TW201329056A - 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之結晶型及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於卡巴利他索(cabazitaxel)或(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型及其製備方法。
Description
本發明係關於卡巴利他索(cabazitaxel)或(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之新穎結晶型。
本發明亦係關於製備該新穎結晶型之方法、包含該結晶型之醫藥組合物及藥劑，及其預防及/或治療癌症，更特定言之，前列腺癌之治療用途。
(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯具有以下如式(I)之結構：
展現引人注目之抗癌性質及特別關注預防及/或治療前列腺癌。前列腺癌影響全世界巨大數量之男性人群，其係繼肺癌之後在男性中最頻繁發生之癌症。
(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-
乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯在前列腺癌治療中之用途已知並描述於WO 2011/051894中。
製備(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之方法更特定地描述於WO 96/30355中。
最後，(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之丙酮溶劑化物結晶型已知並描述於WO 2005/028462中。
此化合物之結晶乙醇溶劑化物、非晶形及水合形式亦已知並描述於WO 2009/115655中。
本發明致力於獲得此化合物之新穎活性結晶型。
實際上，已知可用於預防及/或治療癌症之活性物之新穎結晶型之識別特別受關注。
亦已知將物質以多於一種晶體形式存在之能力定義為多態性及將其不同晶體形式稱為多晶型物。
基本上而言，多態性源自化合物改變其分子構形或形成不同分子間及/或分子內相互作用(特定言之，氫鍵)之能力，其反映為不同多晶型物之晶格具有不同原子排列。因此，化合物之多晶型物可憑藉在其等晶格中之不同能量而彼此明顯不同，及因此，基本上具有在固態下之特殊物理性質，如晶體形態、密度、熔點、顏色、化學及物理穩定
性、濕度、溶解度、溶解速率、顆粒性質。
換言之，相同化合物之多晶型可展現對調配、治療活性及化學及物理穩定性而言之不同行為。
出乎意料地，本發明者發現(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯可以乙酸乙酯溶劑化物結晶型存在。
因此，本發明提供一種(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
有利地，卡巴利他索(cabazitaxel)之此新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型以較丙酮溶劑化物形式高之純度獲得，如實例中所說明。
此外，卡巴利他索之此新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型可長時間保存而無需特殊條件來防止溶劑乙酸乙酯過早汽化，此點與過去具有如：丙酮或乙醇之溶劑之結晶型不同。
這種隨時間脫溶劑化之速度比乙醇溶劑化物結晶型及丙酮溶劑化物結晶型更慢之優點亦有利於操作。
特定言之，乙酸乙酯溶劑化物結晶型具有以下特性：X-射線粉末繞射(XRPD)圖具有在8.7、10.1、13.8、14.1及14.8±0.2°2-θ處之峰。
更特定言之，該乙酸乙酯溶劑化物結晶型具有以下特
性：X-射線粉末繞射(XRPD)圖具有在7.5、7.9、8.7、10.1、10.2、12.6、12.9、13.8、14.1及14.8±0.2°2-θ處之峰。
更特定言之，將具有如上定義特性之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型定義為A型。
本發明之另一態樣係製備(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型之方法。
因此，本發明係關於一種製備(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型之特定方法，該方法至少包含以下步驟：- 在室溫下將(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯溶於有機溶劑(例如丙酮或二氯甲烷)中；- 在大氣壓或減壓下將溶劑換成乙酸乙酯；- 讓所形成之乙酸乙酯溶液維持在持續攪拌下，及- 回收(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基
-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
該方法較先前技藝中所揭示之方法特別具優勢，係因其可提供良好產率及良好化學純度之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
本發明亦係關於將(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型作為藥劑。
於另一態樣中，本發明提供(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型以將其用於預防及/或治療癌症。
卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物結晶型
於一較佳態樣中，本發明提供如本文所定義之實質不含雜質之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
「實質不含」意指該乙酸乙酯溶劑化物結晶型包含小於2%雜質，較佳小於1.5%雜質，及更佳小於0.9%雜質。
於另一較佳實施例中，(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型具有展現位於8.7、10.1、13.8、14.1及14.8±0.2°2-θ下之特徵線之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
更特定言之，(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型具有展現位於7.5、7.9、8.7、10.1、10.2、12.6、12.9、13.8、14.1及14.8±0.2°2-θ下之特徵線之X-射線粉末繞射(XRPD)圖(參見圖1)。
更特定言之，將具有如上定義特性之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該新穎乙酸乙酯溶劑化物結晶型定義為A型.±0.2° 2-θ。
藉由氣相層析法(GC)確定乙酸乙酯含量。所獲得之值為約9.5莫耳%，乙酸乙酯莫耳/卡巴利他索莫耳。
製備卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物結晶型之方法
如上所述，本發明之另一態樣係製備(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型之方法。
該製備乙酸乙酯溶劑化物結晶型之方法可包含以下步驟：- 在室溫下將(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯溶於有機溶劑(例如丙酮或二氯甲烷)中；- 在大氣壓或減壓下將溶劑換成乙酸乙酯；- 藉由持續攪拌維持在乙酸乙酯中所形成之溶液，及- 回收(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
就步驟1而言，可藉由在室溫下將粗(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯溶於六份體積丙酮中製備溶液。
將溶劑換成乙酸乙酯可在減壓或大氣壓下進行，視所使用之溶劑之沸點而定，較佳在減壓下，在恒定體積下進行(例如，就丙酮而言，在約14℃，80 mbar下)。
為了在步驟3中維持在乙酸乙酯中所形成之溶液，可藉由澆注乙酸乙酯將漿液體積調整至10份體積。
最後，就步驟4而言，為了獲得卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物結晶型，可過濾漿液及藉由乙酸乙酯清洗所獲得之濾餅。可在真空下，在38℃下將此濾餅乾燥15小時。
如上所述，該方法較先前技藝中所揭示之彼等方法特別具優勢，係因其以良好產率及良好化學純度提供(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
於本發明中，「良好產率」意指該乙酸乙酯溶劑化物形式係以高於或等於80%之產率獲得。
如本文中所使用，「良好化學純度」係高於或等於99%之純度。
應用
本發明亦係關於包含(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型之藥劑。
因此，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型亦及至少一種醫藥可接受賦形劑。
本發明組合物之所有組分應為醫藥可接受。
如本文中所使用，「醫藥可接受」組分係適合供人類及/或其他動物使用而不產生等於合理效益/風險比之過度負面副作用(如毒性、輻射及過敏性反應)之組分。
本發明之組合物通常係藉由本技藝已知之習知途徑投與
病患，包括，但不限於，哺乳動物，例如人類。
本發明進一步係關於以根據本發明之乙酸乙酯溶劑化物結晶型作為藥劑之用途。
本發明進一步係關於以根據本發明之乙酸乙酯溶劑化物結晶型作為預防及/或預防癌症之藥劑之用途。
例如，該癌症可為前列腺癌。
以下實例描述卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物結晶型之製備及其純度。此等實例不具限制性，及僅用於說明本發明。
實例1：卡巴利他索(cabazitaxel)之乙酸乙酯溶劑化物結晶型之製備
在室溫下將粗製(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯溶於六份體積丙酮中。
在80 mbar及T=14.4℃下，在減壓及恒定體積下將溶劑換成乙酸乙酯。
藉由澆注乙酸乙酯將漿液體積調整至10份體積。
持續攪拌兩小時後，過濾漿液及藉由乙酸乙酯清洗所獲得之濾餅。
在真空、38℃下將該濾餅乾燥15小時。
實例2：卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物形式之純度
透過形成乙酸乙酯溶劑化物形式來純化藉由習知方法所
合成(在丙酮/水中結晶成丙酮溶劑化物，參見WO 2005/028462)及富含雜質之卡巴利他索。將結果與藉由習知方法純化之卡巴利他索比較。
所獲得之結果出示於下表中。
此等結果顯示乙酸乙酯處理具有較高純化能力。
更特定言之，藉由乙酸乙酯處理之卡巴利他索具有較少雜質F+G及I。
特徵化
根據本發明之該乙酸乙酯溶劑化物結晶型係藉由X-射線粉末繞射(XRPD)及氣相層析法(GC)特徵化，如下所示。
a)X-射線粉末繞射(XRPD)：在環境條件下，在PANalytical X’Pert Pro MPD粉末繞射
儀上，利用與X’Celerator偵測儀耦合之Bragg-Brentano(垂直θ-2θ組態)仲聚焦幾何記錄實驗圖。使用密封銅陽極X-射線管，在45 kV及40 mA下運轉。入射束單色器(Johansson型：對稱切割彎曲鍺(111)晶體)產生純Cu Kα1輻射(λ=1.54060 Å)。將產物薄層沈積於單晶矽晶圓上，依照透過系統消光方式防止任何Bragg反射之Si(510)晶體取向切出。為了將更多微晶帶入繞射位置及藉此降低顆粒統計對測量之影響，使用樣品旋轉器。將旋轉器旋轉速度設定為1轉/秒。2θ角度範圍為1.5至40°，2θ步幅為0.017°。使用計數時間為500秒/步。
圖1顯示針對卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物形式所獲得之XRPD圖。在該卡巴利他索之乙酸乙酯溶劑化物結晶型之圖中觀察到特徵峰在7.5、7.9、8.7、10.1、10.2、12.6、12.9、13.8、14.1及14.8±0.2° 2-θ處。
b)氣相層析
藉由氣相層析(GC)在Rtx®-200管柱(熔融矽石)上確定乙酸乙酯之含量。
所獲得值為約9.5莫耳%，乙酸乙酯莫耳/卡巴利他索莫耳。
圖1：卡巴利他索(cabazitaxel)之乙酸乙酯溶劑化物形式之XRPD圖(λCu=1.5406 Å)。
Claims (9)
- 一種(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
- 如請求項1之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之結晶型，其中X-射線粉末繞射圖展現位於8.7、10.1、13.8、14.1及14.8±0.2° 2-θ處之特徵線。
- 如請求項1之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之結晶型，其中X-射線粉末繞射圖展現位於7.5、7.9、8.7、10.1、10.2、12.6、12.9、13.8、14.1及14.8±0.2° 2-θ處之特徵線。
- 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至3中任一項之結晶型。
- 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至3中任一項之結晶型，及至少一種醫藥可接受賦形劑。
- 如請求項1至3中任一項之結晶型，其係作為藥劑之用途。
- 如請求項1至3中任一項之結晶型，其係根據請求項6之用途，其中該藥劑係用於預防及/或治療癌症。
- 如請求項1至3中任一項之結晶型，其係根據請求項7之用 途，其中該癌症係前列腺癌。
- 一種製備如請求項1至3中任一項之結晶型之方法，其特徵在於其至少包含以下步驟：在室溫下將該(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯溶於有機溶劑中；在大氣壓或減壓下將溶劑換成乙酸乙酯；讓所形成之乙酸乙酯溶液維持在持續攪拌下，及回收該(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之乙酸乙酯溶劑化物結晶型。
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