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TW201402564A - 三唑化合物 - Google Patents

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TW201402564A
TW201402564A TW102118823A TW102118823A TW201402564A TW 201402564 A TW201402564 A TW 201402564A TW 102118823 A TW102118823 A TW 102118823A TW 102118823 A TW102118823 A TW 102118823A TW 201402564 A TW201402564 A TW 201402564A
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TW
Taiwan
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methyl
triazolo
ethyl
triazol
pyrrolidin
Prior art date
Application number
TW102118823A
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English (en)
Inventor
Alexander Flohr
Katrin Groebke Zbinden
Bernd Kuhn
Christian Lerner
Markus Rudolph
Herve Schaffhauser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明提供式(Ia)及式(Ib)之化合物，□其中R1、R2、R3及R4係如說明書及申請專利範圍中所定義，以及其生理學上可接受之鹽。該等化合物抑制PDE10A且可用作藥劑。

Description

三唑化合物
本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，
其中B係C1-C4-伸烷基、C2-C4-伸烯基、C2-C4-伸炔基、C3-C5-環烷基，R1及R2係獨立地選自氫、視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基，R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成氮雜螺環烷基、二環或雜環烷基，該雜環烷基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、視情況經C1-C7烷氧基取代之C1-C7-烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵烷基、羥基、-NR9R10及側氧基；R3係選自氫、C3-C5-環烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、雜環烷基、視情況經C1-C7烷氧基取代之-(CH2)0,1,2-芳基及視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；R4係選自視情況經1至3個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-鹵烷氧基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基、氰基、胺基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、視情況 經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基、雜環烷基，R6及R8係選自C1-C7-烷基，R7係選自雜環烷基，R9及R10係獨立地選自氫、C1-C7-烷基、-C(O)-O-C1-C7-烷基。
此外，本發明係關於用於製造以上化合物之製程、含有該等化合物之醫藥製劑以及該等化合物在製造醫藥製劑中之用途。
精神分裂症係一種進行性及破壞性神經學疾病，其特徵在於陣發性陽性症狀(例如妄想、幻覺、思維障礙及精神病)及持續性陰性症狀(例如冷漠感情、注意力受損及社交退縮及認知損害)(Lewis DA及Lieberman JA,Neuron,28：325-33,2000)。數十年來，人們一直致力於研究會導致涉及多巴胺能系統阻斷之治療性幹預的「多巴胺能亢進(dopaminergic hyperactivity)」假說(Vandenberg RJ及Aubrey KR.,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4)：507-518,2001；NakazatoA及Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents,10(1)：75-98,2000)。除改善精神分裂症患者之陽性症狀外，此藥理學方法不能很好地解決陰性及認知症狀，該等症狀係功能結果之最佳預報器(Sharma T.,Br.J.Psychiatry,174(增刊28)：44-51,1999)。另外，當前抗精神病治療會引起諸如體重增加、錐體束外症狀或影響葡萄糖及脂質代謝等不利作用，此等不利作用與其非特異性藥理學有關。
總之，仍需要研發具有改良功效及安全性質的新穎抗精神病藥物。1960年代中期，人們根據因麩胺酸鹽系統受到諸如苯環利定(phencyclidine，PCP)等化合物及作為非競爭性NMDA受體拮抗劑之相關藥劑(氯胺酮(ketamine))阻斷而引發的擬精神病行為提出了精神分裂症之互補模型。令人感興趣的是，在健康志願者中，PCP誘發之擬精神病行為包含陽性及陰性症狀及認知功能障礙，因而非常類似於患 者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry,45：668-679,1999)。
環狀核苷酸環磷酸腺苷(cAMP)及環磷酸鳥苷(cGMP)係普遍存在的第二信使，其負責調節多種細胞外信號(包含神經遞質、光及激素)之生物反應。cAPM及cGMP藉由啟動cAMP-及cGMP-依賴性激酶、隨後該等激酶磷酸化參與調控突觸傳遞、神經元分化及存活之蛋白質來調控多種細胞內過程(尤其在中樞神經系統之神經元中)。
控制細胞內環狀核苷酸含量及因此環狀核苷酸信號傳導之重要機制係經由藉由磷酸二酯酶使3’,5’-磷酸二酯鍵水解。磷酸二酯酶(PDE)係廣泛表現之酶家族，其在人類中由21種不同基因編碼，其中每一種基因編碼若干種剪接變體(Beavo,J.,Physiol.Rev.1995,75,725-748；Conti,M.、Jin,S.L.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38；Soderling,S.H.、Beavo,J.A.、Curr.Opin.Cell Biol.2000,12,174-179；Manallack,D.T.等人J.Med.Chem.2005,48(10),3449-3462)。
PDE家族在對環狀核苷酸之受質特異性、調控機制及對抑制劑之敏感性方面有所不同。此外，其在生物體中、器官細胞之間且甚至細胞內之分佈具有差異。該等差異導致PDE家族有區別地參與各種生理學功能。
如1999年三個單獨的研究組所報導，PDE10A係由單一基因編碼之雙重受質PDE(Fujishige K.等人，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127；Soderling S.H.等人，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076；Loughney K.等人，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在以下方面與其他多基因家族成員不同：胺基酸序列(779aa)、組織特異性表現模式、對cAMP及cGMP之親和性、及特異及一般抑制劑對PDE活性之影響。
PDE10A係任何PDE家族中分佈最為受限之家族之一，其主要表現於腦中，尤其表現於伏核及尾狀殼核中。另外，丘腦、嗅球、海馬及額皮質顯示中等PDE10A表現量。已表明，所有該等腦區皆與精神分裂症及精神病之病理生理異常有關，此表明PDE10A在該破壞性精神疾病中具有重要作用。除中樞神經系統以外，亦在諸如甲狀腺、垂體、胰島素分泌胰臟細胞及睪丸等外周組織中觀察到PDE10A轉錄物之表現(Fujishige,K.等人，J.Biol.Chem.1999,274,18438-18445；Sweet,L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，僅在腸神經節、睪丸及附睪精子中觀察到PDE10A蛋白之表現(Coskran T.M等人，J.Histochem.Cytochem.2006,54(11),1205-1213)。
在紋狀體中，mRNA及蛋白質二者皆僅表現於含有GABA(γ-胺基丁酸)之中型多棘投射神經元中，此使其成為治療中樞神經系統疾病之引人興趣的靶標(Fujishige,K.等人，Eur.J.Biochem.1999,266,1118-1127；Seeger,T.F.等人，Brain Res.2003,985,113-126)。紋狀體中型多棘神經元係哺乳動物大腦之基底神經節迴路中的主要輸入位點及用於資訊整合的首要位點。基底神經節係一系列相互連接之皮質下核，其將廣泛分佈之皮質輸入與多巴胺能信號傳導整合在一起以部署及執行相關活動及認知模式，同時抑制不期望或不相關之模式(Graybiel,A.M.Curr.Biol.2000,10,R509-R511(2000))。
已使用罌粟鹼(papaverine，一種相對特異性PDE10A抑制劑)及PDE10A基因敲除小鼠來探究該酶之生理學功能及PDE10A抑制之可能的治療用途。以藥理學方式或通過基因破壞來抑制該酶使得活動性減弱且對精神性運動興奮劑之反應降低。抑制亦減少條件躲避反應，該反應係一種預測臨床抗精神病活性之行為反應(Siuciak,J.A.等人，Neuropharmacology 2006,51(2),386-396；Siuciak,J.A.等人，Neuropharmacology 2006,51(2),374-385)。
另外，PDE10A抑制具有改善與精神分裂症有關之陰性及認知症狀的潛能。實際上，已顯示罌粟鹼可減弱由使用PCP亞慢性治療誘發之大鼠外維度轉換學習(extra-dimensional shift learning)缺陷(NMDA受體功能減退之動物範例)(Rodefer,J,S.等人，Eur.J.Neuroscience 2005,2,：1070-1076)。另外，已觀察到PDE10A2缺失小鼠之社會互動增加(Sano,H.J.Neurochem.2008,105,546-556)。
可使用PDE10A抑制劑治療之疾病包含(但不限於)認為部分由基底神經節、中樞神經系統之其他部分及其他PDE10A表現組織之功能障礙介導之疾病。具體而言，可治療抑制PDE10A可具有治療效果之疾病。
該等疾病包含(但不限於)某些精神障礙，例如精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症或物質誘發之精神障礙；焦慮症，例如驚恐症、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、急性壓力障礙或廣泛性焦慮症；強迫性障礙(obsessive/compulsive disorder)；藥物成癮；運動障礙，例如帕金森氏症(Parkinson’s disease)或不寧腿症候群；認知缺陷障礙，例如阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)或多發性梗塞性癡呆；情緒障礙，例如抑鬱症或雙向情感障礙；或神經精神病狀，例如精神病、注意力缺陷/過動症(ADHD)或相關注意力障礙。
本發明化合物亦適用於藉由調控cAMP信號傳導系統來治療糖尿病及相關病症(例如肥胖症)。
PDE10A抑制劑亦可用於藉由提高cAMP及cGMP含量來防止神經元發生凋亡，且因此可能具有抗發炎特性。可使用PDE10A抑制劑治療之神經退化性病症包含(但不限於)阿茲海默氏症、亨庭頓氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏症、多發性硬化症、中風或脊髓損傷。
cAMP及cGMP抑制癌細胞之生長。因此，藉由增加cAMP及cGMP，PDE10A抑制劑亦可用於治療不同實體腫瘤及血液惡性腫瘤，例如腎細胞癌或乳癌。
除非另有說明，否則在本文中列示以下定義來說明並定義用於闡述本發明之各術語的含義及範疇。
術語「本式(Ia)及式(Ib)之化合物」、「式(Ia)及式(Ib)之化合物」、「此發明化合物」或「本發明化合物」係指任何選自如式(Ia)及式(Ib)所定義之化合物屬之化合物，包含其立體異構體、互變異構體、溶劑合物及鹽(例如醫藥上可接受之鹽)。
應注意，除非上下文明確指示其他含義，否則如說明書及申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a,an)」及「該(the)」包含複數個指示物。
當指示取代基之數目時，術語「一或多個」意指自一個取代基至最大的可能取代數，即用取代基替代一個氫至替代所有氫。
術語「可選」或「視情況」表示隨後闡述之事件或情況可能但不需要發生，且該描述包含事件或情況發生之情形及不發生之情形。
術語「取代基」表示替代母體分子上之氫原子之原子或原子之群。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，更佳氟、氯及溴。
術語「烷基」表示含有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈單價飽和烴基團。在具體實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更具體實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
術語「伸烷基」表示含有1至7個碳原子之直鏈飽和二價烴基團或含有3至7個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團。伸烷基之實例包含亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基、伸 戊基、伸己基。
術語「伸烯基」表示含有2至7個碳原子之直鏈二價烴鏈或含有3至7個碳原子及至少一個雙鍵之具支鏈二價烴鏈。實例性伸烯基包含伸乙烯基、2,2-二甲基伸乙烯基、伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基。
術語「伸烯基」表示含有2-6個碳原子之直鏈二價烴鏈或含有3-6個碳原子及至少一個三鍵之具支鏈二價烴鏈。實例性伸炔基包含伸乙炔基、2,2-二甲基伸乙炔基、伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基。
術語「羥基烷基」表示烷基中之至少一個氫原子已經羥基替代之烷基。羥基烷基之實例包含羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基或2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
術語「芳香族」表示如文獻(具體而言IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught及A.Wilkinson(編輯)Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997))中所定義之芳香性之習用概念。
術語「環烷基」表示含有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基團。在具體實施例中，環烷基表示含有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。二環意指由具有一或多個共用碳原子之兩個飽和碳環組成。具體環烷基為單環。單環狀環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環狀環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。
術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係烷基。烷氧基部分之實例包含甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基中之至少一個氫原子已經烷氧基替代之烷基。實例性烷氧基烷基包含2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
術語「鹵烷基」表示烷基中之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)替代之烷基。鹵烷基之實例包含單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。術語「全鹵烷基」表示烷基中之所有氫原子皆已經相同或不同鹵素原子替代之烷基。
術語「芳基」表示包括6至10個碳環原子之單價芳香族碳環狀單環或二環系統。芳基部分之實例包含苯基及萘基。
術語「胺基」係指具有氮原子與兩個氫原子之單價基團(表示為-NH2)。
術語「鹵烷氧基」表示烷氧基中之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)替代之烷氧基。鹵烷氧基之實例包含單氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。術語「全鹵烷氧基」表示烷氧基中之所有氫原子皆已經相同或不同鹵素原子替代之烷氧基。
當提及雜環烷基上之取代基時，術語「側氧基」意指氧原子附接至雜環烷基環。因此，「側氧基」可替代碳原子上之兩個氫原子，或其可簡單地附接至硫，以使硫以氧化形式存在，即帶有一或兩個氧。
術語「雜環烷基」表示含有3至9個環原子(包括1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，剩餘環原子為碳)之單價飽和或部分不飽和單環或二環系統。在具體實施例中，雜環烷基係含有4至7個環原子(包 括1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，剩餘環原子為碳)之單價飽和單環系統。單環飽和雜環烷基之實例係氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜丁環基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚基。二環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基或3-噻-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫吡喃基。
術語「雜芳基」表示含有5至12個環原子(包括1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳)之單價芳香族雜環狀單環或二環系統。雜芳基部分之實例包含吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。
術語「氮雜螺環烷基」係指單價飽和7員至11員二環部分，該等環係經由一個原子連接且含有一個、兩個或三個N雜原子，剩餘環原子為碳原子，其中附接點可經由碳原子或雜原子。
術語「二環系統」表示經由共用單鍵或雙鍵(增環二環系統)、經由三個或更多個共用原子之序列(橋接二環系統)或經由共用單一原子(螺二環系統)彼此稠合之兩個環。二環系統可為飽和、部分不飽和、 不飽和或芳香族的。二環系統可包括選自N、O及S之雜原子。
本文所闡述之定義無論所討論術語單獨抑或以組合出現皆適用。預期可附加本文所闡述之定義以形成化學相關組合，例如「雜環烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環烷基」或「烷氧基烷基」。組合之最後成員係與分子之其他部分結合之基團。組合之其他成員以與文字序列相反之順序附接至結合基團，例如組合芳基烷基雜環烷基係指藉由經芳基取代之烷基取代的雜環烷基。
式(Ia)及式(Ib)之化合物可形成醫藥上可接受之鹽。該等醫藥上可接受之鹽的實例係式(Ia)及式(Ib)之化合物與生理學上可相容之礦物酸(例如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸)之鹽；或與有機酸(例如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸)之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」係指該等鹽。
應瞭解，在本發明中通式(Ia)及(Ib)之化合物可在官能基上經衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，
其中B係C1-C4-伸烷基、C2-C4-伸烯基、C2-C4-伸炔基、C3-C5-環烷基，R1及R2係獨立地選自氫、視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基，R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成氮雜螺環烷基、二環或雜環烷基，該雜環烷基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基 取代：鹵素、視情況經C1-C7烷氧基取代之C1-C7-烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵烷基、羥基、-NR9R10及側氧基；R3係選自氫、C3-C5-環烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、雜環烷基、視情況經C1-C7烷氧基取代之-(CH2)0,1,2-芳基及視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；R4係選自視情況經1至3個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-鹵烷氧基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基、氰基、胺基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基及雜環烷基，R6及R8係選自C1-C7-烷基，R7係選自雜環烷基，R9及R10係獨立地選自氫、C1-C7-烷基、-C(O)-O-C1-C7-烷基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物：
在具體實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物：
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中：B係C1-C4-伸烷基、C2-C4-伸烯基、C2-C4-伸炔基。
R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、(CH2)0,1-C3-C8-環烷基，R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷 基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵烷基、羥基及側氧基；R3係選自氫、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、(CH2)1,2-C3-C5-環烷基、視情況經C1-C7烷氧基取代之-(CH2)1,2-芳基，R4係選自視情況經1至3個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-鹵烷基、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C3-C5-環烷基、氰基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中B係選自由以下組成之群：C2-伸烷基、C2-伸烯基、C2-伸炔基，較佳伸乙基或伸乙烯基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，較佳係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：
其中R5係選自鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-鹵烷氧基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基、氰基、胺基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基或雜環烷基，R6及R8係獨立地選自C1-C7-烷基，R7係選自雜環烷基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中R5係選自氫、鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-鹵烷基、C1-C7-烷氧基、氰基。
在具體實施例中，本發明係關於式(Ia)及式(Ib)之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：
本發明之具體化合物係選自由以下組成之群：2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喏啉2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喏啉環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪8-氯-5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-5,8-二甲基-2-[(1S,2S)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 2-(2-(1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺 6,8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6,8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-甲磺醯基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-環丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6,8-二甲腈6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇2-[(E)-2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮6-氯-2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪環丙基甲基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-(2,2,2-三氟-乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[(E)-2-(5-氮雜環庚-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-醇6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶((R)-1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯5,8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]嗎啉6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b) 2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基氧基)-1-嗎啉基乙酮(-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-2-(2-(1-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-2-(2-(1-環丙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)喹喏啉7-氯-2-(2-(5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)喹喏啉6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉
本發明化合物可用於治療或預防精神障礙、精神分裂症、與精 神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
本發明化合物可用於製備用來治療或預防以下疾病的藥劑：精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
本發明化合物可用於治療或預防精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
在又一實施例中，本發明係關於用於治療或預防以下疾病的方法：精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
在又一實施例中，本發明係關於用於製造本發明化合物之製程，該製程包括a)使式(Id)化合物 與b)式(4a)化合物反應
形成式(Ie)化合物
其中n及m為0或1，R1、R2、R3、R4及X係如上文所定義。
一般程式：
式1化合物可根據反應圖1通常藉由催化氫化自化合物2來製備。式2化合物可根據反應圖1自構造塊3及4來製備。該轉化(通常稱為威 悌反應(Wittig reaction))可以若干種方式達成。在一方法中，藉由與適宜膦(例如三苯基膦)反應來活化鹵化物4。然後將所形成鏻鹽與醛3及適宜鹼(例如正丁基鋰、六甲基二矽氮烷或DBU)反應以形成期望產物2。
式3化合物可根據反應圖2來製備：將3-甲基-丁-2-烯醯氯與異硫氰酸鈉反應以形成異硫氰酸3-甲基-丁-2-烯醯基酯8，然後將該酯與適宜經取代胺6反應以形成硫脲9。用烷基化試劑(例如碘甲烷)活化化合物9且然後與適宜經取代肼7反應以形成三唑11。然後用適宜試劑(例如臭氧或過碘酸鉀/四氧化鋨)氧化三唑11以形成期望醛3。若在11形成期間形成異構體，則該等異構體可藉由業內已知方法來分離。另一選擇為，將化合物10與肼反應以形成化合物11c，用適宜經取代烷基化試劑12烷基化11c以形成化合物11b，然後以所闡述方式將11b轉化成醛3b。
反應圖2
用於製備式1化合物之另一方法繪示於反應圖3中：用適宜經取代烷基化試劑12烷基化3,5-二溴-1H-[1,2,4]三唑13以藉由業內熟知方法形成14。例如，若X為烷基磺酸酯，則可用適宜鹼(例如氫化鈉)使碘化物或溴化物12去質子化且然後與13反應。然後用適宜鹼(例如正丁基鋰)使化合物14去質子化且與二甲基甲醯胺反應以產生醛15。將醛15與適宜經取代鹵化物4以與針對化合物2(反應圖1)所闡述相同之方式反應以形成化合物16。化合物16可用於使用適宜經取代胺6及適宜配體(例如Xantphos)之鈀催化交叉偶合反應中以產生期望化合物2。
用於製備式1化合物之另一方法繪示於反應圖3中：將式17化合物用於使用適宜經取代芳基鹵化物18及適宜配體(例如Xantphos)之鈀催化交叉偶合反應中以形成化合物19。然後藉由業內熟知方法將化合 物19轉化成化合物1。例如，可用適宜觸媒(例如鈀)氫化19以產生化合物1。
式17化合物可根據反應圖5來製備：將丁-2-炔醯基氯20與異硫氰酸鈉反應以形成異硫氰酸丁-2-炔醯基酯21，然後將該酯與適宜經取代胺6反應以形成硫脲22。用烷基化試劑(例如碘甲烷)活化化合物22且然後與適宜經取代肼7反應以形成三唑24。然後用適宜鹼(例如氫氧化鈉)使三唑11去保護以形成化合物17。
3-甲基-丁-2-烯醯氯5、異硫氰酸鈉、3,5-二溴-1H-[1,2,4]三唑13及丁-2-炔醯基氯20市面有售。鹵化物4及18、胺6、肼7及烷基化試劑12市面有售或可藉由業內熟知方法來製備。
反應圖6
用於製備式3化合物之另一方法顯示於反應圖6中：將式6化合物與式25之含有經掩蔽的醛之醯氯反應以獲得式26中間體。保護醛之適宜方法係呈孿二鹵化物(例如X=Cl)形式。將式26分子與式7之經取代肼衍生物在適宜鹼存在下反應以獲得式27a或式27b中間體。藉助業內熟知方法之醛的去保護給出式3a或式3b化合物。
反應圖7顯示用於製備式1b化合物之方法：將式3化合物與式28之適宜酯在通常稱為威悌反應(使用膦)或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction，使用膦酸酯)之轉化中反應以獲得式29烯烴。然後還原式29烯烴且水解成式30之酸。將式30之酸與式31之鹽在適宜偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在下在適宜鹼存在下反應以獲得式1b化 合物。
反應圖8顯示用於製備式1c化合物之方法：將式30之酸與式32化合物在適宜偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在下在適宜鹼存在下反應以獲得式33化合物。然後在適宜脫水劑(例如N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲基酯(伯吉斯試劑(Burgess reagent)))存在下環化式33化合物以獲得式34化合物。然後在適宜試劑、通常酸(例如鹽酸)或鹼存在下在通常稱為迪姆羅特重排(Dimroth rearrangement)之反應中重排式34化合物以獲得式1c化合物。
醫藥組合物及投與
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑以及使用本發明化合物來製備該等組合物及藥劑之方法。在一實例中，式(Ia)及式(Ib)之化合物可藉由在環境溫度下在適宜pH下且在期望純度下與生理學上可接受之載劑(即，在蓋侖投與形式中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性之載劑)混合來調配。調配物之pH主要取決於化合物之具體應用及濃度，但較佳大概介於約3至約8範圍內。在一實例中，式(Ia)及式(Ib)之化合物係在乙酸鹽緩衝液(pH 5)中調配。在另一實施例中，式(Ia)及式(Ib)之化合物 係無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶型組合物、凍乾調配物或水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式進行調配、投藥及投與。在此背景下，考慮因素包含所治療之具體病症、所治療之具體哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時間安排及醫療從業者已知之其他因素。欲投與化合物之「有效量」將由該等因素決定，且係抑制PDE10及控制cAMP信號傳導途徑所需要之最小量。例如，該量可小於對正常細胞或作為整體之哺乳動物有毒性之量。
在一實例中，非經腸投與之本發明化合物之醫藥有效量(每劑量)係在約0.01-100mg/kg範圍內，另一選擇為約0.1至20mg/kg患者體重/天，且所使用化合物之典型起始範圍為0.3至15mg/kg/天。在另一實施例中，口服單位劑型(例如錠劑及膠囊)較佳含有約25-100mg本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包含經口、局部(包含頰側及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若需要用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包含肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何便利投與形式來投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有通常存於醫藥製劑中之組份，例如稀釋劑、載劑、pH改質劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備。適宜載劑及賦形劑為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於(例如)Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004； Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。該等調配物亦可包含一或多種緩衝液、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀呈現或有助於製造醫藥產品(即藥劑)。
適宜經口劑型之實例係含有相混合之約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發明化合物與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲基纖維素納、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂之錠劑。首先將粉狀成份混合在一起且然後與PVP溶液混合。可使用習用設備對所得組合物進行乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合並壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如5-400mg)溶解於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中且若需要添加等張劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可(例如)使用0.2微米過濾器過濾溶液以移除雜質及污染物。
因此，實施例包含包括式(Ia)及式(Ib)之化合物或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在又一實施例中包含包括以下之醫藥組合物：式(Ia)及式(Ib)之化合物或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施下列測試以測定本發明化合物之活性。本發明化合物之PDE10活性係使用類似於先前所闡述方法(Fawcett,L.等人，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)之基於閃爍鄰近分析(Scintillation Proximity Assay，SPA)的方法來測定。
在96孔微量滴定板中實施人類PDE10A全長分析。50μl反應混合 物含有20mM HEPES pH=7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma目錄編號為A-7906)、50nM cGMP(Sigma，目錄編號為G6129)及50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，目錄編號為TRK392 S.A.13.2Ci/mmol)、含或不含特異性測試化合物之3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science,Lausen,Switzerland目錄編號為SE-534)。使用一系列濃度的潛在抑制劑來產生用於計算導致50%效果之抑制劑濃度(例如IC50，即抑制50%之PDE10A活性之競爭者濃度)的數據。於不存在酶下測試非特異性活性。藉由添加受質溶液(cGMP及[3H]-cGMP)起始反應，且允許在室溫下進行20分鐘。藉由添加存於18mM硫酸鋅溶液中之25μl YSi-SPA閃爍珠粒(GE Healthcare，目錄編號為RPNQ0150)(終止試劑)來終止反應。振盪1h後，將板在170g下離心1分鐘以使珠粒沉降。然後，在Perkin Elmer TopCount閃爍板讀數器上量測放射性計數。
式(Ia)及式(Ib)之化合物具有小於10μM、更特定而言小於5μM、仍更特定而言小於1μM之IC50值。下表顯示一些實例之數據。
實例1
2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)異硫氰酸3-甲基-丁-2-烯醯基酯
在0℃下在氬氣氛下經1小時向硫氰酸鉀(10g,101mmol，當量：1.00)及六乙二醇單甲基醚(896mg,830μl,3.02mmol，當量：0.03)存於無水二氯甲烷(120ml)中之溶液逐滴添加3-甲基丁-2-烯醯氯(12.0g,11.2ml,101mmol，當量：1.00)存於無水二氯甲烷(20.0ml)中之溶液。完成添加後，使混合物(現為淺棕色且混濁)升溫至25℃且再攪拌3小時。過濾混合物，蒸發濾液，在減壓下蒸餾殘餘物以提供黃色液體狀異硫氰酸3-甲基-丁-2-烯醯基酯(9.989g/70.2%)。GC-MS：m/ei=141(M)/bp：86℃/2毫巴
b)3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯啶-1-硫代甲醯基)-醯胺
向異硫氰酸3-甲基丁-2-烯醯基酯(500mg,3.54mmol，當量：1.00)存於苯(10.0ml)中之溶液添加吡咯啶(252mg,293μl,3.54mmol，當量：1.00)存於苯(5.00ml)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。蒸發溶劑以提供淺黃色固體狀3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯啶-1-硫代甲醯基)-醯胺(824mg/110%)。MS：m/e=213.1(M+H+)
c)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺
在70℃下將3-甲基-N-(吡咯啶-1-硫代甲醯基)丁-2-烯醯胺(230mg,1.08mmol，當量：1.00)、碳酸鈉(121mg,1.14mmol，當量：1.05)及碘甲烷(769mg,339μl,5.42mmol，當量：5)存於四氫呋喃(7ml)中之混合物攪拌18小時。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯50%-100%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供淺黃色液體狀3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺(119mg/48.5%)。MS：m/e=227.1(M+H+)
d)1-乙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
將(Z)-N-3-甲基丁-2-烯醯基吡咯啶-1-硫代亞胺基甲酸甲基酯(1.19g,5.26mmol，當量：1.00)、草酸乙基肼(2.37g,15.8mmol，當量：3)及N,N-二異丙基乙基胺(5.44g,7.15ml,42.1mmol，當量：8)存於二噁烷(20ml)中之混合物加熱至100℃，在100℃下將所得懸浮液攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌3次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯30%-70%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供淺黃色油狀1-乙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(441mg/38.1%)。MS：m/e=221.0(M+H+)
e)2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
在120℃下將1-乙基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H- 1,2,4-三唑(441mg,2.00mmol，當量：1.00)、氧化鋨(VIII)(382mg,382μl,60.1μmol，當量：0.03)、過碘酸鈉(1.71g,8.01mmol，當量：4)及苄基三乙基氯化銨(182mg,801μmol，當量：0.4)存於二噁烷(21ml)及水(6.3ml)中之混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用2×水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供深綠色黏性油狀2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(268mg/69.2%)。MS：m/e=195.4(M+H+)
f)(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻
在氬氣氛下將2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(如WO2009/152825中所闡述製備)(500mg,2.54mmol，當量：1.00)及三苯基膦(667mg,2.54mmol，當量：1.00)存於乙腈(24.9ml)中之混合物回流18小時。蒸發溶劑，將淺粉色固體與醚一起研磨，過濾掉固體，用醚洗滌且在真空中乾燥以提供淺粉色固體狀(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻(1.292g,72.5%)。MS-Cl：m/e=423(M+H+)
g)2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氮氣氛下將((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(125mg,272μmol，當量：1.00)、1-乙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(52.9mg,272μmol，當量：1.00)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(104mg,103μl,681μmol，當量：2.5)存於四氫呋喃(6ml)中之混合物攪拌18小時。將粗材料施加於矽膠上且於50g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供亮黃色黏性油狀2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(37mg/40.1%)。MS：m/e=339.5(M+H+)
實例2
2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氫氣氛下將2-(2-(1-乙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(33mg,97.5μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(10.4mg,9.75μmol，當量：0.1)存於甲醇(30ml)中之混合物攪拌5小時。過濾掉觸媒且蒸發濾液以提供黃色油狀2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(32mg/96.4%)。MS：m/e=341.5(M+H+)
實例3
2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
a)(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻
係以與一般程式實例1f)中所闡述相同之方式使用2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(如WO2009/152825中所闡述製備)(120mg,610μmol，當量：1.00)來製備以提供灰白色固體狀(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻(249mg,88.9%)。MS-Cl：m/e=423.2(M+H+),mp：220.5
b)2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用((5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(85mg,185μmol，當量：1.00)及1-乙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(36.0mg,185μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供亮黃色黏性油狀2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(28mg/44.7%)。MS：m/e=339.5(M+H+)
實例4
2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用2-(2-(1-乙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(24mg,70.9μmol，當量：1.00)來製備。過濾且蒸發溶劑以提供白色固體狀2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(10mg/41.4%)。MS：m/e=341.1(M+H+)
實例5
{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺
a)1,1-二甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯醯基)-硫脲
係以與一般程式實例1b)中所闡述相同之方式使用存於THF(7.08ml,14.2mmol，當量：1.00)中之異硫氰酸3-甲基丁-2-烯醯基酯(2g,14.2mmol，當量：1.00)及2M二甲基胺溶液來製備。蒸發溶劑以提供未經進一步純化即用於下一步驟中之黃色油狀1,1-二甲基-3-(3-甲基- 丁-2-烯醯基)-硫脲(2.239g/84.9%)。MS：m/e=187.4(M+H+)
b)1,1,2-三甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯醯基)-異硫脲
係以與一般程式實例1c)中所闡述相同之方式使用N-(二甲基硫代胺基甲醯基)-3-甲基丁-2-烯醯胺(2.24g,12.0mmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供未經進一步純化即用於下一步驟中之紅色油狀1,1,2-三甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯醯基)-異硫脲(3.17g/154%)，MS：m/e=201.4(M+H+)
c)5-二甲基胺基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
將(Z)-N,N-二甲基-N'-(3-甲基丁-2-烯醯基)硫代胺基亞胺基甲酸甲基酯(2.41g,12.0mmol，當量：1.00)及甲基肼(5.54g,6.34ml,120mmol，當量：10)之混合物加熱至100℃且保持30分鐘。將混合物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌3次並用鹽水洗滌一次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供黃色液體狀二甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(824mg/38.0%)。在60℃下將N,N,1-三甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(824mg,4.57mmol，當量：1.00)、4%四氧化鋨水溶液(872mg,872μl,137μmol，當量：0.03)、過碘酸鈉(3.91g,18.3mmol，當量：4)及苄基三乙基氯化銨(416mg,1.83mmol，當量：0.4)存於二噁烷(42ml)及水(13ml)中之混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用2x水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供1.0g深棕色油。將粗 材料施加於矽膠上且於50g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供棕色油狀5-二甲基胺基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(127mg/60.0%)。MS：m/e=155.3(M+H+)
d){5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(100mg,218μmol，當量：1.00)、3-(二甲基胺基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(33.6mg,218μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供亮黃色黏性油狀{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺(16mg/24.6%)。MS：m/e=299.4(M+H+)
實例6
{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N,N,1-三甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(16mg,53.6μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供無色黏性油狀{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺(12mg/74.5%)。MS：m/e=301.9(M+H+)
實例7
5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-[1,2,4]三唑
在100℃下將(Z)-N-3-甲基丁-2-烯醯基吡咯啶-1-硫代亞胺基甲酸甲基酯(2.515g,11.1mmol，當量：1.00)及(2,2,2-三氟乙基)肼(5g,30.7mmol，當量：2.76)之混合物攪拌1小時。將混合物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌3次並用鹽水洗滌一次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供灰白色蠟質固體狀5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-[1,2,4]三唑(1.599g/52.5%)。MS：m/e=275.4(M+H+)
b)5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與一般程式實例1e)中所闡述相同之方式使用5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(1.599g,5.83mmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供深棕色蠟質固體狀5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(1.134g/78.4%)。MS：m/e=249.4(M+H+)
c)5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(85mg,185μmol，當量：1.00)、3-(吡咯啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(50.6mg,204μmol，當量：1.1)作為起始材料來製備。層析提供白色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20mg/27.5%)。MS：m/e=393.5(M+H+)
d)5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用5,8-二甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20mg,51.0μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。將粗材料施加於5g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑以提供白色固體狀5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(11mg/52.4%)。MS：m/e=395.8(M+H+)
實例8
5,8-二甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在室溫下將2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(13.6mg,31.4μmol，當量：1.00)與存於二氯甲烷(400μl)中之三氟乙酸(143mg,96.3μl,1.26mmol，當量：40)及苯甲醚(61.2mg,61.8μl,566μmol，當量：18)一起攪拌過夜。用飽和硼氫化鈉水溶液及二氯甲烷將反應混合物萃取3次，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以獲得灰白色固體狀5,8-二甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(6.6mg,67.2%)。
實例9
2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例1g)中所闡述相同之方式使用3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(218mg,1.15mmol，當量：1.00)及((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(527mg,1.15mmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供白色固體狀2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(258mg/67.3%)。MS：m/e=336.0/334.1(M+H+),mp：199.4℃
b)2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
向2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(28mg,83.8μmol，當量：1.00)存於二噁烷(1ml)中之溶液通入氬，然後添加酚鈉(14.6mg,126μmol，當量：1.5)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xant-phos)(3.88mg,6.7 μmol，當量：0.08)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物/Pd2(dba)3CHCl3(3.47mg,3.35μmol，當量：0.04)及氮雜環丁烷(9.57mg,11.3μl,168μmol，當量：2)。蓋住瓶口且在140℃下在微波爐中照射30分鐘。將粗材料施加於矽膠上且於5g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由層析來純化以提供淺黃色固體狀2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4mg/15.4%)。MS：m/e=311.4(M+H+)
實例10
2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用2-(2-(3-(氮雜環丁-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10mg,32.2μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發以提供白色固體狀2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(15mg/149%)。MS：m/e=313.4(M+H+),mp：103℃-107℃
實例11
環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
a)環丙基-甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺
向異硫氰酸3-甲基丁-2-烯醯基酯(500mg,3.54mmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(3.5ml)中之溶液添加N-甲基環丙胺(264mg,3.72mmol，當量：1.05)存於四氫呋喃(3.5ml)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。添加碳酸鈉(394mg,3.72mmol，當量：1.05)及碘甲烷(1.01g,443μl,7.08mmol，當量：2)且在70℃下攪拌過夜。蒸發溶劑。添加甲基肼(1.63g,1.86ml,35.4mmol，當量：10)且在100℃下將混合物攪拌2小時。MS僅顯示產物峰。將粗材料施加於矽膠上且使用庚烷/乙酸乙酯(0%-40%乙酸乙酯)作為溶析劑藉由管柱層析來純化以提供淺黃色油狀環丙基-甲基-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(305mg,41.8%)。MS：m/z=207.0(M+H+)
b)5-(環丙基-甲基-胺基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與一般程式實例1e)中所闡述相同之方式使用N-環丙基-N,1-二甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(150mg,727μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供黑色半固體狀5-(環丙基-甲基-胺基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(105mg/80.1%)。
c)環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(127mg,277μmol，當量：1.00)及3-(環丙基(甲基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(50mg,277μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供淺黃色蠟質固體狀環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(30mg,33.3%)。MS：m/z=325.5(M+H+)
實例12
環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(23mg,70.9μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供白色蠟質固體狀環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(15mg/64.8%)。MS：m/z=327.5(M+H+)
實例13
5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
係以與一般程式1d中所闡述相同之方式使用3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺及甲基肼作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供黃色油狀1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(261mg/106%)。MS：m/z=207.1(M+H+)
b)2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與一般程式1e中所闡述相同之方式使用1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(1.346g,6.52mmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供黃色固體狀2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(599mg/50.9%)。MS：m/z=181.4(M+H+),mp：64.7℃。
c)5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(75mg,416μmol，當量：1.00)及((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(191mg,416μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供淺黃色固體狀環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(71mg,52.6%)。MS：m/z=325.4(M+H+),mp：196.4℃
實例14
5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(65mg,200μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供白色固體狀環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(45mg/68.6%)。MS：m/z=327.3(M+H+),mp：126.5℃
實例15
2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喏啉
a)(3-甲基-喹喏啉-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻
係以與一般程式實例1f)中所闡述相同之方式使用2-(氯甲基)-3-甲基喹喏啉(350mg,1.82mmol，當量：1.00)作為起始材料來製備以提供淺棕色固體狀(3-甲基-喹喏啉-2-基甲基)-三苯基-氯化鏻(724mg,87.6%)。MS：m/z=419.5(M-Cl+H+),mp：155.4
b)2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喏啉
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(50mg,277μmol，當量：1.00)及((3-甲基喹喏啉-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(126mg,277μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供淺黃色固體狀2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喏啉(50mg,56.2%)。MS：m/z=321.4(M+H+)
實例16
2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用2-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)喹喏啉(45mg,140μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供淺黃色固體狀2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉(15mg/33.1%)。MS：m/z=323.4(M+H+)
實例17
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用存於THF(16.3ml,16.3mmol，當量：1.00)中之(Z)-N-3-甲基丁-2-烯醯基吡咯啶-1-硫代亞胺基甲酸甲基酯(3.69g,16.3mmol，當量：1.00)及1M肼來製備。層析提供白色蠟質固體狀5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(695mg,22.2%)。MS：m/z=193.1(M+H+)
b)1-甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
將5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(220mg,1.14mmol，當量：1.00)溶解於DMF(4.5ml)中且在冰浴中冷卻至0℃。添加氫化鈉(54.9mg,1.37mmol，當量：1.2)且持續攪拌30min。在冰冷卻下添加碘甲烷(325mg,143μl,2.29mmol，當量：2)。15min後移除冷卻浴且持續攪拌過夜。添加水且用乙酸乙酯萃取兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。分離異構體以提供淺黃色固體狀1-甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(51mg,21.6%)。MS：m/z=193.1(M+H+)
c)1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與一般程式1e中所闡述相同之方式使用1-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(48mg,233μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供淺棕色油狀1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(47mg/112%)。
d)5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(45mg,250μmol，當量：1.00)及((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(115mg, 250μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供白色固體狀5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(32mg,39.5%)。MS：m/z=325.5(M+H+)
實例18
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(25mg,77.1μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供白色蠟質固體狀5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20.1mg/79.9%)。MS：m/z=326.4(M+H+)
實例19
7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)3,5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑
在室溫下將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.5g,6.61mmol，當量：1.00)、碘化鉀(110mg,661μmol，當量：0.10)、4-甲氧苄氯(1.14g,990μl,7.27mmol，當量：1.1)及N,N-二異丙基乙基胺(1.71g,2.31ml,13.2mmol，當量：2.0)於乙腈(23.0ml)中攪拌過夜。將粗材料施加於矽膠上且使用庚烷/乙酸乙酯梯度作為溶析劑藉由管柱層析來純化以提供白色固體狀3,5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑(1.79g/78.0%)。MS：m/e=345/6/8/50/51(M+H+),mp：75.7℃
b)3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在氬氣氛下將3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(1.268g,3.65mmol，當量：1.00)及吡咯啶(273mg,317μl,3.84mmol，當量：1.05)存於二甲基甲醯胺(12ml)中之混合物於110℃下加熱18小時。將粗材料施加於矽膠上且於50g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯30%-50%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供無色油狀3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(608mg/49.3%)。MS：m/e=338/339(M+H+)
c)1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-3-三甲基矽烷基乙炔基-1H-[1,2,4]三唑
向3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(197mg,584μmol，當量：1.00)、乙炔基三甲基矽烷(115mg,164μl,1.17mmol，當量：2)及三乙胺(88.7mg,122μl,876μmol，當量：1.5)存於四氫呋喃(3ml)中之混合物通入氮5分鐘。然後添加碘化銅(I)(1.11mg,5.84μmol，當量：0.01)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.1mg,5.84μmol，當量：0.01)及三苯基膦(1.53mg,5.84μmol，當量：0.01)，蓋住容器口且加熱至75℃並保持18小時。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10%-30%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供橙色油狀1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-3-三甲基矽烷基乙炔基-1H-[1,2,4]三唑(95mg/45.9%)。MS：m/e=355.4(M+H+)
d)3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在25℃下將1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)-1H-1,2,4-三唑(95mg,268μmol，當量：1.00)及1N氫氧化鈉溶液(0.1ml)存於甲醇(3ml)中之混合物攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌，分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以提供黃色油狀3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(83 mg/110%)。MS：m/e=283.4(M+H+)
e)1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲
在25℃下向4-氯吡啶-2-胺(2.16g,16.8mmol，當量：1.00)存於二噁烷(70ml)中之溶液添加O-異硫氰醯甲酸乙酯(2.2g,1.9ml,16.8mmol，當量：1.00)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以提供綠色蠟質固體狀1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲(4.02g/92.1%)。MS：m/e=257.9(M-H+)
f)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺
在25℃下將羥基胺鹽酸鹽(5.35g,77.0mmol，當量：5)及N-乙基二異丙基胺(5.97g,8.07ml,46.2mmol，當量：3)存於乙醇(80ml)中之混合物攪拌幾分鐘，然後將混合物添加至1-乙氧基羰基-3-(4-氯-吡啶-2-基)-硫脲(4.0g,15.4mmol，當量：1.00)中且將所得混合物回流2.5天(整個週末)。將粗材料施加於SiO2上且於20g SiO2管柱上使用乙酸乙酯100%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供白色固體狀7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(2.03g/78.2%)。MS：m/e=169.1(M+H+),mp：189-190℃
g)2-溴-7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將溴化銅(II)(1.43g,6.39mmol，當量：1.1)及亞硝酸第三丁基酯(733mg,845μl,6.39mmol，當量：1.1)存於乙腈(29.4ml)(深綠色)中之溶液加熱至75℃，然後分數小份添加7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 啶-2-胺(980mg,5.81mmol，當量：1.00)。在75℃下將所得混合物攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋混合物且用水洗滌3次，合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將粗材料施加於SiO2上且於20g SiO2管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10%-40%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供白色固體狀2-溴-7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(434mg/32.1%)。MS：m/e=230(M+H+)
h)7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向3-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(75mg,266μmol，當量：1.00)、2-溴-7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(67.9mg,292μmol，當量：1.1)及三乙胺(40.3mg,55.5μl,398μmol，當量：1.5)存於四氫呋喃(2ml)中之混合物通入氬，然後添加碘化銅(I)(1.01mg,5.31μmol，當量：0.02)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.73mg,5.31μmol，當量：0.02)及三苯基-膦(1.39mg,5.31μmol，當量：0.02)，蓋住容器口且於75℃下加熱18小時。冷卻混合物，通入氬且添加另一份碘化銅(I)(1.01mg,5.31μmol，當量：0.02)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.73mg,5.31μmol，當量：0.02)及三苯基膦(1.39mg,5.31μmol，當量：0.02)且在75℃下將混合物再攪拌過夜。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供橙色油狀7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (33mg/26.8%)。MS：m/e=434.4(M+H+)
實例20
2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與一般程式實例8a)中所闡述相同之方式使用3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(150mg,432μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。萃取且蒸發溶劑以提供深綠色油狀1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(150mg/117%)。
b)2-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例1g)中所闡述相同之方式使用3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(50mg,169μmol，當量：1.00)及((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(77.5mg,169μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。層析提供白色固體狀2-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(50mg,35.4%)。MS：m/z=442.3(M+H+)
c)2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例9中所闡述相同之方式使用2-(2-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(55mg,125μmol，當量：1.00)及吡咯啶(17.8mg,20.7μl,250μmol，當量：2)作為起始材料來製備。層析提供淺黃色固體狀2- {2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(23mg,42.8%)。MS：m/z=431.5(M+H+)
d)2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與一般程式實例2中所闡述相同之方式使用2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(21mg,48.8μmol，當量：1.00)作為起始材料來製備。過濾且蒸發溶劑以提供無色油狀2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(17mg/80.6%)。MS：m/z=433.5(M+H+)
實例21
2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
a)5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
在-45℃下在氬氣氛下向3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(500mg,2.08mmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(5ml)中之溶液逐滴添加存於己烷(1.56ml,2.49mmol，當量：1.2)中之1.6M正丁基鋰。在-45℃下將所得混合物攪拌30分鐘且然後冷卻至-70℃。然後逐滴添加二甲基甲醯胺(197mg,209μl,2.7mmol，當量：1.3)。15分鐘後移除冷卻浴且使混合物達到25℃。在25℃下將混合物再攪拌2小時。將混合物傾倒於水上且用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以提供橙色半固體狀5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(218mg/55.3%)。MS：m/e=189(M+H+)
b)2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在25℃下在氬氣氛下將3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(193mg,1.02mmol，當量：1.00)、((5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(466mg,1.02mmol，當量：1.00)及DBU(387mg,383μl,2.54mmol，當量：2.5)存於四氫呋喃(12ml)中之混合物攪拌18小時。層析提供白色固體狀)2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(161mg/47.4%)。MS：m/z=334/336(M+H+),mp：277.4℃。
c)2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
向2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(59mg,177μmol，當量：1.00)存於二噁烷(2.11ml)中之溶液通入氬，然後添加氮雜環丁烷(15.1mg,17.8μl,265μmol，當量：1.5)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(8.17mg,14.1μmol，當量：0.08)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(7.31mg,7.06μmol，當量：0.04)及酚鈉(20.5mg,177μmol，當量：1.00)。蓋住瓶口且在140℃下在微波爐中照射60分鐘。層析提供淺黃色固體狀2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15mg/27.4%)。MS：m/z=311.4(M+H+)。
d)2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在25℃下在氫氣氛下將2-(2-(3-(氮雜環丁-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(15mg,48.3μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(5.14mg,4.83μmol，當量：0.1)存於甲醇(15ml)中之混合物攪拌6小時。過濾掉觸媒，蒸發溶劑以提供淺黃色固體狀2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(14.3mg/94.7%)。MS：m/z=313.4(M+H+)。
實例22
5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
a)5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在25℃下在氬氣氛下將3-(吡咯啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(54mg,218μmol，當量：1.00)、((5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(99.8mg,218μmol，當量：1.00)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(82.8mg,544μmol，當量：2.5)存於四氫呋喃(3.36ml)中之混合物攪拌18小時。層析提供淺黃色黏性油狀5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(20mg/23.4%)。MS：m/z=393.4(M+H+)。
b)5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在25℃下在氫氣氛下將5,7-二甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶(19mg,48.4μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(5.15mg,4.84μmol，當量：0.1)存於甲醇(15ml)中之混合物攪拌6小時。蒸發溶劑以提供白色固體狀5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(19mg/99.5%)。MS：m/z=395.5(M+H+),mp：180.2℃。
實例23
{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺
在25℃下在氫氣氛下將5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N-乙基-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(7mg,22.4μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(4.77mg,4.48μmol，當量：0.2)存於甲醇(1ml)中之混合物攪拌14小時。TLC(CH2Cl2/MeOH 19：1/UV 254nm)顯示完全反應(點對點(spot to spot))。過濾掉鈀且蒸發濾液並施加於矽膠上。於10g SiO2上使用乙酸乙酯/甲醇(0%-10% MeOH)作為溶析劑藉由管柱層析來純化以獲得灰白色固體狀{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺(3.5mg,49.7%)。
實例24
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在25℃下在氫氣氛下將5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(65mg,200μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(42.6mg,40.1μmol，當量：0.2)存於甲醇(10.0ml)中之混合物攪拌14小時。TLC(CH2Cl2/MeOH 19：1/UV 254nm)顯示完全反應(點對點)。過濾掉鈀且蒸發濾液並在高真空下乾燥以獲得黏性油狀5,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(34mg,52%)。
實例25
N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺
在25℃下在氫氣氛下將N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(23mg,70.9μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(7.55mg,7.09μmol，當量：0.1)存於甲醇(3.5ml)中之混合物攪拌14小時。過濾掉鈀，將粗材料施加於矽膠上且使用乙酸乙酯/甲醇(0%-10%甲醇)作為溶析劑藉由管柱層析來純化以獲得白色蠟質固體狀N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(15mg,64.8%)。
實例26
6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)O-(2,4,6-三甲苯基磺醯基)羥基胺
在0℃下將70%過氯酸水溶液(4.34g,2.6ml,43.2mmol，當量：4.12)添加至存於THF(4ml)中之N-2,4,6-三甲苯基磺醯基氧基乙醯亞胺乙酯(2.99g,10.5mmol，當量：1.00)中。在0℃下將反應混合物攪拌1h。將混合物傾倒至水(60ml)中且用CH2Cl2(20ml+2×10ml)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層。溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。
b)2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-氯吡啶-2(1H)-亞胺鎓鹽
在0℃下將在先前步驟中所製備的O-(2,4,6-三甲苯基磺醯基)羥基胺(2.14g,9.96mmol，當量：1.00)存於CH2Cl2中之新鮮溶液逐滴添加至5-氯吡啶-2-胺(1.28g,9.96mmol，當量：1.00)存於CH2Cl2(20ml)中之溶液。將懸浮液攪拌20min且然後過濾。用DCM洗滌殘餘物且在高真空下乾燥以獲得白色粉末狀期望產物(2.5g,73%)。MS m/z=144.03(M-MsO+H+)
c)6-氯-2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在90℃下將2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-氯吡啶-2(1H)-亞胺鎓鹽(500mg,1.45mmol，當量：1.00)、2-氯乙醯氯(172mg,122μl,1.53mmol，當量：1.05)及吡啶(242mg,247μl,3.05mmol，當量：2.1)存於DMF(5.00ml)中之混合物攪拌2h。將混合物傾倒於20ml半飽和NaHCO3水溶液中且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾且濃縮成油狀物。藉由管柱層析(SiO2，存於正庚烷中之0%至80% EtOAc)純化以獲得白色固體狀期望產物(68mg,23%)。MS m/z=202.1(M+H+)
d)((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻
白色固體狀期望產物(225mg,75%)係以與實例1f)類似之方式自6-氯-2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(98mg,485μmol，當量：1.00)獲得。MS m/z=428.3(M-Cl+H+)
e)6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物係以與實例1g)類似之方式自((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(170mg,366μmol，當量：1.00)及1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(66.0mg,366μmol，當量：1.00)製備。獲得110mg(91%)淺黃色固體狀期望產物。MS：m/z =330.4(M+H+)
f)6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在氫(1atm)下將6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg,152μmol，當量：1.00)及5% Ba2SO4載Pd(150mg)存於EtOAc(5ml)中之懸浮液攪拌2h。經矽藻土過濾混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得白色固體狀期望產物(7.7mg,15%)。MS：m/z=331.9(M+H+)
實例27
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀產物(6.9mg)係以與實例26類似之方式自5-氯-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=346.5(M+H+)
實例28
6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色粉末狀產物(7mg)係以與實例26類似之方式使用5-氯-6-甲 基吡啶-2-胺(步驟b)及1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(步驟e)作為起始材料獲得。MS：m/z=346.5(M+H+)
實例29
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀產物(36mg)係以與實例26步驟b-e類似之方式自5-氯-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=344.3(M+H+)
b)5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在氫(1atm)下將6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5mg,14.5μmol，當量：1.00)、碳載鈀(10.0mg,94.0μmol，當量：6.46)及三乙胺(0.02ml)存於乙醇(3ml)中之混合物攪拌1h。經矽藻土過濾混合物且然後濃縮成油狀物。將殘餘物溶解於DCM(15ml)中且添加Na2CO3(50mg)。將混合物攪拌5min且然後經矽藻土過濾並濃縮以獲得無色油狀 期望產物(5mg)。MS：m/z=312.3(M+H+)
實例30
環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
向3-(環丙基(甲基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(45mg,250μmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(2.3ml)中之溶液添加((5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(115mg,250μmol，當量：1.00)及DBU(95.0mg,94.1μl,624μmol，當量：2.5)。在25℃下將所得混合物攪拌18小時。TLC(庚烷/EtOAC 1：1/UV 254nm)顯示無起始材料殘留及新產物斑點。MS亦顯示產物峰。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯1：1作為溶析劑藉由急驟層析來純化以獲得淺黃色蠟質固體狀環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(30mg,37%)。
實例31
7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀期望產物(12.2mg)係以與實例29類似之方式自5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=328.5(M+H+)
實例32
7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)6-溴-7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀期望產物(26mg)係以與實例26步驟a-e類似之方式使用5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(步驟b)及1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(步驟e)作為起始材料獲得。MS：m/z=404.4(M+H+)
b)7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀期望產物(10.1mg)係以與實例29b類似之方式自6-溴-7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶獲得。MS：m/z=326.5(M+H+)
實例33
2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喏啉
在氫氣氛中使用5% Ba2SO4載Pd(3mg,30.8μmol，當量：1.00)作為觸媒將2-(2-(1-乙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-3-甲基喹喏啉(10mg,29.9μmol，當量：1.00)於乙酸乙酯(6ml)中攪拌。在室溫下將混合物總共攪拌12h。TLC顯示幾乎完全轉化。將粗材料施加於矽膠上且使用乙酸乙酯/甲醇(0%-5%甲醇)作為溶析劑藉由管柱層析來純化以獲得灰白色半固體狀2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲基-喹喏啉(3.2mg,31.8%)。
實例34
環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
在氫氣氛中使用5% Ba2SO4載Pd(3mg,30.8μmol，當量：1.00)作為觸媒將N-環丙基-5-(2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)乙烯基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(10mg,30.8μmol，當量：1.00)於乙酸乙酯(6ml)中攪拌。在室溫下將混合物攪拌4h。無反應。添加活化炭載鈀10%(5mg,30.8μmol，當量：1.00)且持續攪拌4h。TLC顯示新產物但仍有起始材料殘留。添加活化炭載鈀10%(4mg,30.8μmol，當量：1.00)且再持續攪拌4h。TLC顯示幾乎完全轉化。將粗材料施加於矽膠上且使用乙酸乙酯/甲醇(0%-5%甲醇)作為溶析劑藉由管柱層析來純化以獲得灰白色半固體狀環丙基-{5-[2-(5,7-二甲 基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(8.4mg,83.5%)。
實例35
6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-氯-3,6-二甲基吡啶-2-胺
在15℃下將NCS(3.28g,24.6mmol，當量：1.00)一次性添加至3,6-二甲基吡啶-2-胺(3g,24.6mmol，當量：1.00)存於乙酸乙酯(130mL)中之溶液。將溫度維持在20-24℃之間1h。將紅色混合物攪拌過夜。過濾混合物。用40%亞硫酸氫鈉水溶液(100ml)及鹽水洗滌濾液。
用EtOAc(2×100ml)萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且然後濃縮成油狀物。藉由管柱層析純化殘餘物(70g SiO2，0%至50% EtOAc/正庚烷)以提供呈淺黃棕色產物形式之5-氯-3,6-二甲基吡啶-2-胺(1.16g,30.2%)。MS：m/z=157.1(M+H+)
b)6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀產物(87mg)係以與實例26步驟b-e類似之方式使用5-氯-3,6-二甲基吡啶-2-胺作為起始材料獲得。MS：m/z=358.5(M+H+)
實例36
6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
實例37
5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀產物(35mg,91.1%)係以與實例29b類似之方式自(E)-6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶獲得。MS：m/z=326.5(M+H+)
實例38
6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將乙酸乙酯添加至(E)-6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1- 基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15mg)中。添加硫酸鋇(20mg)載鈀(5wt.%)。在氫氣氛下將混合物攪拌5h且然後經矽藻土過濾。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化以獲得淺黃色粉末狀期望產物(10.2mg,67.8%)。MS：m/z=360.5(M+H+)
實例39
2-{2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.7mg,239μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供灰白色固體狀2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(12.3mg,31.3%)。MS：m/z=329.4(M+H+)
b)2-{2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-2-(2-(3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10mg,30.5μmol，當量：1.00)來製備以提供灰白色蠟質固體狀2-{2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10.1mg,100%)。MS：m/z=331.4(M+H+)
實例40
5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)(E)-5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
黃色固體狀產物(55mg)係以與實例26(步驟a-e)類似之方式自5,6-二甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=324.19(M+H+)
b)5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在氫下將(E)-5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(45mg)及Pd/C(5mg)於乙酸(0.7ml)中攪拌1h。過濾並濃縮混合物以獲得淺黃色固體狀產物(45mg,99.4%)。MS：m/z=326.2(M+H+)
實例41
5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)(E)-5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
黃色固體狀產物(55mg)係以與實例26(步驟a-e)類似之方式自3,5,6-三甲基吡嗪-2-胺獲得。MS：m/z=339.20(M+H+)
b)5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在氫下將(E)-5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(45mg,99.4%)及Pd/C(5mg)於乙酸(0.7ml)中攪拌1h。過濾並濃縮混合物以獲得淺棕色固體狀產物(25mg)。MS：m/z=341.2(M+H+)
實例42
5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)(E)-5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
黃色固體狀產物(35mg)係以與實例26(步驟a-e)類似之方式自2,5,6-三甲基嘧啶-4-胺獲得。MS：m/z=339.5(M+H+)
b)5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
在氫下將(E)-5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(32mg)及Pd/C(10mg)於乙醇(0.4ml)中攪拌1h。過濾並濃縮混合物以獲得白色蠟質固體狀產物(20mg,62.5%)。MS：m/z=341.4(M+H+)
實例43
2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3- 基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-甲氧基吡咯啶(24.2mg,239μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色油狀2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(15.4mg,36.3%)。MS：m/z=355.4(M+H+)
b)2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-2-(2-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(13.5mg,38.1μmol，當量：1.00)來製備以提供灰白色半固體狀2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4.7mg,34.6%)。MS：m/z=357.5(M+H+)
實例44
8-氯-5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
淺黃色固體狀產物(6.6mg)係以與實例26類似之方式自5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-胺獲得。MS：m/z=361.5(M+H+)
實例45
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
白色固體狀產物(7.1mg,31.2%)係以與實例29b類似之方式自8-氯-5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶獲得。MS：m/z=327.2(M+H+)
實例46
6-氯-5,8-二甲基-2-[(1S,2S)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-氯-3,6-二甲基吡啶-2(1H)-亞胺鎓鹽
白色固體狀產物(1.5g,54.5%)係以與實例26b類似之方式自5-氯-3,6-二甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=169.2(M+),m/z=199.3(M-)
b)2-(6-氯-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸
將2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-5-氯-3,6-二甲基吡啶-2(1H)-亞胺鎓鹽(100mg,269μmol，當量：1.00)添加至2-甲醯基環丙烷甲酸乙基酯(38.2mg,269μmol，當量：1.00)存於甲醇(2ml)中之溶液。添加2N KOH水溶液(200μl,400μmol，當量：1.49)且在室溫下在空氣下將黃色混合物攪拌1h。添加1N LiOH水溶液(4mL,4mmol，當量：14.9)及四氫呋喃(8ml)且在室溫下將混合物攪拌30min。蒸發揮發性有機溶劑，添加水(10ml)且用二乙醚(10ml)洗滌混合物。用2N HCl水溶液酸化水相且然後用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且然後濃縮以獲得白色固體狀期望產物(70mg,98%)。MS：m/z=266.1(M+H+)
c)6-氯-5,8-二甲基-2-[(1S,2S)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將草醯氯(290mg,200μL,2.28mmol，當量：8.67)添加至存於二氯甲烷(2ml)中之2-(6-氯-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(70mg,263μmol，當量：1.00)中，添加0.002ml二甲基甲醯胺且將混合物攪拌30min。將混合物濃縮成油狀物。將殘餘物溶解於 中丙酮(2mL)中且添加硫氰酸鉀(30.7mg,316μmol，當量：1.2)。將白色懸浮液攪拌30min且然後過濾。將濾液濃縮成油狀物。將殘餘物溶解於甲苯(2mL)中。添加吡咯啶(22.5mg,316μmol，當量：1.2)且將混合物攪拌1h。將混合物濃縮成油狀物。將殘餘物溶解於四氫呋喃中，添加碳酸銫(172mg,527μmol，當量：2)及碘甲烷(187mg,1.32mmol，當量：5)，在室溫下將混合物攪拌5h。將混合物過濾並濃縮成油狀物。將殘餘物溶解於甲基肼(2mL)中且於100℃下加熱1h。添加水(10ml)並用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層且然後藉由管柱層析純化以獲得無色油狀期望產物(9.8mg,10%)。MS：m/z=372.5(M+H+)
實例47
2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)3,5-二溴-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑
將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(2.5g,11.0mmol，當量：1.00)溶解於二甲基甲醯胺(31.8ml)中且緩慢添加氫化鈉(529mg，存於礦物油中之60%分散液，13.2mmol，當量：1.2)。將甲磺酸乙基酯(2.74g,2.27ml,22.0mmol，當量：2)添加至反應物中且在100℃下在微波爐中將混合物加熱60分鐘。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取3×。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且蒸發溶劑以獲得白色粉末狀3,5-二溴-1-乙基-1H- [1,2,4]三唑(2.54g,90.4%)。MS：m/z=255.9(M+H+)
b)3-溴-1-乙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在110℃下在微波爐中將3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(462mg,1.81mmol，當量：1.00)及吡咯啶(135mg,157μl,1.9mmol，當量：1.05)存於二甲基甲醯胺(4ml)中之混合物加熱40分鐘。蒸發溶劑以提供578mg橙色油狀物。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以獲得橙色油狀3-溴-1-乙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(240mg,54%)。MS：m/z=245/247(M+H+)
c)1-乙基-5-吡咯啶-1-基-3-三甲基矽烷基乙炔基-1H-[1,2,4]三唑
向3-溴-1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(240mg,979μmol，當量：1.00)、乙炔基三甲基矽烷(192mg,275μl,1.96mmol，當量：2)及三乙胺(149mg,205μl,1.47mmol，當量：1.5)存於四氫呋喃(3.65ml)中之混合物通入氮5分鐘。然後添加碘化銅(I)(1.86mg,9.79μmol，當量：0.01)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(6.87mg,9.79μmol，當量：0.01)及三苯基膦(2.57mg,9.79μmol，當量：0.01)，蓋住容器口且於120℃下加熱1天。再次添加碘化銅(I)(1.86mg,9.79μmol，當量：0.01)、三苯基膦(2.57mg,9.79μmol，當量：0.01)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(6.87mg,9.79μmol，當量：0.01)及乙炔基三甲 基矽烷(192mg,275μl,1.96mmol，當量：2)，向瓶中通入氬，再次蓋住瓶口且在120℃下再攪拌1天。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10%-30%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供橙色油狀1-乙基-5-吡咯啶-1-基-3-三甲基矽烷基乙炔基-1H-[1,2,4]三唑(122mg,47.5%)。MS：m/z=263.4(M+H+)
d)1-乙基-3-乙炔基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在25℃下在氬氣氛下將1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)-1H-1,2,4-三唑(122mg,465μmol，當量：1.00)存於甲醇(3ml)及1N NaOH水溶液(0.1ml)中之混合物攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供橙色油狀1-乙基-3-乙炔基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(79mg,89.3%)。MS：m/z=191.2(M+H+)
e)N-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯
在25℃下向3,6-二甲基-吡嗪-2-基胺(5g,40.65mmol)存於二噁烷(150ml)中之溶液添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(4.75ml,40.65mmol)，且在25℃下將反應混合物攪拌18小時。真空移除揮發物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水(兩次)及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發以提供淺黃色固體狀N-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯(10g,96.73%)。MS：m/z=255(M+H+)
f)5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺
在25℃下將羥基胺鹽酸鹽(13.68g,196.85mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(20.6ml,118.11mmol)存於乙醇(200ml)中之混合物攪拌10分鐘。然後向此混合物中添加N-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)硫代胺基甲醯基]胺基甲酸乙基酯(10g,39.37mmol)，且在回流下將所得混合物加熱16小時。用水(100ml)稀釋所得混合物，攪拌10min，且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將由此獲得之粗材料與己烷一起研磨以提供白色固體狀5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺(2.4g,71.87%)。MS：m/z=164(M+H+)
g)2-溴-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下將5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基胺(2.4g,14.71mmol)、亞硝酸鈉(10.15g,147.08mmol)及苄基三乙基溴化銨(8g,29.42mmol)存於溴仿(76.2ml,872.17mmol)中之混合物攪拌30分鐘。然後向此混合物中添加二氯乙酸(2.43ml,29.42mmol)且在25℃下將反應混合物再攪拌20小時。(將反應燒瓶纏繞鋁箔以保護混合物免於光照)。將水(100ml)添加至反應混合物中，然後在25℃下將其攪拌30分鐘，且最後用二氯甲烷萃取4次。用水及鹽水將合併之有機層洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。使用己烷/乙酸乙酯20%作為溶析劑藉由矽膠管柱層析來純化由此獲得之粗材料以提供灰白色固體狀2-溴-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4.8g,74.72%)。 MS：m/z=227(M+H+)
h)2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
向1-乙基-3-乙炔基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(79mg,415μmol，當量：1.00)、2-溴-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(104mg,457μmol，當量：1.1)及三乙胺(63.0mg,86.8μl,623μmol，當量：1.5)存於二噁烷(2.11ml)中之混合物通入氬，然後添加碘化銅(I)(1.58mg,8.31μmol，當量：0.02)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(5.83mg,8.31μmol，當量：0.02)及三苯基膦(2.18mg,8.31μmol，當量：0.02)，蓋住容器口且於110℃下加熱18小時。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙酯100%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供橙色油狀2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(52mg,37.2%)。MS：m/z=337.4(M+H+)
實例48
2-(2-(1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氫氣氛下將2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(43mg,128 μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(13.6mg,12.8μmol，當量：0.1)存於甲醇(10ml)中之混合物攪拌20小時。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供淺黃色油狀2-(2-(1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(42mg,96.5%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例49
5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)3-甲基-丁-2-烯酸(六氫吡啶-1-硫代甲醯基)-醯胺
向異硫氰酸3-甲基丁-2-烯醯基酯(2g,14.2mmol，當量：1.00)存於苯(40.0ml)中之溶液添加六氫吡啶(1.21g,1.4ml,14.2mmol，當量：1.00)存於苯(20.0ml)中之溶液。將混合物攪拌2小時。蒸發混合物以提供黃色油狀3-甲基-丁-2-烯酸(六氫吡啶-1-硫代甲醯基)-醯胺(3.32g,104%)。MS：m/z=227.2(M+H+)
b)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-六氫吡啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺
在回流下將3-甲基-N-(六氫吡啶-1-硫代甲醯基)丁-2-烯醯胺(3.21g,14.2mmol，當量：1.00)、碳酸鈉(1.58g,14.9mmol，當量：1.05) 及碘甲烷(10.1g,4.43ml,70.9mmol，當量：5)存於四氫呋喃(100ml)中之混合物攪拌2.5天。蒸發混合物，添加30ml乙酸乙酯且過濾混合物，蒸發濾液以提供橙棕色半固體狀3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-六氫吡啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺(5.137g,151%)。MS：m/z=241.2(M+H+)
c)1-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶
在100℃下將(Z)-N-3-甲基丁-2-烯醯基六氫吡啶-1-硫代亞胺基甲酸甲基酯(3.2g,9.32mmol，當量：1.00)及甲基肼(4.9g,5.6ml,106mmol，當量：11.4)之混合物加熱1.5小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌3次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以獲得1.135g黃色油狀物。將粗材料施加於矽膠上且於50g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10%-50%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供淺黃色油狀1-[1-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶(376mg,18.3%)。MS：m/z=221.2(M+H+)
d)2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
在70℃下將1-(1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)六氫吡啶(376mg,1.71mmol，當量：1.00)、過碘酸鈉(1.46g,6.83mmol，當量：4)、4%四氧化鋨水溶液(325mg,325μl,51.2μmol，當量：0.03)及苄基三乙基氯化銨(155mg,683μmol，當量：0.4)存於二 噁烷(17.9ml)及水(4.12ml)中之混合物攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗滌2×。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供棕色蠟質固體狀2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(331mg,99.9%)。MS：m/z=195.4(M+H+)
e)5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氬下將1-甲基-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(60mg,309μmol，當量：1.00)、((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(142mg,309μmol，當量：1.00)及DBU(51.7mg,51.2μl,340μmol，當量：1.1)存於四氫呋喃(15ml)中之混合物攪拌18小時。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-7%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供黃色固體狀5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(56mg,53.6%)。MS：m/z=339.5(M+H+),MP：186-188℃
f)5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氫氣氛下將(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(52mg, 154μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(16.4mg,15.4μmol，當量：0.1)存於甲醇(20ml)中之混合物攪拌24小時。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供黃色油狀5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(30mg,57.4%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例50
5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烯酸苄基酯
將DBU(3.79g,3.75ml,24.9mmol，當量：1.2)添加至存於乙腈(100ml)中之2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(3.74g,20.8mmol，當量：1.00)、2-(二甲氧基磷醯基)乙酸苄基酯(6.43g,24.9mmol，當量：1.2)及氯化鋰(2.64g,62.3mmol，當量：3)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加半飽和氯化鈉溶液(20ml)且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層。管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)後獲得黃色固體狀產物(3.8g,58.8%)。MS：m/z=313.3 (M+H+)。
b)3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙酸
在氫下將(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烯酸苄基酯與存於二噁烷(60ml)中之碳載鈀(10wt%,140mg)一起攪拌2h。添加額外碳載鈀(10wt%,250mg)且在氫下將混合物攪拌過夜。經矽藻土過濾混合物並濃縮以獲得白色固體狀產物(1.95g,96.7%)。MS：m/z=225.2(M+H+)。
c)2,4,6-三甲基苯磺酸3-胺基-2-乙基-5-甲基嘧啶-4(3H)-亞胺鎓鹽
白色固體狀產物(410mg,72.5%)係以與實例26b類似之方式自2-乙基-5-甲基嘧啶-4-胺獲得。MS：m/z=153.2(M+),m/z=199.3(M-)。
d)5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
將HATU(40.5mg,106μmol，當量：1.5)及N,N-二異丙基乙基胺(27.5mg,37.2μL,213μmol，當量：3)添加至存於二甲基甲醯胺(1ml)中之3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙酸。在室溫 下將混合物攪拌10min。添加2,4,6-三甲基苯磺酸3-胺基-2-乙基-5-甲基嘧啶-4(3H)-亞胺鎓鹽，且在100℃下將混合物攪拌1h。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀產物(2.7mg,100%)。
實例51
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 a-d)中所闡述相同之方式使用2-甲基吡咯啶替代六氫吡啶來製備，以提供深綠色蠟質固體狀2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(449mg,74.9%)。MS：m/z=195.4(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(60mg,309μmol，當量：1.00)作為醛來製備，以提供黃色黏性油狀5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (58mg,55.5%)。MS：m/z=339.5(M+H+)
c)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在25℃下在氫氣氛下將(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(50mg,148μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(31.4mg,29.5μmol，當量：0.2)存於甲醇(20ml)中之混合物攪拌5小時。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供無色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(49mg,97.4%)。MS：m/z=341.5
實例52
6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)2,4,6-三甲基苯磺酸1,2-二胺基-3,5-二氯-6-甲基吡啶鎓鹽
白色固體狀產物(2.2g,99.3%)係以與實例26b類似之方式自3,5-二氯-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=192.1(M+),m/z=199.2(M-)。
b)6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色油狀產物(22mg,95%)係以與實例50d類似之方式自2,4,6-三甲基苯磺酸1,2-二胺基-3,5-二氯-6-甲基吡啶鎓鹽獲得。MS：m/z=380.5(M+H+)
實例53
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈
期望產物(6.1mg,18.9%)係以與實例52類似之方式自6-胺基菸腈獲得。MS：m/z=323.1(M+H+)
實例54
8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物(4mg,10%)係以與實例52類似之方式自3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=400.1(M+H+)
實例55
7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物(1.8mg,5%)係以與實例52類似之方式自4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=357.2(M+H+)
實例56
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉
期望產物(2.2mg,6%)係以與實例52類似之方式自喹啉-2-胺獲得。MS：m/z=348.2(M+H+)
實例57
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
期望產物(1.9mg,3.5%)係以與實例52類似之方式自6-甲基吡嗪-2-胺獲得。MS：m/z=313.2(M+H+)
實例58
5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例81a)中所闡述相同之方式使用1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(30mg,166μmol，當量：1.00)及((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(76.4mg,166μmol，當量：1.00)(如WO2011150156，第123-125頁，實例24g中所闡述製備)來製備以提供淺黃色非晶型5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(27mg,50.0%)。MS：m/z=325.6(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(23mg,70.9μmol，當量：1.00)來製備以提供淺黃色蠟質固體狀5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(16mg,69.1%)。MS：m/z=327.5(M+H+)
實例59
{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺
a)5-二乙基胺基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 a-d)中所闡述相同之方式使用二乙基胺替代六氫吡啶來製備，以提供棕色液體狀5-二乙基胺基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(792mg,79.3%)。MS：m/z=183.2(M+H+)
b){5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用3-(二乙基胺基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(60mg,329μmol，當量：1.00)作為醛來製備以提供黃色固體狀{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺(73mg,67.9%)。MS：m/z=327.5(M+H+),MP：162.5℃
c){5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺
在25℃下在氫氣氛下將(E)-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N,N-二乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(62mg,190μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(10.1mg,9.5μmol，當量：0.05)存於甲醇(15ml)中之混合物攪拌5小時。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供淺黃色黏性油狀{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺(62mg,99.4%)。MS：m/z=329.5(M+H+)
實例60
環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺
a)5-(環丙基-乙基-胺基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 a-d)中所闡述相同之方式使用N-乙基環丙-胺鹽酸鹽(861mg,7.08mmol，當量：1.00)替代六氫吡啶且使用N,N-二異丙基乙基-胺(915mg,1.2ml,7.08mmol，當量：1.00)作為鹼來製備，以提供黑色蠟質固體狀5-(環丙基-乙基-胺基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(222mg,66.4%)。MS：m/z=195.2(M+H+)
b)環丙基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用3-(環丙基(乙基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(60mg,309μmol，當量：1.00)作為醛來製備以提供黃色黏性油狀環丙基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺(80mg,76.5%)。MS：m/z=339.5(M+H+)
c)環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺
在25℃下在氫氣氛下將(E)-N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-N-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(75mg,222μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(11.8mg,11.1μmol，當量：0.05)存於甲醇(15ml)中之混合物攪拌5小時。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供淺黃色黏性油狀環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺(65mg,86.2%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例61
6,8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑及3-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑
在0℃以下將2,2-二氯乙醯氯(662mg,433μL,4.49mmol，當量：0.9)逐滴添加至吡咯啶-1-甲腈(0.48g,505μL,4.99mmol，當量：1.00)中。在室溫下將混合物攪拌15min。在0℃下添加二氯甲烷(7.5mL)，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(1.87g,2.53mL,14.5mmol，當量：2.9)及(4-甲氧基苄基)肼二鹽酸鹽(1.01g,4.49mmol，當量：0.9)。在室溫下將混合物攪拌1h且然後在回流下加熱2h。濃縮反應混合物且然後分配於氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且然後濃縮成油狀物。經二氧化矽過濾(用乙酸乙酯溶析)後獲得淺黃色固體狀產物(1.6g,93%，異構體之混合物)。MS：m/z=341.4(M+H+)
b)1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛
將來自先前步驟之5-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑及3-(二氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑之混合物(299mg,0.876mmol，當量：1)懸浮於乙醇(5ml)及水(5ml)中。添加乙酸鈉(180mg,2.2mmol，當量：5)。在60℃下將反應混合物加熱16h。用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層。藉由管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)獲得黃色固體狀產物(74mg,29%)。MS：m/z=287.3(M+H+)
c)6,8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色油狀產物(40mg,22%)係以與實例50類似之方式使用1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛及2,4,6-三甲基苯磺酸1,2-二胺基-3,5-二氯-6-甲基吡啶鎓鹽作為起始材料獲得。MS：m/z=486.2(M+H+)
實例62
6,8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑- 3-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛
淺黃色油狀產物(117mg,46%)係以實例61b之層析分離獲得。MS：m/z=287.15(M+H+)
b)6,8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
產物(65mg,39%)係以與實例61類似之方式自1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛獲得。MS：m/z=486.2(M+H+)
實例63
6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7- (三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
期望產物(9mg,12%)係以與實例52類似之方式自3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2,6-二胺獲得。MS：m/z=399.4(M+H+)
實例64
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物(4mg,8%)係以與實例52類似之方式自6-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=366.3(M+H+)
實例65
8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物(31mg,38%)係以與實例52類似之方式自3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=445.3(M+H+)
實例66
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
期望產物(13mg,19%)係以與實例52類似之方式自4-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=366.3(M+H+)
實例67
2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈
期望產物(9mg,15%)係以與實例52類似之方式自2-胺基異菸腈獲得。MS：m/z=323.3(M+H+)
實例68
6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在回流下將存於三氟乙酸(539μl)中之6,8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(17mg,35.0μmol，當量：1.00)加熱3h。藉由製備型HPLC獲得白色固體狀產物(12.8mg,100%)。MS：m/z=366.2(M+H+)
實例69
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙 基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(200mg,1.02mmol，當量：1.00)、(4-甲氧基苯基)甲基胺(168mg,159μL,1.23mmol，當量：1.2)及碳酸鉀(212mg,1.53mmol，當量：1.5)組合於二甲基甲醯胺(1.2mL)中以獲得淺黃色懸浮液。在120℃下將混合物攪拌2h。添加額外碳酸鉀(141mg,1.02mmol，當量：1)及(4-甲氧基苯基)甲胺(140mg,133μL,1.02mmol，當量：1)且在120℃下將混合物攪拌7h。添加飽和氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)獲得無色油狀產物(100mg,33%)。MS：m/z=297.3(M+H+)
b)6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在回流下將存於三氟乙酸(2ml)中之N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,338μmol，當量：1.00)加熱30min。濃縮混合物。粗產物(120mg，粉色固體)未經進一步純化即用於下一步 驟中。MS：m/z=218.2(M+H+)
c)5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(59mg,335μmol，當量：1.00)懸浮於37% HCl水溶液(4.13ml)中且逐滴添加35%過氧化氫水溶液(488mg,440μl,5.02mmol，當量：15)。將混合物攪拌20min。添加水(50ml)。藉由添加碳酸氫鈉鹼化混合物且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)獲得淺黃色固體狀產物(70mg,99.2%)。MS：m/z=211.2(M+H+)
d)6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀期望產物(52mg)係以與實例52類似之方式自5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=414.3(M+H+)
實例70
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈
白色粉末狀期望產物(25mg)係以與實例52類似之方式自6-胺基-2-甲基菸腈獲得。MS：m/z=349.7(M+H+)
實例71
8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀期望產物(92mg)係以與實例52類似之方式自3-溴-5-氯-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=426.3(M+H+)
實例72
6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺
橙色固體狀產物(947mg,80%)係以與實例69c類似之方式自5-溴-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=221.2(M+H+)
b)6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀期望產物(123mg)係以與實例52類似之方式自5-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=426.1(M+H+)
實例73
6-氯-8-甲磺醯基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-氯-6-甲基-3-甲基硫基-吡啶-2-基胺
將3-溴-5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(300mg,1.35mmol，當量：1.00)溶解於四氫呋喃(5ml)中。在-78℃下添加存於己烷中之1.6M n-BuLi(3.39ml,5.42mmol，當量：4)。將混合物攪拌10min。添加1,2-二甲基二硫烷(510mg,481μl,5.42mmol，當量：4)且使混合物升溫至室溫。將混合物攪拌30min。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)獲得淺黃色固體狀產物(158mg,61.8%)。MS：m/z=230.1(M+乙腈+H+)
b)5-氯-6-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺
將5-氯-6-甲基-3-甲基硫基-吡啶-2-基胺(160mg,848μmol，當量：1.00)及過硫酸氫鉀(oxone,1.56g,2.54mmol，當量：3)組合於甲醇(15ml)中以獲得灰白色懸浮液。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加水(30ml)，然後添加39%亞硫酸氫鹽(1.5ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(6ml)。將混合物攪拌10min且然後用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)獲得白色固體狀產物(88mg,47%)。MS：m/z=221.2(M+H+)
c)6-氯-8-甲磺醯基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
灰白色固體狀期望產物(24mg)係以與實例52類似之方式自5-氯-6-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=424.4(M+H+)
實例74
8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈
a)6-胺基-5-氯-2-甲基菸腈
白色粉末狀期望產物(53mg,31%)係以與實例69c類似之方式自6-胺基-2-甲基菸腈獲得。MS：m/z=209.2(M+乙腈+H+)
b)8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈
白色粉末狀期望產物(27mg)係以與實例52類似之方式自6-胺基-5-氯-2-甲基菸腈獲得。MS：m/z=370.7(M+H+)
實例75
8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)5-乙基-4-肼基-2-甲基嘧啶
將肼單水合物(0.398mL,5.24mmol)添加至4-氯-5-乙基-2-甲基嘧啶(216mg,1.31mmol)中。在室溫下將反應混合物於密封管中攪拌過夜。蒸發掉剩餘肼。藉由管柱層析(SiO2，甲醇/氨/二氯甲烷)純化以提供非晶型灰白色固體狀期望產物(136mg,68.2%)。MS：m/z=153.11(M+H+)
b)N'-(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙醯肼
將3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙酸(140mg,0.624mmol),HATU(712mg,1.87mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(600μl,3.53mmol)溶解於二甲基甲醯胺(18mL)中。將混合物攪拌20分鐘。添加5-乙基-4-肼基-2-甲基嘧啶(99mg,0.655mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物濃縮成油狀物。製備型HPLC提供黃色膠狀期望產物(71mg,31%)。MS：m/z=359.23(M+H+)
c)8-乙基-5-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶
將存於四氫呋喃(4ml)中之N'-(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙醯肼(56.6mg,158μmol)添加至伯吉斯試劑(155mg,632μmol)中。在80℃下將混合物於密封管中加熱1h。添加飽和碳酸氫鈉溶液且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機層並濃縮成油狀物以提供未經進一步純化即用於下一步驟中之黃色固體狀期望產物(69mg)。MS：m/z=341.2(M+H+)
d)8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
將存於甲醇(57.3μl,71.7μmol)中之1.25N HCl添加至8-乙基-5-甲基-3-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(24.4mg,71.7μmol)存於甲醇(2mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2h。添加額外存於甲醇(57.3μl,71.7μmol)中之1.25N HCl且將混合物攪拌15min。蒸發溶劑。用製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體狀期望產物(20mg,82%)。MS：m/z=341.2(M+H+)
實例76
6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀期望產物(13mg)係以與實例72類似之方式自3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=376.4(M+H+)
實例77
6-氯-8-環丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑- 3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,70.6μmol，當量：1)、環丙基硼酸(9.1mg,106μmol，當量：1.5)及碳酸銫(46.0mg,141μmol，當量：2)存於二噁烷(0.75mL)及水(0.075ml)中之混合物攪拌4min。添加二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(11.6mg,14.2μmol,0.2當量)，且在100℃下在微波爐中將混合物加熱30min。藉由製備型HPLC分離混合物以獲得白色固體狀期望產物(6.2mg,22%)。MS：m/z=386.4(M+H+)
實例78
5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6,8-二甲腈
在170℃下在微波爐中將8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(40mg,94.2μmol，當量：1.00)、二氰基鋅(11.1mg,94.2μmol，當量：1)及四(三苯基膦)鈀(10.9mg,9.42μmol，當量：0.1)存於二甲基甲醯胺(0.9mL)中之混合物加熱15min。藉由製備型HPLC分離混合物以提供黃色固體狀產物(9.9mg,29%)。MS：m/z=362.4(M+H+)
實例79
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈
產物(2.3mg,6.6%)係在實例78之製備型HPLC分離中獲得。MS：m/z=371.3(M+H+)
實例80
2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇
在-68℃下將n-BuLi存於己烷中之1.6M溶液(38.3μL,61.2μmol，當量：1.3)添加至8-溴-6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20mg,47.1μmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(1mL)中之溶液。在-68℃下將此溶液攪拌5min，然後添加丙-2-酮(2.73mg,1mL,47.1μmol，當量：1.00)且移除冷卻浴。在室溫下將混合物攪拌10min。藉由製備型HPLC分離混合物以提供無色油狀期望產物(1.7mg,8.9%)。MS：m/z=404.2(M+H+)
實例81
2-[(E)-2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
向3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(120mg,632μmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(25ml)中之溶液添加((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(290mg,632μmol，當量：1.00)(如WO2011150156，第123-125頁，實例24g中所闡述製備)及DBU(106mg,105μl,695μmol，當量：1.1)。將所得溶液在25℃下攪拌18小時。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化，以提供白色固體狀2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(154mg,73%)。MS：m/z=336.6/35/37(M+H+)
b)2-[(E)-2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
向(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(150mg,449μmol，當量：1.00)存於二噁烷(210.4ml)中之溶液通入氬，然後添加酚鈉(78.2mg,673μmol，當量：1.5)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xant-phos)(20.8mg,35.9μmol，當量：0.08)、叁(二亞苄基丙酮)-二鈀氯仿複合物/Pd2(dba)3CHCl3(18.6mg,18.0μmol，當量：0.04)及氮雜環丁烷(76.9mg,90.5μl,1.35mmol，當量：3)。蓋住瓶口且在140℃下在微波爐中照射40分鐘。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙 酯/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供淺黃色固體狀2-[(E)-2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(89mg,63.9%)。MS：m/z=311.5(M+H+),MP：210.4℃
實例82
6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-溴-6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
將溴(1.7g,548μl,10.6mmol，當量：5)添加至存於三氟乙酸(7ml)中之6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(375mg,2.13mmol，當量：1)。將混合物攪拌30min且然後濃縮成油狀物。添加水(30ml)及二氯甲烷(10ml)。藉由添加碳酸氫鈉鹼化混合物且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由層析(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷)純化粗產物以獲得黃色固體狀期望產物(450mg,82.9%)。MS：m/z=255.1(M+H+)
b)6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀產物(190mg)係以與實例52類似之方式自5-溴-6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺獲得。MS：m/z=458.4(M+H+)
實例83
5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈
淺黃色固體狀產物(6mg,18%)係以與實例78類似之方式自6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶獲得。MS：m/z=405.4(M+H+)
實例84
5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將存於庚烷中之1M二甲基鋅(70μL,70μmol，當量：1.00)添加至存於二噁烷(1ml)中之6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,65.5μmol，當量：1.00)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷-氯化鎳(II)(13mg, 24.0μmol，當量：0.366)。在微波爐中將混合物於100℃下加熱1h。藉由製備型HPLC純化以獲得白色固體狀期望產物(16mg,61.7%)。MS：m/z=394.4(M+H+)
實例85
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
白色固體狀產物(6.3mg)係以與實例72類似之方式自2-胺基-6-甲基吡啶-3-醇獲得。MS：m/z=362.3(M+H+)
實例86
6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色粉末狀產物(18mg,40%)係以與實例84類似之方式使用二乙基鋅替代二甲基鋅作為起始材料獲得。MS：m/z=408.2(M+H+)
實例87
1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮
a)1-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮
在140℃下在氬氣氛下在閉合容器中將(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(case 30922，實例9a)p31)(56mg,168μmol，當量：1.00)、吡咯啶-2-酮(28.6mg,25.7μl,336μmol，當量：2)、碳酸銫(76.4mg,235μmol，當量：1.4)、叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)/Pd2(dba)3(3.07mg,3.35μmol，當量：0.02)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xant-phos)(3.88mg,6.7μmol，當量：0.04)存於二噁烷(3ml)中之通氬混合物加熱1.5小時。添加額外4份Pd2(dba)3及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xant-phos)且再持續加熱1.5小時直至HPLC顯示芳基溴化物完全轉化。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇5%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供灰白色固體狀1-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮(27mg,47.6%)。MS：m/z=339.6(M+H+),MP：242.5℃
b)1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮
在25℃下在氫氣氛下將(E)-1-(5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-2-酮(24mg,70.9μmol，當量：1.00)及碳載鈀10%(7.5mg,7.1μmol，當量：0.1)存於甲醇(15ml)中之混合物攪拌5小時。添加額外觸媒(0.1當量)且再持續氫化6小時直至HPLC顯示完全轉化。過濾掉觸媒，蒸發濾液以提供無色油狀1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮(24mg,99.4%)。MS：m/z=341.6(M+H+)
實例88
6-氯-2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛
將N,N-二異丙基乙基胺(900mg,1.22ml,6.97mmol，當量：2.00)添加至存於二乙醚(10ml)中之3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(500mg,3.5mmol，當量：1.00)。在0℃下添加溴化氰(369mg,3.5mmol，當量：1.00)存於二乙醚(2mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜，過濾且在40℃下在旋轉蒸發器上濃縮，使壓力保持在100毫巴以上(產物為揮發物)。在0℃下將2,2-二氯乙醯氯(510mg,0.336ml,3.5mmol，當量：1.00)添加至粗中間體中。將混合物攪拌15min。添加二氯甲烷(6ml)，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(452mg,0.61ml,3.5mmol，當量：1.00)。在0℃下逐滴添加1-甲基肼甲酸第三丁基酯(555mg,0.62 ml,3.8mmol，當量：1.09)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加三氟乙酸(4g,2.7ml,35mmol，當量：10)。在回流下將反應混合物加熱1.5h且然後濃縮成油狀物。將混合物分配於飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。用飽和氯化銨溶液洗滌合併之有機層且然後經硫酸鈉乾燥並濃縮成油狀物。添加乙醇(12ml)及水(24ml)，然後添加乙酸鈉(717mg,8.75mmol，當量：2.5)。將反應混合物於60℃下加熱1h。用乙酸乙酯萃取混合物。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮真空以獲得白色粉末狀期望產物(699mg,92%)。MS：m/z=217.3(M+H+)
b)6-氯-2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀產物(16mg)係以與實例50類似之方式自3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛及5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=450.4(M+H+)
實例89
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H- [1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-甲基氮雜環丁烷苯磺酸酯(206mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供亮黃色黏性油狀5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(51mg,35.0%)。MS：m/z=325.6(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-甲基氮雜環丁-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(50mg,154μmol，當量：1.00)來製備以提供無色油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(45mg,89.4%)。MS：m/z=327.5(M+H+)
實例90
2-{2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(87.2mg,673μmol，當量：1.5)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供淺黃色油狀2-{(E)-2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(57mg,36.7%)。MS：m/z=347.5(M+H+)
b)2-{2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-2-(2-(3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(54mg,156μmol，當量：1.00)來製備以提供灰白色固體狀2-{2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(51mg,93.9%)。MS：m/z=349.5(M+H+),MP：141.3℃
實例91
6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)6-氯-2-碘-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將異硫氰酸乙氧基羰基酯(111mg,0.1ml,0.852mmol，當量：1.50)添加至存於二噁烷(10ml)中之6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,0.568mmol，當量：1.00)。將混合物於60℃下加熱1h。過濾混合物。將殘餘物懸浮於乙醇(10ml)中，添加羥基胺鹽酸鹽(197mg,2.84mmol，當量：5)及N,N-二異丙基乙基胺(220mg,0.3ml,1.7mmol，當量：3)。在回流下將混合物加熱過夜且然後濃縮成油狀物。添加水(15ml)且過濾混合物。用水及醚洗滌殘餘物，且然後溶解於乙腈(10ml)中。添加異戊腈(111mg,127μl,628μmol，當量：1.1)及碘化銅(I)(160mg,838μmol，當量：1.5)。在80℃下將混合物攪拌1h。經SiO2過濾混合物，濃縮，懸浮於乙酸乙酯中且再經SiO2過濾並濃縮以獲得淺黃色粉末狀產物(120mg,58%)。MS：m/z=362.2(M+H+)。
b)5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑
在室溫下在氬氣氛下向1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(2.06g,11.4mmol)及碳酸鉀(3.16g,22.9mmol)存於甲醇(75ml)中之攪拌混合物逐滴添加1-重氮-2-側氧基丙基膦酸二甲基酯(2.64g,2.1ml,13.7mmol)存於甲醇(15ml)中之溶液。然後在室溫下持續攪拌3h。用二乙醚稀釋混合物且用10% NaHCO3溶液洗滌。用二乙醚萃取水相。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用CH2Cl2/MeOH梯度作為溶析劑藉由矽膠層析來純化粗產物以提供灰白色固體狀標題化合物(725mg,36%)。MS：m/z=177.2(M+H+)
c)6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將6-氯-2-碘-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13mg,36.0μmol，當量：1.00)、5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(8mg,45.4μmol，當量：1.26)、三乙胺(7.26mg,10μl,71.7μmol，當量：2.00)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(5mg,7.12μmol，當量：0.198)添加至二甲基甲醯胺(1ml)中。添加碘化銅(I)(1mg,5.25μmol，當量：0.146)且在80℃下將混合物攪拌2h。藉由製備型TLC(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷)純化粗材料以獲得白色粉末狀產物(6.8mg,46%)。MS：m/z=410.4(M+H+)
實例92
2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(120mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色非晶型固體狀2-{(E)-2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(33mg,21%)。MS：m/z=351.6(M+H+)
b)2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(31mg,88.5μmol，當量：1.00)來製備以提供無色油狀2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(32mg,103%)。MS：m/z=353.6(M+H+)
實例93
2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(94.2mg,436μmol，當量：1.00)作為醛來製備，以提供淺黃色固體狀2-{(E)-2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(80mg,50.9%)。MS：m/z=361.5(M+H+),MP：207.5℃
b)2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-2-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(71mg,197μmol，當量：1.00)來製備以提供白色固體狀2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙 基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(39mg,54.6%)。MS：m/z=363.6(M+H+)
實例94
2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(113mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供淺黃色固體狀2-{(E)-2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑-[1,5-a]吡嗪(54mg,35.1%)。MS：m/z=343.5(M+H+)
b)2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(S,E)-2-(2-(3-(3-氟吡 咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(48mg,140μmol，當量：1.00)來製備以提供無色油狀2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(56mg,116%)。MS：m/z=345.6(M+H+)
實例95
6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺棕色固體狀產物(37mg)係以與實例72類似之方式自3-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=412.4(M+H+)
實例96
2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(113mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供淺黃色固體狀2-{(E)-2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(36mg,23.4%)。MS：m/z=343.5(M+H+)
b)2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(R,E)-2-(2-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(37mg,108μmol，當量：1.00)來製備以提供白色固體狀2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(16mg,43%)。MS：m/z=345,5(M+H+)
實例97
環丙基甲基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用1-環丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽(109mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃 色黏性油狀環丙基甲基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺(5mg,3.29%)。MS：m/z=339.5(M+H+)
實例98
6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-(2,2,2-三氟-乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色泡沫狀產物(27mg)係以與實例72類似之方式自6-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺獲得。MS：m/z=444.1(M+H+)
實例99
2-{2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-氮雜-二環[3.2.0]-庚 烷鹽酸鹽(158mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色油狀2-{(E)-2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑-[1,5-a]吡嗪(29mg,18.4%)。MS：m/z=351.5(M+H+)
b)2-{2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-2-(2-(3-(3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20mg,57.1μmol，當量：1.00)來製備以提供無色油狀2-{2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(21mg,104%)。MS：m/z=353.6(M+H+)
實例100
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
外消旋5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(169mg,496μmol，當量：1.00)之對掌性HPLC分離(實例83c)：第一峰A+，提供淺黃色油狀5,8- 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(67mg,39.6%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例101
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
外消旋5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(169mg,496μmol，當量：1.00)之對掌性HPLC分離(實例83c)：第二峰B-，提供淺黃色油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(66mg,39.1%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例102
2-[(E)-2-(5-氮雜環庚-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用氮雜環庚烷(89.0mg,101μl，898μmol，當量：2.00)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色蠟質固體狀2-[(E)-2-(5-氮雜環庚-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯 基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10.8mg,6.83%)。MS：m/z=353.5(M+H+)
實例103
7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
白色粉末狀產物(12mg)係以與實例75類似之方式自4-氯-5,6-二甲基-2-三氟甲基-1,3-嘧啶獲得。MS：m/z=395.6(M+H+)
實例104
1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-醇
a)5,8-二甲基-2-((E)-2-{2-甲基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-吡咯啶-1-基]-2H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯啶(154mg,898μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色油狀5,8-二甲基-2-((E)-2-{2-甲基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)- 吡咯啶-1-基]-2H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(37mg,19.4%)。MS：m/z=425.6(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-(2-{2-甲基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-吡咯啶-1-基]-2H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(37mg,87.2μmol，當量：1.00)來製備以提供淺黃色黏性油狀5,8-二甲基-2-(2-{2-甲基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-吡咯啶-1-基]-2H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(30mg,80.7%)。MS：m/z=427.6(M+H+)
c)1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-醇
向5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(30mg,70.3μmol，當量：1.00)存於甲醇(3ml)中之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(669μg,3.52μmol，當量：0.05)，在25℃下在氮氣氛下將所得混合物攪拌2小時-->幾乎無反應，添加另一份對甲苯磺酸單水合物(13.4mg,70.3μmol，當量：1.00)，在25℃下持續攪拌過夜。蒸發溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鎂 乾燥，過濾且蒸發。藉由HPLC分離純化以提供淺黃色黏性油狀1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-醇(2.05mg,8.51%)。MS：m/z=323.5(M+H+)
實例105
6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀產物(5mg)係以與實例69類似之方式使用1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛作為起始材料獲得。MS：m/z=414.3(M+H+)
實例106
6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色固體狀產物(20mg)係以與實例95類似之方式使用1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛作為起始材料獲得。MS：m/z=412.3(M+H+)
實例107
((R)-1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯
a)((R)-1-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(125mg,673μmol，當量：1.50)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色固體狀((R)-1-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯(43.7mg,20.6%)。MS：m/z=440.6(M+H+)
b)((R)-1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(R,E)-1-(5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(38.68mg,88.0μmol，當量：1.00)來製備以提供橙色固體狀((R)-1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯(31mg,79.8%)。MS：m/z=442.5(M+H+)
實例108
5,8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 a)-d)中所闡述相同之方式使用吡咯啶替代六氫吡啶來製備，以提供黃色固體狀2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(599mg,50.9%)。MS：m/z=181.4(M+H+),MP：64.7℃
b)5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在25℃下在氬氣氛下向1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1.57g,8.71mmol，當量：1.00)及碳酸鉀(2.41g,17.4mmol，當 量：2)存於甲醇(60ml)中之攪拌混合物逐滴添加1-重氮-2-側氧基丙基膦酸二甲基酯(2.01g,1.57ml,10.5mmol，當量：1.2)存於甲醇(12ml)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌3h。將粗材料施加於矽膠上且於50g矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇0%-10%作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供橙色固體狀5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(785mg,51.1%)。MS：m/z=149.2(M+H+)
c)5,8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例75e)中所闡述相同之方式使用5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(62.1mg,352μmol，當量：1.00)替代1-乙基-3-乙炔基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑來製備以提供淺棕色固體狀5,8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(33mg,29.1%)。MS：m/z=323.5(M+H+)
實例109
5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯啶-1-硫代甲醯基)-醯胺
係以與實例49 a)中所闡述相同之方式使用吡咯啶替代六氫吡啶來製備以提供黃色油狀3-甲基-丁-2-烯酸(吡咯啶-1-硫代甲醯基)-醯胺(11.55g,110%)。MS：m/z=213.1(M+H+)
b)3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺
係以與實例49 b)中所闡述相同之方式使用3-甲基-N-(吡咯啶-1-硫代甲醯基)丁-2-烯醯胺(10.5g,49.5mmol，當量：1.00)來製備以提供黃色油狀3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺(10.94g,97.8%)。MS：m/z=227.4(M+H+)
c)5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在100℃下將3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺(130mg,0.575mmol)及苯肼(0.6ml,5.75mmol)之混合物攪拌3小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌兩次。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用存於己烷中之50%乙酸乙酯藉由矽膠管柱層析來純化粗材料以提供無色液體狀5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(60mg,38.87%)。MS：m/z=268.8(M+H+)
d)2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 d)中所闡述相同之方式使用5-(2-甲基-丙烯基)-1-苯基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(200mg,0.746mmol)來製備以提供未經進一步純化即使用之黃色液體狀2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(220mg，粗產物)。
e)5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(220mg,0.909mmol)作為醛來製備，以提供白色固體狀5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(150mg,42%，含有TPPO)。MS：m/z=387(M+H+)
f)5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(5,8-二甲基-2-[(E)-2- (2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(150mg,0.389mmol)來製備以提供白色固體狀5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(85mg,56.31%)。MS：m/z=388.8(M+H+)
實例110
2-{2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)1-(2,2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
係以與實例109c)中所闡述相同之方式使用(2,2-二氟乙基)肼鹽酸鹽(673mg,3.98mmol)及二異丙基乙基胺(1.84ml,10.619mmol)作為鹼來製備以提供無色液體狀1-(2,2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(150mg,44%)。MS：m/z=256.8(M+H+)
b)2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛
係以與實例49 d)中所闡述相同之方式使用1-(2,2-二氟-乙基)-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(300mg,1.17mmol)來製備以提供未經進一步純化即使用之黃色固體狀2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(350mg，粗產物)。
c)2-{(E)-2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(350mg,1.52mmol)作為醛來製備以提供黃色固體狀2-{(E)-2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(130mg,23%)。MS：m/z=375(M+H+)
d)2-{2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用2-{(E)-2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(130mg,0.348mmol)來製備以提供白色固體狀2-{2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(35mg,27%)。MS：m/z=349(M+H+)
實例111
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例49e)中所闡述相同之方式使用((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化鏻(350mg,763μmol，當量：1.00)及1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(148mg,763μmol，當量：1.00)來製備以提供亮黃色固體狀5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(190mg,73.6%)。MS：m/z=339.5(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(190mg,561μmol，當量：1.00)來製備以提供淺黃色油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑- 3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(197mg,103%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例112
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
外消旋5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(190mg,558μmol，當量：1.00)之對掌性HPLC分離(實例181b)：第一峰A+，提供無色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(76.8mg,40.4%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例113
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
外消旋5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(190mg,558μmol，當量：1.00)之對掌性HPLC分離(實例181b)：第二峰B-，提供無色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(32.9mg,38.4%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例114
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a){5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-胺基甲酸第三丁基酯
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(R)-2-(三氟甲基)-吡咯啶(83.3mg,598μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供灰白色固體狀{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-胺基甲酸第三丁基酯(20mg,17.0%)。MS：m/z=393.5(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(R,E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20mg,51.0μmol，當量：1.00)來製備以提 供淺黃色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(18mg,89.5%)。MS：m/z=395.5(M+H+)
實例115
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(83mg,683μmol，當量：2.28)替代吡咯啶-2-酮來製備，以提供橙色固體狀5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-(3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(65mg,64.2%)。MS：m/z=339.2(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式自(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(3-甲基吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(60mg,177μmol，當量：1.00)來製備以在對掌性製備型HPLC分離後提供灰白色固體狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(5mg,8.28%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例116
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例115 b)中所闡述相同之方式來製備以在對掌性製備型HPLC分離後提供灰白色固體狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(7.5mg,12.4%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
實例117
2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪及2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
a)5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
在100℃下在密封管中將3-甲基-丁-2-烯酸1-甲基硫基-1-吡咯啶-1-基-甲-(Z)-亞基醯胺(1.2g,5.3mmol)及肼溶液之混合物攪拌2小時。冷卻混合物且濃縮。使用存於己烷中之50%乙酸乙酯藉由combiflash管柱層析來純化粗材料以獲得白色固體狀5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(300mg,29.39%)。MS：m/z=193(M+H+)
b)1-環丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(a)與1-環丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(b)
將5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(300mg,1.56mmol)存於二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液冷卻至0℃。在0℃下緩慢添加氫化鈉(60%存於油中，0.112g,4.68mmol)。此後在0℃下逐滴添加溴甲基-環丙烷(0.3ml,3.12mmol)。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌4小時。用水(50ml)稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取3次。用水(3次)、鹽水將有機層洗滌，且經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。使用存於己烷中之20%乙酸乙酯藉由矽膠管柱層析來純化粗材料以獲得1-環丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(a)及1-環丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(b)之白色固體狀混合物(200mg,52%)。MS：m/z=247.6(M+H+)
c)2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(a)與1-環 丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(b)
係以與實例49 d)中所闡述相同之方式使用1-環丙基甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑及1-環丙基甲基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑之混合物(200mg,0.813mmol)來製備以提供2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(a)與1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(b)之混合物(200mg，粗產物)，該混合物未經進一步純化即使用。
d)2-[(E)-2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)與2-[(E)-2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛與1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛之混合物(220mg,1.0mmol)作為醛來製備以提供2-[(E)-2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)與2-[(E)-2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)之黃色固體狀混合物(110mg,30%)。MS：m/z=365 (M+H+)
e)2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)與2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用2-[(E)-2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪及2-[(E)-2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪之混合物(110mg,0.302mmol)來製備以提供2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)及2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)之混合物。經由製備型HPLC分離兩種異構體以提供白色固體狀2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)(20mg,18%)。MS：m/z=367(M+H+)及白色固體狀2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)(18mg,16%)。MS：m/z=367(M+H+)
實例118
5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
a)5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(100mg,299μmol，當量：1.00)替代2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪及(R)-2-(三氟甲基)-吡咯啶(83.3mg,598μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供淺黃色固體狀5,8-二甲基-2-{(E)-2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(17mg,14.5%)。MS：m/z=393.4(M+H+)
b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(R,E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑-[1,5-c]嘧啶(14mg,35.7μmol，當量：1.00)來製備以提供 無色黏性油狀5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(14mg,98.6%)。MS：m/z=395.5(M+H+)
實例119
6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將1-溴-2-甲氧基乙烷(10.7mg,7.26μl,77.3μmol，當量：1.2)添加至存於二甲基甲醯胺(1ml)中之6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(23.3mg,64.4μmol，當量：1.00)及K2CO3(26.7mg,193μmol，當量：3)。在50℃下將混合物攪拌2h。藉由製備型HPLC純化粗材料以獲得白色粉末狀期望產物(7mg,25%)。MS：m/z=420.6(M+H+)
實例120
6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色粉末狀產物(3mg,10%)係以與實例119類似之方式自4-溴四氫-2H-吡喃獲得。MS：m/z=446.6(M+H+)
實例121
4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]嗎啉
白色粉末狀產物(5mg,16%)係以與實例119類似之方式自4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽獲得。MS：m/z=475.7(M+H+)
實例122
6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1,2-二胺；2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
白色固體狀鹽(2g,68%)係以與實例26b類似之方式自6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺製備。MS：m/z=226.2(M+)及199.2(M-)
b)6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀產物(14mg)係以與實例61類似之方式使用(四氫-2H-吡喃-4-基)肼鹽酸鹽及5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1,2-二胺；2,4,6-三甲基苯磺酸鹽作為起始材料來製備。MS：m/z=484.2(M+H+)
實例123
2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)及2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
a)1-環丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(a)與1-環丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(b)
將2,2'-聯吡啶(203mg,1.30mmol)、乙酸銅(236mg,1.30mmol)及碳酸鈉(276mg,2.60mmol)添加至5-(2-乙基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(250mg,1.30mmol)及環丙基硼酸(203mg,1.30mmol)存於DCE(10ml)中之溶液。在70℃下將反應混合物加熱16小時。冷卻後，用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和氯化銨水溶液洗滌。用鹽水洗滌經分離有機萃取物且經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。 使用存於己烷中之20%乙酸乙酯藉由矽膠管柱層析來純化粗材料以提供白色固體狀1-環丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(a)與1-環丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(b)(200mg,66%)。MS：m/z=232.8(M+H+)
b)2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(a)與1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(b)
係以與實例49 d)中所闡述相同之方式使用1-環丙基-5-(2-甲基-丙烯基)-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑與1-環丙基-3-(2-甲基-丙烯基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑之混合物(200mg,0.862mmol)來製備以提供2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(a)與1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛(b)之黃色固體狀混合物(220mg，粗產物)，該混合物未經進一步純化即使用。c)2-[(E)-2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)與2-[(E)-2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-甲醛與1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲醛之混合物(220mg,1.068mmol)作為醛來製備以提供2-[(E)-2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪(a)與2-[(E)-2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)之黃色固體狀混合物(60mg,16%)。MS：m/z=351(M+H+)
d)2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)及2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用2-[(E)-2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪與2-[(E)-2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪之混合物(110mg,0.314mmol)來製備以提供2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)及2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)之混合物。經由製備型HPLC分離兩種異構體以提供白色固體狀2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(a)(15mg,13.5%)。MS：m/z=353(M+H+)及白色固體狀2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)(18mg,16.2%)。MS：m/z=353(M+H+)
實例124
2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯啶(68.9mg,598μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供黃色固體狀2-{(E)-2-[5-((R)-2-甲氧基-甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(21mg,19%)。MS：m/z=369.5(M+H+)
b)2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(R,E)-2-(2-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(20mg,54.3μmol，當量：1.00)來製備以提供無色油狀2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(15.9mg,79%)。MS：m/z=371.5(M+H+)
實例125
2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基氧基)-1-嗎啉基乙酮
灰白色固體狀產物(12.6mg,51.8%)係以與實例119類似之方式自2-氯-1-嗎啉基乙酮獲得。MS：m/z=489.6(M+H+)
實例126
(-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)1-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙醇
在-78℃下在氬氣氛下向3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.634g,10.9mmol，當量：1.00)存於四氫呋喃(184ml)中之溶液逐滴添加存於己烷中之1.6M正丁基鋰(6.83ml,10.9mmol，當量：1.00)。在-75℃下將所得混合物攪拌20分鐘，然後緩慢添加乙醛(1.2g,1.54ml,27.3mmol，當量：2.5)存於四氫呋喃(36.9ml)中之溶液且在-75℃下再持續攪拌1.5小時。用飽和NH4Cl水溶液驟冷混合物且升溫至25℃。用乙酸 乙酯稀釋混合物且用水洗滌兩次。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以提供淺黃色油狀1-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙醇(1.639g,72.7%)。MS：m/z=206/209(M+H+)
b)1-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙酮
將1-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇(1.639g,7.95mmol，當量：1.00)及吡啶(944mg,965μl,11.9mmol，當量：1.5)存於二氯甲烷(237ml)中之溶液冷卻至0℃，然後添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane，15%存於二氯甲烷中，24.7g,8.75mmol，當量：1.1)。在0℃下在氮氣氛下將所得混合物攪拌4小時。用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗材料施加於矽膠上且於20g矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇0%-3%及5% NH3作為溶析劑藉由急驟層析來純化以提供白色固體狀1-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙酮(948mg,58.4%)。MS：m/z=203(EI)
c)2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例49 e)中所闡述相同之方式使用1-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酮(667mg,3.27mmol，當量：1)替代醛來製備以提供白色固體狀2-[2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(488mg,39.4%)。MS：m/z=350.3 (M+H+)
d)5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用(E)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(448mg,1.29mmol，當量：1.00)替代2-[(E)-2-(5-溴-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪及吡咯啶(183mg,213μl,2.57mmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供白色固體狀5,8-二甲基-2-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(109mg,41.1%)。MS：m/z=339.5(M+H+)
e)5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(173mg,511μmol，當量：1.00)來製備以提供淺棕色固體狀5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(170mg,97.7%)。MS：m/z=341.5(M+H+)
f)(-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
外消旋5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(170mg,499μmol，當量：1.00)之對掌性HPLC分離提供白色固體狀(-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(63mg,37.1%)，其作為負旋之第二溶析鏡像異構體。MS：m/z=341.5(M+H+)。
實例127
(R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀產物(28mg)係以與實例88類似之方式自(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽獲得。MS：m/z=432.2(M+H+)。
實例128
6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)6-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5- 基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺棕色油狀產物(450mg)係以與實例61類似之方式自5-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1,2-二胺；2,4,6-三甲基苯磺酸鹽獲得。MS：m/z=520.3(M+H+)
b)6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將三氟乙酸(9.87g,6.67ml,86.5mmol，當量：100)添加至6-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(450mg,865μmol，當量：1.00)中。在回流下將混合物加熱4h且然後濃縮成油狀物。添加水(15ml)且藉由添加碳酸氫鈉鹼化混合物。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成油狀物。藉由層析(SiO2，甲醇/乙酸乙酯)純化粗產物以提供灰白色固體狀產物(140mg,40.5%)。MS：m/z=400.2(M+H+)
實例129
2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)2-{(E)-2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87a)中所闡述相同之方式使用3-(二氟甲基)-吡咯啶鹽酸鹽(94.3mg,598μmol，當量：2)替代吡咯啶-2-酮來製備以提供淺黃色固體狀2-{(E)-2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(74mg,66.1%)。MS：m/z=375.5(M+H+)
b)2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
係以與實例87 b)中所闡述相同之方式使用(E)-2-(2-(3-(3-(二氟-甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙烯基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(74mg,198μmol，當量：1.00)來製備以提供淺黃色固體狀2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(66mg,88.7%)。MS：m/z=349.5(M+H+)
實例130
6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)5-氯-3-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-胺
在0℃下將二乙基胺基三氟化硫(DAST,355mg,291μl,2.2mmol，當量：3)添加至存於二氯甲烷(5ml)中之2-胺基-6-甲基菸醛(100mg,734μmol，當量：1.00)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥且然後濃縮成油狀物。添加乙腈(5ml)，然後添加N-氯琥珀醯亞胺(196mg,1.47mmol，當量：2)。在室溫下將混合物攪拌過夜且然後濃縮成油狀物。藉由管柱層析(SiO2,MeOH/25% NH4OH水溶液/二氯甲烷)來純化混合物以獲得白色固體狀期望產物(30mg,21%)。MS：m/z=193.3(M+H+)
b)6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
淺黃色油狀產物(4mg)係以與實例52類似之方式自5-氯-3-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-胺獲得。MS：m/z=396.6(M+H+)
實例131
6-氯-2-(2-(1-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在100℃下在空氣下在密封管中將6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,75.0μmol，當量：1.00)、環丙基硼酸(19.3mg,225μmol，當量：3)、乙酸銅(II)(27.3mg,150μmol，當量：2)、分子篩、吡啶(47.5mg,48.6μl,600μmol，當量：8)、三乙胺(38.0mg,52.3μl,375μmol，當量：5)存於四氫呋喃(4ml)中之混合物加熱2h。過濾且將混合物濃縮成油狀物。添加水且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且然後濃縮。藉由製備型HPLC分離混合物以獲得無色油狀產物(4.8mg,14.5%)。MS：m/z=440.2(M+H+)
實例132
6-氯-2-(2-(1-環丙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
白色固體狀期望產物(5.1mg,15.5%)係在實例131之層析分離中獲得。MS：m/z=440.2(M+H+)
實例133
7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)喹喏啉
a)2-{(E)-2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙烯基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
在室溫下將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.5g,6.61mmol，當量：1.00)、碘化鉀(110mg,661μmol，當量：0.10)、4-甲氧苄氯(1.14g,990μl,7.27mmol，當量：1.1)及N,N-二異丙基乙基胺(1.71g,2.31ml,13.2mmol，當量：2.0)於乙腈(23.0ml)中攪拌過夜。將粗材料施加於矽膠上且藉由管柱純化以獲得白色固體狀3,5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑(1.79g,78%)。MS：m/z=348.1(M+H+)
b)3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑
係以與實例47(b-d)中所闡述相同之方式自1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)-1H-1,2,4-三唑(153mg,432μmol，當量：1.00)來製備以提供淺棕色固體狀3-乙炔基-1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(118mg,96.8%)。MS：m/z=283.4 (M+H+)
c)7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)喹喏啉
向3-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑(115mg,407μmol，當量：1.00)、2,7-二氯喹喏啉(89.2mg,448μmol，當量：1.1)及三乙胺(61.8mg,85.2μl,611μmol，當量：1.5)存於四氫呋喃(3ml)中之混合物通入氬，然後添加碘化銅(I)(3.1mg,16.3μmol，當量：0.04)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(11.4mg,16.3μmol，當量：0.04)及三苯基膦(4.27mg,16.3μmol，當量：0.04)，蓋住容器口且於75℃下加熱18小時。將粗材料施加於矽膠上且藉由急驟層析來純化以獲得黃色固體狀7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-喹喏啉(89mg,49.1%)。MS：m/z=445.4(M+H+)
實例134
7-氯-2-(2-(5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)喹喏啉
a)7-氯-2-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-喹喏啉
在氫氣氛下將7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)喹喏啉(33mg,74.2μmol，當量：1.00)與5wt%硫酸鋇載還原鈀(33.0mg,310μmol，當量：4.18)一起於乙酸乙酯(12ml)中攪拌2.5h。然後添加3滴乙酸且持續攪拌1.5h。將粗材料施加於矽膠上且藉由管柱層析來純化以獲得淺紅色油狀7-氯-2-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-喹喏啉(17mg,51.1%)。MS：m/z=449.4(M+H+)
b)7-氯-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉
在120℃下將7-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)喹喏啉(17mg,37.9μmol，當量：1.00)與苯甲醚(81.9mg,82.7μl,757μmol，當量：20)一起於三氟乙酸(173mg,117μl,1.51mmol，當量：40)中攪拌過夜。藉由添加2N氫氧化鈉水溶液來鹼化混合物且用1,2-二氯甲烷萃取3次，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將粗材料施加於矽膠上且藉由管柱層析來純化以獲得灰白色固體狀7-氯-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉(2.2mg,17.7%)。MS：m/z=329.12(M+H+)
實例135
6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉
a)6-氯-3-甲基-1H-喹喏啉-2-酮與7-氯-3-甲基-1H-喹喏啉-2-酮
在室溫下將4-氯苯-1,2-二胺(5g,35.1mmol，當量：1.00)於水(50ml)中攪拌。在水(20ml)中逐滴添加2-側氧基丙酸(3.09g,2.44ml,35.1mmol，當量：1.00)。在室溫下將深色混合物攪拌30min。過濾掉沈澱且用水洗滌並在高真空下乾燥以獲得棕色固體狀6-氯-3-甲基-1H-喹喏啉-2-酮與7-氯-3-甲基-1H-喹喏啉-2-酮(5.06g,37.1%)。MS：m/z=195.03(M+H+)
b)3-溴-6-氯-2-甲基-喹喏啉與2-溴-6-氯-3-甲基-喹喏啉
將6-氯-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮化合物與7-氯-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(300mg,77lμmol，當量：1.00)於三溴氧磷(1.6g,5.58mmol，當量：7.24)中在不添加溶劑下(neat)攪拌。添加N,N-二甲基甲醯胺(1滴)(771μmol，當量：1.00)且在105℃下將混合物攪拌1.5h。將混合物添加至冰水中且用25%氫氧化銨水溶液中和。過濾所沈澱固體且在高真空下乾燥，然後藉助製備型HPLC以獲得淺棕色固體狀3-溴-6-氯-2-甲基-喹喏啉與2-溴-6-氯-3-甲基-喹喏啉(40mg,10.1%)。 MS：m/z=195.03(M+H+)
c)6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉
在室溫下在氬氣氛下向2-溴-6-氯-3-甲基喹喏啉與3-溴-6-氯-2-甲基喹喏啉(250mg,485μmol，當量：1.00)及5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑(94.1mg,534μmol，當量：1.1)存於N,N-二甲基甲醯胺(7.5ml)中之攪拌溶液添加三乙胺(98.2mg,135μl,971μmol，當量：2)、碘化銅(I)(4.62mg,24.3μmol，當量：0.05)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(17.0mg,24.3μmol，當量：0.05)。向混合物中通入氬，然後在室溫下攪拌整個週末(深色溶液)。在80℃下將混合物再攪拌一夜。將粗材料施加於矽膠上且藉由管柱層析來純化。藉由製備型HPLC分離異構體後獲得黃色固體狀6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉(9.3mg,5.4%)。MS：m/z=353.5(M+H+)
實例136
6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉
係以與實例135 c)中所闡述相同之方式來製備以在對掌性製備型HPLC分離後提供黃色固體狀6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉(5.3mg,3.1%)。MS：m/z=353.5(M+H+)

Claims (12)

  1. 一種式(Ia)或式(Ib)之化合物， 其中B係C1-C4-伸烷基、C2-C4-伸烯基、C2-C4-伸炔基、C3-C5-環烷基，R1及R2係獨立地選自氫、視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基，R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成氮雜螺環烷基、二環或雜環烷基，該雜環烷基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基烷基；C1-C7-羥基烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵烷基、羥基、-NR9R10及側氧基；R3係選自氫、C3-C5-環烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、雜環烷基、視情況經C1-C7烷氧基取代之-(CH2)0,1,2-芳基及視情況經C3-C5-環烷基取代之C1-C7-烷基；R4係選自視情況經1至3個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-鹵烷氧基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基、氰基、胺基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基、雜環烷基，R6及R8係選自C1-C7-烷基，R7係選自雜環烷基，R9及R10係獨立地選自氫、C1-C7-烷基、-C(O)-O-C1-C7-烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中 B係C1-C4-伸烷基、C2-C4-伸烯基、C2-C4-伸炔基；R1及R2係獨立地選自氫、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、(CH2)0,1-C3-C8-環烷基，R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵烷基、羥基及側氧基；R3係選自氫、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-鹵烷基、(CH2)1,2-C3-C5-環烷基、視情況經C1-C7烷氧基取代之-(CH2)1,2-芳基，R4係選自視情況經1至3個選自以下之取代基取代之雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-鹵烷基、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C3-C5-環烷基、氰基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中B係選自由以下組成之群：C2-伸烷基、C2-伸烯基、C2-伸炔基，較佳係伸乙基或伸乙烯基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1與R2連同其所附接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，較佳係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R4係選自由以下組成之群： 其中R5係選自鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-羥基烷基、C1-C7-鹵 烷氧基、C1-C7-鹵烷基、C3-C5-環烷基、氰基、胺基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、視情況經鹵素取代之C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基或雜環烷基，R6及R8係獨立地選自C1-C7-烷基，R7係選自雜環烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R5係選自氫、鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-鹵烷基、C1-C7-烷氧基、氰基。
  7. 如請求項5之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：
  8. 如請求項1或2之化合物，其係選自由以下組成之群：2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二甲基-胺5,8-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H- [1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-喹喏啉2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-喹喏啉5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪7-氯-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]- 乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶5,7-二甲基-2-{2-[5-吡咯啶-1-基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-甲基-胺5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶N-環丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-N,1-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺6-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-[2-(2-乙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-3-甲 基-喹喏啉環丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,6,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,7,8-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶2-{2-[5-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪8-氯-5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-5,8-二甲基-2-[(1S,2S)-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-((1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-(2-(1-乙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-六氫吡啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲 基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-二乙基-胺環丙基-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-乙基-胺6,8-二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6,8-二氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶8-溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑- 5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-甲磺醯基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-環丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6,8-二甲腈6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈2-{6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇2-[(E)-2-(5-氮雜環丁-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈5,6-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基) 乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-2-酮6-氯-2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪環丙基甲基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-甲基-胺6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)- 乙基]-8-(2,2,2-三氟-乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[(E)-2-(5-氮雜環庚-1-基-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪7,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-醇6-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶((R)-1-{5-[2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁基酯5,8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-{2-[2-(2,2-二氟-乙基)-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(2-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(1-環丙基甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)5,8-二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶4-[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]嗎啉6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 2-[2-(2-環丙基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-[2-(1-環丙基-5-吡咯啶-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(b)2-{2-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基氧基)-1-嗎啉基乙酮(-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪6-氯-8-(二氟甲基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-2-(2-(1-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-氯-2-(2-(1-環丙基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-5-甲基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-氯-2-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙炔基)喹喏啉7-氯-2-(2-(5-(吡咯啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)喹喏啉6-氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔 基)-喹喏啉6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯啶-1-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基乙炔基)-喹喏啉。
  9. 一種如請求項1至8中任一項之化合物的用途，其用於製備用來治療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症(Huntington’s disease)、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
  10. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防以下疾病：精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之陽性、陰性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神障礙、焦慮症、驚恐症、強迫性障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、認知缺陷障礙、阿茲海默氏症、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、雙向情感障礙、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨庭頓氏症、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌或乳癌。
  11. 一種製造如請求項1至8中任一項之化合物之方法，該方法包括c)使式(Id)化合物 與d)式(4a)化合物反應 形成式(Ie)化合物 其中n及m為0或1，R1、R2、R3、R4及X係如先前請求項中所定義。
  12. 如請求項11之方法，其中n=0且m=0。
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