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TW201341379A - 化合物 - Google Patents

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TW201341379A
TW201341379A TW102109749A TW102109749A TW201341379A TW 201341379 A TW201341379 A TW 201341379A TW 102109749 A TW102109749 A TW 102109749A TW 102109749 A TW102109749 A TW 102109749A TW 201341379 A TW201341379 A TW 201341379A
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TW
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azabicyclo
pyrimidin
phenyl
methanone
Prior art date
Application number
TW102109749A
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English (en)
Inventor
Luigi Piero Stasi
Lucio Rovati
Original Assignee
Rottapharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

本發明提供式(I)化合物，包括其立體異構物或外消旋物或混合物或醫藥上可接受之鹽：□其中X 係NH或O；Q 係5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；A 係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；B 可採用與A不同之含義且係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；及其製備方法，含有其之醫藥組合物，及其作為食慾素(Orexin)1及食慾素2受體之雙重拮抗劑之用途。

Description

化合物
本發明係關於新穎之2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及其作為食慾素(Orexin)1及食慾素2受體之雙重拮抗劑之用途。
食慾素(或下視丘分泌素)信號傳導係由兩種受體及兩種肽激動劑介導。在下文中稱為食慾素之兩種食慾素肽(食慾素A及食慾素B)結合稱為食慾素-1及食慾素-2受體之兩種高親和力受體。食慾素-1受體選擇性地偏向於食慾素A，而食慾素-2受體以類似親和力結合兩種食慾素。該等食慾素係同一基因前增食慾素原(prepro-orexin)之裂解產物。在中樞神經系統中，在穹隆周圍核、背側下丘腦及外側下丘腦中發現表現前增食慾素原(產生食慾素之前體)之神經元(C.Peyron等人，J.Neurosci.,1998,18(23),9996-10015)。該等核中之食慾素激導(orexinergic)細胞投射至腦之許多區域，在嘴側延伸至嗅球且在尾側延伸至脊髓(van den Pol,A.N.等人，J.Neuroscience.,1999,19(8),3171-3182)。
食慾素投射及表現食慾素受體之神經元之廣泛CNS分佈表明多種生理學功能涉及食慾素，包括攝食、飲用、喚醒、壓力、獎賞、代謝及生殖(T.Sakurai,Nature Reviews Neuroscience,2007,8(3),171-181)。表現前增食慾素原之細胞之靶向壞死表明，食慾素之生理學上 最重要的作用可能為對喚醒、攝食及代謝之效應(J.Hara等人，Neuron,2001,30,345-354)。經由迷走神經之主要食慾素神經元投射可能介導中央食慾素對心臟參數(W.K.Samson等人，Brain Res.,1999,831,248-253；T.Shirasaka等人，Am.J.Physiol.,1999,277,R1780-R1785；C.-T.Chen等人，Am.J.Physiol.,2000,278,R692-R697)、胃酸分泌及胃運動(A.L.Kirchgessner及M.-T.Liu,Neuron,1999,24,941-951；N.Takahashi等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,1999,254,623-627)之效應。
若干條證據表明食慾素系統係喚醒之重要調節劑。經腦室內投與食慾素之齧齒類動物有更多時間處於覺醒狀態(Piper等人，J.Neurosci.2000,12,726-730)。已將食慾素介導之對喚醒之效應與食慾素神經元投射至結節乳頭體核(TMN)中之組胺激導神經元聯繫起來(Yamanaka等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.2002,290,1237-1245)。TMN神經元主要表現食慾素-2受體，且食慾素-1受體之表現較少。前增食慾素原基因已剔除或促食慾神經元受損之齧齒類動物展示與發作性睡病類似之經改變之睡眠/覺醒循環(Chemelli等人，Cell 1999,98,437-451；Hara等人，2001，上文)。已顯示發作性睡病之狗模型具有突變或無功能之食慾素-2受體(Lin等人，Cell 1999,98,365-376)。人類發作性睡病似乎與食慾素信號傳導缺陷相關聯，該食慾素信號傳導缺陷可能與外側下丘腦中之食慾素激導神經元之免疫消融(Mignot等人，Am.J.Hum.Genet.2001,68：686-699；Minot & Thorsby,New England J.Med.2001,344,692)或在罕見情形下與食慾素-2基因之突變(Peyron等人，Nature Med.2000,6,991-997)有關。經雙重食慾素-1/2受體拮抗劑ACT-078573處理之大鼠、狗及人類呈現降低之警戒以及特徵性臨床及EEG(腦動電流描記法)睡眠跡象的揭示內容(Brisbare-Roch等人，Nature Medicine,2007,13,150-155)提供支持 食慾素系統於調節喚醒、睡眠及覺醒狀態之作用之證據。EEG數據表明，在睡眠/覺醒之調節中食慾素-2可比食慾素-1更重要(P.Malherbe等人，Molecular Pharmacology(2009)76(3)：618-31；C.Dugovic等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,330(1),142-151)。因此，睡眠-覺醒循環病症可能係食慾素-2受體拮抗劑療法之靶標。該等病症之實例包括睡眠-覺醒過渡障礙、失眠症、多動腿症候群、時差、睡眠不安，及神經病症(例如躁狂、抑鬱、躁狂抑鬱、精神分裂症)繼發之睡眠障礙，及疼痛症候群(例如纖維肌痛、神經性病變疼痛)。食慾素系統亦與腦多巴胺系統相互作用。在小鼠腦室內注射食慾素增加運動行為、理毛行為及重複言動；該等行為效應藉由投與D2多巴胺受體拮抗劑而逆轉(Nakamura等人，Brain Research,873(1),181-7)。因此，食慾素-2調節劑可用於治療各種神經病症；例如，激動劑或調升劑(up-regulator)治療緊張症，拮抗劑或調降劑(down-regulator)治療帕金森氏病(Parkinson's disease)、圖雷特症候群(Tourette's syndrome)、焦慮、譫妄及癡呆。最新證據表明食慾素在阿茲海默氏症之發病中之作用(Kang等人，Science Express,2009,1-10)。已證實在人類及齧齒類動物中β澱粉樣蛋白之腦間隙液含量在白天波動，其中齧齒類動物之睡眠剝奪導致β澱粉樣蛋白之腦間隙液含量顯著增加。在齧齒類動物中輸注雙重食慾素拮抗劑抑制β澱粉樣蛋白之間隙液含量且消除β澱粉樣蛋白之天然白天變動。間隙液β澱粉樣蛋白含量之降低與降低之澱粉樣蛋白斑形成相關，澱粉樣蛋白斑形成係阿茲海默氏症之標誌，且因此調節睡眠時間可潛在地抑制β澱粉樣蛋白聚集且減緩阿茲海默氏症之進展。
食慾素神經元投射至許多與獎賞功能有關之腦區域(T.Sakurai，上文)，且集中在藥物攝取、獎賞及復原之動物模型之研究已擴展食慾素系統與成癮之間的聯繫。完備之數據集表明藥物濫用激活食慾素 系統，此又增強藥物獎賞或藥物尋求(G.Aston-Jones等人，Neuropharmacology,2009,56(增刊1)112-121)。因此，尼古丁(nicotine)(J.K.Kane等人，Endocrinology,2000,141(10),3623-3629；J.K.Kane等人，Neurosci.Lett,2001,298(1),1-4)、嗎啡(D.Georgescu等人，J.Neurosci.,2003,23(8),3106-3111)及安非他命(C.J.Winrow等人，Neuropharmacology,2010,58(1),185-94)與食慾素系統之間的相互作用已得以證實。來自多個實驗室之額外研究已證實食慾素系統與酒精消耗之間的重要關係。舉例而言，已顯示，嗜酒品系之大鼠之酒精消耗調升外側下丘腦中之食慾素mRNA且食慾素-1受體拮抗劑降低對酒精之操作性反應(Lawrence等人，Br.J.Pharmacol.,2006,148,752-759)。亦已顯示用食慾素-1拮抗劑治療會降低對酒精之操作性反應(Richards等人，Psychopharmacology,2008,199(1),109-117)。其他研究已證實在酒精尋求之情境復原後食慾素神經元之Fos激活增加(Dayas等人，Biol.Psychiatry,2008,63(2),152-157及Hamlin等人，Neuroscience,2007,146,525-536)。研究亦已顯示，在將食慾素輸注至下丘腦之室旁核或外側下丘腦中之後酒精消耗增加(Schneider等人，Alcohol.Clin.Exp.Res.,2007,37(11),1858-1865)。該等研究提供調節食慾素系統影響酒精嗜好且因此食慾素受體拮抗劑可能可用於治療酗酒之證據。
已在腸神經系統之腸肌層及黏膜下神經叢中發現食慾素及其受體，其中顯示食慾素增加活體外運動(Kirchgessner & Liu,Neuron 1999,24,941-951)且刺激活體外胃酸分泌(Takahashi等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999,254,623-627)。食慾素介導之對腸管之效應可由經由迷走神經之投射所驅動(van den Pol,1999，上文)，此乃因迷走神經切斷術或阿托品(atropine)阻止腦室內注射食慾素對胃酸分泌之效應(Takahashi等人，1999，上文)。因此，食慾素受體拮抗劑或食 慾素受體介導之系統之其他調降劑係潰瘍、腸易激症候群、腹瀉及胃食管反流之潛在治療方案。體重亦可受食慾素介導之食慾及代謝調節所影響(T.Sakurai等人，Cell,1998,92(4),573-585；T.Sakurai,Reg.Pept,1999,85(1),25-30)。可在腸管中介導食慾素對代謝及食慾之一些效應，如所提及，在腸管中食慾素改變胃運動及胃酸分泌。因此，食慾素受體拮抗劑可能可用於治療超重或肥胖症以及與超重或肥胖症相關之病況，例如胰島素抗性、II型糖尿病、高脂血症、膽石、咽峽炎、高血壓、氣絕、心博過速、不育、睡眠呼吸暫停、背部及關節疼痛、靜脈曲張及骨關節炎。相反，食慾素受體激動劑可能可用於治療體重過輕及相關病況，例如低血壓、心搏過緩、閉經及相關不育以及諸如厭食症及貪食症等進食障礙。已顯示，經腦室內投與之食慾素會增加自由移動(覺醒)動物(Samson等人，Brain Res.1999,831,248-253；Shirasaka等人，Am.J.Physiol.1999,277,R1780-R1785)及烏拉坦(urethane)麻醉動物(Chen等人，Am.J.Physiol.2000,278,R692-R697)之平均動脈壓及心率且結果類似。
因此，食慾素受體激動劑可為治療低血壓、心搏過緩及與其相關之心臟衰竭之候選者，而食慾素受體拮抗劑可用於治療高血壓、心博過速及其他心律不整、心絞痛及急性心臟衰竭。
根據上文論述可以看出，識別食慾素受體拮抗劑(在一個實施例中為食慾素-2受體之調節劑)將在用於治療多種經由該等受體系統介導之病症之治療劑之研發中具有更大優勢。
在PCT專利申請案中揭示某些食慾素拮抗劑：WO2010/0480116、WO2010/051238、WO2006/127550、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2003/051368、WO2011/076747及WO2009/016564。然而，仍需要具有合意醫藥性質之強效食慾素雙重受體拮抗劑。
本發明之目標係提供具有對食慾素1及食慾素2受體之雙重拮抗劑活性之2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷化合物。
本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中X 係NH或O；Q 係5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；A 係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；B 可採用與A不同之含義且係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN。
式(I)化合物係作為在由星號(*)表示之對掌性碳處之(S)鏡像異構物提供。在本發明之上下文中，富集式(I)之構型(S)之立體化學異構物在一個實施例中對應於至少90% e.e。在另一實施例中，異構物對應於至少95% e.e。在另一實施例中，異構物對應於至少99% e.e。
本發明包括在其保護範圍內所有可能之異構物及外消旋混合物。在任何應存在其他對稱中心之情況下，本發明包括所有可能之非鏡像異構物以及相關混合物。
在第一實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(II)化合 物，其中
X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2、或3。
在另一態樣中，本發明係關於包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物作為藥劑；具體而言，本發明係關於式(I)化合物用於製造用以治療需要OX1/OX2拮抗劑之病狀、例如治療肥胖症、睡眠障礙、強迫症、藥物依賴及精神分裂症之藥劑的用途。
因此，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中X 係NH或O；Q 係5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN； A 係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；B 可採用與A不同之含義且係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN。
術語「5員或6員雜芳基環」係指含有1至3個雜原子且具有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子且含有至少1個碳原子之單環狀5員或6員雜環基團。5員及6員雜芳基之實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
術語「C1-C4烷基」係指所有異構形式之具有1至4個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語「正-C1-C4烷基」係指不具支鏈之如上文所定義之烷基。
術語「C1-C4烷氧基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基(或「烷基氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「鹵素(halogen)」及其縮寫「鹵基(halo)」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在術語「鹵基」於另一基團之前使用之情形下，其表示該基團經一個、兩個或三個鹵素原子取代。例如，「鹵C1-4烷基」係指衍生自如上文所定義之C1-4烷基之諸如三氟甲基、溴乙基、三氟丙基及其他基團等基團；且術語「鹵C1-4烷氧基」係指衍生自如上文所定義之C1-4烷氧基之諸如三氟甲氧基、溴乙氧基、三氟丙氧基及其他基團等基團。
該等基團中之任一者可在任一適宜位置附接至分子之其餘部分。
本文所用之術語「鹽」係指自無機或有機酸或鹼製備之本發明化合物之任何鹽、四級銨鹽及內部形成之鹽。生理學上可接受之鹽由於其相對於母體化合物較高之水溶性而尤其適於醫學應用。該等鹽必須明確地具有生理學上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之適宜的生理學上可接受之鹽包括與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羥乙酸、葡糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦磺酸、羥乙磺酸、黏酸、龍膽酸、異菸酸、糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、對胺基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸及芳基磺酸，例如苯磺酸及對甲苯磺酸)形成之酸加成鹽；與鹼金屬及鹼土金屬以及有機鹼(例如N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因)形成之鹼加成鹽；及內部形成之鹽。具有非生理學上可接受之陰離子或陽離子之鹽在本發明範圍內作為用於製備生理學上可接受之鹽之可用中間體及/或用於非治療(例如，活體外)情形。
醫藥上可接受之鹽亦可使用習用方法自式(I)化合物之其他鹽(包括其他醫藥上可接受之鹽)製備。
彼等有機化學領域之技術人員應瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成錯合物，化合物在溶劑中反應或自溶劑沈澱或結晶。該等錯合物稱為「溶劑合物」。例如，與水之錯合物稱為「水合物」。本發明化合物之溶劑合物在本發明範圍內。式(I)化合物可容易地藉由結晶或蒸發合適溶劑與溶劑分子結合分離以得到對應的溶劑合物。
另外，前藥亦包括在本發明之上下文內。本文所用之術語「前藥」意指在體內藉由(例如)在血液中水解轉化成其具有醫學效應之活性形式之化合物。醫藥上可接受之前藥闡述於以下文獻中：T.Higuchi及V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series之第14卷，Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；以及D.Fleisher,S.Ramon及H.Barbra，「Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs」,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，其各自以引用方式併入本文中。
前藥係當將該前藥投與患者時在活體內釋放結構(I)之化合物之任何共價鍵結之載體。前藥通常係藉由以一定方式改質官能基來製備，藉由常規操作或在活體內使改質裂解獲得母體化合物。前藥包括(例如)羥基、胺或巰基鍵結至當投與患者時裂解形成羥基、胺或巰基之任一基團之本發明化合物。因此，前藥之代表性實例包括(但不限於)結構(I)之化合物之醇、巰基及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。此外，在羧酸(-COOH)之情形下，可使用酯，例如甲基酯、乙基酯等。酯本身可為活性的及/或在活體內條件下在人體中可水解。適宜的醫藥上可接受之活體內可水解酯基團包括在人體中容易地分解而留下母體酸或其鹽者。
此外，結構(I)之化合物之一些結晶形式可以多晶型物形式存在，該等多晶型物包括於本發明中。
在下文中，將式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽以及在本發明之任一態樣中定義之溶劑合物(除化學方法中之中間體化合物以外)稱為「本發明化合物」。
熟習此項技術者應瞭解，在本發明化合物或其溶劑合物之製備 中，可能需要及/或期望保護分子中之一或多個敏感性基團以防止不期望之副反應。適用於本發明之保護基團為熟習此項技術者所熟知，且可以習用方式使用。參見例如「Protective groups in organic synthesis」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或「Protecting Groups」，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。適宜胺基保護基團之實例包括醯基型保護基團(例如甲醯基、三氟乙醯基、乙醯基)、芳香族胺基甲酸酯型保護基團(例如苄基氧基羰基(Cbz)及經取代之Cbz)、脂肪族胺基甲酸酯保護基團(例如9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、第三丁基氧基羰基(Boc)、異丙基氧基羰基、環己基氧基羰基)及烷基型保護基團(例如苄基、三苯甲基、氯三苯甲基)。適宜氧保護基團之實例可包括例如烷基矽烷基，例如三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基；烷基醚，例如四氫吡喃基或第三丁基；或酯，例如乙酸酯。
當需要通式(I)化合物之特定鏡像異構物時，其可由例如使用習用方法拆分式(I)化合物之對應鏡像異構物混合物獲得。因此，所需要之鏡像異構物可由使用對掌性HPLC程序自式(I)之外消旋化合物獲得。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其除了一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子代替以外，與式(I)及下文所列舉之化合物相同。可納入本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物及該等化合物之醫藥上可接受之鹽皆屬於本發明之範圍內。經同位素標記之本發明化合物(例如其中納入諸如3H、14C等放射性同位素者)可用 於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素尤佳，因其易於製備及可檢測性。11C及18F同位素尤其可用於PET(正電子發射斷層攝影術)，且125I同位素尤其可用於SPECT(單光子發射電腦化斷層攝影術)，所有皆可用於腦成像。此外，用較重同位素(諸如氘，即2H)取代可提供某些治療優勢，因為較強代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需要降低，因而在一些情形下可能較佳。本發明經同位素標記之式(I)及後面化合物通常可由實施下文反應圖及/或實例中所揭示之程序、由用輕易可得之經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑製備。
包括於本發明內之某些基團/取代基可以異構物形式存在。本發明包括在其範圍內之所有該等異構物，包括外消旋物、鏡像異構物及其混合物。包括於式(I)化合物中之某些經取代雜芳香族基團可以一或多種互變異構物形式存在。本發明包括在其範圍內之所有該等互變異構物形式，包括混合物。
通常，本發明化合物或鹽應解釋為不包括本身或在水中化學上不穩定以致於其明顯不適於經由所有投與途徑(無論經口、非經腸或其他方式)醫藥使用之彼等化合物(若存在)。該等化合物為熟練之化學人員所習知。然而，本發明包括離體穩定且在哺乳動物(例如，人類)體內可轉化成本發明化合物之前藥或化合物。
在第一實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(II)化合物，其中
X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地 選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3。
在第二實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(III)化合物，其中
X係N-H，A係噻唑基衍生物，B係苯基衍生物及X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；p係0或1。
在第三實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(IV)化合物，其中
X係O，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3。
在第四實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(V)化合物，其中
X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3。
在第五實施例中，本發明提供對應於式(I)化合物之式(VI)化合物，其中
X係N-H，A係噻唑基衍生物，B係苯基衍生物且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；p係0或1。
本發明化合物之實例包括：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮； (5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮；(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮； (5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1S,3S,6R)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮； (2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一態樣係關於製備式(I)化合物之方法，其包含下文反應圖中所表示之以下步驟：
步驟a)意指引入保護基團(例如BOC)以獲得式(VIII)化合物；步驟b)意指用適宜還原劑(例如LiEt3BH)還原以獲得式(IX)化合物
步驟c)意指使式(IX)化合物與適宜試劑(例如CH2I2及Et2Zn)反應以獲得式(X)化合物；步驟d)意指使式(X)化合物水解以獲得式(XI)化合物；步驟e)意指用合適試劑(例如BH3)還原以獲得式(XII)化合物；步驟f)意指藉由使用前體(例如鄰苯二甲醯亞胺)在Mitsunobu 條件下用胺轉化醇以獲得式(XIII)化合物；步驟g)意指藉由使用適宜試劑(例如肼)脫去鄰苯二甲醯亞胺之保護基團以獲得式(XIV)化合物；步驟h)意指向式(XIV)或(XII)化合物中添加式R-X化合物(其中R係如上文所定義且X係離去基團)，以分別獲得化合物(XV)及(XVIII)；步驟i)意指自式(XV)及(XVIII)化合物裂解保護基團(PG)(例如BOC基團)，以分別獲得式(XVI)及(XIX)化合物；步驟l)意指使式(XVI)及(XIX)化合物與RCOOH或其反應性衍生物(例如酸酐或醯氯)在偶合試劑存在下在鹼存在下反應，其中P係如上文所定義。
在市售之式(VII)化合物中，由(*)表示之碳之絕對立體化學係(S)。因此，式(I)至(VI)之產物之立體化學已基於此中心處之絕對組態得以保持之假設來指定。
在步驟c)期間，形成兩種非鏡像異構物：相對於由(*)表示之碳之立體化學將其指示為「反式」(產物Xa)及「順式」(產物Xb)。
當在室溫下實施水解(步驟d)時，主要獲得「反式」衍生物(XIa)；當在較高溫度下實施水解時，獲得「順式」及「反式」非鏡像異構物(分別為XIb及XIa)二者。
「離去基團」係如熟習此項技術者所瞭解，即，可由親核劑在(例如)SN2、SN1或SNAr型反應中置換之基團，例如鹵素或烷基/芳基磺酸之反應性殘基，例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，尤其用作食慾素1/食慾素2受體之拮抗劑。
其可與醫藥上可接受之載劑及視情況適宜賦形劑組合使用以獲得醫藥組合物。術語「醫藥上可接受之載劑」意指在投與本發明化合物中使用之溶劑、載劑、稀釋劑及諸如此類。
該等醫藥組合物可藉由非經腸、經口、經頰、經舌下、經鼻、經直腸及局部或經皮投與來投與。
適於經口投與之本發明組合物方便地為離散單元，例如錠劑、膠囊、扁囊劑、粉末或丸劑，或作為液體懸浮液。
錠劑亦可含有通常用於醫藥領域之適宜賦形劑，例如預膠凝澱粉、微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉、滑石粉、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸及甘露醇。
用於非經腸投與之組合物方便地包括無菌製劑。
用於局部投與之組合物可方便地調配成乳霜、糊劑、油狀物、軟膏、乳液、發泡體、凝膠、滴劑、噴霧溶液及經皮貼劑。
醫藥組合物之製備可以任一熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版， (2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜的無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用的醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥有效量之式(I)化合物。
在本發明之治療方法中，將有效量之本發明醫藥組合物投與患有或診斷為患有該疾病、病症或病況之個體。
「有效量」意指足以通常在需要治療指定疾病、病症或病狀之患者中產生期望治療或預防益處之量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗等常規方法及藉由考慮常規因素(例如，投與或藥物遞送之方式或途徑、化合物之藥物動力學、疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、個體之先前或正在進行之療法、個體之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷)來確定。劑量之實例係在約0.001至約200mg化合物/kg個體體重/天、較佳約0.05mg/kg/天至100mg/kg/天、或約1mg/kg/天至35mg/kg/天的範圍內，呈單一或分開劑量單元(例如，BID、TID、QID)。對於70kg人類，適宜劑量量的例示性範圍係約0.05g/天至約7g/天、或約0.2g/天至約2.5g/天。
在患者疾病、病症或病狀發生改善後，可調整劑量以便預防性或維持性治療。例如，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低至維持期望治療或預防效應之量。當然，若症狀已減輕至合適的程度，則可停止治療。然而，任一症狀復發時，患者可能需要長期間歇治療。
為避免任何疑問，若將化合物描述為可用於預防或治療某些疾 病，則該等化合物同樣適用於製備用以預防或治療該等疾病之藥劑。
式(I)化合物可用於預防或治療與食慾素系統有關之疾病。
該等與食慾素系統有關之疾病可選自由下列組成之群：所有類型之睡眠障礙、壓力相關症候群、成癮(尤其精神活性物質之使用、濫用、尋求及復原)、健康群體以及精神病症及神經病症中之認知功能障礙、進食或飲用障礙。
在子實施例中，該等與食慾素系統有關之疾病可選自由下列組成之群：睡眠障礙，包含所有類型之失眠症、發作性睡病及其他過度想睡病症、睡眠有關之張力失調、多動腿症候群、睡眠呼吸暫停、時差症候群、輪班工作症候群、睡眠相位後移或前移症候群或與精神病症有關之失眠症(特別所有類型之失眠症，尤其原發性失眠症)。
在另一子實施例中，該等與食慾素系統有關之疾病可選自由認知功能障礙組成之群，該等認知功能障礙包含在正常、健康、幼小、成人或老年群體中短暫或長期發生以及在精神病症、神經病症、心血管病症及免疫病症中短暫或長期發生之所有類型之注意力、學習及記憶功能缺陷。
在另一子實施例中，該等與食慾素系統有關之疾病可選自由進食障礙組成之群，包含代謝功能障礙、食慾控制失調、強迫性肥胖症、嘔吐型貪食症(emeto-bulimia)或神經性厭食。
在另一子實施例中，該等與食慾素系統有關之疾病可選自由所有類型成癮(尤其精神活性物質之使用、濫用、尋求及復原)組成之群，包含所有類型之心理或身體成癮及其有關耐受性及依賴性症狀。
進食障礙可定義為包含代謝功能障礙、食慾控制失調、強迫性肥胖症、嘔吐型貪食症或神經性厭食。
病理學改變之食物攝取可由食慾(好食或厭食)擾亂；能量平衡(攝取對消耗)改變；食物品質(高脂肪或碳水化合物、高適口性)感知 擾亂；食物可得性(無限制飲食或剝奪)擾亂或水分平衡擾亂造成。飲用障礙包括精神病症中之多飲(polydipsias)及所有其他類型之過度液體攝取。
睡眠障礙包括所有類型之異睡症(parasomnias)、失眠症、發作性睡病及其他過度想睡病症、睡眠有關之張力失調；多動腿症候群；睡眠呼吸暫停；時差症候群；輪班工作症候群、睡眠相位後移或前移症候群或與精神病症有關之失眠症。
失眠症定義為包含與衰老有關之睡眠障礙；慢性失眠症之間歇治療；情境性暫時失眠症(新環境、噪音)或由壓力、悲痛、疼痛或疾病引起之短期失眠症。失眠症亦包括壓力相關症候群，包括創傷後壓力障礙，以及其他類型及亞型之焦慮症，例如廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作，及所有類型之恐懼性焦慮及逃避。
成癮可定義為對一或多種獎賞刺激、特別地對一種獎賞刺激成癮。該等獎賞刺激可為天然或合成來源。精神活性物質之使用、濫用、尋求及復原定義為所有類型之心理或身體成癮及其有關耐受性及依賴性症狀。
認知功能障礙包括在正常、健康、幼小、成人或老年群體中短暫或長期發生以及在精神病症、神經病症、心血管病症及免疫病症中短暫或長期發生之所有類型之注意力、學習及記憶功能缺陷。
此外，本發明中針對式(I)化合物闡述之任何特徵(不管針對化合物自身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)經必要修正後亦適用於式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)化合物。
實驗部分
現將藉助以下與一些本發明化合物之製備及其對OX1受體及OX2受體之活性之評價有關之實例詳述本發明。
在下文之程序中，通常在起始材料之後提及說明。起始材料可不一定自所提及之說明製備。實例之立體化學基於絕對組態中心得以保持之假設來指定。
以下實例中所用之試劑可自多個供應商(例如Sigma-Aldrich、Acros或Apollo scientific)購得且未經進一步純化即使用。使用無水形式之溶劑。無水環境中之反應係在乾燥N2之正壓下運行。
微波反應係在Biotage Initiator 2.5設備中運行。
質子核磁共振(1H NMR)譜係在Bruker Avance 400MHz設備上記錄。化學位移係使用殘餘溶劑峰作為內標以ppm(δ)報告。分裂圖案指定為：s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬信號。
質譜(MS)係在以正ES(+)及負ES(-)電離模式操作之Ion Trap Thermo LCQ經典光譜儀上運行。
UPLC譜係在Waters Acquity UPLC-SQD設備上使用Acquity UPLC-BEH C18管柱(1.7μM，50×2.1mm)實施。
急驟矽膠層析係在Biotage自動急驟層析系統(Sp1及Isolera系統)上使用Biotage SNAP HP二氧化矽小柱或Biotage SNAP KP-NH小柱來實施。
一些鹼性化合物之純化係使用Phenomenex Strata SCX小柱(55μm，70A)實施。
薄層層析係使用Merck TLC板Kieselgel 60F-254用UV光、高錳酸鹽水溶液、碘蒸氣顯色來實施。
在本文中使用以下縮寫：DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；Boc：第三丁基氧基羰基；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；DMF：二甲基甲醯胺；THF：四氫呋喃；RT：室溫；DMAP：二甲基胺基吡啶；AcOEt：乙酸乙酯。
說明1：(S)-6-側氧基六氫吡啶-2-甲酸乙酯(D1)
將無水乙醇(300mL)在-5℃下冷卻，隨後添加亞硫醯二氯(14.01mL,192.1mmol)，保持溫度低於0℃，隨後逐份添加(S)-6-側氧基六氫吡啶-2-甲酸(25.0g,174.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發溶劑，隨後添加甲苯(300mL)及Et3N(48.7mL)。0.5小時之後，過濾沈澱並用甲苯及Et2O洗滌。蒸發濾液並用Et2O處理殘留物。除去沈澱並濃縮溶液，得到黃色油狀標題化合物。產率(29.9g,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.30(t,3H),1.75-1.95(m,3H),2.15-2.25(m,1H),2.30-2.45(m,2H),4.08(m,1H),4.24(q,2H),6.43(br s,1H)。
說明2：(S)-6-側氧基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(D2)
向D1(29.9g,174.6mmol)存於甲苯(150mL)中之溶液中添加DMAP(1.07g,8.73mmol)，隨後添加Boc2O(45.74g,209.6mmol)存於甲苯(100mL)中之溶液。3.5小時之後，添加額外DMAP(20.0g,163.7mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加NaHCO3水溶液(200mL)，並且分離之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘留物用環己烷(200mL)處理並用冰浴冷卻，除去沈澱並濃縮溶液，得到粗製混合物，藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=6：4)對其進行純化，得到黃色油狀標題化合物。產率(41.9g,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.31(t,3H),1.52(s,9H),1.71-1.85(m,2H),2.02-2.11(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.46-2.64(m,2H),4.08(m,1H),4.25(m,2H),4.71(dd,1H)。
ESI+ m/z 565[2M+Na]+ 294[M+Na]+
說明3：(S)-3,4-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(D3)
向在-50C下冷卻之D2(20.98g,77.32mmol)存於甲苯(200mL)中之溶液中添加存於THF中之1M LiEt3BH(81.2mL,81.19mmol)，保持溫度低於-45℃。在-45℃下30分鐘之後，添加DIPEA(57.9mL,332.5mmol)，隨後添加DMAP(0.142g,1.116mmol)及三氟乙酸酐(16mL,116mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時且隨後在0℃下冷卻。添加水，並且分離之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物溶解於DCM(100mL)中並用0.1M檸檬酸水溶液(150mL)洗滌。濃縮溶液，得到粗製混合物，藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=95：5)對其進行純化，得到橙色油狀標題化合物。產率(15.12g,77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.27(m,3H),1.45-1.52(m,9H),1.87-2.00(m,3H),2.30-2.39(m,1H),4.15-4.26(m,2H),4.74-4.95(m,2H),6.80-6.90(m,1H)。
ESI+ m/z 156[M+H-Boc]+
說明4：(3S)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸2-第三丁基酯3-乙基酯(D4)
將D3(20g,78.4mmol)存於甲苯(400mL)中之溶液在-30℃下冷卻，隨後添加存於己烷中之1M Et2Zn(235mL,235mmol)以及CH2I2(38mL,470mmol)存於甲苯(50mL)中之溶液，保持溫度低於-30℃。將混合物在-15℃下攪拌16小時；將溫度升至-5℃，隨後添加NaHCO3 水溶液。分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到非鏡像異構物的粗製混合物(28g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.22-0.54(m,1H),0.75-0.92(m,1H),1.14-1.32(m,4H),1.45-1.51(m,9H),1.65-2.07(m,4H),2.60-3.03(m,1H),4.12-4.58(m,3H)。
ESI+ m/z 292[M+Na]+
說明5：(1R,3S,6S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(D5).
向在0℃下冷卻之D4(25g,93mmol)存於乙醇(300mL)中之溶液中添加2M NaOH(93mL,186mmol)，保持溫度低於5℃。將混合物在0℃下攪拌2小時並在室溫下攪拌3小時。濃縮溶液，添加水及DCM，並分離各相。
水相用AcOEt、隨後i-Pr2O洗滌(收集有機相，用水洗滌並濃縮，得到含有未反應之酯之非鏡像異構物混合物的殘留物油狀物，其未經任何其他純化即用於說明6)；隨後水相用乙酸酸化(pH=4)，用AcOEt萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到作為單一非鏡像異構物的標題化合物(D5)(白色固體)。產率(11.0g,49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.63-4.43(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.10-1.87(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.52(s,9H),1.29-1.19(m,1H),0.94-0.81(m,1H),0.33-0.25(m,1H)。
說明6：(3S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(D6)
將來自說明5之含有未反應之酯之非鏡像異構物混合物的油狀物 溶解於乙醇(300mL)中，並添加2M NaOH(90mL,180mmol)。將混合物在50℃下攪拌24小時，隨後濃縮溶液，添加水及i-Pr2O，並分離各相。水相用乙酸酸化(pH=4)，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得作為非鏡像異構物混合物(1/1比率)的黃色油狀標題化合物(D6)。產率(8.0g,36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.63-4.25(m,1H),2.99-2.71(m,1H),2.13-1.62(m,4H),1.52-1.46(m,9H),1.28-1.18(m,1H),0.92-0.76(m,1H),0.51-0.25(m,1H)。
說明7：(1R,3S,6S)-3-(羥基甲基)-2-氮雜二環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D7)
向在0℃下冷卻之D5(11g,45.6mmol)存於THF(350mL)中之溶液中添加1M BH3存於THF中之溶液(90mL,90mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加甲醇(50mL)；濃縮此溶液並與甲醇共蒸發兩次，得到標題化合物。產率(11g,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.24(m,1H),0.80-0.92(m,1H),1.21(m,4H),1.51(s,9H),1.55-1.71(m,4H),1.86(m,1H),2.48-2.68(m,1H)3.61-4.08(m,3H)。
ESI+ m/z 250[M+Na]+
說明8：(1R,3S,6S)-3-((1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D8)
將D7(10g,44mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(10.29g,70mmol)及三苯基膦(18.34g,70mmol)存於THF(150mL)中之懸浮液在0℃下冷 卻，隨後添加DEAD存於甲苯中之40%溶液(31.94mL,70mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後添加水，並在真空中濃縮混合物；將殘留物溶解於DCM中，用水洗滌並蒸發有機物。添加環己烷(300mL)及DCM(10mL)，棄除沈澱並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=95：5至70/30)對粗製混合物進行純化，得到白色固體狀標題化合物。產率(11g,71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.18-0.28(m,1H),0.76-0.96(m,1H),1.11-1.18(m,9H),1.30-1.40(m,1H),1.48-1.57(m,2H),1.69-1.83(m,2H),1.95-2.09(m,1H),2.73-2.83(m,1H),3.49-3.54(m,1H),4.01-4.09(m,1H),4.23-4.03(m,1H),7.68(m,1H),7.74(m,1H)7.83-7.89(m,2H)。
ESI+ m/z 735[2M+Na]+
說明9：(1R,3S,6S)-3-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D9)
向D8(11g,30.9mmol)存於乙醇(200mL)中之溶液中添加肼水合物(7.28mL,150mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾出沈澱並濃縮濾液。隨後添加i-Pr2O，棄除沈澱並濃縮濾液，得到黃色油狀標題化合物。產率(6.7g,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.20-0.27(m,1H),0.77-0.89(m,1H),1.16(m,1H),1.50(m,12H),1.62-1.68(m,2H),1.82-1.91(m,1H),2.65-2.75(m,2H),2.81-2.86(m,1H),3.72-3.90(m,1H)。ESI+ m/z 227[M+Na]+
說明10-13：(D10-13)
通用程序1
向D9(4.5mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加K2CO3(13.5mmol)及Ar1-X(5.4mmol)。將反應混合物在120℃下加熱，直至起始材料完全轉化。將所得混合物傾倒入水中並用DCM萃取。濃縮有機層，獲得粗製混合物，藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至7/3)對其進行純化，獲得如下表中所詳述之中間體D10-D13。
按照通用程序1製備以下中間體：
說明14-17(D14-D17)
通用程序2
將中間體D10-13(1當量)溶解於二氯甲烷中(5mL/mmol)，並添加三氟乙酸(2mL/mmol)。在室溫下1至16小時之後，蒸發揮發性物質，將殘留物溶解於二氯甲烷中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得如下表中所詳述之中間體 D14-D17。
按照通用程序2製備以下中間體：
說明18：2-溴-5-氰基苯甲酸(D18)
在0℃下在15分鐘期間，將NaNO2(0.29g,4.2mmol)存於水(1.6mL)中之溶液逐滴添加至5-胺基-2-溴苯甲酸(0.86g,4mmol)存於2N HCl(6mL)及水(6mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌20分鐘且隨後逐滴添加至CuCN(0.7g,8mmol)及NaCN(0.4g,8mmol)存於水(5mL)中之60℃溶液中；將混合物在60℃下再加熱15分鐘。在室溫下冷卻之後，添加HCl(2N)，並將產物用AcOEt萃取兩次；合併之有機層乾燥並蒸發，得到褐色固體狀標題化合物。產率(0.6g,67%)。
ESI- m/z 475[2M+Na]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.89(dd,1H),7.96(d,1H),8.19(d,1H),13.88(br s,1H)。
說明19-22(D19-D22)
通用程序3
將D18(91mg,0.4mmol)、N-甲基嗎啉(150μL；1.36mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(80mg；0.45mmol)存於無水1,4-二噁烷 (1.5mL)中之懸浮液在25℃下攪拌0.5小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(1.5mL)中之D14-D17(0.4mmol)。在60-70℃下1至2小時之後，添加AcOEt及水；有機物經Na2SO4乾燥並濃縮成粗製物，藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/MeOH 95/5)對其進行純化，獲得如下表中所詳述之中間體D19-D22。
按照通用程序3製備以下中間體：
說明23：5-氯-2-碘苯甲醯氯(D23)
向5-氯-2-碘苯甲酸(3.0g,10.6mmol)存於甲苯(150mL)中之溶液中添加SOCl2(7.75mL,106mmol)，並將混合物在100℃下加熱3小時。在真空中濃縮溶劑，並將殘留物與甲苯共蒸發兩次，得到灰色固體狀標題化合物。產率(3.2g,100%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26(dd,1H),7.98(d,1H),8.03(d,1H)。
說明24：5-甲基-2-碘苯甲醯氯(D24)
向5-甲基-2-碘苯甲酸(3.0g,11.4mmol)存於甲苯(150mL)中之溶液中添加SOCl2(8.35mL,114mmol)，並將混合物在100℃下加熱3小時。在真空中濃縮溶劑，並將殘留物與甲苯共蒸發兩次，得到灰色固體狀標題化合物。產率(3.2g,100%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.42(s,3H),7.09(dd,1H),7.90(d,1H),7.92(d,1H)。
說明25-31：(D25-D31)
通用程序4
向中間體D14-D17(1mmol)存於DCM(2mL)及三乙胺(2.2mmol)中之溶液中添加D23-D24(1mmol)存於DCM(2mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌，直至起始材料完全轉化。將所得混合物用NaHCO3水溶液、用水洗滌，乾燥並蒸發。
通用程序5
向中間體D14-D17(1mmol)存於DCM(6mL)及三乙胺(2.2mmol)中之溶液中添加D23-D24(1.2mmol)存於DCM(2mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌，直至起始材料完全轉化。將所得混合物用NaHCO3水溶液、用水洗滌，乾燥並蒸發。藉由二氧化矽-NH層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至5/5)純化粗製物。
按照通用程序4-5製備以下中間體：
說明32-34：(D32-D34)
通用程序6
向在0℃下冷卻之D7(1.32mmol)存於DMF(15mL)中之溶液中添加60% NaH(1.58mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加2-F-Ar1(1.58mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2至17小時。添加NaHCO3水溶液，並且產物用DCM萃取，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，獲得粗製混合物，藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至7/3)對其進行純化。
按照通用程序6製備以下中間體：
說明35-37：(D35-D37)
通用程序7
將中間體D32-D34(1當量)溶解於二氯甲烷中(10ml/mmol)，並添加三氟乙酸(1.5ml/mmol)。在室溫下1小時之後，蒸發溶液，將殘留物溶解於MeOH中並加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、存於MeOH中之2.0M氨溶液洗滌。收集鹼性流份並蒸發。
按照通用程序7製備以下中間體：
說明38-39(D38-D39)
通用程序8
將D18(80mg,0.35mmol)、N-甲基嗎啉(95μl；0.88mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(56.5mg；0.32mmol)存於無水1,4-二噁烷(2ml)中之懸浮液在25℃下攪拌1小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(2ml)中之(D36-D37)(0.29mmol)。將反應混合物在80℃下加熱1.5小時並在真空中濃縮。將殘留物溶解於DCM中，用NaHCO3水溶液、用 NH4Cl水溶液洗滌，乾燥並濃縮，獲得粗製混合物，藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯8/2)對其進行純化。
按照通用程序8製備以下中間體：
說明40-44：(D40-D44)
通用程序9
向中間體D35-D37(0.18mmol)存於DCM(1mL)及三乙胺(0.4mmol)中之溶液中添加D23-D24(0.18mmol)存於DCM(1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1-1.5小時。將所得混合物用水、用NaHCO3水溶液洗滌，乾燥並蒸發。
通用程序10
向中間體D35-D37(0.18mmol)存於DCM(1mL)及三乙胺(0.4mmol)中之溶液中添加D23-D24(0.18mmol)存於DCM(1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1-1.5小時。將所得混合物用水、用NaHCO3水溶液洗滌，乾燥並蒸發。藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯8/2)純化粗製物。
按照通用程序9-10製備以下中間體：
說明45：(3S)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D45)
向在0℃下冷卻之D6(8g,45.6mmol)存於THF(250mL)中之溶液中添加1M BH3存於THF中之溶液(66mL,66mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加甲醇，在真空中濃縮溶液並與甲醇共蒸發兩次，得到作為1/1非鏡像異構物混合物之標題化合物。產率(7.6g,100%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.59-4.07(m,3H),2.46-2.89(m,1H),1.82-2.07(m,1H),1.54-1.70(m,4H),1.51(s,9H),0.94-1.22(m,1H),0.18-0.82(m,1H)。
ESI+ m/z 250[M+Na]+
說明46：(3S)-3-((1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D46)
將D45(7.6g,33.5mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(7.8g,53mmol)及三苯基膦(13.9g,53mmol)存於THF(110mL)中之懸浮液在0℃下冷卻，隨後添加DEAD存於甲苯中之40%溶液(24mL,53mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後添加水，並在真空中濃縮混合物；將殘留物溶解於DCM中，用水洗滌，隨後蒸發有機物。添加環己烷(237.5mL)及DCM(12.5mL)，棄除沈澱並將濾液濃縮成粗製混合物(12g)，其未經任何進一步純化即使用。
ESI+ m/z 735[2M+Na]+
說明47：(3S)-3-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(D47)
向D46(12g,33mmol)存於乙醇(200mL)中之溶液中添加肼水合物(7.3mL,150mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾出沈澱並濃縮濾液。隨後添加i-Pr2O，棄除沈澱並濃縮濾液。
將殘留物溶解於MeOH中並加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集鹼性流份並蒸發，得到黃色油狀標題化合物(非鏡像異構物混合物)。產率(4.3g,58%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.19-0.30(m,1H),0.77-0.95(m,1H),1.15-1.25(m,1H),1.43-1.56(m,12H),1.61-1.66(m,2H),1.81-2.04(m,1H),2.63-2.87(m,2H),2.81-2.86(m,1H),3.73-3.95(m,1H)。
ESI+ m/z 227[M+Na]+
說明48-51：(D48-D51)
通用程序11
向D47(4.86mmol)存於DMF(8mL)中之溶液中添加K2CO3(8.68mmol)及Ar1-X(其中X係2-氯或氟；5.8mmol)。將反應混合物在80-130℃下加熱，直至起始材料完全轉化。將所得混合物傾倒至NH4Cl水溶液中並用AcOEt萃取。乾燥並濃縮有機層，獲得粗製混合物，藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至8/2)對其進行純化，得到作為單一非鏡像異構物之標題化合物。
通用程序12
向D47(6mmol)存於DMF(12mL)中之溶液中添加K2CO3(18mmol)及Ar1-X(其中X係2-氯或氟；7.2mmol)。將反應混合物在120℃下加熱，直至起始材料完全轉化。將所得混合物傾倒入水中並用DCM萃取。濃縮有機層，獲得粗製混合物，藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至75/25)對其進行純化，得到作為純淨非鏡像異構物之標題化合物。
按照通用程序11-12製備以下中間體：
說明52-55(D52-D55)
通用程序13
將中間體D48-D51(1當量)溶解於二氯甲烷中(3mL/mmol)，並添加三氟乙酸(1mL/mmol)。在室溫下1.5小時之後，用MeOH稀釋溶液並加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集鹼性流份並蒸發。
通用程序14
將中間體D48-D51(1當量)溶解於二氯甲烷中(4mL/mmol)，並添加三氟乙酸(2mL/mmol)。在室溫下2小時之後，蒸發溶液，將殘留物溶解於二氯甲烷中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並在真空中濃縮。
按照通用程序13-14製備以下中間體：
說明56：4-溴-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈(D56)
將D18(68mg,0.3mmol)、N-甲基嗎啉(110μL；1.02mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(60mg；0.34mmol)存於無水1,4-二噁烷(1mL)中之懸浮液在25℃下攪拌0.5小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(1mL)中之D52(0.3mmol)。在60℃下1小時之後添加DCM及水。分離有機層，用檸檬酸水溶液洗滌，用飽和NaHCO3水溶液洗滌並在真空中濃縮。
ESI+ m/z 480[M+H]+
說明57-64：(D57-D64)
通用程序15
向中間體D52-D55(0.085mmol)存於DCM(1mL)及三乙胺(0.17mmol)中之溶液中添加D23-D24(0.1mmol)存於DCM(1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水洗滌，乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至5/5)純化粗製物。
通用程序16
向中間體D52-D55(0.3mmol)存於DCM(5mL)及三乙胺(0.45mmol)中之溶液中添加D23-D24(0.3mmol)存於DCM(2mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，隨後用水洗滌，乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯自10/0至5/5)純化粗製物。
通用程序17
向中間體D52-D55(0.25mmol)及Si-二乙胺(二氧化矽負載型試劑，Silicycle，負載1.25mmol/g，300mg，0.375mmol)存於DCM(0.5mL)中之懸浮液中添加D23-D24(0.25mmol)存於DCM(0.5mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2-48小時，隨後過濾，用1/1甲醇/DCM洗滌。將溶液加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集氨溶析流份並蒸發，得到標題化合物。
按照通用程序15-17製備以下中間體：
說明65：2-甲基-5-苯基噻唑-4-甲酸(D65)
2-甲基-5-苯基噻唑-4-甲酸可如US 3282927中所述之程序製備。
實例 實例1：化合物1a-k之製備
通用程序18
在氮氣氛圍中將中間體(D19-22及D25-31)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)，隨後傾倒於飽和NH4Cl水溶液中並用AcOEt(3×50ml)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮；藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/丙酮8/2或環己烷100%至環己烷/AcOEt 2/8)純化粗製混合物，得到標題化合物。
通用程序19
在氮氣氛圍中將中間體(D19-22及D25-31)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、Cul(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)，隨後在90℃下加熱18小時，隨後再在120℃下加熱8小時。將反應混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液中並用AcOEt萃取；合併有機層， 乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、存於MeOH中之2.0M氨溶液洗滌。收集鹼性流份並蒸發。藉由二氧化矽-NH管柱層析(環己烷100%至AcOEt 100%)純化殘留物，得到標題化合物。
通用程序20
在氮氣氛圍中將中間體(D19-22及D25-31)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在100℃下加熱20分鐘(微波)，隨後傾倒於飽和NH4Cl水溶液中並用DCM萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮；將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、存於MeOH中之2.0M氨溶液洗滌。收集鹼性流份並蒸發。藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/丙酮7/3)純化殘留物，得到標題化合物。
通用程序21
在氮氣氛圍中將中間體(D19-22及D25-31)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)。將反應混合物傾倒於水中並用DCM萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，隨後藉由二氧化矽-NH管柱層析(環己烷100%至環己烷/AcOEt 2/8)純化，得到殘留物，將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、存於MeOH中之2.0M氨溶液洗滌。收集鹼性流份並蒸發，得到標題化合物。
通用程序22
在氮氣氛圍中將中間體(D19-22及D25-31)(1mmol)溶解於無水 DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)，隨後傾倒於水中並用DCM萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮；藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/丙酮7/3)純化粗製混合物，得到殘留物，將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集鹼性流份並蒸發，得到標題化合物。
化合物1a-k係按照通用程序18-22製備：
實例2：化合物2a-c之製備
通用程序23
將溶解於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中之D65(0.06mmol)、N-甲基嗎啉(0.20mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.06mmol)在25℃下攪拌0.5小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(0.5mL)中之(D14-D17)(0.06mmol)。在60℃下2-16小時之後，藉由矽膠管柱層析(環己烷至DCM/MeOH=9/1)純化粗製反應混合物。
通用程序24
將溶解於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中之D65(0.1mmol)、N-甲基嗎啉(0.30mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.1mmol)在25℃下攪拌0.5小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(0.5mL)中之(D14-D17)(0.06mmol)。在60℃下2小時之後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌並濃縮。藉由矽膠管柱層析(環己烷至AcOEt或DCM至DCM/MeOH 95/5)純化粗製物。
化合物2a-c係按照通用程序23-24製備：
實例3：化合物3a-g之製備
通用程序25
在氮氣氛圍中將中間體(D38-D44)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在100℃下加熱10-20分鐘(微波)，隨後傾 倒於水中並用DCM萃取；合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/AcOEt=1/1或環己烷100%至環己烷/丙酮=8/2)純化粗製混合物，得到殘留物，將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、存於MeOH中之2.0M氨溶液洗滌。收集氨溶析流份並蒸發，得到標題化合物。
通用程序26
在氮氣氛圍中將中間體(D38-D44)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在100℃下加熱30分鐘(微波)，隨後在120℃下加熱18小時。將反應混合物傾倒於水中並用DCM萃取；合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/AcOEt=1/1)純化殘留物，得到標題化合物。
化合物3a-g係按照通用程序25-26製備：
實例4：化合物4a-i之製備
通用程序27
在氮氣氛圍中將中間體(D56-D64)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)，隨後傾倒於水中並用DCM萃取；合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/丙酮7/3)純化粗製混合物，得到殘留物，將殘留物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集氨溶析流份並蒸發，得到標題化合物。
通用程序28
在氮氣氛圍中將中間體(D56-D64)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.5mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在130℃下加熱10分鐘(微波)，隨後傾倒於水中並用DCM萃取；合併有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。將粗製混合物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集鹼性流份並蒸發；藉由矽膠管柱層析(環己烷100%至環己烷/AcOEt=1/1)純化殘留物，得到標題化合物。
通用程序29
在氮氣氛圍中將中間體(D56-D64)(1mmol)溶解於無水DMF(15ml/mmol)中，隨後添加CsF(2mmol)、CuI(0.2mmol)、[Ph3P]4Pd(0.1mmol)及嘧啶-2-三丁基錫烷(1.2mmol；按照Eur.J.Org.Chem.2003,1711-1721製備)。將混合物在120℃下加熱18小時，隨後傾倒於飽和NaHCO3水溶液中並用DCM萃取。有機層在矽藻土墊上過濾，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮；將粗製混合物溶解於MeOH中，隨後加載於SCX小柱上，隨後相繼用MeOH、氨溶液(2.0M，存於MeOH中)洗滌。收集鹼性流份並蒸發；藉由二氧化矽-NH管柱層析(環己烷100%至環己烷/AcOEt=1/1)純化殘留物，得到標題化合物。
化合物4a-i係按照通用程序27-29製備：
實例5：化合物5a(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮之製備
將溶解於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中之D65(12mg,0.06mmol)、N-甲基-嗎啉(22μL,0.20mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(12mg,0.06mmol)在25℃下攪拌0.5小時，隨後添加溶解於1,4-二噁烷(0.5mL)中之D52(18mg,0.06mmol)。將反應混合物在60℃下加熱過夜，冷卻至RT並藉由矽膠管柱層析(環己烷至AcOEt)純化。將殘留物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌並濃縮，得到標題化合物。產率(21mg,77%)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.35(m,1H),7.56(m,1H),7.46(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.19(m,2H),6.62(m,1H),6.11(m,1H),4.62(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.35-3.43(m,1H),2.77(s,3H),2.66(m,1H),2.01(m,1H),1.67-1.76(m,2H),1.43-1.51(m,1H),1.07(m,1H),0.34(m,1H),-0.21(m,1H)。
ESI+ m/z 472[M+H]+
生物學部分
在典型實驗中，藉由使用分別經人類重組OX1及OX2受體轉染之CHO e HEK-293細胞來測定對人類OX1及OX2受體之拮抗活性，將細胞分別以2×104個細胞/孔及3×104個細胞/孔之密度接種於螢光測定法96孔板中。因此，使板在37℃下負載鈣染料(Fluo-4NW/丙磺舒(probenecid)，存於HBSS(Hepes 20mM，pH 7.4；Invitrogen)中)達60min。然後，使溫度在22℃下保持平衡達15min，並藉由使用螢光板讀數器(CellLux Perkin Elmer)在板上直接量測[Ca2+]i。
將本發明化合物溶解於DMSO中，稀釋於HBSS中(DMSO之最終濃度為0.3%)並添加至孔中。5min之後，用3nM食慾素-A激活CHO細胞，同時用10nM食慾素-B激活HEK-293細胞。
在1nM至1μM的濃度範圍內(每一濃度重複測定兩次)分析溶解於DMSO中並稀釋於培養基中(DMSO之最終濃度為0.3%)之化合物。拮抗活性表示為pKb(藉由使用經修改之Cheng Prusoff方程計算之表觀解離常數之餘對數)。
結果表示為在測試化合物存在下獲得之對照特異性拮抗反應之百分比((量測之特異性反應/對照特異性激動反應)×100)。
藉由用重複測定平均值產生之濃度曲線之非線性回歸分析使用希爾方程(hill equation)曲線擬合來確定IC50值(引起對照特異性激動反應之半數最大抑制之濃度)。藉由至少兩個實驗之算術平均值來獲得IC50值。
根據此實例測試之以下實例化合物得到如下pKb：

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物或其立體異構物、或外消旋物或混合物或醫藥上可接受之鹽， 其中X 係NH或O；Q 係5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；A 係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；B 可採用與A不同之含義且係苯基或5至6員雜芳基，其可經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)，對應於式(I)化合物，其中X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(III)，對應於式(I)化合物，其中X係N-H，A係噻唑基衍生物，B係苯基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；p係0或1
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(IV)，對應於式(I)化合物，其中X係O，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3
  5. 如請求項1之化合物，其具有式(V)，對應於式(I)化合物，其中X係N-H，A係苯基衍生物，B係嘧啶基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；n係1、2或3
  6. 如請求項1之化合物，其具有式(VI)，對應於式(I)化合物，其中X係N-H，A係噻唑基衍生物，B係苯基衍生物，且R及R1獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵素、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN；m係0、1、2、3或4；p係0或1
  7. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈； 3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；4-(嘧啶-2-基)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮；(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1R,3S,6S)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；3-((1R,3S,6S)-3-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)-4-(嘧啶-2-基)苄腈；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1R,3S,6S)-3-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,3S,6S)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮； (5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；4-(嘧啶-2-基)-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)苄腈；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；((1S,3S,6R)-3-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,6R)-3-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((1S,3S,6R)-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之受益於調節食慾素(Orexin)-1及食慾素-2受體之病況。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肥胖症、睡眠障礙、強迫症、物質濫用、精神分裂症。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療食慾素1及食慾素2受體介導之病況的藥劑。
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