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TW201402581A - 嘧啶酮衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents

嘧啶酮衍生物，其製備及其治療用途 Download PDF

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TW201402581A
TW201402581A TW102122232A TW102122232A TW201402581A TW 201402581 A TW201402581 A TW 201402581A TW 102122232 A TW102122232 A TW 102122232A TW 102122232 A TW102122232 A TW 102122232A TW 201402581 A TW201402581 A TW 201402581A
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oxa
pyrimidin
azabicyclo
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TW102122232A
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Youssef El-Ahmad
Bruno Filoche-Romme
Axel Ganzhorm
Gilbert Marciniak
Nicolas Muzet
Baptiste Ronan
Bertrand Vivet
Veronique Zerr
Original Assignee
Sanofi Sa
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Publication date
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Abstract

本發明係關於新穎之基於嘧啶酮之雜環化合物，其係寄生蟲生長抑制劑，具有通式：□其中Y係選自三種橋接嗎啉之嗎啉，L係鍵或連接體，n=0或1，且在n=0時R2係甲基，在n=1時R2係氫原子。本發明亦關於該等化合物之製備方法及其治療用途。

Description

嘧啶酮衍生物，其製備及其治療用途
本發明係關於嘧啶酮衍生物以及其製備及治療用途。
瘧疾係在世界範圍內感染介導之死亡之主要原因之一。惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)型寄生蟲感染侵襲接近2.25億人，每年引起781 000例以上死亡且主要影響5歲以下之兒童。近年中觀察到之疾病之實質恢復係由於若干因素，包括：- 載體，即瘧蚊屬，其變得對標準廉價殺蟲劑具有抗性，- 風險區中之群體增加，及主要地，- 各種惡性瘧原蟲品系(即負責致死形式之疾病之寄生蟲)對常用藥劑(例如氯喹(chloroquine)及甲氟喹(mefloquine))之抗性。自2001年以來，青蒿素(artemisinin)及其衍生物已由世界衛生組織(World Health Organization)視為惡性瘧原蟲介導之非併發性瘧疾之治療選擇。然而，已觀察到發生對青蒿素之抗性之明顯跡象。
瘧原蟲品系(具體而言惡性瘧原蟲)對大多數抗瘧疾藥物之抗性之傳播證實迫切需要研發具有新穎作用模式由此使得交叉抗性之風險能夠降低的新穎化合物。人類激酶係各種病理學之治療中之有效靶標且已提出惡性瘧原蟲之激酶組作為研發新穎藥劑之大量新穎靶標，該等新穎藥劑在瘧疾之治療中尚未進行研究(Doerig及Meijer(2007)Expert Opin.Ther.Targets 11,279-290)。
惡性瘧原蟲之激酶組包括64種激酶，其中一些與人類激酶同源 (Ward等人(2004)BMC Genomics5,79)。遵循此同源方法，一組作用於人類磷脂醯肌醇-3-激酶之CF3-嘧啶酮衍生物已鑑別為人類紅血球中之寄生蟲生長抑制劑。此外，最近已鑑別瘧原蟲磷脂醯肌醇-3-激酶(稱作PfPI3K)，且已證實此激酶與人類磷脂醯肌醇激酶之間存在關係(Vaid等人(2010)Blood 115,2500-2507)。PfPI3K干涉胞吞作用機制且干涉運輸宿主血紅蛋白且因此在維持感染人類紅血球中之寄生蟲生長中起重要作用。因此，可藉此推斷出瘧原蟲激酶PfPI3K可為本發明化合物之靶標。
人類PI3K在人類細胞中之信號傳導及運輸中起關鍵作用(Engelman等人(2006)Nature Rev.Genetics 7,606-619)。PI3K/Akt/mTOR信號傳導機制係細胞生命、細胞增殖及蛋白質合成之基本調節劑。經由包括1A類PI3K(PI3Kα及β)之PI3K/Akt軸之胰島素信號傳導途徑在葡萄糖體內穩態中係必需的。胰島素受體信號傳導之下游衰減在2型糖尿病發生中起重要作用。I類PI3K、PI3Kγ及PI3Kδ之其他同型異構體參與免疫功能及發炎(Ihle及Povis(2010)Current Opinion in Drug Discovery & Development 13,41-49)。小鼠中PI3Kα或PI3Kβ之抑制導致胚胎死亡(Bi等人(1999)J.Biol.Chem.274,10963-10968；Bi等人(2002)Mamm Genome 13,169-172)。此外，顯示PI3Kγ或PI3Kδ缺陷之小鼠顯示免疫功能缺陷(Okkenhaug等人(2002)Science 297,1031-1034)。PI3K抑制之潛在且可觀察副作用之概述可參見Cully等人((2006)Nature Rev.6,184-192)及Ihle及Powis((2009)Mol.Cancer Ther.8,1-9)之文章。
III類PI3K(即PIK3C3/VPS34)之抑制亦可產生不利副作用，例如在條件化抑制感覺神經元中之VPS34後小鼠中之快速神經元變性(Zhou等人(2010)PNAS 107,9424-9429)。
總之，人類中由於PI3K抑制出現之潛在副作用的可提及之非限 制性實例包括與胰島素信號傳導抑制相關之代謝紊亂(其伴隨血糖升高、胰島素敏感性降低、糖尿病)、可能誘導精神分裂症及帕金森氏病(Parkinson's disease)之症狀之腦功能失調、及神經變性亦及免疫抑制。亦應注意，在利用PI3K/mTOR軸之抑制劑之臨床研究期間觀察到噁心、腹瀉、疲勞、嘔吐、皮膚疹及肝損傷。
基於該等觀察，顯而易見，在靶向瘧原蟲之脂質激酶組以治療瘧疾時，抑制人類PI3K脂質激酶可具有高度不期望效應且應加以避免。
CF3-嘧啶酮衍生物已闡述於專利申請案WO 2011/001 112及WO 2011/001 113中，其用於製備用以治療各種癌症之藥劑且亦用於治療諸如瘧疾等寄生蟲疾病。該等化合物闡述為人類PI3K之抑制劑。
本發明化合物具有優勢，儘管係衍生自人類PI3K且具體而言PI3Kα之抑制劑，其不會抑制此類人類激酶，然而仍為寄生蟲生長之抑制劑。
類似激酶組存於所有瘧原蟲物種(例如惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)、卵形瘧原蟲(P.ovale)及諾氏瘧原蟲(P.knowlesi))中。本發明化合物由此可用於治療由上文提及之所有寄生蟲誘導之瘧疾。另外，可在其他寄生蟲(例如錐蟲(Trypanosoma)(例如布魯斯錐蟲(T.brucei)、庫氏錐蟲(T.cruzei))及利什曼原蟲(Leishmania)(例如碩大利什曼原蟲(L.major)、多氏利什曼原蟲(L.donovani)))中發現激酶。本發明化合物由此可用於治療睡眠病、查加斯氏病(Chagas disease)、各種形式之利什曼病及其他寄生蟲感染。
其他寄生蟲(例如裂體吸蟲屬(schistosomes)、弓形體屬(toxoplasms)及艾美蟲屬(Eimeria)亦使用激酶進行其細胞調節。因此，本發明化合物可用於治療血吸蟲病(住血吸蟲)、弓形體病及球蟲 病。
本發明係關於對應於式(I)之化合物：
其中：n代表0或1；Y代表選自以下之橋接嗎啉：
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：- 直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基、三氟甲基及(C3-C5)環烷基之取代基取代，- (C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基， ○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基， 該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
式(I)化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體、非對映異構體亦及其混合物(包括外消旋混合物)係本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼形式存在或經酸或鹼(尤其醫藥上可接受之酸或鹼)鹽化。此等加成鹽係本發明之一部分。
該等鹽係由醫藥上可接受之酸來製備，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。具體而言，在本發明上下文中將使用鹽酸鹽。
在本發明上下文中且除非在本文中另外提及，否則：- 鹵素原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；具體而言，鹵素原子係氟原子；- 烷基：除非在本文中另外提及，否則係指含有1至5個碳之直鏈或具支鏈飽和脂族基團。可提及之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基；- 部分環狀(C 1 -C 5 )烷基：除非在本文中另外提及，否則係指經(C3-C4)環烷基取代之直鏈飽和脂族基團。可提及之實例包括甲基環丙基、甲基環丁基及乙基環丙基；- 環烷基：環狀(C3-C6)烷基。可提及之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基；- 烷氧基：基團-O-烷基，其中該烷基係如前文所定義，具體而言，該烷基係甲基或乙基；- 芳基：包含5至6個碳原子之環狀芳香族基團。可提及之芳基之實例係苯基； - 雜芳基：包含2至9碳原子且包含1至4個諸如氮、氧或硫等雜原子之單環或二環芳香族基團。具體而言，二環芳香族基團包含苯基。可提及之單環雜芳基之實例包括咪唑基、嘧啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基及1,2,4-噁二唑基。可提及之二環雜芳基之實例包括1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基及異喹啉基；- 雜環烷基：包含4至8個原子之單環或二環烷基，該等原子中之1或2個係選自氧原子及氮原子之雜原子。尤其可提及之單環之雜環烷基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基及四氫吡喃基，且可提及之二環之雜環烷基之實例包括橋接嗎啉型基團：8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基。
在本發明化合物中，可提及第一亞組對應於式(I)之化合物：
其中：n代表0或1，及/或Y代表選自以下之橋接嗎啉： 及/或L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代 表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代，及/或R1代表：- 直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基、三氟甲基及(C3-C5)環烷基之取代基取代，- (C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團， ○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，及/或在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基，及/或R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第二亞組式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表選自以下之橋接嗎啉：
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基及芳基之取代基取代， - 基團(C3-C6)環烷基，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代，- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環， - 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自甲醯基及乙醯基之取代基取代，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第三亞組式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：- 直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基、三氟甲基及(C3-C5)環烷基之取代基取代，- (C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基， ○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代，- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，具體而言嗎啉基、橋接嗎啉基、四氫吡喃基及六氫吡啶基，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基， 該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第四亞組式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基及芳基之取代基取代，- (C3-C6)環烷基，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、 羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，具體而言嗎啉基、橋接嗎啉基及六氫吡啶基，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基及乙醯基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第五亞組式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個(C1-C3)烷基取代；R1代表：- 直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，具體而言異丙基或第三丁基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基、三氟甲基及(C3-C5)環烷基之取代基取代，- (C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，- 芳基，具體而言苯基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，具體而言甲氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，具體而言氟原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，具體而言嗎啉基，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子(具體而言吡啶基)及硫及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，具體而言3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基團，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第六亞組式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個(C1-C3)烷基取代；R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，具體而言異丙基或第三丁基，其視情況經一或多個羥基取代，- (C3-C6)環烷基， - 芳基，具體而言苯基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基團、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，具體而言甲氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，具體而言氟原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，具體而言嗎啉基，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子(具體而言吡啶基)及硫及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，具體而言3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基團，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自甲醯基及乙醯基之取代基取代， - 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第七亞組式(I)化合物，其中：Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，具體而言異丙基或第三丁基，- (C3-C6)環烷基，- 芳基，具體而言苯基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基團、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，具體而言甲氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，具體而言氟原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，具體而言嗎啉基，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子(具體而言吡啶基)及硫及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子， ○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，具體而言3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基團，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C5)烷基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表烷基及(C1-C5)烷氧基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
在本發明化合物中，可提及第八亞組式(I)化合物，其中：Y代表橋接嗎啉(a)
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，具體而言異丙基或第三丁基，- (C3-C6)環烷基，- 芳基，具體而言苯基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、-NH2基團、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之 脲基團、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，具體而言甲氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，具體而言氟原子，○羥基或(C1-C5)烷氧基，○基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，○雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，具體而言嗎啉基，○雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團之取代基取代；- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子(具體而言吡啶基)及硫及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○鹵素原子，○(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，○烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基團，○基團-NR5R5’，其中R5及R5'可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，- 吡啶基團，其帶有兩個連接之毗鄰基團，該兩個連接之毗鄰基團與其帶有之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，具體而言3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基團，- 雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，具體而言嗎啉基、橋接嗎啉基及六氫吡啶基，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基及乙醯基，- 基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表烷基及烷氧基， 該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第九亞組之本發明式(I)化合物應使得：n代表0或1；Y代表選自(b)及(c)之橋接嗎啉
L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經羥基取代；R1代表：- 直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，其視情況經芳基取代，- 芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基及(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：○基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，○基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，- 雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經一或多個鹵素原子取代，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第十亞組之本發明式(I)化合物應使得：L代表連接體-CH2-CO-以使羰基官能基連接至取代基R1，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第十一亞組之本發明式(I)化合物應使得n代表1，該等化合物呈 鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第十二亞組之本發明式(I)化合物應使得n代表0，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第十三亞組之本發明式(I)化合物應使得R1代表雜芳基，具體而言吡啶基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
第十四亞組之本發明式(I)化合物應使得：R1代表雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，具體而言嗎啉基、橋接嗎啉基、四氫吡喃基及六氫吡啶基，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，該等化合物呈鹼形式或與酸或鹼形成之加成鹽形式。
上文所定義亞組單獨或組合在一起亦構成本發明之一部分。應注意，第十一及第十二亞組不可組合在一起。
在作為本發明目標之式(I)化合物中，尤其可提及以下化合物：
1 (8S)-9-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
2 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
3 (8S)-9-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
4 (8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
5 (8S)-9-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
6 (8S)-9-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
7 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
8 1-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(S)-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
9 2-(S)-甲基-1-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
10 (8S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
11 (S)-1-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
12 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
13 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
14 (8S)-9-{2-[6-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
15 (8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
16 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
17 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
18 2-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
19 (8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
20 (8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
21 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
22 (8S)-9-[2-(6-環丙基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
23 1-乙基-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
24 1-乙基-3-{4-[2-((S)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
25 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
26 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
27 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
28 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
29 (8S)-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
30 1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
31 (8S)-9-[2-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
32 1-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
33 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
34 (8S)-9-(2-{6-[(2-羥基乙基)甲基胺基]吡啶-3-基}-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
35 (8S)-9-[2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
36 (8S)-9-[2-(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
37 (S)-9-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
38 (8S)-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
39 (8S)-9-[2-(4-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
40 (S)-9-[2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
41 (8S)-9-[2-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]苄腈
43 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
44 (8S)-9-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
45 (8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
46 (8S)-9-[2-(3-甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
47 (8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
48 (8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
49 (8S)-9-(3-乙基-3-羥基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
50 (8S)-9-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
51 (8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
52 (8S)-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
53 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
54 (8S)-9-(2-乙基-2-羥基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]苄腈
56 (8S)-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙基酯
58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲基酯
59 (8S)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
60 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(2-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
61 (8S)-9-(2-苯并[1,2,5]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
62 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
63 (8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
64 (8S)-9-{2-[3-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
65 (8S)-9-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
66 (8S)-9-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
67 (8S)-9-(2-環丙基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
68 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
69 (8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
70 N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙醯胺
71 (8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
72 (2S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
73 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-苯基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
74 (2S)-1-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
75 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
76 (S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
77 (S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
78 (S)-1-{2-[4-(3-二甲基胺基丙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
79 (2S)-1-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
80 (8S)-9-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
81 (8S)-9-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
82 (8S)-9-((R)-2-苯并[b]噻吩-2-基-2-羥基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
83 (8S)-9-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
84 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
85 (8S)-2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
86 (8S)-9-(1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
87 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
88 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
89 (S)-9-[2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲醛
91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]六氫吡啶-1-甲酸乙基酯
92 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
93 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
94 (8S)-9-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲醛
96 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
97 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
98 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
99 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
100 (8S)-9-[2-(1-羥基環戊基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
101 (8S)-9-(1-羥基環戊基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
102 (8S)-9-(3,3-二環丙基-3-羥基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
103 (8S)-9-(2,2-二環丙基-2-羥基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
104 (8S)-9-(1-羥基環丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
105 (8S)-9-[2-(1-羥基環丙基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
106 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
107 (8S)-9-[2-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
108 (8S)-9-[2-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
109 (8S)-9-異喹啉-5-基甲基-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
110 (8S)-9-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
111 (8S)-9-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
112 N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯胺
113 (8S)-9-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
114 (8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
115 (S)-9-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
116 (8S)-9-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
117 (8S)-9-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]六氫吡啶-1-甲醛
119 (8S)-9-[2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
應注意，上述化合物係根據IUPAC命名藉助Autonom軟體命名。
根據本發明，通式(I)之化合物可根據以下方法來製備。
中間體化合物E1(其中n=1且R2代表氫原子)之合成闡述於反應圖1中：
胍A係根據Lochead,A.W.等人之專利申請案EP 1 460 076中所述之方法製備。化合物C可藉由使胍A與丙二酸二烷基酯B(其中R係烷基、較佳乙基)在強鹼(例如甲醇鈉)存在下於介於60℃與100℃之間之溫度下、在(例如)由Badawey E.-S.A.M.等人(Eur.J.Med.Chem.,1998,33(5),349-361)所述之條件下縮合來獲得。化合物D可自化合物C藉由在溶劑不存在下於介於20℃與120℃之間之溫度下、或在極性溶劑(例如1,2-二氯乙烷)存在下於介於20℃與溶劑沸點之溫度下用氯化試劑(例如磷醯氯)處理來獲得，如由Yamashita,A.等人(Syn.Commun.(2004),34(5),795-803)所述。在藉由對掌性載體上層析分離式D化合物之對映異構體後，獲得化合物E1。
中間體化合物E0(其中n=0且R2代表甲基)之合成闡述於反應圖2中：
二胺F有市售或係根據Brigaud,T.等人之Journal of Organic Chemistry(2006,71(18),7075-7078)中所述方法來製備。胍G係藉由使二胺F與溴化氰在極性溶劑(例如水或乙腈)中於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下根據由Gallet,T.等人之專利申請案EP 1 340 761中所述之條件反應來獲得。如前文所述，化合物H可藉由使胍G與丙二酸二烷基酯B(其中R係烷基、較佳乙基)在強鹼(例如甲醇鈉)存在下於介於60℃與100℃之間之溫度下反應來獲得。
化合物E0可自化合物H藉由在溶劑不存在下於介於20℃與120℃之間之溫度下、或在極性溶劑(例如1,2-二氯乙烷)存在下於介於20℃與溶劑沸點之溫度下用氯化試劑(例如磷醯氯)處理來獲得。
其後，本發明之如上文所定義之式(I)產物可由此根據反應圖3製備。
化合物I係自化合物E(其中n代表0或1，且若n=1，則R2代表氫 原子，或若n=0，則R2代表甲基)藉由在溶劑不存在下於介於20℃與140℃之間之溫度下或在極性溶劑(例如甲基異丁基酮或丁腈)存在下於介於20℃與溶劑回流溫度之間之溫度下與橋接嗎啉Y反應來獲得。化合物(I)隨後可於介於0℃與150℃之間之溫度下在極性溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃)中藉由添加式R1-L-Lg之化合物J(其中R1及L係如上文所定義且Lg係離去基團，例如Cl、Br、I或OTf(三氟甲烷磺酸酯))利用化合物I及過量鹼(例如氫化鈉、碳酸銫或第三丁醇鉀)經由烷基化反應來獲得，如由Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述。
藉由遵循E.P.Seest等人於Tet.Asymmetry 17(2006)2154-2182中所述之程序，對應於對掌性1-芳基-2-氯乙醇或1-雜芳基-2-氯乙醇之化合物J係自相應氯酮衍生物來合成，該等衍生物本身衍生自市售乙醯基衍生物在標準條件下之氯化。
或者，化合物(I)可自化合物K藉由在溶劑不存在下於介於20℃與140℃之間之溫度下或在溶劑(例如甲基異丁基酮或丁腈)存在下於介於20℃與溶劑回流溫度之間之溫度下與橋接嗎啉反應來獲得。
化合物K可於介於0℃與150℃之間之溫度下在溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃)中藉由添加式R1-L-Lg之化合物J(其中R1及L係如上文所定義且Lg係離去基團，例如Cl、Br、I或OTf)利用化合物E及過量鹼(例如氫化鈉、碳酸銫或第三丁醇鉀)經由烷基化反應來獲得，如由(例如)Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述。
式(I)化合物(其中連接體L係乙基，R1係經羥基取代之直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，Y代表選自(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子且在n=0時R2代表甲基)記錄為(I)-1。化合物(其中連接體L係甲基，R1係經羥基取代之直鏈或具支鏈(C1-C5)烷 基，Y代表選自(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子且在n=0時R2代表甲基)記錄為(I)-2。式(I)化合物(其中連接體L係甲基，R1係基團-NR6R6’，其中R6及R6’不同且代表烷基及烷氧基，或R6及R6'一起形成單環或二環之雜環烷基，Y代表選自(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子且在n=0時R2代表甲基)記錄為(I)-3。式(I)-1、(I)-2及(I)-3化合物可根據反應圖4獲得。
化合物(I)-1可在介於0℃與25℃之間之溫度下在極性溶劑(例如四氫呋喃)中藉由向化合物N中添加式Z-Mg-X之化合物O(其中Z代表直鏈或具支鏈烷基且X係鹵素原子，例如Cl或Br)經由烷基化反應來獲得，如(例如)Ting P.C.等人(J.Med.Chem.(1990),33(10),2697-2706)所述。化合物N可經由在鹼(例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在極性非質子溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中於25℃之溫度下化合物E與式CH2=CH2-CO2烷基之化合物M之邁克爾(Michael)型加 成反應來獲得。
類似地，化合物(I)-2可藉由於介於0℃與25℃之間之溫度下在極性溶劑(例如四氫呋喃)中向化合物Q中添加如上文所述之化合物O經由烷基化反應來獲得。化合物Q可藉由於25℃之溫度下在極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)中向化合物E及過量鹼性鹼(例如氫化鈉或碳酸銫)中添加式X-CH2-CO2烷基之化合物P(其中X係鹵素原子，例如Cl、Br或I)經由烷基化反應來獲得。
化合物(I)-3可經由在極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在偶合試劑(例如1-羥基苯并三唑與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下化合物S與式HNR6R6'之化合物(其中R6及R6'不同且代表烷基及烷氧基，或R6及R6'一起形成單環或二環之雜環烷基)之間之偶合反應來獲得。化合物S係藉由使用(例如)氫氧化鋰單水合物在水/四氫呋喃混合物中水解化合物Q來獲得。
熟習此項技術者明瞭，為實施前文所述之本發明方法，可能需要引入胺基、羧基及醇官能基之保護基團以避免副反應。
保護基團亦及保護與去保護方法之實例皆在Protective Groups in Organic Synthesis，Greene等人，第3版(John Wiley & Sons公司，New York)中給出。作為反應性官能基之保護實例，可提及以下非排他性列舉：- 羥基可經(例如)烷基(例如第三丁基、三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、苄基或乙醯基)保護，- 胺基可經(例如)乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基或鄰苯二甲醯亞胺基或肽化學中已知之其他基團保護，- 酸官能基可以(例如)利用容易解離之酯(例如苄基或第三丁基酯或肽化學中已知之酯)形成之酯形式經保護。
在上文文本中，術語「離去基團Lg」意指可在不損失電子對情 況下藉由斷裂異裂鍵容易地自分子解離之基團。因此，例如在取代反應中，此基團可容易地經另一基團替代。該等離去基團係(例如)鹵素或活化羥基，例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基等。離去基團之實例亦及其製備之參考文獻在Advanced Organic Chemistry,J.March，第4版，Wiley Interscience，第310-316頁中給出。
在反應圖1、2、3及4中，在未闡述用於製備起始化合物及試劑之方法時，其有市售或闡述於文獻中，或可根據其中所述或彼等熟習此項技術者已知的方法來製備。
根據本發明之另一態樣，本發明之目標亦係式I、N、Q及S化合物。該等化合物可用作式(I)化合物合成中之中間體。
使用以下縮寫及分子式：EtOAc：乙酸乙酯
Br：溴
CDCl3：氘代氯仿
Cl：氯
DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DMSO-d6：氘代二甲基碸
HPLC：高效液相層析
HCl：鹽酸
K2CO3：碳酸鉀
LC/MS：液相層析/質譜
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
MHz：兆赫
Na2CO3：碳酸鈉
NaCl：氯化鈉
NaOH：氫氧化鈉
NaHCO3：碳酸氫鈉
Na2SO4：硫酸鈉
Ph：苯基
Pd/C：炭載鈀
Pd(OH)2/C：炭載氫氧化鈀
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
℃：攝氏度
Tr：滯留時間
min：分鐘
ESI+：正模式電噴霧離子化
以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制本發明而僅用於闡述本發明。所例示化合物之編號係指彼等下表中所給出者，其顯示本發明某些化合物之化學結構及物理性質。
應注意，實驗部分中所述化合物係根據IUPAC命名藉助Autonom軟體命名。
在以下程序及實例中：
- 所用微波爐係Biotage,InitiatorTM Eight，最大400W，2450MHz裝置。
- 如下文所述之質子磁共振譜(1H NMR)係於300K之溫度下在DMSO-d6或CDCl3中以300MHz、400MHz或600MHz記錄(可交換之 質子未記錄)，使用DMSO-d6或CDCl3峰作為參照。化學位移δ係以百萬份數(ppm)表示。所觀察信號係如下表示：s=單峰，d=雙峰，m=多重峰，bs=寬信號，t=三重峰，q=四重峰。
- 如下文所述之LC/MS特徵(A、B、C、D、E、F及G)連續地指示下文使用且詳述之分析方法，化合物之滯留時間(Tr)以分鐘表示且藉由質譜鑒定峰[M+H]+。
*方法A
儀器：Acquity UPLC鏈(Waters)；SQD質譜儀(Waters)
管柱：Ascentis Express C18 50×2.1mm 2.7μm，T°=55℃
溶劑A：H2O+0.02% TFA；溶劑B：乙腈+0.014% TFA
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 2% B，t 1min 98% B，t 1.3min 98% B，t 1.33min 2% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法B
儀器：Acquity UPLC鏈(Waters)；LCT質譜儀(Waters)
管柱：BHE C8 50×2.1mm 1.7μm，T°=55℃
溶劑A：H2O+0.02% TFA；溶劑B：乙腈+0.014% TFA
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 2% B，t 1min 98% B，t 1.3min 98% B，t 1.33min 2% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法C
儀器：Acquity UPLC鏈(Waters)；SQD質譜儀(Waters)
管柱：BHE C18 50×2.1mm 1.7μm，T°=50℃
溶劑A：H2O+0.02% HCO2H；溶劑B：乙腈+0.02% HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5% B，t 2min 100% B，t 2.5min 100% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法D
儀器：Acquity UPLC鏈(Waters)；SQD質譜儀(Waters)
管柱：Acquity BHE C18 50×2.1mm 1.7μm，T°=50℃
溶劑A：H2O+0.1% HCO2H；溶劑B：乙腈+0.1% HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5% B，t 0.8min 50% B，t 1.2min 100% B，t 1.85min 100% B，t 1.95min 5% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法E
儀器：HPLC鏈(Waters)；ZQ質譜儀(Waters)
管柱：XBridge C18 50×3mm 2.5μm，T°=70℃
溶劑A：H2O+0.1% HCO2H；溶劑B：乙腈+0.1% HCO2H
流速：0.9mL/min
梯度A/B：t 0min 5% B，t 5.3min 100% B，t 5.5min 100% B，t 6.3min 5% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法F
儀器：Acquity UPLC型HPLC鏈(Waters)；SQD質譜儀(Waters)
管柱：BHE C18 30×2.1mm 1.7μm，T°=50℃
溶劑A：H2O+0.1% HCO2H；溶劑B：乙腈+0.1% HCO2H
流速：1mL/min
梯度A/B：t 0min 5% B，t 2min 100% B，t 2.5min 100% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
*方法G
儀器：Alliance HPLC鏈(Waters)；ZQ質譜儀(Waters)
管柱：X Bridge C18 30×2.1mm 2.5μm，T°=55℃
溶劑A：H2O+0.02% TFA；溶劑B：MeOH
流速：0.7mL/min
梯度A/B：t 0min 2% B，t 3min 100% B，t 3.5min 100% B，t 3.6min 2% B
檢測：UV 220nm
離子化：電噴霧正模式
利用來自Perkin-Elmer之341型旋光儀量測旋光性[α]D 25。波長：鈉α線(589nm)。
實例1： (8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物48)
步驟1.1：4-三氟甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺
將6g 10% Pd/C及60g(370mmol)2-胺基-4-(三氟甲基)嘧啶溶解於80mL水、250mL異丙醇及24mL(370mmol)甲烷磺酸中之混合物於5巴下、40℃下在高壓釜中氫化5小時。隨後過濾所得混合物並用異丙醇及水沖洗。隨後在減壓下濃縮濾液且在真空下乾燥所得殘餘物，以產生93.5g呈白色固體形式之4-三氟甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲烷磺酸酯。將白色固體溶解於250mL甲基異丁基酮中。隨後添加100mL 10N氫氧化鈉。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。藉由沉降分離各相並用甲基異丁基酮重新萃取水相。合併有機相且隨後在真空下蒸發。由此獲得59.50g 4-三氟甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺，其特徵係如下：
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.46(m,1H),1.84(m,1H),3.15(m,2H),3.80(m,1H),4.51-5.20(bs,2H),5.55-6.30(bs,1H)。
步驟1.2：2-羥基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向340mL(2230mmol)加熱至40℃之丙二酸二乙酯混合物中添加62.10g(1150mmol)甲醇鈉。於100℃下加熱混合物直至獲得澄清溶液為止。隨後向反應介質中添加59.50g(360mmol)溶解於100mL甲醇中之4-三氟甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺。將所得混合物於100℃下維持1小時且隨後冷卻至室溫過夜。將該反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至250mL水中。向所得稠懸浮液中添加12N鹽酸，直至pH=5-6。經由燒結式漏斗過濾所得懸浮液並用乙腈沖洗不溶性物質，以產生68.10g呈黃色固體形式之2-羥基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法D),ESI+：[M+H]+：m/z 236；tr(min)=0.26
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.46(m,1H),1.84(m,1H),3.15(m,2H),3.80(m,1H),4.51-5.20(bs,2H),5.55-6.30(bs,1H)。
步驟1.3：2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於室溫下及在氬氣氛下向68.10g(290mmol)2-羥基-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於950mL 1,2-二氯乙烷中之懸浮液中添加136mL(1440mmol)磷醯氯。隨後將所得混合物於65℃下加熱3小時。在冷卻後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至140mL冷水及430mL乙酸乙酯中。向所得混合物中添加32%氫氧化鈉，直至pH=5。分離出所得有機相且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生60g呈橙色固體形式之2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：
LC/MS(方法D),ESI+：[M+H]+：m/z 254；tr(min)=0.51
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)2.16(m,2H)3.45(m,1H)4.12(m,1H)4.42(m,1H)5.83(s,1H)9.12(s,1H)
步驟1.4：(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
藉由對掌性層析實施2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮之兩種對映異構體(100g)之分離：固定相：Chiralpak IA(250mm×4.6)5μm；溫度：25℃；流動相：甲醇(100%)。濃縮左旋對映異構體，以產生49.10g呈白色粉末形式之(8R)-2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。濃縮右旋對映異構體以 獲得48.5g呈白色粉末形式之(8S)-2-氯-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法D),ESI+：[M+H]+：m/z 254；tr(min)=0.51
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.14(m,2H),3.47(m,1H),4.12(m,1H),4.36(m,1H),5.81(s,1H),9.31(s,1H)。
於589nm下之[α]D 25=+21.3±0.5°(MeOH)
步驟1.5：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將1.60g(6.31mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及1.30g(9.46mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末置於管中並添加2.21mL(15.77mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱6小時。在冷卻後，藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化粗產物。在減壓下蒸發各部分後，獲得1.20g(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+：[M+H]+：m/z 317tr(min)=1.37
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2(m,2H),2.35(m,2H),3.45(m,2H),3.92(s,1H),3.95-4.32(m,4H),4.78(s,1H),4.89-5.2(bs,1H),5.49-5.77(bs,1H)。
步驟1.6：(8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將150mg(0.47mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及463.57mg(1.42mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加222.93mg(0.95mmol)2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮。於室溫下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生130mg(8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 471tr(min)=0.68
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.58-1.76(m,2H),2.13-2.29(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.95-3.13(bs,4H),3.16-3.29(m,1H),4.34(m,1H),4.41(s,1H),4.51(s,1H),4.58-4.71(m,3H),5.38(m,1H),7.3(m,1H),7.51(m,1H),8(q,1H)
實例2： (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物25)
步驟2.1：5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑
在氬下將1g(7mmol)4-甲基-5-噻唑基乙醇存於15mL二氯甲烷中之溶液冷卻至0℃。在第一階段中，添加1.8g(7mmol)三苯基膦。接下來，經5分鐘逐份添加1.30g(7mmol)N-溴琥珀醯亞胺。於0℃下攪拌2小時後，在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠上層析(洗脫劑：50/50EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，以產生900mg 5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 207tr(min)=1.52
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.42(s,3H),3.3-3.35(t,2H),3.5-3.55(t,2H),8.62(s,1H)。
步驟2.2：(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將160mg(0.50mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及415mg(1.25mmol)碳酸銫存於4mL N,N-二甲基甲醯胺中之懸浮液於80℃下加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，逐滴添加150mg(0.76mmol)5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑存於1mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液。將反應介質於80℃下加熱過夜。將所得反應混合物蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。
藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生40mg(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧 雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 442tr(min)=0.55
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.85(t,2H),2.13(m,1H),2.32(s,3H),2.36(m,1H),3.05-3.32(m,4H),3.36(d,1H),3.45(m,1H),3.67(d,1H),3.75(d,1H),4.15-4.22(m,2H),4.57(m,1H),4.63(s,1H),4.71(s,1H),4.8(s,1H),8.8(s,1H)。
實例3： (8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物15)
步驟3.1：1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮
向微波管中連續引入以下物質：484μl(4.07mmol)存於20mL H2O/DMF：(1/3：v/v)中之3-溴-5-甲基吡啶、2.03mL(5.70mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫、57.12mg(0.081mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、1.12g(8.14mmol)碳酸鉀。使此混合物於110℃下經受微波輻照1小時。將反應混合物蒸發至乾燥且隨後將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至6mL甲醇及1mL 6N HCl中，且將溶液於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至飽和NaHCO3水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並 蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：50/50EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生300mg 1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 136tr(min)=0.78
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.37(s,3H),2.62(s,3H),8.1(s,1H),8.63(s,1H),8.93(s,1H)。
步驟3.2：2-溴-1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
將300mg(2.22mmol)1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮溶解於15mL冰乙酸中。向介質中添加365μl(2.22mmol)氫溴酸及126μl(2.44mmol)溴。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置2小時。向溶液中添加乙醚直至出現沈澱為止。過濾出對應於2-溴-1-(5-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽之沈澱，用醚洗滌並乾燥。600mg所得產物具有以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 214tr(min)=1.17
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.46(s,3H),5.05(s,2H),8.48(s,1H),8.82(s,1H),9.12(s,1H)。
步驟3.3：(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向50.08mg(1.04mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加150mg(0.474mmol)存於5mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質中逐滴 添加153.88mg(0.522mmol)3-(溴乙醯基)吡啶氫溴酸鹽存於5mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生70mg(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.51
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62-1.7(dd,2H),2.25(m,1H),2.4(s,3H),2.43(m,1H),2.96-3.2(m,3H),3.2-3.33(m,2H),4.37(m,1H),4.42(s,1H),4.47(s,1H),4.57(m,1H),4.63-4.7(m,2H),5.6(d,1H),8.16(s,1H),8.67(s,1H),8.98(s,1H)。
實例4： (8S)-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物53)
步驟4.1：N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺
向343.07mg(3.45mmol)N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽存於10mL二氯甲烷中之懸浮液中添加659μl(8.15mmol)吡啶。將混合物於室溫下攪拌直至完全溶解為止。隨後添加526.32mg(3.13mmol)3,5-二甲基異噁唑-4-羰醯氯存於5mL二氯甲烷中之溶液。於室溫下攪拌1小時 後，將反應混合物吸收至飽和NaHCO3水溶液中並攪拌幾分鐘，並藉由沉降分離各相。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至甲苯中並蒸發，該操作重複第二次。隨後獲得570mg N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 185tr(min)=1.08
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.32(s,3H),2.46(s,3H),3.34(s,3H),3.52(s,3H)。
步驟4.2：1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙酮
將580mg(3.15mmol)N-甲氧基-N-甲基-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺於20mL THF中之溶液冷卻至0℃。添加1.57mL(4.72mmol)3M甲基溴化鎂於醚中之溶液。於室溫攪拌4小時後，將反應介質吸收至10mL 1N HCl中並於室溫再攪拌1小時。隨後混合物用K2CO3鹼化並用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生420mg 1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：[M+H]+：m/z 140tr(min)=1.06
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.48(s,6H),2.70(s,3H)。
步驟4.3：2-溴-1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙酮
將400mg(2.87mmol)1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙酮溶解於20mL冰乙酸中。向該介質中添加1.42mL(8.62mmol)氫溴酸及163μl(3.16mmol)溴。反應混合物置於磁力攪拌下於室溫2小時。溶液用水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生540mg 2-溴-1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基) 乙酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 218tr(min)=1.35
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.52(s,3H),2.74(s,3H),4.18(s,2H)。
步驟4.4：(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及578.13mg(1.77mmol)碳酸銫於10mL乙腈中之懸浮液於室溫攪拌15分鐘。隨後添加154.76mg(0.709mmol)2-溴-1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)乙酮。於室溫攪拌過夜後，蒸發反應混合物，殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生230mg(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 391tr(min)=2.06
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.44(s,2H),2.7(s,3H),3.46(m,1H),4(m,2H),4.54(m,1H),5.23(s,3H),5.53(d,1H),5.92(s,1H)。
步驟4.5：(8S)-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將200mg(0.51mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及83.28mg(0.61mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加178μl(1.28mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱6小時。將所得粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生130mg(8S)-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 454tr(min)=0.58
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.44(s,2H),2.7(s,3H),3.46(m,1H),4(m,2H),4.54(m,1H),5.23(s,3H),5.53(d,1H),5.92(s,1H)。
實例5： (8S)-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物56)
步驟5.1：1-溴-3-甲基丁-2-酮
將1g(11.61mmol)3-甲基丁-2-酮存於6mL甲醇中之溶液冷卻至10℃之溫度。在達到該溫度時，添加597μl(11.61mmol)溴。將反應混合物於10℃下攪拌直至完全脫色為止，且隨後於室溫下繼續攪拌30分鐘。在向溶液中添加10mL水後，於室溫下繼續攪拌1小時。隨後將反應混合物吸收至水中並用乙醚萃取。將有機相用10% Na2CO3水溶液洗滌且隨後用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥並蒸發，以產生1.50g 1-溴-3-甲基丁-2-酮，其對應於以下特徵：1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.15(s,3H),1.18(s,3H),2.92-3.06(m,1H),4(s,2H)。
步驟5.2：(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將170mg(0.670mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及655.21mg(2.01mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加132.75mg(0.804mmol)1-溴-3-甲基丁-2-酮。於室溫下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生220mg(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 338tr(min)=2.20
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.13(m,6H),2.38(m,2H),2.68(m,1H),3.41(m,1H),3.87(m,2H),4.51(m,1H),5.2(d,1H),5.9(s,1H)。
步驟5.3：(8S)-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環 [2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將220mg(0.51mmol)(8S)-2-氯-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及105.99mg(0.78mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加227μl(1.63mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱3小時。將所得粗產物吸收至乙酸乙酯中並將有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生100mg(8S)-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 401tr(min)=0.6
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.02(m,6H),1.79(m,2H),2.16(m,1H),2.37(m,1H),2.68(m,1H),2.84-3.26(bs,3H),3.30-3.75(bs,2H),4.18(d,1H),4.30(m,1H),4.46(m,1H),4.60(s,1H),4.63-4.96(bs,2H),5(m,1H)。
實例6： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物7)
步驟6.1：(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氬下將750mg(15.77mmol)氫化鈉存於50mL DMF中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加2g(7.89mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於50mL DMF中之溶液。將混合物於室溫下攪拌10分鐘。在將反應介質冷卻至0℃後，逐份添加2.92g(9.86mmol)3-(溴乙醯基)吡啶氫溴酸鹽。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至水中並用EtOAc萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：100% EtOAc)純化所得粗產物。在減壓下蒸發各部分後，獲得1.90g(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 373tr(min)=1.76
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.66(s,1H),2.3-2.52(m,2H),3.48(m,1H),4(m,1H),4.37(d,1H),4.56(m,1H),5.92(s,1H),7.45(m,1H),8.22(m,1H),8.81(s,1H),9.15(s,1H)。
步驟6.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將1g(2.68mmol)(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及545.67mg(4.02mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加934.86μl(6.71mmol)三乙胺。將管密封並於 130℃下在油浴中加熱6小時。將所得粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5 EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生980mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=0.51
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.67(d,1H),1.75(d,1H),2.32(m,1H),2.5(m,1H),3.04(d,1H),3.17-3.25(bs,1H),3.25-3.4(bs,3H),4.44(dd,1H),4.48(s,1H),4.52(s,1H),4.66(m,1H),4.72(s,1H),4.77(d,1H),5.7(d,1H),7.64(m,1H),8.41(m,1H)8.88(m,1H),9.24(s,1H)。
實例7： 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物16)
步驟7.1：(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑啶
在安裝Dean-Stark裝置之三頸燒瓶中向25.8g(230mmol)三氟丙酮存於200mL甲苯中之溶液中添加25g(180mmol)(R)-苯基乙醇胺且隨後添加4g(16mmol)對甲苯磺酸吡啶鎓。隨後將所得混合物於110℃下加熱5小時。在冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由二氧 化矽上過濾(洗脫劑：二氯甲烷)純化所得殘餘物，以產生35.10g呈無色液體形式之(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑啶，其特徵係如下： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 232tr(min)=0.96
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.55(s,3H),3.58(m,1H),3.80(m,1H),4.28(m,1H),4.42(m,1H),7.34(m,5H)。
於589nm下之[α]D 25=-23.4±0.8°(c=1.794mg/0.5mL MeOH)
步驟7.2：(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-甲基丙腈
在氬下在三頸燒瓶中向30.10g(130mmol)(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑啶存於300mL二氯甲烷中之冷卻至2℃之溶液中逐滴添加25mL(200mmol)三甲基矽基氰化物，之後逐滴添加25mL(200mmol)三氟化硼乙醚。隨後移除冷浴以使混合物升溫至室溫。將所得混合物於室溫下攪拌3小時，之後添加飽和碳酸氫鈉溶液直至pH=7。分離出有機相且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽上層析(洗脫劑A/B：戊烷/EtOAc，A/B梯度：t 0min 0% B，t 20min 10% B，t 40min 40% B)純化所得殘餘物，以產生3.50g呈無色油形式之(R)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-甲基丙腈及10g呈白色固體形式之(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-甲基丙腈，其特徵係： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 259tr(min)=0.86
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.71(s,3H),3.43(m,2H),3.57(m,1H),3.96(m,1H),4.97(m,1H),7.29(m,5H)。
針對(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-甲基丙腈之於589nm下之[α]D 25=-77.6±1.4°(c=1.818mg/0.5mL DMSO)
步驟7.3：(R)-2-((S)-1-胺基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基胺基)-2-苯基乙醇
在氬下在三頸燒瓶中向16.80g(65.10mmol)(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-甲基丙腈存於50mL無水四氫呋喃中之冷卻至2℃之溶液中添加65.10mL(65.10mmol)氫化鋰鋁存於四氫呋喃中之1M溶液。在添加結束後，使反應混合物升溫至室溫且隨後攪拌過夜。將所得混合物冷卻至0℃，之後極緩慢逐滴添加12mL水。觀察到產生大量氣體且溫度升至4℃。將12mL 15%氫氧化鉀及隨後25mL水添加至所得混合物中，維持於0℃下。過濾出所形成白色沈澱並將所得濾液經硫酸鎂乾燥且隨後在減壓下濃縮，以產生10.50g(R)-2-((S)-1-胺基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基胺基)-2-苯基乙醇，其特徵係如下： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 263tr(min)=0.43
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.90(s,3H),2.48(m,2H),2.72(m,2H),3.31(m,4H),3.95(m,1H),7.27(m,5H)。
於589nm下之[α]D 25=-51.2±1.3°(c=1.576mg/0.5mL DMSO)
步驟7.4：(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺
將10.50g(70mmol)存於甲醇中之(R)-2-((S)-1-胺基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基胺基)-2-苯基乙醇、4.5mL(68mmol)甲烷磺酸及1.50g Pd(OH)2/C(20% w/w)之混合物在高壓釜中於25℃下在5巴之氫壓力下氫化24小時。隨後過濾所得混合物並將濾液蒸發至乾燥。將所得油狀物吸收至3M鹽酸溶液(42mL)中。將所得混合物用乙醚萃取。隨後向 水相中添加乙醚及15mL 35%氫氧化鈉，直至pH 12。隨後藉由沉降分離出水相並用200mL乙醚萃取3次。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且隨後在真空下濃縮，以產生4.50g呈淺黃色油狀物形式之(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺，其特徵係如下： LC/MS(方法E)：ESI+[M+H]+：m/z 143tr(min)=0.34
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：1.10(s,3 H),1.60-1.85(bs,2H),2.48(d,1 H),2.72(d,1 H),3.20-3.50(bs,2H)。
於589nm下之[α]D 25=-4.3±0.6°(c=1.778mg/0.5mL DMSO)
步驟7.5：(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽
向4.50g(31.70mmol)(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺存於20mL乙腈中之冷卻至4℃之溶液中逐份添加11.60mL(34.90mmol)溶解於二氯甲烷中之溴化氰，同時將溫度維持於5℃與10℃之間。在添加結束時，將反應混合物於5℃下靜置30分鐘。隨後將所得混合物於室溫下攪拌過夜。隨後在真空下濃縮所得混合物。將所得殘餘物用乙醇吸收兩次且隨後用甲苯吸收兩次，且每次皆蒸發至乾燥。將所得固體與乙醚一起研磨且隨後過濾出，以產生4.50g呈白色固體形式之(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽，其特徵係如下： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 168tr(min)=0.14
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：1.52(s,3 H),3.57(m,1H),3.81(m,1 H),7.45(s,2H),8.09(s,1H),9.45(s,1H)。
於589nm下之[α]D 25：-5.2±0.3°(c=4.909mg/0.5mL DMSO)
步驟7.6：(S)-7-羥基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧 啶-5-酮
向29.50g(216.43mmol)丙二酸二乙酯存於200mL甲醇中之混合物中添加36.90g(148.76mmol)(S)-4-甲基-4-三氟甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽及24.10g(446mmol)甲醇鈉。使所得混合物回流18小時。在冷卻後，將所得混合物在真空下濃縮至乾燥。向所得殘餘物中添加65mL冷水，以獲得稠懸浮液，向其中添加25%鹽酸直至pH 5。將所得懸浮液於冰浴中攪拌3小時且隨後過濾。將所得不溶性物質用水沖洗且隨後乾燥，以產生呈白色固體形式之37.60g(S)-7-羥基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 236tr(min)=0.32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.53(s,3H),3.95(m,1H),4.10(m,1H),4.79(s,1H),5.80-7.01(bs,1H),9.09(s,1H)。
於589nm下之[α]D 25=-5.6±0.6°(c=1.789mg/0.5mL DMSO)
步驟7.7：(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
於室溫下及在氬氣氛下向35g(148.80mmol)(S)-7-羥基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮存於350mL 1,2-二氯乙烷中之懸浮液中添加41.60mL(446.50mmol)磷醯氯。隨後將所得 混合物於70℃下加熱4小時。在冷卻後，將反應混合物在真空下蒸發至乾燥。將所得殘餘物吸收至35mL冷水及500mL乙酸乙酯中。向所得混合物中添加32%氫氧化鈉直至pH=6-7。隨後分離出有機相且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生20g(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 254tr(min)=0.51
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.57(s,3H),4.00(d,1H),4.21(d,1H),5.84(s,1H),9.64(s,1H)。
於589nm下之[α]D 25=-64.8±1.1°(c=2.2mg/0.5mL DMSO)
步驟7.8：2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
將1g(3.84mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮及844.18mg(5.91mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加1.38mL(9.86mmol)三乙胺。將管密封並於140℃下在油浴中加熱4小時。在冷卻後，藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化粗產物。在減壓下蒸發各部分後，獲得750mg 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+：[M+H]+：m/z 317tr(min)=1.34
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.34(s,3H),1.65(m,2H),3.13(m,2H),3.43(m,1H),3.53(m,1H),3.72(d,1H),3.89(d,1H), 4.1-4.81(bs,3H),8.77(s,1H)。
步驟7.9：2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
向50.08mg(1.04mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加150mg(0.474mmol)存於5mL DMF中之2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質中逐滴添加153.88mg(0.521mmol)3-(溴乙醯基)吡啶氫溴酸鹽存於5mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生100mg 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.52
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(s,3H),1.71(m,2H),2.4(s,3H),3-3.2(m,2H),3.42(s,2H),4(d,1H),4.24(d,1H),4.52(t,3H)4.81(d,1H),5.12(d,1H),8.19(s,1H),8.67(s,1H),8.99(s,1H)。
實例8： 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環 [2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物26)
步驟8.1：5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑
將1g(6.98mmol)2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇溶解於15mL二氯甲烷中。將溶液冷卻至0℃。在達到該溫度時，添加1.85g(6.98mmol)三苯基膦，之後逐份添加1.30g(6.98mmol)N-溴琥珀醯亞胺。於0℃下攪拌2小時後，將混合物蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：50/50EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生900mg 5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 206tr(min)=1.52
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.42(s,3H)3.3-3.35(t,2H)3.5-3.55(t,2H)8.62(s,1H)
步驟8.2：2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
向45.53mg(0.95mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加150mg(0.474mmol)存於5mL DMF中之2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧 啶-5-酮。將反應混合物於80℃下加熱15分鐘。向反應介質中逐滴添加293.24mg(1.42mmol)5-(2-溴乙基)-4-甲基噻唑存於5mL DMF中之溶液。將反應物於80℃下加熱過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5 EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生45mg 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 442tr(min)=0.56
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.55(s,3H),1.86(m,2H),2.34(s,3H),3-3.48(m,7H),3.6(m,1H),3.66(m,1H),3.76(m,1H),3.86(d,1H),4.13(d,1H),4.66(s,1H),8.86(s,1H)。
實例9： (8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物19)
步驟9.1：1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮
向微波管中連續引入以下物質： 469.80μl(4.07mmol)存於20mL H2O/DMF：(1/3：v/v)中之3-溴-5-甲基吡啶、2.03mL(5.70mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫、57.12mg(81.38mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、1.12g(8.14mmol)碳酸鉀。於 110℃下微波輻照1小時後，將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收至由6mL甲醇及1mL 1N鹽酸組成之溶液中。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至飽和NaHCO3水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：50/50EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生160mg 1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 136tr(min)=0.38
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.58(s,3H),2.61(s,3H),7.38(m,1H),8.2(m,1H),8.57(m,1H)。
步驟9.2：2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
將150mg(1.11mmol)1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮溶解於10mL冰乙酸中。向介質中添加365μl(2.22mmol)氫溴酸及63μl(1.22mmol)溴。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置1小時。向溶液中添加乙醚直至出現沈澱為止。過濾出對應於2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽之沈澱，用乙醚洗滌並乾燥。280mg所得產物具有以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 214tr(min)=0.72
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.73(s,3H),5(s,2H),7.86(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H)。
步驟9.3：(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向46.74mg(0.97mmol)氫化鈉存於4mL DMF中之懸浮液中添加140mg(0.474mmol)存於3mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。 將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質逐滴添加143.62mg(0.443mmol)2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽存於3mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌1小時。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生100mg(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.48
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.71(m,2H),2.25(m,1H),2.43(m,1H),2.6(s,3H),3.1-3.15(m,2H),3.28(m,1H),3.33-3.52(bs,2H),4.37(m,1H),4.52(d,2H),4.59(m,1H),4.64(d,1H),4.69(s,1H),5.5(d,1H),7.4(m,1H),8.28(m,1H),8.61(m,1H)。
實例10： (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物43)
步驟10.1：2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽
將220mg(1.56mmol)1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮溶解於10mL冰乙酸中。向介質中添加769μl(4.67mmol)氫溴酸及88μl(1.71mmol)溴。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置2小時。向溶液中添加乙醚直至出現沈澱為止。過濾出對應於2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽之沈澱，用乙醚洗滌並乾燥。350mg所得產物具有以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 220tr(min)=1.32
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.67(s,3H),4.79(s,2H),9.31(s,1H)。
步驟10.2：(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及578.13mg(1.77mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加213.64mg(0.709mmol)2-溴-1-(4-甲基噻唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽。於室溫下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生190mg(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 393tr(min)=1.95
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.3(m,1H),2.49(s,1H), 2.72(s,3H),3.37(m,1H),4.4(m,1H),4.77(m,1H),4.81(s,1H),5.22(d,1H),5.96(s,1H),9.58(s,1H)。
步驟10.3：(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將170mg(0.511mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及70.42mg(0.52mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加151μl(1.08mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱3小時。將所得粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生120mg(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 456tr(min)=0.55
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.69(m,2H),2.28(m,1H),2.43(m,1H),2.7(s,3H),2.98(d,1H),3.12(d,1H),3.21-3.33(m,3H),4.37(m,1H),4.42(s,1H),4.5(s,1H),4.55-4.62(m,2H),4.67(s,1H),5.22(d,1H),9.19(s,1H)。
實例11： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合 物62)
步驟11.1：(8S)-2-氯-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及578.13mg(1.77mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加146.97mg(0.709mmol)2-溴-1-(四氫吡喃-4-基)乙酮。於室溫下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生220mg(8S)-2-氯-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 380tr(min)=1.94
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.58-2.04(m,2H),2.37(m,1H),2.5(m,1H),2.76(m,1H),3.5(4H),3.9(d,1H),3.96-4.02(m,4H),4.6(m,1H),5.25(d,1H),5.99(s,1H)。
步驟11.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將220mg(0.58mmol)(8S)-2-氯-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及94.26mg(0.69mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加202μl(1.45mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱3小時。將所得粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生220mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 443tr(min)=0.52
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.49(m,1H),1.52(m,1H),1.7(m,2H),1.79(bs,2H),2.15(m,1H),2.36(m,1H),2.7(m,1H),2.84-3.25(bs,3H),3.31-3.59(bs,3H),3.65(d,1H),3.86(m,2H),4.17(d,1H),4.3(m,1H),4.35-5.3(bs,5H)。
實例12： (8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物20)
步驟12.1：1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮
將671μl(5.81mmol)存於15mL H2O/DMF(1/4：v/v)中之3-溴-4-甲基吡啶、1.93mL(14.53mmol)N-丁基乙烯基醚、39.15mg(0.17mmol)乙酸鈀(II)、163.14mg(0.38mmol)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及973.84mg(6.98mmol)碳酸鉀放置於微波管中。於120℃下微波輻照2小時後，添加20mL 5%鹽酸溶液。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後用碳酸鉀鹼化並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：50/50EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生320mg 1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 136tr(min)=0.56
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.46(s,3H),2.62(s,3H),7.35(d,1H),8.56(d,1H),9(s,1H)。
步驟12.2：2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
將300mg(2.22mmol)1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮溶解於20mL冰乙酸中。向介質中添加730μl(4.44mmol)氫溴酸及126μl(2.44mmol)溴。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置2小時。向溶液中添加乙醚直至出現沈澱為止。過濾出對應於2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽之沈澱，用乙醚洗滌並乾燥。550mg所得產物具有以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 214tr(min)=1.01
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.59(s,3H),5.04(s,2H),7.85(d,1H),8.84(d,1H),9.25(s,1H)。
步驟12.3：(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將100mg(0.394mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及385.42mg(1.18mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加139.57mg(0.473mmol)2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽。於室溫下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生140mg(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 387tr(min)=1.87
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.27(m,1H),2.44(s,3H),2.5(m,1H),3.4(m,1H),4.4(m,1H),4.77(m,1H),4.86(d,1H),5.32(d,1H),5.97(s,1H),7.4(d,1H),8.6(d,1H),9(s,1H)。
步驟12.4：(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將140mg(0.36mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及94.26mg(0.69mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加126μl(0.90mmol)三乙胺。將管密封並於120℃下在油浴中加熱2小時。將所得粗產物吸收至水中並用乙 酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5 EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生120mg(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.48
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.7(m,2H),2.25(m,1H),2.42(m,1H),2.45(s,3H),3-3.2(m,2H),3.24-3.53(bs,3H),3.36(m,1H),4.51(s,1H),4.54(s,1H),4.59(m,1H),4.65-4.76(m,2H),5.55(d,1H),7.37(d,1H),8.59(d,1H),9.05(s,1H)。
實例13： (8S)-9-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物1)
步驟13.1：2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸乙酯
在氬下實施反應：將2g(12.12mmol)吡啶-4-基乙酸乙酯溶解於30mL DMF中。在添加15.25mL(15.15mmol)雙(三甲基矽基)醯胺鋰存於THF中之1M溶液後，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。隨後輕柔添加1.21mL(19.39mmol)碘甲烷，並將所得溶液於室溫下攪拌1小時30分鐘。添加第二份15.25mL(15.15mmol)雙(三甲基矽基)醯胺鋰存於THF中之1M溶液，並將混合物於室溫下攪拌1小時。亦添加第二份1.21mL(19.39mmol)碘甲烷，並於室溫下繼續攪拌2小時。過濾 出所形成沈澱，將濾液蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至二氯甲烷中。將有機相用水及氯化銨水溶液洗滌，乾燥並蒸發至乾燥，以產生1.80g2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸乙酯，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 194tr(min)=1.03
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.11(t,3H),1.49(s,6H),4.09(q,2H),7.31(d,2H),8.52(d,2H)。
步驟13.2：2-甲基-2-吡啶-4-基丙-1-醇
將1.58g(7.36mmol)2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸乙酯存於30mL THF中之溶液冷卻至10℃。在達到該溫度時，逐滴添加22.08mL(22.08mmol)存於甲苯中之1M二異丁基氫化鋁溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。向反應介質中添加1N鹽酸溶液，隨後用乙酸乙酯對其進行萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生1.60g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙-1-醇，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 152tr(min)=0.40
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.19(s,6H),3.42(d,2H),4.76(t,1H),7.34(d,2H),8.44(d,2H)。
步驟13.3：苯磺酸2-甲基-2-吡啶-4-基丙基酯
向410mg(2.71mmol)2-甲基-2-吡啶-4-基丙-1-醇存於10mL二氯甲烷中之溶液中添加710μl(4.07mmol)N,N-二異丙基乙基胺及33.13mg(0.27mmol)4-二甲基胺基吡啶。將混合物冷卻至0℃且隨後添加775.42mg(4.07mmol)4-甲基苯-1-磺醯氯存於2mL二氯甲烷中之溶 液。在使反應介質升溫至室溫並攪拌過夜後，將其用水及飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生660mg苯磺酸2-甲基-2-吡啶-4-基丙基酯，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 306tr(min)=1.49
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.22(s,6H),2.43(s,3H),4.11(s,2H),7.27(d,2H),7.42(d,2H),7.66(d,2H),8.43(d,2H)。
步驟13.4：(8S)-9-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將以下物質放置於管中：130mg(0.411mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、133.92mg(0.411mmol)碳酸銫、6.16mg(0.041mmol)碘化鈉及175.74mg(0.575mmol)苯磺酸2-甲基-2-吡啶-4-基丙基酯，存於5mL DMF中。將反應混合物於150℃下在密封管中加熱過夜。在使混合物冷卻至室溫後，蒸發出溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生18mg(8S)-9-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.53
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.24(s,1H),1.31(s,3H),1.35(s,3H),1.83(m,2H),2.09(m,1H),2.18(m,1H),3.02(m,1H),3.21(m,2H),3.57(m,1H),3.75(m,2H),3.98(m,1H),4.65(m,2H),4.76(d,1H),4.99(m,1H),7.49(s,2H),8.53(s,2H)。
實例14： 1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲(化合物23)
步驟14.1：[4-(2-羥基乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
向8.49g(38.89mmol)二碳酸二-第三丁基酯存於10mL二噁烷中之溶液中添加5g(35.36mmol)2-(4-胺基苯基)乙醇及6.17mL(35.36mmol)N,N-二異丙基乙基胺。於室溫下攪拌4小時後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並將溶液用1N鹽酸溶液洗滌且隨後用水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生7.85g[4-(2-羥基乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： 1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.47(s,9H),2.65(t,2H),3.54(q,2H),4.60(t,1H),7.07(d,2H),7.33(d,2H),9.13-9.3(bs,1H)。
步驟14.2：[4-(2-溴乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯
在氬氣氛下向7.85g(33.08mmol)[4-(2-羥基乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯存於85mL二氯甲烷中之溶液中添加8.68g(33.08mmol)三苯基膦。將混合物冷卻至0℃並經25分鐘逐份添加5.95g(33.08mmol)N-溴琥珀醯亞胺。於0℃下繼續攪拌3小時。隨後蒸發出溶劑，將所得 油狀物吸收至醚中並過濾出所形成沈澱並丟棄。蒸發濾液並藉由矽膠上層析(洗脫劑：10/90EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生6.90g[4-(2-溴乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+Na]+：322tr(min)=2.46
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.47(s,9H),3.04(t,2H),3.68(t,2H),7.15(d,2H),7.38(d,2H),9.29(s,1H)。
步驟14.3：{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯
向75.87mg(1.89mmol)氫化鈉存於2mL 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液中添加300mg(0.95mmol)存於3mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置10分鐘。向反應介質中逐滴添加569.48mg(1.89mmol)[4-(2-溴乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯存於3mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生240mg{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 536tr(min)=2.46
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.45(s,9H),1.9(s,3H), 2.32(m,1H),2.70-2.98(m,2H),3.13(m,2H),3.24-3.47(bs,2H),3.7(m,1H),3.77(m,1H),4.17(m,2H),4.47-5(bs,4H),7.01(d,2H),7.38(d,2H),9.28(s,1H)。
步驟14.4：(8S)-9-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向240mg(0.45mmol){4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯溶液中添加4mL(17.93mmol 4N HCl/二噁烷溶液。將反應混合物於室溫下攪拌1小時30分鐘。蒸發出溶劑並將殘餘物吸收至甲醇/二氯甲烷混合物中且隨後蒸發，以產生245mg(8S)-9-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=1.60
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.79-2.12(m,3H),2.33(m,1H),2.82-3.09(m,2H),3.17(m,2H),3.37(m,1H),3.58(s,1H),3.69(m,2H),3.79(d,1H),4.2(m,2H),4.67(bs,3H),7.33(s,4H),9.8-10.6(bs,2H)。
步驟14.5：1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲
向150mg(0.32mmol)(8S)-9-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及139μl(0.79mmol)N,N-二異丙基乙基胺存於1mL二氯甲烷中之溶液中添加50μl(0.63mmol)異氰酸乙酯。於室溫下攪拌過夜後，蒸發出溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並用水及飽和NaCl水溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。反相層析(RP18管柱)(洗脫劑：50/50H2O/MeOH)純化殘餘物，以產生92mg 1-乙基-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 507tr(min)=0.6
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.05(t,3H),1.88(m,3H),2.31(m,1H),2.78(m,1H),2.9(m,1H),3.1(m,4H),3.36(m,2H),3.71(d,1H),3.79(d,1H),4.18(d,2H),4.55(m,1H),4.6-5.1(bs,3H),6(t,1H),7(d,2H),7.3(d,2H),8.3(s,1H)。
實例15： 1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲(化合物24)
步驟15.1：(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基- 5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)胺基甲酸第三丁基酯
將300mg(0.948mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮及309.05mg(0.948mmol)碳酸銫存於5mL DMF中之懸浮液於85℃下攪拌15分鐘。逐滴添加284.74mg(0.948mmol)[4-(2-溴乙基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯溶液。於85℃下反應過夜後，蒸發混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生385mg(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)胺基甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 536tr(min)=2.48
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.47(s,9H),1.53(s,3H),1.85(s,2H),2.77(m,1H),2.93(m,1H),3.29-3.46(m,5H),3.54(m,1H),3.68(m,1H),3.81(m,2H),4.13(m,1H),4.66(s,1H),7.11(d,2H),7.39(d,2H),9.29(s,1H)。
步驟15.2：1-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
向385mg(0.72mmol)(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)胺基甲酸第三丁基酯存於4mL二氯甲烷中之溶液中添加1mL三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時後，蒸發出溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生275mg 1-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=0.48
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.52(s,3H),1.87(m,2H),2.69(m,1H),2.87(m,1H),3.26-3.53(bs,6H),3.68(d,1H),3.78(m,2H),4.10(d,1H),4.66(s,1H),4.92(s,2H),6.5(d,2H),6.87(d,2H)。
步驟15.3：1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲
向140mg(0.32mmol)1-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮存於1mL二氯甲烷中之溶液中添加104μl(1.29 mmol)異氰酸乙酯。於室溫下攪拌3小時後，蒸發出溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並用水及飽和NaCl水溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由反相層析(RP18管柱)(洗脫劑：50/50H2O/MeOH)純化殘餘物，以產生83mg 1-乙基-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-甲基-7-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯基)脲，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 507tr(min)=0.6
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.08(t,3H),1.55(s,3H),1.88(m,2H),2.82(m,1H),2.97(m,1H),3.12(m,2H),3.19(m,1H),3.39(d,1H),3.43(m,1H),3.58(m,1H),3.7(d,1H),3.78(d,1H),3.82(d,1H),4.12(d,1H),4.58(s,1H),4.64(s,1H),4.82(bs,1H),5.95(m,1H),7.08(d,2H),7.32(d,2H),8.15(s,1H)。
實例16： (8S)-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物38)
步驟16.1：1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮
所用程序與步驟12.1之程序相同。
該反應中使用800mg(3.61mmol)7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化後，獲得320mg 1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮， 其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 179tr(min)=0.66
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.42(s,3H),3.47(q,2H),4.12(t,2H),7.3(s,1H),7.77(s,1H),8.28(s,1H)。
步驟16.2：2-溴-1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用320mg(1.80mmol)1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮。在用乙醚沈澱並過濾後，獲得690mg 2-溴-1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氫溴酸鹽，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 257tr(min)=1.10
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：3.57(t,2H),4.23(t,2H),4.78(s,2H),7.55(s,1H),8.38(s,1H),8.5-9(bs,1H)。
步驟16.3：(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用200mg(0.79mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及319.86mg(0.95mmol)2-溴-1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙酮氫溴酸鹽。在藉由矽膠上層 析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化後，獲得110mg(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 430tr(min)=1.77
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.27(m,1H),2.44(s,1H),3.17(d,1H),3.39(m,1H),3.49(s,2H),4.13(m,2H),4.37(m,1H),4.58-4.77(m,2H),5.48(d,1H),7.36(s,1H)7.97(s,1H),8.38(s,1H)。
步驟16.4：(8S)-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用110mg(0.25mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及41.64mg(0.31mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。在藉由通過RP18反相管柱(洗脫劑：經30分鐘自100% H2O至100% CH3CN)純化後，獲得30mg(8S)-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 493tr(min)=0.49
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(d,1H),1.72(d,1H),2.25(m,1H),2.4(m,1H),2.99(m,1H),3.13(m,1H),3.2(m,1H), 3.26(m,2H),3.49(m,2H),4.13(t,2H)4.36(m,1H),4.41(d,1H),4.48(d,2H)4.52(m,1H),4.63(s,1H),5.52(d,1H),7.36(s,1H),7.57(s,1H),8.37(s,1H)。
實例17： (8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物47)
步驟17.1：N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲醯胺
所用程序與步驟4.1之程序相同。
該反應中使用500mg(2.44mmol)苯并[1,2,3]噻二唑-5-羰醯氯。獲得620mg N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲醯胺，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 224tr(min)=1.36
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：3.34(s,3H),3.57(s,3H),7.99(d,1H),8.5(d,1H),8.9(s,1H)。
步驟17.2：1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮
所用程序與步驟4.2之程序相同。
該反應中使用620mg(2.78mmol)N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻 二唑-5-甲醯胺。將混合物用1N NaOH水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生430mg 1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 224tr(min)=1.49
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.78(s,3H),8.29(d,1H),8.53(d,1H),9.32(s,1H)。
步驟17.3：1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用430mg(2.41mmol)1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基乙酮。將反應混合物蒸發至乾燥並吸收至二氯甲烷中。將有機相用NaHCO3水溶液及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥並蒸發至乾燥，以產生300mg 1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 257tr(min)=1.71
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：5.19(s,2H),8.31(d,1H),8.57(d,1H),9.43(s,1H)。
步驟17.4：(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用150mg(0.59mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及167.25mg(0.65mmol)1-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-溴乙酮。在藉由矽膠上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH) 純化後，獲得210mg(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 430tr(min)=2.29
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.32(m,1H),2.42-2.62(m,2H),3.36-3.48(m,1H),4.42(m,1H),4.8(m,1H),5.14(d,1H),5.76(m,1H),8.35(d,1H),8.61(d,1H),9.51(s,1H)。
步驟17.5：(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用210mg(0.49mmol)(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及79.50mg(0.58mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。在藉由矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/MeOH)純化後，獲得100mg(8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 493tr(min)=0.64
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.36-1.78(bs,2H),2.27(m,1H),2.45-2.5(m,2H),2.75-3.25(bs,4H),4.23-4.98(bs,6H),5.9(m,1H),8.34(d,1H),8.58(d,1H),9.5(s,1H)。
實例18： (8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物51)
步驟18.1：(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及145.39mg(0.78mmol)3-氯甲基-1-甲基-1H-吲唑。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：80/20DCM/MeOH)純化後，獲得250mg(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 398tr(min)=2.2
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.01(m,1H),2.44(m,1H),3.24-3.41(m,2H),4.02(s,3H),4.23(m,1H),4.66(d,1H),4.75(m,1H),5.89(d,1H),7.15(t,1H),7.42(t,1H),7.62(d,1H),7.84(d,1H)。
步驟18.2：(8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用250mg(0.63mmol)(8S)-2-氯-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及102.26mg(0.75mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/MeOH)純化後，獲得230mg(8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 461tr(min)=0.68
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.75(m,2H),2.08(m,1H),2.4(d,1H),2.6-3.3(bs,5H),3.99(s,3H),4.2(m,1H),4.4-4.67(t,3H),4.66-4.9(bs,2H),5.89(d,1H),7.11(t,1H),7.39(t,1H),7.58(d,1H),7.73(d,1H)。
實例19： (8S)-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物52)
步驟19.1：5-溴-2-環丙基甲氧基嘧啶
在氬下製備607.92mg(15.20mmol)氫化鈉存於50mL THF中之懸浮液。逐滴添加1.10g(15.20mmol)環丙烷甲醇存於5mL THF中之溶液。將混合物於室溫下攪拌50分鐘。隨後添加1g(5.07mmol)存於5 mL THF中之5-溴-2-氯嘧啶。將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥並蒸發至乾燥，以產生1.10g 5-溴-2-環丙基甲氧基嘧啶，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 229tr(min)=2.06
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：0.33(m,2H),0.55(m,2H),1.23(m,1H),4.12(d,2H),8.74(s,2H)。
步驟19.2：2-環丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
向微波管中連續引入以下物質： 760mg(3.32mmol)存於15mL二噁烷中之5-溴-2-環丙基甲氧基嘧啶、1.36mL(3.82mmol)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫、58.22mg(0.08mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、1.12g(7.30mmol)氟化銫。使此混合物於110℃下經受微波輻照1小時。將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至100mL乙醚中。添加2.80g氟化銫存於10mL水中之溶液。在於室溫下攪拌1小時後，經由矽藻土過濾混合物。將濾液用NaHCO3水溶液洗滌且隨後用飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：10/90EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生480mg 2-環丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 221tr(min)=2.34
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：0.35(m,2H),0.57(m,2H),0.86(m,1H),1.34(t,3H),3.91(q,2H),4.16(d,2H),4.35(s,1H),4.85(s,1H),8.78(s,2H)。
步驟19.3：2-溴-1-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮
在氬下將480mg(2.18mmol)2-環丙基甲氧基-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶存於8mL THF/H2O混合物：(6/2：v/v)中之溶液冷卻至0℃。在添加380.02mg(2.11mmol)N-溴琥珀醯亞胺後，將反應混合物於0℃下維持1小時。將所得溶液吸收至乙酸乙酯中並用NaHCO3水溶液洗滌且隨後用飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。 藉由矽膠上層析(洗脫劑：80/20DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生410mg 2-溴-1-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 271tr(min)=1.87
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：0.38(m,2H),0.58(m,2H),1.29(m,1H),4.27(d,2H),4.94(s,2H),9.15(s,2H)。
步驟19.4：(8S)-2-氯-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及211.66mg(0.78mmol)2-溴-1-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)乙酮。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：80/20DCM/MeOH)純化後，獲得160mg(8S)-2-氯-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 444tr(min)=2.33
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：0.38(m,2H),0.58(m,2H), 1.30(m,1H),2.25(m,1H),2.51(m,1H),3.35(m,2H),4.28(d,2H),4.50(m,1H),4.70(m,1H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),9.21(s,2H)。
步驟19.5：(8S)-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用160mg(0.36mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及58.66mg(0.43mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/MeOH)純化後，獲得125mg(8S)-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 507tr(min)=0.65
1H NMR譜(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.38(m,2H),0.6(m,2H),1.30(m,1H),1.54-1.76(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.72-3.9(bs,5H),4.28(d,2H),4.31-4.98(m,6H),5.67(m,1H),9.22(s,2H)。
實例20： (8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物69)
步驟20.1：2-甲基-2H-吡唑-3-羰醯氯
將800mg(6.03mmol)2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸存於30mL DCM中之懸浮液放置在氬下並冷卻至0℃。在達到該溫度時，添加1.32mL(15.07mmol)草醯氯及催化量之DMF。將反應混合物於室溫下攪拌2小時且隨後蒸發至乾燥並將殘餘物吸收至DCM中並再次蒸發，以產生850mg 2-甲基-2H-吡唑-3-羰醯氯，其特徵係如下： 1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：4.10(s,3H),6.82(s,1H),7.50(s,1H).
步驟20.2：N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醯胺
所用程序與步驟4.1之程序相同。
該反應中使用850mg(5.88mmol)2-甲基-2H-吡唑-3-羰醯氯。獲得890mg N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲醯胺，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 170tr(min)=1.03
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：3.27(s,3H),3.63(s,3H),3.96(s,3H),6.71(s,1H),7.5(s,1H)。
步驟20.3：1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮
所用程序與步驟4.2之程序相同。
該反應中使用890mg(2.78mmol)N-甲氧基-N-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-5-甲醯胺。將混合物吸收至水及幾滴1N HCl中，用1N NaOH水溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以產生570mg 1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 125tr(min)=0.93
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.5(s,3H)4.04(s,3H)7.13(s,1H)7.53(s,1H)
步驟20.4：1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用550mg(4.43mmol)1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮。過濾出對應於1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氫溴酸鹽之沈澱，用乙醚洗滌並乾燥。1.15g所得產物具有以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 203tr(min)=1.19
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：4.78(s,2H),7.19(s,1H),7.56(s,1H)。
步驟20.5：(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用180mg(0.71mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及262mg(0.92mmol)1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酮氫溴酸鹽。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：80/20DCM/MeOH)純化後，獲得230mg(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基 乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 376tr(min)=1.98
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.28(m,1H),3.4(m,2H),4.06(s,3H),4.39(m,1H),4.66-4.84(m,2H),5.41(d,1H),5.96(s,1H),7.36(s,1H),7.63(s,1H)。
步驟20.6：(8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用230mg(0.61mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及107.90mg(0.79mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/MeOH)純化後，獲得160mg(8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 439tr(min)=0.54
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.48-1.8(bs,2H),2.22(m,1H),2.43(d,1H),2.66-3.26(bs,5H),4(s,3H),4.28-4.88(bs,6H),5.5(d,1H),7.42(s,1H),7.59(s,1H)。
實例21： {5-[2-((S)8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟 甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙基酯(化合物57)
步驟21.1：1-(6-胺基吡啶-3-基)乙酮
將2g(11.57mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮及70mL氫氧化銨放置於Parr反應器中。將溶液於130℃下加熱過夜。將所得混合物蒸發至乾燥，並將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並用水及飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥，以產生1.14g 1-(6-胺基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 137tr(min)=0.35
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.41(s,3H),6.45(d,1H),6.88(s,2H),7.86(d,1H),8.58(s,1H)。
步驟21.2：2-溴-1-(6-胺基吡啶-3-基)乙酮
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用1.14g(8.37mmol)1-(6-胺基吡啶-3-基)乙酮。將反應混合物吸收至二氯甲烷中。將有機相用K2CO3水溶液及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/EtOAc)純化後，獲得530mg 2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 215tr(min)=0.44
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：4.70(s,2H),6.47(d,1H), 7.08(s,2H),7.89(d,1H),8.64(s,1H)。
步驟21.3：(8S)-9-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向69.55mg(1.74mmol)氫化鈉存於10mL DMF中之懸浮液中添加500mg(1.58mmol)存於10mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質中逐滴添加373.96mg(1.74mmol)2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮存於5mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌2小時。將反應介質吸收至甲醇中並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：60/40EtOAc/MeOH)純化殘餘物，以產生530mg(8S)-9-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 451tr(min)=0.38
1H NMR(600MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.5-1.81(m,2H),2.23(m,1H),2.41(m,1H),2.74-3.33(bs,5H),4.23-4.76(m,6H),5.6(d,1H),6.47(d,1H),6.97(s,2H),7.92(d,1H)8.71(s,1H)。
步驟21.4：{5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙基酯
向150mg(0.33mmol)(8S)-9-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於5mL DCM中之溶液中添加168μl(1mmol)N,N-二異丙基乙基胺及65μl(0.66mmol)氯甲酸乙基酯。將均質混合物於室溫下攪拌15分鐘。將溶液吸收至DCM中並用水及飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於10mL乙醇中，並添加1N NaOH水溶液。將混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後蒸發至乾燥。將粗產物吸收至乙酸乙酯中並用水及飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：60/40DCM/MeOH)純化後，獲得120mg{5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 523tr(min)=0.6
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.27(t,3H),1.61(s,1H),1.7(d,1H),2.24(m,1H),2.44(d,1H),2.57-3.17(bs,3H),3.24(m,2H),4.2(q,2H),4.29-4.52(m,3H),4.59(m,3H),5.69(d,1H),7.98(d,1H),8.36(d,1H),8.97(s,1H),10.62(s,1H)。
實例22： (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物84)
步驟22.1：(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將500mg(1.97mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、884mg(5.91mmol)8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷及820μl(5.91mmol)三乙胺放置於微波管中。將混合物於150℃下輻照10分鐘。藉由通過RP18反相管柱(洗脫劑：H2O：100%至CH3CN：100%)直接純化反應介質，以產生600mg(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 331tr(min)=0.53
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.66(m,2H),1.81(m,2H),2.09(m,1H),2.2(m,1H),2.89(d,2H),3.34(m,1H),3.75(m,2H),4.14(m,1H),4.26(s,1H),4.37(s,2H),4.84(s,1H),8.17(s,1H)。
步驟22.2：(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及790mg(2.42mmol)碳酸銫存於10mL DMF中之溶液於90℃下加熱10分鐘。在添加600μl(1.21mmol)(3-溴丙基)苯後，於90℃下繼續反應2小時。蒸發出溶劑。藉由RP18反相層析(洗脫劑：H2O 100%至CH3CN 100%)純化殘餘物，以產生100mg(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 449tr(min)=0.85
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.57(m,2H),1.79(m,3H),2(m,2H),2.31(d,1H),2.62(m,2H),2.8(d,2H),3.13(m,2H),3.53(m,2H),3.94(m,1H),4.15(m,1H),4.31(s,2H),4.62(m,1H),4.82(s,1H),7.18(m,3H),7.27(m,2H)。
實例23： (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物75)
將200mg(0.61mmol)(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及1.18g(3.63mmol)碳酸銫存於10mL DMF中之溶液於90℃下加熱10分鐘。將混合物冷卻至0℃且隨後添加340mg(1.21mmol)2-溴-1-吡啶-4-基乙酮。於室溫下繼續反應2小時。蒸發出溶劑。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化殘餘物。自乙腈重結晶分離部分，以產生 16mg(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.55
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.32(m,1H)1.5(m,1H)1.62(m,2H)2.2(m,1H)2.42(d,1H)2.51(d,1H)2.69(d,1H)3.2(m,1H)3.38(d,2H)4.05(d,2H)4.31(d,1H)4.61(m,1H)4.85(s,2H)5.45(d,1H)7.89(s,2H)8.85(s,2H)
實例24： (8S)-9-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物80)
向60mg(1.51mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加200mg(0.61mmol)存於5mL DMF中之(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物於50℃下加熱10分鐘。在添加142mg(0.91mmol)(S)-2-氯-1-苯基乙醇後，於90℃下繼續反應過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化殘餘物。自乙腈重結晶分離部分，以產生33mg(8S)-9-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 451tr(min)=0.68
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.70(m,2H)1.84(m,2H) 2.25(m,1H)2.4(m,1H)3.02(m,3H)3.2(m,1H)3.77(m,2H)4.26(m,2H)4.41(s,2H)4.80(m,1H)4.92(s,1H)5.01(m,1H)5.71(d,1H)7.37(m,5H)
實例25： (8S)-9-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物6)
步驟25.1：1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮
將500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮、2mL乙醇及7.23mL(14.46mmol)存於四氫呋喃中之2M二甲基胺放置於20mL微波反應器中。將溶液於130℃下微波輻照10分鐘。將所得混合物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥，以產生470mg 1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： 1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：2.44(s,3H),3.12(s,6H),6.68(d,1H),7.96(d,1H),8.72(s,1H)。
步驟25.2：2-溴-1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用514mg(3.13mmol)1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮。過濾出對應於2-溴-1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽之沈 澱，用醚洗滌並乾燥。950mg所得產物具有以下特徵：1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：3.22(s,6H),4.80(s,2H),6.95(d,1H),8.10(d,1H),8.68(s,1H)。
步驟25.3：(8S)-9-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向13.91mg(0.35mmol)氫化鈉存於3mL DMF中之懸浮液中添加100mg(0.32mmol)存於2mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質中逐滴添加84.55mg(0.35mmol)2-溴-1-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)乙酮存於5mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌5分鐘。將反應介質吸收至乙醇中並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生34mg(8S)-9-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 479tr(min)=0.48
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62(bs,1H),1.73(d,1H),2.24(m,1H),2.42(m,1H),2.66-3.27(m,11H),4.05-4.96(m,6H),5.63(d,1H),6.71(d,1H),8.03(d,1H),8.83(s,1H)。
實例26： (8S)-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物29)
步驟26.1：(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、578.71mg(1.77mmol)碳酸銫、99μl(0.709mmol)1-溴頻哪酮及10mL乙腈。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 12min 4% B，t 15min 4% B，t 30min 10% B)純化後，獲得188mg(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 352tr(min)=2.38
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.17(s,9H),2.20(m,1H),2.45(m,1H),3.25(m,2H),4.35(d,1H),4.63(m,1H),5.05(d,1H),5.92(s,1H)。
步驟26.2：(8S)-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用180mg(0.511mmol)(8S)-2-氯-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、76.32mg(0.563mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及179μl(1.28mmol)三乙胺。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 15min 4% B，t 18min 4% B，t 33min 10% B)純化後，獲得130mg(8S)-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 415tr(min)=0.67
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.15(s,9H),1.80(m,2H),2.22(m,1H),2.37(m,1H),3.13(m,1H),3.25(m,2H),3.52(m,1H),3.65(m,1H),4.25(d,1H),4.34(m,2H),4.58(m,1H),4.67(m,2H),5.32(d,1H)。
實例27： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物2)
步驟27.1：(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
反應中使用1g(3.94mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧 啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、3.85g(11.83mmol)碳酸銫、1.33g(4.73mmol)2-溴-1-吡啶-4-基乙酮氫溴酸鹽及100mL乙腈。在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 60% B，t 25min 100% B，t 30min 100% B)純化後，獲得804mg(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 373tr(min)=1.77
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.28(m,1H),3.36(m,2H),4.40(m,1H),4.73(m,1H),4.98(d,1H),5.54(d,1H),5.95(s,1H),7.92(m,2H),8.87(m,2H)。
步驟27.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
反應中使用250mg(0.67mmol)(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、109mg(0.80mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及230μl(1.68mmol)三乙胺。在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10%)純化後，獲得230mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=0.50
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(m,1H),1.72(m, 1H),2.25(m,1H),2.45(m,1H),3.00(m,1H),3.10(m,1H),3.20(m,1H),3.30(m,2H),4.38(m,1H),4.42(m,1H),4.48(m,1H),4.62(m,1H),4.37(m,1H),4.75(d,1H),5.58(d,1H),7.88(m,2H),8.85(m,2H)。
實例28： (8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物4)
步驟28.1： 2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用500mg(3.59mmol)1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮、590μl(3.59mmol)氫溴酸、204μl(3.95mmol)溴及10mL冰乙酸。在用乙醚沈澱並過濾後，獲得1.02g 2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 214tr(min)=1.00
步驟28.2：(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向394.27mg(9.86mmol)氫化鈉存於40mL DMF中之懸浮液中添加1g(3.94mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。於0℃下向反應介質中逐滴添加1.16g(3.94mmol)2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽存於10mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 30% B，t 35min 60% B，t 40min 60% B)純化後，獲得480mg(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 387tr(min)=1.85
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.30(m,1H),2.58(s,3H),3.29(m,2H),4.40(m,1H),4.75(m,1H),4.93(d,1H),5.55(d,1H),5.94(s,1H),7.46(m,1H),8.26(m,1H),9.09(m,1H)。
步驟28.3：(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用480mg(1.24mmol)(8S)-2-氯-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、201.94mg(1.49mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及313.97mg(3.10mmol)三乙胺。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚 烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 30% B，t 35min 60% B，t 40min 60% B)純化後，獲得335mg(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.49
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(m,2H),2.30(m,1H),2.42(m,1H),2.55(s,3H),2.70-3.10(bs,3H),3.20(m,2H),4.40(m,3H),4.65(m,3H),5.70(m,1H),7.49(m,1H),8.30(m,1H),9.10(m,1H)。
實例29： 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物17)
步驟29.1：(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
向141.94mg(5.91mmol)氫化鈉存於20mL DMF中之懸浮液中添加500mg(1.97mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。於0℃下向反應介質中逐滴添加872.32mg(2.96mmol)2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽存於10mL DMF中之溶液。將反應物於 室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 30% B，t 35min 60% B，t 40min 60% B)純化後，獲得150mg(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 387tr(min)=1.79
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.54(s,3H),2.46(s,3H),4.10(d,1H),4.27(d,1H),4.88(d,1H),5.20(d,1H),5.83(s,1H),7.36(m,1H),7.8.17(m,1H),9.00(m,1H)。
步驟29.2：2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用150mg(0.388mmol)(S)-7-氯-2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、63.11mg(0.465mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及98.61mg(0.970mmol)三乙胺。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 35min 10% B，t 40min 10% B)純化後，獲得65mg 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 450tr(min)=0.49
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(s,3H),1.67-1.76(bs,2H),2.96-3.24(bs,2H),3.28(m,2H),2.58(s,3H),4.02(d,1H),4.24(d,1H),4.48(m,3H),4.85(d,1H),5.20(d,1H),7.49(m,1H),8.30(m,1H),9.10(m,1H)。
實例30： 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物21)
向47.42mg(1.19mmol)氫化鈉存於10mL DMF中之懸浮液中添加150mg(0.474mmol)2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。於0℃下向反應介質中逐滴添加168.31mg(0.569mmol)2-溴-1-吡啶-3-基乙酮氫溴酸鹽存於5mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下過夜過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 35min 10% B，t 40min 10% B)純化後，獲得58mg 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=0.51
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.58(s,3H),1.62(m,2H),2.80-3.25(bs,5H)3.95(d,1H),4.15(d,1H),4.50(m,2H),4.80(d,1H),5.15(d,1H),7.51(m,1H),8.30(m,1H),8.78(m,1H),9.20(m,1H)。
實例31： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物12)
步驟31.1：甲苯-4-磺酸2-吡啶-3-基乙基酯
於0℃下向5g(39.38mmol)2-吡啶-3-基乙醇存於300mL二氯甲烷中之溶液中添加6.62mL(47.26mmol)三乙胺及8.26g(43.32mmol)4-甲基苯磺醯氯。在使反應介質升溫至室溫並攪拌過夜後，將其用水及飽和NaCl溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：4/6庚烷/EtOAc)純化後，獲得8g甲苯-4-磺酸2-吡啶-3-基乙基酯，其對應於以下特徵： 1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.41(s,3H),2.91(m,2H),4.27(m,2H),7.27(m,1H),7.43(m,2H),7.56(m,1H),7.68(m,2H),8.40(m,2H)。
步驟31.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及170.15mg(0.522mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於85℃下攪拌15分鐘。隨後添加131.53mg(0.474mmol)甲苯-4-磺酸2-吡啶-3-基乙基酯。於85℃下攪拌過夜後，蒸發反應混合物並將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 35min 10% B，t 40min 10% B)純化後，獲得145mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 422tr(min)=0.39
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.25(m,2H),1.85(m,2H),2.01(m,1H),2.35(m,1H),2.95(m,3H),3.15(m,1H),3.42(m,1H),3.75(m,2H),4.22(m,2H),4.72(m,3H),7.35(m,1H),7.65(m,1H),8.45(m,2H)。
實例32： (8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物45)
步驟32.1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
將15mL甲醇、500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮及1.17g(21.69mmol)甲醇鈉之混合物在微波反應器中於160℃下加熱4小時。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 0% B，t 5min 20% B，t 30min 40% B)純化後，獲得230mg 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 152tr(min)=1.33
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.50(s,3H),3.94(s,3H),6.92(m,1H),8.18(m,1H),8.83(m,1H)。
步驟32.2：2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用230mg(1.52mmol)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮、413μl(7.61mmol)氫溴酸、87μl(1.67mmol)溴及5mL冰乙酸。在用乙醚沈澱並過濾後，獲得430mg 2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 230tr(min)=1.61
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：3.96(s,3H),4.91(s,2H),6.96(m,1H),8.21(m,1H),8.88(m,1H)。
步驟32.3：(8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、464.04mg(1.42mmol)碳酸銫、176.98mg(0.569mmol)2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽及10mL乙腈。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得100mg(8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 466tr(min)=0.61
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62(m,1H),1.71(m,1H),2.25(m,1H),2.41(m,1H),2.61-3.17(bs,3H),3.25(m,2H),3.95(s,3H),3.38(m,1H),4.48(m,2H),4.62(m,3H),5.70(m,1H),6.97(m,1H),8.28(m,1H),8.98(s,1H)。
實例33： (S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物63)
步驟33.1：1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮
向347.05mg(8.68mmol)氫化鈉存於10mL DMF中之懸浮液中添加530μl(8.68mmol)2-氟乙醇。將反應混合物在磁力攪拌下於室溫下放置15分鐘。向反應介質中逐滴添加500mg(2.89mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮存於3mL DMF中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 0% B，t 5min 10% B，t 30min 30% B)純化後，獲得362mg 1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 184tr(min)=1.41
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.57(s,3H),4.56(m,1H),4.67(m,1H),4.86(m,1H),7.00(m,1H),8.21(m,1H),8.83(m,1H)。
步驟33.2：2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氫溴酸鹽
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用362mg(1.98mmol)1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮、413μl(7.61mmol)氫溴酸、537μl(9.88mmol)溴及5mL冰乙酸。在用乙醚沈澱並過濾後，獲得602mg 2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氫溴酸鹽，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 264tr(min)=1.69
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：4.56(m,1H),4.69(m, 1H),4.86(m,1H),4.92(s,2H),7.00(m,1H),8.23(m,1H),8.85(m,1H),9.80(bs,1H)。
步驟33.3：(8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用150mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、464.04mg(1.42mmol)碳酸銫、195.20mg(0.569mmol)2-溴-1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮氫溴酸鹽及10mL乙腈。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得130mg(8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 498tr(min)=0.62
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62(m,1H),1.72(m,1H),2.25(m,1H),2.45(m,1H),2.61-3.17(bs,3H),2.25(m,2H),4.38(m,1H),4.50(m,2H),4.55-4.70(m,5H),4.74(m,1H),4.83(m,1H),5.70(m,1H),7.12(m,1H),8.30(m,1H),8.97(m,1H)。
實例34： (8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物71)
向60mg(1.51mmol)氫化鈉存於10mL DMF中之懸浮液中添加200mg(0.61mmol)存於5mL DMF中之(8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物於50℃下加熱10分鐘。在添加162mg(0.79mmol)(S)-2-氯-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醇後，於室溫下繼續反應過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化殘餘物。獲得40mg(8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 499tr(min)=0.71
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(m,2H),1.83(m,2H),2.25(m,1H),2.35(m,1H),2.92(m,3H),3.22(m,1H),3.75(m,1H),3.75(s,3H),3.85(m,1H),4.15(m,1H),4.35(m,3H),4.71(m,1H),4.89(s,1H),5.35(m,1H),5.53(m,1H),6.78(m,1H),6.87(m,1H),7.51(m,1H)。
實例35： (S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物72)
步驟35.1：(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
將40mL DMF、2g(7.89mmol)(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、3.44g(11.84mmol)1-苄基氧基-4-(2-溴乙基)苯及5.14g(15.78mmol)碳酸銫之混合物在Biotage微波反應器中於120℃下加熱20分鐘。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 20% B，t 25min 50% B，t 35min 50% B)純化後，獲得2.8g(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 464tr(min)=2.91
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.36(s,3H),2.90(m,1H),3.11(m,1H),3.49(m,1H),3.75(m,1H),4.38(d,1H),5.07(m,2H),5.32(s,1H),5.97(s,1H),6.94(m,2H),7.12(m,2H),7.43(m,5H)。
步驟35.2：(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用1.40g(3.02mmol)(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮、903mg(6.04mmol)8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽及763mg(7.54mmol)三乙胺。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：2/8庚烷/EtOAc)純化後，獲得1.2g(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 541tr(min)=2.84
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.49(s,3H),1.66(m,2H),1.83(m,2H),2.79(m,1H),2.96(m,3H),3.45(m,2H),3.86(m,3H),4.10(d,1H),4.39(m,2H),4.78(m,1H),5.08(s,2H),6.96(m,2H),7.15(m,2H),7.41(m,5H)。
步驟35.3：(S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
於0℃下向1.20g(2.22mmol)(S)-1-[2-(4-苄基氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮存於15mL甲醇中之溶液中添加700mg(11.10mmol)甲酸銨及156mg(0.22mmol)20%氫氧化鈀。將混合物回流1小時且隨後使其冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應介質且隨後將濾液蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得732mg (S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 451tr(min)=0.68
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.48(s,3H),1.64(m,2H),1.80(m,2H),2.72(m,1H),2.87(m,1H),3.00(m,2H),3.35(m,1H),3.52(m,1H),3.78(m,3H),4.09(d,1H),4.39(m,2H),4.77(s,1H),6.68(m,2H),6.97(m,2H),9.16(s,1H)。
實例36： (S)-1-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物74)
向130mg(0.29mmol)(S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮存於10mL DMF中之溶液中添加282mg(0.87mmol)碳酸銫。於80℃下加熱20分鐘後，添加62.40mg(0.43mmol)(2-氯乙基)二甲基胺。將反應介質於80℃下加熱過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得116mg(S)-1-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 522tr(min)=0.56
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.48(s,3H),1.62(m,2H),1.77(m,2H),2.77(m,7H),2.88(m,1H),2.93(m,2H),3.40(m,4H),3.57-378(bs,2H),3.82(m,1H),4.06(m,1H),4.26(m,2H),4.33(m,2H),4.72(s,1H),6.90(m,2H),7.12(m,2H),10.2(bs,1H)。
實例37： N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙醯胺(化合物70)
向130mg(0.29mmol)(S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮存於10mL DMF中之溶液中添加235mg(0.72mmol)碳酸銫。於80℃下加熱20分鐘後，添加52.60mg(0.43mmol)2-氯-N,N-二甲基乙醯胺及43.30mg(0.29mmol)碘化鈉。將反應介質於80℃下加熱過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得138mg N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙醯胺，其對應於以下特徵： LC/MS(方法B)：ESI+[M+H]+：m/z 536tr(min)=0.69
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.53(s,3H),1.68(m,2H),1.82(m,2H),2.75(m,1H),2.81(s,3H),2.95(m,3H),2.97(s, 3H),3.38(m,1H),3.52(m,1H),3.73(m,2H),3.82(d,1H),4.13(d,1H),4.41(m,2H),4.74(s,2H),4.76(s,1H),6.85(m,2H),7.12(m,2H)。
實例38： (8S)-9-(2-乙基-2-羥基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物54)
步驟38.1：((8S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯
向18.97mg(0.474mmol)氫化鈉存於7mL DMF中之懸浮液中添加150mg(0.474mmol)存於3mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。在添加45μl(0.474mmol)溴乙酸甲酯後，將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物。獲得147mg((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 389tr(min)=1.70
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.81(m,2H),2.11(m,1H),2.40(m,1H),3.13(m,3H),3.50(m,1H),3.57(s,3H),3.69(m, 1H),4.16(m,1H),4.27(m,1H),4.50(m,1H),4.68(m,4H)。
步驟38.2：(8S)-9-(2-乙基-2-羥基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於0℃下向147mg(0.38mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯存於10mL THF中之溶液添加631μl(1.89mmol)乙基溴化鎂存於乙醚中之3M溶液。將反應介質於0℃下攪拌4小時，之後添加10mL飽和氯化銨溶液。將所得混合物用乙酸乙酯萃取且隨後將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得80mg(8S)-9-(2-乙基-2-羥基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 417tr(min)=0.63
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.76(m,3H),0.83(m,3H),1.30(m,1H),1.36(m,1H),1.42(m,2H),1.83(m,2H),2.25(m,1H),2.39(m,1H),2.99(m,1H),3.24(m,1H),3.30(m,2H),3.57(m,1H),3.70(m,1H),4.13(m,1H),4.61(m,3H),4.72(m,1H),4.98(m,1H)。
實例39： (8S)-9-(3-乙基-3-羥基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物49)
步驟39.1：3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯
向200mg(0.632mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於5mL DMF中之溶液中添加1μl(0.006mmol)DBU及274.94mg(3.16mmol)丙烯酸甲酯。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物。獲得245mg 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 403tr(min)=1.83
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.61(m,2H),1.85(m,1H),2.11(m,1H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),2.88(m,2H),3.09(m,2H),3.35(m,4H),3.48(m,1H),3.95(m,2H),4.45(m,4H)。
步驟39.2：(8S)-9-(3-乙基-3-羥基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
於0℃下向220mg(0.55mmol)3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯存於10mL THF中之溶液中添加911μl(2.73mmol)乙基溴化鎂存於乙醚中之3M溶液。將反應介質於0℃下攪拌2小時。向反應介質中添加10mL飽和氯化銨溶液。將所得混合物用乙酸乙酯萃取且隨後將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得128mg(8S)-9-(3-乙基-3-羥基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 431tr(min)=0.63
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.80(m,6H),1.36(m,4H),1.63(m,1H),1.71(m,1H),1.82(m,2H),2.05(m,1H),2.34(m,1H),3.15(m,1H),3.23(m,1H),3.62(m,1H),3.70(m,1H),3.99(m,1H),4.19(m,2H),4.51(m,2H),4.64(m,2H),5.01-5.12(bs,1H)。
實例40： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物68)
步驟40.1：(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用150mg(0.591mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、578.71mg(1.77mmol)碳酸銫、199.40mg(0.709mmol)2-溴-1-吡啶-2-基乙酮氫溴酸鹽及10mL乙腈。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：庚烷/EtOAc，梯度A/B：t 0min 0% B，t 15min 50% B，t 25min 70% B)純化後，獲得218mg(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 373tr(min)=2.14
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.28(m,1H),3.40(m,1H),4.40(m,1H),4.80(m,1H),5.11(d,1H),5.61(d,1H),5.77(m,1H),5.93(s,1H),7.76(m,1H),8.00(m,1H),8.08(m,1H),8.79(m,1H)。
步驟40.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.4之程序相同。
該反應中使用218mg(0.58mmol)(8S)-2-氯-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、95.17mg(0.702mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及205μl(1.46mmol)三乙胺。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：95/5DCM/MeOH)純化後，獲得103mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 436tr(min)=0.59
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.59(m,1H),1.68(m,1H),2.24(m,1H),2.44(m,1H),2.90(m,2H),3.08-3.20(bs,2H),3.25(m,1H),4.26(m,1H),4.37(m,1H),4.47(m,1H),4.62(m,1H),4.72(m,1H),4.82(m,1H),5.70(m,1H),7.73(m,1H),7.98(m,1H),8.07(m,1H),8.78(m,1H)。
實例41： (8S)-9-{2-[6-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物14)
步驟41.1：(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向41.73mg(1.04mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加100mg(0.32mmol)存於3mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。 將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。在添加244.65mg(1.04mmol)2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮後，於室溫下繼續反應過夜。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH) 純化殘餘物。獲得85mg(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 470tr(min)=1.86
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.65(m,2H),2.28(m,1H),2.93(m,3H),3.19(m,3H),4.45(m,3H),4.71(m,3H),5.74(m,1H),7.78(m,1H),8.41(m,1H),9.10(m,1H)。
步驟41.2：(8S)-9-{2-[6-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將0.50mL乙醇、33mg(0.070mmol)(8S)-9-[2-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及21.41μl(0.352mmol)乙醇胺之混合物在Biotage微波反應器中於130℃下加熱30分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥並隨後將殘餘物吸收至10mL水中。過濾出沈澱且隨後在真空下乾燥。獲得17mg(8S)-9-{2-[6-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 495tr(min)=0.40
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62(m,1H),1.73(m,1H),2.23(m,1H),2.41(m,1H),2.91-3.12(bs,3H),3.23(m,1H),3.42(m,2H),3.54(m,2H),4.36(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,2H),4.74 (m,1H),5.60(d,1H),6.58(d,1H),7.53(m,1H),7.88(m,1H),8.77(m,1H)。
實例42： (8S)-9-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物5)
步驟42.1：1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮
將2mL乙醇、280mg(1.80mmol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮及4.50mL(9mmol)甲基胺存於THF中之2M溶液之混合物在Biotage微波反應器中於130℃下加熱30分鐘。將反應介質蒸發至乾燥。將粗產物吸收至水中並用EtOAc萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。獲得258mg 1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： 1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.42(s,3H),2.84(s,3H),6.47(m,1H),7.42(m,1H),7.85(m,1H),8.65(m,1H)。
步驟42.2：2-溴-1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮
所用程序與步驟12.2之程序相同。
該反應中使用380mg(2.53mmol)1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮、416μl(2.53mmol)氫溴酸、130μl(2.53mmol)溴及5mL冰乙酸。在用乙醚沈澱並過濾後，將沈澱吸收至水中。將溶液用飽和NaHCO3 溶液鹼化。過濾出所形成沈澱，用水洗滌且隨後在真空下乾燥。獲得370mg 2-溴-1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮，其特徵係如下： 1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.85(s,3H),4.70(s,2H),6.50(m,1H),7.62(m,1H),7.87(m,1H),8.71(m,1H)。
步驟42.3：(8S)-9-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向13.91mg(0.35mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加100mg(0.32mmol)存於3mL DMF中之(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。 將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。在逐滴添加79.67mg(0.35mmol)溶解於3mL DMF中之2-溴-1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮後，於室溫下繼續反應1小時。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 15% B)純化殘餘物。獲得75mg(8S)-9-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 465tr(min)=0.41
1H NMR譜(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.62(m,1H),1.73(m,1H),2.23(m,1H),2.42(m,1H),2.86(s,3H),2.92-3.16(bs,3H),3.23(m,2H),4.37(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,2H),5.60(m,1H),6.51(m,1H),7.47(m,1H),7.92(m,1H),8.78(m,1H)。
實例43： 2-甲基-1-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(化合物9)
向13.91mg(0.35mmol)氫化鈉存於5mL DMF中之懸浮液中添加100mg(0.32mmol)存於3mL DMF中之2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。在逐滴添加79.67mg(0.35mmol)溶解於3mL DMF中之2-溴-1-(6-甲基胺基吡啶-3-基)乙酮後，於室溫下繼續反應1小時。將反應介質蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽管柱上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 15% B)純化殘餘物。獲得100mg 2-甲基-1-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 465tr(min)=0.42
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.61(s,3H),1.70(m,1H),1.75(m,1H),2.86(d,3H),2.93-3.26(bs,3H),3.35(m,1H),3.98(m,1H),4.22(m,1H),4.53(m,3H),4.64(d,1H),5.05(d,1H),6.51(m,1H),7.50(m,1H),7.91(m,1H),8.79(m,1H)。
實例44： 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三 氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲醛(化合物90)
步驟44.1：4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向800mg(2.53mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及2.47g(7.59mmol)碳酸銫存於15mL乙腈中之溶液中添加1.03g(3.54mmol)4-(2-溴乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及530mg(3.54mmol)碘化鈉。將反應混合物在Biotage微波反應器中於100℃下加熱1小時15分鐘。將反應介質蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至EtOAc中並用水及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生730mg 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 528tr(min)=2.57
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.98(m,2H),1.24(m,1H),1.38(s,9H),1.47(m,1H),1.61(m,3H),1.84(m,2H),2.03(m,1H),2.33(m,1H),2.68(m,2H),3.13(m,3H),3.32(m,3H),3.57-3.75 (dd,2H),3.88(m,2H),7.92(m,1H),4.18(m,2H),4.63(m,2H)。
步驟44.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-六氫吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將250mg(0.473mmol)4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯存於10mL甲酸中之溶液於室溫下攪拌1小時30分鐘。
將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至DCM中並蒸發，以產生224mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-六氫吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 428tr(min)=1.34
步驟44.3：4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲醛
向224mg(0.474mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-六氫吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於10mL 1,4-二噁烷中之懸浮液中添加33mg(0.521mmol)甲酸銨。將反應混合物於100℃下攪拌4小時且隨後蒸發至乾 燥。將殘餘物吸收至DCM中並將溶液用水及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化所得產物，以產生85mg 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲醛，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 456tr(min)=0.54
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.83-1.11(m,2H),1.5(m,2H),1.58-1.77(m,3H),1.85(m,2H),2.04(m,1H),2.34(m,1H),2.57(m,1H),2.99(m,1H),3.02-3.23(m,3H),3.33(m,1H),3.59-3.75(m,3H),4.07-4.21(m,3H),4.55-4.99(m,4H),7.95(s,1H)。
實例45： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物92)
步驟45.1：4-甲基苯磺酸2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基酯
向500mg(3.73mmol)2-(四氫吡喃-4-基)乙醇存於15mL DCM中之先前冷卻至0℃中之溶液中添加629μL(4.47mmol)三乙胺及813mg(4.10mmol)對甲苯磺醯氯。
將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液吸收至DCM中，用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：20/80EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生840mg 4-甲基 苯磺酸2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基酯，其對應於以下特徵：1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.15-1.32(m,2H),1.45-1.74(m,5H),2.47(s,3H),3.33(td,2H),3.88-3.96(m,2H),4.09(t,2H),7.37(d,2H),7.82(d,2H)。
步驟45.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向170mg(0.537mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及525mg(1.61mmol)碳酸銫存於5mL乙腈中之溶液中添加198mg(0.698mmol)4-甲基苯磺酸2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基酯及104mg(0.698mmol)碘化鈉。將反應混合物在Biotage微波反應器中於100℃下加熱1小時15分鐘。將反應介質蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至EtOAc中並用水及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生140mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 429tr(min)=0.61
1H NMR譜(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.09-1.25(m,2H),1.46-1.57(m,3H),1.58-1.67(m,2H),1.82-1.89(m,2H),2.04(m,1H),2.34(m,1H),2.96-2-3.22(m,3H),3.23-3.37(m,4H),3.63(m,1H),3.73(m,1H),3.82(m,2H),4.11(m,1H),4.21(m,1H),4.57-5.01(m,3H)。
實例46： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(四氫吡喃-4-基甲 基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物93)
步驟46.1：(8S)-2-氯-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將200mg(0.788mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及771mg(2.37mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加187mg(0.788mmol)(溴甲基)四氫吡喃。
將反應混合物在Biotage微波反應器中於100℃下加熱50分鐘。蒸發粗產物且將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生220mg(8S)-2-氯-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 352tr(min)=2.08
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.04-1.42(m,2H),1.42-1.57(m,2H),2.04-2.33(m,2H),2.34-2.46(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.17-3.30(m,3H),3.79-3.89(m,2H),4.04-4.21(m,2H),4.72(m,1H),5.89(s,1H)。
步驟46.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將220mg(0.62mmol)(8S)-2-氯-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及127mg(0.93mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加244μL(1.75mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱4小時。將所得粗產物吸收至乙酸乙酯中並將有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生180mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 415tr(min)=0.57
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.10-1.38(m,2H),1.40-1.56(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.06-2.22(m,2H),2.32(m,1H),2.89(m,1H),2.95-3.14(m,2H),3.20(m,3H),3.61(m,1H),3.73(m,1H),3.83(m,2H),4.07-4.17(m,2H),4.56(m,1H),4.60-4.96(m,3H)。
實例47： 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲醛(化合物95)
步驟47.1：4-溴甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將1g(4.41mmol)4-羥基甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯存於25mL THF中之溶液冷卻至0℃。隨後添加1.34g(5.07mmol)三苯基膦及2.02g(5.96mmol)四溴化碳。
將反應混合物於室溫下攪拌整個週末。
將溶液吸收至乙醚中，過濾出不溶性物質且將有機相蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：80/20EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以產生960mg 4-溴甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 279tr(min)=2.13
1H NMR(300MHz,δ(ppm),CDCl3)：1.09-1.29(m,2H),1.47(s,9H),1.71-1.88(m,3H),2.62-2.78(m,2H),3.31(d,2H),4.07-4.25(m,2H)。
步驟47.2：4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向690mg(2.18mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及2.13g(6.54mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之溶液中添加788mg(2.84mmol)4-溴甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及425mg(2.84mmol)碘化鈉。將反應混合物在Biotage微波反應器中於100℃下加熱3小時。將反應介質蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至EtOAc中並用水及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5 DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生510mg 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其特徵係如下： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 514tr(min)=2.45
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.93-1.03(m,1H),1.11-1.32(m,3H),1.38(s,9H),1.44-1.64(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.99-2.39(m,3H),2.78-3.32(m,5H),3.60(m,1H),3.71(m,1H),3.86-3.99(m,2H),4.06-4.19(m,2H),4.48-4.92(m,3H)。
步驟47.3：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-六氫吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將280mg(0.545mmol)4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯存於10mL甲酸中之溶液於室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至DCM中並蒸發，以產生250mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-六氫吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 414tr(min)=1.31
步驟47.4：4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲醛
向250mg(0.545mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-六氫吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮存於10mL 1,4-二噁烷中之懸浮液中添加41mL(0.817mmol)甲酸銨。將反應混合物於100℃下攪拌2小時且隨後蒸發至乾燥。將殘餘物吸收至EtOAc中並用NaHCO3水溶液及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：90/10DCM/MeOH)純化所得產物，以產生120mg 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲醛，其特徵係如下：LC/MS(方法D)：ESI+[M+H]+：m/z 442tr(min)=0.82
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.91-1.24(m,2H),1.56-1.75(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.14-2.29(m,2H),2.36(m,1H),2.54(m,1H),2.96(m,2H),3.15(m,1H),3.21-3.40(m,2H),3.66(m,2H),3.74(m,1H),4.10-4.23(m,3H),4.51(m,1H),4.58-4.84(m,3H),7.99(m,1H)。
實例48： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物96)
向300mg(0.948mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及1.66ml(1.66mmol)1M氫氧化鈉存於5mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加264mg(1.42mmol)雙(三氟甲基)環氧乙烷。將反應混合物在Biotage微波反應器中於130℃下加熱2小時。將反應介質蒸發至乾燥且將殘餘物吸收至EtOAc中並用水及飽和NaCl洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生250mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 497tr(min)=0.71
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.81-1.95(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.95-3.36(m,3H),3.47-3.64(m,2H),3.69(m,1H),4.08(m,1H),4.57-5.05(m,4H),5.40(m,1H),8.74(m,1H)。
實例49： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物99)
步驟49.1：((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸
向720mg(1.85mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯(製備闡述於步驟38.1中)存於20mL THF/水(1/1：v/v)中之溶液中添加95mg(2.22mmol)氫氧化鋰單水合物。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，其後蒸發出THF並將溶液用1N HCl酸化並用EtOAc萃取。將有機相用水及飽和NaCl洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥，以產生690mg((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 375tr(min)=1.63
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.81(m,2H),2.02-2.18(m,1H),2.32-2.43(m,1H),3.10-3.32(m,3H),3.49-3.59(m,1H),3.68(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.24-4.35(m,1H),4.37-4.47(m,1H),4.57-4.86(m,4H),12.71(m,1H)。
步驟49.2：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向150mg(0.4mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1- 基)乙酸存於10mL DMF中之溶液中添加98μL(0.881mmol)N-甲基嗎啉、86mg(0.44mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及69mg(0.44mmol)1-羥基苯并三唑水合物。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，之後添加66mg(0.44mmol)(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。於室溫下繼續反應5小時。蒸發出DMF且藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化所得殘餘物，以產生130mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 470tr(min)=0.5
於140℃下實施之1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.77-1.95(m,6H),2.21-2.43(m,2H),3.14-3.38(m,3H),3.53-3.72(m,6H),3.98(d,1H),4.27-4.48(m,4H),4.62(s,1H),4.71(s,1H),4.76(s,1H),5.11(d,1H)。
實例50： (8S)-9-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物50)
於0℃下向173mg(0.43mmol)3-((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)-丙酸甲酯(製備闡述於步驟39.1中)存於10mL THF中之溶液中添加430μL(1.29mmol)甲基溴化鎂存於乙醚中之3M溶液。將反應 介質於0℃下攪拌2小時。向反應介質中添加10mL飽和氯化銨溶液。 將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化後，獲得128mg(8S)-9-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 403tr(min)=0.53
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.09(s,3H),1.12(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.78-1.87(m,2H),2.02(m,1H),2.33(m,1H),3.13(m,1H),3.24-3.35(m,2H),3.63(m,1H),3.69(m,1H),4.12(m,1H),4.20(m,1H),4.25(s,1H),4.53(m,1H),4.59-5.03(m,4H)。
實例51： (8S)-9-(1-羥基環丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物104)
向200mg(0.515mmol)((2S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙酸甲酯(製備闡述於步驟38.1中)存於3mL THF中之溶液中添加146mg(0.515mmol)異丙醇鈦(IV)。將溶液冷卻至0℃，之後逐滴添加858μL(2.58mmol)存於乙醚中之3M乙基溴化鎂。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。向反應介質中添加10mL飽和氯化銨溶液。將所得混合物用乙酸乙酯萃取並將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉 由在矽膠上層析(洗脫劑：95/5 DCM/MeOH)純化後，獲得80mg(8S)-9-(1-羥基環丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 387tr(min)=0.52
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.52-0.71(m,4H),1.77-1.86(m,2H),2.27(m,1H),2.40(m,1H),3.20-3.29(m,3H),3.45(d,1H),3.59(m,1H),3.72(m,1H),4.18(m,1H),4.37(m,1H),4.59-5.01(m,4H),5.54(s,1H)。
實例52： (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物106)
步驟52.1：喹啉-5-基甲醇
將171mg(4.49mmol)氫化鋰鋁存於20ml THF中之懸浮液冷卻至0℃。隨後逐滴添加700mg(3.74mmol)喹啉-5-甲酸甲酯存於5ml THF中之溶液。將反應混合物於0℃下攪拌1小時且隨後利用0.17ml H2O、0.17ml NaOH及3×0.17ml H2O以此順序水解。過濾出所形成沈澱並用THF洗滌且隨後用EtOAc洗滌。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥並蒸發。藉由在矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化後，獲得190mg喹啉-5-基甲醇，其對應於以下特徵：LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 160tr(min)=0.43
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：4.97(d,2H),5.40(t,1H),7.51-7.65(m,2H),7.72(t,1H),7.93(d,1H),8.53(d,1H),8.88-8.93(m,1H)。
步驟52.2：5-氯甲基喹啉鹽酸鹽
將190mg(1.19mmol)喹啉-5-基甲醇存於5ml亞硫醯氯中之溶液於室溫下攪拌10分鐘且隨後回流2小時。蒸發反應混合物，將所得固體吸收至乙醚中並過濾溶液，用乙醚洗滌並乾燥，以產生255mg 5-氯甲基喹啉鹽酸鹽，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 178tr(min)=1.07
1H NMR(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：5.40(s,2H),7.96-8.10(m,3H),8.34(m,1H),9.17(m,1H),9.27(m,1H)。
步驟52.3：(8S)-2-氯-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將180mg(0.709mmol)(8S)-2-氯-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及693mg(2.13mmol)碳酸銫存於10mL乙腈中之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。隨後添加182mg(0.851mmol)5-氯甲基喹啉鹽酸鹽以及催化量之碘化鈉。
將反應混合物於室溫下攪拌5小時。蒸發粗產物且將殘餘物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生160mg(8S)-2-氯-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧 啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 395tr(min)=2.00
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：2.24-2.46(m,2H),3.35-3.47(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.66-4.80(m,1H),5.04(d,1H),5.83(d,1H),5.98(s,1H),7.42(d,1H),7.61(m,1H),7.73(t,1H),7.97(d,1H),8.57(d,1H),8.95(m,1H)。
步驟52.4：(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將160mg(0.40mmol)(8S)-2-氯-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及82mg(0.60mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽混合在一起。將所得粉末放置於管中並添加158μL(1.13mmol)三乙胺。將管密封並於130℃下在油浴中加熱7小時。將所得粗產物吸收至DCM中並將有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：95/5DCM/MeOH)純化殘餘物，以產生125mg(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-喹啉-5-基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特徵係如下： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 458tr(min)=0.47
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.42-1.67(bm,2H),2.29-2.46(m,2H),2.74-3.20(bm,4H),3.27-3.36(m,1H),4.27(m,2H),4.42(m,1H),4.52-4.80(bm,2H),4.85(m,1H),5.91(d,1H),7.39(d,1H),7.56(m,1H),7.71(t,1H),7.93(d,1H),8.62(m,1H),8.92(m,1H)。
實例53： (S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物114)
步驟53.1：5-溴-2-二氟甲氧基吡啶
在氬下向5g(28.74mmol)5-溴-1H-吡啶-2-酮存於120ml乙腈中之溶液中添加5.42g(34.48mmol)氯二氟乙酸鈉。
將所得白色懸浮液回流過夜且隨後蒸發至乾燥。將殘餘物吸收至氯化銨水溶液中並用EtOAc萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：0/100EtOAc/庚烷至20/80EtOAc/庚烷，經35分鐘)純化粗產物，以產生2.2g 5-溴-2-二氟甲氧基吡啶，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 226tr(min)=2.08
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：7.12(d,1H),7.67(t,1H),8.15(dd,1H),8.43(d,1H)。
步驟53.2：5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶
將1g(4.46mmol)存於20mL H2O/DMF(1/4：v/v)中之5-溴-2-二氟甲氧基吡啶、1.46mL(11.16mmol)N-丁基乙烯基醚、30.68mg(0.13mmol)乙酸鈀(II)、125mg(0.29mmol)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及746 mg(5.36mmol)碳酸鉀放置於微波管中。於120℃下微波輻照1小時後，將粗產物吸收至水中並用DCM萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析(洗脫劑：0/100EtOAc/庚烷至20/80EtOAc/庚烷，經35分鐘)純化粗產物，以產生110mg 5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 244tr(min)=2.74
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：0.94(t,3H),1.38-1.53(m,2H),1.66-1.78(m,2H),3.86(t,2H),4.38(d,1H),4.85(d,1H),7.09(d,1H),7.71(t,1H),8.09(dd,1H),8.49(d,1H)。
步驟53.3：2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮
將100mg(0.41mmol)5-(1-丁氧基乙烯基)-2-二氟甲氧基吡啶存於4mL THF/H2O(3/1：v/v)中之溶液冷卻至0℃。隨後以單一份數添加74mg(0.41mmol)N-溴琥珀醯亞胺。將黃色溶液於0℃下攪拌1小時且隨後吸收至水中並用EtOAc萃取。將有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌且隨後用飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且隨後蒸發至乾燥。 藉由矽膠上層析(洗脫劑：20/80EtOAc/庚烷至40/60EtOAc/庚烷，經15分鐘)純化粗產物，以產生82mg 2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法G)：ESI+[M+H]+：m/z 266tr(min)=1.84
1H NMR譜(300MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：4.91(s,2H),7.19(d,1H),7.75(t,1H),8.36(dd,1H),8.85(d,1H)。
步驟53.4：(8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
所用程序與步驟12.3之程序相同。
該反應中使用120mg(0.38mmol)(8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、371mg(1.42mmol)碳酸銫、121mg(0.45mmol)2-溴-1-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)乙酮及15mL乙腈。藉由在矽膠上層析(洗脫劑A/B：DCM/MeOH，梯度A/B：t 0min 0% B，t 25min 10% B，t 30min 10% B)純化後，獲得38mg(8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其對應於以下特徵： LC/MS(方法A)：ESI+[M+H]+：m/z 502tr(min)=0.67
1H NMR(600MHz,δ(ppm),DMSO-d6)：1.56-1.74(m,2H),2.21(m,1H),2.44(m,1H),2.78-3.09(m,3H),3.23(m,1H),3.47-3.85(m,1H),4.37(m,1H),4.41-4.53(m,2H),4.53-4.71(m,3H),5.66-5.78(m,1H),7.26(d,1H),7.82(t,1H),8.48(dd,1H),9.01(m,1H)。
下表闡釋本發明化合物之一些實例之化學結構及物理性質。在此表中： - 在「鹽」欄中，「-」代表呈游離鹼形式之化合物，而「HCl」代表呈鹽酸鹽形式之化合物； - 「數據」欄連續指示實驗部分中所用且闡述之LC/MS分析方法(A、B、C或F)、化合物之滯留時間(tr)(以分鐘表示)及藉由質譜鑒定之峰[M+H]+。
本發明化合物進行藥理學試驗以測定其對惡性瘧原蟲生長之抑制效應。
抗瘧疾活性測試
本發明化合物進行藥理學試驗以在使用感染人類紅血球之活體外測試中測定其對惡性瘧原蟲(對利用氯喹之抑制敏感之品系NF54)生長之抑制效應。與不納入藥物相比，經由納入氚化次黃嘌呤量測寄生蟲之生長。在具有HEPES(5.94g/l)、NaHCO3(2.1g/l)、新黴素(100g/mL)+AlbumaxR II(5g/l)且補充有人類紅血球之RPMI 1640溶液(10.44g/l)(無次黃嘌呤)中的96孔微量板(FalconTM 96孔微量滴定板，參考編號353072)中實施測試，最終血細胞比容為1.25%且最終寄生蟲血症為0.15%。
在DMSO中以10mg/mL製備化合物之儲存溶液。對於測試，在RPMI培養基中製備期望濃度之新鮮溶液。對於測試，將100μl化合物與100μl感染血液混合。對於IC50值之測定，在兩倍連續稀釋物中測試化合物。
於37℃下在具有93% N2、4% CO2及3% O2之濕氣氛下培育板。48小時後，向每一孔中添加RPMI培養基中之50μl 3H-次黃嘌呤(=0.5μCi)並再繼續培育24小時。接下來，將板用蒸餾水洗滌並將細胞裂解物轉移至玻璃纖維過濾器上。乾燥過濾器並藉由液體閃爍測定放射性。將結果(以cpm表示)轉化為抑制%。抑制活性係由相對於無化合物之對照抑制50%寄生蟲生長的濃度給出。
IC50值介於3nM與4000nM之間，具體而言介於3nM與384nM之間且甚至更尤其小於或等於200nM。
下文給出抗瘧疾活性測試之結果之表：
人類PI3Kα活性測試
本發明化合物進行藥理學試驗以量測對於人類脂質激酶及尤其人類PI3Kα之選擇性。該測試使用螢光素/螢光素酶系統以量測在酶反應期間ATP之濃度及其消耗。以96孔模式(Corning/Costar 96黑色平底半孔板，參考3694)以30μl之總體積實施測試。
向1μl存於100% DMSO中之抑制劑中添加(最終濃度)50μM基質PIP2((L-α-磷脂醯基-D-肌醇4,5-雙磷酸酯，Calbiochem 524644)、2μM ATP及1.7μg/mL PI3Kα(p110α/p85α,Invitrogen PV4788)，存於50mM pH 7.5Tris/HCl緩衝液、1mM EGTA、10mM MgCl2、Chaps 0.03%、1mM DTT中)。90分鐘後，藉由添加20μl/孔KinaseGlo試劑(Promega V6713)驟冷反應。在黑暗中10分鐘後，使用PHERAStar微量板讀數器對發光進行讀數(以0.8秒/孔讀數)。
藉由以至少10 000以上之規模製備連續三倍稀釋物測定IC50值。IC50值介於190nM與10 000nM以上之間，具體而言介於1040nM與10 000nM以上之間且甚至更尤其大於2000nM。
可以相同方式量測人類PI3K之其他同型異構體之活性。
下文給出人類PI3Kα測試之活性之結果的表：
下表顯示源自上文提及之申請案WO 2011/001 112及WO 2011/001 113之已知化合物的人類PI3Kα活性測試結果。
可看到，儘管本發明化合物係衍生自人類PI3K且具體而言PI3Kα之抑制劑，但該等化合物不再抑制或僅微量抑制此類人類激酶。因此，其與闡述於專利申請案WO 2011/001 112及WO 2011/001 113中之已知CF3嘧啶酮明顯不同，該等CF3嘧啶酮係人類PI3Kα之有力抑制 劑，其可用於治療人類瘧疾，但尤其用於各種癌症。
類似激酶組存於所有瘧原蟲物種(例如惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及諾氏瘧原蟲)中。本發明化合物由此可用於治療由上文提及之所有寄生蟲誘導之瘧疾。另外，可在其他寄生蟲(例如錐蟲(例如布魯斯錐蟲、庫氏錐蟲)及利什曼原蟲(例如碩大利什曼原蟲、多氏利什曼原蟲))中發現該等激酶。本發明化合物由此可用於治療睡眠病、查加斯氏病、各種形式之利什曼病及其他寄生蟲感染。
本發明化合物由此可用於製備藥劑，具體而言用於抑制寄生蟲生長之藥劑。
因此，根據本發明另一態樣，本發明之目標係包含式(I)化合物、或式(I)化合物與醫藥上可接受之酸或鹼形成之加成鹽之藥劑。
發現該等藥劑可用於療法中，尤其用於治療由所有瘧原蟲物種(例如惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及諾氏瘧原蟲)誘導、且亦由其他寄生蟲物種(例如錐蟲，例如布魯斯錐蟲、庫氏錐蟲及利什曼原蟲，例如碩大利什曼原蟲、多氏利什曼原蟲)誘導的瘧疾。
亦發現該等藥劑可用於治療睡眠病、查加斯氏病、各種形式之利什曼病及感染(例如血吸蟲病(住血吸蟲)、弓形體病及球蟲病，其分別係由其他寄生蟲裂體吸蟲屬、弓形體屬及艾美蟲屬引起)之療法中。
根據本發明另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方式選自彼等熟習該項技 術者已知之常用賦形劑。
在經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可作為與習用醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與至動物或人類來治療上述病症或疾病。
適宜之單位投與形式包括：口服途徑形式(例如，錠劑、軟質或硬質凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、口腔、氣管內、眼內及鼻內投與形式、吸入形式、外敷、經皮、皮下、肌內或靜脈內投與形式、直腸投與形式及植入體。對於外敷施用而言，本發明化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式可包含以下組份：
可存在其中更高或更低劑量適宜之特殊情形；此等劑量未超出本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患者之劑量係由醫師根據投與方法及該患者之體重及反應來測定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病狀之方法，該方法包含向患者投與有效劑量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。

Claims (23)

  1. 一種化合物，其對應於式(I)： 其中：n代表0或1；Y代表選自以下之橋接嗎啉： L代表連接體-CH2-CO-，使羰基官能基連接至取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基及三氟甲基之取代基取代，(C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、-NH2基、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子， 羥基或(C1-C5)烷氧基，基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基之取代基取代；雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基，基團-NR5R5’，其中R5及R5’可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，吡啶基，其帶有兩個連接之毗鄰基，與帶有彼等之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷 氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表選自以下之橋接嗎啉： L代表連接體-CH2-CO-，使該羰基官能基連接至該取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基及羥基之取代基取代；R1代表：直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基及芳基之取代基取代，(C3-C6)環烷基，芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、-NH2基、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，羥基或(C1-C5)烷氧基，基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義， 雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基之取代基取代；雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基，基團-NR5R5’，其中R5及R5’可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，吡啶基，其帶有兩個連接之毗鄰基，與帶有彼等之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自甲醯基及乙醯基之取代基取代，基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中： Y代表橋接嗎啉(a) 該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a) L代表連接體-CH2-CO-，使該羰基官能基連接至該取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基之取代基取代；R1代表：直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基、芳基、三氟甲基及(C3-C6)環烷基之取代基取代，(C3-C6)環烷基，其視情況經羥基取代，芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、-NH2基、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，羥基或(C1-C5)烷氧基，基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基， 雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基之取代基取代；雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基，基團-NR5R5’，其中R5及R5’可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，吡啶基，其帶有兩個連接之毗鄰基，與帶有彼等之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自以下之取代基取代：甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基，基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表橋接嗎啉(a) L代表連接體-CH2-CO-，使該羰基官能基連接至該取代基R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經一或多個選自(C1-C3)烷基之取代基取代；R1代表：直鏈、具支鏈、環狀或部分環狀(C1-C5)烷基，其視情況經一或多個選自羥基及芳基之取代基取代，(C3-C6)環烷基，芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、-NH2基、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基之脲基、嗎啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基之基團、(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子，羥基或(C1-C5)烷氧基，基團-COR3，其中R3代表選自雜環烷基及羥基之取代基，雜環烷基，其包含一個或兩個選自氮原子及氧原子之雜元素，雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基之取代基取代，雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 鹵素原子，(C1-C3)烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代，(C1-C5)烷氧基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、(C3-C5)環烷基、視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素原子、(C1-C3)烷基、羥基及-NH2基，基團-NR5R5’，其中R5及R5’可相同或不同，獨立地代表選自以下之取代基：氫原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷基及直鏈或具支鏈(C1-C3)烷基，該烷基視情況經一或多個羥基取代，吡啶基，其帶有兩個連接之毗鄰基，與帶有彼等之兩個碳一起形成包含氮原子及氧原子之雜環，雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自甲醯基及乙醯基之取代基取代，基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同，代表(C1-C5)烷基及(C1-C5)烷氧基，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：n代表0或1；Y代表選自(b)及(c)之橋接嗎啉 L代表連接體-CH2-CO-，使該羰基官能基連接至該取代基 R1，或代表(C1-C2)烷基，該烷基視情況經羥基取代；R1代表：直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，其視情況經芳基取代，芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基及(C1-C5)烷氧基，該烷氧基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：基團-CONR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，基團-NR4R4’，其中R4及R4’係如下文所定義，雜芳基，其包含一或多個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子，其視情況經一或多個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經一或多個鹵素原子取代，在n代表1時，R2代表氫原子，且在n代表0時，R2代表甲基；R4及R4’可相同或不同，獨立地代表氫原子或(C1-C3)烷基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中該連接體L代表-CH2-CO，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中n代表1，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中n代表0，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R1代表雜芳基，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R1代表雜環烷基，其包含一或多個選自氧及氮原子之雜原子，該氮原子視情況經選自甲醯基、乙醯基及-CO2-(C1-C4)烷基之取代基取代，該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中化合物係選自：1 (8S)-9-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基(oxo)-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮3 (8S)-9-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4 (8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮5 (8S)-9-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮6 (8S)-9-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮8 1-[2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(S)-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮9 2-(S)-甲基-1-[2-(6-甲基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7- (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮10 (8S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮11 (S)-1-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮12 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮13 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮14 (8S)-9-{2-[6-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15 (8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮16 2-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮17 2-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮18 2-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-7-(1S,4S)-2- 氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮19 (8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮20 (8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮21 2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-1-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮22 (8S)-9-[2-(6-環丙基胺基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮23 1-乙基-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲24 1-乙基-3-{4-[2-((S)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲25 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮26 2-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮 27 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮28 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮29 (8S)-9-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮30 1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮31 (8S)-9-[2-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮32 1-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮33 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮34 (8S)-9-(2-{6-[(2-羥基乙基)甲基胺基]吡啶-3-基}-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮35 (8S)-9-[2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧 啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮36 (8S)-9-[2-(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮37 (S)-9-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮38 (8S)-9-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮39 (8S)-9-[2-(4-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮40 (S)-9-[2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮41 (8S)-9-[2-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]苄腈43 (8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮44 (8S)-9-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜- 5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮45 (8S)-9-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮46 (8S)-9-[2-(3-甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮47 (8S)-9-(2-苯并[1,2,3]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮48 (8S)-9-[2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮49 (8S)-9-(3-乙基-3-羥基戊基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮50 (8S)-9-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮51 (8S)-9-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮52 (8S)-9-[2-(2-環丙基甲氧基嘧啶-5-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 53 (8S)-9-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮54 (8S)-9-(2-乙基-2-羥基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]苄腈56 (8S)-9-(3-甲基-2-側氧基丁基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸乙基酯58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲基酯59 (8S)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮60 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(2-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮61 (8S)-9-(2-苯并[1,2,5]噻二唑-5-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫 嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮62 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-側氧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮63 (8S)-9-{2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮64 (8S)-9-{2-[3-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-側氧基乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮65 (8S)-9-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮66 (8S)-9-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮67 (8S)-9-(2-環丙基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮68 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮69 (8S)-9-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮70 N,N-二甲基-2-(4-{2-[(S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-2-三氟甲基-2,3-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙基}苯氧基)乙醯胺71 (8S)-9-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮72 (2S)-1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮73 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-苯基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮74 (2S)-1-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮75 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮76 (S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮77 (S)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮78 (S)-1-{2-[4-(3-二甲基胺基丙氧基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮79 (2S)-1-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]嘧 啶-5-酮80 (8S)-9-((S)-2-羥基-2-苯基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮81 (8S)-9-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮82 (8S)-9-((R)-2-苯并[b]噻吩-2-基-2-羥基乙基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮83 (8S)-9-[2-(4-羥基苯基)乙基]-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮84 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(3-苯基丙基)-8-三氟甲基甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮85 (8S)-2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮86 (8S)-9-(1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮87 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-3-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮88 (8S)-2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(2-側氧基-2-吡啶-2-基乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 89 (S)-9-[2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]六氫吡啶-1-甲醛91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]六氫吡啶-1-甲酸乙基酯92 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(四氫吡喃-4-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮93 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮94 (8S)-9-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基甲基)六氫吡啶-1-甲醛96 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮97 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基丁基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶 并[1,2-a]嘧啶-4-酮98 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮99 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧基乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮100 (8S)-9-[2-(1-羥基環戊基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮101 (8S)-9-(1-羥基環戊基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮102 (8S)-9-(3,3-二環丙基-3-羥基丙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮103 (8S)-9-(2,2-二環丙基-2-羥基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮104 (8S)-9-(1-羥基環丙基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮105 (8S)-9-[2-(1-羥基環丙基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮106 (8S)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-9-喹啉-5- 基甲基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮107 (8S)-9-[2-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮108 (8S)-9-[2-(4-甲烷磺醯基苯基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮109 (8S)-9-異喹啉-5-基甲基-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮110 (8S)-9-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮111 (8S)-9-{2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮112 N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯胺113 (8S)-9-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-側氧基乙基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮114 (8S)-9-[2-(6-二氟甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮115 (S)-9-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙氧基)苯基]乙基}-2- (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮116 (8S)-9-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮117 (8S)-9-{2-[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]乙基}-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-6-側氧基-2-三氟甲基-3,4-二氫-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙醯基]六氫吡啶-1-甲醛119 (8S)-9-[2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-2-側氧基乙基]-2-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮該化合物呈鹼形式或與酸或鹼之加成鹽形式。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，該方法包含使式E化合物 其中n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基；與選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉Y反應，以獲得式I化合物 及藉由向I添加式J=R1-L-Lg之化合物進行烷基化反應，其中R1及L係如前述請求項中任一項中所定義且Lg係離去基。
  14. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，該方法包含藉由添加式J=R1-L-Lg之化合物(其中R1及L係如請求項1至8中任一項中所定義且Lg係離去基)使式E化合物進行烷基化反應 其中n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基；以獲得式K化合物 其中R1、R2、L及n係如請求項1至8中任一項中所定義；及使化合物K與式Y化合物反應，該式Y化合物係選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉。
  15. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，其中該連接體L係乙基，R1係經羥基取代之直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，Y代表選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子，在n=0時R2代表甲基；該方法包含使式E化合物 其中n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基；在式M=CH2=CH2-CO2烷基之化合物上進行邁克爾加成反應(Michael addition reaction)，以獲得式N化合物， 其中n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基，且Y係選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，及使式N化合物上之烷基與式O=Z-Mg-X之化合物反應，其中Z代表直鏈或具支鏈烷基且X係鹵素原子。
  16. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，其中該連接體L係甲基，R1係經羥基取代之直鏈或具支鏈(C1-C5)烷基，Y代表選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子，在n=0時R2代表甲基；該方法包含使式E化合物 其中n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基；與式P=X-CH2-CO2烷基之化合物進行加成反應，其中X 係鹵素原子，以獲得式Q化合物 其中Y係選自(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基，及使式Q化合物與式O=Z-Mg-X之化合物進行烷基化反應，其中Z代表直鏈或具支鏈烷基且X係鹵素原子。
  17. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，其中該連接體L係甲基，R1係基團-NR6R6’，其中R6與R6’不同且代表烷基及烷氧基，或R6與R6'一起形成單環或二環之雜環烷基，Y代表選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子，在n=0時R2代表甲基；該方法包含使式Q化合物進行水解反應 其中Y係選自(a)、(b)及(c)之橋接嗎啉，n代表0或1，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基；以獲得式S化合物 其中Y代表選自如請求項1中所定義之(a)、(b)及(c)之橋接嗎 啉，n代表1或0，且在n=1時R2代表氫原子，或在n=0時R2代表甲基，及使式S化合物與式HNR6R6’之化合物之間進行偶合反應，其中R6及R6’不同且代表烷基及烷氧基，或R6及R6’一起形成單環或二環之雜環烷基。
  18. 一種式I、N、Q及S之化合物， 其中n、R2及Y係如請求項1中所定義。
  19. 一種藥劑，其特徵在於包含如請求項1至12中任一項之化合物或此化合物與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽。
  20. 如請求項1或2之化合物，其用作藥劑。
  21. 一種醫藥組合物，其特徵在於包含如請求項1至12中任一項之化合物或此化合物之醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  22. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療寄生蟲誘發之瘧疾的藥劑。
  23. 如請求項1或2之化合物，其用於治療瘧原蟲(Plasmodium)所有種(例如惡性瘧原蟲(P.falciparum)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)、卵形瘧原蟲(P.ovale)及諾氏瘧原蟲(P.knowlesi))、錐蟲(Trypanosoma)所有種及利什曼原蟲(Leishmania)所有種誘發之瘧疾，用於治療睡眠病，治療查加斯氏病(Chagas disease)、各種形式之利什曼病，及治療其他寄生蟲感染，例如血吸蟲病(住血吸蟲)(bilharzia)、弓形體病及球蟲病。
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