TW201427962A - 脫氮雜去鐵硫辛（ｄｅｓａｚａｄｅｓｆｅｒｒｉｔｈｉｏｃｉｎ）類似物之多晶型形式 - Google Patents

Abstract

本發明提供固體形式及其組合物，其等可用作金屬螯合劑且呈現其等令人滿意的特徵。

Description

脫氮雜去鐵硫辛(DESAZADESFERRITHIOCIN)類似物之多晶型形式 相關申請案之交叉參考

本申請案主張於2012年12月7日提出申請之美國臨時專利申請案第61/734,569號之優先權，該臨時專利申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。

金屬離子對於生命系統之正常運行甚為關鍵。諸如Fe²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、Ca²⁺及Co³⁺等離子(僅列舉幾個例子)可在超過三分之一之已知酶及其他功能蛋白(例如RNA聚合酶、DNA轉錄因子、細胞色素P₄₅₀s、血紅素、肌紅素及輔酶(例如維生素B₁₂))之活性位點中發現。在其中，該等金屬用於調節氧化及還原反應，穩定或遮蔽電荷分佈，並使受質定向進行反應。

然而，身體吸收及排泄金屬之能力有限，且過量可導致毒性。僅舉例而言，來源於在諸如β重度地中海貧血等病狀中必需之長期輸注之紅血球或來源於膳食鐵之增加之吸收(例如遺傳性血色沉著症)的過量離子可因藉由鐵生成來自H₂O₂之活性氧物質而具有毒性。在Fe²⁺之存在下，H₂O₂被還原成氫氧自由基(HO，即高反應性物質)，此為稱為芬頓反應(Fenton reaction)之過程。氫氧自由基很快與各種細胞成份反應，且可起始損害DNA及膜以及產生致癌物之自由基及自由基介 導之鏈過程。在沒有有效治療之情況下，鐵含量隨著沈積在肝、心、胰臟及其他內分泌器官中而逐漸增加。鐵累積可導致產生(i)可向硬化及肝細胞癌瘤進展之肝疾病、(ii)與胰臟β-細胞分泌之鐵誘導之減少及肝胰島素抗性之增加二者相關的糖尿病及(iii)心臟病，此為於β-重度地中海貧血及與輸血性鐵超負荷有關之其他貧血之主要原因。

其他金屬(尤其具有少許內源性功能或不具有任何內源性功能之彼等離子)可找到其進入體內之途徑並產生損害。諸如Hg²⁺等重金屬離子可置換金屬蛋白中之諸如Zn²⁺等離子，並使其無活性，從而導致可以死亡告終或造成先天缺陷之嚴重的急性或慢性毒性。甚至更重要的，鑭系及錒系之放射性同位素可對藉由口、空氣或皮膚接觸暴露至其中之個人產生重病。該暴露可不僅由核彈或由核廢料構成之「污彈」之爆炸造成，且亦由核動力設備之破壞造成。

金屬超負荷之傳統標準療法包括使用金屬螯合劑，例如去鐵胺(DFO，N'-[5-(乙醯基-羥基-胺基)戊基]-N-[5-[3-(5-胺基戊基-羥基-胺甲醯基)丙醯基胺基]戊基]-N-羥基-丁二胺)。DFO係有效金屬螯合劑；遺憾地，其並非經口生物可利用的，且在血清中具有極短半衰期。最近，已研發其他金屬螯合劑供臨床使用，但具有嚴重之副效應，包括危及生命之顆粒性白血球缺乏症(去鐵酮，奧貝安可(Ferriprox))、腎毒性及肝毒性(去鐵斯若(deferesirox)，易解鐵(Exjade))。其他金屬螯合劑並不同樣有效且需要重複之日劑量。

因此，業內仍極需用於治療金屬超負荷之安全、有效且有口服活性之金屬螯合劑。

現已發現，本發明之某些新穎多晶型及其組合物可用作金屬螯合劑並呈現其期望特徵。一般而言，該等多晶型及其醫藥上可接受之組合物可用於治療本文中所詳細闡述之各種疾病或病症或減輕其嚴重 性。

在某些態樣中，本發明提供化合物1之多晶型形式D及多晶型形式E：

圖1a. 來自真空過濾之(S)-3'-(OH)-DADFT-PE鎂鹽形式E之XRPD圖案；圖1b. 來自離心之(S)-3'-(OH)-DADFT-PE鎂鹽：形式E之XRPD圖案。

圖2. 在製程條件下(S)-3'-(OH)-DADFT-PE Mg之XRPD圖案。自頂部至底部：參照形式E圖案、過濾後(濕潤)、離心後(濕潤)、過濾後(乾燥)及離心後(乾燥)。

圖3. 來自DVS之(S)-3'-(OH)-DADFT-PE鎂鹽：形式D之XRPD圖案。

本發明之某些態樣之一般描述：

在某些態樣中，本發明提供式I化合物之鹽及多晶型：

其中：R¹、R²、R³、R⁴及R⁵係獨立地選自氫、羥基、烷基、芳基烷基、烷氧基及CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，其中任一者可視情況經取代；R⁶、R⁷及R⁸係獨立地選自氫、鹵素、羥基、低碳烷基及低碳烷氧 基；m係0至8之整數；且n係0至8之整數。

在一些實施例中，R¹係OH。

在一些實施例中，R²係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。在一些實施例中，R²係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，n係2且m係3。

在一些實施例中，R³係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。在一些實施例中，R³係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，n係2且m係3。

在一些實施例中，R²或R³係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。在一些實施例中，R²或R³係CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，n係2且m係3。

在一些實施例中，本發明提供式I化合物3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚之鹽或多晶型。

在某些實施例中，式I之鹽為固體。

在其他實施例中，式I之鹽為結晶的。

在其他實施例中，式I之鹽為非晶形的。

應瞭解，若本發明係關於式I化合物，則亦包括式I化合物之鹽及多晶型。

在一些實施例中，本文中所揭示之化合物為其具有結構式II之鹽或多晶型：

或其鹽或多晶型，其中：X係抗衡離子；且 R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸中之每一者均如上文所定義並如本文中以類別及亞類所闡述，單獨地及以組合形式二者。如本文中所使用，可推斷片語「X係抗衡離子」，且假設每一部分之相應變化存在或不存在。例如，若X係單價陽離子，例如Mg(OH)⁺，則可推斷偶合化合物已丟失質子與X形成離子鍵，經繪示明確顯示所有質子在適當位置之式除外。類似地，當X係陰離子時，偶合化合物具有陽離子特徵。本文中所使用之術語抗衡離子涵蓋化合物上結合抗衡離子之所有可能位置以及電荷比。另外，抗衡離子及化合物可以不均勻莫耳比組合以形成固體鹽。如熟習此項技術者應認識到，不同比率之抗衡離子可形成穩定配置及固體形式，基於每一離子之較佳氧化狀況、鹽形成條件(包括溶劑)等包括1：1、2：1及3：1。本文涵蓋所有該等形式。

在某些實施例中，R⁸係選自氫及甲基。

在其他實施例中，R⁶及R⁷係獨立地選自氫及甲氧基。

在其他實施例中，R¹係羥基。

在其他實施例中，R²、R³、R⁴及R⁵係獨立地選自氫及CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。

在某些實施例中，式II之鹽為固體。

在其他實施例中，式II之鹽為結晶的。

在某些實施例中，式II之抗衡離子X係選自離胺酸、N-甲基-D-葡萄糖胺(NMG)、胺丁三醇、鈣、鎂、鉀、二鉀、鈉、二鈉、鋅及六氫吡嗪。在一些實施例中，X包括一或多種金屬陽離子及視情況根據電荷之陰離子，例如鹵化物、碳酸根、碳酸氫根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、硝酸根、具有1個至6個碳原子之烷氧基、磺酸根及芳基磺酸根(例如MgOH⁺)。

在其他實施例中，其鹽及多晶型具有結構式III：

在其他實施例中，其鹽及多晶型具有結構式IIIa：

在某些實施例中，其鹽及多晶型具有結構式IIIb：

在某些實施例中，式III、IIIa及IIIb之鹽為固體。

在其他實施例中，式III、IIIa及IIIb之鹽為結晶的。

在其他實施例中，式III、IIIa及IIIb之鹽為非晶形的。

在其他實施例中，抗衡離子X係選自鈣、鎂、鉀、二鉀、鈉、二鈉、鋅及六氫吡嗪，且視情況根據電荷包括陰離子(例如MgOH⁺)。實例性之該等陰離子包括(但不限於)鹵化物、碳酸根、碳酸氫根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、硝酸根、具有1個至6個碳原子之烷氧基、磺酸根及芳基磺酸根。

在其他實施例中，m係2且n係3。

在其他實施例中，鹽為鎂鹽或其多晶型。

在其他實施例中，鹽為3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化鎂或其多晶型。

在其他實施例中，3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化鎂之該多晶型係形式A。

在某些實施例中，其鹽及多晶型具有結構式IV：

在其他實施例中，其鹽及多晶型具有結構式IVa：

在某些實施例中，式IV為IVa之鹽為固體的。

在其他實施例中，式IV為IVa之鹽為結晶的。

在其他實施例中，式IV為IVa之鹽為非晶形的。

在其他實施例中，X係選自離胺酸、NMG、胺丁三醇、鈣及鎂，且視情況根據電荷包括陰離子，例如鹵化物、碳酸根、碳酸氫根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、硝酸根、具有1個至6個碳原子之烷氧基、磺酸根及芳基磺酸根(例如MgOH⁺)。

在某些實施例中，其鹽及多晶型具有結構式V： 或等效地(S)-3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化鎂(Mg(OH)．3'-DADFT-PE)或(S)-2-(2-羥基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸氫氧化鎂。

在某些實施例中，其鹽及多晶型具有結構式Va： 或等效地(S)-3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚二鈉(Mg(OH)．3'-DADFT-PE)或(S)-2-(2-羥基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸二鈉。

在某些實施例中，式V及Va之鹽為固體。

在其他實施例中，式V及Va之鹽為結晶的。

在某些實施例中，適宜鹽係選自由鈣、鎂、鉀、二鉀、鈉、二鈉、鋅、六氫吡嗪及其組合組成之群，且視情況根據電荷包括陰離子，例如鹵化物、碳酸根、碳酸氫根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、硝酸根、具有1個至6個碳原子之烷氧基、磺酸根及芳基磺酸根(例如MgOH⁺)。

在某些實施例中，適宜鹽係(S)-4,5-二氫-2-[2-羥基-3-(3,6,9-三氧雜癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸氫氧化鎂。在其他實施例中，本發明之適宜鹽係(S)-4,5-二氫-2-[2-羥基-3-(3,6,9-三氧雜癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸氫氧化鎂形式D多晶型。在其他實施例中，本發明之適宜鹽係(S)-4,5-二氫-2-[2-羥基-3-(3,6,9-三氧雜癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸氫氧化鎂形式E多晶型。

在一些實施例中，適宜鹽係3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚二鈉鹽。

在某些實施例中，本發明提供化合物1之固體形式：

在某些實施例中，固體形式為結晶。

在各種實施例中，固體形式係形式D。

在各種實施例中，固體形式係形式E。

本發明之多晶型包括化合物1之形式D及形式E：

將期望提供化合物1之固體形式，其與化合物1相比賦予諸如經改良之水溶解度、穩定性及易於調配等特徵。因此，本發明提供化合物1之若干固體形式。

下文更詳細地闡述實例性固體形式。

在其他實施例中，本發明提供實質上不含雜質之化合物1。本文中所使用之術語「實質上不含雜質」意指該化合物不含任何顯著量之異物。該異物可包括起始材料、殘留溶劑或可由化合物1之製備及/或分離造成之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約80重量%之化合物1。在某些實施例中，存在至少約85重量%之化合物1。在某些實施例中，存在至少約90重量%之化合物1。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物1。在某些實施例中，存在至少約93重量%之化合物1。在本發明之再其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物1。在某些實施例中，異物係水。

根據一實施例，化合物1係以至少約80重量%、85重量%、90重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、97.5重量%、98.0重量%、98.5重量%、99重量%、99.5重量%或99.8重量%之量存在，其中該等百分比係基於該組合物之總重量。根據另一實施例，相對於HPLC層析圖之總面積，化合物1含有不超過約 3.0面積% HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，含有不超過約1.5面積% HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，相對於HPLC層析圖之總面積，化合物1含有不超過約8.0面積% HPLC之任何單一雜質；不超過約7.0面積% HPLC之任何單一雜質，不超過約5.0面積% HPLC之任何單一雜質，不超過約2.0面積% HPLC之任何單一雜質，不超過約1.0面積% HPLC之任何單一雜質，不超過約0.6面積% HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，含有不超過約0.5面積% HPLC之任何單一雜質。

針對化合物1所繪示之結構亦意欲包括化合物1之所有互變異構體形式。另外，本文所繪示之結構亦意欲包括僅在一或多種同位素富集之原子之存在下不同之化合物。例如，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚代替或碳由¹³C-或¹⁴C-富集碳代替者除外)均屬於本發明範圍內。

化合物1之固體形式：

已發現化合物1可以各種固體形式存在。該等形式包括多晶型及非晶形形式。該等固體形式可為化合物1之溶劑合物、水合物及非溶劑合物形式。所有該等形式涵蓋於本發明中。在某些實施例中，本發明以化合物1之一或多種固體形式之混合物形式提供化合物1。

本文中所使用之術語「多晶型」係關於化合物可結晶之不同晶體結構(呈溶劑合物或非溶劑合物形式)。

本文中所使用之術語「溶劑合物」係關於具有化學計量或非化學計量量之溶劑之固體形式(例如通道溶劑合物)。對於多晶型，將溶劑納入晶體結構中。類似地，術語「水合物」係關於具有化學計量或非化學計量量之水之固體形式。對於多晶型，將水納入晶體結構中。

本文中所使用之術語「約」當關於° 2θ值使用時係指所述值±0.3° 2θ。在某些實施例中，「約」係指±0.2° 2θ或±0.1° 2θ。

在某些實施例中，化合物1係結晶固體。在其他實施例中，化合物1係實質上不含非晶形化合物1之結晶固體。本文中所使用之術語「實質上不含非晶形化合物1」意指該化合物不含任何顯著量之非晶形化合物1。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物1。在本發明之再其他實施例中，存在至少約97重量%、98重量%或99重量%之結晶化合物1。

在某些實施例中，化合物1為中間相(液晶)。

在某些實施例中，化合物1為非晶形材料。

在某些實施例中，化合物1為溶劑合物晶體。

在某些實施例中，化合物1為純淨或非溶劑合物晶體形式，且因此不具有任何納入晶體結構中之水或溶劑。

在某些實施例中，化合物1可以純淨(即無水)晶體形式或多晶型存在。

在一些實施例中，本發明提供化合物1之在本文中稱為形式D之多晶型形式。在其他實施例中，本發明提供化合物1之在本文中稱為形式E之多晶型形式。

在某些實施例中，本發明提供化合物1之形式D。根據一實施例，化合物1之形式D之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有一或多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。在一些實施例中，化合物1之形式D之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有兩個或多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。在某些實施例中，化合物1之形式D之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有三個或多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。在特定實施例中，化合物1之形式D之特徵在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有實質上所有選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處 之彼等之峰。

根據一態樣，化合物1之形式D具有與於圖3中所繪示者實質上類似之粉末X-射線繞射圖案。

在某些實施例中，本發明提供化合物1之形式E。根據另一實施例，化合物1之形式E之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有一或多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。在一些實施例中，化合物1之形式E之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有兩個或多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。在某些實施例中，化合物1之形式E之特徵在於其在其粉末X-射線繞射圖案中具有三個或多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。在特定實施例中，化合物1之形式E之特徵在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有實質上所有選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。

根據一態樣，化合物1之形式E具有與於圖1中所繪示者實質上類似之粉末X-射線繞射圖案。

根據另一實施例，本發明提供呈非晶形固體形式之化合物1。非晶形固體為熟習此項技術者所熟知，且通常藉由(尤其)諸如凍乾、熔融及自超臨界流體沈澱等方法製備。

定義

如本文所使用，當揭示值之範圍並使用記法「自n₁...至n₂」時，若n₁及n₂為數字，則除非另有說明，否則此記法意欲包括數字本身及其間之範圍。此範圍可在端值之間為積分的或連續的並包括端值。舉例而言，範圍「自2個至6個碳」意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此乃因碳以整數單元出現。

本文中單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1個至20個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1個至10個碳原子。在其他實施例中，該烷基將包含1個至6個碳原子。烷基可視情況如本文中所定義經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及諸如此類。本文中單獨或組合使用之術語「伸烷基」係關於衍生自在兩個或更多個位置附接之直鏈或具支鏈飽和烴之飽和脂肪族基團，例如亞甲基(-CH₂-)。除非另外說明，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。

本文中單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基醚基團，其中術語烷基係如下文所定義。適宜烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。

本文中單獨或組合使用之術語「芳基」意指含有一個、兩個或三個環之碳環芳香族系統，其中該等多環系統稠合在一起。術語「芳基」涵蓋芳香族基團，例如苯基、萘基、蒽基及菲基。

本文中單獨或組合使用之術語「苯并」(「benzo」及「benz」)係指衍生自苯之二價基團C₆H₄=。實例包括苯并噻吩及苯并咪唑。

本文中單獨或組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

本文中單獨或組合使用之術語「鹵代烷氧基」係指藉助氧原子附接至母體分子部分之鹵代烷基。

本文中單獨或組合使用之術語「鹵代烷基」係關於具有如上文所定義之含義之烷基，其中一或多個氫係經鹵素代替。具體涵蓋單鹵代烷基、二鹵代烷基及多鹵代烷基。例如，單鹵代烷基在該基團中可具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代烷基及多鹵代烷基可具有兩個或更 多個相同鹵素原子或不同鹵基之組合。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵基伸烷基」係指在兩個或更多個位置附接之鹵代烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF₂-)、氯亞甲基(-CHCl-)及諸如此類。

本文中單獨或組合使用之術語「羥基」係指-OH。

本文中單獨或組合使用之術語「低碳」若未另外明確定義則意指含有1個至6個並包括6個碳原子。

術語「全鹵代烷氧基」係指所有氫原子均經鹵素原子代替之烷氧基。

本文中單獨或組合使用之術語「全鹵代烷基」係指所有氫原子均經鹵素原子代替之烷基。

本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用來闡述複合結構基團。根據慣例，任何該定義之尾部元素係附接至母體部分之元素。例如，複合基團烷基醯胺基將代表藉助醯胺基附接至母體分子之烷基，且術語烷氧基烷基將代表藉助烷基附接至母體分子之烷氧基。

當基團定義為「空」時，此意指該基團不存在。

術語「視情況取代」意指前面之基團可經取代或未經取代。當經取代時，「視情況取代」之基團之取代基可包括(但不限於)一或多個取代基獨立地選自以下基團或特定的指定基團(單獨或組合)組：低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷醯基、低碳雜烷基、低碳雜環烷基、低碳鹵代烷基、低碳鹵基烯基、低碳鹵基炔基、低碳全鹵代烷基、低碳全鹵代烷氧基、低碳環烷基、苯基、芳基、芳基氧基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧基、側氧基、低碳醯氧基、羰基、羧基、低碳烷基羰基、低碳羧酸酯、低碳羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺 基、低碳烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、低碳烷基硫基、低碳鹵代烷基硫基、低碳全鹵代烷基硫基、芳基硫基、磺酸根、磺酸、三取代之矽基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶、噻吩、呋喃基、低碳胺基甲酸酯及低碳脲。兩個取代基可鍵結在一起以形成由0個至三個雜原子組成之稠合五員、六員或七員碳環或雜環，例如形成亞甲基二氧基或伸乙二氧基。視情況取代之基團可未經取代(例如-CH₂CH₃)、完全取代(例如-CF₂CF₃)、單取代(例如-CH₂CH₂F)或以完全取代與單取代之間之任何位準取代(例如-CH₂CF₃)。若關於取代無條件地列舉取代基，則涵蓋經取代及未經取代形式二者。當取代基描述為「經取代」，則明確預期經取代形式。另外，特定部分之不同可選取代基組可根據需要定義；在該等情形下，可選取代將如所定義，經常緊跟著片語「視情況經......取代」。

除非另外定義，否則術語R或術語R'單獨出現且在無數字指定之情況下係指之部分選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其任一者可視情況經取代。該等R及R'基團應理解為如本文中所定義視情況經取代。無論R基團是否具有數字指定，每一R基團(包括R、R'及Rⁿ，其中n=(1,2,3,...n))、每一取代基及每一術語應理解為彼此獨立地選自群組。若任何變量、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或一般結構中出現一次以上，則其定義在每次出現時均獨立於每次其他時候出現時之定義。熟習此項技術者將進一步認識到某些基團可附接至母體分子或可佔據來自書面上任一末端之元素在鏈中之位置。因此，僅舉例而言，諸如-C(O)N(R)-等不對稱基團可在碳或氮處附接至母體部分。

本文中所揭示之化合物中存在不對稱中心。該等中心係由符號「R」或「S」指定，此取決於對掌性碳原子周圍之取代基之構型。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構體形式，包括非鏡像異構體、鏡 像異構體及差向異構體形式以及d-異構體及1-異構體及其混合物。化合物之個別立體異構體可以合成方式自含有對掌性中心之市售起始材料製備，或藉由製備鏡像異構體產物之混合物、接著分離(例如轉化成非鏡像異構體之混合物接著分離或再結晶)、層析技術、在對掌性層析管柱上直接分離鏡像異構體或業內已知的任何其他適當方法來製備。具有特定立體化學之起始化合物市面有售，或可藉由業內已知技術製得並拆分。另外，本文中所揭示之化合物可以幾何異構體形式存在。本發明包括所有順式、反式、順位、反位、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當混合物。另外，化合物可以互變異構體形式存在；所有互變異構體異構體係由本發明提供。另外，本文中所揭示之化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶劑合物形式存在。通常，溶劑合物形式被視為與溶劑合物形式等效。

本文中所揭示之化合物可以治療上可接受之鹽形式存在。該等鹽通常將係醫藥上可接受的。然而，非醫藥上可接受之鹽之鹽可用於製備及純化所述化合物。亦可形成鹼加成鹽且其係醫藥上可接受的。有關鹽之製備及選擇之更完整論述參見Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。

本文中所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」代表本文中所揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，如本文所定義其係水或油溶性或可分散且醫藥上可接受的。鹽可在化合物之最後分離及純化期間製備，或單獨藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適宜酸反應來製備。

除上文所闡述之具體實例性鹽以外，代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、瞵酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate，p-tosylate)及十一烷酸鹽。同樣，本文所揭示化合物中之鹼性基團可利用以下進行四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及苄基及苯乙基溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸等無機酸及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸等有機酸。亦可藉由使該等化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子配位來形成鹽。因此，本發明涵蓋本文所揭示化合物之鈉、鉀、鎂、鋅及鈣鹽及諸如此類。

鹼加成鹽可在該等化合物之最終分離及純化期間經常藉由使羧基與適宜鹼(例如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨水或一級、二級或三級有機胺反應來製備。治療上可接受之鹽之陽離子包括(但不限於)鋰、鈉(例如NaOH)、鉀(例如KOH)、鈣(包括Ca(OH)₂)、鎂(包括Mg(OH)₂及乙酸鎂)、鋅(包括Zn(OH)₂及乙酸鋅)及鋁，以及無毒四級胺陽離子，例如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基六氫吡啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-二苯 羥甲胺及N,N'-二苄基乙二胺。用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、氫氧化膽鹼、羥乙基嗎啉、羥乙基吡咯啶酮、咪唑、n-甲基-d-葡萄糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、N,N'-二乙基乙醇胺、N,N'-二甲基乙醇胺、三乙醇胺及胺丁三醇。亦涵蓋諸如l-甘胺酸及l-精胺酸等，鹼性氨基酸及可在中性pH下為兩性離子之氨基酸(例如甜菜鹼(N,N,N-三甲基甘胺酸))。例如參見Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19；其以引用的方式併入本文中。

在某些實施例中，該等鹽可包括本文所揭示化合物之離胺酸、N-戊二酸甲酯(NMG)、胺丁三醇、鈣、鎂、鉀、二鉀、鈉、二鈉、鋅及六氫吡嗪鹽。在一些實施例中，該等鹽包括一或多種金屬陽離子及根據電荷諸如以下等陰離子：鹵化物、碳酸根、碳酸氫根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、硝酸根、具有1個至6個碳原子之烷氧基、磺酸根及芳基磺酸根(例如MgOH⁺)。

本文所揭示鹽可以1：1莫耳比組合，且事實上其最初經常如此合成。然而，熟習此項技術者將認識到，鹽中一種離子相對於另一種離子之化學計量學可為其他情況。為了便於記錄，本文所顯示鹽可以1：1比率顯示；所有可能化學計量配置涵蓋於本發明範圍內。

術語「多晶型」及「多晶型形式」及本文中之相關術語係指同一分子之晶體形式，且不同多晶型因晶格中分子之配置或構象可具有不同物理性質，例如，熔融溫度、熔化熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。分子之多晶型可藉由許多業內已知方法獲得。該等方法包括(但不限於)熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。

表徵多晶型之技術包括(但不限於)示差掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射術(XRPD)、熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸附/脫附(DVS)、 單晶X射線繞射術、振動光譜術(例如IR及拉曼光譜學(Raman spectroscopy))、固態NMR、高溫載台光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。

可形成本文揭示之醫藥組合物之某些化合物、鹽及多晶型形式可如US 20100137383及Bergeron,RJ等人，「Design,Synthesis,and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues,」J Med Chem.2008,51(13),3913-23中所闡述來合成，該等文獻以引用的方式全文併入本文中。本文所揭示化合物之其他合成方案可參見2008年9月4日公開之US20080214630A1；2010年4月15日公開之US20100093812A1及2011年2月10日公開之WO2011017054A2。

非晶形形式：本文中所使用之術語「非晶形形式」係指物質之非結晶形式。

動物：本文中所使用之術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指任何發育階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指任何發育階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物係哺乳動物(例如，齧齒類動物、倉鼠、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括(但不限於)哺乳動物、鳥類、爬蟲類、兩棲類、魚類、昆蟲類及/或蠕蟲類。在一些實施例中，動物可為轉基因動物、遺傳加工動物及/或純系。

大約或約：本文中所使用之術語「大約」或「約」應用於一或多個關注值時係指與所述參考值類似之值。在某些實施例中，除非另外說明或否則自上下文顯而易見，否則術語「大約」或「約」係指一系列在所述參考值之任一方向(大於或小於)上之25%、20%、19%、 18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小內之值(該數字可能超過可能值之100%時除外)。

生物可用度：本文中所使用之術語「生物可用度」通常係指所投與劑量到達個體之血流之百分比。

載劑或稀釋劑：本文中所使用之術語「載劑」及「稀釋劑」係指可用於製備醫藥調配物之醫藥上可接受(例如對於向人類投與安全且無毒)之載劑或稀釋物質。實例性稀釋劑包括無菌水、注射用抑菌水(BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝溶液)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或右旋糖溶液。

螯合：本文中所使用之術語「螯合」意指與......配位(如以金屬離子形式)並使不活化。螯合亦包括促排作用(decorporation)，即本身涵蓋螯合及排泄之術語。

化合物：本文中所使用之術語「化合物」意指可與術語「活性化合物」或「藥物」互換，且係指在向患者投與時具有有益預防及/或治療性質及/或對與疾病有關之生物標靶具有活性之化合物。

抗衡離子：當片語「X係抗衡離子」係以本文中之任一式使用且不繪製化合物或抗衡離子顯示明確離子性時，可推斷該離子性並假設每一部分上之相應電荷存在或不存在。例如，若X係單價陽離子，例如Mg(OH)⁺，則可推斷偶合化合物已丟失質子與X形成離子鍵，經繪示明確顯示所有質子在適當位置之式除外。類似地，當X係陰離子時，偶合化合物具有陽離子特徵。本文中所使用之術語抗衡離子涵蓋化合物上結合抗衡離子之所有可能位置以及電荷比。另外，抗衡離子及化合物可以不均勻莫耳比組合以形成固體鹽。如熟習此項技術者應認識到，不同比率之抗衡離子可形成穩定配置及固體形式，基於每一離子之較佳氧化狀況、鹽形成條件(包括溶劑)等包括1：1、2：1及3：1。 本文涵蓋所有該等形式。

去溶劑化溶劑合物：本文中所使用之術語「去溶劑化溶劑合物」係指可僅藉由自溶劑合物去除溶劑製得之物質之晶體形式。

劑型：本文中所使用之術語「劑型」及「單位劑型」係指用於擬治療患者之治療劑之物理離散單位。每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料。然而，應理解，組合物之總劑量應由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內確定。「劑量強度」係指劑型之總藥物含量。

賦形劑：本文中所使用之術語「賦形劑」係指出於改良其物理品質(即稠度)，藥物動力學性質(即生物可用度)，藥效動力學性質及其組合之目的向藥物及/或調配物添加之任何惰性物質。

改良、增加或減少：本文中所使用之術語「改良」、「增加」或「減少」或語法等效詞指示相對於基線量測(例如相同個體在開始本文所述治療前之量測或對照個體(或多個對照個體)在不存在本文所述治療時之量測)之值。「對照個體」係患有與所治療個體相同之疾病形式之個體，其與所治療個體之年齡相仿(以確保所治療個體與對照個體之疾病階段相當)。

在活體外：本文中所使用之術語「在活體外」係指事件發生在人工環境(例如試管或反應容器、細胞培養等)中而非多細胞有機體內。

在活體內：本文中所使用之術語「在活體內」係指事件發生在多細胞有機體(例如人類及非人類動物)內。在基於細胞之系統之背景下，該術語可用於指事件發生在活細胞內(與(例如)在活體外系統相對)。

醫藥上可接受：本文中所使用之術語「醫藥上可接受」係指當向個體投與時不產生不期望過敏或抗原反應之任何實體或組合物。

前藥：本文中所使用之術語「前藥」係指在活體內變得更具活性之化合物。本文中所揭示之某些化合物亦可以前藥形式存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard及Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所闡述。本文中所闡述之化合物之前藥為之如下化合物之結構修飾形式：其在提供該化合物之生理條件下容易經歷化學變化。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成該化合物。例如，當將前藥與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成化合物。經常使用前藥，此乃因在一些情況下，其較該化合物或母體藥物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物利用度，而母體藥物沒有。前藥亦可較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解度。眾多種前藥衍生物為業內已知，例如依賴於前藥之水解裂解或氧化活化之彼等。前藥之實例可係(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與但然後發生代謝水解以提供羧酸(即活性實體)之化合物。其他實例包括化合物之肽基衍生物。

固體：當提及鹽形式時本文中所使用之「固體」意指在室溫下相對固體的及/或含有大量固體。固體在形式上可為非晶形，及/或為具有一定量殘餘或配位之溶劑分子之溶劑合物固體。結晶鹽係固體之實例。舉例而言，蠟可視為固體，而油不能視為固體。本文中所使用之「固體組合物」包括化合物之鹽或其多晶型或非晶形固體形式。

溶劑合物：本文中所使用之術語「溶劑合物」係指含有溶劑之物質之晶體形式。術語「水合物」係指其中溶劑係水之溶劑合物。

穩定性：本文中所使用之術語「穩定的」係指治療劑在長時間內維持其治療效力(例如，其預期生物活性及/或生理化學完整性之全部或大部分)之能力。可在長時間內(例如，持續至少1個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間)評估 治療劑之穩定性及醫藥組合物維持該治療劑之穩定性的能力。在某些實施例中，本文所述醫藥組合物已經調配，以使得其能夠穩定與其一起調配之一或多種治療劑，或者減緩或阻止其降解。

個體：本文中所使用之術語「個體」係指人類或任何非人類動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類)。人類包括產前形式及產後形式。在許多實施例中，個體係人類。個體可為患者，其係指呈現給醫療提供方來診斷或治療疾病之人類。術語「個體」在本文中可與「個體(individual)」或「患者」互換使用。個體係患有疾病或病症或易受其影響，但會或不會展示疾病或病症之症狀。

實質上：本文中所使用之術語「實質上」係指呈現所關注特徵或性質之總或幾乎總範圍或程度之定性條件。熟習生物領域者應理解生物及化學現象極少(若存在)完成及/或繼續進行至完全或達成或避免絕對結果。術語「實質上」由此在本文中用於捕獲許多生物及化學現象中固有的完整性之潛在缺乏。

治療有效量：本文中所使用之術語治療劑之「治療有效量」意指當向患有疾病、病症及/或病狀或易受其影響之個體投與時足以治療、診斷、預防或延遲該疾病、病症及/或病狀之症狀發作之量。熟習此項技術者應瞭解，通常經由包含至少一個單位劑量之給藥方案投與治療有效量。

治療：本文中所使用之術語「治療」(「treat」、「treatment」或「treating」)係指用於部分或完全緩和、改善、緩解、抑制、預防、延遲特定疾病、病症及/或病狀之發作、減輕其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特性之發病率之任何方法。出於降低發生與該疾病有關之病況之風險的目的可向不呈現疾病體徵及/或僅呈現疾病之早期體徵之個體投與治療。

提供化合物1之一般方法：

根據WO2010/009120(PCT/US2009/050532)申請案中所詳細闡述之方法製備化合物1，該申請案之全文以引用的方式併入本文中。化合物1之各種固體形式可藉由將化合物1溶解於各種適宜溶劑中且然後使化合物1回到固相來製備。在實例中更詳細論述溶劑之具體組合及化合物1回到固相之條件。

適宜溶劑可使化合物1部分或完全溶解。用於本發明之適宜溶劑之實例係質子溶劑、極性非質子溶劑或其混合物。在某些實施例中，適宜溶劑包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些實施例中，適宜溶劑係甲醇、乙醇、丙醇或丙酮，其中該溶劑係無水的或與水、甲基第三丁醚(MTBE)或庚烷之組合。在其他實施例中，適宜溶劑包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、甲基第三丁醚、第三丁醇、正丁醇及乙腈。在另一實施例中，適宜溶劑係無水乙醇。在一些實施例中，適宜溶劑係MTBE。

根據另一實施例，本發明提供製備化合物1之固體形式之方法，其包含利用適宜溶劑溶解化合物1並視情況加熱以形成其溶液；及分離化合物1等步驟。

如上文所概述，視情況利用加熱將化合物1溶解於適宜溶劑中。在某些實施例中，在約50℃至約60℃下溶解化合物1。在其他實施例中，在約50℃至約55℃下溶解化合物1。在在其他實施例中，在溶劑之沸點溫度下溶解化合物1。在其他實施例中，在不加熱之情況下(例如在室溫下，大約20℃至25℃)溶解化合物1。

在某些實施例中，化合物1自混合物沈澱。在另一實施例中，化合物1自混合物結晶。在其他實施例中，在溶液之引晶(即將化合物1之晶體添加至溶液中)後化合物1自溶液結晶。

結晶化合物1可自反應混合物沈澱出，或藉由藉助諸如蒸發、蒸餾、過濾(例如奈米過濾、超濾)、反滲透、吸收及反應等方法、藉由添加反溶劑(例如水、MTBE及/或庚烷)、藉由冷卻(例如緊急冷卻)或藉由該等方法之不同組合去除部分或全部溶劑生成。

如上文所概述，視情況分離化合物1。應瞭解，化合物1可藉由熟習此項技術者所已知之任何適宜物理方式分離。在某些實施例中，藉由過濾自上清液分離所沈澱固體化合物1。在其他實施例中，藉由傾析上清液自上清液分離所沈澱固體化合物1。

在某些實施例中，藉由過濾自上清液分離所沈澱固體化合物1。

在某些實施例中，在空氣中乾燥所分離化合物1。在其他實施例中，在減壓下且視情況在高溫下乾燥所分離化合物1。

化合物之用途

本文中所闡述之本發明多晶型可用於有效治療金屬超負荷。本文中所使用之術語「金屬超負荷」係指如下狀況：身體已達到吸收及排泄特定金屬之極限，導致在體內各種組織中累積過量金屬，造成毒性或其他病理學病狀。本文中所闡述之本發明多晶型可用於螯合、鉗合、減少或消除該等所累積金屬，該等所累積金屬包括(但不限於)鐵、重金屬(例如Hg²⁺)及諸如鑭系及錒系等其他放射性同位素。本文中所使用之術語「治療」(「treat」、「treatment」或「treating」)係指用於與基線對照含量相比減少金屬含量(例如鐵含量)及/或部分或完全緩和、改善、緩解、抑制、預防、延遲與金屬超負荷有關之疾病、病症及/或病狀發作、降低其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特性之發病率的任何方法。

在一些實施例中，可使用本發明方法治療之金屬超負荷係由(例如)輻射中毒引起之鈾超負荷。

在一些實施例中，可使用本發明方法治療之金屬超負荷係鐵超 負荷。在各種實施例中，本發明方法可用於治療由重複輸血(即輸血性鐵超負荷)或增加之鐵吸收造成之鐵超負荷。

在一些實施例中，本發明係用於治療鐵超負荷。本文中所使用之術語「鐵超負荷」係指如下狀況：過量鐵累積在體內，造成重度或其他病理學病狀。不希望受理論限制，鐵超負荷可因藉由鐵生成諸如H₂O₂等活性氧物質而在某種程度上具有毒性。在Fe²⁺之存在下，H₂O₂被還原成氫氧自由基(HO，即高反應性物質)，此為稱為芬頓反應之過程。氫氧自由基很快與各種細胞成份反應，且可起始損害DNA及膜以及產生致癌物之自由基及自由基介導之鏈過程。

在各種實施例中，本發明之用途可用於治療患有貧血之個體，貧血因對重複輸血或增加之鐵吸收之需求而造成體內鐵之累積增加。貧血之實例性病因包括(但不限於)β重度或中度地中海貧血及包括(但不限於)以下之其他貧血：非輸血依賴性地中海貧血(NTDT-即患有諸如β-中度地中海貧血、α-地中海貧血(HbH疾病)及HbE/β-地中海貧血等臨床上較輕度形式地中海貧血之患者，其需要偶爾輸血或不需要輸血)、布-戴二氏貧血(Blackfan-Diamond anemia)、范康尼氏貧血(Fanconi's anemia)及其他遺傳性骨髓衰竭症候群、鐵粒幼紅血球性貧血、先天性紅血球生成障礙貧血、鐮狀細胞疾病、丙酮酸鹽激酶缺陷(及造成溶血性貧血之其他紅血球酶缺陷)、再生不良性貧血、難治性貧血、紅血球發育不全、骨髓發育不良(MDS)、慢性骨髓纖維變性、陣發性夜間血紅素尿)；增加之膳食鐵吸收(在諸如遺傳性血色沉著症及遲髮型皮膚卟啉症等病狀中)；體內鐵之不良分配或再分配(例如，由諸如無鐵傳遞蛋白質貧血、原血漿銅藍蛋白缺乏症及福萊德瑞克氏運動失調症(Friedreich's ataxia)等病狀造成)；在骨髓移植及骨髓發育不良症候群之前及之後因停止治療後白血病造成之輸血性鐵超負荷；糖尿病或肥胖症；及/或肝疾病(例如肝炎)。

在一些實施例中，本發明之用途可用於治療患有β-中度地中海貧血之個體。在一些實施例中，本發明之用途可用於治療患有β-重度地中海貧血之個體。

在一些實施例中，本發明之用途可用於治療患有因患有鐮狀細胞疾病之個體而進行之重複輸血造成之鐵超負荷之個體。在一些實施例中，本發明之用途可用於治療患有骨髓發育不良症候群(MDS)之個體。

通常，在正常條件下，鐵吸收及損失係以約1mg/天保持平衡。鐵超負荷會因患有各種先天性及後天性貧血之患者中所需要之重複輸血(即輸血性鐵超負荷)或增加之鐵吸收造成。貧血之實例性病因包括(但不限於)β-重度地中海貧血、諸如β-中度地中海貧血等非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)、布-戴二氏貧血、鐵粒幼紅血球性貧血、鐮狀細胞疾病、再生不良性貧血、紅血球發育不全、骨髓發育不良(MDS)、慢性骨髓纖維變性、陣發性夜間血紅素尿。

通常，所輸血液含有每單位200mg至250mg之鐵。因此，每個月接受2個至4個單位之血液之患有β-重度地中海貧血(TM)或其他難治性貧血的患者具有5000mg至10,000mg之鐵或每天0.3mg/kg至0.6mg/kg之年攝入量。

因此，在一些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大於1mg/天、5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天或100mg/天之鐵攝入量。在一些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大於0.1mg/kg/天、0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天、0.7mg/kg/天、0.8mg/kg/天或更多之鐵攝入量。在一些實施例中，鐵超負荷係 指如下狀況：個體具有大約0.1mg/kg/天至0.7mg/kg/天之鐵攝入量。在一些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.2mg/kg/天至0.6mg/kg/天之鐵攝入量。

在一些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.3mg/kg/天至0.5mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.35mg/kg/天至0.45mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，0.35mg/kg/天；0.38mg/kg/天；0.43mg/kg/天或0.45mg/kg/天。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.38mg/kg/天至0.64mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，0.38mg/kg/天；0.42mg/kg/天；0.47mg/kg/天或0.64mg/kg/天。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.21mg/kg/天至0.31mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，0.21mg/kg/天；0.25mg/kg/天或0.31mg/kg/天。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.24mg/kg/天至0.28mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，0.24mg/kg/天；0.26mg/kg/天或0.28mg/kg/天。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.43mg/kg/天至0.56mg/kg/天之鐵攝入量。在某些實施例中，0.43mg/kg/天；0.49mg/kg/天或0.56mg/kg/天。在某些實施例中，鐵超負荷係指如下狀況：個體具有大約0.41mg/kg/天至0.42mg/kg/天之鐵攝入量。

在無有效治療之情況下，鐵超負荷可使得鐵含量隨著在包括(但不限於)肝、心、胰臟及其他內分泌器官之各種組織中沈積而逐漸增加。鐵累積亦可產生(i)可向硬化及肝細胞癌瘤進展之肝疾病、(ii)與胰臟β-細胞分泌之鐵誘導之減少及肝胰島素抗性之增加二者相關的糖尿病及(iii)心臟病。

本發明之多晶型可用於治療各種鐵超負荷病狀包括(但不限於)由以下造成之鐵超負荷：紅血球慢性輸血(在諸如β重度或中度地中海貧 血及包括(但不限於)以下之其他貧血等病狀中所必需：非輸血依賴性地中海貧血(NTDT-即患有諸如β-中度地中海貧血、α-地中海貧血(HbH疾病)及HbE/β-地中海貧血等臨床上較輕度形式地中海貧血之患者，其需要偶爾輸血或不需要輸血)、布-戴二氏貧血、范康尼氏貧血及其他遺傳性骨髓衰竭症候群、鐵粒幼紅血球性貧血、先天性紅血球生成障礙貧血、鐮狀細胞疾病、丙酮酸鹽激酶缺陷(及造成溶血性貧血之其他紅血球酶缺陷)、再生不良性貧血、難治性貧血、紅血球發育不全、骨髓發育不良(MDS)、慢性骨髓纖維變性、陣發性夜間血紅素尿)；增加之膳食鐵吸收(在諸如遺傳性血色沉著症及遲髮型皮膚卟啉症等病狀中)；體內鐵之不良分配或再分配(例如，由諸如無鐵傳遞蛋白質貧血、原血漿銅藍蛋白缺乏症及福萊德瑞克氏運動失調症等病狀造成)；在骨髓移植及骨髓發育不良症候群之前及之後由停止治療後白血病造成之輸血性鐵超負荷；糖尿病或肥胖症；及/或肝疾病(例如肝炎)。

在各種實施例中，本發明之多晶型可用於治療由鐵之攝入或輸注造成之急性鐵毒性；減少在輸血或過量鐵膳食吸收後之總機體鐵；及/或在總機體鐵已令人滿意地減少且僅需要排泄過量之每日輸血性或膳食鐵後維持鐵平衡。因此，在一些實施例中，投與本文中所闡述之多晶型導致在0.2mg Fe/kg患者體重/天與0.5mg Fe/kg患者體重/天之間(例如約0.2mg Fe/kg患者體重/天、0.3mg Fe/kg患者體重/天、0.4mg Fe/kg患者體重/天或0.5mg Fe/kg患者體重/天)之排泄。在一些實施例中，對於在輸血後之慢性鐵超負荷推薦此排泄量。在一些實施例中，投與本文中所闡述之多晶型導致在0.25Fe/kg/d至0.5mg Fe/kg/d之患者體重之間(例如約0.25Fe/kg患者體重/天、0.30Fe/kg患者體重/天、0.35Fe/kg患者體重/天、0.40Fe/kg患者體重/天、0.45Fe/kg患者體重/天、0.50mg Fe/kg患者體重/天)之排泄。在一些實施例中，推薦 此排泄量以達成鐵平衡中性及/或維持治療。

在一些實施例中，本發明治療之效力可可藉由鐵清除效率來量測。本文中所使用之術語「鐵清除效率(ICE)」係指給定劑量或濃度之螯合劑在自體內或其一組織、器官或部分清除鐵方面之莫耳效率或有效性。有效性進而涉及在時間單位中自標靶系統(其可為整個機體、器官、組織或其他)去除之鐵之量。鐵清除效率(ICE)係藉由自治療後之總鐵排泄減去治療前之總鐵排泄、並將該值除以可由所投與劑量之螯合劑所結合之鐵之理論量、並乘以100來計算。

在一些實施例中，將使用某些標記之量測作為代替來評估治療效力。在鐵超負荷疾病中，例如，循環中之游離鐵物質、非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)及不穩定的血漿鐵(LPI，亦稱為氧化還原活性鐵)以及細胞內之不穩定且可螯合鐵池為因生成活性氧物質而具有鐵毒性負責。除內分泌功能障礙以外，晚期鐵超負荷之特徵性特性為諸如肝及心等生命器官之功能障礙及衰竭。為估計機體鐵，可利用直接及間接方法。例如參見Kohgo Y「Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload,」Int J Hematol.,2008 88(1)：7-15(epub 2008 July 2)；Angelucci E等人「Hepatic Iron Concentration and Total Body Iron Stores in Thalassemia Major,」NEJM,2000 343(5)：327-331。

在一些實施例中，可使用血清鐵蛋白之量測來監測效力。鐵蛋白係由25個以受控方式以氫氧化鐵磷酸鹽形式儲存鐵之H及L之異源二聚體次單元組成的球狀胞質蛋白，其可在血漿中以低濃度發現。藉由定量放血，已證明血清鐵蛋白(SF)與總機體鐵儲存相關。然而，SF之含量可受急性及慢性炎症及感染影響。在雄性及雌性中之SF濃度之標準值間亦存在差異(在雄性中正常範圍為10μg/L至220μg/L；在雌性中為10μg/L至85μg/L)。因此，當使用SF作為生物標記用於評估機體鐵儲存時，應仔細解釋數據。在臨床上，為檢測器官功能障礙，可每 1個至3個月實施血清鐵蛋白測定。根據國際MDS研討會指南，1,000μg/L代表應在患有輸血鐵超負荷之患者中開始鐵螯合療法之標靶SF值之臨限值。當血清鐵蛋白含量超過1,500μg/L時，應檢查患者之心臟衰竭或心律不齊之症狀，且週期性心臟音測圖亦可用於診斷。當SF含量變得大於1,800μg/L時，心臟鐵之濃度增加，且當SF含量超過2,500μg/L時，心臟事件之盛行率顯著增加。

本發明認識到，甚至大於500μg/L之血清鐵蛋白含量可為鐵螯合療法之原因。因此，在一些實施例中，本發明可用於治療具有大於約500μg/L(例如大於約600μg/L、700μg/L、800μg/L、900μg/L)之血清鐵蛋白含量之個體。在一些實施例中，本發明可用於治療具有大於約800μg/L之血清鐵蛋白含量之個體。在一些實施例中，本發明可用於治療具有大於約1,000μg/L(例如大於約1,200μg/L、1,500μg/L、1,800μg/L、2,000μg/L、2,200μg/L或2,500μg/L)之血清鐵蛋白含量之個體。在各種實施例中，與基線對照相比，投與本發明之多晶型導致個體中之血清鐵蛋白含量減少。在一些實施例中，投與本發明之多晶型導致所治療個體中之血清鐵蛋白含量低於1,000μg/L。

評估體內鐵含量之替代方法係經由量測不穩定的血漿鐵(即可螯合從而使其潛在地可用於運輸至肝外組織中之非轉鐵蛋白結合鐵之氧化還原活性形式)。LPI可藉由螢光方法準確且可重複地分析；例如參見Esposito BP等人，「Labile plasma iron in iron overload：redox activity and susceptibility to chelation,」Blood,2003,102(7)：2670-7(2003年6月12日電子出版)及Wood,JC等人，「Relationship between labile plasma iron,liver iron concentration and cardiac response in a deferasirox monotherapy trial,」Haematologica,2011 96(7)：1055-1058(2011年3月10日電子出版)。LPI量測可受抗氧化劑及血清之鐵結合活性影響。由於對完整血清或血漿實施LPI量測，故其應代表可螯 合鐵之促氧化劑潛力與樣品之抗氧化劑活性之總和。已估計人類血漿/血清之總抗氧化劑活性在1mM之範圍內，且可受包括飲食及臨床狀況之各種因素影響。因此，有可能含有類似濃度之NTBI之血清可因由抗氧化劑遮蔽而具有不同含量之LPI。亦已表明，循環LPI之長期控制可為鐵螯合療法為了預防氧化性損害並降低肝外器官功能障礙之風險之重要目標。

另一選擇為，可直接量測標靶器官或組織中之鐵濃度。藉由肝生檢量測肝鐵濃度(LIC)在傳統上已視為評估機體鐵儲存之最可靠方式。LIC含量亦可藉由核磁共振成像(MRI)來測定。肝係具有鉗合過量鐵之最大能力之用於鐵儲存之最重要器官。在患有β-地中海貧血之患者中，當LIC值大於7mg/g(肝，乾重)時，器官功能障礙之風險增加，且超過15mg/g(肝，乾重)之LIC含量增加由心肌中之鐵沈積導致之早期心臟死亡之風險。β-地中海貧血之去鐵斯若臨床研發項目中之研究亦證明LI減少與SF值之間之相關性(R=0.63)。在一些實施例中，本發明可用於治療具有大於約7mg/g(肝，乾重)(例如大於約8mg/g、9mg/g、10mg/g、11mg/g、12mg/g、13mg/g、14mg/g或15mg/g(肝，乾重))之LIC含量之個體。在一些實施例中，與基線對照相比，投與本發明之多晶型導致個體中之LIC含量減少。在一些實施例中，投與本發明之多晶型導致所治療個體中之LIC含量低於7mg/g(肝，乾重)。

心臟鐵濃度之測定在臨床上很重要，此乃因死於鐵超負荷之一主要原因係心臟驟停。另外，胰臟β細胞係引起葡萄糖耐受不良及糖尿病之鐵毒性之另一重要標靶。

最近，使用核磁共振成像(MRI)及超導量子干涉儀(SQUID)之物理檢測方法已可用於間接評估肝、胰臟及心肌中之鐵濃度。在一些實施例中，心臟鐵含量可藉由MRI R2*或T2* MRI來量測。已報導心肌 T2*縮短至小於20ms(暗示心肌鐵增加高於正常位準)與左心室射血分率(LVEF)降低之增加之可能性有關，而T2*值大於20ms之患者具有LVEF降低之極低可能性。在一些實施例中，本發明可用於治療心肌T2*值小於約20ms(例如小於約18ms、16ms、14ms、10ms、8ms、6ms、4ms、2ms)之個體。在一些實施例中，與基線對照相比投與本發明之多晶型導致個體中之心臟鐵含量減少。在一些實施例中，投與本發明之多晶型導致心肌T2*值大於20ms。

本文中所闡述之適當基線對照(例如針對血清鐵蛋白、LIC及/或心臟鐵含量)指示相應組織中之治療前含量。

所治療個體(亦稱為「患者」或「個體(individual)」)可為兒童、青少年或成年人。除用於人類治療外，本文中所揭示之某些化合物及多晶型亦可用於伴侶動物、外來動物及農場動物(包括哺乳動物、齧齒類動物及諸如此類)之獸醫治療。更佳動物包括馬、狗及貓。

組合療法

在一些實施例中，本文中所提供用於治療需要該治療之人類或動物個體中與金屬毒性或超負荷相關之疾病、病症或病狀的多晶型可與一或多種有利於治療該等疾病、病症或病狀及/或可減少副效應之其他藥劑組合使用。

在某些情況下，適當的可投與本文中所闡述之多晶型與體內用於正常運行所需要之必需痕量礦物(例如鋅及鎂)之補充劑之組合，以替代對於螯合療法不經意間失效之彼等。或者，僅舉例而言，可藉由共投與佐劑來增強本文中所闡述之多晶型之治療有效性(即，佐劑本身可僅具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，僅舉例而言，可利用對於治療金屬超負荷亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)來增強本文中所闡述之多晶型之益處。僅舉例而言，在涉及投與本文中所闡述之多晶型之地 中海貧血治療中，可藉由亦向患者提供另一用於地中海貧血之治療劑(例如去鐵胺)來產生增加之治療益處。在任一情形下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者經歷之總體益處可僅為兩種治療劑之累加，或患者可經歷協同益處。

可能組合療法之具體非限制性實例包括使用本文中所揭示之某些多晶型與：去鐵斯若、去鐵酮、去鐵胺、DTPA(二伸乙基三胺五乙酸)、EGTA(乙二醇四乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、DMSA(二巰基琥珀酸)、DMPS(二巰基-丙磺酸鹽)、BAL(二巰丙醇)、BAPTA(胺基苯氧基乙烷-四乙酸)、D-青黴胺及α硫辛酸。

在各種實施例中，多種治療劑(本文中所揭示之化合物中之至少一者)可以任何順序或甚至同時投與。若同時投與，則以單一、統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一丸劑或兩個單獨丸劑形式)提供多種治療劑。一種治療劑可以多個劑量給予，或兩者均以多個劑量給予。若不同時投與，則多個劑量間之定時可為在幾分鐘至幾週範圍內之任一持續時間。

為使得可更全面地瞭解本文所闡述之本發明，闡述以下實例。應瞭解，該等實例僅出於闡釋目的且不應視為以任何方式限制本發明。

例證

如下文實例中所繪示，在某些實例性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者所已知之其他方法可適用於本文中所闡述之所有化合物及該等化合物中之每一者之亞類及種類。

一般程序 A. 材料

(S)-3'-(0H)-DADFT-PE係由FerroKin BioSciences供應，且用於製 備非晶形(S)-3'-(0H)-DADFT-PE鎂鹽及其形式A。溶劑及其他試劑係購自商業供應商，且為HPLC或ACS級，且以接收狀態使用。

B. 所實驗方法 1. 近似溶解度 a. 溶劑添加方法

在室溫下用若干份測試溶劑處理稱出樣品。藉由目測確定測試材料之完全溶解。基於提供完全溶解所使用之總溶劑估計溶解度。由於使用過大之溶劑等份試樣或由於溶解速率緩慢，實際溶解度可大於計算值。若在實驗期間不發生溶解，則溶解度係表示為「小於」。若由於僅添加一次等份試樣而達成完全溶解，則溶解度係表示為「大於」。

b. 重量分析法

藉由添加若干份存在過量固體之水來製備水溶液。然後在室溫下在密封小瓶中攪動混合物。在若干小時後，使混合物離心。將澄清溶液添加至配衡小瓶中，並記錄總質量。然後將小瓶置於真空及稍高溫度下，直至樣品乾燥為止。基於小瓶中所損失之水及剩餘之殘留物之質量計算重量分析溶解度。

2. 多晶型篩選

採用熱力學及動力學結晶技術二者。在下文中更詳細闡述該等操作。在自結晶嘗試收穫固體樣品後，在顯微鏡下檢查其形態或用裸眼進行觀察。注意任何晶形，但有時固體呈現未知形態，此歸因於小粒徑。然後藉由XRPD分析固體樣品。

a. 環境溶液(AS)

在室溫下在各種溶劑中製備儘可能接近飽和之溶液。此係藉由將反溶劑添加至溶液中直至觀測到混濁為止來實現。將樣品留在在室溫下。藉由過濾或傾析分離所形成之固體，並使其在分析前乾燥。

b. 快速蒸發(FE)

在各種溶劑中製備溶液，並在等份試樣添加之間進行超音波處理以幫助溶解。在如藉由目測判斷混合物達到完全溶解後，藉助0.2-μm耐綸或PVDF濾器過濾溶液。使經過濾溶液在室溫下蒸發。分離並分析所形成之固體。

c. 緩慢冷卻(SC)

在高溫下在各種溶劑中製備飽和溶液，並藉由0.2-μm耐綸濾器過濾至小瓶中。然後將小瓶留在熱板頂部，並使其緩慢冷卻至室溫。藉由過濾分離所得固體，並在分析前乾燥。

d. 緩慢蒸發(SE)

在各種溶劑中製備溶液。然後藉助0.2-μm耐綸或PVDF濾器過濾溶液。在室溫下使經過濾溶液於覆蓋有利用針孔穿孔之鋁箔之小瓶中蒸發。分離並分析所形成之固體。

e. 漿液實驗

藉由將足夠固體添加至所給溶劑中以使得存在過量固體來製備溶液。然後在室溫下在密封小瓶中於漿輪上攪動混合物。藉由真空過濾分離固體。

f. 溶劑研磨

將材料置於具有小瑪瑙球之瑪瑙碾磨轉子中。添加少量溶劑。然後在Retesh MM220型混合碾磨機上以30hz研磨樣品大約20分鐘或40分鐘。分離並分析所得固體。

g. 蒸氣擴散(VD)

在室溫下利用各種溶劑製備溶液，並藉助0.2-μm耐綸或PVDF濾器進行過濾。將該等溶液置於開放容器中。將此容器置於含有反溶劑之密封室中。該反溶劑可與該溶劑混溶，且通常更具揮發性。在室溫下使該室靜置。

C. 儀器技術 1. 電量卡爾-費雪分析(Coulometric Karl-Fischer Analysis，KF)

使用Mettler Toledo DL39卡爾-費雪滴定器實施用於水測定之電量卡爾-費雪(KF)分析。將樣品置於含有Hydranal-Coulomat AD之KF滴定容器中並混合60秒以確保溶解。然後藉助藉由電化學氧化產生碘之發生器電極滴定樣品：2 I-=>I₂+2e。藉由實施範疇界定實驗使樣品大小最佳化。獲得兩個重複以確保再現性。所報導值為兩個重複之平均值。

2. 差示掃描量熱法(DSC)

示差掃描量熱法採集及處理參數係印在每一溫度記錄圖上。將樣品置於DSC鋁盤中。在氮吹洗下加熱樣品細胞。使用銦金屬作為校準標準。

3. 動態蒸氣吸附/脫附(DVS)

在VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上收集水分吸附/脫附數據。在氮吹洗下在5%至95%相對濕度(RH)之範圍內以10% RH間隔收集吸附及脫附數據。在分析前不乾燥樣品。分析用之平衡準則為在5分鐘內小於0.0100%重量變化，其中若不滿足此重量標準，則最大平衡時間為3小時。不收集關於樣品之初始水分含量之數據。使用氯化鈉及聚乙烯吡咯啶作為校準標準物。

4. 高溫載台顯微鏡

使用安裝在Leica DM LP顯微鏡上之Linkam高溫載台(FTIR 600型號)實施高溫載台顯微鏡。使用具有交叉偏光鏡(CP)及λ補償器之20×物鏡(obj.)觀測樣品。將樣品置於蓋玻片上。將另一蓋玻片置於該樣品上。在加熱該載台時，目測每一樣品。使用具有SPOT軟體4.5.9版之SPOT Insight^TM彩色數位相機捕獲影像。使用USP熔點標準校準高溫載台。

5. 核磁共振(NMR)

在SSCI或Spectra Data Services公司收集溶液相¹H NMR光譜。採集參數係印在每一頁數據上。光譜係以0.0ppm處之內部四甲基矽烷為參照。

6. 熱重量法(TG)

熱重量法採集及處理參數係印在每一溫度記錄圖上。在氮氣下加熱爐子。使用鎳及亞鋁美^TM(Alumel^TM)作為校準標準物。

7. X射線粉末繞射(XRPD) a. PANalytical X'Pert Pro繞射儀

使用利用Optix長細焦輻射源產生之Cu輻射來分析試樣。使用橢圓漸變多層鏡來使該源之Cu Kα X射線穿過試樣聚焦至檢測器上。將試樣夾在3微米厚之膜間，以透射幾何學分析，並旋轉以使定向統計學最佳化。使用射束阻擋器使藉由空氣散射生成之背景最小化。使用索勒狹縫(Soller slit)用於入射及繞射射束以使軸向散度最小化。使用位於自試樣240mm處之掃描性位置靈敏檢測器(X'Celerator)收集繞射圖案。每一繞射圖案之數據採集參數係展示於每一圖案之影像上方。在分析前，分析矽試樣(NIST標準參照材料640c)來驗證矽Ill峰之位置。

b. Inel XRG-3000繞射儀

X射線粉末繞射採集及處理參數係印在數據部分中所見之每一圖案上。儀器配備有具有120°之2θ範圍之CPS(Curved Position Sensitive)檢測器。單色器狹縫設定為5mm×160μm。展示自2.5° 2θ至40° 2θ之圖案。使用矽參照標準物實施儀器校準。

c. Bruker D-8 Discover繞射儀

X射線粉末繞射採集及處理參數係印在數據部分中所見之每一圖案上。利用Bruker D-8 Discover繞射儀及Bruker之一般區域繞射檢測 系統(GADDS，v.4.1.20)收集XRPD圖案。使用細聚焦管(40kV,40rnA)、Gobel鏡及0.5mm雙針孔準直儀產生Cu Ka輻射之入射光束。將樣品置於TQSH固持器中，並固定至平移載台，並以透射幾何學分析。將入射光束掃描並光柵掃描以使定向統計學最佳化。使用光束截捕器(beam-stop)以使以低角度來自入射光束之空氣散射最小化。使用位於自樣品15em處之Hi-Star區域檢測器收集繞射圖案並使用GADDS進行加工。使用0.04° 2θ之步長大小對繞射圖案之GADDS影像之強度進行積分。積分圖案係作為2θ之函數展示繞射強度。在分析之前，分析矽標準物以驗證Si 111峰位置。

實例1 形式D及形式E之製備

為獲得形式E，於5.8：1：20比之EtOH/H₂O/MTBE中將非晶形材料製成漿液，真空過濾或離心以獲得固體形式，並在濕潤情況下及在大約53℃下真空乾燥過夜後藉由XRPD及卡爾-費雪進行分析。XRPD及卡爾-費雪分析均鑑別樣品為形式E。經過濾及離心樣品之水含量分別為7.99%(w/w)及7.00%(參見1)。形式E係直接自分離為濕餅之製程溶劑獲得。濕餅離心以去除過量溶劑不影響晶形。參見圖1a、1b及2。

如上文所闡述，利用形式B經由DVS實驗獲得形式D，且利用結 晶實驗使用含有甲醇或水之溶劑混合物(例如MeOH/丙酮、IPA/MeOH、庚烷/MeOH、水(溶劑研磨)、水(反溶劑沈澱)或水(漿液在室溫下))生成形式B。在VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上收集動態蒸氣吸附/脫附(DVS)數據。在氮吹洗下在5%至95%相對濕度(RH)之範圍內以10% RH間隔收集吸附及脫附數據。在分析前不乾燥樣品。分析用之平衡準則為在5分鐘內小於0.0100%重量變化，其中若不滿足此重量標準，則最大平衡時間為3小時。不收集關於樣品之初始水分含量之數據。使用氯化鈉及聚乙烯吡咯啶作為校準標準物。參見圖3。

自以上闡述，熟悉此項技術者可容易地發現本發明之基本特徵，且在不背離本發明之精神及範圍之情況下可對本發明做出各種改變及修改以使其適於各種用途及條件。

本申請案中所引用之所有美國或外國之參考文獻、專利或申請案猶如寫入本文中一樣以引用的方式全文併入本文中。若產生任何矛盾，則以本文中字面上所揭示之材料為準。

Claims (30)

1. 一種化合物1之固體形式，
2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為結晶的。
3. 如請求項3之固體形式，其中該固體形式為多晶型形式D。
4. 如請求項3之固體形式，其中該固體形式為多晶型形式E。
5. 如請求項3之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。
6. 如請求項5之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。
7. 如請求項6之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。
8. 如請求項7之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有實質上所有選自在約3.1° 2θ、約6.4° 2θ、約6.9° 2θ及約18.3° 2θ處之彼等之峰。
9. 如請求項4之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。
10. 如請求項9之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約 7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。
11. 如請求項10之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。
12. 如請求項11之固體形式，其在其X-射線粉末繞射圖案中具有實質上所有選自在約4.1° 2θ、約6.0° 2θ、約6.1° 2θ、約6.9° 2θ、約7.5° 2θ及約8.9° 2θ處之彼等之峰。
13. 如請求項1至12中任一項之固體形式，其中該化合物實質上不含雜質。
14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之固體形式及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
15. 一種治療有效量之化合物1之用途，其用於製造用以治療需要其治療之個體之金屬超負荷之醫藥。
16. 如請求項15之用途，其中該醫藥係經投與使得每公斤體重為10mg至250mg之日劑量範圍之該化合物1。
17. 如請求項15之用途，其中該醫藥係經投與使得每公斤體重為40mg至80mg之日劑量範圍之該化合物1。
18. 如請求項15之用途，其中該治療不會導致任何實質不良效應。
19. 如請求項15之用途，其中該金屬超負荷為鈾超負荷。
20. 如請求項15之用途，其中該金屬超負荷為鐵超負荷。
21. 如請求項20之用途，其中該鐵超負荷為輸血性鐵超負荷。
22. 如請求項20之用途，其中該鐵超負荷係因增加之鐵吸收所引起。
23. 如請求項15之用途，其中該個體身患有β-中度地中海貧血、β-重度地中海貧血、非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)、布-戴二氏貧血(Blackfan-Diamond anemia)、鐵粒幼紅血球性貧血、鐮狀細胞 疾病、再生不良性貧血、紅血球發育不全、骨髓發育不良(MDS)、慢性骨髓纖維變性、陣發性夜間血紅素尿、停止治療後白血病、遺傳性血色沉著症或遲髮型皮膚卟啉症。
24. 如請求項23之用途，其中該個體身患有β-中度地中海貧血。
25. 如請求項23之用途，其中該個體身患有β-重度地中海貧血。
26. 如請求項23之用途，其中該個體身患有鐮狀細胞疾病。
27. 如請求項23之用途，其中該個體身患有骨髓發育不良(MDS)。
28. 如請求項15之用途，其中該醫藥為膠囊或錠劑。
29. 如請求項15之用途，其中該個體係成人。
30. 如請求項15之用途，其中該個體係小兒患者。