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TW201414496A - 抗體及蛋白質配方 - Google Patents

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TW201414496A
TW201414496A TW102131326A TW102131326A TW201414496A TW 201414496 A TW201414496 A TW 201414496A TW 102131326 A TW102131326 A TW 102131326A TW 102131326 A TW102131326 A TW 102131326A TW 201414496 A TW201414496 A TW 201414496A
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antibody
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salt
antibody formulation
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TW102131326A
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Xinghang Ma
Jun Xiang
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Bayer Healthcare Llc
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Abstract

本發明提供實質上等滲透壓且低黏度的無鹽抗體及其他蛋白質配方。本發明亦提供使用所揭露之配方治療疾病的方法。

Description

抗體及蛋白質配方
本發明之揭露大體而言與等滲透壓且低黏度的抗體及其他蛋白質配方有關，包括有利於注射及一般性給藥之配方。
血友病患者因出血失調導致在外傷或開刀後會造成延遲性凝血。延長時間的出血是由一個或多個凝血因子的基因缺陷所引起。已知的兩種常見血友病類型為血友病A型及血友病B型。血友病A型由因子VIII之缺陷所引起，而血友病B型由因子IX之缺陷所引起。血友病患者總計約75~80%為血友病A型。
組織因子路徑抑制子(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)為血液凝集外部路徑的人類抑制子，並且運作於抗凝血作用。目前正致力於發展對抗TFPI的抗體，包括抗-TFPI單株抗體(aTFPI mAb)，以阻斷TFPI的功能。如此的aTFPI mAb之一為人類IgG2抗-TFPI mAb，目前正發展使用於血友病A型及B型患者的治療。
抗體及其他蛋白質可經由靜脈注射、肌肉注射及/或皮下注射給藥予病患。為確保病患順從度，皮下注射之劑型最好為等滲透壓，並且包括小的注射體積(每注射部位<2.0ml)。為減少注射體積，蛋白質的給藥經常在1mg/ml至150mg/ml之範圍內。
現今市售之抗體及其他蛋白質為主之藥物產品是使用液態及冷凍乾燥兩種劑型，而具有高蛋白質濃度的蛋白質及抗體藥物產品更常使用冷凍乾燥劑型。
蛋白質及抗體劑型在配方發展上存在許多挑戰，特別是液態配方。配方中的蛋白質濃度接近其表觀溶度極限時，會透過沉澱、成膠及/或結晶發生相分離。在高蛋白質濃度時，由於可溶及不可溶之蛋白質-蛋白質的聚集體形成，抗體或其他蛋白質的穩定度會成為問題。高度濃縮的蛋白質配方經常為高黏度，而高黏度在處理上，例如在超微過濾及無菌過濾上以及在劑量溶液的注射上會出現困難度。對於打算用於肌肉注射或皮下給藥的配方所需之蛋白質濃度下，需要高濃度之穩定劑，例如蔗糖及氯化鈉，以達到長期的蛋白質穩定度。最終的高張溶液常因組織損害引起注射疼痛。因此，平衡穩定用之穩定劑的量及高蛋白質濃度配方的滲透壓是重要的。
基於這些理由，在本技術領域中，對於液體型態之抗體及其他蛋白質為主之治療配方有需求，而該液體型態呈現高蛋白質濃度而無蛋白質聚集、滲透壓或黏度顯著增加之困擾，及/或蛋白質穩定度降低之困擾。因此，抗體及其他蛋 白質為主之配方以含有限量賦形劑及易於治療性給藥或輸送的小體積為佳。經得起冷凍乾燥的抗體及其他蛋白質為主之治療配方為更佳，以在長時間的儲存情況下增進蛋白質穩的定度。
本發明之揭露提供液態及冷凍乾燥的抗體及蛋白質為主之配方，該配方為實質上等張以及低黏度，並且該配方實質上不含無基鹽類。本文所示之抗體及其他蛋白質配方在自約pH 4.0至約pH 6.0之pH時，含有：自約0mM至約30mM的組胺酸；自約50ppm至約200ppm的非離子介面活性劑，例如聚山梨醇酯(Tween®)80或聚山梨醇酯(Tween®)20；自約88mM至約292mM的糖或糖醇，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖；自約0mM至約50mM的精胺酸；自約0mM至約50mM的離胺酸；自約0mM至約133mM的甘胺酸或丙胺酸；自約0mM至約10mM的甲硫胺酸；以及自約1mg/ml至約150mg/ml的蛋白質。本文所揭露之配方的黏度範圍為在22℃時呈現自約1mPa-S至約20mPa-S，或在22℃時呈現自約1mPa-S至約15mPa-S，或在22℃時呈現範圍自約1mPa-S至約10mPa-S，或在22℃時呈現自約1mPa-S至約8mPa-S，或在22℃時呈現自約1mPa-S至約6mPa-S，以及滲透壓範圍為自約240至約380mmol/kg。
在進一步之態樣中，本發明之揭露提供用於治療病患病症的方法，包含將治療有效量之本文所述之一種或更多 種配方給藥予病患。例如，提供用於治療病患病症的方法，包含將治療有效量之本文中更詳細描述之抗體或其他蛋白質配方給藥予病患。
本文列舉出本發明所教示之這些及其他特徵。
熟悉此項技術者將了解以下描述之圖式僅為舉例說明之用途。這些圖式並不以任何方式限制本發明所教示之範圍。
第1圖顯示在pH 5.5時，氯化鈉(NaCl)濃度對20mg/ml抗-TFPI mAb配方之濁度的影響。
第2圖顯示pH對於抗-TFPI mAb藥物實體之濁度的影響。
如上述，本發明之揭露提供抗體及其他蛋白質配方，該配方穩定在所欲之儲存條件下的液體型態或冷凍乾燥型態的抗體或其他蛋白質。本文所述之配方包括一種或更多種醫藥可接受之賦形劑或穩定劑，並且容納在合適pH的緩衝介質中，且與生理流體實質上等滲透壓。就全身性給藥而言，注射為給藥的一種途徑，包括肌肉注射、靜脈注射、腹膜內注射以及皮下注射。
本發明所揭露之蛋白質配方，由於其低黏度，故可經由例如超微過濾及無菌過濾便利地處理，並且可經由注 射，包括皮下注射，給藥予病患。再者，因為本發明所揭露之抗體及蛋白質配方實質上等滲透壓，其減少組織損害或其他有害的生理影響，以及因而達到良好的病患耐受性且增加病患順從度。
本文所述之配方具有實質上不含添加的鹽類之特徵，其提供增加其他穩定劑，例如蔗糖，之濃度的變通性，同時維持經改善之體內(in vivo)耐受性之配方的滲透壓，並因此增加病患的順從度。再者，本發明所述配方之低黏度容許便利的處理，包括但不限定於超微過濾及無菌過濾，以及透過針頭注射藥物產品溶液。
本文中所用之術語「黏度」意指液體配方流動的阻力，例如當給藥予病患期間透過注射器針頭的注射。黏度測量可藉由使用Peltier元件組的錐與板技術在界定的溫度下，例如本文所述之22℃完成。通常，將界定明確的剪切應力梯度應用至液體配方，並量測最終的剪切速率。黏度為剪切應力對剪切速率的比率。本文中所用之黏度以在22℃時之mPa-S為單位表示，其中1mPa-S=1cP。本文中所揭露之低黏度、實質上等滲透壓的配方通常具有下列特徵：黏度範圍在22℃時自約1mPa-S至約20mPa-S、在22℃時自約1mPa-S至約15mPa-S、在22℃時自約1mPa-S至約10mPa-S、在22℃時自約1mPa-S至約8mPa-S或在22℃時自約1mPa-S至約6mPa-S。
本文中所用之術語「滲透壓」意指溶質濃度的量測，定義為每公斤(kg)溶液中溶質的毫莫耳數。所欲之滲透壓程度 可藉由添加一種或更多種穩定劑，例如糖或糖醇來達成，該糖或糖醇包含但不限定於甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖。適於提供滲透壓之額外的穩定劑描述於參考文獻中，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第四版，Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,Science & Practice Publishers)或Remingtons：The Science and Practice of Pharmacy(第十九版，Mack Publishing Company)。
本文中所用之術語「約」意指所提供單位值的+/- 10%。本文中所用之術語「實質上」意指所關注的特性或性質呈現出全體或近似程度的定性狀態。在生物領域中具有通常知識者將了解生物及化學現象確實極少達成或避免絕對的結果。故本文中使用實質上之術語以指出眾多生物及化學現象中固有完整性的可能缺失。本文中所用之術語「等滲透壓」以及「等張」可與術語「實質上等滲透壓」以及「實質上等張」互換使用，並且意指配方之特徵為具有與另一溶液的滲透壓力相同或至少實質上相等的滲透壓力，其藉由配方中包括可滲透與不可滲透的溶質兩者之總濃度與另一溶液中溶質的總數相同或至少實質上相等的配方來達成。故本技術領域中具有通常知識者知悉使用「等滲透壓」以及「等張」配方於體內給藥時，該「等滲透壓」以及「等張」配方一般具有滲透壓範圍自約270mmol/kg至約310mmol/kg，在本發明所揭露之低黏度配方的情況下，可互換地使用術語「等滲透壓」、「等張」、「實質上等滲透壓」以及「實質上等張」，以意指配方具有之滲透壓範圍為自約240mmol/kg至約380 mmol/kg，或自約270mmol/kg至約370mmol/kg，或自約300mmol/kg至約330mmol/kg。
本發明所揭露之低黏度、實質上等滲透壓之抗體及其他蛋白質配方在自約pH 4至約pH 6之pH時，含有：自約0mM至約30mM的組胺酸；自約50ppm至約200ppm的非離子界面活性劑，例如聚山梨醇酯(Tween®)80或聚山梨醇酯(Tween®)20；自約88mM至約292mM的糖或糖醇，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖；自約0mM至約50mM的精胺酸；自約0mM至約50mM的離胺酸；自約0mM至約133mM的甘胺酸或丙胺酸；自約0mM至約10mM的甲硫胺酸以及自約1mg/ml至約150mg/ml的蛋白質。本文所揭露之配方的黏度範圍在22℃時呈現出自約1mPa-S至約20mPa-S，或在22℃時呈現出自約1mPa-S至約15mPa-S，或在22℃時呈現出自約1mPa-S至約10mPa-S，或在22℃時呈現出自約1mPa-S至約8mPa-S，或在22℃時呈現出自約1mPa-S至約6mPa-S，以及滲透壓範圍為自約240mmol/kg至約380mmol/kg。
在這些配方中，組胺酸為緩衝劑，可用來維持配方之pH自約pH 4至約pH 6.0、或約pH 5至約pH 6，例如約pH 5、約pH 5.5或約pH 6。分別或組合使用糖或糖醇，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖，作為在液體配方中以及冷凍乾燥期間或之後的抗體的低溫保護劑及穩定劑。非離子界面活性劑，例如聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(polyoxamers，包括泊洛沙姆184 及泊洛沙姆188)、Pluronic®多元醇以及其他乙烯/聚丙烯嵌段聚合物，在處理及儲存期間藉由減少介面的交互作用來穩定抗體，並預防蛋白質吸附。精胺酸為蛋白質助溶劑，且亦為減少抗體及其他蛋白質聚集(例如aTFPI mAb聚集)以及醣化之穩定劑。甲硫胺酸為在處理及儲存期間預防抗體氧化之抗氧化劑。
糖及無機鹽常被使用作為蛋白質穩定劑；然而，糖及無機鹽二者也是有效的張力試劑。如果配方需要高濃度之一種或更多種糖以穩定蛋白質，無機鹽之濃度則應為零或維持在相當低濃度，以維持配方之滲透壓，使給藥後之注射疼痛降低。相當令人驚訝的發現為氯化鈉增加抗體配方的濁度。因此實質排除將無機鹽添加至本文所述之配方中。這些無鹽配方以提升穩定度以及減少相變，例如沉澱或聚集，來維持抗體及其他蛋白質配方的滲透壓。
本文中所用之術語「鹽類」意指無機鹽，包含但不限於氯化鈉(NaCl)、硫酸鈉(Na2SO4)、硫氰酸鈉(NaSCN)、氯化鎂(MgCl2)、硫酸鎂(MgSO4)、硫氰酸銨(NH4SCN)、硫酸銨((NH4)2SO4)、氯化銨(NH4Cl)、氯化鈣(CaCl2)、硫酸鈣(CaSO4)、氯化鋅(ZnCl2)等等，或前述無機鹽之組合。本文所揭露之抗體及其他蛋白質配方以實質上不存在添加的鹽類為特徵，故於本文中是指無鹽抗體及/或蛋白質配方。本技術領域中具有通常知識者將了解，因pH調整而引入本發明所揭露之配方內而存在之無機鹽，不被視為添加的無機鹽，且依據本發明所揭露之配方中如果存在無機鹽，應當不會超過約2 mM之濃度。
本文中所用之術語「界面活性劑」包括非離子界面活性劑，非離子界面活性劑包括但不限於聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或80，以及泊洛沙姆，例如泊洛沙姆184或188，Pluronic®多元醇以及其他乙烯/聚丙烯嵌段聚合物。有效提供穩定的抗體及其他蛋白質配方的界面活性劑含量常在50ppm至200ppm之範圍內。使用非離子界面活性劑可容許配方暴露在剪切應力及表面張應力下，而不引起抗體或其他蛋白質變性，且亦減少處理及儲存期間於表面上的吸附。本文所揭露之配方包括但不限於具有一種或更多種非離子界面活性劑之配方，包括例如一種或更多種聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或80，一種或更多種泊洛沙姆，例如泊洛沙姆184或188，一種或更多種Pluronic®多元醇，及/或一種或更多種乙烯/聚丙烯嵌段聚合物。本文之範例為具有聚山梨醇酯之配方，例如聚山梨醇酯20(Tween® 20)或聚山梨醇酯80(Tween® 80)。
本文中所用之術語「蛋白質」意指含有至少五個構成胺基酸(constituent amino acids)的胺基酸聚合物，該構成胺基酸藉由胜肽鍵共價連結。構成胺基酸可選自由遺傳碼所編碼的胺基酸群組，包括：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸以及麩胺酸。本文中所用之術語「蛋白質」與相關之術語「胜肽」及「多胜肽」同 義。
本文中所用之術語「抗體」意指一般已知為免疫球蛋白的蛋白質類型。抗體包括全長單株抗體(mAb)，例如IgG2單株抗體，包括免疫球蛋白可結晶片段(Fc)區域。術語抗體亦包括雙專一性抗體(bispecific antibody)、雙體(diabodies)、單鏈分子以及抗體片段，例如抗原結合片段(Fab)、抗原結合片段雙體(F(ab’)2)以及可變異片段(Fv)。
本文中所用之術語「抗-TFPI抗體(anti-TFPI antibody)」意指具有對抗人類TFPI蛋白質以及人類TFPI蛋白質片段與變異體之結合專一性的抗體。本文所示之抗-TFPI抗體可為IgG2抗體，且包括抗-TFPI IgG2單株抗體，例如嵌合性的、人源化的、完全人類的抗-TFPI IgG2單株抗體。本發明之揭露的範例抗-TFPI抗體為人類抗-TFPI IgG2單株抗體，具有包含本文中以SEQ ID NO：1表示序列的輕鏈及/或本文中以SEQ ID NO：2表示的重鏈。亦適用於本文所揭露之配方中的其他抗-TFPI單株抗體，包括其全長抗體、其抗原結合片段及其變異體，描述於PCT專利公開案第WO 2011/109452號及第WO 2010/017196號中，這兩案之全文皆加入本文中做為參考。
「單株抗體」的特徵為具有單一抗原決定部位的專一性。例如，單株抗體可以Kohler以及Milstein於Nature 256：495(1975)中所描述的融合瘤方法製造，或以重組DNA方法，例如以美國專利案第4,816,567號中描述的方法製造。單株抗體亦可使用例如Clackson等人於Nature 352：624-628 (1991)中以及Marks等人於J.Mol.Biol.222：581-597(1991)中所描述的技術，由噬菌體展示庫(phage display libraries)分離出。
單株抗體包括「嵌合性單株抗體」，其中一部分的重鏈及/或輕鏈包括來自衍生自一個物種之抗體的序列，而抗體的剩餘部分，包括Fc區域，包括來自衍生自第二物種之抗體的序列，通常該第二物種為人類。詳見例如美國專利案第4,816,567號以及Morrison等人於Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855(1984)之發表。
單株抗體亦包括「人源化單株抗體」，其中衍生自一個物種之抗體的重鏈及/或輕鏈序列之一或多個互補決定區(CDR)取代衍生自第二物種之抗體的重鏈及/或輕鏈序列之一或多個CDR，通常該第二物種為人類。「人源化」的處理通常應用於為給藥予人類所發展的單株抗體。詳見例如Riechmann等人於Nature 332(6162)：323-27(1988)之發表以及Queen等人於Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86(24)：10029-33(1989)之發表。
單株抗體亦包括「完全人類單株抗體」，其中完整的重鏈及輕鏈序列是衍生自人類抗體序列。完全人類單株抗體可以噬菌體展示技術產生，且可從經基因工程處理而表現人類抗體全部功能的小鼠分離出。詳見例如McCafferty等人於Nature 348(6301)：552-554(1990)之發表、Marks等人於J.Mol.Biol.222(3)：581-597(1991)之發表以及Carmen與Jermutus於Brief Funct.Genomic Proteomic 1(2)：189-203 (2002)之發表。
本文中所用之抗體或其他蛋白質配方的術語「醫藥上有效量」意指於投藥方案中提供治療效果之配方的量。本文所揭露的抗體及蛋白質配方通常包括抗體及其他蛋白質的濃度範圍自約1mg/ml至約150mg/ml、或自約1mg/ml至約100mg/ml、或自約1mg/ml至約50mg/ml、或自約1mg/ml至約20mg/ml、或自約1mg/ml至約10mg/ml、或自約10mg/ml至約20mg/ml、或自約20mg/ml至約150mg/ml、或自約50mg/ml至約150mg/ml、或自約60mg/ml至約150mg/ml、或自約70mg/ml至約150mg/ml、或自約80mg/ml至約150mg/ml、或自約90mg/ml至約150mg/ml、或自約100mg/ml至約150mg/ml、或自約120mg/ml至約150mg/ml、或自約140mg/ml至約150mg/ml。在一些態樣中，這些配方內的蛋白質或抗體的濃度為約150mg/ml。當皮下給藥時，如此配方通常的給藥體積以每-注射部位小於約2.0ml、或約1.5ml、或約1ml、或約0.5ml。
在某些態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約30mM的組胺酸、約100ppm的Tween 80、約292mM的蔗糖、約20mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約234mM的蔗糖、約50mg/ml的抗體或其他 蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約234mM的蔗糖、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約88mM的蔗糖、約133mM的甘胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 20、約88mM的蔗糖、約133mM的甘胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約200ppm的Tween 20、約88mM的蔗糖、約133mM的甘胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約30mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm 的Tween 80、約88mM的蔗糖、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約10mM至約50mM的精胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約88mM的蔗糖、約133mM的甘胺酸、約10mM的精胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約0mM至約10mM的甲硫胺酸。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約88mM的蔗糖、約133mM的甘胺酸、約30mM的離胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。
在其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 5.0至約pH 6.0時，含有約10mM的組胺酸、約75ppm的Tween 80、約234mM的蔗糖、約30mM的精胺酸、約100mg/ml的抗體或其他蛋白質。在相關之態樣中，抗體及其他蛋白質配方亦含有自約0mM至約10mM的甲硫胺酸。
本文中範例的抗體配方，其中抗體包含IgG2抗體，例如抗組織因子路徑抑制子抗體(aTFPI Abs)，包括具有輕鏈及重鏈的人類IgG2單株抗體，該輕鏈包含SEQ ID NO：1序列，該重鏈包含SEQ ID NO：2序列。
因此，本發明之揭露提供抗-TFPI mAb配方，包括抗-TFPI IgG2 mAb配方，其中抗-TFPI mAb在高蛋白質濃度 時為可溶。通常在本文所揭露之配方中抗-TFPI mAb濃度在約1mg/ml至約150mg/ml之間時仍然可溶，並於等滲透壓儲存條件下仍然穩定，以及與目前可獲得之抗體配方相較呈現出降低的黏度。
具有包含SEQ ID NO：1序列之輕鏈及包含SEQ ID NO：2序列之重鏈的抗-TFPI抗體為阻斷組織因子路徑抑制子(TFPI)之IgG2抗體。由於TFPI抑低調控(down-regulate)外部凝集，抗-TFPI抗體可藉由阻斷TFPI來促進驅動外部路徑的凝集，因而繞過血友病治療之內部路徑中的FVIII或FIX缺陷。本文所示之無鹽抗-TFPI抗體配方可經由皮下注射或其他注射途徑給藥予病患。
如部分本發明之揭露，已發現抗-TFPI抗體的溶解度與穩定度被賦形劑所影響。抗-TFPI抗體的溶解度隨著NaCl濃度減少而增加。當NaCl不存在時，抗-TFPI抗體的溶解度高於包括NaCl的配方。此外，已發現正電荷胺基酸，例如精胺酸及離胺酸可改善抗-TFPI抗體的穩定度，而且pH大幅影響抗-TFPI抗體的溶解度。抗體溶液的濁度隨著pH增加而增加；然而，當pH降低時，沉澱為可逆的。用於穩定本文所示之抗-TFPI抗體的最佳pH範圍自約pH 4至約pH 6或自約pH 5至約pH 6，例如約pH 5、約pH 5.5或約pH 6。
如上詳載的本文範例之配方，其中抗體為抗-TFPI抗體(aTFPI Ab)。在至少一個態樣中，抗-TFPI抗體為人類IgG2單株抗體。例如，人類抗-TFPI IgG2單株抗體包括含有輕鏈以及重鏈之抗體，該輕鏈具有以SEQ ID NO：1表示之胺基酸 序列，該重鏈具有以SEQ ID NO：2表示之胺基酸序列。
範例的人類抗-TFPI IgG2單株抗體之輕鏈及重鏈序列
本發明之揭露亦提供用於治療病患病症之方法，包含將治療有效量之本文所述之一種或更多種配方給藥予病患。例如，提供用於治療病患病症之方法，包含將治療有效量的抗體或其他蛋白質配方給藥予病患，該抗體或其他蛋白質配方在pH範圍自約pH 4.0至約pH 6.0之時，含有自約0mM至約30mM的組胺酸、自約50ppm至約200ppm的聚山梨醇酯(Tween®)80或聚山梨醇酯(Tween®)20、自約88mM至約292mM的蔗糖、自約0mM至約50mM的精胺酸、自約0mM至約50mM的離胺酸、自約0mM至約133mM的甘胺酸或丙胺酸、自約0mM至約10mM的甲硫胺酸以及自約1mg/ml至約150mg/ml的蛋白質。在這些方法的至少一個態樣中，抗體或其他蛋白質配方可以靜脈注射給藥。在這些方法的其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方可以皮下注射給藥。在這些方法的其他態樣中，抗體或其他蛋白質配方可以肌肉注射給藥。
在相關之態樣中，本發明之揭露提供病患中血友病A型或血友病B型的治療方法，包含將治療有效量的抗-TFPI抗體配方給藥予病患，該抗-TFPI抗體配方在pH範圍自約pH 4.0至約pH 6.0時，含有自約0mM至約30mM的組胺酸、自約50ppm至約200ppm的聚山梨醇酯(Tween®)80或聚山梨醇酯(Tween®)20、自約88mM至約292mM的蔗糖、自約0mM至約50mM的精胺酸、自約0mM至約50mM的離胺酸、自約0%(0mM)至約1%(133mM)的甘胺酸、自約0mM 至約10mM的甲硫胺酸以及自約1mg/ml至約150mg/ml的蛋白質。在這些方法的至少一個態樣中，抗-TFPI抗體配方可以靜脈注射給藥。在這些方法的其他態樣中，抗-TFPI抗體配方可以皮下注射給藥。在這些方法的其他態樣中，抗-TFPI抗體配方可以肌肉注射給藥。
依據病患中血友病A型或血友病B型的這些治療方法的某些態樣，抗-TFPI抗體為人類抗-TFPI IgG2單株抗體，例如含有輕鏈以及重鏈之人類抗-TFPI IgG2單株抗體，該輕鏈具有以SEQ ID NO：1表示之胺基酸序列，該重鏈具有以SEQ ID NO：2表示之胺基酸序列。
為達解釋本說明書之目的，將適時應用下列定義，以單數型態使用的術語亦將包括複數型態，反之亦然。一旦下列任何定義與包括加入本文中作為參考的其他文件中之用字抵觸，下列任何定義應隨時以解釋本說明書以及其相關之申請專利範圍為目的來使用，除非已明白地意指相反的含義(例如在原使用此術語之文件中)。「或」的使用意謂「及/或」，除非另有說明。本文中「一」的使用意謂「一或更多」，除非另有說明，或使用「一或更多」明顯不適當。「包含」及「包括」的使用為可互換且不受限制。再者，本技術領域中具有通常知識者應了解，在一個或更多個實施例的描述使用術語「包含」時，於一些特定的例子中，可使用「基本上由...組成」及/或「由...組成」的表達方式擇一地描述實施例。
本發明揭露之態樣可參照下列實施例進一步了解，但不應以任何方式將下列實施例解讀作為本發明所教示範圍 的限制。
實施例 實施例1 NaCl濃度以及pH對於抗體溶液濁度之影響
本實施例揭露鹽類(NaCl)濃度以及pH對於含有抗-TFPI人類單株抗體溶液的濁度之影響，抗-TFPI人類單株抗體具有以SEQ ID NO：1表示之胺基酸序列的輕鏈以及具有以SEQ ID NO：2表示之胺基酸序列的重鏈。
以比濁法測量溶液之濁度，以快速評估鹽類濃度以及pH對aTFPI Ab溶液之影響。本實施例中使用之抗-TFPI抗體配方含有10mM醋酸緩衝液、88mM蔗糖以及200ppm Tween 80。NaCl濃度於0mM至300mM間變動。在pH 5.5的抗-TFPI配方之NaCl-依賴性之濁度測量結果示於第1圖中。這些數據證實了抗-TFPI mAb配方之濁度隨著NaCl濃度的增加而顯著增加。鹽類濃度自0增加至300mM造成比濁法測量的濁度值增加了72 FNU，其可歸因於溶液中aTFPI Ab的沉澱、聚集或不溶解化。由於此發現，對於本發明所揭露之抗-TFPI抗體配方因而建議使用不含氯化鈉之溶液。
不被理論所限制，咸信伴隨NaCl濃度增加之抗-TFPI mAb配方所增加之濁度起因於抗-TFPI mAb的精胺酸側鏈上正電荷之中和作用。在不同pH時伴隨單價鹽類(NaCl)衝擊之aTFPI mAb的相行為，解釋了為何可達成穩定的、可溶的、無鹽的以及實質上等滲透壓的aTFPI mAb配方。
本發明所揭露之aTFPI mAb分子在pH低於等電點(PI)時具有116個帶有正電荷的側鏈的胺基酸(42個精胺酸以及74個離胺酸)。此抗-TFPI抗體具有~7.9之PI。pH低於PI時，例如pH 4~6時，此抗-TFPI抗體具有淨正電荷。抗-TFPI抗體表面上的正電荷互斥於個別分子間適當地預防蛋白質-蛋白質的結合，因而顯著增加溶解度。假設鹽類的陰離子(Cl-)連接至抗-TFPI抗體表面上精胺酸側鏈上的胍基(guanidinium group)以中和正電荷，此可促進蛋白質-蛋白質之交互作用，並因此造成較低溶解度，以及溶液濁度。藉由將pH偏移到4~6，發展本文所述的無鹽配方以達成增加抗體的溶解度與穩定度(詳見第1圖)。在鹽類不存在的情況中，其他穩定劑，例如蔗糖，濃度可增加至>150mM以及<300mM而不損及滲透壓。
亦研究pH對於抗-TFPI抗體濁度之影響。如第2圖所示，pH亦可大幅影響aTFPI Ab溶液的濁度。當pH從4增加到6.5時，aTFPI Ab溶液的濁度增加了81 FNU。進一步將pH增加到7，溶液的濁度則超出可精確測量的範圍。然而，當pH降低時，溶液中形成的沉澱為可逆的。此結果可歸因於當pH增加至接近aTFPI Ab之PI值時的表面電荷中和，因為aTFPI Ab之PI值近似於7.9。依據此研究，aTFPI Ab配方最好為較低pH。然而，較低之pH在注射期間會引起組織刺激性。因此，就病患順從度的觀點而言較佳為中性pH。平衡這兩個因子，aTFPI Ab配方之最佳pH在pH 5到pH 6之間。
實施例2 抗-TFPI抗體配方
依據實施例1中所示之非預期發現，實質上等滲透壓之抗-TFPI Ab配方的製備不含NaCl。這些配方通常使用高蔗糖濃度來幫助穩定抗-TFPI Ab。
依據表1中所示之配方以透析法解凍並重新配製冷凍之抗-TFPI抗體。製備配方並以0.22μm濾器過濾配方，以及填裝至玻璃管藥瓶中並以橡膠瓶塞塞住藥瓶。
亦發現不存在NaCl以及存在88mM至292mM蔗糖與聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20(50~200ppm)時，正電荷胺基酸，例如精胺酸(10~50mM)，可有效抑制aTFPI Ab醣化。
以下列方法分析這些抗-TFPI mAb配方的每一個：以HPLC-SEC分析蛋白質聚集以及降解；以LC-MS分析aTFPI結構變化(醣化及氧化)；以比濁法分析濁度的評估；以黏度計分析黏度的測量；以滲透壓儀器分析滲透壓的測量。這些分析的結果表示於表2中。
實施例3 精胺酸對於抗-TFPI Ab醣化之影響
該實施例證明了相較於未添加精胺酸的抗-TFPI Ab配方，包含精胺酸的抗-TFPI Ab配方呈現出抗體醣化減少。
包含及不包含精胺酸之pH 6的抗-TFPI Ab配方，儲存於40℃、歷時14天，並以LC-MS測試。表3中所示之結果證明了可能由於aTFPI Ab獨特的結構，正電荷胺基酸精胺酸減少抗-TFPI Ab的醣化至在參考標準品所見的水平。
根據此研究結果可定論aTFPI Ab的穩定度受配方pH有較高之衝擊，以及考慮靜脈注射(IV)、肌肉注射(IM)與皮下注射時，配方穩定度之最佳pH在pH 5至pH 6之間。精胺酸似乎可預防aTFPI Ab醣化。基於這些發現設計實施例4及實施例5中所示之配方發展及穩定度研究。
實施例4 抗-TFPI Ab配方之穩定度
抗-TFPI Ab配方之HPLC-SEC的結果與LC-MS的結果總結於表4~7中。
2 如果速率為負值，則輸入零Y：可與參考標準品比較Y*：可與參考標準品比較，有微量調整
Y：可與參考標準品比較Y*：可與參考標準品比較，有微量調整
Y*：可與參考標準品比較，有微量調整
<110> (美商‧拜耳保健責任有限公司) (馬欣翰) (香君)
<120> 抗體及蛋白質配方
<130> 17207.0002US11
<140> 102131326
<141> 2013-08-30
<150> US13/601598
<151> 2012-08-31
<160> 2
<170> PatentIn 3.5
<210> 1
<211> 212
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
<210> 2
<211> 442
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2

Claims (30)

  1. 一種無鹽的蛋白質或抗體配方，包括：a. 10mM至30mM的組胺酸；b. 50ppm至200ppm的非離子界面活性劑；c. 88mM至292mM的糖或糖醇，該糖或糖醇係選自甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖以及蔗糖；d. 0mM至50mM的精胺酸；e. 0mM至50mM的離胺酸；f. 0mM至133mM的甘胺酸或丙胺酸；g. 0mM至10mM的甲硫胺酸；以及h. 1mg/ml至150mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為pH 4.0至pH 6.0，以及其中該蛋白質配方實質上不含無機鹽。
  2. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其中該配方之黏度範圍在22℃下為1至8mPa-S。
  3. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其中該配方之滲透壓範圍為240至380mmol/kg。
  4. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其中該非離子界面活性劑為選自聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80之聚山梨醇酯。
  5. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其中該糖為蔗糖。
  6. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其包含10mM至50mM之間的精胺酸。
  7. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 30mM的組胺酸，b. 100ppm的聚山梨醇酯80，c. 292mM的蔗糖，以及d. 20mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  8. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 234mM的蔗糖，以及d. 50mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  9. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 234mM的蔗糖，以及 d. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  10. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 88mM的蔗糖，d. 133mM的甘胺酸，以及e. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  11. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯20，c. 88mM的蔗糖，d. 133mM的甘胺酸，以及e. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  12. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 200ppm的聚山梨醇酯20，c. 88mM的蔗糖，d. 133mM的甘胺酸，以及 e. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  13. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 88mM的蔗糖，以及d. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  14. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 88mM的蔗糖，d. 10mM的精胺酸，以及e. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  15. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，其包含5mM至10mM的甲硫胺酸。
  16. 如請求項1所述之無鹽的蛋白質或抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80， c. 88mM的蔗糖，d. 30mM的離胺酸，以及e. 100mg/ml的蛋白質或抗體；其中該蛋白質或抗體配方之pH範圍為自pH 5.0至pH 6.0。
  17. 一種無鹽的抗-TFPI抗體配方，包括：a. 10mM至30mM的組胺酸；b. 50ppm至200ppm的非離子界面活性劑；c. 88mM至292mM的糖或糖醇，該糖或糖醇係選自甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖以及蔗糖；d. 0mM至50mM的精胺酸；e. 0mM至50mM的離胺酸；f. 0mM至133mM的甘胺酸或丙胺酸；g. 0mM至10mM的甲硫胺酸；及h. 1mg/ml至150mg/ml的抗-TFPI抗體；其中該抗-TFPI抗體配方之pH為pH 4.0至pH 6.0，以及其中該抗-TFPI抗體配方實質上不含無機鹽。
  18. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該配方之黏度範圍在22℃下為1至8mPa-S。
  19. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該配方之滲透壓範圍為240至380mmol/kg。
  20. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該非離子界面活性劑為選自聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80之聚山梨醇酯。
  21. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該糖為蔗糖。
  22. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，包含：a. 10mM的組胺酸，b. 75ppm的聚山梨醇酯80，c. 234mM的蔗糖，d. 30mM的精胺酸，以及e. 10mM的甲硫胺酸，以及f. 100mg/ml的抗-TFPI抗體；其中該抗-TFPI抗體配方之pH為5.5。
  23. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該抗-TFPI抗體為人類IgG2單株抗體。
  24. 如請求項17所述之無鹽的抗-TFPI抗體配方，其中該人類IgG2單株抗體包含一輕鏈及一重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
  25. 一種蛋白質或抗體配方之用途，其係用於製造治療病患 之病症的藥物，其中該蛋白質或抗體配方的pH在pH 4.0至pH 6.0之間時包含10mM至30mM之間的組胺酸、50ppm至200ppm之間的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20、88mM至292mM之間的蔗糖、0mM至50mM之間的精胺酸、0mM至50mM之間的離胺酸、0mM至133mM之間的甘胺酸、0mM至10mM之間的甲硫胺酸以及1mg/ml至150mg/ml之間的蛋白質或抗體，以及其中該蛋白質或抗體配方實質上不含無機鹽。
  26. 如請求項25所述之用途，其中該蛋白質或抗體配方以靜脈注射、皮下注射或肌肉注射給藥。
  27. 一種抗-TFPI抗體配方之用途，其係用於製造治療病患之血友病A型或血友病B型的藥物，其中該抗-TFPI抗體配方的pH在pH 4.0至pH 6.0之間時包含10mM至30mM之間的組胺酸、50ppm至200ppm之間的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20、88mM至292mM之間的蔗糖、0mM至50mM之間的精胺酸、0mM至50mM之間的離胺酸、0mM至133mM之間的甘胺酸、0mM至10mM之間的甲硫胺酸以及1mg/ml至150mg/ml之間的蛋白質，以及其中該抗-TFPI抗體配方實質上不含無機鹽。
  28. 如請求項27所述之用途，其中該抗-TFPI抗體為人類IgG2單株抗體。
  29. 如請求項28所述之用途，其中該人類IgG2單株抗體包含一輕鏈及一重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
  30. 如請求項27所述之用途，其中該抗-TFPI抗體配方以靜脈注射、皮下注射或肌肉注射給藥。
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