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TW201422607A - 烷氧吡唑作爲可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 - Google Patents

烷氧吡唑作爲可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 Download PDF

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TW201422607A
TW201422607A TW102132286A TW102132286A TW201422607A TW 201422607 A TW201422607 A TW 201422607A TW 102132286 A TW102132286 A TW 102132286A TW 102132286 A TW102132286 A TW 102132286A TW 201422607 A TW201422607 A TW 201422607A
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Abstract

本發明係關於式I化合物，□及其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係如本文中所定義。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。

Description

烷氧吡唑作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑
本發明係關於以下雜環化合物：可用作可溶性鳥苷酸環化酶活化劑且因此可用於治療由可溶性鳥苷酸環化酶活性降低或減小介導或維持之各種疾病，包括心血管疾病、腎病、糖尿病、纖維變性病症、泌尿科病症、神經病症及發炎性病症。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)係在許多細胞類型之細胞質中發現的一氧化氮(NO)受體。在人類中，功能sGC係由α 1或α 2次單元與β 1次單元組合構成且具有原血紅素輔基之異源二聚體。在非病理生理狀況下，NO與sGC之原血紅素結合活化該酶，從而催化鳥苷-5'-三磷酸(GTP)轉化成環單磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP係第二信使，其藉由調控cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)異型體、磷酸二酯酶及cGMP門控離子通道而發揮效應。在此種情況下，已證實sGC調控與包括以下疾病在內之疾病相關之諸多途徑：動脈高血壓、肺高血壓、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、肝硬化、腎纖維化及勃起障礙(O.Evgenov等人，Nature Reviews,2006,5,755-768及Y.Wang-Rosenke等人，Curr.Med.Chem.,2008,15,1396-1406)。
在正常情況下，sGC中之鐵係以能夠與NO及一氧化碳(CO)結合之亞鐵狀態存在。然而，在各種疾病中可能出現之氧化壓力之情況下，公開之報導表明，原血紅素鐵被氧化成無法被NO或CO活化之高鐵狀態。曾有人假設NO無法通過具有氧化之原血紅素鐵之sGC到達信號可促成疾病過程。最近，已闡述以原血紅素依賴性(sGC刺激劑)及原血紅素獨立性(sGC活化劑)方式加強sGC活性之兩類新穎化合物。sGC刺激劑之活性可與NO起協同作用從而增加cGMP之產生，同時sGC活化劑僅與NO具有加性效應從而提高cGMP含量(O.Evgenov等人，Nature Reviews,2006,5,755-768)。已證實sGC之刺激劑及活化劑二者在動物疾病模型中有益處。sGC之活化劑之優點在於能夠優先靶向不健全的非功能形式之酶。sGC活化劑包括BAY 58-2667(西那西哌(cinaciguat))(J-P Stasch等人，Brit J.Pharmacol.,2002,136,773-783)及HMR-1766(阿他西哌(ataciguat))(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。
NO在維持正常細胞及組織功能中具有重要作用。然而，NO途徑中之充分信號轉導可在眾多步驟中中斷。NO信號轉導可因一氧化氮合成酶(NOS)之含量、NOS活性、NO生物利用度、sGC含量及sGC活性降低而受損。sGC活化劑可避開由所有該等損害引起之功能障礙。由於sGC活化發生在NO合成或NO利用之下游，因此該等缺陷不會影響sGC活化劑之活性。如上所述，功能受到原血紅素鐵氧化破壞之sGC之活性可由sGC活化劑來校正。因此，sGC活化劑可在由NO途徑中之缺陷信號轉導造成之許多疾病中提供益處。
sGC之活化可為動脈粥樣硬化及動脈硬化提供治療益處。已證實西那西哌治療可在因絲網損傷大鼠之頸動脈而引起之內皮剝脫後預防新內膜增生(K.Hirschberg等人，Cardiovasc.Res.,2010,87，增刊1,S100，摘要343)。阿他西哌抑制餵養高脂肪飲食之ApoE-/-小鼠中動脈 粥樣硬化斑之形成(M.van Eickels,BMC Pharmacology,2007,7，增刊1,S4)。內皮一氧化氮合成酶(eNOS)缺陷小鼠中之NO產生有所降低因應營養過量而使血管發炎及胰島素抗性增加。在同一研究中，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil)降低餵養高脂肪飲食之小鼠中之血管發炎及胰島素抗性(N.Rizzo等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2010,30,758-765)。最後，在體內球囊損傷大鼠頸動脈後，sGC刺激劑(YC-1)抑制新內膜形成(C.Wu,J.Pharmacol.Sci.,2004,94,252-260)。
糖尿病之併發症可因sGC活化而有所減少。缺乏PKG之胰臟小島中失去葡萄糖誘導之升糖素釋放阻抑，因此表明sGC介導之cGMP產生在葡萄糖調節中有作用(V.Leiss等人，BMC Pharmacology,2009,9,增刊1,P40)。
臨床上充分確認，因利用PDE5抑制劑治療而引起之cGMP之提高對於勃起障礙(ED)之治療較有效。然而，30%之ED患者對PDE5抑制劑之治療有抗性(S.Gur等人，Curr.Pharm.Des.,2010,16,1619-1633)。sGC刺激劑BAY-41-2272能夠以sGC依賴性方式使海綿體肌肉放鬆，因此表明sGC活性增加可有益於ED患者(C.Teixeira等人，J.Pharmacol.& Exp.Ther.,2007,322,1093-1102)。另外，個別地或與PDE5抑制劑組合使用之sGC刺激劑及sGC活化劑能夠治療動物模型之ED(WO 10/081647)。
有證據表明，sGC活化可用於預防組織纖維化，包括肺、肝及腎之纖維化。據信，上皮間質轉換(EMT)及成纖維細胞成肌纖維細胞轉化之過程促成組織纖維化。當將西那西哌或BAY 41-2272與西地那非組合時，肺成纖維細胞成肌纖維細胞轉化得以抑制(T.Dunkern等人，Eur.J.Pharm.,2007,572,12-22)。NO能夠抑制肺泡上皮細胞之EMT(S.Vyas-Read等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2007, 293,1212-1221)，此表明sGC活化參與此過程。亦已顯示NO抑制腎小球TGFβ信號轉導(E.Dreieicher等人，J.Am.Soc.Nephrol.,2009,20,1963-1974)，此表明sGC活化可能夠抑制腎小球硬化。在肝纖維化之豬血清模型及四氯化碳模型中，sGC活化劑(BAY 60-2260)有效抑制纖維化(A.Knorr等人，Arzneimittel-Forschung,2008,58,71-80)。
臨床研究已證實使用sGC活化劑西那西哌治療急性失代償性心臟衰竭之有效性(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。此與犬起搏誘導之心臟衰竭模型之結果相一致，其中急性靜脈內輸注西那西哌能夠解除心臟負擔(G.Boerrigter等人，Hypertension,2007,49,1128-1133)。在大鼠心肌梗塞誘導之慢性心臟衰竭模型中，HMR 1766改良心臟功能且減少心臟纖維化，此效果藉由雷米普利(ramipril)進一步加強(F.Daniela,Circulation,2009,120，增刊2,S852-S853)。
sGC之活化劑可用以治療高血壓。此已在臨床研究中得到明確證實，其中西那西哌之劑量係基於所達成血壓減少之數量而逐漸增加(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。使用西那西哌之臨床前研究已在先前顯示sGC活化能夠降低血壓(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。使用sGC活化劑HMR 1766亦已報導類似發現(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。
sGC之活化可因對內皮之效應而減少發炎。BAY 41-2272及NO供體抑制eNOS缺陷小鼠中之白血球滾動及黏附。證實此可藉由下調黏附分子P-選擇素之表現而得到介導(A.Ahluwalla等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101,1386-1391)。顯示NOS及sGC之抑制劑增加腸系膜微循環血管上內毒素(LPS)誘導之ICAM表現。此可藉由NO供體而以cGMP依賴性方式減少。利用NOS或sGC抑制劑對小鼠之治療增加由LPS或角叉菜膠誘導之嗜中性球遷移、滾動及黏附(D.Dal Secco，Nitric Oxide,2006,15,77-86)。已顯示在體內及經分離心臟模型中使用BAY 58-2667對sGC之活化可保護免受缺血-再灌注之損傷(T.Krieg等人，Eur.Heart J.,2009,30,1607-6013)。在心臟麻痹性停搏及體外循環之犬模型中使用相同化合物獲得類似結果(T.Radovits等人，Eur J.Cardiothorac.Surg.,2010)。
一些研究表明，sGC活化可能具有鎮痛效應。在小鼠(扭體分析)及大鼠(爪痛覺過敏)之傷害感受之鏈佐黴素誘導之糖尿病模型中，因投與西地那非引起之cGMP含量升高阻斷疼痛反應，此又因NOS或sGC抑制劑而被去除(C.Patil等人，Pharm.,2004,72,190-195)。已在福爾馬林(formalin)誘導之疼痛模型中證實sGC抑制劑1H-1,2,4.-噁二唑并4,2-a.喹噁啉-1-酮(ODQ)阻斷各種藥劑(包括美洛昔康(meloxicam)及二硒二苯)之鎮痛效應(P.Aguirre-Banuelos等人，Eur.J.Pharmacol.,2000,395,9-13及L.Savegnago等人，J.Pharmacy Pharmacol.,2008,60,1679-1686)且在爪壓模型中證實阻斷賽拉嗪(xylazine)之鎮痛效應(T.Romero等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,613,64-67)。另外，阿他西哌在發炎觸發之熱痛覺過敏之角叉菜膠模型及小鼠神經性疼痛之保留神經損傷模型中具有鎮痛作用(WO 09/043495)。
已顯示PDE9(一種對在大腦中表現之cGMP具有特異性之磷酸二酯酶)之抑制可改良長效加強(F.van der Staay等人，Neuropharmacol.2008,55,908-918)。在中樞神經系統中，sGC係催化cGMP之形成之主要酶(K.Domek-Lopacinska等人，Mol.Neurobiol.,2010,41,129-137)。因此，sGC活化可有益於治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
在II期臨床研究中，sGC刺激劑利奧西哌(riociguat)有效治療慢性血栓栓塞性肺高血壓及肺動脈高血壓(H.Ghofrani等人，Eur.Respir. J.,2010,36,792-799)。該等發現擴展到以下臨床前研究中：其中BAY 41-2272及西那西哌在小鼠(R.Dumitrascu等人，Circulation,2006,113,286-295)及羔羊(O.Evgenov等人，2007,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,176,1138-1145)模型中降低肺高血壓。在小鼠肺高血壓模型中使用HMR 1766獲得類似結果(N.Weissmann等人，2009,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.,297,L658-665)。
sGC之活化可治療慢性腎病。BAY 58-2667及HMR 1766二者皆在大鼠腎病之次全腎切除術模型中改良腎功能及結構(P.Kalk等人，2006,Brit.J.Pharmacol.,148,853-859及K.Benz等人，2007,Kidney Blood Press.Res.,30,224-233)。藉由在利用NOS抑制劑處理之高血壓腎素轉基因大鼠(TG(mRen2)27大鼠)中用BAY 58-2667治療可改良腎功能及存活(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。BAY 41-2272治療在大鼠中由單側腎切除術及抗thy1抗體治療誘導之慢性腎病模型中保留腎功能及結構(Y.Wang等人，2005,Kidney Intl.,68,47-61)。由過量血液凝塊造成之疾病可利用sGC活化劑來治療。使用BAY 58-2667活化sGC能夠抑制由各種活體外刺激誘導之血小板聚集。另外，此化合物抑制小鼠體內血栓形成並延長出血時間(J.-P.Stasch等人，2002,Brit.J.Pharmacol.,136,773-783)。在使用HMR 1766之另一研究中，在鏈佐黴素治療之大鼠中體內血小板活化受到抑制(A.Schafer等人，2006,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2006,26,2813-2818)。
sGC活化亦可有益於泌尿科病症之治療(WO/08138483)。此可藉由使用PDE5抑制劑伐地那非(vardenafil)之臨床研究來支持(C.Stief等人，2008,Eur.Urol.,53,1236-1244)。可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑BAY 41-8543能夠抑制患者試樣中之前列腺、尿道及膀胱平滑肌肉細 胞增殖(B.Fibbi等人，2010,J.Sex.Med.,7,59-69)，由此提供進一步證據來支持sGC活化劑治療泌尿科病症之實用性。
上述研究提供證據證明可使用sGC活化劑來治療心血管疾病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定及不穩定性咽峽炎、血栓栓塞性病症。另外，sGC活化劑可治療腎病、糖尿病、纖維變性病症(包括肝、腎及肺之纖維變性病症)、泌尿科病症(包括膀胱過動症、良性前列腺增生及勃起障礙)及神經病症(包括阿茲海默氏病、帕金森氏病以及神經性疼痛)。利用sGC活化劑之治療亦可在諸如牛皮癬、多發性硬化、關節炎、哮喘及慢性阻塞性肺病等發炎性病症中提供益處。
本發明提供活化或加強sGC且因此可用於治療可因sGC活化或加強而減輕之各種疾病及病症(包括心血管疾病、發炎性疾病及腎病)之新穎化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之製程及可用於該等製程中之中間體。
在另一態樣中，本發明提供具有與可接受之藥物動力學性質相一致之溶解性質之可溶性鳥苷酸環化酶活化劑。如業內所習知，溶解性較差之化合物可遭受較差之人類暴露。預計本發明化合物可具有與成為適宜藥物相一致之暴露性質。
在另一態樣中，本發明提供具有與可接受之藥物動力學性質相一致之代謝穩定性性質之化合物。如業內所習知，具有較差代謝穩定性之化合物不可易於達成合意之治療水準。預計本發明化合物可具有與成為適宜藥物相一致之代謝穩定性性質。
在一個實施例中，提供下式I之化合物
其中：A係含有一個氮及視情況一個氧之5-7員飽和雜環基團，其中該雜環基團之一個碳視情況經一或兩個選自C1-3烷基及側氧基之基團取代；R1係視情況經甲氧基取代之C1-4烷基；R2係選自H、F、Cl、C1-3烷基、-CN、-OMe及-CF3；R3係選自H及-CH3；R4係選自H、F、-CH3及-OMe；R5係選自H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-OMe；R6鍵結至A上之氮且係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-SO2芳基、SO2C1-6烷基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n環烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH、側氧基、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH及-SO2CH3之基團取代； R7係選自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-CN；n係0、1或2或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文實施例中所闡述之化合物，其中：A係含有一個氮之5-7員飽和雜環基團，其中該雜環基團之一個碳視情況經一或兩個C1-3烷基取代；R1係C1-3烷基；R2係選自H、F、Cl、C1-3烷基、-CN、-OMe及-CF3；R3係選自H及-CH3；R4係選自H及F；R5係選自H、Cl及-CH3；R6鍵結至A上之氮且係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n環烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH及-SO2CH3之基團取代；R7係H；且n係0、1或2；或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中：R1係甲基、乙基或異丙基；且基團 係選自： 或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中：R2係選自-CH3、F、Cl及-CF3；且R6係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基及-(CH2)n雜環基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n環烷基及-(CH2)n雜環基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH及-SO2CH3之基團取代；或其鹽。
在另一實施例中，提供上文任一實施例中所闡述之化合物，其中R6中所提及之該雜環基係選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜二環[3.2.0]庚基、[1,4]二噁烷基、8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基、1-氧雜螺[4.5]癸烷基及吡咯啶-2-酮；R6中所提及之該雜芳基係選自咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及4,5,6,7-四氫苯并噻唑基；且R6中所提及之該芳基係苯基；或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中：R6係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基係選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜二環[3.2.0]庚基、[1,4]二噁烷基、8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基及1-氧雜螺[4.5]癸烷基；或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中：R2係-CH3；R3係H；R4係H或-CH3；R5係H或-CH3；R7係在與R5相對之位置且係H、-CH3或-CH2CH3；或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中：基團 或其鹽。
在另一實施例中，提供如上文任一實施例中所闡述之化合物，其中： R3係H；且R4係H；或其鹽。
表1顯示可藉由一般合成方案、實例及業內已知之方法製得之本發明代表性化合物。
在一個實施例中，本發明係關於上表1中所繪示之任一化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於表1中所繪示化合物之群(由化合物編號1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、85、86、88、92、93及94組成)及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於表1中所繪示化合物之群(由化合物編號95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、 136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257組成)及其醫藥上可接受之鹽。
除非特別指明，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋其互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及外消旋物以及不同比例之單獨鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物，或該等異構物及鏡像異構物存在之上述形式中之任一者之混合物，以及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物)。
一些式(I)化合物可以一種以上互變異構形式存在。本發明包括使用所有該等互變異構物之方法。
本發明包括式(I)化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或酯或在投與患者後能夠(直接或間接)提供可用於本發明之化合物之任何其他化合物或其藥理學活性代謝產物或藥理學活性殘餘物。藥理學活性代謝產物應理解為意指能夠以酶方式或化學方式代謝之任一本發明化合物。此包括(例如)式(I)化合物之羥基化或氧化衍生物。
如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸式鹽或鹼式鹽來改質。醫藥上可 接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之礦酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。例如，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽(edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glyeollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星鹽(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。其他醫藥上可接受之鹽可利用來自金屬(如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類)之陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由以下來製備：使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水中或於諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物等有機稀釋劑中反應。
除上文所述酸以外之酸的鹽(其可用於(例如)純化或分離本發明化合物(例如，三氟乙酸鹽))亦構成本發明之一部分。
另外，本發明範圍涵蓋式(I)化合物之前藥之用途。前藥包括彼等在簡單化學轉化後經改質而產生本發明化合物之化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。特定而言，在將前藥投與患者時，前藥可轉化成上文所揭示之化合物，由此賦予期望之藥理學效應。
如彼等熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物僅為彼等預期「化學上穩定」者。例如，可具有「懸垂化合價」或「碳陰離子」之化合物並非係本文所揭示本發明方法所涵蓋之化合物。
對於本文所揭示之所有化合物，若命名與結構相衝突，則應理解化合物係由結構界定。
除非另有說明，否則如本說明書中所使用之所有術語皆應理解為其在業內所知之普通含義。例如，「C1-4烷基」係含有1-4個碳之飽和脂肪族烴單價基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三丁基；「C1-4烷氧基」係具有末端氧之C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。當結構上可能時且除非另有說明，否則所有烷基、烯基及炔基皆應理解為具支鏈或不具支鏈、環化或未經環化。其他更特定定義如下：術語「C1-n-烷基」(其中n係2至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C1-5-烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
術語「C1-n伸烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或具支鏈二價烷基。例如， 術語C1-4-伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
術語「C3-n-環烷基」(其中n係4至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。例如，術語C3-7-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文所使用，術語「雜原子」應理解為意指除碳以外之原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情況經雜原子：O、S或N代替。應瞭解，若N未經取代則其為NH，亦應瞭解，在具支鏈或無支鏈之碳鏈內，雜原子可代替末端碳原子或內部碳原子。如上文所述，該等基團可經諸如側氧基等基團取代以產生諸如但不限於：烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫代基等定義。
如本文所使用，術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳香族單環基團，其可進一步稠合至可為芳香族、飽和或不飽和之第二5員或6員碳環基團。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意指芳香族5至6員單環雜芳基或芳香族7至11員雜芳基二環，其中至少一個環係芳香族，其中雜芳基環含有1至4個雜原子(例如N、O及S)。5至6員單環雜芳基環之非限制性實例包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪 基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11員雜芳基二環雜芳基環之非限制性實例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基及苯并噻唑基。
術語「雜環基」意指穩定的非芳香族4至8員單環雜環基團或穩定的非芳香族6至11員稠合二環、橋接二環或螺環狀雜環基團。5至11員雜環係由碳原子及一或多個、較佳地一至四個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可為飽和或部分不飽和。非芳香族4至8員單環狀雜環基團之非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及氮呯基。非芳香族6至11員稠合二環基團之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并苯硫基。非芳香族6至11員橋接二環基團之非限制性實例包括2-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己烷基及3-氮雜二環[3.2.1]辛烷基。非芳香族6至11員螺環狀雜環基團之非限制性實例包括7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。術語「雜環基」意欲包括所有可能之異構形式。
如本說明書中所使用，術語「鹵素」應理解為意指溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或完全鹵化」、「部分或完全氟化」、「經一或多個鹵素原子取代」包括(例如)一或多個碳原子上之單、二或三鹵基衍生物。對於烷基而言，非限制性實例可為-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述各烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基或其類似物應理解為視情況部分或完全鹵化。
如本文所使用，「氮」或N及「硫」或S包括氮及硫之任一氧化形式及任一鹼性氮之四級銨化形式。例如，對於-S-C1-6烷基而言，除非 另有說明，否則此應理解為包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，同樣-S-Ra可在Ra係苯基且其中m係0、1或2時表示為苯基-S(O)m-。
一般合成方法
本發明化合物可藉由下文所述之一般方法及實例以及彼等熟習此項技術者已知之方法來製備。最佳反應條件及反應時間可端視所使用具體反應物而變化。除非另有說明，否則熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。特定程序提供於合成實例部分中。下文合成中所使用之中間體可自市面購得或易於藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來製備。反應進展可藉由諸如薄層層析(TLC)或高壓液相層析-質譜(HPLC-MS)等習用方法來監測。中間體及產物可藉由業內已知之方法(包括管柱層析、HPLC、製備型TLC或重結晶)來純化。
可使用下文及合成實例部分中所述方法來製備式I化合物。
式I化合物可如方案1中所述來製備。
方案1
如上文所闡釋，使二酯II(R=Me或Et)及肼III在含有諸如乙醇等適宜溶劑中與諸如碳酸鉀(K2CO3)等適宜鹼一起回流，從而得到羥基吡唑IV。藉由(例如)使用三甲基甲矽烷基重氮甲烷(在一些情形下)或R1I及諸如碳酸銫(Cs2CO3)等適宜鹼來烷基化化合物IV。或者，採用光延條件(Mitsunobu condition)使用乙醇來得到期望之烷氧吡唑氯吡啶V(R1=Et)。使氯吡啶V與硼物質VI在諸如四(三苯基)膦(0)等鈀觸媒及諸如Na2CO3等適宜鹼存在下在1,2-DME(1,2-二甲氧基乙烷)水溶液中在微波輻照及120℃下偶合，從而得到VII。利用烷基溴VIII(其 中X=Cl、I或Br)使用諸如碳酸銫(Cs2CO3)等鹼在諸如丙酮等溶劑中在約50℃下烷基化酚中間體VII。隨後利用諸如三氟乙酸(TFA)等適宜酸使t-Boc基團去保護，得到化合物IX。利用期望之酮或醛使用諸如NaBH3CN等適當氫化物來源在含有有機酸(例如AcOH)之溶劑(例如MeOH)中在約50℃下還原胺化胺IX，隨後利用諸如LiOH水溶液等鹼實施原位水解，得到期望之式I化合物。或者，利用烷基鹵在諸如碳酸銫(Cs2CO3)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)等適宜鹼存在下在諸如MeCN(乙腈)等溶劑中烷基化胺IX，隨後水解酯，得到期望之式I化合物。
UPLC/MS方法
合成實例部分中所報告之化合物之滯留時間(RT)係藉由UPLC/MS使用以下方法中之一者來獲得：對於每一方法而言，以下各項係相同的：UPLC/MS系統組件- Acquity UPLC與PDA、SQ及ELS檢測器。
PDA條件-檢測：210nm至400nm。進樣速率：20pt/sec。過濾器反應：快。
ELSD條件-增益：1000。進樣速率：20pt/sec。漂移管溫度：55℃。霧化器模式：冷卻。氣體壓力：41psi。
MS條件-儀器：Acquity SQD與ESCi來源。離子化模式：ESI+/-。毛細管電壓：3.5kV。錐電壓：5V。提取器：1.3V。源溫度：150℃。去溶劑化溫度：350℃。去溶劑化氣體：800L/hr。錐氣體：50L/hr。
特異於每一方法之條件如下：
方法A1
管柱-Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7um粒徑。
說明及梯度：中等極性快速梯度方法。ESI+/-離子模式80-1000 Da。梯度：在1.19分鐘內90% A至100% B，在100% B下保持1.70分鐘。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
試樣注入體積：1uL
方法A2
管柱- Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7um粒徑。
說明及梯度：中等極性長梯度方法。ESI+/-離子模式80-1000 Da。梯度：在4.45分鐘內90% A至100% B，在100% B下保持4.58分鐘。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
試樣注入體積：2uL
方法B1
管柱- CSH 2.1×50mm C18，1.7um粒徑。
說明及梯度：中等極性快速梯度方法。ESI+/-離子模式80-1000 Da。梯度：在1.19分鐘內90% A至100% B，在100% B下保持1.70分鐘。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
試樣注入體積：1uL
方法B2
管柱- CSH 2.1×50mm C18，1.7um粒徑。
說明及梯度：中等極性長梯度方法。ESI+/-離子模式80-1000 Da。梯度：在4.45分鐘內90% A至100% B，在100% B下保持4.58分鐘。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
試樣注入體積：2uL
除註明使用方法A2、方法B1或方法B2之化合物以外，所有化合 物皆使用方法A1。
合成實例
最終化合物係以對應於表1中之化合物編號之化合物編號來命名。對於每一實例而言，中間體係以對應於方案中所顯示之數字及編號之帶有連字符的編號給出。
實例1：中間體1-[6-(2-羥基-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-5-異丙氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1-6)之製備
向含有EtOH(200mL)、K2CO3(20.05g,55.720mmol)及1-1(10.00g,69.65mmol)之圓底燒瓶中添加1-2(13.95mL,69.65mmol)。將所得混合物回流3h。冷卻反應物，並藉由過濾收集固體。自燒結漏斗去除此固體並將其置於燒杯中，向該燒杯中添加250mL 1.0N HCl(過量鼓泡)。確認該溶液為酸性(pH 2)，且然後添加二氯甲烷(500mL)。攪拌混合物，直至所有固體皆溶解為止。收集有機層，將其經MgSO4乾燥，並濃縮，從而得到灰白色固體狀1-3(17.18g)。
將1-3(0.50g,1.87mmol)、2-碘丙烷(372.92μL,3.74mmol)、Cs2CO3(0.91g,2.80mmol)於DMA(9.0mL)中之反應混合物在150℃下在微波反應器中加熱10min。將混合物添加至水中，並用EtOAc(2×)萃取。用水、鹽水洗滌有機層，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化粗製產物，從而得到 期望之產物1-4(0.41g)。
向微波小瓶中添加1-4(1.00g,3.29mmol)、1-5(0.69g,4.52mmol)、Pd(PPh3)4(0.37g,0.32mmol)、DME(15.0mL)及2.0M Na2CO3(4.36mL,8.72mmol)。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱20min。用二氯甲烷(2×)萃取反應物，用水、鹽水洗滌，將其經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得材料，從而得到期望之產物1-6(0.41g)。
實例2：中間體1-[6-(2-羥基-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2-8)之製備
將中間體1-3(7.00g,26.15mmol)溶解於EtOAc/MeOH之1：1混合物(50.0mL)中。然後，經由注射器緩慢添加2.0M於己烷(42.70mL,85.40mmol)中之TMSCHN2。將反應物攪拌3h並藉由添加乙酸(4.0mL)淬滅。將混合物攪拌10min，且然後濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物，從而得到期望之灰白色固體狀產物2-7(4.460g)。
向微波小瓶中添加2-7(1.50g,5.33mmol)、1-5(0.890g,5.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.62g,0.532mmol)、DME(12.0mL)及2.0MNa2CO3(6.922mL,13.85mmol)。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱20min。用二氯甲烷(2×)萃取反應物，用水、鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得材料，從而得到期望之產物2-8(1.17g)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例3：5-乙氧基-1-[6-(2-羥基-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯之中間體(3-15)
將1-(6-氯-吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1-3(3.50g,13.08mmol)溶解於THF(90.0mL)中。添加三苯基膦(3.77g,14.383mmol)及乙醇(1.14mL,19.614mmol)，並將反應物冷卻至0℃。在0℃下緩慢溶解所得懸浮液，同時經10min逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(3.09mL,15.691mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並將其攪拌16h。在真空中濃縮反應物，並將殘餘物溶解於最少量之二氯甲烷中，並使用3-50% EtOAc於庚烷中之梯度使其經受矽膠層析，從而得到期望之產物3-14(3.33g)。
向微波小瓶中添加3-14(250.0mg,0.85mmol)、1-5(134.9mg,0.89mmol)、Pd(PPh3)4(60.05mg,0.05mmol)、DME(5.0mL)及2.0MNa2CO3(1.06mL,2.11mmol)。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱20min。用二氯甲烷(2×)萃取反應物，用水、鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得材料，從而得到期望之產物3-15(227.0mg)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例4：中間體6-溴甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(4-19)之製備
將化合物4-17(12.50g,45.08mmol)在氮及25℃下溶解於無水THF(125.0mL)中。經由注射器添加硼烷THF複合物(99.17mL,99.17mmol)，並將混合物在25℃下攪拌16h。緩慢添加水(10.0mL)，且然後添加2.0M Na2CO3(15.0mL)。將此混合物攪拌15min，且然後用EtOAc稀釋，並收集有機層。用1.0M HCl沖洗有機層，將其經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到油。藉由矽膠層析使用10-80% EtOAc於庚烷中之梯度純化該油，從而得到期望之白色固體狀產物4-18(11.78g)。
在0℃下向醇4-18(9.50g,36.08mmol)及N,N-二異丙基乙胺(9.43mL,54.11mmol)於二氯甲烷(200.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(23.79g,54.11mmol)。將反應物攪拌1h並在真空中濃縮。純化所得殘餘物藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc於庚烷中之梯度，從而得到期 望之白色固體狀產物4-19(8.74g)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例5：中間體6-溴甲基-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(5-34)之製備
將酸5-23(350.0g,2.10mol)於THF(1.4L)中之溶液在0℃下添加至LAH(95.9g,1.40mol)於THF(2.5L)中之漿液中。將混合物在室溫下攪拌0.5h，然後，將其加熱至回流並保持1h。然後，將混合物冷卻至0℃，並藉由添加飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。添加大量過量的固體Na2SO4及EtOAc，然後，藉由過濾收集固體。在真空中濃縮濾液，從而得到粗製5-24(350.0g)，其係直接用於下一步驟中。
在-10℃下向化合物5-24(294.0g,1.90mol)於二氯甲烷(2.2L)中之溶液中添加亞硫醯氯(SOCl2)(460.0g,3.90mol)。然後，將反應混合物加熱至回流並保持1h，隨後在真空中濃縮，從而得到粗製5-25(298.0g)，其係直接用於下一步驟中。
將化合物5-25(298.0g,1.8mol)及NaCN(154.5g,2.1mol)於DMF(1.2L)中之混合物在室溫下攪拌12h，然後，用EtOAc及H2O萃取。 將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚：EtOAc=50：1)純化殘餘物，從而得到中間體5-26(230.0g)。
將化合物5-26(180.0g,1.10mol)、Raney Ni(40.0g)及氨水(250.0mL)於MeOH(1.0L)中之混合物在H2(50psi)及室溫下攪拌5h。然後，過濾混合物並濃縮，從而得到化合物5-27(165.0g)，其係直接用於下一步驟中。
將化合物5-27(165.0g,1.0mol)及醛水溶液形式(HCHO)(37wt%,30g,1.0mol)於甲酸(HCO2H)(1.5L)中之溶液在50℃下攪拌過夜，然後，在真空中去除溶劑，從而得到化合物5-28(150.0g)，其係直接用於下一步驟中。
將化合物5-28(150.0g,847mmol)懸浮於HBr水溶液(48%,1.0L)中，然後，將其加熱至100℃過夜。在真空中去除溶劑，得到化合物5-29(195.0g)，其係直接用於下一步驟中。
向化合物5-29(195.0g,799mmol)於THF(1.0L)及H2O(1.0L)中之溶液中添加Et3N(242.0g,2.4mol)及Boc2O(174.0g,799mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，將其經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(使用10：1石油醚：EtOAc)純化粗製產物，從而得到化合物5-30(100.0g)。
經由添加漏斗向化合物5-30(100.0g,380mmol)及Et3N(76.8g,760mmol)於二氯甲烷(1.5L)中之冷卻至0℃之溶液中添加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(107.0g,380mmol)。在完成Tf2O之添加後，使溶液升溫至室溫並保持5h。然後，用H2O及二氯甲烷處理反應混合物，並分離有機相，用鹽水洗滌，將其經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(使用20：1石油醚：EtOAc)純化殘餘物，從而得到化合物5-31(105.0g)。
將化合物5-31(50.0g,127mmol)與乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)(5.0g)、dppp(5.0g)及Et3N(25.7g,254mmol)合併於EtOH(1.0L)中，然後，在80℃及CO及4MPa之壓力下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然後，藉由過濾去除固體。在真空中濃縮濾液，並藉由矽膠層析(使用20：1石油醚：EtOAc)純化剩餘殘餘物，從而得到化合物5-32(25.0g)。
經30min向LAH(12.5g,330mmol)於冷卻至-30℃之THF(400mL)中之溶液中逐滴添加化合物5-32(35.0g,110mmol)於THF(400mL)中之溶液。在添加後，將反應混合物在0℃下攪拌30min，然後，用H2O及二氯甲烷處理。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(使用10：1石油醚：EtOAc)純化粗製產物，從而得到期望之中間體5-33(21.1g)。
在0℃下向醇5-33(6.00g,21.63mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.65mL,32.45mmol)於二氯甲烷(200.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(14.27g,32.45mmol)。將反應物攪拌1h並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物，從而得到期望之白色固體狀產物5-34(6.60g)。
實例6：中間體6-溴甲基-5-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(6-39)之製備
在-40℃及N2下向N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(45.0g,442.0mmol)於THF(500mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(177.0mL,442mmol)。將混合物在-40℃下攪拌30min。在將混合物冷卻至-70℃後，將於THF(250mL)中之化合物6-35(50.0g,368mmol)添加至反應混合物中。使混合物升溫至0℃並攪拌30min。然後，將反應混合物冷卻至-78℃，並添加n-BuLi(177.0mL,442mmol)。使混合物升溫至10℃並將其冷卻至-30℃，之後將其添加至C2C16(287.0g,1.1mol)於THF(600mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入1000mL 10% HCl溶液中並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，將其經Na2SO4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析純化，從而得到化合物6-36(36.7g)。
在室溫及N2下，向化合物6-36(105.0g,615mmol)於HOAc(700mL)中之溶液中添加NH4OAc(47.4g,615mmol)。向此反應混合物中添加MeNO2(188.0g,3.08mol)，並使混合物升溫至40℃並保持12h，且然後在85℃下攪拌6h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅混合物並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，將其經Na2SO4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析純化，從而得到化合物6-37(97.5g)。
在-20℃下向化合物6-37(48.0g,225mmol)於THF(900mL)中之溶液中添加LAH(34.1g,899mol)。將混合物在室溫下攪拌5h並在50℃下攪拌30min。用H2O淬滅混合物並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，將其經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而得到化合物6-38(28.0g)，其係直接用於下一步驟中。
根據實例5中所闡述之程序自中間體6-38來製備以下化合物：
實例7：5-異丙氧基-1-(6-{3-甲基-2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(1)之製備
將中間體1-6(373.0mg,0.88mmol)、溴化物4-19(287.1mg,0.88mmol)及Cs2CO3(573.5mg,1.76mmol)合併於丙酮(11.0mL)中，並加熱至50℃並保持5h。用EtOAc萃取反應混合物，用鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析(使用5-100% EtOAc/庚烷之梯度)純化所得材料，從而得到期望之中間體7-40(502.0mg)。
將胺基甲酸酯7-40(496.0mg,0.79mmol)溶解於二氯甲烷(4.0mL)中，並在室溫下用TFA(1.0mL)處理。在1h後，用飽和NaHCO3溶液中和混合物，並用疏水玻璃料分離各層。濃縮有機濾液，從而得到7-41(375.0mg)。
將胺7-41(98.0mg,0.19mmol)與4Å分子篩(30mg)、四氫吡喃4-酮(28μL,0.28mmol)、AcOH(20μL)及Na(CN)BH3(24mg,0.38mmol)合併於MeOH(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後將其加熱至50℃並保持12h。用THF(1.0mL)及水(1mL)稀釋混合物。向此添加LiOH(42.8mg,1.86mmol)，並將反應物加熱至50℃並保持2h。然後，將其在N2下濃縮，用1：1 MeOH/DMSO研磨，藉助0.45微米注射器過濾器過濾，並藉由在Gilson RP-HPLC上梯度洗脫 (10-100% MeCN/水+0.1% HCO2H)來純化濾液。在真空中濃縮，從而得到標題化合物1(64.0mg)。MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.71min。
實例7A：程序與實例7相同，然而，在還原胺化步驟期間，用NaCNBH3/AcOH/MeOH取代於二氯甲烷中之Na(OAc)3BH。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用適當起始材料及純化條件來製備：化合物2：MS，電噴射，m/z=617.3[M+H]，RT 0.79min；化合物37：MS，電噴射，m/z=541.3[M+H]，RT 0.75min；化合物38：MS，電噴射，m/z=571.4[M+H]，RT 0.76min；化合物39：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.73min；化合物40：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.73min；化合物41：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.73min；化合物42：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.75min；化合物109：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.77min；解析：製備型ChiralPak AD-H，40%異丙醇(1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物111：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.77min；解析：製備型ChiralPak AD-H，40%異丙醇(1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物113：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.75min；解析：製備型Lux Cellulose 2，60% MeOH(1% iPrNH2)：CO2，55ml/min.，100巴，25℃
化合物115：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.75min；解析：製備型Lux Cellulose 2，60% MeOH(1% iPrNH2)：CO2，55ml/min.，100巴，25℃
化合物144：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.77min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚1-6、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物43：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.77min；化合物44：MS，電噴射，m/z=585.4[M+H]，RT 0.80min；化合物45：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.75min；化合物46：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.76min；化合物47：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.76min；化合物48：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.77min；化合物104：MS，電噴射，m/z=597.5[M+H]，RT 0.80min；化合物116：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.77min；解析：製備型Lux Cellulose 2，65% MeOH(1% iPrNH2)：CO2，60ml/min.，125巴，25℃
化合物117：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.77min；解析：製備型Lux Cellulose 2，65% MeOH(1% iPrNH2)：CO2，60ml/min.，125巴，25℃
化合物122：MS，電噴射，m/z=581.5[M+H]，RT 0.72min；解析：製備型RegisPack，15% IPA(1%二乙胺)：CO2，12ml/min.，120巴，40℃
化合物123：MS，電噴射，m/z=581.5[M+H]，RT 0.72min。
解析：製備型RegisPack，15% IPA(1%二乙胺)：CO2，12ml/min.，120巴，40℃
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物3：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.64min；化合物5：MS，電噴射，m/z=587.2[M-H]，RT 0.78min； 化合物8：MS，電噴射，m/z=527.2[M+H]，RT 0.69min；化合物12：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.68min；化合物13：MS，電噴射，m/z=513.2[M+H]，RT 0.70min；化合物14：MS，電噴射，m/z=541.3[M+H]，RT 0.77min；化合物15：MS，電噴射，m/z=541.2[M+H]，RT 0.68min；化合物23：MS，電噴射，m/z=543.3[M+H]，RT 0.70min；化合物24：MS，電噴射，m/z=525.2[M+H]，RT 0.72min；化合物25：MS，電噴射，m/z=539.3[M+H]，RT 0.75min；化合物61：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.72min；化合物62：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.72min；化合物73：MS，電噴射，m/z=611.4[M+H]，RT 0.75min；化合物75：MS，電噴射，m/z=593.4[M-H]，RT 0.72min，化合物81：MS，電噴射，m/z=585.1[M+H]，方法A2，RT 1.42min；化合物86：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.78min；化合物87：MS，電噴射，m/z=581.4[M+H]，RT 0.80min；化合物90：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.80min；化合物91：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.83min；化合物92：MS，電噴射，m/z=571.4[M+H]，RT 0.79min；化合物102：MS，電噴射，m/z=609.4[M+H]，RT 0.83min；化合物103：MS，電噴射，m/z=609.4[M+H]，RT 0.89min；化合物188：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.58min；化合物192：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.58min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-20及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物10：MS，電噴射，m/z=555.2[M+H]，RT 0.82min； 化合物89：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，方法A2，RT 1.80min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-20及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物217：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，1.45min(方法B2)；化合物218：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，1.52min(方法B2)；化合物219：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，1.46min(方法B2)；表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-21及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物59：MS，電噴射，m/z=541.3[M+H]，RT 0.66min；化合物85：MS，電噴射，m/z=513.2[M+H]，RT 0.71min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-22及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物100：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.77min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物4-23及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物130：MS，電噴射，m/z=571.4[M+H]，RT 0.69min(方法B1)；表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物16：MS，電噴射，m/z=541.2[M+H]，RT 0.70min；化合物27：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.70min；化合物28：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.70min； 化合物30：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.77min；化合物31：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.70min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物105：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.72min
解析：Chirapak AD-H，20×250mm；MeOH至30mg/mL於庚烷中之35% EtOH(1% DEA)，經18min，環境溫度，且在290nm處收集；化合物106：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.72min
解析：Chirapak AD-H，20×250mm；MeOH至30mg/mL於庚烷中之35% EtOH(1% DEA)，經18min，環境溫度，且在290nm處收集；化合物127：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.76min；化合物139：MS，電噴射，m/z=585.4[M+H]，RT 0.74min解析：Chiracel OD-H，20×250mm；存於CO2中之10% MeOH，55.5g/min，經28min，140巴，40℃，且在254nm處收集；化合物140：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.74min解析：Chiracel OD-H，20×250mm；存於CO2中之10% MeOH，58g/min，經30min，120巴，40℃，且在254nm處收集；化合物141：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.74min解析：Chiracel OD-H，20×250mm；存於CO2中之10% MeOH，58g/min，經30min，120巴，40℃，且在254nm處收集；化合物142：MS，電噴射，m/z=585.4[M+H]，RT 0.74min解析：Chiracel OD-H，20×250mm；存於CO2中之10% MeOH，55.5g/min，經28min，140巴，40℃，且在254nm處收集；化合物191：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.61min； 化合物198：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.66min(方法B1)；解析：LUX Amylose-2，21×250mm，35%(1：1：1MeOH：EtOH：iPA)+Et2NH：CO2，80ml/min，110巴，40℃
化合物199：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.66min(方法B1)。
解析：LUX Amylose-2，21×250mm，35%(1：1：1MeOH：EtOH：iPA)+Et2NH：CO2，80ml/min，110巴，40℃
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-8、溴化物6-39及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物17：MS，電噴射，m/z=561.2[M+H]，RT 0.77min；化合物18：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 0.73min；化合物19：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 0.73min；化合物20：MS，電噴射，m/z=559.3[M+H]，RT 0.76min；化合物21：MS，電噴射，m/z=575.3[M+H]，RT 0.83min；化合物22：MS，電噴射，m/z=575.3[M+H]，RT 0.73min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-9、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物7：MS，電噴射，m/z=547.2[M+H]，RT 0.71min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-10、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物9：MS，電噴射，m/z=581.2[M+H]，RT 0.73min；化合物83：MS，電噴射，m/z=609.4[M+H]，RT 0.79min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-10、溴化物4-21及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物93：MS，電噴射，m/z=595.3[M+H]，RT 0.80min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-10、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物84：MS，電噴射，m/z=623.4[M+H]，RT 0.83min；化合物88：MS，電噴射，m/z=595.3[M+H]，RT 0.80min；化合物107：MS，電噴射，m/z=607.4[M+H]，RT 0.77min；解析：Chirapak AD-H，30×250mm；50%異丙醇：具有1%異丙基胺之己烷，88mL/min，100巴CO2，環境溫度。
化合物108：MS，電噴射，m/z=607.4[M+H]，RT 0.77min。
解析：Chirapak AD-H，30×250mm；50%異丙醇：具有1%異丙基胺之己烷，88mL/min，100巴CO2，環境溫度。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-11、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物52：MS，電噴射，m/z=547.3[M-H]，RT 0.70min；化合物53：MS，電噴射，m/z=575.3[M-H]，RT 0.71min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-12、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物63：MS，電噴射，m/z=559.3[M+H]，RT 0.65min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-13、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物98：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.76min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚2-13、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物99：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.79min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-14、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物124：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.71min
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚3-15、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物6：MS，電噴射，m/z=541.2[M+H]，RT 0.73min；化合物32：MS，電噴射，m/z=527.3[M+H]，RT 0.73min；化合物34：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.71min；化合物35：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.71min；化合物36：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.73min；化合物110：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.75min；解析：製備型ChiralPak AD-H，30% EtOH：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物112：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.75min。
解析：製備型ChiralPak AD-H，30% EtOH：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚3-15、溴化物4-22及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物245：MS，電噴射，m/z=583.1[M+H]，RT 0.62min。
表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚3-15、溴化物4-23及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物131：MS，電噴射，m/z=585.4[M+H]，RT 1.21min(方法B1)；表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚3-15、溴化物4-24及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物205：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.67min(方法B1)；化合物213：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.67min(方法B1)； 表1之以下化合物係根據實例7中闡述之程序使用酚3-15、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物114：MS，電噴射，m/z=583.5[M+H]，RT 0.62min；化合物125：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 1.25min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 2，存於CO2中之23% MeOH(1% Et2NH)，78ml/min，經21分鐘，160巴，40℃。
化合物126：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 1.25min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 2，存於CO2中之23% MeOH(1% Et2NH)，78ml/min，經21分鐘，160巴，40℃。
化合物128：MS，電噴射，m/z=583.5[M+H]，RT 1.31min(方法B2)；解析：Chiralcel OD-H，20×250mm，存於CO2中之5.8% MeOH(約1% Et2NH)，85g/min，160巴，40℃。
化合物129：MS，電噴射，m/z=583.5[M+H]，RT 1.31min(方法B2)；解析：Chiralcel OD-H，20×250mm，存於CO2中之5.8% MeOH(約1% Et2NH)，85g/min，160巴，40℃。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物4-23及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物216：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.64min(方法B1)；化合物247：MS，電噴射，m/z=557.1[M+H]，RT 1.21min(方法B2)； 表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物146：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.65min(方法B1)；化合物152：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.65min(方法B1)；解析：Chiralcel OD-H，20×250mm，存於CO2中之5.8% MeOH(約1% Et2NH)，85g/min，160巴，40℃；化合物153：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.65min(方法B1)；解析：Chiralcel OD-H，20×250mm，存於CO2中之5.8% MeOH(約1% Et2NH)，85g/min，160巴，40℃。
化合物155：MS，電噴射，m/z=613.4[M+H]，RT 0.55min(方法B1)；化合物156：MS，電噴射，m/z=573.4[M+H]，RT 0.43min(方法B1)；化合物163：MS，電噴射，m/z=625.3[M+H]，RT 0.77min；化合物164：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.71min；化合物172：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.31min(方法B2)；化合物179：MS，電噴射，m/z=613.1[M+H]，RT 0.67min(方法B1)；化合物189：MS，電噴射，m/z=583.5[M+H]，RT 0.63min化合物193：MS，電噴射，m/z=583.51[M+H]，RT 0.63min化合物208：MS，電噴射，m/z=587.3[M+H]，RT 1.48min(方法B2)； 化合物236：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.54min(方法A2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，7% EtOH：庚烷，10ml/min
化合物238：MS，電噴射，m/z=569.2[M+H]，RT 0.60min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-17、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物135：MS，電噴射，m/z=611.5[M+H]，RT 0.86min；化合物136：MS，電噴射，m/z=611.5[M+H]，RT 0.83min；化合物137：MS，電噴射，m/z=597.5[M+H]，RT 0.84min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-18、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物148：MS，電噴射，m/z=609.4[M+H]，RT 0.81min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-19、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物133：MS，電噴射，m/z=597.5[M+H]，RT 0.81min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-20、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物134：MS，電噴射，m/z=611.5[M+H]，RT 0.85min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-21、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物149：MS，電噴射，m/z=613.3[M+H]，RT 0.74min；化合物150：MS，電噴射，m/z=599.5[M+H]，RT 0.72min；化合物151：MS，電噴射，m/z=613.3[M+H]，RT 0.74min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物183：MS，電噴射，m/z=573.1[M+H]，RT 0.53min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物182：MS，電噴射，m/z=585.9[M+H]，RT 0.55min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物181：MS，電噴射，m/z=570.7[M+H]，RT 0.61min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物180：MS，電噴射，m/z=583.7[M+H]，RT 0.64min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物209：MS，電噴射，m/z=541.4[M+H]，RT 0.52min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-22、溴化物5-34及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物224：MS，電噴射，m/z=556.7[M+H]，RT 0.52min。
實例8：5-乙氧基-1-(6-{2-[2-(2-氟-1-甲基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(49)之製備
將胺8-42(2.94g,5.74mmol)溶解於甲醇(20mL)、THF(20mL)及水(10mL)中。向此溶液中添加LiOH(0.971g,40.60mmol)，並將混合物在50℃下加熱2h。將反應物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由 在C18上反相管柱層析(使用5-95% MeCN/H2O+0.1%TFA之溶劑梯度)純化粗製產物，從而得到60(2.94g)。MS，電噴射，m/z=485.1[M+H]，RT 0.68min)。
將胺基酸60(78.0mg,0.15mmol)與4Å分子篩(20mg)、1-氟-丙-2-酮(100μL)、AcOH(25.0μL)及Na(CN)BH3(29.2mg,0.44mmol)合併於MeOH(4mL)中。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後將其加熱至50℃並保持12h。然後，將其在N2下濃縮，用1：1 MeOH/DMSO研磨，藉助0.45微米注射器過濾器過濾，並藉由在Gilson RP-HPLC上梯度洗脫(10-100% MeCN/水+0.1% HCO2H)來純化濾液。在真空中濃縮，從而得到標題化合物49(70.0mg)。MS，電噴射，m/z=545.3[M+H]，RT 0.72min。
表1之以下化合物係根據實例8中闡述之程序使用適當起始材料及純化條件來製備：化合物64：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.70min；化合物65：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.75min；化合物66：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.72min；化合物67：MS，電噴射，m/z=625.5[M+H]，RT 0.78min；化合物68：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.68min；化合物69：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.70min；化合物70：MS，電噴射，m/z=605.4[M+H]，RT 0.71min；化合物71：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.71min；化合物76：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.79min；化合物77：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.69min；化合物78：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.71min；化合物79：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.75min；化合物80：MS，電噴射，m/z=611.4[M+H]，RT 0.74min； 化合物94：MS，電噴射，m/z=587.4[M+H]，RT 0.80min；化合物95：MS，電噴射，m/z=597.4[M+H]，RT 0.82min。
表1之以下化合物係根據實例8中闡述之程序使用酚3-16、溴化物4-19及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物50：MS，電噴射，m/z=505.2[M+H]，RT 0.66min；化合物51：MS，電噴射，m/z=561.3[M+H]，RT 0.70min；化合物54：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 0.72min；化合物55：MS，電噴射，m/z=575.2[M+H]，RT 0.71min；化合物56：MS，電噴射，m/z=563.3[M+H]，RT 0.74min；化合物57：MS，電噴射，m/z=623.3[M+H]，RT 0.80min；化合物58：MS，電噴射，m/z=563.2[M+H]，RT 0.76min。
實例9：中間體3,3-二氟-環丁烷甲醛(9-44)之製備
將戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(2.6g,6.1mmol)在室溫下添加至3,3-二氟環丁基甲醇、9-43、(0.5g,4.0mmol)及NaHCO3(1.4g,16.0mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中。將所得漿液在黑暗中攪拌15h，且然後倒入飽和NaHCO3水溶液中。藉助疏水玻璃料利用過量二氯甲烷過濾所得混合物。用飽和Na2S2O5水溶液洗滌有機濾液，且然後用另一疏水玻璃料分離。將濾液經MgSO4乾燥，且然後藉助矽藻土墊使用二氯甲烷過濾。藉由在大氣壓力(50℃浴溫度)下短程蒸餾去除幾乎約5mL二氯甲烷。將剩餘溶液冷卻至-78℃並保持15min，以沈澱殘餘過碘烷固體。藉由注射器去除溶劑，並使其通過0.45微米微孔過濾器。含有粗醛9-44之濾液(約0.1M，存於二氯甲烷中)係未經進一步純化或濃縮即加以使用。
實例10：1-(6-{2-[2-(3,3-二氟-環丁基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-吡啶-2-基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-4-甲酸(4)之製備
將胺7-41(56.0mg,0.11mmol)與4Å分子篩(20mg)、3,3-二氟-環丁烷甲醛、9-44,(100μL,0.21mmol)、AcOH(20μL)及Na(CN)BH3(20.01mg,0.32mmol)合併於MeOH(2.0mL)中。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後將其加熱至50℃並保持12h。用THF(1.0mL)及水(1.0mL)稀釋混合物。向此添加LiOH(14.68mg,0.64mmol)，並將反應物加熱至50℃並保持2h。然後，將其在N2下濃縮，用1：1 MeOH/DMSO研磨，藉助0.45微米注射器過濾器過濾，並藉由在Gilson RP-HPLC上梯度洗脫(10-100% MeCN/水+0.1% HCO2H)來純化濾液。在真空中濃縮，從而得到標題化合物4(40.0mg)。MS，電噴射，m/z=603.4[M+H]，RT 0.78min。
表1之以下化合物係根據實例10中闡述之程序使用適當胺、其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物26：MS，電噴射，m/z=575.3[M+H]，RT 0.73min；化合物29：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 0.77min；化合物82：MS，電噴射，m/z=561.3[M+H]，RT 0.82min；化合物96：MS，電噴射，m/z=589.4[M+H]，RT 0.96min。
實例11：中間體2,2-二氟-環丙烷甲醛(10-46)之製備
將EDCI(1.4g,7.1mmol)在室溫下添加至N,O-二甲基胺鹽酸鹽(600mg,6.2mmol)及2,2-二氟環丙烷甲酸11-45(580mg,4.8mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物中。添加N,N-二異丙基乙胺(3.3mL,19.0mmol)，並將混合物攪拌3h。添加1N HCl溶液，隨後劇烈攪拌10min。使用疏水玻璃料分離有機相，並將其直接施加至10g SiO2samplet。在50g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上用9：1二氯甲烷/MeOH洗脫來純化粗製材料。在大氣壓力下(浴溫度為70℃)經由短程蒸餾自含有產物之餾份去除溶劑，從而得到11-46(605mg)。
在-78℃下用DIBAL-H(4.2mL，1.0M，存於二氯甲烷中)逐滴處理11-46(605mg,3.66mmol)於二氯甲烷中之溶液，且然後將其在-78℃下攪拌2.5h。藉由添加飽和若歇耳鹽(Rochelle salt)水溶液淬滅反應。添加等體積水，並使混合物升溫至室溫。將混合物劇烈攪拌3h，隨後用疏水玻璃料分離有機相。藉由在大氣壓力下(浴溫=62℃)短程蒸餾去除二氯甲烷，從而得到11-47(389mg)。
實例12：1-(6-{2-[2-(2,2-二氟-環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(72)之製備
將胺12-48(90.0mg,0.18mmol)與4Å分子篩(20mg)、2,2-二氟-環丙烷甲醛、11-47(60.0mg,0.54mmol)、AcOH(20μL)及Na(CN)BH3(34.0mg,0.54mmol)合併於MeOH(4.0mL)中。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後將其加熱至50℃並保持12h。用THF(1.0mL)及水(1.0mL)稀釋混合物。向此添加LiOH(33.00mg,1.43mmol)，並將反應物加熱至50℃並保持2h。然後，將其在N2下濃縮，用1：1 MeOH/DMSO研磨，藉助0.45微米注射器過濾器過濾，並藉由在Gilson RP-HPLC上梯度洗脫(10-100% MeOH/水+0.1% HCO2H)來純化濾液。在真空中濃縮，從而得到標題化合物72(7.0mg)。MS，電噴射，m/z=561.3[M+H]，方法A2，RT 1.59min。
實例13：5-甲氧基-1-(6-{3-甲基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(11)之製備
將三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯13-49(36.0uL,0.23mmol)添加至中間體12-48(106.0mg,0.21mmol)及N,N-二異丙基乙胺(190μL,1.10mmol)於MeCN(5.0mL)中之混合物中。將混合物在45℃下攪拌4h，然後在真空中濃縮。將剩餘殘餘物再溶解於5mL THF/MeOH/水 (2：2：1)中，並用LiOH(25.0mg,1.10mmol)處理。然後，將混合物加熱至50℃並保持2h，之後在真空中去除溶劑。藉由在30g KP-C18 SNAP芯柱(Biotage)上使用5-95% MeCN/水+0.1% TFA之梯度進行梯度洗脫來純化剩餘粗製殘餘物，從而得到標題化合物11(103mg)。MS，電噴射，m/z=553.2[M+H]，方法A2，RT 1.13min。
實例14：中間體1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲醛(14-51)之製備
在密封40mL小瓶中合併醇14-50(0.20g,1.55mmol)與存於二氯甲烷(20.0mL)中之結合有聚苯乙烯之IBX樹脂(5.81g)，並將其上下顛倒旋轉20h。自樹脂過濾出反應混合物，並將樹脂沖洗若干次[第一次用二氯甲烷(10mL)，然後，用1：1二氯甲烷/MeOH(20mL)，再用1：1二氯甲烷/MeOH(20mL)，且最後用二氯甲烷(10mL)]。在N2流下濃縮合併之濾液，從而得到14-50與期望之產物14-51之混合物。
實例15：5-乙氧基-1-(6-{3-甲基-2-[2-(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(97)之製備
將胺基酸60(40.0mg,0.07mmol)與4Å分子篩(20mg)、14-51(51.0mg,0.200mmol)、AcOH(15.0μL)及Na(CN)BH3(13.2mg,0.20mmol)合併於MeOH(2.0mL)中。將混合物在室溫下攪拌30min，且然 後將其加熱至50℃並保持12h。藉由反相管柱層析在C18上(使用5-95% MeCN/H2O+0.1% TFA之溶劑梯度)純化粗製產物，從而得到標題化合物97(27.0mg)。MS，電噴射，m/z=596.4[M+H]，RT 0.80min。
實例16：5-乙氧基-1-(6-{3-甲基-2-[2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(101)之製備
向胺8-42(100.0mg,0.20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.59mmol)於DMF(1.00mL)中之混合物中添加於DMF(0.06mL)中之2-溴甲基四氫呋喃(8.0mg,0.05mmol)。將混合物在100℃下輻照10min，並冷卻至室溫。添加過量溴化物(76.0mg)，並將反應物輻照多次，且然後將其在室溫下攪拌24h。過濾反應混合物，並藉由HPLC(使用10-95% MeCN/H2O+0.1%甲酸之溶劑梯度)純化濾液，從而得到16-52(6.0mg)。
用THF(1.0mL)、水(1.0mL)及MeOH(1.0mL)稀釋16-52(6.0mg)。向此添加LiOH(5.0mg)，並將反應物加熱至50℃並保持2h。將反應混合物冷卻至室溫，用4N於1,4-二噁烷中之HCl酸化，並過濾。藉由HPLC(使用10-95% MeCN/H2O+0.1%甲酸之溶劑梯度)純化濾液，從而得到標題化合物101(1.0mg)。MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.88min。
表1之以下化合物係根據實例16中闡述之程序使用適當起始材料 及純化條件來製備：化合物138：MS，電噴射，m/z=639.4[M+H]，RT 1.16min；化合物160：MS，電噴射，m/z=563.3[M+H]，RT 0.96min。
實例17：1-(6-{2-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(33)之製備
將中間體12-48(90.0mg,0.18mmol)溶解於其中添加Cs2CO3(117.9mg,0.36mmo)及氯化物17-53(29.5mg,0.27mmol)之MeCN(5.0mL)中。將混合物加熱至50℃並保持10h。冷卻反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由在30g KP-C18 SNAP芯柱(Biotage)上使用15-65% MeCN/水+0.1% TFA之梯度進行梯度洗脫來純化所得材料，從而得到標題化合物酯。將該酯溶解於5mL THF/MeOH/水(2：2：1)中，並用LiOH(25.0mg,1.10mmol)處理。然後，將混合物加熱至50℃並保持2h，之後在真空中去除溶劑。藉由在30g KP-C18 SNAP芯柱(Biotage)上使用15-65% MeCN/水+0.1% TFA之梯度進行梯度洗脫來純化剩餘粗製殘餘物，從而得到標題化合物33(103.0mg)。MS，電噴射，m/z=543.2[M+H]，RT 0.68min。
表1之以下化合物係根據實例17中闡述之程序使用適當起始材料及純化條件來製備：化合物74：MS，電噴射，m/z=577.3[M+H]，RT 0.67min； 化合物168：MS，電噴射，m/z=587.3[M+H]，RT 0.70min。
實例18：6-溴甲基-8-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(18-10)之製備
將市售酸18.1(5.0g,22.7mmol)在室溫下溶解於THF(30mL)中。經由注射器逐滴添加硼烷於THF(34.0mL,34.0mmol)中之1M溶液。然後，將混合物加熱至55℃過夜，之後將其冷卻至室溫，並用水(5mL)淬滅。在攪拌5min後，添加12mL 2N HCl，並將混合物攪拌1h。然後，添加二氯甲烷(50mL)及水(50mL)，並用疏水玻璃料分離所得相。將有機層經Na2SO4乾燥，然後再過濾。在真空中濃縮，從而 得到油，藉由在100g KP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-100% EtOAc/庚烷)來純化該油。濃縮產物餾份，得到中間體18.2(3.2g)。
將亞硫醯氯(SOCl2)(2.3mL,31.5mmol)在N2及-10℃下添加至醇18.2(3.2g,15.5mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。在5min後，去除冷卻浴，並將混合物加熱至回流並保持6h。將所得溶液冷卻至室溫，並在真空中濃縮。然後，使剩餘殘餘物與PhMe(2×10mL)一起共沸，且然後將其溶解於DMF(20mL)中。添加固體NaCN(840mg,17.1mmol)，並將混合物加熱至45℃過夜。在冷卻至室溫後，用水(25mL)、鹽水(25mL)及EtOAc(50mL)稀釋混合物。分離各層，並將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由在100g KP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-100% EtOAc/庚烷)來純化粗製產物。在真空中濃縮產物餾份，從而得到18-3(3.0g)。
經由注射器將硼烷於THF(35mL,35mmol)中之1M溶液在室溫下逐滴添加至18-3(3.0g,13.9mmol)於THF(25mL)中之溶液中。然後，將混合物加熱至55℃過夜，之後將其冷卻至室溫，並用水(5mL)淬滅。在攪拌5min後，添加濃HCl(8mL)並持續攪拌1h。然後，用水(20mL)稀釋混合物，並用固體NaOH進行處理直至為鹼性為止。添加二氯甲烷(50mL)及鹽水(25mL)，然後，用疏水玻璃料分離各層。藉由在120g KP-C18 SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-95% MeCN/水+0.1% TFA)來純化粗製胺。在真空中濃縮餾份，得到中間體TFA鹽(2.93g)，將其溶解於HCO2H(30mL)中，並用37% HCHO水溶液(0.66mL,8.8mmol)處理。將混合物在50℃下攪拌過夜，然後，在真空中濃縮，從而得到粗製固體，將其立即溶解於48% HBr水溶液(25mL)中。將此溶液加熱至100℃過夜，然後，在真空中濃縮。使粗製材料與PhMe(3×15mL)一起共沸，然後，將其在二氯甲烷(50mL)及DMF(10mL)中漿液化。添加Et3N(1.9mL,0.82mmol)及少量4-DMAP晶 體。一次性添加Boc2O(2.0g,9.1mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NH4Cl溶液(50mL)，並用疏水玻璃料分離各層。在真空中濃縮有機層，從而得到粗製殘餘物，藉由在100g KP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-100% EtOAc/庚烷)來純化該殘餘物。濃縮產物餾份，得到18-5(540mg)。
經由注射器將Tf2O(0.27mL,1.6mmol)添加至18-5(540mg,1.46mmol)、Et3N(0.31mL,2.2mmol)及4-DMAP(18mg,0.15mmol)於二氯甲烷(25ml)中之冷卻至0℃之混合物中。攪拌混合物，同時使其升溫至室溫過夜，且然後用飽和NaHCO3(30mL)淬滅。用疏水玻璃料分離所得層，並將有機層在N2下濃縮。藉由在50g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-30% EtOAc/庚烷)來純化粗製殘餘物。在真空中濃縮產物餾份，得到18-6(460mg)。
將三氟甲磺酸酯18-6(460mg,1.02mmol)與乙烯基酸-吡啶複合物(250mg,1.04mmol)及Pd(PPh3)4(60mg,0.05mmol)合併於DME(9mL)與2M Na2CO3水溶液之混合物中。將混合物在Biotage微波中在120℃下輻照40min。在冷卻後，然後，在N2下濃縮混合物，並用二氯甲烷研磨粗製固體。然後，藉由梯度洗脫(5-80% EtOAc/庚烷)使用50g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)來純化二氯甲烷濾液。在真空中濃縮產物餾份，從而得到18-7(275mg)。
將苯乙烯18-7(275mg,0.84mmol)及NaIO4(630mg,2.95mmol)在室溫下合併於THF(12mL)與水(3mL)之混合物中。經由注射器添加OsO4(0.13mL,0.017mmol,4wt% in H2O)，並將所得漿液在室溫下劇烈攪拌過夜。然後，藉助玻璃料過濾漿液，並在真空中濃縮。將剩餘殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)中，並用飽和硫代硫酸鹽水溶液(25mL)洗滌。然後，用疏水玻璃料分離各層，並在真空中濃縮有機層。藉由在25g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-60% EtOAc/ 庚烷)來純化粗製殘餘物，得到18-8(228mg)。
將醛18-8(225mg,0.683mmol)溶解於THF(5mL)中，且然後溶解於MeOH(5mL)中。添加固體NaBH4(40mg,1.1mmol)，並將混合物在室溫下攪拌20min。添加飽和NH4Cl水溶液(約50mL)，並將混合物攪拌15min。添加EtOAc(100ml)及鹽水(100mL)，然後，分離各層。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在50g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-100% EtOAc/庚烷)來純化粗製產物。在真空中濃縮產物餾份，得到18-9(225mg)。
將固體Ph3PBr2(450mg,1.02mmol)在0℃下添加至18-9(225mg,0.68mmol)及DIPEA(0.21mL,1.2mmol)於二氯甲烷中之混合物中。將混合物攪拌1小時，且然後在真空中濃縮。藉由在25g HP-SIl SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-40% EtOAc/庚烷)來純化粗製溴化物，從而得到18-10(248mg)。
類似地，如實例18中所闡述自適當起始材料來製備以下溴化物：
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物18-10及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物158：MS，電噴射，m/z=623.3[M+H]，RT 1.34min(方法B2)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物18-10及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物157：MS，電噴射，m/z=637.3[M+H]，RT 0.67min(方法B2)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物18-11及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物201：MS，電噴射，m/z=573.3[M+H]，RT 1.14min(方法B2)；化合物202：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 1.14min(方法B2)；化合物229：MS，電噴射，m/z=587.3[M+H]，RT 1.46min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 3，14%(1：1：1 MeOH：EtOH：iPA)：CO2，40℃，110巴，80ml/min
化合物230：MS，電噴射，m/z=559.3[M+H]，RT 1.46min(方法B2)。
解析：製備型LUX 5u Cellulose 3，14%(1：1：1 MeOH：EtOH：iPA)：CO2，40℃，110巴，80ml/min
化合物253：MS，電噴射，m/z=559.4[M+H]，RT 1.20min(方法A2)(介質極性長梯度法)。
化合物254：MS，電噴射，m/z=559.3[M+H]，RT 1.20min(方法A2)(介質極性長梯度法)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物18-12及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物177：MS，電噴射，m/z=545.2[M+H]，RT 0.68min(方法B1)；化合物187：MS，電噴射，m/z=575.3[M+H]，RT 1.13min(方法B2)；化合物231：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 1.26min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，20% 1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1% Et2NH)：CO2，75ml/min.，130巴，40℃
化合物234：MS，電噴射，m/z=589.3[M+H]，RT 1.26min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，20% 1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1% Et2NH)：CO2，75ml/min.，130巴，40℃
化合物251：MS，電噴射，m/z=559.4[M+H]，RT 1.18min(方法A2)(介質極性長梯度法)。
解析：製備型ChiralPak AD-H，45% 3：1己烷：EtOH(1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物252：MS，電噴射，m/z=559.3[M+H]，RT 1.18min(方法A2)(介質極性長梯度法)。
解析：製備型ChiralPak AD-H，45% 3：1己烷：EtOH(1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物18-13及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物166：MS，電噴射，m/z=623.3[M+H]，RT 1.30min(方法B2)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物18-12及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物159：MS，電噴射，m/z=587.3[M+H]，RT 0.61min(方法B1)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物18-13及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物165：MS，電噴射，m/z=637.3[M+H]，RT 1.42min(方法B2)。
實例19：中間體7-羥基甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁基酯(19-14)之製備
將化合物19-1(100g,0.465mol)於THF(800.000ml)中之溶液在0℃下添加至LAH(166g,1.395mol)於無水THF(200ml)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌0.5h，然後，回流1h。TLC顯示完成反應。將飽和NH4Cl水溶液(200ml)緩慢添加至混合物中。然後，添加EtOAc及Na2SO4。將混合物攪拌1h，且然後過濾，並藉由PE洗滌，從而得到化合物19-2。
在-10℃下向化合物19-2(360.000g,2.365mol)於二氯甲烷(3000.000ml)中之溶液中添加SOCl2(562.980g,4.731mol)。然後，將 反應混合物回流4h。濃縮混合物，從而得到粗製化合物19-3，其係直接用於下一步驟中。
將化合物19-3(334.000g,1.957mol)及NaCN(168.096g,2.290mol)於DMF(1000.000ml)中之混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc及H2O萃取混合物。乾燥有機層並濃縮，並藉由在矽膠上層析(PE：EA=50：1)純化，從而得到黃色油狀化合物19-4。
將化合物19-4(1608.000g,9.975mol)、KOH(1117.221g,19.950mol)於EtOH(15000.000ml)中之混合物加熱至回流並保持5h。TLC顯示完成反應。在減壓下去除溶劑。將殘餘物調節至pH=1。過濾混合物，並乾燥濾餅，從而得到化合物19-5。
將化合物19-5(737.000g,4.090mol)在N2氣氛下添加至(COCl)2(8.180mol)及DMF(70.000ml)於二氯甲烷(7370.000ml)中之經攪拌溶液中，隨後攪拌2h。TLC顯示完成反應。然後，蒸發混合物。將殘餘物在室溫下添加至2,2-二甲氧基乙基-1-胺(429.996g,4.090mol)及Et3N(454.388g,4.499mol)於二氯甲烷(1000ml)中之經攪拌溶液中並持續2h。TLC顯示完成反應。蒸發混合物，並藉由管柱純化殘餘物，從而得到化合物19-6。
將化合物19-6(1053g,3.939mol)於AcOH(2L)及HCl(2L)中之溶液在室溫下攪拌16h。TLC顯示完成反應。蒸發混合物。使殘餘物結晶，用H2O及EtOH洗滌，且然後過濾固體，並乾燥，從而得到化合物19-7。
將Pd/C(4g)及化合物19-7(40.000g,0.197mol)於AcOH(2L)中之混合物在室溫及H2下攪拌16h。LCMS顯示完成反應。過濾混合物，蒸發，並用EtOH使殘餘物結晶。過濾固體並乾燥，從而得到化合物19-8。
在N2氣氛下向化合物19-8(130.000g,0.633mol)於THF(1300.000 ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加BMS(127.000ml,1.267mol)，同時使溫度維持低於-5℃，隨後攪拌16h。LCMS顯示完成反應。用濃HCl淬滅反應，且然後將混合物回流2h。蒸發溶劑並用二氯甲烷及H2O分離殘餘物。將水相調節至pH=9，且過濾固體並乾燥，從而得到化合物19-9。
將合物19-9(220.000g,1.150mol)於48% HBr水溶液(1800.000ml)中之溶液在110℃及N2氣氛下攪拌4h。LCMS顯示完成反應。蒸發混合物，從而得到粗製化合物19-10。
將化合物19-10(267.000g,1.506mol)、Boc2O(492.595g,2.260mol)及TEA(380.368g,3.766mol)於二氯甲烷(2670.000ml)中之混合物在室溫下攪拌2h。藉由TLC監測反應。當消耗化合物19-10時，將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析純化殘餘物，從而得到化合物19-11。
將化合物19-11(267.000g,0.963mol)及Tf2O(271.468g,0.963mol)於(2670.000ml)中之混合物在室溫及N2氣氛下攪拌2h。TLC顯示完成反應。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由管柱純化殘餘物，從而得到化合物19-12。
將化合物19-12(20.000g,0.049mol)、dppp(2.000g)、Pd(OAc)2(2.000g)及TEA(9.868g,0.098mol)於EtOH(400.000ml)中之混合物在80℃及CO氣氛下攪拌12h。藉由TLC監測該反應。當完成反應時，在減壓下濃縮反應混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，從而得到化合物19-13。
向化合物19-13(22.000g,0.066mol)於THF(300.000ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加LAH(2.507g,0.066mol)，同時使溫度維持低於-40℃。在完成添加後，將混合物在室溫下攪拌2h。TLC顯示完成反應，並用H2O淬滅反應。在減壓下去除溶劑，並用二氯甲烷及H2O分 離殘餘物，將有機相經無水Na2SO4乾燥，並蒸發。藉由管柱純化殘餘物，從而得到化合物19-14。
以與實例4類似之方式對醇實施溴化，從而得到中間體7-溴甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁基酯19-15。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物19-15及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物176：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 1.19min(方法B2)；化合物184：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.24min(方法B2)；化合物206：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 1.26min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，存於CO2中之20% MeOH：EtOH：IPA(1：1：1)(0.1% Et2NH)，705ml/min，130巴，40℃。
化合物207：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 1.26min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，存於CO2中之20% MeOH：EtOH：IPA(1：1：1)(0.1% Et2NH)，705ml/min，130巴，40℃。
化合物222：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.40min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，存於CO2中之12% MeOH：IPA(1% Et2NH)，70ml/min，105巴，40℃。
化合物223：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 1.42min(方 法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，存於CO2中之12% MeOH：IPA(1% Et2NH)，70ml/min，105巴，40℃。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物19-15及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物162：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.34min(方法B2)；化合物175：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 1.31min(方法B2)；化合物190：MS，電噴射，m/z=597.2[M+H]，RT 0.63min(方法B1)；化合物196：MS，電噴射，m/z=585.3[M+H]，RT 0.67min(方法B1)；化合物203：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.67min(方法B1)
解析：Chirapak AD-H，20×250mm；20%EtOH：庚烷，8mL/min，環境溫度。
化合物204：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.67min(方法B1)
解析：Chirapak AD-H，20×250mm；20%EtOH：庚烷，8mL/min，環境溫度。
化合物211：MS，電噴射，m/z=613.3[M+H]，RT 1.43min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，20% iPA+Et2NH：庚烷，9ml/min
化合物212：MS，電噴射，m/z=613.3[M+H]，RT 1.43min(方 法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，20% iPA+Et2NH：庚烷，9ml/min
化合物214：MS，電噴射，m/z=611.3[M+H]，RT 1.61min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，30% iPA：CO2，110巴，75ml/min,40℃
化合物215：MS，電噴射，m/z=611.3[M+H]，RT 1.61min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，30% iPA：CO2，110巴，75ml/min，40℃
化合物225：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.41min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，20% 1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1% Et2NH)：CO2，75g/min.,110巴，40℃
化合物226：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.44min(方法B2)；解析：製備型ESI Industries CC4，55% 1：1己烷：MeOH(3% iPrOH,0.1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物227：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.41min(方法B2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4
20% 1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1% Et2NH)：CO2，75g/min.，110巴，40℃
化合物235：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.41min(方法B2)； 解析：製備型LUX 5u Cellulose 4
20% 1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1% Et2NH)：CO2，75g/min.，110巴，40℃
化合物228：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.44min(方法B2)；解析：製備型ESI Industries CC4，55% 1：1己烷：MeOH(3% iPrOH,0.1% iPrNH2)：CO2，80ml/min.，100巴，25℃
化合物232：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.54min(方法A2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 1，7% EtOH：庚烷，10ml/min
化合物233：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.50min(方法A2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，20% EtOH：CO2，80ml/min，110巴，40℃
化合物235：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 1.50min(方法A2)；解析：製備型LUX 5u Cellulose 4，20% EtOH：CO2，80ml/min，110巴，40℃
實例20. 中間體5-溴甲基-4,7-二甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(20-4)之製備。
向100mL圓底燒瓶中添加胺20-1(0.500g,4.13mmo)，將其溶解於二氯甲烷(15.0mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，並添加三乙胺(1.15mL,8.25mmol)及BOC2O(1.35g,6.19mmol)。使反應物升溫至 室溫並攪拌過夜。用二氯甲烷萃取反應物，用水及鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物。收集期望之餾份並濃縮，從而得到油(0.556g)。
將炔丙基醇(0.579mL,9.94mmol)在0℃下逐滴添加至丁二炔20-2(0.550g,2.49mmol)於無水乙醇(15.0mL)中之溶液中。添加威爾金森氏觸媒(Wilkinson's catalyst)(0.229g,0.249mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮粗製反應物，並使用10-80% EtOAc於庚烷中之梯度使其經受矽膠層析。收集期望之餾份並濃縮，從而得到灰白色固體(0.125g)。
在0℃下向醇20-3(125mg,0.451mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.118mL,0.676mmol)於二氯甲烷(5.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(297mg,0.676mmol)。將反應物攪拌2h，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物，從而得到期望之白色固體狀產物20-4(35.0mg)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物20-4及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物145：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.75min；化合物246：MS，電噴射，m/z=585.0[M+H]，RT 1.40min(方法B2)；
實例21. 中間體6-溴甲基-5,8-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(21-8)之製備。
將酮21-1(14.00g,70.27mmol)及吡咯啶(8.71mL,106.0mmol)溶解於甲苯(60mL)中，並將混合物在迪安斯托克條件(Dean Stark condition)下回流24h。然後，在真空中濃縮反應物。將所得殘餘物溶解於甲苯(60mL)中，並用4-己-3-酮(8.32mL,70.27mmol)及氫醌(0.080g,0.727mmol)處理。將溶液加熱至回流並保持24h，且然後用EtOAc稀釋並用1N HCl洗滌。乾燥合併之有機層，並在真空中濃縮，從而得到黏性油。藉由矽膠層析使用20-100% EtOAc於庚烷中之梯度來純化材料，從而得到黃色固體(11.74g)。
將1.0M LiHMDS溶液(42.95mL)在-78℃下逐滴添加至中間體21-2(10.00g,35.79mmol)於THF(50.0mL)中之溶液中。將此混合物在-78℃下再攪拌30min。逐滴添加TMS-Cl(5.45mL,42.95mmol)，並在-78℃下再攪拌2h。使反應物升溫至室溫，並用二乙醚(200mL)稀釋。將此混合物添加至飽和Na2CO3溶液中，並分離各相。亁燥合併之有機相並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於ACN(50.0mL)中，並添加Pd(OAc)2(8.04g,35.79mmol)。將所得混合物在水浴中冷卻，以使反應溫度維持低於35℃，並攪拌過夜。藉助矽藻土(celite)過濾反應 物，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物吸收於200mL EtOAc中，然後，用1.0M TBAF溶液(50.0mL)處理。將此混合物攪拌30min，且然後用1N HCl及10%硫代硫酸鈉溶液洗滌。乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠層析使用20-80% EtOAc於庚烷中之梯度純化材料，從而得到灰白色固體(6.11g)。
在室溫下向起始材料21-3(1.50g,5.41mmol)於二氯甲烷(25.0mL)中之溶液中添加吡啶(0.871mL,10.82mmol)。將溶液冷卻至-30℃，並逐滴添加Tf2O(1.00mL,5.95mmmol)。將反應物在-30℃下攪拌1h，且然後使其升溫至室溫。將其在真空中濃縮，並用EtOAc稀釋殘餘物，用1N HCl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得材料，從而得到白色固體(1.61g)。
將三氟甲磺酸酯21-4(1.00g,2.44mmol)與酸酯(0.647g,2.69mmol)及Pd(PPh3)4(0.144g,0.124mmol)合併於DME(15.0mL)與2.0M Na2CO3(1.27mL)之混合物中。將反應物在MW中在120℃下輻照40min。將其在N2下濃縮，並藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化。濃縮期望之餾份，從而得到白色固體(0.662g)。
將基底物21-5(1.029g,3.58mmol)、NaIO4(2.34g,10.94mmol)、2.5wt% OsO4在室溫下合併於t-BuOH(1.0mL)、THF(12.4mL)及H2O(2.4mL)中，然後，在黑暗中攪拌過夜。用水及二氯甲烷稀釋反應混合物。用疏水玻璃料分離各層。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化殘餘物，從而得到琥珀油(0.786g)。
將醛21-6(0.785g,2.71mmol)溶解於THF(5.0mL)及MeOH(5.0mL)中。將混合物冷卻至0℃，並添加NaBH4(0.156g,4.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌30min。用NH4Cl水溶液淬滅反應，並攪拌10 min。用EtOAc對其進行萃取，用NH4Cl、鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得材料。收集期望之餾份，從而得到期望之白色固體狀產物21-7(0.626g)。
在0℃下向醇21-7(0.300g,1.030mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.269mL,1.54mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(0.679g,1.54mmol)。將反應物攪拌2h，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc存於庚烷中之梯度來純化所得殘餘物，從而得到期望之白色固體狀產物21-8(0.338g)。
類似地，如實例21中所闡述自適當起始材料來製備以下溴化物：
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物21-8及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物120：MS，電噴射，m/z=583.5[M+H]，RT 0.74min；化合物178：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.64min(方法B1)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物21-8及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物132：MS，電噴射，m/z=597.5[M+H]，RT 0.83min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物21-9及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物154：MS，電噴射，m/z=597.7[M+H]，RT 0.81min。
實例22. 中間體5-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(22-5)及6-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(22-6)之製備
向Boc-胺22-1(2.00g,12.89mmol)於THF(30.0mL)中之經攪拌溶液及碘化四丁基銨(0.476g,1.29mmol)中添加0.5M KHMDS溶液(25.8mL)，並將混合物在室溫下攪拌30min。逐滴添加溴化物(1.69mL,19.33mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30min，且然後回流2h。用飽和NH4Cl淬滅反應，並用EtOAc萃取。將合併之有機相經MgSO4亁燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用5-40% EtOAc於庚烷中之梯度純化粗製材料，從而得到期望之無色油狀產物(2.13g)。
將炔丙基醇(2.39mL,41.11mmol)在0℃下逐滴添加至丁二炔22-2(2.13g,10.28mmol)於無水乙醇(50.0mL)中之溶液中。將威爾金森氏觸媒(0.95g,1.028mmol)添加至混合物中，並將其在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮粗製反應物，並使用10-80% EtOAc於庚烷中之梯度使其經受矽膠層析。收集期望之餾份並濃縮，從而得到兩種區域異構物22-3及22-4(1.93g)。混合物繼續用於下一步驟中。
在0℃下向醇22-3與22-4之混合物(1.93g,7.33mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.91mL,10.98mmol)於二氯甲烷(50.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(4.73g,10.98mmol)。將反應物攪拌2h並在真空中濃 縮。藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物，從而得到區域異構物22-5與22-6之白色固體狀混合物(2.12g)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物22-5及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物256：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 1.13min(方法A2)；化合物257：MS，電噴射，m/z=527.3[M+H]，RT 1.12min(方法A2)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物22-6及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物255：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 1.15min(方法A2)；化合物258：MS，電噴射，m/z=527.3[M+H]，RT 1.16min(方法A2)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物22-5及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物119：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 1.13min(方法A2)；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物22-6及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物118：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 1.11min(方法A2)；
實例23. 中間體5-溴甲基-6-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(23-3)之製備。
將醇(0.968mL,12.94mmol)在0℃下逐滴添加至丁二炔23-1(500mg,2.59mmol)於無水乙醇(12.0mL)中之溶液中。將威爾金森氏觸媒(239.4mg,0.259mmol)添加至混合物中，並將其在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮粗製反應物，並使用10-80% EtOAc於庚烷中之梯度使其經受矽膠層析。收集期望之餾份並濃縮，從而得到固體(105mg)。
在0℃下向醇23-2(105mg,0.399mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.104mL,0.598mmol)於二氯甲烷(7.0mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(263mg,0.598mmol)。將反應物攪拌2h並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用7-60% EtOAc於庚烷中之梯度純化所得殘餘物，從而得到23-3。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物23-3及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物143：MS，電噴射，m/z=555.4[M+H]，RT 0.74min。
實例24：5-乙氧基-1-(6-{3-甲基-2-[5-甲基-2-(四氫-吡喃-4-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物147)之製備
將胺12-48(122mg,0.232mmol)與DMAP(2mg,0.02mmol)及 DIPEA(60μL,0.34mmol)在室溫下合併於二氯甲烷(5mL)中。
添加四氫-2H-吡喃-4-羰基氯化物(40μL,0.23mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物直接施加至samplet，且然後藉由在50g HP-Sil SNAP芯柱(Biotage)上利用100%二氯甲烷洗脫來純化。在真空中濃縮，得到中間體酯(31mg)，其係立即用於下一步驟中。
將酯(30mg)溶解於EtOH/H2O/THF(1,0.5,0.5mL)中，並用LiOH(26mg,1.2mmol)處理。將混合物在45℃下攪拌過夜，且然後在N2下濃縮。然後，藉由在12g KP-C18 SNAP芯柱(Biotage)上梯度洗脫(5-95% MeCN/水+0.1% TFA)來純化殘餘物。在真空中濃縮產物，從而得到化合物150(26mg)。
化合物147：MS，電噴射，m/z=611.3[M+H]，RT 1.04min(方法B1)
實例25：中間體6-溴甲基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(25-14)之製備。
向25-01(185g；0.940mol)、K2CO3(437g,3.17mol)於丙酮(2L)中之混合物中添加MeI(424g,2.99mol)。將混合物在40℃下攪拌16h。在過濾後，藉由矽膠管柱(PE：EtOAc=500：1)來純化混合物，從而得到淺黃色油狀1-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯25-02(189g)。
在-70℃下向25-02(200g,0.995mol)於無水THF(1.70L)中之混合物中逐滴添加n-BuLi(438ml；1.09mol)。在-70℃下攪拌1h後，在-70℃下逐滴添加無水DMF(76.3g,1.04mol)，並在-70℃下攪拌1h。將混合物倒入NH4Cl(1.00L)中，並用EtOAc(500mL×3)萃取，用鹽水(500mL×2)洗滌，將其經Na2SO4乾燥並濃縮，從而得到黃色油狀3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛25-03(147g)。
將25-03(150g,0.999mol)及NH4OAc(30.8g,0.40mol)於MeNO2(1.5L)中之混合物回流16h。濃縮混合物，然後，用EtOAc(1000mL)稀釋，用水(1L)、鹽水(100mL)洗滌，並將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。用PE：EtOAc=10：1將混合物研磨10分鐘，過濾，從而得到黃色固體狀1-甲氧基-3-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯25-04(80g)。
在0℃下向LiAlH4(78.6g,2.00mol)於無水THF(1L)中之混合物中逐份添加存於THF(200mL)中之25-04(78g,0.404mol)，並在70℃下攪拌16h。將混合物冷卻至0℃，用水(78mL)、15% NaOH(78mL)及水(235mL)緩慢淬滅。在過濾後，濃縮混合物，從而得到淺黃色油狀2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙胺25-05(40g)。
將化合物25-05(66g,0.40mol)及甲酸(73.5g,1.60mol)於二噁烷(600mL)中之混合物在90℃下攪拌16h。濃縮混合物，從而得到黃色固體狀N-[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙基]-甲醯胺25-06(77g)。
在15℃下向25-06(76.0g,0.354mol)於二氯甲烷(2.5L)中之溶液中添加POCl3(155g,1.01mol)，並回流3h。濃縮溶液，向殘餘物中添加水(1.5L)、甲苯(1.5L)及20% NaOH(500mL)，然後，回流1h並 冷卻。用EtOAc(500mL×3)稀釋混合物，用水(1L×2)、鹽水(100mL×2)洗滌，將合併之有機相經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱(PE：EtOAc=10：1)將其純化，從而得到褐色油狀6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氫-異喹啉25-07(58.5g)。
在0℃下向25-07(58.5g,0.334mol)於MeOH(500mL)中之溶液中添加NaBH4(63.3g,1.67mol)，並將混合物在0℃下維持4h。用1N HCl(100mL)淬滅溶液，藉由添加NaHCO3將pH調節至8，用二氯甲烷(300mL×2)萃取，將合併之有機物經Na2SO4乾燥並濃縮，從而得到褐色油狀6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氫-異喹啉25-08(83g，粗製產物)。
將粗製25-08(83g,0.47mol)於HBr(40%，存於水中，500mL)中之溶液加熱至90℃並保持12h。在減壓下蒸發溶液，從而獲得8-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-醇氫溴化物25-09。向此粗製殘餘物中添加Boc2O(72g,0.33mol)及三乙胺(63g,0.62mol)，並將所得混合物在15℃下攪拌12h，然後，用二氯甲烷(1500mL)及水(100mL)稀釋。用0.5N HCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層，乾燥，濃縮，並藉由矽膠管柱(PE：EtOAc=30：1)純化，從而得到白色固體狀6-羥基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯25-10(33.4g)。
在-30℃下向25-10(33g；0.113mol)及吡啶(20.1g,0.254mol)於無水二氯甲烷(300mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(39.4g,0.139mol)，並在-30℃下攪拌1h。然後，使溶液升溫至15℃並攪拌8h。用二氯甲烷(500mL)及水(100mL)稀釋混合物，並濃縮合併之有機相，且然後藉由矽膠管柱(PE：EtOAc=50：1)純化，從而得到白色固體狀8-甲基-6-三氟甲烷磺醯氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯25-11(43g)。
將25-11(43g,0.109mol)、Et3N(33.0g,0.327mol)、DPPP(4.53g)及Pd(OAc)2(5g)於MeOH(500mL)中之溶液在3MPa CO壓力及90℃ 下攪拌2天。在過濾及濃縮後，藉由矽膠層析(PE：EtOAc=50：1)純化殘餘物，從而得到無色油狀8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-第三丁基酯6-甲酯25-12(21g)。
在-50℃下向25-12(21g,0.693mol)於無水THF(500mL)中之溶液中添加LiAlH4(7.4g,208mmol)。將混合物在-50℃下攪拌1h，且然後在0℃下攪拌30min。用H2O(7.4mL)、15% NaOH(7.4mL)及H2O(22.2mL)緩慢淬滅反應，且然後過濾。濃縮濾液並藉由製備型HPLC純化並濃縮。用二氯甲烷(1L×2)萃取殘餘物，將合併之有機相經Na2SO4乾燥並濃縮，從而得到無色油狀6-羥基甲基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯25-13(14.8g)。
在-30℃下向25-13(13.4g,0.485mol)及DIEA(11.8mL,0.679mol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加二溴三苯基膦(26.6g,0.606mol)。將所得混合物攪拌1h，經該時間使冷浴升溫至-10℃。自該-10℃混合物汽提揮發物，將殘餘物懸浮於二氯甲烷(50mL)中，並藉由層析(矽膠，存於庚烷中之5-40% EtOAc)來純化濾液，從而得到期望之白色固體狀中間體25-14(16.2g)。
類似地，如實例25中所闡述自適當起始材料來製備以下溴化物：
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚1-6、溴化物25-14及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物161：MS，電噴射，m/z=597.3[M+H]，RT 0.75min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物25-14及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物171：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.68min；化合物186：MS，電噴射，m/z=541.3[M+H]，RT 0.60min；化合物237：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.60min；化合物239：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.60min；化合物240：MS，電噴射，m/z=585.2[M+H]，RT 0.60min；化合物242：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.59min；化合物244：MS，電噴射，m/z=557.3[M+H]，RT 0.62min。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物25-14及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物169：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.73min；化合物173：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.74min；化合物174：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 0.72min；化合物195：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.71min；解析：IC管柱15% 1：1：1MeOH：EtOH：iPA+二乙胺：CO2,3ml/min，40℃，200巴
化合物197：MS，電噴射，m/z=583.4[M+H]，RT 0.71min；解析：IC管柱15% 1：1：1MeOH：EtOH：iPA+二乙胺：CO2,3ml/min，40℃，200巴
化合物200：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 0.63min(方法B1)；化合物210：MS，電噴射，m/z=571.1[M+H]，RT 0.70min(方法B1)；化合物241：MS，電噴射，m/z=569.3[M+H]，RT 0.62min；化合物243：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.63min；表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物25-15及其他適當起始材料及純化條件來製備： 化合物121：MS，電噴射，m/z=569.4[M+H]，RT 0.72min。
實例26：中間體6-溴甲基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(26-12)之製備。
用2-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯26-01(12.0g,43.2mmol)、2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷-吡啶複合物(11.4g,47.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.49g,2.16mmol)、2.0M碳酸鈉水溶液(25.9mL,51.7mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(50mL)裝填圓底燒瓶，藉由在真空與氬(3×)之間交替實施去氧，並在氬壓力下回流3h，且然後在環境溫度下攪拌18h。在真空中汽提揮發物，將殘餘物懸浮於1N HCl(800mL)中，並用EtOAc(600mL，300mL，且然後300mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，將其經Na2SO4乾燥，並藉由層析(矽膠，存於庚烷中之5-30% EtOAc)純化，從而得到2-羥基-4-乙烯基-苯甲酸26-02(3.70g)及2-羥 基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(0.300g)。
向26-02(3.70g,22.0mmol)及2-羥基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(0.300g,1.69mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加H2SO4(4.0mL,75mmol)。將所得混合物回流16h，且然後使其冷卻至室溫。添加冰(100g)，並攪拌混合物。當冰完全融化時，在減壓下去除MeOH，並用DCM(2×100mL)萃取水性殘餘物。合併合併之有機萃取物，在真空中濃縮並藉由層析(矽膠，存於庚烷中之0-5% EtOAc)純化，從而得到澄清油狀2-羥基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯26-03(3.75g)。
向26-03(3.75g,21mmol)及偏過碘酸鈉(13.8g,64.3mmol)於THF(80mL)及水(20mL)中之攪拌混合物中添加四氧化鋨於水中之4wt%溶液(3.69mL,0.47mmol)。將反應燒瓶(其在添加鋨試劑後升溫)包裹在鋁箔中，以使內容物免受光之影響，並將漿液攪拌16h。在減壓下去除揮發物，用飽和NaHCO3(700mL)水溶液稀釋殘餘物，並用EtOAc(700mL，200mL，且然後200mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機萃取物，且然後藉由層析(矽膠，存於庚烷中之0-50% EtOAc)純化，從而得到黃色固體狀4-甲醯基-2-羥基-苯甲酸甲酯26-04(2.25g)。
在接有迪安斯托克分離器之圓底燒瓶中，將26-04(2.25g,12mmol)及胺基乙醛二甲基縮醛(1.31g,12mmol)在甲苯中回流3h。在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗製的褐色油狀4-{[2,2-二甲氧基-乙基亞胺基]-甲基}-2-羥基-苯甲酸甲酯26-05(3.33g,12.4mmol)。向此粗製油中添加大攪拌棒、多磷酸(25.0g)及五氧化二磷(33.0g,232mmol)。將所得黏性焦油在80℃下攪拌5h。用H2O(600mL)稀釋反應混合物，將其轉移至5L Erlenmyer燒瓶中，並用小份的固體NaHCO3小心處理經劇烈攪拌之混合物，直至該添加不再使所接受混合物發泡為止。然後，用DCM(5×200mL)萃取鹼性水性混合物。用H2O(2× 50mL)洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，且然後藉由層析(矽膠，存於庚烷中之0-100% EtOAc)純化，從而得到5-羥基-異喹啉-6-甲酸甲酯26-06(0.520g)。
將26-06(0.520g,2.46mmol)溶解於MeOH(15mL)中，且然後添加存於二噁烷中之4N HCl(6.15mL,24mmol)。在H-Cube儀器上實施氫化，此係藉由在10毫巴H2壓力下(5h)然後在50毫巴H2壓力下(15h)使溶液以1mL/分鐘之速率連續循環通過PtO2芯柱來達成。在減壓下濃縮反應混合物，從而得到紅色固體狀粗製5-羥基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸甲酯鹽酸鹽26-07(0.90g)。將此粗製固體溶解於DCM(30mL)中，並冷卻至0℃，之後添加三乙胺(1.65mL,11mmol)，且然後添加二碳酸二-第三丁基酯(1.70mL,7.39mmol)。自冷浴去除反應混合物，攪拌16h，在減壓下濃縮，並藉由層析(矽膠，存於庚烷中之0-50% EtOAc)純化。共洗脫期望之中間體5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-第三丁基酯6-甲酯26-08(0.492g)與二碳酸二-第三丁基酯(1.61g)。將混合物(2.1g)溶解於MeOH(50mL)中，添加K2CO3(2.21g,16mmol)，並將該所得混合物攪拌16h。自反應燒瓶去除上清液，並用MeOH(2×10mL)研磨沈積物。在減壓下濃縮合併之甲醇上清液，將其溶解於EtOAc(50mL)中，用1N HCl(3×30mL)、鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到26-08(0.422g)。合併此殘餘物與碘甲烷(1.0mL,16mmol)、K2CO3(0.20g,1.5mmol)、Cs2CO3(0.40g,1.5mmol)及丙酮(4.0mL)，並在微波中在70℃下輻照7h。在減壓下濃縮混合物，並藉由層析(矽膠，0-100% EtOAc)純化，從而得到不純的5-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-第三丁基酯6-甲酯26-09(0.245g)，其係原樣用於以下步驟。
將不純的26-09(0.240g,0.51mmol)與氫氧化鋰(1.22g,5.1mmol)合併於THF(4.0mL)、MeOH(4.0mL)及水(2.0mL)中。將混合 物在55℃下加熱45分鐘，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用1N HCl(3×50mL)、鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到白色固體狀粗製5-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-第三丁基酯26-10(0.177g)。
向粗製26-10(0.177g,0.58mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加存於THF溶液中之1M硼烷(1.27mL,1.27mmol)，並將所得混合物攪拌18h。將反應混合物在真空中濃縮，並藉由反相層析(C18矽膠，存於H2O中之5-95% MeCN以及0.1% TFA)純化，從而得到6-羥基甲基-5-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯26-11(0.125g)之澄清無色殘餘物。
將26-11(0.125g,0.43mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.111mL,0.64mmol)溶解於DCM(4.0mL)中，藉由在氬與真空(3×)之間交替來對所得混合物實施去氧，且然後將其冷卻至-30℃。添加二溴三苯基膦(0.262g,0.60mmol)，並所得混合物攪拌3h，同時使冷浴升溫至-15℃。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由層析(矽膠，存於庚烷中之5-50% EtOAc)來純化殘餘物，從而得到期望之中間體6-溴甲基-5-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯26-12(0.103g)。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚3-15、溴化物26-12及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物220：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.71min；化合物221：MS，電噴射，m/z=571.3[M+H]，RT 0.71min；
實例27：5-甲氧基-1-(6-{3-甲基-2-[5-甲基-1-側氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向化合物27(0.065g,0.11mmol)於1,1,2,2,-四氯乙烷：水4：1之混合物(1.2mL)中之懸浮液中添加亞氯酸鈉(0.035g,0.39mmol)。將混合物在55℃下加熱2小時，然後，將其冷卻至室溫，並藉由C18急驟反相層析純化混合物，從而得到標題化合物(0.009g)。
化合物167：MS，電噴射，m/z=584.8[M+H]，RT 1.01min。
以下化合物係根據上述程序使用化合物114作為適當起始材料及純化條件來製備：化合物194：MS，電噴射，m/z=597.22[M+H]，RT 1.02min。
實例28：1-{6-[2-(2-(S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲基-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-吡啶-2-基}-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酸之製備
將胺8-42(80.0mg,0.152mmol)溶解於乙腈(3.0mL)中，並添加氯化物(16.87mg,0.182mmol)及Cs2CO3(51.5mg,0.243mmol)。將反應物加熱至60℃並攪拌過夜。LC-MS表明所期望質量。用EtOAc萃取反應物，用鹽水洗滌，將其經MgSO4乾燥，並濃縮。使用12-100% EtOAc於庚烷中之梯度使所得殘餘物經受矽膠層析。收集期望之餾份並濃縮，從而得到產物(43.0mg)。
向環氧化物28-1(43.0mg,0.074mmol)及DCE(2.0mL)之溶液中添加2-氯乙醇(0.005mL,0.081mmol)，隨後添加BF3Et2O(0.01mL)於DCE中之溶液。將反應物在45℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。所得材料係以粗製形式繼續用於下一步驟。
向起始材料28-2(40.0mg)中添加2.0M NaOH溶液(2.0mL)。將此溶液加熱至90℃，並使其變成均相。將其攪拌3h，並將反應物冷卻至室溫。使其經受C18管柱(存於水中之20-80% CAN以及0.1% TFA)。收集期望之餾份並濃縮，從而得到期望之化合物18(19.1mg)。
化合物185：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.75min，方法B1。
以下化合物係根據實例28中闡述之程序使用適當起始材料及純化條件來製備：化合物170：MS，電噴射，m/z=599.3[M+H]，RT 0.63min，方法B1。
步驟29：8-乙基-6(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(29-13)
在室溫下向化合物29-1(300g,1.6mol)及K2CO3(665g,4.8mol)於DMF(2000mL)中之混合物中逐滴添加MeI(250g,1.8mol)。將混合物攪拌過夜。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾，在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-2(165g，產率52%)。
將化合物29-2(100g,497.4mmol)、NBS(88.5g,497.4mmol)及AIBN(10g,10%)於CCl4(700mL)中之溶液加熱至回流並保持12h。TLC顯示完成反應。在冷卻至室溫後，藉由H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-3(48g，產率42%)。
將化合物29-3(80g,285.7mmol)及TMSCN(28.2g,285.7mmol)於ACN(600ml)中之溶液在室溫下攪拌0.5h。將TBAF(74.6g,285.7mmol)在基於冰下添加至反應混合物中，並將混合物攪拌12h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過 濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-4(39g，產率60%)。
將化合物29-4(12g,53.1mmol)及Ni(10g)於MeOH(80ml)及NH3.H2O(80ml)中之溶液在H2及50psi壓力及室溫下攪拌5h。TLC顯示完成反應。過濾混合物，並在真空幫浦上濃縮濾液，從而得到粗製產物(8g)，其係直接用於下一步驟中。
將化合物29-5(75g,326.08mmol)及HCHO(8.8g,293.47mmol)於HCO2H(500ml)中之溶液在50℃及N2下攪拌過夜。LCMS顯示完成反應。在減壓下去除溶劑，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-6(54g，2個步驟之產率為64%)。
將化合物29-6(45g,186mmol)於HBr水溶液(400ml)中之溶液在90℃下攪拌12h。LCMS顯示完成反應。在減壓下去除溶劑，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-7(20.75g，產率53%)。
將化合物29-7(20g,87.7mmol)、Boc2O(19.1g,87.7mmol)及TEA(17.7g,175.4mmol)於THF/H2O(1：1)(200ml)中之溶液在室溫下攪拌3h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-8(20g，產率70%)。
將化合物29-8(14g,42.7mmol)、K2CO3(17.66g,128mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)及化合物29-8B(7.22g,46.9mmol)於DMF(150ml)中之溶液在回流下攪拌過夜。TLC顯示完成反應。在過濾後，在減壓下濃縮濾液，並藉由在矽膠上層析純化殘餘物，從而得到化合物29-9(7.2g，產率61%)。
將化合物29-9(7.2g,26.2mmol)及Pd-C(2g)於MeOH(100ml)中之溶液在H2及50psi壓力及室溫下攪拌12h。TLC顯示完成反應。過濾混合物，並濃縮濾液，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-10(5.8g，產率80%)。
將化合物29-10(5.8g,20.9mmol)、Tf2O(5.9g,20.9mmol)及TEA(6.3g,62.7mmol)於DCM(70ml)中之溶液在室溫下攪拌3h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物29-11(7g，產率82%)。
將化合物29-11(7g,17.1mmol)、Pd(OAc)2(1.4g)、dppp(1.4g)及Et3N(5.2g,51.3mmol)於MeOH(80mL)中之混合物在80℃及3MPa壓力CO下攪拌2d。過濾出固體，並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上層析來純化殘餘物，從而得到化合物29-12(4.8g，產率88%)。
在-50℃下經30min向LiAlH4(1.1g,30.1mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加化合物29-12(4.8g,15.0mmol)於THF(50mL)中之溶液。在添加後，將反應混合物在0℃下攪拌2.5h。然後，用H2O及DCM處理反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由在矽膠上層析來純化殘餘物，從而得到29-13(4.1g，產率92%)。
類似地，如實例25中所闡述自29-13製備溴化物，從而得到化合物29-14。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物29-14及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物248：MS，電噴射，m/z=583.3[M+H]，RT 1.29min(方法A2)；化合物249：MS，電噴射，m/z=555.3[M+H]，RT 1.37min(方 法A2)。
步驟30：8-氰基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(30-12)
在室溫下向化合物30-1(300g,1.6mol)及K2CO3(665g,4.8mol)於DMF(2000mL)中之混合物中逐滴添加MeI(250g,1.8mol)。將混合物攪拌過夜。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾，在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-2(165g，產率52%)。
將化合物30-2(100g,497.4mmol)、NBS(88.5g,497.4mmol)及AIBN(10g,10%)於CCl4(700mL)中之溶液加熱至回流並保持12h。TLC顯示完成反應。在冷卻至室溫後，藉由H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-3(48g，產率42%)。
將化合物30-3(80g,285.7mmol)及TMSCN(28.2g,285.7mmol)於ACN(600ml)中之溶液在室溫下攪拌0.5h。將TBAF(74.6g,285.7 mmol)在基於冰下添加至反應混合物中，並將混合物攪拌12h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-4(39g，產率60%)。
將化合物30-4(12g,53.1mmol)及Ni(10g)於MeOH(80ml)及NH3.H2O(80ml)中之溶液在H2及50psi壓力及室溫下攪拌5h。TLC顯示完成反應。過濾混合物，並在真空幫浦上濃縮濾液，從而得到粗製產物(8g)，其係直接用於下一步驟中。
將化合物30-5(75g,326.08mmol)及HCHO(8.8g,293.47mmol)於HCO2H(500ml)中之溶液在50℃及N2下攪拌過夜。LCMS顯示完成反應。在減壓下去除溶劑，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-6(54g，2個步驟之產率為64%)。
將化合物30-6(45g,186mmol)於HBr水溶液(400ml)中之溶液在90℃下攪拌12h。LCMS顯示完成反應。在減壓下去除溶劑，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-7(20.75g，產率53%)。
將化合物30-7(20g,87.7mmol)、Boc2O(19.1g,87.7mmol)及TEA(17.7g,175.4mmol)於THF/H2O(1：1)(200ml)中之溶液在室溫下攪拌3h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-8(20g，產率70%)。
將化合物30-8(11g,34.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、ZnCN(2.8g,31.3mmol)、Zn(1.1g,17.4mmol)於DMF(110ml)中之溶液在回流下攪拌過夜。TLC顯示完成反應。在過濾後，在減壓下濃縮濾液，並藉由在矽膠上層析純化殘餘物，從而得到化合物 30-9(6.5g，產率71%)。
將化合物30-9(12g,43.7mmol)、Tf2O(12.3g,43.7mmol)及TEA(13.3g,131.23mmol)於DCM(120ml)中之溶液在室溫下攪拌3h。TLC顯示完成反應。用H2O淬滅反應，並用EtOAc萃取。乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而得到粗製產物，藉由在矽膠上層析來純化該粗製產物，從而得到化合物30-10(9g，產率51%)。
將化合物30-10(9.5g,23.4mmol)、Pd(OAc)2(1.9g)、dppp(1.9g)及Et3N(7.1g,70.1mmol)於MeOH(90mL)中之混合物在80℃及3MPa壓力CO下攪拌2d。過濾出固體，並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上層析來純化殘餘物，從而得到化合物30-11(6g，產率80%)。
在-50℃下經30min向LiAlH4(1.4g,37.9mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加化合物30-11(6g,19.0mmol)於THF(50mL)中之溶液。在添加後，將反應混合物在-20℃下攪拌4.5h。然後，用H2O及DCM處理反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由在矽膠上層析來純化殘餘物，從而得到30-12(4.1g，產率74%)。
類似地，如實例25中所闡述自30-12製備溴化物，從而得到化合物30-13。
表1之以下化合物係根據實例7a中闡述之程序使用酚2-8、溴化物30-13及其他適當起始材料及純化條件來製備：化合物250：MS，電噴射，m/z=580.2[M+H]，RT 0.61min。
生物活性之評價 細胞分析
在存在及不存在50%人類血清(HS)之情況下使用經穩定轉染從而表現人類可溶性鳥苷酸環化酶α 1及β 1次單元(sGC)之中國倉鼠卵巢細胞來實施sGC細胞活化劑分析。將細胞與40微M 1H-[1,2,4]噁二唑并 [4,3-a]喹噁啉-1-酮(ODQ)sGC抑制劑一起在含有0.1%牛血清白蛋白及3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)之緩衝液中預培育1h。製備測試化合物在DMSO中之濃度反應曲線。在含有IBMX之緩衝液或含有IBMX之AB型HS中實施化合物之中間體稀釋。將經稀釋化合物添加至細胞中，並將其在室溫下培育30min。使用CisBio均相時間解析螢光套組量測cGMP，並計算每一化合物之EC50。
上述分析測試本發明之代表性化合物之活性。在上述分析中，較佳化合物具有小於1,000nM之EC50，且更佳化合物具有小於200nM之EC50。作為實例，表1之代表性化合物之數據顯示於表2中。
溶解性之評價
溶解性係藉由以下方法來量測。
1. 試樣製備：
以96孔板格式製備每一化合物之100uL 10mM DMSO儲備溶液。該實驗係在單一測定中在3個pH值(2.2、4.5及6.8)下實施。對於每一pH及一個參照而言，每一化合物皆需要40uL。
緩衝液製備： McIlvaine pH 2.2：向2.076g檸檬酸一水合物及0.043g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
McIlvaine pH 4.5：向1.166g檸檬酸一水合物及1.585g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
McIlvaine pH 6.8：向0.476g檸檬酸一水合物及2.753g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
利用適宜液體處置裝置(Multipette®或液體處置器)，將390uL每一緩衝液溶液及10uL化合物添加至96深孔板之每一孔中。牢固覆蓋該等板，並在室溫下在架空振盪器上(以54RPM)振盪24h。DMSO在最終緩衝液中之含量為2.5% v/v。
在24h後，在打開前對該等板進行離心以去除蓋上之微滴(約5min，以2500RPM)。
利用微孔96孔過濾器板在真空中過濾。將濾液收集於深孔板中，並將其轉移至適宜板中用於UPLC分析。
藉由將10uL化合物添加至96深孔板中之390uL 50：50乙腈/水中來製備參照板，並將其轉移至適宜板中用於UPLC分析。目視檢查孔之沈澱，任何存在皆以注釋註明於報告結果中。
2. 試樣量測
利用UPLC-UV使用下文所述之層析方法來量測試樣。
使用Waters Empower®2軟體來生成試樣集(端視板佈局而定)、試樣集方法及儀器方法。
一個試樣集包含針對3個96孔板之方法(一個參照板及兩個試樣板，且包括一個試樣集方法及一個儀器方法)。
3. 數據處理及分析
對在254nm處收集之UV層析圖進行積分及處理。
假定化合物完全溶解於參照溶液(50：50乙腈/水)中。
表1化合物之溶解性數據(μg/mL)顯示於下表3中。
代謝穩定性之評價 目標
設計5個時間點的高通量人類肝微粒體(HLM)代謝穩定性分析來測定活體外化合物代謝。將化合物以1uM之濃度與HLM一起在37℃下培育總計60min。使用5min、15min、30min及60min時之剩餘化合物百分比來計算t1/2(min)、CLint(mL/min/kg)、CLh(mL/min/kg)及Qh%。該分析係基於96孔格式且每個板可容納高達92種化合物(n=1)。
培育
使用96孔多通道頭，程式化配備有Peltier加熱組/振盪器之Biomek FX以達成以下步驟：
1.移取175uL 1.15mg/mL微粒體至裝配到Peltier加熱組/振盪器之板(培育板)中之96個錐形插件(Analytical Sales and Products，目錄號96PL05)中之每一者中
2.將5uL來自分析板之化合物添加至微粒體中，並在42.1℃下將混合物以600rpm振盪10min(對於欲在37℃下培育之試樣，需要在Peltier上設定42.1℃)
3.在10min後，提示使用者將NADPH板添加至面板(deck)中並將20uL自NADPH板添加至培育板中，以起始反應
4.將215uL含有內部標準物之100%冷乙腈添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘之「淬滅」板中
5.在培育0min、5min、15min、30min及60min時，抽吸12uL培育混合物，並將其添加至淬滅溶液中，以終止反應
6.將185uL HPLC級別水添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘淬滅板中之每一孔中，以將化合物稀釋至對於質譜儀適當之濃度
在收集所有時間點後，用96孔可刺穿板墊或熱密封箔密封淬滅板，並以3000rpm離心15min，以使微粒體沈澱。
分析
各板係使用LC/MS/MS利用電噴射離子化(ESI)及先前測定之MRM轉變來分析。LC方法包括以下參數：注入體積：5uL
流動相：存於水中之0.1%甲酸(A)及存於乙腈中之0.1%甲酸(B)(HPLC級別)
左右溫度：35℃
運行時間：4.0min
管柱：Thermo Scientific，Aquasil C18，50×2.1mm，5μ，件號77505-052130，或等效管柱
LC幫浦梯度：
若峰形較差且不可進行適當積分，則可使用以下LC方法：注入體積：5uL
流動相：2.5mM碳酸氫銨(A)及100%乙腈(B)(HPLC級別)
水性洗滌：90%水，10%乙腈(HPLC級別)
有機洗滌：90%乙腈，10%水(HPLC級別)
左右溫度：35℃
運行時間：4.5min
管柱：Phenomex Luna 3u C18(2)100A，50×2.00mm
LC幫浦梯度：
使用Activitybase中之Excel模板，比較對應於5min、15min、30min及60min之峰面積與0min下之峰面積，以使用以下等式計算剩餘化合物之百分比：剩餘化合物百分比=(時間t min下之AUC/時間0min下之AUC)× 100，其中t=0min、5min、15min、30min或60min。
繪製時間(min)對剩餘化合物百分比之自然對數(Ln)之圖，以測定斜率。斜率用以使用t1/2=0.693/斜率來計算t1/2(min)。
Clint，固有清除率
．0.693/t1/2*平均肝重(g/平均體重(kg))* f(u)/培育中之蛋白濃度(mg/mL)* mg微粒體蛋白/g肝
．0.693/t1/2 * 26g/kg * 1/1.0mg/mL * 45mg/g
Clh，肝清除率
．肝流量* f(u)* Clint/(肝流量+f(u)* Clint)
Qh，肝血流量%
．(Clh/肝流量)* 100
表1之化合物之代謝穩定性數據(Qh%)顯示於下表4中。較佳化合物具有小於24之Qh%值。
治療性使用方法
本文所揭示化合物有效活化可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶之活化或加強係用於預防及治療各種與缺陷sGC活化相關之疾病或病況之有吸引力的方式。因此，在本發明之一個實施例中，提 供治療可藉由sGC活化或加強來減輕之疾病之方法。該等疾病包括：心血管及相關疾病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定及不穩定性咽峽炎及血栓栓塞性病症；發炎性疾病包括牛皮癬、多發性硬化、關節炎、哮喘及慢性阻塞性肺病；肝纖維變性病症包括(但不限於)任何病因之硬化或肝特定區域之纖維化(例如門靜脈周纖維化)，其可由免疫損傷、血液動力學效應及/或其他原因造成；腎纖維變性病症包括(但不限於)腎小球硬化、局灶性腎小球硬化、腎小球環間膜性纖維化、由於免疫損傷、血液動力學效應引起之間質性纖維化、糖尿病(I型及2型)、糖尿病性腎病、IgA腎病、狼瘡性腎病、膜性腎病、高血壓、溶血性尿毒癥候群、多發性腎小球性腎炎、間質性腎炎、同樣因免疫及非免疫原因引起之腎小管間質性腎炎；由於免疫及非免疫原因引起之擴散性及局部性肺纖維變性病症，包括(但不限於)特發性肺纖維化、由於暴露於毒素、化學品、藥物引起之肺纖維化，及囊腫性纖維化；由於免疫及非免疫原因引起之心臟纖維變性病症，包括缺血性心臟病(冠狀動脈疾病)及一或多個冠狀血管之短暫性及/或持續性血流減少(包括可能與冠狀動脈或靜脈上之介入相關、與心臟手術及/或使用心肺繞道程序及由於病毒及非病毒原因引起之心肌炎相關)，以及可能由於與人類身體所暴露之其他抗原之交叉反應引起之免疫相關性心肌損傷；至少部分地藉由可溶性鳥苷酸環化酶活性減少或降低所介導之 其他疾病，例如腎病、糖尿病、泌尿科病症(包括膀胱過動症、良性前列腺增生及勃起障礙)及神經病症(包括阿茲海默氏病、帕金森氏病及神經性疼痛)。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由本發明醫藥組合物來治療。
對於治療用途而言，本發明化合物可經由醫藥組合物以任何習用醫藥劑型以任何習用方式來投與。習用劑型通常包括適於所選具體劑型之醫藥上可接受之載劑。投與途徑包括(但不限於)靜脈內、肌內、皮下、滑膜內、藉由輸注、舌下、經皮、經口、局部或藉由吸入。較佳投與模式係經口及靜脈內投與。
本發明化合物亦可單獨投與，或與增強抑制劑之穩定性、在某些實施例中有利於投與含有其之醫藥組合物、增加溶解或分散、增加抑制活性、提供輔助療法及諸如此類之佐劑(包括其他活性成份)組合投與。在一個實施例中，可投與(例如)多種本發明化合物。有利地，該等組合療法利用較低劑量之習用治療，因此避免使用該等藥劑作為單一療法時所招致的可能毒性及不利副效應。本發明化合物可與習用治療或其他佐劑一起以物理方式合併至單一醫藥組合物中。有利地，該等化合物然後可以單一劑型共同投與。在一些實施例中，包含該等化合物組合之醫藥組合物含有至少約5%、但更佳地至少約20%之式(I)化合物(w/w)或其組合。本發明化合物之最佳百分比(w/w)可變化且在熟習此項技術者之範圍內。或者，本發明化合物及習用治療或其他佐劑可單獨(連續或併行)投與。單獨給藥在給藥方案中具有更大撓性。
如上所述，本發明化合物之劑型可包括熟習此項技術者已知且適於該劑型之醫藥上可接受之載劑及佐劑。該等載劑及佐劑包括(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物 質、水、鹽或電解質及基於纖維素之物質。較佳劑型包括錠劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮液、乳液、菱形錠劑、糖漿、可重構粉末、顆粒、栓劑及經皮貼劑。已知製備該等劑型之方法(例如參見H.C.Ansel及N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea and Febiger(1990))。本發明化合物之劑量量及需要可由熟習此項技術者根據適於具體患者之可用方法及技術來選擇。在一些實施例中，對於70kg患者，劑量量在約1-1000mg/劑量範圍內。儘管每天一個劑量可能足夠，但每天可給予至多5個劑量。對於口服劑量而言，可需要至多2000mg/天。如熟習此項技術者所應瞭解，可端視具體因素需要較低或較高劑量。例如，特定劑量及治療方案將取決於諸如以下等因素：患者之整體健康狀況、患者病症之嚴重程度及病程或對其之處置及治療醫師之判斷。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物， 其中：A係含有一個氮及視情況一個氧之5至7員飽和雜環基團，其中該雜環基團之一個碳視情況經一或兩個選自C1-3烷基及側氧基之基團取代；R1係視情況經甲氧基取代之C1-4烷基；R2係選自H、F、Cl、C1-3烷基、-CN、-OMe及-CF3；R3係選自H及-CH3；R4係選自H、F、-CH3及-OMe；R5係選自H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-OMe；R6鍵結至A上之氮且係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-SO2芳基、SO2C1-6烷基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n環烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH、側氧基、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH及-SO2CH3之基團取代； R7係選自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F及-CN；n係0、1或2或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：A係含有一個氮之5至7員飽和雜環基團，其中該雜環基團之一個碳視情況經一或兩個C1-3烷基取代；R1係C1-3烷基；R2係選自H、F、Cl、C1-3烷基、-CN、-OMe及-CF3；R3係選自H及-CH3；R4係選自H及F；R5係選自H、Cl及-CH3；R6鍵結至A上之氮且係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n雜環基、-(CH2)n環烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH及-SO2CH3之基團取代；R7係H；且n係0、1或2；或其鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R1係甲基、乙基或異丙基；且該基團 係選自： 或其鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係選自-CH3、F、Cl及-CF3；且R6係選自H、C1-6烷基、-(CH2)nC3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基及-(CH2)n雜環基，其中該C1-6烷基、-(CH2)n環烷基及-(CH2)n雜環基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基、鹵素、C1-3烷氧基、-CF3、-OH及-SO2CH3之基團取代；或其鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R6中所提及之該雜環基係選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜二環[3.2.0]庚基、[1,4]二噁烷基、8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基、1-氧雜螺[4.5]癸烷基及吡咯啶-2-酮；R6中所提及之該雜芳基係選自咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及4,5,6,7-四氫苯并噻唑基；且R6中所提及之該芳基係苯基；或其鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：R6係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基係選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜二環[3.2.0]庚基、[1,4]二噁烷基、8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基及1-氧雜螺[4.5]癸烷基； 或其鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係-CH3；R3係H；R4係H或-CH3；R5係H或-CH3；R7係在與R5相對之位置且係H、-CH3或-CH2CH3；或其鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中：該基團 或其鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中：R3係H；且R4係H；或其鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由以下各項組成之群： 及其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其係選自由以下各項組成之群：化合物編號1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、85、86、88、92、93及94，及其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項10之化合物，其係選自由以下各項組成之群：化合物編號95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、 177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257，及其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療可藉由sGC活化或加強來減輕之疾病或病症之醫藥。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病或病症係選自心血管疾病、發炎性疾病、肝纖維變性病症、腎纖維變性病症、肺纖維變性病症及心臟纖維變性病症。
  16. 如請求項14之用途，其中該疾病係選自腎病、膀胱過動症、良性前列腺增生、勃起障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及神經性疼痛。
  17. 如請求項14之用途，其中該疾病係糖尿病性腎病。
TW102132286A 2012-09-07 2013-09-06 烷氧吡唑作爲可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 TWI586661B (zh)

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