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TW201427960A - 新穎吡□衍生物 - Google Patents

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TW201427960A
TW201427960A TW102144989A TW102144989A TW201427960A TW 201427960 A TW201427960 A TW 201427960A TW 102144989 A TW102144989 A TW 102144989A TW 102144989 A TW102144989 A TW 102144989A TW 201427960 A TW201427960 A TW 201427960A
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TW
Taiwan
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pyridyl
cyclopropylmethoxy
difluoro
azetidin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW102144989A
Other languages
English (en)
Inventor
Baledi Dhurwasulu
Uwe Grether
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物□其中R1至R4係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡 衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防中之有機化合物，且具體而言係關於作為大麻素受體2之優先激動劑的化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物
其中R1係環烷基烷氧基或鹵代烷氧基；R2係環烷基或鹵代氮雜環丁基；R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧基羰基烷基；或R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基、嗎啉基、側氧基嗎啉基、2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、六氫吡基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫吡啶基、硫嗎啉基或5-氮雜螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、胺基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基硫基胺甲醯基、烷基羰基氧基及羥基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、 年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
式(I)化合物具體而言可用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在周邊、免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人 Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示CB1及CB2之特定上調在動物模型中與纖維化相關性慢性疾病相關(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之相關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化中出現(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明化合物結合並調節CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言為甲基、乙基、丙基、丁基及戊基，更具體而言為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基、異丙基、丁基及第三丁基，具體而言為甲基、乙基及第三丁基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例係環丙基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」係甲氧基及乙氧基，且具體而言為甲氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。特定「鹵素」係氟。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟乙基。
術語「鹵代烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取 代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係三氟乙氧基、氟乙氧基、氟丙基氧基、二氟乙氧基及二氟丙基氧基。特定「鹵代烷氧基」係三氟乙氧基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「胺基羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-NH2基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基 酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純鏡像異構物、鏡像異構物(例如外消旋物)之混合物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧基羰基烷基；或R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基、嗎啉基、側氧基嗎啉基、2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、六氫吡基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫吡啶基或硫嗎啉基，且其中經取代之雜 環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、胺基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基硫基胺甲醯基及烷基羰基氧基。
具體而言，本發明係關於：式(I)化合物，其中R1係環烷基烷氧基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基或三氟乙氧基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基；式(I)化合物，其中R2係環丙基或二氟氮雜環丁基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧基羰基烷基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基、經取代之嗎啉基、經取代之側氧基嗎啉基、經取代之六氫吡啶基、經取代之硫嗎啉基或經取代之5-氮雜螺[2.4]庚基、其中經取代之吡咯啶基、經取代之嗎啉基、經取代之側氧基嗎啉基、經取代之六氫吡啶基、經取代之硫嗎啉基或經取代之5-氮雜螺[2.4]庚基係吡咯啶基、嗎啉基、側氧基嗎啉基、六氫吡啶基、硫嗎啉基或5-氮雜螺[2.4]庚基，其經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、鹵素、胺基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基硫基胺甲醯基、烷基羰基氧基及羥基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、六氫吡基或2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧基羰基烷基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基、經取代之嗎啉基、經取代之側氧基嗎啉基、經取代之六氫吡啶基或經取代之硫嗎啉基，其中經取代之吡咯啶基、經取代之嗎啉基、經取代之側氧基嗎啉基、經取代之六氫吡啶基或經取代之硫嗎啉基係吡咯啶基、嗎啉基、側氧基嗎啉基、六氫吡啶基或硫 嗎啉基，其經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、鹵素、胺基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基硫基胺甲醯基及烷基羰基氧基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、六氫吡基或2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基及烷氧基烷基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基、嗎啉基或5-氮雜螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素及胺基羰基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自甲基、第三丁基、甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基或(胺基羰基)5-氮雜螺[2.4]庚基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基及烷氧基烷基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基或嗎啉基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素及胺基羰基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自甲基、第三丁基、甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基或(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基乙基、乙氧基羰基甲基及甲氧基丁基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成甲基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基二甲 基嗎啉基、2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、二氟吡咯啶基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、甲氧基羰基吡咯啶基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、羥基乙基六氫吡基、側氧基嗎啉基、二甲基硫基胺甲醯基吡咯啶基、(甲基羰基氧基)(甲基)吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲基羰基氧基吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、胺基羰基六氫吡啶基、胺基羰基硫嗎啉基、(胺基羰基)5-氮雜螺[2.4]庚基或(羥基)(烷基)(胺基羰基)吡咯啶基；及式(I)化合物，其中R3及R4係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基乙基、乙氧基羰基甲基及甲氧基丁基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成甲基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基二甲基嗎啉基、2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、二氟吡咯啶基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、甲氧基羰基吡咯啶基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、羥基乙基六氫吡基、側氧基嗎啉基、二甲基硫基胺甲醯基吡咯啶基、(甲基羰基氧基)(甲基)吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲基羰基氧基吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、胺基羰基六氫吡啶基或胺基羰基硫嗎啉基。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其係選自以下：(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-((S)-2- 甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸乙基-異丙基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶- 2-甲酸醯胺；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-嗎啉-2-酮；(R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-2-甲硫羥酸二甲基醯胺；乙酸1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；乙酸(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-3-基酯；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮；乙酸1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-3-甲基-吡咯啶-3-基酯；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸 第三丁基-甲基-醯胺；[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；(-)-4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；及(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其係選自以下：(±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；及(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其係選自以下：6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁 基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；及(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺。
本發明進一步係關於化合物(±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
式(I)化合物可藉由如下方法製備：該方法包含使式II化合物 其中R1及R2係如上文所定義；與式III之胺
其中R3及R4係如上文所定義；藉由業內已知之醯胺偶合方法(如(例如)在醯胺偶合劑幫助下在鹼性條件下)偶合，及(若期望)將所得式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
除非另外指明，否則R1至R4在以下方案中具有上文所給出之意義。
式III或II化合物可含有可干擾針對醯胺偶合步驟(II至I)所述之偶合程序的官能團。在此情形下，應瞭解，III或II需要在實施醯胺偶合程序之前藉由業內已知之方法適當地經保護且化合物需要在偶合步驟之後藉由業內已知之方法去保護以遞送式(I)化合物。
用於式II化合物與式III之胺反應的醯胺偶合劑係(例如)N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)。特定偶合劑係TBTU及HATU。適宜鹼包括三乙胺、N-甲基嗎啉及具體而言二異丙基乙基胺。業內已知之替代方法可始於自II製備醯氯並在適宜鹼存在下與式III之胺偶合。
舉例而言，可根據以下方案完成式(I)化合物之合成。
遵循方案1之程序，可使用化合物AA(5-氯-吡-2-甲酸甲基酯，CAN 33332-25-1)作為化合物I-a之合成之起始材料，其中R2係鹵代氮雜環丁基(R2a係鹵代氮雜環丁基)。AA有市售或可由彼等熟習此項技術者如文獻中所述合成。
化合物AB可自AA藉由在鹼(具體而言三乙胺)存在下在惰性溶劑(具體而言二噁烷)中於介於室溫至45℃範圍內之溫度下與相應鹵代氮雜環丁烷反應製備。
化合物AB至AC之轉化可藉由在適宜溶劑中親電芳族溴化、具體而言藉由於高溫下、具體而言於60℃下在氯仿中用N-溴琥珀醯亞胺溴化或藉由使用文獻中已知之其他條件達成。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式AC之酯，從而產生通式AD之酸。
化合物AD可藉由以下方式轉換成化合物II-a：在鹼(例如氫氧化鉀)存在下在具有或無惰性溶劑(例如DMSO)情況下於介於室溫至溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下、具體而言於室溫下與適宜地經取代之一級或二級醇AE反應。
化合物II-a可藉由以下方式進一步加工成化合物I-a：藉由業內已知之醯胺偶合方法、如(例如)在鹼性條件下在醯胺偶合劑幫助下使式II-a化合物與式III之胺偶合。舉例而言，可使用如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三 唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)等偶合劑實現該轉換。方便方法係於室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽(HBTU)及鹼(例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA))。業內已知之替代方法可始於自II-a製備醯氯並在適宜鹼存在下與式III之胺偶合。
胺III有市售，闡述於文獻中，可由彼等熟習此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
若起始材料式AE或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法加以移除。
若一或多種式AE或III化合物含有對掌性中心，則式I-a之吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案2之程序，可使用化合物BA(3,5-二溴-2-吡胺，CAN 24241-18-7)作為化合物I-b之合成之起始材料，其中R2係環烷基(R2b係環烷基)。
化合物BA可藉由以下方式轉換成化合物BB：在鹼(例如氫化鈉)存在下在具有或無惰性溶劑(例如DMF)情況下於介於室溫至溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下、具體而言於室溫下與適宜地經取代之一級或二級醇AE反應。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)二碳酸二-第三丁基酯在惰性溶劑(具體而言二氯甲烷)中在催化量之鹼(具體而言二甲基胺基吡啶)存在下使通式BB化合物Boc保護，從而產生通式BC化合物，若在反應中利用過量二碳酸二-第三丁基酯。
通式BD之化合物可自通式BC之化合物藉由在適宜鹼(例如三級胺鹼，具體而言三乙胺)存在下在適宜溶劑(例如醇，具體而言甲醇)中進行鈀(II)、具體而言乙酸鈀(II)催化之羰基化來獲得。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-於高溫、具體而言回流溫度下使用(例如)質子溶劑(具體而言甲醇)使boc保護之通式BD化合物溶劑分解，從而產生通式BE化合物。
通式BF化合物可自通式BE化合物藉由以下方式獲得：在溴化物來源(例如氫溴酸或更具體而言三甲基溴矽烷)存在下在適宜溶劑(例如鹵化烴，更具體而言二溴甲烷)中與亞硝基化試劑(例如金屬亞硝酸酯 或有機亞硝酸酯，更具體而言亞硝酸第三丁基酯)反應。
化合物BH(其中R2係環烷基(R2b係環烷基))可自BF藉由以下方式製備：在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒，如鈀(II)乙酸酯)存在下、在環己基膦存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於室溫至溶劑之回流溫度下在適宜鹼(如磷酸鉀)存在下使適宜地經取代之環烷基或環烯基金屬物質BG、具體而言環丙基酸或環丙基三氟硼酸鹽與BF偶合。在熟習此項技術者選擇與環烯基金屬物質(如環烯基酸酯)偶合時，化合物BH將僅在額外氫化步驟(例如藉由在鈀觸媒(例如活性炭上鈀)存在下在惰性溶劑(例如乙醇)中、於適宜溫度及壓力下、具體而言於環境溫度及壓力下用氫氣體氫化)之後獲得。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式BH之酯，從而產生通式II-b之酸。
化合物II-b可藉由以下方式進一步加工成化合物I-b：藉由業內已知之醯胺偶合方法、如(例如)在鹼性條件下在醯胺偶合劑幫助下使式II-b化合物與式III之胺偶合。舉例而言，可使用如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)等偶合劑實現該轉換。方便方法係於室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽(HBTU)及鹼(例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA))。業內已知之替代方法可始於自II-b製備醯氯並在適宜鹼存在下與式III之胺偶合。
胺III有市售，闡述於文獻中，可由彼等熟習此項技術者合成或 如實驗部分中所述獲得。
若起始材料式AE、BG或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式AE、BG或III化合物含有對掌性中心，則式I-b之吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其包含使式(II)化合物
在NHR3R4、醯胺偶合劑及鹼存在下反應，其中R1至R4係如上文所定義。
適於本發明方法之醯胺偶合劑及鹼係如上文所定義。
具體而言，本發明亦係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、 心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、 腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
具體而言，本發明另外係關於式(I)化合物，其用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
本發明另外係關於式(I)化合物，在其製造時可根據本發明之方法。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投 與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。本發明化合物可藉由(具體而言)玻璃體內投與來投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特性。
實例 縮寫
bp=沸點；CAN=CAS登記號；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DCM=二氯甲烷；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EI=電子電離；ESI=電噴射；h=小時；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N,N’-四甲基-脲鎓鹽；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間-氯過氧苯甲酸；mp=熔點；MS=質譜；NMR數據係以相對於內部四甲基矽烷之百萬份數(δ)報告且係參照試樣溶劑(除非另外指明，否則為DMSO-d 6)之氘鎖信號；偶合常數(J)係以赫茲表示，Rt=滯留時間；TBME=甲基第三丁基醚，TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；TEMPO=2,2,6,6-四-甲基六氫吡啶1-氧基基團；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；tlc=薄層層析。
實例1 (5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-基)-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
a)5-溴-3-環丙基甲氧基-吡-2-基胺
於0℃下向環丙基-甲醇(16.47mL,205.62mmol)存於DMSO(200mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，存於油中，4.93g，205.62mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌2小時。向此懸浮液中添加存於DMSO(40mL)中之3,5-二溴-吡-2-基胺(20g,79.09mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌12小時。將混合物分配在水(300mL)與乙酸乙酯之間並將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，500g，存於己烷中之10%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生黃色固體狀期望 產物(14g,72.52%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.7%,244.0[MH+]。
b)二碳酸二-第三丁基[5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡-2-基]醯亞胺基酯
向5-溴-3-環丙基甲氧基-吡-2-基胺(30g,122.91mmol)存於DCM(200mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(67.7mL,307.26mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.49g,12.29mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時。將混合物分配在水(300mL)與二氯甲烷之間並分離有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，600g，存於己烷中之5%-7%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生黃色油狀期望產物(45g,82.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.7%,445.0[MH+]。
c)5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(環丙基甲氧基)吡-2-甲酸甲酯
向二碳酸二-第三丁基[5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡-2-基]醯亞胺基酯(20g,45.05mmol)存於甲醇(200mL)中之溶液中添加PdCl2．dppf．CH2Cl2(4.04g,4.95mmol)及三乙胺(9.5mL,67.57mmol)並將在混合物在32巴一氧化碳氣氛下於80℃下攪拌5小時。在膨脹及冷卻後，藉由過濾移除固體。分離有機相，用鹽水(300mL)洗滌，用 Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，120g，存於己烷中之15%-20%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生黃色半固體狀期望產物(14g,73.7%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.1%,424.4[MH+]。
d)5-胺基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯
將5-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(環丙基甲氧基)吡-2-甲酸甲酯(15g,35.46mmol)懸浮於甲醇(150mL)及水(225mL)中並將混合物於100℃下加熱12小時。在冷卻後，形成白色固體，將其過濾並在真空中乾燥，從而產生米色固體狀標題化合物(5.7g,72.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.7%,224.2[MH+]。
e)5-溴-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯
將5-胺基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯(10g,44.84mmol)懸浮於二溴甲烷(150mL)中。於0℃下向此懸浮液中添加三甲基矽基溴化物(14.8mL,112.11mmol)，之後添加亞硝酸第三丁基酯(57.5mL,448.43mmol)並將混合物於此溫度下攪拌3小時。將混合物分配在水(190mL)與乙酸乙酯之間並將有機相用鹽水(200mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，80g，存於己烷中之20%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生白色固體狀期望產物(6.3g,46.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90.7%,287.2[MH+]。
f)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯
將5-溴-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯(5g,17.42mmol)、磷酸三鉀(12.9g,60.98mmol)及乙酸鈀(II)(389mg,1.74μmol)溶解於甲苯(45mL)及水(5mL)中並將反應混合物用氬脫氣15分鐘。添加環丙基酸(2.9g,34.84mmol)及三環己基膦(0.487g,1.74mmol)並將反應混合物於60℃下攪拌16小時。將混合物分配在水與乙酸乙酯之間並將有機相用鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，80g，存於己烷中之10%-15%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生白色固體狀期望產物(2.6g,60.1%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.9%,249.2[MH+]。
g)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸
向5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲基酯(7g,28.23mmol)存於THF(20mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.54g,26.69mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌4.5小時。在真空中濃縮溶劑並將殘餘物用H2O(20mL)稀釋。將水相用氫氯酸(1M，pH約2-3)酸化並分離固體。將固體與甲苯(25ml)一起研磨並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(5.3g,86.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.2%,233.2[M-H-]。
h)(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(50mg,00.21mmol)懸浮於DMF(1.5mL)中。添加Mukaiyama試劑(CAN 878-23-9,117mg,0.42mmol)、DIEA(0.16mL,1.12mmol)及(R)-2-甲基吡咯啶(CAN 41720-98-3；15mg,0.17mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯及水萃取；將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC(Xterra-RP18,10μ,19×250mm/乙腈/10mM乙酸銨，存於水中)純化粗物質，從而產生米色固體狀期望產物(15mg,64%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90.6%,302.2[MH+]。
實例2 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
a)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸甲基酯
將5-氯-吡-2-甲酸甲基酯(CAN 33332-25-1；15g,86.92mmol)溶解於二噁烷(100mL)中。向此溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7；13.51g,104.31mmol)及三乙胺(31.3mL,226mmol)。將混合物於45℃下攪拌22小時且其後冷卻至室溫。添加鹽水(100mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用碳酸氫鈉溶液(10%,300mL)及鹽水(200mL)連續洗滌；用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，200g，存於己烷中之30%至50%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生白色固體狀期望產物(15g,75.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.6%,230.4[MH+]。
b)6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸甲基酯
於60℃下向5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸甲基酯(16.5g,72.05mmol)存於氯仿(200mL)中之溶液中逐份添加N-溴琥珀醯亞胺(25.64g,151.34mmol)並將混合物於60℃下攪拌20小時。在冷卻後，添加水(400mL)並分離有機相，將有機相用水(200mL)、鹽水(200mL)連續洗滌；用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，200g，存於己烷中之50%乙酸乙酯)純化粗物質，從而產生淺黃色固體狀期望產物(17g,77.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.8%,308.0[MH+]。
c)6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸
向6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸甲基酯(6.0g,19.48mmol)存於THF(20mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.06g,25.32mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌5小時。在真空中濃縮溶劑並將殘餘物用H2O(30mL)稀釋。將水相用氫氯酸(1M，pH約2-3)酸化並分離固體。將固體與甲苯(25mL)一起研磨並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(4.0g,70.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,294.2[MH+]。
d)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸
於環境溫度下向環丙基-甲醇(4.96mL,61.21mmol)存於無水DMSO(90mL)中之溶液中逐份添加氫氧化鉀(5.89g,107.12mmol)。向此混合物中添加6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(9.0g,30.61mmol)存於DMSO(10mL)中之溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加水(100mL)並將水性物質用水性氫氯酸(10%，pH約3-4)酸化，並過濾固體。將固體與甲苯(50mL)一起研磨並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(8.0g,91.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,286.2[MH+]。
e)[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及(R)-2-甲基吡咯啶(CAN 41720-98-3；15mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(25mg,40.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.42%,431.0[MH+]。
實例3 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及第三丁基-(2- 甲氧基-乙基)-胺(CAN 22687-22-5；20mg,0.14mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(35mg,69.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,399.2[MH+]。
實例4 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及3,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(CAN 59229-63-9；22mg,0.14mmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(50mg,67.08%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.6%,383.2[MH+]。
實例5 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.35mmol)及(S)-2-甲基吡咯啶(CAN 59335-84-1；25mg,0.28mmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(74mg,59.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.5%,353.0[MH+]。
實例6 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚烷(CAN 909186-56-7；20mg,0.17mmol)合成作為起始材料並分離為米色固體(60mg,59.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.0%,367.0[MH+]。
實例7 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及N-第三丁基-甲基胺(CAN 14610-37-8；25mg,0.26mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(46mg,74.1%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.8%,355.2[MH+]。
實例8 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(CAN 163457-23-6；37mg,0.26mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性固體(30mg,46.1%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.8%,375.2[MH+]。
實例9 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-甲酸乙基-異丙基-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,19.4mg,68μmol)及N-乙基-2-丙胺(CAN 19961-27-4；8.2μL,68μmol)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(16.8mg,70%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.8%,375.2[MH+]。
實例10 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷(CAN 218595-22-3；17mg,0.14mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性固體(45mg,67.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,380.8[MH+]。
實例11 {第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.35mmol)及第三丁基胺基-乙酸乙基酯(CAN 37885-76-0；45mg,0.28mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(50mg,33.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,427.0[MH+]。
實例12 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.35mmol)及(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-胺(CAN 1177316-77-6；43mg,0.28mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(70mg,52%)；LC-MS(UV峰 面積，ESI)99.8%,384.8[MH+]。
實例13 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.35mmol)及2,2-二甲基嗎啉(CAN 147688-58-2；33mg,0.28mmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(60mg,44.7%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,382.8[MH+]。
實例14 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-胺(CAN 1177316-77-6；37.44mg,0.32mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(30mg,42.1%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,334.0[MH+]。
實例15 (5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6；51mg,0.32mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(65mg,97.0%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,317[MH+]。
實例16 (S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及(S)-吡咯啶-2-甲酸甲基酯(CAN 43041-12-9；42mg,0.32mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(26mg,35.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,345.8[MH+]。
實例17 (5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-基)-(7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷(CAN 126616-59-9；36.2mg,0.32mmol)作為起始材料合成並分離為無色黏性液體(55mg,78.5%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,330.2[MH+]。
實例18 (S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及(2S)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 426844-51-1；43.8mg,0.24mmol)作為起始材料合成並分離為淺黃色固體(62mg,79%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,411.1486[M+HCOO+]。
實例19 (S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及(2S)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 426844-51-1；36mg,0.19mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(29mg,40%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,418.1504[MH+]。
實例20 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡 -1-基]-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及2-六氫吡-1-基-乙醇(CAN 103-76-4；18.27mg,0.14mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(22mg,31.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,398.2[MH+]。
實例21 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6；15mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(42mg,65.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.5%,367.2[MH+]。
實例22 (R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及(R)-吡咯啶-2-甲酸甲基酯(CAN 2577-48-2；22mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(32mg,46.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,397.2[MH+]。
實例23 4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-嗎啉-2-酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及嗎啉-2-酮(CAN 4441-15-0；18mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(4mg,4.68%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,369.2[MH+]。
實例24 (R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-吡咯啶-2-甲硫羥酸二甲基醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及(R)-吡咯啶-2-甲硫羥酸二甲基醯胺(27mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(19mg,25.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,426.2 [MH+]。
實例25 乙酸1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及乙酸3-甲基-吡咯啶-3-基酯(30mg,0.21mmol)作為起始材料合成並分離為米色黏性固體(30mg,40%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,359.8[MH+]。
實例26 (5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-基)-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,50mg,0.21mmol)及3,3,4,4-四氟-吡咯啶(CAN 1810-13-5；30mg,0.21mmol)作為起始材料合成並分離為米色黏性固體(50mg,65.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.20%,360.2[MH+]。
實例27 乙酸(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-吡咯啶-3-基酯
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及乙酸(S)-吡咯啶-3-基酯(21.93mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色黏性固體(40mg,57.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,397.0[MH+]。
實例28 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷(CAN 220290-68-6；20mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色黏性固體(25mg,37.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.8%,381.0[MH+]。
實例29 乙酸1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-3-甲基-吡咯啶-3-基酯
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及乙酸3-甲基-吡咯啶-3-基酯(25mg,0.17mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(20mg,28.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,411.2[MH+]。
實例30 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,50mg,0.17mmol)及3,3,4,4-四氟-吡咯啶(CAN 1810-13-5；30mg,0.21mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(45mg,60%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.4%,411.4[MH+]。
實例31 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡 -2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸
於環境溫度下向2,2,2-三氟乙醇(0.496mL,6.8mmol)存於無水DMSO(12mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.668g,11.9mmol)，之後添加6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(1.0g,3.4mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1.5小時。添加水(100mL)，將混合物用水性氫氯酸(10%，pH約3-4)酸化並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌，合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由添加庚烷將固體自乙酸乙酯結晶並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(0.96g,90.1%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91%,312.0417[M-H-]。
b)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸(實例31a,40mg,0.128mmol)及N,2-二甲基-2-丙胺(CAN 14610-37-8；16.9μL,0.140mmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(48mg,98%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91%,383.1519[MH+]。
實例32 [5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡 -2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例1h使用5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸(實例31a,40mg,0.128mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6；14mg,0.140mmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(49mg,97%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91%,395.1507[MH+]。
實例33 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.351mmol)及2-六氫吡啶甲醯胺(CAN 19889-77-1；49.4mg,0.368mmol)作為起始材料合成並分離為淺黃色固體(120mg,87%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,396.1851[MH+]。
實例34 1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
a)4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯
向4,4-二甲基-脯胺酸(1.7g,11.8mmol)存於無水二噁烷(29mL)及水(24mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉溶液(9mL)，之後於環境溫度下緩慢添加溶解於二噁烷(5mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(1.80g,8.2mmol)。添加額外1N氫氧化鈉溶液(3mL)並將混合物攪拌過夜。添加額外溶解於二噁烷(5mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(1.80g,8.2mmol)並繼續攪拌3小時。將混合物濃縮，添加1N亞硫酸氫鈉溶液(22mL)並將懸浮液用乙酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，合併，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由添加庚烷自二乙醚結晶固體並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(2.54g,89%)；MS(ESI)242.0[M-H-]。
b)4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-(2,5-二側氧基- 吡咯啶-1-基)酯
將4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯(2.0g,8.22mmol)存於THF(20mL)中之溶液冷卻至0℃。向冷溶液中添加N-羥基琥珀醯亞胺(1.2g,10.4mmol)及二異丙基碳化二亞胺(1.32g,10.4mmol)。移除冷卻並將混合物於室溫下攪拌3小時。濾出脲，用二乙醚洗滌並濃縮濾液。將殘餘物分配在乙酸乙酯與冷水之間；將有機相用冷鹽水洗滌，合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(1.95g,70%)；MS(ESI)341.1[MH+]。
b)2-胺甲醯基-4,4-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
將4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-(2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基)酯(1.9g,5.58mmol)存於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。使氣態氨鼓泡通過冷溶液15分鐘，並在冷下繼續攪拌1小時。濾出琥珀醯亞胺，用DCM洗滌並將濾液分配在乙酸乙酯與冷鹽水之間；將有機相合併，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生無色發泡體狀標題化合物(1.33g,98%)；MS(ESI)243.1[MH+]。
d)4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽
將2-胺甲醯基-4,4-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2g,4.95mmol)存於二噁烷(5mL)中之溶液冷卻至10℃。添加溶解於二噁烷(10mL,6.4N)中之氯化氫並將混合物攪拌1.5小時。添加二乙醚(50mL)以使產物完全沈澱，將該沈澱過濾並乾燥，從而產生無色固體狀標題化合物(0.84g,95%)；MS(ESI)143.0[MH+]。
e)1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例1g,100mg,0.427mmol)及4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(實例34d；83.9mg,0.47mmol)作為起始材合成料並分離為淺黃色發泡體(142mg,93%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,359.2085[MH+]。
實例35 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.351mmol)及4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(實例34d；68.9mg,0.386mmol)作為起 始材料合成並分離為白色發泡體(133mg,93%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,410.2004[MH+]。
實例36 (-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之30%乙醇)分離1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺(實例33)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(48mg,44%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,396.1842[MH+]；(-)鏡像異構物，約96% ee；(MeOH)=-28.9°。
實例37 (-)-4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺
a)4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1h使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(實例2d,100mg,0.351mmol)及3-硫嗎啉甲醯胺(CAN 103742-31-0；56.4mg,0.386mmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(140mg,97%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%, 414.1411[MH+]。
b)(-)-4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之30%乙醇)分離4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺(實例37a)之鏡像異構物。分離淺黃色固體狀(-)鏡像異構物(48mg,39%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,414.1405[MH+]；(-)鏡像異構物，約100% ee；(MeOH)=-42.4°。
實例38 (-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡 -2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之20%乙醇)分離1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺(實例35)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(52mg,44%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,410.2003[MH+]；(-)鏡像異構物，約100% ee；(MeOH)=-52.6°。
實例39 (-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之20%乙醇)分離1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺(實例34e)之鏡像異構物。分離白色發泡體狀(-)鏡像異構物(52mg,41%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,359.2082[MH+]；(-)鏡像異構物，約99% ee；(MeOH)=-79.4°。
實例40 (±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡 -2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
a)(±)-6-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
向(±)-5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(CAN 1454843-77-6,112mg,464μmol)存於DMF(1mL)中之冰冷溶液中添加羰基二咪唑(211mg,1.3mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度並繼續攪拌2小時。在冰冷卻下，使NH3氣體固體通過反應混合物10分鐘。於環境溫度下繼續攪拌72小時。將反應混合物傾倒至30mL冰/水中並用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(54mg,48%)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟，MS(ESI) 141.1[MH-Boc+]。
b)(±)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽
將(±)-6-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(實例40a,65mg,270μmol)存於二噁烷中之4M HCl溶液(1.4mL)中的溶液於環境溫度下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑，從而產生淺黃色油狀標題化合物(55mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟，LC-MS 141.1023[MH+]。
c)(±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
在氬氣氛下向6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-甲酸(實例2d,20mg,70.1μmol)、(±)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(實例40b,18.6mg,105μmol)及DIEA(34.1mg,45.2μL,264μmol)存於二噁烷(150μL)中之溶液中添加四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽(38.3mg,119μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰/0.1M NaOH(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/0.1N HCl(25mL)及冰水/鹽水(25mL)洗滌至pH 6。將有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑並藉由製備型HPLC(ACN/HCOOH 98/2%,Gemini NX 3u)純化粗產物，從而產生米色固體狀標題化合物(18mg,63%)，MS(ESI)408.3[MH+]。
實例41 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡 -2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
a)(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽
將(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(CAN 1367552-84-8,466mg,1.8mmol)存於二噁烷中之4M氯化氫溶液(8.99mL,36mmol)中之溶液於環境溫度下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑，從而產生褐色固體狀標題化合物(446mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟，MS(ESI)160.1[MH+]。
b)(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
將(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(實例41a,446mg,2.28mmol)存於甲醇中之7M氨溶液(6.51mL,45.6mmol)中之溶液於環境溫度下攪拌2天。將反應混合物傾倒至冰水(30mL)上並用EtOAc(2×40mL)萃取。在真空中濃縮水層。將殘餘物懸浮於甲醇及EtOAc中。濾出固體。在添加二噁烷中之4M HCl溶液(2mL)後，在真空中濃縮濾液，從而產生褐色固體狀標題化合物(550mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟，MS(ESI)144.1[MH+]。
c)(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例40c中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-甲酸(實例2d,50mg,175μmol)與(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例41b,31.7mg,175μmol)反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物(12mg,13%)，MS(ESI)412.3[MH+]。
實例42 (2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡 -2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺
a)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-甲酸甲酯
於環境溫度下在30分鐘內向6-溴-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-甲酸甲酯(CAN 1432507-18-0,1g,3.25mmol)及2,2-二氟乙醇(CAN 359-13-7,346mg,267μL,4.22mmol)存於DMF(6.67mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鋰(3.39mL,7.47mmol)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌20小時。在冷卻至環境溫度後，添加冰水(50mL)及2N HCl(8mL)。形成褐色沈澱，將其濾出並藉由管柱層析純化，以獲得淺黃色固體狀標題化合物(77mg,7%)；MS(ESI)m/e=310.1[MH+]。
b)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-甲酸
將5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-甲酸甲酯(實例42a,77mg,249μmol)及氫氧化鋰水合物(12.5mg,299μmol)存於四氫呋喃(500μL)及水(50μL)中之溶液於環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至冰/0.1N HCl(1×25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水，從而產生米色固體狀標題化合物(68mg,93%)，MS(ESI)m/e=296.1[MH+]。
c)(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺
向5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-甲酸(實例42 b,25mg,84.7μmol)、(2S)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1,19.0mg,102μmol)及DIEA(41.0mg,54.4μL,318μmol)存於二噁烷(500μL)中之溶液中添加四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽(46.2mg,144μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰/0.1N HCl(1×25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰水/鹽水(1×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。自EtOAc及庚烷結晶粗產物，以獲得米色固體狀標題化合物(19mg,53%)；MS(ESI)m/e=428.1161[MH+]。
實例43 藥理學測試
實施以下測試以測定式(I)化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中實施結合1小時。藉由經由經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1×HT補充劑與10%胎牛血清中以50,000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30分鐘。將化合物添加至100μl之最終分析體積並於30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組(Roche Diagnostics)藉由添加50μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析，並於室溫下振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在 355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且閘控100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730nM下量測之測試孔，T645係645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據自10μM跨越至0.13nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
本發明化合物係EC50低於0.5μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少10倍之CB2激動劑。本發明之特定化合物係EC50低於0.05μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少500倍之CB2激動劑。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑：
篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。然後將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製，分別得到120mg或350mg之核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液對核加以塗佈。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合並填充至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1係環烷基烷氧基或鹵代烷氧基；R2係環烷基或鹵代氮雜環丁基；R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧基羰基烷基；或R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基、嗎啉基、側氧基嗎啉基、2-側氧基-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛基、六氫吡基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫吡啶基、硫嗎啉基或5-氮雜螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、胺基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基硫基胺甲醯基、烷基羰基氧基及羥基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係環烷基烷氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1係環丙基甲氧基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2係環丙基或二氟氮雜環丁基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4係獨立地選自烷基、烷氧基及烷氧基烷基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係吡咯啶基、嗎啉基或5-氮雜螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下 之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素及胺基羰基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4係獨立地選自甲基、第三丁基、甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R3及R4與其所附接之氮原子一起形成二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基或(胺基羰基)5-氮雜螺[2.4]庚基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其係選自(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸乙基-異丙基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(7-氧 雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(7-氧雜-4-氮雜-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]- 嗎啉-2-酮；(R)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-2-甲硫羥酸二甲基醯胺；乙酸1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；乙酸(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-吡咯啶-3-基酯；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮；乙酸1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-3-甲基-吡咯啶-3-基酯；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰 基]-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；(-)-4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-硫嗎啉-3-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；及(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺。
  8. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺； [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；及(±)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
  9. 一種製備如請求項1至8中任一項之化合物的方法，其包含使式(II)化合物 在NHR3R4、醯胺偶合劑及鹼存在下反應，其中R1至R4係如請求項1至6中任一項中所定義。
  10. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項9之方法製造。
  11. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎 病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  14. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2964646T3 (en) 2013-03-07 2017-07-10 Hoffmann La Roche UNKNOWN PYRAZOLD DERIVATIVES
DK2978755T3 (en) 2013-03-26 2018-03-05 Hoffmann La Roche Hitherto unknown pyridine derivatives
KR20160002857A (ko) 2013-05-02 2016-01-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 CB2 수용체 작용제로서의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체
SI2991987T1 (en) 2013-05-02 2018-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine Derivatives as CB2 receptor agonists
KR102454344B1 (ko) 2013-09-06 2022-10-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체
PE20161370A1 (es) * 2014-04-04 2016-12-17 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina utiles como antagonistas de cb2
CR20180298A (es) * 2015-12-09 2018-07-18 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenilo
CN110753690B (zh) 2017-06-20 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 吡啶衍生物
EP3814328A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
EP3814337B1 (en) 2018-06-27 2025-05-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
CR20200643A (es) * 2018-06-27 2021-05-11 Eth Zuerich Nuev0s compuestos de piridina y pirazina com0 inhibidores del receptor connabinoide 2
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
KR101114704B1 (ko) * 2006-10-04 2012-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｂ2 수용체 조절제로서 피라진-2-카복스아마이드 유도체
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives

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