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TW201341362A - 製備羅氟司特（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）之新穎方法 - Google Patents

製備羅氟司特（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）之新穎方法 Download PDF

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TW201341362A
TW201341362A TW102108114A TW102108114A TW201341362A TW 201341362 A TW201341362 A TW 201341362A TW 102108114 A TW102108114 A TW 102108114A TW 102108114 A TW102108114 A TW 102108114A TW 201341362 A TW201341362 A TW 201341362A
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alkyl
chlorite
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Yi-Jing Chen
Stanislaw Pikul
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Scinopharm Changshu Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

本發明提供用於製備具有式VIc之N-經取代苯甲醯胺的新穎方法：□在一些實施例中，本發明提供一種用於製備羅氟司特(roflumilast)及其他醫藥學活性物質的方法。本發明亦提供包括用於合成羅氟司特之中間物在內的新穎化合物。

Description

製備羅氟司特(ROFLUMILAST)之新穎方法 相關申請案的交叉引用
不適用
關於在聯邦政府贊助的研究及發展下所作發明的權利的聲明
不適用
對「序列表」、表格或電腦程式清單附錄的提及以壓縮光盤呈遞
不適用
磷酸二酯酶(phosphodiesterase；PDE)係將3',5'環核苷酸代謝成5'單磷酸核苷，從而終止環單磷酸腺苷(cAMP)第二信使活性之酶家族。磷酸二酯酶-4(PDE4)為一種具有高親和力的cAMP特異性IV型PDE，其已經成為研發新穎的抗哮喘及消炎化合物之潛在目標。已知PDE4以至少四種同功異型物形式存在，該等同功異型物各由不同基因編碼。咸信該四種已知PDE4基因產物各自在超過四十種過敏性及/或發炎反應中起不同作用。因此，咸信抑制PDE4且尤其是抑制產生有害反應的特定同功異型物可有利地影響過敏症及發炎症狀。因此非常需要可提供新穎PDE4抑制劑的實用而經濟之方法。
羅氟司特(roflumilast)(CAS 162401-32-3)為德國百克頓製藥公司(BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)研發的經氟烷氧基取代之苯甲醯胺類的成員(參見例如美國專利第5,712,298號)。羅氟司特 之化學名稱為3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺。經指示此化合物可用作PDE4抑制劑。
WO 95/01338描述了包括羅氟司特在內的經二烷基取代苯甲醯胺的製備以及其作為PDE4抑制劑之用途。亦提出該等化合物用於治療某些皮膚病症，諸如皮膚病。WO2004/033430描述了經二烷氧基取代苯甲醯基化合物的製備，該化合物可進一步轉化為經二烷氧基取代苯甲醯胺。
WO 94/02465及WO93/25517描述了經二烷氧基取代之苯甲醯胺的製備。該等化合物係藉由使以下通式之經活化苯甲酸衍生物：
與通式R3NH2之胺反應獲得。所揭示的苯甲酸衍生物為酸鹵化物，尤其是酸氯化物，以及酸酐。此反應在鹼(例如有機鹼，諸如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶；或鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉)存在下在惰性溶劑中進行。
WO2004/080967描述了由經二烷氧基取代之苯甲酸及4-胺基-3,5-二氯吡啶之陰離子製備經二烷氧基取代之苯甲醯胺。羅氟司特係使用4-胺基-3,5-二氯吡啶之陰離子(下文流程1之式1)及含有適合離去基之3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的經活化衍生物(下文流程1之式2)製備。需要使用諸如KOtBu、NaOtBu或LiOtBu之強鹼來製備陰離子1。反應溫度必須維持在15℃與30℃之間。LG為氯基離去基之苯甲酸衍生物2的製備需要1至4當量的亞硫醯氯與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在70-90℃下反應。1與2之偶合係在20-30℃下在DMF中進行。
WO 2004/033430描述了經二烷氧基取代之苯甲醯基化合物的製備，該化合物可使用羰基化技術進一步轉化為包括羅氟司特在內的經二烷氧基取代之苯甲醯胺。包括3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸及其衍生物(如WO 2004/080967中揭示)在內之關鍵中間物係經由1-鹵基-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯進行羰基化而獲得。
雖然如上文所討論已經揭示羅氟司特之製備方法，但所有已知的方法都不環保。已知的方法不環保，抑或使用苛刻條件。舉例而言，WO 95/01338描述了使用亞硫醯氯製備經二烷基取代之苯甲醯胺，該反應可產生危險的氣體及諸如氫化鈉之會自燃的強鹼。同時，WO 2004/080967描述了使用易燃的第三丁醇鉀(KOtBu)製備羅氟司特。因此，對羅氟司特及類似苯甲醯胺之簡單且安全之工業製備方法的需要仍未滿足。本文揭示的實用而經濟之方法解決了此需要以及其他需要。
在一態樣中，本發明提供一種用於製備式VIc化合物之方法：
該方法包括：a)以單一容器反應使式IIc化合物
轉化成式Vc化合物 及b)在適於提供式VIc化合物之條件下氧化式Vc化合物；其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
在第二態樣中，本發明提供式Vc化合物 其中『交叉』亞胺鍵指示順式異構體、反式異構體或順式與反式異構體之混合物，以及式IIIc化合物 其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基；且R4及R5獨立地選自由C1-6烷基及醯基組成之群：或R4與R5一起形成視情況取代之5到7員環狀環。
在第三態樣中，本發明提供一種用於製備結構VIc之化合物的方法
該方法包括： a)使式IIc化合物
與式IVa化合物
在足以提供式Vc化合物之條件下接觸；及b)在適於提供式VIc化合物之條件下氧化式Vc化合物；其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
圖1顯示由3,4-二甲氧基苯甲醛合成N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3,4-二甲氧基-苯甲醯胺的示意圖。
圖2顯示由3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成羅氟司特的示意圖。
I.概述
本發明提供一種由經取代苯甲醛製備經取代苯甲醯胺的方法。己經發現該等新穎的單一容器反應法溫和、安全、經濟學有效並且環保。本發明方法無需諸如亞硫醯氯及氫化鈉之腐蝕性或危險試劑。
II.定義
如本文所用，術語「接觸」係指使至少兩種不同之物質接觸，以便其可發生反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加試劑之間之反應直接產生，或者由一或多種所添加試劑可在反應混合物中產生之中間物產生。
除非另外說明，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」意指直鏈或分支鏈烴基。烷基取代基以及其他烴取代基可含有指示取代基中碳原子數目之數目指示符(即C1-C8意指1至8個碳)，不過該等指示符可省略。除非另外說明，否則本發明之烷基含有1至12個碳原子。舉例而言，烷基可含有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、1至6個、1至7個、1至8個、1至9個、1至10個、1至11個、1至12個、2至3個、2至4個、2至5個、2至6個、3至4個、3至5個、3至6個、4至5個、4至6個或5至6個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
如本文所用，術語「醯基」係指連接於分子其餘部分之碳原子經側氧基取代以形成C=O鍵的如上所述之烷基。醯基之實例包括(但不限於)乙醯基、丙醯基及丁醯基。
如本文所用，術語「環烷基」係指碳鏈為環狀碳鏈之如上所述 之烷基。本發明之環烷基含有至少3個碳原子。
如本文所用，術語「單一容器反應」係指使起始物質在單個反應容器中經歷至少兩個連續化學轉變之反應。一般說來，在此程序中作為中間物形成之化合物不自單一容器反應混合物中分離出來。實現該轉變程序所需之試劑可在此程序開始時一起加入，或者其可隨此程序進展而相繼加入。
如本文所用，術語「保護試劑」係指能夠與官能部分反應形成使該官能部分無反應性之保護基的試劑。保護基亦可除去，以便官能部分恢復到其初始狀態。保護試劑可為「醛保護試劑」，其中經保護之官能部分為醛。該等試劑能夠與醛反應，形成包括縮醛、單硫縮醛、二硫縮醛及腙在內之保護基。各種保護基及保護試劑(包括醛保護試劑)為一般熟習此項技術者所熟知並包括有機合成中的保護基(Protective Group,in Organic Synthesis)，第4版，T.W.格林(T.W. Greene)及P.G.M.武莰(P. G. M. Wuts)，約翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，紐約(New York),2006(其以全文引用的方式併入本文中)中揭示之化合物。
III.本發明之實施例
本發明提供一種由經取代苯甲醛製備經取代苯甲醯胺的方法。在一態樣中，本發明提供一種用於製備式VIc化合物之方法：
該方法包括： a)以單一容器反應使式IIc化合物
轉化成式Vc化合物 及b)在適於提供式VIc化合物之條件下氧化式Vc化合物；其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
在本說明書中，交叉亞胺雙鍵之使用是為了指示雙鍵之順式定向、反式定向或順式定向與反式定向之混合。
在一些實施例中，經取代苯甲醛IIc藉由轉化成經取代苯甲醛縮醛來活化。接著經取代苯甲醛縮醛與4-胺基-3,5-二氯吡啶反應，提供經取代苯基亞胺。接著氧化經取代苯基亞胺，提供經取代苯甲醯胺。在一些實施例中，以上所討論的步驟a)之單一容器反應包含：i)在足以提供式(IIIc)化合物
之條件下轉化式(IIc)化合物；及ii)使式IIIc化合物與式IVa化合物
在適於形成式Vc化合物之條件下接觸；其中：R4及R5獨立地選自由C1-6烷基及醯基組成之群；或R4與R5一起形成視情況取代之5至7員環狀環。
使IIc轉化成Vc之單一容器反應較佳係在非極性有機溶劑中在酸性條件下在有或者沒有醛保護試劑下進行。在一些實施例中，本發明提供一種用於製備如上所述之式VIc化合物的方法，其中：1、醛IIc轉化成苯甲縮醛IIIc係在非極性有機溶劑中在酸存在下進行；以及2、單一容器轉化視情況包括醛保護試劑。有機溶劑可選自適合溶劑，包括(但不限於)甲苯、二甲苯及其混合物。酸性條件可使用諸如對-甲苯磺酸(PTSA)、樟腦磺酸、乙酸及其類似酸之酸來維持。在一些實施例中，本發明方法包括如上所述之單一容器反應，其中非極性有機溶劑係選自由甲苯及二甲苯組成之群。在一些實施例中，本發明方法包括如上所述之單一容器反應，其中酸係選自由對-甲苯磺酸、樟腦磺酸及乙酸組成之群。
任何適合的醛保護試劑均可用於本發明方法中。適合的試劑能夠與醛反應，形成保護基，包括(但不限於)縮醛、單硫縮醛、二硫縮醛及腙。該等保護基可以移除以恢復醛部分。在一些實施例中，本發明方法包括如上所述之單一容器反應，其中醛保護試劑係選自由原甲酸三甲酯(TMOF)、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、乙酸酐、乙二醇及丙二醇組成之群。熟習此項技術者應瞭解，仍有其他醛保護試劑可用於本發明方法中。
Vc氧化轉化成VIc可在任何適合條件下進行。具體而言，本發明提供一種經由亞胺氧化，使用既不需要強鹼又不需要危險酸衍生物之水性條件來製備經取代苯甲醯胺的方法。該方法安全、節能並且環保。在一些實施例中，苯甲醯胺氧化作用係使用四氫呋喃與水之混合物進行。在一些實施例中，本發明方法包括如上所述之Vc之氧化，其中氧化步驟包括選自由以下組成之群之氧化劑：亞氯酸鹽、過渡金屬催化劑、過氧化鎳、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、過氧化三級丁基(TBHP)、過氧單硫酸鉀(過硫酸氫鉀(Oxone))或其混合物。在一些實施例中，亞氯酸鹽係選自由亞氯酸、亞氯酸鎂、亞氯酸鈉及亞氯酸鉀組成之群。氧化步驟可在緩衝溶液中進行。在一些實施例中，氧化步驟係使用經選自由以下組成之群之電解質緩衝的亞氯酸鹽進行：HCl/檸檬酸鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/檸檬酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二鉀/磷酸二氫鈉及磷酸二鈉混合物。
在一些實施例中，本發明提供一種從(3,4-二甲氧基)苯甲醛製備N-經取代(3,4-二甲氧基)苯甲醯胺的方法，其中(3,4-二甲氧基)苯甲醛係藉由轉化成(3,4-二甲氧基)苯甲縮醛將其活化(如例如圖1中所示)。接著(3,4-二甲氧基)苯甲縮醛與經取代胺反應，產生N-經取代(3,4-二甲氧基)苯甲基亞胺。接著N-經取代(3,4-二甲氧基)苯甲基亞胺在適於產生N-經取代(3,4-二甲氧基)苯甲醯胺的條件下進行氧化。
在一些實施例中，本發明提供一種從(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲醛製備N-經取代(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲醯胺的方法，其中(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲醛係藉由轉化成(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲縮醛將其活化(如例如圖2中所示)。接著(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲縮醛與經取代胺(例如4-胺基-3,5-二氯吡啶)反應，產生N-經取代(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲基亞胺。熟習此項技術者將瞭解多種經取代胺可用於此方法中。接著氧化N-經取代(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲基亞胺，得到N-經取代(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲醯胺。在一些實施例中，N-經取代(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基)苯甲醯胺為羅氟司特。
在一些實施例中，本發明提供一種用於製備如上所述之經取代苯甲醯胺的方法，其中式VIc化合物為：
在一相關態樣中，本發明提供一種用於製備結構VIc之化合物的方法
該方法包括：a)使式IIc化合物
與式IVa化合物
在足以提供式Vc化合物之條件下接觸及b)在適於提供式VIc化合物之條件下氧化式Vc化合物；其中 R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
一般說來，預期用於此相關態樣中之反應條件、氧化劑及緩衝劑如上所述。在一些實施例中，Vc轉化成VIc係在四氫呋喃與水之混合物中進行。在一些實施例中，式VIc化合物為：
在一些實施例中，本發明提供一種用於製備N-經取代3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺的方法，其係藉由氧化自苯甲醛及胺基吡啶獲得的N-經取代亞胺達成。苯甲醛與胺基砒啶之莫耳比率為1：1至1：1.2。所需胺基吡啶之量相較於己知方法顯著降低。舉例而言，WO 2004/080967需要苯甲醛衍生物與胺基吡啶之莫耳比率為1：1.8至1：2.7。因此，如目前揭示之本發明方法更經濟學有效。在一些實施例中，本發明提供一種用於使下文之式IIb化合物轉化成式VIb化合物(即羅氟司特)的方法。式IIb化合物可根據US 7671066製備。
在一些實施例中，轉化方法包括：a)以單一容器反應在足以提供式IIIb化合物
之條件下轉化式IIb化合物；及b)使式IIIb化合物與式IVa化合物
以單一容器反應在適於形成式Vb化合物之條件下反應；以及c)氧化式Vb化合物，提供式VIb化合物。
在另一態樣中，本發明提供式Vc化合物 以及式IIIc化合物
在一些實施例中，本發明提供一種式Vc化合物： 其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，本發明提供一種式Vc化合物，其中R1及R2獨立地選自由C3-7環烷基甲基及部分或完全經氟取代之C1-4烷基組成之群。
在一些實施例中，式Vc化合物具有下式：
在一些實施例中，本發明提供一種式IIIc化合物： 其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基；且R4及R5獨立地選自由C1-6烷基及醯基組成之群；或R4與R5一起形成視情況取代之5至7員環狀環。
在一些實施例中，本發明提供一種式IIIc化合物，其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基；且R4及R5獨立地選自由C1-6烷基組成之群。
IV.實例
呈現以下實例以更詳細地描述本發明。然而，本發明決不侷限於本文描述之特定實施例。
實例1 合成3,5-二氯-N-(3,4-二甲氧基)苯亞甲基)吡啶-4-胺(Va)
向3,4-二甲氧基苯甲醛(5 g,30 mmol,1.2當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中加入PTSA(103 mg,0.6 mmol,0.02當量)及TMOF(3.6 mL,33 mmol,1.32當量)。反應混合物加熱至回流，保持2小時，接著冷卻至65±5℃。加入4-胺基-3,5-二氯吡啶(4.1 g,25 mmol,1.0當量)及額外的PTSA(413 mg,2 mmol,0.08當量)，接著反應混合物加熱至120℃並回流15小時。混合物冷卻至室溫並加入正庚烷(40 mL)。過濾沈澱，且粗產物由DCM/正庚烷再結晶，得到2.8 g呈無色固體狀之亞胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.47(s,2H),8.23(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,1H,J=8.4 Hz),6.98(d,1H,J=8.4 Hz),3.99(s,3H),3.98(s,3H)。
實例2 合成N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3,4-二甲氧基-苯甲醯胺(VIa)
將實例1之亞胺Va(311 mg,1.0 mmol,1.0當量)溶於THF(5 mL)與2-甲基丁-2-烯(1.1 mL,10.0 mmol,10.0當量)之混合物中。接著將NaClO2(452 mg,5.0 mmol,5.0當量)加入溶液中。用力攪拌反應混合物，同時逐滴加入NaH2PO4水溶液(3.3 M,1.5 mL,5.0mmol,5.0當量)。當以如TLC評估反應完成時，反應混合物用DCM(30 mL)稀釋並用水、10% Na2S2O3水溶液及鹽水(各10 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並蒸發溶劑，得到粗苯甲醯胺(283 mg)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.57(s,2H),7.69(s,1H),7.54-7.52(m,3H),6.97(d,1H,J=9.0Hz),6.97(s,6H)。
實例3 合成3,5-二氯-N-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯亞甲基)吡啶-4-胺(Vb)
向IIb(5.0 g,20.6 mmol,1.0當量)於甲苯(25 mL)之溶液中加入PTSA(71 mg,0.41 mmol,0.02當量)及TMOF(2.4 g,22.6 mmol,1.1當 量)。反應混合物加熱至回流，保持2小時。接著再加入TMOF(2.4 g,22.6 mmol,1.1當量)及PTSA(142 mg,0.82 mmol,0.04當量)，並繼續加熱1小時，接著以如TLC所評估，反應結束。反應溫度降到70-80℃，並加入IVa(2.5 g,15.3 mmol,0.75當量)及PTSA(142 mg,0.82 mmol,0.04當量)。混合物再加熱至回流。15小時後，再加入PTSA(355 mg,2.05 mmol,0.1當量)及IVa(1.8 g,11 mmol,0.54當量)並再繼續加熱15小時。接著混合物冷卻至室溫並藉由蒸發移除溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷中，接著用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥並濃縮。粗混合物藉由管柱層析法純化，得到1.8 g(產率23%)呈無色油狀之Vb。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.26(s,1H),7.68(s,1H),7.39-7.26(m,2H),7.00-6.51(t,1H,J=75 Hz),4.00(d,2H,J=6.9 Hz),1.33(m,1H),0.71-0.65(m,2H),0.42-0.35(m,2H)。13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 165.38,153.31,150.98,147.85,144.15,132.78,124.23,122.99,122.29,117.81(CF2,J CF=260 Hz),115.74(CF2),113.66(CF2),112.51,74.01,9.99,3.22。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-82.24,-82.51。
實例4 合成3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺，(VIb；羅氟司特)。
3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺(VIb)。將Vb(387 mg,1.0 mmol,10當量)溶於THF(5 mL)與2-甲基丁-2-烯(1.1 mL,10.0 mmol,10.0當量)之混合物中，接著將NaClO2(452 mg,5.0 mmol,5.0當量)加入溶液中。用力攪拌反應混合物，同時逐滴加入NaH2PO4水溶液(3.3 M,1.5 mL,5.0 mmol,5.0當量)。當如TLC評估反應完成時，反應混合物用EtOAc(30 mL)稀釋並用水、10% Na2S2O3水溶液及鹽水(各10 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並蒸發 溶劑，得到粗羅氟司特VIb(400 mg)。
羅氟司特再結晶。將粗羅氟司特、IPA(6 mL)及純水(2.1 mL)加入25 mL燒瓶中。攪拌混合物並加熱至75±5℃以溶解所有物質，接著澄清溶液冷卻至混濁點(55℃)。接著混合物在相同溫度下保持30分鐘。混合物冷卻至25±5℃並在此溫度下持續攪拌2小時。晶體藉由過濾收集。濾餅用純水洗滌並在減壓下在50±5℃下乾燥，得到230 mg(產率57%)呈無色固體狀之羅氟司特。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.58(s,2H),7.66(s,1H),7.59(d,1H,J=2.1 Hz),7.49(dd,1H,J=2.1,8.4 Hz),7.31(d,1H,J=8.4 Hz),7.00-6.50(t,1H,J=74.7 Hz),3.98(d,2H,J=6.9),1.4-1.2(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.39-0.37(m,2H)。13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 163.70,150.99,148.38,143.94,139.70,130.88,128.91,122.36,119.93,117.76(CF2,J CF=261 Hz),115.68(CF2),114.32,113.66(CF2),74.26,10.02,3.29。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-82.35,-82.62。
雖然已藉助於圖解及實例較詳細地描述以上發明以達成清楚瞭解之目的，但熟習此項技術者應瞭解可在隨附申請專利範圍之範圍內實施某些改變及修改。此外，本文提供的各參考文獻以全文引用的方式併入本文中，其併入程度就如同各參考文獻以引用的方式個別地併入一般。在本申請案與本文提供的參考文獻之間存在矛盾的情況下，應以本申請案為準。

Claims (20)

  1. 一種用於製備式VIc化合物之方法， 該方法包含：a)以單一容器反應使式IIc化合物 轉化成式Vc化合物 及b)在適於產生該式VIc化合物之條件下，氧化該式Vc化合物；其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基：C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟a)之單一容器反應包含：i)在足以產生式IIIc化合物 之條件下，轉化式IIc化合物；及ii)使該式IIIc化合物與式IVa化合物 在適於形成該式Vc化合物之條件下接觸；其中：R4及R5獨立地選自由C1-6烷基及醯基組成之群；或R4與R5一起形成視情況經取代之5至7員環狀環。
  3. 如請求項2之方法，其中：步驟i)係於酸存在下在非極性有機溶劑中進行：且該單一容器反應視情況包含醛保護試劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該非極性有機溶劑係選自由甲苯及二甲苯組成之群。
  5. 如請求項3之方法，其中該酸係選自由對-甲苯磺酸、樟腦磺酸及乙酸組成之群。
  6. 如請求項3之方法，其中該醛保護試劑係選自由原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、乙酸酐及乙二醇組成之群。
  7. 如請求項1之方法，其中步驟b)包含選自由以下組成之群之氧化劑：亞氯酸鹽、過渡金屬催化劑、過氧化鎳、間-CPBA、TBHP、過氧單硫酸鉀及其混合物。
  8. 如請求項7之方法，其中該亞氯酸鹽係選自由亞氯酸、亞氯酸 鎂、亞氯酸鈉及亞氯酸鉀組成之群。
  9. 如請求項7之方法，其中該亞氯酸鹽經選自由以下組成之群之電解質緩衝：HCl/檸檬酸鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/檸檬酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二鉀/磷酸二氫鈉及磷酸二鈉。
  10. 如請求項1之方法，其中該式VIc化合物為：
  11. 一種式(Vc)化合物， 其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1及R2獨立地選自由C3-7環烷基甲基及部分或完全經氟取代之C1-4烷基組成之群。
  13. 如請求項11之化合物，其中該式Vc化合物具有下式：
  14. 一種式IIIc化合物， 其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基；且R4及R5獨立地選自由C1-6烷基及醯基組成之群；或R4與R5一起形成視情況經取代之5至7員環狀環。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基；且R4及R5獨立地選自由C1-6烷基組成之群。
  16. 一種用於製備結構VIc之化合物的方法， 該方法包含：a)在足以產生式Vc化合物 之條件下，使式IIc化合物 與式IVa化合物 接觸；及b)在適於產生該式VIc化合物之條件下，氧化該式Vc化合物；其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6烷基；C3-7環烷基；C3-7環烷基甲基；及部分或完全經氟取代之C1-4烷基。
  17. 如請求項16之方法，其中步驟b)包含選自由以下組成之群之氧化劑：經緩衝亞氯酸鹽、過渡金屬催化劑、過氧化鎳、間-CPBA、TBHP、過氧單硫酸鉀及其混合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該亞氯酸鹽係選自由亞氯酸、亞氯酸鎂、亞氯酸鈉及亞氯酸鉀組成之群。
  19. 如請求項17之方法，其中該亞氯酸鹽經選自由以下組成之群之電解質緩衝：HCl/檸檬酸鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/檸檬酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二鉀/磷酸二氫鈉及磷酸二鈉。
  20. 如請求項16之方法，其中該式VIc化合物為：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2114114C (en) 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
IL106517A0 (en) 1992-07-28 1994-08-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group
US5712298A (en) 1993-07-02 1998-01-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
JPH07316054A (ja) * 1993-09-06 1995-12-05 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤
WO2001090076A1 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
WO2002096921A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-05 Nisshin Seifun Group Inc. Nouveau derive glucose induisant l'apoptose, procede de production et utilisation comme medicament
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
KR101179012B1 (ko) * 2003-03-10 2012-09-03 니코메드 게엠베하 로플루미라스트 신규한 제조 방법
BRPI0415753A (pt) * 2003-10-21 2006-12-19 Pharmacia Corp método para tratamento e prevenção da inflamação respiratória com um inibidor de ciclooxigenase-2 em associação com um inibidor de fosfodiesterase 4 e composições que os contêm
JP4996834B2 (ja) * 2005-07-06 2012-08-08 高砂香料工業株式会社 バニリンアセタール類およびそれを含有する感覚刺激剤組成物
WO2008006509A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物

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