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TW201425308A - 吡唑甲醯胺衍生物 - Google Patents

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TW201425308A
TW201425308A TW102133263A TW102133263A TW201425308A TW 201425308 A TW201425308 A TW 201425308A TW 102133263 A TW102133263 A TW 102133263A TW 102133263 A TW102133263 A TW 102133263A TW 201425308 A TW201425308 A TW 201425308A
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羅傑 諾可洛斯
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赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明係關於式I化合物□或係關於其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R1為視情況經以下基團取代之苯基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之吡啶-2、3或4-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之嘧啶-2、4或5-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經羥基取代之低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基；或為視情況經以下基團取代之吡嗪-2-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基或氰基取代之低碳烷基；或為2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基，或為視情況由經鹵素取代之低碳烷基取代的噻唑基；R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。現已發現，該等式I化合物對痕量胺相關受體(trace amine associated receptor；TAAR)具有良好的親和力，特別是對TAAR1。該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder；ADHD)、壓力相關病症、精神性病症(諸如精神分裂症)、神經疾病(諸如帕金森氏病)、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙(諸如飲食障礙)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。

Description

吡唑甲醯胺衍生物
本發明係關於式I化合物
或係關於其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R1為視情況經以下基團取代之苯基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之吡啶-2、3或4-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之嘧啶-2、4或5-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經羥基取代之低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基；或為視情況經以下基團取代之吡嗪-2-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基或氰基取代之低碳烷基；或為2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基，或為視情況由經鹵素取代之低碳烷基取代的噻唑基； R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。此外，本發明亦涵蓋式I化合物之所有互變異構形式。
現已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其對TAAR1具有良好的親和力。該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神性病症(諸如精神分裂症)、神經疾病(諸如帕金森氏病)、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙(諸如飲食障礙)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
對於可結合至腎上腺素激導性受體之化合物報導之一些生理作用(亦即心血管作用、低血壓、誘發鎮靜)(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717037)在旨在治療如上所述之中樞神經系統疾病之藥物的情況下可被認為是非所要的副作用。因此，需要獲得對TAAR1受體相較於對腎上腺素激導性受體具選擇性之藥物。本發明之目標顯示對TAAR1受體優先於對腎上腺素激導性受體之選擇性，詳言之，相較於人及大鼠α1及α2腎上腺素激導性受體之良好選擇性。
經典生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組織胺)在中樞及周邊神經系統中作為神經傳遞質扮演著重要作用[1]。其合成及儲存，以及其釋放之後的降解及再攝取受緊密調節。已知生物胺含量之不平衡為造成許多病理狀況下大腦功能改變之原因[2-5]。第二類內源胺化合物(所謂的痕量胺(TA))關於結構、代謝及次細胞定位明顯與經典生物胺重疊。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺及章魚胺 (octopamine)，且其通常以比經典生物胺低之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其調節異常已與如精神分裂症及抑鬱症之各種精神疾病[7]及如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、物質濫用及飲食障礙之其他病狀[8,9]有關。
長期以來，TA特異性受體僅基於人類及其他哺乳動物之CNS中之解剖學上不連續之高親和力TA結合位點來假設[10,11]。因此，咸信TA之藥理作用係經由經典生物胺之熟知機構，藉由觸發其釋放、抑制其再攝取或藉由與其受體系統「交叉反應」來介導[9,12,13]。隨著最近對新穎GPCR家族之若干成員(痕量胺相關受體(TAAR))的鑑別，此觀點顯著地改變[7,14]。人類中存在9種TAAR基因(包括3種假基因)且小鼠中存在16種基因(包括1種假基因)。TAAR基因不含有內含子(有一個除外，TAAR2含有1個內含子)，且在同一染色體區段上彼此相鄰定位。與深層GPCR藥效團類似性比較及藥理學資料一致，受體基因之系統發育關係表明此等受體形成3種相異之子家族[7,14]。TAAR1處於在人類與嚙齒動物之間高度保守的四種基因(TAAR1-4)之第一子類中。TA經由Gα活化TAAR1。經顯示，TA調節異常促成各種疾病之病因，如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙，且因此TAAR1配位體對於治療此等疾病具有高潛能。
因此，對增加關於痕量胺相關受體之知識存在廣泛關注。
所使用之參考文獻：
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia：new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1：Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics：legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
本發明之目標為新式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其用於製造用於治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥物的用途、其製造及基於本發明化合物之控制或預防諸如以下疾病之藥物：抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神性病症(諸如精神分裂症)、神經疾病(諸如帕金森氏病)、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、物質濫用及代謝障礙(諸如飲食障礙)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮及注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
如本文中所使用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。
如本文所使用，術語「低碳環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示如上文所定義之低碳烷基，其中至少一個氫原子經鹵素置換。
如本文所使用，術語「經羥基取代之低碳烷基」表示如上文所定義之低碳烷基，其中至少一個氫原子經羥基置換。
如本文所使用，術語「低碳烷氧基」表示烷基殘基如上文所定義且經由一個氧原子連接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基，且其中至少一個氫原子經鹵素置換。
如本文所使用，術語「經羥基取代之低碳烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基，且其中至少一個氫原子經羥基置換。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包涵與諸如以下無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。
本發明之一個實施例為式IA化合物
其中 R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R4為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；n為1或2；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如以下化合物：(S)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-5-胺基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-溴-2-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺或(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺。
本發明之另一實施例為式IB化合物
其中 為吡啶-2、3或4-基； R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R5為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、經羥基取代之低碳烷氧基；n為1或2；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如以下化合物：(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氰吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲 醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式IC1、IC2及IC3之化合物
其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R6為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺或(S)-1-(6-環丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式ID化合物
其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R7為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基或氰基取代之低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4- 甲醯胺(S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式IE化合物
其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式IF化合物
其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥學上合適之酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由如下所述之方法來製備，該方法包含裂解式4化合物之保護基
形成式I化合物
且需要時使所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
本發明之式I化合物的製備可以連續或彙集合成途徑進行。本發明化合物之合成顯示於中下列流程1中及55個特定實例之描述中。進行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者已知的。除非有相反指示，否則下列方法之描述中所用的取代基及指數具有本文中之前所給出之意義。
更詳言之，式I化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之合適反應條件為熟習此項技術者已知的。然而，反應順序不限於流程1中所呈現之順序，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始物質為市售的或可藉由與以下所給出之方法類似之方法、藉由描述中所引用之參考文獻或實例中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
流程1
其中R1、R2、R3及Z如上所描述。
步驟A：醯胺形成可藉由於諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化 溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺之有機鹼存在下，胺2與酸氯化合物3-2之間的偶合反應來實現。合適胺2之實例包括諸如2-a[CAS 1002726-96-6]之N-保護嗎啉衍生物、諸如2-b[CAS 875798-79-1]之哌啶衍生物、2- c [CAS 908334-28-1]之吡咯啶衍生物。較佳條件為三乙胺於THF中在室溫下18小時。
醯氯化合物3-2需要時可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如DMF之催化劑存在下，用乙二醯氯或1-氯-N,N-2-三甲基丙烯胺處理，自相應羧酸3-1來原位製備。較佳條件為二氯甲烷在室溫下1小時。
或者，醯胺形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU之偶合試劑存在下，在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之有機鹼存在下，於諸如DMF、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，胺2與羧酸3-1之間的偶合反應來實現。
較佳條件為HBTU與N-甲基嗎啉於DMF中在60℃下18小時。
步驟A-1：在0至150℃下，於諸如DMSO或DMF之溶劑中吡唑中間物3-3與芳基-鹵化物反應
較佳條件為DMSO在120℃下1-20小時。
步驟B：移除BOCN-保護基可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、二噁烷、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0℃至80℃下實現。
較佳條件為HCl於二噁烷中在60℃下1-20小時。
離析及純化化合物
本文所述之化合物及中間物的離析及純化需要時可藉由任何合適之分離或純化程序來實現，諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析法、薄層層析法、厚層層析法、製備型低或高壓液相層析法或此等程序之組合。合適之分離及離析程序之特定說明可參考本文中以下製備及實例來得到。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用對掌性HPLC來分離對掌性式I化合物之外消旋混合物。
式I化合物之鹽
式I化合物為鹼性的，且可轉化成相應酸加成鹽。轉化係藉由用至少化學計算量之合適酸進行處理來完成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之有機酸。通常，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑中，諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及其類似物中，且於類似溶劑中添加酸。使溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽自發地沈澱，或可用極性較小之溶劑將其自溶液中引出。
鹼性式I化合物之酸加成鹽可藉由用至少化學計量當量之合適鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨、及其類似物)進行處理來轉化成相應游離鹼。
實例1 (S)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a)製備(S)-2-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(40mg，144μmol，當量：1.00)、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 91138-00-0)(37.8mg，187μmol，當量：1.3)及HBTU(81.8mg，216μmol，當量：1.5)溶解於THF(2.00ml)中，用N-甲基嗎啉(43.6mg，47.4μl，431μmol，當量：3)處理，且在室溫下攪拌17小時。將反應混合物傾入水(10ml)中，且用EtOAc萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質藉由管柱層析法(8g矽膠，溶離劑：庚烷/EtOAc 2：1)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg，74.5%)。MS(ISP)：407.4([M+H]+-tBu)。
b)製備(S)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(18.4mg，39.8μmol，當量：1.00)溶解於四氫呋喃(0.75ml)中，且用4M HCl之二噁烷溶液(149μl，597μmol，當量：15)進行處理。在60℃下攪拌反應混合物5小時，冷卻至室溫，濾出且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之目標化合物(14.6mg，92%)。 MS(ISP)：363.5([M+H]+)。
製備(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯： 步驟a) (S)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
在Chiralpak IA(8×32cm)HPLC管柱上，使用正庚烷/乙醇(1：11)+0.1% DEA分離出2.27g(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自7.6分鐘至9.4分鐘收集之溶離份。
產量為0.97g(42.9%)，ee為97.4%
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自9.8分鐘至13.9分鐘收集之溶離份
產量為0.99g(43.6%)，ee為97.4%
步驟b) (S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
用二碳酸二第三丁酯(39.3g，180mmol)處理溶於THF(360ml)中之(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(36.3g，150mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23.3g，31.4ml，180mmol)。於室溫下攪拌反應混合物17小時、在真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1M檸檬酸(2×100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。使粗物質自己烷中結晶，得到47.1g(92%)呈灰白色固體狀之(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步驟c) (S)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在氬氣下，將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(47g，137mmol)、二苯甲酮亞胺(29.9g，27.6m，165mmol)、BINAP(6.41g，10.3mmol)及Pd2(dba)3(3.14g，3.43mmol)溶解於無水且經脫氣之甲苯(940ml)中，且用第三丁醇鈉(18.5g，192mmol)處理。在90℃下攪拌深褐色混合物18小時。用甲苯(700ml)稀釋黃色/棕色反應混合物，冷卻至室溫，且用水萃取兩次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。粗產物用300ml己烷稀釋，攪拌1小時且濾出，產生橙色固體(68g)，藉由管柱層析法(1.3kg矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷)純化。將經合併且濃縮之溶離份懸浮於己烷中，攪拌17小時，濾出且在高真空下乾燥，得到54.1g(89%)黃色固體。MS(ISP)：443.3([M+H]+)。
步驟d) (S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在60℃下攪拌(S)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(54.1g，122mmol)、甲酸銨(116g，1.83mol)及5% Pd/C(6.5g，3.06mmol)於甲醇(930ml)中的懸浮液2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。用0.5M HCl萃取有機相兩次。用2M NaOH鹼化經合併之水相，且用DCM萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中乾燥，得到31.95g灰白色固體。 MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
實例2 (S)-5-胺基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽
使用5-胺基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 187949-90-2)替代5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例1之方式製備標題化合物。
淺棕色固體。MS(ISP)：382.2([M+H]+)。
實例3 (S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-IH-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 138907-79-6)替代5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例1之方式製備標題化合物。
淺棕色固體。MS(ISP)：379.4([M+H]+)。
實例4 (S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a) (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
向(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(50mg，180μmol，當量：1.00)、1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 138907-81-0)(37.0mg，180μmol，當量：1.00)及HBTU(102mg，269μmol，當量：1.5)於DMF(4ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(54.5mg，59.2μl，539μmol，當量：3)。在室溫下攪拌反應混合物2天。將反應混合物傾入20ml水中，用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，且有機層經MgSO4乾燥且在真空中蒸發。粗物質藉由急驟層析(Silicycle矽-管柱20g，20%至25% EtOAc/庚烷)來純化，得到白色固體(43mg，51%)。MS(ISP)：467.2([M+H]+)。
b) (S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
向(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(43mg，92.2μmol，當量：1.00)於二噁烷(200μl)中之懸浮液中添加4M HCl之二噁烷溶液(346μl，1.38mmol，當量：15)。在60℃下攪拌反應懸浮液2小時。冷卻懸浮液，用3ml二噁烷稀釋，濾出，用乙醚洗滌，且在高真空下乾燥。
白色固體。MS：367.1([M+H]+)。
實例5 (S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，且藉由在60℃下加熱17小時來替代室溫，以類似於實例4之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：367.1([M+H]+)。
製備1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：
使5-胺基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS 138907-70-7)(1.596g，6.4mmol，當量：1.00)及亞硝酸異戊酯(1.13g，1.28ml，9.61mmol，當量：1.5)於THF(41.6ml)中之溶液回流3小時。3小時之後反應不完全。向混合物中再添加0.2當量亞硝酸異戊酯，且在回流下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶液，得到固體。向此固體中添加庚烷，且過濾黃色懸浮液，得到淺黃色固體，將其溶解於THF(20ml)及MeOH(4.00ml)中，且用1M LiOH(9.65ml，9.65mmol，當量：2)處理。攪拌混合物隔夜。添加LiOH之後，溶液變為棕色。向殘餘物中添加水及1N HCl(pH：1)，用乙酸乙酯萃取此水相兩次，合併所得之有機層，且用鹽水洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淺棕色固體狀之1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(880mg，88%)。MS：205.0([M-H]-)。
實例6 (S)-1-(4-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1152945-21-5)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：374.2([M+H]+)。
實例7 (S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中，使用1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1247865-00-4)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
實例8 (S)-1-(5-氰吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(5-氰基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1248081-54-0)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：375.3([M+H]+)。
實例9 (S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(5-溴-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1249288-99-0)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：430.1([M+H]+)。
實例10 (S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(5-碘-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1373148-07-2)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：476.1([M+H]+)。
實例11 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1006465-65-1)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
實例12 (R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，且在60℃下反應4小時替代在室溫下反應2天，以類似於實例4之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：367.1([M+H]+)。
製備(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯： 步驟a) (R)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
在Chiralpak IA(8×32cm)HPLC管柱上，使用正庚烷/乙醇(1：11)+0.1% DEA分離2.27g(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自7.6分鐘至9.4分鐘收集之溶離份。
產量為0.97g(42.9%)，ee為97.4%
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自9.8分鐘至13.9分鐘收集之溶離份
產量為0.99g(43.6%)，ee為97.4%
步驟b) (R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
用二碳酸二第三丁酯(6.49g，29.7mmol)處理於THF(60ml)中之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉(6g，24.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.84g，5.19ml，29.7mmol)。於室溫下攪拌反應混合物17小時，在真空中濃 縮，用乙酸乙酯稀釋，用1M檸檬酸洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。使粗物質自庚烷/乙酸乙酯中結晶，得到8.48g(87%)呈白色固體狀之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步驟c) (R)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在氬氣下，將(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5.4g，15.8mmol)、二苯甲酮亞胺(3.43g，3.17ml，18.9mmol)、BINAP(737mg，1.18mmol)及Pd2(dba)3(361mg，0.39mmol)溶解於乾燥且經脫氣之甲苯(108ml)中，且用第三丁醇鈉(2.12g，22.1mmol)處理。在90℃下攪拌深褐色混合物18小時。用甲苯(100ml)稀釋黃色/棕色反應混合物，冷卻至室溫，且用水萃取兩次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。用50ml己烷稀釋粗產物，攪拌1小時，且濾出，產生黃色固體(7.4g)，其藉由管柱層析法(50g矽膠，5%至15%乙酸乙酯/庚烷)來純化。將經合併且濃縮之溶離份懸浮於己烷中，攪拌17小時，濾出且在高真空下乾燥，得到6.15g(86%)黃色固體。MS(ISP)：443.4([M+H]+)。
步驟d) (R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在60℃下攪拌(R)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(6g，13.6mmol)、甲酸銨(12.8g，203mmol)及5% Pd/C(721mg，0.339mmol)於甲醇(103ml)中之懸浮液2小時。過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。用0.5M HCl萃取有機相兩次。用2M NaOH鹼化經合併之水相，且用DCM萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中乾燥，得到3.04g灰白色固體。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
實例13 (S)-1-(3-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-IH-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 345966-94-1)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：374.2([M+H]+)。
實例14 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a) (S)-2-(4-(1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
於100mL圓底燒瓶中，將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(12.5g，44.9mmol，當量：1.00)、1H-吡唑-4-甲酸(5.03g，44.9mmol，當量：1.00)、HBTU(25.5g，67.4mmol，當量：1.5)及N-甲基嗎啉(13.6g，14.8ml，135mmol，當量：3)與DMF(1250ml)組合，得到淺黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物3天。將反應混合物傾入200mL H2O中，用EtOAc萃取(2×)，且用鹽水洗滌。經合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。
粗物質藉由矽膠管柱層析法純化，產生8.8g灰白色固體。MS(ISP)：373.2([M+H]+)。
b) (S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎 啉-4-甲酸第三丁酯：
在120℃下攪拌(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(35mg，94.0μmol，當量：1.00)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(21.1mg，94.0μmol，當量：1.00)及碳酸鉀(26.0mg，188μmol，當量：2)於DMSO(600μl)中之懸浮液4小時。在室溫下冷卻反應混合物，傾入5ml水中，用EtOAc萃取，且經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將粗物質懸浮於庚烷/EtOAc(9：1)中，且在室溫下攪拌1小時。濾出懸浮液且在高真空下乾燥，產生31mg白色固體。MS(ISP)：518.2([M+H]+)。
c) (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
向(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(30mg，58.0μmol，當量：1.00)於二噁烷(100μl)中之懸浮液中添加4M HCl之二噁烷溶液(217μl，870μmol，當量：15)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。用2ml二噁烷稀釋混合物，且冷卻至室溫。濾出懸浮液，用乙醚洗滌，且在高真空下乾燥，產生白色固體。MS：418.2([M+H]+)。
實例15 (S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-溴-4-氯吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
實例16 (S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-溴-4-氯吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物(實例15步驟b之副產物)。
白色固體。MS(ISP)：428.2([M+H]+)。
實例17 (S)-1-(4-溴-2-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用5-溴-2-氟苯甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：454.1([M+H]+)。
實例18 (S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a) (S)-2-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在N2下，將1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1342157-52-1)(0.785g，3.58mmol，當量：1.00)懸浮於CH2Cl2(4.00ml)中。逐滴添加1-氯-N,N2-三甲基丙烯胺(550mg，545μl，4.12mmol，當量：1.15)。於室溫下15分鐘之後，反應混合物變成棕色溶液(酸氯化物)。
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(997mg，3.58mmol，當量：1)溶解於CH2Cl2(4.00ml)中，且添加乙基二異丙胺(1.16g，1.48ml，8.95mmol，當量：2.5)。向此溶液中逐滴添加以上酸氯化物溶液，且於室溫下攪拌反應混合物30分鐘以上。用CH2Cl2及1M檸檬酸溶液萃取反應混合物；有機相經MgSO4乾燥；過濾；隨後在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析法(矽膠，100g，5%至60% EtOAc/庚烷)來純化，產生1.71g淺黃色泡沫狀物。MS(ISP)：480.1([M+H]+)。
b) (S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽：
在N2下，將(S)-2-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.520g，3.17mmol，當量：1.00)溶解於二噁烷(3ml)中。逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(11.9ml，47.5mmol，當量：15)(反應混合物變成白色懸浮液)。於室溫下攪拌反應混合物1小時以上。蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。
使殘餘物於200ml EtOH中再結晶(回流)；蒸發溶劑直至剩餘40ml EtOH；過濾白色懸浮液，產生1.05g白色固體；MS(ISP)：380.2([M+H]+)。
實例19 (S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑- 4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱22小時替代4小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：436.2([M+H]+)。
實例20 (S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-氯-4-碘吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱22小時替代4小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
實例21 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：415.3([M+H]+)。
製備1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：
參見實例26a至b。
實例22 (S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，以類似於實例5之方式製備標題化合物。
淺棕色固體。MS(ISP)：415.3([M+H]+)。
製備1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸： a) 1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將(3-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(4.2g，19.9 mmol；CAS 479581-64-1)懸浮於乙醇(80ml)中，且冷卻至0℃。添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(2.87g，19.9mmol；CAS 80370-42-9)於乙醇(40ml)中之溶液，且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑，且使殘餘物分配於碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。合併有機層，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到橙色固體。將固體懸浮於戊烷(50ml)中，且在35℃下攪拌90分鐘。於冰浴中冷卻懸浮液一小時，且過濾固體並用戊烷洗滌。在乾燥之後，得到5.12g(91%)黃色固體，MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
b) 1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，17.7mmol)於THF(100ml)、甲醇(50ml)及水(50ml)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(2.23g，53.1mmol)。加熱溶液至80℃歷時2小時。在減壓下移除大部分有機溶劑。添加碳酸氫鈉溶液，且分離有機層。藉由添加25%鹽酸水溶液(直至酸性pH)使水層為酸性，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合併有機層，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到固體。
於庚烷及乙酸乙酯之混合物中攪拌固體2h，濾出且乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(3.5g，78%)。
實例23 (S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用3,4-二氟苯甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱24小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：392.1([M+H]+)。
實例24 (S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2,4-二氟苯甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱24小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
黃色固體。MS(ISP)：392.3([M+H]+)。
實例25 (S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2,4-二氟苯甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱24小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺棕色固體。MS(ISP)：392.0([M+H]+)。
實例26 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a) 1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將(4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(229mg，1.0mmol；CAS 133115-72-7)懸浮於乙醇(5ml)中，且冷卻至0℃。添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(2.87g，19.9mmol；CAS 80370-42-9)於乙醇(1ml)中之溶液，且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑，且使殘餘物分配於碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。合併有機層，乾燥(MgSO4)，且蒸發，得到黃色晶體(241mg，80%)。產物直接用於下一步驟。
b) 1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
用乙醇(0.2ml)稀釋1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.33mmol)於氫氧化鈉(1.3ml，2.66mmol)中之懸浮液，在80℃下震盪30分鐘。30分鐘之後，添加0.5ml乙醇，且在90℃下繼續震盪1小時。混合物在冷卻時形成凝膠。添加1ml水且在室溫下繼續震盪隔夜。加熱凝膠至80℃，添加1ml水，且用1ml乙酸乙酯萃取混合物兩次，以移除一些起始物質。
用25%鹽酸水溶液酸化混合物，且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到灰白色固體(84mg，93%)，其在有機溶劑中顯示不良溶解性。
c) (S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(60mg，0.216mmol)、1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，0.21mmol)、HBTU(123mg，0.325mmol)及N-甲基嗎啉(65mg，71μl，0.65mmol)與DMF(2.5ml)組合，得到淺黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物17小時。將反應混合物傾入25ml水中，且用乙酸乙酯萃取兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析法(20g矽膠，30%至50%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到白色固體(66mg，57%)。MS(ISP)：477.1([M-tBu+H]+)，533.1([M+H]+)。
d) (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(60mg，0.11mmol)溶解於二噁烷(0.5ml)中，且添加鹽酸之二噁烷溶液(4M，0.42ml，1.69mmol)。在60℃下攪拌反應 混合物90分鐘。冷卻之後，添加乙醚，濾出固體，用乙醚洗滌，且在60℃下於真空中乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(46mg，87%)。MS(ISP)：433.2([M+H]+)。
實例27 (R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟4)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼鹽酸鹽替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽，且在步驟c)中使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，以類似於實例26之方式獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：415.2([M+H]+)。
實例28 (S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-溴-6-乙氧基吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下加熱24小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：394.1([M+H]+)。
實例29 (S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用(2,2-二氟苯并[d][1,3]-間二氧雜環戊烯-5-基)肼鹽酸鹽替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽，以類似於實例26之方式獲得標題化合物。黃色固體。MS(ISP)：429.3([M+H]+)。
實例30 (S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，且在步驟b)中在60℃下替代在室溫下加熱30分鐘，以類似於實例18之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
製備1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸： a) 1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在N2下，將5-氯-2-肼基嘧啶(200mg，1.38mmol，當量：1.00)與乙醇(15ml)組合。添加4M HCl之二噁烷溶液(346μl，1.38mmol，當量：1.00)(反應混合物變為無色溶液)，且冷卻反應混合物至0℃(反應混合物變為白色懸浮液)。添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(CAS 80370-42-9)(199mg，1.38mmol，當量：1.00)於乙醇(2.6ml)中之溶 液(反應混合物變為暗黃色懸浮液)，且於室溫下攪拌反應物1小時以上。移除溶劑，且將反應混合物懸浮於CH2Cl2中，濾出，且在真空中濃縮，得到230mg白色固體。MS(ISP)：253.0([M+H]+)。
b) 1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：
在N2下，將1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230mg，910μmol，當量：1.00)溶解於THF(1.5ml)及水(0.8ml)中。添加1M LiOH水溶液(1.18ml，1.18mmol，當量：1.3)(反應混合物變為橙色溶液)，且在80℃下攪拌反應混合物2小時以上。於真空下移除溶劑，隨後在水中稀釋。用1M HCl溶液酸化溶液直至pH=2；酸沈澱；過濾混合物，且在真空中乾燥濾餅，產生89mg灰白色固體。
實例31 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
a) 1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯：
在N2下，於微波管中，將3-側氧基丁酸第三丁酯(387mg，406μl，2.37mmol，當量：1.00)、p-TsOH單水合物(10mg，52.6μmol，當量：0.0221)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(337mg，376μl，2.66mmol，當量：1.12)組合。在130℃下加熱黃色溶液15分鐘。在真空中濃縮所得暗紅色溶液，且溶解於乙腈(1.8ml)中。添加三乙胺(1.83g，2.5ml，18.1mmol，當量：7.61)及(4-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(0.500g，2.37mmol，當量：1.00)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物分配於水與EtOAc之間；萃取；有機相經MgSO4乾燥； 過濾；在真空中濃縮：781mg。粗物質藉由急驟層析法(矽膠，70g，5%至15% EtOAc/庚烷)來純化。
黃色固體。MS(ISP)：325.1([M+H]+)。
此外，離析得到65mg呈黃色固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯。MS(ISP)：325.1([M+H]+)。
b) (S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在N2下，將1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯(0.100g，308μmol，當量：1.00)溶解於DCM(5.00ml)中。添加三乙基矽烷(343mg，468μl，2.95mmol，當量：9.55)及TFA(696mg，468μl，6.11mmol，當量：19.8)，且於室溫下攪拌反應混合物4天以上。蒸發試劑及溶劑；在高真空下乾燥。於DCM中濕磨殘餘物(3次)且蒸發。將殘餘物溶解於DCM(1.00ml)中。逐滴添加1-氯-N,N2-三甲基丙烯胺(47.4mg，46.9μl，355μmol，當量：1.15)。於室溫下10分鐘之後，添加含有(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(94.4mg，339μmol，當量：1.1)及乙基二異丙胺(120mg，153μl，925μmol，當量：3.00)於DCM(1.00ml)中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘以上。用CH2Cl2及1M檸檬酸溶液萃取反應混合物；有機相經MgSO4乾燥；過濾；在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析法(矽膠，20g，5%至50% EtOAc/庚烷)來純化，產生114mg白色固體。EIC：527.5(M-H)-
c) (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽：
在N2下，將(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.144g，272μmol，當量：1.00)溶解於二噁烷(0.5ml)中。逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(1.02 ml，4.09mmol，當量：15)(反應混合物變為黃色溶液)。在60℃下攪拌反應混合物1小時以上。蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。於CH2Cl2中濕磨殘餘物；過濾且在高真空下乾燥，產生124mg白色固體。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
實例32 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用步驟a)中所離析之1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯，以類似於實例31之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
實例33 (S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，類似於實例18製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
製備1-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：在步驟a)中使用2-氯-6- 肼基吡嗪鹽酸鹽替代5-氯-2-肼基嘧啶，以類似於1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(實例30a至b)之方式。
實例34 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)嘧啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例35 (S)-1-(4-氰苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中，使用4-肼基苯甲腈鹽酸鹽替代(4-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽，且使用3-側氧基丁酸甲酯替代3-側氧基丁酸第三丁酯，以類似於實例31之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：388.4([M+H]+)。
實例36 (S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2,4-二氯嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在室溫下2.5小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
實例37 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：419.0([M+H]+)。
實例38 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：419.0([M+H]+)。
實例39 (S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-氯-6-甲基吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例40 (S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2-氯-5-甲基吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例41 (S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2,3-二氯吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
實例42 (S)-1-(5-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用5-溴吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且在120℃下1小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：376.1([M+H]+)。
實例43 (S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2-溴-4-甲基嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例44 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例45 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例46 (S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用2,5-二氯吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
實例47 (S)-1-(6-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-IH-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用6-氯吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：376.1([M+H]+)。
實例48 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例49 (R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中，使用3,4-二氟苯甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶， 且使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，且在120℃下加熱24小時，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：392.3([M+H]+)。
實例50 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用4-氯-2-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
實例51 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
實例52 (S)-1-(3-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用3-氯吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：376.4([M+H]+)。
實例53 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
淺黃色固體。MS(ISP)：419.9([M+H]+)。
實例54 (RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
在步驟a)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼鹽酸鹽替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽，且在步驟c)中使用(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，以類似 於實例26之方式獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：399.16([M+H]+)。
實例55 (RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
在步驟a)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼鹽酸鹽替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽，且在步驟c)中使用(RS)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，以類似於實例26之方式獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：413.6([M+H]+)。
實例56 (S)-1-(6-環丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用4-氯-6-環丙基嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：391.6([M+H]+)。
實例57 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在步驟b)中使用2-溴-4-(三氟甲基)噻唑替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，以類似於實例14之方式製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：424.4([M+H]+)。
式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽具有有價值的藥理學特性。具體而言，已發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和力。
根據下文給出之測試來研究化合物。
材料及方法 構築TAAR表現質體及穩定轉染之細胞株
為了構築表現質體，基本上如Lindemann等人所描述[14]，自基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1之編碼序列。擴增高保真度PCR系統(Roche Diagnostics)與1.5mM Mg2+一起使用，且遵循製造商之說明，將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，且在引入細胞株中之前對表現載體進行序列驗證。
基本上如Lindemann等人(2005)所描述，培養HEK293細胞(ATCC # CRL-1573)。為了產生穩定轉染的細胞株，根據製造商之說明，用含有TAAR編碼序列之pIRESneo2表現質體(上文所述)及脂染胺2000(Invitrogen)轉染HEK293細胞，且轉染24小時後用1mg/ml G418(Sigma,Buchs,Switzerland)補充培養基。在約10d之培養時段之後，將純系分離、擴增且用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統 (Amersham)，遵循製造商所提供之非乙醯化EIA程序，測試對痕量胺之反應性(所有化合物均購自Sigma)。將在15個繼代之培養時段呈現穩定EC50之單株細胞株用於所有後續研究中。
對大鼠TAAR1之放射性配位體結合分析 膜製備及放射性配位體結合。
在37℃及5% CO2下，於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素之DMEM高葡萄糖培養基(Gibco)中維持穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收集，用冰冷的PBs(無Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1'000rpm集結5分鐘，冷凍且在-80℃下儲存。將冷凍集結粒懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，且用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm均質化20s。在4℃下以48'000×g離心均質物30分鐘。隨後，移除上清液，且棄去，且使用Polytron(在14'000rpm下20s)使集結粒再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複此程序，且最終集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，且使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。在每一新膜批次之情況下，經由飽和曲線測定解離常數(Kd)。在等於所計算之Kd值(其通常為約2.3nM)之濃度下使用TAAR1放射性配位體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基一胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，產生大約0.2%之放射性配位體之結合及佔大約85%之總結合之特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配位體存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份地測試所有化合物。將測試化合物(每孔20μl)轉移至96深孔板(TreffLab)中，且添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl濃度在3.3×Kd(nM)之放射性配位體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl膜(在每毫升50μg蛋白質下再懸浮)。在4℃下培育96深孔板1小時。藉由經由在聚伸乙基亞胺(0.3%)中預先浸泡1小時且用1ml冷結合緩衝液洗滌3次之Unifilter-96板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾來終止培育。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)之後，密封Unifilter-96板，且1小時之後使用TopCount微板閃爍計數器(Packard Instrument Company)計算比活性。
對小鼠TAAR1之放射性配位體結合分析 膜製備及放射性配位體結合。
在37℃及5% CO2下，於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素之DMEM高葡萄糖培養基(Gibco)中維持穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收集，用冰冷的PBS(無Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1'000rpm集結5分鐘，冷凍且在-80℃下儲存。將冷凍集結粒懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，且用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm均質化20s。在4℃下以48'000×g離心均質物30分鐘。隨後，移除上清液，且棄去，且使用Polytron(在14'000rpm下20s)使集結粒再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複此程序，且最終集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，且使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。在每一新膜批次之情況下，經由飽和曲線測定解離常數(Kd)。在等於所計算之Kd值(其通常為約0.7nM)之濃度下使用TAAR1放射性配位體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，產生大約0.5%之放射性配位體之結合及佔大約 70%之總結合之特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配位體存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份地測試所有化合物。將測試化合物(每孔20μl)轉移至96深孔板(TreffLab)中，且添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl濃度在3.3×Kd(nM)之放射性配位體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl膜(在每毫升60μg蛋白質下再懸浮)。在4℃下培育96深孔板1小時。藉由經由在聚伸乙基亞胺(0.3%)中預先浸泡1小時且用1ml冷結合緩衝液洗滌3次之Unifilter-96板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾來終止培育。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)之後，密封Unifilter-96板，且1小時之後使用TopCount微板閃爍計數器(Packard Instrument Company)計算比活性。
如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中所顯示的對於TAAR1之Ki值(μM)在<0.2μM之範圍內。
式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥物。醫藥製劑可經口投與，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可例如以栓劑形式經直腸，或例如以注射溶液形式非經腸進行投藥。
式I化合物可與醫藥學上惰性之無機或有機載劑一起加工以產生醫藥製劑。舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之此類載劑。軟明膠膠囊之合適載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之合適載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之合適載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性載劑的藥物亦為本發明之目標，其製造方法亦如此，該方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療上惰性載劑一起製成蓋倫(galenical)投藥形式。
根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之適應症，例如，治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮及注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在寬限度內變化，且當然在各特定情況下必須針對個別要求進行調節。在經口投與之情況下，成人劑量可在每日約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應量之其醫藥學上可接受之鹽之間變 化。可以單次劑量或以分次劑量形式投與每日劑量，且此外，當發現指明需超過上限時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕式造粒)
製造程序
1.混合項目1、2、3及4，且用純水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過合適之研磨設備。
4.添加項目5，且混合三分鐘；在合適之壓力機上壓縮。
膠囊調配物
製造程序
1.於合適之混合器中混合項目1、2及3歷時30分鐘。
2.添加項目4及5，且混合3分鐘。
3.填充至合適之膠囊中。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R1為視情況經以下基團取代之苯基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之吡啶-2、3或4-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；或為視情況經以下基團取代之嘧啶-2、4或5-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經羥基取代之低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基，或為視情況經以下基團取代之吡嗪-2-基：鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基或氰基取代之低碳烷基，或為2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基，或為視情況由經鹵素取代之低碳烷基取代的噻唑基； R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式IA 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R4為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷氧基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；n為1或2 Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中該等化合物為(S)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-5-胺基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-甲氧苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-溴-2-氰苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰苯基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺，或(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式IB 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中 為吡啶-2、3或4-基； R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R5為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或經羥基取代之低碳烷氧基；n為1或2；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  5. 如請求項1或4中任一項之化合物，其中該等化合物為(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氰吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式IC1、IC2或IC3 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R6為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  7. 如請求項1或6中任一項之化合物，其中該等化合物為(S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯 胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，或(S)-1-(6-環丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  8. 如請求項1之化合物，其具有式ID 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；R7為氫、鹵素、低碳烷基、低碳環烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基或氰基取代之低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  9. 如請求項1或8中任一項之化合物，其中該等化合物為(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(6-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(3-氰吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  10. 如請求項1之化合物，其具有式IE 或其醫藥學上合適之酸加成鹽， 其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基；Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  11. 如請求項1或10中任一項之化合物，其中該化合物為(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  12. 如請求項1之化合物，其具有式IF 或其醫藥學上合適之酸加成鹽，其中R2為氫或低碳烷基；R3為氫、胺基或低碳烷基Z為一鍵結、-CH2-或-O-。
  13. 如請求項1或12中任一項之化合物，其中該化合物為(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
  14. 一種製造如請求項1至13中任一項之式I化合物之方法，該方法包括裂解式4化合物之保護基 以形成式I化合物 及，若有需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽，其中該等取代基係如請求項1中所描述。
  15. 如請求項1、2、4、6、8、10及12中任一項之化合物，其係藉由如請求項14之方法製造。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神性病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  18. 如請求項1、2、4、6、8、10及12中任一項之化合物，其用作治 療活性物質。
  19. 如請求項1、2、4、6、8、10及12中任一項之化合物，其用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神性病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療性及/或預防性治療抑鬱症、焦慮症、雙極性情感障礙、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神性病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症之藥物。
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