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TW201420099A - 治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物 - Google Patents

治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物 Download PDF

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TW201420099A
TW201420099A TW101143523A TW101143523A TW201420099A TW 201420099 A TW201420099 A TW 201420099A TW 101143523 A TW101143523 A TW 101143523A TW 101143523 A TW101143523 A TW 101143523A TW 201420099 A TW201420099 A TW 201420099A
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Taiwan
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insulin resistance
pharmaceutical composition
treating
disease associated
endothelin
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Application number
TW101143523A
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English (en)
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Yung-Hsi Kao
Ya-Chu Tang
Hsin-Huei Chang
Hui-Chen Ku
Original Assignee
Univ Nat Central
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Publication date
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Abstract

本發明為一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，包含：至少一種抑制劑，用以降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，以作為一有效成份來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，其中該下游信息分子包含：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，該至少一種抑制劑係選自至少一種該下游訊息分子的拮抗劑，該抑制劑用以治療與胰島素抗性相關之疾病。

Description

治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物
本發明係關於一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，特別是關於一種透過降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化來治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物。
胰島素抗性(insulin resistance)是指周邊組織或器官對胰島素(insulin)的敏感性降低，而引起的病理狀況。依據研究資料顯示，胰島素抗性會導致其他代謝相關的疾病，包括高血壓(hypertension)、葡萄糖耐受不良症(glucose intolerance)、血脂異常(dyslipidemia)、動脈硬化(atherosclerosis)、微蛋白尿(microalbuminuria)、血液易凝固(hypercoagulability)、中央性肥胖(central obesity)及其他心血管疾病等，因此胰島素抗性又被稱為代謝症候群(metabolic syndrome)。另外，在臨床上發現，患有第二型糖尿病之患者，在患病之前，會先出現胰島素抗性(又稱代謝症候群)，而此症狀若沒有及時治療或改善，將來可能就會發展成為第二型糖尿病。亦即表示，患有胰島素抗性症狀的患者是罹患第二型糖尿病的高危險群。因此，若能及早對患有胰島素抗性之患者進行治療，則可預防或延緩其繼續發展成為代謝症候群(metabolic syndrome)之各種病徵，並能節省醫療資源。
近年，在胰島素抗性(insulin resistance)的研究中發現，肥胖會導致慢性發炎的產生，特別是脂肪細胞分泌的發炎前趨細胞激素被認為是聯結肥胖和胰島素抗性的重要因子。再者，在臨床報告中也顯示患有高血壓及/或胰島素抗性之患者，該患者血漿中的第一型內皮素(endothelin-1,ET-1)之濃度較正常人為高。然而，第一型內皮素是目前所知作用最強之血管收縮劑，在生理上，具有調節心血管功能、維持基礎血管張力與心血管系統穩定之重要作用。因此，若直接以降低第一型內皮素之蛋白質表現量來治療胰島素抗性，又可能會直接影響心血管系統的穩定性。
故，有必要提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，以解決上述所存在之問題。
本發明之主要目的在於提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其係在不影響第一型內皮素之蛋白質表現量的前提下，透過降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，進而達到治療與胰島素抗性相關之疾病的目的。
為達上述之目的，本發明一實施例提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，包含： 至少一種抑制劑，用以降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，以作為一有效成份來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，其中該下游信息分子包含：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，該至少一種抑制劑係選自至少一種該下游訊息分子的拮抗劑。
在本發明之一實施例中，該至少一種抑制劑係A型內皮素受器(ETAR)之抑制劑。
在本發明之一實施例中，該絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)之訊息分子的拮抗劑為1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯(U0126)或2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(PD98059)。
在本發明之一實施例中，該氨基末端激酶(JNKs)之訊息分子的拮抗劑為吡唑蒽酮(SP600125)。
在本發明之一實施例中，該磷酸化蛋白激酶(AKT)之訊息分子的拮抗劑為2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮(LY294002)或渥曼青酶素(wortmannin)。
在本發明之一實施例中，該信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)之訊息分子的拮抗劑為酪氨酸磷酸化抑制劑(AG490)。
在本發明之一實施例中，該與胰島素抗性相關之疾病選自高血壓、發炎、代謝症候群、血脂異常、葡萄糖 耐受不良或第二型糖尿病、高尿酸血症、中心型肥胖、血液凝固系統缺損及血液高凝固力、雄性激素過多症、脂肪肝或冠狀動脈心臟病。
在本發明之一實施例中，該醫藥組成物另包含：藥學上可接受的載體、稀釋劑、載劑物質及佐劑之至少一種。
在本發明之一實施例中，該醫藥組成物係為口服、肌肉注射或靜脈注射之劑型。
為了讓本發明之上述及其他目的、特徵、優點能更明顯易懂，下文將特舉本發明較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
請參照第1A及1B圖所示，在本發明一實施例中，其係使用已分化的3T3-L1脂肪細胞在不同時間上，包括：0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24小時，給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理，用以調查第一型內皮素與抗胰島素激素(Resistin)mRNA量之時間-依賴(time-dependent)的影響，並藉由反轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)分析。在本發明之該實施例中，進行聚合酶鏈式反應(PCR)所使用mRNA引子之種類，包含：小鼠GAPDH mRNA之前置引子(forward primer)及反置引子(reverse primer)分別為5’-CCTCTGGAAAGCTGTGGCGT-3’及 5’-TTGGCAGGTTTCTCCAGGCG-3’；小鼠抗胰島素激素mRNA之前置引子(forward primer)及反置引子(reverse primer)則分別為5’-AAGCCATCAACAAGAAGATCAAA-3’及5’-TCCAGCAATTTAAGCCAATGTTC-3’。如第1B圖為本發明該實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA表現量之統計圖所示，在給予100nM第一型內皮素之活性濃度後0.25-12小時，增加100-250%抗胰島素激素mRNA量，其中該第一型內皮素之最大影響為2小時。
請參照第1C及1D圖所示，在本發明一實施例中，其係使用已分化的3T3-L1脂肪細胞給予不同濃度之第一型內皮素(ET-1)，例如10、50、100 nM，處理2小時，用以調查第一型內皮素與抗胰島素激素(Resistin)mRNA量之濃度-依賴(concentration-dependent)的影響，並藉由即時聚合酶鏈式反應(real time PCR)分析。如第1D圖為本發明該實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA表現量之統計圖所示，在給予10、50及100 nM第一型內皮素2小時，該抗胰島素激素mRNA量分別增加50%、100%及200%。依據上述結果，本發明後續實施例係以100 nM第一型內皮素對已分化的3T3-L1脂肪細胞進行處理。
接著，如第2A至2E圖所示，在本發明一實施例中，其係使用已分化的3T3-L1脂肪細胞在不同時間上，例 如2、5、15、30、120、240分鐘，給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理，用以調查第一型內皮素對不同下游訊息分子，包括：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、p38蛋白激酶(p38)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，蛋白質總量及已磷酸化蛋白質量之時間-依賴(time-dependent)的影響，並以西方墨點法(Western blot)進行分析。請再參照第2A至2E圖所示，在第一型內皮素的刺激下，該絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)之最大磷酸化於15及30分鐘，如第2B圖所示；該氨基末端激酶(JNKs)之最大磷酸化於2及5分鐘，如第2D圖所示；該磷酸化蛋白激酶(AKT)之最大磷酸化於2及5分鐘；該信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)之最大磷酸化於2、5及15分鐘，如第2E圖所示；另外，如第2C圖所示，該p38蛋白激酶(p38)之磷酸化並不受第一型內皮素刺激所增加。依據上述結果，本發明後續實施例係針對上述之不同下游信息分子給予對應的抑制劑，用以調查在該第一型內皮素刺激增加抗胰島素激素mRNA量對不同下游信息分子磷酸化之影響。
再者，如第3A及3B圖所示，在本發明一實施例中，其係分別預先處理或不處理或同時加入BQ610及BQ788至已分化的3T3-L1脂肪細胞內1小時，其中BQ610為A型內皮素受體(ETAR)抑制劑，BQ788為B型內皮素受體(ETBR)抑制劑，且兩抑制劑之濃度皆為 1μM。之後，再給予或不給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理，分別於不同時間上以西方墨點法(Western blot)分析第一型內皮素對不同下游訊息分子，包括：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、p38蛋白激酶(p38)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，蛋白質總量及已磷酸化蛋白質量之影響。以及，如第3C圖所示，在該第一型內皮素刺激增加抗胰島素激素mRNA量之影響。結果如第3A至3C圖所示，其中第3A圖為給予或不給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理5分鐘；第3B圖為給予或不給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理15分鐘；第3C圖為給予或不給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理120分鐘。
在本發明之該實施例中，如第3A及3B圖所示，無論是在給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理5分鐘或15分鐘時，該上述下游信息分子皆呈現出該磷酸化量的增加。然而，在預先處理1μM的BQ610後，該上述下游信息分子之磷酸化量被抑制，而預先處理1μM的BQ788後，則與未預先處理1μM的BQ788之該上述下游信息分子之磷酸化量相同。由此可知，該上述下游信息分子之磷酸化量的增加是透過A型內皮素受體(ETAR)。接著，如第3C圖所示，預先處理1μM的BQ610後，抑制該第一型內皮素刺激所增加之抗胰島素激素mRNA量；相反地，預先處理1μM的BQ788後，並無 改變該第一型內皮素刺激所增加之抗胰島素激素mRNA量。由此可知，該第一型內皮素刺激所增加之抗胰島素激素mRNA量是經由A型內皮素受體(ETAR)。
隨後，如第4A至4E圖所示，在本發明一實施例中，其係分別預先處理或不處理各種抑制劑至已分化的3T3-L1脂肪細胞內30分鐘，其中該各種抑制劑包括：1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯(U0126,25μM)、2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(PD98059,50μM)、吡唑蒽酮(SP600125,20μM)、SB203580(20μM)、2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮(LY294002,50μM)、渥曼青酶素(wortmannin,0.2μM)、酪氨酸磷酸化抑制劑(AG490,20μM)。之後，再給予或不給予100 nM第一型內皮素(ET-1)處理，分別於不同時間上，包括：5、15及120分鐘，以西方墨點法(Western blot)分析在該第一型內皮素刺激增加抗胰島素激素mRNA量對上述下游信息分子磷酸化量之影響。請再參照第4A至4E圖所示，在不同抑制劑的作用下，該絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)之磷酸化被1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯(U0126,25μM)或2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(PD98059,50μM)所抑制，如4A圖所示；該氨基末端激酶(JNKs)之磷酸化被吡唑蒽酮(SP600125,20μM)所抑制，如4B圖所示；該磷酸化蛋白激酶(AKT)之磷酸化被2-(4-嗎啉基)-8-苯基 -4H-1-苯並吡喃-4-酮(LY294002,50μM)或渥曼青酶素(wortmannin,0.2μM)所抑制，如4D圖所示；該信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)之磷酸化被酪氨酸磷酸化抑制劑(AG490,20μM)所抑制，如4E圖所示；另外，如第4C圖所示，該p38蛋白激酶(p38)之磷酸化並不受SB203580抑制劑(20μM)所抑制。
因此，本發明一實施例提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，包含：至少一種抑制劑，用以降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，以作為一有效成份來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，其中該下游信息分子包含：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，該至少一種抑制劑係選自至少一種該下游訊息分子的拮抗劑。另外，在本發明實施例中，該至少一種抑制劑係A型內皮素受器(ETAR)之抑制劑。
因而，依據本發明一實施例提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，該醫藥組成物係可用以治療與胰島素抗性相關之疾病，例如高血壓、發炎、代謝症候群、血脂異常、葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病、高尿酸血症、中心型肥胖、血液凝固系統缺損及血液高凝固力、雄性激素過多症、脂肪肝或冠狀動脈心臟病，但並不限於此。再者，在本發明一實施例中，該醫 藥組成物另可包含：藥學上可接受的載體、稀釋劑、載劑物質及佐劑之至少一種，用以作為口服、肌肉注射或靜脈注射之劑型應用，但並不限於此。
綜上所述，本發明所提供一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其係在不影響第一型內皮素之蛋白質表現量的前提下，透過降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，進而達到治療與胰島素抗性相關之疾病的目的。
雖然本發明已以較佳實施例揭露，然其並非用以限制本發明，任何熟習此項技藝之人士，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1A圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA量之電腦影像圖。
第1B圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA量之柱狀圖。
第1C圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA量之電腦 影像圖。
第1D圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之抗胰島素激素mRNA量之柱狀圖。
第2A圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第2B圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之氨基末端激酶(JNKs)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第2C圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之p38蛋白激酶(p38)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第2D圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之磷酸化蛋白激酶(AKT)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第2E圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第3A圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之內皮素受體抑制劑影響下游信息分子磷酸化量之柱狀圖。
第3B圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之內皮素受體抑制劑影響下游信 息分子磷酸化量之柱狀圖。
第3C圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之內皮素受體抑制劑影響抗胰島素激素mRNA量之柱狀圖。
第4A圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之與1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯(U0126)或2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(PD98059)作用之絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第4B圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之與吡唑蒽酮(SP600125)作用之氨基末端激酶(JNKs)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第4C圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之與SB203580作用p38蛋白激酶(p38)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第4D圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之與2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮(LY294002)或渥曼青酶素(wortmannin)作用之磷酸化蛋白激酶(AKT)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。
第4E圖：本發明一實施例之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物之與酪氨酸磷酸化抑制劑(AG490)作用之信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)蛋白質磷酸化量之柱狀圖。

Claims (9)

  1. 一種治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，包含：至少一種抑制劑，用以降低由第一型內皮素所刺激的下游訊息分子的磷酸化，以作為一有效成份來抑制由第一型內皮素所促進的抗胰島素激素mRNA的表現量及下游訊息分子的磷酸化，其中該下游信息分子包含：絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNKs)、磷酸化蛋白激酶(AKT)或信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)，該至少一種抑制劑係選自至少一種該下游訊息分子的拮抗劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該至少一種抑制劑係A型內皮素受器(ETAR)之抑制劑。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該絲裂原活化蛋白激酶1/2(ERK1/2)之訊息分子的拮抗劑為1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯(U0126)或2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(PD98059)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該氨基末端激酶(JNKs)之訊息分子的拮抗劑為吡唑蒽酮(SP600125)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該磷酸化蛋白激酶 (AKT)之訊息分子的拮抗劑為2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮(LY294002)或渥曼青酶素(wortmannin)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該信號傳導與轉錄啟動因子-3(STAT3)之訊息分子的拮抗劑為酪氨酸磷酸化抑制劑(AG490)。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該與胰島素抗性相關之疾病選自高血壓、發炎、代謝症候群、血脂異常、葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病、高尿酸血症、中心型肥胖、血液凝固系統缺損及血液高凝固力、雄性激素過多症、脂肪肝或冠狀動脈心臟病。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該醫藥組成物另包含：藥學上可接受的載體、稀釋劑、載劑物質及佐劑之至少一種。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物，其中該醫藥組成物係為口服、肌肉注射或靜脈注射之劑型。
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