TW201311B

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Publication number: TW201311B
Application number: TW081103807A
Authority: TW
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1991-06-17
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1993-03-01
Also published as: FI922827A0; IL102175A0; US5387585A; NO922367D0; AU655472B2; HU9201929D0; IS3878A; EP0519307A2; IE921945A1; JPH05202051A; FI922827A7; EP0519307A3; CZ185092A3; NZ243091A; CA2069382A1; NO922367L; AU1823492A; JPH078869B2; KR930000517A

Description

Λ fi Β6

(請先閱-背而之注-事項^構寫木頁) 本紙51尺度遑用中β國家標準（CNS) T4«UM210x297公放） 81. 6. lO.OOOfl (Η) 經濟部中央梂準而Π工消1V·合作杜印li i Λ 6 _?_Π6_ 五、發明説明（2 ) h R1代表低破烷基•選揮性fi^Cs-Ce-環烷基，羥基，低碾烷氣基，芳基，芳酿基，芳氧基，雑芳醜氧基•釀氣基，芳 -(低《Π-烷氧基，鹵，-HRj*Re取代，或經由一碳原子或氮原子鍵驊之5貝雑環•低《I烯或炔基·芳釀基，經由一碾原子鍵賺之5員鎵環•或#揮性經酿基或低碳烷基取代之 Cs-Ce-環掠基； -! R2和R3各代表氲，鹵，或低破烷基； R4代表蠹或饪碳烷基： f R6代表氫•芳基，_基，C>-Ce-瓖烷基，芳烷氣羰基或低磺烷基，遘揮性烴芳基· p啉基，低磺烷氣基•羥基， 2,2-二甲基-1,3-二嗶戊瓖烧-4-基，烷氧羧基，胺基甲醮基•烷氧羰胺基，芳烷氧饕·基或胺基取代，或R4和Re共同與氮原子代表酞亞胺基或6貝鲍和嫌瓖；和式I化合物之藥學可接受加酸Μ。 tt等畔唑二氰雑箄衍化物具有用之藥理性質，可用以控制或預防疾病。尤其•《用於控制或預防類癎發作、焦盧、緊張及興奮吠態、睡K障礙、精神分裂症、肝性臞病變和老年性《呆症，及用於苯並二氮雜革受器作用蕖_量超 «或其用於壜強藥B!及麻醉用藥之後所造成之不欲副作用之部分或全部拮抗作用。本發明目的為：上述式I化合钧及其所從及驪本身；其製程及中間物；上述式I化合物及其所提及鼸用為B療活性物W :基於此等新»活舍物質之獬BI及其製造；使用此等活性物質控刺或預防疾病；使用其以製造槩劑。 * 4 - (請先閲請，背而之注意事項外填艿本¢) 本帙张尺度遑m中《«家ttlMCNS) T4規怙(210x297公*) 81. tt. 10,0005k (II) L013 Λ 6 Η 6 五、發明説明（3 經濟部屮央標準劝Π工消合作社印¾. ”低碳”一飼指磺原子數最大為7 、較合物。"烷*”一詞指直鍵或歧鏈鉋和烴、丙基、異丙基、三级丁基。”烷氣基” 鐽職之烷基，如甲氧基和乙氧基》 ”環烷基"一詞指瑁丙基等基_。 ”纗”一詞指氟、氰、溴及碘。 ”芳”基一詞指苯基•選揮性《低《烷基，或選揮性經鹵、羥、低碳烷、三氟取代·或經伸烷二氧基取代，如伸甲二取代•復邐揮性經例如4 -溴苄氣基取代 ”芳氧基”和”雜芳氣基”一詞各指經由和雜芳基。 ”嫌芳基”抱芳香轅瓖基圈，尤其6貝届氮原子•如吡啶基，例如3-吡啶基。經由《原子鍵_之5貝雄環可為芳香氮、氣或磧原子和選揮性另一氰原子作或經低《烷基取代，或可含一氧基鄭接。《例如2-噻暖基，3-嚷《基、2-呋_ 2-四氫呋嚙基。烴由氮原子__之5員鑲環乃芳番環氰原子作為另一瓖員，例如· 1-咪唑基 6員飽和雜瓖可另含一氧原子成>H-RMt：表低磧烷基、芳*、低破烯基或低 4-嗎啉基或卜哌哦基•其於4位置烴低佳乃4之殘基和化基，如甲基、乙基一詞指烴由氧原子基取代•如二甲苯甲基、三氰甲氧基氧基•或經苄氧基 Ο 氧原子鍵靡之芳基嫌瓖•含1或更多環或飽和瓖；可含為瑁貝•可嫵取代於非芳香性氰原子基、5-吗唑基或 •可選揮性含另一〇 Re基團·其中· «炔基。其寅例乃碳烷基、芳基、低先閲讀· 背而之注意亊項 % 木本紙张尺度遑用中《«家«竿(CNS)T4Jft«S(210x297公*) 81. 6. 10,000ft (I!) ^0ί3ϋ Λ 6 It 6 經濟部屮央伐準工消"合作社印製五、發明説明（4) 碳烯基或低碳炔基取代。 R1較佳代表環丙基。於一較佳實例中，A代表a)基圏。於一再較佳實例中，R3代表氫，R2代表氨、氟或氯。 B較佳代表a)或e)基團。 Μ下列出之化合物乃式I所定義之物類之尤佳代表物。 10-(3-瑁丙基-1,2,4-嗶二唑-5-基）-3-氟- 9Η-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雜革， 10-(5-瓖丙基-1,2,4-0?二唑-3-基）-3-氟-9H-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮雜箄， 10-(5-環丙基-1,2,4-晖二唑-3-基）-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-3][1,2.4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二«1 雜革· 10-(3-環丙 *-l,2,4-〇f 二唑-5-基）-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-3][1,2.4]三唑[1,5-€1][1,4]苯並二氣雜革· 10-(3-瓖丙基-1,2,4-啤二唑-5-基）-3-氟- 9H-二眯唑 [1.5-3:1’，2’-<1][1,4]苯並二«雑箪· 10-(5-環丙基-1,2,4-啤二唑-3-基）-3-氟- 9H-二咪唑 [1.5-a:l’，2’-d][1.4]苯並二氮雜革· 10-(5-環丙基-1,2.4-晖二哇-3-基）-9H-二咪唑 [1.5-a:l’，2’-d][1.4]苯並二氮雜革· 3-氮-10-(5-瑁丙基-1,2,4-吗二唑-3-基）-9H-二咪唑 [1 . 5-a : 1 ’ . 2 ’ ] [1 . 4]苯並二氮雑革， -6- (請先閲-^而之注意卞項洱填寫本页) 本紙張尺度遑用中《國家«毕（CNS)V4規格（2)0X297公放） 81. 6. J0t000?!t (Η) ^OiSi Λ 6 U 6 五、發明説明（5) 4-氣-10-(3-瑁丙基-1,2,4-吗二唑-5-基）-9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜萆， 4-氩-10-(5-環丙基-1,2,4-〇1 二唑-3-基）-9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜革。式I化合物和式I碱性化合物之蓁學上可接受加酸腰可根據本發明依下法製造： • ¥ a>將通式如下之羧酸功旌性衍化物·

Π 其中A和B定義如上•與《式如下之肟反應

HO-N H2N 其中R1定義如上，或 b)將通式如下之化合物 y-R1

III (請先閲請r而之注意事項洱碭寫本R) 經濟部屮央桴準工消作合作社印54

IV 本紙尺度遑用中《國家«準（CNS) 1Μ規«(2丨0X297公龙} 81. 6. 10,000^ (Π) Λ6 __ 五、發明説明（6 ) 其中A和B定義如上，輿通式如下之羧酸反應性功能衍化物反應*

R1- COOH V 其中R1定義如上，或 c)將通式如下之化合物， (命先閲請r而之注意事項Λ場寫本頁) 裝. 其中A和B定義如上，與ft式如下之臃反應， R11 - C* Ν VI 其中R11代表芳胺-烷基，或 d)將通式如下之化合物· 訂_ 線. 經濟部屮央標準XJn工消1V·合作社印1i

其中A、B和Q定義如上，X代表一離去基團•與通式如下之胺反應· HNR*Re VI -8 -

μ Ν—OH

81. (>. 10,000ft (Π) 本紙張尺度边用中《«家«率（CNS)T4規怙（210X297公¢) 五、發明説明（7 ) 其中R4和”定義如上，或 e)將通式如下之化合物 Λ 6 Η 6

N^Q——[低碳伸烷基] Ο

〇

Ic 其中A、B和Q定義如上•轉化成對應之胺•或 f)將通式如下之化合物，

If 其中A、B和Q定義如上· Y代表一即可離去之芳烷基•進行継裂反應，或 g)將通式如下之化合物酯化· (請先閲請，背而之注意事項#蜞寫本頁) 經濟部屮央榀準XJA工消伢合作社印¾.

κι ^ [低碳伸烷基]-0H

Ie 本紙ik尺度遑用中國明家«準（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000ft (II) ^013 1 Λ 6 H6 五、發明説明（8) ΛΙ- νΰ aft sSC - ·-， -场- ..νίh )將通式如下之化合物$

i>將通式如下之化合物

：N

DC (請先閲ίί,ν'·.背而之注意事項再填寫本頁) 其中A和Q定赣如上*用酸，成」）通式?之化合物反應· 經濟部屮央標準沿Π工消许合作杜印製 7

X 其中A和B定義如上，Z代表一雕去基團，與通式如下之本姝張尺度遑用中《β家榣HKCNS)T4規格（210X297公;！η 81. 6 . 10,000¾ (I!) 0131 五、發明説明（9) Λ 6 It6 經濟部屮央榀準而A工消«··合作杜印製興觭在碱存在下反應， C = H-CHz-0-R1 其中Q和R1定義如上•和 k>若為所欲，將所得之受加酸鹽。 A和B定義如上，Q代變化製程製得。所欲之反應可將依本身化物與式I化合物反應* 可使用對應之羧酸氯作為以亞碴釀氯在少最N , Η -二下製衡。然，Ml,1·-蒙甲基甲釀胺中之瘠液處理物乃較佳。例如三乙胺、吡啶等等於約室瀣至反應潘合物邂 ffl下進行。 A和B定義如上、Q代變化製程製得。所欲反應可依a)*化製羧酸依本身巳知法轉化成 IV化合物«揮性於W存在酸氯作為反應性衍化杨· 亞疏醣氯在少量Η,Ν-二甲

XI 式I碱性化合物轉化成蕖學可接表g)基圏之式I化合物可按a)之巳知法製得之式H羧酸反應性衍方便乃於《存在下進行。例如，反懕性衍化物，該羧酸氛較佳乃甲基甲釀胺於甲笨中之»液存在基二咪唑於慯性瘩麵例如Η,Μ-二而製自對應之羧酸之對應畔嗖化之胺可應用為碱。該反應較佳乃流瀛度範圏間進行•方便乃於室表盼基團之式I化合物可按b)之程類似法進行反應性衍化物下反應。例如亦即·先賻式V 然後*將之與式可«用對應之» 核羧酸氣較佳乃賻該對應嫌酸以基甲釀胺於甲苯中之溶液存在下 -11 本紙Λ尺度遑用中家«率(CNS)T4規格(210X297公*) 81. β. 10,000¾ (11} 先閲讀· 背之- '意事項再場 % 本頁裝訂線 Λ 6 \\6 *·£濟部屮央標準·工消赀合作杜印製五、發明説明（10) «理而製備。再者*亦可使用對應之眯唑化物，此眯唑化物可製自»*之羧酸，Κΐ,ρ- »基二咪唑於慯性溶爾例如二甲基甲醣胺中之溶液處理。例如三乙胺、吡啶等等之胺可用為《。此反應較佳於室溫至反應混合物埋流《度範園間進行，方便乃於室灌下進行。 Α和Β定義如上、Q代表（h)基圈、R11代表芳R烷基如 2,6-二甲基二甲苯胺基之式I化合物，可按（〇變化製程製得。所欲反應之進行·可將式VI羰基氰麪懸浮於惰性溶朗如 1,2-二甲氧乙烷中•再與式VI騎於《存在下反應。此反應較佳乃於反應混合物埋流激度下進行。如三乙胺、吡啶等等之胺，可用為碱。 A和B、Q定義如上，R1代表纆-NR4Re取代之《基之式I 化合物•可按<d)變化製程製得。式lb中之X代表一即可離去基圈，如，鹵、甲苯碥酸鹽等等。用於此反應中之式lb化合物•可按a)或b)變化法類同製得。式lb化合物溶於竈宜之溶_如二甲基甲釀胺中，然後，與對應之式VI胺反應。此反應於約室瀣至反應绲合物之埋流《度範IB内進行· 80。-1001C較佳。此反應中用為反應成分之式VI胺•可作為碱*此情況下可使用*量。然•反應亦可於三乙胺、吡啶等醎存在下進行0 A、B和Q定義如上、p代表胺烷基之式I化合物可按 -12- (請先閲請背而之汶意事項洱填寫本頁) 装· 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中β «家«毕（CNS) T4規怙（210x297公:It) 81. 6 . 10,000» (|{) 201311 Λ 6 It 6 五、發明説明（η) (· ή'. -'： .Ά 經济部屮央桴準π工消1Ϊ-合作杜印3i e) 變化製 b)變化製式Ic酞。肼水合用為溶劑下進行。 A、B和 f) 變化製 b)變化製酸中。此乃室溫。並加人水 A、B和 W變化製 b)或f)變式I e化化物例如進行。式I化。式X中结構如下程製得。此反應中所用之式Ic化合物可按a>或程類闻製得。降A 亞釀胺懸浮於遴宜之溶两中•低磺酵較佳用為此物較佳用於此反應中*低磺»如甲醇或乙酵較佳 V ^；· '' 。此反應較佳於ί溫至反應混合物遲流溫度範園 -Λ Q定義如上、R?钱表羥烷基之式I化合物可按程製得。此反ΙΪ ΐ使用之式If化合物可按a)或程類同製得。Hlf化合物溶於潼宜之溶爾如乙反應較佳乃以溴化氫處理而進行，反應溫度較佳所得之酯在室灌下、乙酵中、以甲基化納皂化，〇 Q定義如上、R1代表釀氧烷基之式I化合物可按程製得。此反應中所用之式Ie化合物可按a)、化製程類同製得》合钧與羧酸之反應性衍化物反應。應宜之羧酸衍乙酸酐、乙_氰等等。此反應便於瘩朗如吡啶中合物可按J)»化製程製自式X化合物和式XI興騎之Z離去基團乃一即可縝去基團，如膦基，例如之基圈 f/(〇R6)2 〇p\ (〇R6)2 或 -13 本紙張尺度遑用中β «家«準（CNS) Ή規格（210x297公;¢) (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 裝- 訂· ο -OP, "/(NR7Re)2 、(NR7Re)2 81. 6 . 10,000¾ (Η) 經濟部屮央標準沿ΠΧ消1V·合作社印¾. S013li___ι\6__ 五、發明説明U2) 其中Re代表低磧烷基* R7和Re各代表低碳烷基、烯丙基、笨基或經取代笨基或輿«原子共同代表3至8員焦取代或經取代雑環（如，嚅啉）* 由原子、烷疏基、芳烷碡基、N-亞硝烷胺基、烷氧基、液基等等。式X化合物和式XI異騁之反應，在情性溶_如二甲基甲釀胺、六甲基礪_三釀K、二甲基亞砸、四氳硖_ 或其他魍宜有機溶_中、在碱度足苒形成興驄蹌雛子之碱存在下進行。龐宜之碱乃碱金羼烷氧化物如甲氧化納或三级丁氧化鉀、碱金羼氫化物如氫化的、碱金羼胺如胺鋰成異丙胺鯉、丁基鋰、三級胺如三乙胺等等。反應瀑度方便乃於約-70*0和約室邋下_行。式I碱性化合物可按k)變化製程轉化成藥畢可接受加酸鹽·不僅無機酸薩，亦且可作成有機酸》。此等鼸之實例乃》酸II、氬溴酸隨、碴酸鼸、硝酸》、襻欏酸》、乙黢醴、馬來酸鼸、琥珀酸鼸、甲磺酸Η、對-甲苯磺酸鼸等。此等Μ之製得可按本身巳知且任何技蕕热者所習知之方法。用為起始物之各種化合物可按後文中所列之反應_式I -IV製供，附銳明。 (請先Ml讀背而之注意事項再埸窍本頁) -14- 本紙張尺度逍用中«家«率（CNS)T4規怙（210x297公*) 81. β. 10,000ft (I!) 201S11 Λ 6 Η6 五、發明説明（13)

Ή (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂- 線· 經濟部屮央桴準>ίοπ工消伢合作杜印¾

Re代表低碳烷基•如三级丁基或乙基；Α和Β定義如上述 0首先K氩化碱如籯化納在情性懸浮劑如礦油中之分败液«理式XI化合物、次以二笨基《3醣氯處理而得式XI化合 15- 本紙张尺度遑用中a «家«準（CNS>T4規彷（210x297公*) 81. ti. 10.000» ⑻ ^01311 Λ (5 It 6 五、發明説明（14) J: 物。此反應較隹於約-10 tl—至約-60 Ό灌度下、在情性溶甯如N.H-二甲基甲釀胺中進另法•以Ν,Η,4-三甲基苯胺和氧氯化磷於《性懸浮齲中處理式XI化合物而得式Χ]\)化合物。此反應較佳於反應混合物埋涑溫度下進行。方ΐ乃將所形成之式XI和XIV化合物不予分難而直接再處理4V 式XI或XIV化合物輿式xji興_反應而製供式xv_。此反應在憤性溶_如二i基甲釀胺、六甲基磷酸三醮胺、二甲基亞諷、四氳呋嚙成其他應宜之有機溶01中、於碱度足Μ形成異_除離子之碱存在下進行。«宜之碱乃碱金鼷烷氧化物如甲氧化納或三趿丁氧化鉀、碱金颺氫化物如氫化納、碱金麵胺如鋰胺或鋰二異丙胺、三级肢如三乙胺等等。反應瀵度方便乃於約-60t和約室溫之間。式ϋ羧酸之製得•可按已知法將式XV 化合物中之_基水解*例如，Κ水性氫氣化納或鉀處理或以三氟乙酸或其他強酸處理》 Β代表d)基團之式X II内釀胺乃已知物或可按本身已知法製得，見 Breuer, Tetrahedron Letlers 1976. 1935- 1938。再者•後文中之某些實例含此等X II 化合物之製備相闞資料。 (請先聞讀背而之注意事項再璜寫本頁) 裝- 訂線_ 經濟部屮央榀準·工消$：合作杜印51 _ 1 6 _ 本紙Λ尺度遑用中《«家《率(CHS)IM規怙(210x297公*) 81. 6. 10,000ft (II) 201311 Λ 6 Π6 五、發明説明（1^ 豳_忒ΤΓ

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XVI Μ

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(請先閱讀♦背而-C-注意事項再墦寫本頁) Ν

COOH

經漪部+央準^Jn工消1\··合作社印51 Α之定義如上述，卩**代表低磷综基如乙基。式XVI化合物乃本身已知物或可按本身巳知法製備，例如見1981.年4月22日之歒洲専利公告案第27214 W。式XVH化合物之製得乃將式XVI化合物以 dithUdiphosphetaner勞进試 01 ""Lawesson reagent") 在惰性、高沸點溶劑如吡啶或甲苯中處理。此反應較佳於反應绲合物之埋流a度下進行。式XW酯以胺乙醛二（低碳）烷基缩醛處理得式XVI化合物 -17 皋紙張尺度边用中ββ家«準（CNS)T4規怙（210x297公龙） 81.6. 10,000» (It) 201S11 Λ 6 1(6 五、發明説明（16) 。此反應方便於高温下進行，較佳約80 ID至約100 。所欲式XVa化合物•亦即B代表=H-CH = CH-之式）CV化合物，其製得乃將式XVI化合物在有機酸如乙酸存在下加热。此環化反應方便乃於約70t和約110 t之間進行。式la羧酸乃製自式XVa羧酸醮，按習知法進行•如’ 以氳氧化碱於水中處理。皮瘭式：1

IV (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂· 線· 經濟部屮央桴準工消伢合作杜印" A和B定義如上述。式XIX羧胺乃製自式II羧酸，按已知法進行•如· -18- 本紙5良尺度遑用中《困家楳毕（CHS) 規怙（210x297公货〉 81. 6. 10·000Λ (H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（17) A -水於*宜溶劑如N,H-二」甲基甲酿胺中反應·或將式I化合物轉化成反應性衍化物^羧酸氯或羧酸眯唑化物、再與 m反應。糸式XX觭之製得·乃將式|ix化合物Μ三氟乙酸酐在約等量之吡啶於二嗶烷等等中存在下處理。此反應較佳在室灌下進行。 i 'f f 所欲之式IV化合物乃以溷胺鼸酸鼸處理式XX化合物而製得。較隹乃使用乙酵或甲％等低碛酵作為溶鋼，反應方便於离澴至反應混合物之埋流湩度下進行。式V羧酸可依反懕式I之類似步驟而轉化成式1肟。 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 經濟部屮央榀準沿Π工消*:合作杜印製 19- 本紙張尺度遑用中β B家«JMCHS)T4規怙(210x297公釐） 81. β. 10,000ft (I!) 201311 Λ 6 116 五、發明説明（18)

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i*先閲讀•背而之注意事項再填寫本頁)

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經濟部屮央；|準而Π工消伢合作社印製

Re代表低破烷基*如乙基· A和B定義如上述》式XXI羥化合物之製得，可賻XV羧黢醣Μ邐朦劑如躧氩化鋰於慊性溶91中處理。此反應可於室溫至埋流邋度範鼸内進行·以蠼流潙度尤佳。可使用例如四氲呋嚙或類似情性溶鑲作為溶两。如此製得之式XXI化合物•可Μ*宜之氣化贿如二氧化 β轉化成式XX UK。此反應於情性»爾如二氣甲婉中處行。此反應方便於室《或离《下進行。 -20- 本紙Λ尺度遑用中《«家«毕(CHS)T4規怙(210x297公;¢) 81. 6. ΙΟ.ΟΟΟΛ(Η) Λ (5 Π6 201311 五、發明説明（19) (½先lulnf·背而t注意事項再場¾本页) 式XX 1肟之製得*乃將式XX ϋ化合物輿羥胺臁酸在慯性溶劑如四氫呋哺和醎、較佳為胺如三乙胺、吡啶等等之存在下反應。此反應較佳於反應混合物之蟈流瀑度下進行。所欲之式V化合物，乃ΚΝ -氯丁二釀亞胺和氣化氫«理式XXH Β而製得。此反應較佳於約室溫和約40 t之間進行。可使用慯性溶繭如二甲基甲釀胺作為溶劑。作為中間物之式 I 、IV、VI、K、X、XI-XV、XVI-XX 1化合物和B代表（e丨或（f>基團之式X I 化合物乃新顏者 •亦為本發明目檷。作為起始物或中間物之其餘化合物乃靨本身巳知類物質。如前提及，式I化合物乃新穎者*具極有價值之蕖學性霣·且僅具低毒性•具有共同之特性乃對中樞笨並二氮雜革受器親和力強，具有明顯之解焦慮、抗抽搐、肌肉鬆強及软靜-安眠性霣和/或選揮性部分或完全括抗具有安神活性之1,4-苯並二氮雑革或其他物質經由中樞苯並二氮雜革受器而表現之某些或全部活性。此等性霣可鼷示於後文中所述之試驗中。 3H-F丨u»azeni丨结会就除經濟部中央標半而Π工消1V·合作杜印3i 式I化合物對中樞笨並二氮镰箪受器之親合力，可按 Nature(自然雜誌）294. 763-765 (198 1 )和 J . Neuroche_istry(神纆化學雑誌）7 14-722 (1981)中所述之法«明。按此等方法，测定個別試驗物質對 3H-Flu«azen〖l與R大顧皮霣特定笨並二氰箱革受器结合之抑制作用。ICeo (50%抑制濃度）指對3H-F丨umazen i丨與 -21 - 81. 6. 10,〇〇〇張（||) 本紙Λ疋度边用+ β因家«毕（CNS)>F4規格（210X297公¢) 201311 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準·/«οπ工消伢合作社印31 五、發明説明（20) 鼠大鼷皮質特定苯並二氰雑箪受器结合造成約50%抑剌之俚別試驗物霣濃度。 B.夕瘇铒試騙試驗装置乃備以飼料九供配器之單一鐽Skinner盒。每 c ' 種物質和繭量採用至少8隻机餓鼠K测驗可能之解焦《爾。使用對已知之解焦麻劃«二氮雉箪氧有反應之R。試驗物霣溶解或懸浮於10毫升蒸鲴水和2滴吐溫80痗合液中* 在1小時衢突試驗之前30分鐘以晒《探針投藥於試驗覼Η 。試驗中*毎次取一飼枓;九而®下鐽號輿一次足部《擊（銜突）结合，記錄鍵號撥動次數。各試驗鼠作為其本身之對照品· Κ«驗物質試驗一次，再以氣化納溶液試驗。 MVilcoxon試驗（成對比較）直接比較至試驗之鍵號發動次數（M試驗物霣投蕖後鲟料九十足部霣擊）和對照試驗之鐽號發動次數（以氯化納溶液投與後飼料九十足部霣擊）而测定初步有意義之解焦處活性鋼量（FSD)。 g Μ件發作式I化合物之抗顏癇性質可於例如下列試驗中«定。試驗装置乃內安聲源之隔音單-鍵盒。使用21天7-11克重之雄性DBA 2J鼠。此等»乃聲音放射造成顏痼«作之動物横式》。試驗物質以不同濃度水性懸浮液在試驗開始 30分》口服或腹腔内、以10*升/公斤之量投蕖於寅驗動物。轼驗動物暴《於110 dB/14 KHz聲音放射之下60杪· 此舉造成未投_動物出現跑圈、陣W性和強直性抽搞之症狀。测定EDe〇值，亦即•對50%轼驗動物抑制因®音放射 -22- (泳先1¾.¾.背Α·々注意事項再填W本頁) 裝· 線· 本紙張尺度边用中《家«準(CNS)甲4規怙（210X297公;¢) 81. *5. 10,000張（Η) Λ 6 Η 6 201311 五、發明説明（21) 而造成之強直性抽搐之試驗物«爾量。撖鐘洧豳圓繡社艙Φ之作用試驗敘述：使用19 - 21克重之雌» (Charles-River，巴黎）。試驗開始前1小時自由主食和飲水。試驗前至少 30分鐘置入試驗室。在轉動圆棒試驗中，動物置於水平安放、直徑3公分、每分轉動2圏之平潸金鼷圚槔上。起初•讓動物有櫬會热悉試驗情況30秒，然後，選出可於圖棒上停留至少1分艟之思。测定對aeclonazepa·活性之逆轉 :將 seclonazepa·以 5 毫克/公斤0.3¾吐溫80水性懸浮液腹腔内投藥至K ,此舉造成無法停留於轉動園棒上，持續數小時。20分鑪後•試驗物霣以0.3 %吐溫80水性懸浮液靜睡投蕖至鼠體。30分鐘後’测定動物是否能停留在圓嫌上至少1分鐘。澜定 50%動物能在圓棒上停留之劑最（ΐ〇β〇>。式I化合物之代表物在上述試驗中所得之结果列於於下表。 (is?先31,?_背而t注意事項存填寫本頁) 經濟邡屮央榣準而Π工消1V·合作杜印31 -23- 81. 6. 10,000» (Η) 本紙Λ尺度边用中《«家楳毕（CNS) 1M規怙（210x297公;it) 201S11 五、發明説明（22) Λ 6 Β6 表化合物活體外 3H-Fluaazeni1 结合試驗，ICs〇 nmol/1 衢突試驗，大鼠，FSD s/kg 口眼聲涯性發作，鼠 * EDs〇 , ag/kg ” 抗- Declonazepan 轉動圊棒，親* IDb〇 IDg/kg，靜注 A 1.3 0.3 - 1.5 B 2.5 0.1 0.27 0.8 C 0.91 0.003 0.015 0.17 D 0.33 3.0 4.2 0.08 E 2.9 1.0 0.21 - F 3.0 0.1 0.11 1.8 G 0.6 - - 0.0047 Η 0.29 0.001 0.0039 0.1 I 0,3 0.03 0.00011 - (t先閲'讀·背而iL-注意事項界填窝本1) 裝· 線·

基丙 9R 基 - 5 腦唑二嗶唑咪唑三革雜氮二並苯本紙ft·尺度A用中B S家楳淨'(CNS) T 4規怙（210X29/公；¢) 81. 6. 10,000¾ (H) 201311 Λ 6 Π 6 级濟部屮央桴準;;ίπ工消许合作社印31 五、發明説明（23) 4 B = 10-(3-¾ 丙基 _1,2,4-曝二唑·5-基 >_3_ 氟- 9H-咪嘧 [l,5-a][l*2·4]三唑[1，5_d][1·4]笨並二氮雜萆 C = 10-(5-¾ 丙基 _1,2,4_哼一唑·3*·基）_3_ 氟-9H-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[巧5-(1][1，4]苯並二氮雑革 D = 10-(5-瓌丙基-1，2,4-甩一唑 _3'基）-9Η-咪唑[i,5_a] [1 , 2 · 4 ]三唑[1,5 - d ] [ V 4 ]苯並二镢雜箪 E = 3-氣-10-(5-環丙基-1，:.2·4 -两二唑-3_基）-9H-二坤唯 [1 · 5-a : 1，，2 · - d] Π · 4];苯並二 k 辕箪 F = 10-[5-(Z 氣甲基）-1，2·4-吗二喃-3-基]-3-氟-9H-味唑[l,5-a][l，2,4]三睡[l，5-d][l,4]苯並二氰雜箪 G = 4-氱-10_(5_環丙基-1，2·4-〇1 二唾-3-基）-9H-牌 0¾ [1.5-3][1,2,4]三睡[1，5-<1][1,4]笨並二氮雜箪 Η = 4-ϋ-10-(3-瑁丙基-1.2.4-嚅二唑-5-基）-9H-二咪哩 [l,5-a:l、2’-(i][l,4]苯並二氟箱革 1= 4-氯-10-(5-環丙基-1·2,4-两二唑-3-基）-9H-二咪唑 [1,5-3:1，，2*-<1][1.4]苯並二氮轅革式I化合物和其藥學可接受加酸鼸可用為獼劑，如，作成蕖繭製品型式。蕖_製品可口服投與•如* Μ錠劑、包被錠、糖衣丸、硬和钦明膠謬囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑型式。然·亦可肛門投輿，如，Μ栓劑型式•或注射投與 *如•以注射溶液型式。製造藥_製品時•根據本發明衋物可與藥學情性、無機或有《載JW製造》例如•可使用乳糖、玉米《粉或其衍化物、滑石、硬胞酸或其_等作為載劑以製造錠《、包被綻 ~25~ (t先閲諸背而^-泛意事^再場两本買) 本紙張尺度边用中《國家楳準(CNS)T4規怙(210X297公龙） 81. 6. !0·000張（H) 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央找準而Π工消赀合作社印製五、發明説明（24) 、糖衣丸和硬膠囊。例如，植物油、蟠、_肪、半固Μ和液體多元酵等不逋為软膠囊之載劑；然，視活性成分之性質而定•通常软膠囊不需載麵。例如，水、多元酵、蔗耱、轉化糖、.葡萄糖等為製造溶液劑和糖漿_之遘宜載劑。例如，水、酵、多元酵、甘油、植物油等乃注射溶液之a 宜載銷。例如，天然或硬化油、蟠、脂肪、半液If或液tt 多元酵等乃栓劑之《宜載劑。藥學製劑亦可含防腐爾、溶解_、安定繭、溉化靖、乳化劑、甜味劑、色料、芳番繭、改變滲通壓之鹽、嫒衡覿、包被劑或抗氣化繭，亦含其他之醫療有用物霣。如上攞及，含式I化合物或其蕖學可接受加酸鹽之槩劑乃本發明目的*此等蕖劑之製程亦同，該製程包括將1或更多《式I化合物或其蕖學可接受加酸鹽和若為所欲之1 或更多届其他B療有用物霣作成》蕖投與型式。如上提及•式I化合物或其蕖學可接受加*鹽可用以控制或預防疾病，尤其用K控制或預防顏《發作、焦慮、緊張和興奮状態、睡眠陣礙、精神分裂症狀、肝性臞病和老年癡呆症，及用於苯並二氮雜革受器作用蕖過董或甩於增強藥劑和麻醉之後所引起之不欲副作用之部分或全部拮抗作用。劑量範園廣，當然《遽於各病例之倨別所需。通常 •口眼時之毎日約0.1«克至100*克應宜。下列寅例乃為更咩畑說明本發明·非為依任何方式限制其範_。瀵度皆K撬氏表示。富例1 -26- (請先閲ift背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂線. 本紙Λ尺度遑用中國《家楳規tM210x297公度） 81. 6. !0,000»(!〇 Λ 6 Η6 經濟部屮央從準而Π工消讣合作社印31 五、發明説明（25) 1)1.1. 將177克2-胺笨甲騎和135.9克氯乙_溶於1.5 升無水二轉综中*冷部至51C。在5TC下，通入《酸氣7小時。此潘合物在室溫»拌15小時*再冷卻至5 TC。再加入 68.0克氯乙臃*再通入腹酸氣7小時。混合物在室《下攪拌15小時。随後，將懸浮液在30 t真空中揮發，结晶性殘渣與2.5升水研合，冷卻至〇1〇至51，《籌。结墨从水洗滌.真空中乾嫌*得245至288克4-氯-2-(氯甲基>»*哇啉 ,熔點99-1011：：，產率76.5至90%。依類似法製得： 1)1.2. 4,5-二氱-2-(氱甲基）《唑啉，熔點 1 40- 143*0 ，製自6-氣-2-胺苯甲》; 1)1.3. 4-氯-2-(氯甲基）-6-氟枝唑啉，熔黏123-124 "C，製自5-氟-2-胺苯甲騎： 1)1.4. 4,6-二氣-2-(氛甲基）珐唑啉，熔點97-98它，製自5 -氛-2 -胺苯甲_ ; 文獻：C.J. Shishoo等人，Tetrahedron Lett·， 1983. 4611-4612 ° 1)2.1. 將46.0克4-氱-2-(氯甲基）理唑啉懸浮於600« 升無水四fi呋喃中，冷卻至01。於5分内逐滴加入23.0« 升肼水合物•得一溶液· ffl度上升至15°至201：。反應混合物於室通«伴4小時•與空中揮發*殘渣與0.5升二氣甲烷和1升碳酸氩納飽和水溶液研合，《濾。结水洙至中性*興空中吹燦，得38克2-(氱甲基）-4-肼β唑啉。濾液之二氯甲烷曆分雕，水廣Μ二氯甲烷萃取。有拥®揮 -27- (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂- 本紙張尺度遑用中飇國家猱準（CNS>T4規怙（210X297公*) 8丨.6 . 10,000» (II) 201311 Λ 6 Π 6 Μ濟部屮央標半XJn工消«*合作杜印1i 五、發明説明（26) ‘ 發•再得5.8克2-(氯甲基>-4-肼β畦啉。共得43.8克2-( «甲基）-4-肼β I«啉，供黏1921：(分解）。依類似法製得： < 1)2.2. 5-氱-2-(氯甲 #)-4-肼 β 唑啉 * 熔黏 128-129 1〇，製自4,5-二氯-2-(氯甲基）-0!唑啉； 1)2.3. 2-(氢甲基）-6-氟-4-胼《*唑啉，熔黏162 t： Μ .. 上（分解 >，製自6-氟-4-«-2-(«甲基）-β唑啉； 1)2.4. 6-氯-2-( «[甲 ί)-4-肼噎唑啉，熔點 160 ΌΜ 上（分解）·製自4,6-二氯-2-(氣甲# )-β唑啉； 1)3.1. 將88克2-(氮甲基）-4-肼珐唑啉懸浮於1.2升正甲酸乙_中•攪拌中加热（浴》125 X：)，蒸鲴去除所得之乙酵。1小時後，冷卻至15t：。濾取沈«，以1〇〇毫升乙醚洗滌，產物真空中乾嫌，得80克粗製5-(氯甲基）-1,2,4-三唑[4,3-c] «*唯啉》癉液輿空濃鑲，殘潼於20毫升乙酵中沸K，冷卻至0 υ，過濾•濾嫌以乙醚洗滌•结基真空乾埔，再得5 . 3克粗製5 - («(甲基）-1 , 2 , 4 -三唑[4 , 3 - c ] « 唑啉。2份粗製结fi (共85.3克）於8.5奄升二啤烷中、 85 t：攪拌1小時·濾除不溶成分，《液輿空濃縮至約300 毫升，冷卻，過《，濾嫌以100亳升乙醚洗滌，得66克 5-(氯甲* >-1,2,4-三唑[4,3-c]«唑啉，熔點189*0 (分解 )。將濾液濃縮，再得2.5克5-(氣甲基）-1,2,4-三唑 [4 , 3-c] «唑 _。依類似法製得： 1)3.2. 10-氯-5-(氯甲基）-1,2.4-三唑[4,3-<:]11唑啉 -28- (請先WJ讀背而^注意事項孙墦寫本頁) 本紙Λ尺度遑用tBB家«準(CHS) 1M規怙（2丨0x297公*) 81. 6 . ΙΟ,ΟΟΟΛ (H) 201311 Λ 6 Η 6 五、發明説明（27) .熔黏184-186*0 ’製自5-氣-2-(«[甲基）-4-肼β畦啉； 1)3.3. 5-(氯甲基）-9-氟-1,2,4-三唑[4,3-<:]-«1嚙« ，熔點1831：(分解 >，製自2-(氯甲基）-6-氟-4-肼《Ε畦啉 t 1)3.4. 9-氯-5-(氰甲基）-1,2,4-三唑[4,3-c] 唑啭，熔酤187-188*C ·製自6-氛-2-(氯甲基）-4-肼《唑啉。 1)4.1. 77克5-(氩甲基>-1,2,4-三哇[4,3-<:]11唑_嫌浮於2.0升丙醑（或二噚烷）中，冷卻至51D。加入410奄升 1N氫氧化納溶液致使瀣度升至約13*C。此混合物於室》下攪拌17小時。以3N鹽酸令反應混合物略呈酸性（由6)·真空中濃緬。濾取结晶性沈澱，洗滌，乾烯。得65克粗製 5H-[1,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰轅箪-6(7H) -醑。以氯化納將濾液鉋和，M0.5升二氯甲烷萃取3次，有«相輿空揮發，得12克粗製5H-[1,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雄革-6(7H)-_。將2份粗製结晶（77克）溶於5升二氛甲烷和250毫升乙酵中，埋流灌度。《除少量不»成分· «液冷卻至室溫*非纆150 0克矽膠管柱，管柱M5.7升二氱甲烷和0.3升乙酵混合液洗滌。將所有溶饑液濃嫌，得 62克黃色结晶，膊之懸浮於6 00毫升乙»?乙_中，於理流溫度下攪拌，冷卻至0 X：。»取结晶，以乙_洗騫，乾埽 •得51克5H-[1,2.4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雑箄 -6 (7H)-钃，熔點 223-225TC 〇依類Μ法製得： 1)4.2. 1卜氮-51]-[1,2,4]三唑[1，5-〇1][1,4]笨並二氮 29 本紙张又度边Λ1中《«家«竿（CNS) 1Μ規彷（210x297公;《) 81. «». 10,000» («) 請- 先Κ1. 讀背· 之· 注意事項再 % 本 π 裝訂線經濟部中央捣準而Π工消1\··合作社印31 201311 Afi Λ f)____B6 ----- 五、發明説明（28) 轅箄-6 (710-嗣，熔點280-282*0 ·製自10-氯-5-(氯甲31 )-1,2,4-三哇[4,3-<:]«唑啉； 1)4.3. 10-氟-5H-U.2.4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二讓雑箪-6(7H)-鬭•熔點243-2451，製自9-氟-5-(氯甲基> -1,2,4-三哇[4,3-c]«唑啉； 1)4.4. 10-tt-5H-[l,2.4]三哇[l,5-d][l,4]笨並二集雜箪-6(7H)-酮，熔《 227-2281C ·製自9-氮-5-(氯甲基> -1 , 2,4-三唑[4,3-c] _ 唑啉》文獻：Breuer, Tetrahedran Lett., 19 76 . 1935-1938 〇 1)5.1.將 16克5Η-[1,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪-6(7H)-酮《浮於1升氯仿和6 0*升H,H,4-三坪基苯胺中，加入23«升氣氯化磷，此混合物於埋流潙度下攪拌 16.5小時。再加入12«升Ν,Ν,4-三甲基苯胺和4 «升氧氯化«•此混合物再加熱《流1.5小時。冷卻•傾入4升磺酸氲納飽和水溶液中•劇烈攪拌30分鐘。分钂水相· Μ 0.5升氯仿萃取2次，合併氯仿《，興空揮發。殘渣含 6-氯- 5Η-[1,2,4]三唑[l,5-d][l，4]苯並二氮雑革和 Ν,Ν.4-三甲基苯胺混合物，溶於100毫升四簏呋喃中。 15.3克三級丁基異第乙酸酯於40«升四«呋_中之溶肤，冷卻至-25^0，加人13.4克三级丁_鉀。此溶液在-1〇*〇攪拌1小時·冷卻至-601C * M6-tl-5H-[1.2,4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氰鶼箪和Η,Ν·4-三甲基苯胺»液處理 •灌1度升至-15t：。反應混合物於室溫攪拌2.5小時，傾入 -30- (ΐί-先Iw.ii背而.^注*事項#構寫本1) 裝· 訂_ 線· 本紙张尺度遑Λ1中國《家樣準（CNS)T4执格（210X297公¢) 81. 6. 10,000¾ (11) 201311

五、發明説明（29) M：: it! 經濟部屮央榀準而Π工消"合作社印製 5升氨化納饑和水》靝中氛仿萃取4次，有_萃取癘真空濃嫌渣溶於氱仿K矽膠蹰析·以氩仿/乙酵 (99.8:0.2至$9:1)灌雛得；^,6克粗製二级丁基911-眯唯 [1.5-a] [1.2—,4]三·《 [1,5LI] [1,4]笨並二氮嫌革-10-羧酸 Γ .:¾. i 醮，從乙酸乙酯/二異丙基醚再结晶•得三级丁基9H-咪 f..X 哇[1,5-8][1.2,4]三唑[1^5-<1][1,4]笨並二氮雑箪-10-羧酸 _，熔貼 247-249*C (分 ϊ|^)。依類似法製得： 1)5.2.三级丁基 4-«[fe5Hr咪哇[1,5-8][1.2.4]三唑 • .....,u'·. [l,5-d][l,4]苯並二氮雑_-10-羧酸釀•熔點271 1C ·製自 11-«-5Η-[1,2,4]三唑[1,5-d] [1,4]笨並二氮雄箪 -6 (7 Η )-酮： 1)5.3.三級丁基 3 -飆-9Η -咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,4]苯並二氮镰箄-10-羧酸酯，熔點192-193 t ’製自10-氟-5H-[1,2,4]三哇[l,5-d]n,4]苯並二氮蟾革 -6(7H)_醑； 1)5.4.三级丁基 3-氦 0Η-咪唑[i,5-a][l,2,4]三唑 [1 · 5 - d ] [ 1.4 ]笨並二氣嫌箪-1 〇 -後酸 _ .培點 2 1 7 - 2 1 8 X： ’製自10-氣-511-[1，2,4]三唑[1,5_(1][1,4]苯並二氟||革 -δ(7H)-鬵〇 1)6.1.將9.5克三级丁:.基9(1-咪哇[1,5-3][1.2,4]三唑 [1，5-<1][1，4]笨並二氰艨_-1〇_羧酸釀溶於2〇〇蠹升三氟乙_中•置室»5小時。空撵去三氟乙馥，襄潼從乙酸乙酯再结晶，得7.5克9 Η - _唑[i , 5 _ a η j , 2 , 4 ]三唑 31 本姝诋尺度遴用中《國家楳準(CKS)T4規怙(2丨0x297公*} 81. 6. 10,000» (II) (請先閲11背而之注意事項存填寫本页) 裝- 訂_ 線- 201311 Λ 6 Η 6

經濟部屮央梂準而Π工消费合作社印3J 五、發明説明（30) [l，5-d][l，4]苯並二氯_ 箪-10_ 羧醆，熔黏 283-285C。依類似法製得： 1)6.2. 4-氧-911-咪唑[1,5-8][1,2,4]三疃[1,5-<1] [1.4] 苯並二氮蟾革- ίο-羧酸，熔點276_277t：(分解），製自三級丁基 4-氣- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1,5-d] [1·4]苯並二氟蠊箪-10_嫌酸_ ; 1)6.3. 3-氟-911-咪唑[1,5-8][1,2,4]三哇[1,5-<1] [1，4]笨並二氰镰軍-10-羧酸，嬸黏276*0，製自三级丁基 3-蕹-911-咪唑[1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氟蠊革-10-羧酸酯； 1)6.4. 3-Λ-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1,5-d] [1.4] 苯並二氪雜箄_10_羧酸，熔點27〇_271tl .製自三级丁基3-氯-91咪唑[1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氰雜革-10-羧酸酯。 1)7.1. 將13.6克1,1，-雄二咪唑加入10.9克9H-咪哦 [1.5-8][1,2.4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氰*1箄-1〇-羧酸於7 00毫升二甲基甲_胺中溶液。此混合物於室瀣攢捽4 小時•加入48 5毫升灞氰水•携拌5分鐘後•此S濟溶液 W1.2升水處理，濉取所形成之沈澱·以水洗滌，真空乾嫌’得到10.0克91眯唯[1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1] [1.4] 笨並二氰蟾箪-1〇_羧釀胺，熔黏324_329t：。依頫似法製得： 1)7.2. 4-氯- 9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d] [1.4] 苯並二氮轅箪-10_羧釀胺.熔點311_312*C，製自 -32- (诹先虬讀•背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本姝張尺度边用中《«家焓準(CNS)T4規怙(210X297公釐) 81. 6. 10,000ft (Η) 20131! Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準而工消作合作社印3i 五、發明说明（31) 4-氱-911-牌唯[1,5-8][1,2,4]三畦[1,5-<1][1,4]苯並二氪蟾箪-10-菝酸； 1)7.3. 3-氰-9(1-畔噎[1.5-8][1,2.4]三嶢[1，5-(1] [1.4] 笨並二氪雜箪-10-羧釀胺•熔點340-3431C，製自 3-氟-9Η-眯唑[1,5-a] [1,2,4]三唑[1,5-d] [1,4]苯並二氮雑箪-10-羧酸； 1)7.4. 3-氰-911-咪畦[1,5-8][1,2,4]三疃[1,5-<1] [1.4] 笨並二氰轅革-10-嫌酾胺，熔《 295上，製自 3-«-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三畦[l,5-d][l,4]苯並二氮雄箪-10-羧酸； 1)7.5. 3-甲基- 9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1,5-d] [1.4] 笨並二氮镰革-10-羧釀胺，熔點300 ΌΜ上•製自 3-甲 *-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧醴（根據實例19)7.製儋）。 1)8.1. 6.2 5¾升三氟乙酸酐•於15分鐘内、5 t：之下加入 10.0 克 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三畦[l,5-d][l,4]笨並二氮雑箪-10-羧》胺於280毫升四氫呋哺和7.3*升％啶之溶液中•此混合物於室》攪拌2小時。再加入1.45毫升吡啶和1.4竃升三氰乙酸酐，室溫攪拌1小時•傾入冰冷之2.0升磧黢氫納《和水疳液· Μ氯仿萃取5次*萃取液以氯化纳》和水溶液洗滌、脫水、興空揮«。殘渣從乙酸乙酯/二興丙基_再结晶•得8.35克9Η-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1.5-(1][1.4]苯並二氰蠊箪-1〇-破_，熔《 228-232¾ 。 -33- (請先閲lit背而之注意事項蒋場窍木頁) 裝· 訂_ 線· 本《•張尺度遍用中 βΒ 家楳毕(CNS)T4«m(21〇x2i)7公;St) 81. 6. 10.000ft (Η) 201311 Λ 6 116 級濟部屮央梂準而=:工消$:合作社印!«. 五、發明説明U2) 依類鉍法製得： 1)8.2. 4-氱-911-咪唑[1，5-3][1，2,4]三唑[1,5-<1] [1.4] 苯並二氣蠊箪-10_碾猜，熔點283-285X：，製自4-氯 -9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮轅箪 -10-羧醯胺； 1)8.3. 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l，5-d] [1.4] 苯並二氰鶫箪-ίο-碳臃，熔點257-258T： ·製自3-氟 -911-咪唑[1，5-8][1,2,4]三唑[1，5-£|][1,4]笨並二氮嫌箪 -10-羧醮胺； 1)8.4. 3-氯-9H-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l，5-d] [1 , 4]苯並二氮雜箪-ίο-碳躕.熔點255-256t：，製自3-氛 -9(1-咪哇[1，5-3][1，2.4]三唾[1,5-<1][1，4]笨並二氰雑革 -10-羧_胺； 1)8.5. 3-甲基-9H-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l，5-d] [1.4] 苯並二氮蠊革-10-碳臃•熔點275-2761，製自3-甲基- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 H.^dH1，4]笨並二氮雜箪-10-羧醯胺。 1)9.1 8.35克9}|-咪唑[1，5-3][1，2,4]三唑[1，5_<1] [1.4] 苯並二氰雜革-10-碳臍懸浮於160¾升乙酵中，先加入2.7克羥胺M»M .次再加入3.34克碳酸《纳於40毫升水中之溶液。此混合物於埋流下撗伴丨.5小時。濾取沈級 •以水洗滌.得7.6克9H-咪唑[l.5_a][1·2·4]三唑 [1.5-d][l,4]笨並二氮蠊箄- ίο-羧酿胺麪。將濾液谶埔可再得0,5克該化合物。 -34- (請先閲誚背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 線_ 本紙Λ尺度遑W中《«家楳準(CNS) V4規格（210x297公; 81. 6. 10.000¾ ⑻ 201311 Μ 經濟部屮央標準*^π工消伢合作杜印31 五、發明説明（33) 依類似法製得： 1)9.2. 4-氰-9^咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1，5-<1] [1.4] 笨並二氰嫌萆-10-羧騙胺肟，熔黏298-300t： ·製自 4-氛-911-眯唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-€1][1,4]苯並二氮雑箪-10-磺臃； 1)9.3. 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d] [1.4] 苯並二氮雜箪-10-羧釀R肟·熔黏287-288t： ’製自 3-氟-9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰雑革-10-磺騎；1)9.4. 3-氯-9卜咪唑[1,5-8][1,2,4]三唑[1，5-<1] [1.4] 苯並二氮雜箪-10-羧釀胺肟，熔點279-280*C *製自 3-氯-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰鵜革-10-磺騎； 1)9.5. 3-甲基-9H-咪唑[l,5-a][l,2.4]三唑[1.5-d] [1.4] 苯並二氰嫌革-10-羧釀胺肟•熔黏282-283Ό ·製自 3-甲基- 9H-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d]U,4]笨並二氮雑箪-10-«臃。 1)10.1. 將3 . 46毫升瓖丙烷羧酸溶於240毫升二甲基甲釀胺中，在351C下K7.0克1,1’-羰二咪唑處理。此混合物在35 C攪拌1小時，室湛《拌2小時，再加入8.1克9H-咪唯 [1.5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][1.4]笨並二氮蠊箪-10-羧鼸肢肟，此混合物於80C»拌15小時。興空揮發，殘渣溶於 50*升瓖丙烷羧酸，在130*〇加熱3.5小時，真空揮«·残渣以矽膠暦析· Μ二氱甲烷/乙酵99:1溶離，得7.8克粗 -35- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- ,,τ. 線- 本紙ft疋度遑用中困国家《準（CNS)T4規格(2丨0x297公龙> 81. 6. ΐο,οοο银⑻ U1¾ 201311 經潦部屮央榀準·/(·;=:工消作合作社印1i 五、發明説明（34) 製 10-(5-環丙基-1,2,4-01 二唑-3-基）-9H-咪唑[1,5-a] [1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氮雜箪，從乙酵再结晶，得7.4克純質1〇-(5-環丙基-1,2,4-〇?二唑-3-基）-9[1-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l，5-d][l,4]笨並二氬雜革，熔點 2 16-21 7 t： ° 依類似法製得： 1)10.2. 4-氯-10-(5-環丙基-1,2,4-吗二唑-3-基 >- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮嫌箄，熔點 266-267Ό，製自 4-氯-9H-咪唾[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二«雜箪-10-羧纗胺胯： 1)10.3. 10-(5-環丙基- l,2.4-0?二唑-3-基）-3-氟- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雑箪 * 熔點 223-224C，製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧醯胺肟； 1)10.4. 3-氣-10-(5-瓖丙基-1,2,4-啤二唑-3-基）- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革 •熔黏 261-262T：，製自 3-氯-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧醣胺肟； 1)10.5. 10-(5-瓌丙基-1,2,4-嗶二唑-3-基）-3-甲基 -9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][1.4]笨並二氮雜革 •熔點 2 3 8 - 2 3 9 ，製自 3 -甲基-9 Η -咪唑[1 , 5 - a ] [ 1 , 2,4 ] 三唑—[l,5-d][1.4]笨並二氪雜革-10-羧醯胺肟。 1)10.6 1 . 1 «升丙酸於90毫升二甲基甲β胺中之溶液 •於35t： Μ 2.3克1,1’-羰二咪唑處理。此混合物在室溫携 -36- (請先IU1讀背而之注意事項#埼寫本頁) 裝· 訂線_ 本蚨張尺度遑用中明《家«準（CNS) T4規tM210x297公放） 81, 6. 10,000張（II) 峨3ii Μ 經濟部屮央柃準·XJnX消赀合作社印3i 五、發明说明（35) 伴2小時，加入3.0克3-氯-9Η-味1«[1，5-3][1.2,4]三唾 [1，5-以[1,4]苯並二氮雜革-1〇-後釀胺后，於80<^攉样 16小時，高度興空揮發，殘渣溶於25毫升丙酸中，於130 "C加热4小時，輿空揮發，殘渣溶於二氛甲烷中，以碳酸氫納鉋和水溶液洗漩2次’有櫬相於真空中揮發’殘渣 (3.1克）以矽膠曆析，以二氯甲焼/乙酸乙醇（8:2至6:4) 溶癉得3.0克粗製3-氯-10-(5-乙基-1,2,4-吗二唑-3-基 >-9H-眯唑[1.5-a] [1,2,4]三唑[1,5-d] [1,4]笨並二氮辕革。從二氯甲烷/乙酸乙酯再结晶，得2.9克纯貢3-氯 -10-(5-乙基-1,2,4-噚二唑-3-基）-9H-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氮蟾箪，熔黏 2 67-269t：0 依類似法製得： 1)10.7. 3-氟-10-(5-甲基-1,2.4-嗶二唑-3-基）-9H- 咪唑[1，51][1，2,4]三唑[1，5-<1][1,4]笨並二氰轅萆，熔黏 293-294=，製自 3-氟-9H-咪唑[l，5-a][1.2,4]三唑 [1,5-d][l.4]笨並二氮雑箪-10-羧醣胺肟和乙酸： 1)10.8. 3-氟-10-(5-異丙基-1·2,4-Α?二唑-3-基）- 9Η-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l，4]苯並二氮雜革，熔貼 207-209t，製自 3-H-9H-眯唑[l，5-a][l，2,4]三唑[l，5-d][l,4]苯並二氮雑革-10 -羧釀胺肟和異丁酸； 1)10.9. 3-氩-10-(5-異丙基-1,2,4-呵二唑-3-基）- 9H-眯唑[1.5-a][l,2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪 ’熔黏 222-223T：，製自 3-SI-9H-眯唑[l，5-a][l，2,4]三 37- 本紙Λ尺度边用中國国家樣準（CNS)T4規怙（210x297公tf) 81. 6. 10,000» (if) (請先W讀背而之注意事項洱蜞寫木頁) 裝- 訂- 線. 201311 五、發明説明（36) (請先閲讀背而之注意事項洱媾寫本頁) 唾[1.5-d][l,4]苯並二氯嫌箪-10-羧釀胺肟和異丁酸： 1)10.10. 10-(5-烯丙基-1,2,4-嗶二唑-3-基）-3-氟 -9(1-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氰雄箪 .熔點 290-292P ·製自 3-氟-9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雑箄-10-羧釀胺肟和乙烯酸。 1)10.11. 勝1.9«升3-甲氣丙酸溶於100«升二甲基甲釀胺中· M3.2克1,1’-羰二咪唑處理。此混合物於室溫攪拌3小時，加入4.0克3 -氟-9H -咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [l,5-d][l,4]笨並二氰轅箪-10-羧釀胺肟，此混合物於 801D攪拌18小時，离度真空下揮發•殘渣溶於50«升乙酸乙酯•於埋流溫度下加热5小時•興空揮發•殘渣瘩於二氯甲烷中，Μ碳酸氳納鉋和水溶液洙滌，有機相於真空中揮發，殘渣Μ矽膠層析，Μ二氯甲烷/甲醇（99:1至97:3) 溶纖，得3.6克產物，從乙酸乙酷再結晶•得3.1克純霣 10-[5-(2-甲氣乙基）-1,2,4-喟二唑-3-基]-3-氰-91咪唑 [1.5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氰雜箪，熔點 196-19713 » 依類似法製得： 1)10.12. 3-氟-10-(5-乙烯基-1.2.4-嗶二唑-3-基）經濟部屮央伐準而ΠΧ消奸合作社印製 -9H-眯唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][1.4]苯並二氮雜箪，熔黏 270-272 =，製自 3-氟-9H-眯唑 U.5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮轅革-10-羧麵胺肟和丙烯酸： 1)10.13. 10-[5-.(乙氧甲 *)-1,2,4-啤二唑-3-基]-3 -氟- 9H-咪唑[1.5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮 -38- 本紙張尺度遑用中覼國家C準（CNS)規格（210χ29γ公址> 81. (i. 10,000» (Η) 201311 Λ 6 ΙΪ6 經濟部屮央標準x,Jn工消设合作社印製五、發明説明（37) 雜革，熔點187-1881，製自3-氟-9Η-咪唑[1 , 5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d][l,4]苯並二氮雑箪-10-羧鼸胺肟和乙氧乙酸； 1)10.14. 10-[5-[2-(苄氣）乙基]-1,2,4-噚二唑-3-基 ]-3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革，熔點123-124¾，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧*胺肟和 3-(苄氣）丙酸； 1)10.15. 3-(3-氟-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1.5-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-基）-α ,α -二甲基 -1,2,4-〇?二唑-5-甲酵，熔點248-249它，製自3-氟-91 咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革 -10-羧醯胺肟和2-甲基-2-羥丙酸； 1)10.16. 3-[3-(3-氰-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,5-(1][1,4]苯並二氮雜箪-10-基）-1,2,4-喟二唑-5-基 ]丙醯苯酮•熔點178-179t：，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-€1][1,4]苯並二氮雑革-10-羧藤胺肟和 3-苄醮丙酸； 1)10.17. 10-[5-(2-»-1,卜二甲基乙基）-1.2,4-啤二唑-3-基]-3-氟-91咪唑[1,5-8][1,2.4]三唑[1,5-<1] [1.4] 笨並二氮雜革，熔黏192-1931，製自3-氟-9H-咪唑 [1,5-8][1.2,4]三唑[1,5-0][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧醣胺肟和3-氯-2,2-二甲基丙酸； 1)10.18. 10-[5-[(二甲胺基）甲基]-1 , 2 , 4-啤二唑 -39- (請先閲讀背而之注意事項再媾寫本頁) 裝- 訂< 線- 本紙张尺度遑《中BB家標準（CNS)T4規格（210x297公Λ) 81. 6 . 10,000¾ (!!) 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央桴準而Π工消Λ··合作社印¾. 五、發明説明（38) -3-基]-3-鑛-911-味唑[1,5-3][1,2,4]三睡[1,5-3][1,4] 苯並二氮雜萆，熔黏196-1971，製自3-氟-9Η-眯唑 [1.5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雑箪-10-羧醢胺肟和Η , Κ-二甲基甘胺酸： 1)10.19. 3-氟-10-[5-(2,6-二甲苯胺甲基）-1,2,4-嗶二唑-3-基]-911-咪唑[1,5-8][1，2,4]三唑[1，5-<^][1,4]笨並二氬雑箪·熔點201 -2051C .製自3-氟-9Η-咪唑 [1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮雑萆-10-羧醣胺肟和Ν-(2,6-二甲基苯基）甘胺酸； 1)10.20. Ν-[[3-(3-氟-9Η-咪唑[1,5-a] [1,2,4]三唑 [1,5-(1][1,4]苯並二氮雑革-1〇-基）-1,2,4-〇?二唑-5-基 ]甲基]-乙Μ胺，熔黏228-229 t：，製自3-氟-9H-咪唑 [1,5-3][1.2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雑革-10-羧醢胺肟和H -乙釀甘胺酸； 1)10.21. N-[[3-(3-氟-9H-咪唑[1.5-a] [1.2.4]三唑 [1,5-<^][1,4]苯並二氮雑箪-10-基）-1,2,4-啤二唑-5-基 ]甲基]呔醮亞胺，熔點265-266= ·製自3-氟-9H-咪唑 [1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雜革-10-羧醣胺肟和Ν,Ν-酞醢甘胺酸； 1)10.22. 3-氟-10-[5-(咪唑-卜基甲基）-1 , 2, 4-晖二唑-3-基]-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪*熔貼21 9-220=，製自3-氟-9H-咪唑[1 , 5-a] [1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雜箄-10-羧釀胺肟和 1 Η -咪唑-卜乙酸； _ 4 0 _ (請先閲讀背而之注意事項再域·窍本頁) 裝· 訂線· 本紙張尺度遑用中β國家楳準（CHS) Τ4規怙（210x297公龙） 81. t>. 10,000¾ (II) 201311 Λ 6 |{ 6 經濟部屮央標毕工消合作社印奴五、發明説明（39) 1)10.23. 3-氟-10-[5-(2-噻《基）-l,2.4-噚二唑-3- 基]-9H-咪唑[l，5-a][l,2,4]三唑[l,5-cl][l·4]笨並二氮雜革，熔點182-1831C ·製自3-氟-9Η-咪唑[1 · 5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d] [1,4]苯並二氰锥革-10-羧醯胺肟和 _吩-2-乙酸； 1)10.24. 3-氟-10-[5-(2-咪唑-1-基乙基）-1,2,4-嗶二唑-3-基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰嫌箪•熔點196-198t：，製自3-氟-9H-眯唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮辕革-10-羧_ 胺肟和1H-咪唑-卜丙酸； 1)10.25. rac-5-[2-[3-(3 -戴- 9H -味唾[l，5-a] [1.2.4] 三唑[l，5-d] [1,4]苯並二氮锥革-10-基）-1,2,4-«I二唑-5-基]乙基]-2-¾咯烷酮•熔酤211-212 t，製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧釀胺肟和「ac-5-氧基-2-吡咯烷丙酸； 1)10.26. N-[2-[3-(3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]-三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雄箪-10-基）-l,2,4-噚二唑-5-基]乙基]fc釀亞胺，熔點258-259υ，製自3-氟-9H-咪睡 [1.5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雜箄-10-羧釀胺肟和Ν,Ν-ft酿-肢丙酸； 1)10.27. 3 -氟-10-[5-(2 -呋 )-1,2,4-啤二唑- 3- 基]-9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][1.4]苯並二 ft 雑箪•熔點2951CW上•製自3-氟- 9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雜箪-10-羧醢胺肟和 -41- (請先閱讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙Λ尺度逍用中SB家楳毕（CNS)Ή規彷（210X297公I) 81. ti. 10,000¾ (II) 經濟部中央櫺準处貝工消费合作社印製， Γ ' A Ίι-f, ί |勸& s*;£x 一雾· Λ 6 _ Η 6201311 五、發明説明（40) 呋嚙-2-躞醴； 1)10.28. 3-氰-10-[5-(3-呋嘈基）-1,2,4-嚅二唑-3_ 基]-911-咪哇[1,5-8][1.2,4]三唑[1,5-〇1][1.4]笨並二氮雄箪，熔點293-296 t：，製自3-氟-9Η-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮嫌萆-10-«_胺肟和呋喃-3-羧酸； 1)10.29. 3-氟-10-[5-(2-_ «基）-l,2,4-^f二嚙-3- 基]-9H-畔¾[l,5-a][l,2,4]三¾[l,5-d]U·4]苯¾二氰雑箪，熔點315*C以上•製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1.5-(1][1,4]苯並二氮嫌革-10-羧鼸胺肟和噻吩-2-嫌酸； 1)10.30. 3-氟-10-[5-(3-_i«基）-l,2,4-轉二唯-3- 基]-9H-咪唑[l,5-a][l·2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮轅萆•供«3151Μ上•製自3-氰-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮蟾箪-10-後釀胺肟和噻吩-3-羧酸； 1)10.31. 「ac-3-氟-10-[5-(四氫-2-呋嚿基）-1·2,4- 嗶二唑-3-基]-9Η-咪唑[1.5-a][l,2,4]三睡[1.5-d] [1.4] 苯並二氰嫌箪，《黏181-182t：，製自3-氟-9H-咪唑 [1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氟雄箪-10-羧《1 肢肟和rac -四氰呋嚙-2 -羧酸； 1)10.32. 3-氟-10-[5-(4-啊—唯基）-1.2,4-噚二嚙- 3- 基]-9H·罅崆[1.5-a][l,2.4]三唑[1.5-d][1.4]苯並二氰雑箪，熔點301-302Ό，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] -42- 本紙Λ尺度遑用+ »國家«準(CHS) T4規格(210X297公；!t) 81. 6. 10,000張（II) (請先W讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂- 線· 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央柃準而=:工消伢合作社印31 五、發明説明（41) [1.2.4] 三哇[1，5-<1][1,4]苯並二氮鶫箪-1〇-羧蘼»后和嗶唑-4-羧酸； 1)10.33. 3-藥-10-[5-(3 -甲基-5 -興 Of 唾基）-1,2,4- 岬|«-3-基]-911-咪唑[1,5-8][1,2,4]三唾[1.5-(}][1，4]苯並二氮雜箪，熔黏303-3041C，製自3-氟-9H-咪唑 [l,5-a][l,2,4]三唑[l，5-d][l,4]苯並二氮辕箪-10-羧釀肢肟和3-乙*興_唑-5-羧酸； 1)10.34. (S)-5-[3-(3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰雜箪-10-基）-l,2·4-nf二牲-5-基]-2-吡咯烷_，熔酤229-2321C，製自3-氟-9H-牌哩 [1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-<1][1.4]笨並二篦雑箪-10_嫌® 胺肟和5-氣基-L-M胺酸； 1)10.35. 3-氯-10-[5-(2-甲氧乙基）-1.2.4-0?二唯 -3-*]-9H-咪唑[l，5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][1,4]苯並二氮雜箪，熔點190- 192Ό，製自3-氯-9H-咪唑[I，5-3] [1.2.4] 三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氮雜箪-1〇_嫌||肢*5和 3-甲氧-丙酸； 1)10.36. 10-[5-(2-(苄氧基）乙 * ]—I，2，4-吗二哩 -3-*]-3-«-9Η-畔唑[1.5-a][l,2.4]三嗖[l.5_d][l，4] 苯並二氮雑箪.熔點143-145t：,製自3-氣-9H_牌啤 [1.5-81][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮雜筆_10-後®1 胺肟和3 -(苄氧）丙酸； 1)10.37. 3-« -1〇-[5-(2.β-二甲笨）甲基卜12,4-°1 二唑-3-基]-9H-咪唑 U,5-a]H,2,4]三唑 n,5-d][1，4] -43- 6?先閲4-背而·之注意本項Λ-填寫本ϊί) *·紙張尺度遑W + B家楳準（CNS) T4規怙（210x297公:it)

81. b. 10,000ft (ID 20131^ Λ 6 Π6 五、發明説明（42) 苯並二氮雑箪，熔黏236-237 t：，製自3-氯-9Η-咪哇 [1.5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧釀肢肟和H-2.6-二甲笨基甘胺酸； 1)10.38. 3-氟-10-(5-苄基-1,2,4-噚二唑-3-基）-9H -眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪，熔黏 182-183t： ·製自 3-氟-9H-咪唑[i,5-a][l,2,4]三唑 [1.5-d] [1.4]苯並二氪轅箪-10-羧醢胺肟和笨基乙酸； 1)10.39. 3-鑛-10-(5-苯乙基-1·2.4-噚二睡-3-基〉 -9Η-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d]n·4]笨並一 Μ 嫌革w1 5 - a ] [ 1 , 2,4 ]三，熔黏 180-181 t：，製自 3-氟-9H-邮1^ L μ路和3-笨基丙酸唑[l,5-d][l,4]苯並二氰镰箪-10-羧 1 2 4_時二唾 _3_ 1)10.40. 3-氟-10-[5-(3-笨丙 * ) ’e Π , 4]笨並二氮基]-9H-咪唑[1.5-a] [1.2,4]三唑[l，5-d 雜箄，熔黏1 8 0 - 18 1 TO，製自3 -氟-9 Η -林挫[1 ’ 5 3 ]一琢雜箪-10-羧釀胺肟和 ..............{........装.....:Ti (，請先έι背而一之注意本項再-«K木頁) 經濟部屮央棕準杓Π工消«·合作杜印製 [1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並 4-苯基-丁酸； 1)10.41. 3-氟-10-[5-(2-氟苄籌）基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 Π gH-眯唑[1.5-a] 苐_〗〇 -羧Μ胺肟和 ,2,4-嘮二唑-3-_dHl,4]笨並二氮雑箪，熔點2 0 2 - 2 0 4 t： ·製自3 -氟 [1.2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二篱捧 2-氰苯乙酸；、t 2 4-轉二唑-3- 1)10.42. 3-氟-10-[5-(3-氟笮蕕）一1 ’ · -j 1 Π 4 ]笨並二氮基]-9 Η-咪唯[1 , 5-a ] [ 1 , 2 , 4 ]三唑[1，5 "" ’ -44. 本紙Λ尺度遑用中BB家1S準（CNS>T4規tfj(210x297公龙） 81.6. 10,000» (||) Λ 6 It 6 201311 五、發明説明（43) 雜箪，熔點1 8 8 - 1 8 9 Ό，製自3 -氟-9 Η -咪哇[1，5 - a ] [1·2,4]三嗖[l,5-d][l,4]苯並二氮II革-10-嫌鼸胺B和 3 -歟笨乙酸； 1)10.43. 3-氟-10-[5-(4-氟苄基）-l,2,4-_二唑-3- 碁]-9H-咪¾[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮轅箪•熔黏1 91 - 1 9 2 t：，製自3 -氟-9 Η -咪唑[1,5 - a ] [1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氣雜革-1〇-羧釀胺肟和 4-氟笨乙酸；基）-1,2,4-噚二哇 [1,5-d] [1,4]笨並二 -9H-咪唑[1,5-a] 嫌革-10-羧釀胺肟和基）-1,2,4-噚二唑 [1,5-d] [1,4]笨並= 芬· 先 «1· 讀，背之、 >主意事項 % 本頁 1) 10.44. 3-氟-10-[5-(2-甲氣苄 -3-基]-9H-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑氰雜箪•熔黏237-238 ，製自3-氟 [1,2.4]三唑[1.5-<1][1,4]笨並二氮 2-甲氧笨乙酸； 1)10.45. 3-氟-10-[5-(3-甲氧苄 -3-基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑氮轅革，熔點174-175 Ό，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d ][1·4]笨並二氮鶫箪-10-羧釀肢肟和 3- 甲氧苯乙酸；基）-1 , 2,4 - 〇f 二唑 [1 , 5-d] [1 , 4]笨並二 -9 Η -咪唯[1 , 5 - a ] 雜箪-10-後醻胺肟和 1)10.46. 3_戴 _10_[5_(4_甲氧窄經濟部屮央榀準杓U工消作合作社印54 _3-*]-91{-畔唑[1,5-8][1.2,4]三唑氪雜箪，熔點205-206 Ό，製自3-氟 [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1.4]笨並二氮 4- 甲氧苯乙酸； 1)10.47. 3-氟-10-[5-(3·4-亞甲二氣苄 11)4,2,4-啤 45 本ΛΛ尺度遑用中《困家楳準(CNS) T4規怙（210X297公¢) «1.6. !0,〇〇〇» («) 201311 Λ 6 It 6 經濟部屮央炸準工消伢合作社印31 五、發明説明（44) 二唑-3-基]-9H-咪唑[l，5-a][l,2,4]三哇[l,5-d][l,4]苯並二氮嫌箪，熔黏237-238 〇，製自3-氟-9H-咪唑 [l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雑箪-10-羧釀胺肟和3,4-亞甲二氧苯乙酸； 1)10.48. 3-氟-10-[5-(2-甲苄基）-l,2,4-鸣二唑-3- 基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l，5-d][1.4]笨並二氮雜箪，熔黏203-204 ·製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1,2·4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氰雑箪-10-羧鼸胺肟及邮-甲苯乙酸； 1)10.49. 3-氟-10-[5-(3-甲苄基）-l,2,4-嗶二唑-3- 基]-9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪•熔點182-183 t，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮轅箪-1〇-羧醯胺肟和間-甲苯乙酸； 1)10.50. 3-氟-10-[5-(4-甲苄基）-l,2,4-嗶二唑-3- 基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜革，熔點233-234 υ，製自3-»-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5州][1,4]笨並二氮雜箪-1〇-羧醣胺肟和對-甲苯乙酸； 1)10.51. 3-氟-10-[5-(3-三氟甲苄基二唯 -3-基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氰雑箪，熔貼128-129 ，製自3-氰- 9H-畔唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1.5-<1][1.4]苯並二氮雜箪-10-嫌釀胺肟和 3 -三氰甲苯乙酸； -4 6 _ (請先閲請背而之注意事項外塡寫本頁) 各紙51尺度遑用中《國家«準（CNS)T4規怙（210X297公没） 81. 6. 10,000¾ (II) 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央找準χ;π工消许合作社印31 五、發明説明（45) 1)10.52. 3-鐵-10-[5-(4-三氟甲苄基卜1,2,4-噚二唑 -3-基]-9Η-咪哇[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮轅革，熔黏206-207 υ ·製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d][l,4]笨並二氮蟾箪-10-羧釀胺肟和 4-三窠甲笨乙酸； 1)10.53. 3-氟-10-[5-(4-三氟甲氧苄基）-1,2,4-〇| 二唑-3-基]-911-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氰雄革•熔點175-176 Ό ·製自3-氟-9H-咪唾[1 , 5-a] [1，2,4]三唑[1,5-<1][1,4]笨並二氮锥箪-10-羧釀胺肟和 4-三氟甲氧苯乙酸； 1)10.54. 3-氟-10-(5-苄釀基-1,2,4-0?二唑-3-基） -9卜咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氰轤箪，熔點 224-226 Ό，製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜革-10 -羧醮胺肟和4 -笨基乙醛酸； 1)10.55. rac-3-氟-10-[5-(2-苯丙基）-[1,2,4]-噚二唑-3-基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]笨並二氰雜革•熔黏100 t，製自3-氟- 9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雄箪-1〇-羧_胺肟和 r a c - 3 -苯基丁酸： 1)10.56. 3-氟-10-[5-U·笨基環丙基）-[1,2,4]-噚二唑-3-基]-9H-咪唑[1.5-a] [1·2,4]三唑[1.5-d] [1,4]笨並二氮蟾Kt，熔貼187-1891 ·製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1.5-〇1][1,4]苯並二氮雜革-10-羧醣胺肟和 -47- (♦請先WJli背Λ、之注意事項ΛJSW本¾) 本尺度ίΑΛ)中《家《準（CNS)T4規怙（210X297公龙） 81. β. 10,000¾ (II) 201311 Λ 6η 6 五、發明説明（46) 卜苯基-卜環丙烷羧酸； 1)10.57. 3-氟-10-[5-(3-_« 基甲基）-[1,2,4]-嗶二唑-3-基]-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雑革，熔點187-189T：，製自3-氟-9H-咪唑[1 ,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧酺胺肟和 _吩-3-乙酸； 1)10.58. 10-[5-(3-乙氣丙基）-[1,2,4]-噚二唑-3-基 ]-3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪，熔點125-1261C，製自3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雜革-10-羧鼸胺胯和 4-乙氧丁酸； 1)10.59. 3-氟-10-[5-(笨氧甲基）-[1,2,4]-吗二唑 -3-基]-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][1.4]苯並二氮雜箪，熔黏208-209t ·製自3-氟-9H-咪唑[1.5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-d][l,4]苯並二氮雑箪-10-羧醯胺肟和苯氧乙酸； 1)10.60. 10-(5-苄基-1.2,4-嗶二唑-3-基）-3 -甲基 -9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜革，熔點 184- 185t： ·製自 3-甲基-9H-咪唑[1 , 5-a] [1 . 2,4] 三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜革-10-羧醣胺肟和笨基乙酸 • 1)10.61. 10-[5-[4-(4-澳苄氧）苄基]-1 , 2,4-啤二唑 _3-基]-3-戴-911-牌吨[1,5-8][1，2,4]三啤[1，5-€1][1，4] 苯並二氮雜萆*熔點176-177它，製自3-氟- 9H-咪唑 -48- (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 表紙張尺度逍用中《«家楳準（CNS)lM規彷（210x297公4t) HI. 6 . 10,000?lt (Η) 20131^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央梂準从Π工消1V-合作社印31 五、發明说明（47) [l,5-a]U，2·4]三唑[1·5-<1][1,4]苯並二氮辕箪-1〇-羧_ 胺肟和4-(4-溴节氣）苯基乙酸； 1)-10.62.苄基卜[3-[3，氟-911-咪唑[1,5-3][1，2,4]三唯[1,5-d] [1，4]苯並一氩嫌革-10 -基]-1,2,4-B?二唯- 5-基]甲基]-H-甲基胺基甲酸S，熔點171-1731C ·製自3-氣 -911-眯唑[1.5-3][1.2,4]三唑[1.5-<1][1,4]苯並二氰嫌箪 -10-嫌醯胺肟和I [(苄氣）羧基]-N-甲基甘胺酸； 1)10.63. 3-氟-1〇-(5-異丁基- i,2,4-Df 二唑-3-基）-911-畔唑[1，5-3][1，2.4]三唑[1，5-.(1][1,4]苯並二氮雜苯 .熔黏181-182<0，製自3-氟-911-眯唑[1,5-8][1,2,4]三唑[1,54]苯並二氰雑箪-10-羧醣胺肟和異戊醵： 1)10.64. 3-氟-10-(5-乙基-1,2,4-噚二唑-3-基> -9H-咪唑[l，5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l，4]苯並二氧雜箪 •熔 « 245-2471，製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧醣胺肟和丙酸； 1)10.65.苄基（S)-l-[3-[3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1,2,4]三唑[1,5-0][1,4]苯並二氪雜箪-1〇-基]-1,2,4_ 岬二唑-5-基]甲基]胺基甲酸曲，熔黏119-121C ,製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二 ft 雜箪-10-羧_胺肟和N-[(苄氣）鑛基]-L-胺丙_ :1) 10.66. 3 -藥-10-(5-(1-¾ 咱-3 -基-氧-1-甲基-乙基)-[1，2,4]-噚二唑-3-基]-911-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑〔1 · 5 - d ] [ 1 , 4 ]笨並二氮鎗箪•熔點1 〇 4 - 1 0 5 Π ·製自3 -氟 -9Η-咪唑n.s-aHiu]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革 -49- 本紙張尺度通用中《国家楳竿(CHS) Τ4規tM21〇x297公；《：) 81. 6. 10.000¾ (||) 閲，背而 .* -C 注意事項孙 % 本頁裝 η 線 Λ 6 116 201311 五、發明説明（48) (*請先WJ-如背而•之注意事項#填寫本旦 -10-羧醢胺肟和2-甲基-2-(3-¾啶基氣）丙酸； 1) 10.67. 3-氟-10-[5-(瓖丙* 甲基啤二唾 -3-基]-911-咪唑[1，5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1，4]笨並二氮蟾箪，熔黏179-181¾，製自3-氟-9H-咪唑[1.5-a] [1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雜革-1〇-羧釀胺肟和瓖丙烷乙酸；奮拥2 2) 1 . 3.62克6-氟-211-1,3-笨並吗哦-2,4(1»〇-二_懸浮於15毫升甲釀胺中，於攪拌中通入《氣約5分鐘直至想浮液飽和，室a下再攪拌1小時。然後，滔合物在125 t： (浴溫）攪拌16小時。高度莫空β去溶劑•殘渣於50«升水中研合*路冷卻之*濾取所得之结晶· Μ冰冷水洙秭•輿空中氯化鈣脫水•得到2.9克粗製6-氟-3Η-«唑啉-4-嗣，從乙酸乙醮中再结晶，所得物霣於252-255 t：熔»。 φ 2)2. 2.7克粗製6-氟-3H-睹唑啉-4-酮和7. 5克2,4-雙 (4-甲氧苯基）-2,4-二班氧-1,3,2，4-dithiophosphetane 經濟部屮央捣準xin工消奸合作社印51 (勞进試劑” L a w e s s ο n r e $ g e n t ”）於5 0鼍升％唾中、在11 〇 C浴溫下攪拌8小時。反應混合物於旋轉揮發器中溻箱，殘渣溶於80毫升碳酸氩納鲍和水溶液中•於室溫攪拌30分鐘。冷卻至15Ό，》取结晶，以冰冷水洗滌，輿空乾嫌，得3.0克粗製6-氟- 3Η-Ι«唑啉-4-确酮。從乙»乙_再结晶 •得熔貼294-297它之黃色结晶。 2)3. 2.9克粗製6-氟-3Η-«ι«啉-4-硪酮懸浮於75毫升四«呋喃中•在室《搢拌下加入7_9亳升肼水合物.約 -5 0 - 8K i>. 10,000¾ (K) 本紙尺度遑用中《«家樣準（C«S)肀4規«5(210><297公: 20131^- Λ 6 Η 6 <-£濟部十央櫺準豹=::工消$:合作社印製五、發明説明（49) 15分鐘後形成一溶液短時•然後’生成沈藿，於室濩攪拌 3小時，加入75毫升三乙基正甲酸酯除四氩呋喃•剌餘之想浮液於室潘攪拌3小時*真空揮發’殘潼瘠於300 *升水中，室通攪拌1小時，冷卻至151：，濾取结晶，真空中乾嫌，得2.9克粗產物，從乙酵中再结晶得2. 4克熔點 193-19510之9-氟-1,2,4-三唑[1,5-<:]»*唑啉。 2)4. 2.3克9-氟-1,2,4-三唑[1,5-c] β唑啉於40毫升 6Ν_酸中，於95t：攪拌1小時•然後•於冰浴中冷卻。傾入30毫升25%«水溶液中，於冰浴中攪拌1〇分鐘。《取结晶，以30«升冰冷水洗滌•真空乾嫌，得2.0克4-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基）苯胺，熔點 142.5-144.5C。 2)5. 4.3克4-氟-2-(1Η-1,2,4-三唑-3-基）苯胺溶於 2 00 *升二〇|烷和2.3«升無水吡啶中。此溶液於氬氣中攪拌，冷卻至12Ό。於12X：至151C、5分鐘期間、逐滴加入 2.2«升氣乙Β氯於8.0«升乙醚中之溶液。所得之懸浮液於10°至12TC攪拌15分鐘，然後Κ 28.8«升2Ν氫氧化納水溶液於5分鏡内《理·此混合物於室湛攒拌《夜•此時出降至約9 。Μ 3 Ν _酸調II至pH 8，溶液於40 *0离空中揮發。殘渣溶於150 «升水和5毫升乙酸乙酯中，於15t攪拌 30分鏡，濾取结fi，Μ冷水洙滌.50t：輿空中乾嫌之。得 3.78克10-氟-511-[1,2,4]三唑[1,5-0][1,4]笨並二»雜革 -6 (7H) -酮•熔黏232.5。至238 t：。*液中亦可得：興空中揮發至乾·殘渣於10«升三氟乙酸中、室«下播拌遇夜，輿空中揮發•殘渣溶於60毫升碳酸納鉋和水溶液和2奄 -5 1 - 本紙Λ尺度边用中ββ家«準（CNS)T4規怙（210X297公龙） 81. β. 10,000» (II) 芬· 先閲· 背注意事項填寫本頁 201311 Λ 6 It 6 五、發明説明（5〇) 升乙酸乙S6中，室溫攫拌1小畤.濾取结晶，再得〇5克 10-鎮- 5H-[1，2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雑箪 -6(7H)-酮。 2)6.1. 19,6 4克10-氟-511-[1,2,4]三哇[1.5-<1][1,4] 苯並二fi雜革-6(7Η) -酮懸浮於0.6 2升無酵氣仿中，加入 32.8毫升Ν，Ν,4-三甲基苯肢和12.5毫升氣«化《•绲合物垣流加热24小時，再加入6.6橐升Ν , Ν , 4-三甲基苯胺和 2.5蠹升氧氰化磷，邂流加热7小時。冷卻至3〇<c，傾入 1.3升碳酸氳納10%水溶液中.剌烈播拌45分鐘，蹵過夜。分出氧仿暦，水跚K50毫升（無酵）氣仿萃取，此氣仿層亦濉經前已用邊之Dicalite。合併之氯仿萃取液»経 Dicalite，M70克碴酸納脫水。然後，約650毫升之ft仿於旋轉揮發器中、在35°至40 υ浴溫下蒸《去除，剌餘之溶液含6-氯-5H-U,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並=氮雜革和Ν,Ν,4-三甲基苯胺之混合物。經濟部屮央柃準^卩工消赀合作杜印奴 (請先間讀背而之注意事項再嶙寫本頁) 11.3克乙基異氮乙酸醋於2.5升四氩呋喃中之溶液，於攢拌及通入氬氣下、冷卻至-251。分次加入11. 4克三級丁酸鉀•令溫度不超邊- lOt：。此懸浮液於-10C播拌45分嫌*冷卻至-65t：，於15至30分鐘期間加入前項製得之 6-氯-5H-[1,2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮轅革和 Ν,Ν.4-三甲基笨胺於氮仿中之溶液•令灌度雉持在-35° 和-301之間。然後•將反應混合物之港加至20*0，於此溫度下播拌1小時。加入3.8毫升乙酸，再攪拌15分鐘·傾入1.0升碳酸氫納5%水溶液和0.2升乙酸乙酯混合物中。 -52- 本帙尺度遑用中«家楳準（CNS)T4規格（210x297公 81. ii.丨〇·〇〇〇張（II) Λ 6 Η 6 經濟部屮央找準灼Π工消伢合作杜印31 五、發明説明（51) 此潙合物攪拌15分鐮，置遢夜。抽氣嫌取水相中分出之结晶，次第Μ50毫升乙酸乙醮、1〇〇毫升水、50奄升乙酸乙酶洗滌，结晶於真空中乾嫌之，得13.65克乙基3-鎮-9Η-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氰雑箪 -10-羧酸酷，熔點254-258 t。合併之有櫥相真空揮發，殘渣（約440克）含少量提出钧和乙基3-氟-9H-咪唑 [1,5-8][1,2,4]三哇[1,5-<1][1,4]苯並二氰雜箪-1〇-嫌酸醮和主要含Ν,Ν,4-三甲基苯胺。再者，將水相中可Μ二氣甲烷萃取出約0.6克之物質· Μ萃取物中亦含乙基3-氟 -9Η-咪哇[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氪雑箪 -10-羧酸_。總共，從有機和水相中可再得0.57克乙基 3-氰-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l-5-d][l,4]笨並二氮雜箪-10-羧酸鹿•熔點259-260 1C。依類似法製得： 2)6.2.乙基9^咪哇[1,5-8][1,2,4]三唑[1,5-(1] [1 ,4]苯並二氰蟪革-10-羧酸酯，熔點233-234Ό，製自 5H-C1.2.4]-三唑[1.5-d][l,4]笨並二氮蠊箪- 6(7H)_钃（按《例1)4.1.製備）； 2)6.3.乙基 3-氮- 9H-罅唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1.5-d][1.4]苯並二氬雄箪-10-羧酸醏•熔點255-256 t ，製自 3-«-5Η-[1，2,4]-三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜箪 -δ(7Η)-酮（按* 例 1)4.4.製 « ); 2)6.4.乙基 4-«-9Η-眯唑[1.5-a][1.2.4]三唑 [1 , 5 - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜革-1 〇 -羧酸 _，熔點 2 2 7 - 2 2 8 -53- (請先Μ请背而之注意事項#堝寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中a«家«毕(CNS)T4規彷(210x297公;¢) 81. 6. 10.000ft (!〇 201311 Λ 6 Π 6 經濟部屮央伐準而Π工消伢合作社印蚁五、發明説明（52) ’製自 4-1[-5Η-[1,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮轅箪 -6(7H)-酮（按實例1)4.2.製備）； 2)7-1. 17.0 克乙基 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧酸酯於0.5升無水乙酵、攪伴中、加热至δΟΌ，加入2.65克最纯霣氬氧化納於 80毫升水中之溶液•理流加熱1小時。真空揮發·殘渣溶於520毫升水中，得一幾乎涅濟之溶液· Μ0.66«升濃鱷酸酸化•结晶籣狀物於l〇t：攪拌1小時濾、结晶Μ 40毫升冰冷去離子水洗濞，輿空乾得14.5克3-氟 -91咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑[1.5-<1][1,4]苯並二氮雜革 -10-羧酸酯•熔點245-247ΧΜ分解>。依類似法製得： 2)7.2. 9Η-眯唑[1，5-a] [1 , 2,4]三唑[1 , 5-d] [1 , 4]笨並二氮雜革-10-羧酸，熔黏283-285T： *製自乙基9H-眯唑 [l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][1.4]笨並二氮雜箪-10-羧酸酯； 2)7.3. 3-氯-911-咪唑[1，5-3][1,2,4]三唑[1，5-(]] [1.4] 笨並二氮雜箪-1〇-羧酸酯，熔點270-27H，製自乙基 3-氯- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 U,5-d][l,4]苯並二氮蠊革-10-羧酸酷： 2)7.4. 4-氯-911-咪唑[1，5-8][1，2.4]三唑[1.5-(3] [1.41笨並二氮雑箪-10-羧酸_ ·熔黏276-277=(分解）· 製自乙基4-氛-911-咪唑[1，5-8][1,2,4]三畦[1,5-<1] [1.4] 苯並二氮雜革-10-羧酸_。 -5 4 - (請先聞讀背而之注意事項洱場寫本頁) 裝· 訂_ 線- 各紙張尺度边用中《國家«準（CNS)«f4規«5(210x297公釐） 81. 6. 10,000^(11) 201311 Λ 6 Π 6 五、發明説明（53) 2)8. 12.1克1,1’-獷基二咪唑加入Π.0克3-氟-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氰雜箪-10-羧酸於450毫升二甲基甲釀胺中之懸浮液中。15至30分瞳後，想浮液變為溶液，随後，產出物眯唑化物沈澱出•加人 7.1克環丙烷羧醯胺肟，此混合物於80 〇播拌《夜。真空揮發•然後· 50°至60*0浴通高度輿空揮發。殘渣於250 «升乙酸中，在110 1C攪拌2.5小時*真空揮發，离度真空揮發至乾。殘渣於80«升乙酸乙醣中短時加溫，於攪拌中冷卻至室灌，媛緩傾入200奄升磺酸氬納7炻水溶液中，此混合物於室溫攪拌1小時•然後 > 濉經融结玻璃抽氣 «器。濾餅初以20毫升冷乙酸乙酯洙滌，次Κ2.0升水洗濞。结晶於興空中乾燥之*得11 . 0 5克1 0 - (3 -環丙基 -1,2,4-啤二唑-5-基）-3-氟-9^咪唑[1,5-3][1.2,4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氮镰箪，熔點 215-218Τ：(於 208-215 t：融结）。有機相於真空中濃鏞至約30奄升，然後，置於 20克矽膠園έ管上（粒子大小0.063-0.2«米），以乙酸乙酯溶離。溶離液中按tic含10-(3-瓖丙基-1,2,4-嗶二唑 -5 -基）-3-概-9H-味唾[l,5-a][l,2,4]三 _ [l,5-d][l,4] 苯並二氮雜革之殘渣•從乙酸乙曲中结晶，再得0.48克 10-(3-瑁丙基-1,2,4-噚二唑-5-基）-3-氟- 9H-咪唑 [1.5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]笨並二氮雜革，熔點 217-218Ό 〇依類似法製得： 2)8.2. 3-氟-10-(3-(2-甲氣乙基）-1,2,4-啤二唑-5- 55 本紙张尺度Α用中明明家楳毕(CNS>Τ4規怙(210x297公龙) 81. t>. 10,000ft (II) * 請先 Ml*ifr 背而- 之注意事項填 % 本頁裝 π 線 2013^1 Λ 6 η 6 經济部屮央伐準工消"合作社印魟五、發明説明（54) 基）-9Η-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪，熔點1 8 1 - 1 8 2 t：，製自3 -氟-9 Η -咪唑[1 , 5 - a ] [1.2.4] 三唑[1.5-<1][1.4]苯並二氮雜箪-10-羧酸和3-甲氣丙醣胺肟； 2)8.3. 10-(3-苄基-1,2,4-嗶二唑-5-基）-3-氟-9H-咪唑[1 , 5 - a ] [ 1 , 2,4 ]三唑[1 , 5 - d ] [ 1,4 ]笨並二氮雜箪，熔黏 157- 158 t： ·製自 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,5-d] [1,4]笨並二氰轅革-10 -羧酸和2 -苯基乙豔胺肟； 2)8.4. 3-氩-10-(3-瓖丙基-1,2,4-嗶二唑-5-基）-9H -咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪· 熔點 255-256t：，製自 3-氯- 9H-畔唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氮雜箄-10-羧酸（按*例1製備）和環丙烷羧釀胺肟； 2)8.5. 3-氣-10-(3-(2 -甲氧乙基）-1,2,4-〇?二唑- 5- 基）-9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪，熔點239-240 C ·製自3-氯-9H-咪唑[1 . 5-a] [1.2.4] 三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮雜箪-：10-羧_(按實例 1製備）和3-甲氧丙醢胺肟； 2)8.6. 10-(3 -環丙基-1,2,4 -啤二哇 _5_ 基）-9H-味哇 [1.5-3][1,2,4]三唑[1,5-«^][1,4]笨並二氮雑革，熔點 230-2331 (分解），製自 9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑 H,5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧酸和瓖丙烷羧醣胺肟； 2)8.7. 4-氯-10-(3-瓖丙基-1.2,4-喟二唑-5-基）-9H -咪唑[1.5-al[1.2.4]三唑[1.5-d][l,4]笨並二氮雑革， -56- (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 装. 本紙5fc尺度边用中《«家«準（CNS)T4規tM210x297公；«:) 81. ti. 10,000¾ (!!) 201311 Λ 6 Η 6 M濟部屮央標準>ίοπ工消tv·合作杜印製五、發明説明（59 熔點 280-282t：，製自 4-氣-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氰雑箪-10-羧酸（按實例1製供）和瓖丙烷羧鷗胺肟。奮俐 3)1.1. 88克4-氯-2-(氣甲基）嘈唑啉懸浮於1升四氫呋喃中，冷卻至1〇υ ·攪拌中Κ9 2«升胺基乙Κ二甲基«Κ 處理。此反應港合物在室湛攪拌2.5小時，冷®至0*0 *濾除分出之结晶，濾液濃縮，溶於3升乙酸乙醱中•轤除不溶成分，謙液興空揮發•殘渣（含2-(氯甲基）-4-(二甲氧乙基胺>«唑_)於1.2升乙酸中加热至100C 3小時•然後 •興空濃嫌•殘渣於氯仿和磧酸氫納鉋和水溶液中分溶· 氯仿萃取液以矽膠圃柱曆析，K «仿/乙»99.5:0.5»鐮 *得所欲豪物*從乙》乙S /二異丙基醚再结晶，得3.2 克5 -(氯甲基 > 眯唑[1 , 2 - d ]枝唑啉，熔點1 5 3 - 1 5 4 t。依類似法製得： 3)1.2. 5-(«[甲基）-9-氟咪唑[l,2-d]H[唑啉，熔點 171-172t：，製自4-氯-6-氟-2-(氮甲基）-«唑唭； 3)1.3. 1〇-氯-5-(氯甲基）咪唑[1 , 2-d] «1唑啉，熔點 224-225 T，製自4.5-二氯-2-(氢甲基）-咩唑啉； 3)2.1. 21.4克5-(氯甲基）咪唑[1.2-<1]«畦啉於500橐升二噚烷中之溶液•於15·〇逐滴加入197 «升ΙΝβ氧化納水溶液和100毫升二嗶烷之混合液中。此反應琨合物於室拌2.5小時，傾入4升氣化納_和水溶液中。以氯仿萃取數次，脫水之氣仿萃取液興空揮發•殘渣（18.5克）從氣 -57- (_請先閱-5*-?背而之注意事項#媾寫本頁) 衣紙尺度逡用中《«家«準(CNS)T4規格（2丨0x297公;《·) 81 ti ]〇〇〇〇ft ί\66 201311 五、發明説明（56) K1* 讀· 背 ift 之· 注意事項填寫本页仿-乙釀再结晶，得15.0克5Η-咪唑[l,2-d][l，4]笨並二氮雜箪-6 (7 Η )-釅，熔黏 2 6 5 - 2 6 6 t：。依類似法製得： 3)2.2. 10-氟-5Η-咪唑[1,2-d] [1,4]笨並二氮雑箪 -6(7H)-H，熔點282-28310，製自5-(氯甲基）-9-氟-咪唑 [1，2-d]睡唑啉； 3)2.3. 1卜氯-5H-咪唑[1,2-d] [1,4]苯並二氰辕革 -6(71〇-酮，熔點176-177<^，製自1〇-氛-5-(氯甲基）-眯唑U · 2-d] _唑啉； 3)3.1. 2.2克三级丁基異氰乙酸酯於-15C逐滴加入 1.8克三级丁酸鉀於20毫升二甲基甲酿胺之溶液中。此混合物於15°至-101攒拌1小時。經濟部屮央栉準/ί.7=χ工消伢合作杜印31 另外，2.7克5H -咪唑[l,2-d][l,4]苯並二氯雜革 -6(7H)-酮於55奄升二甲基甲釀胺中之溶液，於-1510¾理 Μ 0.76克約55%氲化納於礦油中之分敗获。此混合物於 -ΐ5υ置1小時·冷卻至-40 υ，於15分鐘期間逐滴加人 3.6毫升二苯基《酸氣中，再於-20 t；攪拌20分»。冷卻至 -60 〇加入三級丁基異氰乙酸鉀鹽溶液。此反應混合物於室溫攪拌3小時，冷卻至10*0 · Μ0.5邂升乙酸處理。將反應港合物傾入5升《酸氤納鉋和水溶液中*以乙酸乙醸萃取2次，以氮仿萃取2次。有機萃取液Μ碳酸氩纳飽和水溶液洗滌，脫水•與空揮發。殘渣溶於氛仿，以矽謬曆析· Κ «仿/乙酵98.5:1.5溶離，得2.3克粗製三级丁基 9Η -二咪唑[1.5-a:l ’，2’- d][l,4]笨並二氮雜革-10 -羧酸 -58- 本紙ft尺度遑用中《«家«毕(CNS) 規怙(2丨0X297公*) 81. 6.丨0,000¾ (H)

2013U ί\! 經濟#屮央桴準：？ Π工消伢合作社印製五、發明説明（57)醣，從乙酸乙IS /乙醚再结晶•得1.8克纯霣三級丁# 9H-二咪唑[l,5-a:l、2’-d][l,4]苯並二 » 嫌箪-1〇_ 後酸 _，熔點 188-19013。依類似法製得： 3)3.2.乙基 3-氟-9Η-二畔唑[l,5-a:l'，2’-d][i,4]苯並二氰轅革-10-羧酸_，熔黏213-2151C，製自10-撅 -5H-咪唑[1.2-d][l,4]笨並二氰雜箪-6(7H)-酮，輿乙基異概乙酸醮而非與三圾丁基興氰乙酸酯反應。此乙基釀按寊例 5)4.水解成 3-氟-9H-二味唑[1,5-3:1’，2’-(1][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧酸。 3)3.3.乙基 4-氯- 9H-二眯唑[l，5-a:l，，2’-d][l,4]$ 並二氮雜箪羧酸酯，熔黏217 - 21 8 t：，製自U -氯-5 Η -咪唑 [1.2-d][l,4]笨並二氮雑箪-6(710-酮，與乙基異氰乙酸酯而非與三级丁基異氰乙酸酯反應，按實例5水解成4 -氯 -9H-二眯唑[l,5-a][l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧酸。 3)4. 10 克三級丁基 9H-二咪唑[l,5-a:l、2’-d][1.4] 笨並二氮雑箄-10-羧酸酯溶於170 «升三鎮乙酸中*於室 S置15小時。高度真空揮發，殘渣從乙酸乙酯再结晶’得 13.5 克 9H-二咪唑[l,5-a:l，.2，-d][l,4]苯並二» 鎿箪 -10-羧酸·某程度Μ三氟乙酸酯存在。 3)5.1. 5,7克粗製911-二眯唑[1.5-3:1，.2，-<^[1，4]苯並二氮鑲箪-10-羧酸溶於80毫升二甲基甲《[胺中’加人 6.5克1,1，-羰基二咪唑，此混合物於30*0播動3小時*加 *59"· (·請先間^背^-之注意事項再填寫本1 本紙張尺度遑用中國《家《毕（CHS) 1Μ規怙（210x297公41：) 81. 6.丨〇,〇〇〇張（H) Λ 6 It 6 201311 五、發明説明（58) 入4.5克環丙烷羧酸釀胺肟，於80 υ播拌*夜。此反應混合物興空揮發，殘渣於乙酸中-115TC攪拌2.5小時、真空揮發，殘渣於氯仿和碳酸氫納鉋和水溶液中分溶，將氯仿萃取液脫水，以矽膠層析，以氯仿/乙酵99:1溶離•得 3.15克粗製10-(5-環丙基-1.2,4-嗶二唑-3-基）-9Η-二咪唑[1,5-8:1',2*-<1][1,4]苯並二氮雑箪。從乙酸乙酯中再结晶•得2.7克纯霣10-(5-瓌丙基_1，2,4-噚二唑-3-基） -9H-二咪唑[l,5-a:l’，2'-d][l,4]苯並二氮雜革，熔點 224-226Ό 〇依類似法製得： 3)5.2. 4-籯-10-(5-環丙基-1，2,4-〇?二唑-3-基） -911-二咪唑[1,5-3:1*，2’-<1][1，4]苯並二氮鶫箪，培黏 247-2481 ，製自 4-氯-9H-二咪唑[l,5-a:l’.2，-d][l,4] 苯並二氮雜箪-10-羧酸； 3)5.3. 4-氯-10-(3-環丙基-1,2,4-吗二唑-5-基） -9H-二咪唑[1,5-3:1’，2’-<^][1.4]苯並二氮雜箪-10 —梭酸，熔點247-248Ϊ：，製自4-氛-9H-二咪唑 [1.5-a:l’，2'-d][l,4]笨並二氮雑箪-10-羧酸。奮俐 4 將 10-(3-環丙基-1.2,4-喟二唯-5-基）-9H-二牌 d$ [1.5-3:1’，2’-(11[1,4]苯並二氮雜革溶於乙酵中，>乂乙酵馥酸fi理。加入乙BI後·结晶出10-(3-¾(丙基- i,2,4-吗二唑- 5-*)-9H-二咪唑[1,5-3:1，.2，-<1][1,4]苯並二觀雜革單馥酸邇。«取之，以乙酵/乙醚洗糠，乾嫌.培點 -60- (請先閲請背而之注意事項朴填寫本頁) 裝< 訂經滴邡十央標半沁：^工消«-合作社印31 本紙张尺度逍用中明《家《準（CNSK4»WS(21〇x2i)7公I) 81. 6. 10,000ft (II) 201311 Λ 6 It 6 仗濟部屮央炸準而Π工消赀合作社印31 五、發明説明（59) 289-290t (分解）。窨例 5 5)1.1.將10克乙基5.6-二氬-6-氧-411-咪唑[1,5-3] [1.4] 笨並二氮雜箪-3-羧酸酯（按1981年4月22日之歐洲專利申謫案第27,214號製備）懸浮於110奄升吡啶中，M15克 2,4-雙- (4-甲氧苯基）-2,4-二疏氧-1,3,2,4-dithiadiphosphetane(勞埵試劑”Lavessen reagent”）磨理。此混合物加热至100t： 48小時，然後真空揮發。殘渣懸浮於120毫升甲酵中，埋流沸_20分鐘•冷卻，濾取结晶，得9.2克粗製乙基5,6-二氬-6-疏氧-411-眯唑[1,5-3] [1.4] 苯並二氮镰革-3-羧酸_。濾液濃箱後*再得0.5克產物。從乙酵再结晶，得6.7克純霣乙基5,6-二氩-6-硫氧 -4H-咪唑[l,5-a][l,4]苯並二氮雑箪-3-羧酸酯，熔點 273-274 T：〇依類似法製得： 5)1.2.乙基8-氟-5.6-二氫-6-晻氣-411-咪唑[1,5-8] [1.4] 苯並二氰雜革-3-羧酸酯，熔黏3(Π-302 tM分解），製自乙基8-氟-5,6-二氫-6-氧-4}|-眯唑[1,5-3][1,4]笨並二《雜革-3-羧酸酯； 5)1.3.乙基8-氣-5,6-二氫-6-磓氧-411-眯唑[1,5-3] Π,41苯並二氬轅革-3-羧酸醅.熔黏285-287 t：，製自乙基 8-H-5.6-二 «-6-氣- 4H-咪唑[l,5-a][l,4]笨並二氮雑革-3-羧酸酯；後者依歡洲専利申講茱第27,214 «中所述乙基8-氟- 5.6-二氲-6-氧- 4H-咪唑[1,5-a] [1,4]笨並二氮 -61 - (請先閲讀背而之注意事項典場寫本π) 本紙Λ尺度遑家《毕（CNS)T4規怙（210x297公:Jt) 81. 6 . 10,000¾ (II) 201311 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準ΛΠ工消伢合作杜印31 五、發明説明（6〇) 雜箪-3-羧酸酯之類似製程製»。 5)1.4. 乙基5,6-二氢-8-甲ί -6-碕氧-4Η-咪唑 [l,5-a][l,4]苯並二氮雜箄-3-羧酸醱，熔黏274-275 C，製自乙基5,6-二氲-8-甲基-6-氧-411-咪唑[1.5-3][1，4]笨並二氮雜箪-3-羧酸酯； 5)2.1. 6.0克乙基 5,6-二 S -6-磺氧-4H-眯唑 [1,5-a ][1,4]笨並二氳雑箪-3-羧酸酯於40«升胺基乙醛二甲基箱睡中*在85Ρ攉拌48小時。此混合物K1 50毫升水稀釋，以乙酸乙酷萃取4次•有機萃取液以氣化納飽和水溶液洗滌，真空揮發，殘渣Μ矽膠層析，Μ二氣甲烷/ 乙酵99:1· 98:2和97:3溶離，粗製溶雛液從乙酸乙釀/二異丙基醚再结晶，得4.3克纯霣乙基6-[(2,2-二甲氧乙基 >胺基]-4Η-咪唑[l,5-a][l,4]笨並二氮雜箪-3-羧酸酯，熔點 121-122T：。依類似法製得： 5)2.2. 乙基6-[ (2,2-二乙氣乙基）胺基]-8-氟-4H-咪唑[l,5-a][l,4]笨並二氮雜箪-3-羧酸酯，製自乙基8-娥 -5,6-二«-6-疏氧-411-咪唑[1,5-3][1,4]苯並二氮雜箪 -3 -羧酸酯和胺基乙醛二乙基缩醛·， 5)2.3. 乙基8-氢-6-[ (2,2-二甲氧乙基）胺基]-4H-咪唑Π , 5 - a ] [ 1 , 4 ]苯並二氰轅箪-3 -羧酸酷，熔點1 6 7 - 1 6 δ t：，製自乙基8-IR-5.6-二氫-6-碕氧- 4Η-咪唑[l,5-a] Π .41苯並二氰雜箪-3-羧酸»; 5)2.4. 乙基6-[(2,2 -二乙氧乙基）胺S]-8 -甲基- 4H- -62- (諳先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線_ 本紙ifc&AAm +國家揉率(CNS)T 4規怙(210><2^公放) 81. 6. 10,000ft (II)

2013U 校濟邡屮失拃nl->t-Jn工消伢合作杜印3i 五、發明説明（61) 咪唑[1.5-a][1.4]笨並二氮雜箪-3-羧酸酯（如油質狀），製自乙基-5,6-二氫-8-甲基-6-疏氧-411-咪唑[1,5-3] [1.4] 笨並二氮雑箪-3-羧酸酯和胺基乙醛二乙基箱醛。 5)3.1. 19.3克乙基6-[(2,2-二甲氧甲基）胺基]-4許咪唑[l,5-a][l,4]苯並二氮雑箪-3-羧酸於180奄升乙酸中之溶液，加热至not： 66小時。反應混合物興空揮發，殘渣於二氯甲烷和碳酸氲納飽和水溶液中分溶•有機相K氣化納飽和水溶液洗鏞，脫水，輿空揮發。殘渣從乙酸乙酷中再结晶，得到12.1克乙基9H-二咪唑[l,5-a:l，，2'-d] [1.4] 笨並二氰雑箪-10-羧酸酯，熔黏1 93- 194t。依類似法製得： 5)3.2.乙基 3-氟- 9H-二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][l,4]笨並二氮雄箪-10-羧酸酯，熔點213-215Ϊ：，製自乙基6-[ (2,2 - —乙氣乙基）胺基]-8 -集- 4H -味唯[1,5-a] [1,4]笨並二氮雜箪-3-狻酸酯； 5)3.3.乙基 3-氣-9H-二咪唑[1,5-3:1’，2’-(^][1,4]苯並二β雑革-10-羧酸醮，熔點228-229 ，製自乙基8-氮 -6-[(2,2-二甲氧乙基）胺蘂]-4H-咪唑[l,5-a][l,4]苯並二氮雜革-3-羧酸酯； 5)3.4,乙基 3 -甲基- 9H-二咪唑[l,5-a:l，，2，-d] [1，41苯並二氰雜革- ίο-羧酸酯，熔點22卜222Ό ·製自乙基6-U2.2-二甲氧乙基）胺基]_8_甲基- 4H-咪唑[1,5-a] [1.4]苯並二氰蠊革-3-羧酸酷。 5)4.1. 5 克乙基 9丨卜二咪唑[1,5-3:1，，2，-3][1,4]笨並 _ 6 3 _ 各取張疋度返用中β國家样毕（CNS)T4規格（210x297公度） 81. β . 10,000¾ (Ιί) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝< 訂· 五、發明説明（62) Λ 6 Β 6 二氰蟾革-10-羧酸8§於1.5克氫氧化鉀、35¾升水和250« 升乙酵水滬合液中加熱至80t： 2小時。真空揮發，殘渣溶於100毫升水中，K鹽酸調至出5，置數小時•濾取分出之结晶•真空乾嫌•得4.0克9H-二咪唑[l,5-a:l’，2’-d] [1.4]苯並二氰雜箪-10-羧酸。依類似法製得： 5)4.2. 3-氟- 9H-二咪唑[1,5-8:1，，2’_<1][1,4]笨並二 «雜箪-10-羧酸，製自乙基3-氟-9H-二咪唑[1,5-a: l’，2'-d][l,4]笨並二氮雜箪-10-羧酸酯（按實例3或5製供請先閲. 背而. 事項再填寫本頁 .½濟部屮央桴準XJn工消t合作杜印¾. 5)4.3. 3-«- 9H-二咪唑[1.5-a:l，，2,-d] [1,4]苯並二氮雜箪-10-羧酸，熔點277-278 t，製自乙基3-氯-9H-二咪唑[1,5-3:1’，2，-(1][1，4]苯並二氮雜箪-1〇-羧酸_; 5)4.4. 4-氯-9H-二咪唑[1.5-3:1’，2，-(1][1,4]笨並二氰雜箄-10-羧酸，熔點300-302 tM分解），製自乙基4-氯 -9H-二咪唑[1,5-3:1’，2’刊][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧酸齙（按《例3製備）： 5)4.5.乙基 3 -甲基-9H-二咪唑[l,5-a:l’，2’- d] 「1，41苯並二氮雜革- ίο-羧酸，熔點259-261t：，製自乙基 3-甲基-9H-二咪唑[1.5-a:l，，2，-d][1.4]笨並二氮雜箪 -10-羧酸曲： 5)5.1. 4.0克91二咪唑[1.5-3:1’.2’-(1][1,4]苯並二 «ΙίΙΙί-1〇-羧酸懸浮於70爾升二甲基甲醣胺中.加入5克 1.1’-欲基二咪唑，於室溫播拌2小時，然後，以25〇奄升 -6 4 表紙张疋度遑用中《明家«毕（CNS)T4規«5(210X297公仗） 81. 6. 10,000¾ (II) 裝玎線經部屮央毕 Π 工消合 h 杜印製 Λ 6 Η 6 201311 五、發明説明（63) 25%氛水溶液和500¾升水處理，於lop攪伴1小時，濉取所形成之结晶，興空乾嫌•得3.94克9H-二味唾 [1,5-3:1、2’-<1][1，4]笨並二氮雜箪-1〇_羧醣胺，從乙酸乙_再结晶*熔點2 7 6 - 2 7 9 。依類似法製得： 5)5.2. 3-氟-9H-二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧釀胺，熔點287-289 t .製自3_振-9H_二牌唾[1,5-8:1’.2’-(1][1，4]苯並二氣雜革-1〇_嫌酸； 5>5.3. 3 -氯-9H -二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][l,4]苯並二氬雜箪-1 0 -後釀胺’熔點2 9 5 t： Μ上，製自3 -氯-9 Η -二咪唑[1,5-3:1’，2’-<1][1,4]苯並二氮雜箪-10-羧酸； 5)5.4. 4 -氣- 9Η -二味睡[1,5-3:1’，2’-<1][1,4]笨並二氮雜箪-10-羧醢胺，熔點342-343 t ,製自4-氯-9Η-二咪唑[1,5-3:1’，2’-(1][1,4]苯並二氮雜箄-10-羧酸； 5)5.5. 3-甲基- 9H-二咪唑[l,5-a:l，，2'-d]U,4]笨並二氮雜革-10-羧醯胺，熔黏295 CM上，製自3-甲基 -9H-二咪唑[1.5-a:l，，2'-d][l,4]苯並二氮雜箄 _10_ 梭酸 5)5.6. 4 -甲基-9H-二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][1，4]笨並二《雜革-10-羧釀胺，熔黏320-32 1 *製自 -9H-二眯唑[1.5-8:1，，2，-(1][1,4]笨並二氰雜第_1〇-後酸 (按實例21 ) 9.製鱒）； ,1 r 1 4 ]苯並二 5)5.7. 4-m-9H-二咪唑[1.5-a:l’.2’-djU ’ 氮雑箪-1 0 -羧》胺，製自4 -澳-9 Η -二咪唑[1，5 _ a : -65 本紙5民尺度边用中BBI家《毕（CNS)T4規怙（210X297公度） (，靖先閲t背而，之注意事項-?!-塡寫本頁) Λ 6 Π6

2013U 五、發明説明（64) - 1·,2’-d][l,4]笨並二氮雜箪-10-羧酸（按貫例20)9.製備 )° 5)6.1. 2.9克9(1-二咪唑[1.5-3:1’，2’-(1][1,4]苯並二氮雄箪-10-羧醯胺懸浮於70亳升二嗶烷和2.3毫升吡啶中。冷卻至10C，加入2.0亳升三氟乙酸酐，於室溫攢拌3小時，再加入1.65«升吡啶和1.0奄升三氟乙酸酐，室湛下 15小時後，傾入600 *并礪酸氫納鉋和水溶液中，仿萃取4次，揮去氱仿•得3.0克结晶，Μ矽膠曆析，Κ氯仿 :乙酵98: 2溶離得所欲產物，從乙酸乙齙再结晶，得2.3 克 9Η-二咪唑[l,5-a:l’，2^d][l,4]苯並二氮雜箪-10-碳醃，熔黏 226-228X3。依類似法製得： 5)6.2. 3-氟- 9H-二咪唑[1,5-3:1，，2’-<1][1,4]苯並二 «雜革-10-碳騎，熔黏211-212 t：，製自3-氟-9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2'-d][l,4]苯並二氮雑革-10-羧釀胺； 5)6.3. 3-氯- 9H-二咪唑[1.5-3:1，，2，-(1][1.4]笨並二氮雜革-1 0 -碳騎，熔點2 3 1 - 2 3 2 t：，製自3 -氛-9 Η -二咪哩 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧醯胺； 5)6.4. 4-氯-9H -二咪唑[l,5-a:l，，2’-d][1.4]笨並二氰轅箄-1 0 -碳_，熔點2 0 7 - 2 0 8 t：製自4 - ® - 9 H _二味啤 [1,5-8:1'2’-€1][1.4]笨並二氰雜革-1〇-梭_胺； 5)6.5. 3 -甲基-9H-二咪唑〔1,5-3:1，，2,-3][1，4]苯並二氮鶫革-1 0 -碳W，熔點2 6 7 - 2 6 9 t： ·製自3 -甲基_ 9 H _ = 咪唑[1,5-3:1，，2，-(1][1.4]笨並二氮雜箪-10-羧藤胺； -66- 本紙尺度遑《中 (請先W讀背而之注意事項再填寫木π) 訂- 線· Ανη濟部屮央標準々：=:工沩#合作杜印51 81.6.10,0〇〇張（||) 201311 Λ 6 Π 6 is.濟部屮央櫺準而Π工消费合作社印11 五、發明説明（65) 5)6.6. 4-甲 *-9Η-二眯唑[1,5-3:1，，2，-<^][1,4]苯並二氮雑革-10-碳騎，熔黏220-221它，製自4-甲基-9Η-二咪唑[1.5-3:1’，2’-<1][1,4]笨並二氮雑箄-1〇-羧釀胺； 5)6.7. 4-溴- 9Η-二眯唑[1,5-3:1，，2，-<^][1,4]苯並二氮雜箪-10-碳 _，製自 4-溴-9Η-二咪唑[l,5-a:l’，2’-d] [1,4]苯並二氯轅革-10-羧醮胺。 5)7.1. 3.4克911-二咪唑[1,5-8:1，，2，-<1][1,4]笨並二氮雜箪-10-碳_鲦浮於6 5毫升乙酵中，加入1.1克羥胺Μ 酸鹽，1.4克碳酸氲納和15毫升水。此混合物踴流加熱 1.5小時，冷卻後，癉取所形成之结晶，乾燁之，得 3.11克9卜二眯唑[1，5-3:1’，2|-(1][1,4]苯並二氮雜箪 -10-羧醯胺肟。依類似法製得： 5)7.2. 3-氟 ~9Η-二咪唑[l,5-a:l’，2,-d] [1,4]笨並二氟雜箪-10-羧醣胺肟•製自3-氟- 9H-二咪唑[1,5-a: l’.2’-d][l,4]苯並二氮雜革-10-碳醃；5)7.3. 3-氢- 9H-二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][l,4]笨並二 «雄革-10 -羧醯胺肟，製自3-ti-9H -二咪唑[1,5-a·· l、2’-d][l,4]苯並二氮雑革-10-碳騎； 5)7.4. 4-氯-9H-二咪唑[1,5-8:1，，2，-(1][1，4]笨並二氮雜3E - 1 0 -羧釀胺肟，熔黏2 5 8 - 2 5 9 1C，製自4 -氮-9 Η -二咪唑[l,5-a:l，，2，-d][1.4]笨並二氮雜革-10-碳臍； 5)7.5. 3-甲基-9H-二咪唑[1,5-3:1，，2.-<1][1，4]苯並二氮雑«-10 -羧醯胺肟，熔點260-26 l ie (分解）’製自 -67- (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙51尺度遑中 BB 家«率(CNS)T4規怙（210x297公;《:) 81 _ ti. 10,000張（!() 201311 五、發明説明（66) 3-甲 *-9Η-二咪唑[l,5-a:l’，2，-d][l,4]笨並二氮雑萆 -ι〇-Βϋ m ； 5)7.6. 4-甲基-9H-二眯唑[l,5-a:l'，2'-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧醣胺肟，熔點230-232 TC，製自4-甲基 -9Η-二咪唑[ι,5-3:1·,2·-<η[1,4]笨並二氮雑箪-10-碳脯 » 5)7.7. 4-澳-9Η-二眯哇[1,5-3:1’，2’-(1][1,4]苯並二氰雜箪-10-羧釀胺肟，製自4-溴-9Η-二咪唑[1,5-a: 1、2’-<1][1,4]苯並二氰雜革-1〇-碳»; 故濟部屮央桴準;;)u工消奸合作社印製 5)8.1. 將1 . 42克環丙烷羧酸溶於100橐升二甲基甲釀胺中，K2.7克1,1'-羰基二咪唑處理，此疱合物於室溫攪拌 2小時，加入 3.11 克 9H-二咪唑[1，5-3:1，，2，-<1][1，4]苯並二氮雜革-10-狻釀胺肟，此混合物於室溫攪拌16小時· 然後•高度真空下揮發。殘渣溶於25奄升瑁丙皖羧酸*加热至130它4小時•高度興空下揮發·殘渣於二氮甲烷和碳酸氫納鉋和水溶液中分溶，水相以二氛甲烷萃取4次•有櫬萃取液Μ氯化納飽和水溶液洗滌，脫水，Μ矽謬行》析，Μ二氯甲烷/乙酵98: 2溶離得所欲產物（3.7克，粗產物 )，從乙酸乙酯再结晶，得1.9克10-(5-瓌丙基-1，2,4-時二唑-3-基）-9H -二眯唑[1,5-3:1，，2，-<1]〔1，4]笨並二概雜箪 * 熔貼 187-1891。依類似法製得： 5)8.2. 10-(5-瓖丙基-1 , 2 · 4-嗶二唑-3-基）-3__ -9丨卜二咪唑[1,5-3:1，，2’-<^][1，4]苯並二氮雑革’培點 6 8 - 81. 6. (請先閲讀背而之注意事項#場寫本頁) 本紙Λ尺度遑用+ BB家準(CNS)〒4規怙(210x297公it) 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央樣準工消许合作社印51 五、發明説明（67) 18卜183 t：，製自3-氟-9Η-二咪唑 [1,5-3:1’，2’-<1][1，4]苯並二«雜箪-1〇-羧醣胺胯·· 5)8.3. 3-氯-10-(5-¾ 丙基-1,2,4-嗶二唑-3-基）-9H -二咪唑[1,5-3:1‘，2’-<1][1,4]笨並二氮雜箪，熔點213 -2 1 5 t：，製自 3 -氛-9 Η -二咪唑[1 , 5 - a : 1 ' , 2 ' - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜萆-1 0 -羧釀胺肟： 5)8.4. 4-氯-10-(5-環丙基-1,2,4-0?二唑-3-基 >-9Η -二眯唑[1,54:1’，2’-d][l,4]苯並二氮雜革，熔點176 -177t：，製自 4-氯-9H-二咪唑[1，5-3:1',2’-<^][1，4]苯並二氮雜箪-10-羧醮胺肟； 5)8.5. 10-(5-環丙 ®-l,2,4-啤二唑-3-基）-3-甲基 -911-二咪唑[1,5-3:1',2’-<1][1,4]苯並二氮雑革，熔點 255-257t：，製自 3-甲基-9H-二咪唑[l,5-a:l'，2’-d] [1,4]苯並二氮雑革-10-羧釀胺肟； 5)8.6. 10-(5-苄基-1,2,4-嗶二唑-3-基）-3 -甲基 -9H-二眯唑[l,5-a:l · ,2’-d] [1,4]苯並二氮雜革，熔點 1 56- 157 C，製自 3-甲基-9H-二咪唑[l,5-a:l’，2’-d] [1,41苯並二》雜革-10 -羧醯胺肟和苯基乙酸； 5)8.7. 3-氛-10-[5-(2-甲氧乙基）-1,2,4-啤二唑-3- 基）-9H -二咪唑[1.5-a:l’，2’-d][1.4]苯並二氮雜箪，熔點 169 -170Ό，製自 3-«-9H-二咪唑[l,5-a:l、2’-d] 「1,4〗苯並二《雜革-10-羧醢肢肟和3-甲氧丙酸； 5)8.8. 4 -氯-10-(5-興丙基-1,2,4-®!二牲-3-基〉-9H -二咪唑[1.5-a:l ’.2’-d][l,4]笨並二撖雑革，熔點156 -69- (請先閲讀背而之注意事項洱場寫本頁) *?Γ_ 冬紙it尺度逍用中BIB家樣準（CNS)T4規彷（210x297公址） 81. 6. 10,000¾ (II) 201311 Λ 6 15 6 經濟部屮央你半;;Inx消"合作杜印31 五、發明説明（68) -1 5 7 t! ·製自 4 -氯-9 Η -二咪唑[1 · 5 - a : 1 · , 2 ’ - d ] [ 1,4 ]苯並二氮雜箪-10-羧鼸胺肟和異丁酸； 5)8.9. 4-氩-10-(5-乙氣甲基-1,2,4-嗶二唑-3-基） -9H-二咪唑[l,5-a:l’，2^d][l,4]苯並二氮雜箪，熔點 1 78-180 t：，製自 4-氯-9Η-二咪唑[l,5-a:l’，2’-d][l,4] 笨並二氮雑箪-10 -羧釀胺肟和乙氧乙酸； )8.10. rac-4-氣-10-[5-(2-甲基-瓖丙基）-1,2,4-嗶二唑-3-基）-9H-二咪唑[l,5-a:l',2’-d][l,4]苯並二氮雜箪，熔黏183-185¾，製自4-氯-9H-二咪唑[1,5-a: l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜箪-10-羧釀胺肟和rac-trans-2-甲基-環丙烷羧酸之醯胺肟； 5)8.11. 4-甲基-10-(5-瓖丙基-1,2,4-嗶二唑-3-基） -911-二咪唑[1,5-3:1’，2’-<]][1,4]苯並二氮雜革，熔點 173-174Ό，製自 4-甲基-9H-二咪唑[l,5-a:l',2’-d] [1.4]苯並二氮雜革-10-羧β胺肟； 5) 8.12. 4 -溴-10-(5 -環丙基-1,2,4 -啤二唑-3-基） -9H-二咪唑[l,5-a:l’，2'-d][l,4]笨並二氮雜革，製自 4-澳- 9H-二咪唑[1.5-3:1’，2’-<^][1,4]苯並二氮雑革 -10-羧醣胺肟。奮例 R 6) 1.1. 3.0克 3-氟- 9H-二咪唑[l,5-a:l’.2'-d][l,4] 笨並二氮雜革-10-羧酸懸浮於80亳升二甲基甲醯胺中•加入3.0克1,1’-欲基二咪唑，此混合物於室溫攒伴3小時，加入2.0克環丙烷羧《胺肟，此混合物於8〇υ攪拌16小時 -70- (請先W讀背而之注意事項洱堝窍本頁) 本蚨尺度遑用中BB家《準（CKS)f 4規彷（210x297公龙） 81. 6 . 10,000¾ (II) Λ 6 η 6 經濟部屮央榀準而：^工消伢合作社印31 五、發明説明（6贫 •真空濃嫌，殘渣溶於100«升乙酸、100*c攪拌1.5小時，真空澹縮，殘渣於氯仿和碾酸氫納餹和水溶液中分溶，氯仿萃取液脫水•以矽鏐行靥析·以氯仿/乙酵98.5:1.5 溶難得3.1克粗製10-(5-環丙基-1.2,4-Df二唑-3-基）-3-氟- 9H-二咪唑[1.5-3:1’，2'-(1][1,4]苯並二氮雜箪，從乙酸乙醮再结晶•得2.7克鲔質龕物10-(3-¾丙基-1,2,4-嗶二唑-5-基）-3-氟- 9H-二咪唑[l,5-a:l’，2，-d][l,4]苯並二氮雜革，熔黏226-2271C。依類似法製得： 6)1.2. 3-氯-10-(3-環丙基-1.2,4-«| 二唑-5-基〉 -9H-二咪唑[l,5-a:l’，2*-d][l,4]苯並二氮雜革，熔黏 220 t： ·製自 3-氱-9H-二咪唑[1,5-3:1’，2，-〇1][1，4]笨並二氮雜箪-10-羧酸； 6)1.3. 10_(3_環丙基-1.2,4-0?二唑-5-基）-3-甲基 -9H-二咪唑[1·5-3:1·,2·-<η[1,4]苯並二氮雜箪，熔點 270-271 Χ：，製自 3-甲基-9Η-二咪嗖[l,5-a:l、2，-d] [1 .4]苯並二氮雜革-10-羧酸； »例 7 3.0克 3-氟- 9H-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[1,5-d] [1.4]笨並二氮雜革-10-羧鼸肢肟（按*例1)9.3.製備）想浮於300毫升二«甲烷中，以2.1 «升三乙胺（8理。於室 ffl «拌下逐滴加入1.0 «升《乙81氯於10«升二氯甲综中之溶液，此混合物坦涑攪伴18小時。此〇〇〇〇〇〇〇〇物孫空 Oh發01阑渣飯屈00亳升乙酸中，於迴流溫度加熱4小時， -71- (請先閲锗背而之注意事項洱填寫本頁) 裝< 訂· 線· 本紙張尺度遑用中《國家«準（CNS)T4規格(210X207公 81. 6. 10,000» (II) 經濟部屮央橾準/(.;π工消赀合作杜印製 Λ 6____η 6 _ 五、發明説明（70) 真空揮發·殘渣溶於二氱甲烷中，播拌3〇分鐘，加入磺酸篇納飽和水溶液攫拌，分出有機相，水相Μ二氰甲烷萃取 ’合併有機相•脫水，遇濾，輿空揮發，殘渣（2克）以矽腰行暦析* Μ二氯甲烷/甲酵99:1至97:3溶衊得^克粗產物*從乙_乙醏再结晶，得14克纯質1〇_[5_(氯甲基 )-1,2,4-吗二嗤-3-基]-3-氟-911-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唾[l,5-d][l，4]苯並二氬綸箪，熔黏238-239C。奮俐《 8)1. 1〇克乙基 3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1，5-<1][1，4]笨並二氮_箪_1〇_羧酸酯於氬氣下溶於4〇() 毫升四氧呋喃中。於45t：加入0.8克麵氫化鋰（95%).於垣流溫度下攪拌7小時·冷卻至20t；，級慢逐滴加入約 20毫升6N鹽酸（至pH 2)，然後，此混合物以50«升水稀釋 ’攪拌16小時。真空揮去四氫呋喃，以氛水使成略碱性，濾取结晶，乾埔，得到6.9克3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1，2,4]三唑[1，5-〇1][1,4]笨並二氮雜箪-1〇-甲酵.熔點 240-242Ό 。 3)2. 14.5克3-氟-9»|-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑 [1.5-d][l，4]笨並二氮雜箪- ίο-甲酵溶於1.4升二氯甲烷中· K145克二氧化錳fi理•於室溫攪拌3小時，譫除不溶成分，於1升沸_之二氛甲烷中攪拌1小時，遇濾·濾液輿空揮發，«取结晶，得10.3克3-氟-9^眯唑[1,5-3] fl,2,4]三唑[l,5-dni,4]笨並二氮雜箪-10-羧醛，熔點 209-211C，從濾液中再得1.1克產物。 -72- (請先W讀背而之注意事項洱填寫本頁) 訂- 線- 本紙度边用中β國家坊準(CNS)lM規格（210x29/公¢) 81.6. 10,000¾ (H) 2〇l3ii Λ 6 Η 6 經濟部屮央梂準；Π工消合作社印敗五、發明説明（71) 8)3. 13.8克3-氟-911-眯唑[1,5-3][1,2,4]三唑 [1，5-<1][1，4]苯並二氮雜箪-1〇-羧醛溶於1升四氫呋_中 • Μ 4.3克羥胺鼸酸鼸和9.3*升三乙胺處理。此潺合物於埋流溫度加热6小時，再加入1.0克羥胺鼸酸Η和1.7毫升三乙胺。此混合物於迴流溫度再加熱24小時·再加人0.5 克羥胺《酸鹽和0.9橐升三乙胺，真空揮發，殘渣懸浮於水中，攪拌1小時，過濾•结晶懸浮於丙酮中，於埋潦溫度下短時加热，冷卻，磡濾•得13.2克3-氟-9Η-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮轅革-10-羧醛肟，熔黏265 C。 8)4. 3.2克3-氟-9卜咪唑[1,5-3][1.2.4]三唑 [l,5-d][l,4]苯並二氮嫌箪-10-羧醛肟溶於60亳升二甲基甲醣胺中，K0.1克H-氯丁二麵亞胺處理，於室溫下攪拌 10分鏞，然後，通人約20¾升之氮化氫。此混合物於30t：浴溫下播拌15分鐘·再加入1.4克氛丁二釀亞胺，於 3 0C再攪拌2. 5小時。此混合物傾入300橐升冰水中，於5 C撟拌1小時•過濾，结晶K水洗滌，真空乾燥，得3.5克 (3-氟- 9Η-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氰雜革-10 -基）羰基氯肟，熔點165t：以上（分解）。 8)5. 2.7克（3-氟-91咪唑[1.5-3][1.2,4]三唑 [l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪-10-基）羰基氯肟懋浮於90毫升1,2-二甲氧乙烷中，W4.1克（2,6-二甲基二甲苯基）乙臍。此港合物加热至埋流溫度，然後•於25分鐘期間逐滴加入1.2亳升三乙胺於15毫升1,2 -二甲氧乙烷中之溶液。 (請先W讀背而之注意事項存填寫本頁) 裝· 訂線- 本紙ft尺度遑用中《«家«率(CNS) T 4規怙（210X2!^公放） 81. 6. 10.000Λ (H) 經濟部屮央榀準·/(·]π工消伢合作社印ai 五、發明说明Π2) 此混合物於邂流溫度再加熱2小時•真空揮發•殘渣以矽謬層析，Κ二氣甲烷/甲酵（99:1至97;3)溶雛得0.7克產物*從乙酸乙酷中再结晶，得0.4克3-氟-10-[5-(2,6-二甲苯基甲基）-1,2.4-嗶二唑-3-基]-9Η-咪唑[1,5-a] [1.2.4]三唑[1,5-糾[1,4]苯並二氮雜箪，熔點201 -205'〇〇奮例 g 9)1.1. 2.0 克 H-[[3-[3-氟- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮嫌箪-10-基]-l,2,4-嗶二唑-5-基]甲基]酞醣亞胺（按實例l)10.21.製備）懸浮於100¾升乙酵中，於垣流通度下與0. 2 5毫升阱水合物加熱2小時· 然後•加入10.0«升37%鼸酸水溶液。此混合物於埋流溫度下加热2.5小時，輿空揮發。殘渣懸浮於1〇〇毫升水中，於80 t：播拌30分鐘，冷卻至0°至5P，濾取沈澱，Μ水洗滌，以2Ν氩氧化納水溶液將酸性濾液《化，以二氛甲烷萃取5次，合併之有機相以氯化納飽和水溶液洗滌，脫水，真空揮發。殘渣從乙酸乙S再结晶，得0.7克1〇-[5-(胺甲基）-1,2,4-嗶二唑-3-基]-3-氟-4[{-咪唑[1,5-3] Π , 2,4 1 三唑[1 , 5 - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜革，熔點 2 5 7 - 2 5 9 t 〇依類似法製得： 9)1.2 1〇-[5-(胺乙基）-1,2,4-晖二唑-3-基]-3-氟 -4H-咪唑[l,5-a][1.2,4]三唑[l,5-d][1.4]苯並二氮雜革 «酸馥，熔點202-203=，製自N-[2-[3-[3 -氟- 9H-咪唑 -7 4 _ 本紙张尺度遑用中困家«準(CNS)T 4規怙(210X297公及） 81. 6. 10,000» (H) y—s * 請先. 閲背之注意事項再 % 本頁

2013U Λ 6 Η 6 五、發明説明（Ή) [1.5-3][1,2.4]三唑[1,5-4][1,4]苯並二氮雜箪-10-基] -1.2,4-〇?二唑-5-基]乙基]呔醢亞胺（按實例10)1.26.製備）° 竇俐1 0 10)1.1. 1.4 克 10-[5-(氛甲基）-1，2,4-嗶二唑-3-基] -3-氟- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪和1.0克嗎啉於50毫升二甲基甲醢胺中，於80t!浴溫攪拌7小時•然後•高度興空餾除二甲基甲醮肢，殘渣溶於二氛甲烷中· K氯仿納飽和水溶液洗滌2次，水相以二氮甲烷萃取3次。合併之有機相脫水、真空揮發•殘渣 Μ矽膠行曆析· Μ二氯甲烷/甲酵99:1至96:4溶離得1.7 克產物，從乙酸乙酯/己烷中再结晶，得1.4克-3-氟10-[5-(4-嗎啉甲基）-1,2.4-噚二唑-3-基]-9Η-咪唑[1,5-a] [1,2,4]三唑[1,5-〇1][1,4]苯並二氮雜革|熔點150-151它請閲，請· 背而- 注意事項再構 % 木頁蚁济部屮央伐準XJn工消i\··合作杜印li 依類似法製得： 10)1.2. 3-氰-10-[5-[(4-甲基-卜哌嗪基）甲基] -1,2,4-嗶二唑-3-基]-91咪唑[1,5-8][1.2.4]三唑 [l,5-d][1.4]笨並二氮雑箪，熔點160-162t，製自10-「5-(氛甲基）-1,2,4-呷二唑-3-基]-3-氟-91咪唑「1.5-3][1，2.41三唑[1,5-01[1,4]苯並二氮雜革和1-甲基 -哌唏： 10)1.3. 3 -氰-10-[5-[(4-(邮-甲氧笨基）-1-哌哦基卜甲基1-1.2.4-吗二唑-3-基]-9[卜咪唑[1,5-3][1,2,4] -75 - 本紙张尺度边用中《明家«毕（CNS)IM規IM210X297公仗） 81. ti. 10,000¾ (II) 2〇l3ii Λ 6 It 6 經濟部屮央砍準x,Jn工消价合作杜印31 五、發明说明（74) 三睹[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革*熔點20 9-210它，製自 1〇_[5_(氣甲基）-1.2,4-81二唑-3-基]-3-氟-9(1-咪唑 [15_3][1,2,4]三唑[1,5刊][1,4]苯並二氮雜箪和1-(鄰 -甲氧笨基）联_ ; 10)1.4. 3 -戴-10-[5-[(4-(2 -丙块基）-1-联场基]-甲基]-1，2,4-嗶二唑-3-基]-9H-咪唑[1.5-a][1.2,4]三唑 Π,5-ίΙ]Π,4]苯並二氯雜箪•熔黏134-135 υ ·製自 1〇_[5_(氣甲基）-l，2.4-P?二唑-3-基]-3-氟-9Η-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唾[1,5-£1][1,4]笨並二氮雜革和1-(2-丙炔基）-联嗪； 10)1.5. 10-[5-[(苄甲胺基）甲基]-l,2,4-吗二唑-3_ 基]-3-氟-9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜箪甲磺酸釀（1:1,2)，熔黏約150 t：，製自1〇-[5-( 氣甲基>-1,2,4-啤二唑-3-基]-3-氟-9[|-咪唑[1,5-3] [1,2,4]三唑[1.5-d] [1,4]苯並二氮雜革和N-甲苄胺·· 10)1.6. 10-[5-[(環己胺基）甲基]-l，2,4-晖二唑-3- 基卜3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二》雜箪，熔點約169-171 t，製自1〇-[5-(氮甲基） -1.2,4-嗶二唑-3-基]-3-氟-9卜咪唑[1.5-3][1,2.4]三唑 [l,5-dl[l,4]苯並二氮雜箪和N -甲基瓌己胺； 10)1.7. [3-(3-氟-9H-咪唑[1 , 5-a] [ 1 , 2 , 4]三唑「l,5-d]fl.4]笨並二氮雜箪-10-基）-[1,2,4]啤二唑-5-基 1甲基卜N-甲基- 2-(嗎啉-4-基）乙胺，熔點l〇〇_l〇2t：，製自10-[5-(氛甲基）-1.2.4-啤二唑-3-基卜3-氟-9丨卜咪唑 -7 6 _ (請先閱讀背而之注恁事項再填窍木頁) 裝_ 訂· 線· 本紙5艮尺度遑m + BB家》準仰5)〒4規«5(21(1父297公;《:) 81. 6.丨0,000¾ (II) 201311 Λ 6 Π 6 經濟部十失桴準工消代合作杜印^ 五、發明説明（75) [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮_革和4-[2-(甲胺基）乙基]嗎啉； 10)1.8. 3-氣-10-[5-[ (2-甲氣乙基）甲胺甲基] -1,2,4-晖二唑-3-基]-3-氟-91{-眯唑[1,5-8][1,2,4]三唑 [l,5-d][l,4]笨並二氮雜箪，熔點144-145 t：，製自 1〇-[5-(氯甲基）-1,2,4-嗶二唑-3-基]-3-氰-9H-眯唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-<1][1,4]苯並二«雜箪和（2-甲氧乙基）甲胺； 10)1.9. 3-氟-10-[5-[[(2-羥乙基）甲胺基]-甲基] -1,2,4-嗶二唑-3-基]-3-氟-911-咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑 [1，5 - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雑箪，熔點1 5 4 - 1 5 5 1C，製自 10-[5-(氯甲基）-1,2,4-啤二唑-3-基]-3 -氟- 9H -咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雑革和2-甲基胺乙酵； 10)1.10. rac-[2,2-二甲基-[1 , 3]二啤茂烷-4-基-甲基]-[3-(3-戴-911-味唯[1,5-3][1,2,4]三啤[1，5-£]] [1.4] 苯並二氮雜箪-10基）-[1,2,4]鸣二唑-5-基-甲基]甲基胺，熔點 1 0 4 - 1 0 7 "C，製自 1 0 - [ 5 - ( S 甲基）-1 , 2,4 -啤二唑-3-基]-3-氟- 9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[1,5-d] [1.4] 笨並二氮雑箪和rac-N.2,2-三甲基-1,3 -二〇?茂烷 -4 -甲胺； 10)1.11. H-〔 [3-[3-氟-9H-咪唑[1 , 5-a] [1,2, 4]三唑 [1.5刊][1.4]苯並二氮雑箪-10基]-1.2,4-啤二唑-5-基] 甲*]-N -甲基甘《酸乙基酯，熔點114-117^ ，製自10-[ -77- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 裝- 線，本紙張尺度遑用中國國家《準（CNS)lM規怙（210X297公Λ) 81. ti. 10,000ft (Η) 201311 Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準An工消ft·*合作社印51 五、發明説明（76) 5-(氛甲基>-1.24_嗶二唑-3-基]-3-氟-9{1-咪唑[1,5-3] [1，2,4]三唑[1，5_(1][1,4]笨並二氮雑箪，甲基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽和三乙胺； 10)1.12. 2-[[[3-[3_氟-9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [l，5-d] [1,4]苯並二氮雜革-10 -基]-1，2,4-吗二唾-5_ 基 ]甲基]甲基胺基]乙_胺，熔點2 06-2 0710，製自^[[3-[ 3-氟-9H-咪唑 Q.s-aHUM]三哇[l,5-d][1.4]笨並二氮雜箪-10-基卜12,4-噚二唑-5-基]甲基]-N-甲基甘第酸乙基酯和25%氰之甲酵溶液； 10)1.13.三级丁基[2-[[[3-(3-氟-10-咪唑[1,5-a] [1,2,4]三唑 n,5-d] [1,4]苯並二氮雜革-10-基]-1,2,4-嗶二唑-5-基]甲基]甲基胺基]乙基氨基甲酸酯•熔點138 -140¾，製自 ι〇-[5-(氯甲基）-1,2,4-啤二唑-3-基]-3-氟 -9H-咪唑[l,5-a][l，2,4]三唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜萆和[2-(甲胺基 > 乙基]氨基甲酸酯。 fLMJLL 3.6克10-[5-[2-苄氧乙基]-1,2,4-吗二唑-3-基]-3-氰 -9H-咪唑[1.5-a][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革 (按實例1)10.36.製備）於室溫下與30¾升30%溴化氫於乙酸中之溶液攪伴3小時。將此反《混合物傾入300奄升水中，於攪拌中以磺嫌氫納綢至出7至8 ，然後·Μ二氮甲烷萃取，有拥相脫水、興空揮發•殘渣從乙酸乙酯再结晶，得 3.0 克乙酸[2-[3-(3-氟- 9Η-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,5-(^[1.4]笨並二氮雜箪-1〇-基）-1,2,4-啤二唑-5-基 -78- (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝· 訂< 線. 本《ΜΙ尺度遑用中《«家《爭(CNS)«P4S»i(210x297公81. 6 . 10,000¾ (II) 201311 Μ 經濟部十央從準而^工消伢合作社印奴五、發明説明（77)]乙基]酯，熔點188-18910。S_@LL2_ 3.0克乙酸[2-[3-(3-氟- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,5-<1][1,4]苯並二氮雜革-10-基）-1,2,4-嗶二唑-5-基 ]乙基]酯懸浮於150毫升甲酵中，以20奄升甲基化納（製自20¾升甲酵和0.1克納）和0.2奄升水次第處理，於室溫攪拌3小時，真空揮發。殘渣Μ矽鏐行曆析，Μ二氣甲烷 /甲_98:2至95:5溶離，得0.9克產物，從乙酸乙_再结晶，得 0.7 克 3-[3 -氟-9Η -眯唑[1，5-3][1,2,4]三哇 [1,5-<^][1,4]苯並二氮雜革-10-基]-1,2,4-嗶二唑-5-乙酵，熔點242 C。官例1 3 13)1. 157克甲基3-胺基噻吩-2-羧酸酯溶於1 . 5升二嗶烷中*加人36毫升氮乙臍·冷卻至5 Π ·通人氯化氫6.5 小時。3.5小時後•再加入36亳升氯乙W，此混合物於室溫播拌15小時·再加入36奄升氣乙騎，通入氯化氫7.5小時，此混合物置室溫下15小時•真空瀠埔，殘渣溶於1.5 升水中，以氰調出至8。《取沈澱，以水洗滌，乾埭之》得153克粗製2-(氣甲基）噻吩[3,2-e]嘧啶-4UH)-酮懸浮於溫乙酸乙酯中純化之•得137.7克純質2-(氯甲基）噻吩[3 , 2 - e ]嘧啶-4 ( 1 Η )-嗣•熔點 2 3 4 - 2 3 6 t。 13)2. 40克2-(氢甲基）唾吩[3,2-e]嘧啶-4UH)-酮！R 浮於780«升氯仿中•以6. 2*升氣氱化理•此混合物於65t：播拌6小時，再加入6.2«升氧氮化磷•於65t：搰伴-79- 本紙張尺度逍用中《國家«毕（CNS) T4規tM2〗0x297公使） 81. 6. 10,000¾ (II) 201311 Λ 6 116 五、發明説明（78) 15小時，加入6.2毫升氧氩化磷和12. 2奄升Η,Ν,4-三甲基苯胺，於65C攪拌3小時*再加入9.5奄升Ν,Κ,4 -三甲基苯胺•於65 C再攪拌15小時，加入3. 1橐升氧氯化磷和 4.75毫升Ν,Ν,4-三甲基苯胺，於65它播拌4小時，冷卻，傾入5升碳酸氫納飽·和水溶液中•播拌30分鐮。水相Μ氯仿萃取5次，氣仿萃取液脫水、真空揮發。殘渣Μ己烷洗滌*得32.2克4-氡-2-(氯甲基）_吩[3,2-<1]嘧啶，熔黏 101-102*0 〇 13)3. 8.2克4-氯- 2-(氣甲基）噻吩[3,2-d]嘧啶溶於 5 00奄升無水四氫呋喃中，冷卻至5=，於5分鐘期間逐滴加入7毫升肼水合物，得一溶液，且溫度升至15至20C。此反應绲合物於室溫擭拌15小時，真空揮發，殘渣於1〇〇奄升碳酸氫納飽和水溶液中攪拌30分鐘，《濾，结晶以水洗至中性，興空乾嫌，得14.7克2-(氛甲基）-4-肼_吩 [3.2-d]嘧啶，Μ氯仿萃取濾液再得1.〇克產物。 13)4. 15.7克2-(氯甲基）-4-肼噻吩[3,2-d]嘧啶！》浮於280奄升乙基正甲酸酯中•此懸浮液於攪拌下加热（浴溫125t：)，《除所形成之乙酵，3小時後，將混合物冷卻至0 C ·濾取沈澱，以乙酵洗滌，產物於輿空中乾煉之，得 15.2 克 5-(氮甲基）_ 吩[2,3-e][l,2,4]三唑[4.3-c]嘧啶，熔貼400t：M上（分解）。 13)5. 15 . 2克 5-(氣甲基）噻吩[2 , 3-e] [1，2，4]三唑 [4，3-c]哺啶懸浮於650¾升二岬烷和43«升二甲基甲》胺中，冷卻至5 C，加入86躉升1N氫氧化納溶液•此混合物 80 本紙又度逡用中家«卒（CHS〉TM規怙（210x297公货） 81. ti. 10,000f|k (II) 先 K1*ifr 背之注意事項存堪 % 木頁裝玎線 201311 Λ 6 _Η 6 _ 五、發明説明（79) 於室溫攫拌17小時。此反應混合物於1.5升氯化納》和水溶液和0.7升氣仿中分溶* Μ 12Ν鹽酸將水相調成弱酸性 (出6)，以氛仿萃取5次•有拥萃取液真空濃嫌·结晶性殘渣從乙酵再结晶，得5Η-噻吩[2,3-f][l,2,4]三唑 [1，5-<^][1,4]二氮镰箪-6(710-嗣，熔點213-2151〇。 13)6. 12.5克511-_吩[2,3-(>][1,2,4]三唑[1,5-<1] [1.4] 二氮雜革-6(7H)-醑》浮於760毫升氣仿中，加入 87奄升Ν,Ν,4-三甲基笨胺和17.4毫升氣氯化磷。此混合物於埋流溫度下攪拌16小時，再加入3.6毫升Ν,Ν, 4-三甲基苯胺和1.7奄升氣氯化磷，此混合物於迺流溫度下再加热 4小時，再加入3.6奄升Ν,Ν.4 -三甲基笨胺和1.7毫升氧氮化磷，此混合物再於埋流溫度下加热2.5小時。冷卻*傾入2升碳酸氳纳飽和水溶液中，剌烈攪拌30分》，分出水相•以氮仿萃取4次，合併之氩仿萃取液真空揮發，賤渣含 6-氯-511-_吩[2,3-f][l,2,4]三唑[l，5-d] [1,4]二氮雜箪和Ν,Η,4-三甲基苯胺之混合物，溶於100¾升四氩呋喃中。 10.2克異氰乙酸乙酯於360毫升四氫呋喃中之溶液，冷卻至-251〇，加入1〇.4克三级丁酸钾，此混合物於-10\：攪拌1小時，冷卻至-60t，Κ6-*ί-5Η -噻吩[2,3-f] [1.2.4] 三唑[l,5-d][l,4]二氮雜箪和N,H,4 -三甲基笨胺之溶液處理•溫度升至15t：。此混合物於室溫播拌2小時 * Μ乙《{調至pH 7。此反應混合物於破酸β納飽和水溶液和氛仿中分溶•水相以氢仿萃取5次，真空揮發，殘渣溶 -81- (請先閲讀背而之注意事項洱填寫木頁) 本紙張尺度遑用中β國家«準(CNS)T4規格(210X297公放) 81. 6.丨0,000¾ (H) 201311 Λ 6 __Η 6 _ 五、發明説明（执>) 於乙酵中，Κ己烷稀釋，得12.0克乙基8Η-咪唑[l，5-a]嘍吩[2,3-f][l,2,4]三唑[l,5-d][l，4]二氮雜箪-7-羧酸酯，熔點 231 -232Ό。 13)7. 11.9克乙基811-咪唑[1，5-3]噻吩[2,3-1·] [1.2,4]三唑[1,5-(^][1.4]二氮雜箪-7-羧酸酯於125毫升乙酵、3.8克氳氧化鉀和37.5*升水之溶液中、80t：之下，攪拌2.5小時。真空揮發•殘渣溶於800毫升水中’以稀S»酸中和至由6至7 ，得9.65克8H-咪唑[1,5-a]噻吩 [2,3-1>][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]二氮鶫革-7-羧酸° 13)8. 將11.4克1,1’-羰基二咪唑加入9.5克8H-咪唑 [1,5-3]_吩[2,3-f][l,2,4]三唑[l，5-d][l，4]二氮雑箪 -7-羧酸之懸浮液中。此混合物於室溫攢拌5小時，加入 450亳升濃氨水溶液，攪拌30分鐘後，該澄濟溶液Μ 1200奄升水處理，濾取所形成之沈轂，Μ水洗滌，真空乾埭，得 8.6 克 8Η-咪唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,2,4]三唑「1,5-£)][1,4]二氮雑箪-7-羧醯胺，熔點 347-349=。 13)9. 將6 . 1奄升三氰乙酸酐於15分鐘內、5·至71C之下、加人8.6克8H-咪唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,2,4]三唑 fl.5-d][l,4]二氮雜箪-7-狻81胺於215奄升二甲基甲醣胺和6 . 1«升吡啶之懸浮液中。此混合物於室溫攪拌4小時，再加入6.1¾升吡啶和6.1«升三氟乙酸酐。於室溫攒伴 15小時，傾人1.3升冰冷碳酸氫納飽和水溶液中，Μ二氯甲烷萃取數次。二氮甲烷萃取液以氮化納飽和水溶液洙嫌，脫水，輿空揮發。殘渣從甲醉/粗仿再结晶，得4.7克 _ 8 2 - 本紙張尺度遑用中ΒΗ家«竿（CNS)IM規«U210X297公；ft) 81. 6. 10,000» (II) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) < 裝· Λ 6 Η 6 2013^1 五、發明说明（81) 8Η_[Ρ|{挫[l，5_a]噻吩[2·3·Π[1,2,4]三哇[l，5-d][l，4] 二氮雑箪-7-W» ’ <SiA 275-276t： ° 13)1〇.於 4.5 克 8Η-眯唑[1,5-a]噻吩[2.3-Π[1，2·4] 三唑[l,5-d][l,4]二氮雜箪-7-碳請之85毫升乙酵想浮液中，首先加入1.45克羥胺鹽酸鹽，再加入1.85克碳酸氫納於22.5«升水中之溶液。此混合物於埋流溫度下攪拌5 小時*濾取所形成之沈澱，以乙釀洙滌•得5.15克8H-牌唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,2,4]三唑[l，5-d][l,4]二氮雑草-7-羧釀胺B ·熔點267-2691 ;將濾液濃縮·可再得〇 . 1克之產物° 13)11-1· 〇. 52毫升瓖丙烷羧酸溶於20¾升二甲基甲釀胺中，K 0.97克1.1’-羰基二咪唑處理。此混合物於室溫攪拌2.5小時，加入1.15克8H-眯唑[1,5-a]嗜吩[2,3-f] [1.2.4]三唑.[1,5-(1][1,4]二氮雑箪-7-羧_胺肟，此混合物於80 t：攢拌16小時|高度輿空揮發，殘渣溶於10毫升瑁丙烷羧酸中，加热至130Ό3小時，所得溶液興空揮發，殘渣於二氛甲烷和碳酸氫納鲍和水溶液中分溶，水相以二氯甲烷萃取3次，有拥萃取液揮發·殘渣以50克矽膠行層析，以二氛甲烷/乙酵99:1溶離得7-(5-環丙基-1,2, 4-啤二唑-3-基）-8H-咪唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,2.4]三唑 [1.5-d〗[l,4]二氰镰革，從乙酵再结晶，得0.94克純霣產物•熔 W 1961。 13)11.2. 依類似法，從8H-咪唑[l.5-a]嘍吩[2,3-f] Π.2.41三唑[l,5-d][l,4〗二氮雜革-7 -羧皤胺肟和異丁酸 -8 3 - 本紙张尺度遑用中明Κ家楳準（CNS) Τ4規格（2丨0x297公：it) ί請先，|«1^*背«|&.之注意事項#填^本頁) 裝- 線. 經浒部中央標準^:=:工消你合作杜印51 81. «ί,丨0,000張（Η) 201311 經濟部屮央找準XJH工消介合作社印11 Λ 6η 6_ 五、發明説明（82) (取代環丙烷羧酸）製得7-(5-異丙基-1,2,4-嗶二唑-3-基 )-〇-咪唑[1,5-3]噻吩[2,34][1,2,4]三唑[1,5-糾 [1,4]二氮雑箪 * 熔點 180-18 It：。奮锎1 4 14)1. 17. 3克2-胺基_吩-3-碳腈溶於150毫升二嗶烷中，加入13. 3克氣乙臃，冷卻至，通入氣化氫7小時，然後，此混合物於室溫攪拌15小時，真空揮發，殘渣懸浮於500奄升水中•濾取结晶，得26.2克粗製4-氯-2-(氛甲基）噻吩[2,3-d]嘧啶，從己烷再结晶，得純質產物，熔點 6 6-68 =。依《例13所述之類似法製得： 14)2. 5-(氯甲基）噻吩[3,2-e][l,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶，熔點120t：W上（分解），製自4-氛- 2-(氛甲基）噻吩 [2,3-d]嘧啶與肼水合物反應•随後與三乙基正甲酸酯反應。 14)3. 5H-嗜吩[3,2-f][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]二氮雜革- 6(7H)-酮，熔黏260Ό，製自5-(氛甲基）噻吩 [3.2-6][1.2.4]三唑[4,3-<:]嘧啶與氫氧化納於二啤烷水溶液中反應。依《例1中所述類似法製得： 14)4.三级丁基 8H-咪唑[1,5-a]噻吩[3,2-f][l,2,4] 三唑[1.5-dl[1.4〗二氮雜箪-9-羧酸酯•熔點217t，製自 5H-瞎吩[3,2-f][l,2,4]三唑[l,5-d][l,4]二氮雑革 -6(7H) -酮· K氣氮化磷和N,N,4 -三甲基笨胺於氛仿中將 -8 4 _ (請先lalift背而之注意事項孙碭寫本頁) 本紙張尺度边用中《國家«毕（CNS)IM規格（210X297公货） 81. ti. 10,000¾ (H)

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經濟部+央你準^u工消伢合作杜印M 五、發明説明（83) 之轉化成 6-»-5Η-噻吩[3.2-f][l，2,4]三唾[l，5-d]二 «L 雜箪，再將之與去霣子化三级丁基異氰乙酸酯反應： 14)5. 8H-咪唑[1,5-a]噻吩[3,2-Π[1,2,4]三唯 [1,5-<Π [1,4]二氮雜箄-9-羧酸’溶點266-267 ¾，製自三级丁基 8H-咪唑[1.5-a]噻吩[3.2-f][l,2,4]三唾[1,5-d] [1.4]二氮雜箪-9-羧酸酷與三氟乙酸反應。 14) 6. 2.45克1，1 ·-羰基二眯唑加入2.0克8H-咪哩 [1,5-a]噻吩[3.2-f][1.2,4]三唑 Π.5-<η[1,4]二氣雜革 -9 -羧酸懸浮液中。此混合液於室澀攪拌2小時*然後’加入1.7克環丙基羧醢胺肟，此混合物於801攪拌16小時· 离度真空揮發，殘渣溶於80奄升乙酸，加熱至Ιίουΐ.5小時•輿空揮發’殘渣溶於二氯甲烷和碳酸氫納鉋和水溶液中·水相以二氯甲烷萃取4次•二氯甲烷萃取液所得之殘渣溶於乙酸乙酗中•以200克矽驂行層析，Κ乙酸乙S/ 乙酵97:3溶織得所欲產物（1.55克），從乙酸乙酗再结晶’ 得1.3克9-(3 -環丙基、1,2,4 -吗二唯_5 -基）-8Η-畔唯 [1,5-a]噻吩[3.2-f][1.2,4]三唑[1.5-d][l,4]二氦雜箪，熔黏 219-220 TC 〇富俐1 5 15) 1.1. 10.0克4 -βί啉酚於30克肼水合物中，於高壓蒸氣爐中加热至170TC6小時•冷卻*將反應混合物溶於鹽酸水溶液中（溶液總《積約300«升•由約1)。以濃《水溶液》至路《性（出約9)。濾取分出之结晶，乾嫌之*得 8.0克2-UH-吡唑-3-基）笨胺，熔點122-123C。 '85- (請先W讀背而之注意事項再碘寫本頁) 參紙ft疋度边用中Ββ家炫準(CNS)f4規怙(210X297公;¢) 81. b. 10.000ft (H) Λ 6 li 6 經漪部屮失你準而Π工消价合作社印31 五、發明説明（84) 依類似法製得： 15)1.2. 4-氟-2-(1Η-吡唑-3-基）笨胺，熔點 91- 92t： •製自6-氟-4-H啉酚。 15)2.1. 8.6克2-(1H-吡唑-3-基）苯胺溶於800躉升四籮咲喃中，加入75.3克碳酸鉀，冷卻至5亡，於10分鐮期間逐滴加人6.7毫升氯乙釀氯於40毫升乙格中之溶液。此混合物於5 Ό攪拌30分鐘》逐滴再加入〇. 67«升氣乙醮氣於5毫升乙_中之溶液，再攪拌15分鐘•然後*濾除不溶成分•濾液真空揮發，殘渣於碳酸氫納飽和水溶液和二氰甲烷中分溶*水相Μ二氯甲烷萃取數次*有拥萃取液脫水、真空揮發，殘渣溶於560毫升0.41Ν鹽酸二嗶烷溶液*於 90 t：攪拌1小時，真空揮發.，殘渣於碳酸氬納飽和水溶液和二氣甲烷中分溶，有拥相輿空揮發，得4克5-(氯甲基）吡唑[1.5-c]孩唑啉，從二異丙基醚再结晶，熔點為 1 35-1 36 1 ° 依類似法製得： 15)2.2. 5-(氛甲基）-9-氟吡唑[1 , 5-c]唼唑啉，熔點 1 55- 1 57¾，製自4-氟-2-(1Η-吡唑-3-基）笨胺。 15)3.1. 11.4克5-(氯甲基）吡唑[i,5-c]喹唑啉於160 毫升二啤烷中，於15分鏟期間逐滴加至冷卻至〇。至5t：之 130«升1N氫氧彳h納水溶液和130毫升二呷烷之混合物中。此反®混合物於室溫下攒伴2.5小時，傾入600¾升氮化纳胞和水溶液中•以二氰甲烷萃取4次，二氯甲烷萃取液輿空揮發，残渣（5.4克）從二氛甲烷/乙醚结晶，得4.15克一 8 6 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙ft尺度逡Λ中BB家楳準(CNS)T4規怙(210x297公及) 81. 6. 10,000ft (II) 2〇13ii Λ 6 η 6 五、發明説明（85) 5Η-吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-6(7Η)-酮，熔點236 -240t： ° 依類似法製得： 15)3.2. 10-氟-5H-吡唑[l,5-ci]U,4]苯並二氮雜箪 -6(7H)-酮，熔點258-260 X：，製自5-(氛甲基）-9-氟吡唑 [1 , 5-c]唼唑啉。 15)4.1 .將2. 03克乙基異氰乙酸酯溶於85奄升四氲咲喃中，冷卻至-15 t：，加入1.97克三级丁酸钾’此混合物於-1 0 C攪拌1小時。請先. 閲背而之注意事項再 % 本頁經濟部屮央人:1 工消合作社印 31 另外，2.8克5H -吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氣雑革 -6(7H) -酮溶於70奄升二甲基甲釀胺中’ 0.8克約55%之氫化納於礓油中之懸浮液在-15 t下加人其中•此混合物在 -10C攪拌1小時，然後，將溶液冷卻至_40 υ ’於10分鐘期間逐滴加入3.δ奄升二苯基磷釀氣。此混合物於_4〇1°攢拌30分鐘，冷卻至-60 C，加入前所製備之乙基異®乙酸酷鉀釀懸浮液，不再冷卻，混合物於室溫攪伴2·5小時’ 然後，Μ 0.55«升乙酸處理，此混合物傾入丨.25升碳酸® 纳胞和水溶液中，以乙酸乙酯萃取3次，有機相以破酸想納飽和水溶液洗滌一次，次以®化納溶液洗一次’異空揮發•殘渣溶於300¾升乙酸乙酯和300奪升己说中’以砂膝圓柱®析，κ己烷/乙酸乙酯I:1溶雄’初得未變化之起始物（0 . 4 1克 > 和剃產物：再以己烷/乙酸乙醋3 : 7和1 : 9溶離得所欲產物，從乙酸乙睡/二異丙基艇/乙酸再结晶得 2.95克乙基911-味唯[1.5-3]耻啤[1，5_(^][1，4]笨並一想雜 -87- 本紙張尺度逡用中SB家楳率（CNS)f 4規格（210X29/公放） 81. 6. 10,000¾ (II) 經濟部屮央捣準/0Π工消伢合作社印11 2〇l3l^ Λ 6 __It 6 _ 五、發明説明（86) 箪-8 -羧酸酯*熔黏1 8 0 - 1 8 2 t：。 .依類似法製得： 15)4.2.乙基 2-氟- 9H-咪唑[1,5-a]吡唑[1,5-d] [1.4] 苯並二«雜箪-8-羧酸酯，熔黏213-2151，製自10 -氟-5Η-吡唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雜草-6(7Η)-嗣。 15)5.1. 2.9克乙基9»1-咪唑[1,5-3]吡唑[1,5-£]] [1.4] 笨並二氮雜革-8-羧酸酯齄浮於250毫升乙酵中*加入1.0克氳氧化鉀於25«升水中之溶液，此琨合物加热至 80t：45分鏡，真空揮發•殘渣溶於100毫升水中· Μ20« 升IN鼸酸處理•此溷合物於水浴中檯拌1小時，«取结晶，乾嫌之•得2.5克9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]笨並二氮雑箪-8-羧酸，熔黏2 5 6-257T：(分解）。依類似法製得： 15)5.2. 2-氟- 9H-咪唑[1.5-a]吡唑[l,5-d][l，4]笨並二氮雜革-8-羧酸*熔黏258-26013，製自乙基2-氟- 9H-咪唑H.5-a]吡唑[1.5-(ΠΠ，4]苯並二《雜革-8-羧酸酯； 15)6.1. 3.0克1 . Γ-羰基二眯唑加入2.5克9H-眯唑 [1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-8-羧酸於30奄升二甲基甲醣胺中之溶液中。於室溫攒拌4小時•加入2.1克環丙烷羧醯胺肟，此混合物於80 t：攪拌20小時•高度真空揮發，殘渣溶於50*升乙酸，加热至11012.5小時，具空揮發，殘港於乙酸乙酯和碳酸fi納睢和水溶液中分溶•水相以乙酸乙醣萃取3次，有拥萃取液Μ«酸氫納16和水溶液洗滌一次，再K氢化納溶液洗滌一次，輿空澹縮•殘渣 -88- (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁> 裝‘ 線· 本紙張疋度边《中S Η家«準(CHS) T4規格（210X297公龙) 81 _ 6 .丨〇.〇〇〇張（||) Λ 6 i\6 M濟部屮央W準·/I'JA工消作合作杜印3i 五、發明説明（8η (2.6竞）從乙酸乙釀再结晶，從乙酵再结晶•得2.15克 8- (3-環丙基-1,2,4-¾ 二唑-5-基）-9Η-眯唑[1,5-a]吡唑 [1,5-d] [1,4]苯並二氮嫌箪，熔點 208-2101C。依類似法製得： 15) 6.2. 8-(3-環丙基-1,2,4-嗶二唑-5-基）-2-氣 -9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氪蝝箪，熔點 217-218t：，製自 2-氟-9H-咪唑[1,5-a]吡唑 [l,5-d][l,4]苯並二氮鑲革-8-羧酸。奮例1 fi 16) 1.1. 4.8克1.1、羰基二咪唑加入4.0克911-咪唑 [1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-8-羧酸於35毫升二甲基甲醸胺中之懸浮液中。於室溫攪拌3小時，加入 150«升漉氨水溶液和300«升水，於5t：攪拌1小時後，》取所形成之沈»· Μ水洗滌，興空乾煉，得4.0克9H-眯唑 [1.5-a]吡唑[l,5_d][1.4]苯並二氮雜箪-8-羧醯胺•熔點 3 1 6-320 t： ° 依類似法製得： 16)1.2. 2-氟- 9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l，4]笨並 4二氮雜箪-8-«_胺•熔點342-3441，製自2-氟-9H-咪唑「1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-8-羧酸。 16)2.1. 3.9克91咪唑[1.5-3]吡唑[1,5-(^][1.4]苯並二氮雜革-8-羧81胺於80«升二甲基甲_胺和10毫升吡啶中之®浮液，於15Ό加入4.3橐升三氟乙酸酐，此混合物於室溫下播拌1 6小時，傾入1升碳酸箧納飽和水溶液和 -89- (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙5JL尺度边用中《«家«毕（CNS>T4規怙（210x297公货） 81. 6. I0(000flt (!ί) 敁濟部屮央標準々=工消1\->合作社印31 2〇^sli___j\g 五、發明説明（的） 400奄升乙酸乙酯混合液中。此混合物以乙酸乙酯萃取1 次，有機萃取液以氯化納飽和水溶液洗滌，脫水，真空揮發。殘渣從乙酸乙酯和乙«再结基，得3.15克9H-咪唑 [1,5-a]吡唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜箪-8-碳脯•熔點 248-250 C。依類似法製得： 16)2.2. 2-氟-9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-8-碳請，熔黏261 -2621C，製自2-氟-9H-咪唑 [1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-8-羧醣胺。 16)3.1. 3.0 克 9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜革-8-碳腈於56¾升乙酵中之想浮液，先加入1.04 克羥胺鹽酸鹽，次加入1.32克碳酸氫納於16毫升水中之溶液。此混合物於80t：攪拌1.25小時。冷卻，加入40橐升水 • 15分鐘後，《取所形成之沈《•得2.6克9H-咪唑 [1.5-3〗吡唑[1,5-<1][1,4]苯並二氮雜箪-8-羧醯胺肟。將 «液潇縮•殘渣從乙酵/水再结晶，再得0.4克之產物。依類似法製得： 16)3.2. 2-氟- 9H-咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][1.4]笨並二氮雜革-8-羧醮胺肟，製自2 -氟- 9H -咪唑[1.5-a]吡唑「1.5-dl[l,4]苯並二氮雜箪-8-碳_。 16)4.1. 1.3¾升瑁丙烷羧酸溶於1〇〇毫升二甲基甲釀胺中· M2.6克1.1’-羰基二咪唑處理。此混合物於室溫攪伴3小時.加入3.0克9H -咪唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][i,4]笨並二氮雑箪-8-梭釀胺肟，於80t攪拌18小時，輿空揮發 -9 0 - (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝- 訂本姝5fc尺度逡用中B «家樣準（CNS)TM«l怙（210x297公址） 81. 6. 10.000Λ 〇1) Λ 6 II 6 五、發明説明（89) ，殘渣溶於25«升環丙烷羧酸中，加熱至130 t： 3小時，高度真空揮發，殘渣於二氯甲烷和碳酸氲纳飽和水溶液中分溶，水相K二氱甲烷萃取2次，將有拥萃取液揮發•殘渣 M300克矽膠磨析，Μ二氛甲烷/乙酵99:1溶離，得2.65克粗製 8-(5-¾ 丙基-1,2,4-啤二唑-3-基）-911-咪唑[1,5-3] 吡唑[1.5-d][l,4]笨並二氮雑革，從乙酸乙酯再结晶，得純質產物，熔點207-2091。依類似法製得： 16) 4.2. 8-(5-環丙基-1,2,4-DT二唑-3-基）-2-氟 -9H-眯唑[1,5-a]吡唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪，熔點 200-202t，製自 2-氟-9H-咪唑[1 , 5-a]吡唑[1 , 5-d] [1.4]苯並二氮雑革-8-羧β胺肟。窨例1 7 17) 1. 84.6克 2Η-噻吩[3.2-d] [1 . 3] D? -2 , 4 (1Η)-二酮和192.3克N-(2,4-二甲氧苄基）甘氛酸於450毫升二甲基甲醮胺和150毫升水中，在50t：攪拌5天。輿空揮去溶麵，殘渣溶於600亳升乙酸中，加熱至迺流溫度2小時·輿空揮發。殘渣於1升二氛甲烷中沸嫌，»取所形成之沈澱•溶於热二甲基甲醢胺中。加水直到開始结晶，得到72.5克 7-(2.4-二甲氣苄基）-6,7-二氫-51噻吩[3,21][1,4]二 «雜革-5,8-二酮。 17)2. 89.2 克 7-(2,4-二甲氧苄基）-6,7-二 ffl - 5H-噻盼 [3.2-e][l,4]二氰雑箪-5,8-二酮懸浮於350奄升1,2-二氣甲烷和295毫升Ν,Ν,4 -三甲基苯胺中，加熱至迴流溫度， -91 - (請先閲讀背而之注意事項存填寫木頁) 裝_ 本紙张尺度遑Λ中βΒ家楳準（CNS)T4規格（210x297公址） 81. 6. 10,000ft (II) 經濟部十央標準而Π工消伢合作杜印虹 2〇i3l^ 五、發明説明（90) 逐滴加入46奄升氧氱化°將此暗色反應溶液加热至垣流溫度1小時，冷卻至室溫，小心傾人240克碳酸氫納和700 橐升水混合物中。分出水相*以二氯甲烷萃取，合併之有橢相Μ水反洗，脫水（疏酸鎂）*真空揮發°得亞胺氯溶液 I ° 另外，將48.4克三级丁酸鉀溶於190毫升二甲基甲醣胺中，逐滴W 46«升乙基興氰乙酸醮在-301：至-20¾處理。所得溶液在-30t：至-20t：攪拌0.5小時，然後•逐滴在 -20°至-l〇t：加入亞胺氮溶液I。此反應混合物加溫至室溫· M30奄升乙酸中和，傾入700奄升水中。此混合物K 二氰甲烷萃取數次•有槻相脫水、真空揮發，固體殘渣從乙酸乙凿再结晶，得73. 2克乙基5- (2,4-二甲氧苄基） -5.6-二氫-6-氧-411-咪唑[1,5-3]_吩[2,3-{>][1,4]二氮雜箪-3-羧酸_，熔點1681。 17)3. 3.6克乙基5-(2,4-二甲氧苄基）-5,6-二氫-6-氧 -4H-咪唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,4]二氮雑革-3-羧酸酯於 12.5毫升三氟乙酸中加熱埋流2小時。真空揮發，殘渣於二«甲烷和水中分溶。加入碳酸氣納中和。所得之乳疲« 經Dicalite，以二氯甲烷淋洗。滹液分層，水相Μ二氣甲烷萃收，合併之有檐相脫水、輿空揮發•殘渣於乙酸乙酯中沸_。濾取所形成之结晶，得1.6克乙基5,6-二氫-6-氧 -4丨丨-咪唑[1,5-8]嶁吩[2,3-『][1,4]二氮雑箪-3-羧酸酯* 熔黏 263-2641。 17)4. 24.07克乙基5,6-二氮-5-氧-41咪唑[1,5-3]噻 -92- Λ 6 It 6 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本页) 本畝张尺度逍用中明《家«卒（CHS)IM規彷（210x297公度） 81. 6. 10.000Λ (1!) 201311 經濟部屮央找準/ί.;π工消费合作杜印1ί 五、發明説明（91) 吩[2.3-f][l,4]二氪鐮箪-3-羧酸|g懸浮於26 0毫升甲苯中 * M 22.73克努埵試繭處理。此混合物渔流加热1.25小時 *冷卻*過濾。將濾塊乾嫌，得21.78克乙基5,6-二氫 -6-疏氧-4H-咪唑[1,5-a]噻吩[2,3-f][l,4]二氮雜革- 3-後馥酯。 17)5. 乙基5,6-二氫-6-疏氧-4H-咪唑[1, 5-a]噻吩 [2,3-f][l,4]二氰鎗革-3-羧酸酯依實例5所述類似法與胺基乙K二甲基埔®反應得乙基6-[(2,2-二甲氧乙基）胺基 ]-4H-咪唑[1.5-a]噻吩[2,3-f][l,4]-二氣雜革-3-羧酸 _ ，熔黏 134t：。 17)6. 乙基6-[ (2 , 2-二甲氧乙基）胺基]-4H-咪唑 [1,5-a]噻吩[2,3-f][l,4]-二氮雜革-3-羧酸酯依實例5所述類似法於乙醵中加热1.5小時，得乙基8H-二咪唑 [1.5-8:1，.2’-<3]嘍吩[2,3-1>][1,4]二氮雜箪-7-羧酸醮，熔點 203-204t： ° 17)7.乙基8卜二咪唑[1.5-3:1，，2，-(1]_吩[2,3-!·] [1,4]二氮雜箪-7-羧酸酷依實例5所述類似法Μ氫氧化鉀於乙酵/水中水解得8Η_二咪唑[l,5-a:l',2’-d]噻吩 [2,3-{'][1,4]二氮嫌革-7-羧酸，溶點 225-227^：。 17)8. 8^二牌唯[1.5-3:1，，2，-糾_吩[2,3-『][1,4] 二《雜革-7-羧_依寘例6所述類似法與1,1·-欲基二畔唯、次典環丙酸釀胺肟反應，随後於乙酸中加热，得7-(3-3!丙基-1.2,4聘一唯 )-8Η_二©嗤[l，5_a: 1 , . 2，- d ]睡吩[2，3 — f ] [ 1，4 ]二氮雑革，熔點 2 3 1 - 2 3 3 。 -93- ,χ29/公放〉 81. 6. 10,000» (Η) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 201311 Λ 6 It 6 經濟部屮夬標準々0工消许合作杜印!«. 五、發明説明（92) 奮例1 8 18)1. 12 . 0«克（0 . 08*莫耳）3-環丙基-5-(異氰甲基 )-1,2,4-啤二唑（按1986年11月11日之美國專利案 4,622,3 20號製備〉於0.1毫升二甲基甲釀胺中之溶液*與 0.24奄莫耳6-氯-10-氟- 5H-三唑[l,5-d][l，4]苯並二氮雜革和N.H,4-三甲基笨胺於二甲基甲《肢中之溶液（按實例 1製備）混合。於20 υ加入4.5毫克約5 0%氳化納於礦油中之分敎液。此混合物於該溫度攪拌45分鐮，再加入0.5奄克簋化納》浮液*令溫度於30分鐮期間升至-9t：，Κ 1毫升氛化納飽和溶液和0.012毫升乙酸乙_處理* Ml 〇«升二氛甲烷萃取各3次，合併有機萃取液，K氯化納飽和水溶液、水次第洗滌•脫水，揮發，以矽驂高壓層析 (HPLC)纯化* K己烷/乙酸乙酯5 : 1至5 :6溶離，得37.4奄克纯化前產物> SMHPLC纯化，得19.3奄克純霣10-(3-瓖丙基-1,2,4-噚二唑-5-基）-3-氰-9卜咪唑[1,5-8] 「1.2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜箪。依類似法製得： 18)2.自 6-氛-10-氟-5H-三唑[1 , 5-d] [1 , 4]笨並二氣雑革和5 -環丙基-3-(異氰甲基）-1,2,4-嗶二唑（按1987年 10月27日之歐洲専利申謫系第241,682號或1986年11月 U日之美國專利案第4,622,3 20¾製備）製得10-(5-瓌丙基 -1,2,4-嗶二唑-3-基）-3-氟-9(|-咪唑[1.5-3][1.2,4]三啤 Π , 5-dl Π , 41苯並二氰嫌箪。«.M.L9. -9 4 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本莨) 裝. 訂線' 本紙張尺度逍用中B因家《单(CNS)T4規怙（2丨0父297公货) 81. 6. 10.000» (II) 66 ΛΒ 蚊濟部屮央標準工消"合作社印31 五、發明説明（93) 19)1. 91.4克甲基2-胺基-5-甲基苄酯和23.4¾升氯乙臃溶於1.0升_水二噚烷中，冷卻至10*C，然後，於5°至 15 t：通入弱流之無水鼸酸8小時。4小時後，再加入23· 4毫升氧乙臃，此混合物於室溫攪拌18小時。真空揮發，將结晶性殘渣《浮於2.5升冰/水中，K約100毫升25炻氨調出至8至9，於5¾攫拌1小時*濾•结晶以水洗滌，真空乾烽，得114.1克2-氯甲基-6-甲基-3H-唼唑啉-4-_，熔點 263-265 ^ ° 19)2. 114.1克2-氩甲基-6-甲基- 3Η-ϋ唑啉-4-醑溶於 1. 1升氯仿和120奄升Ν,Ν, 4-三甲基苯胺中，以53¾升氧氮化磷處理，埋流加热2 0小時，真空揮發，殘渣溶於1.0升乙酸乙酯中，次第以2N鹽酸、水、碳酸氫納飽和水溶液、氛化納和水溶液洗滌。將有機相濃縮至約〇 . 5升，於-25υ 置《夜令结晶•濾取结晶糊狀物，Κ乙酸乙酯洗滌（-25Ό )·真空乾燦•得89.9克4-氛-2-(氛甲基）-6-甲基唑啉，熔黏lll-112t：，從母液中可再得熔點U4-116t：之4-氛 -2-(氛甲基）·6-甲基枝唑啉。 19)3. 63. 5克4-氛-2-(氛甲基）-6-甲基唼唑啉溶於 630¾升無水四氬呋喃中，冷卻至lot。於8分鐘期間，逐滴加入27.2«升肼水合物，得一溶液，溫度升至15Ό。反應混合物於5至15=撟拌4小時，傾入40克碳酸氫納於5升水中之溶液中。此混合物K1.5升二氛甲烷萃取5次，合併之有櫬相K水洗滌、脫水、萬空濃缩（T<40t：)至0.5升。加入0.5升乙酸乙酯，寘空中完全揮去二氮甲烷，產物结 -95- (請先閲誚背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度遑用中a國家楳準（CNShM規格(210X2W公龙) 81. 6. ]〇,〇〇〇»

2013U Λ 6 Η 6 經濟部屮央梂準An工消1\··合作杜印5i 五、發明説明（94) 晶出。此混合物於-2 5 t：置*夜*濾取结晶* Μ乙醚洗滌，室溫下真空乾嫌•得38克2-(氯甲基）-4 -肼-6-甲基_唑琳，熔黏140 t：以上（分解）。 19)4. 58.2克2-(氯甲基）-4-肼-6-甲基唾唑啉於870« 升三乙基正甲酸酯中，於預热至100 t：之油浴中加熱至埋流溫度，於此溫度再攪拌0.5小時（浴溫140-1 45 1C)。於加热«程》鏞去約40¾升乙酵•然後•該混合物於真空中瀟縮至約150毫升，加入150«升乙β，冷卻至0C至5Ό ·濾取结晶，以乙酵/乙醚1:2和乙醚洗滌，真空中乾嫌，得 55.1克粗製5-(氣甲基）-9-甲基-1,2,4-三唑[4,3-c]喹唑啉，熔鲇175Ϊ：。 19)5. 62.1克5-(氮甲基）-9-甲基-1,2,4-三唑 [4,3-c]唼唑啉懸浮於1.1升二啤烷中，冷卻至8C ;於10 分鏞期間、7°至10t：、加入320奄升1N氫氧化納溶液。此混合物於室溫攪拌24小時。以2N鹽酸將反應混合物略酸化 (出5-6)，真空濃縮，殘渣溶於二氛甲烷中，K氯化納溶液洗滌，有橄相脫水、以Norit炭脫色，«濾澄清，濾液 «縮至約400奄升。加人4 00奄升乙酸乙酯，此混合物再真空漉縮至約200奄升，所得之结晶漿吠物於-25 C置過夜，《取结晶。真空乾埭，得35.5克10 -甲基- 5Η-Π·2,41三唑n.5-dl[1.4]苯並二氮雜革-6(7Η)-酮•熔點 2 06-208*0。 19)6. 34.5克 10-甲基- 5Η-[1,2,4]三唑[l,5-d][l,4] 苯並二氮雜革-6 ( 7 Η )-酮懸浮於〇 . 8升氮仿和5 0奄升 -9 6 - (請先Ittlift背而之注意事項孙堪寫本頁) 裝. 線· 本紙尺度遑用中國家«IMCNS) T4規格（2丨0x297公;¢) 81. 6. 10,000¾ (!!) 201似 Λ 6 Β6 經濟部屮央伐準x,)ux消扑合作杜印31 五、發明説明（95) Ν,Ν. 4-三甲基苯胺中。加入19.2¾升氧氱化磷，垣流携拌 20小時。冷卻，傾入1升碳酸氫纳飽和水溶液中，剌烈攪拌0.5小時，分出水相，以0.5升氛仿各萃取2次，合併有檐萃取液•脫水，揮發，殘渣（300¾升）含6-氣-10-甲基 _511-[1.2,4]三唑[1,5-(1][1,4]苯並二氮雜革和1<,«,4-三甲基苯胺混合物。 21.7克三级丁酸鉀於100 «升二甲基甲釀胺中之溶液，冷卻至-501C。於8分鐘期間、-50t!至- 35t!、逐滴加入 21.0¾升異氰乙酸乙酯。冷卻至-50 t： ·逐滴加入上項混合液·此時溫度升至-15Ό。反懕混合物於室溫携拌1小時，傾入1升氯化納绝和水溶液中。Μ氣仿萃取4次，有櫬萃取液真空濃縮至300 «升，以乙酸乙酯稀釋•再輿空濃缩至200奄升。所欲之產物结晶出來，於-25勺置過夜，滹取结晶，得36.8克乙基3-甲基-9[1-咪唑[1，5-3][1,2,4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雜箪-10 -羧酸酯，熔黏204-206 t： ° 19)7. 35.6克乙基3-甲基-91咪唑[1,5-3][1,2,4]三唑n,5-dl「1,41苯並二氰雜箪-10 -羧酸酯於9,7克氬氧化鉀、180奄升水和1.5升乙酵之混合物中加熱至801 3小時。興空揮發，殘渣溶於2升水中，以》酸調至出2。此混合物《數小時•濾取分出之结晶，輿空乾煉•得0.0克 3 -甲基- 9H -咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑〔l,5-d][1.4]笨並二氮锥革-10-羧酸，熔貼281-282TM分解）。 19)8.1. 3.0克3-甲基-9丨卜眯唑[1,51][1,2,4]三唑 -97- {請先閲誚背而之注意事項再填窍本頁) 本紙張尺度遑用中國《家《準（CNS)T4«UM210X297公龙） 8!. 6. 10,000¾ (II) 20131^- Λ 6 Η 6 經濟部屮央你準χ^π工消许合作杜印製五、發明説明（96) [1.5-d][1.4]笨並二氮雑箪-10-羧酸釀懸浮於δ0毫升二甲基甲釀胺中，加入2.1克1,1·-羰基二咪唑，於室溫攢拌3 小時，加入1.5克環丙烷羧釀胺Β ·於90Χ；攪拌2小時。此反應混合物真空澹埔，殘渣於100C 30亳升乙酸中攪拌 3小時，真空揮發，殘渣於氯仿和碳酸g納飽和水溶液中分溶，將氣仿暦脫水，Μ矽膠行暦析，以氣仿/乙酸乙酷 9:1溶雕得3.3克粗製10-(3-環丙基-1.2,4-嗶二唑-5-基） -3-甲基-911-咪唑1；1.5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氮雜革。從乙酸乙醱再结晶，得2.8克純霣產物，熔黏 236-237¾° 依類似法製得： 19) 8.2. 10-(3-笮基-1 , 2,4-嗶二唑-5-基）-3-甲基 -9H-眯唑[l,5-a][l,2,4]三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雑箪，熔點 18δ-189Ό，製自 3-甲基- 9H-咪唑[l,5-a][l,2,4] 三唑[1.5-d][l,4]苯並二氮雜革-10-羧酸和2-笨基乙釀胺肟。竄例20 20) 1. 43 克 5-澳-2H-1,3-苯並嗶哺- 2,4(1H)-二酮於 190毫升甲醣胺中之懸浮液，於15至25¾通人氨氣。得一溶液。此溶液於室溫攪拌3小時。通入氮氣趨除《量氨氣。此溶液於15t：播拌15小時。冷卻，於攢拌中M250毫升水IS理，濾取结晶·以水洗滌，真空乾《。得26克5-澳 -3 Η - 唑啉-4 -酮.熔點 2 3 9 - 2 4 0 t：。將濾液皤除水分，殘留之甲醣胺溶液加熱至1751C 15小 -98- (請先閲ir背而之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度边用中《«家«準（CNS)T4規格（210x297公龙） 201311 Λ 6 116 經濟部十央梂準Απ工消"合作社印31 五、發明説明（97) 時，如上處理，再得7.2克產物。 20) 2. 33克5-溴-3H-0S唑啉-4-酮懸浮於1 . 2升氣仿中。於室溫下加入106毫升N , Η , 4-三甲基苯胺和41¾升氧氯化隣，埋流攫拌16小時。冷卻，傾入5升碳酸氫納飽和水溶液中。攪拌30分鐘•分出有機相。水相Μ二氣甲烷萃取 •合併之有櫬相Κ硫酸納脫水•以2公斤矽膠圃柱靥析，以二«甲烷和二氯甲烷/乙酸乙釀98: 2最初溶雕得Η,Η,4-三甲基苯胺，然後，以二氯甲烷/乙酸乙醏溶離得熔點 1 2 4 - 1 2 6 t：之 5 -澳-4 -氯唑啉 2 9.0 克。 20) 3. 5.63克5 -溴-4-氯唼唑啉於300毫升四氫呋喃中之溶液· Μ 10.5克碳酸氳納和5.76克2 -溴乙胺處理，室溫下攪拌66小時。此反應混合物真空揮發，殘渣於300毫升水中播拌。«取结晶，以水洗灕*真空乾燥，得5.7克 1 0 -溴-2,3 -二氫咪唑[1 , 2 - c ]喹唑啉，熔點1 7 7 - 1 7 9 t：。 20)4. 配以水分離器之反應器中置22克10-溴-2. 3-二氬咪唑[1,2-c]唼唑啉於2升苯中之溶液，加溫，加人242 克二氧化錳。此混合物迺流加热15小時。再加入8克二氧化錳，垣流加熱1小時，濾烴Dicalite，濾胼以1升热苯洗滌，於1.5升二氛甲烷/乙酵99:1中沸嫌，過濾。濾液真空濃墒至約1.5升。濾除副產物结晶（1.65克），》液K2公斤矽》圓柱》析，以二氯甲烷/乙酵99:1溶離得12.0克所欲產物•從乙_乙®再结晶得11.7克熔點215-216 C之 10-溴眯唑「1,2-c]«唑啉。 20)5. 11.6克10 -澳咪唑[1.2-c]喹唑啉於90t、170奄 -99- I：請先閲f背而之注意事項再填窍本页) 本紙張疋度边Λ中《«家«準（CNS>甲4規彷（210x297公：¢) 81. 6. 10.000¾ (II)

2013U Λ 6 η 6 M濟部屮夬桴準：工消价合作杜印31 五、發明说明（98) 升6Η明酸中携拌6.5小時•於冰浴中冷卻。此反應混合物傾入30毫升25%氩水和50克冰之混合液中，擭拌10分鐘。濾取结晶* Μ水洗滌，真空乾烯，得9.85克3 -澳-2Μ1Η-2-咪唑基）_苯胺。水相Κ氯化納胞和之，Κ氩仿萃取3次，有櫬萃取液真空揮發後，再得1.52克3-澳-2-(1Η-2-咪唑基）-笨胺，可從水再结矗，熔點164-165=。 20)6. 2.4«升氯乙醮氯於10毫升乙醚中之溶液，於 15分鐘期間、51、逐滴加人6.0克3-溴-2-(1Η-2-咪唑基 )笨胺於150奄升二晖烷和6.1亳升吡啶中之溶液中。此混合液於5t：»拌10分鐘，逐滴加入0.25奄升氯乙醢氯於5¾ 升乙醚中之溶液。此混合物於10°至12C再攪拌30分鐘，於5分鐘期間K 75亳升1N氬氣化納水溶液和150毫升二嗶烷之混合液箱理。此混合物於室溫攪拌45分鐘，傾入1升水中，Μ氯仿萃取4次，萃取液真空揮發，油霣殘渣從二氮甲烷/乙醚中结晶，得0.99克1卜溴- 5Η -咪唑[1,2-d] [1,4]苯並二氮雜革- 6(7H)-嗣，熔點234-235 υ。水相真空揮發，殘渣溶於乙醉和甲笨中，真空揮發，反復数次，最後，殘渣溶於150奄升三氧乙酸中，室溫置16小時•真空揮發•殘渣於碳酸氫納脃和水溶液和氯仿中分溶，有櫬相輿空《發•殘渣從二氯甲烷/乙_结晶•再得3.37克產物° 20)7. 2.86克乙基舆氰乙酸酯溶於12〇毫升四氫呋喃中 .冷卻至-15Ό ·加人2.8克三鈒丁酸鉀.於- i〇t：搰拌1小時。 -100- (請先閲誚背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂本帙51尺度边用中國Η家你準(〔Ν5)Ή規彷（210x297公址) 81. 6. 10,000» (Η) 201311 Λ 6 l；6 五、發明説明（99) 另外，5.56克1-溴-5Η-咪唑[l,2-d][l,4]苯並二氮雜革 -6 (7H)-酮溶於100¾升二甲基甲釀胺中.。於-15 t：加入 0.85克約80%氩化納之礦油分散液•此混合物於-10 t：攪拌1小時，冷卻至-40"C，於10分鐘期間逐滴加入5.66毫升二笨基瞵醣氯，此混合物於-40 t攪拌30分鐘，冷卻至 -60 TC。於此溫度下，加入上項懸浮液•不再冷卻，於室溫攪拌2小時，以乙酸調出至6至7。傾入2升碳酸fi納鉋和水溶液中，以氰仿萃取4次，有機相K磺酸氳納飽和水溶液和«化納溶液各洗滌一次，真空揮發，殘渣從乙酸乙酯和乙醚中结晶*得4.8克4-溴-9{1-二咪唑[1，5-3: 1’.2’-0][1,4]苯並二氮雑箄-10-羧酸酯，熔點246-247 = Ο 20) 8. 3.72克乙基4-澳-911-二眯唑[1,5-3:1’，2’-<1] [1,41苯並二氮雜草-10-羧酸酷想浮於2 50罨升乙酵中。加人1.0克氪氣化鉀於2 5毫升水中之溶液，此混合物於80 C 加热1小時。真空揮發。殘渣溶於水中，Μ 20奄升IN鹽酸 fi理。此混合物於冰浴中攪拌1小時|濾取结晶，乾燥，得 3.35克4-溴-911-二咪唑[1.5-3:1’，2’-(^[1,4]苯並二氮雜革-10-羧酸，熔點304-306t：(分解）。 20)9. 1.38克 4-溴- 9H -二眯唑[l,5-a:l’，2'-d][l,4] 笨並二氮雜箪-10-羧tt於30亳升二甲基甲醯胺中之溶液· 加人1.08克1,1· -敢基二咪唑。於室溫播拌4小時，加入 0.68克環丙烷羧醢胺B ·於80T：攪拌20小時。興空揮發。雜渣溶於20奄升乙酸中•於110 加熱2.5小時。輿空揮發 -1 0 1 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本页) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度逍用中《困家«準（CNS)肀4規tM2〗0x297公放） 81. 6.〗0,000» ⑻ 201311 Λ 6 It 6 經濟部屮央桴準：？Π工消合作杜印31 五、發明説明（100) 。殘渣於二氢甲烷和碳酸氩納飽和水溶液中分溶。水相Μ 二氢甲烷萃取3次，有機相Μ磺酸氲纳鉋和水溶液和氯化納溶液各洗滌一次。真空濃縮。殘渣從乙酸乙_结晶•得 1.26 克 10-(3-瓖丙基-1.2,4-嗶二唑-5-基）-4-溴- 9Η-二咪唑[1 , 5 - a : 1 · , 2 ’ - d ] [ 1 , 4 ]笨並二氮雜箪，熔點 2 4 3 - 2 4 4 ΐ：〇啻例21 21)1. 66.2克2-胺基-6-甲基苯甲臃和22克乙騎溶於 750奄升無水二嗶烷中，冷卻至5t：。於5至7t：通入弱流之無水氮化氫8小時，此混合物在室溫下攪拌15小時，冷卻. 至5TC。再加入11克乙臃，通入鼸酸氣8小時，室溫攪拌 15小時。此懸浮液於30t：冥空揮發，结晶性殘渣與升水研合，冷卻至0°至5t：，以碳酸氫納飽和溶液中和，過 «，结晶Μ水洗滌，真空乾埭，得107克粗製4-胺基 -2,5 -二甲基唼唑啉，含無機藤，此化合物從乙酵再结晶，熔點 198 -1991C。 21)2. 42克粗製4-胺基-2,5-二甲基咤唑啉於1.〇升6Η _酸中•在95*0加热20小時。此反應琨合物其空濃缩，以碳氫肭鉋和水溶液中和，濾取结晶*以水洗滌*真空乾埭，得3 4克2 , 5 -二甲基-3 Η - *«唑啉-4 -酮•熔點2 5 5 - 2 5 7 t：〇 21)3. 17.4 克 2,5-二甲基- 3Η-»!唑啉-4-酮溶於 300 « 升氯仿和25*升N,N,4 -三甲基笨胺中，M8牵升氧氯化磷處理，迴流加熱20小時。此反鼯混合物與1.5升碳酸氫納 -102- (請先閱讀背而之注意事項再璘寫本頁) 本紙Λ尺度边用中《«家楳準（CNS)TM規彷（210x297公龙） 81. 6.】0·000Λ (il) 經濟部屮央找準工消"合作社印31 201311 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（101) 鉋和水溶液攪拌20分鐮*分出有檐相，水相Μ氯仿萃取3 次，合併之有機相以1Ν鼸酸洗滌，再Μ水洗滌，真空揮發。结晶性殘渣（14.15克）含粗製4 -氣-2,5-二甲基唼唑啉，熔黏 76-77 t：。 21)4. 14. 15克粗製4-氯-2, 5-二甲基唼唑啉懸浮於 300毫升四氫呋喃中，冷卻至5¾，於攪拌下M16.5«升 2,2-二甲氧乙胺處理。此混合物於室溫攪拌2 4小時*再加· 入10毫升2,2-二甲氧乙胺，此混合物再攢拌40小時。興空揮發，殘渣於氣仿和磺酸氳納鉋和水溶液中分溶，氛仿溶液真空揮發。殘渣（21克）Ml 50克矽謬履析，K乙酸乙酯溶難得1.85克4-(2,2-二甲氣乙胺基）-2,5-二甲基唑啉，從己烷再结晶，得18.3克4-(2,2-二甲氧乙胺基）-2,5-二甲基睹唑啉，熔點48-49 C。 21)5. 15.8克4-(2,2-二甲氧乙胺基）-2,5-二甲基®唑啉於300克多元W酸中、在155口加熱24小時•然後，傾入冰冷氛水溶液中。此混合物Μ氛仿萃取4次，萃取液真空瀠縮，殘渣得12.1克结晶之5，10-二甲基咪唑[1,2-(：]11妾唑啉•從乙酸乙酯再结晶•熔點159Τ：。 21)6. 13克5,10-二甲基咪唑[1,2-(：]丨垄唑啉於350奄升 6ΝΜ酸中，在95它攪拌，然後，於冰浴中冷卻。傾人30奄升25%«中，冰浴中«拌10分鐘。滹取结晶· Μ水洗滌’ 興空乾燏，得10.1克3-甲基- 2-UH-2-咪唑基）苯胺。濾液以氯仿萃取3次•萃取液興空揮發，再得1.4克3 -甲基 -2-UH- 2-咪唑基）笨胺，從乙酸乙醅再结晶，熔點174- -103- (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遑用中Λ «家«準(CNS) 公ft) 81. 6. 10,000¾ (I!) 201311 A 6 Π 6 五、發明説明U〇2) 175TC 〇 21)7. 11.5克3-甲基-2-(1[1-2-眯唑基）苯胺於0.35升四氬呋喃和21毫升吡啶中之溶液•於15分鐘期間、0 "C之下、逐滴加入8.25毫升氯乙醯氯於25毫升乙醚中之溶液。此反應混合物於0Ό攢拌1小時•傾入碳酸氫納飽和水溶液中* K氣仿萃取3次，有檐萃取液真空揮發，殘渣（13克）溶於300奄升二腭烷中*以200毫升lHfi勰化納水溶液處理。此混合物於室溫攪拌16小時•然後· Μ臞酸調至出 6 ，真空揮發。殘渣懸浮於_水乙酵中·»除不溶之無機 «。濾液真空揮發，殘渣溶於三氟乙酸中，室溫攪拌16小時。此反應混合物輿空揮發，殘渣於氯仿和碳酸氫納飽和水溶液中分溶，有機相真空揮發，殘渣以5 00克矽膠曆析，Μ乙酸乙酯溶難，次第得1.4克10-甲基-咪唑[l,2-c]»S 唑啉-5-(6H)-酮（熔點308-310t：)和9.0克1卜甲基- 5H-眯 •啤[1.2-d] [1,4]苯並二氮雜箪-6(7Η)-钃，熔點 188-189^0 0 21)8. 5.57克乙基異氰乙酸酯於250«升四氫呋喃中之溶液*冷卻至-15^。加入5.48克三级丁酸鉀，於-10°至 1 5 t： «拌1小時。經濟部屮央桴準：4:π工消«·合作杜印製另外，9.0克11-甲基-5H -咪唯[l,2-d][1.4]笨並二氮雜革- 6(7H)-酮於195亳升二甲基甲醯胺中之溶液，於-15 C 以1.5克約80%氫化納於礦油中之分敗液處理，此混合物於-12t：至-81C攪拌2小時•然後•冷卻至-45 1C，於15分嫌期間逐滴加入11. 1亳升二苯基《醯氛，於-40 播拌 -104- 81. ti. 10,000ft (II) (請先閲讀背而之注意事項再璜寫本頁) 本蛛Λ尺度边用中ΒΒ家《準（CNS)T4規怙（210Χ29_/公放） 201311 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準而卩工消讣合作杜印1«. 五、發明説明（103) 30分鐘，冷卻至-65勺，加入乙基異氰乙酸|g鉀鹽溶液，此時，溫度上升至-30T：。反應混合物於室溫攪拌1.5小時，冷卻至lOt：，K乙酸钃至出6至7。反應混合物傾入2升磺酸氫納鉋和水溶液中°此混合物Μ氣仿萃取4次。有機萃取液以碳酸氳納館和水溶液洗滌，真空揮發，殘渣溶於 150奄升乙酸乙醮中，產物呈结晶•置數小時，濾取结晶 •得8.8克乙基4-甲基-911-二咪唑[1,5-3:1(,2’-(1][1,4] 苯並二氮雜革-10-羧酸醮*熔點22 0 t：。濾液揮發•殘渣溶於二氢甲烷中* M60克矽膠圖柱暦析，Μ二氢甲烷溶難，初得-副產物，次得1.1克乙基4 -甲基- 9Η -二咪唑 [1,5-3:1’，2’-(1][1,4]笨並二氮雑箪-10-羧酸81。 21)9. 10 · 6克乙基 4-甲基-9Η-二咪唑[1 , 5-a : 1 ’，2’- d][l,41苯並二氮雜箪-10 -後酸醮於3.2克氳氧化钾、42. 5奄升水和115考升乙酵中加熱至80C 1小時，真空揮發•殘渣溶於15亳升水中，以臁酸調至出〈5。此混合物置数小時•濾取结晶•興空乾埽•得9.3克乙基4 -甲基 -9H-二畔唑[1.5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜箄-10-羧酸 •熔點305t：(分解）。 21)10. 〇 . 5克乙基 4 -甲基-9H -二咪唑[1 , 5 - a : 1’，2·-<Π[1，4]苯並二《雜革- ίο-羧酸懋浮於15奄升二甲基甲_胺中，加人0.45克1.1·-羰基二咪唑，此混合物於室溫攪拌4小時，加入27 4¾克環丙烷羧醯胺肟。此混合物於拌20小時。興空濃埔，殘渣於4〇毫升乙酸中搢伴 1.5小時，輿空揮發，殘渣於氩仿和碳酸氫納飽和水溶液 -105- (請先閲讀背而之注意事項寫本頁) 本紙ft尺度遑用中《 β家楳準(CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (Η) 201311 A 6 ___ Π 6 _ 五、發明説明（104) 中分溶。將氯仿層脫水，興空揮發，殘渣（0.62克）溶於氣仿中，Μ 35克矽膠層析，κ氛仿溶離得粗製10-(3-環丙基 -1,2,4-鸣二唑-5-基）-4-甲基-91二咪唑[1,5_3: l、2'-d][l，4]笨並二氮雜萆，從乙酵中再结晶，得0.43 克纯霣產物，熔點2 0 0 ΤΟ。富例Μ 4.0克 10-[5-[4-(4-澳苄氧）苄基]-1,2,4-嗶二唑-3-基 ]-3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2.4]三唑[l,5-d][l,4]苯並二氮雄箪（按實例1製衡）溶於40毫升乙酸和10.4¾升30%溴化氳於乙酸中之溶液中，於801C攪拌21小時。將此混合物傾入冰水中，M25%氨調至出8至9。此混合物於0°至5t：播拌1小時•濾取结晶，洗滌，真空乾嫌，粗產物從甲酵结晶•得 2.25 克 4-[3-[3-氟-9H-咪唑[l,5-a][l,2,4]三唑 [1,5刊][1,4]笨並二氮雜革-1〇-基]-1,2,4-啤二唑-5-基甲基1酚，熔點245-2 46C。 «L0L2L1 2.0 克三级丁基[2-[[[3-[3-氟-9H-咪唑[1,5-a] [1,2.41三唑[1,5-<^][1.4]笨並二氮雜革-10-基]-1,2.4-喟二唑-5-基]甲基]甲胺基]乙基氛基甲酸醅（按霣例1〇) 1.13.製備）溶於40«升二氣甲烷和1.4毫升三氟乙酸中，於室通攪拌U小時•於迴流溫度携拌1小時。此反應混合物興空揮發•殘渣溶於甲酵中· K 0.7橐升21%氯化氫於乙W中之溶液處理•興空濃埔至小艄積。《取结晶•洗滌 •乾蠑之。得1.55克10 -〖5-[[(2-胺乙基）甲基胺基]甲基 -106- (請先閱誚背而之注意事項#填寫本頁) 訂線- 本紙51尺度边用中BS家烊準(CNS)T4規怙(210X297公龙) 81. 6. 10,000ft ⑻ 201311 Λ 6 It 6 五、發明説明U〇5) 1-1,2,4-嗶二唑-3-基]-3-氟- 9H-咪唑[1，5-3][1,2,4]三唑[1,5-d] [1,4]苯並二《雜箪-單Μ酸鹽，熔黏218-219 C ° 奩例2 4 1.7克苄基1[[3-[3-氟-9卜眯唑[1,5-3][1,2,4]三唑 [l，5-d][l，4]苯並二氮镎箪-10-基]-1.2,4-Bf 二唑-5-基 1甲基]-H-甲基胺基甲酸酯（按實例1製備）於5奄升乙酸和 5藿升30%溴化氩於乙酸中之溶液中、室S下、攪拌1小時。固*圏塊溶於水中，以乙_萃取。水相Μ磺酸氫納調至出8·然後，以二氯甲烷萃取。將相拥相脫水、«濾、以50«升乙酸乙酯稀釋，真空揮發成小《積，產物结晶出，置2*016小時，濾取结晶。得克3 -氟-10-[5-(甲胺基 >甲基]-1.2.4-嗶二唑-3-基]_3-氟-9卜咪唑[1,5-3] f 1 . 2,4 ]三唑[1 , 5 - d ] [ 1 . 4 ]苯並二氮雜箪，熔點 2 3 0 - 2 3 1 1 〇鬣ϋ (請先閲誚背而之注意事項#璜寫本頁) 經濟部屮失標準杓Π工消"合作杜印製依習用法製造姐成如下之淀劑：蕞京/ 活性物霣 5 乳糖 45 玉米藿粉 15 坩晶纖維紫 34 硬脂 mt 錤 1 绽里 100 -107- 本紙張尺度边用中β *家《準（CNS) TM«UM21〇x297公度） 81. 6. 10,000¾ (I!) 201311 Λ 6 116 五、發明説明（l〇6) g例 Β 製造姐成如下之膠囊麵： Λ'ϊ.濟部屮央找準·/(·;π工消奸合作社印li 轰京/膠_ 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 除囊填充重量 200 將活性物霣乳糖和玉米教粉於混合器中混合 » 然後 9 於粉碎橢中混合〇將混合物回置混合器中，加入滑石粉 9 充分混合 0 Μ 機器將混合物填入硬膠囊中。實例 C 製備姐成如下之栓 m ：京/桧SB 活性物霣 15 栓劑 m 質 1285 埋重 1300 栓 m 團霣於玻璃或綱霣容器中熔化 > 充分混合 r 冷卻至 45 f 加入钿粉狀活性物筲 • 攪伴直到完全摻合 • 將此混合物倒人大小合宜之拴 m 播中 » 令其冷卻，從 m 中取出栓劑 t 個別包裝於腊紙或金鼷 m 中〇 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 線- 本紙张尺度边用中明國家«準（CNS)IM規«U2K1X297公龙） 81. 6. 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爭:>7 碲辈剎申請業 ♦齋沴土冬（，卜年/月） A7 B7 C7 D7 六'申請專利範® 一種式I化合物 Q-R1

公，^：· "〇其中A和C(及>3所代表之二個碳原子共同代表下列基團之一 △ ς \\P / R2 丫 \

經濟部中央揉準局印製 (a) (b) 代表下列殘基之一 U U ⑷ (e) ⑴ 代表下列基團之一 0—N N-O 人\ /Λ is) (h) (c) .....................................< ............St..............................ir..........^ ...............sf (請先閑讀背面之注意事項再琪荈本页) 甲 4(210X297公廣）經濟部中央搮準局印裝 201311 _____ D7 _ 六、申請專利範面 R1代表Ci-C*烷基，其可選擇地經下列基團取代： C3-Ce -環烷基，羥基，烷氧基，選擇地經 Ci-C4-烷基，鹵素，羥基，“-C4 -烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Cx-Cr伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基，苄醢基，苯氧基，吡啶氧基， -O-CO-Ui-C*-烷基），苯基-(Ci-Cd-烷氧基，鹵素* -NR4R5*或經由一碳原子或氮原子鍵聯之5-員雜環， C：i-C4烯或炔基，苄醢基，經由一碳原子鍵聯之5-員雜 .環，或C3-Ce-環烷基，其選擇地經或-COMCi-U)烷基或Ca-“烷基取代； R2和R3各代表氫，鹵素或匕-“烷基， R4代表氫或匕-“烷基， R5代表氫，選擇地經烷基，鹵素，羥基· C-a-C^-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ca-Ct-伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基， -CO-Ki-Cd 烷基，C3-Ce-環烷基，苯基-(“-C4)-烷氧羰基，或C i - C 4烷基，其選擇地經下列基團取代：選擇地經Ci-Ca-烷基，鹵素，羥基，“-C4 -烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，L-C4 -伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基，嗎啉基，Ci-C^L烷氧基，羥基，2，2 -二甲基-1，3 -二啤戊環烷-4 -基，C ^ - C *烷氧羰基，胺甲醢基，Ca-“烷氧羰胺基，苯基烷氧羰基或胺基，或R^^aR5共同與氮原子代表酞亞胺或 6員飽和雜環； .....................................-.............5t..............................ir..........ϊ ................Sf (請先閱讀背面之注意事項再填穽本页) Τ4(210Χ297 公廣） S〇l3li A7 B7 C7 D7 經濟部中央搮準局印製六、申請專利範ffi 其中 a) 經由一碳原子鍵聯之5 -員雜環乃芳環或飽和環，含一氮、氧或硫原子，選擇地另含一氮原子作為環員，無取代或經C i -C4烷基取代，或於非芳氮原子郧位含一氧基 > b) 經由一氮原子鍵聯之5 -員雜環乃芳環，選擇地含第二個氮原子作為一額外之環員； c) 6-員飽和雜環可再含一氧原子或〉為環員，其 .中Re代表Ci-Ce烷基、選擇地經h-U -烷基•鹵素*羥基，Cx-Ca -烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ci-C4-伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基、烯基或Ci -C4炔基；及式I鹼性化合物S藥上可接受之酸加成鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A、B和Q定義如上，且其中R1代表Ci-C 4烷基，其選擇地經下列基團取代：羥基，Ca-“烷氧基，選擇地經“-C4-垸基，鹵素，羥基，Ci-Cr烷氧基，三氟甲基，.三氟甲氧基， Ci-C* -伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基，-O-CO-Kx-CJ烷基*笨基-Ci-C^-烷氧基，鹵素，-NR4RB，或經由一碳或氮原子鐽聯之5-員雜環， Ca-L烯基或炔基經由碳原子鐽聯之5 -員雜環或 C3-Ce -環烷基，R2和R3各代表氫或鹵素；R4代表氫或烷基，R5代表氫，Ci-Ce烷基，選擇地經（^-(：4-烷基，鹵素，羥基，U-Cc烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧 (請先«1讀背面之注意事項再填寫本百) f 4(210X 297公尨) ,01311 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl 基，（Μα -伸烷二氧基或選擇地经鹵素取代之苄基所取代之苯基或- CO-Ui-Cd烷基•或R4和R5共同與氮原子代表酞亞胺基或6 -員飽和雑環。 3. 根據申謓專利範圍第2項之化合物，其中 a) 經由碳原子鍵聯之5 -員雜環為2 -唾吩基、3 -噻吩基、 2 -呋喃基、3 -呋喃基、5 -啤唑基或2 -四氫呋喃基； b) 纆由氮原子鍵聯之5員雜環為卜眯唑基； c) 6 -員飽和雜環為4 -嗎啉或1-六氫吡哄基，其4位置經 .烷基、選擇地經烷基，鹵素，羥基· C/C4 -烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ci-C。-伸烷二氧基或選擇地經鹵素取代之苄基所取代之苯基、Ci-C4 烯基或Ca-C*炔基取代。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1代表環商基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A代表a)基圑〇 6 . 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3代表氫R2代表氫、氟或氯。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B代表d)或 e ) ° 8. 10-(3 -環丙基-1,2 ,4 -噚二唑-5-基）-3 -氟-9H -咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-(1][1,4]笨並二氮雜箪。經濟部中央橾準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· •線· 9. 10-(5-環丙基-1,2,4-噚二唑-3-基）-3-氟- 9H-咪唑 [1,5-3][1,2,4]三唑[1,5-〇1][1,4]苯並二氮雜簞。 4 甲 4(210X 297 公廣) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 10.10-(5-環丙基-1,2,4-晖二唑-3-基）-911-咪唑[1,5-3] [1 , 2 , 4 ]三唑[1 , 5 - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜箪。 1U 10-(3-環丙基-1,2,4-喟二唑-5-基）-9H-咪唑[1,5-a] [1 , 2 , 4 ]三唑[1 , 5 - d ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜箄。 12. 10-(3 -環丙基-1,2,4 -啤二唑-5-基）-3 -氟- 9H-二眯唑 [l,5-a:l’，2’-ci][l,4]笨並二氮雜箪。 13. 10-(5-環丙基-1,2,4-吗二唑-3-基）-3-氟-9H-二咪唑 -[1 , 5 - a : 1 ’，2 ’ - d ] [ 1 , 4 ]笨並二氮雜草。 14. 10 - (5-環丙基-1,2,4-鸣二唑-3-基）- 9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜草。 15. 3-氛-10-(5-環丙基-1,2,4-噚二哇-3-基）- 9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2'][l,4]苯並二氮雜箪。 16. 4-氯-10-(3-環丙基-1,2,4-噚二唑-5-基）-9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜草。 17. 4-氯-10-(5-環丙基-1,2,4-吗二唑-3-基）-9H-二咪唑 [l,5-a:l’，2’-d][l,4]苯並二氮雜箪。 18. —種式XXIV化合物 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) .装· •訂.

•線經濟部中央標準局印製其中A和B定義如申請專利範圍第1項中所示；D代表下列基團之一：-COOH、 -C(NH2)=NOH、 -C(C1)=M0H、肀4(210X297 公廣） 5 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 -CONH2、 -CN ^ -CH2〇H、 -CHO、 -CH=N0H^ -COOR9 * 其中代表C t - C 4烷基。 19. 一種式X化合物 7

X _.其中A和B如申請專利範圍第1項中定義去基團。 20 . —種式XV I I化合物代表一離 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本页) •裝· KJ

•打· 經濟部中央搮準局印製其中A如申請專利範圍第1項中定義；Re代表Ci-CU烷基。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其可作為S療活性物質。 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其可用於控制或預防顛癇發作、焦慮、緊張和興奮狀態、睡眠障礙、精神分裂症狀、肝性腦病變和老年癡呆症，及用K部分或完全拮抗苯並二氮雜草受器作用使用過量或用於增強藥劑肀 4(210X297 公廣） 2〇l3li c? ___ D7 _ 六'申請專利範面及麻醉用藥之後所造成之不欲副作用， 2 3 . —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物和式I鹼性化合物之豳藥上可接受酸加成鹽之方法，其包括 a )將具下列通式之羧酸功能性衍化物， (請先閱讀背面之注意聿項再瑱宵本頁) ，裝_

其中A和B如申謫專利範圍第1項中定義，與具下列通式之肟反應 HO-N、 .打· - ΠΙ η2ν 其中R1定義如上；或 b)將具下列通式之化合物，

經濟部中央樣準局印製其中A和B如申請專利範圍第1項中定義，與具下列通 f 4 (210X297 公尨） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 式之羧酸反應性功能性衍化物反懕 R1 - COOH V 其中R1如申請專利範圍第1項中定義 c)將具下列通式之化合物， VI 或 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁)

.装. 其中A和B如申請專利範圍第1項中定義式之腈反應 R1 1 - C= N W 其中R11代表芳胺基-烷基；或 d)將具下列通式之化合物，與具下列通 •打· N ^ 申垸基J-X

lb 經濟部中央揉準局印製其中A、B和Q如申請專利範圍第1項中定義離去基圑，與具下列通式之胺反應 HNR4R5 VI 其中R4和R5定義如上；或 X化表 T 4 (210X297公潘） % A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® e)將具下列通式之化合物轉化成對應之胺〇〔Ci-4伸埃基]-n Ic 其中A、B和Q如申請專利範圍第1項中定義；或 (請先閲讀背面之注意事項再填坏本頁)

〇

f)令具下列通式之化合物進行醚裂作用； •Μ伸烷基]-0-Υ

If •装· 其中A、B和Q如申請專利範圍第1項中定義可離去芳烷基；或代表即 •打. g)將具下列通式之化合物酯化； [1-4伸烷基]-0H

Ie •線. 經濟部中央搮準局印製或 f 4(210X297y 潘) 9 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl )將具下列通式之化合物皂化；

或 (請先閑讀背面之注意事項再淇穹本百) -4伸烷基]-〇睦基 Id 其中A、B和Q如申請專利範圍第1項中定義 i)以酸處理具下列通式之化合物，

DC •装· 其中A和Q如申請專利範圍第1項中定義，或 j)將具下列通式之化合物， 7

X 經濟部中央標準局印裂其中A和B如申請專利範圍第1項中定義，z代表一離去基團，與具下列通式之異腈於鹼存在下反應甲 4(210X297U 廣) 10 7 7 7 7 A B c D '、、申請專利範明 c = N-CHz-Q-R 1 XI 其中Q和R1如申請專利範圍第1項中定義，及 k)若為所欲，將所得之通式I鹼性化合物轉化成豁藥上可接受加酸鹽。 24. —種可用於控制或預防顛撊發作、焦慮、緊張和興奮狀態、睡眠障礙、精神分裂症狀、肝性腦病變和老年癡呆症，及用於部分或全部拮抗苯並二氮雜草受器作用藥過量或用於增強藥劑及麻醉用藥之後所造成之不欲副作用之醫藥姐合物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合物和B療惰性載劑。 25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其可用於製造用以控制或預防顛撊發作、焦慮、緊張和興奮狀態、睡眠障礙、精神分裂症狀、肝性腦病變、老年癡呆症及用Μ部分或全部拮抗苯並二氮雜箪受器作用藥過量使用或用於增強藥劑及麻醉用藥之後所造成之不欲副作用之藥劑。 (請先閲靖背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃印褽平 4 (210X297公羶)