TW201321384A

TW201321384A - 作為鈣通道阻斷劑之經取代之八氫吡咯并［１，２－ａ］吡□磺醯胺

Info

Publication number: TW201321384A
Application number: TW101135393A
Authority: TW
Inventors: Tao Li; Sachin V Patel; Richard J Perner; John T Randolph; Michael R Schrimpf; Kevin R Woller; Zhi-Ren Xia; Qingwei Zhang
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2013-06-01
Also published as: US8648074B2; AR088064A1; US20130085141A1; WO2013049174A1; UY34349A

Abstract

本申請案係關於：(a)式(I)之化合物：□及其鹽，其中Z'、Z''、L2、G2、R1及R2如本說明書中所定義；(b)包含該等化合物及鹽之組合物；及(c)使用該等化合物、鹽及組合物之方法，尤其用作鈣通道阻斷劑。

Description

作為鈣通道阻斷劑之經取代之八氫吡咯并[1,2-a]吡磺醯胺

本申請案係關於作為鈣通道阻斷劑之化合物、包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。

本專利申請案主張美國臨時專利申請案第61/540,716號(申請於2011年9月29日)之優先權。該臨時申請案之全部正文以引用方式併入本申請案中。

電壓閘控鈣通道(VGCC)在調節膜離子電導、神經傳遞質釋放及細胞興奮性中發揮必要作用。VGCC由形成孔隙之α1次單位及輔助的α2δ及β次單位構成，該等次單位調節通道表現及功能性質(Dolphin,A.C.British Journal of Pharmacology 2006,147(增刊1),S56-S62)。此等通道可分為低電壓活化(LVA；T型或Ca_v3.x)及高電壓活化(HVA；L型或Ca_v1.x，及N型、P/Q型及R型或Ca_v2.x)通道。N-、P/Q及R通道通常在正性更大之膜電位(約-30 mV)下活化且牽涉於「突觸前」神經傳遞中(McGivern J.G.Drug Discovery Today 2006,11,245-253)。T型通道在相對負性之膜電位(約-60 mV)下活化且主要牽涉於「突觸後」興奮中(Shin,H.-S.；等人Curr.Opin.Pharmacology 2008,8,33-41)。

N型通道α₁次單位由單一基因(α₁B或Ca_v2.2)編碼，與由多種α₁次單位基因編碼的藥理學上定義之L型及T型電流相反。由於產生具有不同表現型式及GPCR調節之生物物理性質之變異體的α次單位基因之廣泛的替代性剪接而出現各種不同N型通道(Gray,A.C.；等人Cell Calcium,2007,42(4-5),409-417)。Ca_v2.2之一級序列在物種之間高度保守(大鼠與人類在胺基酸水準上具有91%一致性)。

N型通道廣泛表現於中樞神經系統(CNS)(皮質、海馬、紋狀體、丘腦、腦幹核及脊髓)及周邊神經系統(PNS)(成人交感神經系統及背根神經節)中(Ino,M.；等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98(9),5323-5328)。在疼痛路徑中，N型通道表現於延髓吻側腹側區(rostral ventral medulla)(亦即下行疼痛調節之重要部位)中(Urban,M.O.；等人Neuroreport 2005,16(6),563-566)且主要促進C/Aδ傷害感受器與脊髓板層I神經元之間發生的突觸神經傳遞(Bao,J.；等人J Neurosci.1998,18(21),8740-50。Heinke,B.；等人Eur.J.Neurosci.2004,19(1),103-111)。相比之下，P/Q型通道幾乎全部表現於脊髓之板層II-IV中且幾乎不展示與P物質及N型通道之協同定位(Westenbroek,R.E.；等人J.Neurosci.1998,18(16),6319-6330)。

神經損傷之後，除了脊髓之背角淺層中有增加之外，Ca_v2.2(Westenbroek,R.E.；等人J.Neurosci.1998,18(16),6319-6330。Cizkova,D.；等人Exp.Brain Res.2002,147,456-463。Yokoyama,K.；等人Anesthesiology 2003,99(6),1364-1370)及α2δ1次單位(Luo,Z.D.；等人J.Neurosci.2001,21(6),1868-1875。Newton,R.A.；等人Mol.Brain Res.2001,95(1-2),1-8)之表現亦增加，支持N型通道在神經性疼痛中之作用。近來，傷害感受器特異性Ca_v2.2剪接變異體已在背根神經節中鑑別出來(Bell,T.J.；等人Neuron 2004,41(1),127-138)。此等通道與野生型Ca_v2.2通道相比具有不同電生理學性質及電流密度(Castiglioni,A.J.；等人J.Physiol.2006,576(Pt 1),119-134)。野生型N型通道之G蛋白偶聯受體抑制通常由Gβγ介導且為電壓依賴性的，而傷害感受器特異性剪接變異體由GPCR活化(例如類鴉片)以非電壓依賴性方式抑制(Raingo,J.；等人Nat.Neurosci.2007,10(3),285-292)。此機制實質上提高Ca_v2.2通道對鴉片劑及γ胺基丁酸(GABA)之敏感性，表明Ca_v2.2通道的mRNA之細胞特異性替代性剪接充當分子開關，其控制N型通道對調節傷害感受之神經傳遞質及藥物的敏感性。總體而言，此等資料提供關於Ca_v2.2通道在疼痛病況中之作用的進一步證據。

各種HVA Ca²⁺通道在傷害感受性信號傳導中的相對作用已使用基因剔除小鼠研究來評估。Ca_v2.2基因剔除小鼠係健康的，有生殖力的，且不顯示明顯的神經缺陷(Ino,M.；等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98(9),5323-5328。Kim,C.；等人Mol.Cell.Neurosci.2001,18(2),235-245。Hatakeyama,S.；等人Neuroreport 2001,12(11),2423-2427。Liu；L.；等人J.Bioenerg.Biomembr.2003,35(6),671-685)。此研究結果表明其他類型之Ca_v通道能夠補償此等小鼠中的大部分突觸處Ca_v2.2通道之缺乏 (Pietrobon,D.Curr.Opin.Neurobiol.2005,15(3),257-265)。Ca_v2.2缺乏小鼠抵抗發炎性及神經性疼痛之發展(Kim,C.；等人Mol.Cell.Neurosci.2001,18(2),235-245。Hatakeyama,S.；等人Neuroreport 2001,12(11),2423-2427。Saegusa,H.；等人EMBO J.2001,20(10),2349-2356)，具有降低的交感神經系統功能(Ino,M.；等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98(9),5323-5328)，且對乙醇及麻醉劑的反應改變(Newton,R.A.；等人Brain Res.Mol.Brain Res.2001,95(1-2),1-8。Takei,R.等人Neurosci.Lett.2003,350(1),41-45)。其他行為研究指示Ca_v2.2基因剔除小鼠與野生型同窩出生仔畜相比焦慮較少，活動性過度，且展示增強的警惕性(Beuckmann,C.T.；等人J.Neurosci.2003,23(17),6793-6797)。

N型及P/Q型通道定位在神經元突觸接合處且有效地促進神經傳遞質釋放(Olivera,B.M.；等人Annu.Rev.Biochem.1994,63,823-867。Miljanich,G.P.；等人Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1995,35,707-734)。N型通道在麩胺酸鹽、乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素、GABA、P物質及抑鈣素基因相關蛋白(CGRP)之釋放中發揮主要作用。P/Q型通道可牽涉於麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、5HT、GABA及(很可能地)甘胺酸之釋放中(Pietrobon,D.Curr.Opin.Neurobiol.2005,15(3),257-265)。

L型、P/Q型及N型通道由通道特異性拮抗劑(亦即分別為二氫吡啶、ω-漏斗網蛛毒素(agatoxin)IVA及ω-芋螺毒素 (conotoxin)MVIIA/齊可諾肽(ziconotide))阻斷。漏斗網蛛毒素IVa已展示阻斷興奮性(Luebke,J.I.；等人Neuron 1993,11(5),895-902)以及抑制性神經傳遞(Takahashi,T.；等人Nature 1993,366(6451),156-158)。選擇性N型通道阻斷劑(例如源自芋螺毒素之肽，諸如GVIA、MVIIA(齊可諾肽)及CVID)之鞘內腔注射顯著地減輕神經性疼痛、福馬林(formalin)誘導之疼痛及術後疼痛之動物模型中的疼痛反應(Chaplan,S.R.；等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,269(3),1117-1123。Malmberg,A.B.；等人J.Neurosci.1994,14(8),4882-4890。Bowersox,S.S.；等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1996,279(3),1243-1249。Wang,Y.X.；等人Pain 2000,84(2-3),151-158。Scott,D.A.；等人Eur.J.Pharmacol.2002,451(3),279-286)。此等肽阻斷劑結合至通道之孔隙區域，不展示電壓或頻率依賴性活性，且展示不可逆性通道阻斷(Feng,Z.P.；等人J.Biol.Chem.2003,278(22),20171-20178)。齊可諾肽在脊髓背角中(Matthews,E.A.；等人Pain 2001,92(1-2),235-246。Smith,M.T.；等人Pain 2002,96(1-2),119-127。Heinke,B.；等人Eur.J.Neurosci.2004,19(1),103-111)且在背根神經節(DRG)神經元中(Evans,A.R.；等人Brain Res.1996,712(2),265-273。Smith,M.T.；等人Pain 2002,96(1-2),119-127)有效地阻斷神經傳遞質釋放。其亦有效地且完全阻斷去極化誘導之P物質自大鼠脊髓薄片之釋放。相比之下，選擇性P/Q型阻斷劑ω-漏斗網蛛毒素IVA之鞘內腔傳遞在神經性疼痛之脊神經結紮模型中對機械性異常疼痛無作用(Chaplan,S.R.；等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,269(3),1117-1123)或在神經性疼痛之慢性壓迫損傷模型中對熱痛覺過敏無作用(Yamamoto,T.；等人Brain Res.1998,794(2),329-332)。

T型或LVA鈣通道由單一孔隙形成性α₁次單位構成，其中存在3個亞型：Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3(Perez-Reyes,E.；等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,328(2),621-7)。此等通道在相對超極化之細胞膜電位下活化且促進動作電位產生之後的膜去極化。因此，T型鈣通道活化以延長的動作電位持續時間觸發神經元動作電位之二次爆發。支持T型鈣通道在神經性疼痛中之作用的證據來自以下研究，其展示Cav3.2通道在糖尿病性神經病中在中等直徑Aδ高閾值機械感受器背根神經節(DRG)神經元中(Jagodic,M.M.；等人J Neurosci 2007,27,3305-3316)及在來自慢性壓迫損傷(CCI)神經性疼痛模型之小直徑神經元中(Jagodic,M.M.；等人J Neurophysiol 2008,99,3151-3156)在去極化後電位下之表現並行增加。其他證據來自阻斷基因表現之研究，其中鞘內腔Cav3.2反義投與在小直徑及中等直徑DRG神經元中產生T型鈣電流之顯著阻斷基因表現(約80-90%)，且在神經性疼痛之CCI大鼠模型中產生穩固的抗異常疼痛及抗痛覺過敏作用(Bourinet,E.；等人Embo J 2005,24,315-324)。此外，Cav3.2基因剔除小鼠在急性機械、熱及化學性疼痛模型中與野生型小鼠相比展示降低的疼痛反應 (Choi,S.；等人Genes Brain Behav 2007,6,425-431)。

近來，已提出T型鈣通道阻斷劑具有治療精神分裂症及物質依賴之潛力。T型鈣通道位於與精神分裂症及物質依賴有相關性的腦區域中(Talley,E.M.；等人J Neurosci 1999,19,1895-1911)。更重要的是，已顯示，選擇性T型鈣通道阻斷劑(諸如TTA-A2)在精神病之臨床前動物模型中具有抗精神病樣作用(Uslaner,J.M.；等人Neuropharmacology 2012,62,1413-1421)且在經訓練而自投與菸鹼之大鼠中能夠降低菸鹼尋找行為(Uslaner,J.M.；等人Biol Psychiatry 2010,68,712-718)。

除在傷害感受中的作用之外，T型鈣通道亦在睡眠障礙及失神性癲癇中發揮作用(Shin,H.-S.；等人Curr Opin Pharmacol,2008,8,33-41)。基於在丘腦中之表現，T型鈣通道可在睡眠之喚醒中發揮作用(Benington,J.H.；等人Prog Neurobiol 2003,69,71-101；Nordskog,B.K.；等人Neuroscience 2006,141,1365-1373)。在腎上腺、垂體及松果腺中之表現表明此等通道調節激素分泌。值得注意的是，Cav3.2基因剔除小鼠似乎正常且健康，但小於野生型小鼠(Chen,C.-C；等人Science 2003,302,1416-1418；Choi,S.；等人Genes Brain Behav 2007,6,425-431)。

疼痛為最常見之疾病症狀及患者向醫師提出之最頻繁病苦。在各種疼痛病源學中的不充分疼痛管理仍為重要公共衛生問題。如上所述，具有治療疼痛之新作用機制(包括鈣通道阻斷)的新穎治療劑之開發將對為了平衡患者最需要的功效及安全性而正在進行中的研究有顯著影響。本發明化合物為新穎鈣通道阻斷劑，其在治療疼痛中尤其具有效用。

本發明係關於式(I)之化合物：及其鹽，其中：Z'與Z"中之一者為CH₂且Z'與Z"中之另一者為CH₂或C(O)；R¹與R²中之一者為氫且R¹與R²中之另一者為G¹-L¹-；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-S(O)₂NR^a-、-NR^aS(O)₂-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；R^c及R^d各自獨立地為氫、羥基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；j為1、2、3、4或5；Ar¹在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^s、-OC(O)R^s、-OC(O)N(R^s)(R^t)、-SR^s、-S(O)R^s、-S(O)₂R^s、-S(O)₂N(R^s)(R^t)、-C(O)R^s、-C(O)OR^s、-C(O)N(R^s)(R^t)、-N(R^s)(R^t)、-N(R^s)C(O)R^t、-N(R^s)C(O)O(R^t)、-N(R^s)S(O)₂(R^t)、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s及R^t在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基；G^a為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；L²為-S(O)₂-、-S(O)₂CH₂-或-S(O)-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^u、-烷基-OR^u、-OC(O)R^u、-OC(O)N(R^u)(R^v)、-SR^u、-S(O)R^u、-S(O)₂R^u、-S(O)₂N(R^u)(R^v)、-C(O)R^u、-C(O)QR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)、-N(R^u)(R^v)、-N(R^u)C(O)R^v、-N(R^u)C(O)O(R^v)、-N(R^u)S(O)₂(R^v)、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為(i)，其中： X為O、S、NR^w或CH₂；其中R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y在每次出現時獨立地為氫或C₁-C₄烷基；且m為1、2或3。

本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。該等組合物可根據本發明方法，通常作為治療或預防與鈣通道有關之病狀及病症的治療方案之一部分投與。更特定言之，該方法適用於治療與治療有需要之個體的疼痛之方法有關的病狀。該方法包含向個體投與治療上適合量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。與疼痛相關的病狀包括急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟痛、癌症疼痛、骨關節炎疼痛、異常疼痛、肌肉纖維疼痛、坐骨神經痛、背痛及頭痛(包括偏頭痛)或其組合。

本發明之另一態樣提供一種治療有需要之個體的中樞神經系統病症之方法。該方法包含以下步驟：投與治療上適合量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。中樞神經系統病症包括中風；癲癇症；失神性癲癇；雙極症(bipolar disorder)；躁鬱症；抑鬱症；焦慮症；精神分裂症；偏頭痛；精神病；神經退化性病症，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、AIDS相關癡呆、帕金森氏症(Parkinson's disease)、由顱腦損傷造成之神經病及由腦血管病症造成之癡呆；以及物質依賴與藥物成癮戒斷症狀，包括酒精成癮戒斷症狀；或其組合。

本發明之另一態樣提供一種治療以下病症之方法：下泌尿道病症，包括膀胱過動症、前列腺肥大性疾病、前列腺痛、間質性膀胱炎及良性前列腺增生；由精神壓力造成之病症，包括支氣管哮喘、不穩定型絞痛及過敏性結腸發炎；心血管病症，包括高血壓、動脈粥樣硬化、心臟衰竭及心律不整；皮膚病症，包括瘙癢性皮炎及過敏性皮炎、發炎性腸病；睡眠障礙；癌症；糖尿病；及不育症與性功能障礙；或其組合。該方法包含以下步驟：投與治療上適合量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文中進一步描述化合物、包含該等化合物之組合物及藉由投與化合物來治療或預防病狀及病症之方法。

本發明之此等及其他目標在以下段落中描述。不應認為此等目標限制本發明之範疇。

本發明包括式(I)之化合物：及其鹽，其中Z'、Z"、L²、G²、R¹及R²如上文發明內容中所定義。本發明進一步包括包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。

在各個實施例中，本發明提供至少一個變數，其在任何取代基中或在本發明化合物或本文之任何其他式中出現一次以上。變數在每次出現時之定義係與其在另一次出現時之定義無關。另外，取代基之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才可被允許。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。

A.定義

如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地規定，否則以下術語具有所指明之含義：如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-丁烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。

術語「伸烯基」表示衍生自含有2至4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH₂CH=CH-。

如本文所用，術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「低碳烷基」或「C_1-6烷基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴。術語「C_1-3烷基」意謂含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。

術語「伸烷基」表示衍生自含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴的二價基團。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-及-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文所用，術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。

如本文所用，術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。聯芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。雙環芳基經由雙環系中所含之任何碳原子與母體分子部分連接。本發明之芳基可未經取代或經取代。

如本文所用，術語「芳基烷基」意謂經由如本文所定義之伸烷基附接至母體分子部分之如本文所定義之芳基。芳基烷基之代表性實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。

如本文所用，術語「氰基」意謂-CN基團。

如本文所用，術語「氰基烷基」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分之如本文所定義之氰基。氰基烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。

如本文所用，術語「環烷基」或「環烷烴」意謂單環、雙環或三環環烷基。單環環烷基為含有3至8個碳原子、無雜原子且無雙鍵之碳環系。單環系之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為與單環環烷基環稠合之單環環烷基，或單環之兩個非相鄰碳原子由含有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接之橋式單環系。雙環系之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。三環環烷基以下列各者為例：與單環環烷基稠合之雙環環烷基，或環系之兩個非相鄰碳原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接的雙環環烷基。三環系之代表性實例包括(但不限於)三環[3.3.1.0^3,7]壬烷(八氫-2,5-亞甲基并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.1^3,7]癸烷(金剛烷)。單環、雙環及三環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系內所含之任何可取代原子連接於母體分子部分。

如本文所用，術語「環烷基烷基」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分的環烷基。

如本文所用，術語「環烯基」或「環烯烴」意謂單環或雙環烴環系。單環環烯基具有4、5、6、7或8個碳原子且無雜原子。4員環系具有1個雙鍵，5員或6員環系具有一個或兩個雙鍵，且7員或8員環系具有1、2或3個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為稠合至單環環烷基之單環環烯基或稠合至單環環烯基之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有1或2個伸烷基橋，各由1、2或3個碳原子組成，且分別連接環系之2個非相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系內所含之任何可取代原子連接至母體分子部分且可未經取代或經取代。

如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I或F。

如本文所用，術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及三氟丙基，諸如3,3,3-三氟丙基。

如本文所用，術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」意謂單環雜環、雙環雜環或三環雜環。單環雜環為含有至少1個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之3、4、5、6、7或8員環。3員或4員環含有0個或1個雙鍵及1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員環含有0個或1個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6員環含有0、1或2個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。7員及8員環含有0、1、2或3個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、1,2-噻烷基、1,3-噻烷基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為與苯基稠合之單環雜環，或與單環環烷基稠合之單環雜環，或與單環環烯基稠合之單環雜環，或與單環雜環稠合之單環雜環，或橋接式單環雜環系，在該系統中環中的兩個非相鄰原子經具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋連接。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、3,4-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫異喹啉基或吲哚啉基、2,3-二氫異喹啉基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氫-1H-吲哚基、異吲哚啉基、八氫-1H-吲哚基、八氫環戊二烯并 [c]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基及四氫異喹啉基。三環雜環以下列各者為例：與苯基稠合之雙環雜環，或與單環環烷基稠合之雙環雜環，或與單環環烯基稠合之雙環雜環，或與單環雜環稠合之雙環雜環，或如下雙環雜環，其中雙環之兩個非相鄰原子經具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋或具有2、3或4個碳原子之伸烯基橋連接。三環雜環之實例包括(但不限於)八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-亞甲基環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-亞甲基環戊二烯并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷)。單環、雙環及三環雜環經由環中所含之任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接，且可未經取代或經取代。

如本文所用，術語「雜芳基」意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為5員或6員環。5員環含有兩個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況存在的1個氧或硫原子。6員環含有3個雙鍵，及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三基。雙環雜芳基由以下組成：稠合至苯基之單環雜芳基、或稠合至單環環烷基之單環雜芳基、或稠合至單環環烯基之單環雜芳基、或稠合至

單環雜芳基之單環雜芳基、或稠合至單環雜環之單環雜芳基。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、呋喃并[3,2-b]吡咯基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、吡咯并吡啶基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、噻吩并吡啶基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發明之單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代，且經由環系中所含之任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。

如本文所用，術語「雜芳基烷基」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分的雜芳基。

如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。

如本文所用，術語「羥基(hydroxyl/hydroxy)」意謂-OH基團。

如本文所用，術語「羥基烷基」意謂經由如本文中所定義之伸烷基附接至母體分子部分的至少一個如本文中所定義之羥基。羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基-4-羥基庚基。

如本文所用，術語「硝基」意謂-NO₂基團。

如本文所用，術語「氮保護基」意謂欲保護氮原子以避免在合成程序期間發生不希望有的反應之基團。氮保護基包含胺基甲酸酯、醯胺、N-苯甲基衍生物及亞胺衍生物。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(Cbz)、甲醯基、苯磺醯基、特戊醯基、第三丁氧羰基(Boc)、第三丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)。氮保護基藉由含有胺基之化合物與鹼(諸如三乙胺)及選自以下之試劑反應而附接至一級或二級胺基上：烷基鹵化物、三氟甲磺酸烷基酯、二烷基酸酐(例如由烷基酸酐(烷基-OC=O)₂O表示)、二芳基酸酐(例如由(芳基-OC=O)₂O表示)、醯基鹵、氯甲酸烷基酯或烷基磺醯基鹵化物、芳基磺醯基鹵化物或鹵基-CON(烷基)₂，例如乙醯氯、苯甲醯氯、苯甲基溴、苯甲氧羰基氯、甲醯氟、苯磺醯氯、特戊醯氯、(第三丁基-O-C=O)₂O、三氟乙酸酐及三苯甲基氯。

如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。

當環烷基、雜環、雜芳基、芳基及其類似基團「經取代」時，意謂在各別環上存在一或多個非氫之取代基。「未經取代之」環不具有非氫之取代基。

在一些情況下，烴取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基)中之碳原子數由字首「C_x-C_y-」指示，其中x為取代基中的最小碳原子數且y為最大碳原子數。因此，舉例而言，「C₁-C₆烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說明，C₃-C₆環烷基意謂含有3至6個碳環原子之飽和烴環。

B.化合物

本發明化合物具有如上所述之式(I)。

式(I)之化合物中的可變基團之特定值如下。該等值可在適當時與上文或下文中所定義之任何其他值、定義、申請專利範圍或實施例一起使用。

更特定言之，式(I)之化合物可包括(但不限於)Z'與Z"兩者均為CH₂之化合物。該等化合物可展示為具有式(I-A)之替代結構：

在另一實施例中，Z'為CH₂且Z"為C(O)。

在另一實施例中，Z'為C(O)且Z"為CH₂。

在另一實施例中，R¹為氫且R²為G¹-L¹-。

在另一實施例中，R¹為G¹-L¹-且R²為氫。

在另一實施例中，本發明係有關於式(I-A)之化合物，其中：R¹與R²中之一者為氫且R¹與R²中之另一者為G¹-L¹-；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-S(O)₂NR^a-、-NR^aS(O)₂-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；j為1、2、3、4或5；Ar¹在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^s、-OC(O)R^s、-OC(O)N(R^s)(R^t)、-SR^s、-S(O)R^s、-S(O)₂R^s、-S(O)₂N(R^s)(R^t)、-C(O)R^s、-C(O)OR^s、-C(O)N(R^s)(R^t)、-N(R^s)(R^t)、-N(R^s)C(O)R^t、-N(R^s)C(O)O(R^t)、-N(R^s)S(O)₂(R^t)、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s及R^t在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C_2-C₄炔基或C_1-C₄鹵烷基；G^a為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；L²為-S(O)₂-或-S(O)-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^u、-烷基-OR^u、-OC(O)R^u、-OC(O)N(R^u)(R^v)、-SR^u、-S(O)R^u、-S(O)₂R^u、-S(O)₂N(R^u)(R^v)、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)、-N(R^u)(R^v)、-N(R^u)C(O)R^v、-N(R^u)C(O)O(R^v)、-N(R^u)S(O)₂(R^v)、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為(i)，其中： X為O、S、NR^w或CH₂；其中R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。

在一個實施例中，L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-S(O)₂NR^a-、-NR^aS(O)₂-、-NR^a-或-O-。

在另一實施例中，L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-。

在另一實施例中，L¹為-S(O)₂NR^a-或-NR^aS(O)₂-。

在另一實施例中，L¹為-C(O)NR^a-或-NR^aC(O)-。

在另一實施例中，L¹為-C(O)NR^a-或-NR^aC(O)-，其中R^a為氫。

在另一實施例中，L¹為-NR^a-。

在另一實施例中，L¹為-NR^a-，其中R^a為氫。

在另一實施例中，L¹為-O-。

在一個實施例中，G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a。

在另一實施例中，G¹為C₁-C₈烷基。

在另一實施例中，G¹為C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a。

在另一實施例中，G¹為C₁-C₈鹵烷基。

在另一實施例中，G¹為Ar¹。

在另一實施例中，G¹為Ar¹，其中Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基。

在另一實施例中，G¹為-(CR^aR^b)_j-Ar¹。

在另一實施例中，G¹為-(CR^aR^b)_j-Ar¹，其中R^a及R^b各為氫，j為1，且Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基。

在另一實施例中，G¹為-CH(Ar¹)₂。

在另一實施例中，G¹為-CH(Ar¹)₂，其中Ar¹在每次出現時獨立地為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基。

在另一實施例中，G¹為-Ar¹-G^a。

在另一實施例中，G¹為-Ar¹-G^a，其中Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基，且G^a為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G¹為-Ar¹-G^a，其中Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基，且G^a為C₃-C₇環烷基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G¹為-Ar¹-G^a，其中Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基，且G^a為雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G¹為-Ar¹-G^a，其中Ar¹為視情況如下文所述經取代之芳基或雜芳基，且G^a為環丙基或環丁基，其中環丙基或環丁基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在一個實施例中，R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基。

在另一實施例中，R^a及R^b在每次出現時各自為C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，R^a及R^b在每次出現時各自為C₁-C₄烷基。

在另一實施例中，R^a及R^b在每次出現時各自為氫。

在一個實施例中，j為1、2、3、4或5。

在另一實施例中，j為1、2或3。

在另一實施例中，j為1。

在一個實施例中，Ar¹在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^s、-OC(O)R^s、-OC(O)N(R^s)(R^t) 、-SR^s、-S(O)R^s、-S(O)₂R^s、-S(O)₂N(R^s)(R^t)、-C(O)R^s、-C(O)OR^s、-C(O)N(R^s)(R^t)、-N(R^s)(R^t)、-N(R^s)C(O)R^t、-N(R^s)C(O)O(R^t)、-N(R^s)S(O)₂(R^t)、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；其中R^s及R^t在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar¹為芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s及C₁-C₄鹵烷基；其中R^s為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar¹為雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s及C₁-C₄鹵烷基；其中R^s為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在一個實施例中，G^a為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G^a為C₃-C₇環烷基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G^a為雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G^a為C₃-C₇環烷基，其中C₃-C₇環烷基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在另一實施例中，G^a為環丙基或環丁基，其中環丙基或環丁基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代。

在一個實施例中，L²為-S(O)₂-或-S(O)-。

在另一實施例中，L²為-S(O)-。

在另一實施例中，L²為-S(O)₂-。

在一個實施例中，G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³。

在另一實施例中，G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基或C₁-C₈環烷基。

在另一實施例中，G²為Ar²或Ar³，其中Ar²及Ar³如下所述。

在另一實施例中，G²為Ar²，其中Ar²如下所述。

在另一實施例中，G²為Ar³，其中Ar³如下所述。

在一個實施例中，Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^u、-烷基-OR^u、-OC(O)R^u、-OC(O)N(R^u)(R^v)、-SR^u、-S(O)R^u、-S(O)₂R^u、-S(O)₂N(R^u)(R^v)、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)、-N(R^u)(R^v)、-N(R^u)C(O)R^v、-N(R^u)C(O)O(R^v)、-N(R^u)S(O)₂(R^v)、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar²為芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^u、-烷基-OR^u、-OC(O)R^u、-OC(O)N(R^u)(R^v)、-SR^u、-S(O)R^u、-S(O)₂R^u、-S(O)₂N(R^u)(R^v)、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)、-N(R^u)(R^v)、-N(R^u)C(O)R^v、-N(R^u)C(O)O(R^v)、-N(R^u)S(O)₂(R^v)、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar²為苯基或萘基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-OR^u、-烷基-OR^u、-C(O)R^u、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar²為苯基或萘基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄ 烷基、鹵素、氰基、-OR^u、-烷基-OR^u、-C(O)R^u、C₁-C4鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，Ar²為雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-OR^u、-烷基-OR^u、-C(O)R^u、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在一個實施例中，Ar³為(i)，其中： X為O、S、NR^w或CH₂；R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。

在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為O、NR^w或CH₂；R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為O或S；Y為CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1或2。在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為NR^w；R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。

在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為NR^w；R^w為烷基；Y為C(O)；R^z及R^y為氫；且m為1。

在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為CH₂；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。

在另一實施例中，Ar³為(i)，其中： X為CH₂；Y為CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1或2。

在一個實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-S(O)₂NR^a-或-NR^aS(O)₂-；R²為氫；且L²為-S(O)₂-。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-或-NR^aC(O)-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹或-CH(Ar¹)₂；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基；L²為-S(O)₂-且G²為Ar²或Ar³。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-或-NR^aC(O)-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹或-CH(Ar¹)₂；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基；Ar¹在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-OR^s、-SR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基，及C₁-C₄鹵烷基；R^s為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₁-C₄鹵烷基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在一個實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-NR^a-；R^a為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；R²為氫；且L²為-S(O)₂-。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-NR^a-；R^a為氫；R²為氫；L²為-S(O)₂-；G¹為Ar¹；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-OR^s、-SR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₁-C₄鹵烷基；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在一個實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為氫；R²為G¹-L¹-；L¹為-O-；且L²為-S(O)₂-。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為氫；R²為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為Ar¹；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-OR^s、-SR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₁-C₄鹵烷基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3、選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在一個實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；R²為氫；且L²為-S(O)₂-。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂及-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基；R²為氫；L²為-S(O)₂-；且G²為Ar²或Ar³。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為Ar¹；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；R²為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為-(CR^aR^b)_j-Ar¹；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基；j為1、2或3；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；R²為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為-Ar¹-G³；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；G^a為雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；R²為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代： C₁-C₄烷基、鹵素、氰基、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；G^a為C₃-C₇環烷基，其中C₃-C₇環烷基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；R²為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3或4個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^u、-烷基-OR^u、-C(O)R^u、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中C₃-C₇環烷基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；且R^u為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，在式(I)或式(I-A)之化合物中：R¹為G¹-L¹-；L¹為-O-；G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、鹵素、氰基、-OR^s、-C(O)R^s、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s為C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；G^a為C₃-C₇環烷基，其中C₃-C₇環烷基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代； R²為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar³；Ar³為(i)：其中X為O、NR^w或CH₂；R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y為氫；且m為1、2或3。

(i)其他實施例：G¹及G²芳基及雜芳基取代基在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或 Ar³；Ar²為芳基或雜芳基；其中Ar²芳基係選自由苯基、萘基及四氫伸萘基組成之群；Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]-吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]-吡基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在另一實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為-Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫； R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基；其中Ar²芳基係選自由苯基、萘基及四氫伸萘基組成之群；Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并 [1,2-a]吡基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基；其中Ar²芳基係選自由苯基、萘基及四氫伸萘基組成之群；Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u 、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在每一上述實施例之其他實施例中，L¹為-C(O)N(H)-。在每一上述實施例之其他實施例中，L¹為-N(H)C(O)-。在每一上述實施例之其他實施例中，L¹為-O-。

(ii)其他實施例：G¹=Ar¹或Ar¹-G^a及G²=Ar²在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶基或吡基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-； G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且 Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a； R^a在每次出現時為氫；Ar¹為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；且Ar²為苯基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；Ar²為吡啶基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。

(iii)其他實施例：G¹=C₁-C₈烷基或C₁-C₈鹵烷基在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基或C₁-C₈鹵烷基；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基；其中Ar²芳基係選自由苯基、萘基及四氫伸萘基組成之群；Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b； G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]-吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]-吡基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基或C₁-C₈鹵烷基；R^a在每次出現時為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基或C₁-C₈鹵烷基；R^a在每次出現時為氫；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

(iv)其他實施例：G²=C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基或C₁-C₈環烷基在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中： R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-；且G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基或C₁-C₈環烷基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶基或吡基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基或環丁基；L²為-S(O)₂-；且G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基或C₁-C₈環烷基。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為吡-2-基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；且G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基或C₁-C₈環烷基。

(v)其他實施例：G²=Ar³

在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-；且G²為Ar³；且Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]-吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]-吡基未經取代或在式I化合物之情況下經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中：R¹為G¹-L¹-；R²為氫；L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar³；且Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]- 吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]-吡基未經取代或在式I化合物之情況下經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為吡-2-基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar³；且Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]-吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]-吡基未經取代或在式I化合物之情況下經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

(vi)其他實施例：G¹=-Ar¹-G^a且G^a=環丙基

在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為Ar¹吡啶基或吡基；且G^a為環丙基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為吡基；且G^a為環丙基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中G¹為-Ar¹-G^a；且-Ar¹-G^a為5-環丙基吡-2-基。

(vii)其他實施例：G²=Ar²且Ar²=苯基或吡啶基在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(I-A)之化合物，其中G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中G²為Ar²；且Ar²為苯基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)或式(I-A)之化合物，其中G²為Ar²；且Ar²為吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

(viii)其他實施例：式(II)之化合物

在一個實施例中，本發明係關於式(II)之化合物：其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，本發明係關於式(II)之化合物，其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為三氟甲基。

在另一實施例中，本發明係關於式(II-A)之化合物：其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；R²³為氫；且R²⁴為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；R²³為鹵甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；R²²為氫；R²³為氫；且R²⁴為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、C₁-₃烷基及環丙基；R²²為氫；R²³為鹵甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為C_1-3烷基；R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R²¹為環丙基；R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²²為氫；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²²為C_1-3烷基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²²為環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C_1-3烷基及環丙基；R²³為氫；且R²⁴為鹵甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C_1-3烷基及環丙基；R²³為鹵甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中： R²¹與R²²中之一者為氫，且R²¹與R²²中之另一者選自由以下組成之群：異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫，且R²³與R²⁴中之另一者為三氟甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²³為氫；且R²⁴為三氟甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：異丙基及環丙基；R²³為氫；且R²⁴為三氟甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²³為三氟甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹為氫；R²²係選自由以下組成之群：異丙基及環丙基；R²³為三氟甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²²為氫；R²³為氫；且R²⁴為三氟甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：異丙基及環丙基；R²²為氫；R²³為氫；且R²⁴為三氟甲基。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；R²²為氫；R²³為三氟甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，化合物為式(II-A)之化合物，其中：R²¹係選自由以下組成之群：異丙基及環丙基；R²²為氫；R²³為三氟甲基；且R²⁴為氫。

在另一實施例中，式(II-A)之化合物係選自由以下組成之群：(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-(吡-2-基氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；及(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡。

(ix)其他實施例：Z'或Z"=C(O)在一個實施例中，本發明係關於式(I)之化合物：其中：Z¹與Z²中之一者為CH₂且Z¹與Z²中之另一者為C(O)； R¹為G¹-L¹-；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2、3或4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基；其中Ar²芳基係選自由苯基、萘基及四氫伸萘基組成之群；Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2、3或4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個 C₁-C₄烷基取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]吡基；其中二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]吡基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。

在上述式(I)化合物之一個實施例中，Z¹為CH₂；Z²為C(O)；且L¹為-O-。在上述式(I)化合物之另一實施例中，Z¹為C(O)；Z²為CH₂；且L¹為-O-。

在上述式(I)化合物之一個實施例中，-Ar¹-G^a為5-環丙基吡基。

在上述式(I)化合物之一個實施例中，L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且Ar²為三氟甲基苯基或三氟甲基吡啶基。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中：Z¹與Z²中之一者為CH₂且Z¹與Z²中之另一者為C(O)；L¹為-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶基或吡基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-； G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中：Z¹與Z²中之一者為CH₂且Z¹與Z²中之另一者為C(O)；L¹為-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶基或吡基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基或環丁基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄ 烷基、C₁-C₄鹵烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵烷氧基及-G^b；且G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中：Z¹與Z²中之一者為CH₂且Z¹與Z²中之另一者為C(O)；L¹為-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。

在另一實施例中，化合物為式(I)之化合物，其中：Z¹與Z²中之一者為CH₂且Z¹與Z²中之另一者為C(O)；L¹為-O-；G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為吡-2-基； G^a為環丙基；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。

預期作為本發明之部分的化合物之特定實施例包括(但不限於)：4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟-苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-2,4-二氟-苯甲醯胺；2,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-{(7S,8aS)-2-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基}-2,4-二氟苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-3,4-二氟苯甲醯胺；3,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；(7S,8aS)-2-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺；(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-(吡-2-基氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基) 苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(二氟甲氧基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(二氟甲氧基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-呋喃基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲氧基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(8R ^＊,8aS ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(8R ^＊,8aR ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基} 八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-N-(4,4,4-三氟丁基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-7-(4-第三丁基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-7-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；1-(4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮；(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基) 苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基-4-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(吡咯啶-1- 基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-5-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-(三氟甲基)苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-氯-5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-甲基-2-噻吩基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-溴吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡- 2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-環丙基吡啶-3-基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑；(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-甲基-6-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑；(7S,8aS)-7-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；6-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并 [1,2-a]吡-7-基]氧基}菸鹼腈；5-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}吡啶-2-甲腈；(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-2-(哌啶-1-基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-第三丁基苯甲基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)- 苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(1,1-二氟乙基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(聯苯-3-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-異丙基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；1-(3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1,1-二氟乙基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基苯基) 磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4,5-三氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟-5-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,6-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3,4-三氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟-4-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(聯苯-4-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2,5-雙(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯-3-噻吩基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲基苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并 [1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(1-萘基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-萘基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-丙基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-甲基苯基)- 磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二甲氧基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-乙基-2-噻吩基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(甲氧基甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-氟苯甲腈； 2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-甲基苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-乙氧基-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(丁基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-噻吩基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(苯甲基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(異丙基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基吡啶-2-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟吡啶-3-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-(三氟甲基)苯甲腈；(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)-吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(1-甲基環丙基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯甲基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4,4,4-三氟丁基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮；(8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；3-{[(8aS)-6-側氧基-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；及(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡。

本申請案之化合物可以立體異構體形式存在，其中存在不對稱或對掌性中心。此等立體異構體視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而呈「R」或「S」。本文中使用之術語「R」及「S」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem., 1976,45：13-30中所定義之組態。式(I)之立體異構體(其中R²為氫)包括下文描繪為式(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)者：

式(I)之立體異構體(其中R¹為氫)包括下文描繪為式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)及(I-8)者：

在一個實施例中，本發明係有關於具有式(I-2)之組態的式(I)之化合物：

在另一實施例中，本發明係有關於式(I)之化合物，其中Z'及Z"為CH₂，R²為氫，且該等化合物具有式(I-2A)之組態：

必要時，對映異構體對之相對立體化學結構已知，但絕對組態未知。在此情況下，使用相對立體化學描述符術語「R ^＊」及「S ^＊」。本文中使用之術語「R ^＊」及「S ^＊」係在Eliel,E.L.；Wilen,S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；John Wiley & Sons,Inc.：New York,1994；第119-120頁及第1206頁中定義。在一個特定對映異構體對中，相對描述符係相反的以指示此對映異構體對具有未知的絕對立體化學結構。

本申請案預期各種立體異構體及其混合物且此等結構特別地包括在本申請案之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體，及對映異構體或非對映異構體之混合物。本申請案之化合物的個別立體異構體可自含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質以合成方式製備或藉由製備外消旋混合物接著進行一般技術者熟知的解析來製備。此等解析方法例示如下：(1)使對映異構體之混合物附著至對掌性助劑，藉由再結晶或層析且自助劑釋放光學純產物來分離所得非對映異構體之混合物，或(2)藉由對掌性層析管柱直接分離光學對映異構體之混合物。

本發明化合物中可存在幾何異構體。本發明涵蓋由於取代基部署於碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基周圍而產生的各種幾何異構體及其混合物。將在碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍之取代基指定為Z或E組態且將在環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式組態。

在本發明中，應瞭解本文所揭示之化合物可呈現互變異構現象。

因此，在本說明書中之化學式圖式可表示可能存在之互變異構形式或立體異構形式中僅一者。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構形式或立體異構形式及其混合物，且不應僅限於在命名化合物或化學式圖式時所用之任一互變異構形式或立體異構形式。

本發明亦包括同位素標記之化合物，其與式(I)所述之彼等化合物一致，但一或多個原子經具有與自然界中通常所見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。適於包括於本發明化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯，分別諸如但不限於²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及³⁶Cl。用較重同位素(諸如氘，亦即²H)進行取代可能由於較大代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。併入正電子發射同位素之化合物適用於測定受體分佈之醫學成像及正電子發射斷層攝影法(PET)研究。可併入式(I)之化合物中的適合正電子發射同位素為¹¹C、¹³N、¹⁵O及¹⁸F。同位素標記之式(I)之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來製備，或藉由與附隨實例中所述方法類似的方法，使用適當的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來製備。

C.生物資料

已用於隨後之生物資料描述之縮寫如下：EDTA：乙二胺四乙酸；FBS：胎牛血清；FLIPR：螢光成像板式讀取器；HBSS：漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)；HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸；i.p.：腹膜內；MEM：最低必需培養基；MEM NEAA：最低必需培養基非必需胺基酸；p.o.：經口(per orem/by mouth)。

(i)使用FLIPR進行鈣通道活性之活體外評估

使用免洗鈣指示劑染料(鈣4染料：分子探針公司(Molecular Probes))及FLIPR技術(Lubin,ML；等人Assay and Drug Development Technologies,2006,4(6),689-694)分析內源性表現人類Ca_v2.2之IMR32細胞的Ca²⁺入通量(influx)。IMR32細胞維持在含有10%(v/v)FBS、1%(v/v)抗生素/抗有絲分裂劑、1%(v/v)丙酮酸鈉及1%(v/v)MEM NEAA之MEM培養基中。在0.05%(v/v)胰蛋白酶/EDTA中解離之後，將細胞以1-1.2×10⁵個細胞/孔之密度接種至黑色1×96孔板(Corning Cellbind)中且在37℃下在上述維持培養基中培育48小時。執行分析之前即刻移除培養基且在室溫下以在含有HEPES pH 7.4之HBSS(137 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.25 mM Na₂HPO₄、0.44 mM KH₂PO₄、1.3 mM CaCl₂、1 mM MgSO₄、4.2 mM NaHCO₃)中製備的1×鈣4染料裝載細胞1.5小時。在裝載染料且隨後在1.3 mM CaCl₂及2 μM硝苯地平(nifedipine)存在下用化合物(自10 μM全對數稀釋至0.1 nM)預培育60分鐘以阻斷內源性L型通道之後，使外部Ca²⁺濃度增至5 mM CaCl₂且伴隨以80 mM KCl去極化細胞來分析通道活性。為了測定IC₅₀值，相對於抑制劑不存在下之活性測定化合物在各濃度下之抑制百分數，且用GraphPad Prism®使用非線性回歸S形劑量反應曲線分析擬合數據。除非另有說明(^＊)，否則報導值為來自至少兩輪操作(亦即n2)之平均值。

ND=未測定

(ii)針對神經性疼痛之鎮痛作用的活體內評估(班乃特模型(Bennett Model))

藉由使用在一隻爪中誘發神經性疼痛之手術程序準備動物用於測試。依據針對齧齒動物存活手術之IACUC準則。所有手術程序均在乾淨整潔的手術台上進行。在使用之前及之後用70%乙醇溶液擦拭該區域。所有器具均由高壓釜或化學滅菌劑滅菌(諸如2%戊二醛>10小時)。外科醫生穿戴無菌手套(對於初始程序而言)、乾淨的實驗工作服或制服、穿戴髮網或帽子及半遮面呼吸器(當不在通風櫃下工作時)。外科醫生在佩戴無菌手套之前充分洗滌其手。手套在介於中間的動物中藉由用聚維酮碘、洗必太(chlorhexidine)或70%酒精清潔至少30秒而消毒。若執行多項手術，則在程序之間將器具用熱玻璃珠清潔並滅菌(>10秒)。為了防止熱或化學灼傷，在使用之前藉由在無菌生理食鹽水中沖洗來冷卻器具。

將雄性Sprague Dawley®大鼠(175-200 g)用於手術。為在手術期間將術後失水減至最小/維持血容量，在手術之前或之後即刻皮下投與10-15 ml/kg之溫熱無菌生理食鹽水或乳酸鹽林格氏溶液(Lactate Ringers solution)。此舉幫助實現較佳腎臟功能且估計可在手術後幫助麻醉產物排泄。對於所有手術程序，用4-5%異氟烷誘發麻醉。在手術期間用1-3%異氟烷維持麻醉。誘發之後，小心地為手術部位刮去毛髮且用優碘(Povidone-Iodine)洗滌液及70%乙醇消毒處理暴露區域2-3次。

依據班乃特及Xie之方法產生慢性壓迫損傷(CCI，一種神經性疼痛模型)(Bennett,G.等人Pain,1988,33,87-107)。完成上述部位滅菌及麻醉程序之後，在大腿中段切出一個1.5 cm之切口，以暴露股二頭肌及淺臀肌(右側)，接著藉由鈍器解剖法分離該兩者。露出總坐骨神經，單離，且依彼此間距<1 mm的4個5-0加鉻結紮腸線來鬆散地結紮。逐層縫合手術部位：用6.0吸收性縫線縫合肌肉且用縫合夾閉合皮膚。使動物在暖盤上恢復且當其完全能走動時才送回其居住籠。動物在手術之後至少10天才用於測試。

為了量測機械敏感性，使用經校準的馮弗雷(von Frey)細絲(Stoelting,Wood Dale,IL)，如Chaplan等人(Chaplan S.等人J of Neuroscience Methods 1994,53,55-63)所述量測觸覺異常疼痛。所用細絲強度為：0.4、0.6、1.0、2、4、6、8及15 g。將大鼠放入懸掛式金屬絲網柵格頂部之倒置個別塑膠容器(20×12.5×20 cm)中且使其適應測試室至少20分鐘。用足以產生微小彎曲之力，將細絲垂直施加至中間足底之爪表面且在原位保持6-8秒。陽性反應包括爪自刺激物突然縮回，或在移除刺激物之後立即退縮之行為。施加的最大力為15 g。使用Dixon之上下推算法(up-down method)(Dixon W.Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980,20,441-462)，以公克(g)為單位計算50%縮爪閾值(PWT)。僅使用呈現機械敏感性增加之大鼠(閾值反應低於5 g)。所有化合物均以10 mg/kg之劑量，含在10%二甲亞碸/聚乙二醇(體積為2.0 mL/kg)中經口投與，且在投與化合物之後60分鐘測定機械性異常疼痛。數據係以log g值表示，且使用log g值代入下列公式，計算最大可能效用百分比(MPE%)：MPE%=(log[PWT觀測值(以公克為單位)]-log[平均PWT媒劑])/(log[15]-log[平均PWT媒劑])^＊100

所有統計程序均以log g值運算。

本發明化合物減輕傷害感受性疼痛之能力可使用此項技術中已知之習知活體內傷害感受性疼痛模型進行評估。該等模型包括例如在Pain(1996)64：493-501；及Pain(2001)93：69-76中所述者。

本發明化合物減輕發炎性疼痛之能力可使用此項技術中已知之習知活體內傷害感受性疼痛模型進行評估。該等模型包括例如在Pain(1999)80：67-82中所述者。

D.使用該等化合物之方法

本發明之一個實施例提供一種治療有需要之個體的疼痛之方法。該方法包含向包括哺乳動物(諸如人類)之個體投與治療上適合量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。與疼痛有關之病狀包括例如急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、傷害感受性疼痛、異常疼痛、發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、疱疹後神經痛、術後疼痛、中風後疼痛、神經病、神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關性神經病、神經損傷、類風濕性關節炎性疼痛、骨關節炎性疼痛、灼傷、背痛、眼睛疼痛、內臟痛、癌症疼痛、牙齒疼痛、頭痛、偏頭痛、腕隧道症候群、肌肉纖維疼痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏症、骨盆疼痛、月經疼痛。在一個實施例中，與疼痛有關之病狀係選自由以下組成之群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟痛、癌症疼痛、骨關節炎疼痛、異常疼痛、肌肉纖維疼痛、坐骨神經痛、背痛及頭痛(包括偏頭痛)或其組合。該方法較佳包含投與該哺乳動物治療有效量之如本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

疼痛通常可分為急性或慢性。急性疼痛突然開始且短暫存在(一般12週或更短時間)。其一般與特定起因(諸如特定損傷)有關且常常為急劇且嚴重的。其為可在由手術、牙科治療、勞損或扭傷引起之特定損傷後發生之疼痛類型。急性疼痛一般不導致任何持續的心理反應。相反，慢性疼痛為長期疼痛，其通常持續超過3個月且導致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛之常見實例為神經性疼痛(例如疼痛性糖尿病性神經病、疱疹後神經痛)、腕隧道症候群、背痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎性疼痛及慢性手術後疼痛。在一個實施例中，與疼痛有關之病狀為慢性疼痛。在另一實施例中，與疼痛有關之病狀為急性疼痛。

疼痛亦可根據不同病理生理學分成許多不同亞型，包括神經性、傷害感受性及發炎性疼痛。一些疼痛類型具有多重病源且可在一個以上領域中分類，例如背痛及癌症疼痛兼備傷害感受性及神經性組分。在一個實施例中，與疼痛有關之病狀係選自神經性疼痛、傷害感受性疼痛及發炎性疼痛亞型。

在另一實施例中，與疼痛有關之病狀為神經性疼痛。神經性疼痛通常被定義為由神經系統中的原發性病變或功能障礙引發或導致之疼痛且可例如由創傷或疾病造成。術語神經性疼痛涵蓋具有不同病源學之許多病狀，包括周圍神經病、糖尿病性神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病、HIV神經病、幻肢痛、腕隧道症候群、中樞性中風後疼痛、及與慢性酒精中毒相關之疼痛、甲狀腺功能低下、尿毒症、多發性硬化、脊髓損傷、帕金森氏症、癲癇症及維生素缺乏症。

在另一實施例中，與疼痛有關之病狀為傷害感受性疼痛。傷害感受性疼痛係由組織損傷或由可能引起損傷之強烈刺激誘發。當身體組織由於創傷或疾病而發生實質性損傷時，傷害感受器活化特徵改變且在周圍神經中存在導致個體的疼痛感覺增強之易感狀態。中等至嚴重急性傷害感受性疼痛為來自中樞神經系統創傷、勞損/扭傷、灼傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、手術後疼痛(任何類型之手術程序後之疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背痛之疼痛的顯著特徵。癌症疼痛可為慢性疼痛，諸如腫瘤相關性疼痛(例如骨痛、頭痛、臉痛或內臟痛)或與癌症治療相關之疼痛(例如化學療法後症候群、慢性術後疼痛症候群或放射後症候群)。癌症疼痛亦可回應於化學療法、免疫療法、激素療法或放射療法而產生。背痛可歸因於椎間盤突出或破裂，或腰椎面關節、骶髂關節、脊椎旁肌肉或後縱向韌帶異常。

在另一實施例中，與疼痛有關之病狀為發炎性疼痛。常見的發炎性疼痛類型為由類風濕性疾病(諸如僵直性脊椎炎)或症狀性骨關節炎或退化性關節疾病引起之關節炎性疼痛。另一類型之發炎性疼痛為內臟痛。內臟痛為與內臟相關之疼痛，其涵蓋腹腔器官，包括性器官、脾及消化系統部分。與內臟相關之疼痛可分為消化性內臟痛及非消化性內臟痛。引起疼痛之常見胃腸道病症包括腸道機能失調症及發炎性腸病。此等胃腸道病症包括目前僅能適度控制的大範圍疾病病況，包括關於腸道機能失調症、胃食道逆流病、消化不良、大腸急躁症及機能性腹痛症候群，且關於發炎性腸病、克羅恩氏病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，上述所有均有規律地產生內臟痛。其他類型之內臟痛包括與痛經、膀胱炎及胰腺炎相關之疼痛及骨盆痛。

在另一實施例中，與疼痛有關之病狀由以下原因引起：肌肉骨骼病狀，諸如肌痛、肌肉纖維疼痛、脊椎炎、血清陰性(非類風濕性)關節病、非關節性風濕病、營養不良、肝糖病、多肌炎及膿性肌炎；心臟及血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏徵候群(Raynaud's phenomenon)、硬化(scleredoma)及骨骼肌局部缺血引起之疼痛；頭痛，諸如偏頭痛(包括有先兆之偏頭痛及無先兆之偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛及與血管病症相關之頭痛；以及口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼傷口腔症候群及顳下頜肌筋膜疼痛。

在某些實施例中，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之如本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及以下一或多者：非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片鎮痛藥、巴比妥酸鹽、苯并二氮呯、組織胺拮抗劑、鎮靜劑、骨骼肌鬆弛藥、短暫性受體電位離子通道拮抗劑、α-腎上腺素激導劑、三環抗抑鬱劑、抗驚厥劑、速激肽拮抗劑、蕈毒鹼拮抗劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑、精神抑制劑、香草精類受體促效劑、香草精類受體拮抗劑、β-腎上腺素激導劑、局部麻醉劑、皮質類固醇、5-HT受體促效劑、5-HT受體拮抗劑、5-HT_2A受體拮抗劑、膽鹼能鎮痛藥、α₂δ配位體(諸如加巴汀(加巴汀)或普瑞巴林(普瑞巴林))、類大麻酚受體配位體、代謝型麩胺酸第1亞型受體拮抗劑、血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、Rho激酶抑制劑、誘導型氧化氮合成酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、前列腺素E₂第4亞型拮抗劑、白三烯B4拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、鈉通道阻斷劑、5-HT3拮抗劑、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑及磷酸二酯酶V抑制劑。在一個實施例中，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，有或無醫藥學上可接受之載劑，以及選自由以下組成之群的第二治療劑：乙醯胺苯酚、類鴉片鎮痛藥、NSAID及其組合。

本發明之另一實施例係關於一種提供在需要治療中樞神經系統病症之哺乳動物中治療該等病症之方法的方法，該等中樞神經系統病症包括中風、癲癇症、躁鬱症、雙極症、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、偏頭痛及精神病；神經退化性病症，包括阿茲海默氏症、AIDS相關癡呆、帕金森氏症、由頭部損傷所致之神經病及由腦血管病症所致之癡呆；下泌尿道病症，包括膀胱過動症、前列腺炎、前列腺炎痛、間質性膀胱炎及良性前列腺增生；由精神壓力所致之病症，包括支氣管哮喘、不穩定型絞痛及過敏性結腸發炎；心血管病症，包括高血壓、動脈粥樣硬化、心臟衰竭及心律不整；藥物成癮戒斷症狀，包括酒精成癮戒斷症狀；皮膚病症，包括搔癢症及過敏性皮炎；發炎性腸病；癌症；糖尿病；以及不孕症與性功能障礙。此方法包含向哺乳動物(包括人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

鈣通道阻斷劑同其他類型抗高血壓藥相比與中風風險的稍微較大減小有關(Angeli,F；等人American Journal of Hypertension 2004,17(9),817-822)。增強的作用與收縮壓差無關聯且作用機制仍未知。然而，在2個齧齒動物模型中，鈣通道阻斷劑與中樞神經元鈣流入之阻斷及隨後的缺血性損傷有關(Barone,F.C；等人Stroke 1995,26,1683-1690)。在另一整體缺血模型中，鈣通道阻斷劑提供神經保護，但不持久(Colbourne,F.；等人Stroke 1999,30(3),662-668)。另外，已觀察到鈣通道阻斷劑的使用使頸動脈動脈粥樣硬化之進展減緩(Zanchetti,A.；等人Circulation 2002,106,r47-r52)。

細胞內鈣濃度增加與發作活動性有關(Heinemann,U.；等人Exp.Brain Res.1977,27,237-243)。若干研究已指示，鈣通道阻斷劑產生抗驚厥劑活性(Vezzani,A.；等人Neuropharmacology 1988,27(5),451-458。Otoom,S.；等人Fundamental & Clinical Pharmacology 2006,20,115-119)。

近十年間已在雙極症及躁鬱症之治療中評估鈣通道阻斷劑。表明，鈣通道亞型對此等病症之功效有影響(Gitlin,M.Molecular Psychiatry 2006,11,227-240。Levy,N.A.；Janicak,P.G.Bipolar Disorders 2000,2,108-119)。

鈣通道阻斷劑亦與焦慮症及抑鬱症之治療有關(Saade,S.；等人Pharmacology,Biochemistry and Behavior 2003,74,269-278)。

已發現抗精神分裂症藥物為鈣通道拮抗劑(Gould,R.J.；等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1983,80,5122-5125)。已提出其他鈣通道阻斷劑用於治療精神分裂症(Tort,A.B.L.；等人Psychopharmacology 2005,177,344-348)。T型鈣通道位於與精神分裂症及物質依賴有關之腦區域中(Talley,E.M.；等人JNeurosci 1999,19,1895-1911)。

偏頭痛用鈣通道阻斷劑治療(Arulmoshi,D.K.；等人 Vascular Pharmacology 2005,43,176-187。Gladstone,J.P.；等人Expert Rev.Neurotherapeutics 2003,3(6),845-872)。

下泌尿道病症(包括膀胱過動症、前列腺肥大性疾病、前列腺痛、間質性膀胱炎及良性前列腺增生)可用鈣通道阻斷劑治療(Fraser,M.O.；等人US 20050148587,2005)。

酒精戒斷症候群因鈣通道阻斷劑而減輕(Little,H.J.；等人Life Sciences 1986,39,2059-2065)。

在用T型鈣通道阻斷劑治療之後，對菸鹼的依賴已降低(Uslaner,JM；等人Biological Psychiatry 2010,68(8),712-718)。

若干心臟病症用鈣通道阻斷劑治療。動脈粥樣硬化可因由於對膜之生物物理性質的影響使自由基介導之損傷減輕而減輕(Mason,R.P.；等人Biochemical Pharmacology 1998,55,1843-1852)。高血壓及心絞痛兩者均用鈣通道阻斷劑成功地治療(Croom,K.F.；等人Drugs 2006,66(4),497-528)。

有資料表明鈣通道阻斷劑抑制癌細胞增殖(Gray,L.S.；等人International Publication No.WO 200059882,2000)。

提出鈣通道作為用於治療糖尿病之目標(Bhattacharjee,A.；等人Endocrinology 1997,138(9),3735-3740)。

包括鈣通道之離子通道在精子生理學及受精中起重要作用(Darszon,A.；等人Physiological Reviews 1999,79(2),481-510)。

鈣通道阻斷劑調節發炎(Bilici,D.；等人Pharmacological Research 2001,44(6),527-531)。

神經元中鈣含量之增加與阿茲海默氏症有牽連。提出的2種鈣流入增加機制為：β類澱粉蛋白可形成鈣可滲透性通道(Bhatia,R.；等人FASEB J.2000,14(9),1233-1243)或G蛋白偶聯受體可由β類澱粉蛋白活化(Lorton,D.Mech.Ageing Dev.1997,94(1-3),199-211)。

包括帕金森氏症及阿茲海默氏症之神經退化性疾病可由鈣通道阻斷劑調節(Rodnitzky,R.L.Drugs 1999,57(6),845-849。Vagnucci,A.H.,Jr.；等人The Lancet 2003,361(9357),605-608。Veng,L.M.；等人Molecular Brain Research 2203,110,193-202。Geldenhuys,W.J.；等人Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007,15,1525-1532。Cavalii,A.；等人J.Med.Chem.2008,51(3),347-372)。

發現睡眠障礙及失神性癲癇與鈣通道有關(Shin,H.-S.；等人Curr Opin Pharmacol,2008,8,33-41)。

本發明醫藥組合物中之實際活性成分劑量水準可變化，以使所得活性化合物量對特殊患者、組合物及投藥模式有效獲得所要治療反應。所選劑量水準應視特殊化合物之活性、投藥途徑、受治療病狀嚴重程度及受治療患者之病狀與先前病史而定。然而，在此項技術內的為，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之水準起始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止。

本發明化合物亦可以包含相關化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。短語「治療有效量」之本發明化合物意謂治療病症足夠量之化合物，其處於可應用於任何醫學治療之合理益處/風險比率下。然而，應理解本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內確定。針對任何特殊患者之特定治療有效劑量水準可視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄率；治療持續時間，與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。例如，充分在此項技術內的為，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之水準起始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止。

向人類或其他動物投與本發明化合物之總日劑量在約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重之範圍內。更佳劑量可在約0.01 mg/kg體重至約30 mg/kg體重之範圍內。必要時，有效日劑量可分成多次劑量以達成投藥之目的。因此，單次劑量組合物可含有該等量或其約量(submultiple)以構成日劑量。

本發明亦部分係關於一或多種本發明化合物及/或鹽及視情況選用之一或多種其他治療劑用於製備藥劑之用途。在一些實施例中，藥劑與一或多種其他治療劑共投與。在一些實施例中，該藥劑用於治療疼痛。在一些實施例中，該藥劑用於治療神經性疼痛。在一些實施例中，該藥劑用於治療傷害感受性疼痛。在一些實施例中，該藥劑用於治療發炎性疼痛。

本發明亦部分係關於一或多種本發明化合物及/或鹽，及視情況選用之一或多種其他治療劑，其係用作藥劑。在一些實施例中，該藥劑用於治療疼痛。在另一實施例中，該藥劑用於治療神經性疼痛。在另一實施例中，該藥劑用於治療傷害感受性疼痛。在另一實施例中，該藥劑用於治療發炎性疼痛。

E.醫藥組合物

本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。醫藥組合物包含本發明化合物，其可連同一或多種無毒醫藥學上可接受之載劑一起調配。

本發明之另一態樣為包含單獨本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑，或其與以下組合的醫藥組合物：一或多種非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片止痛劑、巴比妥鹽、苯并二氮呯、組織胺拮抗劑、鎮靜劑、骨胳肌鬆弛劑、短暫受體電位離子通道拮抗劑、α腎上腺素激導劑、三環抗抑鬱劑、抗驚厥藥、速激肽拮抗劑、蕈毒鹼拮抗劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑、精神安定藥、香草精類受體促效劑、香草精類受體拮抗劑、β腎上腺素激導劑、局部麻醉劑、皮質類固醇、5-HT受體促效劑、5-HT受體拮抗劑、5-HT_2A受體拮抗劑、膽鹼激導性止痛劑、α₂δ配位體(諸如加巴噴丁或普瑞巴林)、類大麻酚受體配位體、代謝型麩胺酸第1亞型受體拮抗劑、血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、Rho激酶抑制劑、誘導型氧化氮合成酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、前列腺素E₂第4亞型拮抗劑、白三烯B4拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、鈉通道阻斷劑、5-HT3拮抗劑、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑及磷酸二酯酶V抑制劑。

本發明之醫藥組合物可經口、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(由散劑、藥膏或滴劑)、經頰方式或以口服或鼻內噴霧劑形式投與人類及其他哺乳動物。如本文所用，術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油類，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，亦可存在於組合物中之著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。

用於非經腸注射之本發明醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及無菌粉末，用於在使用前不久復原為無菌可注射溶液或分散液。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。適當流動性可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之情況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持。

此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由併入各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保對微生物作用之預防。亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由併入諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。

在一些情況下，為延長藥物作用，需要減慢藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視此物質之溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由在油媒劑中溶解或懸浮藥物來實現。

藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。

可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併有呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來將可注射調配物殺菌，該等無菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液遲延劑(solution retarding agent)，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中的填充劑。

可用塗層及外殼(諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層)製備固體劑型錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或較佳在腸道之某部分以延遲方式釋放該(等)活性成份的組成。可使用之經包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。

活性化合物亦可呈微囊封形式，若適當，則其具有上述載劑中之一或多者。

用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍膠及其混合物。

用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，該等栓劑可藉由將本發明化合物與適當非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在室溫下為固態但在體溫下為液態且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放該活性化合物。

本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如在此項技術中已知，脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係藉由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶來形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。脂質體形式之本發明組合物除本發明化合物以外亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。

形成脂質體之方法在此項技術中已知。參見，例如Prescott編，Methods,Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及以下等等。

局部投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、油膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。

本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽形式使用。短語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內之彼等鹽，其適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，且與合理益處/風險比率相稱。

醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已為吾人所熟知。例如，S.M.Berge等人詳細描述醫藥學上可接受之鹽(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1及以下等等)。該等鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間當場製備，或藉由游離鹼官能與適合有機酸反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。又，鹼性含氮基團可用諸如以下試劑來四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、月桂基、豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基之溴化物及其他者。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。

鹼加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適當鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物；及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲銨、二甲銨、三甲銨、三乙銨、二乙銨、乙銨及其類似物。其他適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌及其類似物。

本發明化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，諸如半水合物。一般而言，與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑形成之溶劑化形式尤其等效於針對本發明目的之非溶劑化形式。

本發明亦部分係關於包含一或多種本發明之化合物及/或鹽的套組。該套組可視情況含有一或多種其他治療劑及/或例如使用該套組之說明書。

F.一般合成

本發明意欲涵蓋當藉由合成過程或藉由代謝過程製備時的本發明化合物。藉由代謝過程製備化合物包括在人體或動物體內(活體內)進行之過程或活體外進行之過程。

本發明部分係關於如流程1至14及以下實例中所述製備式I化合物的合成過程。本發明亦部分係關於可用於如流程1至14及以下實例中所述製備式I化合物的新穎中間物。

本發明化合物可藉由多種熟知用於製備此類化合物之製程來製備。舉例而言，本發明化合物(其中除非另有說明，否則基團Ar¹、G¹、G²、Z'、Z"、R^a及R^b具有如發明內容中所闡述之含義)可如流程1-14中所示合成。

用於描述隨後的流程及實例之縮寫如下：APCI：常壓化學電離；DMSO：二甲亞碸；ESI：電噴電離；LCMS：液相層析-質譜分析法；HPLC：高效液相層析；Ph：苯基；及psi：磅/平方吋。

式(1-4)之化合物(其中Z'、Z"、G¹及G²如在發明內容中所定義)可如流程1中所說明來製備。式(1-1)之化合物(其中一級胺可位於發明內容中所示的式(I)化合物之位置R¹或R²處且PG為氮保護基)可在環境溫度或高溫下在諸如但不限於碳酸鈉之鹼存在下在適合溶劑中與酸氯化物G¹-C(O)-Cl反應，得到式(1-2)之化合物。保護基可在熟習此項技術者已知之適合條件下自式(1-2)之化合物移除，以傳遞式(1-3)之化合物。舉例而言，若保護基為苯甲基，則其可在鈀或氫氧化鈀催化劑存在下藉由催化氫化移除。或者，若保護基為第三丁氧羰基，則暴露於諸如鹽酸或三氟乙酸之酸將移除保護基。式(1-3)之化合物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中與磺醯氯G²-S(O)₂-Cl反應，得到式(1-4)之化合物，其代表式(I)之化合物。

如流程2中所示，式(1-1)之化合物可轉化為式(2-4)之化合物，其代表式(I)之化合物。式(1-1)之化合物可在諸如但不限於碳酸鈉之鹼存在下在諸如加熱的二甲亞碸之溶劑中與式(2-1)之化合物反應，得到式(2-2)之化合物。在式(2-1)之化合物中，Hal¹為氟、氯、溴或碘。亦在式(2-1)之化合物中，Z¹、Z²、Z³及Z⁴中之一者或無一者可為氮且Z¹、Z²、Z³及Z⁴中之其他者為CR'，其中R'為氫或如在發明內容中針對Ar¹所述之取代基。式(2-3)之化合物可如流程1中所述脫除保護基以得到式(2-3)之化合物且隨後磺醯化得到式(2-4)之化合物。

如流程3中所示，式(3-1)之化合物可在鹼存在下在視情況加熱之溶劑中與式(2-1)之化合物反應，得到式(3-2)之化合物。保護基可在熟習此項技術者已知之適合條件下自式(3-2)之化合物移除，以傳遞式(3-3)之化合物。式(3-3)之化合物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中與磺醯氯G²-S(O)₂-Cl反應，得到式(3-4)之化合物，其代表式(I)之化合物。

流程4描繪式(3-1)之化合物向式(3-4)之化合物之替代性轉化以及傳遞式(4-3)之化合物的順序。式(3-1)之化合物可脫除保護基以得到式(4-1)之化合物。式(4-1)之化合物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中用磺醯氯磺醯化，得到式(4-2)之化合物。式(4-2)之化合物可在諸如第三丁醇鉀之鹼存在下在適合溶劑中與式(2-1)之化合物反應，得到式(3-4)之化合物。式(4-2)之化合物可在光延反應條件下與化合物Ar¹-OH(其中Ar¹如發明內容中所定義)反應，得到式(4-3)之化合物。式(3-4)之化合物及式(4-3)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程5中所示，式(5-1)之化合物可轉化為式(5-4)之化合物，其代表式(I)之化合物。式(5-1)之化合物可與胺G¹-N(R^a)H偶合，得到式(5-2)之化合物。已知自羧酸與胺之混合物產生醯胺的條件之實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如但不限於N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDC或EDCI)、1,3-二環己基-碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)及六氟磷酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(V)(HBTU)。偶合試劑可以固體、溶液或結合至固體支撐樹脂之試劑形式添加。除偶合試劑之外，輔助偶合試劑亦可促進偶合反應。常用於偶合反應中之輔助偶合試劑包括(但不限於)(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可視情況在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下進行。偶合反應可在諸如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及乙酸乙酯之溶劑中進行。反應可在環境溫度或高溫下進行。

或者，式(5-1)之化合物可轉化為相應羧酸氯化物，接著視情況在鹼存在下在適合溶劑中與胺G¹-N(R^a)H反應，得到式(5-2)之化合物。

式(5-2)之化合物可如流程1中所述脫除保護基以得到式(5-3)之化合物，接著磺醯化得到式(5-4)之化合物。

如流程6中所示，式(6-3)之磺醯氯可自式(6-1)之化合物(其中Z⁵、Z⁶、Z⁷及Z⁸中之一者或無一者可為氮且Z⁵、Z⁶、Z⁷及Z⁸中之其他者為CR"，其中R"為氫或如發明內容中針對Ar²所述之取代基)製備。式(6-1)之化合物可在諸如第三丁醇鉀之鹼存在下在視情況加熱之溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中用苯甲基硫醇處理，得到式(6-2)之化合物。式(6-2)之化合物可接著在水與乙酸之混合物中與N-氯丁二醯亞胺或氯氣反應，得到式(6-3)之化合物。式(6-3)之化合物為式G²-S(O)₂-Cl之化合物且可用於流程1-5、12及13中所述之反應。

如流程7中所示，式(7-2)之化合物可自式(4-2)之化合物來製備。式(4-2)之化合物可在諸如二甲亞碸之溶劑中在式(7-1)之化合物(其中R'為氫或如發明內容中針對Ar¹所述之取代基)存在下用諸如第三丁醇鉀之鹼處理，得到式(7-2)之化合物。式(7-2)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程8中所示，式(8-2)之化合物可自式(8-1)之化合物來製備。式(8-1)之化合物(其中Hetl為含有1個氮原子及視情況選用之第二雜原子的5或6員雜芳基)可在諸如二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)之鈀催化劑存在下與溴化環丙基鋅(II)反應，得到式(8-2)之化合物。式(8-2)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程9中所示，式(9-1)、式(9-2)及式(9-3)之化合物可自式(4-2)之化合物來製備。式(4-2)之化合物可在鹼存在下與Ar¹C(R^a)(R^b)-LG(其中Ar¹、R^a及R^b如發明內容中所述，且LG為適合的脫離基，諸如溴、氯、碘或磺酸鹽)反應，得到式(9-1)之化合物。類似地，式(4-2)之化合物可在鹼存在下與(Ar¹)₂CH-LG反應，得到式(9-2)之化合物。式(4-2)之化合物亦可在鹼存在下與烷基-LG或鹵烷基-LG反應，得到式(9-3)之化合物。式(9-1)、式(9-2)及式(9-3)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程10中所示，式(10-2)之化合物可自式(10-1)之化合物來製備。式(10-1)之化合物(其中Ar¹經C₂-C₄烯基取代)可在諸如披鈀碳、披氫氧化鈀之碳或Raney®鎳之催化劑存在下用氫還原，得到式(10-2)之化合物。式(10-2)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程11中所示，式(11-3)之化合物可自式(11-1)之化合物來製備。式(11-1)之化合物可用諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之鹼去質子化，接著用3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-噁吖丙啶處理，得到式(11-2)之化合物。式(11-2)之化合物可以流程3、4、7及9中所述之順序反應，得到式(11-3)之化合物。式(11-3)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程12中所示，式(12-2)及式(12-4)之化合物可自式(11-1)之化合物來製備。式(11-1)之化合物可去質子化，接著用Ar¹C(R^a)(R^b)-LG處理，得到式(12-1)之化合物。式(12-1)化合物之保護基可在熟習此項技術者已知之適合條件下移除，接著中間物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中與磺醯氯G²-S(O)₂-Cl反應，得到式(12-2)之化合物，其代表式(I)之化合物。式(11-1)之化合物亦可去質子化，接著用醛Ar¹CHO處理，得到式(12-3)之化合物。式(12-3)化合物之保護基可在熟習此項技術者已知之適合條件下移除，接著中間物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中與磺醯氯G²-S(O)₂-Cl反應，得到式(12-4)之化合物，其代表式(I)之化合物。

如流程13中所示，式(11-3)之化合物可自式(13-1)之化合物來製備。式(13-1)之化合物可在室溫或接近室溫下在鹼存在下在適合溶劑中與磺醯氯G²-S(O)₂-Cl反應，得到磺醯化化合物，接著可去質子化，隨後用3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-噁吖丙啶處理，得到式(13-2)之化合物。式(13-2)之化合物可以流程4、7及9中所述之順序反應，得到式(11-3)之化合物。式(11-3)之化合物代表式(I)之化合物。

如流程14中所示，式(14-8)之化合物可自式(14-1)之化合物製備。式(14-1)之化合物(其中PG為氮保護基)可藉由選擇性活化一級醇且隨後用疊氮化物置換而轉化為式(14-2)之化合物。式(14-2)之化合物可接著藉由首先使用先前在流程3、4、7或9中所述方法引入G¹基團(其中G¹如發明內容中所定義)；且其次還原疊氮化物成相應的胺而轉化為式(14-3)之化合物。式(14-3)之化合物可與式(14-4)之化合物(其中LG為諸如溴、氯、碘或磺酸酯基之適合脫離基)反應，得到式(14-5)之化合物。式(14-5)之化合物可視情況在鹼存在下用G²SO₂Cl處理，得到式(14-6)之化合物。移除保護基且環化其中間物之後，式(14-6)之化合物轉化為式(14-8)之化合物。或者，移除式(14-5)之化合物上之保護基且環化其中間物，得到式(14-7)之化合物。式(14-7)之化合物可視情況在鹼存在下用G²SO₂Cl處理，得到式(14-8)之化合物。式(14-8)之化合物代表式(I)之化合物。

各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及存在於所用反應物中之取代基而變化。除非另外規定，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易由一般技術者選擇。在實例部分中提供特定程序。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物去除溶劑)完成且根據在此項技術中一般已知之方法進一步純化，該等方法諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另外描述，否則起始物質及試劑可購得或可由熟習此項技術者使用在化學文獻中所述之方法自市售物質製備。

本發明之範疇內包括常規實驗，包括適當操縱反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護任何可能與反應條件不相容之化學言能基，及在方法的反應順序中之適合時刻脫除保護基。適合保護基及使用此等適合保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，該文獻係以其全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於上文及特定實例中所述之合成流程中所述之方法來完成。

起始物質(若非市售)可藉由選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、類似於合成已知結構類似化合物之技術，或類似於上述流程或合成實例部分中所述程序之技術。

當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始物質(例如，藉由不對稱誘導適合之反應步驟來製備)進行本文所述程序之一，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶法解析)解析化合物或中間物之立體異構體的混合物而獲得。

類似地，當需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行上述程序之一，或藉由使用標準程序(諸如層析分離)解析化合物或中間物之幾何異構體的混合物而獲得。

應瞭解，合成流程及如實例部分中所說明之特定實例為例示性的且不應認為其限制如隨附申請專利範圍中所界定之本發明之範疇。在申請專利範圍之範疇內包括合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物。

G.實例實例1

4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

實例1A

(7S,8aS)-7-[(4-氟苯甲醯基)胺基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向於二氯甲烷(6 mL)中的(7S,8aS)-7-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.241 g，1 mmol)中添加碳酸鈉(0.127 g，1.2 mmol)及4-氟苯甲醯氯(0.174 g，1.1 mmol)。將混合物於室溫下攪拌4小時。濃縮混合物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇=10：1)純化殘餘物，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.40(m,1H),1.47(s,9H),1,63(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.50-2.65(m,2H),3.00(m,2H),4.20(m,2H),4.70(m,1H),6.68(m,1H),7.10(m,2H),7.80(m,2H)；MS(ESI)m/z 364(M+H)⁺。

實例1B

向實例1A(200 mg，0.55 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮得到粗中間物，其中第三丁氧羰基保護基已自起始物質移除。向於二氯甲烷(2 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之上述粗中間物(0.12 mmol)中添加於二氯甲烷(0.5 mL)中之碳酸鈉(51 mg，0.48 mmol)及3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(53 mg，0.216 mol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇=50：1)純化殘餘物，得到標題化合物。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(m,1H),2.10(m,3H),2.30(m,1H),2.40(m,2H),2.84(m,1H),3.00(m,1H),3.68(m, 1H),3.82(m,1H),4.32(m,1H),7.23(m,2H),7.90(m,3H),8.00(s,1H),8.16(m,2H),8.38(m,1H)；MS(ESI)m/z 472(M+H)⁺。

實例2

4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(m,1H),2.05-2.20(m,3H),2.30(m,1H),2.40(m,2H),2.84(m,1H),3.00(m,1H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),4.34(m,1H),7.23(m,2H),7.88(m,2H),8.00(d,2H,J=7 Hz),8.08(d,2H,J=7 Hz),8.39(m,1H)；MS(ESI)m/z 472(M+H)⁺。

實例3

N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟苯甲醯胺

標題化合物根據實例1中所述程序(用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.42(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.27(m,1H),2.42(m,1H),2.64(m,1H),2.90-3.00(m,3H),3.69(m,1H),3.83(m,1H),4.35(m,1H),7.25(m,2H),7.92(m,3H),8.20(m,2H),8.42(m,1H)；MS(ESI)m/z 506(M+H)⁺。

實例4

N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟苯甲醯胺

標題化合物根據實例1中所述程序(用2-氯-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.45(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.28(m,1H),2.40(m,1H),2.62(m,1H),2.88-3.00(m,3H),3.71(m,1H),3.85(m,1H),4.34(m,1H),7.24(m,2H),7.90(m,2H),7.99(m,1H),8.10(m,1H),8.20(s,1H),8.45(m,1H)；MS(ESI)m/z 506(M+H)⁺。

實例5

4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用4-氯苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)、接著根據實例1B中所述程序來製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(m,1H),2.10(m,3H),2.28(m,1H),2.38(m,2H),2.85(m,1H),2.99(m,1H),3.68(m,1H),3.82(m,1H),4.32(m,1H),7.46(m,2H),7.82(m,2H),7.92(m,1H),8.00(s,1H),8.15(m,2H),8.42(m,1H)；MS(ESI)m/z 488(M+H)⁺。

實例6

4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用4-氯苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)、接著根據實例1B中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(m,1H),2.07-2.20(m,3H),2.29(m,1H),2.39(m,2H),2.84(m,1H),3.00(m,1H),3.63(m,1H),3.80(m,1H),4.34(m,1H),7.48(d,2H,J=7 Hz),7.82(d,2H,J=7 Hz),8.00(d,2H,J=7 Hz),8.07(d,2H,J=7 Hz),8.42(m,1H)；MS(ESI)m/z 488(M+H)⁺。

實例7

4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用4-氯苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。 ¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.44(m,1H),2.00-2.12(m,2H),2.29(m,1H),2.41(m,1H),2.63(m,1H),2.86-3.00(m,3H),3.71(m,1H),3.83(m,1H),4.34(m,1H),7.51(d,2H,J=7 Hz),7.83(d,2H,J=7 Hz),7.98(d,1H,J=7 Hz),8.21(m,2H),8.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 522(M+H)⁺。

實例8

4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用4-氯苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用4-氟-2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。 ¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.46(m,1H),2.00-2.18(m,2H),2.28(m,1H),2.41(m,1H),2.57(m,1H),2.79(m,1H),2.96(m,1H),3.02(m,1H),3.68(m,1H),3.81(m,1H),4.35(m,1H),7.52(d,2H,J=7 Hz),7.78(m,1H),7.84(d,2H,J=7 Hz),7.99(d,1H,J=7 Hz),8.19(m,1H),8.54(m,1H)；MS(ESI)m/z 506(M+H)⁺。

實例9

4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用4-氯苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.45(m,1H),2.02-2.18(m,2H),2.28(m,1H),2.41(m,1H),2.57(m,1H),2.79(m,1H),2.94(m,1H),2.99(m,1H),3.68(m,1H),3.82(m,1H),4.36(m,1H),7.52(d,2H,J=7 Hz),7.84(d,2H,J=7 Hz),7.92(m,1H),8.02(m,1H),8.09(m,1H),8.52(m,1H)；MS(ESI)m/z 488(M+H)⁺。

實例10

N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-2,4-二氟苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用2,4-二氟苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用2-氯-4- (三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.37(m,1H),2.00-2.12(m,2H),2.29(m,1H),2.41(m,1H),2.62(m,1H),2.84-3.00(in,3H),3.71(m,1H),3.83(m,1H),4.34(m,1H),7.15(m,1H),7.31(m,1H),7.60(m,1H),7.97(m,1H),8.20(m,2H),8.43(m,1H)；MS(ESI)m/z 524(M+H)⁺。

實例11

2,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用2,4-二氟苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.35(m,1H),2.03-2.17(m,3H),2.29-2.39(m,3H),2.62(m,1H),2.98(m,1H),3.68(m,1H),3.80(m,1H),4.30(m,1H),7.10(m,1H),7.30(m,1H),7.58(m,1H),7.97-8.02(m,4H),8.38(m,1H)；MS(ESI)m/z 490(M+H)⁺。

實例12

N-{(7S,8aS)-2-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基}-2,4-二氟苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用2,4-二氟苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用2,4-二氯苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.37(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.29(m,1H),2.40(m,1H),2.58(m,1H),2.82(m,1H),2.90(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,1H),3.80(m,1H),4.30(m,1H),7.12(m,1H),7.30(m,1H),7.60-7.64(m,2H),7.91(s,1H),7.99(m,1H),8.42(m,1H)；MS(ESI)m/z 490(M+H)⁺。

實例13

N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-3,4-二氟苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用3,4-二氟苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.42(m,1H),2.00-2.15(m,2H),2.28(m,1H),2.41(m,1H),2.64(m,1H),2.86-3.00(m,3H),3.71(m,1H),3.83(m,1H),4.35(m,1H),7.54(m,1H),7.75(m,1H),7.90-7.97(m,2H),8.20(m,2H),8.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 524(M+H)⁺。

實例14

3,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺

標題化合物根據實例1A中所述程序(用3,4-二氟苯甲醯氯代替4-氟苯甲醯氯)接著根據實例1B中所述程序(用4-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.40(m,1H),2.05-2.20 (m,3H),2.25-2.41(m,3H),2.84(m,1H),3.00(m,1H),3.68(m,1H),3.81(m,1H),4.31(m,1H),7.50(m,1H),7.70(m,1H),7.91(m,1H),8.02(m,4H),8.48(m,1H)；MS(ESI)m/z 490(M+H)⁺。

實例15

(7S,8aS)-2-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺

實例15A

(7S,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向二甲亞碸(1 mL)中之(7S,8aS)-7-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯(310 mg，1.29 mmol)及碳酸鈉(0.26 g，2.5 mmol)中添加2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(0.35 g，1.93 mmol)。在100℃下攪拌混合物3天，接著濃縮。藉由矽膠層析(100%乙酸乙酯)純化殘餘物得到標題化合物。MS(ESI)m/z 387(M+H)⁺。

實例15B

(7S,8aS)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺

向甲醇(5 mL)中之實例15A(0.43 g，1.113 mmol)中添加二噁烷(5 mL)中之4 N鹽酸。在80℃下加熱混合物1小時，接著濃縮提供呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI)m/z 287(M+H)⁺。

實例15C

向實例15B(70 mg，0.217 mmol)於三乙胺(40 mg，0.4 mmol)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加3,5-二氯苯-1-磺醯氯(53 mg，0.217 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/甲醇=20：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.23(m,2H),2.14(m,2H),2.38(m,3H),2.78(m,1H),2.96(m,1H),3.64(m,1H),3.81(m,1H),4.20(m,1H),6.65(d,1H,J=7 Hz),6.86(d,1H,J=7 Hz),7.15(d,1H,J=7 Hz),7.52(t,1H,J=7 Hz),7.78(s,2H),8.04(m,1H)；MS(ESI)m/z 496(M+H)⁺。

實例16

(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺

標題化合物根據實例15C中所述程序(用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3,5-二氯苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.23(m,2H),2.14(m,2H),2.38(m,3H),2.78(m,1H),2.96(m,1H),3.64(M,1H),3.81(m,1H),4.20(m,1H),6.65(d,1H,J=7 Hz),6.86(d,1H,J=7 Hz),7.21(d,1H,J=7 Hz),7.52(t,1H,J=7Hz),7.94(d,1H,J=7Hz),8.18(m,2H)；MS(ESI)m/z 529(M+H)⁺。

實例17

(7S,8aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇

實例17A

(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽

在0-5℃下向反-4-羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽(150 g，0.89 mol，1當量)於甲醇(1.25 L)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(130 mL，1.79 mol，2當量)。接著在20-25℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。在乙醇-甲基第三丁基醚(1：4，750 mL)之混合物中攪拌粗物質30分鐘且藉由過濾收集固體。在約50℃下在真空盤式乾燥器中乾燥濕濾餅8小時，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.03-2.23(m,2H),3.06(d,1H,J=12.0Hz),3.37(dd,2H,J=4.5Hz,J=12.0Hz),3.75(s,3H),4.41-4.48(m,2H),5.64(bs,1H),9.43(bs,1H),10.48(bs,1H)。

實例17B

(2R,4S)-1-(2-氯乙醯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯

在20-25℃下向實例17A(100 g，0.55 mol，1當量)於苯(2.5 L)中之懸浮液中逐滴添加氯乙醯氯(62.4 g，0.50 mol，1當量)。回流反應混合物3小時。接著添加木炭(2 g)，且經由矽藻土熱過濾混合物。在減壓下濃縮濾液得到固體。向此粗物質中添加甲基第三丁基醚(500 mL)且攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體，且在約50℃下在真空盤式乾燥器中乾燥濕濾餅5小時得到標題化合物。¹H NMR (300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.06-2.15(m,1H),2.31-2.39(m,1H),3.64(d,1H,J=11.1Hz),3.76(s,3H),3.76-3.86(m,2H),4.09(s,2H),4.6-4.65(m,2H)。

實例17C

(7S,8aR)-2-苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮

向實例17B(200 g，0.90 mol，1當量)於2-乙氧基乙醇(3.2 L)中之溶液中添加苄胺(120 mL，1.09 mol，1.2當量)。向此混合物中添加三乙胺(152 mL，1.08 mol，1.28當量)，且回流混合物20小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮得到粗產物。藉由矽膠管柱層析，使用甲醇-乙酸乙酯混合梯度(0-10%)純化此粗物質，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 2.11(m,1H),2.46(m,1H),3.50(m,2H),3.73(d,1H,J=16),3.76(m,1H),4.00(d,1H,J=16),4.45(d,1H,J=15),4.50(m,2H),4.72(d,1H,J=15),7.30(m,5H)。

實例17D

(7S,8aR)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

在約15℃下向氫化鋰鋁(50.7 g，1.33 mol，4當量)於四氫呋喃(1.3 L)中之懸浮液中緩慢添加於四氫呋喃(1.3 L)中之實例17C(87 g，0.33 mol，1當量)。接著在約65℃下攪拌混合物78小時。冷卻反應混合物至0-5℃且使用乙酸乙酯(430 mL)、水(87 mL)、10% NaOH溶液(175 mL)、接著水(260 mL)進行淬滅且在20-25℃下攪拌30分鐘。經由矽藻土過濾懸浮液且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用甲醇- 乙酸乙酯梯度(0-10%)純化此粗物質，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.46-1.52(m,2H),1.68(t,1H,J=8.4Hz),1.918(dd,1H,J=5.7Hz,J=7.2Hz),2.04-2.27(m,3H),2.67(d,1H,J=10.5Hz),2.79(d,2H,J=10.2Hz),3.23(dd,1H,J=6.9Hz,J=4.9Hz),3.47(dd,2H,J=4.2Hz,J=17.7Hz),4.15-4.25(m,1H),4.73(bs,1H),7.23-7.34(m,5H)；¹³C NMR(75 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 40.0,51.32,52.62,57.58,60.72,62.49,63.12,68.42,127.29,128.57,129.23,138.83；MS(ESI)m/z 233(M+H)⁺。

實例17E

(7S,8aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇

在壓力瓶中向(7S,8aR)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(實例17D，5 g，21.52 mmol)及溶劑2,2,2-三氟乙醇(50 mL)中添加濕潤的20%披氫氧化鈀之碳(0.500 g)。在50℃下在30 psi氫氣下攪拌混合物16小時。經由耐綸膜過濾混合物，得到粗產物(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇。向上述粗產物(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(1.0 g，7 mmol)及三乙胺(1.13 g，11.2 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中緩慢添加3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(1.712 g，7 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液4小時。濃縮溶液，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇=10：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.43-1.58(m,2H),1.97(m,2H),2.10-2.35(m,3H),2.90(m,1H),3.20(m,1H),3.62(m,1H),3.77(m,1H),4.14(m,1H),4.80(m,1H),7.92(m,2H),8.10(m,2H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)⁺。

實例18

(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向實例17(140 mg，0.4 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.7 mL，1 M，於四氫呋喃中，0.7 mmol)，接著添加2-溴-5-環丙基吡(88 mg，0.44 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2天。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.70-1.95(m,2H),2.08-2.40(m,6H),2.98(m,1H),3.57(m,1H),3.69(m,1H),3.82(m,1H),5.20(m,1H),7.92(m,2H),8.15(m,4H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例19

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇

實例19A

(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽

在0-5℃下向反-4-羥基-1-脯胺酸(100 g，0.76 mol，1當量)於甲醇(850 mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(110 mL，1.53 mol，2當量)。接著在20-25℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。在乙醇-甲基第三丁基醚(1：4，500 mL)之混合物中攪拌粗物質30分鐘且藉由過濾收集固體。在約50℃下在真空盤式乾燥器中乾燥濕濾餅8小時得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.09-2.24(m,2H),3.07(d,1H,J=12.3Hz),3.35(dd,2H,J=4.2 Hz,J=11.7Hz),3.76(s,3H),4.42-4.51(m,2H),5.59(bs,1H),9.3(bs,1H),10.3(bs,1H)。

實例19B

(2S,4R)-1-(2-氯乙醯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯

在20-25℃下向實例19A(130 g，0.72 mol，1當量)於苯(3.9 L)中之懸浮液中逐滴添加氯乙醯氯(81.1 g，0.72 mol，1當量)。回流反應混合物5小時。接著添加木炭(500 mg)，且經由矽藻土熱過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。向此粗物質中添加甲基第三丁基醚(650 mL)且攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集固體，且在約50℃下在真空盤式乾燥器中乾燥濕濾餅5小時得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.9-1.96(m,1H),2.08-2.19(m,1H),3.36(d,1H,J=14.4Hz),3.65(s,3H),3.66(m,2 H),4.33(s,2H),4.35(m,1H),5.25(bs,1H)；MS(ESI)m/z 222(M+H)⁺。

實例19C

(7R,8aS)-2-苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮

向實例19B(75 g，0.34 mol，1當量)於2-乙氧基乙醇(1.2 L)中之溶液中添加苄胺(44 mL，0.41 mol，1.2當量)。接著添加三乙胺(60 mL，0.43 mol，1.28當量)，且回流所得混合物12小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇-乙酸乙酯梯度純化此粗物質，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.93-2.03(m,1H),2.1-2.17(m,1H),3.23(d,1H,J=12.3Hz),3.55(d,1H,J=4.2Hz),3.63(d,1H,J=16.5Hz),4.15(m,1H),4.32(bs,1H),4.47-4.59(m,3H),5.16(s,1H),7.24-7.37(m,5H)。

實例19D

(7R,8aS)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

在約15℃下向實例19C(60 g，0.23 mol，1當量)於四氫呋喃(900 mL)中之懸浮液中緩慢添加氫化鋰鋁(2 M，於四氫呋喃中，460 mL，0.92 mol，4當量)。接著在約65℃下攪拌混合物78小時。冷卻反應混合物至0-5℃，使用乙酸乙酯(300 mL)、水(60 mL)、10% NaOH溶液(60 mL)、接著水(60 mL)進行淬滅且在20-25℃下攪拌混合物30分鐘。經由矽藻土過濾懸浮液且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇-乙酸乙酯梯度純化此粗物質，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.46-1.49(m,2H),1.68,(t,1H,J=9.9Hz),1.91(dd,1H,J=5.4Hz,J=8.9Hz),2.04-2.13(m,1H),2.15-2.49(m,2H),2.67(d,1H,J=10.3Hz),2.78(d,2H,J=5.4Hz),3.25(dd,1H, J=4.5Hz,J=8.9Hz),3.47(dd,2H,J=4.5Hz,J=17.4Hz),4.15-4.22(m,1H),4.73(bs,1H),7.23-7.318(m,5H)；¹³C NMR(75 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 39.74,51.34,52.64,57.61,60.72,62.56,63.16,68.46,127.26,128.54,129.2,138.84；MS(ESI)m/z 233(M+H)⁺。

實例19E

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇

在壓力瓶中將(7R,8aS)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(實例19D，1 g，4.30 mmol)與乙醇(10 mL)之混合物添加至濕潤的20%披氫氧化鈀之碳(0.100 g)中。在50℃下在30 psi氫氣下攪拌混合物16小時。經由耐綸膜過濾混合物，得到粗中間物(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇。根據實例17E中所述程序(用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇)製備標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.43-1.58(m,2H),1.97(m,2H),2.10-2.35(m,3H),2.90(m,1H),3.20(m,1H),3.62(m,1H),3.77(m,1H),4.14(m,1H),4.80(m,1H),7.92(m,2H),8.10(m,2H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)⁺。

實例20

(7R,8aS)-2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例17中所述程序(用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)接著根據實例18中之程序(用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-環丙基吡)來製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.88(m,2H),2.22-2.32(m,3H),2.60(m,1H),2.92(m,1H),3.00(m,1H),3.67(m,2H),3.88(m,1H),5.28(m,1H),7.03(d,1H,J=7Hz),7.15(m,2H),7.48(d,1H,J=7Hz),7.74(m 1H),7.97(m,1H)；MS(ESI)m/z 530(M+H)⁺。

實例21

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向實例19(350 mg，1 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.6 mL，1 M，於四氫呋喃中，1.6 mmol)，接著添加2-溴-5-環丙基吡(239 mg，1.0 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2天。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.70-1.95(m,2H),2.08-2.40(m,6H),2.98(m,1H),3.57(m,1H),3.69(m,IH),3.82(m,1H),5.20(m,1H),7.92(m,2H),8.15(m,4H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例22

(7R,8aS)-7-(吡-2-基氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2-氯吡代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.70-1.95(m,2H),2.08-2.42(m,5H),2.99(m,1H),3.57(m,1H),3.69(m,1H),3.83(m,1H),5.23(m,1H),7.93(m,2H),8.15(m,4H),8.35(s,1H)；MS(ESI)m/z 429(M+H)⁺。

實例23

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2-溴-6-環丙基吡代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.96(m,2H),1.75(m,1H),1.90(m,1H),2.08-2.40(m,6H),2.99(m,1H),3.51(m,1H),3.68(m,1H),3.82(m,1H),5.17(m,1H),7.93(m,3H),8.15(m,3H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例24

(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇

標題化合物根據實例17中所述程序(用(7R,8aS)八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.46- 1.58(m,2H),1.97(m,2H),2.12-2.36(m,3H),2.90(m,1H),3.21(m,1H),3.61(m,1H),3.76(m,1H),4.14(m,1H),4.81(m,1H),7.96(d,2H,J=7 Hz),8.04(d,2H,J=7 Hz)；MS(ESI)m/z 351(M+H)⁺。

實例25

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例24代替實例17)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(to,2H),0.92(m,2H),1.73-1.92(m,2H),2.08-2.40(m,6H),2.98(m,1H),3.57(m,1H),3.65(m,1H),3.80(m,1H),5.20(m,1H),7.96(d,2H,J=7 Hz),8.03(s,1H),8.06(d,2H,J=7 Hz)；8.14(s,1H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例26

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例24代替實例17且用2-溴-6-環丙基吡代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.89(m,2H),0.98(m,2H),1.75(m,1H),1.90(m,1H),2.08-2.40(m,6H),2.99(m,1H),3.52(m,1H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),5.17(m,1H),8.00(m,5H),8.18(s,1H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例27

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例27A

(7R,8aS)-2-苯甲基-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

在室溫下向於四氫呋喃(60 mL)中之(7R,8aS)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(實例19D，2.323 g，10 mmol)中添加第三丁醇鉀(14 mL，1 M，於四氫呋喃中)。10分鐘之後，添加於四氫呋喃(3 mL)中之2-溴-5-環丙基吡(2.249 g，11.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2天。濃縮混合物，且用二氯甲烷(200 ml)稀釋。用水(30 mL)洗滌此溶液，經硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮有機相。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.78(m,3H),2.08-2.38(m,5H),2.70(m,1H),2.83(m,2H),3.53(m,3H),5.24(m,1H),7.28(m,5H),8.12(m,2H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)⁺。

實例27B

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

向100 mL壓力瓶中添加於四氫呋喃(20 mL)中之實例27A(2.78 g，7.94 mmol)及20%披氫氧化鈀之碳(0.22 g，1.59 mmol)。在50℃下在30 psi氫氣下攪拌混合物16小時。經由耐綸膜過濾混合物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.81(m,2H),0.93(m,2H),1.75(m,2H),2.04-2.28(m,6H),2.57(m,1H),2.80(m,2H),2.95(1H),3.53(m,3H),5.20(m,1H),8.16(m,2H)；MS(ESI)m/z 261(M+H)⁺。

實例27C

向實例27B(50 mg，0.192 mmol)及三乙胺(29.2 mg，0.288 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(47 mg，1.92 mmol)。於室溫下攪拌混合物16小時。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷=4：1)純化混合物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.92(m,2H),8.15(m,4H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例28

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m, 2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.65(d,J=7Hz,2H),7.90(d,J=7Hz,2H),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 485(M+H)⁺。

實例29

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(二氟)甲氧基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用4-(二氟甲氧基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H)₅ 2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.42(d,J=7Hz,2H),7.82(d,J=7Hz,2H),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 467(M+H)⁺。

實例30

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(二氟甲氧基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用3-(二氟甲氧基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.20-7.70(m,4H),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 467(M+H)⁺。

實例31

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用2-氟苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.82(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.47(m,2H),7.80(m,2H),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)⁺。

實例32

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用2-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.82(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.80(m,1H),8.02(m,1H),8.15(s,2H),8.22(m,1H)；MS(ESI)m/z 487(M+H)⁺。

實例33

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-呋喃基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用呋喃-2-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ ppm 0.82(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),6.76(m,1H),7.22(m,1H),8.05(m,1H),8.10(s,2H)；MS(ESI)m/z 391(M+H)⁺。

實例34

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲氧基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用3-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.84(m,2H),2.09(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,2H),3.82(m,1H),5.25(m,1H),7.70(m,1H),7.81(m,3H),8.10(s,2H)；MS(ESI)m/z 485(M+H)⁺。

實例35

(8R ^＊,8aS ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例35A

4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯

在約25℃下，在N₂氛圍下伴隨攪拌向哌-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯鹽酸鹽(200 g，0.82 mol)於甲醇(1 L)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(214 g，2.46 mol)，且在70℃下回流反應混合物48小時。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(1.2 L)與水(2 L)之間。分離有機層且用水(1 L×2)及鹽水(500 mL)洗滌，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-40%乙酸乙酯/石油醚純化所得粗產物，得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 11.43(s,9H),2.20-2.34(m,1H),2.35-2.46(m,1H),2.48(t,2H,J=7.2 Hz),2.76-2.90(m,1H),2.90-3.12(m,2H),3.12-3.30(m,1H),3.32(t,1H,J=4.5 Hz),3.35-3.44(m,1H),3.67(s,3H),3.71(s,3H)3.83-3.94(m,1H)。

實例35B

8-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2,7(1H)-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯

在0-5℃下，在N₂氛圍下經30分鐘伴隨攪拌向4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(實例35A，180 g，0.545 mol)於四氫呋喃(1.3 L)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(98 g，0.872 mol)。於周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。接著用飽和氯化銨水溶液(500 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(1 L)萃取。分離有機層，用鹽水(500 mL)洗滌，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H),2.28-2.35(m,2H),2.65-2.83(m,1H),2.83-3.12(m,3H),3.43(t,1H,J=8.4 Hz),3.61(t,1H,J=8.4 Hz),3.78(s,3H),3.98-4.20(bs,1H),4.20-4.45(bs,1H)。

實例35C

8-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

將8-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2,7(1H)-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯(實例35B，131 g，0.44 mol)、二甲亞碸(530 mL)、NaCl(25.6 g，0.44 mol)與水(32 g，1.75 mol)之混合物加熱至130℃且維持在此溫度下2小時。冷卻反應混合物，用水(1 L)稀釋且用乙酸乙酯(1 L×2)萃取。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。經由矽膠，用30-40%乙酸乙酯/石油醚溶離層析殘餘物，得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H),2.23-2.42(m,3H),2.47-2.60(m,1H),2.60-2.78(m,1H),2.82-2.98(m,1H),3.02-3.10(m,1H),3.32-3.40(m,1H),3.65-3.85(m,1H),3.99-4.20(bs,1H),4.20-4.45(bs,1H)。

實例35D

(8R ^＊,8aS ^＊)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

在約0℃下向實例35C(46 g，0.192 mol)於甲醇(460 mL)中之溶液中添加NaBH₄(13 g，0.345 mol)，且在周圍溫度下攪拌混合物1小時。用氯化銨飽和溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除揮發物。將所得殘餘物分配於乙酸乙酯(500 mL)與水(250 mL)之間。分離有機層，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5-6%甲醇/氯仿純化所得物質，得到第一溶離產物(實例36A，5.3 g)及第二溶離產物(實例35D，5.1 g)，連同20 g非對映異構體之混合物。

藉由重複層析程序收集更多實例36A。非對映異構體之混合物(用實例35D富集)衍生成為苯甲醯基衍生物且如下所述分離。

實例35E

(8R^＊,8aS^＊)-8-(苯甲醯氧基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

在0℃及N₂氛圍下向非對映異構體實例35D與實例36A(33 g，0.136 mol)之混合物於二氯甲烷及吡啶(1：1，300 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(4 g，0.034 mol)，接著添加苯甲醯氯(30 g，0.163 mol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著濃縮移除揮發物。將殘餘物添加至乙酸乙酯(500 mL)中，接著用水(250 mL×2)、5%檸檬酸水溶液(250 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠，使用20%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物，得到第一溶離化合物(實例35E，在皂化後發現為實例35D，13.5 g)及實例35E與其非對映異構體之混合物(15 g)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H),1.72-1.88(m,1H),2.18-2.32(m,2H),2.40-2.60(m,2H),2.63-2.85(m,1H),2.85-3.06(m,2H),3.06-3.18(m,1H),4.06(bs,1H),3.38(bs,1H),5.02-5.12(m,1H),7.46(t,2H,.7=7.5 Hz),7.9(t,1H,J=7.5 Hz),8.06(d,2H,J=7.5 Hz)。

非對映異構酯之混合物經受進一步層析製程，獲得額外量之各非對映異構體。

實例35D(來自實例35E之皂化反應)

(8R ^＊ ,8aS ^＊ )-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向實例35E(8 g，0.023 mol)於甲醇(25mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(14.5 g，0.129 mol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。濃縮反應混合物，用5%檸檬酸水溶液(100 mL)稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取混合物。丟棄合併有機層。使用K₂CO₃鹼化水層至pH 8-9且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。經由Na₂SO₄乾燥合併有機層且濃縮得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H),1.56-1.69(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.10-2.35(m,3H),2.35-2.48(m,1H),2.52-2.72(m,1H),2.78-2.97(m,2H),3.03(dt,1H,J=17.1,2.4 Hz),3.92-4.15(m,2H),4.32(bs,1H)。

相同程序應用於非對映異構體以提供額外實例36A。

實例35F

(8R ^＊,8aS ^＊)-8-(5-氯吡啶-2-基氧基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

用乾燥四氫呋喃(5 mL)中之第三丁醇鉀(0.987 g，8.80 mmol)處理(8R ^＊,8aS ^＊)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例35D，0.969 g，4.0 mmol)及2,5-二氯吡啶(0.651 g，4.40 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌16小時。冷卻混合物至室溫之後，經由HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇溶離，UV=222 nm)純化混合物，得到第三丁氧羰基保護之產物8-(5-氯吡啶-2-基氧基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯。將此第三丁氧羰基化合物溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮混合物，接著經由HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇溶離，UV=220 nm)純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 1.72-1.86(m,1 H),2.08-2.22(m,3 H),2.31-2.45(m,1 H),2.69-2.80(m,2 H),2.87-2.98(m,1 H),2.99-3.21(m,3 H),5.51(ddd,1H,J=7,4,2 Hz),6.77(d,1H,J=9 Hz),7.65(dd,1H,J=8,2 Hz),8.07(d,1H,J=2 Hz)；MS(DCI)m/z 254(M+H)⁺。

實例35G

向實例35F(120 mg，0.473 mmol)於乾燥CH₂Cl₂中之混合物中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(139 mg，0.568 mmol)，接著添加三乙胺(0.3 mL)。在室溫下攪拌生成的混合物16小時，接著藉由製備型HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇溶離，UV=222 nm)純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 1.65-1.78(m,1 H),2.29-2.55(m,6 H),2.98-3.09(m,2 H),3.72-3.82(m,1 H),4.04(ddd,1H, J=17,9,1 Hz),4.94-5.04(m,1 H),6.81(d,1H,J=8 Hz),7.68(dd,1H,J=8,2 Hz),7.84(t,1H,J=8 Hz),7.98-8.10(m,4 H)；MS(DCI)m/z 462(M+H)⁺。

實例36

(8R ^＊,8aR ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

(8R ^＊,8aR ^＊)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

如實例35A至35D中所述製備標題化合物。於實例35D中獲得呈較快溶離之非對映異構體形式之實例36A。使用實例35E中所述程序，接著實例35D中所述皂化反應程序獲得額外量之實例36A。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H),1.68-1.85(m,2H),1.85-2.00(bs,1H),2.00-2.17(m,2H),2.18-2.30(m,1H),2.78-2.98(m,2H),3.03(d,1H,J=11.1 Hz),3.20(dt,1H,J=17.7,2.4 Hz),4.07(bs,1H),4.15-4.32(m,2H)。

(8R ^＊,8aR ^＊)-8-(5-氯吡啶-2-基氧基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

用乾燥四氫呋喃(5 mL)中之第三丁醇鉀(0.987 g，8.80 mmol)處理(8R ^＊,8aR ^＊)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例36A，0.969 g，4.0 mmol)及2,5-二氯吡啶(0.651 g，4.40 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌16小時。冷卻混合物至室溫之後，經由HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇溶離，UV=222 nm)純化混合物，得到第三丁氧羰基保護之產物(8R ^＊,8aR ^＊)-8-(5-氯吡啶-2-基氧基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯。將此第三丁氧羰基化合物溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮混合物，接著經由HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇溶離，UV=222 nm)純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 1.72-1.86(m,1 H),2.08-2.22(m,3 H),2.31-2.45(m,1 H),2.69-2.80(m,2 H),2.87-2.98(m,1 H),2.99-3.21(m,3 H),5.51(ddd,1H,J=7,4,2 Hz),6.77(d,1H,J=9 Hz),7.65(dd,1H,J=8,2 Hz),8.07(d,1H,J=2 Hz)；MS(DCI)m/z 254(M+H)⁺。

實例36C

標題化合物根據實例35G中所述程序(用實例36B代替實例35F)製備。¹H NMR(300 MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 1.74-1.88(m,1 H),2.12-2.49(m,6 H),3.09-3.18(m,2 H),3.76(dd,1H,,J=11,2 Hz),3.89(d,1H,J=8 Hz),5.54(ddd,1H,J=7,4,2 Hz),6.65(d,1H,J=8 Hz),7.65(dd,1H,J=8,2 Hz),7.82(t,1H,J=7 Hz),7.90(s,1 H),7.95-8.02(m,2 H),8.12(d,1H,J=2 Hz)；MS(DCI)m/z 462(M+H)⁺。

實例37

(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

實例37A

(7S,8aS)-7-(二苯甲基胺甲醯基)六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向(7S,8aS)-2-(第三丁氧羰基)八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲酸(80 mg，0.296 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(68.9 mg，0.444 mmol)及羥基苯并三唑水合物(40.0 mg，0.296 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，接著添加二苯基甲胺(54.2 mg，0.296 mmol)。攪拌3天之後，將混合物傾入水(10 mL)中。用二氯甲烷(3×5 mL)萃取混合物。濃縮有機部份，且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇=25：1)純化殘餘物得到標題化合物。MS(ESI)m/z 436(M+H)⁺。

實例37B

(7S,8aS)-N-二苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

向於二氯甲烷(0.5 mL)中之實例37A(109 mg，0.25 mmol)中添加鹽酸(0.5 mL，4 N，於二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI)m/z 336(M+H)⁺。

實例37C

(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

向實例37B(50 mg，0.134 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(32.9 mg，0.134 mmol)，接著添加三乙胺(0.2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇=50：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.58(m,1H),2.03(m,1H),2.27-2.41(m,5H),2.86(m,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),3.78(m,1H),3.90(m,1H),6.10(m,1H),7.08(m,2H),7.15(m,4H),7.26(m,4H),7.70(m,1H),7.90(m,3H),8.00(s,1H)；MS(ESI)m/z 544(M+H)⁺。

實例38

(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

標題化合物根據實例37C中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 1.25(m,1H),2.03(m,1H),2.27-2.41(m,5H),2.86(m,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),3.78(m,1H),3.90(m,1H),6.10(m,1H),7.10(m,5H),7.26(m,5H),7.84(m,2H),7.87(m,2H)；MS(ESI)m/z 544(M+H)⁺。

實例39

(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

標題化合物根據實例37C中所述程序(用4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.25(m,1H),2.03(m,1H),2.27-2.41(m,5H),2.86(m,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),3.78(m,1H),3.90(m,1H),6.10(m,1H),7.10(m,5H),7.26(m,5H),7.97(m,3H)；MS(ESI)m/z 562(M+H)⁺。

實例40

(7S,8aS)-N-(4,4,4-三氟丁基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺

標題化合物根據實例37中所述程序(用4,4,4-三氟丁-1-胺代替二苯基甲胺)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.50-2.50(m,11H),3.18(m,5H),3.85(m,2H),7.71(m,1H),7.88(m,1H),7.96(m,1H),8.03(s,1H)；MS(ESI)m/z 488(M+H)⁺。

實例41

(7S,8aS)-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

在周圍溫度下向實例19(92 mg，0.26 mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(47 mg，0.26 mmol)及三苯膦(104 mg，0.396 mmol)於無水四氫呋喃(1.2 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.080 mL，0.39 mmol)。攪拌反應16小時，接著濃縮混合物。經由急驟層析(0%至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。用乙醚濕磨此物質且傾析溶劑。乾燥所得固體，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.40-1.27(m,1H),2.23-2.02(m,3H),2.47-2.35 (m,3H),3.08-2.95(m,2H),3.67(d,1H,J=11 Hz),3.82(d,1H,J=10 Hz),4.90-4.79(m,1H),6.90(d,2H,J=9 Hz),7.24(d,2H,J=8 Hz),7.91(t,1H,J=8 Hz),7.98(s,1H),8.08(d,1H,J=8.0),8.14(d,1H,J=8 Hz)；MS(ESI+)m/z 511(M+H)⁺。

實例42

(7S,8aS)-7-(4-第三丁基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例41中所述程序(用4-第三丁基苯酚代替4-(三氟甲氧基)苯酚)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.22(s,9H),1.38-1.26(m,1H),2.22-2.01(m,3H),2.48-2.33(m,3H),3.06-2.93(m,2H),3.66(d,1H,J=11 Hz),3.81(d,1H,J=10 Hz),4.83-4.72(m,1H),6.72(d,2H,J=9 Hz),7.24(d,2H,J=9 Hz),7.91(t,1H,J=8 Hz),7.97(s,1H),8.08(d,1H,J=8 Hz),8.14(d,1H,J=8 Hz)；MS(ESI+)m/z 483(M+H)⁺。

實例43

(7S,8aS)-7-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例41中所述程序(用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚代替4-(三氟甲氧基)苯酚)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.42-1.29(m,1H),2.24-2.02(m,3H),2.48-2.36(m,3H),3.09-2.94(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.89-3.78(m,1H),4.94-4.83(in,1H),6.98-6.89(m,2H), 7.08-7.03(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.98(s,1H),8.18-8.04(m,3H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H).

實例44

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向實例19(220 mg，0.628 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 mL，1 M，於四氫呋喃中，1 mmol)，接著添加3-氯-6-環丙基噠(121 mg，0.785 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。於室溫下攪拌混合物18小時。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.90-1.02(m,4H),1.78-1.92(m,2H),2.08-2.42(m,6H),2.99(m,1H),3.60(m,1H),3.65(m,1H),3.82(m,1H),5.35(m,1H),7.05(d,1H,J=5 Hz),7.42(d,1H,J=5 Hz),7.92(m,2H),8.12(m,2H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例45

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例17E中所述程序(用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)接著根據實例18中所述程序(用3-氯-6-環丙基噠代替2-溴-5-環丙基吡)來製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.93-1.03(m,4H),1.80(m,1H),1.92(m,1H),2.08-2.43(m,6H),2.99(m,1H),3.61(m,2H),3.81(m,1H),5.18(m,1H),7.05(d,1H,J=5 Hz),7.42(d,1H,J=5 Hz),7.96(d,2H,J=7 Hz),8.04(d,2H,J=7 Hz)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例46

(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例17E中所述程序(用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇)接著根據實例18中所述程序(用2-氯-4-環丙基嘧啶代替2-溴-5-環丙基吡)來製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.00(m,4H),1.76(m,1H),1.88(m,1H),2.08-2.42(m,6H),2.99(m,1H),3.51(m,1H),3.68(m,1H),3.82(m,1H),5.16(m,1H),7.05(d,1H,J=5 Hz),7.93(m,2H),8.11(m,2H),8.32(d,1H,J=5 Hz)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例47

(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例17E中所述程序(用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯- 1-磺醯氯)接著根據實例18中所述程序(用2-氯-4-環丙基嘧啶代替2-溴-5-環丙基吡)來製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.02(m,4H),1.75(m,1H),1.90(m,1H),2.05-2.43(m,6H),2.98(m,1H),3.51(m,1H),3.62(m,1H),3.81(m,1H),5.17(m,1H),7.05(d,1H,J=5 Hz),7.96(d,2H,J=7 Hz),8.04(d,2H,J=7 Hz),8.32(d,1H,J=5 Hz)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例48

1-(4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮

標題化合物根據實例27C中所述程序(用4-乙醯基苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.72(m,1H),1.90(m,1H),2.05-2.40(m,6H),2.64(s,3H),2.98(m,1H),3.55(m,1H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),5.20(m,1H),7.88(d,2H,J=7 Hz),8.11(s,2H),8.38(d,2H,J=7 Hz)；MS(ESI)m/z 443(M+H)⁺。

實例49

(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例49A

(7S,8aS)-7-(5-環丙基吡-2-基氧基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向(7S,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯(Wuxi Pharma，0.485 g，2 mmol)於四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.8 mL，1 M，於四氫呋喃中，2.8 mmol)，接著添加2-溴-5-環丙基吡(446 mg，2.24 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。於室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.39(s,9H),1.90(m,2H),2.09(m,1H),2.40(m,3H),2.90(m,2H),3.08(m,1H),3.28(m,1H),3.86-4.08(m,2H),5.27(m,1H),8.11(m,2H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)⁺。

實例49B

(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

向於二氯甲烷(2 mL)中之實例49A(640 mg，1.776 mmol)中添加鹽酸(3 mL，4 N，於二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮得到呈鹽酸鹽形式之化合物。MS(ESI)m/z 261(M+H)⁺。

實例49C

向實例49B(200 mg，0.674 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(198 mg，0.809 mmol)，接著添加三乙胺(0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1：1)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.38(m,1H),2.04-2.20(m,4H),2.42(m,3H),3.00(m,2H),3.66(m,1H),3.82(m,1H),5.20(m,1H),7.92(m,1H),7.98(m,1H),8.03(m,1H),8.11(m,3H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例50

(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例49C中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.38(m,1H),2.04-2.20(m,4H),2.42(m,3H),3.00(m,1H),3.57(m,1H),3.66(m,1H),3.82(m,1H),5.20(m,1H),7.80(m,2H),8.02(m,3H),8.11(s,1H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例51

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例27C中所述程序(用3-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.08-2.48(m,6H),3.00(m,1H),3.56(m,1H),3.68(m,1H),3.84(m,1H),5.20(m,1H),7.85(m,1H),8.00(m,1H),8.12(s,2H),8.17(m,1H)；MS (ESI)m/z 487(M+H)⁺。

實例52

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例27C中所述程序(用4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.90(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.06-2.48(m,6H),3.00(m,1H),3.56(m,1H),3.68(m,1H),3.84(m,1H),5.20(m,1H),7.85(m,1H),8.00(m,1H),8.11(s,2H),8.17(m,1H)；MS(ESI)m/z 487(M+H)⁺。

實例53

(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例27C中所述程序(用3-第三丁基苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.90(m,2H),1.32(s,9H),1.75(m,1H),1.88(m,1H),1.98-2.30(m,6H),3.00(m,1H),3.56(m,1H),3.68(m,1H),3.84(m,1H),5.20(m,1H),7.58(m,2H),7.67(s,1H),7.78(m,1H),8.11(s,2H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

實例54

(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例17中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)接著根據實例18中所述程序製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.92(m,2H),1.38(m,1H),2.04-2.20(m,4H),2.42(m,3H),3.57(m,1H),3.00(m,1H),3.66(m,1H),3.82(m,1H),5.20(m,1H),7.98(d,2H,J=7 Hz),8.03(d,2H,J=7 Hz),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例55

(7R,8aS)-2-[(3-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例27C中所述程序(用3-氯苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.90(m₅ 2H),1.75(m,1H),1.88(m,1H),1.98-2.30(m,6H)₅ 3.00(m,1H),3.56(m,1H),3.68(m,1H),3.84(m,1H),5.20(m,1H),7.65(m,2H),7.67(s,1H),7.82(m,1H),8.11(s,2H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺。

實例56

(7R,8aS)-2-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例27C中所述程序(用4-第三丁基苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.80(m,2H),0.90(m,2H),1.32(s,9H),1.75(m,1H),1.88(m,1H),1.98-2.35(m,6H),2.97 (m,1H),3.56(m,2H),3.77(m,1H),5.20(m,1H),7.62(s,4H),8.12(s,2H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

實例57

(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基-4-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

向來自實例27B之產物(30 mg，0.115 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯(36 mg，0.138 mmol)及二異丙基乙胺(0.040 mL，0.23 mmol)。於室溫下攪拌所得混合物90分鐘。添加水(2 mL)，且用二氯甲烷(2×2 mL)萃取混合物。經由Na₂SO₄乾燥合併有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物。用0-60%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度溶離，藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.00(m,4 H),1.38(s,9 H),1.73-1.87(m,1 H),1.91-2.03(m,2 H),2.08(t,J=10.51 Hz,1 H),2.31(dd,J=10.17,5.09 Hz,1 H),2.37-2.48(m,2 H),2.48-2.60(m,1 H),2.91-3.05(m,1 H),3.63(dd,J=10.17,6.78 Hz,1 H),3.68-3.76(m,1 H),3.83-3.90(m,1 H),3.90(s,3 H),5.23-5.35(m,1 H),6.94(d,J=9.16 Hz,1 H),7.57-7.66(m,2 H),7.91(d,J=1.36 Hz,1 H),8.02(d,J=1.70 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 487.1(M+H)⁺。

實例58

(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例58A

2-(苯甲硫基)-6-第三丁基吡啶

經2分鐘向苯甲基硫醇(0.22 mL，1.87 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M第三丁醇鉀於四氫呋喃(1.87 mL，1.87 mmol)中之溶液。向所得懸浮液中添加2-溴-6-第三丁基吡啶(0.20 g，0.93 mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物16小時。將冷卻混合物傾入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL)萃取，且經由Na₂SO₄乾燥乙酸乙酯層，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(使用己烷)進行純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.35(s,9 H),4.50(s,2 H),6.93-7.03(m,2 H),7.17-7.45(m,6 H)；MS(APCI)m/z 258.3(M+H)⁺。

實例58B

6-第三丁基吡啶-2-磺醯氯

向來自實例58A之產物(0.10 g，0.389 mmol)於乙酸(1 mL)中之溶液中添加水(0.5 mL)及N-氯丁二醯亞胺(0.21 g，1.55 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物90分鐘。藉由用乾燥N₂蒸發來移除揮發物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯(2×)之間。經由Na₂SO₄乾燥合併的乙酸乙酯萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到半固體，用己烷濕磨其。移除己烷層，且用己烷(2×)沖洗所得固體。合併經合併的己烷層且在真空中濃縮得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.43(s,9 H),7.68(d,J=7.54 Hz,1 H),7.82- 8.01(m,2 H)；MS(APCI)m/z 234.3(M+H)⁺。

實例58C

標題化合物使用實例57中所述程序(用來自實例58B之產物代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-0.98(m,4 H),1.39(s,9 H),1.74-1.90(m,1 H),1.90-2.03(m,2 H),2.27-2.60(m,3 H),2.60-2.73(m,1 H),2.90-3.06(m,2 H),3.67(dd,J=9.92,6.74 Hz,1 H),3.90(d,J=13.49 Hz,1 H),4.06(d,J=10.71 Hz,1 H),5.31(q,J=5.82 Hz,1 H),7.50(dd,J=7.54,1.19 Hz,1 H),7.71-7.84(m,2 H),7.92(d,J=1.59 Hz,1 H),8.03(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 458.0(M+H)⁺。

實例59

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例58中所述程序(用4-(6-溴吡啶-2-基)嗎啉代替2-溴-6-第三丁基吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.86-1.01(m,4 H),1.72-1.89(m,1 H),1.91-2.03(m,2 H),2.28-2.61(m,4 H),2.84-3.04(m,2 H),3.50-3.59(m,4 H),3.67(dd,J=9.92,6.74 Hz,1 H),3.77-3.92(m,5 H),3.93-4.06(m,J=7.14 Hz,1 H),5.25-5.37(m,1 H),6.76(d,J=8.73 Hz,1 H),7.17-7.25(m,1 H),7.63(dd,J=8.53,7.34 Hz,1 H),7.92(d,J=1.59 Hz,1 H),8.03 (d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 487.1(M+H)⁺。

實例60

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(哌啶-1-基)吡-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例58中所述程序(用2-溴-6-(哌啶-1-基)吡啶代替2-溴-6-第三丁基吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-0.99(m,4 H),1.59-1.70(m,6 H),1.74-1.90(m,1 H),1.90-2.03(m,2 H),2.27-2.65(m,4 H),2.83-3.07(m,2 H),3.50-3.61(m,4 H),3.66(dd,J=9.83,6.78 Hz,1 H),3.78-3.91(m,1 H),3.96-4.07(m,1 H),5.22-5.41(m,1 H),6.74(d,J=8.48 Hz,1 H),7.13(d,J=6.78 Hz,1 H),7.54(dd,J=8.65,7.29 Hz,1 H),7.92(d,J=1.36 Hz,1 H),8.03(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 485.1(M+H)⁺。

實例61

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例58中所述程序(用2-溴-6-(吡咯啶-1-基)吡啶代替2-溴-6-第三丁基吡啶)製備。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-0.99(m,4 H),1.75-1.91(m,1 H),1.90-2.08(m,6 H),2.34(dd,J=9.91,5.16 Hz,1 H),2.38-2.61(m,2 H),2.61-2.74(m,1 H),2.92-3.10(m,2 H),3.39-3.55(m,J=6.54,6.54 Hz,4 H),3.67(dd,J=10.11,6.94 Hz,1 H),3.87(d,J=13.09 Hz,1 H),4.01(d,J=10.71 Hz,1 H), 5.25-5.38(m,1 H),6.46(d,J=8.33 Hz,1 H),7.11(d,J=7.14 Hz,1 H),7.53(dd,J=8.53,7.34 Hz,1 H),7.92(d,J=1.59 Hz,1 H),8.03(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 471.1(M+H)⁺。

實例62

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例110中所述程序(用2,4-二氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-0.98(m,4 H),1.75-1.89(m,1 H),1.91-2.03(m,2 H),2.28-2.60(m,4 H),2.68-2.82(m,1 H),2.95-3.05(m,1 H),3.67(dd,J=10.17,6.78 Hz,1 H),3.80(dd,J=10.51,1.36 Hz,1 H),3.94(d,J=10.85 Hz,1 H),5.24-5.37(m,1 H),6.90-7.05(m,2 H),7.82-7.92(m,1 H),7.92(d,J=1.36 Hz,1 H),8.02(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 437.0(M+H)⁺。

實例63

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例58中所述程序(用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-6-第三丁基吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-0.99(m,4 H),1.76-1.91(m,1 H),1.92-2.04(m,2 H),2.35(dd,J=10.17,5.09 Hz,1 H),2.39-2.60(m,2 H),2.59-2.69(m,1 H),2.90-3.07(m,2 H),3.68(dd, J=10.17,6.78 Hz,1 H),3.87-3.95(m,1 H),4.01-4.11(m,1 H),5.25-5.37(m,1 H),7.71(dd,J=4.92,0.85 Hz,1 H),7.92(d,J=1.36 Hz,1 H),8.03(d,J=1.36 Hz,1 H),8.14-8.18(m,J=0.68 Hz,1 H),8.90(d,J=4.75 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 470.0(M+H)⁺。

實例64

3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-5-(三氟甲基)苯甲腈

實例64A

(7R,8aS)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例57中所述程序(用3-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-1.00(m,4 H),1.75-1.90(m,1 H),1.91-2.05(m,2 H),2.16(t,J=10.51 Hz,1 H),2.34(dd,J=10.31,5.16 Hz,1 H),2.39-2.64(m,3 H),2.98-3.08(m,1 H),3.66(dd,J=10.31,6.74 Hz,1 H),3.74-3.81(m,1 H),3.86-3.98(m,J=9.52 Hz,1 H),5.23-5.36(m,1 H),7.92(d,J=1.59 Hz,1 H),7.93(s,1 H),7.98(s,1 H),8.03(d,J=1.59 Hz,1 H),8.08(s,1 H)。

實例64B

3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)基]磺醯基}-5-(三氟甲基)苯甲腈

向來自實例64A之產物(30 mg，0.055 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(10 mg，0.11 mmol)，且在130℃下攪拌所得混合物16小時。將冷卻混合物分配於水與乙酸乙酯(3×)之間，且經由Na₂SO₄乾燥合併有機層，過濾且在真空中濃縮。使用0-60%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.00(m,4 H),1.74-1.90(m,1 H),1.91-2.07(m,2 H),2.19(t,J=10.34 Hz,1 H),2.34(dd,J=10.17,5.09 Hz,1 H),2.39-2.63(m,3 H),2.98-3.10(m,1 H),3.66(dd,J=10.17,6.78 Hz,1 H),3.80(dd,J=10.17,1.70 Hz,1 H),3.88-3.99(m,1 H),5.24-5.36(m,1 H),7.92(d,J=1.36 Hz,1 H),8.03(d,J=1.36 Hz,1 H),8.11-8.14(m,J=1.02 Hz,1 H),8.17-8.26(m,J=4.07,1.02 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 494.0(M+H)⁺。

實例65

4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-(三氟甲基)苯甲腈

標題化合物使用實例64中所述程序(用4-溴-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.00(m,4 H),1.72-1.90(111,1 H),1.91-2.07(m,2 H),2.18(t,J=10.31 Hz,1 H),2.34(dd,J=9.92,5.16 Hz,1 H),2.39-2.63(m,3 H),2.97-3.08(m,1 H),3.66(dd,J=10.31,6.74 Hz,1 H),3.76-3.83(m,1 H),3.89-3.99(m,1 H),5.22-5.36(m,1 H),7.91(d,J=1.59 Hz,1 H),8.01-8.10(m,3 H),8.13-8.17(m, J=0.79 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 494.0(M+H)⁺。

實例66

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例57中所述程序(用6-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.90-0.98(m,4 H),1.76-2.07(m,3 H),2.25-2.85(m,4 H),2.94-3.19(m,2 H),3.58-3.80(m,1 H),3.93(d,J=12.7 Hz,1 H),4.07(d,J=11.5 Hz,1 H),5.34(q,J=5.9 Hz,1 H),7.82-7.90(m,1 H),7.93(d,J=1.2 Hz,1 H),8.03(d,J=1.2 Hz,1 H),8.10-8.14(m,2 H)；MS(ESI)m/z 470.1(M+H)⁺。

實例67

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例57中所述程序(用5-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.83-1.03(m,4 H),1.75-1.91(m,1 H),1.92-2.05(m,2 H),2.29-2.73(m,4 H),2.88-3.10(m,2 H),3.68(dd,J=9.8,6.8 Hz,1 H),3.84-3.96(m,1 H),4.00-4.11(m,J=8.8,2.0 Hz,1 H),5.24-5.38(m,1 H),7.92(d,J=1.4 Hz,1 H),8.03(d,J=1.4 Hz,1 H),8.05-8.11(m,1 H),8.14-8.20(m,1 H),8.96(d,J=1.4 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 470.0(M+H)⁺。

實例68

2-氯-5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物使用實例57中所述程序(用4-氯-3-氰基苯-1-磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.90-0.98(m,4 H),1.70-1.88(m,1 H),1.91-2.04(m,2 H),2.17(t,J=10.5 Hz,1 H),2.33(dd,J=9.9,5.2 Hz,1 H),2.38-2.63(m,3 H),3.01(d,J=10.3 Hz,1 H),3.65(dd,J=9.9,6.7 Hz,1 H),3.76(d,J=10.3 Hz,1 H),3.91(d,J=9.9 Hz,1 H),5.18-5.43(m,1 H),7.51(d,J=8.3 Hz,1 H),7.92(d,J=1.2 Hz,1 H),7.99(dd,J=8.3,2.8 Hz,1 H),8.03(d,J=1.6 Hz,1 H),8.77(d,J=2.4 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 436.0(M+H)⁺。

實例69

(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例69A

(7R,8aS)-2-苯甲基-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向(7R,8aS)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(實例19D，0.103 g，0.443 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加1.0 M第三丁醇鉀於四氫呋喃(0.665 mL，0.665 mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌所得懸浮液5分鐘。添加5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.137 g，0.829 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且經由無水硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。使用0-95%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。MS(APCI)m/z 378.4(M+H)⁺。

實例69B

(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡

使來自實例69A之產物(92 mg，0.244 mmol)經受實例27B中所述之程序，得到標題化合物。MS(APCI)m/z 288.3(M+H)⁺。

實例69C

使來自實例69B之產物(48 mg，0.167 mmol)經受實例27C中所述程序(用6-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.78-1.94(m,1 H),1.95-2.07(m,1 H),2.41-2.68(m,3 H),2.75(t,J=10.9 Hz,1 H),2.97-3.17(m,2 H),3.69(dd,J=9.7,6.5 Hz,1 H),3.89-4.00(m,1 H),4.09(dd,J=11.5,2.0 Hz,1 H),4.80-5.01(m,1 H),7.21(dd,J=8.7,2.4 Hz,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.81-7.91(m,1 H),8.09-8.16(m,2 H),8.32(d,J=2.8 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 497.0(M+H)⁺。

實例70

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向來自實例27B之產物(28 mg，0.11 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.023 mL，0.164 mmol)及6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯(32 mg，0.120 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將混合物分配於水與二氯甲烷(3×)之間，且在真空中濃縮合併有機層。使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之溶劑梯度，藉由C-18矽膠上之管柱層析純化粗產物。彙聚含有純產物之溶離份且藉由蒸發濃縮，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.86-1.09(m,4 H),1.91-2.10(m,1 H),2.31-3.49(m,11 H),3.64-3.73(m,4 H),3.79-3.87(m,4 H),5.44-5.65(m,1 H),6.63(d,J=9.2 Hz,1 H),7.70(dd,J=9.2,2.7 Hz,1 H),7.94(d,J=1.4 Hz,1 H),8.10(d,J=1.4 Hz,1 H),8.51(d,J=2.7 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 487.1(M+H)⁺。

實例71

(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用5-第三丁基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.92-1.01(m,4 H),1.31(s,9 H),1.91-2.08(m,2 H),2.25-2.57 (m,2 H),2.75-3.81(m,7 H),3.92(s,3 H),3.94-4.60(m,3 H),5.46-5.64(m,1 H),6.97(d,J=8.7 Hz,1 H),7.57(dd,J=8.7,2.8 Hz,1 H),7.87(d,J=2.4 Hz,1 H),7.93(d,J=1.6 Hz,1 H),8.08(d,J=1.2 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 487.1(M+H)⁺。實例72

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-甲基-2-噻吩基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用5-甲基噻吩-2-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.92-1.02(m,4 H),1.93-2.06(m,2 H),2.30-2.51(m,3 H),2.55(s,3 H),2.79-4.55(m,7 H),5.46-5.59(m,1 H),6.84(dd,J=3.8,1.0 Hz,1 H),7.39(d,J=4.0 Hz,1 H),7.93(d,J=1.6 Hz,1 H),8.08(d,J=1.6 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 421.0(M+H)⁺。

實例73

(7R,8aS)-2-[(5-溴吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用5-溴吡啶-3-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.02(m,4 H),1.74-2.67(m,10 H),3.03(d,J=11.1 Hz,1 H),3.66(dd,J=9.9,6.7 Hz,1 H),3.78(d,J=10.7 Hz,1 H),3.93(d,J=10.3 Hz,1 H),5.30(q,J=6.1 Hz,1 H),7.92(d,J=1.2 Hz,1 H),8.03(d,J=1.2 Hz, 1 H),8.18(t,J=2.2 Hz,1 H),8.89(t,J=2.2 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 479.9(M+H)⁺。

實例74

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-環丙基吡啶-3-基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

藉由用N₂鼓泡為來自實例73之產物(21 mg，0.044 mmol)、環丙基酉朋酸(4.9 mg，0.057 mmol)、三環己基膦(1.2 mg，4.39 μmol)及磷酸三鉀(33 mg，0.154 mmol)於甲苯(0.5 mL)與水(0.100 mL)中之懸浮液除氣10分鐘。添加乙酸鈀(II)(0.49 mg，2.2 μmol)，且用N₂為混合物進一步除氣15分鐘，且密封反應容器並在100℃下攪拌混合物3.5小時。用乙酸乙酯稀釋冷卻混合物且用水洗滌。經由無水硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之溶劑梯度，藉由C-18矽膠上之管柱層析純化其。彙聚含有純產物之溶離份且藉由蒸發濃縮，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.80-0.89(m,2 H),0.92-1.02(m,4 H),1.14-1.23(m,2 H),1.91-2.09(m,3 H),2.91-3.38(m,J=10.3 Hz,4 H),3.49-3.73(m,2 H),3.71-3.94(m,1 H),3.93-4.14(m,1 H),4.14-4.38(m,1 H),5.45-5.63(m,1 H),7.66(t,J=2.2 Hz,1 H),7.93(d,J=1.2 Hz,1 H),8.09(d,J=l.2 Hz,1 H),8.65(d,J=2.0 Hz,1 H),8.78(d,J=2.0 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 442.0(M+H)⁺。

實例75

(7R,8aS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例27C中所述程序(用6-氯吡啶-3-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.90-0.98(m,4 H),1.70-1.88(m,1 H),1.91-2.04(m,2 H),2.17(t,J=10.5 Hz,1 H),2.33(dd,J=9.9,5.2 Hz,1 H),2.38-2.63(m,3 H),3.01(d,J=10.3 Hz,1 H),3.65(dd,J=9.9,6.7 Hz,1 H),3.76(d,J=10.3 Hz,1 H),3.91(d,J=9.9 Hz,1 H),5.18-5.43(m,1 H),7.51(d,J=8.3 Hz,1 H),7.92(d,J=1.2 Hz,1 H),7.99(dd,J=8.3,2.8 Hz,1 H),8.03(d,J=1.6 Hz,1 H),8.77(d,J=2.4 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 436.0(M+H)⁺。

實例76

5-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑

標題化合物根據實例41中所述程序(用苯并[d]噁唑-5-醇代替4-(三氟甲氧基)苯酚)製備。藉由矽膠層析(首先用4%CH₃OH/CH₂Cl₂，接著第二次用40%至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.65(s,1H),8.18-8.03(m,2H),7.98(s,1H),7.92(t,J=7.8,1H),7.62(d,J=8.9,1H),7.22(d,J=2.5,1H),6.90(dd,J=8.9,2.5,1H),4.95-4.84(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.73-3.60(m,1H),3.11-2.94(m,2H),2.59-2.38(m,3H),2.24-2.03(m,3H),1.46-1.29(m,1H)；MS(ESI+)m/z 468 (M+H)⁺。

實例77

(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

在周圍溫度下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.085 mL，0.440 mmol)逐滴添加至實例19(140 mg，0.400 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(71 mg，0.44 mmol)及聚合物支撐之三苯膦(3 mmol/g，147 mg，0.440 mmol)於無水四氫呋喃(1.5 mL)中之混合物中。攪拌反應混合物18小時，接著過濾至乙酸乙酯與H₂O之混合物中。用鹽水洗滌分離之有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.33(d,J=2.8,1H),8.14(d,J=7.9,1H),8.08(d,J=7.9,1H),7.98(s,1H),7.91(t,J=7.8,1H),7.80(d,J=8.7,1H),7.49(dd,J=8.7,2.7,1H),5.07-4.98(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.61-2.38(m,3H),2.25-2.04(m,3H),1.44-1.31(m,1H)；MS(ESI+)m/z 496(M+H)⁺。

實例78

2-甲基-6-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑

經由注射器向實例19(138 mg，0.394 mmol)、2-甲基苯丙[d]噁唑-6-醇(88 mg，0.59 mmol)及聚合物支撐之三苯膦(3 mmol/g，197 mg，0.591 mmol)於無水四氫呋喃(1.5 mL) 中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.11 mL，0.59 mmol)。攪拌反應混合物18小時，接著經由玻璃絨過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.14(d,J=8.6,1H),8.12-8.05(m,1H),7.98(bs,1H),7.92(t,J=7.8,1H),7.47(d,J=8.6,1H),7.15(d,J=2.3,1H),6.79(dd,J=8.6,2.4,1H),4.93-4.83(m,1H),3.83(bd,J=10.3,1H),3.67(bd,J=11.2,1H),3.09-2.97(m,2H),2.81-2.60(m,1H),2.54(s,3H),2.47-2.38(m,2H),2.24-2.01(m,3H),1.42-1.29(m,1H)；MS(ESI+)m/z 482(M+H)⁺。

實例79

(7S,8aS)-7-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例78中所述程序(用4-氟-3-甲基苯酚代替2-甲基苯丙[d]噁唑-6-醇)製備。藉由層析(首先藉由矽膠；15%至50%乙酸乙酯/己烷及0%至5% CH₃OH/CH₂Cl₂，接著藉由逆相HPLC；Phenomenex® Luna® C8(2)5 μm 100Å AXIA管柱(30×75 mm)，梯度為乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)，流率為50 mL/min(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A))進行純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.23-8.09(m,J=16.8,7.9,2H),8.04(s,1H),7.97(t,J=7.8,1H), 7.05(t,J=9.1,1H),6.79(dd,J=6.3,3.0,1H),6.75-6.65(m,J=8.8,1H),5.10-4.94(m,1H),4.57-2.58(m,14H),1.85-1.39(m,1H)；MS(ESI+)m/z 459(M+H)⁺。

實例80

(7R,8aS)-7-[(5-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2-溴-5-甲基吡代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.06(m,3H),8.03(d,J=0.8,1H),7.99(s,1H),7.92(t,J=7.9,1H),5.25-5.15(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.55(dd,J=9.8,6.8,1H),3.02-2.93(m,1H),2.45-2.30(m,5H),2.30-2.23(m,1H),2.19(dd,J=9.8,5.2,1H),2.08(t,J=10.6,1H),1.87(ddd,J=13.6,5.9,1.6,1H),1.84-1.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z 443(M+H)⁺。

實例81

(7R,8aS)-7-[(6-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2-溴-6-甲基吡代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.04(m,4H),7.99(bs,1H),7.93(t,J=7.9,1H),5.29-5.18(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.57(dd,V=9.9,6.7,1H),3.06-2.95(m,1H),2.42-2.15(m,7H),2.09(t,J=10.5,1H), 1.91(ddd,J=13.6,5.9,1.9,1H),1.85-1.71(m,1H)；MS(ESI+)m/z 443(M+H)⁺。

實例82

(7R,8aS)-7-{[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

在周圍溫度下經由注射器向實例19(143 mg，0.408 mmol)於無水二甲亞碸(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀於四氫呋喃(0.57 mL，0.57 mmol)中之1.0 M溶液。攪拌5分鐘之後，添加2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶(98 mg，0.49 mmol)於二甲亞碸(1 mL)中之溶液。繼續進行反應6天，接著將混合物傾入H₂O中。用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌有機萃取物，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(50%至100%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.41-8.36(m,1H),8.19-8.11(m,1H),8.13-8.06(m,1H),7.99(d,J=1.8,1H),7.93(t,J=7.8,1H),7.81(d,J=3.0,1H),5.12-5.01(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.59(dd,J=9.8,6.6,1H),3.03-2.95(m,1H),2.44-2.16(m,4H),2.08(t,J=10.5,1H),2.01-1.74(m,2H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)⁺。

實例83

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例 17且用2-溴-5-(三氟甲基)-吡啶代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.58-8.53(m,1H),8.18-8.02(m,3H),7.99(bs,1H),7.92(t,J=7.9,1H),7.00(d,J=8.7,1H),5.38-5.27(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.58(dd,J=9.9,6.7,1H),3.06-2.95(m,1H),2.45-2.16(m,4H),2.09(t,J=10.6,1H),1.97-1.87(m,1H),1.79(ddd,J=13.7,10.4,8.2,1H)；MS(ESI+)m/z 496(M+H)⁺。

實例84

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例82中所述程序(用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.40(d,J=2.8,1H),8.18-8.06(m,2H),7.99(bs,1H),7.93(t,J=7.9,1H),7.82(d,J=8.7,1H),7.55(dd,J=8.7,2.9,1H),5.06-4.95(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.46-2.19(m,4H),2.08(t,J=10.6,1H),1.96-1.75(m,2H)；MS(ESI+)m/z 496(M+H)⁺。

實例85

6-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}菸鹼腈

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用6-溴菸鹼腈代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR (300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.66(dd,J=2.3,0.6,1H),8.18-8.11(m,2H),8.09(d,J=7.9,1H),7.99(bs,1H),7.92(t,J=7.8,1H),6.99(dd,J=8.7,0.8,1H),5.36-5.26(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.57(dd,J=9.9,6.7,1H),3.07-2.94(m,1H),2.45-2.16(m,4H),2.13-2.04(m,1H),1.91(ddd,J=13.6,5.8,1.8,1H),1.79(ddd,J=13.6,10.4,8.0,1H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)⁺。

實例86

5-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}吡啶-2-甲腈

標題化合物根據實例82中所述程序(用5-氟-2-氰基吡啶代替2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.41-8.37(m,1H),8.14(d,J=7.8,1H),8.09(d,J=8.1,1H),8.01-7.89(m,3H),7.53(dd,J=8.7,2.9,1H),5.06-4.95(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.60(dd,J=9.8,6.7,1H),3.02-2.94(m,1H),2.45-2.19(m,5H),1.94-1.75(m,2H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)⁺。

實例87

(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例82中所述程序(用2-溴-5-氟吡啶代替2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.04(m,3H),7.99(bs,1H),7.93(t, J=7.9,1H),7.53(d,J=8.7,1H),7.34(dd,J=8.7,3.2,1H),4.94-4.83(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.56(dd,J=9.7,6.7,1H),3.02-2.94(m,1H),2.43-2.16(m,4H),2.07(t,J=10.5,1H),1.92-1.70(m,2H)；MS(ESI+)m/z 506/508(M+H)⁺。

實例88

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

在周圍溫度下攪拌實例87(150 mg，0.296 mmol)及二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(2.0 mg，2.9 μmol)於無水四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液30分鐘。接著添加溴化環丙基鋅(II)於四氫呋喃(0.90 mL，0.44 mmol)中之0.5 M溶液。繼續進行反應20小時，接著藉由添加3 M HCl(0.5 mL)來淬滅。將粗產物混合物分配於乙酸乙酯與2 N NaOH溶液之間。用鹽水洗滌分離之有機相，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(50%至100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.02(m,3H),7.99(bs,1H),7.92(t,J=7.9,1H),7.23-7.13(m,2H),4.86-4.76(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.53(dd,J=9.6,6.7,1H),3.02-2.91(m,1H),2.42-2.13(m,4H),2.11-1.94(m,2H),1.89-1.67(m,2H),0.90-0.73(m,4H).MS(ESI+)m/z 468(M+H)⁺。

實例89

(7R,8aS)-7-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2,5-二溴吡啶代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.24(dd,J=2.7,0.6,1H),8.17-8.12(m,1H),8.11-8.06(m,1H),7.98(bs,1H),7.93(d,J=7.9,1H),7.88(dd,J=8.8,2.5,1H),6.80(d,J=8.8,1H),5.25-5.15(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.54(dd,J=9.8,6.7,1H),3.02-2.93(m,1H),2.44-2.13(m,4H),2.08(t,J=10.6,1H),1.87(ddd,J=6.5,5.9,1.9,1H),1.75(ddd,J=13.5,10.3,8.1,1H)。MS(ESI+)m/z 506/508(M+H)⁺。

實例90

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例88中所述程序(用實例89代替實例87)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.11(m,1H),8.13-8.05(m,1H),7.98(bs,1H),7.96-7.87(m,2H),7.34(dd,J=8.5,2.5,1H),6.67(d,J=8.5,1H),5.25-5.13(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.53(dd,J=9.8,6.7,1H),3.00-2.93(m,1H),2.45-2.01(m,5H),1.92-1.79(m,2H),1.80-1.66(m,1H),0.94-0.84(m,2H),0.65-0.57(m,2H)；MS(ESI+)m/z 468(M+H)⁺。

實例91

(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例82中所述程序(用2-溴-6-氟吡啶代替2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.14(dd,J=7.9,1.7,1H),8.13-8.05(m,1H),7.99(s,1H),7.92(t,J=7.8,1H),7.65(dd,7=8.2,7.5,1H),7.21(dd,J=7.5,0.6,1H),6.84(dd,J=8.2,0.6,1H),5.22-5.11(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.55(dd,J=9.8,6.7,1H),3.07-2.95(m,1H),2.45-2.14(m,4H),2.09(t,J=10.6,1H),1.89(ddd,J=13.5,5.9,1.7,1H),1.77(ddd,J=13.6,10.3,8.1,1H)；MS(ESI+)m/z 506/508(M+H)⁺。

實例92

(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例88中所述程序(用實例91代替實例87)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.06(m,2H),7.99(d,J=1.7,1H),7.93(t,J=7.9,1H),7.51(dd,J=8.2,7.3,1H),6.88(dd,J=7.3,0.8,1H),6.49(dd,J=8.1,0.8,1H),5.19-5.07(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.49(dd,J=9.7,6.7,1H),3.02-2.94(m,1H),2.43-1.94(m,6H),1.85(ddd,J=13.5,6.0,1.9,1H),1.80-1.65(m,1H),0.92-0.83(m,4H)；MS(ESI+)m/z 468(M+H)⁺。

實例93

(7R,8aS)-7-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例18中所述程序(用實例19代替實例17且用2,5-二溴噻唑代替2-溴-5-環丙基吡)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.14(bd,J=7.9,1H),8.08(bd,J=8.0,1H),7.98(bs,1H),7.92(t,J=7.9,1H),7.30(s,1H),5.28-5.16(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.55(dd,J=10.2,6.8,1H),3.02-2.92(m,1H),2.44-2.20(m,4H),2.13-1.93(m,2H),1.83-1.68(m,1H)；MS(ESI+)m/z 512/514(M+H)⁺。

實例94

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例88中所述程序(用實例93代替實例87)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.18-8.10(m,1H),8.12-8.05(m,1H),7.98(bs,1H),7.92(t,J=7.9,1H),6.86(d,J=1.1,1H),5.21-5.10(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.53(dd,J=10.1,6.7,1H),3.01-2.92(m,1H),2.43-2.16(m,4H),2.06(t,J=10.6,1H),1.99-1.87(m,2H),1.80-1.65(m,1H),0.95-0.84(m,2H),0.64-0.55(m,2H)；MS(ESI+)m/z 474(M+H)⁺。

實例95

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡標題化合物根據實例苯27C中所述程序(用2,3-二氟苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.11(s,2H),7.90-7.76(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.46(tdd,J=8.2,4.6,1.4,1H),5.22(dd,J=12.5,5.8,1H),3.90-3.73(m,1H),3.71-3.50(m,2H),3.06-2.94(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.41-2.16(m,4H),2.10(tt,J=8.2,4.9,1H),1.97-1.72(m,2H),0.99-0.74(m,4H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)⁺。

實例96

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-2-(哌啶-1-基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

將裝有實例95(98 mg，0.22 mmol)、哌啶(0.044 mL，0.449 mmol)及無水二甲亞碸(1 mL)之反應小瓶置於105℃下之加熱套中3.5小時。冷卻反應混合物物至周圍溫度且傾入H₂O中。用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌有機萃取物，經由Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.13-8.10(m,2H),7.71-7.63(m,IH),7.54(ddd,J=12.6,8.2,1.6,1H),7.40(td,J=8.1,5.0,1H),5.30-5.18(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.59(dd,J=9.8,6.8,1H),3.05-2.96(m,5H),2.75-2.62(m,1H),2.44-2.16(m,4H),2.15-2.04(m,1H),1.96-1.50(m,8H),0.98-0.87(m,2H),0.87-0.77(m,2H)；MS(ESI+)m/z 502(M+H)⁺。

實例97

(7R,8aS)-7-[(4-第三丁基苯甲基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向實例19(0.033 g，0.094 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀於四氫呋喃(0.118 mL，0.118 mmol)中之1.0 M溶液。攪拌所得混合物10分鐘，且添加1-(溴甲基)-4-第三丁基苯(0.019 mL，0.104 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。該混合物分配於水與乙酸乙酯之間。經由Na₂SO₄乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之溶劑梯度，藉由C18逆相管柱層析純化粗產物。獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.27(s,9 H),2.15(s,2 H),2.84-3.23(m,2 H),3.76-4.32(m,3 H),4.34-4.46(m,2 H),7.20-7.29(m,2 H),7.33-7.39(m,2 H),7.95(t,J=7.9 Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.15(dd,J=14.1,8.1 Hz,2 H)；MS(ESI+)m/z 497(M+H)⁺。

實例98

(7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例97中所述程序(用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-第三丁基苯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.42-2.24(m,2 H),3.65-4.36(m,J=73.8 Hz,4 H),4.40-4.55(m,2 H),7.29-7.39(m,2 H),7.41-7.51(m,2 H),7.95(t,J=7.7 Hz,1 H),8.03(s,1 H),8.15(dd,J=13.9,7.9 Hz,2 H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)⁺。

實例99

(7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例97中所述程序(用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-第三丁基苯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.51-2.22(m,3 H),3.56-4.41(m,5 H),4.46-4.63(m,2 H),7.55(d,J=7.8 Hz,2 H),7.72(d,J=8.1 Hz,2 H),7.95(t,J=7.8 Hz,1 H),8.03(s,1 H),8.15(dd,J=13.2,7.8 Hz,2 H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)⁺。

實例100

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(1,1-二氟乙基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向於二氯甲烷(0.5 mL)中之1-(4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮(實例48，120 mg，0.271 mmol)中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(300 mg，1.356 mmol)。在80℃下加熱混合物18小時，接著添加1 N Na₂CO₃(15 mL)。用二氯甲烷(2×30 mL)萃取混合物，且濃縮合併的有機相。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到呈凝膠固體狀之標題化合物(25 mg，產率20%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.86-1.25(m,4H),1.82-2.15(m,7H), 2.92(m,1H),2.32(m,1H),3.45-3.73(m,4H),5.21(m,1H),7.84(m,4H),8.11(s,2H)；MS(ESI)m/z 467(M+H)⁺。

實例101

(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用2-溴-5-環丁基吡代替2-溴-5-環丙基吡，得到呈固體狀之標題化合物(產率64%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.87(m,3H),2.05(m,3H),2.23(m,5H),2.38(m,2H),2.99(m,1H),3.58(m,3H),3.84(m,1H),5.21(m,1H),7.95(m,2H),8.05(m,2H),8.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 484(M+H)⁺。

實例102

(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇，用2-溴-5-環丁基吡代替2-溴-5-環丙基吡，且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率64%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.87(m,3H),2.05(m,3H),2.23(m,5H),2.38(m,2H),2.99(m,1H),3.58(m,3H),3.84(m,1H),5.21 (m,1H),8.03(m,5H),8.24(s,1H)；MS(ESI)m/z 484(M+H)⁺。

實例103

(7R,8aS)-2-(聯苯-3-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用聯苯-3-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 0.77-0.86(m,2 H),0.90-1.00(m,2 H),1.88-2.35(m,3 H),3.12-3.44(m,4 H),3.69-4.28(m,5 H),5.33(s,1 H),7.41-7.60(m,3 H),7.71-7.85(m,4 H),7.95(s,1 H),8.03-8.11(m,1 H),8.12-8.18(m,2 H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺。

實例104

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-異丙基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用4-異丙基苯-1-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.77-0.87(m,2 H),0.90-1.01(m,2 H),1.24(d,J=6.7 Hz,6 H),2.02-2.33(m,3 H),2.91-3.17(m,2 H),3.63-4.64(m,J=3.2 Hz,8 H),5.39(d,J=6.7 Hz,1 H),7.56(d,J=8.3 Hz,2 H),7.68-7.76(m,2 H),8.16(d,J=4.0 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 443(M+H)⁺。

實例105

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用3-甲氧基苯-1-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.75-0.86(m,2 H),0.89-1.03(m,2 H),2.02-2.35(m,3 H),3.57-4.49(m,12 H),5.39(s,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.62(t,J=8.1 Hz,1 H),8.09-8.20(m,2 H)；MS(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

實例106

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.77-0.86(m,2 H),0.90-1.00(m,2 H),1.99-2.33(m,3 H),3.24-3.43(m,4 H),3.80-3.96(m,J=7.5 Hz,2 H),4.03(s,3 H),5.35(s,1 H),7.56(d,J=8.8 Hz,1 H),7.88(d,J=2.0 Hz,1 H),8.07(dd,J=8.8,2.4 Hz,1 H),8.12-8.19(m,2 H)；MS(ESI)m/z 499(M+H)⁺。

實例107

(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

使用製備實例19之程序，用3-(第三丁基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到標題化合物(產率93%)。MS(ESI)m/z 338(M+H)⁺。

實例108

1-(3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮

向於二氯甲烷(6 mL)中之(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡(1 mmol，實例27B)及三乙胺(1.5 mmol)中添加於二氯甲烷(2 mL)中之3-乙醯基苯-1-磺醯氯(1.1 mmol)。於室溫下攪拌混合物18小時。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(370 mg)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.81(m,2H),0.91(m,2H),1.75(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,2H),2.19(m,2H),2.30(m,3H),3.67(s,2H),2.97(m,1H),3.54(m,1H),3.65(m,1H),3.80(m,1H),5.19(m,1H),7.83(m,1H),8.00(m,1H),8.15(m,3H),8.30(m,1H)；MS(ESI)m/z 444(M+H)⁺。

實例109

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1,1-二氟乙基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

向於二氯甲烷(0.5 mL)中之1-(3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮(221 mg，0.5 mmol，實例108)中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(498 mg，2.25 mmol).在60℃下加熱混合物18小時。接著添加1 N Na₂CO₃(25 mL)。用二氯甲烷 (2×30 mL)萃取混合物。濃縮有機相，且藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到呈凝膠固體狀之標題化合物(18 mg，產率8%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.85(m,3H),1.82(m,2H),2.02(m,4H),2.16(m,2H),2.35(m,2H),3.11(m,2H),3.54(m,2H),5.21(m,1H),7.92(m,2H),7.81(m,2H),8.11(m,2H)；MS(ESI)m/z 467(M+H)⁺。

實例110

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

向來自實例27B之產物(20 mg，0.077□M)於吡啶(1.0 mL)中之溶液中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(18 mg，0.092 mmol)，且在室溫下振盪所得混合物隔夜。濃縮反應混合物至乾燥，且使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之溶劑梯度，藉由C18逆相層析純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(18.5 mg，46%)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.09(dd,J=12.82,1.53 Hz,2 H)7.69(d,J=8.24 Hz,2 H)7.48(d,J=7.93 Hz,2 H)5.39-5.53(m,1 H)3.89(dd,J=12.66,6.26 Hz,1 H)3.75(dd,J=13.12,3.36 Hz,1 H)3.59-3.69(m,1 H)3.55(d,J=12.82 Hz,1 H)3.39-3.47(m,1 H)3.17-3.27(m,2 H)2.94-3.07(m,1 H)2.86(dd,J=12.82,9.16 Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.07-2.34(m,3 H)0.91-1.02(m,2 H)0.77-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)⁺。

實例111

在室溫下攪拌(7S,8aR)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(實例17，103 mg，0.294 mmol)、5-環丙基吡-2-醇(40 mg，0.294 mmol)及三苯膦(154 mg，0.588 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物1小時。接著添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(119 mg，0.588 mmol)，且在室溫下持續反應隔夜。濃縮溶液，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷=3：2)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(68 mg，產率48%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.86(m,4H),1.22(m,2H),2.12(m,4H),2.41(m,2H),3.01(m,2H),3.67(m,1H),3.83(m,1H),5.25(m,1H),7.94(m,1H),8.03(m,1H),8.15(m,4H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例112

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用3-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率67%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.87(m,4H),1.89(m,3H),2.21(m,5H),2.99(m,1H),3.56(m,1H),3.69(m,1H), 3.85(m,1H),5.21(m,1H),7.99(m,1H),8.11(s,1H),8.23(s,2H),8.42(m,1H)；MS(ESI)m/z 548(M+H)⁺。

實例113

(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡代替2-溴-5-環丙基吡，得到呈固體狀之標題化合物(產率45%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.76(s,9H),1.95(m,1H),2.12(m,2H),2.28(m,7H),2.96(m,1H),3.59(m,2H),3.80(m,1H),5.24(m,2H),5.85(m,1H),7.63(m,3H),7.78(m,1H),8.25(s,1H),8.38(m,1H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

實例114

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.06(m,4 H)1.93-2.08(m,2 H)2.38(dd,J=13.68,4.96 Hz,2 H)2.76-3.22(m,3 H)3.29(t,J=8.72 Hz,2 H)3.40-4.53(m,5 H)4.71(t,J=8.92 Hz,2 H)5.53(s,1 H)6.89(d,J=9.12 Hz,1 H)7.50-7.59(m,2 H)7.93(d,J=1.19 Hz,1 H) 8.09(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 443(M+H)⁺。

實例115

(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡代替2-溴-5-環丙基吡，得到呈固體狀之標題化合物(產率77%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.93(m,1H),2.11(m,4H),2.24(m,2H),2.38(m,2H),2.99(m,1H),3.58(m,2H),3.66(m,1H),3.84(m,1H),5.26(m,2H),5.85(m,1H),7.95(m,2H),8.10(m,2H),8.26(m,1H),8.38(m,1H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例116

(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇，用2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡代替2-溴-5-環丙基吡，且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率85%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.93(m,1H),2.11(m,4H),2.24(m,2H),2.38(m,2H),2.99(m,1H),3.58(m,2H),3.66(m,1H),3.84(m,1H),5.26(m,2H),5.85(m,1H), 7.98(m,2H),8.05(m,2H),8.26(m,1H),8.39(m,1H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例117

(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

在20 mL壓力瓶中，將於乙醇(5 mL)中之(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡(164.3 mg，0.360 mmol，實例113)添加至Raney®鎳2800水漿料(202.9 mg，1.556 mmol)中。在周圍溫度下在30 psi氫氣下攪拌混合物15小時。經由聚丙烯膜過濾混合物，濃縮濾液，且用乙酸乙酯/己烷(3：7)溶離，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(產率56%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.20(m,6H),1.33(s,9H),1.62(m,1H),1.94(m,2H),2.26(m,4H),2.99(m,2H),3.54(m,1H),3.62(m,1H),3.79(m,1H),5.20(m,1H),7.59(m,2H),7.67(m,1H),7.78(s,1H),8.06(m,1H),8.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 459(M+H)⁺。

實例118

(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

將於乙醇(10 mL)中之(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡(196 mg，0.418 mmol，實例115)添加至20%披氫氧化鈀之碳(12 mg，0.084 mmol)中。在室溫下在30 psi 氫氣下攪拌混合物16小時。混合物經由耐綸膜過濾且濃縮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(170 mg，產率86%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.21(s,6H),1.77(m,1H),1.91(m,1H),2.09(m,1H),2.20-2.30(m,2H),2.39(m,2H),3.01(m,2H),3.56(m,1H),3.66(m,1H),3.84(m,1H),5.21(m,1H),7.95(m,2H),8.10(m,2H),8.26(m,1H),8.38(m,1H)；MS(ESI)m/z 471(M+H)⁺。

實例119

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4,5-三氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,4,5-三氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.12(m,2 H)7.71-7.77(m,2 H)5.41-5.48(m,1 H)3.84(dd,J=12.21,6.10 Hz,2 H)3.60-3.69(m,1 H)3.44-3.54(m,1 H)3.34-3.42(m,1 H)3.01-3.17(m,3 H)2.87(dd,J=12.97,9.61 Hz,1 H)2.05-2.28(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 455(M+H)⁺。

實例120

(7R,8aS)-2-[(3-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氯-2-氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.11(m,2 H)7.89-7.95(m,1 H)7.77-7.82(m,1 H)7.44.7.50(m,1 H)5.43-5.50(m,1 H)3.84-3.92(m,2 H)3.69(d,J=13.12 Hz,1 H)3.51(d,1 H)3.37-3.44(m,1 H)2.97-3.25(m,4 H)2.06-2.31(m,3 H)0.93-0.99(m,2 H)0.81-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例121

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟-5-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-氟-5-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.12(m,2 H)7.54-7.63(m,2 H)7.34(dd,J=10.53,8.39 Hz,1 H)5.42-5.51(m,1 H)3.81-3.94(m,2 H)3.51-3.71(m,2 H)3.37-3.45(m,1 H)3.12-3.25(m,3 H)3.02(dd,J=13.12,9.46 Hz,1 H)2.38(s,3 H)2.07-2.32(m,3 H)0.93-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)⁺。

實例122

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,6-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,6-二氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06- 8.12(m,2 H)7.72-7.83(m,1 H)7.30(t,J=9.00 Hz,2 H)5.44-5.51(m,1 H)3.85-3.95(m,2 H)3.72(d,J=13.12 Hz,1 H)3.56(s,1 H)3.39-3.46(m,1 H)3.04-3.26(m,4 H)2.07-2.34(m,3 H)0.91-1.01(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)⁺。

實例123

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3,4-三氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,3,4-三氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.11(m,2 H)7.64-7.74(m,1 H)7.45-7.54(m,1 H)5.41-5.49(m,1 H)3.81-3.89(m,2 H)3.63-3.72(m,1 H)3.34-3.51(m,2 H)2.93-3.21(m,4 H)2.06-2.28(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.81-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 455(M+H)⁺。

實例124

(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-氟-5-氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.76-7.84(m,2 H)7.49-7.56(m,1 H)5.42-5.50(m,1 H)3.83-3.92(m,2 H)3.65-3.75(m,1 H)3.43- 3.53(m,1 H)3.35-3.41(m,1 H)2.96-3.24(m,4 H)2.06-2.31(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例125

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟-4-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氟-4-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.08(dd,J=11.60,1.22 Hz,2 H)7.48-7.63(m,3 H)5.40-5.50(m,1 H)3.74-3.90(m,2 H)3.48-3.63(m,J=13.12 Hz,2 H)3.35-3.44(m,1 H)3.09-3.22(m,2 H)2.93-3.05(m,J=10.07 Hz,1 H)2.83(dd,J=12.66,9.92 Hz,1 H)2.35(d,J=1.83 Hz,3 H)2.07-2.29(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)⁺。

實例126

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,5-二氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.11(m,2 H)7.47-7.60(m,3 H)5.38-5.47(m,1 H)3.78-3.88(m,2 H)3.61-3.68(m,1 H)3.32-3.48(m,2 H)2.96-3.13(m,J=3.66 Hz,3 H)2.77-2.87(m,1 H)2.07-2.27(m, 3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)⁺。

實例127

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,5-二甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.10(d,J=1.22 Hz,1 H)8.07-8.08(m,1 H)7.36-7.41(m,3 H)5.41-5.51(m,1 H)3.88(dd,J=12.36,6.26 Hz,1 H)3.76(dd,J=12.66,2.90 Hz,1 H)3.50-3.65(m,2 H)3.35-3.46(m,1 H)3.12-3.25(m,2 H)2.99(t,J=9.92 Hz,1 H)2.84(dd,J=12.66,9.31 Hz,1 H)2.39(s,6 H)2.08-2.31(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.81-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 429(M+H)⁺。

實例128

(7R,8aS)-2-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-溴-3-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.18(d,J=8.55 Hz,1 H)7.95-8.10(m,4 H)5.37-5.47(m,1 H)3.78-3.89(m,2 H)3.62-3.69(m,1 H)3.32-3.48(m,2 H)2.94-3.13(m,J=7.02 Hz,3 H)2.75-2.91(m,1 H)2.06- 2.27(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 547(M+H)⁺。

實例129

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氟-2-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.09(dd,J=11.14,1.37 Hz,2 H)7.92(dd,J=8.85,5.80 Hz,1 H)7.18-7.34(m,2 H)5.43-5.51(m,1 H)3.92(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.79(dd,J=13.12,3.36 Hz,1 H)3.52-3.65(m,2 H)3.37-3.46(m,1 H)3.11-3.27(m,3 H)3.06(dd,J=13.28,9.61 Hz,1 H)2.59(s,3 H)2.04-2.35(m,3 H)0.93-1.00(m,2 H)0.81-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)⁺。

實例130

(7R,8aS)-2-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氯-2-氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氯乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.84(t,J=8.09 Hz,1 H)7.67(dd,J=10.22,1.98 Hz,1 H)7.52(dd,J=8.54,1.83 Hz,1 H)5.44-5.52(m,1 H)3.82-3.94(m,2 H)3.56-3.71(m,2 H)3.39-3.51(m,1 H)3.16-3.27(m,3 H)3.06(dd,J=13.12,9.46 Hz,1 H)2.06-2.36(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.81-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例131

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,5-二氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.13(m,2 H)7.49-7.65(m,3 H)5.42-5.55(m,1 H)3.85-3.96(m,2 H)3.60-3.75(m,2 H)3.42-3.52(m,1 H)3.18-3.28(m,3 H)3.11(dd,J=13.12,9.46 Hz,1 H)2.07-2.35(m,3 H)0.93-1.01(m,2 H)0.81-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)⁺。

實例132

(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氯-4-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.02-8.13(m,2 H)7.77(d,J=1.53 Hz,1 H)7.58-7.70(m,2 H)5.35-5.52(m,1 H)3.70-3.91(m,2 H)3.41-3.65(m,J=12.82 Hz,2 H)3.35-3.43(m,1 H)3.05-3.19(m,2 H)2.93-3.04(m,1 H)2.82(dd,J=12.51,9.46 Hz,1 H)2.45(s,3 H)2.04-2.30(m,3 H) 0.90-1.00(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 449(M+H)⁺。

實例133

(7R,8aS)-2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-溴-3-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.08(dd,J=10.99,1.53 Hz,2 H)7.86(d,J=8.24 Hz,1 H)7.73(d,J=2.14 Hz,1 H)7.53(dd,J=8.54,2.14 Hz,1 H)5.40-5.47(m,1 H)3.73-3.89(m,2 H)3.59(d,J=12.82 Hz,1 H)3.40-3.51(m,1 H)3.33-3.39(m,1 H)3.02-3.15(m,2 H)2.90-3.00(m,1 H)2.78(dd,J=12.36,9.61 Hz,1 H)2.47(s,3 H)2.04-2.29(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 493(M+H)⁺。

實例134

(7R,8aS)-2-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-溴-5-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.23(d,J=1.83 Hz,1 H)8.14(d,J=8.24 Hz,1 H)8.05-8.10(m,2 H)7.93(dd,J=8.09,1.98 Hz,1 H)5.36-5.50(m,J=6.71 Hz,1 H)3.90-3.97(m,1 H)3.84(dd,J=11.90,6.41 Hz,1 H)3.75(d,J=10.68 Hz,1 H)3.28-3.37(m,3 H)2.85-3.13(m,3 H)2.04-2.23(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)。

實例135

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(基磺醯基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用基磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.11(m,2 H)7.08(s,2 H)5.43-5.50(m,1 H)3.90(dd,J=12.21,6.41 Hz,1 H)3.68(dd,J=13.12,3.05 Hz,1 H)3.32-3.52(m,3 H)3.11-3.21(m,2 H)2.98-3.09(m,2 H)2.56(s,6 H)2.29(s,3 H)2.05-2.24(m,3 H)0.91-0.99(m,2 H)0.78-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 443(M+H)⁺。

實例136

(7R,8aS)-2-(聯苯-4-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用聯苯-4-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.10(m,2 H)7.84-7.96(m,4 H)7.70-7.76(m,2 H)7.43-7.56(m,3 H)5.36-5.45(m,1 H)3.81(dd,J=11.90,6.41 Hz,2 H)3.58-3.67(m,1 H)3.31-3.42(m,2 H)2.90-3.10(m,3 H)2.68-2.83(m,1 H)2.05-2.30(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺。

實例137

(7R,8aS)-2-[(3-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-溴苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.12(m,2 H)7.90-7.95(m,2 H)7.78-7.82(m,1 H)7.63(t,J=8.09 Hz,1 H)5.36-5.49(m,1 H)3.78-3.87(m,2 H)3.62(d,J=12.51 Hz,1 H)3.33-3.47(m,2 H)2.92-3.12(m,3 H)2.74-2.86(m,1 H)2.04-2.28(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 479(M+H)⁺。

實例138

(7R,8aS)-2-{[2,5-雙(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,5-雙(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.27-8.32(m,3 H)8.06-8.12(m,2 H)5.44-5.50(m,1 H)3.87-4.00(m,2 H)3.74(d,J=13.73 Hz,1 H)3.35-3.55(m,2 H)3.05-3.22(m,4 H)2.07-2.33(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 537(M+H)⁺。

實例139

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用5-氟-2-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.12(m,2 H)7.37-7.66(m,3 H)5.44-5.52(m,1 H)3.92(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.83(dd,J=13.12,3.36 Hz,1 H)3.50-3.73(m,2 H)3.39-3.46(m,1 H)3.04-3.27(m,4 H)2.55(s,3 H)2.07-2.31(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)⁺。

實例140

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯-3-噻吩基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,5-二氯噻吩-3-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.11(m,2 H)7.31(s,1 H)5.43-5.50(m,1 H)3.84-3.92(m,2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.36-3.52(m,2 H)2.98-3.24(m,4 H)2.05-2.29(m,3 H)0.93-0.98(m,2 H)0.81-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 475(M+H)⁺。

實例141

(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用5-氯噻吩-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.57(d,J=4.27 Hz,1 H)7.31(d,,J=3.97 Hz,1 H)5.42-5.49(m,1 H)3.76-3.92(m,2 H)3.57-3.65(m,1 H)3.45-3.55(m,1 H)3.37-3.44(m,1 H)2.99-3.17(m,3 H)2.87(dd,J=12.66,9.61 Hz,1 H)2.06-2.30(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.81-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 441(M+H)⁺。

實例142

(7R,8aS)-2-[(4-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.10(m,2 H)7.78-7.84(m,2 H)7.69-7.74(m,2 H)5.37-5.47(m,1 H)3.75-3.86(m,2 H)3.59(d,J=12.21 Hz,1 H)3.30-3.45(m,2 H)2.89-3.10(m,3 H)2.70-2.79(m,1 H)2.07-2.25(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺。

實例143

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.11 (rn,2 H)7.84-7.93(m,2 H)7.43-7.51(m,2 H)5.40-5.52(m,1 H)3.87(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.78(dd,J=12.97,3.51 Hz,1 H)3.58(d,J=12.51 Hz,2 H)3.37-3.45(m,1 H)3.12-3.25(m,2 H)3.02(t,1 H)2.85(dd,J=12.51,9.46 Hz,1 H)2.08-2.31(m,3 H)0.91-0.99(m,2 H)0.79-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)⁺。

實例144

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.11(m,2 H)7.71-7.80(m,1 H)7.63-7.69(m,1 H)7.54-7.63(m,2 H)5.42-5.51(m,1 H)3.78-3.93(m,2 H)3.55-3.66(m,2 H)3.37-3.46(m,1 H)3.13-3.26(m,2 H)3.00-3.10(m,1 H)2.90(dd,J=13.12,9.46 Hz,1 H)2.07-2.34(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)⁺。

實例145

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.04- 8.11(m,2 H)7.51-7.63(m,4 H)5.39-5.50(m,1 H)3.86(dd,J=12.21,6.41 Hz,1 H)3.77(dd,J=12.82,3.05 Hz,1 H)3.46-3.63(m,J=12.82 Hz,2 H)3.35-3.43(m,1 H)3.06-3.21(m,2 H)2.91-3.03(m,1 H)2.81(dd,J=12.66,9.61 Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.06-2.31(m,3 H)0.92-1.01(m,2 H)0.79-0.85(m,2 H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)⁺。

實例146

2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-氰基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.19(m,4 H)7.87-8.00(m,2 H)5.40-5.50(m,1 H)3.83-3.95(m,2 H)3.72(d,J=13.43 Hz,1 H)3.47-3.58(m,1 H)3.38-3.47(m,1 H)2.99-3.27(m,4 H)2.05-2.31(m,3 H)0.92-1.08(m,2 H)0.78-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 426(M+H)⁺。

實例147

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-甲氧基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.09(d,J=11.29 Hz,2 H)7.71-7.80(m,2 H)7.13-7.21(m,2 H) 5.41-5.49(m,1 H)3.83-3.91(m,4 H)3.68-3.78(m,1 H)3.47-3.64(m,J=13.12 Hz,2 H)3.37-3.46(m,1 H)3.13-3.25(m,2 H)2.98(t,J=9.77 Hz,1 H)2.82(dd,J=12.51,9.46 Hz,1 H)2.03-2.33(m,3 H)0.90-1.03(m,2 H)0.79-0.90(m,2 H)；MS(ESI)m/z 431(M+H)⁺。

實例148

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,5-二氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.93(t,J=1.83 Hz,1 H)7.78(d,J=1.83 Hz,2 H)5.41-5.50(m,1 H)3.82-3.92(m,2 H)3.63-3.69(m,1 H)3.46-3.58(m,1 H)3.36-3.44(m,1 H)3.01-3.22(m,3 H)2.90(dd,J=12.82,9.46 Hz,1 H)2.07-2.28(m,3 H)0.91-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例149

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,3-二氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)8.01(dd,J=8.09,1.37 Hz,1 H)7.90-7.96(m, 1 H)7.59(t,J=8.09 Hz,1 H)5.43-5.52(m,1 H)3.84-3.96(m,2 H)3.67-3.76(m,1 H)3.44-3.54(m,1 H)3.30-3.42(m,2 H)3.05-3.23(m,3 H)2.05-2.30(m,3 H)0.91-1.04(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例150

(7R,8aS)-2-[(4-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-溴苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.10(m,2 H)7.83-7.89(m,2 H)7.70-7.76(m,2 H)5.36-5.44(m,1 H)3.74-3.85(m,2 H)3.54-3.65(m,1 H)3.28-3.38(m,2 H)2.83-3.13(m,3 H)2.65-2.77(m,1 H)2.05-2.24(m,3 H)0.91-0.99(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 479(M+H)⁺。

實例151

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,4-二氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.97(d,J=2.14 Hz,1 H)7.90(d,J=8.54 Hz,1 H)7.77(dd,J=8.54,2.14 Hz,1 H)5.37-5.46(m,1 H)3.77-3.88(m,2 H)3.58-3.66(m,1 H)3.32-3.48(m,2 H) 2.91-3.14(m,3 H)2.81(dd,J=12.36,9.92 Hz,1 H)2.05-2.27(m,3 H)0.91-0.99(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例152

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,5-二氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.07-8.12(m,2 H)7.98(d,J=2.44 Hz,1 H)7.71-7.77(m,2 H)5.45-5.53(m,1 H)3.88-3.98(m,J=12.36,6.26 Hz,2 H)3.70-3.78(m,1 H)3.54-3.65(m,1 H)3.33-3.47(m,2 H)3.14-3.27(m,3 H)2.08-2.34(m,3 H)0.93-1.03(m,2 H)0.81-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例153

4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氰基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.10(d,J=1.83 Hz,2 H)8.06-8.09(m,2 H)7.98(d,J=8.54 Hz,2 H)5.41-5.47(m,1 H)3.78-3.90(m,2 H)3.63(d,J=12.51 Hz,1 H)3.45-3.56(m,1 H)3.34-3.41(m,1 H)2.97-3.19(m,3 H)2.86(dd,J=12.97,9.61 Hz,1 H)2.03-2.32(m,3 H)0.90-1.02(m,2 H)0.77-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 426(M+H)⁺。

實例154

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氯苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,4-二氯苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.07-8.11(m,2 H)8.01(d,J=8.54 Hz,1 H)7.83(d,J=2.14 Hz,1 H)7.64(dd,J=8.54,2.14 Hz,1 H)5.44-5.51(m,1 H)3.90(dd,J=12.21,6.10 Hz,2 H)3.65-3.75(m,1 H)3.45-3.59(m,1 H)3.37-3.44(m,1 H)3.31-3.35(m,J=3.05 Hz,1 H)3.06-3.24(m,3 H)2.06-2.31(m,3 H)0.92-1.01(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例155

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(1-萘基磺醯基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用萘-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.61(d,J=8.54 Hz,1 H)8.29(d,J=8.24 Hz,1 H)8.17-8.22(m,1 H)8.11(d,J=7.32 Hz,1 H)8.02-8.09(m,2 H)7.65-7.79(m,3 H)5.37-5.48(m,1 H)3.80-3.93(m,2 H)3.64-3.72(m,1 H)3.40-3.53(m,1 H)3.33-3.40(m,1 H)2.95-3.23(m,4 H) 2.06-2.26(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 451(M+H)⁺。

實例156

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-萘基磺醯基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用萘-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.46(d,J=1.83 Hz,1 H)8.14-8.21(m,2 H)8.03-8.11(m,3 H)7.67-7.89(m,3 H)5.36-5.51(in,1 H)3.77-3.91(m,2 H)3.53-3.73(m,2 H)3.35-3.47(m,1 H)3.12-3.23(m,2 H)3.00-3.10(m,1 H)2.90(dd,J=12.66,9.31 Hz,1 H)2.05-2.34(m,3 H)0.91-1.01(m,2 H)0.79-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 451(M+H)⁺。

實例157

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-丙基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-丙基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.04-8.12(m,2 H)7.71(d,J=8.54 Hz,2 H)7.48(d,J=8.24 Hz,2 H)5.39-5.49(m,1 H)3.87(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.76(dd,J=12.97,3.20 Hz,1 H)3.50-3.64(m,J=12.82 Hz,2 H)3.36-3.45(m,1 H)3.10-3.25(m,2 H)2.92-3.04(m, J=10.07 Hz,1 H)2.84(dd,J=12.51,9.46 Hz,1 H)2.68(t,J=7.48 Hz,2 H)1.98-2.33(m,3 H)1.57-1.73(m,2 H)0.88-1.01(m,5 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 443(M+H)⁺。

實例158

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.13(m,2 H)7.64-7.88(m,1 H)7.57-7.65(m,J=7.48,7.48 Hz,1 H)7.42-7.50(m,2 H)5.41-5.55(m,1 H)3.87-3.97(m,1 H)3.74-3.83(m,J=13.73,3.36 Hz,1 H)3.52-3.68(m,2 H)3.38-3.50(m,1 H)3.14-3.26(m,2 H)3.02-3.13(m,J=13.12,9.46 Hz,2 H)2.58(s,3 H)2.04-2.33(m,3 H)0.91-0.97(m,2 H)0.77-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)⁺。

實例159

3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氰基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.17-8.23(m,1 H)8.09-8.17(m,2 H)8.06-8.09(m,J=10.53, 1.37 Hz,2 H)7.87(t,J=7.93 Hz,1 H)5.37-5.45(m,1 H)3.76-3.88(m,2 H)3.57-3.69(m,J=7.93 Hz,1 H)3.30-3.45(m,1 H)2.94-3.10(m,4 H)2.79(t,1 H)2.05-2.27(m,3 H)0.90-0.99(m,2 H)0.81-0.85(m,2 H)；MS(ESI)m/z 426(M+H)⁺。

實例160

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二甲氧基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,5-二甲氧基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.07-8.12(m,2 H)7.19-7.32(m,3 H)5.44-5.55(m,1 H)3.88-3.97(m,1 H)3.87(s,3 H)3.80-3.86(m,1 H)3.78(s,3 H)3.58-3.70(m,2 H)3.39-3.46(m,1 H)3.33-3.36(m,J=2.44 Hz,1 H)3.16-3.26(m,2 H)3.12(dd,J=13.73,9.16 Hz,1 H)2.05-2.37(m,3 H)0.92-1.01(m,2 H)0.81-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 461(M+H)⁺。

實例161

(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-氯-4-氟苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.08(dd,J=11.29,1.53 Hz,2 H)7.98(dd,J=6.71,2.14 Hz,1 H) 7.81-7.87(111,1 H)7.65(t,J=8.85 Hz,1 H)5.37-5.51(m,1 H)3.77-3.90(m,2 H)3.63(d,J=12.82 Hz,1 H)3.46-3.58(m,1 H)3.35-3.43(m,1 H)2.97-3.21(m,3 H)2.86(dd,J=12.82,9.77 Hz,1 H)1.98-2.34(in,3 H)0.91-1.00(m,2 H)0.78-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例162

(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

將於乙醇(10 mL)中之(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡(240 mg，0.512 mmol，實例116)添加至20%披氫氧化鈀之碳(15 mg，0.11 mmol)中。在室溫下在30 psi氫氣下攪拌混合物16小時。混合物經由耐綸膜過濾且濃縮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯=3：2)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(217 mg，產率90%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.21(s,6H),1.77(m,1H),1.91(m,1H),2.09(m,1H),2.21-2.42(m,4H),3.01(m,2H),3.56(m,1H),3.66(m,1H),3.84(m,1H),5.22(m,1H),8.02(m,5H),8.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 471(M+H)⁺。

實例163

5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮

標題化合物使用實例70中所述程序(用1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-1.07(m,4 H)1.91-2.08(m,2 H)2.40(dd,J=13.49,5.55 Hz,4 H)2.77-3.20(m,4 H)3.27(s,3 H)3.62(s,2 H)5.44-5.61(m,J=3.17 Hz,1 H)6.95(d,J=8.33 Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.73(dd,J=8.33,1.59 Hz,1 H)7.93(d,J=1.59 Hz,1 H)8.09(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 470(M+H)⁺。

實例164

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-24(5-乙基-2-噻吩基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用5-乙基噻吩-2-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.90-1.03(m,4 H)1.35(t,J=7.54 Hz,3 H)1.92-2.07(m,2 H)2.28-2.41(m,2 H)2.40-2.57(m,1 H)2.90(q,J=7.54 Hz,2 H)2.96-3.27(m,3 H)3.39-3.73(m,J=21.42 Hz,2 H)3.88-4.43(m,2 H)5.44-5.62(m,1 H)6.83-6.89(m,J=3.57 Hz,1 H)7.41(d,J=3.97 Hz,1 H)7.93(d,J=1.59 Hz,1 H)8.08(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺。

實例165

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用1-乙基-1H-吡唑-4-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.07(m,4 H)1.54(t,J=7.34 Hz,3 H)1.93-2.07(m,2 H)2.34-2.43(m,2 H)2.43-2.64(m,2 H)2.74-3.34(m,4 H)3.43-3.77(m,2 H)4.24(q,J=7.14 Hz,2 H)5.46-5.62(m,1 H)7.76(s,1 H)7.80(s,1 H)7.93(d,J=1.19 Hz,1 H)8.08(d,J=1.59 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)⁺。

實例166

(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用4-氯-2-環丙基嘧啶代替2-溴-5-環丙基吡，得到呈固體狀之標題化合物(產率26%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.99(m,3H),1.90(m,2H),2.07(m,3H),2.27(m,3H),2.97(m,1H),3.52(m,1H),3.64(m,1H),3.85(m,1H),5.21(m,1H),6.64(m,1H),7.95(m,2H),8.12(s,2H),8.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例167

(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇，用4-氯-2-環丙基嘧啶代替2-溴-5-環丙基吡，且用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率26%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.99(m,3H),1.90(m,2H),2.07(m,3H)₅ 2.27(m,3H),2.97(m,1H),3.52(m,1H),3.64(m,1H),3.85(m,1H),5.21(m,1H),6.64(m,1H),7.98(m,2H),8.04(s,2H),8.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例168

(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用5-第三丁基-2-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.77-7.82(m,I H)7.61(dd,J=7.93,2.14 Hz,1 H)7.39(d,J=8.24 Hz,1 H)5.40-5.49(m,1 H)3.87(dd,J=11.90,6.41 Hz,1 H)3.78(dd,J=13.12,3.05 Hz,1 H)3.57(d,J=12.51 Hz,1 H)3.31-3.44(m,2 H)2.85-3.17(m,4 H)2.54(s,3 H)2.05-2.30(m,3 H)1.31(s,9 H)0.90-1.00(m,2 H)0.79-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 471(M+H)⁺。

實例169

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.04-8.11(m,2 H)7.45-7.51(m,2 H)7.29-7.37(m,1 H)5.43(dd,J=4.12,1.98 Hz,1 H)3.84(dd,J=12.21,6.41 Hz,1 H)3.71-3.78(m,1 H)3.41-3.61(m,J=12.51 Hz,2 H)3.33-3.40(m,1 H)3.02-3.16(m,2 H)2.92(t,1 H)2.66-2.86(m,5 H)2.04-2.29(m,3 H)1.71-1.84(m,4 H)0.91-1.03(m,2 H)0.81-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 455(M+H)⁺。

實例170

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-甲氧基-3-甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.11(m,2 H)7.63(dd,J=8.70,2.29 Hz,1 H)7.56(d,J=1.53 Hz,1 H)7.17(d,J=8.54 Hz,1 H)5.41-5.50(m,1 H)3.83-3.93(m,4 H)3.73(dd,J=12.66,2.90 Hz,1 H)3.48-3.64(m,J=13.12 Hz,2 H)3.36-3.45(m,1 H)3.12-3.24(m,2 H)2.95(t,J=9.92 Hz,1 H)2.80(dd,J=12.51,9.77 Hz,1 H)2.16-2.36(m,5 H)2.07-2.16(m,1 H)0.92-1.02(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

實例171

(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-氯-3-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.13(m,4 H)7.98-8.03(m,1 H)5.39-5.49(m,1 H)3.81-3.90(rn,J=12.21,6.41 Hz,2 H)3.61-3.71(m,1 H)3.49-3.60(m,1 H)3.37-3.45(m,1 H)3.02-3.22(m,3 H)2.90(dd,J=12.82,9.77 Hz,1 H)2.04-2.32(m,3 H)0.90-1.01(m,2 H)0.80-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 503(M+H)⁺。

實例172

(7R,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-氯-5-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.22(d,J=1.83 Hz,1 H)8.01-8.11(m,3 H)7.94-7.98(m,1 H)5.42-5.50(m,1 H)3.84-3.98(m,2 H)3.68-3.80(m,1 H)3.31-3.46(m,2 H)3.00-3.21(m,4 H)2.05-2.31(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.78-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 503(M+H)⁺。

實例173

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-甲氧基-5-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.12(m,2 H)7.97-8.03(m,2 H)7.49(d,J=9.46 Hz,1 H)5.42-5.51(m,1 H)4.03(s,3 H)3.88(dd,J=12.36,6.26 Hz,2 H)3.62-3.74(m,1 H)3.44-3.60(m,1 H)3.33-3.44(m,1 H)3.16-3.25(m,2 H)3.04-3.15(m,2 H)2.07-2.30(m,3 H)0.93-1.00(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 499(M+H)⁺。

實例174

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.14(m,2 H)7.62(s,1 H)7.52-7.60(m,1 H)7.46-7.52(m,1 H)5.41-5.49(m,1 H)3.88(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.75(dd,J=12.66,3.20 Hz,1 H)3.49-3.66(m,J=13.12 Hz,2 H)3.37-3.46(m,1 H)3.14-3.25(m,2 H)2.91-3.04(m,5 H)2.84(dd,J=12.66,9.00 Hz,1 H)2.15-2.35(m,2 H)2.04-2.15(m,3 H)0.92-1.01(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 441(M+H)⁺。

實例175

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,4-二甲基苯-1- 磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.48-7.58(m,2 H)7.39-7.45(m,1 H)5.40-5.50(m,1 H)3.88(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.75(dd,J=12.97,3.20 Hz,1 H)3.49-3.65(m,J=13.73 Hz,2 H)3.37-3.46(m,1 H)3.11-3.26(m,2 H)2.99(t,J=10.68 Hz,1 H)2.83(dd,J=12.36,9.31 Hz,1 H)2.34(s,6 H)2.05-2.30(m,3 H)0.92-0.98(m,2 H)0.78-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 429(M+H)⁺。

實例176

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.12(m,2 H)7.77-7.91(m,4 H)7.51(d,J=1.83 Hz,1 H)6.50(d,J=2.44 Hz,1 H)5.43-5.51(m,1 H)3.80-3.95(m,5 H)3.60-3.71(m,2 H)3.41-3.52(in,1 H)3.17-3.29(m,2 H)3.10(t,1 H)2.95(dd,J=12.97,9.31 Hz,1 H)2.17-2.38(m,2 H)2.06-2.16(m,1 H)0.91-1.04(m,2 H)0.81-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 481(M+H)⁺。

實例177

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡標題化合物根據實例110中所述程序(用2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.47(d,J=8.24 Hz,1 H)8.06-8.11(m,2 H)7.94(d,J=8.24 Hz,1 H)5.43-5.51(m,1 H)3.83-3.95(m,2 H)3.65-3.77(m,1 H)3.48-3.61(m,1 H)3.38-3.47(m,1 H)3.05-3.27(m,4 H)2.84(s,3 H)2.06-2.30(m,3 H)0.91-1.01(m,2 H)0.81-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 484(M+H)⁺。

實例178

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用2-N-嗎啉基-5-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.10(m,J=8.24,1.53 Hz,3 H)8.01(dd,J=8.85,2.14 Hz,1 H)7.71(d,J=8.54 Hz,1 H)5.36-5.43(m,J=7.02 Hz,1 H)3.85-3.93(m,1 H)3.74-3.82(m,5 H)3.64-3.72(m,1 H)3.09-3.22(m,1 H)3.03-3.11(m,5 H)2.65-3.04(m,4 H)1.97-2.22(m,3 H)0.91-1.00(m,2 H)0.77-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 554(M+H)⁺。

實例179

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(甲氧基甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-甲氧基甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.05-8.11(m,2 H)7.70-7.77(m,2 H)7.62-7.69(m,2 H)5.39-5.50(m,1 H)4.54(s,2 H)3.86(dd,J=12.21,6.41 Hz,1 H)3.78(dd,J=12.97,3.20 Hz,1 H)3.49-3.63(m,2 H)3.34-3.45(m,4 H)3.11-3.23(m,2 H)2.99(t,1 H)2.79-2.88(m,1 H)2.04-2.32(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)⁺。

實例180

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-甲基-3-三氟甲基苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.03-8.12(m,2 H)7.92-8.00(m,2 H)7.75(d,J=7.93 Hz,1 H)5.38-5.51(m,1 H)3.70-3.93(m,2 H)3.62(d,J=12.51 Hz,1 H)3.42-3.51(m,1 H)3.33-3.41(m,1 H)2.91-3.18(m,3 H)2.81(dd,J=12.51,9.77 Hz,1 H)2.57(d,J=1.53 Hz,3 H)2.05-2.29(m,3 H)0.91-0.99(m,2 H)0.79-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例181

5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-氟苯甲腈

標題化合物使用實例27C中所述程序(用3-氰基-4-氟苯-1-磺醯氯代替2-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.74-0.87(m,2 H),0.87-0.99(m,2 H),1.68-1.96(m,2 H),2.03-2.46(m,6 H),2.97(d,J=10.9 Hz,1 H),3.50-3.70(m,2 H),3.79(d,J=10.2 Hz,1 H),5.10-5.35(m,1 H),7.79(t,J=9.0 Hz,1 H),8.06-8.19(m,3 H),8.37(dd,J=6.1,2.4 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 444(M+H)⁺。

實例182

2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-甲基苯甲腈

標題化合物使用實例70中所述程序(用2-氰基-5-甲基苯-1-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.91-1.05(m,4 H)1.94-2.07(m,1 H)2.32-2.50(m,2 H)2.53(s,3 H)2.85-3.24(m,3 H)3.29-3.78(m,4 H)3.78-4.48(m,2 H)5.42-5.63(m,1 H)7.54(dd,J=7.93,0.79 Hz,1 H)7.80(d,J=7.93 Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.93(d,J=1.19 Hz,1 H)8.09(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 440(M+H)⁺。

實例183

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物使用實例70中所述程序(用1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯代替6-(N-嗎啉基)吡啶-3-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.88-1.05(m,4 H)1.51(d,J=6.78 Hz,6 H)1.93-2.07(m,1 H)2.32-2.38(m,1 H)2.40(s,3 H)2.76-3.40(m,J=32.89 Hz,5 H)3.42-4.10(m,4 H)4.14-4.35(m,1 H)4.35-4.54(m,1 H)5.42-5.64(m,1 H)7.74(s,1 H)7.93(d,J=1.36 Hz,1 H)8.08(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 447(M+H)⁺。

實例184

(7R,8aS)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

使用製備實例19之程序，用4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到標題化合物(產率81%)。MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺。

實例185

(7R,8aS)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

使用製備實例19之程序，用3-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到標題化合物(產率80%)。MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺。

實例186

(7R,8aS)-2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

使用製備實例19之程序，用2-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到標題化合物(80%)。MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺。

實例187

(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇

使用製備實例19之程序，用4-氯-3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到標題化合物(產率81%)。MS(ESI)m/z 386(M+H)⁺。

實例188

(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-乙氧基-八氫吡咯并[1,2-a]吡

在室溫下向於四氫呋喃(1 mL)中之(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(0.3 mmol，實例187)中添加NaH(20 mg，60%，於礦物油中)。15分鐘之後，添加碘乙烷(0.39 mmol)。在60℃下攪拌混合物2天。藉由矽膠層析(CH₂Cl₂/CH₃OH=10：1)部分純化混合物，得到呈不純固體狀之標題化合物(77 mg)。藉由HPLC(Gilson®,Xbridge^TM 30×100 mm管柱，用pH=10碳酸氫銨水溶液-氫氧化銨/甲醇(經16分鐘70：30至0：100梯度)溶離，流率36 mL/min，UV=220 nm)純化產物，得到呈固體狀之標題化合物(20 mg，產率16%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.07(m,3H),1.47(m,1H),1.73(m,1H),2.00(m,1H),2.08(m,1H),2.19(m,1H),2.39(m,6H),2.93(m,1H),3.63(m,1H),3.76(m,1H),3.92(m,1H),8.04(m,3H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)⁺。

實例189

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]-吡-7-醇且用3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率96%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.82(m,2H),0.91(m,2H),1.81(m,2H),2.11(m,1H),2.24(m,2H),2.33(m,2H),2.69(m,4H),2.98(m,2H),3.56(m,2H),3.63(m,1H),5.27(m,1H),8.13(s,2H)；MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺。

實例190

(7S,8aR)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡 -7-醇

向於二氯甲烷(3 mL)中之(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(0.208 g，1.463 mmol)及4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(0.358 g，1.463 mmol)中添加三乙胺(303 mg，3 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(CH₂Cl₂/CH₃OH=10：1)純化殘餘物，得到標題化合物(0.4 g，產率78%)。MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺。

實例191

(7R,8aS)-2-(丁基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用丁烷-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR (500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.08-8.15(m,2 H)5.47-5.56(m,1 H)3.91-4.01(m,1 H)3.81(dd,J=13.58,3.20 Hz,1 H)3.63(dd,J=9.92,3.20 Hz,2 H)3.39-3.48(m,1 H)3.30-3.37(m,2 H)3.07-3.25(m,4 H)2.20-2.36(m,2 H)2.07-2.18(m,1 H)1.63-1.75(m,2 H)1.37-1.51(m,2 H)0.87-1.0.3(m,5 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)⁺。

實例192

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-噻吩基磺醯基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用噻吩-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.06-8.16(m,2 H)8.03(dd,J=4.88,1.22 Hz,1 H)7.70(dd,J=3.81,1.37 Hz,1 H)7.24-7.35(m,1 H)5.40-5.50(m,1 H)3.90(dd,J=12.51,6.41 Hz,1 H)3.79(dd,J=12.82,3.36 Hz,1 H)3.53-3.69(m,2 H)3.41-3.49(m,1 H)3.17-3.28(m,2 H)3.00-3.13(m,1 H)2.92(dd,J=12.82,9.16 Hz,1 H)2.04-2.36(m,3 H)0.91-1.04(m,2 H)0.78-0.90(m,2 H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)⁺。

實例193

(7R,8aS)-2-(苯甲基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用苯基甲磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.08(d,J=5.80 Hz,2 H)7.36-7.46(m,5 H)5.33-5.45(m,1 H)4.43(s,2 H)3.78(dd,J=11.44,6.26 Hz,1 H)3.65-3.73(m,1 H)3.45-3.56(m,1 H)3.16-3.22(m,I H)2.99-3.14(m,2 H)2.77(d,J=71.11 Hz,3 H)1.96-2.18(m,3 H)0.89-1.00(m,2 H)0.83(dd,J=5.04,2.59 Hz,2 H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)⁺。

實例194

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(異丙基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用丙烷-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.04-8.15(m,2 H)5.46-5.55(m,1 H)3.90-3.99(m,1 H)3.86(d,1 H)3.50-3.72(m,2 H)3.32-3.47(m,3 H)3.10-3.25(m,3 H)2.19-2.36(m,2 H)2.07-2.17(m,1 H)1.27(d,J=6.71 Hz,6 H)0.90-1.01(m,2 H)0.79-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)⁺。

實例195

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 9.13(d,J=2.14 Hz,1 H)8.49(dd,J=8.24,2.14 Hz,1 H)8.16(d,J=8.24 Hz,1 H)8.08(d,J=8.85 Hz,2 H)5.38-5.48(m,1 H)3.78-3.97(m,2 H)3.66-3.76(m,1 H)3.33-3.51(m,2 H)3.02-3.16(m,J=8.85 Hz,3 H)2.90(dd,J=12.21,10.07 Hz,1 H)2.05-2.29(m,3 H)0.91-1.00(m,2 H)0.78-0.88(rn,2 H)；MS(ESI)m/z 470(M+H)⁺。

實例196

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基吡啶-2-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用4-甲基吡啶-2-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.59(d,J=4.88 Hz,1 H)8.04-8.12(m,2 H)7.78(s,1 H)7.53(d,J=4.88 Hz,1 H)5.39-5.51(m,1 H)3.81-3.95(m,2 H)3.70(m,1 H)3.43-3.60(m,1 H)3.35-3.42(m,2 H)3.03-3.19(m,3 H)2.46(s,3 H)2.04-2.32(m,3 H)0.91-1.00(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；MS(ESI)m/z 416(M+H)⁺。

實例197

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.59 (d,J=2.44 Hz,1 H)8.00-8.15(m,3 H)7.04(d,J=8.85 Hz,1 H)5.39-5.50(m,1 H)3.99(s,3 H)3.74-3.89(m,2 H)3.49-3.64(m,J=13.43 Hz,2 H)3.34-3.45(m,1 H)3.08-3.22(m,2 H)3.02(t,J=12.51 Hz,1 H)2.84(dd,J=12.51,9.77 Hz,1 H)2.01-2.33(m,3 H)0.92-1.00(m,2 H)0.80-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 432(M+H)⁺。

實例198

3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺

標題化合物根據實例110中所述程序(用3-(二甲基胺甲醯基)苯-1-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，90℃)δ ppm 8.04-8.11(m,2 H)7.84-7.90(m,1 H)7.72-7.78(m,3 H)5.39-5.49(m,1 H)3.78-3.90(m,J=12.21,6.41 Hz,2 H)3.56-3.65(m,1 H)3.44-3.56(m,1 H)3.35-3.43(m,1 H)3.07-3.21(m,2 H)2.92-3.06(m,7 H)2.85(t,J=11.60 Hz,1 H)2.06-2.31(m,3 H)0.92-0.99(m,2 H)0.80-0.87(m,2 H)；(ESI)m/z 472(M+H)⁺。

實例199

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟吡啶-3-基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例110中所述程序(用5-氟吡啶-3-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，90℃)δ ppm 0.79-0.87(m, 2 H)0.92-1.01(m,2 H)2.06-2.16(m,1 H)2.17-2.34(m,2 H)2.99(dd,J=13.12,9.46 Hz,1 H)3.09-3.29(m,3 H)3.39-3.48(m,1 H)3.58-3.74(m,2 H)3.83-3.94(m,2 H)5.42-5.51(m,1 H)8.07(d,J=1.53 Hz,1 H)8.09-8.15(m,2 H)8.85(s,1 H)8.89(d,J=2.75 Hz,1 H)；(ESI)m/z 420(M+H)⁺。

實例200

5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮

標題化合物根據實例110中所述程序(用3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯氯代替4-甲基苯-1-磺醯氯)以三氟乙酸鹽形式製備。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆/D₂O，溫度=90℃)δ ppm 8.04-8.08(m,2 H)7.62-7.68(m,2 H)7.11(d,J=7.93 Hz,1 H)5.34-5.44(m,J=6.41 Hz,1 H)3.71-3.84(m,J=11.90,6.41 Hz,2 H)3.49-3.60(m,1 H)3.28-3.38(m,2 H)2.81-3.06(m,3 H)2.69(t,J=1.83 Hz,1 H)2.62-2.77(m,J=1.83 Hz,1 H)2.04-2.26(m,3 H)1.33(d,J=1.53 Hz,6 H)0.91-0.98(m,2 H)0.80-0.86(m,2 H)；MS(ESI)m/z 484(M+H)⁺。

實例201

2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-(三氟甲基)苯甲腈

實例201A

標題化合物根據實例57中所述程序(用2-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。

實例201B

向實例201A(105 mg，0.192 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(52 mg，0.58 mmol)，且在120℃下加熱所得混合物並攪拌24小時。將冷卻混合物分配於水與乙酸乙酯之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，在真空中濃縮濾液，且使用0-60%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度藉由矽膠純化殘餘物。獲得呈無色固體狀之標題化合物(70 mg，74%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.88-0.99(m,4 H),1.77-1.91(m,1 H),1.93-2.06(m,2 H),2.35(dd,J=10.00,5.26 Hz,1 H),2.39-2.61(m,3 H),2.81-2.96(m,1 H),3.03(dd,J=8.82,2.37 Hz,1 H),3.68(dd,J=10.17,6.78 Hz,1 H),3.89(dd,J=10.51,1.70 Hz,1 H),3.96-4.08(m,1 H),5.23-5.39(m,1 H),7.90-7.98(m,2 H),7.99-8.06(m,2 H),8.30(s,1 H)；MS(ESI)m/z 494(M+H)⁺。

實例202

(7R,8aS-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)-吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例202A

(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(1.0 g，7.03 mmol)於無水二氯甲烷(35 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.714 mL，7.38 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。用1 N NaOH(20 mL)及水洗滌混合物，且經Na₂SO₄乾燥有機萃取物。藉由過濾移除乾燥劑，且藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度純化粗產物。獲得呈無色油狀之標題化合物(0.88 g，52%)。

實例202B

(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向來自實例202A之產物(0.88 g，3.63 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀於四氫呋喃(4.36 mL，4.36 mmol)中之1.0 M溶液。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，接著添加2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡(0.867 g，4.36 mmol)。在室溫下攪拌所得深色混合物16小時，接著將混合物傾入水(50 ml)中，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且藉由矽膠管柱層析，使用0-60%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度純化粗產物。獲得呈淡棕褐色油狀之標題化合物(0.67 g，51.2%)，其在靜置時結晶。

實例202C

(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]-吡鹽酸鹽

向來自實例202B之產物(100 mg，0.277 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷(1 mL，4.00 mmol)中之4 N HCl。在周圍溫度下攪拌所得混合物3小時，且接著濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(82 mg，定量)。

1368576實例202D John Randolph

(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)-吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例57中所述程序(用來自實例202C之產物(82 mg，0.28 mmol)代替來自實例27B之產物且用來自實例58B之產物代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。獲得呈無色固體狀之標題化合物(79 mg，62%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.39(s,9 H),1.78-2.06(m,2 H),2.17(s,3 H),2.31-2.49(m,2 H),2.50-2.62(m,1 H),2.61-2.74(m,1 H),2.91-3.06(m,2 H),3.69(dd,J=9.92,6.74 Hz,1 H),3.85-3.96(m,1 H),4.02-4.13(m,1 H),5.22(t,J=1.59 Hz,1 H),5.32-5.42(m,1 H),5.77-5.81(m,J=1.59 Hz,1 H),7.51(dd,J=7.54,1.19 Hz,1 H),7.71-7.84(m,2 H),8.15(d,J=1.59 Hz,1 H),8.20(d,J=1.19 Hz,1 H)。

實例203

(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

在50 mL壓力瓶中向來自實例202D之產物(21 mg，0.046 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加濕潤的5%披鈀碳(4.20 mg，0.039 mmol)。將所得混合物置於H₂氣體(30 psi)下且在室溫下攪拌15分鐘。過濾混合物且在真空中濃縮，且藉由矽膠管柱層析，使用0-60%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度純化粗產物，得到標題化合物(18 mg，85%)。¹HNMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.29(d,J=6.78Hz,6H),1.39(s,9H),1.76-1.91(m,1 H),1.92-2.03(m,1 H),2.30-2.61(m,3 H),2.67(t,J=10.68 Hz,1 H),2.92-3.08(m,3 H),3.68(dd,J=9.83,6.78 Hz,1 H),3.85-3.96(m,1 H),4.02-4.12(m,1 H),5.26-5.40(m,1 H),7.51(dd,J=7.80,1.02 Hz,1 H),7.71-7.84(m,2 H),7.91(d,J=1.36 Hz,1 H),8.13(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 460(M+H)⁺。

實例204

(7R,SaS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

用三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)逐滴處理來自實例202B之產物(100 mg，0.277 mmol)於CH₂Cl₂(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。用乾燥的N₂流濃縮混合物，且在真空中乾燥殘餘物。向此殘餘物中添加CH₂Cl₂(2.5 mL)、(6-(三氟甲基)吡啶-2-磺醯氯(102 mg，0.416 mmol))及二異丙基乙胺(0.242 mL，1.385 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。將混合物分配於水與 CH₂Cl₂之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析，使用0-40%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度純化粗產物。獲得呈無色固體狀之標題化合物(102 mg，78%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.79-1.94(m,1 H),1.94-2.06(m,1 H),2.18(s,3 H),2.37(dd,J=9.83,5.09 Hz,1 H),2.40-2.64(m,2 H),2.72(t,J=10.85 Hz,1 H),2.96-3.13(m,2 H),3.71(dd,J=9.83,6.78 Hz,1 H),3.93(d,J=12.89 Hz,1 H),4.08(d,J=11.19 Hz,1 H),5.22(t,J=1.53 Hz,1 H),5.33-5.43(m,1 H),5.77-5.81(m,1 H),7.82-7.90(m,1 H),8.08-8.14(m,2 H),8.15(d,J-1.36 Hz,1 H),8.20(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 470(M+H)⁺。

實例205

(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例203中所述程序(用來自實例204之產物(30 mg，0.064 mmol)代替來自實例202D之產物)製備。獲得呈無色固體狀之標題化合物(23 mg，76%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.28(s,3 H),1.30(s,3 H),1.78-1.93(m,1 H),1.93-2.03(m,1 H),2.36(dd,J=10.00,5.26 Hz,1 H),2.40-2.62(m,2 H),2.64-2.77(m,1 H),2.95-3.14(m,3 H),3.70(dd,J=10.00,6.61 Hz,1 H),3.86-3.99(m,1 H),4.02-4.13(m,1 H),5.28-5.41(m,1 H),7.82-7.89(m,J=5.76,3.05 Hz,1 H),7.91(d,J=1.36 Hz,1 H),8.08- 8.17(m,3 H)；MS(ESI)m/z 472(M+H)⁺。

實例206

(7R,8aS)-7-{[5-(1-甲基環丙基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例206A

(7R,8aS)-7-{[5-(1-甲基環丙基)吡-2-基]氧基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向來自實例202B之產物(40 mg，0.111 mmol)於無水四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加重氮甲烷於乙醚中之0.67 M溶液。冷卻黃色溶液至0℃，且添加乙酸鈀(II)(1 mg，4.45 μmol)，導致快速氣體析出。逐滴添加更多重氮甲烷溶液(1 mL)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下重複添加1 mL重氮甲烷溶液若干次，同時藉由LCMS監測反應進程(C18矽膠，使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之3分鐘梯度)。在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(30 mg，72%)，其在靜置時結晶。

實例206B

向來自實例206A之產物(28 mg，0.075 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加氯化氫於1,4-二噁烷(0.5 mL，2.0 mmol)中之4 M溶液。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘，接著濃縮混合物且在真空中乾燥。向所得無色固體中添加 CH₂Cl₂(0.75 mL)、二異丙基乙胺(0.065 mL，0.375 mmol)及3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(22.02 mg，0.090 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。將混合物分配於水與CH₂Cl₂之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-40%乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物。獲得呈無色固體狀之標題化合物(10 mg，28%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.72-0.81(m,2 H),1.07-1.17(m,2 H),1.48(s,3 H),1.72-1.88(m,1 H),1.92-2.05(m,1 H),2.12(t,J=10.51 Hz,1 H),2.33(dd,J=9.92,5.16 Hz,1 H),2.38-2.63(m,3 H),2.94-3.07(m,1 H),3.65(dd,J=10.31,6.74 Hz,1 H),3.72-3.82(m,1 H),3.86-3.98(m,1 H),5.23-5.35(m,1 H),7.70(t,J=7.93 Hz,1 H),7.87(d,J=7.93 Hz,1 H),7.96(d,J=7.93 Hz,1 H),8.00(d,J=1.19 Hz,1 H),8.01-8.04(m,1 H),8.05(d,J=1.19 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例207

7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

實例207A

6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮鹽酸鹽(0.50 g，2.83 mmol)於CH₂Cl₂(25 mL)中之懸浮液中添加二甲酸二-第三丁酯(0.741 g，3.41 mmol)及三乙胺(0.79 mL，5.66 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。將混合物分配於水與CH₂Cl₂之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-5%甲醇/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(0.58 g，85%)。

實例207B

7-羥基-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

在-78℃及N₂下向來自實例207A之產物(0.20 g，0.832 mmol)於無水四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(1.25 mL，1.25 mmol)中之1 M溶液。在-78℃下攪拌所得混合物20分鐘，接著逐滴添加3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-噁吖丙啶(0.326 g，1.248 mmol)於無水四氫呋喃(3 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著溫至-40℃並攪拌2小時。添加NH₄Cl溶液(10%，於水中，2 mL)，且使混合物溫至室溫並分配於水與乙酸乙酯(5×)之間。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(89 mg，42%)。

實例207C

7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向來自實例207B之產物(89 mg，0.347 mmol)於無水乙腈(3.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(226 mg，0.695 mmol) 及2-溴-5-環丙基吡(104 mg，0.521 mmol)。在50℃下在N₂下攪拌所得混合物48小時。使混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯(3×)之間。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(82 mg，63%)。

實例207D

向來自實例207C之產物(40 mg，0.107 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中添加氯化氫於1,4-二噁烷(0.5 mL，2.0 mmol)中之4 M溶液。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘，接著在真空中濃縮。向殘餘物中添加CH₂Cl₂(1 mL)、3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(0.021 mL，0.130 mmol)及三乙胺(0.045 mL，0.324 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物90分鐘。將混合物分配於水與CH₂Cl₂之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(47 mg，90%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.84-1.04(m,4 H)1.55-1.65(m,0.6 H)1.89-2.50(m,4 H)2.85-2.98(m,0.4 H)3.00-3.20(m,1 H)3.69-3.84(m,0.4 H)3.83-3.96(m,1.6 H)3.95-4.07(m,1 H)4.20(dd,J=13.22,2.37 Hz,1 H)5.43(dd,J=8.14,5.09 Hz,0.6 H)5.57(t,J=7.63 Hz,0.4 H)7.74(t,J=7.80 Hz,1 H)7.86-7.99(m,3 H)8.00-8.04(m,1 H)8.07-8.13(m,1 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例208

(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例207D之產物經受對掌性層析(Chiracel® OJ-H管柱)，用10-50% CH₃OH/超臨界CO₂溶離。標題化合物為溶離的4種立體異構體中之第一者。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-1.01(m,4 H)1.92-2.39(m,5 H)3.06-3.21(m,1 H)3.82-3.97(m,2 H)3.97-4.05(m,1 H)4.20(dd,J=13.56,2.37 Hz,1 H)5.43(dd,J=8.14,4.75 Hz,1 H)7.74(t,J=7.97 Hz,1 H)7.88-7.98(m,3 H)8.02(s,1 H)8.12(d,J=1.36 Hz,1 H)。

實例209

(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例207D之產物經受對掌性層析(Chiracel® OJ-H管柱)，用10-50% CH₃OH/超臨界CO₂溶離。標題化合物為溶離的4種立體異構體中之第二者。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.89-1.00(m,4 H)1.57-1.64(m,1 H)1.93-2.02(m,1 H)2.15(t,J=10.99 Hz,1 H)2.37-2.47(m,1 H)2.87-2.97(m,1 H)3.03-3.12(m,1 H)3.73-3.84(m,1 H)3.87-3.94(m,1 H)3.97-4.05(m,1 H)4.20(dd,J=13.43,2.44 Hz,1 H)5.57(t,J=8.24 Hz,1 H)7.74(t,J=7.93 Hz,1 H)7.88(d,J=1.22 Hz,1 H)7.92(d,J=7.63 Hz,1 H)7.95(d,J=7.93 Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.09(d,J=1.53 Hz,1 H)。

實例210

(7R,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例207D之產物經受對掌性層析(Chiracel® OJ-H管柱)，用10-50% CH₃OH/超臨界CO₂溶離。標題化合物為溶離的4種立體異構體中之第三者。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.88-1.01(m,4 H)1.56-1.63(m,2 H)1.94-2.02(m,1 H)2.15(t,J=11.14 Hz,1 H)2.37-2.47(m,1 H)2.87-2.97(m,1 H)3.74-3.82(m,1 H)3.87-3.93(m,1 H)4.00(dd,J=11.60,2.44 Hz,1 H)4.20(dd,J=13.43,2.75 Hz,1 H)5.57(t,J=8.24 Hz,1 H)7.74(t,J=7.78 Hz,1 H)7.88(s,1 H)7.91(d,J=7.93 Hz,1 H)7.95(d,J=7.93 Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.09(s,1 H)。

實例211

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例207D之產物經受對掌性層析(Chiracel® OJ-H管柱)，用10-50% CH₃OH/超臨界CO₂溶離。標題化合物為溶離的4種立體異構體中之第四者。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.90-1.02(m,4 H)1.94-2.03(m,1 H)2.07(t,J=10.99 Hz,1 H)2.15-2.40(m,3 H)3.08-3.20(m,1 H)3.84-3.96(m,2 H)3.97-4.06(m,1 H)4.20(d,J=12.82 Hz, 1 H)5.43(dd,J=8.24,4.58 Hz,1 H)7.74(t,J=7.78 Hz,1 H)7.89-7.94(m,2 H)7.96(d,J=7.63 Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.12(s,1 H)。

實例212

7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

標題化合物根據實例207D中所述程序(用4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.87-1.02(m,4 H)1.54-1.65(m,0.6 H)1.90-2.48(m,4 H)2.84-2.98(m,0.4 H)2.99-3.20(m,1 H)3.70-3.82(m,0.4 H)3.82-3.96(m,1.6 H)3.96-4.05(m,1 H)4.19(dd,J=13.22,2.37 Hz,1 H)5.43(dd,J=8.31,4.92 Hz,0.6 H)5.51-5.62(m,0.4 H)7.80-7.94(m,5 H)8.07-8.14(m,1 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例213

(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

實例213A

(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

在-78℃及N₂下，向來自實例207A之產物(0.10 g，0.416 mmol)於無水四氫呋喃(4 mL)中之溶液中經2分鐘逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(0.458 mL，0.458 mmol)中之1 M溶液。向所得溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯 (0.056 mL，0.458 mmol)，且在-40℃下攪拌所得混合物3小時。添加NH₄Cl溶液(10%，於水中，1 mL)，且使混合物溫至室溫並分配於水與乙酸乙酯(3×)之間。

合併之有機層經Na₂SO₄乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(75 mg，52%)。

實例213B

(8aS)-7-(3-氟苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮鹽酸鹽

向來自實例213A之產物(72 mg，0.207 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加氯化氫於1,4-二噁烷(1 mL，4.0 mmol)中之4 M溶液。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘，且濃縮並在真空中乾燥，得到標題化合物(59 mg，定量)。

實例213C

(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

將來自實例213B之產物(20 mg，0.070 mmol)懸浮於CH₂Cl₂(0.5 mL)中，添加4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(21 mg，0.084 mmol)及三乙胺(0.049 mL，0.35 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物90分鐘。將混合物分配於水與CH₂Cl₂之間且經Na₂SO₄乾燥有機層。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物 (30 mg，94%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.16-1.51(m,1 H)1.59-1.72(m,1 H)1.88-2.03(m,1 H)2.09-2.32(m,1 H)2.64-3.12(m,4 H)3.27-3.64(m,1 H)3.73-3.86(m,2 H)4.11(dd,J=13.22,2.37 Hz,1 H)6.68-6.98(m,3 H)7.08-7.29(m,1 H)7.77-7.89(m,4 H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

實例214

(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例213B之產物(38 mg，0.133 mmol)經受實例213C中所述程序(用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)。獲得呈無色固體狀之標題化合物(45 mg，74%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.16-1.51(m,1 H)1.59-1.74(rn,1 H)1.88-2.03(m,1 H)2.10-2.32(m,1 H)2.65-3.13(m,4 H)3.26-3.65(m,1 H)3.74-3.87(m,2 H)4.12(dd,J=13.39,2.20 Hz,1 H)6.65-6.99(m,3 H)7.09-7.30(m,1 H)7.66-7.77(m,1 H)7.85-8.01(m,3 H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺。

實例215

(7S,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

實例125A

(7S,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯標題化合物根據實例213A中所述程序(用3-氟苯甲醛代替1-(溴甲基)-3-氟苯)製備。標題化合物為層析期間溶離的2種立體異構體中之第一者。

實例215B

使來自實例215A之產物(64 mg，0.176 mmol)經受實例213B及實例213C中所述程序(用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)。獲得無色固體狀之標題化合物(33 mg，40%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.36-1.66(m,1 H)1.76-2.03(m,2 H)2.13-2.36(m,1.5 H)2.64-2.83(m,1 H)2.85-3.07(m,1.5 H)3.46-3.70(m,1 H)3.75-3.92(m,2 H)4.08-4.21(m,1 H)5.28(dd,J=5.09,3.05 Hz,1 H)6.79-7.16(m,3 H)7.17-7.37(m,1 H)7.64-7.80(m,1 H)7.83-8.02(m,3 H)；MS(ESI)m/z 473(M+H)⁺。

實例216

(7R,8aS)7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

實例216A

(7R,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

標題化合物根據實例213A中所述程序(用3-氟苯甲醛代替1-(溴甲基)-3-氟苯)製備。標題化合物為層析期間溶離的 2種立體異構體中之第二者。

實例216B

(7R,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

使來自實例216A之產物(24 mg，0.066 mmol)經受實例213B及實例213C中所述程序(用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)。獲得呈無色固體狀之標題化合物(7 mg，22%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.43-1.52(m,1 H)1.85-2.04(m,2 H)2.21-2.32(m,1 H)2.63-2.75(m,1 H)2.94-3.07(m,1 H)3.47-3.59(m,1 H)3.75-3.86(m,2 H)4.09-4.19(m,1 H)4.58(s,1 H)4.73(d,J=8.82 Hz,1 H)6.95-7.05(m,1 H)7.05-7.12(m,2 H)7.26-7.36(m,1 H)7.71(t,J=7.80 Hz,1 H)7.90(d,J=7.80 Hz,2 H)7.97(s,1 H)；MS(ESI)m/z 473(M+H)⁺。

實例217

2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

實例217A

2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

向六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮鹽酸鹽(0.1 g，0.566 mmol)於CH₂Cl₂(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.237 mL，1.698 mmol)及3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(0.109 mL，0.679 rnmol)。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘，之後將其分配於水(10 mL)與CH₂Cl₂(2×10 mL)之間。經Na₂SO₄乾燥合併的有機層。使用0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.169 mg，86%)。

實例217B

7-羥基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]-吡-6(2H)-酮

在-78℃及N₂下，向來自實例217A之產物(98 mg，0.281 mmol)於無水四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M，於四氫呋喃中)(0.422 mL，0.422 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物20分鐘，接著逐滴添加3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-噁吖丙啶(147 mg，0.563 mmol)於無水四氫呋喃(1 mL)中之溶液。添加一旦完成，使混合物溫至-40℃且攪拌2小時。添加NH₄Cl溶液(10%，於水中，2 mL)，且使混合物溫至室溫並分配於水與乙酸乙酯(5×)之間。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中濃縮濾液。使用0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(24 mg，23%)。

實例217C

在0℃下向來自實例217B之產物(23 mg，0.063 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)中之溶液中添加氫化鈉 (60%於礦物油中之懸浮液，2.78 mg，0.069 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，且添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(21 mg，0.095 mmol)。使所得混合物溫至室溫且攪拌3小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯(3×)之間，且在真空中濃縮合併的有機層並使用0-100%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)之溶劑梯度，在C18矽膠上進行純化。獲得呈無色固體狀之標題化合物(22 mg，68%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.58-1.68(m,0.5 H)2.03-2.49(m,3 H)2.88-3.21(m,1.5 H)3.72-4.08(m,3 H)4.21(dd,J=13.39,3.22 Hz,1 H)5.50-5.74(m,1 H)6.88(t,J=8.82 Hz,1 H)7.69-7.85(m,2 H)7.88-8.00(m,2 H)8.02(s,1 H)8.26-8.43(m,1 H)；MS(ESI)m/z 510(M+H)⁺。

實例218

(7R,8aS)7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯甲基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例57中所述程序(用(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯氯代替3-第三丁基-4-甲氧基苯-1-磺醯氯)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.85-1.04(m,4 H)1.75-1.90(m,3 H)2.20-2.60(m,4 H)2.76-3.11(m,2 H)3.54-3.87(m,3 H)4.26(s,2 H)5.24-5.43(m,1 H)7.48-7.70(m,4 H)7.92(d,J=1.36 Hz,1 H)8.03(d,J=1.36 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例219

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4,4,4-三氟丁基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡

使用實例17E及實例18之程序，用(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇代替(7S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇且用4,4,4-三氟丁烷-1-磺醯氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯，得到呈固體狀之標題化合物(產率53%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.87(m,4H),1.86(m,4H),2.36(m,4H),2.60(m,2H),2.90(m,1H),3.10(m,4H),3.54(m,1H),3.63(m,1H),3.70(m,1H),5.27(m,1H),8.13(s,2H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺。

實例220

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮

實例220A

(2S,4R)-4-羥基-2-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將於吡啶(20 mL)中之(2S,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.3 mmol)冷卻至0℃。在1小時期間向此冷卻溶液中添加對甲苯磺醯氯(483 mg，2.53 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液。將反應混合物緩慢溫至周圍溫度且在環境下持續攪拌48小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物再溶解於甲苯中並在真空中再次濃縮。用乙酸乙酯濕磨粗物質。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，在12 g矽膠管柱上層析進一步純化此粗物質。分離出呈油狀之標題化合物 (397 mg；產率64%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 7.82-7.69(m,2H),7.48(d,J=7.9 Hz,2H),4.92(d,J=2.8 Hz,1H),4.23-3.82(m,4H),3.12(dd,J=25.5,13.9 Hz,2H),2.42(d,J=3.6 Hz,3H),1.87(d,J=20.3 Hz,2H),1.35(dd,J=23.0,13.0 Hz,9H)。

實例220B

(2S,4R)-2-(疊氮基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

向實例220A(365 mg，1.021 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(531 mg，8.17 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物8小時。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，在12 g矽膠管柱上進行層析，得到油狀標題化合物(135 mg，0.557 mmol，產率54.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 4.65(d,J=3.5 Hz,1H),4.24(d,J=3.5 Hz,1H),3.97(ddd,J=10.2,7.6,3.1 Hz,1H),3.64(dd,J=12.3,5.5 Hz,1H),3.39-3.22(m,3H),2.01-1.80(m,2H),1.42(s,9H)；MS(DCI)m/z 243(M+H)⁺。

實例220C

(2S,4R)-2-(疊氮基甲基)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

向實例220B(98 mg，0.404 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(63.5 mg，0.566 mmol)，接著添加2-溴-5-環丙基吡(Combi-Phos Inc)(89 mg，0.445 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×20)萃取。用氮流移除揮發物。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，在12 g SiO₃管柱上層析殘餘物。分離呈無色油狀之標題化合物(87 mg，0.241 mmol，產率59.7%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.09(d,J=1.3 Hz,1H),8.06(d,J=1.3 Hz,1H),5.44-5.39(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.71(dd,J=12.4,5.3 Hz,1H),3.64(d,J=12.3 Hz,1H),3.57(dd,J=12.4,4.6 Hz,1H),3.39(dd,J=12.4,3.2 Hz,1H),2.30-2.06(m,3H),1.41(s,9H),0.97-0.90(m,2H),0.87-0.81(m,2H)。

實例220D

(2S,4R)-2-(胺基甲基)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例220C(2.54 g，7.05 mmol)溶解於含有7 M氨之甲醇(30 mL)中。添加所得溶液至Raney®鎳2800/水中，於不鏽鋼容器(250 mL)中用甲醇洗滌其一次以移除過量水。在氫氣(30 psi)下振盪混合物4小時。經由.45 μm耐綸膜過濾所得漿料，且在真空中移除溶劑。所得綠色黏性油狀物不經額外純化即使用。

實例220E

(2S,4R)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例220E(361 mg，1.080 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中。添加三乙胺(331 μL，2.375 mmol)，接著添加2-溴乙酸甲酯(110 μL，1.187 mmol)。在65℃下攪拌混合物3小時。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，於24 g SiO₂管柱上進行層析，得到呈無色油狀之標題化合物(185 mg，0.455 mmol，產率42.2%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.13(dd,J=11.8,1.3 Hz,2H),5.36(s,1H),3.90(s,1H),3.63-3.48(m,6H),2.72(s,2H),2.14(ddd,J=23.5,13.0,12.5 Hz,4H),1.37(s,10H),1.00-0.87(m,2H),0.85-0.76(m,2H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)⁺。

實例220F

(2S,4R)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基){[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}胺基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例220E(92 mg，0.226 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中。連續添加三乙胺(63.1 μL，0.453 mmol)及3(三氟甲基)苯磺醯氯(39.9 μL，0.249 mmol)。於周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，於12 g SiO₂管柱上進行層析，得到呈黏性油狀之標題化合物(101 mg，0.164 mmol，產率72.6%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.22-8.01(m,5H),7.85(t,J=7.8 Hz,1H),5.36(s,1H),4.39-4.15(m,2H),4.15-4.04(m,1H),3.56(dd,J=46.9,17.5 Hz,6H),3.38(s,1H),2.30-2.08(m,3H),1.33(d,J=6.0 Hz,9H),0.97-0.92(m,2H),0.86-0.80(m,2H)； MS(ESI)m/z 515(M-t-Bu+H)⁺。

實例220G

N-({(2S,4R)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]吡咯啶-2-基}-甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}甘胺酸甲酯鹽酸鹽

將實例220F(99 mg，0.161 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中。添加於二噁烷中之4 N HCl(1 mL)，且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。在真空中移除溶劑，得到呈白色泡沫狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。

實例220H

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮

將實例220G(89 mg，0.162 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中且用三乙胺(90 μL，0.646 mmol)處理。加熱混合物至回流48小時，冷卻至周圍溫度且用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，於12 g SiO₂管柱上層析進行純化。分離呈白色固體狀之標題化合物(28.4 mg，0.059 mmol，產率36.4%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.24-8.04(m,5H),7.98-7.86(m,1H),5.52-5.41(m,1H),4.20-3.98(m,2H),3.95-3.73(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.76-2.59(m,1H),2.32-2.04(m,2H),1.86-1.70(m,1H),1.01-0.88(m,2H),0.86-0.74(m,2H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例221

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮

實例221A

N-({(2S,4R)-4-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]吡咯啶-2-基}-甲基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽

將實例220E(1.10 g，2.71 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中。添加於二噁烷(3 mL)中之4 M HCl，且攪拌混合物30分鐘。在真空中移除揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

實例221B

(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮

將實例221A(.958 g，2.79 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且添加三乙胺直至由pH試紙發現混合物為鹼性。使混合物回流隔夜，之後在真空中移除溶劑。用2.5%甲醇(含有2 N氨)/二氯甲烷溶離3分鐘，接著用0-10%甲醇(含有2 N氨)/二氯甲烷之梯度溶離，於12 g SiO₂管柱上層析，得到標題化合物。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.15(dd,J=9.2,1.4 Hz,2H),5.47(t,J=5.0 Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),3.87-3.69(m,1H),3.26-3.01(m,4H),2.67(s,1H),2.34(dd,J=12.7,10.2 Hz,1H),2.24-2.03(m,2H),1.73(ddd,J=13.3,11.9,4.8 Hz,1H),1.03-0.88(m,2H),0.82(ddd,J=6.8,4.7,2.4 Hz,2H)；MS(ESI)m/z 275(M+H)⁺。

實例221C

用三乙胺(43.7 μL,0.314 mmol)及4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(84 mg，0.345 mmol)處理於CH₂Cl₂(2 mL)中之實例221B(86 mg，0.314 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時。用5%乙酸乙酯/己烷溶離3分鐘，接著用至100%乙酸乙酯之梯度經20分鐘溶離，於12 g SiO₂管柱上進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，0.064 mmol，產率20.49%)。¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.31(s,1H),8.21-7.96(m,5H),5.47(t,J=4.7 Hz,1H),4.17-3.96(m,4H),3.93-3.75(m,2H),2.66(dd,J=24.2,12.4 Hz,1H),2.25(dd,J=13.5,4.5 Hz,1H),2.11(td,J=8.2,4.1 Hz,1H),1.84-1.70(m,1H),1.02-0.76(m,4H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例222

(8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

標題化合物根據實例207中所述程序(用(R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(7H)-酮鹽酸鹽代替六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮鹽酸鹽)製備。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 0.84-1.04(m,4 H)1.54-1.65(m,0.65 H)1.89-2.50(m,4 H)2.85-2.99(m,0.35 H)3.00-3.20(m,1 H)3.68-3.84(m,0.35 H)3.83-3.96(m,1.65 H)3.95-4.07(m,1 H)4.20(dd,J=13.22,2.37 Hz,1 H)5.43(dd,J=8.14,4.75 Hz,0.65 H)5.53-5.61(m,0.35 H)7.74(t,J=7.80 Hz,1 H)7.86-7.99 (m,3 H)8.00-8.05(m,1 H)8.07-8.14(m,1 H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)⁺。

實例223

(8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

標題化合物根據實例213中所述程序(用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟苯且用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。NMR指示4：1之反：順異構體比率。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.59-1.76(m,1 H)1.89-2.01(m,1.8 H)2.06-2.19(m,0.2 H)2.20-2.32(m,1 H)2.67-2.99(m,3 H)3.07-3.17(m,1 H)3.26-3.39(m,0.8 H)3.51-3.65(m,0.2 H)3.74-3.87(m,2 H)4.06-4.18(m,1 H)7.29-7.54(m,4 H)7.66-7.76(m,1 H)7.85-7.99(m,3 H)；MS(ESI)m/z 507(M+H)⁺。

實例224

(8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮

標題化合物根據實例213中所述程序(用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟苯)製備。NMR指示4：1之反：順異構體比率。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.59-1.75(m,1 H)1.87-2.02(m,1.8 H)2.04-2.18(m,0.2 H)2.19-2.34(m,1 H)2.68-2.98(m,3 H)3.12(dd,J=13.56,4.07 Hz,1 H)3.25-3.40(m,0.8 H)3.52-3.67(m,0.2 H)3.72-3.87(m,2 H)4.05-4.19(m,1 H)7.28-7.55(m,4 H) 7.76-7.89(m,4 H)；MS(ESI)m/z 507(M+H)⁺。

實例225

3-{[(8aS)-6-側氧基-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]六氫吡咯并[1,2-a]-吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例213中所述程序(用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟苯且用3-氰基苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)製備。NMR指示4：1之反：順異構體比率。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.63-1.77(m,1 H)1.88-2.04(m,1.8 H)2.07-2.19(m,0.2 H)2.21-2.33(m,1 H)2.68-3.01(m,3 H)3.08-3.17(m,1 H)3.26-3.39(m,0.8 H)3.53-3.66(m,0.2 H)3.73-3.86(m,2 H)4.06-4.19(m,1 H)7.32-7.55(m,4 H)7.65-7.75(m,1 H)7.87-8.02(m,3 H)；MS(ESI)m/z 464(M+H)⁺。

實例226

(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

實例226A

(7R,8aS)-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-甲酸第三丁酯

向來自實例202A之產物(0.20 g，0.825 mmol)於無水四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀於四氫呋喃(0.825 mL，0.825 mmol)中之1.0 M溶液，接著添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶。在室溫下攪拌所得混合物3小時，接著將其分配於水與乙酸乙酯(3×)之間。合併有機萃取物且經 Na₂SO₄乾燥。使用0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.28 g，88%)。

實例226B

在室溫下攪拌來自實例226A之產物(0.14 g，0.361 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)及三氟乙酸(2.5 mL)中之溶液2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)與三乙胺(0.30 mL，2.17 mmol)之混合物中，且添加4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(0.097 g，0.398 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，接著將其分配於水與二氯甲烷之間。經Na₂SO₄乾燥有機萃取物。使用0-3%乙酸乙酯/庚烷之溶劑梯度，藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.132 g，74%)。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.72-1.90(m,1 H)1.91-2.06(m,1 H)2.06-2.20(m,1 H)2.33(dd,J=9.49,4.75 Hz,1 H)2.37-2.70(m,3 H)3.00(d,J=7.80 Hz,1 H)3.58-3.73(m,1 H)3.77(d,J=8.82 Hz,1 H)3.92(d,J=10.17 Hz,1 H)5.41(q,J=6.22 Hz,1 H)6.79(d,J=8.82 Hz,1 H)7.76(dd,J=8.65,2.54 Hz,1 H)7.79-7.94(m,4 H)8.39(d,J=2.37 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 496(M+H)⁺。

實例227

3-{[(7R,8aS)-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例226B中所述程序(用3-氰基苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)獲得。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.74-1.92(m,1 H)1.94-2.07(m,1 H)2.15(t,J=10.34 Hz,1 H)2.33(dd,J=9.83,5.09 Hz,1 H)2.38-2.65(m,3 H)3.02(d,J=9.16 Hz,1 H)3.68(dd,J=10.00,6.95 Hz,1 H)3.77(d,J=9.16 Hz,1 H)3.92(d,J=10.17 Hz,1 H)5.42(q,J=6.10 Hz,1 H)6.79(d,J=8.82 Hz,1 H)7.69(t,J=7.80 Hz,1 H)7.77(dd,J=8.65,2.20 Hz,1 H)7.85-7.92(m,1 H)7.94-8.03(m,1 H)8.03-8.10(m,1 H)8.39(d,J=2.37 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例228

(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例226中所述程序(用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶)獲得。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73-1.88(m,1 H)2.02(dd,J=13.43,5.80 Hz,1 H)2.14(t,J=10.38 Hz,1 H)2.37-2.51(m,3 H)2.54-2.66(m,1 H)2.93-3.09(m,1 H)3.63(dd,J=10.07,6.71 Hz,1 H)3.70-3.85(m,1 H)3.93(d,J=10.68 Hz,1 H)4.87(q,J=6.41 Hz,1 H)7.20(dd,J=8.85,2.75 Hz,1 H)7.60(d,J=8.85 Hz,1 H)7.77-7.86(m,2 H)7.87-7.95(m,2 H)8.30(d,J=2.75 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 496(M+H)⁺。

實例229

3-{[(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈

標題化合物根據實例226中所述程序(用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶且用3-氰基苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)獲得。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73-1.90(m,1 H)2.01-2.10(m,1 H)2.16(t,J=10.51 Hz,1 H)2.37-2.53(m,3 H)2.53-2.67(m,1 H)2.93-3.13(m,1 H)3.64(dd,J=9.83,6.78 Hz,1 H)3.71-3.86(m,1 H)3.94(d,J=10.17 Hz,1 H)4.88(q,J=6.22 Hz,1 H)7.20(dd,J=8.65,2.88 Hz,1 H)7.60(d,J=8.82 Hz,1 H)7.70(t,J=7.63 Hz,1 H)7.85-7.92(m,1 H)7.96-8.02(m,1 H)8.06(t,J=1.36 Hz,1 H)8.30(d,J=2.71 Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)⁺。

實例230

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例226中所述程序(用2-氟-6-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶且用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)獲得。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.74-1.92(m,1 H)1.94-2.06(m,1 H)2.13(t,J=10.51 Hz,1 H)2.32(dd,J=9.83,5.09 Hz,1 H)2.38-2.64(m,3 H)3.02(d,J=7.80 Hz,1 H)3.69(dd,J=9.49,7.12 Hz,1 H)3.78(d,J=8.14 Hz,1 H)3.92(d,J=10.51 Hz,1 H)5.28-5.47(m,1 H)6.88(d,J=8.48 Hz,1 H)7.18-7.24(m,1 H)7.70(t,J=7.97 Hz,2 H)7.87(d,J=8.14 Hz,1 H)7.96(d,J=7.80 Hz,1 H)8.03(s,1 H)；MS(ESI)m/z 496(M+H)⁺。

實例231

(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡

標題化合物根據實例226中所述程序(用3-氟-5-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶且用3-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯代替4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯)獲得。¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ ppm 1.72-1.90(m,1 H)1.97-2.07(m,1 H)2.14(t,J=10.34 Hz,1 H)2.37-2.53(m,3 H)2.53-2.69(m,1 H)2.92-3.12(m,1 H)3.64(dd,J=9.83,6.78 Hz,1 H)3.72-3.87(m,J=8.14 Hz,1 H)3.94(d,J=9.83 Hz,1 H)4.86(q,J=6.44 Hz,1 H)7.28(t,J=2.03 Hz,1 H)7.71(t,J=7.80 Hz,1 H)7.88(d,J=8.14 Hz,1 H)7.97(d,J=8.14 Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.40(d,J=2.03 Hz,1 H)8.50(s,1 H)；MS(ESI)m/z 496(M+H)⁺。

熟習此項技術者在瞭解上述實施方式後將能想到本發明之許多變化形式。所有該等明顯變化均屬於隨附申請專利範圍之全部預期範疇內。

Claims

一種式(I)之化合物，或其鹽，其中：Z'與Z"中之一者為CH₂且Z'與Z"中之另一者為CH₂或C(O)；R¹與R²中之一者為氫且R¹與R²中之另一者為G¹-L¹-；L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-S(O)₂NR^a-、-NR^aS(O)₂-、-NR^a-或-O-；G¹為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、Ar¹、-(CR^aR^b)_j-Ar¹、-CH(Ar¹)₂或-Ar¹-G^a；R^a及R^b在每次出現時各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；R^c及R^d各自獨立地為氫、羥基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；j為1、2、3、4或5；Ar¹在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基，其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^s、-OC(O)R^s、-OC(O)N(R^s)(R^t)、-SR^s、-S(O)R^s、-S(O)₂R^s、-S(O)₂N(R^s)(R^t)、-C(O)R^s、-C(O)OR^s、-C(O)N(R^s)(R^t)、-N(R^s)(R^t)、-N(R^s)C(O)R^t、-N(R^s)C(O)O(R^t) 、-N(R^s)S(O)₂(R^t)、C₁-C₄氰基烷基及C₁-C₄鹵烷基；R^s及R^t在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基；G^a為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基，其中該C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；L²為-S(O)₂-、-S(O)₂CH₂-或-S(O)-；G²為C₁-C₈烷基、C₁-C₈鹵烷基、C₁-C₈環烷基、Ar²或Ar³；Ar²為芳基或雜芳基，其中Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、鹵素、氰基、-NO₂、-OR^u、-烷基-OR^u、-OC(O)R^u、-OC(O)N(R^u)(R^v)、-SR^u、-S(O)R^u、-S(O)₂R^u、-S(O)₂N(R^u)(R^v)、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)、-N(R^u)(R^v)、-N(R^u)C(O)R^v、-N(R^u)C(O)O(R^v)、-N(R^u)S(O)₂(R^v)、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₄鹵烷基及-G^b；G^b為C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基，其中該C₃-C₇環烷基、C₃-C₇環烯基、雜環、芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基或鹵素取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₁-C₄鹵烷基；Ar³為(i)，其中： X為O、S、NR^W或CH₂；其中R^w為氫或烷基；Y為C(O)或CH₂；R^z及R^y在每次出現時獨立地為氫或C₁-C₄烷基；且m為1、2或3。
如請求項1之化合物或其鹽，其中：Z'及Z"各自為CH₂；R¹為G¹-L¹-；且R²為氫。
如請求項1之化合物或其鹽，其中：Z'為CH₂且Z"為C(O)；R¹為G¹-L¹-；且R²為氫。
如請求項1之化合物或其鹽，其中：Z'為C(O)且Z"為CH₂；R¹為G¹-L¹-；且R²為氫。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：G¹為-Ar¹-G^a；Ar¹為吡啶基或吡基；且 G^a為環丙基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(R^c)(R^d)-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^a-或-O-；R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；Ar²為芳基或雜芳基；其中該Ar²芳基係選自由以下組成之群：苯基、萘基及四氫伸萘基；該Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b； G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中該環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；且Ar³為二氫茚基、二氫苯并呋喃基或六氫吡咯并[1,2-a]吡基；其中該二氫茚基、二氫苯并呋喃基及六氫吡咯并[1,2-a]吡基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基或側氧基取代。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：G¹為-Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基；Ar¹在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基及苯并噁唑基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基；且L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：R^a及R^b在每次出現時各自為氫；R^c及R^d各自獨立地為氫或羥基； L²為-S(O)₂-或-S(O)₂CH₂-；G²為Ar²；Ar²為芳基或雜芳基；其中該Ar²芳基係選自由以下組成之群：苯基、萘基及四氫伸萘基；該Ar²雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡唑基及吡啶基；且Ar²未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中該環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶基或吡基；其中Ar¹未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄鹵烷基及C₁-C₄鹵烷氧基；G^a為環丙基、環丁基或咪唑基； L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-OR^u、-C(O)R^u、-C(O)OR^u、-C(O)N(R^u)(R^v)及-G^b；G^b係選自由以下組成之群：環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基；其中該環丙基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡唑基未經取代或經1、2或3個C₁-C₄烷基取代；且R^u及R^v在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹在每次出現時獨立地為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、鹵甲基、甲氧基及鹵甲氧基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為吡-2-基；其中Ar¹未經取代或經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、鹵甲基及鹵甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；G²為Ar²；且Ar²為苯基或吡啶基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；且Ar²為苯基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。
如請求項2、3或4中任一項之化合物或其鹽，其中：L¹為-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-或-O-；G¹為Ar¹或-Ar¹-G^a；R^a在每次出現時為氫；Ar¹為苯基、吡啶-2-基或吡-2-基；其中Ar¹經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基；G^a為環丙基；L²為-S(O)₂-；且Ar²為吡啶基；其中Ar²經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。
如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽，其中L¹為-O-。
一種式(II)之化合物，或其鹽，其中：R²¹及R²²獨立地選自由以下組成之群：氫、C_1-3烷基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫，且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。
如請求項17之化合物或其鹽，其中R²³與R²⁴中之一者為氫，且R²³與R²⁴中之另一者為三氟甲基。
如請求項17之化合物或其鹽，其中：R²¹為氫；且R²²係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²³與R²⁴中之一者為氫，且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。
如請求項17之化合物或其鹽，其中：R²¹係選自由以下組成之群：氫、異丙基及環丙基；且R²²為氫；且R²³與R²⁴中之一者為氫，且R²³與R²⁴中之另一者為鹵甲基。
如請求項17之化合物或其鹽，其中該化合物選自由以下組成之群：(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-(吡-2-基氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；及其鹽。
如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物選自由以下組成之群：4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-4-氟苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；4-氯-N-[(7S,8aS)-2-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-2,4-二氟苯甲醯胺； 2,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；N-{(7S,8aS)-2-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基}-2,4-二氟苯甲醯胺；N-[(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]-3,4-二氟苯甲醯胺；3,4-二氟-N-[(7S,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]苯甲醯胺；(7S,8aS)-2-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺；(7S,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-(吡-2-基氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(二氟甲氧基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟苯基)磺醯基]八氫-吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-呋喃基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(8R ^＊,8aS ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(8R ^＊,8aR ^＊)-8-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺； (7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-N-(二苯基甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-N-(4,4,4-三氟丁基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-甲醯胺；(7S,8aS)-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-7-(4-第三丁基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aS)-7-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基噠-3-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-環丙基嘧啶-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；1-(4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮；(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫-吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基-4-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-5-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-(三氟甲基)苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-氯-5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-溴吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-環丙基吡啶-3-基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑；(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-甲基-6-{[(7S,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}-1,3-苯并噁唑；(7S,8aS)-7-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-甲基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；6-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}菸鹼腈； 5-{[(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基]氧基}吡啶-2-甲腈；(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(6-環丙基吡啶-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基-1,3-噻唑-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-氟-2-(哌啶-1-基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(4-第三丁基苯甲基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丁基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(聯苯-3-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-異丙基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；1-(3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯基)乙酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-第三丁基苯基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-八氫-吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4,5-三氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-氟-5-甲基苯基)-磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,6-二氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3,4-三氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟-4-甲基苯基)-磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-氯-2-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)-氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(基磺醯基)八氫吡咯并-[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(聯苯-4-基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2,5-雙(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟-2-甲基苯基)-磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯-3-噻吩基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-氯苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-氟苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3-甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,3-二氯苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(4-溴苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二氯苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；4-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(1-萘基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-萘基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-丙基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2-甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡； 3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(2,5-二甲氧基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(3-氯-4-氟苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-乙基-2-噻吩基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(2-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(5-第三丁基-2-甲基苯基)磺醯基]-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲氧基- 3-甲基苯基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-[(5-環丙基-吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基-磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,4-二甲基苯基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(甲氧基甲基)苯基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-2-氟苯甲腈；2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并 [1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-甲基苯甲腈；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-乙氧基八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)-磺醯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(丁基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(2-噻吩基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-(苯甲基磺醯基)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-(異丙基磺醯基)八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(5-氟吡啶- 3-基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；5-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-{[(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}-4-(三氟甲基)苯甲腈；(7R,8aS)-2-[(6-第三T基吡啶-2-基)磺醯基]-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-2-[(6-第三丁基吡啶-2-基)磺醯基]-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-異丙基吡-2-基)氧基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-{[5-(1-甲基環丙基)吡-2-基]氧基}-2-{[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮； (7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-(3-氟苯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7S,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aS)-7-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯甲基]-磺醯基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-[(4,4,4-三氟丁基)磺醯基]-八氫吡咯并[1,2-a]吡；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮；(7R,8aS)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-4(1H)-酮；(8aR)-7-[(5-環丙基吡-2-基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮； (8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；(8aS)-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-六氫吡咯并[1,2-a]吡-6(2H)-酮；3-{[(8aS)-6-側氧基-7-[3-(三氟甲基)苯甲基]六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；3-{[(7R,8aS)-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基]磺醯基}苯甲腈；(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；及(7R,8aS)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-7-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}八氫吡咯并[1,2-a]吡；及及其鹽。
如請求項1至22中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
一種為有需要之個體治療疼痛之方法，其包含向該個體投與治療上適合量之如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項25之方法，其中該所治療之疼痛為慢性疼痛。
如請求項26之方法，其中該所治療之疼痛為神經性疼痛。
如請求項27之方法，其中該所治療之疼痛為骨關節炎疼痛。
一種為有需要之個體治療病狀之方法，其包含向該個體投與治療上適合量之如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該病狀係選自由以下組成之群：中樞神經系統病症；下泌尿道病症；由精神壓力所致之病症；心血管病症；皮膚病症；發炎性腸病；癌症；糖尿病；不育症；性功能障礙；睡眠障礙；及其組合。