TW201340998A - 經口劑 - Google Patents

Abstract

本發明係提供將吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分隱蔽之經口劑，尤其是固體製劑。含有吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料之經口劑及經由使用甜味劑及至少2種香料，以抑制吡格列酮及其鹽之不愉快味道之方法。

Description

經口劑

本發明係有關含有吡格列酮及其鹽、甜味劑、至少2種香料，而吡格列酮及其鹽之不愉快味道經抑制之經口劑。

吡格列酮及其鹽具有對於通常具有味覺的人而言為不愉快的味道。

作為將吡格列酮及其鹽等之不愉快味道，尤其是具有苦味之醫藥成分之不愉快味道隱蔽之製劑已知有下述之製劑。

1)含有具有不愉快味道之鹼性醫藥成分、2)糖類、3)聚陰離子系聚合物、4)矯味劑及5)羧甲基纖維素之固體製劑(參照專利文獻1)。

含有將包含賦形劑之核粒子以吡格列酮或其鹽及酸可溶性聚合物包覆之粒子之固體製劑(參照專利文獻2)。

含有吡格列酮或其鹽及氯化鹼金屬之經口劑(參照專利文獻3)。

[先行技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第02/30400號說明書

[專利文獻2]國際公開第2007/126136號說明書

[專利文獻3]國際公開第2007/136129號說明書

為了提高病患服用之順從性，期待開發將吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分隱蔽的經口劑(尤其是固體製劑)。尤其是口腔內崩解性製劑，為了在口腔內以短時間崩解，而服用，認為在將吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分隱蔽之同時，只要呈現如食品之飲食感，即更容易服用。

本發明人等在對於具有不愉快味道之吡格列酮及其鹽之製劑化進行研究時發現，經由將吡格列酮或其鹽與甜味劑及至少2種香料組合使用，可獲得吡格列酮或其鹽之不愉快味道被充分隱蔽之經口劑。根據本發明人等之見解證實，當使用1種香料時，製劑在口腔內崩解後仍有感覺到不愉快味道之被驗者存在，但意外的若使用2種香料，則即使製劑崩解後，亦可解除長久之不愉快味道(可改善口中餘味)，因而完成本發明。亦即，本發明為如下所述。

[1]含有吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料之經口劑；[2]如上述[1]所述之經口劑，其中，該甜味劑為阿斯巴甜(aspartame)；[3]如上述[1]或[2]所述之經口劑，其中，該2種香料為在口腔內給予第一印象之香料及改善餘味之香料；[4]如上述[3]所述之經口劑，其中，該給予第一印象之香料為柑橘系風味之香料或水果系風味之香料；[4A]如上述[3]所述之經口劑，其中，該給予第一印象之香料為水果系風味之香料；[4B]如上述[3]所述之經口劑，其中，該給予第一印象之香料為草莓風味之香料或藍莓風味之香料；[5]如上述[3]、[4]、[4A]及[4B]中任一項所述之經口劑，其中，該改善餘味之香料為香蕉風味之香料、葡萄風味之香料、蘋果風味之香料、薄荷系風味之香料、豆系風味之香料或乳系風味之香料；[5A]如上述[3]、[4]、[4A]及[4B]中任一項所述之經口劑，其中，該改善餘味之香料為豆系風味之香料或乳系風味之香料；[5B]如上述[3]、[4]、[4A]及[4B]中任一項所述之經口劑，其中，該改善餘味之香料為香草風味之香料或酸乳酪風味之香料；[6]如上述[1]或[2]所述之經口劑，其中，該2種香料為選自柑橘系風味之香料、水果系風味之香料、薄荷系 風味之香料、豆系風味之香料及乳系風味之香料之2種香料；[6A]如上述[1]或[2]所述之經口劑，其中，該2種香料為選自草莓風味之香料、藍莓風味之香料、香草風味之香料及酸乳酪風味之香料之2種香料；[7]如上述[1]至[6]中任一項所述之經口劑，其中，該2種香料為香草風味之香料及草莓風味之香料；[8]如上述[1]至[6]中任一項所述之經口劑，其中，該2種香料為酸乳酪風味之香料及藍莓風味之香料；[9]如上述[1]至[8]中任一項所述之經口劑，其中，該經口劑為錠劑；[10]如上述[9]所述之經口劑，其中，該錠劑為口腔內崩解錠；[11]如上述[1]至[10]中任一項所述之經口劑，其中，相對於經口劑100重量份，含有約0.1至約5重量份之甜味劑及合計約0.01至約1重量份之香料；[12]一種吡格列酮或其鹽不愉快味道之抑制方法，其係藉由使用甜味劑及至少2種香料者；[13]一種吡格列酮或其鹽之不愉快味道經抑制之經口劑之製造方法，其包含將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料混合之步驟；等。

本發明之經口劑由於將吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分隱蔽而非常容易服用，作為病患服用順從性高之醫藥品有用。而且，本發明之經口劑經由將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料組合，即可容易的製造。

又，本發明之經口劑為口腔內速崩解性固體製劑時，該口腔內速崩解性固體製劑在將吡格列酮或其鹽之不愉快味道充分隱蔽之同時，由於具有優越之口腔內崩解性，作為藥劑吞嚥困難之病患、高齡者或小兒病患等病患服用順從性高之醫藥品非常有用。又，由於本發明之經口劑含有至少2種香料，病患殘留印象深刻之服用感，可防止病患忘記服用，積極的致力於疾病的治療。

於本發明之經口劑使用之「吡格列酮或其鹽」中，吡格列酮之鹽為藥理學上容許之鹽，可列舉例如與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與酸性胺基酸所成之鹽等。

與無機酸所成之鹽之較佳例可列舉與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。

與有機酸所成之鹽之較佳例可列舉與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等所成之鹽。

與酸性胺基酸所成之鹽之較佳例可列舉與天冬胺酸、谷胺酸等所成之鹽。

吡格列酮或其鹽更好為鹽酸吡格列酮。

吡格列酮或其鹽亦可為經通常醫療、食品領域等使用之稀釋劑加以稀釋者。

吡格列酮或其鹽之中值粒徑較好為0.5至25μm，更好為1至21μm，最好為1至10μm。經由採用該等中值粒徑，可獲得吡格列酮或其鹽之溶出性優越之經口劑。

又，上述較佳之中值粒徑適用於作為製造本發明經口劑時之原料[包含在製造經口劑過程中經由粉碎而獲得之粉碎品、經由與賦形剤(例如結晶纖維素)一同粉碎而獲得之混合粉碎品等]使用之吡格列酮或其鹽。亦即，吡格列酮或其鹽之中值粒徑在製造本發明經口劑之過程或在製造後經口劑之保存過程，亦可因吡格列酮或其鹽之凝集等產生變化。又，粉碎使用例如乳鉢、噴射磨、錘碎機、磨粉篩(P-3；昭和化學機械工作所製造)等製劑機械進行。

本說明書中，中值粒徑係指在重量分布或個數分布中，將粗粒與細粒各分別為50%之粒徑。中值粒徑係經由例如雷射折射式粒度分布測定裝置(例如SYNPATEC HELOS-RODOS粒度分布測定裝置)測定。

關於具有上述所期待之中值粒徑之吡格列酮或其鹽，其分散度較好為「0.1μm以下之粒子在全量之10%以下且1000μm以上之粒子在全量之10%以下」。

本發明經口劑中之吡格列酮或其鹽之含量依經口劑之 劑型、投與量等而異，經口劑為固體製劑時，對於固體狀經口劑100重量份，通常為0.01至60重量份，較好為0.01至40重量份。為液狀製劑時，對於液狀經口劑100重量份通常為0.01至30重量份，較好為0.01至20重量份。

本發明之經口劑使用之「甜味劑」可例示阿拉伯糖、半乳糖、木糖、葡萄糖、山梨糖、果糖、鼠李糖、核糖、異性化糖、N-乙醯基葡糖胺等單糖類；異海藻糖、蔗糖、海藻糖、新海藻糖、帕拉金糖(palatinose)、麥芽糖、蜜二糖、乳果糖(lactulose)、乳糖等二糖類；α-環糊精、β-環糊精、異麥芽寡糖(異麥芽糖、異麥芽三糖、潘諾糖(panose)等)、寡-N-乙醯基葡糖胺、半乳糖基蔗糖、半乳糖基乳糖、半乳吡喃糖基(β 1-3)半乳吡喃糖基(β 1-4)葡吡喃糖、半乳吡喃糖基(β 1-3)葡吡喃糖、半乳吡喃糖基(β 1-6)半乳吡喃糖基(β 1-4)吡喃葡糖、木寡糖(木三糖、木二糖等)、龍膽寡糖(龍膽二糖、龍膽三糖、龍膽四糖等)、水蘇糖、特安德寡糖、黑曲黴寡糖(黑曲鰴二糖等)、帕拉金糖寡糖、帕拉金糖糖漿、岩藻糖、果寡糖(蔗果三糖、蔗果四糖(nytose)等)、蔗果五糖(fructofuranosyl nystose)、聚葡萄糖、麥芽糖基β-環糊精、麥芽寡糖(麥芽三糖、四糖、五糖、六糖、七糖等)、棉子糖、葡萄糖基蔗糖(偶聯糖(Coupling sugar)(商品名))、大豆寡糖、轉化糖、水飴等寡糖類；異麥芽糖醇、赤蘚醇、木糖醇、甘油、山梨糖醇、巴拉金糖醇(palatinit)、麥芽糖醇、麥芽四糖醇、麥芽三糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、 還原異麥芽寡糖、還原木寡糖、還原龍膽寡糖、還原麥芽糖水飴、還原麥芽糖等糖醇；α-葡萄糖基轉移酶處理甜菊、阿斯巴甜(商品名)、乙醯磺胺酸鉀(Acesulfame potassium)、阿力甜(Alitame)、甘草萃取物(甘草酸)、甘草酸三銨、甘草酸三鉀、甘草酸三鈉、甘草酸二銨、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、仙茅甜蛋白(Curculin)、糖精、糖精鈉、環己胺基磺酸、三氯蔗糖(Sucralose)、甜菊萃取物、甜菊粉末、甘素(dulcin)、甜味蛋白(thaumatin)(索馬甜)、天嶺茶萃取物、萘及利亞莓萃取物、紐甜(Neotame)、新橘皮苷二氫查耳酮(neohesperidin dihydrochalcone)等高甜味度甜味劑；及蜂蜜等。該等甜味劑可單獨使用1種，亦可將2種以上任意組合使用。較好為阿斯巴甜(商品名)、乙醯磺胺酸鉀、三氯蔗糖、索馬甜、糖精鈉、甘草酸二鉀等高甜味度甜味劑，更好為阿斯巴甜(商品名)。

本發明經口劑中甜味劑之含量依甜味劑之種類等而異，對於固體狀經口劑100重量份為約0.1至約5重量份，較好為約0.1至約1.5重量份，更好為約0.1至0.5重量份。對於液狀經口劑100重量份為約0.01至約100重量份，較好為約0.1至約70重量份。

又，本發明經口劑中甜味劑之使用量，對於吡格列酮及其鹽100重量份為約0.1至約200重量份，較好為約0.1至約50重量份，更好為約0.2至約5重量份。

於較佳之另一形式，本發明經口劑中甜味劑之使用量 對於吡格列酮及其鹽100重量份較好為約0.5至約40重量份，更好為約0.5至約12重量份，最好為約0.5至約4重量份。

本發明之經口劑中使用之「香料」可列舉醫藥品添加物規格及食品添加物公定書中收載之所有香料。具體而言，可例示橘子(橘子萃取物、橘子油)、檸檬(檸檬油)、酸橙、柚子、柑橘、蜜桔等柑橘系香料；蘋果、香蕉、櫻桃、葡萄、甜瓜、桃子、鳳梨(松油)、梅子、覆盆子、草莓、藍莓等水果系香料；香草(香草風味)、咖啡、可可亞、巧克力等豆系風味；薄荷(薄荷精油)、留蘭香(留蘭香油)等薄荷系香料；牙買加胡椒、肉桂(肉桂粉末、肉桂油)、肉豆蔻等胡椒系香料；扁桃、花生、胡桃等堅果系香料；牛奶、奶油、牛油、乳酪、酸乳酪等乳系香料；其他之蔬菜、穀物、海草等各種香料。又，本發明使用之香料可為組成物，亦可為單體。例如，單體可例示薄荷腦類、薄荷酮、香草醛、乙基香草醛、桂皮酸、胡椒醛、d-冰片、麥芽醇、乙基麥芽醇、樟腦、胺茴酸甲酯、桂皮酸甲酯、肉桂乙醇、N-甲基胺茴酸甲酯、甲基β-萘乙酮、檸檬烯、沈香醇(linalool)、異硫氰酸烯丙酯等。

香料之形狀可使用水溶性香料、油溶性香料、乳化香料及粉末香料等之任何一種。

上述揭示之各種香料可將2種或3種以上組合使用。 較佳為在口腔內給予第一印象之香料及改善餘味之香料之組合。

「在口腔內給予第一印象之香料」為在經口投予後在口腔內強烈感覺到的香料，在香料之領域亦稱為前調(top note)。較佳之香料可列舉上述之柑橘系風味之香料、水果系風味之香料等。更好為水果系風味之香料，尤其是草莓風味之香料及藍莓風味之香料。

「改善餘味之香料」為即使在經口投予後約30秒後至約60秒後(為口腔內崩解錠時係在口腔內之崩解時間)，在口腔內不會感覺到不愉快味道之香料，在香料之領域亦稱為後調(last note)。較佳之香料可列舉上述之香蕉、葡萄、蘋果等水果系風味之香料、薄荷系風味之香料、豆系風味之香料、乳系風味之香料等。更好為香草風味之香料及酸乳酪風味之香料。香草風味之香料亦可為香草醛及乙基香草醛等之單體。

另外之較佳組合可列舉2種或3種以上選自柑橘系風味之香料、水果系風味之香料(較好為草莓風味之香料、藍莓風味之香料、香蕉風味之香料、葡萄風味之香料、蘋果風味之香料)、薄荷系風味之香料、豆系風味之香料及乳系風味之香料之2種香料(較好為2種香料)等。更好為選自草莓風味之香料、藍莓風味之香料、香草風味之香料及酸乳酪風味之香料之2種香料，最好為香草風味之香料與草莓風味之香料之組合或酸乳酪風味之香料與藍莓風味之香 料之組合。本發明之經口劑中，至少之2種香料，係以酸乳酪風味之香料及藍莓風味之香料之組合最佳。

本發明經口劑中香料之含量依香料之種類等而異，對於固體狀經口劑100重量份為約0.01至約1重量份，較好為約0.01至約0.5重量份，更好為約0.01至約0.1重量份。對於液狀經口劑100重量份為約0.001至約1重量份，更好為約0.05至約0.5重量份。

又，本發明經口劑中香料之使用量，對於吡格列酮及其鹽100重量份為約0.05至約10重量份，較好為約0.05至約1重量份。

於較佳之另一形式，本發明經口劑中香料之使用量對於吡格列酮及其鹽100重量份為約0.08至約1重量份，較好為約0.08至約0.5重量份。

本發明之經口劑可含有於製劑技術領域慣用之添加劑。該添加劑可列舉例如賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、界面活性劑、安定化劑、矯味劑、流化劑、液狀介質等。該等添加劑使用於製劑技術領域慣用之量。又，該等添加劑亦可將2種以上以適當比例混合使用。

賦形劑可列舉例如糖類、結晶纖維素；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、麵粉澱粉、稻米澱粉、部分α化澱粉、α化澱 粉、有孔澱粉等澱粉類；無水磷酸鈣、沈降碳酸鈣、矽酸鈣、粉末纖維素。

此處，糖類可列舉例如砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇。該等糖類可將2種以上以適當比例混合使用。

砂糖可列舉例如白糖、葡萄糖基蔗糖[偶聯糖(商品名)]、果寡糖、帕拉金糖。

澱粉糖可列舉例如葡萄糖、麥芽糖、粉飴、水飴、果糖。

乳糖可列舉例如乳糖、異性化乳糖(乳果糖)、還原乳糖(乳糖醇)。

蜂蜜可列舉通常作為食用之各種蜂蜜。

糖醇可列舉例如山梨糖醇、D-甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉糖化物、木糖醇、還原帕拉金糖、赤蘚醇、海藻糖。

糖類較好為糖醇及乳糖，更好為D-甘露糖醇及乳糖。

經口劑中糖類之含量對於經口劑100重量份，例如為10至90重量份，較好為40至85重量份。

上述糖類亦可添加作為賦形劑，與本發明中之甜味劑一同具有隱蔽吡格列酮或其鹽之不愉快味道之作用。

結晶纖維素可列舉例如協拉司(Ceolus)KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商品名、旭化成化學(股)公司製造)，亦包含稱為微結晶纖維素者。經由使用結晶纖維素，可獲得具有適度之製劑強度，在口腔內速崩解性優越之經口劑。

經口劑中結晶纖維素之含量對於經口劑100重量份為例如0.1至50重量份，較好為0.5至40重量份，更好為1至25重量份。

崩解劑可列舉例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮[較好為可利酮(Kollidon)CL、CL-M、CL-F、CL-SF(商品名，BASF日本(股)公司製造)；交聯聚維酮(Polyplasdone)XL、XL-10、INF-10(商品名，ISP日本(股)公司)製造]、低取代度羥丙基纖維素[較好為LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，信越化學(股)公司)製造]、羥丙基澱粉。其中，較好為交聚維酮，更好為可利酮CL、CL-F、CL-SF(商品名，BASF日本(股)公司製造)；交聯聚維酮XL(商品名，ISP日本(股)公司製造)。經由使用交聚維酮，可獲得口腔內速崩解性優越之經口劑。

經口劑中崩解劑之含量對於經口劑100重量份為例如0.5至25重量份，較好為1至15重量份。

結合劑可列舉例如羥丙基纖維素[較好為HPC-SSL、SL、L(商品名，日本曹達(股)公司)製造]、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、阿拉伯樹膠粉末。其中，較好為羥丙基纖維素。

潤滑劑可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂酸鈉。其中，較好為硬脂酸鎂。

著色劑可列舉例如食用黃色5號(日落黃，與美國之食用黃色6號相同)、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素、食用色澱色素、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、黒色三氧化二鐵。

pH調整劑可列舉例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、胺基酸鹽。

界面活性劑可列舉例如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、聚環氧乙烷(160)聚環氧丙烷(30)乙二醇、聚環氧乙烷(196)聚環氧丙烷(67)乙二醇、聚環氧乙烷硬化箆麻油60。

安定化劑可列舉例如抗壞血酸鈉、生育酚、乙二胺四乙酸鈉、煙酸醯胺、環糊精類；鹼土金屬鹽(例如碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂)、丁基羥基茴香醚。

矯味劑可列舉例如抗壞血酸、(無水)檸檬酸、檸檬酸水合物、酒石酸、蘋果酸。

流化劑可列舉例如輕質無水矽酸、含水二氧化矽。此處，輕質無水矽酸只要是以含水二氧化矽(SiO₂．nH₂O)(n表示整數)為主成分者即可，其具體例可列舉例如矽利亞(Sylysia)320(商品名，富士矽利亞化學(股)公司製造)、氣相二氧化矽(Fumed Silica)200(商品名，日本愛洛矽(股)公司製造)等。

液狀介質可列舉水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、濃丙三醇等。

上述之各種添加劑為固體狀時，該添加劑之粒徑為了在口腔內不易產生粗糙感，以500μm以下為佳。

本發明經口劑之劑型可例示固體製劑、液狀製劑。固體製劑可列舉例如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、口含錠劑。其中，較好為錠劑。

固體製劑之形狀並無特別限制，可為圓形、膠囊片形、圈餅形、長橢圓形等中之任何一種。

固體製劑可經塗佈劑包覆，又，亦可賦予用於識別性之標記、文字及分割用之割線。

此處，塗佈基劑可列舉例如糖衣基劑、水溶性膜塗佈基劑、腸溶性膜塗佈基劑、徐放性膜塗佈基劑等。

糖衣基劑使用白糖，另，亦可與1種或2種以上選自滑石粉、沈降碳酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚三葡萄糖(pullulan)、巴西棕櫚蠟等併用。

水溶性膜塗佈基劑可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等纖維素系高分子化合物；聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E[優拉吉(Eudragit)E(商品名)]、聚乙烯吡咯啶酮等合成高分子化合物；聚三葡萄糖等多糖類等。

腸溶性膜塗佈基劑可列舉例如羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素等纖維素系高分子化合物；甲基丙烯酸共聚物-L[優拉吉L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物-LD[優拉吉L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物-S[優拉吉S(商品名)]等丙烯酸系高分子化合物；蟲膠等天然物等。

徐放性膜塗佈基劑可列舉例如乙基纖維素、乙酸纖維素等纖維素系高分子化合物；胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS[優拉吉RS(商品名)]、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物懸濁液[優拉吉NE(商品名)]等丙烯酸系高分子化合物等。

上述之塗佈基劑可將其2種以上以適當之比例混合使用。又，於塗佈時亦可使用塗佈添加劑。

該塗佈添加劑可列舉例如氧化鈦、滑石粉、三氧化二鐵等遮光劑及/或著色劑；聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、萞麻油、聚山梨糖酸酯類等可塑劑；檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等有機酸等。

液狀製劑可例示液劑、懸濁劑、糖漿劑等。

本發明之經口劑可使用上述之各種添加劑，根據製劑技術領域中慣用之方法製造。

具體而言，本發明之經口劑可經由將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料與上述之各種添加劑一起混合，必要時經由壓縮成形即可製造。

此處，混合(包含造粒、乾燥、整粒等)使用例如V型混合機、轉鼓混合機、高速攪拌造粒機(FM-VG-10；巴雷克公司製造)、萬能練合機(畑鐵工所製造)、流動造粒乾燥機(LAB-1、FD-3S、FD-3SN；巴雷克公司製造)、箱形真空乾燥機(楠木機械公司製造)、篩網磨粉機(P-3；昭和化學機械工作所製造)等製劑機械進行。

壓縮成形使用例如單發錠劑機(菊水製作所製造)、滾筒式打錠機(菊水製作所製造)、萬能試驗機(autograph)(島津製作所製造)等，通常以2至35kN/cm²之壓力進行打錠。

本發明之經口劑較好為口腔內速崩解性固體製劑(較好為口腔內崩解錠)。此處，口腔內速崩解性為在口腔內，固體製劑在短時間(例如5至90秒)內崩解之性質。口腔內速崩解性固體製劑之口腔內崩解時間(為健康成人男人及女人口腔內之唾液將固體製劑完全崩解之時間)依固體製劑之劑型、大小等而異，例如固體製劑為錠劑時，通常為約5至90秒，較好為約5至60秒，更好為約5至30秒。

該口腔內速崩解性固體製劑係對於藥劑吞嚥困難之病 患、高齡者、小兒用為容易服用之製劑或通常成人緊急時安全之製劑，在各種疾病之預防及治療有用。

本發明經口劑之硬度(經由錠劑硬度計之測定值)較好為約15至200N，更好為約15至150N。

本發明經口劑之較佳具體例可列舉以下之製劑(1)、製劑(2)、製劑(3)及製劑(4)。

製劑(1)：

含有吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料之經口劑，係包含將含有該吡格列酮或其鹽之顆粒以糖類包覆之包覆粒之經口劑。

亦即，製劑(1)為本發明之經口劑中，該經口劑中含有之吡格列酮或其鹽係以「將含有吡格列酮或其鹽之顆粒以糖類包覆之包覆粒」之狀態存在之製劑，甜味劑及香料可含於該包覆粒之內側或外側中之任何一處。

此處，「將含有吡格列酮或其鹽之顆粒以糖類包覆之包覆粒」中之糖類係使用上述糖類所例示者。其中，較好為乳糖。該糖類之含量對於製劑(1)100重量份為例如5至80重量份，較好為10至50重量份。

關於製劑(1)，「含有吡格列酮或其鹽之顆粒」(本說明書中簡稱為「本發明之顆粒」)可經由將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料，必要時與添加劑一同經由造粒而製造。又，造粒之後，必要時可進行乾燥、整粒等操作。

該添加劑較好為賦形劑(例如結晶纖維素、乳糖)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣)、結合劑(例如羥丙基纖維素)、著色劑(例如黃色三氧化二鐵)等。

本發明之顆中吡格列酮或其鹽之含量對於本發明之顆粒100重量份，較好為0.1至60重量份，更好為1至40重量份。

製劑(1)中本發明顆粒之含量對於該製劑(1)100重量份為例如1至100重量份，較好為5至90重量份。

製劑(1)中含有之「將含有吡格列酮或其鹽之顆粒以糖類包覆之包覆粒」(本說明書簡稱為「本發明之包覆粒」)可經由將本發明之顆粒，必要時與添加劑一同以糖類包覆而製造。

該添加劑較好為結合劑(例如羥丙基纖維素)、著色劑(例如黃色三氧化二鐵)等。

本發明之包覆粒不僅為本發明之顆粒以糖類完全(本發明之顆粒全表面積之100%)包覆之包覆粒，亦包含本發明之顆粒以糖類部分(例如本發明之顆粒全表面積30%以上，較好50%以上)包覆之包覆粒。

製劑(1)中本發明之包覆粒之含量對於該製劑(1)100重量份為例如1至100重量份，較好為5至90重量份。

製劑(1)可經由將本發明之包覆粒，必要時與添加劑混合，更必要時進行壓縮成形而製造。

該添加劑較好為賦形劑(例如結晶纖維素及甘露糖醇)、崩解劑(例如交聚維酮)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、著色劑(例如黃色三氧化二鐵)等。

製劑(1)較好為由吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、賦形劑(較好為結晶纖維素、乳糖及甘露糖醇)、崩解劑(較好為羧甲基纖維素鈣及交聚維酮)、結合劑(較好為羥丙基纖維素)、糖類(較好為乳糖)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)所形成，另亦可含有著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)之固體製劑。

製劑(2)：

包含吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、賦形劑(較好為結晶纖維素及甘露糖醇)、崩解劑(較好為交聚維酮)、結合劑(較好為羥丙基纖維素)、糖類(較好為乳糖)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)而成，另亦可含有著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)之固體製劑。

製劑(2)較好為將吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、賦形劑(較好為結晶纖維素及甘露糖醇)、崩解劑(較好為交聚維酮)、結合劑(較好為羥丙基纖維素)、糖類(較好為乳糖)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)、著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)混合，將獲得之混合物壓縮成形(較好為打錠)獲得之固體製劑(較好為錠劑)。於該固體製劑可省略著色劑。

製劑(3)：

包含吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、賦形劑(較好為魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)、甘露糖醇、交聚維酮、乙酸乙烯酯聚合物之混合物)、甘露糖醇、結晶纖維素、乳糖)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)，另亦可含有崩解劑(較好為交聚維酮)及/或著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)之固體製劑。

製劑(3)較好為將吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、賦形劑(較好為魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)、甘露糖醇、結晶纖維素、乳糖)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)、著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)混合，將獲得之混合物壓縮成形獲得之固體製劑(較好為錠劑)。於該固體製劑可省略著色劑。

製劑(4)：

含有吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料之經口劑，為包含含有吡格列酮或其鹽、糖類(較好為乳糖)、崩解劑(較好為羧甲基纖維素鈣)及結合劑之顆粒之經口劑。

又，對於製劑(4)100重量份，糖類(較好為乳糖)之含量為例如5至80重量份，較好為10至50重量份。又，崩解劑(較好為羧甲基纖維素鈣)之含量對於製劑(4)100重量份為例如0.5至25重量份，較好為1至15重量份。

製劑(4)除了「含有吡格列酮或其鹽、糖類、崩解劑及結合劑之顆粒」之外亦可含有甜味劑(例如阿斯巴甜)及至少2種香料、更可含有賦形劑(較好為魯迪佛拉昔(商品名，BASF日本(股)公司製造)、崩解劑(較好為交聚維酮)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)。

製劑(4)可根據例如後述之實施例3至5記載之方法製造。

製劑(4)較好包含吡格列酮或其鹽(較好為鹽酸吡格列酮)、甜味劑(較好為阿斯巴甜)、至少2種香料、乳糖、羧甲基纖維素鈣、結合劑(較好為羥丙基纖維素)、賦形劑(較好為魯迪佛拉昔(商品名，BASF日本(股)公司製造))、崩解劑(較好為交聚維酮)及潤滑劑(較好為硬脂酸鎂)，另亦可含有著色劑(較好為黃色三氧化二鐵)之固體製劑。

本說明書中，「顆粒」為將粉狀、塊狀、溶液或熔融液狀等之原料經由濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法造粒獲得之具有幾乎為均一形狀及大小之顆粒。該「顆粒」可列舉例如散劑、細粒及顆粒，該等較好具有日本藥典第十四修正版規定之粒度。

亦即，於製劑之粒度試驗，散劑之粒度較好為「全量通過18號(850μm)篩，殘留於30號(500μm)篩者在全量之5%以下」，細粒之粒度較好為上述散劑之粒度中「通過200號(75μm)篩者在全量之10%以下」，顆粒之粒度較好 為「全量通過10號(1700μm)篩，殘留於12號(1400μm)篩者在全量之5%以下，又，通過42號(355μm)篩者在全量之15%以下」。

本說明書中「顆粒」之平均粒徑通常為44至2000μm，較好為75至1000μm。此處，平均粒徑表示經由例如雷射折射式粒度分布測定裝置(例如SYNPATEC HELOS-RODOS粒度分布測定裝置)測定之值。

本說明書中之「顆粒」在為了獲得本發明之經口劑之製劑化過程(例如壓縮成形之步驟)亦可改變其形狀或大小。

本發明之經口劑中，含有包覆粒之製劑(3)由於發揮保存安定性優越，未看到製劑品質之經時變化(例如變色；吡格列酮或其鹽溶出性中之經時變化)之優越效果，因而較佳。

又，製劑(3)發揮在口腔內以短時間崩解，吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分被隱蔽之優越效果。

另，製劑(3)具有例如不會附著於打錠時之杵/臼之優越製造性，適合以工業規模生產。

另，製劑(3)在各製劑間(例如複數之錠劑間)顯示吡格列酮或其鹽溶出舉動之零亂小之優越特性。

本發明之經口劑中，製劑(4)除了發揮與製劑(3)相同之優越效果之外，由於其吡格列酮或其鹽之溶出性優越，更佳。

本發明之經口劑對於哺乳動物(例如老鼠、小鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴子、人類)可經口，安全的投予。

本發明經口劑之投予量依投予對象、疾病之嚴重度等而異，只要在吡格列酮或其鹽投予量有效量之範圍內選擇即可。具體而言，例如成人(體重60kg)每人吡格列酮通常為7.5至60mg/日，較好為15至60mg/日，可將該量1日分2至3次投予。

本發明之經口劑為口腔內崩解性固體製劑(較好為口腔內崩解錠)時，該固體製劑可無水，或與適量之水一同服用。又，該固體製劑亦可在口腔內不崩解地服用。

本發明之經口劑可用於糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血症(例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症、飯後高脂血症)、葡萄糖耐受不良[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]、糖尿病性合併症[例如神經障礙、腎症、視網膜症、白內障、大血管障礙、骨減少症、糖尿病性高浸透壓昏睡、感染症(例如呼吸器感染症、尿道感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥症、聽覺降低、腦血管障礙、末梢血行障礙等]、肥胖症、骨質疏鬆症、惡液質(例如癌性惡液質、結核性惡液質、糖尿病性惡液質、血液疾病性惡液質、內分泌疾病性惡液質、感染症性惡液質或後天性免疫不全症候群引起之惡液質)、脂肪肝、高血 壓、多囊胞性卵巢症候群、腎臟疾病(例如糖尿病性腎病、絲球體腎炎、絲球體硬化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化症、末期腎臟疾病)、肌營養不良症、心肌梗塞、狹心症、腦血管障礙(例如腦梗塞、腦中風)、胰島素抵抗性症候群、X症候群、代謝不全症候群(Dysmetabolic syndrome)、高胰島素血症、高胰島素血症中之知覺障礙、腫瘍(例如白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性或慢性下痢、炎症性疾病[例如阿滋海默症、慢性風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術外傷後之炎症、腫脹之緩解、神經痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(包含非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰臟炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎]、內臟肥胖症候群、動脈硬化症(例如粥樣性動脈硬化症)、多發性硬化症、敗血症、乾癬、巴金森病、異位性皮膚炎等疾病之預防．治療劑；或預防上述各種疾病之2次發作(例如預防心肌梗塞等心血管事件2次發作)及抑制進展(例如抑制從葡萄糖耐受不良向糖尿病進展、抑制糖尿病病患動脈硬化進展)。

本發明之經口劑可與吡格列酮或其鹽以外之活性成分(以下，簡稱為併用成分)組合使用。此時，與吡格列酮或其鹽併用成分之投予時期並無限制，對於投予該等之對象，可同時投予，亦可以時間差投予。另，本發明之經口劑與併用成分可作成分別含有各活性成分之2種或3種以上之製劑投予，亦可作成含有雙方活性成分之單一製劑投 予

併用成分之投予量可將臨床上使用之用量作為基準適當選擇。

如此，經由使用併用成分，獲得1)增強本發明經口劑或併用成分作用之效果(藥劑作用之相乘效果)、2)降低本發明經口劑或併用成分之投予量之效果(降低與單獨投予相較時之藥劑投予量之效果)、3)降低本發明經口劑或併用成分二次性作用之效果等優越效果。

本發明之經口劑中之併用成分可列舉例如「糖尿病治療藥」(吡格列酮或其鹽除外)、「糖尿病合併症治療藥」、「抗肥胖藥」、「高血壓治療藥」、「高脂血症治療藥」、「抗動脈硬化藥」、「抗血栓藥」、「利尿劑」、「關節炎治療藥」、「抗不安藥」、「抗憂鬱藥」、「精神神經用劑」、「睡眠導入藥」等。該等之活性成分可為低分子化合物，亦可為高分子之蛋白、多肽、抗體或疫苗等。又，活性成分可將2種以上以適當比例混合使用。

上述「糖尿病治療藥」可列舉例如胰島素製劑(例如從牛、豬之胰臟萃取出之動物胰島素製劑；使用大腸菌、酵母，以基因工學合成之人類胰島素製劑；胰島素鋅；魚精胰島素鋅；胰島素之段片或衍生物(例如INS-1)、經口胰島素製劑)、胰島素抵抗性改善劑(例如羅格列酮(Rosiglitazone)或其鹽(較好為馬來酸鹽)、美他格達仙(Metaglidasen)、AMG-131、巴拉格列酮(Balaglitazone)、 MBX-2044、來格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列他(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794記載之化合物)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、乙格列酯(Emiglitate)、雙胍劑(例如二甲雙胍(Metformin)、丁雙胍(Buformin)或該等之鹽(例如鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑(例如磺醯尿素劑(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、妥拉磺脲(Tolazamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)、格列吡脲(Glyclopyramide)、格列美脲(Glimepiride)、格列吡嗪(Glipizide)、格列丁唑(Glybuzole)、瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)或其鈣鹽水合物)、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(例如阿洛利停(Alogliptin)或其鹽(較好為苯甲酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其鹽)、β 3激動劑(例如N-5984)、GPR40激動劑(例如WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、 WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931記載之化合物)、GLP-1受體激動劑(例如GLP-1、GLP-1MR劑、利拉魯肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、阿必魯肽(Albiglutide))、香樹素激動劑(例如普蘭林肽(Pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉)、糖新生抑制劑(例如肝糖磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、FBPase抑制藥)、SGLT2(葡萄糖鈉共輸送子，sodium-glucose cotransporter 2)抑制劑(例如達格列嗪(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列嗪(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制藥、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制藥(例如BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素(Adiponectin)或其作動藥、IKK抑制藥(例如AS-2868)、瘦體素(Leptin)抵抗性改善藥、生長激素抑制素(Somatostatin)受體作動藥、葡糖激酶(glucokinase)活化藥(例如吡格列丁(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757記載之化合物)、GIP(葡萄糖依存性促胰島素胜肽，Glucose-dependent insulinotropic peptide)、GPR119激動劑(例如PSN821)、FGF21、FGF類似物等。

上述「糖尿病合併症治療藥」可列舉例如醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、唑泊司他(Zopolresrar)、非達司他(Fidarestat)、CT-112、雷尼 司他(Ranirestat)(AS-3201)、利多司他(Lidorestat)、神經營養因子及其増加藥(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中記載之神經營養素產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、WO2004/039365記載之化合物)、PKC抑制劑(例如魯伯斯塔甲磺酸鹽(Ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯醯甲基噻唑溴(ALT766)、EXO-226、吡多胺(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridocamine))、GABA受體作動藥(例如加巴噴丁(Gabapentine)、普瑞巴林(Pregabalin)、血清素(Serotonin)．降腎上腺素(Noradrenaline)再吸收抑制藥(例如度洛西丁(Duloxetine))、鈉通道抑制藥(例如拉科醯胺(Lacosamide))、活性氧消除藥(例如硫辛酸(Thioctic acid))、腦血管擴張劑(例如硫必利(Tiapride)、美西律(Mexiletine)、生長激素抑制素(Somatostatin)受體作動藥(例如BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1)(ASK-1)抑制藥等。

上述「抗肥胖藥」可列舉例如單胺再吸收抑制藥(例如芬特明(Phentermine)、西布曲明(Sibutramine)、嗎咪唑(Mazindol)、氟西汀(Fluoxetine)、特索芬辛(Tesofensine)、血清素2C受體作動藥(例如氯卡色林(Lorcaserin)、血清素6受體拮抗藥、組織胺H3受體、GABA調節藥(例如托吡酯(Topiramate)、神經多肽(Neuropeptide)Y拮抗藥(例如韋利貝特(Velneperit)、大麻素(Cannabinoids)受體拮抗藥(例如利莫納班(Rimonabant)、托拉那班(Taranaban))、飢餓素 (Ghrelin)拮抗藥、飢餓素受體拮抗藥、飢餓素醯化酶抑制藥、類鴉片(Opioid)受體拮抗藥(例如GSK-1521498)、食慾激素(Orexin)受體拮抗藥、黑皮質素(Melanocortin)4受體作動藥、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制藥(例如AZD-4017)、胰脂解酶抑制藥(例如奧利司他(Orlistat)、新利司他(Cetilistat))、β 3激動劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制藥、乙醯基CoA羧基酶(ACC)抑制藥、硬脂酸CoA脫飽和酶抑制劑、微粒三酸甘油酯轉移蛋白抑制藥(例如R-256918)、葡萄糖鈉共輸送載體抑制藥(例如JNJ-28431754、瑞格列嗪)、NF κ抑制劑(例如HE-3286)、PPAR激動劑(例如GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉、妥度奎明(Trodusquemin))、GPR119作動藥(例如PSN-821)、葡糖激酶活化藥(例如AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如重組人瘦素(Metreleptin))、CNTF(毛樣體神經營養因子)、BDNF(源自腦之神經營養因子)、膽囊收縮素激動劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)製劑(例如從牛、豬之胰臟萃取之動物GLP-1製劑；使用大腸菌、酵母，以基因工學合成之人類GLP-1製劑；GLP-1之段片或衍生物(例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide))、香樹素製劑(例如普蘭林肽、AC-2307)、神經多肽Y激動劑(例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奥比匹肽(Obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸調節素(Oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例如從牛、豬之胰臟萃取之動物FGF21製劑；使用大腸菌、酵母，以基因工學合 成之人類FGF21製劑；FGF21之段片或衍生物)、攝食抑制藥(例如P-57)等。

上述「高血壓治療藥」可列舉例如血管收縮素轉換酶抑制劑(例如卡托普利(Captopril)、伊那拉普利(Enalapril)、地拉普利(Delapril)等)、血管收縮素Ⅱ拮抗劑(例如坎地沙坦西酯(Candesartan cilexetil)、坎地沙坦、氯沙坦(Losartan)、氯沙坦鉀(Losartan potassium)、依普沙坦(Eprosartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依貝沙坦(Irbesartan)、他索沙坦(Tasosartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(Azilsartan)、阿齊沙坦酯(Azilsartan medoxomil)等)、鈣離子拮抗劑(例如馬尼地平(Manidipine)、尼非地平(Nifedipine)、安脈地平(Amlodipine)、依福地平(Efonidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、西尼地平(Cilnidipine)等)、β-阻斷劑(例如美托洛羅(Metoprolol)、阿替諾羅(Atenolol)、普潘諾羅(Propranolol)、卡維地羅(Carvedilol)、頻得羅(Pindolol)等)、可尼定(Clonidine)等。

上述「高脂血症治療藥」可列舉例如HMG-CoA還原酵素抑制劑(例如普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、羅伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)或該等之鹽(例如鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如WO97/10224記載之化合物、例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙 基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并噁吖呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特(Fibrate)系化合物(例如苯札貝特(Bezafibrate)、氯苯丁酯(Clofibrate)、雙貝特(Simfibrate)、克利貝特(Clinofibrate)、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺樹脂(Cholestyramine)、普羅布考(Probucol)、煙酸系藥劑(例如煙酸環己醇酯(Nicomol)、煙酸戊四醇酯(Niceritrol)、煙之平(Niaspan))、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物巢醇(例如黃豆固醇(Soysterol)、γ-谷維素(γ-Oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如傑奇亞)、CETP抑制劑(例如達塞曲匹(Dalcetrapib)、阿納塞曲匹(Anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-酸乙酯90)等。

上述「抗動脈硬化藥」可列舉例如乙醯輔酶A膽固醇乙醯基轉移酶(ACAT)抑制劑(例如K-604)、LpPLA2抑制藥(例如達拉帕迪(Darapladib)、利拉帕迪等)、FLAP抑制藥(例如AM103、AM803等)、5L0抑制藥(例如VIA-2291等)、sPLA2抑制藥(例如A-002)、apoAI模擬肽(mimetic peptide(例如D4F等)、HDL製劑(例如CSL-111等)等。

上述「抗血栓藥」可列舉例如肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(Enoxaparin sodium)、達肝素鈉(Dalteparin sodium))、歐服寧(Warfarin)(例如歐服寧鉀)、抗凝血酶藥(例如阿加特班(Aragatroban)、達比加群(Dabigatran))、FXa抑制藥(例如利伐沙班(Rivaroxaban)、阿匹沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504記載之 化合物)、血栓溶解藥(例如尿激酶(Urokinase)、替索激酶(Tisokinase)、阿替普酶(Alteplase)、那替普酶(Nateplase)、蒙替普酶(Monteplase)、葩蜜替普酶(Pamiteplase))、血小板凝集抑制藥(例如鹽酸噻氯匹定(Ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(Cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯(Ethyl icosapentate)、貝前列素鈉(Beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride))等。

上述「利尿劑」可列舉例如黃嘌呤衍生物(例如水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼等)、噻嗪系製劑(例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯甲噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、苯甲基氫氯噻嗪、五氟噻嗪、聚5噻嗪、甲基氯噻嗪等)、抗醛固酮製劑(例如螺旋內酯甾酮(Spironolactone)、三胺蝶呤(Triamterene)等)、碳酸脫水酶抑制劑(例如乙醯唑胺(Acetazolamide)等)、氯苯硫醯胺系製劑(例如氯噻酮(Chlorthalidone)、美呋西特(Mefruside)、因達帕胺(Indapamide)等)、阿佐胺(Azosemide)、異山梨醇(Isosorbide)、依他尼酸(Ethacrynic acid)、吡咯他尼(Piretanide)、布美他尼(Bumetanide)、呋塞米(Furosemide)等。

上述「關節炎治療藥」可列舉異丁苯丙酸(Ibuprofen)等。

上述「抗不安藥」可列舉例如阿普唑崙(Alprazolam)、依替唑崙(Etizolam)、噁唑崙(Oxazolam)、坦度螺酮 (Tandospirone)、氯噁唑崙(Cloxazolam)、氯噻西泮(Clotiazepam)、氯氮卓二鉀(Clorazepate dipotassium)、氯地西泮(Chlordiazepoxide)、二西泮(Diazepam)、氟地西泮(Fludiazepam)、氟他唑崙(Flutazolam)、氟硝西泮(Flunitrazepam)、普拉西泮(Prazepam)、溴西泮(Bromazepam)、美沙唑崙(Mexazolam)、美達西泮(Medazepam)、氯氟卓乙酯(Ethyl loflazepate)、羅拉西泮(Lorazepam)等。

上述「抗憂鬱藥」可列舉例如三環系抗憂鬱藥(例如丙咪嗪(Imipramine)、三甲丙咪嗪(Trimipramine)、氯丙咪嗪(Clomipramine)、阿密替林(Amitriptyline)、去甲替林(Nortriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、氯苯咪嗪(Lofepramine)、杜硫平(Dosulepin)、脫甲丙咪嗪(Desipramine)、四環系抗憂鬱藥(例如馬普替林(Maprotiline)、米安色林(Mianserin)、協普林)、選擇性血清素再吸收抑制藥(例如氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕羅西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、依地普崙(Escitalopram)、血清素/降腎上腺素再吸收抑制藥(例如米那普崙(Milnacipran)、度洛西丁(Duloxetine)、文拉法辛(Venlafaxine))、曲唑酮(Trazodone)、米氮平(Mirtazapine)、甲氯苯酸胺(Moclobemide)等。

上述「精神神經用藥」可列舉例如定型抗精神病藥(例如氯卡帕明(Clocapramine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、舒托必利(Sultopride)、泰必利 (Tiapride)、甲硫噠嗪(Thioridazine)、匹泮哌隆(Pipamperone)、氟匹泮胺(Floropipamide)、甲基哌隆(Moperone)、氧苯哌吲哚(Oxypertine)、卡匹帕明(Carpipramine)、螺哌隆(Spiperone)、舒必利(Sulpiride)、佐替平(Zotepine)、替米哌隆(Timiperone)、奈莫必利(Nemonapride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、呱迷清(Pimozide)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine)、哌氰嗪(Propericiazine)、溴哌利多(Bromperidol)、帕奮乃靜(Perphenazine)、氟奮乃靜馬來酸酯(Fluphenazine maleate)、咪唑立賓(Mizoribine)、左美丙嗪(Levomepromazine))、非定型抗精神病藥(例如哌羅匹隆(Perospirone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、理思必妥(Risperidone)、氯氮平(Clozapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、齊拉西酮(Ziprasidone)、布南色林(Blonanserin)、魯拉西酮(Lurasidone))等。

上述「睡眠導入藥」可列舉例如雷美替胺(Ramelteon)、GABA系睡眠藥(例如溴替唑崙(Brotizolam)、艾司唑崙(Estazolam)、氟胺安定(Flurazepam)、硝基安定(Nitrazepam)、三唑崙(Triazolam)、氟硝安定(Flunitrazepam)、氯甲安定(Lormetazepam)、利馬札封(Rilmazafone)、四氟硫安定(Quazepam)、佐匹克隆(Zopiclone)、艾司左匹克隆(Eszopiclone)、唑匹旦(Zolpidem)、札來普隆(Zaleplon)、茚地普隆(Indiplon)、二氫苯甲酸(Gabaculine))；非GABA系睡眠藥(例如依利色林(Eplivanserin)、氟班色林(Flibanserin)、苯海拉明 (Diphenhydramine)、曲唑酮(Trazodone)、多塞平(Doxepin))等。

上述併用成分之中較好為雙胍劑(較好為二甲雙胍或其鹽(較好為鹽酸鹽))、胰島素分泌促進藥(較好為磺醯尿素劑、非磺醯尿素系胰島素分泌促進藥，更好為格列美脲(Glimepiride)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)或其鈣鹽水合物)、α-葡糖苷酶抑制劑(較好為伏格列波糖(Voglibose)、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(較好為阿洛利停(Alogliptin)或其鹽(較好為苯甲酸鹽)、2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其鹽(較好為琥珀酸鹽))、HMG-CoA還原酶抑制藥(較好為辛伐他汀(Simvastatin)等。另，併用2種以上成分使用時之組合較好為雙胍劑(較好為二甲雙胍)與胰島素分泌促進藥(較好為磺醯尿素劑，更好為格列美脲(Glimepiride))之組合。

本發明提供使用甜味劑及至少2種香料以抑制吡格列酮或其鹽不愉快味道之方法。此處，「甜味劑」、「香料」及「吡格列酮或其鹽」係使用上述本發明之經口劑中例示者。

甜味劑之使用量對於吡格列酮及其鹽100重量份為約0.1至約200重量份，較好為約0.1至約50重量份，更好為約0.2至約5重量份。

於較佳之另一形式，甜味劑之使用量對於吡格列酮及 其鹽100重量份為約0.5至約40重量份，較好為約0.5至約12重量份，更好為約0.5至約4重量份。

香料之使用量對於吡格列酮及其鹽100重量份為約0.05至約10重量份，較好為約0.05至約1重量份。

於較佳之另一形式，對於吡格列酮及其鹽100重量份，香料之使用量為約0.08至約1重量份，較好為約0.08至約0.5重量份。

根據上述方法，於例如上述本發明經口劑等之「含有吡格列酮或其鹽之經口劑」，可顯著抑制吡格列酮或其鹽之不愉快味道。

於本發明，吡格列酮或其鹽不愉快味道之抑制效果可根據例如後述之試驗例1等中記載之視覺模擬評分法(visual analog scale(VAS))進行評估。於錠劑崩解後總合味道(總合味)之VAS評估，最小值或中央值中之任一值(尤其是中央值)高時，可判斷獲得抑制不愉快味道之效果。又，於VAS評估，於中央值高且最小值至最大值之範圍(分布)狹窄時，可判斷對於被驗者全體獲得抑制不愉快味道之效果。

[實施例]

以下，列舉參考例、實施例、比較例及試驗例對本發明作更詳細的說明，惟，本發明不只限於該等例。

又，於以下之實施例及比較例使用之阿斯巴甜、硬脂 酸鎂、羥丙基纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮等添加劑係使用日本藥典第16修正版或醫藥品添加物規格2003適合品。

實施例1

各自秤量鹽酸吡格列酮1.653 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)10.71 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.063 g、酸乳酪風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.006 g及藍莓風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.006 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.063 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

實施例2

各自秤量鹽酸吡格列酮1.983 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)12.852 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.075 g、香草風味之香料[香草醛(Merck KGaA公司製造)]0.007 g及草莓風味之香料(Firmenich公司製造)0.007 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.075 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精 秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例1

各自秤量鹽酸吡格列酮1.653 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)10.71 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.063 g及酸乳酪風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.013 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.063 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例2

各自秤量鹽酸吡格列酮1.653 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)10.71 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.063 g及藍莓風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.013 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.063 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例3

各自秤量鹽酸吡格列酮1.983 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)12.852 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.075 g及作為香料之香草風味之香料[香草醛(Merck KGaA社)]0.015 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.075 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例4

各自秤量鹽酸吡格列酮1.983 g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)12.852 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.075 g及草莓風味之香料(Firmenich公司製造)0.015 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.075 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例5

各自秤量鹽酸吡格列酮1.983 g及魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)12.942 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.075 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

試驗例1

從健康成人8至10名取得同意書後進行本試驗。被驗者將各錠劑含於口中，使在口腔內崩解，從放入口中起1分鐘後將崩解之錠劑吐出後馬上對於總合的味道，根據將100 mm作為最大值之視覺模擬評分法(visual analog scale(VAS))進行評估。VAS評估完成後將口腔內洗浄。各錠劑之評估間隔15分鐘。

如表1所示，本發明之經口劑VAS評估之最小值與比較例相比為高值，又，中央值亦高。亦即，將甜味劑及2種香料混合，顯著改善鹽酸吡格列酮之不愉快味道。

試驗例2

測定實施例1獲得之錠劑之口腔內崩解時間(於健康成人，將1錠含於口中，不咬碎，放置到崩解為止之崩解時間)之結果為20秒(n=8之平均值)。

試驗例3

從健康成人28名取得同意書後進行本試驗。被驗者將各錠劑含於口中，使在口腔內崩解，從放入口中起1分鐘後將崩解之錠劑吐出後馬上對於總合的味道根據將100 mm作為最大值之視覺模擬評分法(visual analog scale(VAS))進行評估。VAS評估完成後將口腔內洗浄。各錠劑之評估間隔15分鐘。

如表2所示，本發明之經口劑VAS評估之最小值與比較例相比為高值，又，中央值亦高。亦即，將甜味劑及2種香料混合，顯著改善鹽酸吡格列酮之不愉快味道。

試驗例4

測定實施例2獲得之錠劑之口腔內崩解時間(於健康成人，將1錠含於口中，不咬碎，放置到崩解為止之崩解時間)之結果為25秒(n=28之平均值)。

參考例1

將羥丙基纖維素(3900 g)溶解於精製水(61.10L)，調製結合液I。將鹽酸吡格列酮(19840 g)、乳糖(45800 g)及羧甲基纖維素鈣(2160 g)在流動層造粒乾燥機(WSG-60、拋雷克(股)公司製造)中均一混合後邊將結合液I(30000 g)噴 霧邊造粒，接著乾燥，獲得造粒粉末。將獲得之造粒粉末之一部分用破碎型造粒粉碎機(P-7S，昭和化學機械工作所製造)，以1.5mm φ打孔篩解碎，獲得整粒粉末I。

實施例3

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.0625 g、酸乳酪風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.00625 g及藍莓風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.00625 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

實施例4

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.0625 g、香草風味之香料〔香草醛(Merck KGaA社)〕0.00625 g及草莓風味之香料(Firmenich社)0.00625 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30 次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

實施例5

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.0625 g、香蕉風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.00625 g及葡萄水果風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.00625 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例6

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、酸乳酪風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末 250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例7

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、藍莓風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例8

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、香草風味之香料[香草醛(Merck KGaA公司製造)]0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm 之圓形錠)。

比較例9

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、草莓風味之香料(Firmenich公司製造)0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例10

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、香蕉風味之香料(高砂香料(股)公司製造)0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

比較例11

各自秤量參考例1獲得之整粒粉末I 5.8g、魯迪佛拉昔(商品名、BASF日本(股)公司製造)5.9875 g、交聚維酮0.625 g、阿斯巴甜(味之素(股)公司製造)0.00625 g、葡萄水果風味之香料(小川香料(股)公司製造)0.0125 g，放入聚乙烯製之袋子(270 mm×180 mm)中，用手振動50次進行混合，另，加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(股)公司製造)0.0125 g，同樣的振動30次，獲得混合粉末。精秤獲得之混合粉末250mg，使用單發打錠機(形式；HANDTAB200、市橋精機(股)公司製造)壓縮成形(直徑9 mm，厚約4.3 mm之圓形錠)。

試驗例5

從健康成人10名取得同意書後進行本試驗。被驗者將各錠劑含於口中，使在口腔內崩解，從放入口中起1分鐘後將崩解之錠劑吐出後馬上對於總合的味道根據將100 mm作為最大值之視覺模擬評分法(visual analog scale(VAS))進行評估。VAS評估完成後將口腔內洗浄。各錠劑之評估間隔15分鐘。

如表3所示，本發明之經口劑VAS評估之最小值及/或中央值與比較例相比為高值。亦即，將甜味劑及2種香料混合，顯著改善鹽酸吡格列酮之不愉快味道。

試驗例6

測定實施例3、4、5獲得之錠劑之口腔內崩解時間(於健康成人，將1錠含於口中，不咬碎，放置到崩解為止之崩解時間)之結果為19.8秒、19.4秒、19.8秒(均為n=10之平均值)。

[產業上之利用可能性]

本發明之經口劑由於將吡格列酮及其鹽之不愉快味道充分隱蔽、非常容易服用，作為病患服用順從性高之醫藥品有用。而且，本發明之經口劑經由將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料組合，即可容易的製造。

又，本發明之經口劑為口腔內速崩解性固體製劑時，該口腔內速崩解性固體製劑在將吡格列酮或其鹽之不愉快味道充分隱蔽之同時，由於具有優越之口腔內崩解性，作為藥劑吞嚥困難之病患、高齡者或小兒病患等病患服用順從性高之醫藥品非常有用。

本專利申請以於日本提出專利申請之特願2012-042675(提出日：2012年2月29日)為基礎，其內容全包含於本說明書中。

Claims (13)

1. 一種經口劑，其係含有吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種香料。
2. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該甜味劑為阿斯巴甜(aspartame)。
3. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該2種香料為在口腔內給予第一印象之香料及改善餘味之香料。
4. 如申請專利範圍第3項所述之經口劑，其中，該給予第一印象之香料為柑橘系風味之香料或水果系風味之香料。
5. 如申請專利範圍第3項所述之經口劑，其中，該改善餘味之香料為香蕉風味之香料、葡萄風味之香料、蘋果風味之香料、薄荷系風味之香料、豆系風味之香料或乳系風味之香料。
6. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該2種香料為選自柑橘系風味之香料、水果系風味之香料、薄荷系風味之香料、豆系風味之香料及乳系風味之香料之2種香料。
7. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該2種香料為香草風味之香料及草莓風味之香料。
8. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該2種香料為酸乳酪風味之香料及藍莓風味之香料。
9. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，該經口 劑為錠劑。
10. 如申請專利範圍第9項所述之經口劑，其中，該錠劑為口腔內崩解錠。
11. 如申請專利範圍第1項所述之經口劑，其中，相對於該經口劑100重量份係含有約0.1至約5重量份之甜味劑及約0.01至約1重量份之香料。
12. 一種吡格列酮或其鹽之不愉快味道之抑制方法，其係藉由使用甜味劑及至少2種香料而抑制吡格列酮或其鹽之不愉快味道。
13. 一種抑制吡格列酮或其鹽之不愉快味道之經口劑之製造方法，係包含將吡格列酮或其鹽、甜味劑及至少2種之香料混合之步驟。