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TW201410666A - 二氫吡啶酮ｐ１作爲凝血因子ｘｉａ抑制劑 - Google Patents

二氫吡啶酮ｐ１作爲凝血因子ｘｉａ抑制劑 Download PDF

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TW201410666A
TW201410666A TW102127904A TW102127904A TW201410666A TW 201410666 A TW201410666 A TW 201410666A TW 102127904 A TW102127904 A TW 102127904A TW 102127904 A TW102127904 A TW 102127904A TW 201410666 A TW201410666 A TW 201410666A
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Taiwan
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methyl
chloro
carbamic acid
tetrahydropyridin
methyl ester
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Application number
TW102127904A
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English (en)
Inventor
楊武
詹姆士Ｒ 柯德
保羅Ｊ 吉理甘
唐諾Ｊ Ｐ 皮托
威廉Ｒ 艾文
王裕豐
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供式(VIII)化合物：□或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中所有變量皆如本文所定義。該等化合物係選擇性凝血因子XIa抑制劑或FXIa與血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物，及使用其治療血栓栓塞性及/或發炎性病症之方法。

Description

二氫吡啶酮P1作為凝血因子XIA抑制劑
本發明概言之係關於新穎大環化合物及其類似物(其係凝血因子XIa及/或血漿激肽釋放素之抑制劑)、含有該等化合物之組合物及使用其(例如)治療或預防血栓栓塞性病症或治療與糖尿病性視網膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關之視網膜血管滲透性之方法。
儘管可利用抗凝血劑(例如華法林(warfarin，COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板劑(例如阿司匹林(aspirin)及氯格雷(clopidogrel，PLAVIX®)，但血栓栓塞性疾病仍係發達國家中死亡之主要病因。口服抗凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後突變，且已證實可有效地用於靜脈及動脈血栓形成二者。然而，其應用受限，此乃因其治療指數較窄，治療效應之開始較為緩慢，具有諸多膳食及藥物相互作用，且需要進行監測及劑量調節。
因此，研究及研發用於防治及治療寬範圍血栓栓塞性病症之安全且有效之口服抗凝血劑已變得愈加重要。一種方式係藉由靶向凝血因子XIa(FXIa)之抑制來抑制凝血酶產生。凝血因子XIa係參與血液凝固之調控之血漿絲胺酸蛋白酶，其在活體內係藉由使組織凝血因子(TF)與凝血因子VII(FVII)結合以產生凝血因子VIIa(FVIIa)來起始。所得TF：FVIIa複合物活化凝血因子IX(FIX)及凝血因子X(FX)以導致 產生凝血因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少量凝血酶之轉變路徑由組織凝血因子路徑抑制劑(TFPI)關閉之前，所產生之FXa催化此路徑之轉變。凝血過程然後經由催化量之凝血酶對凝血因子V、VIII及XI之反饋活化進一步擴散。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007)。)所得凝血酶爆發物將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白(該纖維蛋白發生聚合以形成血塊之結構框架)，且活化作為凝血之關鍵細胞組份之血小板(Hoffman,M.,Blood Reviews,17：S1-S5(2003))。因此，凝血因子XIa在此擴增環之擴散中發揮關鍵作用且由此係用於抗血栓形成療法之吸引性目標。
血漿前激肽釋放素係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35μg/mL至50μg/mL存在於血漿中。基因結構類似於凝血因子XI。總之，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與凝血因子XI具有58%之同源性。人們認為，血漿激肽釋放素在眾多發炎性病症中起作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)C1酯酶抑制劑。呈現C1酯酶抑制劑遺傳缺陷之患者患有遺傳性血管水腫(HAE)，其引起面部、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之泡含有大量血漿激肽釋放素，其裂解高分子量之激肽原釋放緩激肽從而導致血管滲透性增加。已顯示，使用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑之治療可藉由防治引起血管滲透性增加之緩激肽之釋放來有效治療HAE(A.Lehmann「Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8，第1187-99頁)。
血漿激肽釋放素-激肽系統在患有晚期糖尿病性黃斑部水腫之患者中異常豐富。最近已公開，血漿激肽釋放素造成糖尿病小鼠之視網膜血管功能障礙(A.Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60，第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病小鼠之視網膜血管滲透性及視網膜血流異常二者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應可用作降低與糖尿病性視網膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關之視網膜血管滲透性之治療。皆與血漿激肽釋放素相關之糖尿病之其他併發症(例如大腦出血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之靶。
目前，尚未有小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑經批準用於醫學應用。如已對艾卡拉肽(Ecallantide)所報導，大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑呈現過敏反應之風險。因此，業內仍需要抑制血漿激肽釋放素、不引起過敏症且可經口利用之化合物。此外，先前技術中之該等分子之特徵在於高極性且可離子化之胍或脒官能基。業內熟知該等官能基可限制腸道滲透性且因此限制經口利用度。
本發明提供新穎大環化合物、其類似物(包含其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，其可用作絲胺酸蛋白酶、尤其凝血因子XIa及/或血漿激肽釋放素之選擇性抑制劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明化合物可用於治療及/或預防血栓栓塞性病症。
本發明化合物可用於治療與糖尿病性視網膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關之視網膜血管滲透性。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造用來治療及/或預防血栓栓塞性病症之 藥劑。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳一至兩種其他藥劑組合使用。
本發明之該等及其他特徵將隨本揭示內容之繼續以展開形式闡述。
I.本發明化合物
在一態樣中，本發明尤其提供式(VIII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係獨立地選自 ----為可選鍵；R1係獨立地選自H、羥基及C1-4烷基； R2在每次出現時係獨立地選自H及羥基；R4係獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；R8a係獨立地選自H、F、Cl及Br；R8b係獨立地選自H及F；且R8c係獨立地選自H、F及Cl。
在另一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係獨立地選自 其他變量係如上式(VIII)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IX)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係獨立地選自H及甲基；R2在每次出現時係獨立地選自H及羥基；R4係獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；R8a係獨立地選自H、F、Cl及Br；R8b係獨立地選自H及F；且R8c係獨立地選自H、F及Cl。
在另一態樣中，本發明提供式(IX)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R4為H；R8a係獨立地選自H、F及Br；R8b為F；R8c係獨立地選自H、F及Cl，且其他變量係如上式(IX)中所定義。
在另一實施例中，R8a係選自由H、F、Cl及Br組成之群。
在另一實施例中，R8b係選自由H、F及Cl組成之群。
在另一實施例中，R8b係選自由H及F組成之群。
在另一實施例中，R8c為Cl。
在另一實施例中，係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，為
在一實施例中，本發明提供式(VIII)及式(IX)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A係獨立地選自由以下組成之群：咪唑、吡啶、吡啶酮及嗒。
在另一實施例中，係獨立地選自由以下組成之群：
在又一實施例中，係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，為
在另一實施例中，為
在另一實施例中，為
在另一實施例中，R1係選自由H、羥基及C1-4烷基組成之群。
在另一實施例中，R1係選自由H及甲基、乙基及異丙基組成之群。
在一實施例中，R2在每次出現時係獨立地選自由H及羥基組成之群。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任一子組列表之化合物。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa或血漿激肽釋放素Ki值10μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa Ki或血漿激肽釋放素值1μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa Ki或血漿激肽釋 放素值0.5μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa Ki或血漿激肽釋放素值0.1μM。
II.本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物。在較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。較佳地，抗血小板劑係氯格雷及/或阿司匹林或其組合。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治血栓栓塞性病症之方法，該方法包括向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中以治療及/或預防血栓栓塞性病症。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用來治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血栓栓塞性病症之方法，該方法包括：向有需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑係本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，且該第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：凝血因子Xa抑制劑(例如阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、貝曲西班(betrixaban)、依杜沙班(edoxaban))、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑(例如達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑及纖維蛋白溶解劑。較佳地，第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：華法林、未分段肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美非瑪特(mefenamate)、屈昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯格雷、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)及鏈激酶(streptokinase)。較佳地，第二治療劑係至少一種抗血小板劑。較佳地，抗血小板劑係氯格雷及/或阿司匹林或其組合。
血栓栓塞性病症包含動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管 血栓栓塞性病症、動脈腦血管血栓栓塞性病症及靜脈腦血管血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症之實例包含(但不限於)不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或防治發炎性病症之方法，該方法包括：向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。發炎性病症之實例包含(但不限於)敗血症、急性呼吸窘迫症候群及全身性發炎反應症候群。
在另一實施例中，本發明提供用於預防與血漿激肽釋放素活性相關之疾病或病況之方法，該方法包括向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
與血漿激肽釋放素活性相關之疾病或病況包含(但不限於)視覺敏銳度受損、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫、遺傳性血管水腫、糖尿病、胰臟炎、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血及心肺搭橋術。
在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
本發明可在不背離其精神或基本屬性下以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合來闡述其他實施例。
III.化學
在說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及存在該等異構體之其外消旋物。除非另有說明，否則所有對掌性(鏡像異構體及非鏡像異構體)及外消旋形式皆屬於本發明範疇內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明中。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且可分離成異構體混合物或分開之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構體或非鏡像異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽皆屬於本發明範疇內。若需要，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物之混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子原子之間之化學鍵。應理解，可存在之所有互變異構體形式皆包含於本發明內。
術語「立體異構體」係指具有相同組成但原子之空間排列不同之異構體。鏡像異構體及非鏡像異構體係立體異構體之實例。術語「鏡像異構體」係指彼此係鏡像且不重疊之分子物質對中之一者。術語「非鏡像異構體」係指並非鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構體物質構成之組合物，其中該組合物並無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之組態。異構體描述語「R」及「S」如本文所闡述用於指示相對於核心分子之原子組態，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))。
術語「對掌性」係指分子之使其不可能與其鏡像重疊之結構特徵。術語「純對掌性」係指鏡像異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指純對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物在偏振光平面上旋轉之程度。
如本文所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者。例如，「C1-C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。此外，例如，「C1-C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基團替代)。實例性烷基包含(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有指定碳原子數及一或多個、較佳一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。例如，「C2-C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯 基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有一或多個、較佳一至三個碳-碳三鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)的直鏈或具支鏈組態之烴鏈。例如，「C2-C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1-C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷基」代表指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者。鹵烷基之實例包含(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包含意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者之「氟烷基」。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋進行附接之如上文所定義之鹵烷基。例如，「C1-C6鹵烷氧基」或「C1-6鹵烷氧基」意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包含(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」代表指定數量之碳 原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「烷基羰基」係指鍵結至羰基之烷基或經取代烷基。
術語「羰基」係指C(=O)。
術語「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指OH。
術語「環烷基」係指環狀烷基，其包含單環、二環或多環系統。「C3-C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包含C3、C4、C5、C6及C7環烷基。實例性環烷基包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含於「環烷基」之定義中。
如本文所使用，「碳環」或「碳環狀殘基」意指任何穩定的3-、4-、5-、6-、7-或8員單環或二環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員二環或三環烴環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族。該等碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所顯示，橋接環亦包含於碳環之定義內(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另有說明，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
如本文所使用，術語「二環碳環」或「二環碳環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9員或10員碳環系統。在兩個稠 合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員碳環。二環碳環基團可在任一碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之二環碳環基團可在任一碳上經取代。二環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或多環芳族烴，其包含(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如)Lewis,R.J.編輯，Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13版)，J.Wiley & Sons公司，New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另有說明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個以下基團、較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文所使用，術語「苄基」係指氫原子中之一者經苯基替代之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個基團、較佳1至3個基團取代。
如本文所使用，術語「雜環」或「雜環基團」意指穩定的3-、4-、5-、6-或7員單環或二環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包含任一上文所定義雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即若定義，則為N或NR，其中R為H或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其側基附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。若雜環中之S及O原子總數超過1，則 該等雜原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包含雜芳基。
雜環之實例包含(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、呔基、六氫吡基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹喔啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。 亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。
5員至10員雜環之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、六氫吡基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、六氫吡基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基及三唑基。亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺化合物。
如本文所使用，術語「二環雜環」或「二環雜環基團」意指穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5員或6員單環芳族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(前提係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
二環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其側基附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之二環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子總數超過1，則該等雜 原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。
二環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、呔基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所使用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包含(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，產生橋接環。橋接環之實例包含(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
術語「抗衡離子」用於表示帶負電荷之物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫 基團替代，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係酮基(即=O)時，替代原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。在提及環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(即在環內)。如本文所使用，環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物，獲得本發明之其他化合物。因此，所顯示及主張之氮原子視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R係獨立地選自R之定義。此外，取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
在鍵結至取代基之鍵顯示為與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範疇內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症並與合理的效益/風險比率相稱。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性基團(例如胺)之礦物酸鹽或有機酸 鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包含(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。例如，該等習用無毒鹽包含彼等源自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備該等鹽；通常，非水性介質較佳，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
此外，式I化合物可呈前藥形式。本發明之範疇及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(即式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在業內已熟知。該等前藥衍生物之實例可參見：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)； c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯藉由在本體中自身水解以得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下水解主要係在消化酶之影響下發生。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理上可水解酯之實例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知生理上可水解之酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之製備為業內所熟知且闡述於(例如)King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)中。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。藉助一般實例但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。碳之同位素包含13C及14C。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術 者已知之習用技術來製備，或可藉由與彼等本文所闡述類似之方法使用適當同位素標記試劑替代原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示穩健至足以自反應混合物以有用純度分離並調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情形下，例如，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。實例性溶劑合物包含(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法已為業內所熟知。
如本文所使用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量，「g」係克，「mg」係毫克，「L」係升，「mL」係毫升，「μL」係微升，「N」係正常，「M」係莫耳濃度，「mmol」係毫莫耳，「min」係分鐘，「h」係小時，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「RBF」係圓底燒瓶，「atm」係氣氛，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「sat」或「sat'd」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係鏡像異構體過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC， 「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核歐沃豪斯效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟悉之立體化學符號。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。
IV.生物學
儘管血液凝固對於有機體止血之調控至關重要，但其亦涉及許多病理學病況。在血栓形成中，可形成血塊或血栓並在局部阻塞循環，從而引起缺血及器官損害。另一選擇為，在稱為栓塞之過程中，血塊可發生移動且隨後捕集於遠端血管中，其中血塊再次引起缺血及器官損害。自病理學血栓形成引起之疾病統稱為血栓栓塞性病症，且其包含急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心腔中之血栓形成、缺血性中風、深靜脈血栓形成、周邊閉塞性動脈疾病、短暫性缺血發作及肺栓塞。此外，血栓形成發生於與血液接觸之人造表 面(包含導管、支架、人造心臟瓣膜及血液透析膜)上。
一些病況導致罹患血栓形成之風險。例如血管壁變化、血流變化及血管室之組成變化。該等風險因子統稱為斐爾科三合體(Virchow's triad)。(Colman,R.W.等人編輯，Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853頁，Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
通常給予處於罹患血栓栓塞性疾病(因存在一或多個來自斐爾科三合體之誘病風險因子)之風險下之患者抗血栓形成劑以防治形成閉塞性血栓(初級防治)。例如，在矯形外科手術設置(例如髖部及膝關節替換)中，通常在外科程序之前投與抗血栓形成劑。抗血栓形成劑可平衡藉由血流變化(停滯)、潛在外科血管壁損傷以及血液組成變化(由與外科手術相關之急性階段反應引起)所引起之促血栓形成刺激。抗血栓形成劑用於初級防治之應用之另一實例係在處於發生血栓形成性心血管疾病之風險下之患者中投用阿司匹林、血小板活化抑制劑。此設置中之確定風險因子包含年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質變化及肥胖症。
抗血栓形成劑亦適用於初始血栓形成性發作後之二級防治。例如，向具有凝血因子V(亦稱為凝血因子V Leiden)及其他風險因子(例如懷孕)突變之患者投用抗凝血劑以防治靜脈血栓形成之復發。在另一實例中，具有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群史之患者必需二級防治心血管事件。在臨床環境中，可使用阿司匹林及氯格雷(或其他噻吩并吡啶)之組合以防治第二血栓形成性事件。
亦給予抗血栓形成劑以治療已開始之後之疾病狀態(即，藉由阻止其進展)。例如，使用抗凝血劑(即肝素、華法林或LMWH)治療呈現深靜脈血栓形成之患者以防治靜脈閉塞之進一步生長。隨時間流逝，該等藥劑亦引起疾病狀態之消退，此乃因促血栓形成凝血因子與抗凝 血劑/促纖維蛋白溶解路徑之間之平衡傾向於向後者變化。動脈血管床上之實例包含使用阿司匹林及氯格雷治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之患者以防治血管閉塞之進一步生長且最終引起血栓形成性閉塞的消退。
因此，抗血栓形成劑廣泛用於血栓栓塞性病症之初級及二級防治(即，預防或風險減小)以及已存在血栓形成過程之治療。抑制血液凝固之藥物或抗凝血劑係「用於防治及治療血栓栓塞性病症之關鍵藥劑」(Hirsh,J.等人，Blood,105：453-463(2005))。
引發凝血之有效替代方式係將血液暴露於人造表面(例如，在血液透析、「體外循環」心血管外科手術、血管移植、細菌敗血症期間)、細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及細胞外基質上時。此過程亦稱為接觸活化。凝血因子XII之表面吸收使得凝血因子XII分子產生構形變化，由此促進蛋白水解活性凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)之活化。凝血因子XIIa(或XIIf)具有許多靶蛋白，包含血漿前激肽釋放素及凝血因子XI。活性血漿激肽釋放素進一步活化凝血因子XII，從而使得接觸活化發生擴增。另一選擇為，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化與高分子量激肽原以形成於細胞及基質表面上之多蛋白複合物形式複合之血漿激肽釋放素(Shariat-Madar等人，Blood,108：192-199(2006))。接觸活化係部分地負責調控血栓形成及發炎之表面調介過程，且至少部分地由纖維蛋白溶解、補體、激肽原/激肽及其他體液及細胞路徑調介(其綜述可參見Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,「Contact Activation」,Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。藉由缺少凝血因子XII之小鼠之表型來支持用於血栓栓塞性疾病之接觸活化系統之生物相關性。更特定而言，在若干血栓形成模 型以及中風模型中可防治缺少凝血因子XII之小鼠產生血栓形成性血管閉塞，且缺少XII之小鼠之表型與缺少XI之小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.,203：513-518(2006))。凝血因子XI位於凝血因子XIIa下游之事實以及缺少XII及XI之小鼠具有相同表型表明，接觸活化系統可在活體內凝血因子XI活化中發揮重要作用。
凝血因子XI係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以相對較低之濃度存在於血漿中。在內部R369-I370鍵處之蛋白水解活化產生重鏈(369個胺基酸)及輕鏈(238個胺基酸)。後者含有典型胰蛋白酶樣催化三合體(H413、D464及S557)。人們認為，凝血酶對於凝血因子XI之活化發生於帶負電荷之表面上，最可能發生於經活化血小板之表面上。血小板含有用於活化凝血因子XI之高親和力(0.8nM)特異性位點(130-500個/血小板)。在活化之後，凝血因子XIa維持與表面結合且識別凝血因子IX作為其正常大分子受質。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10：198-204(2000))。
除上文所闡述之反饋活化機制外，凝血酶活化經凝血酶活化之纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)(其係裂解纖維蛋白上之C-末端離胺酸及精胺酸殘基之血漿羧肽酶)，從而減小了纖維蛋白增強組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)依賴性纖維蛋白溶酶原活化之能力。在存在FXIa之抗體下，血塊溶解可更迅速地發生而與血漿TAFI濃度無關。(Bouma,B.N.等人，Thromb.Res.,101：329-354(2001)。)因此，預期凝血因子XIa之抑制劑係抗凝血劑及促纖維蛋白溶解劑。
靶向凝血因子XI之抗血栓栓塞性效應之又一證據係源自缺少凝血因子XI之小鼠。已展示，完全fXI缺失可防止小鼠產生氯化鐵(FeCl3)誘導之頸動脈血栓形成(Rosen等人，Thromb.Haemost.,87：774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.,3：695-702 (2005))。此外，凝血因子XI缺失可恢復完全蛋白質C缺失之圍產期致死表型(Chan等人，Amer.J.Pathology,158：469-479(2001))。此外，關於人類凝血因子XI之狒狒交叉反應性功能阻斷抗體可抵抗狒狒動靜脈分流血栓形成(Gruber等人，Blood,102：953-955(2003))。關於凝血因子XIa之小分子抑制劑之抗血栓形成效應之證據亦揭示於公開之美國專利申請案第2004/0180855 A1號中。總而言之，該等研究表明，靶向凝血因子XI將減小血栓形成性及血栓栓塞性疾病之傾向。
遺傳學證據表明，凝血因子XI並非正常體內穩態所需，此暗示凝血因子XI機制與競爭性抗血栓形成機制相比具有優異安全特徵。與血友病A(凝血因子VIII缺失)或血友病B(凝血因子IX缺失)相比，引起凝血因子XI缺失(血友病C)之凝血因子XI基因突變僅引起輕度至中等出血素質，其特徵主要在於手術後或創傷後(但極少)自發性出血。手術後出血主要發生於具有高濃度內源性纖維蛋白溶解活性之組織(例如口腔及泌尿生殖系統)中。大部分病例係藉由手術前延長aPTT(固有系統)而意外地鑑別出且並無任何先前出血史。
藉由以下事實來進一步支持作為抗凝血療法之XIa抑制之增加之安全性：凝血因子XI基因敲除之小鼠(其並無可檢測凝血因子XI蛋白)發生正常發育，且具有正常壽命。並未注意到自發性出血之證據。以基因劑量依賴性方式延長aPTT(固有系統)。令人感興趣的是，即使在劇烈刺激凝血系統(尾部橫切)之後，出血時間與野生型及雜合同胞仔相比亦不顯著延長。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6：201-207(2001)；Gailani,D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis,8：134-144(1997)。)總而言之，該等觀察表明凝血因子XIa之高抑制程度應耐受良好。此與使用其他凝血因子(不包含凝血因子XII)之基因靶向實驗不同。
可使用C1抑制劑或α 1抗胰蛋白酶藉由形成複合物來測定凝血因 子XI之活體內活化。在50名患有急性心肌梗塞(AMI)之患者之研究中，約25%之患者具有高於複合物ELISA之正常範圍上限之值。此研究可證實，至少在患有AMI之患者之亞群中，凝血因子XI活化有助於凝血酶形成(Minnema,M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20：2489-2493(2000))。第二研究確立了冠狀動脈粥樣硬化程度與凝血因子XIa及α 1抗胰蛋白酶之複合物之間之正相關(Murakami,T.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者中高於90%之凝血因子XI含量對應於靜脈血栓形成風險增加至先前之2.2倍(Meijers,J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.,342：696-701(2000))。
此外，較佳尋找在活體外凝塊分析(例如活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)分析)中與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比具有改良活性之新化合物，(關於aPTT及PT分析之描述，參見Goodnight,S.H.等人，「Screening Tests of Hemostasis」,Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，第41-51頁，McGraw-Hill,New York(2001))。
亦期望且較佳地尋找與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比，在一或多種下列種類中具有有利及改良特徵之化合物，該等種類之特徵以實例給出且並不意欲加以限制：(a)藥物代謝動力學性質，包含經口生物利用度、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量需求；(d)降低血液濃度峰穀特徵之因子；(e)增加受體處之活性藥物濃度之因子；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向之因子；(g)降低不利副作用之可能之因子，包含對其他生物靶之選擇性；及(h)改良製造成本或可行性之因子。
臨床前研究展示維持止血之劑量之小分子凝血因子XIa抑制劑在動脈血栓形成之兔及大鼠模型中的顯著抗血栓形成效應。(Wong P.C. 等人，American Heart Association Scientific Sessions，摘要編號：6118，2006年11月12-15日；Schumacher,W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(增刊1)：第1228頁(2005)；Schumacher,W.A.等人，European Journal of Pharmacology,167-174(2007))。此外，觀察到藉助特定XIa抑制劑之aPTT之活體外延長可良好地預測血栓形成模型中之效能。因此，活體外aPTT測試可用作用於活體內效能測試之替代方式。
如本文所使用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文所使用，「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，即阻止其進展；及/或(b)減輕該疾病狀態，即使該疾病狀態消退。
如本文所使用，「預防」或「防治」涵蓋防治性治療哺乳動物(尤其人類)之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之機率。基於已知與一般群體相比患有臨床疾病狀態之風險增加之因子來選擇用於防治性療法之患者。「預防」療法可分為(a)初級防治及(b)二級防治。初級防治定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態之個體，而二級防治定義為防治相同或類似臨床疾病狀態之二次發生。
如本文所使用，「風險減小」涵蓋降低臨床疾病狀態之發生幾率之療法。因此，初級及二級防治療法係風險減小之實例。
「治療有效量」意欲包含在單獨或組合投與時可有效抑制凝血因子XIa及/或血漿激肽釋放素及/或防治或治療本文所列示病症之本發明化合物之量。在應用於組合中時，該術語係指活性成份之得到防治性或治療效應之組合量，不管係組合投與、連續投與抑或同時投與。
如本文所使用，術語「血栓形成」係指在血管內形成或存在可引起血管所供應組織之缺血或梗塞之血栓(thrombus)(複數為血栓(thrombi))，即凝塊。如本文所使用，術語「栓塞」係指由血流帶至 其滯留位點之血塊或外來材料對於動脈之突然性阻斷。如本文所使用，術語「血栓栓塞」係指血管由藉助血流自原始位點攜帶而堵塞另一血管之血栓形成性材料的阻塞。術語「血栓栓塞性病症」涵蓋「血栓形成性」及「栓塞性」病症(如上文所定義)二者。
如本文所使用，術語「血栓栓塞性病症」包含動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞性病症及心室或周邊循環中之血栓栓塞性病症。如本文所使用，術語「血栓栓塞性病症」亦包含選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次或復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。醫療植入物或裝置包含(但不限於)：人工瓣膜、人造瓣膜、留置導管、支架、血液氧合器、分流器、血管出入口、心室輔助裝置及人造心臟或心室及血管移植物。程序包含(但不限於)：心肺旁路手術、經皮冠狀動脈幹預及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞性病症」包含急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓形成及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急 性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成、心房顫動及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供用於初級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供用於初級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供用於二級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、復發性心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供用於二級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、心房顫動及靜脈血栓形成。
如本文所使用，術語「中風」係指自頸總動脈、內頸動脈或腦內動脈中之閉塞性血栓形成引起之栓塞性中風或動脈血栓形成性中風。
應注意，血栓形成包含血管閉塞(例如在旁路手術之後)及再閉塞(例如在經皮腔內冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞性病症 可源自包含(但不限於)以下之病況：動脈粥樣硬化、外科手術或外科併發症、長期不活動、動脈纖維性顫動、先天性血栓形成傾向、癌症、糖尿病、藥劑或激素效應及懷孕併發症。
血栓栓塞性病症通常與患有動脈粥樣硬化之患者相關。動脈粥樣硬化之風險因子包含(但不限於)男性性別、年齡、高血壓、脂質病症及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因子同時係動脈粥樣硬化併發症(即血栓栓塞性病症)之風險因子。
類似地，動脈纖維性顫動通常與血栓栓塞性病症相關。動脈纖維性顫動及隨後血栓栓塞性病症之風險因子包含心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣疾病、高血壓心血管疾病、慢性肺病及各種其他心臟異常以及甲狀腺毒症。
糖尿病通常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞性病症相關。較常見2型糖尿病之風險因子包含(但不限於)家族史、肥胖症、體力活動缺乏、種族/族群性、先前空腹葡萄糖異常或葡萄糖耐受性測試、妊娠糖尿病史或分娩「大嬰兒」、高血壓、低HDL膽固醇及多囊卵巢症候群。
先天性血栓形成傾向之風險因子包含凝血因子中之功能突變獲得或抗凝血劑-或纖維蛋白溶解路徑中之功能突變損失。
血栓形成作用與多種腫瘤類型相關，例如胰臟癌、乳癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)。最新研究顯示，患有血栓形成之患者之癌症頻率反映了一般群體中特定癌症類型之頻率(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,293(6)：715-722(2005))。因此，男性中與血栓形成作用相關之最常見癌症係前列腺癌、結直腸癌、腦癌及肺癌，且在女性中係乳癌、卵巢癌及肺癌。在 癌症患者中顯著觀察到靜脈血栓栓塞(VTE)比例。不同腫瘤類型之間之不同VTE比例最可能與所選擇之患者群體相關。處於血栓形成風險之癌症患者可能具有任一或所有下列風險因子：(i)癌症階段(亦即出現轉移)，(ii)存在中央靜脈導管，(iii)外科手術及抗癌療法(包括化學療法)，及(iv)激素及抗血管新生藥物。因此，常見之臨床操作係向患有晚期腫瘤之患者投用肝素或低分子量肝素，以防止血栓栓塞性病症。FDA已核準許多低分子量肝素製劑用於該等適應症。
在考慮防止醫學癌症患者之VTE時，有三種主要臨床狀態：(i)患者已長期臥床；(ii)可行動患者正接受化學療法或放射線；及(iii)患者具有留置中央靜脈導管。未分段肝素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)係接受外科手術之癌症患者中之有效抗血栓形成劑。(Mismetti,P.等人，British Journal of Surgery,88：913-930(2001)。)
A.活體外分析
可分別使用相關純化絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放素或凝血酶之抑制劑之有效性。在不存在及存在本發明化合物下量測相關絲胺酸蛋白酶對於發色或發螢光受質之水解速率。受質水解造成釋放pNA(對硝基苯胺)，其係以分光光度計量測405nm下增加之吸光度來監測，或釋放AMC(胺基甲基香豆素)，其係以螢光分光光度計量測380nm激發下所增加之460nm發射光來監測。在抑制劑存在下，吸光度或螢光變化之速率降低即可指示酶之抑制。該等方法已為熟習此項技術者所知。將此分析之結果以抑制常數Ki表示。
在50mM HEPES緩衝液(pH為7.4，含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific))中進行凝血因子XIa測定。使用最終濃度為25-200pM之純化人類凝血因子XIa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.001M之合成受質 S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)來進行測定。
在0.005M氯化鈣、0.15M氯化鈉、0.05M HEPES緩衝液(含有0.1%PEG 8000且pH為7.5)中進行凝血因子VIIa測定。使用最終分析濃度為0.5-10nM之純化人類凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重組人類凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、濃度為10-40nM之重組可溶性組織因子及濃度為0.001-0.0075M之合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIX®或BMPM-2；AnaSpec)來進行測定。
在0.005M氯化鈣、0.1M氯化鈉、0.0000001M來匹盧定(Refludan，Berlex)、0.05M TRIS鹼及0.5% PEG 8000(pH為7.4)中進行凝血因子IXa測定。添加來匹盧定以抑制人類凝血因子IXa之商業製劑中之少量凝血酶。使用最終分析濃度為20-100nM之純化人類凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0004-0.0005M之合成受質PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)來進行測定。
在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)進行凝血因子Xa測定。使用最終分析濃度為150-1000pM之純化人類凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.00035M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)來進行測定。
在0.05mM HEPES緩衝液(pH為7.4且含有0.145M NaCl、0.005M KCl及0.1% PEG 8000)中進行凝血因子XIIa測定。使用最終濃度為4nM之純化人類凝血因子XIIa(American Diagnostica)及濃度為0.00015M之合成受質SPECTROZYME® 312號(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)來進行測定。
在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.1-0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)進行血漿激肽釋放素測定。使用最終分析濃度為200pM之純化人類激肽釋放素(Enzyme Research實驗室)及濃度為0.00008-0.0004M之合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)來進行測定。
在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)中進行凝血酶測定。使用最終分析濃度為200-250pM之純化人類α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research實驗室)及濃度為0.0002-0.0004M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)來進行測定。
在25℃或37℃下在不存在抑制劑下測定每一蛋白酶之受質水解之米氏常數(Michaelis constant)Km。藉由使蛋白酶與受質在抑制劑存在下反應來測定Ki值。使反應進行20-180分鐘之時段(此取決於蛋白酶)且量測反應速率(吸光度或螢光對時間之變化速率)。使用下列關係來計算Ki值：(Vmax*S)/(Km+S)；對於具有一個結合位點之競爭性抑制劑為(v0-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))；或vs/v0=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及對於競爭性抑制劑為Ki=IC50/(1+S/Km)，其中：v0係在不存在抑制劑下之對照速率；vs係在抑制劑存在下之速率；Vmax係最大反應速率；I係抑制劑之濃度；A係最小剩餘活性(通常鎖定於零)；B係最大剩餘活性(通常鎖定於1.0)； n係希爾係數(Hill coefficient)，其係潛在抑制劑結合位點之數量及協同性之量度；IC50係在分析條件下產生50%抑制之抑制劑濃度；Ki係酶：抑制劑複合物之離解常數；S係受質之濃度；且Km係受質之米氏常數。
可藉由獲取給定蛋白酶之Ki值對所關注蛋白酶之Ki值之比率來評估化合物之選擇性(即，FXIa對蛋白酶P之選擇性=蛋白酶P之Ki/FXIa之Ki)。選擇性比率>20之化合物可視為具有選擇性。
可使用標準或改良凝塊分析來測定本發明化合物作為凝血抑制劑之有效性。血漿凝塊時間在抑制劑存在下之增加可指示抗凝血。相對凝塊時間係在抑制劑存在下之凝塊時間除以在抑制劑不存在下之凝塊時間。可將此分析之結果表示為IC1.5×或IC2×，即分別為凝塊時間增加50%或100%所需之抑制劑濃度。藉由來自相對凝塊時間對抑制劑濃度曲線之線性插入使用涵蓋IC1.5×或IC2×之抑制劑濃度來確定IC1.5×或IC2×。
使用檸檬酸化正常人類血漿以及自諸多實驗室動物物種(例如大鼠或兔)獲得之血漿來測定凝塊時間。自10mM DMSO儲備溶液開始，將化合物稀釋至血漿中。DMSO之最終濃度小於2%。在自動化凝血分析儀(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中實施血漿凝塊分析。類似地，可自投用本發明化合物之實驗室動物物種或人類來測定凝塊時間。
使用ALEXIN®(Trinity Biotech,Ireland)或ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)遵循封裝插頁中之說明來測定活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)。將血漿(0.05mL)升溫至37℃且保持1分鐘。向血漿中添加ALEXIN®或ACTIN®(0.05mL)且再培育2分鐘至5分鐘。向反 應物中添加氯化鈣(25mM,0.05mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加氯化鈣時直至檢測到血塊為止之時間(以秒表示)。
使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus或Innovin®,Dade-Behring,Illinois)遵循封裝插頁中之說明來測定凝血酶原時間(PT)。將血漿(0.05mL)升溫至37℃且保持1分鐘。向血漿中添加促凝血酶原激酶(0.1mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加促凝血酶原激酶時直至檢測到血塊為止之時間(以秒表示)。
在上文所闡述之凝血因子XIa分析中測試下文所揭示之例示性實例且發現其具有凝血因子XIa抑制活性。觀察到凝血因子XIa抑制活性(Ki值)之範圍為10μM(10000nM)。下表1列示在37℃下量測之以下實例之凝血因子XIa Ki值。
在上文所闡述之血漿激肽釋放素分析中測試下文所揭示之例示性實例且發現其具有血漿激肽釋放素抑制活性。觀察到血漿激肽釋放素抑制活性(Ki值)之範圍為10μM(10000nM)。下表2列示在37℃或25℃下量測之以下實例之血漿激肽釋放素Ki值。
a：在25℃下測試
b：在37℃下測試
亦藉助活體外肝微粒體分析針對本發明化合物之代謝穩定性評價其作為抗血栓形成劑之有效性。與四氫吡啶酮P1化合物相比，本申請案之二氫吡啶酮P1化合物展現驚人的代謝穩定性。如表3中所顯示，與四氫吡啶酮P1化合物相比，二氫吡啶酮P1化合物(實例1)在含有細胞色素P450酶之人類、食蟹猴、犬及大鼠肝微粒體中具有顯著延長的半衰期。
B.活體內分析
可使用相關活體內血栓形成模型(包含活體內電誘導頸動脈血栓形成模型及活體內兔動靜脈分流血栓形成模型)來測定本發明化合物作為抗血栓形成劑之有效性。
a.活體內電誘導頸動脈血栓形成(ECAT)模型
此研究可使用由Wong等人闡述之兔ECAT模型(J.Pharmacol Exp.Ther.,295：212-218(2000))。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌內)及甲苯噻(10mg/kg+10mg/kg/h，肌內)將雄性新西蘭白兔麻醉。視需要補充該等麻醉劑。將電磁流量探針置於經分離頸動脈之切片上以監測血流量。在引發血栓形成之前或之後給予(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。使用在引發血栓形成之前之藥物治療來對測試藥劑防治血栓形成及減小血栓形成風險之能力實施建模，而使用在引發之後之投藥來對治療現有血栓形成性疾病之能力實施建模。藉由在4mA下使用外部不銹鋼雙極電極將頸動脈電刺激3min來誘導血栓形成。在90min時段內連續量測頸動脈血流量以監測血栓誘導之閉塞。藉由梯形法來計算90min內之總頸動脈血流量。然後藉由將90min內之總頸動脈血流量轉化為佔總對照頸動脈血流量之百分比來測定90min內之平均頸動脈流量，若對照血流量已連續保持90min，則將有效。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax 等式(Hill sigmoid Emax equation)(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計化合物之ED50(在90min內將平均頸動脈血流量增加至對照之50%之劑量)。
b.活體內兔動靜脈(AV)分流血栓形成模型
此研究可使用由Wong等人闡述之兔AV分流模型(Wong,P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌內)及甲苯噻(10mg/kg+10mg/kg/h，肌內)將雄性新西蘭白兔麻醉。視需要補充該等麻醉劑。分離股動脈、頸靜脈及股靜脈且插入導管。在股動脈及股靜脈插管之間連結鹽水填充之AV分流裝置。AV分流裝置係由tygon管之外部部分(長度=8cm；內徑=7.9mm)及該管之內部部分(長度=2.5cm；內徑=4.8mm)組成。AV分流器亦含有8-cm長2-0絲線(Ethicon,Somerville,NJ)。血液自股動脈經由AV分流器流入股靜脈中。將流動血液暴露於絲線會誘導形成顯著血栓。40分鐘之後，切斷分流器且稱重經血栓覆蓋之絲線。在打開AV分流器之前給予(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。測定每一治療組之血栓形成之抑制百分比。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax等式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計ED50值(產生50%之血栓形成抑制之劑量)。
在使用缺少C1-酯酶抑制劑之小鼠之伊文思藍染料外滲分析(Evans Blue dye extravasation assay)中可展示該等化合物之抗發炎效應。在此模型中，向小鼠投用本發明化合物，經由尾靜脈注射伊文思藍染料，且藉由分光光度計方式自組織提取物來測定藍染料之外滲。
可在活體外灌注系統中或藉由體外循環外科程序在較大哺乳動物(包含狗及狒狒)中測試本發明化合物減輕或防治全身性發炎反應症候群之能力，例如在體外循環心血管程序期間所觀察。用以評價本發明化合物之益處之讀出值包含(例如)減小之血小板損失、減小之血小 板/白血液細胞複合物、減小之血漿中之嗜中性粒細胞彈性蛋白酶含量、減小之補體凝血因子活化及減小之接觸活化蛋白(血漿激肽釋放素、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之活化及/或消耗。
本發明化合物亦可用作其他絲胺酸蛋白酶(尤其人類凝血酶、人類血漿激肽釋放素及人類纖溶酶)之抑制劑。由於具有抑制作用，該等化合物可適用於防治或治療生理學反應，包含血液凝固、纖維蛋白溶解、血壓調控及發炎以及藉由上述種類之酶催化之傷口癒合。特定而言，該等化合物可用作用於治療因上述絲胺酸蛋白酶之凝血酶活性升高所致之疾病(例如心肌梗塞)之藥物，且在出於診斷及其他商業目的將血液處理為血漿時用作抗凝血劑。
V.醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(每一者皆包含持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等口服劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜內、皮下或肌內形式投與，所有此等形式皆使用彼等醫藥業內之技術人員所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常將與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意指包括本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(尤其哺乳動物)之介質，包含(即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此端視投與模式及劑型之性質而定。根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包含(但不限於)：所調配活性劑之類型及 性質；含有該藥劑之組合物欲投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑可包含除活性劑外之諸多不同成份及添加劑，該等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如，活性劑、黏合劑之穩定等)包含於調配物中。關於適宜醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案將端視諸如以下等已知因素而變化：具體藥劑之藥效動力學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投與途徑；患者之腎及肝功能；及期望效應。醫師或獸醫可確定防治、抵抗或阻止血栓栓塞性病症之進展所需藥物之有效量並開出處方。
作為一般導則，在用於適用效應時，各活性成份之日口服劑量將介於約0.001mg/kg體重至約1000mg/kg體重之間，較佳介於約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天之間，且最佳介於約0.1mg/kg/天至約20mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.001mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之間。可以單一日劑量投與本發明化合物，或可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與總日劑量。
亦可藉由非經腸投與(例如，靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在經靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。此外，可研發用於經肌內及皮下遞送以確保逐步釋放活性醫藥成份之調配物。本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由皮下途徑使用皮下皮膚貼劑進行投與。在以皮下遞送系統形式進行投與時，劑量投與在整個劑量方案期間當然將為連續的而非間歇 的。
該等化合物通常係以與根據預期投與形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。
例如，在以錠劑或膠囊形式經口投與時，活性藥物組份可與口服無毒之醫藥上可接受之惰性載劑組合，該等惰性載劑係(例如)乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類；在以液體形式經口投與時，經口藥物組份可與任何口服無毒之醫藥上可接受之惰性載劑組合，該等惰性載劑係(例如)乙醇、甘油、水及諸如此類。此外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所使用之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包含(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以諸如以下等脂質體遞送系統形式來投與：單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可自多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天門冬醯胺苯酚或聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，該等生物可降解聚合物係(例如) 聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。固體分散劑亦稱為固態分散劑。在一些實施例中，本文所闡述之任一化合物皆調配為噴霧乾燥分散劑(SDD)。SDD係聚合物基質中藥物之單相非晶型分子分散劑。其係藉由將藥物及聚合物溶解於溶劑(例如丙酮、甲醇或諸如此類)中並噴霧乾燥溶液來製備之固溶體。溶劑自液滴快速蒸發，此使聚合物與藥物混合物快速固化，從而捕集呈非晶型形式之藥物作為非晶型分子分散劑。
適於投與之劑型(醫藥組合物)之每一劑量單位可含有約1毫克至約1000毫克活性成份。在該等醫藥組合物中，活性成份通常將以佔組合物總重量約0.1-95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成份及粉末狀載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備壓縮錠劑。錠劑及膠囊二者皆可製成持續釋放產品以提供在數小時時段內連續釋放藥劑。壓縮錠劑可包衣糖或包衣薄膜以遮蔽任何令人不快之味道並保護錠劑遠離空氣，或者經腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。
用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受度。
通常，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)係非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(視需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨或組合)等抗氧化劑係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲 酸丙酯及氯丁醇。
適宜醫藥載劑闡述於此領域之標準參考文本Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing公司中。
在組合本發明化合物與其他抗凝血劑之情形下，例如，日劑量可係約0.1毫克至約100毫克本發明化合物及約0.1毫克/公斤患者體重至約100毫克/公斤患者體重。對於錠劑劑型而言，本發明化合物通常可以約5毫克/劑量單位至約100毫克/劑量單位之量存在，且第二抗凝血劑係以約1毫克/劑量單位至約50毫克/劑量單位之量存在。
在組合投與本發明化合物與抗血小板劑之情形下，根據一般導則，日劑量通常可係約0.01毫克至約25毫克本發明化合物/公斤患者體重及約50毫克至約150毫克抗血小板劑/公斤患者體重、較佳約0.1毫克至約1毫克本發明化合物/公斤患者體重及約1毫克至約3毫克抗血小板劑/公斤患者體重。
在組合投與本發明化合物與血栓溶解劑之情形下，日劑量通常可係約0.1毫克至約1毫克本發明化合物/公斤患者體重，且在血栓溶解劑之情形下，在與本發明化合物一起投與時，單獨投與時血栓溶解劑之常用劑量可減小約50%-80%。
具體而言，在以單一劑量單位形式提供時，在組合之活性成份之間可能發生化學相互作用。出於此原因，在單一劑量單位中組合本發明化合物與第二治療劑時，對其進行調配從而儘管活性成份組合於單一劑量單位中，但使活性成份之間之物理接觸最小化(即減小)。例如，一種活性成份可經腸溶包衣。藉由一種活性成份之腸溶包衣，不僅可最小化組合活性成份之間之接觸，且亦可控制該等組份中之一者在胃腸道中之釋放，從而該等組份中之一者並不在胃中釋放而係在腸中釋放。一種活性成份亦可經影響在整個胃腸道內之持續釋放且亦用於最小化組合活性成份間之物理接觸之材料包衣。此外，持續釋放之 組份可另外經腸溶包衣以使得此組份之釋放僅發生於腸中。另一方式將涉及組合產品之調配，其中一種組份經持續及/或腸溶釋放之聚合物包衣，且另一組份亦經聚合物(例如低黏度級羥丙基甲基纖維素(HPMC)或業內已知之其他適當材料)包衣以進一步分離活性組份。聚合物包衣用於形成與其他組份相互作用之額外障壁。
知曉本揭示內容後，彼等熟習此項技術者即易於明瞭該等以及其他最小化本發明組合產品之組份間之接觸之方式，不管以單一劑型投與抑或以單獨形式但藉由相同方式同時投與。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自鉀通道開放劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換抑制劑、抗心律不齊劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血栓形成劑、促血栓溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATP酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二脂酶抑制劑、抗糖尿病劑、抗發炎劑、抗氧化劑、血管產生調節劑、抗骨質疏鬆劑、激素替代療法、激素受體調節劑、口服避孕劑、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食管返流疾病劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌素、甲狀腺模擬物、抗感染劑劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低劑及脂質特徵療法及模擬缺血預處理及/或心肌頓抑之藥劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自抗心律不齊劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質降低劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自華法林、未分段肝素、低分子量肝素、 合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、美非瑪特、雙嘧達莫(dipyridamol)、屈昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯格雷、替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、去硫酸水蛭素、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶、尿激酶及鏈激酶或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑係抗高血壓劑(其選自ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、β腎上腺素能受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗劑、腎素抑制劑(阿斯科因(alliskerin))及血管胜肽酶抑制劑)、抗心律不齊劑(其選自IKur抑制劑)、抗凝血劑(其選自凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔凝血因子II活化劑、其他凝血因子XIa抑制劑、其他激肽釋放素抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI-1)拮抗劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)抑制劑、凝血因子VIIa抑制劑、凝血因子IXa抑制劑及凝血因子Xa抑制劑)或抗血小板劑(選自GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體4(PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體EP3拮抗劑、膠原受體拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、凝血脂素受體拮抗劑、環氧合酶-1抑制劑及阿司匹林)或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑氯格雷。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療之哺乳動物同時投與本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合投與時，每一組份可同時投 與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組份但時間足夠接近以提供期望治療效應。
可與本發明化合物組合投與之化合物包含(但不限於)抗凝血劑、抗凝血酶劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑及抗缺血劑。
可與本發明化合物組合使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)包含華法林、肝素(未分段肝素或任一市售低分子量肝素，(例如LOVENOX®))、合成五糖、直接作用凝血酶抑制劑(包含水蛭素及阿加曲班)以及其他凝血因子VIIa抑制劑、凝血因子IXa抑制劑、凝血因子Xa抑制劑(例如，ARIXTRA®、阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及彼等揭示於WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中者)、凝血因子XIa抑制劑及業內已知之活化TAFI及PAI-1之抑制劑。
如本文所使用，術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示(例如)藉由抑制血小板之聚集、黏著或顆粒內容物分泌來抑制血小板功能之藥劑。該等藥劑包含(但不限於)各種已知非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、美非瑪特、嗎啡(morphine)、萘普生、非那西丁(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸及其醫藥上可接受之鹽或前藥。在NSAID中，阿司匹林(乙醯基水楊酸或ASA)及吡羅昔康較佳。其他適宜血小板抑制劑包含糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑(例如，替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗及引替瑞林(integrelin))、凝血脂素-A2-受體拮抗劑(例如，伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如，雙嘧達莫、西洛他唑(cilostazol))及PDE-V抑制劑(例如西地那非 (sildenafil))、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑(例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。
與本發明化合物組合使用之適宜抗血小板劑之其他實例(含或不含阿司匹林)係ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，較佳係嘌呤型受體P2Y1及P2Y12之拮抗劑，其中P2Y12拮抗劑甚至更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包含氯格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)及坎格雷拉(cangrelor)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。噻氯匹定及氯格雷亦係較佳化合物，此乃因已知其較阿司匹林在胃腸道應用中更為溫和。氯格雷係甚至更佳之藥劑。
較佳實例係本發明化合物、阿司匹林與另一抗血小板劑之三元組合。較佳地，抗血小板劑係氯格雷或普拉格雷，更佳地係氯格雷。
如本文所使用，術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，可破壞各種凝血酶調介之過程，例如凝血酶調介之血小板活化(即，例如，血小板聚集及/或包含血清素之血小板顆粒內容物之分泌)及/或纖維蛋白形成。熟習此項技術者已知許多凝血酶抑制劑且該等抑制劑預期可與本發明化合物組合使用。該等抑制劑包含(但不限於)精胺酸衍生物、肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、達比加群、AZD-0837及彼等揭示於WO 98/37075及WO 02/044145中者及其醫藥上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包含酸之N-乙醯基及肽衍生物，例如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸之C-末端a-胺基酸衍生物及其相應異硫脲類似物。如本文所使用，術語水蛭素包含水蛭素之適宜衍生物或類似物，其在本文中稱為水蛭肽，例如去硫酸水蛭素。
如本文所使用，術語血栓溶解(或纖維蛋白溶解)劑(或血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑)表示溶解血塊(血栓)之藥劑。該等藥劑包含組織 纖維蛋白溶酶原活化劑(天然或重組TPA)及其經修飾形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase)(nPA)、凝血因子VIIa抑制劑、凝血酶抑制劑、凝血因子IXa、Xa及XIa之抑制劑、PAI-I抑制劑(即，組織纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑之鈍化劑)、活化TAFI之抑制劑、α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物且包含其醫藥上可接受之鹽或前藥。如本文所使用，術語阿尼普酶係指茴醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，如例如歐洲專利申請案第028,489號中所闡述，該申請案之揭示內容以引用方式併入本文中。如本文所使用，術語尿激酶意欲表示雙鏈及單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱為尿激酶原(prourokinase)。
與本發明化合物組合使用之適宜膽固醇/脂質降低劑及脂質特徵療法之實例包含HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)及其他他汀類)、低密度脂蛋白(LDL)受體活性調節劑(例如，HOE-402、PCSK9抑制劑)、膽汁酸多價螯合劑(例如，考來烯胺(cholestyramine)及考來替泊(Colestipol))、煙鹼酸或其衍生物(例如，NIASPAN®)、GPR109B(煙鹼酸受體)調節劑、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(例如，吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及其他過氧化物酶體增殖子活化受體(PPAR)α調節劑、PPARδ調節劑(例如，GW-501516)、PPARγ調節劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone))、用於調節PPARα、PPARγ及PPARδ之各種組合之活性之多功能化合物、普羅布考(probucol)或其衍生物(例如，AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或尼曼-匹克C1樣轉運蛋白抑制劑(Niemann-Pick C1-1ike transporter inhibitor)(例如，依折麥布(ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，CP-529414)、角鯊烯合酶抑制劑及/或角鯊烯環氧酶抑制劑或其混合物、醯基輔酶A：膽固醇基醯基轉移酶(ACAT)1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙重ACAT1/2抑制劑、回腸膽汁酸轉運抑制劑(或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉移抑制劑)、微粒體甘油三酯轉移蛋白質抑制劑、肝-X-受體(LXR)α調節劑、LXRβ調節劑、LXR雙重α/β調節劑、FXR調節劑、ω 3脂肪酸(例如，3-PUFA)、植物甾烷醇及/或植物甾烷醇之脂肪酸酯(例如，用於BENECOL®人造黃油中之二氫穀甾醇酯)、活化逆膽固醇轉運之內皮脂酶抑制劑及HDL功能模擬物(例如，apoAI衍生物或apoAI肽模擬物)。
本發明化合物亦用作涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之抑制之測試或分析中之標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之醫藥研究中。例如，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之診斷分析中。例如，可藉由將相關發色受質(例如對於凝血因子XIa而言係S2366)添加至一系列含有測樣品品及視情況本發明化合物中之一者之溶液中來測定凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素在未知樣品中之存在。若在含有測試樣品但並不在本發明化合物存在下之溶液中觀察到產生pNA，則推斷出存在凝血因子XIa。
本發明之極有效及選擇性化合物(彼等針對靶蛋白酶之Ki值小於 或等於0.001μM且針對其他蛋白酶之Ki大於或等於0.1μM)亦可用於涉及量化血清樣品中之凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素的診斷分析中。例如，可藉由在相關發色受質S2366存在下使用本發明之有效凝血因子XIa抑制劑小心滴定蛋白酶活性來測定血清樣品中之凝血因子XIa之量。
本發明亦涵蓋製品。如本文所使用，製品意欲包含(但不限於)套組及封裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包括：第一治療劑，其包括：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)封裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療血栓栓塞性及/或發炎性病症(如前文所定義)。在另一實施例中，封裝插頁陳述，醫藥組合物可與第二治療劑組合(如前文所定義)用於治療血栓栓塞性及/或發炎性病症。該製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於第二容器內且組份(c)位於第二容器內側或外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將該組份容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產物之任一其他容器。
第二容器用於容納第一容器及視情況封裝插頁。第二容器之實例包含(但不限於)盒(例如，紙板或塑膠)、簍、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。封裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任一物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，封裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，較佳地，封裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法發生物理附接。另一選擇為，其可毗鄰或接觸第二 容器外側且並無物理附接。
封裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理出售製品之區域之管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，封裝插頁特定列舉已批準使用醫藥組合物之適應症。封裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，封裝插頁係上面形成(例如，印刷或施加)有期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
在下文描述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給予該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並不意欲限制本發明。使用本文所揭示之方法來製備、分離及表徵下列實例。
VI.包含方案在內之一般合成
可藉由彼等熟習有機化學技術者可使用之許多方法來合成本發明化合物(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成方案。該等方案具有闡釋性且並不欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。此外，可以替代順序實施合成中之各種步驟以得到一或多種期望化合物。
藉由一般方案中所闡述之方法製備之本發明化合物的實例在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備純對掌性實例。例如，可藉由使用對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備純對掌性化合物。另一選擇為，可藉由已知獲得富含鏡像異構體之產物之方法來製備實例性化合物。該等方法包含(但不限於)在外消旋中間體中納入對掌性輔助官能基以用於控制轉變 之非鏡像選擇性，從而在裂解對掌性輔助官能基後提供鏡像異構體富含產物。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。可使用下文所闡述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或藉由彼等熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包含(但不限於)彼等闡述於下文中者。在適用於所使用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。彼等熟習有機合成技術者將理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉變一致。此有時需要加以判斷以改變合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案(與另一方案相比)，獲得期望之本發明化合物。
亦將意識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時之另一主要考慮為，謹慎選擇用於保護本發明所闡述化合物中所存在之反應性官能基之保護基團。闡述用於經培訓從業人員之許多替代方式之權威性報告係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
環A為6員雜環(例如吡啶)之本發明之代表性化合物可源自中間體1l，其合成闡述於方案1中。使根據Negi等人所闡述之修改程序(Synthesis,991(1996))製備之醛1a(X=N)與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺在無水硫酸銅存在下在溶劑(例如DCM)中縮合，獲得磺醯亞胺1b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64：1278(1999))。可使用Kuduk所闡述之修改程序(Tetrahedron Letters,45：6641(2004))，將經適宜取代之格任亞試劑(Grignard reagent，例如烯丙基溴化鎂)添加至磺醯亞胺1b中，獲得呈非鏡像異構體混合物形式之亞磺醯胺1c，其可在順序之各階段分離。可根據Xu之修改程序(Xu,M-H,Organic Letters, 2008,10(6),1259)藉由採用氯化銦(III)來改良將烯丙基溴化鎂添加至磺醯亞胺1b之非鏡像選擇性。4-氯吡啶1c與經適當取代之芳基或雜芳基酸或酯 1e在鹼(例如磷酸鉀)存在下在溶劑混合物(例如DMSO及H2O或DMF)中使用前觸媒(例如Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2錯合物)進行Suzuki-Miyaura偶合，提供1g。另一選擇為，可使用酸1d與經適當取代之芳基或雜芳基鹵化物1f之Suzuki-Miyaura偶合來製備1g。可以兩步完成保護基團之相互轉化，獲得1h。另一選擇為，可首先在1c上進行保護基團相互轉化然後進行Suzuki-Miyaura偶合。可在惰性溶劑(例如MeOH)中使用還原劑(例如Zn-NH4Cl)來完成1h中之硝基至胺基之還原，獲得苯胺中間體且可藉由與氯甲酸甲酯反應將所得苯胺轉化成胺基甲酸甲基酯1i。然後可使用T3P及鹼(例如吡啶)將苯胺1i與經適當取代之羧酸1j偶合，獲得醯胺1k。可使用Lovely所闡述之修改程序(Tetrahedron Letters,44：1379(2003))，在高溫下在適宜溶劑中(例如DCM、DCE或甲苯)使用觸媒(例如Grubbs(II))經由環合置換環化經對甲苯磺酸預處理形成吡啶鎓離子後之1k，，獲得含有吡啶之大環1l。可藉助碳載鈀或氧化鉑使用氫還原烯烴，且隨後使用存於DCM中之TFA或存於二噁烷中之4M HCl去保護以提供胺1m。可根據方案6將式1m化合物轉化成本發明化合物。
方案1
可用於合成本發明化合物之含有額外吡啶之大環亦可根據方案1來製備。在吡啶核心為4-吡啶(Z=N)而非2-吡啶(X=N)之情形下，可藉由使用1j之醯氯然後進行還原並形成胺基甲酸甲基酯來容易地完成1h至1k之轉化。
環A為吡啶酮之本發明化合物之代表性合成概述於方案2中。用縮醛保護4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲基酯2a，然後水解該酯，獲得苯甲酸中間體2c。藉由2c之醯疊氮形成及隨後在MeOH存在下進行之庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)來得到胺基甲酸甲基酯中間體2e。經TFA水溶液處理後，將縮醛基團轉化為苯甲醛2f，將該苯甲醛2f用於與(S)-(1-(二甲氧基磷醯基)-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁基酯之霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)中以提供2g。然後，藉由用NH4OAC及吡啶鎓酯處理，然後進行硝基還原，將烯酮2g轉化為關鍵中間體2i。在吡啶酮環形成期間，因部分消旋而需要2i之對掌性分離。使苯胺2j與2-甲基丁-3-烯酸之混合酸酐反應產生雙-醯基化產物2k，該雙-醯基化產物經NaOH水溶液處理後獲得RCM前驅物2l。環合置換後，大環烯烴經由氫化轉化成2n。2n之HCl去保護獲得關鍵中間體2o，可使該中間體2o與各種酸偶合以提供如方案6所顯示之本發明化合物。
方案2
用於合成多種可用作製備本發明化合物之起始材料之經取代吡啶化合物的方法為業內所熟知且已經廣泛論述。(例如可用於製備吡啶起始材料之方法參見：Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976)；Abramovitch,R.A.編輯，「Pyridine and Its Derivatives」,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14(增刊1-4),John Wiley & Sons,New York(1974)；Boulton,A.J.等人編輯，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2：165-524,Pergamon Press,New York(1984)；McKillop,A.編輯，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,5：1-300,Pergamon Press,New York(1996))。
倘若經適宜取代之酸無法在市場上購得，則可採用此方式之修改形式，其中使用Ishiyama,T.等人之方法(J.Org.Chem.,60(23)：7508-7510(1995))使芳基鹵化物經歷鈀介導之與二硼物質(例如雙(戊醯)二硼或雙(新戊基乙二醇)二硼)之偶合以提供相應4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼中間體。另一選擇為，此相同中間體可藉由使中間體鹵化物與相應二烷氧基氫硼烷反應 來製備，如Murata等人(J.Org.Chem.,62(19)：6458-6459(1997))所述。可使用頻哪醇硼酸酯中間體替代酸與芳基/雜芳基鹵化物偶合，或可將三氟甲磺酸鹽或頻哪醇硼酸酯中間體轉化成酸。另一選擇為，相應酸可藉由以下方式來製備：使芳基/雜芳基鹵化物進行金屬-鹵素交換，用硼酸三烷氧基酯試劑驟冷，且進行水性處理以提供酸(Miyaura,N.等人，Chem.Rev.,95：2457(1995))。
亦應認識到，中間體合成之範疇可進一步擴展到使用Suzuki-Miyaura偶合方法以外，此乃因上文所闡述之前驅物芳基鹵化物或三氟甲磺酸鹽亦係Stille、Negishi、Hiyama及Kumada型交叉偶合方法之前驅物(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(2000)；Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1996))。
含有額外嗒及嗒酮之大環可根據方案3來製備。鉀鹽3a與經適宜取代之α-酮酯3b(其為市售品或使用Domagala所闡述之修改程序(Tetrahedron Lett.,21：4997-5000)製備)在溶劑(例如THF)中之縮合產生α,β-不飽和酮衍生物，然後該衍生物可與經適宜取代之肼衍生物縮合，獲得嗒酮3c。然後硝基可藉助存於甲醇中之鋅及NH4Cl還原成苯胺3f。可藉由胺保護基團之去保護、然後經POCl3處理、然後再保護將嗒酮3c轉化成氯-嗒 3d。硝基可藉助鐵及AcOH還原成苯胺3e。然後可使用T3P將苯胺3e及3f分別與經適當取代之羧酸1g偶合，獲得醯胺3g(R4=Cl)及3h(R4=OH)。然後可在高溫下在適宜溶劑(例如DCM、DCE或甲苯)中使用觸媒(例如Grubbs(II))經由環合置換分別環化3g與3h，獲得大環3i(R4=Cl)及3j(R4=OH)。然後可藉助碳載鈀或氧化鉑用氫還原所得烯烴，獲得3k及3l。可藉助乙酸銨及碳載鈀來還原3k以還原氯來獲得3m。隨後對3m及3l去保護以提供胺3n(R4= H)及3o(R4=OH)。可根據方案6將式3n及3o化合物轉化成本發明化合物。
方案3
用於製備環A為咪唑環之本發明化合物之中間體可根據方案4所概述之一般方法(Contour-Galcera等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,11(5)：741-745(2001))自經N適當保護之烯丙基甘胺酸4a來製備。使4a與經適宜取代之溴苯乙酮4b在適宜鹼(例如碳酸氫鉀、K2CO3或Cs2CO3)存在下在適宜溶劑(例如DMF)中縮合以提供酮酯中間體，該酮酯中間體可藉由在過量乙酸銨存在下在溶劑(例如甲苯或二甲苯)中加熱來環化以提供咪唑4c。此後一轉變可方便地在160℃下在微波反應器中以小規模實施或藉由回流混合物同時經由Dean-Stark捕集器移除水以大規模實施。然後在鹼(例如氫化鈉或二環己基甲基胺)存在下在溶劑(例如THF或DCM)中藉由用SEM-Cl處理來保護所得咪唑中間體4c。然後藉由使用Zn介導之還原將硝基中間體4d轉化成相應苯胺4e。 使4e經適宜鏈烯酸及偶合劑(例如T3P或BOP試劑)醯基化或另一選擇為藉由在鹼(例如TEA或DIEA)存在下用鏈烯酸氯化物處理來提供二烯4f，藉由在對甲苯磺酸及Grubbs II觸媒存在下在適宜溶劑(例如DCM或DCE)中在稀溶液中加熱使二烯4f經受環合置換以提供相應大環4g (Tetrahedron Letters,44：1379(2003))。可藉助碳載鈀或氧化鉑用氫還原烯烴4g並隨後用存於DCM中之TFA去保護來提供胺4h。可根據方案6將式4h化合物轉化成本發明化合物。
方案4
可用於合成本發明化合物之含有代表性位向異構咪唑之醯胺大環中間體闡述於方案5中。經N適當保護之烯丙基甘胺酸可以兩步轉化成溴酮5b。使5b與甲脒在高溫下縮合以產生咪唑5c。咪唑5c可經SEM-Cl保護且然後經nBuLi去質子化並隨後用NBS驟冷以提供溴咪唑 5e。使溴咪唑5e與經適當取代之芳基或雜芳基酸或酯在鹼(例如K3PO4)存在下使用前觸媒(例如Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2錯合物)進行Suzuki-Miyaura偶合，於鏡像異構體分離後提供苯胺5f。可根據方案4將苯胺5f轉化成5h。可根據方案6將式5h化合物轉化成本發明化合物。
方案5
代表性本發明化合物可如方案6中所顯示來製備。自醛6a起始，添加乙烯基格任亞，然後氧化，獲得乙烯酮6c。對來自方案1-5之胺實施麥克加成(Michael addition)然後經6d醯基化以提供化合物6e，該化合物6e與鹼環化後提供二氫吡啶酮6f。當環A為咪唑環時，需要使用TFA或HCl之額外去保護步驟來移除SEM保護基團以製備含有咪唑之本發明化合物。
方案6
經由正相或反相層析來純化中間體及最終產物。除非另有說明，否則使用預填充SiO2柱(使用己烷及乙酸乙酯或DCM及MeOH之梯度溶析)實施正相層析。反相製備型HPLC係使用C18管柱實施，該管柱使用以下梯度進行溶析：溶劑A(90%水、10% MeOH、0.1% TFA)及溶劑B(10%水、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(90%水、10% ACN、0.1% TFA)及溶劑B(10%水、90% ACN、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(98%水、2% ACN、0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN、2%水、0.05% TFA，UV 220nm)之梯度；(或)使用Sunfire製備型C18 OBD 5u 30×100mm，25min梯度0%-100% B來實施。A=H2O/ACN/TFA 90：10：0.1。B=ACN/H2O/TFA 90：10：0.1。
除非另有說明，否則藉由反相分析型HPLC來分析最終產物。
方法A：大部分分析型HPLC試驗為：SunFire(4.6×150mm)(15min梯度-95：5 H2O/ACN至95：5 ACN/H2O-0.05% TFA)。方法B：少數分析型HPLC試驗為：Zorbax(4.6×75mm)(8min梯度-10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O，0.2% H3PO4)。
方法C：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；流動相A：5：95乙腈：含有10mM乙酸銨之水；流動相B：95：5乙腈：含有10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0%-100% B，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm，1.7μm粒子；流動相A：5：95乙腈：含有0.1% TFA之水；流動相B：95：5乙腈：含有0.1% TFA 之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0%-100% B，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
大部分質譜試驗係：LCMS(ESI)m/z：[M+H]+ Phenomenex Luna C18(2×30mm)(2min梯度90% H2O/10% MeOH/0.1%TFA至90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA)(或)BEH C18 2.1×50mm-2min梯度0%-100%B。(A：90/10/0.1 H2O/ACN/TFA；B：90/10/0.1 ACN/H2O/TFA)。
中間體1 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮
中間體1A. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇
在Ar下在0℃下向含有乙烯基溴化鎂(存於THF中之1M)(24mL,24.00mmol)之100mL乾燥圓底燒瓶逐滴添加存於THF(10mL)中之3-氯-2,6-二氟苯甲醛(3.2g,18.13mmol)。將反應物攪拌1h且用1N HCl驟冷至pH 2。用Et2O(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以產生淡黃色油狀期望產物(3.71g,100%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(ddd,J=8.9,8.1,5.8Hz,1H),6.90(td,J=9.2,1.7Hz,1H),6.23(dddt,J=17.2,10.4,5.8,1.2Hz,1H),5.60(dd,J=7.6,6.7Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),5.28(dt,J=10.2,1.2Hz,1H),2.38(dt,J=8.3,1.9Hz,1H)。
中間體1. 在0℃下向1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.7g,18.08mmol)存於丙酮(90mL)中之溶液逐滴添加瓊斯試劑(8.77ml, 23.51mmol)。完成瓊斯試劑之添加後，用異丙醇驟冷反應物。濃縮混合物。將殘餘物懸浮於水中且用DCM(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以產生黃色油狀期望產物(3.45g,94%)，將其於冰箱中固化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(ddd,J=9.0,8.0,5.5Hz,1H),7.05-6.91(m,1H),6.70(ddt,J=17.5,10.5,1.1Hz,1H),6.29-6.11(m,2H)。
中間體2 1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮係使用與中間體1類似之程序製備，只是用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.33-7.41(m,2H),6.64(dd,J=17.6,10.2Hz,1H),6.25(d,J=10.7Hz,1H),6.07(d,J=17.6Hz,1H)。
中間體3 (2-氯-2-側氧基乙基)膦酸二乙基酯
向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸(0.1mL,0.622mmol)存於CH2Cl2(1mL)中之溶液添加草醯二氯(存於DCM中之2M)(0.622mL,1.244mmol)，然後添加一滴DMF。在室溫下將反應物攪拌2.5h並在真空中濃縮以產生黃色油狀期望產物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.24(dq,J=8.4,7.1Hz,4H),3.55-3.47(d,J=21.46Hz,2H),1.42-1.38(t,J=7.4Hz,6H)。
中間體4 (R)-2-甲基丁-3-烯酸
中間體4A. (R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮：在0℃下向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g,55.9mmol)及N-甲基嗎啉(6.14ml,55.9mmol)存於THF(62mL)中之溶液逐滴添加新戊醯氯(6.87ml,55.9mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，且攪拌約2h。在單獨燒瓶中：在-78℃下向(R)-4-苄基噁唑啶-2-酮(8.25g,46.6mmol)存於THF(126mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(存於己烷中之2.5M)(20.49mL,51.2mmol)。35min後，經由套管將此反應物轉移至第一反應物中。在-78℃下將反應混合物攪拌2h，然後移除冷浴，且用飽和NH4Cl驟冷反應物。用水稀釋反應物且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，獲得黃色油狀物(15g)。藉由矽膠層析純化以提供無色油狀期望產物(6.59g,55%)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.36-7.19(m,5H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)。亦獲得白色固體狀之另一非鏡像異構體(R)-4-苄基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(4.6g,38%)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
中間體4. (R)-2-甲基丁-3-烯酸：在0℃下向中間體4A(6.05g,23.33mmol)存於THF(146mL)中之無色澄清溶液逐滴添加過氧化氫(9.53mL,93mmol)(30%水溶液)，然後添加2N氫氧化鋰(23.33mL,46.7mmol)。30min後，用25mL飽和Na2SO3及25mL飽和NaHCO3驟冷反應物。然後濃縮反應物以移除THF。用水稀釋殘餘物且用CHCl3(3×)萃取。用濃HCl將水層酸化至pH約3且然後用EtOAc(3×)萃取。合併EtOAc層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供無色油 狀期望產物(2.15g,92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)。
中間體5 (R)-2-甲基丁-3-烯醯氯
中間體5. 向(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.450g,4.49mmol)存於DCM中之冷卻(0℃)溶液逐滴添加草醯氯(0.393ml,4.49mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min且然後在室溫下將其攪拌1.3h。直接使用所得(R)-2-甲基丁-3-烯醯氯溶液。
中間體6 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5-硝基-苯基胺
向配備有回流冷凝器且含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g,46.1mmol)、雙(新戊基乙二醇)二硼(13.01g,57.6mmol)、乙酸鉀(13.57g,138mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941g,1.152mmol)之經火焰乾燥之燒瓶添加DMSO(132mL)。使用氬將所得深紅棕色懸浮液脫氣30min且然後將反應物升溫至80℃。4h後，終止反應並冷卻至室溫。將反應物緩慢傾倒至劇烈攪拌之冰冷水(300mL)中，獲得棕色懸浮液。攪拌10min後，過濾懸浮液以收集固體。用水(3×125mL)沖洗固體，空氣乾燥，且然後在真空下乾燥，獲得棕色固體。藉由正相層析純化，獲得4.36g橙色固體狀中間體6。MS(ESI)m/z：183.1(M-C5H8+H)+。
中間體7 4-(2-溴乙醯基)-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯
中間體7A. 4-碘-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46g,32.0mmol)存於DCM(320mL)及吡啶(2.85mL,35.2mmol)中之黃色冷卻(0℃)懸浮液逐滴添加氯甲酸甲酯(2.61mL,33.6mmol)。反應混合物變成淺黃色溶液且持續攪拌1.5h。1.5h後，用DCM稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3溶液洗滌，然後用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，獲得殘餘物。然後將殘餘物溶解於DCM(約100mL)中，然後添加己烷(600mL)，獲得黃色懸浮液。過濾上述懸浮液且用己烷沖洗過濾固體並經空氣乾燥，獲得黃色固體狀期望產物(10.3g,100%)。MS(ESI)m/z：321.3(M-H)+。
中間體7B. 4-(1-乙氧基乙烯)-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯：在110℃下將中間體7A(1g,3.11mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.574mL,4.66mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.109g,0.155mmol)存於甲苯(6.21mL)中之溶液加熱2h。2h後，將反應物冷卻至室溫，經由0.45μ GMF過濾器過濾並用EtOAc沖洗。將濾液濃縮至乾燥且藉由矽膠層析純化，獲得棕色固體狀9B(0.56g,68%)。MS(ESI)m/z：267.3(M+H)+。
中間體7. 4-(2-溴乙醯基)-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯：(參考文獻：J.Med.Chem.,45：2127-2130(2002))向替代中間體7B(0.56g,2.103mmol)存於THF(3.12mL)及水(1.091mL)中之溶液添加NBS(0.374g,2.103mmol)。在室溫下攪拌20min後，將反應混合物於EtOAc與鹽水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以產生黃色油狀期望產物(0.667g,100%)。MS(ESI)m/z： 317.2(M+H)+,319.2(M+2H)+。
實例1
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
1A. (S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：Liu,G.等人，J.Org.Chem.,64：1278(1999)。向S-(-)-第三丁基-亞磺醯胺(0.856g,7.06mmol)存於二氯甲烷(14.13mL)中之溶液依序添加硫酸銅(II)(2.481g,15.54mmol)及4-氯甲基吡啶醛[1.0g,7.06mmol，根據Negi(Synthesis,991(1996))所闡述之修改形式製備]。在室溫下攪拌白色懸浮液。3h後，經由celite®過濾棕色懸浮液，用DCM溶析，，獲得棕色澄清濾液。濃縮，獲得重1.85g之棕色油狀物。藉由正相層析純化，獲得1.31g黃色澄清油狀物1A。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
1B. (S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：經30min向氯化銦(III)(13.56g,61.3mmol)存於四氫呋喃(170mL)中之冷卻(0℃-5℃)混合物逐滴添加烯丙基溴化鎂(存於二乙醚中之1M)(62mL,61.3mmol)。將反應物升溫至室溫。在室溫下保持1h後，添加1A(10g,40.9mmol)存於乙醇(170mL)中之溶液。2-3h後，在真空下在50℃-55℃下濃縮反應物。將粗材料於乙酸乙酯(200ml)與水(1×50ml)之間分配並分離各層。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水 層。合併有機層且用鹽水(1×100ml)洗滌，經乾燥硫酸鈉，過濾並濃縮，獲得黃色油狀1B(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
1C. (S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯：將1B(75g,261mmol)溶解於甲醇(1500mL)中。添加鹽酸(6N)(750ml,4.5mol)。在室溫下將反應物攪拌2-3hr且然後濃縮。用水(2L)稀釋殘餘物，用乙酸乙酯(500ml)洗滌。用飽和碳酸鈉溶液鹼化水層，萃取至乙酸乙酯(3×1L)中。用水(1×1L)及鹽水(1×1L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下在50℃-55℃下濃縮，獲得粗產物(43g,90%)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。將粗產物(42g,230mmol)溶解於二氯甲烷(420mL)中，添加Et3N(32.1mL,230mmol)，然後逐滴添加Boc2O(53.4mL,230mmol)。在室溫下將反應物攪拌2-3hr。用過量DCM(1L)稀釋反應物，用水(1×500ml)及鹽水(1×500ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。然後使用矽膠層析純化粗產物，獲得淡黃色固體狀1C(61g,86%)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。
1D. (S)-1-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯：向RBF添加1C(3.33g,11.78mmol)、中間體6(5.89g,23.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.962g,1.178mmol)及三鹼價磷酸鉀(5.00g,23.55mmol)。在RBF上配備回流冷凝器，然後使用氬氣吹掃該裝置幾分鐘。隨後，添加經脫氣DMSO(體積：58.9ml)，然後添加經脫氣水(1.061ml,58.9mmol)。將亮橙色懸浮液升溫至90℃並保持6hr，然後冷卻至室溫，並攪拌過夜。經由布氏漏斗(Buchner funnel)過濾反應物，用EtOAc沖洗以移除固體。然後將濾液分配在EtOAc與水之間，獲得乳液。添加鹽水破壞該乳液並分離各層。使用EtOAc(1×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮，獲得重10.2g之稠黑色油狀物。藉由管柱層析純化，獲得橙色泡沫狀1D(2.90g,64%)。MS(ESI)385.1(M+H)+。
1E. (S)-1-(4-(2,4-二胺基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯：向1D(2.9g,7.54mmol)存於甲醇(75mL)中之橙色澄清溶液依序添加鋅粉(4.93g,75mmol)及氯化銨(4.04g,75mmol)。將所得懸浮液劇烈攪拌4h。反應物為黃色濾液。濃縮濾液，獲得黃黑色殘餘物。將殘餘物分配於EtOAc與0.25M HCl(50mL)之間並分離各層。用0.25M HCl(1×50mL)萃取有機層。用1.5M K2HPO4鹼化合併之水層，然後用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得棕色泡沫狀1E(2.63g,98%)。MS(ESI)m/z：355.2(M+H)+。
1F. {3-胺基-4-[2-((S)-1-第三丁氧基羰基胺基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]-苯基}-胺基甲酸甲基酯：經30min向1E(2.63g,7.42mmol)及吡啶(0.600ml,7.42mmol)存於二氯甲烷(74.2ml)中之棕色澄清冷卻(-78℃)溶液逐滴添加氯甲酸甲酯(0.516ml,6.68mmol)。在-78℃下攪拌反應物。1.5h後，用飽和NH4Cl驟冷反應物並將反應物升溫至室溫。用DCM及水稀釋反應物並分離各層。用DCM(1×)萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(約10mL)中且然後添加己烷(約300mL)，獲得底部具有棕色膠質黏性物質之棕色懸浮液。用超音波處理混合物，獲得底部具有棕色物質之幾乎澄清之溶液。傾析溶液且用己烷沖洗底部物質，乾燥，獲得微棕色泡沫狀1F(2.7g,88%)。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+。
1G. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]苯基)胺基甲酸甲基酯：在Ar下將存於EtOAc(40.0ml)中之中間體4(1.201g,12.00mmol)、IF(3.3 g,8.00mmol)、吡啶(1.937ml,24.00mmol)冷卻至-10℃，逐滴添加T3P(存於EtOAc中之50wt%)(9.52ml,16.00mmol)且在-10℃下攪拌，然後逐步升溫至室溫過夜。用濃NaHCO3水溶液將反應混合物洗滌兩次，用EtOAc反萃取合併之水層。用鹽水洗滌合併之EtOAc相，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。然後使用矽膠層析純化粗產物，獲得白色固體狀1G(4.06g,97%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,1H),5.87-5.73(m,2H),5.16-5.02(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.75(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.52-2.43(m,1H),1.42(s,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。
1H. N-[(10R,11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-庚烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：向RBF添加1G(0.5g,1.011mmol)、pTsOH單水合物(0.212g,1.112mmol)及二氯甲烷(84ml)。燒瓶配備有回流冷凝器且使用氬將黃色澄清溶液脫氣30min。然後將反應物升溫至回流並保持1h。然後向反應混合物逐滴添加Grubbs II(0.172g,0.202mmol)存於DCM(2mL)中之溶液。於回流下保持4h後，將反應物冷卻至室溫，用飽和Na2CO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，獲得棕色固體。然後使用矽膠層析純化粗產物，獲得黃色固體狀1H(0.336g,71.2%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H),7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.75-5.65(m,1H),4.60(dd,J=11.3,3.6Hz,1H),4.39(dd,J=15.1,9.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.14-3.06(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.44(s,9H),1.30(br.s.,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z：467.2 (M+H)+。
1I. N-[(10R,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：將1H溶解於200ml MeOH中，抽真空且再填充Ar，添加Pd/C(10wt%)(0.684g,0.643mmol)，抽真空並再填充Ar，然後3次抽真空並再填充H2，在室溫下在55psi H2下攪拌16hr。在N2下經由矽藻土墊過濾反應混合物除去固體，用大量MeOH洗滌，在N2下經由6×whatman autovial及6×target2耐倫(nylon)0.2μM注射過濾器進一步過濾所得深色濾液以產生無色澄清溶液，在真空下濃縮該無色澄清溶液以提供白色固體狀II(3g,6.4mmol,100%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.23(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.60(br.s.,1H),1.84-1.55(m,3H),1.34(s,9H),1.21-1.06(m,2H),0.79(d,J=7.2Hz,3H),0.11(d,J=12.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z：469.0(M+H)+。
1J. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽：向存於CH2Cl2(100mL)中之1I(3g,6.40mmol)添加TFA(14.80mL,192mmol)。4hr後，在真空下濃縮反應混合物以提供黃色固體狀1J(3.8g,6.4mmol)。MS(ESI)m/z：369.0(M+H)+。
1J. (替代，2HCl)：N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，2HCl鹽：向含有1I(0.880g,1.878mmol)之燒瓶添加存於二噁烷中之4.0M HCl(21.13ml,85mmol)。用超音波處理所得懸浮液，獲得黃色澄清溶液。5min至10min後，形成沈澱。1h後，終止反應且藉由過濾收集沈澱。用二噁烷沖洗固體且空氣乾燥，獲得黃 色吸濕固體。將固體溶解於甲醇中，濃縮，且凍乾，獲得黃色固體狀1J(替代，2HCl)(0.7171g,87%)。MS(ESI)m/z：369.3(M+H)+。
1K. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-側氧基丙基]-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：向存於CH2Cl2(160ml)中之1J(3.82g,6.4mmol)添加DIEA(6.71ml,38.4mmol)，充分超音波處理。在室溫下將反應物再攪拌30min，添加中間體1(1.3g,6.4mmol)，在室溫下攪拌。3hr後，在N2下將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加存於5ml DCM中之中間體3(3.02g,14.08mmol)。15min後，添加濃NH4Cl水溶液來驟冷反應物。分離DCM相且用100ml×10NaHCO3水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在真空下濃縮以產生淡黃色固體粗產物。藉由矽膠層析純化殘餘物以產生灰白色固體狀1K(3.84g,4.87mmol,76%)。MS(ESI)m/z：749.2(M+H)+。
實例1. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：在N2下將存於MeOH(74.8ml)中之1K(3.36g,4.49mmol)冷卻至0℃。經由注射幫浦逐滴添加於10ml MeOH中稀釋之甲醇鈉(存於MeOH中之25wt%)(3.88g,17.94mmol)。10min後，在0℃下用HCl(存於水中之1N)(13.46ml,13.46mmol)驟冷反應混合物，然後在真空下濃縮來移除MeOH以產生白色漿液溶液，向該白色漿液溶液添加450ml DCM。分配混合物。用4×75ml濃NaHCO3水溶液進一步洗滌DCM相，然後用鹽水洗滌；分離DCM相。在真空下濃縮至較小體積，過濾且用MeOH與DCM之5ml混合物沖洗白色固體。在真空下乾燥所收集之白色固體。在真空下 濃縮濾液且過濾，用MeOH及DCM沖洗。將該順序重複兩次，以收集呈白色固體產物形式之實例1(2.4g,4mmol,88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.89(s,1H),9.70(s,1H),8.61(d,J=5.0Hz,1H),7.68(m,1H),7.54-7.45(m,3H),7.37(s,1H),7.33-7.22(m,2H),6.05(s,1H),5.60(dd,J=12.5,4.5Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.75-3.64(m,4H),2.67-2.54(m,3H),2.11-2.00(m,1H),1.92(br.s.,1H),1.73-1.61(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.31-1.16(m,1H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.54(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：595.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.3min，純度=99%。
實例2
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯
實例2係使用與實例1類似之程序製備，只是用中間體2替代中間體1。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.56-8.68(m,1H),7.34-7.67(m,8H),5.92(br.s.,1H),5.57-5.71(m,1H),3.89-4.01(m,1H),3.71-3.84(m,4H),2.51-2.68(m,3H),2.10-2.29(m,1H),1.80-2.01(m,2H),1.48-1.63(m,1H),1.04(d,J=6.3Hz,3H),0.86-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z：657.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.1min，純度=98%。
實例3
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
3A. (S)-2-(4-(甲氧基羰基胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙基2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸酯：向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸(2.91g,13.50mmol)存於DMF(33.7mL)中之無色澄清溶液添加碳酸氫鉀(1.622g,16.20mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20min且然後冷卻至0℃。然後向上述混合物逐滴添加中間體7(4.28g,13.50mmol)存於DMF(33.7mL)中之溶液並將反應物升溫至室溫且在室溫下持續攪拌過夜。18h後，終止反應並冷卻至0℃。然後將反應混合物傾倒至冰冷水中，然後用EtOAc(3×)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。獲得黃色泡沫3A(6.09g,100%)。MS(ESI)m/z：450.5(M-H)+。
3B. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲基酯：向含有3A(6.09g,13.49mmol)之1000mL RBF添加二甲苯(135mL)。用超音波處理上述混合物，獲得黃色澄清溶液。然後向黃色澄清溶液添加乙酸銨(10.40g,135mmol)且燒瓶配備有Dean-stark捕集器及回流冷凝器。將反應物升溫至110℃並保持2h，且然後於140℃下保持2h。總共攪拌4小時後，將反應物冷卻至室溫。用EtOAc稀釋反應物且然後用飽和NaHCO3溶液(2×)洗滌，然後用鹽水洗滌。然後經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。將重 5g之棕色膠狀物溶解於DCM及少量MeOH中且然後使用矽膠層析純化。獲得棕色泡沫狀3B(0.91g,15.6%)。MS(ESI)m/z：432.5(M+H)+。
3C. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲基酯：用NaH(0.092g,2.295mmol)裝填經火焰乾燥之25mL圓底燒瓶且然後添加THF(4.17mL)，獲得灰色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃且然後逐滴添加3B(0.9g,2.086mmol)存於THF(4.17mL)中之黃色澄清溶液。在0℃下將反應混合物攪拌30min且然後升溫至室溫並在室溫下再繼續攪拌0.5h。將黃色懸浮液再冷卻至0℃且然後逐滴添加SEM-Cl(0.370mL,2.086mmol)。在0℃下攪拌所得渾濁反應混合物。1h後，終止反應且用飽和NH4Cl驟冷，然後用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化重1.6g之黃色油狀物。自反應物獲得黃色泡沫狀期望產物(0.424g,36%)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1D NOE確認SEM在咪唑環中之位向異構位置。
3D. N-[(1S)-1-(4-{2-胺基-4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：向3C(0.424g,0.755mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液添加鋅(0.494g,7.55mmol)及氯化銨(0.404g,7.55mmol)。在60℃下於密封管中攪拌反應混合物。4h後，將反應物冷卻至室溫。用DCM稀釋黃色懸浮液且然後用水洗滌。用15% IPA/CHCl3萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用矽膠層析純化粗產物，獲得橙色固體作為期望產物(0.31g,77%)。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+。
3E. N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)胺基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯 胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：向3D(4.83g,9.08mmol)存於乙酸乙酯(91ml)中之黃橙色澄清冷卻(0℃)溶液添加中間體4(1.0g,9.99mmol)及胡寧氏鹼(6.34ml,36.3mmol)。隨後，經20min逐滴添加1-丙烷膦酸環狀酸酐(T3P)(存於EtOAc中之50%)(13.38ml,22.70mmol)且在0℃下攪拌反應物。3h後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NaHCO3洗滌。用EtOAc(2×)萃取水層。合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得橙色泡沫。藉由正相層析純化，獲得白色泡沫狀6E(4.53g,81%產率)。質子NMR指示非鏡像異構體之3：1混合物。MS(ESI)m/z：614.4(M+H)+。
3E. N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(非鏡像異構體A)及6F. N-[(10S,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(非鏡像異構體B)：向3D(4.40g,7.17mmol)存於二氯甲烷(717ml)中之溶液添加pTsOH單水合物(1.523g,7.89mmol)且用氬將混合物脫氣30min。隨後，為燒瓶配備回流冷凝器且將反應物升溫至40℃並保持1h。隨後，經35min至40min經由注射器逐滴添加Grubbs II(2.440g,2.87mmol)存於20ml DCM(經氬脫氣)中之酒紅色溶液。21.5h後，將反應物冷卻至室溫。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，獲得棕色泡沫。藉由正相層析純化，獲得灰白色固體狀3E(非鏡像異構體A，1.71g,40.7%產率)及3E(非鏡像異構體A)與3F(非鏡像異構體B)之混合物(1.4g)。MS(ESI)m/z：586.3(M+H)+。
3G. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯：用氬將3E(1.71g,2.92mmol)存於EtOAc(97ml)中之深棕色溶液脫氣30分鐘。隨後，添加氧化鉑(IV)(0.066g,0.292mmol)且使來自氣球之氫氣鼓泡通過反應混合物若干分鐘。在氫氣氛下攪拌反應物。24h後，添加額外量之氧化鉑(IV)(0.192g,0.876mmol)且在氫氣氛下攪拌反應物。21h後，終止反應。用真空/氬將容器吹掃3次，然後添加矽藻土，且過濾反應物並用EtOAc沖洗。濃縮所得黃棕色澄清濾液，獲得重1.66g之灰白色固體。自甲醇(30mL)重結晶，獲得白色固體狀3G(0.575g,33.5%產率)。MS(ESI)m/z：588.4(M+H)+。
3H. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：3H係以與實例1類似之方式製備，只是用3G替代1I。
實例3. 在1打蘭(dram)瓶中，密封存於HCl(存於二噁烷中之4M)(0.3mL,1.200mmol)中之3H(6.5mg,9.10μmol)且在75℃下加熱。2.5hr後，將反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮以移除溶劑。藉由反相HPLC純化以產生呈淡黃色固體產物形式之實例6(4.57mg,68%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.64-7.51(m,4H),7.46(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.15(td,J=9.3,1.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.47(dd,J=11.4,6.2Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.05-2.93(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.15(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.08(d,J=6.9Hz,3H),0.80(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：584.1 (M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.3min，純度=95%。
實例4
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
4A. (S)-1-(二甲氧基磷醯基)-2-側氧基己-5-烯-3-基胺基甲酸第三丁基酯：在-78℃下向甲基膦酸二甲基酯(15.85mL,148mmol)存於THF(99mL)中之溶液緩慢添加正丁基鋰(93mL,148mmol)。完成添加後，將反應混合物攪拌30min且然後緩慢添加(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)戊-4-烯酸甲基酯(6.8g,29.7mmol)存於THF(15mL)中之溶液。在-78℃下再繼續攪拌40min。然後藉由添加水驟冷反應物並用EtOAc稀釋。用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機層。然後經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，獲得澄清油狀物。然後藉由矽膠層析純化粗產物，獲得無色油狀期望產物(9.3g,98%)。MS(ESI)m/z：599.0(M+Na)+。
4B. 4-碘-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯：在0℃下向4-碘-3-硝基苯胺(1.320g,5mmol)存於DCM(50mL)及吡啶(0.445mL,5.50mmol)中之溶液逐滴添加氯甲酸甲酯(0.407mL,5.25mmol)。在0℃下攪拌3h後，HPLC分析顯示反應完成。然後用DCM稀釋反應物，用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥以產生粗產物。然後將粗產物溶解於最少量DCM(約20mL)中且添加己烷(200mL)，獲得黃色懸浮液。過濾懸浮液且用己 烷沖洗所收集之固體並空氣乾燥，獲得黃色固體4B(1.51g,94%)。MS(ESI)m/z：322.9(M+H)+。
4C. 4-乙醯基-3-硝基苯基胺基甲酸甲基酯：在110℃下將4B(0.5g,1.553mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.049mL,3.11mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.109g,0.155mmol)存於甲苯(3mL)中之溶液於密封管中加熱3h。3h後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮以產生殘餘物。將殘餘物溶解於THF(3mL)中，然後添加1N HCl溶液(5mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h且然後用EtOAc稀釋。然後用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥，獲得粗產物，藉由矽膠層析純化該粗產物，獲得黃色固體狀4C(0.254g,69%)。MS(ESI)m/z：239.3(M+H)+。
4D. 2-(4-((甲氧基羰基)胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酸：向4C(11.5g,48.3mmol)存於吡啶(48.3mL)中之溶液逐份添加二氧化硒(8.04g,72.4mmol)。完成添加後，在60℃下在氬下將反應混合物攪拌過夜。攪拌過夜後，蒸發溶劑且在真空下將所得殘餘物進一步乾燥若干小時以確保大部分吡啶已經移除。向殘餘物添加1.0N HCl(80mL)且過濾所得溶液，獲得淺灰色固體，將該淺灰色固體在45℃下在真空爐中乾燥過夜。然後向乾燥固體添加MeOH(200mL)且過濾懸浮液。濃縮濾液，獲得淺棕色泡沫4D(11.8g,79%)。MS(ESI)m/z：269.0(M+H)+。
4E. 2-(4-((甲氧基羰基)胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酸甲酯：在0℃下向4D(11.8g,38.3mmol)存於DCM(150mL)中之紅色油狀物添加TEA(7.47mL,53.6mmol)且用超音波處理混合物以溶解於完全溶液中。在0℃下將氯甲酸甲酯(4.15mL,53.6mmol)逐滴添加至上述混合物中。20min後，用DCM(300mL)稀釋反應混合物，用1N HCl、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮， 獲得紅色固體。然後藉由矽膠層析純化粗產物以產生淺灰色粉末狀4E(8.6g,80%)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
4F. (4-(6-((1S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲基酯：在室溫下向4A(1.16g,3.61mmol)存於EtOH(38.4mL)中之澄清溶液添加K2CO3(0.748g,5.42mmol)。然後在室溫下將反應混合物攪拌2h。在室溫下攪拌2h後，濃縮反應混合物以移除溶劑，然後真空乾燥1h以產生固體。向此固體添加THF(30mL)，然後經由添加漏斗逐滴添加4E(1.121g,3.97mmol)存於8mL THF中之懸浮液。3h後，添加肼(0.567mL,18.05mmol)且在室溫下將反應物攪拌4天。然後用EtOAc稀釋反應混合物且用1N HCl洗滌，然後用鹽水洗滌。然後經MgSO4乾燥有機層並濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠層析純化該粗產物，獲得淺橙色固體狀4F(0.48g,29%)。MS(ESI)m/z：460.0(M+H)+。
4G. (S)-(4-(6-(1-胺基丁-3-烯-1-基)-3-氯嗒-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲基酯：向4F(2.2g,4.79mmol)存於MeOH(23.94mL)中之溶液添加HCl(存於二噁烷中之4M)(5.186mL,20.74mmol)且在室溫下攪拌6h。然後濃縮反應混合物以產生淺棕色固體。然後向淺棕色固體添加CH3CN(23.94mL)及磷醯三氯(13.39mL,144mmol)，且在80℃下將反應混合物加熱過夜。濃縮反應混合物且在真空下乾燥過夜。將粗混合物冷卻至0℃且然後藉由添加1N HCl(20mL)來驟冷反應物。用1N NaOH中和反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。合併有機層且用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，獲得淺棕色固體4G(1.03g,57%)。MS(ESI)m/z：377.9(M+H)+。
4H. (4-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-氯嗒-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲基酯：在0℃下向4G(1.03g,2.73mmol)存於DCM(27.3mL)中之溶液添加TEA(1.140mL,8.18mmol)及Boc2O (0.760mL,3.27mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌10min，然後緩慢升溫至室溫且在室溫下持續攪拌過夜。濃縮粗產物且藉由矽膠層析純化以分離橙色泡沫狀4H(414mg,36%)。MS(ESI)m/z：477.9(M+H)+。
4I. (3-胺基-4-(6-((1S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-氯嗒-4-基)苯基)胺基甲酸甲基酯：向4H(472mg,0.988mmol)及鐵粉(276mg,4.94mmol)存於乙酸(7.407mL)中之混合物添加水(2.469mL)且在70℃下加熱1h。然後將反應混合物於冰水浴上冷卻，然後用10N NaOH(水溶液)中和。然後用EtOAc(3×)萃取反應混合物且用鹽水進一步洗滌合併之EtOAc層並經MgSO4乾燥以產生粗產物，藉由矽膠層析純化該粗產物。然後使用CHIRALPAK® AD管柱及40%異丙醇/60%庚烷混合物流動相使純化產物經歷對掌性HPLC分離。觀察到兩個溶析峰且收集第二溶析峰並濃縮以產生黃色泡沫狀4I(144mg,32%)。來自對掌性管柱之第一峰為不期望異構體。MS(ESI)m/z：447.8(M+H)+。
4J. N-(4-{6-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-3-氯嗒-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯基)胺基甲酸甲基酯：4J係以與1G類似之方式製備，只是用外消旋2-甲基丁-3-烯酸替代中間體4且用4I替代1F。MS(ESI)m/z：530.0(M+H)+。
4K. N-[(11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-18-氯-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-庚烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：4K係以與實例1H類似之方式製備，只是用4J替代1G。MS(ESI)m/z：502.0(M+H)+。
4L. N-[(10R,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽：向4K(43mg,0.086mmol)存於乙醇 (3427μl)中之溶液添加甲酸銨(108mg,1.713mmol)及Pd/C(18.23mg,0.017mmol)。在70℃下將反應物加熱過夜。添加18mg Pd及54mg NH4CO2H，且在70℃下持續加熱3天。冷卻反應物且經由矽藻土床過濾。用DCM、EtOAc、MeOH沖洗矽藻土，且濃縮所收集之有機物。來自急驟層析純化及隨後之反相HPLC純化之早期流份提供4L(17.8mg,44%)。MS(ESI)m/z：470.1(M+H)+。
實例4. 實例4係以與實例1類似之方式製備，只是用4L替代1I。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.28(d,J=1.9Hz,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.58(m,3H),7.10(td,J=9.2,1.9Hz,1H),6.09(s,1H),5.77(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.77(s,3H),2.72-2.88(m,2H),2.62-2.70(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.86-2.03(m,2H),1.49-1.59(m,1H),1.34-1.46(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.64-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z：595.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.2min，純度=99%。
實例5
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯
5A. N-(1-重氮-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁基酯：向2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-烯酸(15g,69.7mmol)存於THF(250mL) 中之冷卻(-40℃)溶液添加N-甲基嗎啉(9.19mL,84mmol)，然後逐滴添加氯甲酸異丁基酯(10.98mL,84mmol)。在-40℃下將反應物攪拌20分鐘，由此將其過濾以移除鹽。將濾液添加至重氮甲烷(4.39g,105mmol)存於Et2O(500mL)中之溶液[自1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍產生]。在-40℃下將反應混合物攪拌3h且然後將反應物升溫至室溫。1h後，用氮將反應物吹掃30分鐘以移除過量重氮甲烷。用飽和NaHCO3溶液(2×100mL)、水(2×50mL)、鹽水溶液(1×80mL)洗滌反應混合物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色固體(16g)。藉由正相層析純化以提供黃色固體狀5A(12.5g,75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 5.66-5.83(m,1 H),5.48(br.s.,1 H),5.19(dd,J=3.21,1.79Hz,1 H),5.03-5.16(m,2 H),4.24(br.s.,1 H),2.35-2.62(m,2 H),1.46(s,9 H)。
5B. N-(1-溴-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁基酯：向5A(15g,62.7mmol)存於二乙醚(500mL)中之冷卻(-15℃)懸浮液逐滴添加HBr(存於水中之約47%)(18.11mL,157mmol)。15min後，經2.5h將反應物緩慢升溫至0℃。用二乙醚(100mL)稀釋反應物且用水(2×100mL)、飽和NaHCO3溶液(1×80mL)、鹽水溶液(1×80mL)洗滌反應物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色黏性液體狀5B(17g,93%)，將該黃色黏性液體狀5B於冰箱中固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.62-5.76(m,1 H),5.12-5.21(m,2 H),5.08(br.s,1 H),4.57(d,J=6.00Hz,1 H),3.99-4.12(m,2 H),2.38-2.67(m,2 H),1.43(s,9 H)。
5C. N-[1-(1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：在100℃下將含有5B(28g,96mmol)、甲脒乙酸酯(19.95g,192mmol)及K2CO3(53.0g,383mmol)存於DMF(200mL)中之溶液的壓力管加熱過 夜。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物於水(200mL)與乙酸乙酯(500mL)之間分配並分離各層。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水層。合併有機層且用鹽水(1×100mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得棕色膠質固體狀5C(25.5g,84%)。其未經純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：238.2(M+H)+。
5D. N-[1-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：向5C(25.5g,107mmol)存於THF(260mL)中之冷卻(0℃)溶液添加氫化鈉(4.73g,118mmol)。添加後，將反應物升溫至室溫。30min後，將反應物冷卻至0℃且逐滴添加SEM-Cl(19.06mL,107mmol)。將反應物升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮反應混合物，獲得棕色膠質固體。藉由正相層析純化，獲得棕色膠質固體狀5D(11.5gm,70%)。MS(ESI)m/z：368.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.51(d,J=1.25Hz,1 H),6.87(s,1 H),5.71(dd,J=17.13,10.13Hz,1 H),5.20(s,2 H),4.99-5.10(m,3 H),4.73(dd,J=13.88,6.38Hz,1 H),3.43-3.48(m,2 H),2.55-2.63(m,2 H),1.43(s,9 H),0.86-0.91(m,2 H),0.02-0.03(m,9 H)。
5E. N-[1-(2-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：向5D(5.0g,13.60mmol)存於THF(100mL)中之冷卻(-78℃)溶液逐滴添加nBuLi(存於己烷中之1.6M)(25.5mL,40.8mmol)。2h後，添加N-溴琥珀醯亞胺(2.421g,13.60mmol)。2h後，用飽和NH4Cl溶液(30mL)驟冷反應混合物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應混合物。合併有機層且用鹽水(1×50mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色膠質固體。藉由正相層析純化，獲得棕色膠質固體狀5E(2.0g,26.5%)。MS(ESI)m/z：446.0(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 6.95(s,1 H),5.63-5.78(m,1 H),5.22(s,2 H),5.02-5.14(m,3 H),4.64-4.74(m,1 H), 3.50-3.57(m,2 H),2.58(t,J=6.61Hz,2 H),1.44(s,9 H),0.89-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
5F. N-[(1S)-1-[2-(2-胺基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(鏡像異構體I)及5G. N-[(1R)-1-[2-(2-胺基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基)-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(鏡像異構體II)：向5E(3g,6.72mmol)及中間體6(5.02g,20.16mmol)存於甲苯(40mL)中之溶液添加磷酸鉀鹽(4.28g,20.16mmol)及水(10mL)。用氮將反應混合物吹掃15min。隨後，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.274g,0.336mmol)且在110℃下加熱反應物。3h後，將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(80mL)稀釋反應混合物且然後用飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得膠質棕色固體。藉由正相層析純化，獲得棕色膠質固體狀期望產物。藉由對掌性製備型超臨界流體層析分離鏡像異構體，獲得5F(鏡像異構體I,0.42g,12.5%)及5G(鏡像異構體-II,0.545g,16%)。5F(鏡像異構體-I)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6與兩滴D2O)δ ppm 7.56-7.62(m,2 H),7.39(dd,J=8.53,2.51Hz,1 H),7.20(s,1 H),5.65-5.75(m,1 H),5.23(s,2 H),4.95-5.08(m,2 H),4.55(d,J=8.53Hz,1 H),3.40(t,J=8.03Hz,2 H),2.32-2.49(m,2 H),1.33(s,9 H),0.69-0.77(m,2 H),-0.14(s,9 H)。[α]28.3D=-44.80(c 0.1,MeOH)。5G(鏡像異構體-II)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6與兩滴D2O)δ ppm 7.60-7.64(m,2 H),7.38(dd,J=8.78,2.26Hz,1 H),7.22(s,1 H),5.66-5.77(m,1 H),5.24(s,2 H),4.95-5.09(m,2 H),4.57(d,J=8.53Hz,1 H),3.44(t,J=8.03Hz,2 H),2.32-2.48(m,2 H),1.35(s,9 H),0.73-0.80(m,2 H),-0.11(s,9 H)。[α]28.1D=+36.00(c 0.1,MeOH)。
5H. N-[(1S)-1-(2-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-4-硝基苯基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯：向5F(0.650g,1.291mmol)存於DCM(10mL)中之冷卻(0℃)溶液添加吡啶(0.313mL,3.87mmol)，然後添加DMAP(0.015g,0.129mmol)。隨後，逐滴添加剛製備之存於DCM(0.5ml)中之(R)-2-甲基丁-3-烯醯氯(0.383g,3.23mmol)。20min後，濃縮反應物。藉由正相層析純化以提供黃色油狀5H(0.740g,98%)。MS(ESI)m/z：586.5(M-H)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 9.34(t,7=1.37Hz,1H),8.05(d,J=1.32Hz,2 H),7.35(s,1 H),6.98(d,J=8.12Hz,1 H),5.76-6.04(m,2 H),5.36(m,2 H),5.04-5.26(m,4 H),4.80(d,J=6.66Hz,1 H),3.65(t,J=7.8Hz,2 H),3.25-3.30(m,1H),2.64-2.79(m,1 H),2.50-2.61(m,1 H),1.46(s,9 H),1.32(d,J=6.9,3 H),0.93(t,J=8.1Hz,3 H),0.01(s,9H)。
5I. N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-5-硝基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,11,15-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯：用氬將含有5H(0.42g,0.717mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.15g,0.789mmol)存於DCM(700mL)中之溶液的經火焰乾燥之3頸1L RBF吹掃1h。隨後，將反應物升溫至回流。1h後，逐滴添加Grubbs II(0.244g,0.287mmol)存於DCM(6mL)中之溶液。在回流下將反應物攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(2×80mL)、鹽水(1×80mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得膠質棕色固體。藉由正相層析純化以提供黃色膠質固體狀5I(0.225gm,55.9%)。MS(ESI)m/z：558.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.80(br.s.,1 H),9.33(br.s.,1 H),7.94-8.04(m,2 H),6.99(d,J=8.00Hz,1 H),6.01-5.25(m,1 H),5.19-5.27(m,4 H),5.14(d,J=7.50Hz,2 H),3.64- 3.73(m,2 H),3.60(m,2 H),1.54(s,9 H),0.94-1.01(m,3 H),0.00(s,9 H)。
5J. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1,02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯：用氮及真空吹掃5I(0.210g,0.377mmol)存於EtOAc(20mL)中之溶液。將此重複3次。隨後，添加氧化鉑(IV)(0.043g,0.188mmol)且用H2氣體將反應物吹掃若干分鐘(填充H2之氣球)。在氫氣氛下劇烈攪拌反應物。16h後，用甲醇(5mL)稀釋反應物且然後經由矽藻土床過濾，用甲醇(2×5mL)洗滌。濃縮濾液，獲得白色固體狀5J(0.200g,95%)。MS(ESI)m/z：530.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.15(br.s.,1 H),7.56(d,J=8.51Hz,1 H),7.48(d,J=2.25Hz,1 H),6.86(s,1 H),6.46(dd,7=8.50,2.50Hz,1 H),5.09-5.18(m,3 H),5.29-5.12(m,1 H),3.90-3.60(m,2 H),3.55-3.62(m,2 H),2.45-1.90(m,1 H),1.86-1.97(m,2 H),1.66-1.78(m,3 H),1.47(s,9 H),1.26(s,2 H),0.92-0.98(m,3H),0.01(s,9H)。
5K. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯：向5J(0.195g,0.368mmol)存於DCM(5mL)中之冷卻(0℃)溶液添加吡啶(0.045mL,0.552mmol)，然後逐滴添加氯甲酸甲酯(0.043mL,0.552mmol)。10min後，將反應物升溫至室溫。1h後，用DCM(30mL)稀釋反應物且然後用飽和NaHCO3(2×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得膠質棕色固體。藉由正相層析純化以提供黃色固體狀5K(0.145g,67%)。MS(ESI)m/z：588.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.71(d,J=8.53Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.44 (dd,7=8.28,2.26Hz,1 H),7.12(s,1 H),5.19-5.27(m,2 H),3.78(s,3 H),3.64-3.73(m,2 H),2.58(t,J=6.27Hz,1 H),2.01-2.11(m,1 H),1.76(dt,J=6.40,3.58Hz,2 H),1.52-1.62(m,2 H),1.47(s,9 H),1.35-1.41(m,2 H),1.07(d,J=7.03Hz,3 H),0.99(dt,J=8.91,6.59Hz,2 H),0.05(s,9 H)。
5L. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯：化合物5L(0.04g,74.8%，灰白色固體)係遵循實例1中所闡述之程序來製備，藉由用5K替代1I。MS(ESI)m/z：714.2(M+H)+。
實例5. 向5L(0.040g,0.056mmol)存於DCM(4mL)中之棕色溶液添加TFA(0.5mL,6.49mmol)。4h後，添加額外TFA(0.5mL)。3h後，濃縮反應物，獲得殘餘物。用石油醚(2×5mL)、二乙醚(3×5mL)洗滌殘餘物，且然後在高真空下乾燥，獲得棕色膠質固體。藉由反相層析純化，獲得白色固體狀實例5(0.015g,38.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62-7.72(m,3 H),7.58(td,J=8.66,5.77Hz,1 H),7.50(dd,J=8.53,2.01Hz,1 H),7.14(td,J=9.29,1.51Hz,1 H),6.14(br.s.,1 H),5.86(dd,J=10.79,5.77Hz,1 H),3.81-3.91(m,1 H),3.80(s,3 H),3.74-3.78(m,1 H),2.84(t,J=6.53Hz,2 H),2.67-2.77(m,1 H),2.14-2.25(m,1 H),1.94-2.06(m,1 H),1.64-1.90(m,2 H),1.53(br.s.,1 H),1.22-1.35(m,1 H),1.08(d,J=7.03Hz,3 H)。MS(ESI)m/z：584.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=5.8min，純度=96%。
實例6
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡 啶-1-基]-12-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽.
6A. N-[(10R,14S)-11-羥基-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯及6B. N-[(10R,14S)-12-羥基-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(混合物)
在0℃下向N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,11,15(19),16-庚烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(634mg,1.36mmol)1H存於THF(13.6mL)中之溶液逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物(4.08mL,4.08mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌2.5h。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加乙酸鈉(9.06ml,27.2mmol)，然後逐滴添加過氧化氫(4.16mL,40.8mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌8h。用H2O稀釋混合物且用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(0%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物以產生兩種淺灰色固體狀產物6A及6B(323mg,49%)之混合物。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
6C. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯及6D N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下向6A及6B存於DCM(2.4mL)中之混合物(116mg,0.239mmol)添加馬丁試劑(132mg,0.311mmol)。在室溫下將反應物攪拌1.5h。用DCM稀釋混合物，用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以產生6C與6D之白色固體狀1：1混合物(78mg,68%)。MS(ESI)m/z：483.1(M+H)+。
6E. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯及6F N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(混合物)
將6C與6D之混合物(78mg,0.162mmol)懸浮於DCM(3mL)中且添加TFA(0.623mL,8.08mmol)。反應物變成澄清淺棕色溶液且在室溫下攪拌1h。濃縮反應物以產生兩種位向異構體6E與6F之黃色固體狀混合物(105mg,100%)。MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+。
6G. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-側氧基丙基]-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺基}-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯及6H. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-側氧基丙基]-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺基}-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯.
6G及6H係使用與1K類似之程序製備，只是用6E與6F之1：1混合物替代1J。在製備型HPLC上將6G分離為流動較慢之位向異構體。在製備型HPLC上將6H分離為流動較快之位向異構體。MS(ESI)m/z：763.0(M+H)+。
6I N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽：6I係使用與實例1類似之程序製備，只是用6G替代1K。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=5.8Hz,1H),7.82(d,J=5.8Hz,1H),7.62-7.69(m,3H),7.53-7.61(m,2H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),6.14(s,1H),6.09(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),3.90(dd,J=18.1,12.3Hz,1H),3.80(s,3 H),3.64-3.73(m,1H),3.42-3.51(m,1H),2.99-3.29(m,3H),2.71-2.81(m,2H),2.36-2.45(m,1H),1.32(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z：609.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.4min。分析型HPLC(方法B)：RT=8.6min，純度=98%。
實例6：在0℃下向6I(6.7mg,9.27μmol)存於MeOH(0.5mL)中之 溶液添加硼氫化鈉(1.4mg,0.04mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌2h。用兩滴存於MeOH中之H2O及HCl驟冷反應物。濃縮混合物且藉由反相HPLC純化殘餘物以提供灰白色固體狀實例27(4mg,55%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.62(s,1H),8.73(d,J=5.8Hz,1H),7.94(d,J=1.1Hz,1H),7.75(dd,J=5.8,1.7Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.48(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.11(td,J=9.2,1.7Hz,1H),6.09-6.13(m,1H),5.33(dd,J=11.8,5.8Hz,1H),4.20(dt,J=12.5,6.1Hz,1H),3.81-3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.35(s,1H),2.88-2.97(m,2H),2.73-2.87(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.14-2.21(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.13(d,7=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.0min，純度=99%。
實例7
N-[(14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例7係遵循實例3中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),5.98(t,J=1.4Hz,1H),5.48(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.79(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.47(ddd,J=13.5,6.6,3.0Hz,1H),2.36-2.13(m,3H),1.89-1.78(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.35-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z：632.0(M+H)+。分析型HPLC(方法 A)：RT==6.6min，純度=100%。
實例8
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例8係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.75(d,J=6.1Hz,1H),8.10(d,J=1.7Hz,1H),7.87(dd,J=5.9,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.41(ddd,J=8.1,6.7,1.7Hz,1H),7.22(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.20(s,1H),5.37(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),3.80-3.75(m,4H),3.74-3.66(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.64(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.62(m,1H),1.33(m,1H),1.05(d,J=6.9Hz,3H),1.00-0.86(m,1H)。MS(ESI)m/z：577.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.5min，純度=97%。
實例9
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例9係遵循實例3中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.46-7.40(m,2H),7.24(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.44(dd,J=11.6,6.3Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.81-3.74(m,4H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.46(m,2H),1.05(d,J=6.9Hz,3H),0.75(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：565.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.0min，純度=97%。
實例10
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例10係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.58(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),7.26-7.32(m,1H),7.12(dt,J=0.8,8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.38(dd,J=3.9,11.6Hz,1H),3.91-4.12(m,3H),3.64(s,3H),3.54-3.61(m,1H),3.45(td,J=6.3,12.5Hz,1H),2.64-2.79(m,2H),2.37-2.45(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.13-1.23(m,2H),1.02(d,J=6.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z：576.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.4min，純度=100%。
實例11
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例11係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.59(d,J=5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dtd,7=1.8,3.4,8.3Hz,2H),7.36(dd,J=1.4,5.5Hz,1H),7.27(ddd,J=1.7,6.7,7.9Hz,1H),7.10(dt,J=1.1,8.0Hz,1H),6.04(d,J=0.8Hz,1H),5.42(dd,J=4.0,12.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.65(s,3H),3.46(td,J=7.2,12.6Hz,1H),3.29(td,J=6.3,12.5Hz,1H),2.61(t,J=6.7Hz,2H),2.32(ddd,J=2.9,6.7,9.4Hz,1H),1.96-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.37-1.45(m,1H),1.17-1.27(m,2H),1.12-1.07(m,1H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.4min，純度=100%。
實例12
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例12係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.56-7.42(m,4H),7.14(s,1H),7.12-7.06(m,1H),6.77(s,1H),6.11(s,1H),5.66(dd,J=12.5,4.9Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),3.98(s,1H),3.95(s,3H),3.92-3.81(m,1H),3.76(s,3H),2.84-2.61(m,3H),2.24-2.12(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.58-1.35(m,2H),0.99(d,J=7.1Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：624.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=5.8min，純度=95%。
實例13
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例13係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.53(s,1H),7.58-7.47(m,4H),7.10(td,J=9.2,1.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.15(s,1H),5.17(dd,J=12.3,3.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.37(s,3H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.52(d,J=6.6Hz,1H),2.16(d,J=9.3Hz,1H),1.98-1.79(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：610.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.2min，純度=98%。
實例14
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡 啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例14係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.64(d,J=5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=1.1Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.49(dd,J=1.7,5.8Hz,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),6.96(dt,J=1.8,9.3Hz,1H),5.95(s,1H),5.41(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.47-3.55(m,2H),3.38(td,J=6.3,12.5Hz,2H),2.50-2.61(m,1H),2.30-2.39(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.89(d,J=4.4Hz,1H),1.66-1.74(m,1H),1.38-1.42(m,1H),1.08-1.22(m,2H),0.93(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z：549.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.4min，純度=100%。
實例15
N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例15係遵循實例5中所闡述之程序來製備，藉由用化合物5G替代步驟5H中之化合物5F。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.65- 7.70(m,2H),7.49-7.58(m,2 H),7.21-7.28(m,1 H),7.11(td,J=9.16,1.76Hz,1 H),6.13(s,1 H),5.64(dd,7=12.05,4.02Hz,1 H),3.78(s,3 H),2.87-2.94(m,1 H),2.65-2.75(m,2 H),2.43-2.55(m,1 H),1.80-1.90(m,2 H),1.43-1.62(m,4 H),1.21(d,7=6.78Hz,3 H),0.98(d,7=7.53Hz,1 H)。MS(ESI)m/z：584(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.0min，純度=85%。
實例16
N-[(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例16係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.73(d,7=5.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(d,7=4.7Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),5.95-5.90(m,1H),5.52(dd,7=12.5,4.3Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81-3.77(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.62(dd,J=14.4,6.2Hz,1H),1.31(br.s.,1H),1.10-1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z：636.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.22min，純度=90%。
實例17
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例17係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.57(d,J=5.23Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(br.s.,1H),7.68(d,J=9.08Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),7.27-7.31(m,1H),7.23(d,J=4.95Hz,1H),5.80(s,1H),5.46(dd,J=3.58,12.38Hz,1H),3.64(s,3H),3.43-3.51(m,1H),3.23(td,J=6.50,12.59Hz,1H),2.36-2.45(m,4H),1.69-1.73(m,3H),1.31-1.48(m,3H),1.07-1.12(m,1H),0.99(d,J=6.88Hz,3H)。MS(ESI)m/z：657.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.8min，純度=100%。
實例18
N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例18係遵循實例5中所闡述之程序來製備，藉由用中間體2替代中間體1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.69-7.73(m,1 H),7.61-7.67(m,2 H),7.54-7.58(m,1 H),7.40-7.53(m,2 H),5.95-6.01(m,1 H),5.88(dd,J=11.04,6.02Hz,1 H),3.81-3.96(m,2 H),3.80(s,3 H),2.77(t,J=6.27Hz,2 H),2.14- 2.33(m,1 H),2.01(dd,J=12.30,6.27Hz,1 H),1.64-1.88(m,2 H),1.53(br.s,1 H),1.34-1.27(m,2 H),1.07-1.11(m,3 H)。MS(ESI)m/z：645.5(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.0min，純度=99%。
實例19
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例19係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.88(s,1H),9.47(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),7.69(m,1H),7.53(s,2H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.32-7.25(m,2H),6.05(s,1H),5.57(dd,J=12.5,4.3Hz,1H),4.18(m,1H),3.77(m,1H),3.69(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.79(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.38-1.28(m,1H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),0.71(m,1H)。MS(ESI)m/z：595.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.3min，純度=95%。
實例20
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
向存於DMSO(1mL)中之實例1(54mg,0.091mmol)添加1-溴-4-氯苯(17.37mg,0.091mmol)、NH4OH(0.016mL,0.118mmol)、1-脯胺酸(10.45mg,0.091mmol)、碘化銅(I)(17.28mg,0.091mmol)及碳酸鉀(37.6mg,0.272mmol)，用Ar沖洗，密封且在95℃下加熱。16hr後，將反應混合物過濾掉固體，藉由製備型HPLC純化兩次，在高真空下乾燥期望流份，然後凍乾以產生4.89mg鬆散灰白色固體狀實例20。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.59(s,1H),8.68(d,J=5.5Hz,1H),8.22(d,J=7.0Hz,1H,),8.01(s,1H),7.70-7.47(m,5H),7.16(td,J=9.1,1.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.57(d,J=7.0Hz,1H),6.04(dd,J=12.3,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.73(d,J=6.6Hz,1H),2.41(t,J=12.4Hz,1H),2.21-1.96(m,2H),1.69-1.45(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.78(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.9min，純度=100%。
實例21
(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-16-鎓-16-醇鹽，TFA鹽
向存於1打蘭瓶中之3-氯過氧苯甲酸(8mg,0.036mmol)、實例1(5.6mg,9.41μmol)添加ClCH2CH2Cl(0.2mL)且在室溫下攪拌2h。用飽和NaHCO3及鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥，過濾掉固體，濃縮且藉由製備型HPLC純化。在真空下乾燥期望流份且進一步凍乾以產生3mg米色固體狀實例21。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.57(s,1H),8.44(d,J=6.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.66-7.49(m,5H),7.11(td,J=9.2,1.5Hz,1H),6.08(s,1H),5.59(d,J=1 1.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.70-3.58(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.81-2.62(m,2H),2.57-2.26(m,2H),2.18-2.00(m,1H),1.97-1.83(m,1H),1.79-1.56(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),1.14-0.97(m,1H)。MS(ESI)m/z：611.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.5min，純度=97%。
實例22
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽
實例22係遵循實例1中所闡述之程序來製備。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.67(s,1H),8.96-8.62(m,1H),8.28-8.07(m,1H),8.02-7.80(m,1H),7.70-7.49(m,5H),7.46-7.38(m,2H),6.38-6.17(m,1H),5.60-5.24(m,1H),4.29-4.07(m,1H),3.77(s,5H),2.90(br.s.,2H),2.73-2.58(m,1H),2.42-2.24(m,1H),2.16-2.01(m,1H),1.92(br.s.,1H),1.71-1.55(m,1H),1.42-1.20(m,2H),1.05(d,J=6.8Hz, 3H),0.99-0.85(m,1H)。MS(ESI)m/z：559.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.3min，純度=97%。
實例23
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-11-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽.
實例23係遵循實例6中所闡述之程序來製備，藉由用步驟6I中之6F替代6H。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.60(s,1H),8.70(d,J=5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J=5.8Hz,1H),7.52-7.60(m,3H),7.43-7.49(m,1H),7.06-7.14(m,1H),6.11(s,1H),5.46(dd,J=12.0,5.9Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),3.83-3.93(m,1H),3.77(s,3H),2.83-3.00(m,2H),2.73-2.83(m,1H),2.15-2.29(m,2H),1.39-1.50(m,1H),0.92(d,J=6.9Hz,3H),0.48-0.59(m,1H)。MS(ESI)m/z：611.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.1min，純度=99%。
實例24
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯
2A (R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：經10min向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4326g,20.07mmol)及Cs2CO3(9.81g,30.1mmol)存於DCM(50mL)中之混合物逐滴添加3-溴苯甲醛(4.08g,22.08mmol)存於DCM(50mL)中之溶液且在環境溫度下將混合物攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物且用DCM洗滌過濾器墊，然後用EtOAc洗滌。經MgSO4乾燥濾液並濃縮，獲得油狀物，藉由矽膠層析純化該油狀物，獲得微黃色油狀2A(4.7626g,16.53mmol,82%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),8.05(t,J=1.8Hz,1H),7.76(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.41-7.36(m,1H),1.31-1.29(m,9H)。
2B (R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：向配備有回流冷凝器之圓底燒瓶裝填2A(2.4673g,8.56mmol)、烯丙基溴化物(0.889mL,10.27mmol)及THF(40mL)並添加銦(1.180g,10.27mmol)，且在氮下將混合物加熱至60℃，於此條件下攪拌過夜。藉由添加水(40mL)驟冷反應混合物且將混合物攪拌15min，用EtOAc(30mL)稀釋，並分離各相。用EtOAc(2×)萃取水相且用鹽水洗滌合併之有機物，(NaSO4)乾燥，過濾並蒸發，獲得微黃色油狀物，將該微黃色油狀物於真空下放置過夜，獲得3A(3.18g,89%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50(t,J=1.8Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.27-7.21(m,2H),5.79-5.69(m,1H),5.24-5.22(m,1H),5.22-5.19(m,1H),4.48(ddd,J=8.1,5.5,2.1Hz,1H),3.69(s,1H),2.64-2.58(m,1H),2.47(dt,J=14.0,8.4Hz,1H),1.23(s,9H)。
實例24係遵循實例1中所闡述之程序來製備，藉由用步驟1C中之2B替代1B。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.50(s,1H),7.45-7.35(m,4H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20(d,J=7.7Hz,1H),6.96(td,J=9.2,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.52(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.37(ddd,J=12.8,8.7,5.4Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.40-2.23(m,2H),2.16-2.04(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.03-0.91(m,1H)。MS(ESI)m/z：594.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=10.1min。

Claims (10)

  1. 一種式(VIII)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：環A係獨立地選自 ----為可選鍵；R1係獨立地選自H、羥基及C1-4烷基；R2在每次出現時係獨立地選自H及羥基；R4係獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；R8a係獨立地選自H、F、Cl及Br；R8b係獨立地選自H及F；且R8c係獨立地選自H、F及Cl。
  2. 如請求項1之化合物，其中：環A係獨立地選自
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(IX)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自H及甲基；R2在每次出現時係獨立地選自H及羥基；R4係獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基及CN；R8a係獨立地選自H、F、Cl及Br；R8b係獨立地選自H及F；且R8c係獨立地選自H、F及Cl。
  4. 如請求項3之化合物，其中：R4為H；R8a係獨立地選自H、F及Br；R8b為F；且R8c係獨立地選自H、F及Cl。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自： (1)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，三氟乙酸(TFA)鹽，(2)N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，(3)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(4)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(5)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，(6)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-12-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(7)N-[(14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(8)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫 吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(9)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(10)N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(11)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(12)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(13)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(14)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(15)N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽， (16)N-[(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(17)N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(18)N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(19)N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(20)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(21)(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-[(甲氧基羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-16-鎓-16-醇鹽，TFA鹽，(22)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(23)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-11-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環 [13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(24)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，(25)N-[(10S,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，(26)N-[(10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，(27)N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，(28)N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽，及(29)N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-17-氟-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯。
  7. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至4中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中該血栓栓塞性病症係選自動脈心血管血 栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症及心室或周邊循環中之血栓栓塞性病症。
  10. 如請求項8之用途，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中之血液暴露於人造表面從而促使血栓形成而引起之血栓形成。
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