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TW201343203A - 含有ω－３脂肪酸之經明膠／藻酸鹽延緩釋放型膠囊，其製法及用途 - Google Patents

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TW201343203A
TW201343203A TW101148998A TW101148998A TW201343203A TW 201343203 A TW201343203 A TW 201343203A TW 101148998 A TW101148998 A TW 101148998A TW 101148998 A TW101148998 A TW 101148998A TW 201343203 A TW201343203 A TW 201343203A
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Ida Marie Wold
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Abstract

本揭露內容關於延緩釋放型膠囊及製造該膠囊之方法。該膠囊包含含有明膠和藻酸鹽之組合物的膠囊殼，其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑，且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊及硬膠囊。

Description

含有ω-3脂肪酸之經明膠/藻酸鹽延緩釋放型膠囊，其製法及用途
本申請案主張於2011年12月22日提交之美國臨時申請案第61/579,374號；於2012年10月5日提交之61/710,483；及於2012年10月26日提交之61/718,950的優先權，其全部內容以引用方式併入本文。
本揭露內容大致上關於明膠/藻酸鹽膠囊及製造這類膠囊的方法。該膠囊適合用於藥物、營養及食品補充應用。本揭露內容進一步關於包含含有明膠和藻酸鹽之組合物的膠囊殼之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊、硬膠囊及大膠囊或微膠囊。該至少一種作用劑可能，例如包含脂肪酸油混合物及至少一種水楊酸鹽。
明膠膠囊已被用於藥學調合物及食品中。明膠具有良好之可用性、成本低，並且沒有毒性。然而，明膠可溶於酸性介質中，因此在胃液中並不穩定。下文中將討論明膠膠囊之一些實例。
WO 2007/098612 A1中揭露用於製備劑量型之耐胃酸明膠組成物，其包含具有額外之官能基(諸如羧酸酯基團或醯基團)及進一步添加藻酸鈉和脂肪酸衍生物的經改質之明膠。明膠改質使正常之軟膠囊和硬明膠膠囊的生產過程得以進行。然而，改質之明膠的反應速率和黏度不容易 控制。
WO 2009/024376中揭露用於固定用於食品添加劑中或作為膳食補充劑之有機或無機固體、親脂性化合物、脂質或微生物的微膠囊，該微膠囊係基於使用藻酸鹽作為該物質之球形基質封裝。該膠囊在藻酸鹽基質中包含額外之佐劑和穩定劑。膠囊被攝入後，固定之成分僅在膠囊通過胃進入十二指腸後才釋放，且受到保護不會被先前之胃的消化作用破壞。WO 2009/024376之膠囊係藉由複混及噴霧乾燥或形成珠粒，並從氯化鈣浴中收集顆粒，隨後進行乾燥來製備。
WO 2010/029433中揭露包含至少一種油相之膠囊，該油相包含脂肪酸油混合物及至少一種在藻酸鹽膠囊調合物中之表面活性劑。要提及的是，膠囊殼中可能存在其它聚合物(例如明膠)。與明膠膠囊相比較，WO 2010/029433之膠囊殼較薄，從而能封裝較大量之物質。此外，WO 2010/029433陳述在溫度和濕度穩定性、減少胃腸道逆流症狀以及不需要檢測牛海綿狀腦病(BSE)方面，藻酸鹽膠囊可能提供幾項超越明膠膠囊之優勢。然而，WO 2010/029433之膠囊不方便生產，因為其另外需要大量的水來沖洗膠囊以除去過量之氯化鈣。
WO 2007/075475中揭露一種膠囊，其中該膠囊殼含有抗胃酸天然聚合物、形成膜之天然聚合物及選擇性地膠凝劑，其中該抗胃酸之聚合物為多醣，諸如果膠及似果膠物質。該形成膜之組成物可用於製備軟膠囊及硬明膠膠 囊，其中該填充物可為液體、半固體或固體片劑。該抗胃酸外殼調合物可添加CaCl2和MgCl2而“凝膠化”。當製備明膠/果膠調合物時，該外殼調合物之黏度大幅增加，特別是在添加氯化鈣或氯化鎂後。黏度增加對製造軟膠囊而言為一種限制因素，且必須以更多的水稀釋該調合物，以使其回復至可操作之範圍內。添加額外的水使外殼在製造過程中更易受損。在乾燥過程中必須將過量的水蒸發；乾燥需耗費更長的時間且在填充調合物中之活性成分可能會暴露在額外的水中較長的時間，這些額外的水將移行入填充調合物中。此外，該額外之水大幅降低外殼之氧氣屏障性能。一些活性填充調合物對水之存在非常敏感，特別是若製造過程中使用片劑時，因為其可能觸發片劑崩解。
JP58194810A2描述尺寸小於5毫米，由明膠和多元醇所組成之微型膠囊，其中該膠囊之表面塗覆諸如氯化鈣之粉末，並以另一甲氧基果膠或藻酸鈉之塗覆層覆蓋。該粉末與多醣反應並使其不溶於酸性介質中。此過程中之困難處為將粉末均勻地施放在該微型膠囊之表面上及在表面上施放以水為底質之塗覆層。由於第二塗覆層含有非常大量的水以溶解果膠或藻酸鹽，水會滲透入明膠殼並將影響物理特性及其保護性能，且需要另一過程來乾燥膠囊。
EP 0 888 778 A1描述欲在結腸中遞送藥物之劑量型，而不會在腸道上部崩解的劑量型。該劑量型係由包圍現存產品之膜或含有該活性成分之殼所組成。該膜調合物係以明膠與多醣(此情況中為果膠)之交互作用為基礎。經由 使果膠與鈣鹽反應，使明膠組分與強醛類交聯而使該膜不會在腸道上部溶解。其它提及之多醣包括藻酸鹽。建議用於此特定應用中之調合物的果膠和明膠範圍極廣，在該組成物之1至99%的範圍內。這類範圍將無法用於工業應用中。此外，該明膠可選擇性地與強醛(包括甲醛)交聯，以保護明膠不受腸道上部之酶作用，否則該明膠將被蛋白水解酶降解。已知，明膠與強醛交聯可使明膠變成完全不溶。將那些醛應用在產品上(無論為膠囊形式或為塗層形式)將對健康呈現一些危害。
JP 200919696中揭露包含膜之腸溶性膠囊，其中該膜含有至少一種選自下列群組之成員：水溶性藻酸鹽、明膠、瓊脂及卡德蘭膠(curdlan)。該膜可能進一步包含至少一種選自下列群組之膠凝劑：結冷膠(gellan gum)、角叉菜膠(carrageenan)、果膠、黃原膠(xanthan gum)、刺槐豆膠(locust bean gum)和羅望子膠(tamarind seed gum)，此外，該膜可能進一步包含增塑劑。該膠囊係經由浸漬塗覆製備，以形成硬膠囊來。該膜據說包含約20-90重量%之藻酸鹽。據操作實例，藻酸鹽構成該膜之至少50重量%且僅製備硬膠囊。
JP 1176369中揭露從黏度為50-400厘泊(在20℃，1%水溶液中)之藻酸鈉製備之腸溶性軟膠囊，其具有由明膠(例如B型明膠)及作為主要原料之增塑劑所組成的軟膠囊薄膜底質，明膠含量為100重量%，增塑劑含量為1-10重量%，不使用二價陽離子來與藻酸鈉交聯並將其凝膠 化。然而，此明膠底質僅限於製造軟凝膠。
JP 2009185022中揭露腸溶性緩釋軟膠囊，其中該軟膠囊係經由揑合明膠、作為增塑劑之多元醇、多醣、鹼金屬鹽及水形成，其中該多醣為選自下列群組之至少二者：角叉菜膠、瓊脂、刺槐豆膠、瓜爾膠、羅望子種子多醣、果膠、黃原膠、葡甘露聚醣、殼多醣、支鏈澱粉、藻酸及藻酸衍生物。該膠囊包含6-40重量%之至少兩種多醣且該鹼金屬鹽為，例如鈣鹽。
US 2007/098786中描述腸溶性丙戊酸軟明膠膠囊，其中該填充材料包含丙戊酸或雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)及選擇性地，一或多種賦形劑。該膠囊殼係從包含成膜聚合物、酸不溶性聚合物、水性溶劑及選擇性地，增塑劑之團塊製備。合適之成膜聚合物包括明膠。合適之酸不溶性聚合物包括，例如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、藻酸鹽，等。該酸不溶性聚合物之存在量為該濕凝膠團塊之約8重量%至約20重量%。酸不溶性聚合物對成膜聚合物之重量比為約25%至約50%。該水性溶劑為水或鹼之水性溶液。合適之增塑劑包括甘油和三乙基檸檬酸酯。腸溶性丙戊酸軟明膠膠囊之尺寸可能小於目前可取得之腸溶衣片劑。
藻酸鹽在形成膜之方案中的用途和應用還沒有被廣泛探討。此種情況的原因包括：尋找與其他可應用在工業環境中之成膜劑的組合物有困難。本揭露內容提供藻酸鹽在形成膜之應用中的用途及其應用條件。
本揭露內容關於使用標準製造過程，以替代材料製造和/或研發之程序製造的延緩釋放型膠囊。
例如，本揭露內容提供可控制耐胃液之程度的具有改質之明膠/藻酸鹽聚合物的延緩釋放型膠囊，根據設定之pH值來調節外殼之溶解，從而能將活性成分進送至胃或腸道，藉此保護活性成分對抗低pH值(參見第4圖)。
此外，該延緩釋放型膠囊可經由使用持續存有之軟明膠膠囊(“軟膠囊”)或硬明膠膠囊的製造過程製造。軟膠囊為藥物、營養或其他單一單位劑量型，其中該外殼包含具有明膠、多醣、纖維素或衍生物和天然聚合物，及至少一種增塑劑的膜。該單位可填充液體、溶液、分散液、懸浮液、乳劑和/或其他單一單位或多單位劑量型。以商品名SOFTLETS®及UNIGELTM出售之產品為軟膠囊之非限制性實例。SOFTLETS®為經膜包衣之單一核心產品。UNIGELTM膠囊為包含軟明膠殼之軟明膠膠囊，該軟明膠殼封裝或被填充珠粒或顆粒形式之固體單位劑量型或複數固體劑量型。例如，UNIGELTM膠囊可能類似於軟膠囊，其具有漂浮在填充劑中之片劑或珠粒，因為該膠囊可能被填充固體核心劑量型及正常之軟膠囊填充調合物。
本揭露內容亦可提供包含明膠/藻酸鹽聚合物膜之新膠囊，該明膠/藻酸鹽聚合物膜可能或可能不與氯化鈣、氯化鎂或氯化鋅，或其它二價鹽類交聯，封裝至少一種作用劑，諸如活性藥物成分或營養或食品補充劑。
此外，本揭露內容提供製造膠囊的方法，其包含現有 之軟明膠膠囊(“軟膠囊”)或硬明膠膠囊製造方法的步驟，其中該明膠/藻酸鹽(其可能包括增塑劑)係澆鑄在冷卻鼓或鑄模成型桿上，並形成藉由各種方式(包括潤滑滾筒)施用之帶狀物或薄膜，及其他成分，藉此將該標準潤滑劑改變成新穎類型，使水溶性成分可施用在膠囊殼上。
下文中更詳細地描述本揭露內容之特殊觀點。本申請案中所使用之術語和定義以及此處之澄清內容旨在代表本揭露內容中之含義。本文中所提及和上文中引用之專利案和科學文獻以引用方式納入本文。若與納入參考之術語及/或定義衝突時，由本文所提供之術語和定義主控。
除非上下文另有規定，單數形式“一(a)”、“一(an)”及“該(the)”包括複數參考項。
術語“大約(approximately)”和“約(about)”意指與引用之數值幾乎相同。如本文所使用者，術語“大約”和“約”一般而言應被理解為包含所指定之量、頻率或數值的±15%。
組成物
本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠 之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值(bloom value)低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
本揭露內容進一步針對用於製造延緩釋放型膠囊之藻酸鹽-明膠薄膜/基質，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠或A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟 膠囊和硬膠囊；惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
於另一實施例中，本揭露內容進一步針對藻酸鹽-明膠薄膜/基質於製造延緩釋放型膠囊的用途，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
此外，本揭露內容關於用於製造延緩釋放型膠囊之藻酸鹽-明膠組成物/混合物，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
於另一實施例中，本揭露內容關於用於製造延緩釋放 型膠囊之藻酸鹽-明膠組成物/混合物，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2 mPa.sec至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
本揭露內容進一步針對延緩釋放型膠囊，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約45 mPa.sec至約420 mPa.sec；而其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；且該膠囊殼還包含至少一種交聯劑。
明膠
明膠為藉由化學-熱萃取從纖維性動物蛋白之膠原蛋白取得之蛋白質物質。此處所揭露之膠囊殼可能，例如包含存在量在約32%至約90%之範圍內(相對於膠囊殼之重量)的明膠。
膠原蛋白
膠原蛋白可在皮膚、骨骼、肌肉和結締組織中找到。膠原蛋白代表一個大蛋白質家族，因此，膠原蛋白被視為多形型蛋白質。迄今為止，至少已鑑定出25種不同膠原蛋白(ALBERTS,B.,et al.,2002.The extracellular matrix of animals.Molecular biology of the cell.4th ed.New York：Garland Science)。該整體結構係由三個以右旋感覺圍繞一個共同軸捲繞之左旋α鏈所組成，以形成三重螺旋鏈。各α鏈中富含序列Gly-X-Y，其中X通常為脯胺酸且Y通常為羥基脯胺酸(VEIS,A.1964.The Macromolecular Chemistry Of Gelatin,New York and London,Academic Press)。甘胺酸佔膠原蛋白中之總胺基酸含量之約33%，而有22%係由脯胺酸和羥基脯胺酸所組成(JOHNSTON-BANKS,F.A.1990.Gelatine.In：HARRIS,P.(ed.)Food Gels.Unilever Research Laboratory,Colworth House,Bedford,UK：Elsevier Science Publishers LTD.,233-289)。其餘部分包括一些其他17種胺基酸(BABEL,W.1996.Gelatine-a versatile biopolymer.Manufacture,applications and chemical modification.Chemie in unserer Zeit,30,86-95)。
明膠製造
使用兩種主要的明膠萃取過程：石灰和酸前處理過 程，隨後以熱水萃取。這些過程產生具有不同分子量之多肽鏈分佈的明膠，這反過來影響黏度及與膜強度有關之稱為布盧姆值的第二性能(改良3-D膠原蛋白結構的能力)。另一個過程為高壓萃取系統。於至少一種此處所揭露之實施例中，該延緩釋放型膠囊包含從高壓萃取技術明取得之明膠。
根據預處理過程和萃取程序的類型，62/3%溶液在60℃下可得之黏度範圍將在約1.5至約5.0 mPa.sec之範圍內。根據原料之類型和來源以及萃取方法，明膠之布盧姆值強度將在約40克到約450克之範圍內。
A型和B型明膠
明膠係藉由破壞膠原蛋白中之二級結構，及某種程度上，更高級之結構製造(Babel,1996)。根據該膠原蛋白性組織已接受之預處理的種類，明膠可能為A或B型。將膠原蛋白處理成明膠的過程有幾種，但正如上文所指出，最常見的有兩種：酸性和鹼性預處理，隨後進行萃取。A型明膠係從動物的皮膚，通常為豬皮或獸皮取得，或從以酸預處理過之牛、豬和其他動物取得。根據該膠原蛋白性原料的性質，將原料留在酸中浸泡10-30小時。B型明膠係來自接受受鹼預處理的膠原蛋白性原料。該鹼方法主要係用於其中該動物被屠宰時已相當老的牛皮和骨膠原蛋白來源(FRANCIS,F.J.1999.Gelatin.Wiley Encyclopedia of Food Science and Technology.2nd ed.：John Wiley & Sons)。根據原料的性質和周圍溫度，將該膠原蛋白性原料留在石灰坑3-10週之期間。除了上文提到之明膠來源外，明膠亦可能包含禽類明膠和/或琥珀醯化(改質的)之明膠。
A型明膠中之胺基酸組成幾乎與母膠原蛋白分子中之胺基酸組成相同。A型明膠之等電點，IEP，係在約pH7至約9的範圍內。B型明膠中之胺基酸組成略有不同，因為麩醯胺(Gln)和天門冬醯胺(Asn)分別過度鹼性脫胺成麩胺酸(Glu)和天門冬胺酸(Asp)。B型明膠中之脫胺使B型明膠之平均IEP在約4.8至約5.5的範圍內(SCHREIBER,R.& GAREIS,H.2007.Gelatine Handbook-Theory and industrial practice,Weinheim,Wiley-VCH)。
此處所揭露之延緩釋放型膠囊中，該明膠可以選自，例如豬骨、豬皮及彼等之混合物。例如，該明膠可能包含A型明膠，例如魚明膠。例如，可能使用A型明膠，因為與相等布盧姆值之B型明膠相比較，其黏度較低。於至少一種實施例中，該明膠包含A型和B型明膠。
一種非限制性實例為該明膠可能包含從熱降解衍生之明膠，其黏度低於約2.2 mPa.sec且布盧姆值低於約200克。另一非限制性實例為該明膠可能包含黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值在約150克至約270克之範圍內的A型明膠。
於至少一種此處所揭露之延緩釋放型膠囊的實施例 中，該明膠包含：．A型明膠及從熱降解衍生，其黏度低於約2.2 mPa.sec且布盧姆值低於約140克之明膠；和/或．黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值在約150克至約250克之範圍內的A型明膠。
分子量分佈
酸性和鹼性預處理結合萃取可產生具有不同長度和分子量之多肽鏈之混合物的最終明膠產物。明膠分裂可產生多分散產物。在明膠中發現之三種主要鏈包括α-、β-和γ-鏈。游離之α-鏈為單股多肽鏈，這些可進一步被分解成子α-鏈，該子α-鏈將具有較一個α-鏈低之分子量(Mw)。該β-鏈為兩個共價鍵聯之α-鏈。3個α-鏈共價鍵聯可產生γ-鏈。
布盧姆強度
明膠之品質經常以布盧姆強度來描述。布盧姆為在標準條件下形成及測量之明膠凝膠的硬度。其等於使用直徑為12.5毫米的平底圓筒形柱塞壓下6.67%重量/體積明膠凝膠(在10℃老化17小時)之表面4毫米所需的確切重量(以克計)(GMIA.2012.Gelatin handbook.Gelatin Manufacturers Institute of America.其可在以下網站取得：http：//www.gelatin-gmia.com/images/GMIA_Gelatin_Manual_2012.pdf)。高品質之明膠與高布盧姆強度相關， 反過來說，其提供具有高膠凝化和熔化溫度之強力凝膠。
一種非限制性之實例為在此處所揭露之至少一種延緩釋放型膠囊的實施例中，該明膠之布盧姆值低於約150克。於另一實施例中，該明膠之布盧姆值低於約220克。再於一實施例中，該明膠之布盧姆值為約140至約180克，諸如約60至約180克。
魚明膠
來自魚類之明膠通常具有較哺乳動物明膠低之膠凝化和熔化溫度(Johnston-Banks,1990；LEUENBERGER,B.H.1991.Investigation of viscosity and gelation properties of different mammalian and fish gelatins.Food Hydrocolloids,5,353-361)。除了分子量之分佈外，黏彈性能係取決於Pro和Hpro之含量(GOMEZ-GUILLEN,M.C.,et al.,2002.Structural and physical properties of gelatin extracted from different marine species：a comparative study.Food Hydrocolloids,16,25-34)。冷水魚明膠凝膠亦較從溫水魚明膠製造之凝膠弱，因為前者之亞胺基酸含量較低(LEDWARD,D.A.1992.Gelation.Food Science Technology Today,6,236-241)。表1中比較來自牛、豬和魚(羅非魚(tilapia))來源之明膠中的脯胺酸(Pro)和羥基脯胺酸(Hpro)之含量。
a)GOMEZ-ESTACA,J.,et al.,2009.Physico-chemical and film-forming properties of bovine-hide and tuna-skin gelatin：A comparative study.Journal of Food Engineering,90,480-486.
b)Zhou et al.(2006).
c)SARABIA,A.I.,et al.,2000.The effect of added salts on the viscoelastic properties of fish skin gelatin.Food Chemistry,70,71-76.
與哺乳動物明膠相比較，來自海洋來源之明膠可能有優勢。一些宗教和文化限制食用豬和牛來源之明膠。對牛海綿狀腦病(BSE)之恐懼亦有利於使用來自魚類之明膠作為食物、營養和製藥應用。此外，每年從魚品加工業釋出大量副產品。此種材料可被用於製造明膠。
於至少一種此處所揭露之延緩釋放型膠囊的實施例中，該膠囊為軟膠囊且該明膠包含魚明膠。
藻酸鹽
此處所揭露之延緩釋放型膠囊在膠囊殼中還包含藻酸鹽。一種非限制性之實例為該藻酸鹽之存在量可能為該明 膠重量之約1%至約5%，或約5%至約20%。
藻酸鹽為天然存在之直鏈、羧基化多醣，其係由兩個糖單體α-L-古羅糖醛酸(guluronic acid)(G)及β-D-甘露糖醛酸(M)組成。藻酸鹽根據藻酸鹽鏈中之古羅糖醛酸和甘露糖醛酸殘基何者佔多數而被稱為“G”或“M”。若“G”殘基部分，FG，高於0.5，則藻酸鹽可能被視為“高G”。相反地，若“M”殘基的部分，FM，高於0.5，則藻酸鹽可能被視為“高M”。“M”或“G”型之廣泛程度亦可以M/G比之比率表示。以藻酸鹽製成之薄膜的強度將取決於此比例，因為，例如，咸信Ca及其它二價離子僅與“G-塊(G-blocks)”結合。“G-塊”為二或更多個連續的“G”殘基。因此，該比例之選擇會影響藻酸鹽之選擇。
此處所揭露之膠囊殼中的藻酸鹽可能選自例如，具有高甘露糖醛酸殘基部分之藻酸鹽(高M藻酸鹽)或具有高古羅糖醛酸殘基部分之藻酸鹽(高G藻酸鹽)。比如，於至少一種實施例中，該藻酸鹽係選自高M藻酸鈉。於另一實施例中，該藻酸鹽係選自高G藻酸鈉。
例如，於至少一種實施例中，該藻酸鹽包舍高M藻酸鹽且該明膠之布盧姆值低於約220克。於另一實施例中，該藻酸鹽包舍高M藻酸鹽或高G藻酸鹽，且M/G比之範圍在約0.37至約3.08(參考：http：//www.fao.org/docrep/X5822E/x5822eO4.htm)。
藻酸鹽為M和G殘基經(1→4)連接而產生具有連 續古羅糖醛酸殘基(GGG)、連續甘露糖醛酸殘基(MMM)、或交替殘基(MGM)塊的族群(SMIDSRD,O.& MOE,S.T.2008.Biopolymer Chemistry,Trondheim,Tapir Academic Press)。
藻酸鹽之化學結構影響多醣之物理性質。β-D-甘露糖醛酸(M)之椅式構形為4C1。在C5之差向異構化過程中，羧酸基團(COOH)翻轉並產生4C1椅式構形之α-L-古羅糖醛酸(G)。此種小交替在整體結構中引入一個大變化。
藻酸鹽常在棕色海藻(諸如北方海帶(Laminaria hyperborean)、掌狀海帶(Laminaria digitata)、日本海帶(Laminaria japonica)，泡葉藻(Ascophyllum nodosum)及巨藻(Macrocystis pyrifera))中發現(SMIDSRD,O.& SKJÅK-BRÆK,G.1990.Alginate as immobilization matrix for cells.Trends in Biotechnology,8,71-78)。一些細菌菌種亦可產生具有更明確之化學和物理性質的藻酸鹽，包括假單胞菌和固氮菌(Azotobacter)之細菌族群(REMMINGHORST,U.& REHM,B.2006.Bacterial alginates：from biosynthesis to applications.Biotechnology Letters,28,1701-1712)。
此處所揭露之延緩釋放型膠囊中的藻酸鹽可選自，例如藻酸鈉、聚乙二醇藻酸鹽以及彼等之混合物。比如，於至少一種實施例中，該明膠包括魚明膠且該藻酸鹽包含從海藻衍生之高M藻酸鈉。
通常用於膠囊中之藻酸鹽具有在20℃，1%溶液中約2.0至約1000.0 mPa.sec之黏度。於至少一種實例中，該黏度範圍嫁約2.0至約600.0 mPa.sec。代表甘露糖醛酸對古羅糖醛酸的比值在約3.0至約0.4之範圍內(例如在約0.9至約1.5之範圍內)的主要為M和G藻酸鹽之兩種形式均可使用。
因此，此處所揭露之延緩釋放型膠囊可，例如包含含有黏度高於420 mPa.sec(諸如在約420至約600 mPa.sec、或約460至約560 mPa.sec，或約480至約540 mPa.sec的範圍內)之高M藻酸鹽的藻酸鹽。
於另一非限制性實例中，該藻酸鹽可能包含黏度低於約30 mPa.sec(諸如黏度低於約20 mPa.sec)之高G藻酸鹽。
於至少一種此處所揭露之延緩釋放型膠囊的實施例中，該藻酸鹽包含黏度在約505至約535 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽，諸如黏度在約510至約530 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽。
再於另一實施例中，該藻酸鹽包含黏度低於40 mPa.sec之高G藻酸鹽；諸如黏度低於約30 mPa.sec之高G藻酸鹽；諸如黏度低於約20 mPa.sec之高G藻酸鹽。
於另一實施例中，該膠囊殼進一步包含至少一種交聯劑，且該藻酸鹽包含黏度在約300至約400 mPa.sec之範圍內(諸如，例如340mPa.sec)的高G藻酸鹽。
於進一步之實施例中，該藻酸鹽包含： ．黏度約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；或．黏度低於約20 mPa.sec之高G藻酸鹽。
此外，在此處所揭露之延緩釋放型膠囊中的藻酸鹽可能具有，例如約50至約350千道耳吞之分子量。
藻酸鹽/明膠組合物
此處所揭露之延緩釋放型膠囊包含明膠和藻酸鹽之組合物，造成黏度交互作用：明膠溶液與藻酸鹽溶液之黏度總和低於其中溶解此兩者之溶液的黏度。於至少一種實施例中，“交互作用參數”的數值範圍係在約3.2至約6.0。“交互作用參數”進一步描述和解釋於以下提供之實例中。
於至少一種實施例中，明膠/藻酸鹽溶液之pH值被調整至約3.5至約5.0之範圍內(諸如約3.7至約4.5)。
此處所揭露之延緩釋放型膠囊包含各種明膠/藻酸鈉組合物。
例如，明膠可以約1%至約10%之黏度低於約20 mPa.sec(1%，20℃)的低分子量(低黏度)“G”藻酸鹽取代，或約1%至約10%之黏度約520 mPa.sec(1%，20℃)(中等黏度)的“M”藻酸鹽取代。換句話說，若使用低黏度G藻酸鹽或中等黏度M藻酸鹽，則調合物中之1-10%的明膠重量可被藻酸鹽取代。
另一實例為明膠可被約1%至約5%中等分子量(中等黏度)的“M”藻酸鹽取代。再於另一實例中，明膠可 被約5%至約10%之黏度低於約20 mPa.sec(1%，20℃)(低黏度)的“G”藻酸鹽取代。
再於另一實例中，明膠可以約1%至約5%之黏度低於約20 mPa.sec(1%，20℃)的“G”藻酸鹽取代。再於另一實例中，明膠可以約5%至約10%之黏度約520 mPa.sec的“M”藻酸鹽取代。
於一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：包含黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約150克之A型豬明膠(例如豬骨、豬皮)的明膠；及含量為該明膠重量之約1%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽係選自黏度為約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：包含黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約200克之A型豬明膠(例如豬骨、豬皮)的明膠；及含量為該明膠重量之約1%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽係選自黏度低於約45 mPa.sec之高G藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊；其中該膠囊殼進一步包含至少一種交聯劑，諸如氯化鈣。
於至少一種實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠， 其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值在約60克到約180克之範圍內；其中該明膠係選自豬骨和豬皮，及含量為該明膠重量之約1%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽包含黏度低於20 mPa.sec之高G藻酸鹽；且該殼進一步包含至少一種選自氯化鈣之交聯劑；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：A型明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值在約60克到約180克之範圍內；其中該明膠係選自豬骨和豬皮，及含量為該明膠重量之約1%至約5%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽為黏度約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
再於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：A型明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值在約60克到約180克之範圍內；該明膠係選自豬骨和豬皮，及含量為該明膠重量之約5%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽包含黏度為約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為硬膠囊。
於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊， 其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型魚明膠和A型豬明膠之明膠，其具有低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值為約180克之黏度；及含量為該明膠重量之約1%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽係選自黏度約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為硬膠囊。
於另一實施例中，本揭露內容針對延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型魚明膠和A型豬明膠之明膠，其具有低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約150-180克之黏度；及含量為該明膠重量之約1%至約10%的藻酸鹽，其中該藻酸鹽係選自黏度約350 mPa.sec之高G藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊或硬膠囊；該膜殼進一步包含至少一種交聯劑。
至少一種增塑劑
當此處所揭露之延緩釋放型膠囊包含軟膠囊，該延緩釋放型膠囊之膠囊殼可能進一步包含至少一種增塑劑。該至少一種增塑劑可能選自，例如甘油、山梨糖醇、山梨糖醇酐溶液、甘露糖醇溶液、聚乙二醇、丙二醇及彼等之混合物。
例如，於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含甘油。
於至少一種實施例中，甘油和明膠之存在量為明膠： 甘油比在約1.4至約5之範圍內。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.5之範圍內的甘油及山梨糖醇(諸如約1至約2.5)，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約40%的範圍內，諸如約10%至約25%。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約4之範圍內的甘油及山梨糖醇酐溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約35%的範圍內，諸如約10%至約35%。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含存在量之比例為約1：3：1之甘油、山梨糖醇溶液及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約4%至約25%的範圍內。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約1至約4之範圍內的甘油及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約3%至約25%的範圍內。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.0之範圍內的山梨糖醇酐溶液及甘露醇溶液，且該甘露醇之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約25%的範圍內。
於至少一種實施例中，該至少一種增塑劑係選選自聚乙二醇及丙二醇，且其存在量相對於該膠囊殼之重量係在 約1%至約7.5%的範圍內。
於至少一種實施例中，該延緩釋放型膠囊為軟膠囊，且該藻酸鹽與明膠組合物及增塑劑之存在量的比值係在約1.4：1至約5：1之範圍內。
於至少一種實施例中，當該膠囊殼包含高G藻酸鹽時，該殼進一步包含至少一種交聯劑。
至少一種交聯劑
此處所揭露之延緩釋放型膠囊的膜外殼可能進一步包含至少一種交聯劑，諸如二價離子。當該至少一種交聯劑包含二價離子時，該藻酸鹽，例如，可能包含高G藻酸鹽。
於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑可能選自CaCl2、MgCl2、ZnCl2、食品級有機酸之鈣鹽以及彼等之混合物。例如，於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑為氯化鈣。於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑可能包含選自，例如Ca2+、Sr2+、Ba2+、Zn2+及Mg2+之交聯離子。
水
在適用的情況下，存在於此處所揭露之延緩釋放型膠囊中的全部水為由山梨糖醇溶液、山梨糖醇酐溶液和/或甘露糖醇溶液供給的水，以及任何添加在調合物中以達到標準明膠調合物中之水量的額外水之組合。軟凝膠之“標 準明膠調合物”包含以各種比例存在之明膠、增塑劑、著色劑和/或遮光劑、調味劑和水。在硬明膠膠囊方面，若適用時，該“標準明膠調合物”包含明膠、水、遮光劑和/或著色劑及防腐劑。
標準明膠調合物可因幾種原因進行修改，諸如：．調整明膠底質之黏度以使其符合生產之操作特性．由於明膠與藻酸鹽交互作用之黏度補償、明膠之初始類型和黏度，和/或藻酸鹽之類型和初始黏度。
例如，明膠底質之黏度限制可能在約3000 mPa.sec至約45000 mPa.sec之範圍內。根據將明膠底質從凝膠桶移至鋪料箱所使用的方法(即，藉由重力流或藉由加壓流)，該明膠底質之黏度限制可能在約3000 mPa.sec至約8000 mPa.sec之範圍內(前者)，或在約15000 mPa.sec至約40000 mPa.sec之範圍內(後者)。
至少一種作用劑
此處所揭露之延緩釋放型膠囊封裝或被填充至少一種作用劑。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑係溶解、分散或懸浮於至少一種植物(諸如藻類)、動物或單細胞來源之油中，且係經由選自壓榨、萃取、純化、蒸餾及將原料油經由酯化、水解和/或氫化進行化學改質的過程取得。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑進一步包含 至少一種懸浮或增溶劑。該至少一種懸浮劑或增溶劑可能，例如，選自磷脂、蜂蠟及其它經部分氫化的脂肪酸、脂肪酸之山梨糖醇酐酯、脂肪酸之乙氧基化的山梨糖醇酐酯、其他表面活性劑及彼等之混合物。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑係溶解、分散或懸浮於具各種分子量之聚乙二醇、具各種分子量之聚乙二醇的混合物、丙二醇及彼等之混合物中。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑進一步包含其他成分以溶解該至少一種作用劑。例如，其他成分可能選自聚乙烯吡咯啶酮、乙醇、丙醇、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E TPGS)、氫氧化鉀或鈉、其他鹼或酸化劑，以及彼等之混合物。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑進一步包含至少一種除了脂肪酸油混合物外之其它藥物活性成分或營養成分。舉例而言，該營養成分可能為維生素。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑係選自活性藥物成分、營養或食品補充劑及安慰劑物質。例如，該膠囊可能選自醫藥組成物、營養組成物、補充劑組成物及飲食成分。另一實例為該膠囊可能選自藥學之混合脂肪酸組成物、非處方之混合脂肪酸組成物及營養或食品補充劑之混合脂肪酸組成物。
於本揭露內容之至少一種實施例中，該活性藥物成分或營養或食品補充劑包含至少一種脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含至少一種選自下列形式之脂肪酸：乙 酯、單-、二-及三酸甘油酯、游離脂肪酸、磷脂以及彼等之組合。例如，該脂肪酸油混合物可能包含至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)之脂肪酸。此處所使用之術語“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，諸如不飽和(例如單不飽和、多不飽和)或飽和脂肪酸，以及其藥學上可接受之酯、游離酸、單-、二-和三酸甘油酯、衍生物、共軛物、先質、鹽類和彼等之混合物。於一些實施例中，該脂肪酸油混合物包含脂肪酸，諸如選自下列形式的ω-3脂肪酸：乙酯和三酸甘油酯。於其它實施例中，該脂肪酸油混合物之脂肪酸為游離酸形式。
此處所使用之術語“ω-3脂肪酸”包括天然及合成之ω-3脂肪酸，以及藥學上可接受之酯、游離酸、三酸甘油酯、衍生物、共軛物(見，例如Zaloga et al.,U.S.Patent Application Publication No.2004/0254357，及Horrobin et al.,U.S.Patent No.6,245,811，其各以引用方式併入本文)、先質、鹽類和彼等之混合物。
根據本揭露內容之脂肪酸油混合物可能從動物油和/或非動物油衍生。於本揭露內容之一些實施例中，該脂肪酸油混合物係從至少一種選自如下群體之油衍生：海產油，海藻油，以植物為底質之油及微生物油。海產油包括，例如魚油、磷蝦油和從魚衍生之脂質組成物。以植物為底質之油包括，例如亞麻籽油、芥花油、芥籽油和大豆油。微生物油包括，例如馬泰克(Martek)(現在為DSM)之產品。於至少一種本揭露內容之實施例中，該脂 肪酸油混合物係從海產油，例如魚油衍生。於至少一種實施例中，該海產油為純化之魚油。
於本揭露內容之一些實施例中，該脂肪酸油混合物之脂肪酸(諸如ω-3脂肪酸)係經酯化(諸如烷基酯)，進一步之實例為，例如乙酯。於其它實施例中，該脂肪酸係選自單-，二-及三酸甘油酯。
於一些實施例中，該脂肪酸油混合物係經由將來自，例如鳀魚或鮪魚之脂肪魚種的身體油進行轉酯化反應，再接著進行物理化學純化過程(包括，例如先進行尿素分餾法後再進行分子蒸餾)取得。於一些實施例中，亦可能將粗製油混合物在轉酯化反應前先進行用於降低環境污染物和/或膽固醇之量的汽提法，諸如，例如分子蒸餾、蒸發和短程蒸餾。
於另一實施例中，該脂肪酸油混合物係經由使用超臨界二氧化碳萃取或色層分析技術取得，例如將來自魚油濃縮物之初級EPA和DHA更加濃縮。
本揭露內容之脂肪酸油混合物包含ω-3脂肪酸，諸如EPA和DHA。再者，例如，於一些實施例中，該脂肪酸油混合物包含選自乙酯及三酸甘油酯等形式之EPA和DHA。於其它實施例中，該脂肪酸油混合物包含為游離酸形式之EPA和DHA。
本揭露內容之脂肪酸油混合物可能進一步包含至少一種EPA和DHA以外的脂肪酸。這類脂肪酸之實例包括，但不限於除了EPA和DHA以外之ω-3脂肪酸、ω-6脂肪 酸和ω-9脂肪酸。例如，於本揭露內容之一些實施例中，該脂肪酸油混合物包含至少一種除了EPA和DHA以外之選自α-亞麻酸、二十一碳五烯酸，二十二碳五烯酸，二十碳四烯酸，十八碳四烯酸和油酸之脂肪酸，且例如，這些脂肪酸中有些可能在芝麻油中或芝麻油以外之油中被發現。可能包括在內之其他脂肪酸實例為ω-9脂肪酸，諸如，例如油酸。本揭露內容所包含之其他ω-3脂肪酸及彼等之混合物的實例包括如歐洲藥典Omega-3三酸甘油脂、歐洲藥典Omega-3酸乙酯60，或富含Omega-3酸之魚油專刊中所定義的ω-3脂肪酸。於一些實施例中，該至少一種除了EPA和DHA以外之脂肪酸為選自乙酯和三酸甘油酯之形式。於其它實施例中，該至少一種除了EPA和DHA以外之脂肪酸為游離酸形式。
適合用於本揭露內容之包含不同脂肪酸混合物(例如可為三酸甘油酯(TG)、乙酯(EE)、游離脂肪酸(FA)形式和/或磷脂形式者)的ω-3脂肪酸商品實例包括，但不限於：IncromegaTMω-3海產油濃縮物，諸如IncromegaTM E7010、IncromegaTM TG7010 SR、IncromegaTM E1070 SR、IncromegaTM TG6015“、IncromegaTM EPA50OTG SR、IncromegaTM E400200 SR、IncromegaTM E4010、IncromegaTM DHA70OTG SR、IncromegaTM DHA700E SR、IncromegaTM DHA50OTG SR、IncromegaTM TG3322 SR、IncromegaTM E3322 SR、IncromegaTM TG3322、IncromegaTM E3322、IncromegaTM Trio TG/EE、IncromegaTM F2250、IncromegaTM F2628、IncromegaTM E2251、IncromegaTM F2573、IncromegaTM TG2162、IncromegaTM TG2779、IncromegaTM TG2928、IncromegaTM TG3525及IncromegaTM E5015(Croda International PLC，約克郡，英格蘭)；EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX451OTG、EPAX205OTG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX451OTG、EPAX1050TG、EPAX205OTG、EPAX 701OTG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX402OTG及EPAX4020EE(EPAX，先前為挪威公司Austevoll海鮮ASA之全資子公司，現在已被Trygg製藥收購)；MEG-3 ®EPA/DHA魚油濃縮物(海洋營養，加拿大)；DHA FNO“功能性營養油”及DHA CL“透明液體(Clear Liquid)”(Lonza)；SuperbaTM磷蝦油(Aker)；包含由馬泰克生產之DHA的ω-3產品；Neptune磷蝦油(Neptune)；由Mllers製造之鱈魚肝油產品及抗逆流魚油濃縮物(TG)；Lysi Omega-3魚油；Seven Seas Triomega®鱈魚肝油摻合物(Seven Seas)；Fri Flyt Omega-3(Vesterålens)；Pronova PURETM產品，諸如10：70 EE/TG、70：10 EE/TG、50：30、500：200 EE/TG、400：200 EE/TG、360：240 EE/TG及150：600 EE/TG；Mochida之 EpadelTM；及Omthera產品，諸如44-55毫克/克EPA-FFA(Amarin；>97% EPA-EE)及15-25毫克/克DHA-FFA。
此外，於一實施例中，該活性藥物成分或食品補充劑係根據藥典Omega-3乙酯90、Omega-3乙酯60、Omega-3三酸甘油酯60及魚油專刊中至少一者定義。
於至少一種實施例中，本揭露內容之活性藥物成分係選自K85EE及AGP103脂肪酸油混合物。
於至少一種此處所揭露之延緩釋放型膠囊的實施例中，該至少一種作用劑包含選自海產油及磷蝦油之脂肪酸油混合物。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含從魚或磷蝦衍生之脂肪酸油混合物。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約25%至約100%之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)，其中該EPA及DHA為選自乙酯、三酸甘油酯及游離脂肪酸的形式。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含約35%至約99%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約40%至約99%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約40%至約90%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約70%至約90% 之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約80%至約95%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、或約80%至約88%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含約60%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)，諸如約80%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物之至少一種脂肪酸中至少95%為EPA；例如，該脂肪酸油混合物之至少一種脂肪酸中約97%至約100%為EPA EE或TG。於至少一種這類實施例中並無DHA存在。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物之至少一種脂肪酸中至少95%為DHA，諸如，該脂肪酸油混合物之至少一種脂肪酸中約97%至約100%為DHA。於至少一種這類實施例中並無EPA存在。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含較EPA之濃度高之DHA(以重量計)。此外，該EPA和DHA為乙酯或三酸甘油酯之形式。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物進一步包含至少一種選自乙酯形式或三酸甘油酯形式之EPA和DHA以外的其它脂肪酸。例如，於至少一種實施例中，該至少一種其它脂肪酸係選自α-亞麻酸(ALA)、二十一碳五烯 酸(heneicosapentaenoic acid)(HPA)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid)(DPA)、二十碳四烯酸(eicosatetraenoic acid)(ETA)、十八碳四烯酸及彼等之組合。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物係來自至少一種選自下列群組之油：海產油、海藻油、以植物為底質的油及微生物油。於至少一種實施例中，該海產油為純化之魚油。
於至少一種實施例中，該至少一種脂肪酸包含EPA及DHA，其存在量為EPA與DHA之重量比在約1：10至約10：1、約1：8至約8：1、約1：7至約7：1、約1：6至約6：1、約1：5至約5：1、約1：4至約4：1、約1：3至約3.1、約1：2至約2：1或約1：1至約2：1的範圍內。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：10至約1：5。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比包含約10：70，其中該EPA和DHA係以乙酯形式或三酸甘油酯形式存在。於另一實施例中，該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比包含約70：10，其中該EPA和DHA係以乙酯形式或三酸甘油酯形式存在。
此處所揭露之該至少一種作用劑可能進一步包含至少一種抗氧化劑。適合用於本揭露內容之抗氧化劑的實施例包括，但不限於α-生育酚(維生素E)、乙二胺四醋酸二鈉鈣、醋酸α-生育酚、丁羥基甲苯(BHT)及丁羥基茴香 醚(BHA)。其他抗氧化劑之實例包括抗壞血酸及其藥學上可接受之鹽類(諸如抗壞血酸鈉)、抗壞血酸之藥學上可接受的酯(包括脂肪酸酯共軛物)、沒食子酸丙酯、檸檬酸及其藥學上可接受之鹽、蘋果酸及其藥學上可接受之鹽，和亞硫酸鹽(諸如亞硫酸鈉)及彼等之混合物。於至少一種實施例中，該至少一種抗氧化劑包含BHA。
抗氧化劑之進一步的非限制性實例包括天然抗氧化劑，諸如，例如從植物中萃取的芳香精油，諸如馬郁蘭(Oreganum)、百里香(Thymus)、Artemisice(龍蒿(Tarragon))及迷迭香屬(Rosmarinus)(迷迭香(Rosemary))。
此處所揭露之至少一種延緩釋放型膠囊實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含含量在約430毫克/克至約495毫克/克之EPA乙酯、含量在約347毫克/克至約403毫克/克之DHA乙酯及至少800毫克/克之總ω-3脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含含量為約50%至約60%之EPA游離脂肪酸及含量為約15%至約25%之DHA游離脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物中之總脂肪酸)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含含量為約80毫克/克至約130毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及含量為約 650毫克/克至約750毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。此外，該脂肪酸油混合物可能包含約750毫克/克至約900毫克/克之總ω-3脂肪酸。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含存在量為約650毫克/克至約750毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及存在量為約80毫克/克至約130毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。此外，該脂肪酸油混合物可能包含約750毫克/克至約900毫克/克之總ω-3脂肪酸。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含含量為約420毫克/克至約580毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及含量為約230毫克/克至約380毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約300毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及約200毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。此外，該脂肪酸油混合物可能包含至少600毫克/克之總ω-3脂肪酸。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含至少900毫克/克之EPA和DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合 物)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約150毫克/克至約300毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及約400毫克/克至約580毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約400毫克/克至約580毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及約150毫克/克至約300毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含最少量為約500毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及最少量為約200毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。於另一實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含最少量為約400毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及最少量為約200毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。再於另一實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含最少量為約360毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及最少量為約240毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。又於另一實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合 物，該脂肪酸油混合物包含最少量為約150毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯，及最少量為約600毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含至少65%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；該EPA和DHA為游離酸形式；且該脂肪酸油混合物中之EPA和DHA之存在量的重量比為約1：4至約4：1。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含至少50%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；且該EPA和DHA為乙酯形式。
於至少一種實施例中，該脂肪酸油混合物包含約84重量%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)，該EPA和DHA為乙酯形式，且該脂肪酸油混合物進一步包含至少一種除了EPA和DHA以外之包含油酸的其它脂肪酸，及至少一種包含聚山梨醇酯20之表面活性劑。此組成物可能進一步包含至少一種如上述之抗氧化劑。
於另一實施例中，該脂肪酸油混合物包含約84%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)，該EPA和DHA為游離酸形式，且該脂肪酸油混合物進一步包含至少一種除了EPA和DHA以外之包含芝麻油的其它脂肪酸，及至少一種包含聚山梨醇酯20和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯之表面活性劑。
本揭露內容進一步關於延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：包含A型明膠 的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值為約60克至約180克，且該明膠係選自豬骨和豬皮；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約1%至約10%；其中該膠囊殼封裝或被填充脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約60%至約100%(以該脂肪酸油混合物之重量計)之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸，其中該EPA和DHA為選自乙酯和三酸甘油酯之形式；且該延緩釋放型膠囊為軟明膠膠囊。
該至少一種作用劑可能進一步包含阿斯匹靈(aspirin)(乙醯水楊酸)或其他水楊酸化物。阿斯匹靈及其他水楊酸化物具有數種藥物作用，包括鎮痛、解熱、抗血栓及抗炎活性。阿斯匹靈屬於非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)之群體並抑制環氧合酶(COX)。此酶負責從脂肪酸花生四烯酸形成數種重要的生物介質。這些遞質被稱為前列腺素類化合物(prostanoids)，包括前列腺素(prostaglandins)、前列環素(prostacyclin)及血栓素(thromboxane)。COX有兩種主要的異型體(isoform)：COX-1及COX-2。一般而言，NSAIDs抑制COX-1和COX-2，然而，一些相對較新的NSAIDs，昔布類藥物(coxibs)(諸如，例如塞來昔布(celecoxib))僅選擇性地抑制COX-2。
因此，於至少一種此處所揭露之實施例中，該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物及至少一種水楊酸化物。
該至少一種水楊酸化物可以數種方式被納入此處所揭露之組成物、預濃縮物和膠囊中。例如，該至少一種水楊酸化物可能被溶解或懸浮於脂肪酸油混合物中。於至少一種實施例中，該至少一種水楊酸化物包含在脂肪酸油混合物中之“小珠”-聚集在一起之小顆粒。於另一實施例中，該至少一種水楊酸化物被封裝在存在於脂肪酸油混合物中之片劑或膠囊，該脂肪酸油混合物本身則包含在膠囊中(有時稱為“膠囊中之膠囊(cap-in-cap)”)。再於另一實施例中，該至少一種水楊酸化物包含在脂肪酸油混合物中之奈米粒子溶液。
另一種方式為該至少一種水楊酸化物可能被納入此處所揭露之組成物、預濃縮物和膠囊中，該至少一種水楊酸化物可能被納入或部分被納入含有該脂肪酸油混合物之膠囊壁中。
另一種選擇為該至少一種水楊酸化物可能存在於含有該脂肪酸油混合物的膠囊中或在該膠囊之塗層上。於一這類實施例中，該至少一種水楊酸化物係噴灑在含有該脂肪酸油混合物之膠囊外側上。於另一這類實施例中，該至少一種水楊酸化物係存在於含有該脂肪酸油混合物的膠囊外側上的兩層塗層之間。
該至少一種水楊酸化物可能選自，例如阿斯匹靈和除了乙醯水楊酸外之其他水楊酸化物，包括水楊酸、水楊基水楊酸(雙水楊酸化物(salsalate))和乙醯水楊基水楊酸、其藥學上可接受的鹽，諸如，例如鈉鹽(乙醯水楊酸 鈉鹽、水楊酸鈉鹽)，具有似胺之鹽類，例如三乙醇胺鹽(三乙醇胺乙醯水楊酸化物、三乙醇胺水楊酸化物)、具有似鹼性胺基酸之鹽類(賴胺酸乙醯水楊酸化物和賴胺酸水楊酸化物)和其他水楊酸化物，諸如Martindale：The Complete Drug Reference(36 Ed.)2009第1頁中所描述之水楊酸化物。
如上述所指，該至少一種水楊酸化物可能溶解於油中，或懸浮於油中。本揭露內容亦關於其中該至少一種水楊酸化物部分溶解於油中的組成物。
該懸浮之至少一種水楊酸化物可能為結晶物質或無定形物質之形式。該顆粒大小可能在奈米顆粒物質至毫米大小物質的大範圍內變動。該懸浮之至少一種水楊酸化物可能為純水楊酸化物之形式，如乙醯水楊酸、水楊酸或其藥學上可接受之鹽。於本揭露內容之另一觀點中，該至少一種水楊酸化物為可能包含額外物質(諸如為人熟知之藥學賦形劑，諸如，例如碳水化合物)之粒化物質的形式。
根據本揭露內容，該至少一種水楊酸化物和脂肪酸油混合物的組成物不含水。若該組成物係配製在明膠膠囊中，該膠囊可能包含一些水，但該脂肪酸油混合物/水楊酸化物混合物應，例如含有少於5%(重量/重量)之水，例如少於3%(重量/重量)之水，和諸如少於2%(重量/重量)之水，以及諸如少於1%之水。若該組成物包含一些水，該水應該，例如為非活性形式(諸如，例如結晶-鍵水)。
該至少一種水楊酸化物於一劑量單位(諸如膠囊)中的量應為，例如在約30毫克至約300毫克之範圍內，諸如約40毫克至約250毫克，諸如約50毫克至約200毫克，諸如約75毫克至約150毫克。於至少一種實施例中，該至少一種水楊酸化物於一劑量單位(諸如膠囊)中的量係選自75毫克、100毫克和150毫克。
至少一種表面活性劑
如上文所討論者，該至少一種作用劑進一步包含至少一個懸浮劑或助溶劑，例如至少一種表面活性劑。表面活性劑可能，例如降低液體之表面張力或兩種液體之間的表面張力。例如，根據本揭露內容之表面活性劑可能降低脂肪酸油混合物與水溶液之間的表面張力。
就化學上而言，表面活性劑為具有至少一個親水部分和至少一個疏水(即，親油性)部分的分子。表面活性劑性能可能被反映在該表面活性劑之親水-親脂平衡(HLB)值，其中該HLB值為表面活性劑之親水性能對親脂性能程度的測量值。該HLB值通常係在0至20之範圍內，其中HLB值為0代表高親水特性，而HLB為20代表高親脂特性。表面活性劑通常與其它表面活性劑組合使用，其中該HLB值是加成性。表面活性劑混合物之HLB值可依下式計算：HLBA(表面活性劑A之部分)+HLBB(表面活性劑B之部分)=HLBA+B混合物
表面活性劑一般被歸類為離子性表面活性劑，例如陰離子性或陽離子性表面活性劑，和非離子性表面活性劑。若該表面活性劑含有兩個帶相反電荷之基團，則該表面活性劑被命名為兩性離子性表面活性劑。其他類型之表面活性劑包括，例如磷脂。
於至少一種本揭露內容之實施例中，該至少一種作用劑包含至少一種選自如下群體之表面活性劑：非離子性、陰離子性、陽離子性、兩性離子性表面活性劑以及彼等之混合物。
適合用於本揭露內容之非離子性表面活性劑的非限制性實例列於下文中。
Pluronic(R)表面活性劑為由一個中央疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(環氧丙烷)))與在每一側之親水性聚合物(聚氧乙烯(聚(環氧乙烷)))所組成的非離子性共聚物。市售之PLURONIC®產品的非限制性實施例有PLURONIC®1-31、PLURONIC®L-35、PLURONIC®L-61、PLURONI®L-81、PLURONIC®L-64、PLURONIC®L-121、PLURONIC®P-123、PLURONIC®F-68和PLURONIC®F-108。
於至少一種實施例中，該非離子性表面活性劑係選自由一個中央疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(環氧丙烷)))與親水性聚合物所組成的非離子性共聚物，該親水性聚合物係由(聚氧乙烯(聚(環氧乙烷)))、聚乙烯醚、山梨糖醇酐醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙基化之蓖 麻油及彼等之混合物中至少一者所組成。
BRIJ®為包含聚乙烯醚之非離子性表面活性劑。市售之BRIJ®產品的非限制性實例包括BRIJ®30、BRIJ®35、BRIJ®52、BRIJ®56、BRIJ®58、BRIJ®72、BRIJ®76、BRIJ®78、BRIJ®92V、BRIJ® 93、BRIJ®96V、BRIJ®97、BRIJ®98及BRIJ®700。
SPAN®為包含山梨糖醇酐酯的非離子性表面活性劑。 SPAN可從不同來源取得，包括Aldrich。市售之SPAN®產品的非限制實例包括SPAN®20、SPAN®40、SPAN®60、SPAN®65、SPAN®80及SPAN®85。
TWEEN®(聚山梨醇酯)為包含聚氧乙烯山梨糖醇酐酯之非離子性表面活性劑。市售之TWEEN®產品的非限制實例包括TWEEN®20、TWEEN®40、TWEEN®60、TWEEN®65、TWEEN®80及TWEEN®85。
於至少一種實施例中，該非離子性表面活性劑係選自聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和彼等之混合物。
MYRJ®為包含聚氧乙烯脂肪酸酯之非離子性表面活性劑。市售MYRJ®產品之非限制性實例包括MYRJ®45、MYRJ®49、MYRJ®52和MYRJ®53。
CREMOPHOR®為非離子性表面活性劑。市售之CREMOPHOR®產品的非限制性實例包括CREMOPHOR®EL、CREMOPHOR®RH40、CREMOPHOR®RH60和CREMOPHOR®RO。
根據本揭露內容，其他示範之非離子性表面活性劑包括，但不限於二乙醯單甘油酯、二乙二醇單棕櫚醯硬脂酸酯、乙二醇單棕櫚醯硬脂酸酯、山榆酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚(macrogol cetostearyl ethers)，諸如鯨蠟聚乙二醇1000(cetomacrogol 1000)及聚氧基20鯨蠟硬脂醚(polyoxy 20 cetostearyl ether)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(macrogol 15 hydroxystearates)、聚乙二醇月桂醚(macrogol lauril ethers)，諸如月桂醇聚醚-4(laureth 4)及聚月桂乙二醇醚400(lauromacrogol 400)、聚乙二醇單甲醚(macrogol monomethyl ethers)、聚乙二醇油醚(macrogol oleyl ethers)，諸如聚羥氧基10油醚(polyoxyl 10 oleyl ether)、聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearates)，諸如聚羥氧基40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、孟苯醇醚(menfegol)單和二甘油酯、壬苯醇醚(nonoxinols)，諸如壬苯醇醚-9(nonoxinol-9)、壬苯醇醚-10(nonoxinol-10)及壬苯醇醚-11(nonoxinol-11)、辛苯醇醚(octoxinols)，諸如辛苯醇醚9(octoxinol 9)和辛苯醇醚10(oxtoxinol 10)、泊洛沙姆(poloxamers)，諸如polyoxalene、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚羥氧基蓖麻油(polyoxyl castor oils)，諸如聚羥氧基35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)、聚羥氧基氫化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oils)，諸如聚羥氧基40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)、丙二醇二醋酸酯、丙二醇月桂酸酯，諸如丙二醇二月桂酸酯及丙二醇單月桂酸酯。進一步之實例包括丙二醇單棕櫚醯硬脂酸酯、皂樹皮(quillaia)、山梨糖醇酐酯、蔗糖酯，以及彼等之混合物。
適合用於本揭露內容之陰離子性表面活性劑包括，例如全氟羧酸及全氟磺酸之鹽類、烷基硫酸鹽類，諸如十二烷基硫酸鈉及月桂基硫酸銨、硫酸醚類，諸如月桂醚硫酸鈉、烷基苯磺酸鹽，以及彼等之混合物。
適合用於本揭露內容之陽離子性表面活性劑包括，例如季銨化合物，諸如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、鯨蠟基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chlorides)、苄乙銨氯化物(benzethonium chlorides)、鯨蠟基三甲基銨溴化物(cetyl trimethylammonium bromides)、其他三甲基烷基銨鹽(trimethylalkylammonium)，以及彼等之混合物。
兩性離子性表面活性劑包括，但不限於，例如十二烷基甜菜鹼、椰油醯胺兩性基甘胺酸鹽、椰油醯胺丙基甜菜鹼，以及彼等之混合物。
於本揭露內容之一些實施例中，該表面活性劑可能包含磷脂、其衍生物、類似物或彼等之任何混合物。這類表面活性劑可能選自，例如天然、合成及半合成之磷脂、其衍生物、其類似物，以及彼等之混合物。示例性磷脂表面活性劑包括具育飽和、不飽和及/或多不飽和脂質之磷脂 醯膽鹼，諸如二油醯磷脂醯膽鹼、二十五醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、二肉荳蔻醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二-二十碳戊醯(EPA)膽鹼及二-二十二碳己醯(DHA)膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯肌醇。其他示例性磷脂表面活性劑包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油、聚乙二醇化磷脂及二肉荳蔻醯磷脂醯膽鹼。
磷脂可能為“天然的”或來自海洋起源，該海洋起源係選自，例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸和磷脂醯肌醇。該脂肪酸部分可能選自14：0、16：0 16：1 n-7、18：0、18：1 n-9、18：1 n-7、18：2 n-6、18：3 n-3、18：4 n-3、20：4 n-6、20：5 n-3、22：5 n-3和22：6 n-3，或彼等之任意組合。於一實施例中，該脂肪酸部分係選自棕櫚酸、EPA和DHA。
其他適合用於本揭露內容之非限制性示例性表面活性劑包括乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、丙二醇單硬脂酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、阿拉伯膠、鯨蠟基三甲基溴化銨(cetrimonium bromide)、鯨蠟基吡啶鎓氯化物、泊洛沙姆188及月桂基硫酸鈉。
於本揭露內容之一些實施例中，該至少一種表面活性劑不包含LABRASOL、CREMOPHOR RH40，或CREMOPHOR與TWEEN-80之組合物。
於一些實施例中，該至少一種表面活性劑具有小於約 10之親水-親油平衡(HLB)，諸如小於約9，或小於約8。
於至少一種實施例中，該至少一種表面活性劑包含，例如約0.5重量%至約40重量%，諸如約10重量%至約30重量%，諸如約10重量%至約25重量%(相對於該至少一種作用劑之總重量)。於至少一種實施例中，該至少一種表面活性劑包含約20重量%(相對於該至少一種作用劑之總重量)。
EPA和DHA對該至少一種表面活性劑之重量比的範圍可能取決於所選擇之表面活性劑、EPA對DHA之比例及整體調合物。於本揭露內容之一些實施例中，EPA和DHA：表面活性劑之重量比係在約10：5至約10：0.001、約10：4至約10：0.005、約10：3至約10：0.01、約10：2至約10：0.015、約10：2至約10：0.02、或約10：15至約10：0.03之範圍內。
膠囊
於至少一種實施例中，此處所揭露之延緩釋放型膠囊係選自，例如緩釋膠囊、控釋膠囊及耐胃酸膠囊(gastroresistant capsule)。
一種習知之釋放劑量型為即時釋放劑量型，其中該API之釋放並未被刻意修改且係取決於該活性物質之固有性質。
經修改釋放之劑量型為其中該至少一個作用劑之釋放 速率和/或釋放處與經由相同途徑給藥之習知釋放劑量型不同的製劑。此種刻意修改係藉由特殊之調合物設計和/或製造方法達成。經修改釋放之膠囊為其中該內含物、外殼或兩者均包含特殊賦形劑或藉由特殊過程製備之硬或軟膠囊，該特殊製備過程係經過設計以修改該至少一個作用劑之釋放速率、釋放處，或釋放時間。經修改釋放之劑量型包括延長釋放、延緩釋放及脈衝式釋放劑量型。
“延長釋放劑量”為經修改釋放之劑量型，其顯示出較經由相同途徑給藥之習知釋放劑量型緩慢釋放該至少一個作用劑。於延長釋放劑量型中，該藥物以相當固定的速率溶解或從基質中洩露且該釋放處並未被指定。延長釋放係藉由特殊之調合物設計和/或製造方法來達成。在本揭露內容之目的方面，術語“延長(prolonged)釋放劑量型”、“延展(extended)釋放劑量型”和“緩釋劑量型”是相等的。
“脈衝式釋放劑量型”為顯示出依序釋放該至少一種作用劑之經修改釋放的劑量型。依序釋放係藉由特殊之調合物設計和/或製造方法來達成。
“延緩釋放劑量型”為顯示出延緩釋放活性物質(即，至少一種作用劑)之經修改釋放的劑量型。於延緩釋放劑量型中，該釋放處或時間係受到控制。延緩釋放係藉由特殊之調合物設計和/或製造方法來達成。延緩釋放劑量型包括耐胃酸調合物。
“耐胃酸膠囊”為旨在抵抗胃液並在腸液中釋放該至 少一種作用劑之延緩釋放型膠囊。通常，其係經由在膠囊中填充顆粒或被耐胃酸塗層覆蓋之顆粒來製備，或者在某些情況中，係經由提供具有耐胃酸殼之硬或軟膠囊來製備。
延緩釋放型膠囊在稍晚之時間(相對於習知的或立即釋放劑量型)釋放該內容物，而延長釋放劑量型以較慢的速度釋放該內容物。然而，延緩釋放劑量型和延長釋放劑量型兩者之組合可以存在。
於至少一種實施例中，此處所揭露之延緩釋放型膠囊為微膠囊。於另一實施例中，該延緩釋放型膠囊為大膠囊。
大膠囊和微膠囊之顆粒在約20微米至約5000微米之範圍內，其中該活性成分(無論是粉末形式、液體溶液或分散液)被成膜劑包住。以成膜劑包封顆粒之前先藉由“羅利不穩定(Raleigh instability)”原則或藉由沃斯特(Wurster)空氣懸浮系統將顆粒精細地分散。將顆粒乾燥並從回收旋風收集之。
微膠囊可能藉由兩種方法製造：習知之噴霧乾燥或流體化噴霧乾燥粒化法。在第一種類型中，將欲塗覆之物質以20比1之比例溶解或分散在水、明膠和藻酸鹽的溶液中。藉由渦輪機將該溶液霧化入封閉之容器中，並經由引入熱空氣或蒸汽，或經由閃蒸將顆粒乾燥。從旋流器底部回收顆粒。在第二種類型中，在流化床裝置中藉由流體化作用將粉末顆粒懸浮在空氣中，並與明膠/藻酸鹽/水組合 物之溶液一起噴灑。在回收顆粒前，以熱空氣乾燥該顆粒。可能必須使用防結塊劑，以取得自由流動之粉末。可在顆粒上第二次施放氯化鈣噴霧。
膠囊之明膠調合物
可用之明膠基底調合物有數種。於一非限制性實例中，該靶的明膠基底係由42%明膠、20%甘油和38%水組成，稱為“中等硬明膠基底”，約代表市場上所有軟膠囊產品的85%至90%。這並未排除使用任何其他明膠基底調合物。例如，明膠組分之範圍在明膠方面可能為約30%至約50%，在增塑劑(例如甘油，等)方面可能為約5%至約35%，且在水方面可能為約20%至約50%。
靶的明膠調合物之特點從黏度的角度來看係在約3.0Pa.sec至約45.0Pa.sec之範圍內，諸如，例如約5 Pa.sec至約30 Pa.sec之範圍內。鑑於不同來源之明膠和藻酸鹽之各種可能性和組合很多，使用本技藝之知識並實驗各種可能性，與傳統的期望相反地，發現魚明膠、來自不同來源之A型明膠、B型明膠，以及彼等之混合物(諸如來自高壓萃取技術之明膠)連同選擇之藻酸鹽被認為適用於創建基本上特性和黏度類似於靶的調合物之調合物。那些明膠似乎與藻酸鈉形成弱複合，其在正常之pH操作值下仍維持水溶性，但隨著pH值下降逐漸成為不溶性。pH依賴性之程度與所使用的藻酸鹽有關。此過程是可逆的。隨著進一步添加少量的Ca、Mg或Zn氯化物，該新 明膠調合物可能在較高的pH值下變成越來越不溶。添加ZnCl2對明膠可能有輕微之鞣制效果。經由測量明膠/藻酸鹽聚合物溶液的導電性可精確地控制添加的部分。在正常膠囊生產中使用藉由鹼或酸方法衍生自皮膚或骨骼之標準明膠可能難以取得可操作之黏度。魚明膠不是常規軟膠囊製造法中選擇之明膠，因為它更難加工。
由於隨著濃度增加，在明膠/藻酸鹽聚合物溶液中添加二價離子變成有更多問題，必須找到其他溶液以允許軟膠囊(諸如，例如SOFTLET®或UNIGELTM)從胃完整通過進入腸腔。這可經由在殼調合物中增加藻酸鹽的量或添加較高濃度之二價離子來完成。將它們添加在本調合物中會使特定調合物落在製造黏度參數之外。必須找到不會將製造機器從他們目前的狀態大幅改變的其他溶液。為人注意的是，當該含有明膠/藻酸鹽聚合物之靶的殼調合物的薄膜被塗覆氯化鈣溶液時，Ca++非常迅速地移入薄膜中，並使薄膜成為不溶於胃酸。在製造軟膠囊時，該明膠帶必須經過潤滑(參見第1圖)。潤滑對於以楔狀物密封，及允許該帶狀物輸送通過經加熱之楔狀物並允許密封而言是必要的。該油亦作為脫模劑，以允許膠囊被切開並與主要明膠帶網分離。傳統上，這項工作已經由在帶狀物兩側施放控制量之中鏈三酸甘油酯完成。該潤滑劑調合物含有乳劑形式之二價離子。該二價離子之濃度及其施放面積可改變接觸的時間，從而改變二價離子的遷移速度。本中鏈三酸甘油酯可於形成該溶解之交聯劑的油包水(W/O)乳 劑。雖然也供應其他可行的替代方案，但此種設置需要之過程修改最少。
一種非限制性之實例為該膠囊之標準調合物包含下列成分：
製作方法
本揭露內容進一步針對製造延緩釋放型膠囊的方法，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度係在約2 mPa.sec至約600 mPa.sec之範圍內，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度不在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內；其中該膠囊殼封裝至少一種作用劑，且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊、經膜包衣之單核心產品(例如SOFTLET®)或包含包封珠粒或顆粒形式之固體單位劑量型或固體複數劑量型之軟殼的軟膠囊(例如UNIGELTM膠 囊)，該方法包含以下步驟：(a)將藻酸鹽溶解在至少一種增塑劑中，將水和明膠加入藻酸鹽中以形成混合物，使混合物靜置直到所有游離液體已被吸收，將混合物加熱並調整pH值；其中該混合物係在槽(1)中製備或轉移到槽(1)；(b)將混合物送入鋪料箱中；(c)通過鋪料箱將混合物鑄造在兩個冷卻的鼓狀物(2)上以創造多個帶狀物；(d)從鼓狀物剝離該帶狀物並將該帶狀物通過潤滑滾筒(3)；(e)將該帶狀物在膠囊模具與楔狀物(4)之間滾動，其中該楔狀物被加熱至剛好低於混合物之熔點；(f)透過楔狀物中之小孔添加包含至少一種作用劑之膠囊填充物質；(g)經由在壓力下旋轉模具以從該帶狀物切下膠囊；及(h)將膠囊乾燥。
第5圖以圖示描繪如上述之軟膠囊生產線。製備明膠/藻酸鹽/增塑劑/水之混合物並放入機器中。憑藉兩個鑄造箱之協助形成兩個厚度均勻之帶狀物並將兩側潤滑。該用於液體或固體之產品進料機制(可彼此獨立或聯合作用)與模具同步，由模具形成之空腔中填滿計量好之成分。旋轉模具、加熱及壓力密封並切割膠囊。將膠囊乾燥、檢查及包裝。
本揭露內容進一步針對製造延緩釋放型膠囊的方法，該膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度不在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內；其中該延緩釋放型膠囊為硬膠囊，該方法包含以下步驟：(a)製備明膠與藻酸鹽之混合物；(b)將混合物倒入標準硬明膠膠囊生產機器中之配備內部泵的經加熱之浸泡盤中以形成該混合物之膜；(c)在機器之兩側製造膠囊體及帽部分，其中係使用兩種尺寸之鑄膜成型桿，將潤滑劑施放在該機器之潤滑脂區中的成型桿，將該經潤滑之成型桿浸泡在該浸泡盤之明膠混合物中，旋轉該浸泡盤，將其帶至該機器之上層板並冷卻之，同時讓乾燥空氣持續通過該經塗覆之成型桿上方，從成型桿剝離該薄膜，將其修剪成確切大小以形成膜的主體和帽；(d)在結合區塊中將膠囊體與膠囊帽部分結合以形成膠囊；(e)將膠囊噴射至傳送帶上以供進一步處理。
軟膠囊，SOFTLETS ® 及UNIGEL TM 製造過程
Rampurna Prasad Gullapalli,Journal of pharmaceutical sciences第99卷，第10期，第4107-4148頁，October 2010中大量審議軟膠囊之製造方法。
在膠囊之殼組分方面，本質上，明膠溶液係經由將明膠、增塑劑、甘油、山梨糖醇或其他組分溶解在水中並將混合物在真空，60-80℃之溫度下加熱直到取得無空氣之澄清溶液。然後，收集明膠底質，調節pH值並將其儲存在經加熱之槽中，直到可使用時。在該階段可添加其它材料，諸如香料、著色劑、遮光劑。明膠對增塑劑的比率可經過改變以使膠囊殼較硬或較軟。
在膠囊之含量方面，將活性成分(即，該至少一種作用劑)根據處方或批量控制文件混合、溶解或懸浮於油性或聚乙二醇為底質之載體中。將溶液或懸浮液中之空氣去除，並保持在氮氣覆蓋下直到使用時。
製造過程顯示於第1圖中。
明膠底質流入鋪料箱中。此標準設備在兩個冷卻的鼓狀物上的機器兩側鑄造已知厚度之帶狀物，該兩個冷卻的鼓狀物將明膠設置成有彈性的薄膜。從鼓狀物剝離該帶狀物並將該帶狀物通過潤滑滾筒。那些滾筒在帶狀物的兩側施放潤滑劑薄膜。將該帶狀物在膠囊模具與楔狀物之間滾動。該模具具有切入其表面之口袋，形狀為所需之膠囊形狀和大小。膠囊填充物質流經正排量泵，其計算通過楔狀物中之孔的液體、懸浮液或溶液的量。泵之壓力將帶狀物擴展入模具之口袋中。將該楔狀物加熱至剛好高於明膠之 熔點。由楔狀物供給的熱及旋轉的模具將兩個帶狀物之間的膠囊之內含物密封。進一步在壓力下旋轉模具，從帶狀物切下膠囊。收集膠囊並將其轉移到旋轉的空氣乾燥器，膠囊在此喪失約30%之水分。然後，將膠囊轉移至托盤上，並放置在空氣乾燥器中，其中有乾燥空氣連續通過膠囊之表面。根據外殼之組成物乾燥需要2至7天。然後檢查並包裝膠囊。
在製造SOFTLETS®的情況中係以與模具同步旋轉之乾式進料機制取代泵組件。片劑被引導通過楔狀物並在兩個明膠帶之間置入模具之口袋中。旋轉的模具，由楔狀物供給的熱將明膠密封在片劑周圍。然後，依上述完成此過程。
在製造UNIGELTM軟膠囊的情況中，將兩個第二模具滚筒放置在楔狀物前面，兩個明膠帶上方，經由在薄膜施放真空而在明膠帶中形成口袋。兩個同步的進料系統將片劑、膠囊或顆粒送入由此形成的口袋中。當每一側上的兩個口袋與楔狀物注射孔對齊時，該標準液體泵系統將測量好之液體量注射入該兩個半部，填滿介於固體顆粒與殼膜之間的間隙。楔狀物旋轉及供給的熱量，以及模具滚筒上的壓力將膠囊密封並切下(見，例如國際專利申請刊物第W02012/017326號)。然後，依上述完成此過程。
本揭露內容以幾種新的方式修改標準的製造過程，以在適當時將至少一種交聯劑(諸如CaCl2和/或其它二價離子)引入明膠/藻酸鹽溶液中。
因此，此處所揭露之製造軟膠囊或經膜包衣之單核心產品的方法包含以下步驟：(a)將藻酸鹽溶解在至少一種增塑劑中，將水和明膠加入藻酸鹽中以形成混合物，使混合物靜置直到所有游離液體已被吸收，將混合物加熱並調整pH值；其中該混合物係在槽(1)中製備或轉移到槽(1)；(b)將混合物送入鋪料箱中；(c)通過鋪料箱將混合物鑄造在兩個冷卻的鼓狀物(2)上以創造多個帶狀物；(d)從鼓狀物剝離該帶狀物並將該帶狀物通過潤滑滾筒(3)；(e)將該帶狀物在膠囊模具與楔狀物(4)之間滾動，其中該楔狀物被加熱至剛好低於該混合物之熔點；(f)透過楔狀物中之小孔添加包含至少一種作用劑之膠囊填充物質；(g)經由在壓力下旋轉模具以從該帶狀物切下膠囊；及(h)將膠囊乾燥。
在此處所揭露之過程中，約0.2%至約20%(例如約2至約15%)的明膠被藻酸鹽(諸如藻酸鈉)取代。將藻酸鈉與來自調合物之水混合，加熱至60℃並溶解。將該溶液放置冷卻；加入增塑劑(例如甘油)，再加入明膠。將混合物，例如在真空下，加熱至65至80℃，直到取得無氣泡之澄清溶液。此時(第1圖，參考文獻1)可加入測 量好之氯化鈣量。該量將根據藻酸鹽之類型而有所不同。添加時係經由監測該溶液之導電性來控制，因為導電性和氯化鈣之存在量呈線性關係。然後，根據標準的製造過程鑄造此特殊的明膠底質。如此可製造出耐低pH值，但仍可在較高的pH值下溶解，且仍可保護活性成分不受強酸影響的膠囊。
另一種將氯化鈣引入明膠/藻酸鹽底質的方式係在鋪料箱底部之明膠底質中擠壓出已知量之氯化鈣溶液，並藉由機械方法將明膠/藻酸鹽底質與氯化鈣溶液混合。然後，根據標準的製造過程進行鑄造和製造過程。(第1圖，參考文獻2)。該鋪料箱為將明膠/藻酸鹽底質保持在恆定溫度下之加熱的金屬盒，其前面部分含有可以被升高和降低之柵欄以控制該帶狀物之厚度。
此外，在鋪料箱之前可先以CaCl2溶液塗覆該標準之冷卻的鼓狀物，以使明膠/藻酸鹽與CaCl2反應。明膠/藻酸鹽帶已經形成後亦可藉由置於該明膠藻酸鹽鋪料箱後面之類似鋪料箱的設備以受控制的方式施用CaCl2溶液。
再者，可經由將控制量之交聯溶液施用在帶狀物之底部和頂部的一側上來將CaCl2溶液用於本帶狀物潤滑系統。在此情況中，修改CaCl2溶液以容許使用標準潤滑劑(使用中鏈三酸甘油酯)潤滑CaCl2的W/O乳劑(第1圖，參考文獻3)。該CaCl2溶液可施放於，例如，但不一定，帶狀物之底側，但同時保持在頂側之標準潤滑系統。此為與模具滚筒接觸的那側。
然而，施放含有潤滑劑之CaCl2溶液的其他方式為在形成膠囊之前將其施放於楔狀物附近(第1圖，參考文獻4)。在此情況中係將正規之標準潤滑油僅施放在帶狀物底部。
另一種引入CaCl2交聯劑的方式係將測量好之小量CaCl2在藥品混合物或膠囊內含物中乳化。在乾燥期間，CaCl2溶液將移入殼內，從而將明膠/藻酸鹽溶液交聯。(第1圖，參考文獻5)
於至少一種此處所揭露之製造延緩釋放型膠囊之方法的實施例中，該至少一種交聯劑係添加在混合物中。於至少一種這類實施例中，該至少一種交聯劑包含二價離子，諸如，例如CaCl2、MgCl2，ZnCl2、食品級有機酸之鈣鹽，以及彼等之混合物。
於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑為CaCl2(氯化鈣)。
於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑可添加在(a)之槽(1)中的混合物中或(b)中之鋪料箱底部的混合物中。再於進一步之實施例中，該至少一種交聯劑係在鋪料箱之前塗覆在(c)中之冷卻的鼓狀物(2)上。此外，該至少一種交聯劑係通過置於(b)之鋪料箱後面的另一個鋪料箱添加。於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑係添加入(d)中之帶狀物的一側或兩側。於至少一種進一步之實施例中，該至少一種交聯劑係與潤滑劑一起添加。
於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑係在形成膠囊前添加在接近楔狀物(4)之帶狀物的一側或兩側。
添加該至少一種交聯劑可以多種方式進行。例如，該至少一種交聯劑係與潤滑劑一起添加，或添加在(f)中之膠囊填充物質中。
於至少一種實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊，且該膠囊填充物質係通過置於楔狀物(4)上方之正排量式泵(positive displacement pump)，接著通過(f)中之楔狀物(4)中的孔添加。
於至少一種實施例中，該膠囊為膜包衣之單核心產品，且該膠囊填充物質係通過與模具旋轉同步之乾式進料機制，接著通過(f)中之楔狀物(4)中的孔添加。
於至少一種實施例中，該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約0.2%至約5%的範圍內或約5%至約15%的範圍內。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑之膠囊填充含量為約0.150克至約1.300克，諸如約0.600克至約1.200克，諸如約0.800克至約1.000克。
SOFTLETS ® 之製造方法
如上述，SOFTLETS®為使用相同之軟膠囊製造機，以明膠塗層包衣之片劑，其中該藥物泵送組件已經過修改以將單一片劑注射在位點4的兩個帶狀物之間(參見第1圖)。除了參考文獻5之外，上述將CaCl2施放至明膠的 方法現在可以應用在製造SOFTLETS®上。此封裝方法已描述於美國專利第6,482,516號中。
硬明膠膠囊之製造方法
用於製造硬明膠膠囊之明膠具有與用於製造軟膠囊之明膠不同的組成。該明膠通常為骨頭或獸皮來源，根據酸或石灰法製造之A型或B型明膠。可以使用這兩種類型之混合物。該明膠之明膠規格範圍為布盧姆值：約150至約290克，及黏度：約2.5至約5.0 mPa.sec。於至少一種實例中，布盧姆值之範圍為約180至約290克且黏度範圍為約2.8至約4.5 mPa.sec。
於標準製造過程中，在水中之溶液係以約25至約40%之明膠製成。將明膠與水混合並將混合物在60至70℃加熱，例如在真空下，直到所有的明膠溶解並取得透明溶液。可測量該黏度以作為對照。在該階段可添加其它成分，諸如遮光劑和染料。將明膠溶液分成2槽，一槽欲用於該伸縮膠囊之膠囊體部分，另一槽欲用於製造膠囊帽。兩者可採用不同顏色，以協助鑑定最終產品。將該溶液保持在恆定溫度下，直到需要用在膠囊製造機時。
硬明膠膠囊及其填充物之製造方法已描述於下列刊物中：Pharmaceutical capsules.By Fridrun Podczeck(Pharmaceutical press,2004)。將明膠倒入配備內部泵的經加熱之浸泡盤中，將液體水準維持在固定的高度。明膠/藻酸鹽混合物之黏度可能經由添加水或更多明膠來控 制和保持黏度。硬明膠膠囊之生產機器在機器之兩側上製造膠囊體和帽部分，該過程為對稱性。使用兩種尺寸之鑄模成型桿，機器左手邊上的一種尺寸形成膠囊體，機器右手邊上的另一種尺寸形成膠囊帽。體成型桿之直徑稍微小於膠囊帽成型桿之直徑，在製造過程結束時使膠囊體滑入帽中。
本揭露內容中，明膠溶液之組成經過修改。明膠部分以約1至約20%(諸如約2至約15%)之藻酸鈉取代。添加之藻酸鈉的量將取決於製造過程之最終黏度要求及藻酸鈉之黏度和起源。(第2圖，明膠參考文獻)
鑄模成型桿上之明膠薄膜若不使用成型桿潤滑劑則很難從成型桿移開。一旦將膠囊體和帽從其薄膜剝離後，將潤滑劑施放在機器潤滑脂區中之成型桿上。(第2圖，參考文獻1)。此食品類型潤滑脂係經由在高溫下，及例如，加壓容器中，以氫氧化鈣或氧化鈣將非氧化性飽和植物油(諸如棉籽油或花生油)皂化來形成。選擇性地，在潤滑劑調合物中添加蜂蠟。冷卻下來後，添加潤滑油，諸如藥品級低黏度石蠟、或中鏈三酸甘油酯、或其他藥學上可接受之油。令該混合物在受控制之條件下冷卻。
因此，此處所揭露之製造硬膠囊的方法包含以下步驟：(a)製備明膠與藻酸鹽之混合物；(b)將混合物倒入標準硬明膠膠囊生產機器中之配備內部泵的經加熱之浸泡盤中以形成該混合物之膜； (c)在機器之兩側製造膠囊體及帽部分，其中係使用兩種尺寸之成型桿，將潤滑劑施放在該機器之潤滑脂區中的成型桿，將該經潤滑之成型桿浸泡在該浸泡盤之明膠混合物中，旋轉該浸泡盤，將其帶至該機器之上層板並冷卻之，同時讓乾燥空氣持續通過該經塗覆之成型桿上方，從成型桿剝離該薄膜，將其修剪成確切大小以形成膜的主體和帽；(d)在結合區塊中將膠囊體與膠囊帽部分結合以形成膠囊；(e)將膠囊噴射至傳送帶上以供進一步處理。
於至少一種實施例中，該方法進一步包含以含有至少一種作用劑之填充物質填充該膠囊，並密封之。
於至少一種實施例中，該至少一種交聯劑係與步驟c)中之潤滑劑一起添加。
於至少一種實施例中，該氯化鈣之飽和溶液係乳化在步驟c)中之潤滑劑。
於至少一種實施例中，該藻酸鹽之存在量為該明膠重量之約0.5%至約5%。
於至少一種實施例中，該藻酸鹽之存在量為該明膠重量之約5%至約15%。
於至少一種實施例中，該至少一種作用劑之膠囊充填體積係在約0.200立方厘米至約1.300立方厘米之範圍內，諸如約0.600立方厘米至約1.200立方厘米，諸如約0.800立方厘米至約1.000立方厘米。
藻酸鹽-明膠組成物
除了此處所揭露之延緩釋放型膠囊，本揭露內容亦針對用於製造延緩釋放型膠囊之藻酸鹽-明膠膜/基質，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
本揭露內容進一步針對包含藻酸鹽-明膠組成物/混合物之延緩釋放型膠囊，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組合物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑；且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
下列實例旨在說明本揭露內容，然而，並不用於限 制。據了解，熟習本技藝之人士將預想符合此處所提供之揭露內容的其他實施例。
潤滑脂之實例
標準潤滑脂之典型調合物：
經改質之潤滑脂
將油和CaO在壓力容器中加熱，直到達到95℃，然後加入水。將壓力容器封閉並加熱到130℃。反應開始且溫度升高。撤掉熱源，讓反應完成。將所產生之混合物冷卻並釋放壓力。當該混合物達到約90℃時，加入0.2公斤氯化鈣之飽和溶液並溶解之。然後加入中鏈三酸甘油酯。將所得之油脂混合物充分混合，並冷卻至室溫。檢查晶體大小及滲出徵象。
將油脂施放在油氈墊或其他多孔物質上且插入油脂匣中(見第3圖)。將油脂匣安裝在移進移出之滑台上，與棒和成型桿之移動同步。向前移動之滑台將油脂匣旋轉至成型桿上以施放一層油脂膜。在本揭露內容中，該油脂組 成物被改變並將氯化鈣之飽和溶液乳化在油脂中。氯化鈣移行入濕明膠/藻酸鹽混合物中並與膠囊體和帽之藻酸鹽部分交聯。
然後，將該塗上油脂之成型桿浸泡在該浸泡盤中之明膠/藻酸鹽混合物中(第2圖，參考文獻2)，旋轉該浸泡盤(第2圖，參考文獻3)，將其帶至機器之上層板。將以明膠/藻酸鹽塗層之鑄模(成型桿)冷卻，以將該明膠/藻酸鹽置於冷卻窯中(第2圖，參考文獻3)。然後，將該成型桿沿著上層板移動，下移至下層板，同時讓乾燥的空氣持續通過該經塗層之成型桿上方(第2圖，參考文獻4)。然後，從成型桿剝離該明膠/藻酸鹽薄膜(第2圖，參考文獻5)，修剪成確切大小(第2圖，參考文獻6)並在結合區塊中將膠囊體與膠囊體與帽結合(第2圖，參考文獻7)，再將膠囊噴射至傳送帶上以供進一步處理、檢查和包裝。
明膠/藻酸鹽薄膜之實例
製備明膠/藻酸鹽薄膜並檢查其在模擬胃液(SGF)中之崩解情形，隨後在模擬腸液(SIF)中檢查。
首先，根據標準明膠調合物(描述於下交中)將所需量之藻酸鹽分散在所需之水量中。將藻酸鹽分散液在60-70℃加熱，直到取得不含顆粒之透明溶液。使該溶液冷卻。然後，將甘油加入藻酸鹽溶液中，再加入明膠。將混合物靜置，直至所有自由流動的水和甘油被明膠吸收。然 後，將混合物加熱至60-70℃，直到取得無空氣之透明溶液。使用Brookfield黏度計測量該溶液之黏度，並對標準明膠評估結果。在平坦的冷卻表面上以膜鑄造工具鑄造具有1毫米之均勻厚度的薄膜，以允許明膠/藻酸鹽混合物定形。將所有薄膜分割成三個部分。第一部分不施放氯化鈣，在第二部分上施放20% CaCl2溶液，在第三部分上施放40% CaCl2溶液。在每一種情況下，將各別CaCl2溶液施放在膜的上方表面，45秒後再以實驗室紙布去除。除去膜後先進行風乾。然後，將該薄膜放置在封閉的密封櫃內。將脫水氯化鈣晶體放置在櫃中。所得之櫃內的最後相對濕度(RH)為20%至25%。將薄膜保留在櫃內，直到穩固並取得恆定RH。乾燥時間為約7天。
以紋理分析儀和楊氏(Young's)模量測試薄膜部分並計算斷裂強度。
製備含有下列成分之專利驗證的模擬胃液(SGF)：膽汁萃取物、卵磷脂、胃蛋白酶、氯化鈉和水。將此溶液調節成pH為1.6。
將膜切成類似長方形之薄片並放置在上述之模擬胃液(SGF)中，保持在溫度37℃。(當使用膠囊時，其被直接轉移入SGF中並監測崩解情形)。每2分鐘觀察該條帶之崩解狀態。該薄膜先吸收水並增加厚度。這是明膠薄膜之正常現象。未經鈣處理之樣本在2.0小時之停留時間內崩解或溶解。未經Ca處理之樣本的崩解時間係取決於薄膜中所使用之藻酸鹽的濃度，這表示並非總是需要經 CaCl2處理來保護薄膜對抗崩解，2種作用模式係根據所使用之明膠和藻酸鈉的類型而採用。
然後，將薄膜轉移到經由將1份SGF與4份具下列成分之溶液組合來製備的經專利驗證之模擬腸液(SIF)中：膽汁萃取物、卵磷脂、三羥甲基胺基甲烷馬來酸酯(trizma maleate)、氯化鈉和水，並將pH值調節成6.6。經由記錄該薄膜或膠囊之崩解時間來監測該薄膜之崩解情形。
使用下列明膠及藻酸鈉來建立明膠和藻酸鹽與氯化鈣之交互作用的關係和特性：
使用下列標準明膠調合物作為起始點：
在上述之標準調合物中，以藻酸鈉取代1至6%之明膠重量來製備明膠/藻酸鹽摻合溶液、薄膜和膠囊。
明膠和藻酸鹽之另外實例 明膠
牛皮膠(BL)為目前標準軟膠囊封裝過程中常用的明膠。
明膠之等電點(IEP)列於下列表1中。所有數值均由各別製造商報告。
藻酸鈉
使用4種不同的藻酸鈉來製備溶液和薄膜。表2呈現該四種藻酸鹽與對應之產品信息(來源、品質、說明和縮寫)。
來自不同海藻來源之藻酸鹽具有兩種結構單體之不同組成。植物的不同部分之間M和G的含量亦可能不同。因此，上述之藻酸鹽為非限制性且為示例之性質；此處所揭露之延緩釋放型膠囊可能包含來自不同起源之其它藻酸鹽和/或來自不同起源之藻酸鹽的混合物。
藻酸鹽-明膠黏度協同效應之實例 實驗結果
在明膠底質中引入之藻酸鹽會促成黏度增加。同時含有明膠和藻酸鹽之系統的黏度均高於在類似的條件下分別測得之個別明膠和藻酸鹽溶液黏度的總和。
明膠和藻酸鹽之間似乎存在的協同效應可進一步經由計算“交互作用參數”說明。交互作用參數為組合物黏度對分開測量之明膠和藻酸鹽系統的黏度總和之比率。
計算：計算實例中之數值係採取自系統FL-2% Mm，其中ηFL=1098 mPa*s,η2%Mm=560 mPa*s且ηFL-2%Mm=7380 mPa*s。
其中η明膠對應於無藻酸鹽之明膠系統的單點黏度；η藻酸鹽對應於藻酸鹽系統之單點黏度；而η明膠+藻酸鹽對應於組合之明膠/藻酸鹽系統的單點黏度。
實例：
表3中之樣本係以42%重量/重量之水、38.5%重量/重量之明膠、18.71%重量/重量之甘油和0.79%重量/重量之藻酸鈉(2%之明膠重量被藻酸鈉取代)製備。黏度係使用Brookfield黏度計在60℃，60rpm，轉子64測量，測量時間為1分鐘。
討論
從黏度測試觀察明膠和藻酸鹽之間的協同效應。協同 性係取決於所使用之明膠和藻酸鹽的類型。
軟膠囊調合物之溶出試驗
在製備薄膜和膠囊時，需要使用其中黏度在合理之操作極限內的明膠/藻酸鹽溶液。根據這些黏度選擇標準，在模擬胃液和腸液中測試數種選定之明膠/藻酸鹽組合。表4列出從明膠和藻酸鹽製成的不同軟膠囊調合物的溶出結果之概述。
對結果之解釋：
1.標準BL明膠很難本身單獨使用，因為黏度遠超過操作極限。因此排除使用B型明膠作為唯一之明膠。
2.建議之明膠/藻酸鹽交互作用模式有2種：
．ML/Mm，其中不需要CaCl2塗層來取得對SGF之抗性
．GL/Gm，其中通常需要CaCl2塗層來取得對SGF之抗性，此外，彼等之作用係取決於濃度。
明膠與藻酸鹽之交互作用亦取決於分子量和/或明膠的類型。
溶解時間與明膠和藻酸鹽之間交互作用的程度有關：較強之交互作用(較高之交互作用參數)隨後為溶解時間增加。
第6圖以圖形描述交互作用參數對SIF中之溶解時間(分鐘)。因此，表5和第6圖顯示選擇適當之明膠和藻酸鹽可能將對溶解作用之效果最大化。
製造試驗
為了證明這些結果可在製造情況下使用標準的旋轉模具封裝設備複製，使用從製造角度來看為最壞情況之調合物設立試驗：FL-2% Mm。批量大小為約220公斤。在2個小時之製造運行中製造品質良好、清澈透明之膠囊。乾燥後，以崩解試驗測試膠囊，並清楚顯示進行該膠囊殼可承受SGF2小時，從而證明可成功製造在SGF中2小時不崩解之膠囊。評估在製造時及在40℃和75%相對濕度(RH)下儲存1個月後之膠囊穩定性。
第二個試驗為在機器之位置4上施用氯化鈣溶液(此 情況中係施用27%溶液)，其顯示出與以薄膜進行試驗時所得者類似的崩解結果。
在含有胃蛋白酶、膽汁萃取物、卵磷脂和NaCl之模擬胃液(SGF)中進行崩解實驗。將膠囊放入介質中並注意第一個API氣泡從膠囊洩漏出的崩解時間。在製造膠囊後即時、穩定性試驗開始時及在40℃和75% RH下儲存1個月後測試該試驗膠囊。在製造膠囊後之立即測試指出API在2分鐘後從接縫處洩漏出，但膠囊殼未溶解。在穩定性試驗開始時可觀察到該API約2分鐘後已洩漏出，最有可能從接縫處洩漏。在40℃和75% RH下1個月後可觀察到膠囊將全部API內含物在SGF中保存超過2小時(崩解時間>2小時)。
穩定性試驗的結果提供在表6中。
上述穩定性結果顯示，例如在40℃和75% RH儲存1個月之期間，氧化參數(諸如茴香胺值和過氧化物值)並未顯著增加。
含至少一種作用劑之延緩釋放型膠囊實例
使用下列調合物來製作填充1000毫克之透明淡黃色油的透明膠囊，該膠囊具有約65% ω-3脂肪酸乙酯。該膠囊為橢圓形尺寸20。
活性藥物成分(API)
該活性藥物物質為包含(大約)下列者之65%乙酯(EE)：
具A型明膠和高M藻酸鹽之軟膠囊調合物-未經交聯離子處理
由於以A型魚明膠(表8)進行之製造試驗產生內含物在SGF中2小時後快速洩露出之膠囊，以哺乳動物起源之同等明膠進行另外的實驗。
試驗1 調合物組成
明膠：A型(經酸處理)，布盧姆值：150克
藻酸鹽：高M，中等黏度(520厘泊，1%，20℃)
甘油(>99.7%，歐洲藥典)
純水
確切組成顯示於表8中。
樣本製備方法
製備在調合物中具60%重量/重量水之樣本。將藻酸鹽在劇烈攪拌下溶解在水中，直至取得均勻的溶液。然後，添加甘油，再進一步混合。添加明膠，將混合物靜置5-10分鐘以允許明膠粉末完全水化。然後，將混合物在60℃熔化一整夜。第二天，鑄造具有1毫米均勻厚度之薄明膠/藻酸鹽凝膠，此厚度相當於在習知之軟膠囊方法中的標準帶之厚度。將該明膠/藻酸鹽樣本放置在配備電風扇和分子篩之乾燥箱中。乾燥後，切出長方形測試樣本並稱重。
溶出試驗
在含有膽汁萃取物、卵磷脂、氯化鈉及胃蛋白酶之模擬胃液(SGF)中進行溶出試驗。將明膠/藻酸鹽樣本放置在37℃，SGF中120分鐘，不要攪拌。目視檢查不同之試驗樣本以評估耐胃酸性。
結果
具60%%重量/重量水之調合物形成具有可接受之黏度的良好、透明、無空氣溶液。由於膠凝劑之量較少，該彈性並非最優的。表9顯示溶出試驗之結果。
這些樣本並未測量水含量。凝膠難以乾燥至可接受之濕度水準。這些凝膠中之水分含量很有可能高，因為它們在分析之前非常柔軟且易曲折。
試驗2 調合物組成
明膠：A型(經酸處理)，布盧姆值：150克
藻酸鹽：高M，中等黏性(520厘泊，1%，20℃)
甘油(>99.7%，歐洲藥典)
純水
確切組成顯示於表10中。
樣本製備方法
製備在調合物中具42%重量/重量水之樣本。將藻酸鹽在劇烈攪拌下溶解在水中，直至取得均勻的溶液。然後，添加甘油，再進一步混合。添加明膠並將混合物靜置5-10分鐘以允許明膠粉末完全水化。然後，將混合物在60℃熔化一整夜。第二天，鑄造具有1毫米均勻厚度之薄明膠/藻酸鹽凝膠，此厚度相當於在習知之軟膠囊方法中的標準帶之厚度。將該明膠/藻酸鹽樣本放置在配備電風扇和分子篩之乾燥箱中。
溶出試驗
切出長方形測試樣本並稱重。
在含有膽汁萃取物、卵磷脂、氯化鈉及胃蛋白酶之模擬胃液(SGF)中進行溶出試驗。將明膠/藻酸鹽樣本放置在37℃，SGF中120分鐘，不要攪拌。目視檢查不同之試驗樣本以評估耐胃酸性。
水含量
藉由半自動卡爾費休(Karl Fisher)(KF)滴定法測 定在乾燥之明膠/藻酸鹽樣本中的水含量。在此程序中，將樣本加熱至150℃，氮氣會攜帶蒸發的水到達滴定裝置。切出長方形樣本並稱重，根據原始重量及蒸發之水重量計算樣本中的水含量。
結果
製備在調合物中具42%重量/重量水之樣本。形成具有大量氣泡之濃、黏稠溶液。鑄造後凝膠成為具顆粒感，但具最佳彈性。KF滴定顯示出來自試驗2之樣本中的水含量約為8%。表11提供在SGF中的溶出度試驗的結果。
試驗3
在與試驗2相同的凝膠上進行試驗3，但將他們再額外乾燥一天。表12顯示在SGF進行之溶出試驗的結果。
KF滴定證明試驗3中之樣本中的水含量為約5%。
結論
耐胃酸樣本可從A型豬骨明膠和高M、中等黏性之藻酸鹽的組合物製造。當藻酸鹽之濃度增加時，對胃液之抗性提高。然而，黏度亦隨著藻酸鹽之濃度增加，這產生“困難”處理之溶液。
對模擬胃液之抗性似乎與水分含量有關。試驗2和試驗3之間的比較顯示出相同類型之凝膠在額外乾燥一天後展現出改善之耐胃酸性。
根據這些結果，此明膠和藻酸鹽之組合物的示例性調合物應包含代表取代約4-5%明膠重量之藻酸鹽量。此外，凝膠必須足夠乾燥。水分含量應低於8%。
若以水稀釋調合物則可能克服黏度問題。然而，60%重量/重量之水太多，因為其彈性將由於膠凝劑的量較少而減弱。水含量應該，例如低於50%，以確保在製造軟膠 囊之期間保留足夠的彈性。
延緩釋放型硬殼膠囊之實例
製作由下列者組成之混合物：
將藻酸鹽溶解在約60℃之水中。將溶液放置冷卻並加入明膠。將混合物靜置，直至所有的水被明膠吸收，然後加熱至60℃，直到完全溶解且其中無空氣。
使用尺寸為1和0之硬明膠膠囊體和膠囊帽的鑄模成型桿以手工將成型桿浸泡在明膠混合物中，並靜置乾燥3至4小時。在乾燥期之後無法將明膠殼從成型桿移開。
使用如上文所揭露之示例性潤滑脂的潤滑脂來潤滑成型桿，並重複該過程。將成型桿在室溫和30%相對濕度(RH)下乾燥3至4小時。製作具有較該成型桿模具稍高之直徑的孔之工具。如此則可能將明膠殼從成型桿剝離，將其切割成所需長度，並把膠囊體和膠囊帽接合。
然後，在37℃，0.1N鹽酸中測試殼，並發現可抵抗SGF 2小時。根據E.Jantratid和J.Dressman之“Biorelevant Dissolution Media Simulating the Proxial Human Intestinal Tract"，使用由氯化鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸及表面活性劑所組成之SIF溶液來測試溶解情形。
製作另一種由取代明膠之3% Mm藻酸鹽所組成的藻 酸鹽-明膠組合物。
製作另一種由取代明膠之3%和5% Gm藻酸鹽所組成的藻酸鹽-明膠組合物。以相同之潤滑脂及以CaCl240%溶液乳化之相同的潤滑脂潤滑成型桿。依下列表14所示，在藻酸鹽-明膠組合物上進行SGF和SIF崩解試驗。
延緩釋放型硬殼膠囊之另外實例
製作延緩釋放型硬殼膠囊，該膠囊殼包含不同之藻酸鹽-明膠組合物。
試驗1
從包含下列者之混合物製作延緩釋放型膠囊：
所得之溶液太黏而無法使用。
試驗2
從包含下列者之混合物製作延緩釋放型膠囊：
所得之溶液的黏度是可以接受的。然而，難以從成型桿移除明膠。明膠膜非常薄，不溶於0.1N鹽酸中且不溶於37至40℃之正常城市供水中。
試驗3
從與試驗2相同的混合物製作延緩釋放型膠囊。在試驗3中，以潤滑脂潤滑成型桿。在室溫和35% RH下監測乾燥。該膠囊型薄膜可很容易地從成型桿移除。將膠囊體或帽切成所需的長度。該膠囊帽和體不能接合，因為在切割過程中之粗糙邊緣阻礙閉合且該膠囊體過厚。或者，膠囊看上去正常且可以明膠密封頂部而可用於測試。
試驗4
使用與試驗2和3中相同的混合物，在經調整之溫度下製作膠囊以取得較薄之薄膜。使用搬移工具將明膠膠囊從成型桿剝離。使用這些膠囊測試SGF和SIF崩解作用，結果列於表7中。
以B型明膠作為唯一之明膠型的軟膠囊調合物
製備經鹼處理，具牛皮明膠(BL型)及高G中等黏性藻酸鹽之軟膠囊調合物，以評估此特定摻合物在模擬胃 液和腸液中之耐胃酸性。製備下列混合物：
將藻酸鈉溶解於水中，再加入甘油。然後加入明膠並將混合物靜置5-10分鐘，再在80℃下熔化之。所得之溶液過於黏稠而無法用於膜澆鑄。該溶液無法從混合燒杯中倒出來。
其他調合物實例
該魚明膠可能，例如以豬皮明膠(AL)代替，且該藻酸鈉可能，例如在明膠重量之約3%至約5%的範圍內。
A批：明膠(AL，32.85%重量/重量)、甘油(16.13%重量/重量)、藻酸鈉(Mm，1.02%重量/重量)、水(50%重量/重量)
B批：明膠(AL，32.52%重量/重量)、甘油(16.13%重量/重量)、藻酸鈉(Mm，1.35%重量/重量)、水(50%重量/重量)
C批：明膠(AL，32.18%重量/重量)、甘油(16.13%重量/重量)、藻酸鈉(Mm，1.69%重量/重量)、水(50%重量/重量)
D批：明膠(AL，32.52%重量/重量)、甘油(16.13%重量/重量)、藻酸鈉(Gm，1.35%重量/重量)、水 (50%重量/重量)。
1‧‧‧明膠槽
2‧‧‧冷卻的鼓狀物
3‧‧‧帶狀物
4‧‧‧楔狀物
5‧‧‧產品材料槽
第1圖描述軟膠囊和SOFTLETS®之製造過程。
第2圖為硬明膠膠囊製造過程之示意圖。
第3圖顯示具成型桿之油脂機匣，此為硬明膠膠囊製造過程的一部分。
第4圖顯示本揭露內容之膠囊引入和通過身體期間的描寫。
第5圖顯示藻酸鹽-明膠膠囊之示例生產線。
第6圖為顯示SIF中之交互作用參數對溶解時間(分鐘)之圖形。

Claims (207)

  1. 一種延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-選自A型明膠及A型和B型明膠之組成物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec之範圍內；且其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
  2. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊係選自緩釋膠囊、控釋膠囊及耐胃酸膠囊(gastroresistant capsule)。
  3. 如申請專利範圍第2項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊為軟膠囊且該明膠係選自魚明膠、牛明膠、豬明膠及彼等之混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊為微膠囊。
  5. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊為大膠囊。
  6. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該 明膠包含來自高壓萃取技術的明膠。
  7. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含A型明膠。
  8. 如申請專利範圍第7項之延緩釋放型膠囊，其中該A型明膠包含魚明膠。
  9. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠係選自豬骨、豬皮及彼等之混合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含A型明膠及B型明膠。
  11. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含來自熱降解之具有低於約2.2 mPa.sec之黏度且布盧姆值低於約200克的A型明膠。
  12. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含其黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值之數值在約150克至約270克之範圍內的A型明膠。
  13. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠係選自：．來自熱降解，其黏度低於約2.2 mPa.sec且布盧姆值低於約140克之A型明膠；．其黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值在約150克至約250克之範圍內的A型明膠；及．彼等之混合物。
  14. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中 該延緩釋放型膠囊為軟膠囊且該明膠之布盧姆值在約60至約180克之範圍內。
  15. 如申請專利範圍第14項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值在約140至約180克之範圍內。
  16. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該延緩釋放型膠囊為硬膠囊且該明膠之布盧姆值在約150至約250克之範圍內。
  17. 如申請專利範圍第16項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值在約160至約200克之範圍內。
  18. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠在該膠囊殼中之存在量相對於該膠囊殼之重量為約32%至約90%。
  19. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自藻酸鉀、藻酸鈉、聚乙二醇藻酸鹽及彼等之混合物。
  20. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自具有高甘露糖醛酸(mannuronic acid)殘基(高M藻酸鹽)部分之藻酸鹽及具有高古羅糖醛酸(guluronic acid)殘基(高G藻酸鹽)部分之藻酸鹽。
  21. 如中請專利範圍第20項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自其黏度高於420 mPa.sec之高M藻酸鈉及其黏度低於約45 mPa.sec之高G藻酸鈉。
  22. 如申請專利範圍第20項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含高M藻酸鹽且該明膠之布盧姆值低於約220 克。
  23. 如申請專利範圍第22項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值低於約200克。
  24. 如申請專利範圍第23項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值低於約180克。
  25. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約420至約600 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽。
  26. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約460至約560 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽。
  27. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約2至約45 mPa.sec之範圍內的高G藻酸鹽。
  28. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度低於約40 mPa.sec之高G藻酸鹽。
  29. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含高M藻酸鹽及高G藻酸鹽，且該高M藻酸鹽及高G藻酸鈉之存在量的比率係在約0.37至約3.08之範圍內。
  30. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之分子量係在約50至約350千道耳吞的範圍內。
  31. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中 該明膠與藻酸鹽間之黏度交互作用參數值係在約2至約6之範圍內，諸如約3.2至約6.0。
  32. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約470至約550 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽，諸如其黏度在約480至約540 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽。
  33. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約490至約530 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽，諸如其黏度在約500至約520 mPa.sec之範圍內的高M藻酸鹽，諸如黏度為約520 mPa.sec之高M藻酸鹽。
  34. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約5至約40 mPa.sec之範圍內的高G藻酸鹽，諸如其黏度在約10至約30 mPa.sec之高G藻酸鹽。
  35. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約15至約30 mPa.sec之範圍內的高G藻酸鹽，諸如其黏度低於約20 mPa.sec之高G藻酸鹽。
  36. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約1%至約10%的範圍內。
  37. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約0.5%至約5%的範 圍內。
  38. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約20%的範圍內。
  39. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約10%的範圍內。
  40. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約2%至約6%的範圍內。
  41. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含魚明膠且該藻酸鹽包含來自海藻之高M藻酸鈉。
  42. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該延緩釋放型膠囊為軟膠囊且該膠囊殼進一步包含至少一種增塑劑。
  43. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含甘油。
  44. 如申請專利範圍第43項之延緩釋放型膠囊，其中該甘油及明膠之存在量為明膠：甘油比在約1.4至約5之範圍內。
  45. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.5之範圍內的甘油及山梨糖醇，且該甘油之存在量相對於該膠 囊殼之重量係在約5%至約40%的範圍內。
  46. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約4之範圍內的甘油及山梨糖醇酐溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約35%的範圍內。
  47. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例為約1：3：1之甘油、山梨糖醇溶液及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約4%至約25%的範圍內。
  48. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約1至約4之範圍內的甘油及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約3%至約25%的範圍內。
  49. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.0之範圍內的山梨糖醇酐溶液及甘露醇溶液，且該甘露醇之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約25%的範圍內。
  50. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑係選自聚乙二醇及丙二醇，且其存在量相對於該膠囊殼之重量係在約1%至約7.5%的範圍內。
  51. 如申請專利範圍第42項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽與明膠組合及增塑劑之存在量的比值係在約1.4：1至約5：1之範圍內。
  52. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中當該膠囊殼包含高G藻酸鹽時，該殼進一步包含至少一種交聯劑。
  53. 如申請專利範圍第52項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑包含二價離子。
  54. 如申請專利範圍第53項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑係選自CaCl2、MgCl2、ZnCl2、食品級有機酸之鈣鹽以及彼等之混合物。
  55. 如申請專利範圍第54項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑為CaCl2。
  56. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含其黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約150克之A型豬明膠；且該藻酸鹽之存在量為明膠重量之約1%至約10%，並包含其黏度為約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
  57. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含其黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約200克之A型豬明膠；且該藻酸鹽之存在量為明膠重量之約1%至約10%，並包含其黏度低於約45 mPa.sec之高G藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊；其中該殼體進一步包含至少一種選自CaCl2的交聯劑。
  58. 如申請專利範圍第1項之延緩釋放型膠囊，其中 該明膠係選自A型魚明膠及A型豬明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值為約180克；且該藻酸鹽之存在量為明膠重量之約1%至約10%，並包含其黏度為約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為硬膠囊。
  59. 一種延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-選自A型明膠及A型和B型明膠之組成物的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度為約45至約420 mPa.sec；且其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊；該膠囊殼進一步包含至少一種交聯劑。
  60. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊係選自緩釋膠囊、控釋膠囊及耐胃酸膠囊。
  61. 如申請專利範圍第60項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊為軟膠囊且該明膠係選自魚明膠、牛明膠、豬明膠及彼等之混合物。
  62. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊為微膠囊。
  63. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中 該膠囊為大膠囊。
  64. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含來自高壓萃取技術的明膠。
  65. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含A型明膠。
  66. 如申請專利範圍第65項之延緩釋放型膠囊，其中該A型明膠包含魚明膠。
  67. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠係選自豬骨、豬皮及彼等之混合物。
  68. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含A型明膠及B型明膠。
  69. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含來自熱降解之具有低於約2.2 mPa.sec之黏度且布盧姆值低於約200克的A型明膠。
  70. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠包含其黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值在約150克至約270克之範圍內的A型明膠。
  71. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠係選自來自熱降解之黏度低於約2.2 mPa.sec且布盧姆值低於約140克的A型明膠、黏度在約2.3至約3.5 mPa.sec之範圍內且布盧姆值在約150克至約250克之範圍內的A型明膠及彼等之混合物。
  72. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該延緩釋放型膠囊為軟膠囊且該明膠之布盧姆值在約60 至約180克之範圍內。
  73. 如申請專利範圍第72項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值在約140至約180克之範圍內。
  74. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該延緩釋放型膠囊為硬膠囊且該明膠之布盧姆值在約150至約250克之範圍內。
  75. 如申請專利範圍第74項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值在約160至約200克之範圍內。
  76. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠在該膠囊殼中之存在量相對於該膠囊殼重量為約32%至約90%。
  77. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自藻酸鉀、藻酸鈉、聚乙二醇藻酸鹽及彼等之混合物。
  78. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自具有高古羅糖醛酸殘基(高G藻酸鹽)部分之藻酸鹽及具有高甘露糖醛酸殘基(高M藻酸鹽)部分之藻酸鹽。
  79. 如申請專利範圍第78項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽係選自高G藻酸鈉及高M藻酸鈉。
  80. 如申請專利範圍第79項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含高G藻酸鹽且該明膠之布盧姆值低於約220克。
  81. 如申請專利範圍第80項之延緩釋放型膠囊，其中 該明膠之布盧姆值低於約200克。
  82. 如申請專利範圍第81項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠之布盧姆值低於約180克。
  83. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約200至約400 mPa.sec之範圍內的高G藻酸鹽。
  84. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度在約300至約400 mPa.sec之範圍內的高G藻酸鹽。
  85. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽包含其黏度為約350 mPa.sec之高G藻酸鹽。
  86. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之分子量在約50至約350千道耳吞的範圍內。
  87. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠與藻酸鹽間之交互作用參數值係在約2至約6之範圍內，諸如約3.2至約6.0。
  88. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約1%至約10%的範圍內。
  89. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約0.5%至約5%的範圍內。
  90. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約20%的範圍 內。
  91. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約10%的範圍內。
  92. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約2%至約6%的範圍內。
  93. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該延緩釋放型膠囊為軟膠囊且該膠囊殼進一步包含至少一種增塑劑。
  94. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含甘油。
  95. 如申請專利範圍第94項之延緩釋放型膠囊，其中該甘油及明膠之存在量為明膠：甘油比在約1.4至約5之範圍內。
  96. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.5之範圍內的甘油與山梨糖醇，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約40%的範圍內。
  97. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約4之範圍內的甘油與山梨糖醇酐溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約35%的範圍內。
  98. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中 該至少一種增塑劑包含存在量之比例為約1：3：1之甘油、山梨糖醇溶液及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約4%至約25%的範圍內。
  99. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約1至約4之範圍內的甘油及甘露醇溶液，且該甘油之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約3%至約25%的範圍內。
  100. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑包含存在量之比例在約0.5至約2.0之範圍內的山梨糖醇酐溶液及甘露醇溶液，且該甘露醇之存在量相對於該膠囊殼之重量係在約5%至約25%的範圍內。
  101. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種增塑劑係選自聚乙二醇及丙二醇，且其存在量相對於該膠囊殼之重量係在約1%至約7.5%的範圍內。
  102. 如申請專利範圍第93項之延緩釋放型膠囊，其中該藻酸鹽及明膠之組合與增塑劑之存在量的比值在約1.4：1至約5：1之範圍內。
  103. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑包含二價離子。
  104. 如申請專利範圍第103項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑係選自CaCl2、MgCl2、ZnCl2、食品級有機酸之鈣鹽及彼等之混合物。
  105. 如申請專利範圍第104項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種交聯劑為CaCl2。
  106. 如申請專利範圍第59項之延緩釋放型膠囊，其中該明膠係選自A型魚明膠及豬明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約150-180克；且該藻酸鹽之存在量為明膠重量之約1%至約10%，其中該藻酸鹽包含其黏度為約350 mPa.sec之高G藻酸鹽；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊或硬膠囊。
  107. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑係溶解、分散或懸浮於至少一種植物或動物來源之油中。
  108. 如申請專利範圍第107項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑進一步包含至少一種懸浮劑或增溶劑。
  109. 如申請專利範圍第108項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種懸浮劑或增溶劑係選自磷脂、蜂蠟及其它經部分氫化的脂肪酸、脂肪酸之山梨糖醇酐酯、脂肪酸之乙氧基化的山梨糖醇酐酯、其他表面活性劑及彼等之混合物。
  110. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑係溶解、分散或懸浮於選自下列群組之醇中：聚乙二醇、各種分子量之聚乙二醇的混合物、丙二醇及彼等之混合物。
  111. 如申請專利範圍第110項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑進一步包含選自下列群組之成分：聚乙烯吡咯啶酮、乙醇、丙醇、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E TPGS)、氫氧化鉀或鈉、其他鹼或酸化劑以及彼等之混合物。
  112. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊係選自醫藥組成物、營養組成物、食品補充劑組成物及飲食成分。
  113. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含至少一種選自下列形式之脂肪酸：乙酯、單-、二-及三酸甘油酯、游離脂肪酸、磷脂以及彼等之組合。
  114. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該膠囊係選自藥學混合性脂肪酸組成物、非處方混合性脂肪酸組成物及補充劑混合性脂肪酸組成物。
  115. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑包含至少一種選自藥典ω-3乙酯90、ω-3乙酯60、ω-3甘油三酸脂60及魚油專刊中所定義之ω-3脂肪酸。
  116. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑為K85EE或AGP103脂肪酸油混合物。
  117. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型 膠囊，其中該至少一種作用劑包含選自海產油及磷蝦油之脂肪酸油混合物。
  118. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑包含來自魚或磷蝦之脂肪酸油混合物。
  119. 如申請專利範圍第1項或第59項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑包含脂肪酸油混合物，該脂肪酸油混合物包含約25%至約100%之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)，其中該EPA及DHA為選自乙酯、三酸甘油酯及游離脂肪酸的形式。
  120. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約35%至約99%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約40%至約99%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約40%至約90%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約70%至約90%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、約80%至約95%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)、或約80%至約88%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)。
  121. 如申請專利範圍第120項之延緩釋放型膠囊，其 中該脂肪酸油混合物包含約60%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)。
  122. 如申請專利範圍第121項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約80%之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸(以脂肪酸油混合物之重量計)。
  123. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中來自該脂肪酸油混合物之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸至少95%為EPA。
  124. 如申請專利範圍第123項之延緩釋放型膠囊，其中來自該EPA為乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  125. 如申請專利範圍第123項之延緩釋放型膠囊，其中來自該脂肪酸油混合物之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸100%為EPA。
  126. 如申請專利範圍第125項之延緩釋放型膠囊，其中該EPA為乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  127. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中來自該脂肪酸油混合物之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸至少95%為DHA。
  128. 如申請專利範圍第127項之延緩釋放型膠囊，其中該DHA為乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  129. 如申請專利範圍第127項之延緩釋放型膠囊，其中來自該脂肪酸油混合物之至少一種選自EPA及DHA的脂肪酸100%為DHA。
  130. 如申請專利範圍第129項之延緩釋放型膠囊，其 中該DHA為乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  131. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含較EPA之重量濃度高的DHA。
  132. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該EPA及DHA為乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  133. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物進一步包含至少一種EPA和DHA以外的其它脂肪酸，該其它脂肪酸之形式係選自乙酯形式或三酸甘油酯形式。
  134. 如申請專利範圍第133項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種其它脂肪酸係選自α-亞麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid)(HPA)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid)(DPA)、二十碳四烯酸(eicosatetraenoic acid)(ETA)、十八碳四烯酸及彼等之組合。
  135. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物係來自至少一種選自下列群組之油：海產油、海藻油、以植物為基礎的油及微生物油。
  136. 如申請專利範圍第135項之延緩釋放型膠囊，其中該海產油為純化之魚油。
  137. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種脂肪酸所包含之EPA及DHA的存在量為EPA與DHA之重量比在約1：10至約10：1、約1：8至約8：1、約1：7至約7：1、約1：6至約6：1、約1：5至約 5：1、約1：4至約4：1、約1：3至約3.1、約1：2至約2：1或約1：1至約2：1的範圍內。
  138. 如申請專利範圍第137項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：10至約1：5。
  139. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種脂肪酸包含乙酯形式或三酸甘油酯形式之EPA和DHA且該EPA：DHA重量比為約10：70。
  140. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種脂肪酸包含乙酯形式或三酸甘油酯形式之EPA和DHA且該EPA：DHA重量比為約70：10。
  141. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其進一步包含至少一種抗氧化劑。
  142. 如申請專利範圍第141項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種抗氧化劑係選自α-生育酚(維生素E)、乙二胺四醋酸二鈉鈣、醋酸α-生育酚、丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸及其藥學上可接受之鹽和酯、沒食子酸丙酯，檸檬酸及其藥學上可接受的鹽，蘋果酸及其藥學上可接受之鹽和亞硫酸鹽類及彼等之混合物。
  143. 如申請專利範圍第142項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種抗氧化劑包含BHA。
  144. 如申請專利範圍第141項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種抗氧化劑係選自芳香精油。
  145. 如申請專利範圍第137項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含至少65%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；該EPA和DHA為游離酸形式；且該脂肪酸油混合物中之EPA和DHA之重量比為約1：4至約4：1。
  146. 如申請專利範圍第119項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含至少50%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；且該EPA和DHA為乙酯形式。
  147. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約50%至約60%之範圍內之EPA游離脂肪酸及約15%至約25%之範圍內之DHA游離脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物中之總脂肪酸)。
  148. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約430毫克/克至約495毫克/克之範圍內之EPA乙酯、含量約347毫克/克至約403毫克/克之範圍內之DHA乙酯及至少800毫克/克之總ω-3脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物)。
  149. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約80毫克/克至約130毫克/克之範圍內之EPA乙酯或三酸甘油酯及含量約650毫克/克至約750毫克/克之範圍內之DHA乙酯或三酸甘油酯，且該脂肪酸油混合物包含約750毫克/克至約900毫克/克之總ω-3脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物)。
  150. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約650毫克/克至約750毫克/克之範圍內之EPA乙酯或三酸甘油酯及含量約80毫克/克至約130毫克/克之範圍內之DHA乙酯或三酸甘油酯，且該脂肪酸油混合物包含約750毫克/克至約900毫克/克之總ω-3脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物)。
  151. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約420毫克/克至約580毫克/克之範圍內之EPA乙酯或三酸甘油酯及含量約230毫克/克至約380毫克/克之範圍內之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  152. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約300毫克/克之EPA乙酯或三酸甘油酯及約200毫克/克之DHA乙酯或三酸甘油酯，且該脂肪酸油混合物包含至少約600毫克/克之總ω-3脂肪酸(相對於該脂肪酸油混合物)。
  153. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含至少900毫克/克之EPA及DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  154. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約150毫克/克至約300毫克/克之範圍內之EPA乙酯或三酸甘油酯及含量約400毫克/克至約580毫克/克之範圍內之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  155. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含含量約400至約580毫克/克之範圍內之EPA乙酯或三酸甘油酯及含量約150至約300毫克/克之範圍內之DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  156. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含500毫克/克之最少量的EPA乙酯或三酸甘油酯及200毫克/克之最少量的DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  157. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含400毫克/克之最少量的EPA乙酯或三酸甘油酯及200毫克/克之最少量的DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  158. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含360毫克/克之最少量的EPA乙酯或三酸甘油酯及240毫克/克之最少量的DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  159. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含150毫克/克之最少量的EPA乙酯或三酸甘油酯及600毫克/克之最少量的DHA乙酯或三酸甘油酯(相對於該脂肪酸油混合物)。
  160. 如申請專利範圍第143項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約84%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；該EPA和DHA為乙酯形式且該 脂肪酸油混合物進一步包含：-包含油酸之至少一種除了EPA和DHA以外的其它脂肪酸，及-包含聚山梨醇酯20之至少一種表面活性劑。
  161. 如申請專利範圍第143項之延緩釋放型膠囊，其中該脂肪酸油混合物包含約84%之EPA和DHA(以脂肪酸油混合物之重量計)；該EPA和DHA為游離酸形式且該脂肪酸油混合物進一步包含：-包含芝麻油之至少一種除了EPA和DHA以外的其它脂肪酸，及-包含聚山梨醇酯20和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯之至少一種表面活性劑。
  162. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑進一步包含至少一種除了脂肪酸油混合物外之其它藥物活性成分或營養成分。
  163. 如申請專利範圍第162項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種其它營養成分為維生素。
  164. 如申請專利範圍第113項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種作用劑進一步包含至少一種水楊酸化物。
  165. 如申請專利範圍第164項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種水楊酸化物係選自乙醯水楊酸、水楊酸、水楊基水楊酸和乙醯水楊基水楊酸及其藥學上可接受的鹽。
  166. 如申請專利範圍第165項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種水楊酸化物係溶解或懸浮於油混合物中。
  167. 如申請專利範圍第165項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種水楊酸化物係部分溶解於油混合物中。
  168. 如申請專利範圍第165項之延緩釋放型膠囊，其中該至少一種水楊酸化物為結晶型物質或無定形物質之形式。
  169. 一種延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-選自A型明膠及A型和B型明膠之組合的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值在約60克至約180克之範圍內；且該明膠係選自豬骨和豬皮，及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約1%至約5%，其中該藻酸鹽包含黏度低於20 mPa.sec之高G藻酸鹽；且該殼體進一步包含至少一種選自氯化鈣之交聯劑；且其中該膠囊殼封裝或被填充下列物質：．至少一種脂肪酸油混合物，其包含約60%至約100%之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸(按該脂肪酸油混合物之重量計)，其中該EPA和DHA為選自乙酯及三酸甘油酯之形式；且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
  170. 一種延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-A型明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和 /或布盧姆值在約60克至約180克之範圍內；且該明膠係選自豬骨和豬皮，及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約1%至約5%，其中該藻酸鹽為黏度低於約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；且其中該膠囊殼封裝或被填充下列物質：．至少一種脂肪酸油混合物，其包含約60%至約100%之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸(按該脂肪酸油混合物之重量計)，其中該EPA和DHA為選自乙酯及三酸甘油酯之形式；且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊。
  171. 一種延緩釋放型膠囊，其包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-A型明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值在約60克至約180克之範圍內；且該明膠係選自豬骨和豬皮，及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約5%至約10%，其中該藻酸鹽包含黏度低於約520 mPa.sec之高M藻酸鹽；且其中該膠囊殼封裝或被填充下列物質：．至少一種脂肪酸油混合物，其包含約60%至約100%之至少一種選自二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸(按該脂肪酸油混合物之重量 計)，其中該EPA和DHA為選自乙酯及三酸甘油酯之形式；且該延緩釋放型膠囊為硬膠囊。
  172. 一種製造延緩釋放型膠囊之方法，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-選自A型明膠及A型和B型明膠之組合的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度係在約2 mPa.sec至約600 mPa.sec之範圍內，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度不在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內；其中該膠囊殼封裝至少一種作用劑，且該延緩釋放型膠囊為軟膠囊、經膜包衣之單核心產品或包含軟殼之軟膠囊(該軟殼包封為珠粒或顆粒形式之固體單位劑量型或固體複數劑量型)，該方法包含以下步驟：(a)將藻酸鹽溶解在至少一種增塑劑中，將水和明膠加入藻酸鹽中以形成混合物，使混合物靜置直到所有游離液體已被吸收，將混合物加熱至約60-80℃並隨意地調整pH值；其中該混合物係在槽(1)中製備或轉移到槽(1)；(b)將混合物送入鋪料箱(spreader box)中； (c)通過鋪料箱將混合物鑄造在兩個冷卻的鼓狀物(2)上以創造多個帶狀物；(d)從鼓狀物剝離該帶狀物並將該帶狀物通過潤滑滾筒(3)；(e)將該帶狀物在膠囊模具與楔狀物(4)之間滾動，其中該楔狀物被加熱至剛好低於混合物之熔點；(f)透過楔狀物中之小孔添加包含至少一種作用劑之膠囊填充物質；(g)經由在壓力下旋轉模具以從該帶狀物切下膠囊；及(h)將膠囊乾燥。
  173. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該藻酸鹽包含黏度約520 mPa.sec之高M藻酸鹽。
  174. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該藻酸鹽包含黏度低於45 mPa.sec之高G藻酸鹽。
  175. 如申請專利範圍第172項之方法，其中將至少一種交聯劑添加至該混合物中。
  176. 如申請專利範圍第175項之方法，其中該至少一種交聯劑包含二價離子。
  177. 如申請專利範圍第176項之方法，其中該至少一種交聯劑係選自CaCl2、MgCl2、ZnCl2、食品級有機酸之鈣鹽及彼等之混合物。
  178. 如申請專利範圍第177項之方法，其中至少一種交聯劑為CaCl2。
  179. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係添加在(a)之槽(1)中的混合物中。
  180. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係添加在(b)中之鋪料箱底部的混合物中。
  181. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係在鋪料箱之前塗覆在(c)中之冷卻的鼓狀物(2)。
  182. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係經由置於(b)中之鋪料箱後面的另一個鋪料箱來添加。
  183. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係添加入(d)中之帶狀物的一側或兩側。
  184. 如申請專利範圍第183項之方法，其中該至少一種交聯劑係與潤滑劑一起添加。
  185. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係在形成膠囊前添加在接近楔狀物(4)之帶狀物的一側或兩側。
  186. 如申請專利範圍第185項之方法，其中該至少一種交聯劑係與潤滑劑一起添加。
  187. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種交聯劑係添加在(f)中之膠囊填充物質中。
  188. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該膠囊為軟膠囊，且該膠囊填充物質係通過置於楔狀物(4)上方之正排量式泵(positive displacement pump)，接著通過 (f)中之楔狀物(4)中的孔添加。
  189. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該膠囊為膜包衣之單核心產品，且該膠囊填充物質係通過與模具旋轉同步之乾式進料機制，接著通過(f)中之楔狀物(4)中的孔添加。
  190. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該膠囊為軟膠囊，其包含封裝珠粒或顆粒形式之固體單位劑量型或固體複數劑量型的軟殼。
  191. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約1%至約5%的範圍內。
  192. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約10%的範圍內。
  193. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊填充含量為約0.150克至約1.300克的範圍內。
  194. 如申請專利範圍第193項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊填充含量為約0.600克至約1.200克的範圍內。
  195. 如申請專利範圍第194項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊填充含量為約0.800克至約1.000克的範圍內。
  196. 一種製造延緩釋放型膠囊的方法，該膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：-選自A型明膠及A型和B型明膠之組合的明膠， 其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及-藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec之範圍內，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度不在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內；其中該延緩釋放型膠囊為硬膠囊，該方法包含以下步驟：(a)製備明膠與藻酸鹽之混合物；(b)將混合物倒入標準硬明膠膠囊製造機器中之配備內部泵的經加熱之浸泡盤中以形成該混合物之膜；(c)在機器之兩側製造膠囊體及帽部分，其中係使用兩種尺寸之成型桿，將潤滑劑施放在該機器之潤滑脂區中的成型桿，將該經潤滑之成型桿浸泡在該浸泡盤之明膠混合物中，旋轉該浸泡盤，將其帶至該機器之上層板並冷卻之，同時讓乾燥空氣持續通過該經塗覆之成型桿上方，從成型桿剝離該薄膜，將其修剪成確切大小以形成膜的主體和帽；(d)在結合區塊中將膠囊體與膠囊帽部分結合以形成膠囊；(e)將膠囊噴射至傳送帶上以供進一步處理。
  197. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該藻酸鹽包含黏度約520 mPa.sec之高M藻酸鹽。
  198. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該方法進 一步包含以含有至少一種作用劑之填充物質填充該膠囊，並密封之。
  199. 如申請專利範圍第196項之方法，其中將至少一種交聯劑與步驟c)中之潤滑劑一起添加。
  200. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該CaCl2之飽和溶液係乳化在步驟c)中之潤滑劑中。
  201. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約1%至約5%的範圍內。
  202. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該藻酸鹽之存在量係在明膠重量之約5%至約10%的範圍內。
  203. 如申請專利範圍第196項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊充填容積係在約0.200立方厘米至約1.300立方厘米之範圍內。
  204. 如申請專利範圍第203項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊充填容積係在約0.600立方厘米至約1.200立方厘米之範圍內。
  205. 如申請專利範圍第204項之方法，其中該至少一種作用劑之膠囊充填容積係在約0.800立方厘米至約1.000立方厘米之範圍內。
  206. 一種用於製造延緩釋放型膠囊之藻酸鹽-明膠膜/基質，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約 290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec之範圍內；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
  207. 一種用於製造延緩釋放型膠囊之藻酸鹽-明膠組成物/混合物，該延緩釋放型膠囊包含含有如下述之明膠及藻酸鹽之組成物的膠囊殼：選自A型明膠及A型和B型明膠之組合的明膠，其中該明膠之黏度低於約4.2 mPa.sec和/或布盧姆值低於約290克；及藻酸鹽，其含量為該明膠重量之約0.2%至約20%之範圍內，其中該藻酸鹽之黏度為約2至約600 mPa.sec之範圍內；其中該膠囊殼封裝或被填充至少一種作用劑且該延緩釋放型膠囊係選自軟膠囊和硬膠囊，惟當該藻酸鹽為高G藻酸鹽時，該藻酸鹽之黏度並非在約45 mPa.sec至約420 mPa.sec之範圍內。
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