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TW201330850A - 包含激酶抑制劑之組合物 - Google Patents

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TW201330850A
TW201330850A TW101147646A TW101147646A TW201330850A TW 201330850 A TW201330850 A TW 201330850A TW 101147646 A TW101147646 A TW 101147646A TW 101147646 A TW101147646 A TW 101147646A TW 201330850 A TW201330850 A TW 201330850A
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castor oil
pyrazol
polyethylene glycol
amino
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TW101147646A
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Yi Shi
John M Lipari
Brian E Padden
Lloyd E Dias
Julie K Spence
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Abbvie Inc
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Abstract

本發明係關於一種在混合物中包含激酶抑制化合物(例如，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲)之組合物，該混合物包含(a)醫藥可接受水可溶聚合載體及(b)醫藥可接受表面活性劑。該組合物適合使用IV溶液稀釋供投與需要治療癌症之個體。

Description

包含激酶抑制劑之組合物
本發明係關於包含抑制蛋白質激酶之化合物之固體分散液，包含此等分散液之醫藥劑型，製備此等分散液及劑型之方法及將其等用於治療疾病之方法。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2011年12月14日申請之美國臨時申請案61/570,679之優先權，該案係以全文引用之方式併入本文。
有絲分裂係複製基因體之完整副本藉由微管軸設備離析至兩個子細胞中經歷之過程。已發現Aurora激酶(基因體穩定性所需之關鍵有絲分裂調節劑)在人類腫瘤中過表現。因此在治療領域中需要抑制Aurora激酶之化合物、包含該等抑制劑之組合物及治療其中Aurora激酶不受調控或過表現之疾病之方法。
蛋白質之可逆磷酸化作用係介導真核細胞信號傳導之主要生物化學機轉之一。此反應係由將ATP之g-磷酸根基團轉移至標的蛋白質上之羥基之蛋白質激酶催化。在人類基因體中存在518種此類酶，其中~90種選擇性催化酪胺酸羥基之磷酸化。胞質酪胺酸激酶駐守在細胞內，而受體酪胺酸激酶(RTK)具有細胞外及細胞內結構域且用作跨膜細胞表面受體。因此，RTK介導對環境訊號之細胞反應及促進寬範圍細胞過程，包括增殖、遷移及存活。
RTK信號傳導路徑在正常情況下受嚴格調控，但已發現 其等過活化會增進癌細胞之生長、存活及轉移。失調之RTK信號傳導表現為基因過表現或突變及已將其與各種人類癌症之進展關聯。
VEGF受體(VEGFR)家族係由三種RTK組成：KDR(含激酶插入區受體；VEGFR2)、FLT1(Fms-類酪胺酸激酶；VEGFR1)及FLT4(VEGFR3)。此等受體介導血管內皮生長因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E及胎盤生長因子(PIGF))之生物功能，該等生長因子係以不同親和性結合VEGF受體之同型二聚糖蛋白家族。
KDR係VEGF-A(下文稱為VEGF)之有絲分裂、血管生成及滲透性增強作用之主要介體。許多不同細胞類型可產生VEGF，但其生物活性主要受制於血管系統，方式為KDR之內皮細胞選擇性表現。不出意料，VEGF/KDR軸係血管生成(由先有血管形成新血管之方式)之首要介體。
FLT1結合VEGF、VEGF-B及胎盤生長因子。除內皮細胞外，FLT1亦在平滑肌細胞表面、單核球及造血幹細胞上表現。FLT1信號傳導之活化導致骨髓衍生內皮母細胞移動並募集至腫瘤，在此導致新血管形成。
FLT4介導VEGF-C及VEGF-D之信號傳導，其介導腫瘤相關淋巴管之形成(淋巴管生成)。淋巴管係癌細胞在轉移期間自固體腫瘤彌散之路徑之一。
PDGF受體(PDGFR)家族係由五種RTK組成：PDGFR-a及-b、CSF1R、KIT及FLT3。
CSF-1R係藉由反轉錄病毒致癌基因v-fms之細胞同系物 編碼且係巨噬細胞發育之主要調控劑。巨噬細胞係胃癌腫瘤之頻繁組分且已發現會以利於腫瘤生長及轉移之方式修改細胞外基質。
KIT係由造血母細胞、肥大細胞、生殖細胞及藉由內臟中之起搏細胞(Cajal間質細胞)表現。其藉由兩通用機制促成腫瘤進展，即藉由其配體，幹細胞因子(SCF)，進行自分泌刺激，及經由突變獲得不依賴配體之激酶活性。
FLT3在正常情況下係在造血幹細胞上表現，其在造血幹細胞上與FLT3配體(FL)之相互作用刺激幹細胞存活、增殖及分化。除在各種白血病細胞中過表現外，FLT3在惡性血液病患者中頻繁突變，約三分之一病患罹患潛藏活化突變之急性骨髓白血病(AML)。
因此需要識別可透過調控酪胺酸激酶活性來特異性抑制信號傳導及細胞增殖進而調控及調節異常或不當細胞增殖、分化或代謝之有效小分子。特定言之，特異性抑制酪胺酸激酶之功能的方法及化合物之識別將帶來益處，酪胺酸激酶為血管生成過程或血管滲透性過大之形成(導致水腫、腹水、積液、滲出液及大分子溢出)及基質沈積，以及相關病症所必需。
已識別抑制蛋白質激酶(如Aurora激酶)及激酶之VEGFR及PDGFR家族之化合物。此等化合物，及製造此等化合物之方法揭示於美國專利公開案2007-0155776 A1(下文稱為'776公開案)及美國專利公開案2010-0144783 A1(下文稱為「'783公開案」)中，其等係以引用全文之方式併入本文。
例如，'783公開案之化合物之極低水溶解度對調配人員造成挑戰，係因該等化合物需要溶解以投與病患，尤其對於製造供靜脈內投與用之調配物而言。調配應將有限水溶性化合物在水中之溶解度增強至某一程度，以可投與醫藥可接受量之激酶抑制劑，即適當高濃度之藥物，及使激酶抑制劑在調配物中穩定，即盡可能減小激酶抑制劑之沉澱。
為了增強蛋白質激酶抑制劑之臨床可用性，例如，作為癌症病患之化學治療劑，故極其需要此類IV形式。此劑型及其IV投與方案將在許多類型癌症之治療中展現優勢，且更輕易地與其他化學治療構成組合療法。
現提供一種組合物，其包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽、聚乙二醇；聚氧乙基化蓖麻油；及乙醇，其中聚乙二醇與聚氧乙基化蓖麻油係以1：1重量比存在。
進一步提供一種組合物，其包含(a)N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽；(b)聚乙二醇；(c)聚氧乙基化蓖麻油；(d)乙醇；及(e)選自由生理食鹽水溶液及葡萄糖溶液組成之群之醫藥可接受IV溶液；其中聚乙二醇與聚氧乙基化蓖麻油係以1：1重量比存在。
亦提供一種治療癌症之方法，包含將治療有效量之如上 所述之組合物投與罹患該疾病之個體。
本發明之其他實施例，包括上文提供之彼等實施例之更特定態樣，將在以下詳細敘述中出示或知曉。
根據本發明之組合物包含在包含水可混溶有機溶劑及/或表面活性劑之濃縮混合物(「預濃縮物」)中之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其醫藥可接受鹽。該組合物適合稀釋在水溶液中，然後透過靜脈內投與方式遞送。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，包括其鹽，一般具有極低水溶解度，例如小於約100 μg/ml，在大部分情況中，小於約30 μg/ml。本發明可尤其適用於在水中基本不可溶，即具有小於約10 μg/ml之溶解度之藥物。將瞭解許多化合物之水溶解度係依賴pH；在此等化合物之情況中，本文中所關注之溶解度係在生理相關pH下獲得，例如在約1至約8之pH下。因此，在各實施例中，該藥物在約1至約8之pH範圍內之至少一點下具有小於約100 μg/ml，例如小於約30 μg/ml或小於約10 μg/ml之水溶解度。舉例說明，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲在pH 7.4下具有小於30 ng/ml之水溶解度。
用於本發明中之活性成分N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯 基)脲可呈鹽形式或係非鹽游離鹼。於一實施例中，該組合物包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之非鹽游離鹼。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係如上述'783公開案之實例1中所描述般示例製備。
N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係以當根據合適方案將組合物投與有需求個體時治療上有效之量存在於本發明之組合物中。除非另外需要，否則劑量在本文中表示為原化合物當量(游離鹼當量)量。一般而言，可在合適頻率，例如每日兩次至每月一次下投與之單位劑量(每次投與之量)為約10至約1,000 mg，視所關注之化合物而定。當投與頻率係每日一次(q.d.)時，單位劑量與日劑量相同。舉例說明，單位劑量一般為約25至約1,000 mg，更一般而言約50至約500 mg，例如約50、約100、約150、約200、約250或約300 mg。
單位劑量越高，越需製備在其中具有相對高濃度藥物之組合物。一般而言，在預濃縮物中之藥物之濃度為約4 mg/ml至約10 mg/ml。於本發明之一實施例中，在預濃縮物中之藥物之濃度為約6 mg/ml。
本發明預濃縮物之主要組分係聚乙二醇與聚氧乙基化蓖麻油之1：1重量比混合物。水可混溶有機溶劑及/或表面活性劑之混合物係用於溶解N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)- 1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
在本文中可使用之聚乙二醇之實例包括聚乙二醇300及聚乙二醇400。於本發明之一實施例中，聚乙二醇係聚乙二醇300。
在本文中可使用之聚氧乙基化蓖麻油之實例包括Polyoxyl 35蓖麻油(Cremophor EL)及polyoxyl 40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)。於一實施例中，該聚氧乙基化蓖麻油係polyoxyl 35蓖麻油(Cremophor EL)。
聚乙二醇與聚氧乙基化蓖麻油之1：1混合物一般佔組合物(即預濃縮物)之共約85%至約95重量%。於本發明之一實施例中，聚乙二醇及聚氧乙基化蓖麻油分別以約42.5重量%至約47.5重量%之範圍存在於組合物中。於另一實施例中，聚乙二醇及聚氧乙基化蓖麻油分別以45重量%存在於組合物中。
該組合物進一步包含額外的水溶性有機溶劑。文中可用的水可混溶溶劑包含乙醇。乙醇通常總共佔預濃縮組合物的約5%至約15%，例如約10重量%。
於一實施例中，該組合物(即預濃縮物)包含聚乙二醇300、polyoxyl 35蓖麻油及乙醇之45：45：10重量%混合物及N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之游離鹼，其中N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係以約6 mg/ml之濃度存在。
於第二態樣中，本發明進一步包含適合作為靜脈內調配 物之組合物，其包含上述濃縮組合物中之任一者，該等組合物包含溶於水可混溶有機溶劑及/或表面活性劑之混合物中之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，經醫藥可接受IV水溶液稀釋。
於一實施例中，包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽、聚乙二醇、聚氧乙基化蓖麻油及乙醇之組合物(其中聚乙二醇與聚氧乙基化蓖麻油係以1：1重量比存在)係藉由包含0.45% NaCl之水溶液稀釋。於另一實施例中，該預濃縮物係藉由包含0.9% NaCl之水溶液稀釋。於另一實施例中，該預濃縮物係藉由包含5%葡萄糖之水溶液稀釋。於一實施例中，稀釋為5至20倍稀釋。於另一實施例中，稀釋為15至16倍稀釋。
本發明之另一實施例係關於一種適合靜脈內投與之醫藥組合物，其包含溶於聚乙二醇300、polyoxyl 35蓖麻油、乙醇及醫藥可接受IV水溶液之混合物中之200 mg/500 ml之N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼，其中該聚乙二醇300與該polyoxyl 35蓖麻油採取1：1重量比。於一實施例中，IV溶液含有0.45% NaCl。於另一實施例中，IV溶液含有0.9% NaCl。於另一實施例中，IV溶液含有5%葡萄糖。於另一實施中，醫藥組合物包含50 mg/500 ml、100 mg/500 ml或150 mg/500 ml N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H- 吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼。於另一實施例中，醫藥組合物包含100 mg/1000 ml、150 mg/1000 ml、200 mg/1000 ml或250 mg/1000 ml N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼。
適合用於靜脈內投與之本發明醫藥組合物穩定，即經IV溶液稀釋後激酶抑制劑N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之沉澱延遲。特定言之，醫藥組合物在稀釋24小時後具有小於25顆粒/ml之直徑>10 μm顆粒及小於3顆粒/ml之直徑>25 μm顆粒。
該個體可為人類或非人類(例如，農場、動物園、役用或伴侶動物，或用作模型之實驗室動物)，但在一重要實施例中，該個體係需要該藥物(例如治療癌症)之人類病患。人類個體可為男性或女性及年齡不限，但一般係成人。
該組合物通常係以提供藥物之治療有效日劑量之量投與。在本文中，術語「日劑量」意指每日投與之藥物量，不論投與頻率。例如，若個體每日兩次接受150 mg單位劑量，則日劑量係300 mg。應理解，術語「日劑量」並非意指必需每日一次投與指定劑量。然而，在特定實施例中，投與頻率係每日一次(q.d.)，及在此實施例中日劑量與單位劑量相同。
治療有效劑量取決於特定化合物、個體(包括個體物種 及體重)、待治療之疾病(例如，癌症之特定類型)、疾病階段及/或嚴重性、個別個體之化合物耐受性、化合物係以單療法或與一或多種其他藥物(例如用於治療癌症之其他化學治療劑)組合投與及其他因素。因此，日劑量可在寬範圍內變化，例如約10至約1,000 mg。在特殊情況中，可能適合較高或較低日劑量。將瞭解，本文中所引述之「治療有效」劑量若僅投與此單劑量時，不一定要求該藥物在治療上有效；一般而言，治療效能取決於根據採用合適頻率及投與持續時間之方案來重複投與之組合物。極佳地，當所選擇之日劑量足以提供在治療癌症方面上之益處時，應不足以造成不可接受或不可耐程度之不良副作用。合適治療有效劑量可由一般醫師在不需過度實驗下即可基於本發明及本文中所引述之文獻並考量上述因素來選擇。醫師可例如對癌症病患先採用相對低日劑量之療程，並在數天或數週內逐漸提高該劑量，以降低不良副作用之風險。
舉例說明，N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之合適劑量通常為約10至約1,000 mg/日，更典型為約50至約500 mg/日或約200至約400 mg/日，例如約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500 mg/日，在平均投藥間隔為3至10天，或約4至8天或約7天下投與。
本發明之組合物適用於單療法或組合療法，例如與其他化學治療劑或與電離輻射組合使用。
本發明之組合物，例如包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之組合物可以組合療法方式與一或多種治療劑一起投與，該等治療劑包括，但不限於，烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗病毒劑、aurora激酶抑制劑、其他細胞凋零促進劑(例如，Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1抑制劑)、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T-細胞銜接器)抗體、抗體-藥物共軛物、生物反應修飾劑、細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧化酶-2(COX-2)抑制劑、雙可變域結合蛋白質(DVD)、人類表皮生長因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫學製劑、細胞凋零蛋白抑制劑(IAP)、嵌入性抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白(mTOR)抑制劑、微型RNA、有絲分裂原活化細胞外信號調控激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白質、非類固醇消炎藥(NSAID)、多-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo-樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、視黃醛、維生素D類似物、植物生物鹼、小型抑制劑核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及類似者。
BiTE抗體係透過同時結合兩種細胞之方式引導T-細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T-細胞隨後攻擊靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括，但不限於，阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及類似者。期望不受理論約束，T-細胞誘導靶癌細胞發生細胞凋零之機制之一係胞外分泌細胞溶解粒子組分，其等包括穿孔素及顆粒酶B。就此而言，已發現Bcl-2透過穿孔素及顆粒酶B使細胞凋零誘導衰減。此等資料說明Bcl-2之抑制可增強當靶向癌細胞時由T細胞誘發之細胞毒害作用(Sutton等人(1997)J.Immunol.158：5783-5790)。
SiRNA係具有內源性RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。該等修飾不會廢除細胞活性，而是賦予提高之穩定性及/或增大之細胞效力。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-脫氧核苷酸、含2'-OCH3核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其等組合及類似者。siRNA可具有不同長度(例如，10至200 bps)及結構(例如，髮卡形、單/雙鏈、凸起、缺口/間隙、失配)及在細胞中加工，使活性基因靜默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)上具有相同核苷酸數目或不對稱端(突出物)。1至2個核苷酸突出物可存在於正義及/或反義鏈上，及存在於指定鏈之5'-及/或3'-末端。例如，已發現靶向Mcl-1之siRNA增強各種腫瘤細胞株中之ABT-263或ABT-737之活性(Tse等人(2008)Cancer Res.68：3421-3428及其中之參考文獻)。
多價結合蛋白質係包含兩或更多個抗原結合位點之結合 蛋白質。多價結合蛋白質經工程處理，以具有三或更多個抗原結合位點及通常係非天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白質」意指可結合兩或更多種相關或不相關標靶之結合蛋白質。雙可變域(DVD)結合蛋白質為包含兩或更多個抗原結合位點之四價或多價結合蛋白質。此等DVD可呈單特異性(即，可結合一種抗原)或多特異性(即，可結合兩或更多種抗原)。將包含兩條重鏈DVD多肽及兩條輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白質稱為DVD Ig。DVD Ig之各半段包含一條重鏈DVD多肽、一條輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域，其中每個抗原結合位點共具有6個CDR參與抗原結合。
烷基化劑包括六甲密胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯他素(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine(BCNU))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM(拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine(CCNU))、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥氮氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、雷 莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、蘇消安(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及類似者。
血管生成抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及類似者。
抗代謝物包括AlimtaTM(培美曲唑二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、阿札胞苷(5-azacitidine)、XelodaTM(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LeustatTM(克拉屈濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)、阿拉伯糖胞苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙烯基胞苷(ethenylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單純或與爾可福鈣(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil(5-FU))、GemzarTM(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、AlkeranTM(美法侖(melphalan))、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核 苷(6-mercaptopurine riboside)、胺甲蝶呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鈉(ocfosfate)、培裏克松(pelitrexol)、噴托他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(ribavirin)、S-1、噻阿平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、TS-1、噻唑呋啉(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及類似者。
抗病毒藥包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及類似者。
Aurora激酶抑制劑包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680、aurora A-特異性激酶抑制劑、aurora B-特異性激酶抑制劑、pan-aurora激酶抑制劑及類似者。
Bcl-2家族蛋白質抑制劑除ABT-263或如本文式I之化合物外亦包括AT-101((-)棉子酚(gossypol))、GenasenseTM Bcl-2靶向反義寡核苷酸(G3139或oblimersen)、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯基)-2-基)甲基)哌呯-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲胺基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、GX-070(奧巴托克(obatoclax))及類似者。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、GleevecTM(伊馬替尼(imatinib))及類似者。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib) (CYC-202或R-羅克韋汀(R-roscovitine))、ZK-304709及類似者。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ArcoxiaTM(依託西蔔(etoricoxib))、BextraTM(伐地考昔(valdecoxib))、BMS-347070、CelebrexTM(塞利西蔔(celecoxib))、COX-189(羅美西布(lumiracoxib))、CT-3、DeramaxxTM(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依託西蔔(etoricoxib))、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM(羅非考昔(rofecoxib))及類似者。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IressaTM(吉非替尼(gefitinib))、TarcevaTM(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))及類似者。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HerceptinTM(曲妥單抗(trastuzumab))、TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))、OmnitargTM(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(伊納伐米(ionafamib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3，AS HER2三功能雙特異性抗體、 mAB AR-209、mAB 2B-1及類似者。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、TSA、丙基戊酸及類似者。
HSP-90抑制劑包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MycograbTM(HSP-90人重組抗體)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼黴素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090、VER-49009及類似者。
細胞凋零蛋白質包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及類似者。
抗體-藥物共軛物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及類似者。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他作用劑，如阿普單抗(apomab)、考那木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥單抗(trastuzumab)及類似者。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，如AZD-4877及ARRY-520；CENPE抑制劑，如GSK-923295A及類似者。
JAK2抑制劑包括CEP-701(拉塞替尼(lesaurtinib))、XL019、INCB-018424及類似者。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及類似者。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103、PP242、PP30及Torin 1，及類似者。
非類固醇消炎藥包括AmigesicTM(雙水楊酸酯(salsalate))、DolobidTM(雙氟尼酸(diflunisal))、MotrinTM(布洛芬(ibuprofen))、OrudisTM(酮基布洛芬(ketoprofen))、RelafenTM(萘丁美酮(nabumetone))、FeldeneTM(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏(ibuprofen cream)、AleveTM及NaprosynTM(萘普生(naproxen))、VoltarenTM(雙氯芬酸(diclofenac))、IndocinTM(吲哚美辛(indomethacin))、ClinorilTM(蘇靈大(sulindac))、TolectinTM(托麥汀(tolmetin))、LodineTM(依托度酸(etodolac))、ToradolTM(酮咯酸(ketorolac))、DayproTM(奧沙普嗪(oxaprozin))及類似者。
PDGFR抑制劑包括CP-673451、CP-868596及類似者。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、EloxatinTM(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、ParaplatinTM(卡鉑(carboplatin))、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)及類似者。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及類似者。
磷酸肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及類似者。
凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及類似者。
VEGFR抑制劑包括AvastinTM(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM(抑制血管生成之核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO)及Chiron(Emeryville，CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM(哌加他尼(pegaptanib))、NexavarTM(索拉菲尼(sorafenib、BAY43-9006))、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)、SutentTM(蘇尼替尼(sunitinib或SU-11248))、VEGF捕集體、ZactimaTM(凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)及類似者。
抗生素包括嵌入性抗生素，如阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、AdriamycinTM(多柔比星(doxorubicin))、BlenoxaneTM(博來黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CaelyxTM及MyocetTM(微脂體多柔比星(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、拉魯比星(glarubicin)、伊達比星 (idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、斯馬拉美(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、ValstarTM(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及類似者。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星(aclarubicin)、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、氨萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CamptosarTM(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CardioxaneTM(右雷佐生(dexrazoxane))、二氟替康(diflomotecan)、艾特卡林(edotecarin)、EllenceTM及PharmorubicinTM(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼(10-hydroxycamptothecin)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及類似者。
抗體包括AvastinTM(貝伐單抗(bevacizumab))、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、德奴單抗(denosumab)、ErbituxTM(西妥昔單抗(cetuximab))、Humax-CD4TM(扎木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗 (lintuzumab)、PanorexTM(依決洛單抗(edrecolomab))、RencarexTM(WX G250)、RituxanTM(利妥昔單抗(rituximab))、替西木單抗(ticilimumab)、曲妥單抗(trastuzumab)、I及II型CD20抗體及類似者。
激素治療劑包括ArimidexTM(阿那曲唑(anastrozole))、AromasinTM(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CasodexTM(比卡魯胺(bicalutamide))、CetrotideTM(西曲端克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、德舍瑞林(deslorelin)、DesopanTM(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DrogenilTM(氟他胺(flutamide))、EvistaTM(雷洛昔芬(raloxifene))、AfemaTM(法屈唑(fadrozole))、FarestonTM(托瑞米芬(toremifene))、FaslodexTM(氟維司群(fulvestrant))、FemaraTM(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HectorolTM(度骨化醇(doxercalciferol))、RenagelTM(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MegaceTM(甲地孕酮(megestrol))、MifeprexTM(米非司酮(mifepristone))、NilandronTM(尼魯米特(nilutamide))、他莫昔芬(tamoxifen)，包括NolvadexTM(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PlenaxisTM(阿巴瑞克(abarelix))、強的松(prednisone)、PropeciaTM(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SuprefactTM(布舍瑞林(buserelin))、促黃體(生成)激素釋放激素(LHRH)，包括TrelstarTM(曲普瑞林(triptorelin))、組胺 瑞林(histrelin)，包括VantasTM(組胺瑞林植入物(histrelin implant))、ModrastaneTM(曲洛司坦(trilostane))、ZoladexTM(戈舍瑞林(goserelin)及類似者。
維生素D類似物及視黃醛包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PanretinTM(阿曲諾英(alitretinoin))、維生素A酸(tretinoin)，包括AtragenTM(微脂體維生素A酸(liposomal tretinoin))、TargretinTM(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及類似者。
PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉帕利(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及類似者。
植物生物鹼包括長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及類似者。
蛋白酶體抑制劑包括VelcadeTM(波替單抗(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及類似者。
免疫學製劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ActimmuneTM(干擾素γ-1b)、干擾素γ-n1、其等組合及類似者。其他作用劑包括阿法福隆(Alfaferone)(IFN-α)、BAM-002(氧化榖胱甘肽(oxidized glutathione))、BeromunTM(他索那明(tasonermin))、BexxarTM(托西奠單抗(tositumomab))、CampathTM(阿來組單抗(alemtuzumab))、 CTLA4((細胞毒性淋巴細胞抗原4))、達卡巴嗪(dacarbazine)、德尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GranocyteTM(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MylotargTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NeupogenTM(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvarexTM(歐格沃單抗(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、ProvengeTM(司普樂爾-T(sipuleucel-T))、沙莫司亭(sargaramostim)、西佐糖(sizofiran)、替西白介素(teceleukin)、TheracysTM(BCG或卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VirulizinTM(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama或SSM之特異性物質)、WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)、ProleukinTM(阿地白介素(aldesleukin))、ZadaxinTM(胸腺法新(thymalfasin))、ZenapaxTM(達克珠單抗(daclizumab))、ZevalinTM(90Y-替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))及類似者。
生物反應修飾劑係修改活體生物或生物反應(如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以引導其等具有抗腫瘤活性之作用劑，且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖(lentinan)、西佐糖(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954))、烏苯美司(ubenimex)及類似者。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(cytarabine)(阿拉伯糖胞苷(cytosine arabinoside)、ara C或阿拉伯糖苷C(arabinoside C))、去氧氟尿苷(doxifluridine)、FludaraTM(氟達拉濱(fludarabine))、5-FU(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、氟尿苷(floxuridine)、GemzarTM(吉西他濱(gemcitabine))、TomudexTM(雷替曲塞(raltitrexed))、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、TroxatylTM(曲沙他濱(troxacitabine))及類似者。
嘌呤類似物包括LanvisTM(硫鳥嘌呤(thioguanine))、PurinetholTM(巰基嘌呤(mercaptopurine))及類似者。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、依沙比酮(ixabepilone)(BMS-247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TaxotereTM(多西他賽(docetaxel))、拉羅他賽(larotaxel)(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹龍(patupilone)、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素(epothilone))及類似者。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑，如陸特林(nutlins)、NEDD8抑制劑，如MLN4924及類似者。
本發明之組合物亦可用作增強放射療法效能之放射敏化劑。放射療法之實例包括，但不限於，體外放射療法(XBRT)、遠距離放射療法、近距離放射療法、密封源放射療法、不密封源放射療法及類似者。
此外或或者，本發明之組合物可與一或多種抗腫瘤或化學治療劑以組合療法方式投與，該等抗腫瘤或化學治療劑選自AbraxaneTM(ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、AdvexinTM(Ad5CMV-p53疫苗或康土勁拉德洛韋(contusugene ladenovec))、AltocorTM或MevacorTM(洛伐他汀(lovastatin))、AmpligenTM(聚(I)-聚(C12U)，合成RNA)、AptosynTM(依昔舒林(exisulind))、ArediaTM(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、阿納托唑(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AvageTM(維生素A酸(tazarotene))、AVE-8062(風車子素(combretastatin)衍生物)、BEC2(米托莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或卡車星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、CanvaxinTM(黑色素瘤疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、CeleukTM(西莫白介素(celmoleukin))、組織胺，包括CepleneTM(組織胺二鹽酸鹽)、CervarixTM(AS04佐劑吸附人類乳突狀病毒(HPV)疫苗)、CHOP(CytoxanTM(環磷醯胺(cyclophosphamide))+AdriamycinTM(多柔比星(doxorubicin))+OncovinTM(長春新鹼(vincristine))+強的松(prednisone))、風車子素A4P(combretastatin A4P)、CypatTM(環丙孕酮(cyproterone))、DAB(389)EGF(經His-Ala連接子融合至人類表皮生長因子之白喉毒素之催化性及易位域)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、DimericineTM(T4N5脂質體乳液(liposome lotion))、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、盤形德莫 利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依克沙替康(exatecan mesylate))、二氫嘧啶脫氫酶滅活劑(eniluracil)(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil))、角鯊胺(squalamine)，包括EvizonTM(乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO-906(埃坡黴素B(epothilone B))、GardasilTM(四價人類乳突狀病毒(類型6、11、16、18)重組疫苗)、GastrimmuneTM、GenasenseTM(奧利默森(oblimersen))、GMK(神經節苷脂共軛物疫苗)、GVAXTM(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲貝舒(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JunovanTM及MepactTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NeovastatTM(AE-941)、NeutrexinTM(三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetrexate glucuronate))、NipentTM(噴托他汀(pentostatin))、OnconaseTM(豹娃酶(ranpirnase)，核糖核酸酶)、OncophageTM(噬菌體(vitespen)，黑色素瘤疫苗治療)、OncoVAXTM(IL-2疫苗)、OrathecinTM(魯比替康(rubitecan))、OsidemTM(抗體類細胞藥物)、OvarexTM MAb(鼠科單株抗體)、太平洋紫杉醇白蛋白穩定化奈米粒子、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、PandimexTM(糖苷配基皂素(aglycone saponins)，來自包含 20(S)-原人參二醇(protopanaxadiol)(aPPD)及20(S)-原人參三醇(protopanaxatriol)(aPPT)之高麗參)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PanvacTM-VF(調查癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α(peginterferon alfa)(PEG干擾素A)、苯妥帝尓(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、RemovabTM(凱妥昔單抗(catumaxomab))、RevlimidTM(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SomatulineTM LA(藍瑞肽(lanreotide))、SoriataneTM(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔那司他(talabostat)(PT100)、TargretinTM(貝瑟羅汀(bexarotene))、TaxoprexinTM(二十二碳六烯酸(DHA)+太平洋紫杉醇(paclitaxel))、TelcytaTM(堪福醯胺(canfosfamide)、TLK-286)、TemodarTM(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、粉防己鹼(tetrandrine)、撒利多胺(thalidomide)、TheratopeTM(STn-KLH疫苗)、ThymitaqTM(諾拉曲塞二鹽酸鹽(nolatrexed dihydrochloride))、TNFeradeTM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α之基因之DNA載體)、TracleerTM或ZavescaTM(波生坦(bosentan))、TransMID-107RTM(KSB-311，白喉毒素)、維生素A酸(tretinoin)(全反維生素A酸(retin-A))、TrisenoxTM(三氧化砷)、UkrainTM(來自較大白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、VirulizinTM、VitaxinTM(抗-αvβ3抗體)、XcytrinTM(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XinlayTM(阿曲生坦(atrasentan))、 XyotaxTM(聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YondelisTM(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126(N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸酯)、ZinecardTM(右雷佐生(dexrazoxane))、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)及類似者。
於一實施例中，本發明之組合物，例如包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽之組合物，係以治療有效量投與有需要之個體以治療癌症。
實例包括，但不限於，聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單球性、成髓細胞性、腺癌、脈管肉瘤、星形細胞瘤、髓性單球性及前骨髓細胞性白血病)、急性t-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸大腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮源性腫瘤、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴 母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增生疾病、T細胞或B細胞源淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓質癌、神經管胚細胞、黑色素瘤、腦(脊髓)膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、寡樹突膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體癌、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、脈管肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、固體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、華氏巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及哺乳動物腎母細胞瘤。
於一更特定實施例中，本發明之組合物係以治療有效量投與有需求之個體以治療骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、結腸大腸癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
根據此等實施例中之任一者，該組合物係與一或多種其他治療劑以組合療法方式投與。
實例
以下實例僅作為說明，且不以任何方式限制本發明。
實例1：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼在各種介體中之溶解度
實例2：在不同氫化蓖麻油EL/PEG-300/乙醇比下之載劑之視檢
含有PEG-300及氫化蓖麻油EL之混合物導致溶解藥物之 混濁載劑。含有PEG-300、氫化蓖麻油EL及乙醇之混合物僅在PEG-300與氫化蓖麻油EL以1：1比存在時導致澄清單相溶液。在其他情況中，含有PEG-300、氫化蓖麻油EL及乙醇之混合物亦導致混濁載劑。
實例3：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼在PEG-300/氫化蓖麻油EL/乙醇載劑中之溶解度
實例4：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼與水可混溶有機溶劑之組合物(「預濃縮物」)之製備
將N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游離鹼(下文稱為「API」)與有機溶劑及/或表面活性劑依照以下重量比混合：
實例4A：6 mg/ml API之45%氫化蓖麻油EL：45% PEG-300：10%乙醇
實例4B：9 mg/ml API之45%氫化蓖麻油EL：45% PEG-300：10%乙醇
實例4C：10 mg/ml API之47.5%氫化蓖麻油EL：47.5% PEG-300：5%乙醇
實例4D(對照)：12 mg/ml API之70% PEG-300：30% Tween 80
實例4E(對照)：10 mg/ml API之75% PEG-300：25% Tween 80
實例5：IV溶液稀釋後之調配物之顆粒數
適合IV投與之醫藥調配物之穩定性係透過經時測量溶液中之顆粒數確定。預濃縮物組合物、IV溶液、稀釋組合物中之總API濃度及在稀釋組合物中作為時間因子之顆粒數目出示在表4及5中。
實例6：在動態實驗中於IV溶液稀釋後之調配物之顆粒數目
適合IV投與之醫藥調配物之穩定性係透過在將組合物以125 ml/小時速率泵壓通過IV管線後經時測量在溶液中之顆粒數目來確定。該調配物係藉由將預濃縮物4A稀釋於500 ml 0.9% NaCl中製造。在稀釋組合物中之總API濃度、在稀釋組合物中作為時間因子之顆粒數目出示在表6中。
適合IV投與之本發明組合物在稀釋後穩定至少24小時。
實例7：IV調配物在人類中之藥物動力學
將本發明之IV調配物用於開放標籤I階段人類研究中，在罹患晚期固體腫瘤之個體中以單療法評價N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之安全性及藥物動力學，即，採取45：45：10重量%之聚乙二醇300、polyoxyl 35蓖麻油及乙醇，與N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之混合物，其中該N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係以約6 mg/ml之濃度存在。。
記錄進入研究並完成該等研究中之至少一部分之個體數。將個體帶入研究及要求接受以下劑量中之一者：8 mg、16 mg或32 mg。
在各28天週期之第1天及第15天時，採取約2小時輸注方 式投與劑量。在第1天及第15天時，在時間0(輸注前)、1小時55分(在輸注結束前不久)及輸注結束後之第0.5、1、2、4、6、8、10、24小時時收集血漿樣品。確定N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之血漿濃度，及計算藥物動力學參數值並顯示於表7中。
a.調和平均值及偽標準偏差
b.參數表示為平均值±SD(% CV)
c.參數表示為平均值(個別參數)

Claims (24)

  1. 一種組合物，其包含(a)N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽；(b)聚乙二醇；(c)聚氧乙基化蓖麻油；及(d)乙醇；其中該聚乙二醇與該聚氧乙基化蓖麻油係以1：1重量比存在。
  2. 如請求項1之組合物，其包含N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之游離鹼。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽係以約4 mg/ml至約10 mg/ml之濃度存在。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽係以約6 mg/ml之濃度存在。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該聚乙二醇及該聚氧乙基化蓖麻油分別係以約42.5重量%至約47.5重量%之範圍存在。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該聚乙二醇及該 聚氧乙基化蓖麻油分別係以約45重量%存在。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中該乙醇係以約10重量%存在。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其中該聚乙二醇係聚乙二醇300。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其中該聚氧乙基化蓖麻油係polyoxyl 35蓖麻油。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其包含採取45：45：10重量%之聚乙二醇300、polyoxyl 35蓖麻油及乙醇，與N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之混合物，其中該N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲係以約6 mg/ml之濃度存在。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中該組合物係於包含0.45% NaCl之水溶液中稀釋。
  12. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中該組合物係於包含0.9% NaCl之水溶液中稀釋。
  13. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中該組合物係於包含5%葡萄糖之水溶液中稀釋。
  14. 如請求項11至13中任一項之組合物，其中該稀釋係5至20倍稀釋。
  15. 如請求項11至13中任一項之組合物，其中該稀釋係15至16倍稀釋。
  16. 一種醫藥組合物，其包含(a)N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其鹽；(b)聚乙二醇；(c)聚氧乙基化蓖麻油；(d)乙醇；及(e)選自由生理食鹽水溶液及葡萄糖溶液組成之群之醫藥可接受IV溶液；其中該聚乙二醇與該聚氧乙基化蓖麻油係以1：1重量比存在。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其包含約200 mg N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲之游離鹼。
  18. 如請求項16或17之醫藥組合物，其中該聚乙二醇係聚乙二醇300。
  19. 如請求項16至18中任一項之醫藥組合物，其中該聚氧乙基化蓖麻油係polyoxyl 35蓖麻油。
  20. 如請求項16至19中任一項之醫藥組合物，其中該IV溶液係0.45%生理食鹽水溶液。
  21. 如請求項16至19中任一項之醫藥組合物，其中該IV溶液係0.9%生理食鹽水溶液。
  22. 如請求項16至19中任一項之醫藥組合物，其中該IV溶液係5%葡萄糖溶液。
  23. 一種治療癌症之方法，其包含將治療有效量之如請求項 11至22中任一項之醫藥組合物投與罹患疾病之個體。
  24. 如請求項23之方法，其中該醫藥組合物係藉由靜脈投與方式投與。
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