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TW201427945A - 作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物 - Google Patents

作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物 Download PDF

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TW201427945A
TW201427945A TW102146756A TW102146756A TW201427945A TW 201427945 A TW201427945 A TW 201427945A TW 102146756 A TW102146756 A TW 102146756A TW 102146756 A TW102146756 A TW 102146756A TW 201427945 A TW201427945 A TW 201427945A
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TW
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hydroxy
methyl
carboxylic acid
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TW102146756A
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Kurt Hilpert
Francis Hubler
Dorte Renneberg
Simon Stamm
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物，□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及n係如說明書中所定義；其製備及其用作醫藥學活性化合物的用途。

Description

作為P2X 7 受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物及其用作藥物之用途。本發明亦涉及的相關態樣包括製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物的醫藥組合物，及尤其是其用作P2X7受體拮抗劑的用途。
P2X7受體(P2RX7)屬於P2X離子移變受體家族，其由細胞外核苷酸活化，詳言之，由三磷酸腺苷(ATP)活化。P2RX7不同於其他P2X家族成員之處在於活化其所需的ATP濃度較高(mM範圍)及其在延長或重複刺激時能夠形成較大孔(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人，Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人，J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在於許多類型的細胞上，尤其是已知涉及發炎及免疫過程的細胞。此在末梢及CNS內均有反映，因為已證實單核細胞及小神經膠質細胞之脂多醣S(LPS)激活及隨後的ATP刺激可引起IL1β及其他家族成員(包括IL18)之經P2RX7介導之機制的局部釋放及加工。實際上，缺乏P2X7受體的小鼠不能在LPS激活及ATP刺激後釋放IL1β，從而進一步證明了其在此路徑中的作用(Solle,M.,Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。另外，單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞排出L-選擇素、肥大細胞脫粒及淋巴細胞之細胞凋亡皆與 P2RX7刺激有關。P2RX7亦表現於上皮細胞及內皮細胞上(Ferrari,D.,Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除在末梢中的作用之外，P2RX7亦可具有重要的CNS內神經傳遞功能，此功能係經由其活化突觸後及/或突觸前中樞及末梢神經元及神經膠質而達成(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近出現的資料(使用原位雜交)表明，P2X7受體mRNA廣泛遍佈於大鼠腦中。特定而言，所記錄之P2X7mRNA高表現區域包括梨形皮層、海馬區、腦橋核及脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.等人，Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，使用P2X7離子通道阻斷劑治療多種疾病病況存在治療合理性。此等疾病包括(但不限於)與中樞神經系統有關的疾病，諸如中風或損傷，以及與神經退化及神經發炎有關的疾病，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏疾病(Huntington's disease)、癲癇症、肌萎縮性側索硬化、急性脊髓損傷，另外諸如腦膜炎、睡眠障礙、情緒障礙及焦慮症，以及慢性及神經病性及發炎性疼痛。此外，周邊炎症及自體免疫疾病，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管高反應性、敗血性休克、支氣管炎、絲球體腎炎、大腸急躁症、皮膚損傷、肺氣腫、2B型肢帶營養不良、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病症候群、動脈粥樣硬化、燒傷、脊髓損傷、骨肥大性骨炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、惡性病細胞生長及轉移、成肌細胞白血病、糖尿病、外傷、腦膜炎、骨質疏鬆症、燒傷、缺血性心臟病、及靜脈曲張及外傷，均為已顯示與P2X7通道有關的實例。另外，最近報導提出P2RX7與慢性、發炎性及神經病性疼痛之間存在聯繫 (Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.等人，Pain,2005,114(3),386-96)。總體而言，此等發現表明P2X7受體在神經元突觸傳遞過程中的作用及因此P2X7拮抗劑用作治療神經病性疼痛之新穎治療工具的潛在作用。
考慮到上述觀測結果，極其需要可有效用於治療神經病性疼痛、慢性發炎性疼痛、發炎及神經退化性病狀的P2X7拮抗劑。
不同吲哚羧醯胺衍生物(其亦為P2X7受體拮抗劑)已揭示於WO 2009/023623、WO 2009/108551及WO 2009/118175中。
1)本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物，
其中n表示1、2、3或4；R 1 表示氫且R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基胺基-羰基；未經取代或經(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的芳基；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的雜芳基；或R 1 表示(C1-C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基且R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、羥基、胺基、硝基或鹵素； R 7 表示氫或(C1-C3)烷基；R 8 表示氫、(C1-C4)烷基或羥基；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲醯基或鹵素；R 10 表示氟、氯、甲基、乙基、(C1-C2)氟烷基或甲氧基；及R 11 表示氫、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指出，否則雙鍵處之取代基可以(Z)或(E)組態存在。因此，式(I)之化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式分離立體異構體混合物。
本文中提供之定義意欲同等地應用於如實施例1)至42)中任一者中所定義之式(I)、(ISt1)、(IHET)及(IOH)之化合物，且在通篇說明書及申請專利範圍中，除非另有明確闡述之定義，否則作必要修正後，提供更寬或更窄之定義。應充分理解，術語之定義或較佳定義界定且可置換獨立於如本文定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(及與之組合)的各別術語。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-C4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
在「R 1 」表示「(C1-C3)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。 較佳為甲基。
在「R 5 」表示「(C1-C4)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基。
在「R 6 」表示「(C1-C4)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，且尤其為甲基、乙基、正丙基及異丁基。較佳為甲基及異丁基。
在「R 7 」表示「(C1-C3)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基。
在「R 8 」表示「(C1-C4)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基。
在「R 9 」表示「(C1-C4)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基。
在(C1-C4)烷基為雜芳基之取代基之情況下，術語「(C1-C4)烷基」意謂如上文所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基如上文定義。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷氧基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
在「R 2 」表示「(C1-C3)烷氧基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C3)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基。
在「R 6 」表示「(C1-C4)烷氧基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，且尤其為甲氧基及乙氧基。較佳為甲氧基。
單獨或組合使用之術語「羥基-(C1-C4)烷基」係指含有1至4個碳原子之如先前所定義的烷基，其中1個氫原子已經羥基置換。該等基團之實例為羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基、1-羥基-丁-1-基、2-羥基-丁-1-基、3-羥基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、1-羥基-丁-2-基、2-羥基-丁-2-基、3-羥基-丁-2-基、4-羥基-丁-2-基、1-羥基-2-甲基-丙-1-基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基。類似地，單獨或組合使用之術語「羥基-(C1-C3)烷基」係指含有1至3個碳原子之如先前所定義的烷基，其中1個氫原子已經羥基置換。該等基團之實例為羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基及2-羥基-丙-2-基。
在「R 1 」表示「羥基-(C1-C3)烷基」的情況下，該術語意謂如上文定義之羥基-(C1-C3)烷基。該等基團之代表性實例為羥基-甲基、2-羥基-乙基及3-羥基-丙-1-基。較佳為羥基-甲基。
在「R 2 」表示「羥基-(C1-C3)烷基」的情況下，該術語意謂如上文定義之羥基-(C1-C3)烷基。該等基團之代表性實例為羥基-甲基、2-羥基-乙基及3-羥基-丙-1-基。較佳為羥基-甲基。
在「R 6 」表示「羥基-(C1-C4)烷基」的情況下，該術語意謂如上 文定義之羥基-(C1-C4)烷基。該等基團之實例為羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基、1-羥基-丁-1-基、2-羥基-丁-1-基、3-羥基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、1-羥基-丁-2-基、2-羥基-丁-2-基、3-羥基-丁-2-基、4-羥基-丁-2-基、1-羥基-2-甲基-丙-1-基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基。較佳為1-羥基-乙基及2-羥基-丙-2-基。
單獨或組合使用之術語「羥基-(C2-C4)烷基」係指含有2至4個碳原子之如先前所定義的烷氧基，其中1個氫原子已經羥基置換。該等基團之實例為2-羥基-乙氧基、2-羥基-丙-1-基氧基、3-羥基-丙-1-基氧基、1-羥基-丙-2-基氧基、2-羥基-丁-1-基氧基、3-羥基-丁-1-基氧基、4-羥基-丁-1-基氧基、1-羥基-丁-2-基氧基、3-羥基-丁-2-基氧基、4-羥基-丁-2-基氧基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基氧基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基氧基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基氧基。較佳為2-羥基-乙氧基。
單獨或組合使用之術語「(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基」係指含有1至4個碳原子之如先前所定義的烷基，其中1個氫原子已經如先前定義之(C1-C2)烷氧基置換。該等基團之實例為甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基、乙氧基-丙基及乙氧基-丁基。
在「R 6 」表示「(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基」的情況下，該術語意謂如上文定義之「(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基」。該等基團之代表性實例為甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙-1-基、4-甲氧基-丁-1-基、乙氧基-甲基、2-乙氧基-乙基、3-乙氧基-丙-1-基及4-乙氧基-丁-1-基。較佳為3-甲氧基-丙-1-基。在另一個實施例中，代表R6之較佳(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基為2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基及 3-甲氧基-丙-1-基。
單獨或組合使用之術語「(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基」係指含有2至4個碳原子之如先前所定義的烷氧基，其中1個氫原子已經如先前定義之(C1-C4)烷氧基置換。該等基團之較佳實例為2-第三丁氧基-乙氧基。
單獨或組合使用之術語「烷硫基」係指烷基-S-基團，其中烷基如上文定義。術語「(Cx-Cy)烷硫基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷硫基。舉例而言，(C1-C4)烷硫基含有1至4個碳原子。烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基及第三丁硫基。
在「R 9 」表示「(C1-C4)烷硫基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷硫基。該等基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基及第三丁硫基。較佳為甲硫基。
單獨或組合使用之術語「烷基-磺醯基」係指烷基-S(O)2-基團，其中烷基如上文定義，其經由磺醯基-S-原子連接至分子其餘部分。術語「(Cx-Cy)烷基-磺醯基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷基-磺醯基。舉例而言，(C1-C4)烷基-磺醯基含有1至4個碳原子。烷基-磺醯基之實例包括甲基-磺醯基、乙基-磺醯基、正丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、正丁基-磺醯基、異丁基-磺醯基、第二丁基-磺醯基及第三丁基-磺醯基。
在「R 11 」表示「(C1-C4)烷基-磺醯基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷基-磺醯基。該等基團之實例包括甲基-磺醯基、乙基-磺醯基、正丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、正丁基-磺醯基、異丁基-磺醯基、第二丁基-磺醯基及第三丁基-磺醯基。較佳為甲基-磺醯基及乙基-磺醯基。
單獨或組合使用之術語「烷基-羰基」係指烷基-C(O)-基團，其中烷基如先前定義，其經由羰基-C-原子連接至分子其餘部分。術語「(Cx-Cy)烷基-羰基」(x及y各為整數)係指烷基中含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷基-羰基。舉例而言，(C1-C4)烷基-羰基之烷基中含有1至4個碳原子。烷基-羰基之實例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、正丁基-羰基、異丁基-羰基、第二丁基-羰基及第三丁基-羰基。
在「R 6 」表示「(C1-C4)烷基-羰基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷基-羰基。該等基團之實例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、正丁基-羰基、異丁基-羰基、第二丁基-羰基及第三丁基-羰基。較佳為甲基-羰基。
在「R 11 」表示「(C1-C4)烷基-羰基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷基-羰基。該等基團之實例包括甲基-羰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、正丁基-羰基、異丁基-羰基、第二丁基-羰基及第三丁基-羰基。較佳為甲基-羰基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基-羰基」係指烷氧基-C(O)-基團，其中烷氧基如先前所定義，其經由羰基-C-原子連接至分子其餘部分。術語「(Cx-Cy)烷氧基-羰基」(x及y各為整數)係指烷氧基中含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷氧基-羰基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基-羰基之烷氧基中含有1至4個碳原子。烷氧基-羰基之實例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、異丁氧基-羰基、第二丁氧基-羰基及第三丁氧基-羰基。
在「R 2 」表示「(C1-C4)烷氧基-羰基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷氧基-羰基。該等基團之實例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、異丁氧基-羰基、第二丁氧基-羰基及第三丁氧基-羰基。較佳為甲氧基- 羰基。
在「R 11 」表示「(C1-C4)烷氧基-羰基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷氧基-羰基。該等基團之實例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、異丁氧基-羰基、第二丁氧基-羰基及第三丁氧基-羰基。較佳為第三丁氧基-羰基。
在(C1-C4)烷氧基-羰基為代表R11之(C1-C4)烷基-磺醯基之取代基的情況下，術語「(C1-C4)烷氧基-羰基」意謂如上文定義之(C1-C4)烷氧基-羰基。該等基團之實例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、異丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、異丁氧基-羰基、第二丁氧基-羰基及第三丁氧基-羰基。較佳為甲氧基-羰基。
單獨或組合使用之術語「烷基胺基-羰基」係指烷基-NH-C(O)-基團，其中烷基如先前所定義，其經由-NH-C(O)-基團連接至分子其餘部分。術語「(Cx-Cy)烷基胺基-羰基」(x及y各為整數)係指烷基中含有x至y個碳原子之如先前所定義的烷基胺基-羰基。舉例而言，(C1-C4)烷基胺基-羰基之烷基中含有1至4個碳原子。烷基胺基-羰基之實例包括甲胺基-羰基、乙胺基-羰基、正丙胺基-羰基、異丙胺基-羰基、正丁胺基-羰基、異丁胺基-羰基、第二丁胺基-羰基及第三丁胺基-羰基。
在「R 2 」表示「(C1-C4)烷基胺基-羰基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C4)烷基胺基-羰基。該等基團之實例包括甲胺基-羰基、乙胺基-羰基、正丙胺基-羰基、異丙胺基-羰基、正丁胺基-羰基、異丁胺基-羰基、第二丁胺基-羰基及第三丁胺基-羰基。較佳為甲胺基-羰基。
術語「(Cx-Cy)氟烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已經氟置 換。舉例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟置換。
在「R 10 」表示「(C1-C2)氟烷基」的情況下，該術語意謂如上文定義之(C1-C2)氟烷基。該等基團之代表性實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
在「(C1-C3)氟烷基」為芳基或雜芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷基」意謂如上文定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之代表性實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘。
在「R 5 」表示「鹵素」的情況下，該術語意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氯。
在「R 6 」表示「鹵素」的情況下，該術語意謂氟、氯、溴或碘。在另一個實施例中，較佳為氯。
在「R 9 」表示「鹵素」的情況下，該術語意謂氟、氟、溴或碘。較佳為氟。
在「鹵素」為芳基或雜芳基之取代基的情況下，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氯。
單獨或以任何組合使用之術語「芳基」意謂苯基或萘基。較佳為苯基。芳基係未經取代或如明確定義方式經取代。實例為4-氯-苯基及4-三氟甲基-苯基。
單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有1、2或3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子的5員至10員單環或雙環芳族環。較佳為5員或6員單環雜芳基。該等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲 哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。較佳為吡啶基及嘧啶基。雜芳基係未經取代或如明確定義方式經取代。該等未經取代或經取代之雜芳基之實例為吡啶基(尤其為吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其為2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其為2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其為2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其為2-三氟甲基-嘧啶-5-基)。
單獨或組合使用之術語「5員或6員單環雜芳基」意謂含有1個氮原子及視情況1個選自氧、氮及硫之其他雜原子的5員或6員單環芳族環。較佳為含有一或兩個氮原子的6員單環芳族環。該等雜芳基之實例為噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。較佳為吡啶基及嘧啶基。雜芳基係未經取代或如明確定義方式經取代。該等未經取代或經取代之5員或6員單環雜芳基為吡啶基(尤其為吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其為2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其為2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其為2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其為2-三氟甲基-嘧啶-5-基)。
單獨或組合使用之術語「6員單環雜芳基」意謂含有一或兩個氮原子的6員單環芳族環。該等雜芳基之實例為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。較佳為吡啶基及嘧啶基。雜芳基係未經取代或如明確定義方式經取代。該等未經取代或經取代之6員單環雜芳基之實例為吡啶基(尤其為吡啶-3-基)、2-氯-吡啶基(尤其為2-氯-吡啶-5-基)、2-三氟甲基-吡啶基(尤其為2-三氟甲基-吡啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其為2-甲基-嘧啶-5-基)及2-三氟甲基-嘧啶基(尤其為2-三氟甲基-嘧啶-5- 基)。
1P)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中n表示1、2、3或4；R 1 表示氫且R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基胺基-羰基；未經取代或經(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的芳基；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的雜芳基；或R 1 表示(C1-C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基且R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、胺基、硝基或鹵素；R 7 表示氫或(C1-C3)烷基；R 8 表示氫、(C1-C4)烷基或羥基；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲醯基或鹵素；R 10 表示氯、甲基或甲氧基；及R 11 表示氫、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
2)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2、3或4；R 1 表示氫且R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或 未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代的5員或6員單環雜芳基；或R 1 表示(C1-C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基且R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或胺基；R 7 表示氫；R 8 表示氫；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 10 表示氯或甲基；及R 11 表示(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2、3或4；R 1 表示氫且R 2 表示羥基；羥基-甲基；-NHR11；-CN；或5員或6員單環雜芳基，該基團未經取代或經甲基、三氟甲基或氯單取代；或R 1 表示甲基或羥基-甲基且R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、甲基、異丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 7 表示氫； R 8 表示氫；R 9 表示氫、甲基或氟；R 10 表示氯或甲基；及R 11 表示未經取代或經甲氧基-羰基單取代之甲基-磺醯基；或經羥基單取代之乙基-磺醯基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示1、2、3或4；R 1 表示氫；R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基胺基-羰基；未經取代或經(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的芳基；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的雜芳基；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、胺基、硝基或鹵素；R 7 表示氫或(C1-C3)烷基；R 8 表示氫、(C1-C4)烷基或羥基；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲醯基或鹵素；R 10 表示氯、甲基或甲氧基；及R 11 表示氫、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取 代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2、3或4；R 1 表示氫；R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代的5員或6員單環雜芳基；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 7 表示氫；R 8 表示氫；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 10 表示氯或甲基；及R 11 表示(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2、3或4；R 1 表示氫；R 2 表示羥基；羥基-甲基；-NHR11；-CN；或5員或6員單環雜芳基，該基團未經取代或經甲基、三氟甲基或氯單取代； R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、甲基、異丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 7 表示氫；R 8 表示氫；R 9 表示氫、甲基或氟；R 10 表示氯或甲基；及R 11 表示未經取代或經甲氧基-羰基單取代之甲基-磺醯基；或經羥基單取代之乙基-磺醯基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2或3；R 1 表示氫；R 2 表示羥基；或6員單環雜芳基，該基團未經取代或經甲基、三氟甲基或氯單取代；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、甲基、異丁基、甲氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 7 表示氫；R 8 表示氫；R 9 表示氫；及R 10 表示氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
8)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2或3；R 1 表示(C1-C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基；R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫；R 7 表示氫或(C1-C3)烷基；R 8 表示氫；R 9 表示氫或甲醯基；及R 10 表示氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
9)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一例之化合物，其中n表示2或3；R 1 表示甲基或羥基-甲基；R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫；R 7 表示氫或甲基；R 8 表示氫；R 9 表示氫；及 R 10 表示氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
10)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至6)中任一例之化合物，其中n表示2或3；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
11)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至3)、8)或9)中任一例之化合物，其中R 1 表示羥基-甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
12)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至2)、4)、5)或10)中任一例之化合物，其中R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHR11；或-CN；及R 11 表示未經取代或經甲氧基-羰基單取代之甲基-磺醯基；或經羥基單取代之乙基-磺醯基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
13)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至7)或10)中任一例之化合物，其中R 2 表示羥基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
14)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至2)、4)、5)或10)中任一例之化合物，其中R 2 表示5員或6員單環雜芳基，該基團未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
15)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至7)或10)中任一 例之化合物，其中R 2 表示6員單環雜芳基，該基團未經取代或經甲基、三氟甲基或氯單取代；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
16)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至15)中任一例之化合物，其中R 3 及R 4 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
17)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至15)中任一例之化合物，其中R 3 及R 4 表示氟；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
18)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、1P)、4)或10)至17)中任一例之化合物，其中R 5 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
19)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至7)或10)至18)中任一例之化合物，其中R 6 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
20)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至2)、4)、5)或10)至18)中任一例之化合物，其中R 6 表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
21)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、1P)、4)、8)、 9)或10)至20)中任一例之化合物，其中R 7 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
22)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、1P)、4)或10)至21)中任一例之化合物，其中R 8 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
23)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至6)、8)或10)至22)中任一例之化合物，其中R 9 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
24)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至6)或10)至22)中任一例之化合物，其中R 9 表示甲基或氟；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
25)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至6)、8)、10)至17)、19)或20)中任一例之化合物，其中R 5 、R 7 、R 8 及R 9 表示氫；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
26)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至6)或10)至25)中任一例之化合物，其中R 10 表示氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
27)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至2)、4)、5)、10)或16)至26)中任一例之化合物，其中R 11 表示未經取代或經甲氧基-羰基單取代之甲基-磺醯基；或經 羥基單取代之乙基-磺醯基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
28)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)至3)、8)至11)或16)至26)中任一例之化合物，其中在R 1 不同於氫的情況下，立體中心係如式(ISt1)中所描繪
以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
29)如實施例1)中所定義之較佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4,4-二氟-環己基)-2-羥基-乙基]-醯胺；4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-三氟甲基-苯基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環戊基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-碘-3-甲基硫基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸甲酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基甲基-環己基甲基)-醯胺；7-胺基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-環己基甲基)-醯胺；(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基)-胺基甲酸第三丁酯；4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環戊基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環辛基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲氧基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-環己基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙醯胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺醯基胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲胺基-環己基甲基)-醯胺；3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基胺磺醯基)-乙酸甲酯；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羥基-乙烷磺醯基胺基)-環己基甲基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；及4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；或該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)；應理解，任一種未特別指定立體中心的以上列舉之化合物均可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；例如列為4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺的化合物可為4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺、4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺或其任何混合物。
應瞭解，在本說明書中，片語「根據實施例1)至X)中任一例」(其中「X」表示2與29之間的整數)係指替代例中1)與X)之間的所有實施例，包括實施例1P)作為替代例之一；例如片語「根據實施例1)至2) 中任一例」意謂「根據實施例1)或1P)或2)中任一例」。
30)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其亦為式(IHET)化合物
其中n表示2或3；X表示CH或N；R 2S 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；及R 6 表示氫或(C1-C4)烷基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
31)本發明之另一個實施例係關於根據實施例30)之化合物，其中n表示2或3；X表示CH或N；R 2S 表示氫、甲基、三氟甲基或氯；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；及R 6 表示氫或甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
32)本發明之另一個實施例係關於根據實施例30)或31)中任一例 之化合物，其中X表示N；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
33)本發明之另一個實施例係關於根據實施例30)至32)中任一例之化合物，其中R 2S 表示甲基或三氟甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
34)本發明之另一個實施例係關於根據實施例30)至33)中任一例之化合物，其中R 6 表示甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
35)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其亦為式(IOH)化合物
其中n表示2或3；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 6 表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或鹵素；及R 10 表示氯、甲基或三氟甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
36)本發明之另一個實施例係關於根據實施例35)之化合物，其 中R 3 及R 4 表示氟；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
37)本發明之另一個實施例係關於根據實施例35)或36)中任一例之化合物，其中R 6 表示甲基、乙基、正丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、1-羥基-乙基、2-羥基-丙-2-基、2-羥基-乙氧基、2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基、3-甲氧基-丙-1-基或氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
38)本發明之另一個實施例係關於根據實施例35)至37)中任一例之化合物，其中R 10 表示氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
39)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、10)至18)或21)至28)中任一例之化合物，其中R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或鹵素；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
40)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、10)至18)或21)至28)中任一例之化合物，其中R 6 表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、1-羥基-乙基、2-羥基-丙-2-基、2-羥基-乙氧基、2-乙氧基-乙基、2-甲氧基-丙-2-基、3-甲氧基-丙-1-基或氯；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
41)本發明之另一個實施例係關於根據實施例1)、10)至25)、27)、28)、39)或40)中任一例之化合物，其中 R 10 表示氯、甲基或三氟甲基；以及該等化合物之鹽(詳言之，醫藥學上可接受之鹽)。
42)如實施例1)中所定義之其他較佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；及4-氯-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基- 環己基甲基)-醯胺；應理解，任一種未特別指定立體中心的以上列舉之化合物均可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；例如列為4-氯-7-(1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺的化合物可為4-氯-7-((R)-1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺、4-氯-7-((S)-1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺或其任何混合物。
應充分理解，本發明係關於根據實施例1)之化合物；或根據實施例1)之由附屬於實施例1之實施例之特徵限定的化合物；或根據實施例1)之由一系列附屬實施例之特徵限定的化合物，例如形式為「實施例3)附屬於實施例2)，實施例2)附屬於實施例1)」。在實施例附屬於一個以上其他實施例的情況下，應理解為特定地揭示各組合。此外，在一個實施例附屬於一個以上其他實施例且一或多個該等其他實施例本身附屬於一或多個其他實施例的情況下，應理解，若可獲得，則針對所指定之附屬關係及多個附屬關係特定揭示各組合。值得注意的是，由彼此相依之一系列三個以上實施例得到的實施例可在遵守所指定之附屬關係及多個附屬關係下來解釋且因此意欲被特定揭示。可以如上文所揭示之實施例1)至42)之附屬關係為根據且因此預期且以個別化形式特定揭示於此之實施例的代表性實例為：1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、7+1P+1、8+1P+1、9+1P+1、10+1P+1、10+2+1P+1、10+3+1P+1、10+4+1P+1、10+5+1P+1、10+6+1P+1、11+1P+1、11+8+1P+1、11+9+1P+1、12+1P+1、12+5+1P+1、13+1P+1、13+5+1P+1、13+6+1P+1、13+10+1P+1、13+10+2+1P+1、13+10+3+1P+1、13+10+4+1P+1、13+10+5+1P+1、13+10+6+1P+1、14+1P+1、14+5+1P+1、14+10+1P+1、14+10+2+1P+1、14+10+3+1P+1、 14+10+4+1P+1、14+10+5+1P+1、14+10+6+1P+1、15+1P+1、15+5+1P+1、15+6+1P+1、15+10+1P+1、15+10+2+1P+1、15+10+3+1P+1、15+10+4+1P+1、15+10+5+1P+1、15+10+6+1P+1、16+1P+1、16+5+1P+1、16+6+1P+1、16+8+1P+1、16+10+1P+1、16+10+2+1P+1、16+10+3+1P+1、16+10+4+1P+1、16+10+5+1P+1、16+10+6+1P+1、16+13+1P+1、16+13+5+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+10+1P+1、16+13+10+2+1P+1、16+13+10+3+1P+1、16+13+10+4+1P+1、16+13+10+5+1P+1、16+13+10+6+1P+1、16+15+1P+1、16+15+5+1P+1、16+15+6+1P+1、16+15+10+1P+1、16+15+10+2+1P+1、16+15+10+3+1P+1、16+15+10+4+1P+1、16+15+10+5+1P+1、16+15+10+6+1P+1、17+1P+1、17+5+1P+1、17+6+1P+1、17+8+1P+1、17+10+1P+1、17+10+2+1P+1、17+10+3+1P+1、17+10+4+1P+1、17+10+5+1P+1、17+10+6+1P+1、17+13+1P+1、17+13+5+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+10+1P+1、17+13+10+2+1P+1、17+13+10+3+1P+1、17+13+10+4+1P+1、17+13+10+5+1P+1、17+13+10+6+1P+1、17+15+1P+1、17+15+5+1P+1、17+15+6+1P+1、17+15+10+1P+1、17+15+10+2+1P+1、17+15+10+3+1P+1、17+15+10+4+1P+1、17+15+10+5+1P+1、17+15+10+6+1P+1、19+1P+1、19+5+1P+1、19+6+1P+1、19+10+1P+1、19+10+2+1P+1、19+10+3+1P+1、19+10+4+1P+1、19+10+5+1P+1、19+10+6+1P+1、19+13+1P+1、19+13+5+1P+1、19+13+6+1P+1、19+13+10+1P+1、19+13+10+2+1P+1、19+13+10+3+1P+1、19+13+10+4+1P+1、19+13+10+5+1P+1、19+13+10+6+1P+1、19+15+1P+1、19+15+5+1P+1、19+15+6+1P+1、19+15+10+1P+1、19+15+10+2+1P+1、19+15+10+3+1P+1、19+15+10+4+1P+1、 19+15+10+5+1P+1、19+15+10+6+1P+1、19+16+1P+1、19+16+5+1P+1、19+16+6+1P+1、19+16+8+1P+1、19+16+10+1P+1、19+16+10+2+1P+1、19+16+10+3+1P+1、19+16+10+4+1P+1、19+16+10+5+1P+1、19+16+10+6+1P+1、19+16+13+1P+1、19+16+13+5+1P+1、19+16+13+6+1P+1、19+16+13+10+1P+1、19+16+13+10+2+1P+1、19+16+13+10+3+1P+1、19+16+13+10+4+1P+1、19+16+13+10+5+1P+1、19+16+13+10+6+1P+1、19+16+15+1P+1、19+16+15+5+1P+1、19+16+15+6+1P+1、19+16+15+10+1P+1、19+16+15+10+2+1P+1、19+16+15+10+3+1P+1、19+16+15+10+4+1P+1、19+16+15+10+5+1P+1、19+16+15+10+6+1P+1、19+17+1P+1、19+17+5+1P+1、19+17+6+1P+1、19+17+8+1P+1、19+17+10+1P+1、19+17+10+2+1P+1、19+17+10+3+1P+1、19+17+10+4+1P+1、19+17+10+5+1P+1、19+17+10+6+1P+1、19+17+13+1P+1、19+17+13+5+1P+1、19+17+13+6+1P+1、19+17+13+10+1P+1、19+17+13+10+2+1P+1、19+17+13+10+3+1P+1、19+17+13+10+4+1P+1、19+17+13+10+5+1P+1、19+17+13+10+6+1P+1、19+17+15+1P+1、19+17+15+5+1P+1、19+17+15+6+1P+1、19+17+15+10+1P+1、19+17+15+10+2+1P+1、19+17+15+10+3+1P+1、19+17+15+10+4+1P+1、19+17+15+10+5+1P+1、19+17+15+10+6+1P+1、20+1P+1、20+5+1P+1、20+10+1P+1、20+10+2+1P+1、20+10+3+1P+1、20+10+4+1P+1、20+10+5+1P+1、20+10+6+1P+1、20+13+1P+1、20+13+5+1P+1、20+13+6+1P+1、20+13+10+1P+1、20+13+10+2+1P+1、20+13+10+3+1P+1、20+13+10+4+1P+1、20+13+10+5+1P+1、20+13+10+6+1P+1、20+15+1P+1、20+15+5+1P+1、20+15+6+1P+1、20+15+10+1P+1、20+15+10+2+1P+1、20+15+10+3+1P+1、20+15+10+4+1P+1、 20+15+10+5+1P+1、20+15+10+6+1P+1、20+16+1P+1、20+16+5+1P+1、20+16+6+1P+1、20+16+8+1P+1、20+16+10+1P+1、20+16+10+2+1P+1、20+16+10+3+1P+1、20+16+10+4+1P+1、20+16+10+5+1P+1、20+16+10+6+1P+1、20+16+13+1P+1、20+16+13+5+1P+1、20+16+13+6+1P+1、20+16+13+10+1P+1、20+16+13+10+2+1P+1、20+16+13+10+3+1P+1、20+16+13+10+4+1P+1、20+16+13+10+5+1P+1、20+16+13+10+6+1P+1、20+16+15+1P+1、20+16+15+5+1P+1、20+16+15+6+1P+1、20+16+15+10+1P+1、20+16+15+10+2+1P+1、20+16+15+10+3+1P+1、20+16+15+10+4+1P+1、20+16+15+10+5+1P+1、20+16+15+10+6+1P+1、20+17+1P+1、20+17+5+1P+1、20+17+6+1P+1、20+17+8+1P+1、20+17+10+1P+1、20+17+10+2+1P+1、20+17+10+3+1P+1、20+17+10+4+1P+1、20+17+10+5+1P+1、20+17+10+6+1P+1、20+17+13+1P+1、20+17+13+5+1P+1、20+17+13+6+1P+1、20+17+13+10+1P+1、20+17+13+10+2+1P+1、20+17+13+10+3+1P+1、20+17+13+10+4+1P+1、20+17+13+10+5+1P+1、20+17+13+10+6+1P+1、20+17+15+1P+1、20+17+15+5+1P+1、20+17+15+6+1P+1、20+17+15+10+1P+1、20+17+15+10+2+1P+1、20+17+15+10+3+1P+1、20+17+15+10+4+1P+1、20+17+15+10+5+1P+1、20+17+15+10+6+1P+1、24+1P+1、24+13+1P+1、24+13+5+1P+1、24+13+6+1P+1、24+13+10+1P+1、24+13+10+2+1P+1、24+13+10+3+1P+1、24+13+10+4+1P+1、24+13+10+5+1P+1、24+13+10+6+1P+1、25+1P+1、25+5+1P+1、25+6+1P+1、25+8+1P+1、25+10+1P+1、25+10+2+1P+1、25+10+3+1P+1、25+10+4+1P+1、25+10+5+1P+1、25+10+6+1P+1、25+13+1P+1、25+13+5+1P+1、25+13+6+1P+1、25+13+10+1P+1、25+13+10+2+1P+1、25+13+10+3+1P+1、25+13+10+4+1P+1、 25+13+10+5+1P+1、25+13+10+6+1P+1、25+15+1P+1、25+15+5+1P+1、25+15+6+1P+1、25+15+10+1P+1、25+15+10+2+1P+1、25+15+10+3+1P+1、25+15+10+4+1P+1、25+15+10+5+1P+1、25+15+10+6+1P+1、25+16+1P+1、25+16+5+1P+1、25+16+6+1P+1、25+16+8+1P+1、25+16+10+1P+1、25+16+10+2+1P+1、25+16+10+3+1P+1、25+16+10+4+1P+1、25+16+10+5+1P+1、25+16+10+6+1P+1、25+16+13+1P+1、25+16+13+5+1P+1、25+16+13+6+1P+1、25+16+13+10+1P+1、25+16+13+10+2+1P+1、25+16+13+10+3+1P+1、25+16+13+10+4+1P+1、25+16+13+10+5+1P+1、25+16+13+10+6+1P+1、25+16+15+1P+1、25+16+15+5+1P+1、25+16+15+6+1P+1、25+16+15+10+1P+1、25+16+15+10+2+1P+1、25+16+15+10+3+1P+1、25+16+15+10+4+1P+1、25+16+15+10+5+1P+1、25+16+15+10+6+1P+1、25+17+1P+1、25+17+5+1P+1、25+17+6+1P+1、25+17+8+1P+1、25+17+10+1P+1、25+17+10+2+1P+1、25+17+10+3+1P+1、25+17+10+4+1P+1、25+17+10+5+1P+1、25+17+10+6+1P+1、25+17+13+1P+1、25+17+13+5+1P+1、25+17+13+6+1P+1、25+17+13+10+1P+1、25+17+13+10+2+1P+1、25+17+13+10+3+1P+1、25+17+13+10+4+1P+1、25+17+13+10+5+1P+1、25+17+13+10+6+1P+1、25+17+15+1P+1、25+17+15+5+1P+1、25+17+15+6+1P+1、25+17+15+10+1P+1、25+17+15+10+2+1P+1、25+17+15+10+3+1P+1、25+17+15+10+4+1P+1、25+17+15+10+5+1P+1、25+17+15+10+6+1P+1、25+19+1P+1、25+19+5+1P+1、25+19+6+1P+1、25+19+10+1P+1、25+19+10+2+1P+1、25+19+10+3+1P+1、25+19+10+4+1P+1、25+19+10+5+1P+1、25+19+10+6+1P+1、25+19+13+1P+1、25+19+13+5+1P+1、25+19+13+6+1P+1、25+19+13+10+1P+1、 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39+26+25+17+12+1、39+26+25+17+12+10+1、39+26+25+17+13+1、39+26+25+17+13+10+1、39+26+25+17+14+1、39+26+25+17+14+10+1、39+26+25+17+15+1、39+26+25+17+15+10+1、40+1、40+10+1、40+12+1、40+12+10+1、40+13+1、40+13+10+1、40+14+1、40+14+10+1、40+15+1、40+15+10+1、40+16+1、40+16+10+1、40+16+12+1、40+16+12+10+1、40+16+13+1、40+16+13+10+1、40+16+14+1、40+16+14+10+1、40+16+15+1、40+16+15+10+1、40+17+1、40+17+10+1、40+17+12+1、40+17+12+10+1、40+17+13+1、40+17+13+10+1、40+17+14+1、40+17+14+10+1、40+17+15+1、40+17+15+10+1、40+25+1、40+25+10+1、40+25+12+1、40+25+12+10+1、40+25+13+1、40+25+13+10+1、40+25+14+1、40+25+14+10+1、40+25+15+1、40+25+15+10+1、40+25+16+1、40+25+16+10+1、40+25+16+12+1、40+25+16+12+10+1、40+25+16+13+1、40+25+16+13+10+1、40+25+16+14+1、40+25+16+14+10+1、40+25+16+15+1、40+25+16+15+10+1、40+25+17+1、40+25+17+10+1、40+25+17+12+1、40+25+17+12+10+1、40+25+17+13+1、40+25+17+13+10+1、40+25+17+14+1、40+25+17+14+10+1、40+25+17+15+1、40+25+17+15+10+1、40+26+1、40+26+25+1、40+26+25+10+1、40+26+25+12+1、40+26+25+12+10+1、40+26+25+13+1、40+26+25+13+10+1、40+26+25+14+1、40+26+25+14+10+1、40+26+25+15+1、40+26+25+15+10+1、40+26+25+16+1、40+26+25+16+10+1、40+26+25+16+12+1、40+26+25+16+12+10+1、40+26+25+16+13+1、40+26+25+16+13+10+1、40+26+25+16+14+1、40+26+25+16+14+10+1、40+26+25+16+15+1、40+26+25+16+15+10+1、40+26+25+17+1、40+26+25+17+10+1、 40+26+25+17+12+1、40+26+25+17+12+10+1、40+26+25+17+13+1、40+26+25+17+13+10+1、40+26+25+17+14+1、40+26+25+17+14+10+1、40+26+25+17+15+1、40+26+25+17+15+10+1、41+1、41+39+1、41+39+10+1、41+39+12+1、41+39+12+10+1、41+39+13+1、41+39+13+10+1、41+39+14+1、41+39+14+10+1、41+39+15+1、41+39+15+10+1、41+39+16+1、41+39+16+10+1、41+39+16+12+1、41+39+16+12+10+1、41+39+16+13+1、41+39+16+13+10+1、41+39+16+14+1、41+39+16+14+10+1、41+39+16+15+1、41+39+16+15+10+1、41+39+17+1、41+39+17+10+1、41+39+17+12+1、41+39+17+12+10+1、41+39+17+13+1、41+39+17+13+10+1、41+39+17+14+1、41+39+17+14+10+1、41+39+17+15+1、41+39+17+15+10+1、41+39+25+1、41+39+25+10+1、41+39+25+12+1、41+39+25+12+10+1、41+39+25+13+1、41+39+25+13+10+1、41+39+25+14+1、41+39+25+14+10+1、41+39+25+15+1、41+39+25+15+10+1、41+39+25+16+1、41+39+25+16+10+1、41+39+25+16+12+1、41+39+25+16+12+10+1、41+39+25+16+13+1、41+39+25+16+13+10+1、41+39+25+16+14+1、41+39+25+16+14+10+1、41+39+25+16+15+1、41+39+25+16+15+10+1、41+39+25+17+1、41+39+25+17+10+1、41+39+25+17+12+1、41+39+25+17+12+10+1、41+39+25+17+13+1、41+39+25+17+13+10+1、41+39+25+17+14+1、41+39+25+17+14+10+1、41+39+25+17+15+1、41+39+25+17+15+10+1、41+40+1、41+40+10+1、41+40+12+1、41+40+12+10+1、41+40+13+1、41+40+13+10+1、41+40+14+1、41+40+14+10+1、41+40+15+1、41+40+15+10+1、41+40+16+1、41+40+16+10+1、41+40+16+12+1、41+40+16+12+10+1、41+40+16+13+1、41+40+16+13+10+1、 41+40+16+14+1、41+40+16+14+10+1、41+40+16+15+1、41+40+16+15+10+1、41+40+17+1、41+40+17+10+1、41+40+17+12+1、41+40+17+12+10+1、41+40+17+13+1、41+40+17+13+10+1、41+40+17+14+1、41+40+17+14+10+1、41+40+17+15+1、41+40+17+15+10+1、41+40+25+1、41+40+25+10+1、41+40+25+12+1、41+40+25+12+10+1、41+40+25+13+1、41+40+25+13+10+1、41+40+25+14+1、41+40+25+14+10+1、41+40+25+15+1、41+40+25+15+10+1、41+40+25+16+1、41+40+25+16+10+1、41+40+25+16+12+1、41+40+25+16+12+10+1、41+40+25+16+13+1、41+40+25+16+13+10+1、41+40+25+16+14+1、41+40+25+16+14+10+1、41+40+25+16+15+1、41+40+25+16+15+10+1、41+40+25+17+1、41+40+25+17+10+1、41+40+25+17+12+1、41+40+25+17+12+10+1、41+40+25+17+13+1、41+40+25+17+13+10+1、41+40+25+17+14+1、41+40+25+17+14+10+1、41+40+25+17+15+1、41+40+25+17+15+10+1及42+1；其中上述清單不應解釋為對亦可以如上文所揭示之實施例1)至42)之附屬關係為根據且亦預期之其他實施例構成限制。在上述清單中，數字係指根據上文中所提供之實施例編號之實施例，而「+」表示與另一個實施例之附屬關係。不同的個別化實施例由逗號分隔。換言之，「10+2+1P+1」例如係指實施例10)附屬於實施例2)，實施例2附屬於實施例1P，實施例1P附屬於實施例1)，亦即，實施例「10+2+1P+1」對應於由實施例1P)、2)及10)之特徵進一步限定的實施例1)。
本發明亦包括同位素標記之式(I)化合物，尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，除一或多個原子各已經原子序數相同、但原子質量不同於自然界中通常發現之原子質量的原子置換外，該等化合物與式(I)化合 物相同。同位素標記之式(I)化合物(尤其2H(氘)標記之式(I)化合物)及其鹽屬於本發明之範疇內。由重同位素2H(氘)取代氫可產生更大的代謝穩定性，引起例如活體內半衰期增加或劑量需要量降低，或可減少對細胞色素P450酶之抑制，例如引起安全概況改良。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在一個子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可類似於下文中所述方法製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素化變型。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽，例如「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物使用複數形式的情況下，意欲亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作藥劑。詳言之，式(I)化合物調節P2X7受體，亦即，其充當P2X7受體拮抗劑，且適用於預防或治療與P2X7受體活化有關的疾病，諸如疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏性病症；及具有發炎或免疫成分的其他病症。
詳言之，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療疼痛。疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及勞損有關的疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關的疼痛；肌肉骨骼痛；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染有關的疼痛；與癌症及腫瘤侵入有關的疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型性面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有 關的疼痛；頭痛，包括張力性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關的疼痛；與腸道機能失調症有關的疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關的疼痛；及術後疼痛。
神經病性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特定性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、及由身體創傷、截肢術、幻肢症候群、脊髓手術、癌症毒素或慢性發炎病狀引起的疼痛。另外，神經病性疼痛病狀包括與一般非疼痛感覺(諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍))有關的疼痛；對接觸的敏感性提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷感覺異常)、對有害刺激物之敏感性提高(熱、冷、機械痛覺過敏)、移除刺激之後的持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺路徑之缺乏或不足(痛覺減退)。
慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎。
與腸道機能失調症有關的疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及大腸急躁症。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療神經退化性及神經發炎性疾病。神經退化性及神經發炎性疾病包括阿茲海默氏症及其他癡呆症，包括(但不限於)庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)及新變異型庫賈氏病(nvCJD)；肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性；多發性硬化症及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；亨廷頓氏疾病；路易體性癡呆；及帕金森氏疾病(Parkinson's disease)。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療骨骼及關節疾病。骨骼及關節疾病 包括關節炎皮疹，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體關節病；椎間盤退化；顳下頜關節退化；骨骼重塑疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合結締組織病症；脊柱關節病；牙周病，諸如牙周炎；涉及或包括骨關節炎/骨關節病(例如先天髖關節發育不良之原發性及繼發性骨關節炎/骨關節病)的關節炎皮疹；子宮頸及腰椎脊椎炎；史提爾氏病(Still's disease)；血清反應陰性的脊柱關節病，包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎及未分化的脊柱關節病；膿毒性關節炎及其他感染相關關節病及骨骼病症，諸如肺結核，包括鮑氏疾病(Potts' disease)及彭賽氏症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性晶體誘發性滑膜炎，包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沈澱疾病及鈣磷灰石相關之腱、黏液囊及滑膜發炎；白塞氏病(Behcet's disease)；原發性及繼發性休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及有限硬皮病；全身性紅斑狼瘡、混合結締組織病及未分化的結締組織病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；青少年型關節炎，包括任何關節分配之特發性發炎性關節炎皮疹及相關症候群，及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞性動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、謝格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、多發性結節性動脈炎、顯微性多動脈炎，及與病毒感染、過敏性反應、冷球蛋白及副蛋白有關的血管炎；家族性地中海熱(Familial Mediterranean fever)、馬可-威爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；及藥物誘發性關節痛、肌腱炎，及肌病，包括營養不良及其他發炎性肌病。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療氣管阻塞性疾病。氣管阻塞性疾病 包括哮喘，包括支氣管性、過敏性、內因性及外因性哮喘、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿司匹靈(aspirin)及NSAID誘發性)及灰塵誘發性哮喘(間歇性與持久性及所有嚴重程度)，及氣管高反應性之其他病因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜伊紅血球支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農夫肺(farmer's lung)及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括病因不明的纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗贅生性療法及慢性感染併發之纖維化，包括肺結核及麯黴病及其他真菌感染；肺移植併發症；肺血管系統之血管炎及血栓形成病症，及肺循環血壓過高；止咳活性，包括治療與氣管之發炎性及分泌性病狀有關的慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎，及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(乾草熱)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒，及因呼吸道合胞體病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒而引起的感染。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療心血管疾病。心血管疾病包括影響冠狀及周邊循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；發炎性及自體免疫心肌病，包括心肌類肉瘤；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎及主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒)；血管炎；及近端靜脈及周邊靜脈之病症，包括靜脈炎及血栓形成，包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張併發症。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療眼病。眼病包括瞼炎；結膜炎，包括常年及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感神經性眼炎；類肉瘤病；及眼感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療皮膚病。皮膚病包括牛皮癬、皮膚燒傷、異位性皮膚炎、接觸性皮炎或其他濕疹皮膚病，及延遲型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬(lichen planus)、硬化萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天泡瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、斑形脫髮、男性雄性禿、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克莉絲汀症候群(Weber-Christian)、多形性紅斑；感染性與非感染性的蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育異常型病變；及藥物誘發性病症，包括固定性藥疹。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療腹部及胃腸道疾病。腹部及胃腸道疾病包括肝炎，包括自體免疫、酒精性及病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；急性與慢性胰腺炎；非炎性腹瀉；舌炎、齒齦炎、牙周炎；食道炎，包括逆流病；嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、結腸炎(包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢(pruritis ani))；乳糜瀉、大腸急躁症，及可遠離腸而發揮影響的食物相關過敏症，例如偏頭痛、鼻炎或濕疹；同種異體移植排斥，包括例如移植腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜之後或輸血之後的急性與慢性同種異體移植排斥；及慢性移植物抗宿主疾病；此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療泌尿生殖疾病。泌尿生殖疾病包括腎炎，包括間質性腎炎及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及杭納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外 陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；及雄性與雌性勃起功能障礙。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療癌症。治療癌症包括治療腦腫瘤、前列腺、肺、乳房、卵巢、腸及結腸、胃、胰臟、皮膚及骨髓(包括白血病)及淋巴組織增生系統，諸如非霍奇金氏(non-Hodgkin's)及霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發，及副腫瘤症候群。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療其他自體免疫及過敏性病症。其他自體免疫及過敏性病症包括橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群(antiphospholipid syndrome)。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療具有發炎或免疫成分之其他病症。具有發炎或免疫成分之其他病症包括後天性免疫不全症候群(AIDS)、麻瘋病、西澤里症候群(Sezary syndrome)及副腫瘤症候群。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療情緒障礙、抑鬱症、睡眠障礙及焦慮症。
此外，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療損傷誘發性創傷及脊髓損傷。
特定而言，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療選自下列疾病及病症群組中之一者、若干者或所有者的疾病： 1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及勞損有關的疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關的疼痛；肌肉骨骼痛；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染有關的疼痛；與癌症及腫瘤侵入有關的疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型性面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關的疼痛；頭痛，包括張力性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關的疼痛；與腸道機能失調症有關的疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關的疼痛；及術後疼痛；神經病性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特定性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛，及由身體創傷、截肢術、幻肢症候群、脊髓手術、癌症毒素或慢性發炎病狀引起的疼痛。另外，神經病性疼痛病狀包括與一般非疼痛感覺(諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍))有關的疼痛；對接觸的敏感性提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷感覺異常)、對有害刺激物之敏感性提高(熱、冷、機械痛覺過敏)、移除刺激之後的持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺路徑之缺乏或不足(痛覺減退)；慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎；與腸道機能失調症有關的疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及大腸急躁症；2)神經退化性及神經發炎性疾病，諸如阿茲海默氏症及其他癡呆症，包括(但不限於)庫賈氏病(CJD)及新變異型庫賈氏病(nvCJD)；澱粉樣變性；肌萎縮性側索硬化；多發性硬化症及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；亨廷頓氏疾病；路易體性癡呆；及帕金森氏疾病； 3)骨骼及關節疾病，諸如關節炎皮疹，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體關節病；椎間盤退化；顳下頜關節退化；骨骼重塑疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合結締組織病症；脊柱關節病；牙周病，諸如牙周炎；白塞氏病；原發性及繼發性休格連氏症候群、全身性硬化症及有限硬皮病；全身性紅斑狼瘡、混合結締組織病及未分化的結締組織疾病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；青少年型關節炎，包括任何關節分配之特發性發炎性關節炎皮疹及相關症候群，及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞性動脈炎、高安氏動脈炎、謝格-司托司症候群、多發性結節性動脈炎、顯微性多動脈炎，及與病毒感染、過敏性反應、冷球蛋白及副蛋白有關的血管炎；馬可-威爾斯症候群及家族性愛爾蘭熱、菊池病；及藥物誘發性關節痛、肌腱炎及肌病；4)氣管阻塞性疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫性纖維化；肺氣腫；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；肺纖維化，包括纖維化併發肺結核；及與氣管之發炎性及分泌性病狀有關的慢性咳嗽；5)心血管疾病，諸如發炎性及自體免疫心肌病；6)眼病，諸如影響視網膜之退化性或發炎性病症；7)皮膚病，諸如牛皮癬、皮膚燒傷、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹皮膚病；及盤狀紅斑狼瘡；8)腹部及胃腸道疾病，諸如肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；急性與慢性胰腺炎；克羅恩氏病；結腸炎，包括潰瘍性結腸炎；及大腸急躁症；9)泌尿生殖疾病，諸如腎炎，包括間質性與絲球體腎炎；腎病症候群；及膀胱炎，包括急性與慢性(間質性)膀胱炎；及10)其他自體免疫及過敏性病症，諸如橋本氏甲狀腺炎、格雷夫 斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
最佳地，根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，適合於預防或治療選自下列疾病及病症群組中之一者、若干者或所有者的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及勞損有關的疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關的疼痛；肌肉骨骼痛(較佳)；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經病性疼痛(較佳)；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染有關的疼痛；與癌症及腫瘤侵入有關的疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型性面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關的疼痛；頭痛，包括張力性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關的疼痛；與腸道機能失調症有關的疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關的疼痛；及術後疼痛；神經病性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特定性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛，及由身體創傷、截肢術、幻肢症候群、脊髓手術、癌症、毒素或慢性發炎病狀引起的疼痛。另外，神經病性疼痛病狀包括與一般非疼痛感覺(諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍))有關的疼痛；對接觸的敏感性提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷感覺異常)、對有害刺激物之敏感性提高(熱、冷、機械痛覺過敏)、移除刺激之後的持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺路徑之缺乏或不足(痛覺減退)；慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎；與腸道機能失調症有關的疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及大腸急躁症； 2)類風濕性關節炎及骨關節炎；3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及4)克羅恩氏病。
本發明亦關於根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物的用途，其係用於製備用以治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物。
本發明亦關於如實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。
本發明之醫藥組合物含有至少一種根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑，以及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
根據實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(尤其諸如經口)或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)的醫藥組合物形式。
醫藥組合物可以任何熟習此項技術者熟悉的方式製備(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])，此係藉由將所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與治療學上有價值的其他物質組合)與適合、無毒、惰性、治療學上相容的固體或液體載劑材料及視需要使用之常用醫藥佐劑一起形成蓋侖投藥形式。
本發明亦係關於一種預防或治療本文提及之疾病或病症的方法，其包含向個體投與醫藥學上活性量之如實施例1)至42)中任一例之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
適當且方便時，本文中任何提及式(I)、(ISt1)、(IHET)或(IOH)化合物應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。針對式(I)化合物指示之優選當然準用於式(ISt1)、式(IHET)及式(IOH)之化 合物以及式(I)、式(ISt1)、式(IHET)及式(IOH)之化合物之醫藥學上可接受之鹽。同樣適用於作為藥劑之此等化合物、含有此等化合物作為活性成分之醫藥組合物或此等化合物用於製造用以治療根據本發明之疾病之藥劑的用途。
除非用於溫度，否則置於數值「X」之前的術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%的區間，且較佳係指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%的區間。在溫度之特定情況下，置於溫度「Y」之前的術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃的區間，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃的區間。此外，本文所用之術語「室溫」(RT)係指約25℃之溫度。
當使用「之間」一詞描述數值範圍時，則應理解所指示範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言，若溫度範圍描述為介於40℃與80℃之間，則此意謂該範圍包括端點40℃及80℃；或若變數定義為介於1與4之間的整數，則此意謂變數為整數1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由下文提供之方法、藉由實例中提供之方法或藉由類似方法製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者根據常規最佳程序決定。
除非另有說明，否則通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 及n係如式(I)所定義。所用其他縮寫在實驗章節中定義。
在一些情況下，通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 及n可能與下文流程中所說明之組合不相容且因此需要使用保護基(PG)。保護基之使用已在此項技術中熟知(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。為此論述之目的，假定該等保護基根據需 要位於適當位置。
製備式(I)化合物：
式(I)化合物可由式II之羧酸與式III之胺在適合鹼(諸如DIPEA或Et3N)存在下且在適合溶劑(諸如DCM、THF或DMF)中、使用標準醯胺偶合試劑(諸如TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU或PyBOP)、較佳在室溫與45℃之間的溫度下反應而製備(流程1)。
其中R6表示-CH(OH)Me的式(I)化合物可藉由在大約室溫之溫度下、在適合溶劑(諸如MeOH)中、使用適合還原試劑(諸如NaBH4)將其中R6表示乙醯基的式(I)化合物還原來製備。其他一級醇或二級醇可以類似方式製備。
其中R6表示-C(OH)Me2的式(I)化合物可藉由在-10℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如THF)存在下添加鹵化甲基鎂溶液、由其中R6表示乙醯基的式(I)化合物製備。其他三級醇可以類似方式製備。
其中R6表示羥基-(C2-C4)烷氧基的式(I)化合物可由其中R6表示第三丁氧基-(C2-C4)烷氧基的式(I)化合物在適合溶劑(諸如DCM)中、在大約室溫的溫度下經適合酸(諸如TFA)處理而製備。
其中m表示0、1或2的式Ia化合物(流程2)可如流程1中所述製備。
式Ib之醇衍生物(其中m表示0、1或2且R9表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基或鹵素)(流程2)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如THF)中、使用適合還原試劑(諸如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或氫化二異丁基鋁)將式Ia之甲酯(其中m表示0、1或2且R9表示氫、 (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基或鹵素)還原來製備。
其中R12表示氫或(C1-C4)烷基的式Ic之醯胺(流程2)可依據兩步驟程序製備：(i)藉由在水及適合有機溶劑(諸如MeOH、EtOH或THF)存在下、在大約室溫之溫度下用適合鹼(諸如LiOH、NaOH或KOH)處理而使式Ia之甲酯(其中m表示0)水解；(ii)使用醯胺偶合條件(諸如先前針對合成式(I)化合物所述者)使所得酸與式R12NH2之胺偶合。
式Id之腈(流程2)可藉由在室溫與50℃之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM)中、使用適合脫水試劑(諸如伯吉斯試劑(Burgess reagent))使式Ic之一級醯胺(其中R12表示氫)脫水而製備。
式Ie化合物(流程3)可如流程1中所述製備。
式If化合物(流程3)可藉由在大約室溫之溫度下、在適合溶劑(諸如二噁烷、EtOAc或DCM)存在下、用適合酸(諸如HCl或TFA)處理而使式Ie化合物中之Boc保護基分裂來製備。
式Ig(或Ii，分別)之化合物(流程3)可藉由在適合還原劑(諸如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)存在下用苯甲醛(或過量甲醛，分別)使式If之胺發生還原性烷基化且在大約室溫之溫度下、在適合溶劑(諸如二氯乙烷或溶劑混合物，諸如DCM/MeOH/AcOH)中進行反應而製備。
其中R13表示(C1-C4)烷基的式Ij化合物(流程3)可藉由在0℃與50℃之間的溫度下、在適合鹼(諸如Et3N或DIPEA)存在下且在適合溶劑(諸如DCM或THF)中用適合的式R13COCl之酸氯化物或式(R13CO)2O之酸酐處理而使式If之胺發生醯基化來製備。
其中R13表示(C2-C4)烷基的式Ik化合物(流程3)可藉由在0℃與50℃之間的溫度下、在適合鹼(諸如Et3N或DIPEA)存在下且在適合溶劑(諸如DCM或THF)中用適合的式R13OCOCl之氯甲酸烷基酯處理而使式If之胺發生烷氧基糖基化來製備。
其中R13表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物(流程3)可藉由在0℃與50℃之間的溫度下、在適合鹼(諸如Et3N或DIPEA)存在下且在適合溶劑(諸如DCM或THF)中用適合的式R13SO2Cl之烷基磺醯氯處理而使式If之胺發生磺化來製備。其中R13表示羥基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物可藉由使用諸如先前關於由式Ia化合物合成式Ib化合物所述的條件將其中R13表示(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基的式Ih化合物還原來製備。
式Im及Io之化合物(流程4)可如流程1中所述製備。
式In之吲哚酮(流程4)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(第三丁醇)中用例如三溴化吡錠使式Im之吲哚衍生物發生氧化且隨後在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如乙酸)中用例如鋅粉將中間物靛紅衍生物還原來製備。
式Ip化合物(流程4)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如鹽酸水溶液)中、用例如二水合氯化錫(II)將式Io之硝基衍生物還原來製備。
式IIa之吲哚羧酸可根據流程5中提供之合成途徑製備。
其中Y表示甲氧羰基或氰基的式XII之區位異構體以及不同量之區位異構體XI(流程5)可藉由在大約室溫的溫度下、在催化劑(諸如硫酸銀)存在下且在適合溶劑(諸如EtOH)中、使用1.05當量之適合碘化試劑(諸如碘)使式XIV之苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)發生碘化來製備。可藉由管柱層析法達成兩種區位異構體之分離。
式IX化合物(其中R6表示氫且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XI之碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)與三甲基矽烷基乙炔在適合鈀催化劑(諸如二氯化雙(三苯膦)鈀(II))存在下、在適合銅催化劑(諸如碘化亞銅)存在下、在配位體(諸如三苯膦)存在下、在適合鹼(諸 如Et3N)存在下且在適合溶劑(諸如甲苯)中、在50℃與100℃之間的溫度下加熱而發生薗頭型(Sonogashira type)交互偶合反應來製備。
或者，式IX化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可使用薗頭交互偶合條件(諸如上述條件)、由式VII之碘化物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)製備。式VII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可藉由根據標準碘化條件(諸如先前關於合成式XI及XII之化合物所述之條件)將式VIII之苯胺(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、硝基、氯或氟且Y表示甲氧羰基或氰基)碘化來製備。式VIII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XII之碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)與R6ZnX型有機鋅試劑(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且X表示氯、溴或(C1-C4)烷基)在適合鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2.DCM)存在下且在適合溶劑(諸如二噁烷)中、在50℃與100℃之間的溫度下加熱而發生根岸型(Negishi type)交叉偶合反應來製備。或者，式VIII化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XII之碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)與R6B(OH)2型酸試劑(其中R6表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基)在適合鈀催化劑(諸如二氯化雙(三苯膦)鈀(II)及鹼(諸如K3PO4))存在下且在適合溶劑(諸如甲苯/水20/1之混合物)中、在約110℃之溫度下加熱而發生鈴木型(Suzuki type)交叉偶合反應來製備。或者，式VIII化合物(其中R6表示(C1-C2)烷氧基-(C2-C4)烷基且Y表示甲氧羰基)(流程5)可藉由兩步驟程序製備：(i)使 式XII之碘化物(其中Y表示甲氧羰基)與(C1-C2)烷氧基-乙烯基酸頻哪醇酯或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基-乙烯基酸頻哪醇酯試劑在適合鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2)、適合配位體(諸如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)及鹼(諸如KOH)存在下且在適合溶劑(諸如CH3CN)中、在約70℃溫度下加熱而發生鈴木型交叉偶合反應；及(ii)在適合催化劑(諸如PtO2)及適合溶劑(諸如EtOH)存在下、在大約室溫之溫度下、在氫化條件下使雙鍵還原。
或者，式VIII化合物(其中R6表示(C3-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C3-C4)烷基且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式XII之碘化物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)與(C1-C2)烷基乙炔或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基乙炔在適合鈀催化劑(諸如二氯化雙(三苯膦)鈀(II)存在下、在適合銅催化劑(諸如碘化亞銅)存在下、在適合鹼(諸如Et3N)存在下且在適合溶劑(諸如THF)中、在室溫與80℃之間的溫度下加熱而發生薗頭型交叉偶合反應來製備。隨後參鍵之還原可在大約室溫之溫度下、在適合催化劑(諸如PtO2)及適合溶劑(諸如EtOH)存在下、在氫化條件下進行。或者，當使用(C1-C2)烷基乙炔作為試劑時，參鍵之隨後水合作用可藉由在約80℃溫度下、在適合溶劑(諸如甲苯)存在下用酸(諸如對甲苯磺酸)處理來進行且得到式VIII化合物，其中R6表示(C2-C4)烷基-羰基且Y表示甲氧羰基或氰基。或者，式VII化合物(其中R6表示乙醯基或乙基，且Y表示甲氧羰基)(流程5)可藉由根據標準條件(諸如先前關於合成式VIII化合物所述之條件)使式XL之碘化物(其中Y表示甲氧羰基)與三甲基矽烷基乙炔發生薗頭型交叉偶合反應來區位選擇性製備。參鍵隨後在氫化條件(如先前關於合成式VIII化合物所述之條件)下還原，得到式VII化合物，其中R6表示乙基且Y表示甲氧羰基。或者，參鍵之隨後水合作用可藉由在約80℃之溫度下、在適合溶劑(諸如甲苯)存在下用酸(諸如對甲苯磺酸)處理來進行且得到式VII化合 物，其中R6表示乙醯基且Y表示甲氧羰基。其中Y表示甲氧羰基或氰基的式XL化合物可藉由根據標準碘化條件(諸如先前關於合成式XI及XII之化合物所述之條件)、但使用2.2當量之碘化試劑使式XIV之苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)發生雙碘化來製備。
其中Y表示甲氧羰基或氰基之式V化合物(流程5)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如MeOH)存在下用鹼(諸如碳酸鉀)使其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IX化合物發生質子性去烷基化來製備。
其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IV化合物(流程5)可藉由在銠催化劑(諸如氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物)及配位體(諸如參(4-氟苯基膦)存在下、在適合溶劑(諸如DMF)中、在50℃與90℃之間的溫度下加熱而使式V之苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)發生銠催化之環異構化來製備。
或者，其中Y表示甲氧羰基或氰基的式IV化合物可藉由使用適合銅催化劑(諸如碘化亞銅)且在適合溶劑(諸如DMF)中、在50℃與100℃之間的溫度下加熱而使式IX之苯胺(其中Y表示甲氧羰基或氰基)發生銅催化之環異構化來製備。
或者，式IV化合物(其中R6表示氫且Y表示甲氧羰基)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如EtOH)存在下用適合催化劑(諸如阮尼鎳(Raney nickel))處理而使式XIII之甲基硫基吲哚同時發生脫碘與脫硫來製備。
或者，式IV化合物(其中R6表示(C1-C4)烷基且Y表示甲氧羰基)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如EtOH)存在下用適合催化劑(諸如阮尼鎳)處理而使式VI之甲基硫基吲哚(其中R6表示(C1-C4)烷基)脫硫來製備。其中R6表示(C1-C4)烷基的式VI化合物(流程5)可藉由根據標準條件(諸如先前關於合成式VIII化合物所述之條件)、由式XIII化合物與R6ZnX發生根岸型交叉偶合來製備。式XIII化合物(流程 5)可藉由依序用以下試劑處理式XII之苯胺、由伽斯曼吲哚合成法(Gassman indole synthesis)來製備：(i)氯化試劑，諸如N-氯丁二醯亞胺或次氯酸第三丁酯；(ii)經保護之醛，諸如甲基硫乙醛二甲縮醛，兩步驟均在適合溶劑(諸如DCM)存在下、在-50℃與-78℃之間的溫度下進行；(iii)鹼(諸如Et3N)，在適合溶劑(諸如氯苯)存在下、在80℃與120℃之間的溫度下進行；及最後使用(iv)酸(諸如HCl)，在溶劑(諸如二噁烷或Et2O)存在下、在大約室溫的溫度下進行。
或者，式IV化合物(其中R5表示氫或(C1-C4)烷基，R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基，R10表示甲基(或乙基，分別)且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可由式IV之氯化物(其中R5表示氫或(C1-C4)烷基，R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基，R10表示氯且Y表示甲氧羰基或氰基)與三甲基硼氧烴三聚物(boroxine)(或乙烯基酸頻哪醇酯，分別)在適合鈀催化劑(諸如二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II))存在下、在適合鹼(諸如K2CO3)存在下且在適合溶劑(諸如二噁烷)中、在約110℃溫度下加熱而發生鈴木型交叉偶合來製備。當使用乙烯基酸頻哪醇酯作為試劑時，雙鍵之隨後還原係在氫化條件(諸如上述條件)下進行。
或者，式IV化合物(其中R6表示-C(OMe)Me2且Y表示甲氧羰基或氰基)(流程5)可藉由兩步驟程序、由式IV之酮(其中R6表示乙醯基且Y表示甲氧羰基或氰基)製備：(i)在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如THF)存在下添加鹵化甲基鎂溶液；及(ii)在適合鹼(諸如NaH於礦物油中之懸浮液)及適合溶劑(諸如THF)存在下、在0℃與室溫之間的溫度下與MeI發生烷基化反應。其他三級醚可以類似方式製備。
或者，式IV化合物(其中R6表示羥基(或羥基-(C1-C4)烷基，分別)且Y表示氰基)(流程5)可由式IV之甲基醚(其中R6表示甲氧基(或甲氧 基-(C1-C4)烷基，分別)且Y表示氰基)在-78℃與55℃之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM)存在下經BBr3處理來製備。式IV之苯酚(其中R4表示羥基且Y表示氰基)隨後可在適合鹼(諸如K2CO3)及適合溶劑(諸如DMF)存在下、在0℃與80℃之間的溫度下經(C1-C4)烷基鹵化物或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷基鹵化物處理而發生烷基化，得到式IV化合物，其中R6表示(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基且Y表示氰基。
式IIa之羧酸衍生物(流程5)可由式IV之甲酯(其中Y表示甲氧羰基)在室溫與60℃之間的溫度下、在水及適合有機溶劑(諸如MeOH、EtOH或THF)存在下經適合鹼(諸如LiOH、NaOH或KOH)進行標準處理而水解來製備。
或者，式IIa之羧酸衍生物(流程5)可由式IV之腈(其中Y表示氰基)在約150℃之溫度下、在水及視情況選用之適合有機溶劑(諸如2-丙醇)存在下、在適合鹼(諸如KOH或NaOH)存在下發生水解來製備。
式IIb之吲哚羧酸可根據流程6中提供之合成途徑製備。
式XVII之肼(流程6)可由式XII之苯胺(其中R10表示氯)與例如亞硝酸鈉在適合溶劑(諸如鹽酸水溶液)中、在約0℃之溫度下發生重氮化且重氮鹽隨後在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如鹽酸水溶液)中用例如二水合氯化錫(II)還原來製備。
式XVIII之吲哚(流程6)可由式XVII之肼衍生物與式R8COCH2SMe之酮(其中R8表示(C1-C4)烷基)在適合酸(諸如HCl)及適合溶劑(諸如EtOH)存在下、在50℃與80℃之間的溫度下發生菲謝爾吲哚反應(Fisher indole reaction)來製備。
式XVI化合物(其中R5表示氫、(C1-C4)烷基或氯且R6表示(C1-C4) 烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基)(流程6)可根據標準條件(諸如先前關於合成式VIII化合物所述之條件)、由式XVIII之碘化物經根岸、薗頭或鈴木型交叉偶合反應來製備。隨後可能的還原或水合步驟可如先前關於合成式VIII化合物所述進行。
或者，式XVI化合物(流程6)可使用類似條件(諸如先前關於由式XII化合物合成式XVIII化合物所述之條件)、藉由類似的兩步驟程序(肼形成及菲謝爾吲哚合成)、由式VIII之苯胺(其中Y表示甲氧羰基)製備。
式XV化合物(其中R6表示氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基)(流程6)可根據諸如先前關於由式VI化合物合成式IV化合物所述之條件使式XVI之化合物脫硫來製備。
或者，其中R6表示氫的式XV化合物可根據諸如先前關於由式XIII化合物合成式IV化合物所述的條件、由式XVIII化合物同時發生脫碘及脫硫來製備。
其中R8表示(C1-C4)烷基的式IIb之羧酸衍生物(流程6)可根據諸如先前關於合成式IIa化合物所述的條件使式XV之甲酯水解來製備。
流程6：合成式II之羧酸中間物，其中R 8 表示(C 1 -C 4 )烷基
式IIc之吲哚羧酸(其中R9表示(C1-C4)烷基、甲醯基或鹵素)(流程7)可根據此項技術中熟知之在吲哚之3位置引入取代基的程序製備。代表性合成途徑描繪於下文且概述於流程7中。
其中R9表示甲醯基的式A之吲哚衍生物(流程7)可由其中Y表示甲氧羰基的式IV之吲哚衍生物與氧氯化磷及DMF在0℃與40℃之間的溫度下發生維斯梅爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)來製備。所得甲醯化吲哚衍生物可根據兩步驟型一鍋程序(two-step one-pot procedure)轉化為其中R9表示甲基的式A之吲哚衍生物(流程7)：(i)在約100℃溫度下，在對甲苯磺酸、環丁碸及適合溶劑(諸如DMF)存在下，藉由與對甲苯磺醯基醯肼縮合而形成甲苯磺醯基腙；及(ii)所得甲苯磺醯基腙在約100℃溫度下用例如硼氫化鈉依序還原。
其中R9表示氯(或溴，分別)的式A之吲哚衍生物(流程7)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DMF或CH2Cl2)存在下用適合鹵化試劑(諸如NCS(或NBS，分別))將式IV之吲哚衍生物(其中Y表示甲氧羰基)氯化(或溴化，分別)而製備。
其中R9表示氟的式A之吲哚衍生物(流程7)可藉由在約65℃溫度下、在適合溶劑(諸如MeOH)存在下用適合氟化試劑(諸如三氟甲磺酸1-氟-2,4,6-三甲基吡錠)使式IV之吲哚衍生物(其中Y表示甲氧羰基)發生氟化而製備。
式IIc之羧酸衍生物(流程7)可根據諸如先前關於合成式IIa化合物所述之條件使式A之甲酯水解而製備。
其中R7表示(C1-C3)烷基的式B之吲哚衍生物(流程7)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DMF)存在下用適合烷基化試劑(諸如R7Br或R7I，其中R7表示(C1-C3)烷基)及適合鹼(諸如NaH)使式IV、XV或A之吲哚衍生物發生烷基化而製備。
式IId之羧酸衍生物(流程7)可根據諸如先前關於合成式IIa化合物所述之條件使式B之甲酯水解而製備。
若無市售，則式XIV之苯胺中間物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)可根據此項技術中已知的程序製備。下文流程8中概述兩種可能的合成途徑，其亦說明式VIII化合物(其中Y表示甲氧羰基或氰基)的替代合成途徑。
式XX之羧酸衍生物(其中R5表示氫或鹵素，R6表示氫、(C1-C4)烷氧基或鹵素且R10表示氟、氯、(C1-C2)氟烷基或甲氧基)(流程8)可藉由在約100℃溫度下、在水及溶劑(諸如吡啶)存在下用適合氧化劑(諸如KMnO4)將式XIX之甲苯衍生物(其中R5表示氫或鹵素，R6表示氫、(C1-C4)烷氧基或鹵素且R10表示氟、氯、(C1-C2)氟烷基或甲氧基)氧化而製備。
或者，式XX之羧酸衍生物(其中R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素)(流程8)可由式XXIII之腈(其中R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素)在約150℃溫度下、在水及適合有機溶劑(諸如2-丙醇)存在下經適合鹼(諸如KOH或NaOH)處理而水解來製備。一級醯胺中間物之水 解可能需要在水及酸(諸如硫酸)存在下、在約80℃溫度下用亞硝酸鈉進行額外處理。式XXIII之腈(其中R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素)(流程8)可藉由在0℃與80℃之間的溫度下、在適合溶劑(諸如CH3CN)中、在適合氰化試劑(諸如氰化亞銅(I))存在下用適合重氮化試劑(諸如第三丁基亞硝酸酯)處理式XXII之苯胺來製備。
或者，式XX之羧酸衍生物(其中R6表示(C1-C4)烷氧基(或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基，分別))(流程8)可藉由在室溫與110℃之間的溫度下、在鹼(諸如Cs2CO3)及適合溶劑(諸如DMF)存在下用(C1-C4)醇(或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)醇，分別)使式XX之氟化物(其中R6表示氟)發生親核性芳族取代來製備。
其中RN表示硝基的式XXI之甲酯(流程8)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如DMF)存在下用適合鹼(諸如Cs2CO3或K2CO3)及適合烷基化試劑(諸如MeI)處理式XX之羧酸而製備。
或者，式XXI化合物(其中RN表示乙醯胺基，R5表示氫、(C1-C4)烷基、氟或氯，R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯且R10表示甲基或乙基)(流程8)可根據兩步驟程序、由式XXI之苯酚(其中RN表示乙醯胺基，R5表示氫、(C1-C4)烷基、氟或氯，R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯且R10表示羥基)製備：(i)在大約室溫的溫度下、在鹼(諸如Et3N)及適合溶劑(諸如DCM)存在下用三氟甲烷磺酸酐處理而形成三氟甲磺酸酯；及(ii)在適合鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2.DCM)及鹼(諸如K3PO4)存在下、在適合溶劑(諸如THF)中、在約65℃溫度下加熱而與甲基酸或乙基酸依序發生鈴木型交叉偶合。
式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素且Y表示甲氧羰基，分別))之苯胺(流程8)可在約100℃溫度下、在適合溶劑(諸如DMF)存在下使用適合還原試劑(諸如二水合氯化錫(II))或在約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如MeOH)存在下使用鋅粉及甲酸銨將式XXI(其中RN表示硝基且R6表示氫)(或XXI(其中RN表示硝基且R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素，分別))之硝基苯衍生物還原而製備。
或者，式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素且Y表示甲氧羰基，分別))之苯胺(流程8)可藉由在約室溫的溫度下、在MeOH存在下用K2CO3使式XXI(其中RN表示乙醯胺基且R6表示氫)(或XXI(其中RN表示乙醯胺基且R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素，分別))之乙醯化苯胺發生甲醇分解而製備。
或者，式XIV(其中R5表示氫、(C1-C4)烷基、氟或氯且Y表示氰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯，R5表示氫、(C1-C4)烷基、氟或氯且Y表示氰基，分別))之苯胺(流程8)可藉由在適合鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4)存在下且在適合溶劑(諸如DMF)中、在約110℃溫度下加熱、用氰化鋅使式XXXIX之溴化物(其中R5表示氫、(C1-C4)烷基、氟或氯且R6表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、氟或氯)發生鈀催化之氰化反應而製備。
或者，式XIV(其中Y表示甲氧羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷 基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素且Y表示甲氧羰基，分別))之苯胺(流程8)可藉由標準程序(例如在約65℃溫度下、在MeOH存在下用乙醯氯處理)使式XIV(其中Y表示羥基羰基)(或VIII(其中R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基或鹵素且Y表示羥基羰基，分別))之苯胺發生酯化反應而製備。
若無市售，則式IIIa之胺(其中R14表示氫或(C1-C4)烷基)可根據下文流程9中所概述之程序製備。
其中R14表示三甲基矽烷基或氫的式XXVI化合物(流程9)可藉由在路易斯酸(諸如氯化金(III)或碘化鋅)存在下、在適合溶劑(諸如DCM)中、在大約室溫的溫度下使用適合氰化試劑(諸如氰化三甲基矽烷)使式XXIV之酮發生氰基矽烷化而製備(Synthesis,2008,4,507-510)。
其中R14表示(C1-C4)烷基的式XXVI化合物(流程9)可藉由在-70℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM)中、在適合路易斯酸(諸如四氯化鈦)存在下用適合氰化試劑(諸如第三丁基異氰化物)使式 XXV之縮酮發生氰化反應而製備(Chemistry Lett.,1984,937-940)。
其中R14表示氫或(C1-C4)烷基的式IIIa化合物(流程9)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如Et2O或THF)存在下使用適合還原試劑(諸如氫化鋁鋰)將式XXVI化合物還原而製備。在該等條件下，三甲基矽烷基若以R14形式存在，則觀測到其連續水解。
若無市售，則其中R2表示芳基或雜芳基的式IIIb之胺可根據下文流程10中所概述之程序製備。
若無市售，則式XXVIII之芳基-乙腈或雜芳基-乙腈(流程10)可藉由兩步驟程序製備：(i)藉由在適合鹼(諸如KOtBu)、適合鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2)、適合配位體(諸如dppf)存在下、在適合溶劑(諸如二噁烷)中用式Br-R2之溴芳烴或溴雜芳烴處理而使氰基乙酸甲酯發生芳基化或雜芳基化，如J.Org.Chem.,2008,73,4,1643-1645中所述；及(ii)隨後藉由在100℃與150℃之間的溫度下、在適合溶劑(諸如濕DMSO)中用適合鹵化物陰離子源(諸如LiCl)處理而使所分離之甲基芳基-或雜芳基-氰基乙酸酯中間物發生克拉普橋脫羧反應(Krapcho decarboxylation)。
或者，若無市售，則式XXVIII之芳基-或雜芳基-乙腈(流程10)可根據J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951製備。
式XXIX之腈(流程10)可藉由在鹼(諸如NaH或tBuOK)存在下、在 適合有機溶劑(諸如THF或DMSO)中、較佳在0℃與室溫之間的溫度下用二鹵烷(諸如Br-(CH2)n-CR3R4-(CH2)2-Br，其中n表示1、2、3或4且R3及R4表示氫或氟)使式XXVIII之芳基-或雜芳基-乙腈發生二烷基化而製備。
式IIIb之胺(流程10)可藉由使式XXIX之腈例如在大約室溫的溫度下、在適合催化劑(諸如阮尼鎳)及適合溶劑(諸如甲醇氨溶液)存在下、在氫化條件下還原或在約70℃溫度下、在適合溶劑(諸如THF)中、在適合還原試劑(諸如硼烷四氫呋喃複合物)存在下還原而製備。
式IIIb之胺(其中n表示2且R3及R4表示氟)(流程10)可根據例如4步驟程序製備：(i)式XXVIII之乙腈衍生物與甲基丙烯酸酯發生串聯雙重邁克爾加成-迪克曼縮合反應(tandem double Michael addition-Dieckmann condensation reaction)，根據J.Org.Chem.,2007,72,7455-7458；(ii)根據如上文已關於合成式XXVIII化合物所述的條件使式XXX之中間物發生克拉普橋脫羧反應；(iii)在-78℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM)中使用DAST使式XXXI之酮中間物發生二氟化；及(iv)根據諸如已關於由式XXIX合成式IIIb之胺所述的條件使式XXXII之腈還原。
若無市售，則式IIIc之胺可根據下文流程11中所概述之程序製備。
若無市售，則式XXXIV之胺(其中R15及R16表示氫)(流程11)可根據Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1549-1551例如藉由用式XXXIII之環烷基溴化物或碘化物(X表示溴或碘)使N-(二苯基亞甲基)甘胺酸第三丁酯發生烷基化而製備。隨後在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如THF)中使用例如氫化鋁鋰將所得式XXXIV之酯(其中R15及R16表示氫)還原，得到式IIIc之胺基醇，其中R3及R4表示氫。
若無市售，則式XXXIV之胺(其中R15表示羥基且R16表示氫或R15與R16形成伸乙二氧基)(流程11)可如先前關於合成式XXXIV之胺(其中R15及R16表示氫)所述製備。
若不能以甲酯形式(R17表示Me)購得，則式XXXV化合物(其中R17表示tBu且R18表示Boc(或Z，分別))(流程11)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM或二噁烷/水)中、在鹼(諸如Et3N或NaOH)存在下用Boc-酸酐(或Z-Cl，分別)處理式XXXIV之胺(其中R15表示羥基且R16表示氫)而製備。在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如DCM)中使用例如DMP將所得化合物氧化，得到式XXXVI之酮，其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z。
或者，式XXXVI之酮(其中R17表示tBu或Me且R18表示Z)(流程11)可藉由兩步驟程序製備：(i)使用如先前關於合成式XXXV化合物所述的條件對式XXXIV之胺(其中R15與R16形成伸乙二氧基)進行Z保護；及(ii)在大約室溫的溫度下使用酸性條件(諸如鹽酸水溶液)及適合有機溶劑(諸如MeCN或THF)使縮酮保護基裂解。
若無市售，則式XXXVII化合物(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)(流程11)可藉由在0℃與室溫之間的溫度下、在適合溶劑(諸如THF或DCM)存在下使用氟化試劑(諸如DAST或雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫)將式XXXVI之酮(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)氟化而製備。
其中R18表示Boc或Z的式XXXVIII化合物(流程11)可根據諸如已關於還原式XXXIV之酯(其中R15及R16表示氫)所述的條件將式XXXVII之酯(其中R17表示tBu或Me且R18表示Boc或Z)還原而製備。
其中R3及R4表示氟的式IIIc之胺(流程11)可藉由在大約室溫的溫度下、在適合溶劑(諸如二噁烷、EtOAc或DCM)存在下使用適合酸(諸如HCl或TFA)(或在適合催化劑(諸如鈀/炭)及適合溶劑(諸如分別為MeOH或二噁烷)存在下、在氫化條件下)使式XXXVIII化合物(其中R18表示Boc(或Z，分別))發生Boc裂解(或Z裂解，分別)而製備。
實驗部分 縮寫
I.合成實例 A.所用表徵方法
NMR：Brucker Avance 400，400MHz；化學位移係相對於所用溶劑以ppm給出；多重性：s=單態，d=雙重態，t=三重態，q=四重態，br=寬，偶合常數係以Hz給出。
LC-MS(I)：Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS，配有Agilent 1100二元泵及DAD。溶離劑(酸性條件)：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5min；流速：4.5mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR以分鐘給出
LC-MS(A)：管柱Zorbax SB-AQ，3.5μm，4.6×50mm
LC-MS(B)：管柱Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×30mm
LC-MS(C)：管柱Waters Atlantis T3，5μm，4.6×30mm； 溶離劑(鹼性條件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5min；流速：4.5mL/min：LC-MS(D)：管柱Waters XBridge C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(D＊)：管柱Zorbax Extend C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(II)：Dionex Ultimate 3000，配有Thermo MSQ MS、HPG-3000泵及光電二極體陣列偵測器
溶離劑(酸性條件)：A：H2O+0.05% HCOOH；B：CH3CN+0.05% HCOOH；梯度：5% B→95% B；運行時間：2.0min；流速：1.8mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR係以分鐘給出。
LC-MS(E)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
B.所用純化方法
製備性LC-MS(A)：流速：75mL/min。偵測：UV/Vis及/或 MS。
使用以下說明在下表中概括其他純化資訊：XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm
酸性：溶離劑：A=H2O+0.5% HCOOH，B=CH3CN
鹼性：溶離劑：A=H2O+0.125% NH4OH，B=CH3CN
親脂性梯度：30% B→95% B，歷時4min，接著95%B歷時2min
正常梯度：20% B→95% B，歷時4min，接著95%B歷時2min
極性梯度：10% B→95% B，歷時4min，接著95%B歷時2min
強極性梯度：5% B→50% B，歷時3min，接著50% B→95% B歷時1min且最後95%B歷時2min
製備性LC-MS(B)：流速：40mL/min。偵測：UV/Vis及MS。
XBridge：管柱Waters XBridge C18 OBDTM，5μm，19×50mm
酸性：溶離劑：A=H2O+0.1% HCOOH，B=CH3CN+0.1% HCOOH
方法1(親脂性梯度)：40% B歷時0.1min，40%→50% B歷時0.1min，50%→80% B歷時2.9min，80%→95% B歷時0.1min及最終95% B歷時1min
方法2(長正常梯度)：25% B歷時0.1min，25%→35% B歷時0.1min，35%→65% B歷時4.1min，65%→95% B歷時0.1min及最終95%B歷時1.1min
方法3(正常梯度)：25% B歷時0.2min，25%→35% B歷時0.1min，35%→65% B歷時2.9min，65%→95% B歷時0.1min及最終95%B歷時1min
方法4(長極性梯度)：10% B歷時0.2min，10%→20% B歷時0.1min，20%→50% B歷時4.1min，50%→95% B歷時0.1min及最終95%B歷時1.1min
方法5(極性梯度)：10% B歷時0.2min，10%→20% B歷時0.1min，20%→50% B歷時2.9min，50%→95% B歷時0.1min及最終95%B歷時1min
使用矽膠60 Merck(0.063-0.200mm)或使用來自Biotage之預填裝筒柱(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM Silica II、IsoluteTM NH2或IsoluteTM C18)進行管柱層析(CC)。其他純化資訊概括於下表中：
以下實例說明本發明，但根本不限制其範疇。
前驅物及中間物之製備 A.合成羧酸 A.1.合成4-氯-1H-吲哚-5-甲酸 A.1.a. 4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯苯甲酸(54.2mmol)於MeOH(325mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(163mmol)且混合物回流5小時。將其真空濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.57min；[M+CH3CN+H]+：227.29
A.1.b. 4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與甲基4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物
在氬氣下向4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯(55.8mmol)於EtOH(558mL)中之懸浮液中添加硫酸銀(55.8mmol)及碘(58.6mmol)。混合物攪拌15分鐘，過濾且真空濃縮濾液。殘餘物分配於DCM與1M NaOH水溶液之間。有機相用1M NaOH水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc/MeOH(89/11/1至81/19/1)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈橙紅色固體狀之區位異構體混合物。藉由在Hept/EtOAc 75/25中再結晶使混合物中之4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯自59%增濃至66%，藉由過濾分離出固體4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸酯且蒸發母液。
LC-MS(B)：tR=0.72min；[M+CH3CN+H]+：352.79。
另外，分離出呈粉紅色至橙色固體狀之純4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯區位異構體。
LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+CH3CN+H]+：352.80。
A.1.c. 4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
得自前一步驟之4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯混合物(13.3mmol)於Et3N(110mL)及甲苯(110mL)中之溶液在氬氣下加熱至60℃且用PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及三甲基矽烷基乙炔(19.9mmol)處理。混合物在60℃攪拌30分鐘且在70℃攪拌1小時，用10% NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(第二溶離產物)。
LC-MS(B)：tR=0.93min；[M+CH3CN+H]+：322.70
另外，分離出呈橙色固體狀之4-胺基-2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙 炔基)苯甲酸甲酯(第一溶離產物)。
LC-MS(B)：tR=0.97min；[M+CH3CN+H]+：323.22
A.1.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基甲甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(8.81mmol)於MeOH(8.81mL)中之溶液中添加K2CO3(9.69mmol)。混合物攪拌15分鐘且將溶劑蒸去。殘餘物分配於DCM與水之間。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM、藉由CC(得自Biotage之IsoluteTM二氧化矽II)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.66min；[M+H]+：210.04。
A.1.e. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氬氣下，向4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(5.57mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.28mmol)與參(4-氟苯基)膦(3.34mmol)之混合物中添加經脫氣之DMF(28mL)。混合物加熱至85℃維持50分鐘，冷卻至室溫且分配於Et2O與水之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/DCM 1/0至0/1、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.69min；[M+H]+：210.14
A.1.f. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(皂化：通用程序I)
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(4mmol)於MeOH(24mL)中之懸浮液中添加2M LiOH水溶液(4mL)。混合物在65℃攪拌5小時，接著在45℃攪拌隔夜。將其蒸發且分配於EtOAc與H2O之間。水相用25% HCl溶液酸化且用DCM萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：196.06
A.2.合成4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)於無水DMF(1.2mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中之懸浮液，1.2mmol)。混合物攪拌5分鐘且在0℃逐滴添加MeI(0.72mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用水淬滅且分配於Et2O與水之間。水相用1M鹽酸水溶液酸化且用DCM萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.61min；[M+H]+：210.05
A.3.合成4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸 A.3.a. 4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃向無水DMF(4mL)中添加磷醯氯(1.43mmol)。在0℃，向此混合物中逐滴添加4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.95mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌5分鐘，加熱至40℃且攪拌4.5小時。將其傾倒至冰上，用1M NaOH水溶液處理以將pH值調節至10-11且加熱至100℃維持5分鐘。混合物用1M HCl溶液酸化且用DCM萃取3次。將合併之有機相乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 1/0至35/65、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：238.05
A.3.b. 4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(B)：tR=0.41min；[M+H]+：224.07
A.4.合成4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.4.a. 4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(伽斯曼吲哚)
在-60℃，向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.21mmol)於無水DCM(29mL)中之懸浮液中添加NCS(7.45mmol)且混合物攪拌10分鐘。 在-60℃添加(甲硫基)乙醛二甲縮醛(7.45mmol)於無水DCM(5.8mL)中之溶液且攪拌混合物，使溫度達到-30℃。在-30℃添加Et3N(7.45mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液且攪拌混合物，使溫度達到室溫。將其真空濃縮，添加PhCl(17.4mL)及Et3N(20.5mmol)且混合物加熱至125℃且攪拌2小時。將揮發物蒸去且殘餘物溶解於Et2O(28.7mL)中且用4M HCl之二噁烷溶液(11mL)處理30分鐘。分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間，有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 9/1至65/35、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：381.71
A.4.b. 4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氬氣下，向4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.42mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加2M甲基氯化鋅之THF溶液(1.04mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液。混合物於密封小瓶中、在65℃攪拌隔夜，用EtOAc稀釋且用飽和羅謝爾鹽(Rochelle salt)溶液及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：270.11
A.4.c. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)於EtOH(4.11mL)中之溶液中添加Actimet M阮尼鎳(14mg)。混合物在室溫下攪拌2小時且經矽藻土墊過濾。濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：224.16
A.4.d. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(皂化II)
向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.11mmol)於MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及H2O(0.4mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(0.44mmol)。混合物在60℃攪拌2小時。將其蒸發且分配於EtOAc與H2O之間。水相用25% HCl溶液酸化且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：209.98
A.5.合成4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.5.a. 2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯
在0℃，向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.42mmol)於37% HCl(4.40mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(7.49mmol)於水(2.15mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌15分鐘且在0℃逐滴添加二水合氯化錫(II)(16mmol)於水(1mL)及37% HCl(4.28mL)中之溶液。混合物攪拌15分鐘且經由連續添加水、10% Na2CO3溶液及20% NaOH溶液淬滅。用DCM萃取3次，合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 95/5至62/38、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈米色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+CH3CN+H]+：367.75
A.5.b. 4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯(0.76mmol)於1.25M HCl於EtOH中之溶液(1.8mL)中添加1-甲硫基-2-丙酮(1.38mmol)。混合物在65℃攪拌2小時且過濾。濾液真空濃縮且粗物質係使用方法I、藉由製備性LC-MS純化。
LC-MS(A)：tR=0.96min；[M+H]+：395.73
A.5.c. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基- 3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯來製備，但其中將反應混合物在室溫下攪拌48小時且需要再添加Actimet M阮尼鎳直至反應完成。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：224.10
A.5.d. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：210.04
A.6.合成4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸
向4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.52mmol)於甲醇(0.45mL)及H2O(0.45mL)中之溶液中添加KOH(1.57mmol)。混合物在70℃攪拌隔夜。將其蒸發且分配於Et2O與水之間。水相用1M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：368.91
A.7.合成4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸 A.7.a. 4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)於MeOH(2.09mL)中之溶液中添加1-氟-2,4,6-三甲基吡錠三氟甲磺酸鹽(0.31mmol)。混合物加熱至65℃且攪拌24小時。將其真空濃縮且使用Hept/EtOAc(1/0至1/1)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80min。
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.54(s,1 H),7.60(d,J=8.6Hz,1 H),7.57(t,J=2.5Hz,1 H),7.41(dd,J 1=8.6Hz,J 2=2.4Hz,1 H),3.86(s,3 H)
A.7.b. 4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+CH3CN+H]+：255.04
A.8.合成4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸 A.8.a. 7-碘-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-7-碘-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用市售4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲基酯置換4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：377.76
A.8.b. 4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用7-碘-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌2小時且需要再一次添加Actimet M阮尼鎳直至反應完成。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：206.28
A.8.c. 4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.60min；[M+H]+：192.28
A.9.合成3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸 A.9.a. 3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.72mmol)於DMF(1mL)中之溶液中逐份添加NCS(0.79mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用10% Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相用10% Na2S2O3溶液及 鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.83min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.02(s,1 H),7.74(d,J=2.7Hz,1 H),7.57(d,J=8.53Hz,1 H),7.47(d,J=8.53Hz,1 H),3.86(s,3 H)
A.9.b. 3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在60℃攪拌隔夜。
LC-MS(D＊)：tR=0.18min；[M-H]-：228.04
A.10.合成4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸 A.10.a. 4-胺基-2-氯-5-硝基苯甲酸
此化合物係根據Helv.Chim.Acta,1937,20,1407-1412合成。
A.10.b. 4-胺基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸來製備，但其中粗物質另外使用Hept/EtOAc(3/1至0/1)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化。
LC-MS(A)：tR=0.79min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.57(s,1 H),7.96(s,2 H),7.14(s,1 H),3.79(s,3 H)
A.10.c. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(13.5mmol)於DCM(33.7mL)中之溶液中添加雙(吡啶)錪四氟硼酸鹽(27mmol)及三氟甲烷磺酸(53.9mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時且分配於水與DCM之間。有機相用10% Na2S2O3溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用 DCM/MeOH 1/0至95/5、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.62(s,1 H),7.77(寬單峰，2 H),3.84(s,3 H)
A.10.d. 4-胺基-2-氯-5-硝基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.03min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.59(s,1 H),7.55(極寬單峰，2 H),3.84(s,3 H),0.31(s,9 H)
A.10.e. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-硝基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.57(s,1 H),7.73(極寬單峰，2 H),5.17(s,1 H),3.81(s,3 H)
A.10.f. 4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-硝基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備，但其中反應物在45℃另外攪拌隔夜直至完成。
LC-MS(A)：tR=0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.52(s,1 H),8.56(s,1 H),7.74(m,1 H), 6.91(dd,J 1=3.2Hz,J 2=1.9Hz,1 H),3.93(s,3 H)
A.10.g. 4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備，但其中反應物在室溫下攪拌2小時。
LC-MS(A)：tR=0.71min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.56(s br,1 H),12.47(s,1 H),8.58(s,1 H),7.72(dd,J 1 =J 2 =2.6Hz,1 H),6.91(m,1 H)
A.11.合成4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.11.a. 4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.03mmol)、對甲苯磺醯基醯肼(0.27mmol)及環丁碸(0.25mmol)。混合物在100℃加熱1小時。將其冷卻至室溫，添加氰基硼氫化鈉(0.84mmol)且在100℃加熱1小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 1/0至6/4、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：224.03
A.11.b. 4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：210.18
A.12.合成4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸 A.12.a. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸
1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(4.85mmol)於吡啶(5mL)及水(10mL) 中之溶液加熱至90℃且逐份添加KMnO4(29.1mmol)。混合物回流2小時且在室溫下攪拌隔夜。將其加熱至90℃，添加額外量之KMnO4(12.7mmol)且回流7小時。過濾混合物，濾液用1M NaOH溶液鹼化直至pH 12-13且用EtOAc洗滌。水相用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈橙色固體狀之粗酸。
LC-MS(A)：tR=0.45min
LC-MS(D＊)：tR=0.17min；[M-H]-：234.01
A.12.b. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(1.63mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.44mmol)。懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且添加MeI(1.63mmol)。混合物攪拌2小時，用水淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機相乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.48(s,2 H),3.99(s,3 H)
A.12.c. 4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(1.44mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加二水合氯化錫(II)(5.04mmol)。混合物在微波條件下、在100℃攪拌40分鐘且用水淬滅。將其用1M NaOH溶液鹼化直至pH 11-12且用EtOAc萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 1/0至1/1、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-NHTM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：220.07
A.12.d. 4-胺基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯置 換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中不進行純化。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+CH3CN+H]+：386.57
A.12.e. 4-胺基-2,6-二氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：316.07
A.12.f. 4-胺基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,6-二氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：243.91
A.12.g. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.84min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.79(s,1 H),7.62(dd,J 1=2.9Hz,J 2=2.5Hz,1 H),7.59(d,J=0.9Hz,1 H),6.58(m,1 H),3.91(s,3 H)
A.12.h. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.68min
LC-MS(D＊)：tR=0.15min；[M-H]-：228.06
A.13.合成4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.13.a. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈
向氰化亞銅(I)(46.4mmol)於CH3CN(60mL)中之溶液中添加亞硝酸第三丁酯(36.3mmol)。混合物冷卻至0℃且歷時10分鐘逐滴添加2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺(20.2mmol)溶液。混合物在70℃加熱2小時，用10% Na2CO3溶液淬滅且用1M NaOH溶液將pH值調節至11。用EtOAc萃取3次且合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(1/0至94/6)、藉由CC(得自Biotagc之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.41(s,1 H),8.36(s,1 H),2.66(s,3 H)
A.13.b. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸
向2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈(5.09mmol)於2-丙醇(11mL)及水(11mL)中之懸浮液中添加KOH(25.4mmol)。混合物在60℃加熱1小時，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈褐色油狀之一級醯胺中間物(LC-MS(A)：tR=0.58min)。
粗一級醯胺懸浮於水(2.54mL)及H2SO4(7.63mL)中且加熱至80℃。逐份添加亞硝酸鈉(9.16mmol)且混合物在80℃攪拌1小時。將其用水淬滅，用32% NaOH溶液鹼化直至pH 13-14且用EtOAc洗滌3次。水相用24% HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.62min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.07(s br,1 H),8.22(dd,J 1=2.2Hz,J 2=0.4Hz,1 H),8.20(dd,J 1=2.1Hz,J 2=0.6Hz,1 H),2.43(s,3 H)
A.13.c. 2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯的方法、用2- 氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸置換2,6-二氯-4-硝基苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.87min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.26(dd,J 1=2.0Hz,J 2=0.4Hz,1 H),8.23(dd,J 1=2.0Hz,J 2=0.6Hz,1 H),3.96(s,3 H),2.41(s,3 H)
A.13.d. 4-胺基-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯置換2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯來製備，但其中混合物在微波條件下、在100℃加熱15分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+CH3CN+H]+：241.05
A.13.e. 4-胺基-2-氯-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.84min；[M+CH3CN+H]+：366.86
另外分離出另一種區位異構體4-胺基-2-氯-5-碘-6-甲基苯甲酸甲酯。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+CH3CN+H]+：366.87
A.13.f. 4-胺基-2-氯-6-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-6-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：296.12
A.13.g. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-6-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-6-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換 4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：224.09
A.13.h. 4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-6-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：224.09
A.13.i. 4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.66min
LC-MS(D＊)：tR=0.16min；[M-H]-：208.13
A.14.合成3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.14.a. 3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在55℃，向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.47mmol)於氯苯(0.47mL)中之溶液中添加NBS(0.52mmol)及AIBN(0.05mmol)。混合物在55℃攪拌30分鐘，用DCM稀釋且過濾。濾液用1M HCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由製備性LC-MS、使用方法II純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.45(s br,1 H),7.44(s,1 H),6.73(s,1 H),3.85(s,3 H),2.47(s,3 H)
A.14.b. 3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲 酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.77min
LC-MS(D＊)：tR=0.43min；[M-H]-：287.94
A.15.合成4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸 A.15.a. 4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯
在氬氣下，向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.36mmol)於甲苯/水20/1(40mL)中之溶液中添加K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34mmol)及(2-甲基丙基)酸(6.72mmol)。混合物於密封小瓶中在110℃加熱隔夜，用水淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(1/0至0/1)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+CH3CN+H]+：283.06
A.15.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-異丁基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+CH3CN+H]+：408.77
A.15.c. 4-胺基-2-氯-5-異丁基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.07min；[M+H]+：337.90
A.15.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-異丁基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-異丁基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4- 胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：266.07
A.15.e. 4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：266.16
A.15.f. 4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min,[M+H]+：252.06
A.16.合成4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸 A.16.a. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氬氣下，向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及CuI(0.18mmol)之混合物中依序添加THF(12mL)、Et3N(14mmol)及甲基炔丙基醚(14mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用EtOAc稀釋且過濾。真空濃縮濾液且粗物質使用Hept/EtOAc(85/15至40/60)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min,[M+H]+：253.99
A.16.b. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.48mmol)於EtOH(14mL)中之溶液中添加PtO2(0.35mmol)。混合物在氫氣氛圍下攪拌2小時。其經矽藻土過濾，用EtOH洗滌且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP- SilTM)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80min,[M+H]+：257.90
A.16.c. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：383.91
A.16.d. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：353.85
A.16.e. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：281.83
A.16.f. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：282.07
A.16.g. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.72min,[M+H]+：268.07
A.17.合成4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.17.a. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
將4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及PEPPSITM-IPr(0.05mmol)置放於壓力容器中且依序添加無水二噁烷(2mL)及三甲基硼氧烴三聚物(0.23mL)。試管在氬氣下密封且在115℃加熱。17小時後，反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且濾餅用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液且粗物質使用Hept/EtOAc(96/4至50/50)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：190.10
A.17.b. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在60℃攪拌16小時。
LC-MS(A)：tR=0.64min
LC-MS(D＊)：tR=0.15min,[M-H]-：173.91
A.18.合成4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸 A.18.a. 1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
向4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(5.33mmol)與K2CO3(10.70mmol)於DMF(11mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(5.86mmol)且混合物在室溫下攪拌6小時。其用半飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(85/15至 80/20)、藉由CC(得自Biotage之Isolute Flash Si II)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.01(s,1 H),7.44(s,1 H),3.93(s,3 H),2.42(s,3 H)
A.18.b. 2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(4.32mmol)於H2O(207mL)中之懸浮液中添加KMnO4(17.30mmol)且混合物回流3小時且過濾以移除固體。濾液用40% NaHSO3溶液淬滅，用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取三次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.69min
LC-MS(D＊)：tR=0.26min,[M-H]-：230.04
A.18.c. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸
此化合物係使用類似於4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置換2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯來製備，但其中混合物在微波條件下、在100℃加熱15分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+CH3CN+H]+：242.70
A.18.d. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+：216.14
A.18.e. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：341.67
A.18.f. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=0.99min；[M+H]+：311.94
A.18.g. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：240.02
A.18.h. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：239.95
A.18.i. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.68min,[M+H]+：226.08
A.19.合成4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.19.a. 4-胺基-2,5-二甲基苯甲腈
將4-溴-2,5-二甲基苯胺(5mmol)、氰化鋅(6mmol)及Pd(PPh3)4(0.1mmol)置放於壓力容器中且添加無水DMF(3mL)。試管在氬氣下 密封且在110℃加熱。35小時之後，用10% Na2CO3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(92/8至40/60)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.72min,[M+H]+：147.16
A.19.b. 4-胺基-3-碘-2,5-二甲基苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸酯之混合物的方法、用4-胺基-2,5-二甲基苯甲腈置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+CH3CN+H]+：313.83
A.19.c. 4-胺基-2,5-二甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-碘-2,5-二甲基苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：243.13
A.19.d. 4-胺基-3-乙炔基-2,5-二甲基苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,5-二甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+CH3CN+H]+：212.12
A.19.e. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-乙炔基-2,5-二甲基苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+CH3CN+H]+：212.13
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.64(s br,1 H),7.52(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz, 1 H),7.17(s,1 H),6.67(dd,J 1=2.9Hz,J 2=1.9Hz,1 H),2.63(s,3 H),2.47(s,3 H)
A.19.f. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
向4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(0.19mmol)於EtOH(1mL)中之溶液中添加4M KOH溶液(3.9mL)且混合物在120℃加熱18小時。將其分配於水與EtOAc之間，水相用25% HCl溶液酸化直至pH 1-2且用EtOAc萃取三次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：190.18
A.20.合成4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸 A.20.a. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用乙烯基酸頻哪醇酯置換三甲基硼氧烴三聚物(boroxine)製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min,[M+H]+：202.20
A.20.b. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加二氧化鉑(0.021mmol)。混合物在氫氣氛圍下攪拌2小時，經矽藻土過濾且真空濃縮，得到呈粉紅色固體之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+H]+：204.18
A.20.c. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+CH3CN+H]+：231.08
A.21.合成4-氯-7-乙醯基-1H-吲哚-5-甲酸 A.21.a. 4-胺基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯
在氬氣下向4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯(10.8mmol)於EtOH(100mL)中之懸浮液中添加碘(23.7mmol)及硫酸銀(10.8mmol)。混合物攪拌2小時，過濾且濾液用10%硫代硫酸鈉水溶液處理。蒸發EtOH之後，殘餘物分配於EtOAc與1M NaOH水溶液之間。有機相用1M NaOH水溶液及鹽水洗，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由CC使用DCM純化，且固體於CH3CN中濕磨且過濾，得到呈米色固體之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.92min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.13(s,1 H),6.02(s,2 H),3.79(s,3 H)
A.21.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
4-胺基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯(9.6mmol)於Et3N(80mL)及甲苯(80mL)中之溶液在氬氣下用PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及三甲基矽烷基乙炔(10.1mmol)處理。混合物在室溫下攪拌2小時，用10% NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 100/0至85/15、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：408.02
A.21.c. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯
4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(4.39mmol)於甲苯(20mL)中之溶液用單水合4-甲苯磺酸(11mmol)處理。混合物在80℃攪拌3小時且傾注入水中。水相用32% NaOH水溶液鹼化直至pH=12-13且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 100/0至75/25、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.37(s,1 H),8.00(s br,2 H),3.83(s,3 H),2.63(s,3 H)
A.21.d. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.03min；[M+H]+：324.25
A.21.e. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.84min；[M+H]+：251.99
A.21.f. 7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.96(s,1 H),8.32(s,1 H),7.56(dd,J 1 =J 2 =2.9Hz,1 H),6.74(dd,J 1=2.1Hz,J 2=3.2Hz,1 H),3.92(s,3 H),2.72(s,3 H)
A.21.g. 7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.69min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.25(s,1 H),11.91(s,1 H),8.34(s,1 H),7.54(dd,J 1 =J 2 =2.9Hz,1 H),6.72(dd,J 1=2.1Hz,J 2=3.1Hz,1 H),2.72(s,3 H)
A.22.合成7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸 A.22.a. 4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.77min,[M+H]+：220.04
A.22.b. 4-胺基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中僅分離5-碘區位異構體。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+H]+：345.7
A.22.c. 4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在氬氣下，向4-胺基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.6mmol)於二噁烷(49mL)中之溶液中添加2M氯化甲基鋅之THF溶液(61.6mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)。混合物於密封小瓶中在65℃攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋且過濾。濾液用飽和羅謝爾鹽溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：234.01
A.22.d. 4-胺基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基) 苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在50℃攪拌7小時。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+H]+：400.78
A.22.e. 4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備，但其中反應混合物在70℃攪拌3.5小時。
LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：330.09
A.22.f. 4-胺基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：257.90
A.22.g. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.87(s,1 H),7.68(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),7.22(s,1 H),6.65(m,1 H),3.85(s,3 H),2.58(s,3 H)
A.22.h. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在60℃攪拌隔夜。
LC-MS(A)：tR=0.73min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.07(s br,1 H),11.79(s,1 H),7.65(dd,J 1 =J 2 =2.7Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.63(m,1 H),2.57(s,3 H)
A.23.合成4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸 A.23.a. 4-胺基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.76(s,1 H),6.17(s,2 H),4.65(s,1 H),3.78(s,3 H)
A.23.b. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯(0.99mmol)於EtOH(4mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(0.099mmol)。混合物在氫氣氛下攪拌1小時，經矽藻土過濾且真空濃縮。粗物質係使用DCM、藉由CC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min,[M+H]+：339.83
A.23.c. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備，但其中反應物在80℃攪拌30分鐘。
LC-MS(A)：tR=1.03min；[M+H]+：310.22
A.23.d. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換 4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：238.21
A.23.e. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min,[M+H]+：238.05
A.23.f. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min,[M+H]+：224.20
A.24.合成7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.24.a. 4-乙醯胺基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃，向4-乙醯胺基-5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(20.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加Et3N(22.6mmol)及三氟甲烷磺酸酐(22.6mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3溶液淬滅且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc 100/0至65/35、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min
1H NMR((CD3)2SO)δ：9.94(s,1 H),8.35(s,1 H),8.14(s,1 H),3.88(s,3 H),2.23(s,3 H)
A.24.b. 4-乙醯胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
4-乙醯胺基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯(2.61mmol)、K3PO4(5.23mmol)、甲基酸(5.23mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM (0.26mmol)於THF(26mL)中之懸浮液在氬氣下、在65℃攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(100/0至60/40)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SiLTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.77min,[M+H]+：241.90
A.24.c. 4-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向4-乙醯胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.25mmol)於MeOH(14mL)中之溶液中添加K2CO3(2.48mmol)。懸浮液在室溫下攪拌3天，蒸發MeOH且將殘餘物分配於EtOAc與1M HCl溶液之間。水相用EtOAc萃取兩次且合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(100/0至80/20)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SiLTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.81min,[M+H]+：200.12。
A.24.d. 4-胺基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.91min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.76(s,1 H),6.02(s,2 H),3.77(s,3 H),2.65(s,3 H)
A.24.e. 4-胺基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製 備。
LC-MS(A)：tR=1.06min；[M+H]+：296.14
A.24.f. 4-胺基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.88min；[M+H]+：224.03
A.24.g. 7-乙醯基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min,[M+H]+：223.46
A.24.h. 7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.72min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.62(s,1 H),11.77(s,1 H),7.67(s,1 H),7.49(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),6.78(dd,J 1=2.0Hz,J 2=3.0Hz,1 H),2.75(s,3 H)
A.25.合成7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸 A.25.a. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈
此化合物係使用類似於2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺置換2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺來製備，但其中反應混合物在85℃攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜。
LC-MS(A)：tR=0.82min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.00(s,1 H),7.88(s,1 H),3.95(s,3 H),2.47(s,3 H)
A.25.b. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸
此化合物係使用類似於2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲酸的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈置換2-氯-6-甲基-4-硝基苯甲腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min
LC-MS(D＊)：tR=0.17min；[M-H]-：210.19
A.25.c. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯-苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.87(s,1 H),7.64(s,1 H),3.95(s,3 H),3.89(s,3 H),2.46(s,3 H)
A.25.d. 4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫下向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.13mmol)於MeOH(21mL)中之溶液中添加鋅粉(21.3mmol)，隨後在0℃添加甲酸銨(21.3mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，經矽藻土過濾且真空濃縮濾液。殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(100/0至99/1)、藉由CC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：196.15
A.25.e. 4-胺基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.87min,[M+H]+：321.73
A.25.f. 4-胺基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：292.21
A.25.g. 4-胺基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：220.13
A.25.h. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：220.07
A.25.i. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：206.15
A.26.合成4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸 A.26.a. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2,5-二甲基苯甲腈的方法、用4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺置換4-溴-2,5-二甲基苯胺來製備，但其中反應 混合物在110℃攪拌隔夜。
LC-MS(A)：tR=0.76min,[M+H]+：183.19
A.26.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲腈置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.33(s,1 H),6.11(s,2 H),3.85(s,3 H)
A.26.c. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：279.04
A.26.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+CH3CN+H]+：248.23
A.26.e. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲腈置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+CH3CN+H]+：248.23
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.23(s,1 H),7.56(d,J=3.1Hz,1 H),7.14(s,1 H),6.61(d,J=3.1Hz,1 H),3.99(s,3 H)
A.26.f. 4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲腈
在-78℃，向4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(2.53mmol)於DCM(106mL)中之溶液中逐滴添加1M BBr3之DCM溶液(14.8mmol)。混合物溫熱至室溫且在45℃攪拌15小時，接著在55℃攪拌4.5小時。其用MeOH(40mL)淬滅且真空濃縮。粗物質係使用EtOAc/MeOH(100/0至90/10)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SiLTM)純化，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.75min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.99(s,1 H),10.69(s,1 H),7.54(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),6.80(s,1 H),6.57(m,1 H)
A.26.g. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈
在0℃，向4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲腈(1.31mmol)於DMF(2.6mL)中之溶液中添加K2CO3(1.58mmol)及溴乙烷(1.44mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用水淬滅且用EtOAc萃取。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(100/0至50/50)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SiLTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+CH3CN+H]+：262.10
A.26.h. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈置換4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：240.05
A.27.合成4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲腈置換4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.60min；[M+CH3CN+H]+：253.02
A.28.合成4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸 A.28.a. 4-胺基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯的方法、用1-丙基酸置換(2-甲基丙基)酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：228.15
A.28.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：353.66
A.28.c. 4-胺基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：324.10
A.28.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：252.25
A.28.e. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.91min；[M+H]+：252.21
A.28.f. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：238.19
A.29.合成7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸 A.29.a. 7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈的方法、用2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷置換溴乙烷來製備，但其中反應混合物在80℃攪拌8小時。
LC-MS(A)：tR=0.94min,[M+CH3CN+H]+：334.12
A.29.b. 7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈置換4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+CH3CN+H]+：353.16
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.86(極寬單峰，1 H),11.74(s,1 H),7.43(dd,J 1 =J 2 =2.7Hz,1 H),7.17(s,1 H),6.58(m,1 H),4.26(m,2 H),3.74(m,2 H),1.18(s,9 H)
A.30.合成4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸 A.30.a. 2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.31(dd,J 1=6.0Hz,J 2=9.7Hz,1 H),8.07(dd,J 1=5.8Hz,J 2=10.9Hz,1 H),3.92(s,3 H)
A.30.b. 4-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法、用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯置換5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+H]+：188.22
A.30.c. 4-胺基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.52(dd,J 1=6.7Hz,J 2=11.7Hz,1 H),6.43(s,2 H),3.78(s,3 H)
A.30.d. 4-胺基-2,5-二氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：284.22。
A.30.e. 4-胺基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2,5-二氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.48(dd,J 1=6.6Hz,J 2=11.8Hz,1 H),6.66(s,2 H),4.80(s,1 H),3.78(s,3 H)
A.30.f. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.79min,[M+H]+：212.21
A.30.g. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.64min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.96(s,1 H),12.29(s,1 H),7.56(dd,J 1 =J 2 =2.6Hz,1 H),7.32(dd,J 1=4.9Hz,J 2=11.3Hz,1 H),6.73(m,1 H)
A.31.合成4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸 A.31.a. 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.46mmol)及Cs2CO3(12.3mmol)於DMF中之懸浮液中添加MeOH(16.5mmol)且混合物在室溫下攪拌3.5小時。其用水稀釋，用1M HCl溶液酸化直至pH=1-2且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.67min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.96(s br,1 H),8.03(d,J=9.6Hz,1 H),7.68(d,J=5.8Hz,1 H),3.97(s,3 H)
A.31.b. 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯的方法、用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸來製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.09(d,J=9.7Hz,1 H),7.70(d,J=5.7Hz,1 H),3.98(s,3 H),3.92(s,3 H)
A.31.c. 4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法、用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯置換5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+H]+：200.19
A.31.d. 4-胺基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌2小時。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+H]+：325.97
A.31.e. 4-胺基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+H]+：296.03
A.31.f. 4-胺基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：223.92
A.31.g. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺 基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：223.76
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.96(s,1 H),7.41(dd,J 1 =J 2 =2.6Hz,1 H),6.99(d,J=4.9Hz,1 H),6.62(m,1 H),3.95(s,3 H),3.85(s,3 H)
A.31.h. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.64min,[M+H]+：210.15
A.32.合成4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸 A.32.a. 4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)苯甲酸甲酯
在氬氣下，向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1.05mmol)、KOH(2.1mmol)、Pd(OAc)2(0.03mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.08mmol)之混合物中添加CH3CN(10mL)及反-2-乙氧基乙烯基酸頻哪醇酯(2.1mmol)。混合物於密封小瓶中在70℃攪拌1小時，用10% NH4Cl溶液淬滅且用DCM萃取三次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(100/0至27/63)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+CH3CN+H]+：297.04
A.32.b. 4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)苯甲酸甲酯(0.63mmol)於EtOH(4.2mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(0.13mmol)。混合物在氫氣氛圍下攪拌3小時，經矽藻土過濾且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc(100/0至63/37)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SilTM)純化，得到呈淡褐色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.81min,[M+H]+：257.95
A.32.c. 4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物的方法、用4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯來製備，但其中反應混合物在室溫下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.91min,[M+H]+：384.10
A.32.d. 4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯與4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物來製備。
LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：353.87
A.32.e. 4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.87min；[M+H]+：282.15
A.32.f. 4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法、用4-胺基-2-氯-5-(2-乙氧基乙基)-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.87min,[M+H]+：282.14
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.77(s,1 H),7.55(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),7.49(s,1 H),6.63(dd,J 1=2.0Hz,J 2=3.1Hz,1 H),3.85(s,3 H),3.66(t,J=7.0Hz,2 H),3.45(q,J=7.0Hz,2 H),3.12(t,J=6.9Hz,2 H),1.09(t,J=7.0Hz,3 H)
A.32.g. 4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.74min,[M+H]+：268.03
A.33.合成4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸 A.33.a. 4-氯-7-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在-10℃，向7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.56mmol)於THF(11mL)中之溶液中逐滴添加3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(1.12mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時且在-10℃添加額外量之3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(1.12mmol)。混合物在室溫下進一步攪拌1小時且冷卻至0℃。其用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(100/0至99/1)、藉由CC(得自Biotage之IsoluteTM二氧化矽II)純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：268.15
A.33.b. 4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃，向4-氯-7-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.39mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加NaH於礦物油中之60%懸浮液(1.18mmol)，隨後添加碘甲烷(0.39mmol)。混合物在0℃攪拌10分鐘，在室溫下攪拌隔夜且冷卻至0℃。其用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由製備性LC-MS、使用方法II純化，得到呈白色固體狀之標 題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.25(s br,1 H),7.47(s,1 H),7.45(dd,J 1 =J 2 =2.9Hz,1 H),6.64(m,1 H),3.86(s,3 H),2.97(s,3 H),1.61(s,6 H)
A.33.c. 4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用4-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.75min
B.胺之合成 B.1.合成(1-胺基甲基)環庚醇
此化合物係根據WO2012/114268合成。
B.2.合成1-(胺基甲基)-4,4-二氟環己醇
此化合物係根據WO2012/114268合成。
B.3.合成(S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醇鹽酸鹽 B.3.a.(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-羥基環己基)乙酸甲酯
此化合物係根據Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(1),43-46合成。
B.3.b.(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-側氧基環己基)乙酸甲酯
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-羥基環己基)乙酸甲酯(4.7g)於DCM(45mL)中之溶液中逐滴添加15% DMP之DCM溶液(51mL，1.5eq)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3溶液及水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由CC(Hept/EtOAc 1/1)純化，得到4.6g呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.64min；[M+H]+：286.03
B.3.c.(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯
在0℃，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-側氧基環己基)乙酸甲酯(4.6g)於DCM(45mL)中之溶液中緩慢添加50%雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫之THF溶液(26mL)。混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜且在0℃用飽和NaHCO3溶液淬滅。用DCM萃取且用水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由CC(Hept/EtOAc 2/1)純化，得到4.0g呈淡黃色油狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.81min；[M+H]+：308.08
B.3.d.(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯(4.1g)於EtOH(54mL)中之溶液中緩慢添加CaCl2(27mg)、THF(18mL)及NaBH4(2g)。混合物在0℃攪拌3小時且用檸檬酸溶液淬滅。用DCM萃取且用水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由CC(Hept/EtOAc 1/1)純化，得到1.8g呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.69min；[M+H]+：280.01
B.3.e.(S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醇鹽酸鹽
向(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.8g)於EtOAc(25mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(6.5mL)。混合物在室溫下攪拌24小時，真空濃縮且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.31min；[M+H]+：180.18
B.4.合成2-胺基-2-環庚基乙醇 B.4.a. 2-胺基-2-環庚基乙酸第三丁酯
在-10℃，向N-(二苯基亞甲基)甘胺酸第三丁酯(6.83mmol)及(R)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮呯鎓溴化物(6.84μmol)於45mL甲苯中之溶液中依序添加環庚基溴化 物(8.2mmol)及CsOH H2O(34.2mmol)。反應混合物在-10℃攪拌10分鐘且接著在室溫下攪拌4天。添加另一份(R)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮呯鎓溴化物(6.84μmol)且在室溫下再繼續攪拌24小時。反應物用水淬滅且用DCM萃取3次。將合併之有機層合併，濃縮且殘餘物再溶解於100mL THF中。添加100mL 0.5M檸檬酸水溶液且混合物在室溫下攪拌4小時。混合物濃縮至其體積之一半且用Et2O萃取兩次。水層用固體NaHCO3鹼化且用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之所要產物。
LC-MS(B)：tR=0.61min；[M+H]+：228.29
B.4.b. 2-胺基-2-環庚基乙醇
在0℃，向3.43mL LiAlH4(1M於THF中)於8mL THF中之溶液中添加2-胺基-2-環庚基乙酸第三丁酯(1.72mmol)於3mL THF中之溶液。移除冰浴且在室溫下繼續攪拌1小時。反應混合物冷卻至0℃，用水及1M NaOH溶液淬滅，經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。濾液用1M NaOH溶液鹼化至pH 8-9且用EtOAc萃取3次。合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之粗產物。粗物質溶解於3mL Et2O中且在0℃逐滴添加4M HCl於二噁烷中之溶液。所得沈澱物藉由過濾分離且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之相應鹽酸鹽。
LC-MS(B)：tR=0.39min；[M+H]+：158.14
B.5.合成(1-(雜)芳基)環烷基)甲胺 B.5.a.合成2-(雜)芳基氰基乙酸酯
此等化合物係根據J.Org.Chem.,2008,73(4),1643-1645合成。
B.5.a.1. 2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯
向KOtBu(618mg)於二噁烷(10mL)中之懸浮液中添加氰基乙酸甲酯(0.194mL)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(500mg)，隨後添加Pd(OAc)2 (30mg)與dppf(98mg)於二噁烷(2mL)中之溶液。混合物用氬氣吹洗且將小瓶密封且在90℃加熱隔夜。用2M AcOH水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用EtOAc/MeOH(1/0至8/2)、藉由CC(得自Biotage之KP-SilTM)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(303mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.04(s,2 H),4.90(s,1 H),3.92(s,3 H)
B.5.a.2. 2-氰基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
此化合物係使用類似於2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯的方法、用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶置換5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶來製備，但其中混合物在70℃加熱1小時。
LC-MS(B)：tR=0.66min；[M+H]+：245.13
1H NMR(CDCl3)δ：8.81(d,J=2.1Hz,1 H),8.05(m,1 H),7.79(dd,J 1=8.2Hz,J 2=0.6Hz,1 H),4.88(s,1 H),3.87(s,3 H)
B.5.b.合成2-(雜)芳基乙腈 B.5.b.1. 2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈
向2-氰基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(330mg)於DMSO/水9/1(1.5mL)中之溶液中添加LiCl(231mg)。混合物在微波條件下加熱至140℃維持30分鐘，傾倒至水中且用EtOAc萃取2次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(99/1至95/5)、藉由CC(得自Biotage之KP-NHTM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(96mg)。
LC-MS(B)：tR=0.51min
1H NMR(CDCl3)δ：8.94(s,2 H),3.89(s,2 H)
B.5.b.2. 2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈
此化合物係使用類似於2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈的方法、用2-氰基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸甲酯置換2-氰基-2-(2-(三氟 甲基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯來製備，但其中混合物在70℃加熱1小時。
LC-MS(B)：tR=0.57min；[M+CH3CN+H]+：228.17
A.1.a.1 2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物係根據J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951合成。
向5-溴-2-甲基嘧啶(5.78mmol)與4-異噁唑酸頻哪醇酯(6.07mmol)於DMSO(40mL)中之溶液中添加氟化鉀(17.30mmol)於水(17mL)中之溶液。混合物用氬氣吹洗，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)且混合物在130℃加熱48小時。其經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。濾液分配於水與EtOAc之間且水相用EtOAc萃取兩次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(1/0至95/5)、藉由CC純化，得到呈褐色油狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.43min；[M+H]+：134.10
B.5.c.烷基化(通用程序III)
在0℃，向2-(雜)芳基乙腈(0.51mmol)與α,ω-二溴烷(0.51mmol)於THF/DMSO 1/1(6mL)中之溶液中逐份添加60% NaH於礦物油中之懸浮液(1.07mmol)。混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。將其傾倒至水中且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(99/1至90/10)、藉由CC(得自Biotage之KP-NHTM)純化，得到所需1-(雜)芳基環烷基甲腈，其列於下表中。
B.5.d.腈之氫化(通用程序IV)
向得自前一步驟之1-(雜)芳基環烷基甲腈(0.47mmol)於7M NH3之MeOH溶液(0.57mL)中的溶液中添加Actimet M阮尼鎳。混合物在氫氣氛下攪拌2小時。其經矽藻土過濾，用MeOH洗滌且真空濃縮，得到所需(1-(雜)芳基環烷基)甲胺，其列於下表中
B.5.e.合成(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)環己基)甲胺 B.5.e.1. 5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羥基環己-1-烯甲酸甲酯
向2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(13.1mmol)於35mL THF中之溶液中添加丙烯酸甲酯(26.2mmol)及KOtBu(15.7mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用1N HCl溶液酸化且接著用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)、經由CC(得自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之所要化合物。
LC-MS(B)：tR=0.74min；[M+CH3CN+H]+：334.03
B.5.e.2. 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈
5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羥基環己-1-烯甲酸甲酯(10.6mmol)與LiCl(21.1mmol)於15mL濕DMSO中之混合物在微波條件下加熱至120℃維持2小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(95/5至 20/80)、經由CC(得自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈黃色固體狀之所要化合物。
LC-MS(B)：tR=0.56min；[M+CH3CN+H]+：276.12
B.5.e.3. 1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己烷甲腈
1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈(3.89mmol)於4mL DCM中之溶液冷卻至-78℃，逐滴添加(二乙胺基)三氟化硫(7.78mmol)且混合物攪拌24小時，使其緩慢達到室溫。反應混合物在冰冷卻下用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM稀釋。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)、經由CC(得自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈米色固體狀之所要化合物。
LC-MS(B)：tR=0.74min；[M+CH3CN+H]+：298.00
B.5.e.4.(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)環己基)甲胺
1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己烷甲腈(2.02mmol)於20mL THF中之溶液添加至BH3於THF中之溶液(6.07mmol，1M)中。加熱至回流維持1小時之後，反應混合物於冰浴中冷卻，隨後緩慢添加2N HCl溶液。混合物接著加熱至回流再維持20分鐘。反應混合物用DCM洗滌，用1N NaOH溶液鹼化且用DCM萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(B)：tR=0.46min；[M+CH3CN+H]+：302.03
B.5.f.合成(1-(4-氯苯基)環己基)甲胺
向1M BH3.THF錯合物溶液(6.8mL)中添加1-(4-氯苯基)-1-環己烷甲腈(500mg)於無水THF(23mL)中之溶液。混合物回流1小時，在室溫下用2M HCl溶液(14mL)酸化且回流20分鐘。其用DCM洗滌，用1M NaOH鹼化且用DCM萃取3次。將合併之有機相乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(275mg)。
LC-MS(B)：tR=0.61min；[M+H]+：224.24
B.5.g.合成(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)環己基)甲胺 B.5.g.1. 5-氰基-2-羥基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)環己-1-烯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羥基環己-1-烯甲酸甲酯的方法、用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置換2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：273.93
B.5.g.2. 1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基環己烷甲腈
此化合物係使用類似於1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈的方法、用5-氰基-2-羥基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)環己-1-烯甲酸甲酯置換5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羥基環己-1-烯甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.53min；[M+H]+：216.16
B.5.g.3. 4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)環己烷甲腈
此化合物係使用類似於1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己烷甲腈的方法、用1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基環己烷-甲腈置換1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：238.11
B.5.g.4.(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)環己基)甲胺
此化合物係根據通用程序IV(腈之氫化)、用4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)環己烷甲腈製備。
LC-MS(A)：tR=0.45min；[M+CH3CN+H]+：283.14
B.6.合成(1-胺基甲基)環戊醇
此化合物係根據WO2012/114268合成。
B.7.合成(1-胺基甲基)環辛醇
此化合物係根據WO2012/114268合成。
B.8.合成(1-甲氧基環己基)甲胺
此化合物係根據WO2012/114268合成。
製備實例 A.合成式I化合物(通用程序V)
向各別羧酸前驅物(II)(0.23mmol)於DCM/DMF混合物(0.4mL)中之溶液中依序添加DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及EDC.HCl(0.28mmol)，隨後添加各別胺前驅物(III)(0.25mmol)於DCM(0.1mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋且用5% KHSO4溶液(用於非鹼性產物)、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌兩次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用詳述於下表中之條件純化。
下表中之所有化合物係根據上述通用程序合成，但其中標有「參見下文章節B」的化合物除外；此等化合物係根據下文章節「B.醯胺偶合後步驟」中所指定之特定程序合成。
B.醯胺偶合後步驟 實例21 4-氯-2-羥基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺 21.1 3,3-二溴-4-氯-N-((1-羥基環庚基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺(實例3)(0.143mmol)於第三丁醇(0.3mL)中之懸浮液中添加三溴化吡錠(0.456mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮且分配於EtOAc與水之間。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質自CH3CN/DMF中沈澱且固體用EtOH洗滌，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：494.94
21.2 4-氯-2-羥基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺
向3,3-二溴-4-氯-N-((1-羥基環庚基)甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-甲醯胺(中間物21.1)(0.036mmol)於AcOH(0.33mL)中之懸浮液中逐份添加鋅粉(0.364mmol)。混合物在室溫下攪拌15分鐘，經矽藻土墊過濾且濾餅用EtOAc洗滌。濾液真空濃縮且粗物質使用EtOAc、藉由CC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：337.04
實例31 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基甲基-環己基甲基)-醯胺
在0℃，向氫化鋁鋰(0.172mmol，於THF中之1M溶液)於THF(0.5mL)中之懸浮液中逐滴添加1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸甲酯(實例30)(0.086mmol)於THF(0.2mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌5分鐘且在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃且藉由依序添加水(0.043mL)及1M NaOH水溶液(0.043mL)來淬滅。用EtOAc萃取3次且用鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH 95/5、藉由CC純化，得到呈白色固體狀之標 題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：321.17
實例32 7-胺基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺
向4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例29)(0.043mmol)於DMF(0.085mL)中之溶液中添加二水合氯化錫(II)(0.128mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且用水淬滅。其用1M NaOH溶液鹼化且用DCM萃取。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由製備性LC-MS、使用方法IV純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.64min；[M+H]+：321.90
實例34 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺 34.1 1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法、用1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸甲酯(實例30)置換4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯來製備。
LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+：335.11
34.1 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺
此化合物係根據用於醯胺偶合之通用程序V、以1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸作為羧酸且以氫氧化銨作為胺來製備。
LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：334.20
實例35 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺
此化合物係根據用於醯胺偶合之通用程序V、以1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸作為羧酸且以甲胺(於THF中之2M溶液)作為胺來製備。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：348.16
實例36 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-環己基甲基)-醯胺
在氬氣下，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺(實例34)(0.090mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加伯吉斯試劑(0.180mmol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時且在50℃攪拌3小時且用水淬滅。其用DCM萃取3次，且合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(100/0至97/3)、藉由CC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：316.19
實例39 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(實例37)(1.42mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(14.2mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。殘餘物自Et2O/CH3CN中沈澱，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.58min；[M+H]+：306.00
實例46 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙醯胺基-環己基甲基)-醯胺
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺鹽酸鹽(實例39)(0.116mmol)與Et3N(0.578mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加乙醯氯(0.139mmol)。混合物在0℃攪拌40分鐘，用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至20/76/4)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：348.08
實例47 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺醯基胺基-環己基甲基)-醯胺
在0℃，向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺鹽酸鹽 (實例39)(0.116mmol)與Et3N(0.578mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加甲磺醯氯(0.139mmol)。混合物在0℃攪拌40分鐘，用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至20/76/4)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-SILTM)純化，得到呈淡米色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+：383.93。
實例48 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基胺基-環己基甲基)-醯胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺鹽酸鹽(實例39)(0.433mmol)於DCM(4mL)與MeOH(6mL)中之溶液中添加AcOH(0.520mmol)，隨後添加37%甲醛水溶液(0.477mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.607mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且添加額外量之37%甲醛水溶液(0.200mmol)。在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用Hept/EtOAc/MeOH(100/0/0至0/95/5)、藉由CC(得自Biotage之SNAP KP-NHTM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.60min；[M+H]+：334.18
實例49 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲胺基-環己基甲基)-醯胺
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺鹽酸鹽(實例39)(0.144mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加AcOH(0.159mmol)，隨後添加苯甲醛(0.173mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.296mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且在60℃下攪拌隔夜。添加額外量之三乙醯氧基硼氫化鈉(2×0.471mmol)且混合物在60℃攪拌5小時且在室溫下攪拌隔夜。其用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係藉由製備性LC-MS(使用方法VI)且另外藉由CC(得自Biotage之IsoluteTM NH2)(使用EtOAc)純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：396.05
實例51 (1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基胺磺醯基)-乙酸甲酯
此化合物係使用類似於實例47的方法、用氯磺醯基乙酸甲酯置換甲磺醯氯來製備，但其中混合物在0℃攪拌1.5小時。
LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：441.90
實例56 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羥基-乙烷磺醯基胺基)-環己基甲基]-醯胺
此化合物係使用類似於實例31的方法、用(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基胺磺醯基)-乙酸甲酯(實例51)置換1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸甲酯(實例30)來製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：413.97。
實例67 外消旋-4-氯-7-(1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺
向7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例66)(0.08mmol)於MeOH(1mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(0.18mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時，用水淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(95/5至93/7)、藉由CC(得自Biotage之IsoluteTM二氧化矽II)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：387.23
實例68 4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺
在-10℃，向7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例66)(0.08mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中逐滴 添加3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.15mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時且在室溫下添加額外量之3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.60mmol)。混合物在室溫下進一步攪拌隔夜且冷卻至0℃。其用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。粗物質係使用DCM/MeOH(95/5至93/7)、藉由CC(得自Biotage之IsoluteTM二氧化矽II)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.74min；[M+H]+：401.18
實例86 4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺
7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例84)(0.08mmol)於DCM(0.33mL)中之溶液用TFA(4.14mmol)處理。混合物在室溫下攪拌2.5小時，真空濃縮且與甲苯共蒸發。粗物質係藉由製備性LC-MS、使用方法VIII純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：367.03
實例87 4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺
此化合物係使用類似於實例86的方法、用7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例85)置換7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例84)來製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：403.02
實例89 4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺
此化合物係使用類似於實例68的方法、用7-乙醯基-4-氯-1H-吲 哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例88)置換7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺(實例66)來製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min,[M+H]+：365.27
II.生物分析法 A.活體外分析法
式(I)化合物對P2X7受體之拮抗活性係根據下列實驗方法測定。
B.實驗方法：細胞株產生及YO-PRO分析法
細胞株產生通常係根據公認的分子選殖方案進行。特定而言，使用Qiagen RNeasy套組(Qiagen,CH)、根據製造商說明書自人類全血提取RNA。隨後產生cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)且用下列引子擴增人類P2X7基因(基因庫參考編號BC011913)：ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。所擴增之序列隨後連接至pcDNA3.1(+)NotI(NheI消化之質體)。使用脂染胺2000(Invitrogen AG,CH)、根據製造商說明書，用pcDNA3.1(+).hP2X7質體轉染人類胚腎(HEK)細胞(ATCC CRL-1573，Manassas,VA,USA)。在暴露於DNA 24小時之後，細胞用胰蛋白酶處理且在250μg遺傳黴素存在下、以低密度再接種。接著在連續兩輪選殖期間，藉由連續限制稀釋法、利用目測檢查來選擇遺傳黴素抗性細胞。藉由施用ATP且記錄YO-PRO1之吸收結果來篩選個別純系用於P2X7表現。根據RNA及蛋白質表現來選擇特定細胞純系。利用YO-PRO1分析法、使用穩定表現P2X7的HEK細胞來篩選藥物。細胞於5% CO2含濕氣恆溫箱中、在37℃、在黏附培養物中生長至匯合(每3至4天用DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素、250μg/ml遺傳黴素拆分1/5)。黏附細胞係按如下方法拆分：與胰蛋白酶(每165cm2皿為1ml)一起培育2分 鐘，接著用10ml PBS(不含Mg2+及Ca2+)洗掉，且再懸浮於DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素(無遺傳黴素)中。每孔10'000個細胞(分析之前48小時)或每孔25'000個細胞(Vi-cell XR，Beckman Coulter)(分析之前24小時)於50μl完全培養基中接種於預先經每孔10μl聚-L-賴胺酸塗佈的黑壁透明底384孔盤中，在37℃培育30-60分鐘且用PBS洗滌一次。自細胞移除培養基且將50μl含有0.5μM YO-PRO-1的分析緩衝液添加至孔中。拮抗劑化合物溶液係藉由使用BioMek(Beckman Coulter)、在PBS中連續稀釋拮抗劑之10mM DMSO溶液來製備。每種濃度均雙重複執行。對於IC50量測，量測10個濃度點(10μM為最高濃度，隨後為9個連續稀釋步驟1/3)。細胞與本發明之拮抗劑以及最終濃度為250μM的ATP一起培育90分鐘。在此期間，取四個時間點。每個時間點包含在數秒內獲得之若干量測結果之平均值。使用適合於YO-PRO-1螢光的濾光器、在FLIPR tetra(Molecular Devices)中量測螢光(激發485/20，發射530/25)。FLIPR tetra配備有Molecular Devices Screen Works系統控制軟體以定義及執行實驗方案。對於拮抗劑活性量測，最大強度係表示為由促效劑活化之EC50值(對於表現人類重組型P2X7受體之HEK-293細胞而言為0.25mM ATP)引起之活性的百分比。對於IC50量測，繪製最大強度與化合物濃度之關係圖以測定IC50值。
所例示化合物相對於P2X7受體的拮抗活性(IC50值)顯示於表1中。
<110> 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
<120> 作為P2X7受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
<130> Act 263A
<150> EP 12197880.3
<151> 2012-12-18
<160> 2
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..35
<223> /mol_type="DNA" /有機體="智人"
<400> 1
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..38
<223> /mol_type="DNA" /有機體="智人"
<400> 2

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中n表示1、2、3或4；R 1 表示氫且R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-NHR11；-N(CH3)2；-CN；-CONH2；(C1-C4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基胺基-羰基；未經取代或經(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的芳基；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代或雙取代的雜芳基；或R 1 表示(C1-C3)烷基或羥基-(C1-C3)烷基且R 2 表示氫；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基、羥基、胺基、硝基或鹵素；R 7 表示氫或(C1-C3)烷基；R 8 表示氫、(C1-C4)烷基或羥基；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、甲醯基或鹵素；R 10 表示氟、氯、甲基、乙基、(C1-C2)氟烷基或甲氧基；及 R 11 表示氫、苯甲基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中n表示2、3或4；R 1 表示氫；R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHR11；-CN；或未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代的5員或6員單環雜芳基；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；R 5 表示氫；R 6 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 7 表示氫；R 8 表示氫；R 9 表示氫、(C1-C4)烷基或鹵素；R 10 表示氯或甲基；及R 11 表示(C1-C4)烷基-磺醯基，其未經取代或經羥基或(C1-C4)烷氧基-羰基單取代；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中n表示2或3；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中 R 2 表示羥基；羥基-(C1-C3)烷基；-NHR11；或-CN；及R 11 表示未經取代或經甲氧基-羰基單取代之甲基-磺醯基；或經羥基單取代之乙基-磺醯基；或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R 2 表示5員或6員單環雜芳基，該基團未經取代或經(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素單取代；或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中R 6 表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；或該化合物之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中R 5 、R 7 、R 8 及R 9 表示氫；或該化合物之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之式(I)化合物，其中R 10 表示氯；或該化合物之鹽。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其亦為式(IOH)化合物 其中n表示2或3；R 3 表示氫或氟； R 4 表示氫或氟；R 6 表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或鹵素；及R 10 表示氯、甲基或三氟甲基；或該化合物之鹽。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其亦為式(IHET)化合物 其中n表示2或3；X表示CH或N；R 2S 表示氫、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；R 3 表示氫或氟；R 4 表示氫或氟；及R 6 表示氫或(C1-C4)烷基；或該化合物之鹽。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4,4-二氟-環己基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(4-三氟甲基-苯基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環戊基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-吡啶-3-基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-2-側氧基(oxo)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-碘-3-甲基硫基(sulfanyl)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-3-氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；3,4-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己烷甲酸甲酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基甲基-環己基甲基)-醯胺；7-胺基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基胺甲醯基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-氰基-環己基甲基)-醯胺；(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基)-胺基甲酸第三丁酯；4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-6-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環戊基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環辛基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲氧基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((S)-1-環己基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸((R)-1-環己基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-乙醯胺基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲烷磺醯基胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-二甲基胺基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-苯甲胺基-環己基甲基)-醯胺；3-溴-4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；(1-{[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-甲基}-環己基胺磺醯基)-乙酸甲酯；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環庚基甲基)-醯胺；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-羥基-乙烷磺醯基胺基)-環己基甲基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-環己基甲基]-醯胺； 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺； 4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；4-氯-7-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；及 4-氯-7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸(4,4-二氟-1-羥基-環己基甲基)-醯胺；或該化合物之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療學上之惰性賦形劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療疾病的藥劑，該疾病係選自疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏性病症；及具有發炎或免疫成分的其他病症。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療疾病，該疾病係選自疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏性病症；及具有發炎或免疫成分的其他病症。
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