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TW201319056A - 特定犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 - Google Patents

特定犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 Download PDF

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TW201319056A
TW201319056A TW101127170A TW101127170A TW201319056A TW 201319056 A TW201319056 A TW 201319056A TW 101127170 A TW101127170 A TW 101127170A TW 101127170 A TW101127170 A TW 101127170A TW 201319056 A TW201319056 A TW 201319056A
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chloro
dihydro
pyrimidin
group
phenyl
Prior art date
Application number
TW101127170A
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English (en)
Inventor
Celia Dominguez
Leticia M Toledo-Sherman
Stephen Martin Courtney
Michael Prime
William Mitchell
Christopher John Brown
Aguiar Pena Paula C De
Peter Johnson
Original Assignee
Chdi Foundation Inc
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Abstract

本發明係提供一種特定化學實體，更提供一種醫藥組成物，其包含至少一種化學實體及一種或多種醫藥上可接受之媒介物，描述一種對抑制KMO活性有反應的疾病和障礙病患之治療方法，所述方法包括向所述病患投予可有效減少所述疾病或障礙的徵象或症狀之至少一定量化學實體，這些疾病包括神經變性障礙例如亨汀頓舞蹈症，更描述一種治療方法，其包括投予作為單一活性劑之至少一化學實體，或投予至少一化學實體與一種或多種其他治療劑的組合，亦提供一種篩選能夠抑制KMO活性的化合物之方法。

Description

特定犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
本案請求2011年7月28日提交的美國臨時申請第61/512,782號優先權，於所有目的將其併入本申請案中作為參考。
本案係提供一種特定犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑(kynurenine-3-monooxygenase inhibitor)、其醫藥物組成物及其使用方法。
犬尿胺酸-3-單氧化酶(KMO)為色胺酸降解途徑中的酶，其催化犬尿胺酸(KYN)轉化成3-羥基犬尿胺酸(3-HK)，而3-羥基犬尿胺酸進一步降解成興奮性毒性NMDA受體激動劑QUIN(3-羥基鄰胺苯甲酸氧化酶)。3-OH-KYN和QUIN發揮協同作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。多個實驗室的研究所提供的證據係顯示若KYN代謝途徑偏離3-OH-KYN/QUIN支線，則腦中神經保護劑KYNA的形成增加，而導致神經保護作用。另外，對KMO的抑制在增加AA(鄰胺苯甲酸)中的作用可具有顯著的生物學作用。
亦有報告提出KMO的表現在炎性病症中或在免疫刺激後增加。3-OH-KYN(KMO的活性所得到的產物)在缺乏維生素B-6的新生大鼠的腦中累積且當加到初級培養物中的神經 元細胞時或當局部注射到腦中時，其引起細胞毒性。最近報告提出相對低濃度(奈莫耳濃度)的3-OH-KYN可使初級神經元培養物中的神經元發生凋亡性細胞死亡。事實上，結構-活性研究已證實3-OH-KYN及其他鄰胺苯酚可經歷由於它們被轉化成醌亞胺而引發的氧化反應，這是與氧源性自由基伴隨產生相關的過程。最近幾年已對缺血性神經元死亡的發病中涉及的這些反應性物質進行了廣泛的研究且已證實氧源性自由基和由谷胺酸媒介的神經傳遞在缺血性神經元死亡的發展中相互配合。
最近KMO的活性亦被證實在虹膜-睫狀體中特別地提高，且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶狀體的流體中。3-OH-KYN在晶狀體中的過度累積可引起白內障。
QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，且當直接注射到腦部區域中時，其破壞大多數神經元細胞體，但未破壞中途纖維和神經元末梢。對於含有NR2C或NR2D次單元的NMDA受體複合物，QUIN是相對差的激動劑，但其以相對高的親和力與含有NR2A和NR2B次單元的NMDA受體複合物相互作用。在紋狀體內注射QUIN後發現的神經毒性分佈與在亨汀頓舞蹈症病患的基底核中發現的神經毒性分佈類似：儘管大多數內源性紋狀體神經元被破壞，但NADH-黃遞酶-染色神經元(現認為其能夠表現一氧化氮合成酶)連同含有神經肽Y的神經元與軸突末梢和中途纖維似乎並未被破壞。
在活體內，已證實KYNA的輸注對認知過程和情感精神能力中涉及調節關鍵神經遞質的突觸釋放，所述關鍵神經遞質為例如乙醯膽鹼、多巴胺和谷胺酸；因此，腦中KYNA的提高可在認知障礙和由於神經遞質谷胺酸、多巴胺或Ach程度的變化而引起或受所述變化影響的障礙(例如阿茲海默症、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD和妥瑞氏症)中具有作用。
在活體外，已在不同的模型系統中研究了所述化合物的神經毒性作用且結果為：使器官型皮質-紋狀體培養物長期暴露於次微莫耳濃度的QUIN，其引起病理上之組織學症狀，且對所培養的神經元細胞進行長期暴露後係得到類似的結果。
在炎性神經障礙(例如實驗性變應性腦炎、細菌和病毒感染、前腦整體缺血或脊髓創傷)的模型中，腦中QUIN的程度大幅提高。腦中QUIN濃度的增加可能是由於興奮性毒素的高迴圈濃度或由於被啟動的小膠質細胞中或浸潤性巨噬細胞中重新合成的增加。已提出在感染有反轉錄病毒的獼猴腦中QUIN濃度的增加(約98%)主要是由於局部產生。事實上，在腦部炎症區域中已發現IDO、KMO和犬尿胺酸酶活性的劇烈增加。
先前的研究已證實，能夠增加腦中KYNA含量的試劑係造成鎮靜、輕度止痛、痙攣臨界值的提高和對抗興奮性毒性 損傷或缺血性損傷的神經保護作用。除所報導的以上證據外，最近還已證實能夠增加腦中KYNA形成的多種化合物可藉由減少腦細胞外間隙中GLU的濃度而使由谷胺酸(GLU)媒介的神經傳遞劇烈減少。
仍需要作為KMO的有效抑制劑並可用於治療神經變性障礙的化合物。
提供至少一種選自式I化合物之化學實體： 及其醫藥可接受之鹽及其前藥，其中：R1選自經任意取代的芳基和經任意取代的雜芳基；R2選自氰基、經任意取代的雜芳基和經任意取代的雜環烷基；R3選自氫和經任意取代的低級烷基；和R4選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、羥基、經任意取代的低級烷氧基和經任意取代的胺基；或R1和R4與插入原子一起形成下式之二環：
所述二環係經任意取代，其中m為0或1，且n為0或1，其限制條件是m和n中的至少一個為1，限制條件為1)當R2為4-甲基唑-2-基、R3為甲基且R4為氫時，R1不是3,4-二氯苯基；及2)當R3和R4為氫時，R1不是5-氯吡啶-3-基、3,5-二氯苯 基或，其中R21為鹵素且R22為氫、鹵素、三氟甲氧基、甲基或異丙氧基。
本發明又提供一種醫藥組成物，其包含至少一種所述之化學實體和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向上述個體投予所述之治療有效量的至少一種化學實體。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向上述個體投予所述之治療有效量的至少一種化學實體。
本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其包含至少一種所述之醫藥物組成物及使用該組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單 氧化酶活性媒介病症或障礙的個體的說明書。
本案說明書使用的以下用字、詞語和符號通常旨在具有下述含義，除非使用它們的上下文另有說明。以下縮寫和術語在通篇中具有所示含義：非於兩個字母或符號間的破折號(「-」)表示取代基的連接點。例如，-CONH2係藉由碳原子來連接。
「任意」或「任意地」是指隨後描述的事件或情況可能或不可能發生，且該描述包括事件或情況的發生及事件或情況的不發生。例如，「經任意取代的烷基」包括如下定義的「烷基」及「經取代的烷基」兩者。於此技術領域人士應當理解就含有一個或多個取代基的任意基團而言，這樣的基團不意在引入立體化學上無法實施、合成上不可行的及/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有指定碳原子數的直鏈和支鏈烷基，其通常具有1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是烷基的另一子集，其是指與烷基相同的殘基，但具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，C0伸烷基表示共價 鍵且C1伸烷基為伸甲基。當提到具有特定碳數的烷基殘基時，意在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」意在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1至4個碳的烷基。
「環烷基」表示具有特定碳原子數(通常為3至7個環碳原子)的飽和烴環基團。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基及橋接和籠形飽和環基，例如降莰烷。
「烷氧基」是指藉由氧橋接的具有指定碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有1至6個藉由氧橋接的碳原子。「低級烷氧基」是指具有1至4個碳的烷氧基。
「芳基」包括：5和6員芳族碳環，例如苯；二環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如萘、茚烷和四氫萘；及三環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如芴。
例如，芳基包括與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7元雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，限制條件是連接點在芳族碳環上。由取代的苯衍生物形成的並在環 原子上具有自由價的二價基團稱作經取代的伸苯基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價多環烴基(其名稱以「-基」結尾)的二價基團藉由將相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的萘基稱作伸萘基。然而，芳基絕不包括以下另有定義的雜芳基或與以下另有定義的雜芳基重疊。因此，若一個或多個芳族碳環與芳族雜環烷基環稠合，則所得環系為如下定義的雜芳基而不是芳基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
「雜芳基」包括：5至7員芳族單環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳；和二環雜環烷基環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳環中。
例如，雜芳基包括與5至7員環烷基環稠合的5至7員芳族雜環烷基環。例如，雜芳基還包括與5至7員芳基環稠合的5或6員芳族雜環烷基環。對於其中僅一個環含有一個或多個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系，連接點可在雜芳環上或在環烷基環上。當雜芳基中S原子和O原子的總數超 過1時，這些雜原子不彼此相鄰。在一些具體例中，雜芳基中S原子和O原子的總數不多於2個。在一些具體例中，芳族雜環中S原子和O原子的總數不多於1個。雜芳基的實例包括但不限於(由被優先指定為1位的連接位開始編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑基、異唑啉基、唑基、唑啉基、二唑基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、苯并唑基、二氫吲哚基、吡地基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價雜芳基(其名稱以「-基」結尾)的二價基團藉由向相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基為伸吡啶基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與如上定義的芳基重疊。
取代的雜芳基還包括取代有一個或多個氧化物(-O-)取代基的環系，例如吡啶基-N-氧化物。
「雜環烷基」是指脂族單環，其通常具有3至7個環原子，除1-3個獨立選自氧、硫和氮及其組合(包含至少一個上述雜原子)的雜原子外還含有至少2個碳原子。「雜環烷基」還指與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，限制條件是連接點在雜 環烷基環上。適當的雜環烷基包括例如(由被優先指定為1位的連接位開始編號)：2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌基。嗎啉基也在本發明範圍內，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(按氧被優先指定為1來編號)。取代的雜環烷基還包括取代有一個或多個側氧部分的環系，例如哌啶基-N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧-1-硫嗎啉基和1,1-二側氧-1-硫嗎啉基。
本申請使用的術語「經取代」是指指定原子或基團上的任意一個或多個氫被從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為側氧(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基及/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。
除非另有明確定義，術語「經取代的」烷基(包括但不限於低級烷基)、「經取代的」環烷基、-取代的」芳基(包括但不限於苯基)、「取代的」雜環烷基(包括但不限於嗎啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-側氧哌-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基和異 二氫吲哚-2-基)和「經取代的」雜芳基(包括但不限於吡啶基)分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如伸甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素、氰基、側氧(作為雜環烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自經任意取代的C1-C6烷基、經任意取代的環烷基、經任意取代的芳基、經任意取代的雜環烷基和經任意取代的雜芳基；Rb選自H、經任意取代的C1-C6烷基、經任意取代的環烷基、經任意取代的芳基、經任意取代的雜環烷基和經任意取代的雜芳基；和Rc選自氫和經任意取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與它們所連接的氮形成經任意取代的雜環烷基；和其中每個經任意取代的基團為未取代的或獨立取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4 烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為雜芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語「經取代的烷氧基」是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本文所述。「經取代的烷氧基」還包括糖苷(即糖基)和抗壞血酸的衍生物。
術語「經取代的胺基」是指基團-NHRd或-NRdRd，其中每個Rd獨立選自羥基、經任意取代的烷基、經任意取代的環烷基、經任意取代的醯基、胺基羰基、經任意取代的芳基、經任意取代的雜芳基、經任意取代的雜環烷基、經任意取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本文所 述且條件是僅一個Rd可為羥基。術語「經取代的胺基」還指各自如上所述的基團-NHRd和NRdRd的N-氧化物。製備N-氧化物可將相應的胺基藉由例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。此技術領域人士係熟悉進行N-氧化的反應條件。
「胺基羰基」包括式-(C=O)(經任意取代的胺基)基團，其中經取代的胺基如上所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文所述。醯基具有指定碳原子數，其中酮基的碳包括在所編號的碳原子中。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指藉由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有指定碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為藉由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指基團-NH2。
術語「亞磺醯基」包括基團-S(O)-H、-S(O)-(經任意取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(經任意取代的芳基)、-S(O)-(經任意取代的雜芳基)、-S(O)-(經任意取代的雜環烷基)和-S(O)-(經任意取代的胺基)。
術語「磺醯基」包括基團-S(O2)-H、-S(O2)-(經任意取代的 (C1-C6)烷基)、-S(O2)-(經任意取代的芳基)、-S(O2)-(經任意取代的雜芳基)、-S(O2)-(經任意取代的雜環烷基)、-S(O2)-(經任意取代的烷氧基)、-S(O2)-(經任意取代的芳基氧基)、-S(O2)-(經任意取代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(經任意取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(經任意取代的胺基)。
術語「經取代的醯基」是指基團(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基、經取代的環烷基、經取代的芳基、經取代的雜芳基和經取代的雜環烷基係如本文所述。
術語「經取代的烷氧基羰基」是指基團(經取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基係如本文所述。
「糖苷」是指多種糖衍生物中的任意一種，其含有與糖中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到該糖。糖基的實例為葡萄糖基。
「抗壞血酸的衍生物」或「抗壞血酸衍生物」是指以下多種衍生物中的任意一種，其含有與抗壞血酸中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到抗壞血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5H)-酮)。
本案所述化合物包括但不限於其光學異構體、外消旋體和 其他混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體(即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由對外消旋體進行拆解而得。外消旋體可例如由習知方法(例如在拆解劑存在下進行結晶)或層析法(例如使用手性高壓液相層析(HPLC)柱)來拆解。另外，上述化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-形式和E-形式(或順式形式和反式形式)。當本案所述化合物以多種互變異構形式存在時，術語「化合物」意在包括所述化合物的所有互變異構形式。上述化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語「鹽」意在包括所述化合物的所有互變異構形式和晶體形式。
化學實體包括但不限於本案描述的化合物及其所有藥用形式。本案所述化合物的藥用形式包括藥用鹽、前藥和其之混合物。在一些具體例中，本申請所述化合物呈藥用鹽和前藥形式。因此，術語「化學實體」還包括藥用鹽、前藥和其之混合物。
「醫藥上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)鹽等。類似地，醫藥上 可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若以酸加成鹽的形式得到本申請所述化合物，則游離鹼可通過對所述酸加成鹽的溶液進行鹼化來得到。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽特別是醫藥上可接受之加成鹽可如下得到：按照由鹼化合物製備酸加成鹽的習知操作，將游離鹼溶解在適當的有機溶劑中並用酸對溶液進行處理。本領域技術人員將認識到可用於製備無毒藥用加成鹽的各種合成方法學。
如上所述，前藥也在本案描述的化學實體的範圍內。在一些具體例中，本申請描述的「前藥」包括當投藥給病患時能夠轉化成式I化合物的任意化合物(例如藉由對前藥進行代謝加工)。前藥的實例包括式I化合物中的官能團例如羧基的衍生物。羧基的例示性前藥包括但不限於羧酸酯例如烷基酯、羥基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其他例示性前藥包括低級烷基酯例如乙基酯、醯基氧基烷基酯例如特戊醯基氧基甲基酯(POM)、糖苷和抗壞血酸衍生物。
其他例示性前藥包括羧酸的醯胺。例示性醯胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝上不穩定的醯胺。例示性胺包括NH2、初級胺和二級胺例如NHRx和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(其為未經取代或被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)、雜芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷 基-(其中芳基為未經取代或被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)或雜芳基-(C1-C4)-烷基-且其中Ry具有就Rx所描述的含義但不包括氫，或Rx和Ry與它們所連接的氮一起形成經任意取代的4至7員雜環烷基環，所述4至7員雜環烷基環任意包含一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。關於前藥的討論參見T.Higuchi及V.Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987以及Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
「溶劑化物」係由溶劑與化合物的相互作用來形成。術語「化合物」意在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為醫藥上可接受之溶劑化物，例如水合物(包括一水合物和半水合物)。
「螯合物」係由化合物在兩個(或更多個)點與金屬離子配位形成。術語「化合物」意在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價錯合物」係由化合物與另一種分子的相互作用形成，其中在所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵。例如，錯合可由凡得瓦相互作用、氫鍵和靜電相互作用(又稱作離子鍵合)發生。上述非共價錯合物包括在術語「化合物」 的範圍內。
術語「氫鍵」是指電負性原子(又稱作氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(又稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的附接形式。適當的氫鍵供體和氫鍵受體是藥物化學領域所公知(G.C.Pimentel及A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor及O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，例如經sp2雜合的氧或氮、醚氧或亞碸或N-氧化物中的氧。
術語「氫鍵供體」是指帶有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的雜環基或含有環氮的雜芳基。
本案使用的術語「基團」、「殘基」或「片段」為同義並意在表示分子中的官能團或片段，其可與分子中的鍵或其他片段連接。
術語「活性劑」用於表示具有生物學活性的化學實體。在一些具體例中，「活性劑」為具有藥物用途的化合物。例如，活性劑可為抗神經變性治療劑。
本申請描述的化學實體的「治療有效量」是指當給藥於人類或非人類個體時可有效提供治療益處例如緩解症狀、減緩疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少以下疾病的症狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調節犬尿 胺酸途徑代謝物(例如犬尿胺酸、犬尿烯酸、鄰胺基苯甲酸、3-OH-犬尿胺酸、3-OH-鄰胺基苯甲酸或喹啉酸)具有回應。在一些具體例中，治療有效量為足以治療神經變性途徑或疾病的症狀的量。在一些具體例中，治療有效量為足以減少神經變性疾病的症狀或副作用的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以預防神經元細胞死亡程度的顯著提高或顯著降低神經元細胞死亡程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以預防與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的顯著提高或顯著降低與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以提高與神經元細胞死亡相關的KYNA程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以使與QUIN程度降低或KYNA程度提高相關的抗痙攣性質和神經保護性質得以增加的量。在一些具體例中，治療有效量為足以調節體內炎性過程的量，所述體內炎性過程包括但不限於腦、脊髓、外周神經系統或腦膜中的炎症。在一些具體例中，治療有效量為足以對負責發動有效免疫反應的細胞因數(例如IL-1β或TNF-α)的產生進行調節的量或足以在血-腦屏障受到損害的病症(例如多發性硬化)中對外周或腦中的單核細胞/巨噬細胞促炎活性產生影響的量。
在本案描述的用於治療神經變性障礙的方法中，治療有效量還可為當投藥給病患時足以可檢測地減緩神經變性疾病 的進展的量或使投予所述化學實體的病患不會表現出神經變性疾病症狀的量。在本案描述用於治療神經變性疾病的一些方法中，治療有效量還可為足以使神經元細胞死亡程度得以可檢測的降低的量。例如，在一些具體例中，治療有效量為本申請描述的化學實體足以通過可檢測地減少QUIN的量和增加犬尿胺酸、KYNA或鄰胺基苯甲酸的量而顯著降低神經元死亡程度的量。
另外，當上述標準或實驗條件中的至少一種而被確認為治療有效的量，則認為所述量為治療有效量，而不考慮另一套標準或實驗條件下的結果是否不一致或矛盾。
術語「抑制」表示生物學活性或過程的基線活性的顯著降低。「抑制KMO的活性」是指與KMO在不存在本案所述至少一種化學實體的情況下的活性相比，KMO的活性由於對本案所述至少一種化學實體的存在具有直接或間接反應而是降低的。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用或由於本案描述的化學實體與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。例如，所述化學實體的存在可如下降低KMO的活性：直接與KMO結合、(直接或間接)使另一種因數降低KMO的活性或(直接或間接)減少KMO在細胞或有機體中的存在量。
「抑制KMO的活性」是指與KMO於不存在本案所述至少一種化學實體的情況下的活性相比，KMO的活性由於對 本申請所述至少一種化學實體的存在具有直接或間接反應而是降低的。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用或由於所述化合物與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。
「抑制KMO的活性」亦指在標準測定例如下述測定中可觀察到地抑制3-HK和QUIN的產生。「抑制KMO的活性」亦指可觀察到地增加KYNA的產生。在一些具體例中，本案描述的化學實體具有小於或等於1微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於100微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於10奈莫耳濃度的IC50值。
「KMO活性」亦包括對一種或多種不同的KMO膜相關蛋白(例如在線粒體中發現的那些受體)進行活化、再分配、重組或加蓋，或可對結合位元點進行能夠引發信號轉導的再分配和加蓋。KMO活性還可調節犬尿胺酸的利用度，這可引起QUIN、KYNA、鄰胺基苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。
「對抑制KMO活性具有反應的疾病」為其中對KMO的抑制可提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如緩解症狀、減緩疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或緩解炎性應答或抑制一些細胞類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。
「治療」是指對病患疾病進行的任何治療，包括：a)預防所述疾病，亦即，使所述疾病的臨床症狀不再發展；b)抑制所述疾病的進展；c)減緩或阻止臨床症狀的發展；及/或d)緩解所述疾病，亦即，使臨床症狀消退。
「個體」或「病患」是指動物，例如哺乳動物，其已為或將為治療、觀察或實驗的目標。本案描述的方法可用於人類療法和獸醫應用。在一些具體例中，個體為哺乳動物；且在一些具體例中，個體為人類。
本案提供至少一種選自式I化合物之化學實體： 及其醫藥上可接受鹽及前藥，其中：R1選自經任意取代的芳基和經任意取代的雜芳基；R2選自氰基、經任意取代的雜芳基和經任意取代的雜環烷基；R3選自氫和經任意取代的低級烷基；和R4選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、羥基、經任 意取代的低級烷氧基和經任意取代的胺基；或R1和R4與插入原子一起形成下式二環：
所述二環為經任意取代，其中m為0或1且n為0或1，其限制條件是m和n中的至少一個為1，限制條件為：1)當R2為4-甲基唑-2-基、R3為甲基且R4為氫時，R1不是3,4-二氯苯基；和2)當R3和R4為氫時，R1不是5-氯吡啶-3-基、3,5-二氯苯 基或，其中R21為鹵素且R22為氫、鹵素、三氟甲氧基、甲基或異丙氧基。
在一些具體例中，R1為苯基，其係經任意一個、兩個或三個選自以下的基團取代：雜芳基、雜環烷基、環烷基、經任意取代的胺基、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基、經任意取代的環烷氧基和羥基。
在一些具體例中，R1為苯基，其係經任意一個、兩個或三個選自以下的基團取代：雜芳基、雜環烷基、環烷基、經任意取代有低級烷基、低級烷氧基或經鹵素取代的低級烷基之環烷氧基、經任意取代的胺基、鹵素、經任意取代有胺基、 烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基的低級烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、低級烷氧基和羥基。
在一些具體例中，R1為苯基，所述苯基任選取代有一個、兩個或三個選自以下的基團：呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、1H-咪唑-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基、經任意取代有低級烷基的環氧丙烷-3-基、鹵素、低級烷基、經任意取代有低級烷基、低級烷氧基或經取代有鹵素的低級烷基之環丙基、經任意取代的胺基、任選取代有胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基的低級烷基、三氟甲氧基、經任意取代有低級烷基、低級烷氧基或經取代有鹵素的低級烷基的環丙氧基和三氟甲基。
在一些具體例中，R1選自3-氯-4-環丙氧基苯基、4-第三丁基-3-氯苯基、3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基、3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基、3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-氯-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基、3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基、3-氯-4-環丙基苯基、3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基、3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基、3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基、3-氯-4-(環丙基胺基)苯基、3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基、4-(氮雜環丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-異丙氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、 3-氯苯基、4-氯苯基和3,5-二氯苯基。
在一些具體例中，R1為經任意取代有一個、兩個或三個選自以下的基團的吡啶-3-基：鹵素、低級烷基、低級烷氧基、經任意取代的胺基、經任意取代的雜環烷基、經任意取代的雜芳基和羥基。
在一些具體例中，R1為經任意取代有一個、兩個或三個選自以下的基團的吡啶-3-基：鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基和羥基。
在一些具體例中，R1為經任意取代有一個、兩個或三個選自以下的基團的吡啶-3-基：鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
在一些具體例中，R1為經任意取代有一個、兩個或三個選自以下的基團的吡啶-3-基：鹵素、低級烷基、環烷基和三氟甲基。
在一些具體例中，R1選自1H-苯并[d]咪唑-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基、2H-1,3-苯并二唑-5-基、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并唑-5-基、1,3-苯并唑-6-基、1,3-苯并噻唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲哚-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹啉-6-基、喹啉-6-基、2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基、5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和2,3-二氫-1,4- 苯并二氧雜環己烯-6-基，所述基團各自經任意取代有一個、兩個或三個選自以下的基團：鹵素、低級烷基、低級烷氧基和環烷基。
在一些具體例中，R1選自7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基、8-氯喹啉-6-基、5-氯喹唑啉-7-基、8-氯喹唑啉-6-基、8-氯喹啉-6-基、喹啉-6-基、7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-環丙基-1H-吲唑-5-基、7-氯-1H-吲哚-5-基、1-環丙基-1H-吲哚-5-基、7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基、7-氯-2,1,3-苯并二唑-5-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、4-氯-1,3-苯并唑-6-基、7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基、7-氯-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基、7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、7-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基、7-氯-1,3-苯并噻唑-5-基、7-氯-1,3-苯并唑-5-基和7-氯-1-苯并呋喃-5-基。
在一些具體例中，R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5- 基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、唑-2-基、吡啶-2-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、哌-4-基、哌-2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基和1H-咪唑-1-基，所述基團各自為經任意取代。
在一些具體例中，R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、唑-2-基、吡啶-2-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、哌-4-基、哌-2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基和1H-咪唑-1-基，所述基團各自經任意取代有一個或兩個選自以下的基團：羧基、胺基羰基、經任意取代的胺基、側氧、低級烷基、三氟甲基、鹵素和雜環烷基。
在一些具體例中，R2選自經任意取代有羧基的吡咯烷-1-基、經任意取代有羧基的吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、[1,2,4] 二唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基、唑-2-基、4-甲基-唑-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、四唑-1-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、經任意取代有羧基的哌-4-基、哌-2-酮-4-基、吡唑-1-基、2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基、1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、1,2-二甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2-胺基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基、2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基、5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-2-基和4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基。
在一些具體例中，R3為氫。
在一些具體例中，R4選自氫、甲基、氟、甲氧基、甲氧基甲基、羥基和胺基。在一些具體例中，R4為氫。在一些具體例中，R4為甲基。在一些具體例中，R4為氟。在一些具體例中，R4為甲氧基甲基。在一些具體例中，R4為甲氧 基。在一些具體例中，R4為羥基。在一些具體例中，R4為胺基。
在一些具體例中，R1和R4與插入原子一起形成下式二環：
其中m為0且n為1且其中所述環經任意取代有一個或兩個基團，所述基團獨立選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基和經任意取代的低級環烷氧基。
在一些具體例中，R1和R4與插入原子一起形成下式二環：
其中m為1且n為0且其中所述環經任意取代有一個或兩個基團，所述基團獨立選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基和經任意取代的低級環烷氧基。
本發明還提供至少一種化學實體及其醫藥上可接受之鹽和前藥，所述化學實體選自：
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸 -3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本案描述的至少一種化學實體。
得到本案描述的化學實體的方法對於本領域技術人員將是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下實施例和本案引用的參考文獻。
本發明提供抑制KMO催化活性的方法，所述方法包括使所述KMO與有效量的本案所述至少一種化學實體接觸。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由KMO活性媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本案所述至少一種化學實體。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由KMO活性媒介的神經變性病理方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本案所述至少一種化學實體。
本發明還提供對由(或至少部分由)所存在的3-OH-KYN、QUIN及/或KYNA媒介的障礙進行治療的方法。本發明還提供治療變性或炎性病症的方法，在所述變性或炎性病症中涉及腦中QUIN和/或3-OH-KYN合成的增加或GLU釋放的增加且所述變性或炎性病症可導致神經元損傷。
上述疾病包括例如亨汀頓舞蹈症及其他多穀胺醯胺障礙例如脊髓小腦性共濟失調、神經變性疾病、神經疾病或障礙性精神病、阿茲海默症、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、庫 賈氏病、創傷誘導性神經變性、高壓神經性症候群、肌張力不全、橄欖體腦橋小腦萎縮、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、癲癇、中風後遺症、腦缺血、缺血性障礙包括中風(局部缺血)、缺氧、多發梗塞性癡呆、腦創傷或損傷後遺症、脊髓損傷、癡呆例如老年癡呆和AIDS-癡呆綜合症、由AIDS誘導的腦病、與其他感染相關的腦病、病毒或細菌性腦膜炎、由病毒、細菌及其他寄生蟲引起的感染性疾病例如一般性中樞神經系統(CNS)感染例如病毒感染、細菌感染或寄生蟲感染例如脊髓灰質炎、萊姆病(伯氏疏螺旋體感染)、敗血症性休克和瘧疾、癌症、定位於腦的癌症、肝性腦病、全身性狼瘡、痛覺缺失和鴉片戒斷綜合症、進食行為障礙、精神障礙例如失眠、抑鬱、精神分裂症、工作記憶嚴重缺乏、長期記憶存儲嚴重缺乏、認知力下降、注意力嚴重缺乏、執行力嚴重缺乏、資訊處理緩慢、神經活動緩慢、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性焦慮症、強迫症、社交恐懼症、演出焦慮症、創傷後壓力疾患、急性壓力反應、適應反應、分離焦慮症、酒精戒斷焦慮症、抑鬱症、腦發育或老化障礙、糖尿病及其併發症、妥瑞氏症、易脆X染色體症候群、自閉症系列障礙、使思維、情感、語言和與他人交往的能力受到嚴重和廣泛損傷的病症、以情緒狀態異常為特徵的心理障礙例如但不限於雙極性躁鬱症、單極性抑鬱、重度抑鬱、內源性抑鬱、更年期抑鬱、反應性抑鬱、精神病性抑鬱、由潛在醫學 病症引起的抑鬱、抑鬱症、迴圈情感性障礙、心境惡劣性障礙、由一般醫學病症引起的心境障礙、未經特殊說明的心境障礙和由精神物質誘導的心境障礙。上述疾病還包括例如急性壞死性胰腺炎、AIDS(疾病)、痛覺缺失、無菌性腦膜炎、腦病例如Gilles de la妥瑞氏症、亞斯伯格症、雷特氏症(Rett syndrome)、全身性發育障礙、與老化相關的腦病和發育性腦病、工作倦怠症、一氧化碳中毒、心臟停搏或心功能不全和失血性休克(全腦缺血)、白內障形成和眼老化、中樞神經系統疾病、腦血管疾病、長期疲勞症、長期壓力、認知障礙、痙攣性障礙例如癲癇大發作和癲癇小發作及部分複合性癲癇、糖尿病、神經系統疾病(例如運動障礙、由L-多巴誘導的運動失調、藥物成癮、疼痛和白內障)、藥物依賴、藥物戒斷、進食障礙、格林-巴利症候群及其他神經病症、肝性腦病、免疫疾病、免疫障礙和以調節生物學反應為目標的治療性處置(例如投予干擾素或白細胞介素)、發炎(全身性發炎反應症候群)、中樞及/或周邊神經系統炎性病症、損傷(創傷或多發性創傷)、精神障礙和行為失常、代謝病、疼痛性疾病或選自炎性疼痛、神經性疼痛或偏頭痛的障礙、異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻痛、與糖尿病性神經病變相關的神經性疼痛、多重器官衰竭、溺水、壞死、腦贅生物、贅生病症包括淋巴瘤及其他惡性血液病、神經系統疾病(高壓神經症候群、感染)、尼古丁成癮及其他成癮性障礙包括酗酒、 大麻、苯二氮平類藥物、巴比妥、嗎啡和古柯鹼依賴、食欲變化、睡眠障礙、睡眠模式變化、精力缺乏、疲勞、自尊心差、自責、不適當的內疚、經常有死亡或自殺的想法、計畫或嘗試自殺、情感絕望和無意義、心理動作激越或阻滯、思維、注意力或決定能力降低、作為神經保護劑、疼痛、創傷後壓力障礙、敗血症、脊髓疾病、脊髓小腦共濟失調、全身性紅斑狼瘡、創傷性腦和脊髓損傷及震顫症候群和各種運動障礙(diskynesia)、平衡能力差、運動遲緩、強直、震顫、言語變化、面部表情缺乏、寫字過小症、吞嚥困難、流涎、癡呆、意識錯亂、恐懼、性功能障礙、語言功能受損、決策受損、劇烈爆發、攻擊、幻覺、情感淡漠和抽象思維受損。
上述疾病包括例如心血管疾病，其是指心臟和循環系統的疾病和障礙。這些疾病通常與異常脂蛋白血症和/或血脂障礙相關。心血管疾病包括但不限於心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
其他上述疾病包括良性或惡性過度增殖性疾病，其中各種組織和器官中的細胞表現出異常的生長、增殖、遷移、信號傳導、衰老和死亡模式。通常，過度增殖性疾病是指與不受控制的細胞增殖相關的疾病和障礙，包括但不限於導致癌症和良性腫瘤的不受控制的器官和組織細胞生長。與內皮細胞相關的過度增殖性障礙可導致血管發生性疾病例如血管瘤、子宮內膜異位症、肥胖、與年齡相關的黃斑變性和各種 視網膜病及由於動脈粥樣硬化的治療中使用支架而導致再狹窄的EC和平滑肌細胞增殖。涉及纖維母細胞的過度增殖性病症(即纖維形成)包括但不限於過度瘢痕形成病症(即纖維化)例如與年齡相關的黃斑變性、心臟重建和與心肌梗塞相關的衰竭、例如通常作為手術或損傷結果而發生的過度傷口癒合、瘢痕疙瘩、纖維瘤和血管支架。
其他疾病包括移植排斥(對T細胞的抑制)和移植物抗宿主病、慢性腎病、全身性炎性障礙、腦部炎性障礙包括瘧疾和非洲錐蟲病、中風和肺炎球菌腦膜炎。
本發明還提供治療方法，其中將本案所述至少一種化學實體作為唯一的活性劑投予個體。本發明還提供治療方法，其中將本案所述至少一種化學實體與一種或多種其他活性劑聯合投予個體。
通常，本案所述化學實體將以治療有效量就具有類似用途的藥物而言的任意公知投藥模式來投予。化合物即活性成分的實際量將取決於多種因素例如待治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所使用的化合物的效力、投藥途徑和形式及本領域技術人員公知的其他因素。藥物可每天投予至少一次，例如每天投予一次或兩次。
在一些具體例中，本案所述化學實體以醫藥組成物的形式投予。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含所述的至少一種化學實體及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥 上可接受之媒介物。
醫藥上可接受之媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使其適於投予待治療的動物。該媒介物可為惰性的或其可具有醫藥學之益處。為了在每單位劑量中投予所述化學實體，與所述化學實體一起使用的媒介物的量係足以提供實施用量的物質。
例示性的醫藥上可接受載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEEN；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
任意活性劑可包含在醫藥組成物中，其基本不干擾所述化學實體的活性。
將有效濃度的所述至少一種化學實體與適當的醫藥上可接受媒介物混合。當所述化學實體表現出不足的溶解度時，可使用使化合物增溶的方法。上述方法為本領域技術人員已知的且包括但不限於使用共溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、 使用表面活性劑例如TWEEN或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當與所述化學實體混合時或當加入所述化學實體時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決於多種因素，包括所預期的投藥模式和所述化學實體在所選媒介物中的溶解度。足以緩解所治療的疾病的症狀的有效濃度可憑經驗來確定。
本案所述化學實體可如下以劑量單位配方投藥：口服、局部、胃腸外、靜脈內、肌內注射、吸入或噴霧、舌下、經皮、頰內投藥、直腸、眼用溶液或其他方式。
可將醫藥組成物配製成用於口服，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預期用於口服的醫藥組成物可根據本領域已知的用於製備醫藥組成物的任意方法來製備且上述組合物可含有一種或多種試劑例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供醫藥上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1至99%所述至少一種化學實體。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)所述至少一種化學實體。一些具體例含有25%至50%或5%至75%所述至少一種化學實體。
口服醫藥組成物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備上述組成物的醫藥上可接受載體為本領域公知的。口服醫藥組成物可含有防 腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。上述醫藥組成物還可含有緩和劑。
例如，可將本案所述化學實體引入口服液體製劑例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有這些化學實體的醫藥組成物可按乾燥產品的形式來提供，其在使用前用水或其他適當的媒介物複溶。上述液體製劑可含有習知添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其包括食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、矽酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
對於懸浮液，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；且常見的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮液含有活性物質及適於製備水性懸浮液的賦形劑。上述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西 黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；上述賦形劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基鯨蠟醇或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇代替物或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物例如聚乙烯脫水山梨醇代替物。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮液可如下製備：將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或懸浮在礦物油例如液體石蠟中。油性懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述那些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些醫藥組成物可由加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
醫藥組成物還可呈水包油型乳劑形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠類例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
適於加入水來製備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑為 活性成分混合分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例如上所述。
片劑通常包含習知醫藥上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動性。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料可為用於嚼錠劑的有用佐劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決於次級考慮因素例如味道、成本和貯存穩定性。
上述醫藥組成物還可藉由習知方法通常用pH依賴性包衣或時間依賴性包衣進行包衣，從而使所述化學實體在胃腸道中在所期望的局部給藥部位附近釋放或使所述化學實體在不同的時間釋放以延長所期望的作用。上述劑型通常包含但不限於一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠。
口服醫藥組成物還可呈硬明膠膠囊(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中將活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石 蠟或橄欖油混合)的形式。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可根據已知的技術使用上述那些適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製。無菌注射劑還可為在胃腸外可接受的無毒媒介物中的無菌注射用溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用之可接受的媒介物為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用任意溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本案所述化學實體可在無菌介質中以胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或輸注技術。可將本案所述化學實體懸浮或溶解在媒介物中，這取決於所使用的媒介物和濃度。有利地，可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在媒介物中。在用於胃腸外給藥的多種醫藥組成物中，載體佔組合物總重量的至少90%。在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本案所述化學實體還可按用於藥物直腸投藥的栓劑形式投予。這些醫藥組成物可如下製備：將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。上述物質包括可可 脂和聚乙二醇。
可將本案所述化學實體配製成用於局部施用，例如局部施用於皮膚和黏膜，例如在眼中，呈凝膠劑、乳膏劑和洗劑形式及用於施用於眼。局部用醫藥組成物可呈任意形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可將上述溶液與適當的鹽一起配製成濃度為0.01%-10%的等滲溶液(pH 5-7)。還可將所述化學實體配製成經皮貼劑以供經皮投予。
可將包含所述至少一種化學實體的局部用醫藥組成物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部用載體中的其他物質包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末物質。此類物質可單獨使用或以一種或多種物質的混合物形式來使用，所述物質的實例各如下所述：代表性的潤滑藥包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二 正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、吡咯烷-2-酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末物質，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、經化學改性的矽酸鎂鋁、經有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、煙霧矽膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本案所述化學實體亦以脂質體投藥系統的形式局部投藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
可用於實現所述化學實體全身性投藥的其他醫藥組成物包括舌下、頰內和經鼻劑型。上述醫藥組成物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和黏合劑(例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基 甲基纖維素)。還可包含上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可以溶液、懸浮液或乳劑的形式來提供，其可以乾粉或氣霧劑的形式投藥，其係使用習知推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
醫藥組成物還可任意含有活性促進劑。活性促進劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高所述化學實體的治療作用或獨立於所述化學實體的治療作用。具體類型的活性促進劑包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物還可含有其他活性劑，所述其他活性劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高所述至少一種化學實體的治療作用。該等任意其他活性劑當存在時通常以範圍為0.01%至15%的程度用在醫藥組成物中。一些具體例按組成物的重量計含有0.1%至10%其他活性劑。其他具體例按組成物的重量計含有0.5%至5%其他活性劑。
本發明亦提供包裝醫藥組成物。上述包裝組成物係含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和使用所述組合物治療個體(通常為人類病患)的說明書。在一些具體例中，所述說明書指出使用所述醫藥組成物對患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的病患進行治療。包裝醫藥組成物可例如以包裝醫藥組成物中的標籤形式向病患或護理人員提供處方資訊。處方資訊可包括例如與醫藥組成 物相關的效力、劑量、投藥、禁忌症和不良反應資訊。
在所有上述內容中，所述化學實體可單獨投藥或以與其他活性劑的混合物形式投藥或與其他活性劑聯合投藥。
本案所述方法包括治療亨汀頓舞蹈症的方法，包括治療與亨汀頓舞蹈症相關的記憶及/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨汀頓舞蹈症的額外藥劑，例如，但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米胺(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Terabenazine)、哈泊度(Haloperidol)、氯普麻(Chloropromazine)、硫利達(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨汀頓舞蹈症的額外醫藥製劑，例如，但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療亨汀頓舞蹈症的額外醫 藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本發明還提供治療帕金森病的方法，包括治療與帕金森病相關的記憶及/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森病的額外藥劑，例如，但不限於左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、康坦(Contan)、丙環定(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森病的額外醫藥製劑，例如，但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療帕金森病的額外醫藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。
本發明還提供治療與阿茲海默症相關的記憶及/或認知缺 損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額外藥劑，例如，但不限於利憶靈(Reminyl)、他克林(Cognex)、愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、帕定平(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額外醫藥製劑，例如，但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本案所述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療阿茲海默症的額外醫藥製劑的另一種組成物，所述其他藥物為例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。
本發明還提供治療與癡呆或認知缺損相關的記憶及/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療癡呆的額外藥劑，例如，但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥 組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療癡呆的額外醫藥製劑，例如，但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其係含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療癡呆的額外醫藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。
本發明還提供治療與癲癇相關的記憶及或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療癲癇的額外藥劑，例如，但不限於癲能停(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、癲通(Tegretol)、帝巴癲(Depakote)、德巴金(Depakene)、扎榮廷(Zarontin)、鎮頑癲(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、扎托洛芬(Solfeton)和非爾氨酯(Felbatol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療癲癇的額外醫藥製劑，例如，但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療癲癇的額外醫藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴 金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。
本發明還提供治療與多發性硬化相關的記憶及/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化的額外藥劑，例如，但不限於托特羅(Detrol)、奧昔布寧(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、倍太龍(Betaseron)、愛莫內(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、胺甲葉酸(Methotrexate)和可舒鬆(Copaxone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化的額外醫藥製劑，例如，但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有包含本申請描述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療多發性硬化的額外醫藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。
本案所述方法包括治療癌症的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療癌症的額外藥劑，例如，但不限於紫杉醇(pacliataxel)、硼替佐米(bortezomib)、達卡巴仁(dacarbazine)、吉西他濱(gemcitabine)、曲妥單抗 (trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、卡培他濱(capecitabine)、多西紫杉醇(docetaxel)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亮丙瑞林(Leuprolide)、阿那曲唑(Anastrozole)、吉西他濱(Gemcitabine)、比卡魯胺(Bicalutamide)、西妥昔單抗(Cetuximab)、伊立替康(Irinotecan)、來曲唑(Letrozole)、培美曲塞(Pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、芳香酶抑制劑例如AROMASINTM(依西美坦(exemestane))和雌激素受體抑制劑例如FASLODEXTM(氟維司群(fulvestrant))。在使用同時投藥的方法中，所述藥物可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療癌症的額外醫藥製劑，例如，但不限於紫杉醇、硼替佐米、達卡巴仁、吉西他濱、曲妥單抗、貝伐單抗、卡培他濱、多西紫杉醇、奧沙利鉑、亮丙瑞林、阿那曲唑、吉西他濱、比卡魯胺、西妥昔單抗、伊立替康、來曲唑、培美曲塞、埃羅替尼、芳香酶抑制劑例如AROMASINTM(依西美坦)和雌激素受體抑制劑例如FASLODEXTM(氟維司群)。類似地，本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本申請描述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療癌症的額外醫藥製劑的另一種組成物，例如，但不限於紫杉醇、硼替佐米、達卡巴仁、吉西他濱、曲妥單抗、貝伐單抗、卡培他濱、多西 紫杉醇、奧沙利鉑、亮丙瑞林、阿那曲唑、吉西他濱、比卡魯胺、西妥昔單抗、伊立替康、來曲唑、培美曲塞、埃羅替尼、芳香酶抑制劑例如AROMASINTM(依西美坦)和雌激素受體抑制劑例如FASLODEXTM(氟維司群)。
當組合一種或多種額外醫藥製劑或藥劑時，本案所述的化合物可在投予額外醫藥製劑或藥劑前、同時或投予額外醫藥製劑或藥劑後投藥。
本案所述的化合物的劑量取決於多種因素，包括待治療的具體症狀、症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、化合物的效力、毒理學分佈和藥代動力學分佈及是否存在任意不良副作用等。
本案所述的化學實體通常以就KMO抑制劑而言常用的劑量程度和方式投藥。例如，所述化學實體可按一次或多次劑量口服給藥，其中劑量程度通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，例如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg本案所述的至少一種化學實體，例如0.1-50mg本案所述的至少一種化學實體。所述化合物可按一次或多次劑量來靜脈內給藥，其中劑量程度為例如0.001-50mg/kg/日，例如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如0.1-10mg本案所述的至少一種化學實體。
本案所述化學實體之標記形式可用作診斷劑以鑒別及/或 得到具有本申請所述功能即調節KMO活性的化合物。本案所述化學實體還可用於對生物學測定進行驗證、最佳化和標準化。
此處使用的「標記」是指化合物用能夠提供可檢測的信號的標記物進行直接或間接標記，所述標記物為例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，例如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛(digoxin)和抗地高辛等。對於特異性結合成員，互補成員通常可按照已知的方法用上述用於檢測的分子進行標記。標記物可直接或間接提供可檢測的信號。
在實施本申請所述方法的過程中，應當理解的是，當提及具體的緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是旨在進行限制，而是使其能夠被閱讀以包括所有相關物質，本領域技術人員可認識到的是，這些相關物質在進行上述討論的具體背景下是重要的或是有價值的。例如，一種緩衝劑系統或培養基通常可用另一種緩衝劑系統或培養基代替並仍達成類似(若不相同)的結果。本領域技術人員將具有就上述系統和方法學而言足夠的知識以在不進行過度實驗的情況下就能夠進行上述置換，在使用本申請描述的方法和操作中最佳地用於其目的。
[實施例]
本案所述的化學實體、組成物和方法係由以下非限制性實施例進一步說明。
此處使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=達爾伯克改良伊格爾培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
HOBt=1-羥基苯并三唑
LiHMDS=二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰
LC/MS=液相層析/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=第三丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
1g/1ml=1體積
[實驗]
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。
薄層層析(TLC)分析用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來顯影。微波反應使用CEM聚焦微波來進行。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Atlantis dC18管柱(5μm,2.1×50mm)，梯度為歷時3分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。UV 光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2487雙波長UV檢測器或Shimadzu 2010系統。藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZMD在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV光譜使用Waters 2996光敏二極體陣列或Shimadzu 2010系統以215nm來記錄。藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZQ在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜。使用OpenLynx和OpenLynx Browser軟體或Shimadzu PsiPort軟體對資料進行積分和報告。
[實施例1]
關於反應式1階段1，於4-氯-6-(取代的苯基)-嘧啶(1當量)於脫氣的DMF(20體積)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05當量)，然後加入氰化鋅(1當量)。將反應混合物在100℃加熱直到反應完成，然後將其冷卻至室溫。向反應混合物中加入水(37.5體積)，其用EtOAc(150體積)萃取。有機層用水(1000體積)洗滌，然後用飽和NaCl水溶液(200體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。以快速管柱層析(洗提液為[0：1至1：1]EtOAc：庚烷)來純化，得到目標化合物。
關於反應式1階段2，在攪拌下將6-(經取代的苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)、疊氮化鈉(12當量)和氯化銨(12當量)於DMF(46體積)的溶液在微波中在200℃(20瓦)加熱15分鐘。將反應混合物加到飽和NaHCO3溶液中並用EtOAc(4×)洗滌。然後水相使用濃HCl來酸化至pH 1，這使所需產物析出，濾出所述產物並用水洗滌。
關於反應式1階段3，將4-取代的苯基-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶在2M NaOH溶液(7.3當量)中研磨，過濾，用水(2×)和丙酮(2×)洗滌，得到所需鈉鹽。
關於反應式1階段4，在0℃下，於攪拌的4-取代的苯基-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶(1當量)於DMF(15體積)的溶液中加入氫化鈉(1當量)。將所得混合物在0℃攪拌20分鐘，然後加入碘甲烷(2當量)。然後將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後在40℃攪拌1小時。將反應混合物倒入水中並用 EtOAc萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。以快速管柱層析(洗提液為[0：1至1：1]EtOAc：庚烷)來純化，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例2]
關於反應式2階段1，於攪拌的6-(取代的苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DMF(6體積)的溶液中加入EDC．HCl(2當量)、HOBt(1.1當量)和適當的苯胺(1.1當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌16小時且真空除去溶劑。殘留物用乙腈/水(1/1)研磨，得到中間體，將其在耐壓管中在範圍為120℃至170℃的溫度(取決於使用哪種苯胺)加熱16小時。將反應 混合物冷卻至室溫並用NaHCO3淬滅。過濾所得析出物並用水和甲醇洗滌。其按需通過製備性HPLC來進一步純化，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例3]
關於反應式3階段1，於攪拌的2-甲基-6-(取代的苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)或6-(取代的苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DMF(15體積)的溶液中加入三乙胺(1.05當量)和氯代丙酮(1.05當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。向反應混合物中加入水(35體積)，過濾所述反應混合物，得到酯中間體，其為淺棕色固體。酯中間體用水洗滌，在真空烘箱中乾燥16小時且不經進一步純化即用於下一階段。
對於反應式3階段2，於攪拌的上述酯中間體(1當量)於乙酸(23體積)的溶液中加入乙酸銨(4當量)且在攪拌下將反應混合物在115℃加熱2小時。將其冷卻至室溫並真空除去溶劑。將所得黑色固體溶解在EtOAc中並用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。藉由管柱層析(洗提液為[0：1至1：4]EtOAc：庚烷)純化，得到所需 目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例4]
對於反應式4階段1，在0℃下，於攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)於無水甲苯(20體積)的溶液中加入二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰(2當量)且將反應混合物在氮氣環境下在環境溫度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃並用HCl(3M)淬滅。攪拌30分鐘後，加入水(40體積)，然 後加入甲苯(20體積)。對混合物進行分配且濾出存在於水相中的析出物。將固體懸浮在3M氫氧化鈉溶液中，在室溫攪拌30分鐘，得到6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲脒，其不經進一步純化即用於下一階段。
對於反應式4階段2，於攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於1,4-二烷(10體積)中的溶液中加入氯代丙酮(0.33當量)且將反應混合物在密封耐壓管中在100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中加入二異丙基乙基胺(1當量)和氯代丙酮(0.33當量)，將所述反應混合物在110℃攪拌16小時。真空除去溶劑且所得固體用水研磨，過濾並用甲醇洗滌。藉由製備性HPLC來純化，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例5]
反應式5
關於反應式5階段1，於攪拌的6-(取代的苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)於乙醇(25體積)的溶液中加入鹽酸羥胺(1.05當量)，然後加入二異丙基乙基胺(1.05當量)。將反應混合物在70℃加熱1小時。將其冷卻至室溫並用EtOAc(750體積)稀釋。有機層用水(2500體積)和飽和NaCl水溶液(2500體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑，得到所需中間體，其為黃色粉末，所述粉末不經任意進一步純化即用於下一階段。
關於反應式5階段2，於攪拌的N-羥基-6-(取代的苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於原甲酸三甲酯(25體積)的溶液中加入濃HCl(催化劑)。在攪拌下將反應混合物在100℃加熱1小時。然後將其冷卻至室溫且濾出所得析出物並用庚烷洗滌，得到所需目標化合物。
對於反應式5階段3，向攪拌的N-羥基-6-(取代的苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於吡啶(25體積)的溶液中加入乙醯氯(2當量)。將反應混合物在105℃加熱2小時，然後於反應混合物中加入乙醯氯(1當量)，將所述反應混合物再加熱2.5 小時。然後將其冷卻至室溫並用水(800體積)稀釋。過濾分離所需化合物並藉由快速管柱層析(洗提液為EtOAc：庚烷)純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例6]
關於反應式6階段1，於攪拌的N-羥基-6-(取代的苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於1,4-二烷(16體積)的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.24當量)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.07當量)且將反應混合物在110℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空除去溶劑。將所得殘留物溶解在水和EtOAc中。分離水層並用EtOAc(3×)洗滌。然後用2M HCl溶液將其酸化至pH 1並用EtOAc(3×)萃取。合併有機相並用飽和NaCl水溶液(50體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。
關於反應式6階段2，在0℃下，於攪拌的3-(6-(取代的苯基)-嘧啶-4-基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮於DMF(20體積)的溶液中加入氫化鈉(1當量)且將反應混合物在該溫度攪拌15分鐘。加入碘甲烷(2當量)並將反應混合物在環境溫度攪拌1.5小時，然後在30℃攪拌45分鐘。加入水，這使所需目標化合物析出，過濾分離所述目標化合物並用水(500體積)和庚烷(1000體積)洗滌。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例7]
反應式7
關於反應式7階段1，於4-氯-6-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶(1當量)於脫氣的DMF(20體積)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05當量)，然後加入氰化鋅(1當量)。將反應混合物在100℃加熱直到LCMS反應完成，然後將其冷卻至室溫。向反應混合物中加入水(37.5體積)，所述反應混合物用EtOAc(150體積)萃取。有機層用水(1000體積)洗滌，然後用飽和NaCl水溶液(200體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。通過快速管柱層析(洗提液為EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物。
對於反應式7階段2，於攪拌的6-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)於乙醇(25體積)的溶液中加入鹽酸羥胺(1.05當量)，然後加入二異丙基乙基胺(1.05當量)。在攪拌下將反應混合物在70℃加熱1小時。將其冷卻至室溫並用EtOAc(750體積)稀釋。有機層用水(2500體積)和飽和NaCl水溶液(2500體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑，得到所需中間體，其為黃色粉末，所述粉末不經任意 進一步純化即用於下一階段。
關於反應式7階段3，於攪拌的6-(5-氯-吡啶-3-基)-N-羥基-嘧啶-4-甲脒(1當量)於1,4-二烷(16體積)的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.24當量)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.07當量)且將反應混合物在110℃攪拌5小時。燒瓶中再加入1,1’-羰基二咪唑(0.24當量)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07當量)，如此進行三次且反應通過LCMS來監測直到其完成。將反應混合物冷卻至室溫並真空除去溶劑。將所得殘留物溶解在水和EtOAc中。分離水層並用EtOAc(3×)洗滌。然後用2M HCl溶液將其酸化至pH 1且用EtOAc(3×)萃取。合併有機相並用飽和NaCl水溶液(50體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例8]
反應式8
關於反應式8階段1，於攪拌的N-羥基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於乙腈(25體積)中的溶液中加入1,1’-硫羰基二咪唑(1.5當量)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(4當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。真空除去溶劑且所得殘留物用2M HCl溶液研磨。過濾收集中間體，在空氣抽吸條件下乾燥並懸浮在THF(18體積)中。向上述懸浮液中加入三氟化硼乙醚合物(5當量)，將所述懸浮液在環境溫度攪拌16小時。真空除去溶劑且所得殘留物用水研磨並過濾。所需目標化合物通過使其藉由短樹脂墊MP-TsOH(65)(3.37mmol/g)以甲醇洗提進一步純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例9]
反應式9
關於反應式9階段1，於攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DMF(6體積)的溶液中加入EDC(1.5當量)和HOBt(1.1)且將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。於反應混合物中加入乙醯胺肟(1.2當量)，將其在環境溫度攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，使析出物形成，過濾收集所述析出物。藉由快速管柱層析(洗提液為EtOAc)純化，得到所需中間體。
關於反應式9階段2，於攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸[1-(羥基亞胺基)-乙基]-醯胺(1當量)於DCM(130體積)的溶液中加入第三丁醇鉀(6當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌1.5小時。於反應混合物中加入水(170體積)且分離水相並用DCM(2×)萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑，得到所需目標化合物，其藉由製備性HPLC純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例10]
關於反應式10階段1，於攪拌的6-(取代的苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)於乙醇(10體積)的溶液中加入一水合肼(2當量)且在攪拌下將反應混合物在100℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾由此形成的析出物且用甲醇洗滌，得到灰白色固體，其不經進一步純化即用於下一階段。
關於反應式10階段2，於攪拌的階段1中得到的中間體(1當量)於1,4-二烷(16體積)的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.24當量)，然後加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.07當量)且將反應混合物在100℃攪拌2小時。於反應混合物中加入1,1’-羰基二咪唑(0.5當量)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2當量)，將所述反應混合物在100℃再攪拌2小時。真空除去溶劑。所得固體用EtOAc和水研磨。將其過濾並先後用DCM、EtOAc、DCM/甲醇和DCM洗滌，得到所需化合物，將其在真空烘箱中乾燥。
關於反應式10階段3，於階段1中得到的中間體中加入 甲酸(10體積)且在攪拌下將反應混合物在100℃加熱48小時。於反應混合物中加入分子篩和甲酸(10體積)，將所述反應混合物在120℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並真空除去溶劑。所得固體用飽和NaHCO3水溶液、水和甲醇洗滌，得到所需目標分子。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例11]
關於反應式11階段1，於攪拌的3-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧 啶-4-基]-4H-[1,2,4]二唑-5-酮(1當量)於磷醯氯(8體積)的溶液中加入吡啶(1當量)且將反應混合物在80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃並倒在冰上。水相用EtOAc萃取。然後有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑，得到所需中間體，其不經進一步純化即用於下一階段。
關於反應式11階段2，於攪拌的上述中間體(1當量)於DMF(14體積)的溶液中加入三乙胺(2.5當量)，然後加入適當的胺(1當量至5當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌並藉由LCMS監測直到完成。過濾收集所得析出物並用水洗滌。藉由快速管柱層析(洗提液為[1：9至1：1]EtOAc：庚烷)純化，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例12]
反應式12
關於反應式12階段1，於攪拌的3-二甲基胺基丙酸鹽酸鹽(1當量)於DCM(58體積)的溶液中加入二異丙基乙基胺、催化量的DMF和草醯氯(3.6當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌1小時並真空除去溶劑。將所得殘留物溶解在DCM(25體積)並加到攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-N-羥基-嘧啶-4-甲脒和二異丙基乙基胺(1.2當量)於DCM(33體積)的溶液中。於反應混合物中加入氫化鈉(1.2當量)，將其在環境溫度攪拌4小時。真空除去溶劑並將所得殘留物溶解在EtOAc中，用水(2×)洗滌並真空除去EtOAc。藉由快速管柱層析(洗提液為[0：1至5：95]甲醇：EtOAc)純化，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例13]
反應式13
關於反應式13階段1，於攪拌的2-溴-5-氟-吡啶(1當量)和六甲基二錫烷(1當量)於脫氣的1,2-二甲氧基乙烷(125體積)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05當量)。將反應混合物在80℃攪拌16小時並將其冷卻至室溫。所得溶液未經進一步純化即用於下一階段。
關於反應式13階段2，將4-氯-6-(3,4-二氯苯基)-嘧啶(1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)加到上述含有5-氟-2-三甲基甲錫烷基-吡啶(1.5當量)的溶液中且將反應混合物加熱回流16小時。將其冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘留物用EtOAc和DCM研磨，得到所需化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例14]
反應式14
關於反應式14階段1，將4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(1當量)、4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2當量)和碳酸鉀(1.1當量)於第三丁醇(10體積)的溶液在微波中在150℃加熱25分鐘。將碳酸鉀(1.1當量)加到反應混合物中，將所述反應混合物在微波中在160℃加熱35分鐘。加入水且所需物質用EtOAc萃取。有機相用MgSO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由快速管柱層析(洗提液為[99.5：0.5]DCM：MeOH)純化，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例15]
關於反應式15階段1，於4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(1當量)於DMF(20體積)的溶液中加入氫化鈉(1.5當量)和咪唑酮(1.5當量)。將反應混合物在微波中在90℃加熱5分鐘。於冷的混合物中加入二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液。分離有機層且水層再用二氯甲烷萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。通過快速管柱層析來純化並使用適當的溶劑來研磨，得到目標化合物。
關於反應式15階段2，在5℃下，於1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1,3-二氫-咪唑-2-酮於DMF(30體積)的溶液中加入氫化鈉(1當量)且將反應混合物攪拌15分鐘。於反應混合物中加入碘甲烷(2當量)，將其在室溫攪拌3小時且在40℃攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由快速管柱層析(洗提液為[1：2]EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例16]
關於反應式16階段1，將6-溴-吡啶-3-甲酸(1當量)、HOBt(1.4當量)和HATU(1.3當量)溶解在DMF(25體積)中且將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。加入甲胺鹽酸鹽(1.5當量)和三乙胺(1.1當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。真空除去DMF且向殘留物中加入水和EtOAc。分離有機相且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。殘留物用EtOAc/庚烷(1/1)研磨，得到所需中間體。
對於反應式16階段2，於攪拌的6-溴-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺(1當量)和六甲基二錫烷(1當量)於脫氣的1,2-二甲氧基乙烷(125體積)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05當量)。將反應混合物在80℃攪拌16小時並將其冷卻至室溫。所得溶液不經進一步純化即用於下一階段。
關於反應式16階段3，將4-氯-6-(3,4-二氯苯基)-嘧啶(1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)加到上述含有N-甲基-6-三甲基甲錫烷基-吡啶-3-甲醯胺(1.5當量)的溶液中且將反應混合 物加熱回流16小時。將其冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。藉由快速管柱層析(洗提液為[2：1]EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例17]
關於反應式17階段1，將4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(1當量)和肼基甲酸第三丁酯(2.1當量)溶解在1,4-二烷(10體積)中。對反應混合物進行攪拌並在氮氣環境下加熱回流6小時。真空蒸發反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液處理且過濾，得到所需中間體，將其真空乾燥。
關於反應式17階段2，將N’-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4- 基]-肼基甲酸第三丁酯(1當量)溶解在MeOH(120體積)且用4M HCl/1,4-二烷(100體積)處理並在室溫保持4小時同時攪拌。過濾反應混合物並將析出物溶解在熱水中。於水溶液中加入飽和NaHCO3水溶液且將反應混合物攪拌1小時同時冷卻至室溫。濾出析出物並真空乾燥，得到所需中間體。
關於反應式17階段3，將[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-肼(1當量)、乙醯乙酸乙酯(1.2當量)和乙醇(100體積)的混合物加熱回流2小時。真空蒸發反應混合物且殘留物用己烷研磨，得到所需中間體，其不經進一步純化即用於下一步。
關於反應式17階段4，在環境溫度將3-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-肼叉基}-丁酸乙酯(1當量)在氫氧化鈉溶液(2M，1.1當量)中攪拌45分鐘，然後在攪拌下回流45分鐘。於冷卻的反應混合物中先後加入乙酸和乙醇(1mL)且將反應混合物在環境溫度劇烈攪拌。過濾析出物並用乙醇和水洗滌，得到所需化合物，將其真空乾燥。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例18]
反應式18
關於反應式18階段1，於6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)和乙烷-1,2-二胺(1當量)於甲苯(12體積)的溶液中加入五硫化二磷。攪拌反應混合物並加熱回流3.5小時。將反應混合物倒入水中並用DCM(×3)萃取。合併有機層並用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。藉由快速管柱層析(洗提液為[1：1]至[1：0]EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物。
對於反應式18階段2，向4-(3,4-二氯-苯基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-嘧啶(1當量)於乙腈(40體積)的懸浮液中加入高錳酸鉀(2.5當量)和矽膠(8.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並用DCM(2×)萃取。合併有機層並真空蒸乾。藉由快速管柱層析(洗提液為[99：1]DCM：MeOH)純化，然後藉由SCX管柱(洗提液為[100：0]至[80：20]MeOH：0.880胺)純化，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例19]
關於反應式19階段1，在0℃下，於攪拌的乙醯肼(1.2當量)於無水甲苯(30體積)中的懸浮液中加入三乙基鋁(1M於己烷中，2.5當量)。將反應混合物在氮氣環境下在環境溫度攪拌40分鐘。於上述反應混合物中加入6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)，將其在85℃攪拌6小時，然後在170℃攪拌2小時。然後將反應混合物在微波中在180℃照射30分鐘。真空除去溶劑且殘留物藉由快速管柱層析(洗提液為[5：95](胺/MeOH)：DCM)進一步純化並用乙腈/水(1/1)研磨，得到所需分子。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例20]
關於反應式20階段1，於攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲腈(1當量)於乙醇(25體積)的溶液中加入鹽酸羥胺(1.05當量)，然後加入二異丙基乙基胺(1.05當量)。將反應混合物在70℃加熱1小時。將其冷卻至室溫並用水(60體積)稀釋。濾出析出物並用水洗滌，得到所需中間體，其不經任意進一步純化即用於下一階段。
關於反應式20階段2，於攪拌的N-羥基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲脒(1當量)於DCM(25體積)的溶液中加入三氟乙酸酐(8當量)且將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後加入二異丙基乙基胺(2當量)。將反應混合物在DCM和1M Na2CO3水溶液之間分配且收集有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。藉由快速管柱層析(洗提液為[1：9]EtOAc：庚烷)純化，然後用乙醇重結晶，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例21]
關於反應式21階段1，將[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酸乙酯(1當量)和二甲基甲醯胺縮二甲醇(20體積)在氮氣下回流攪拌8小時。冷卻後，蒸發溶液且殘留物藉由矽膠快速管柱層析純化。用乙酸乙酯洗提，先後得到雜質和產物(89%產率)，所述產物為米色固體。
關於反應式21階段2，將2-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4- 基]-3-二甲基胺基-丙烯酸乙酯(1當量)、DMF(20體積)和乙酸甲脒(4當量)的混合物在用氮氣充氣的密封管中在100℃攪拌16小時。真空蒸發混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100體積)處理並用乙酸乙酯(先後為4000體積和1000體積)萃取。將合併的乾燥(Na2SO4)有機萃取物真空蒸發。將殘留物溶解在熱甲醇中並吸附到矽膠(20體積)上。將其載入到Isolute矽膠柱上並用二氯甲烷-乙醇(先後為100：0、98：2、95：5和93：7)洗提，先後得到雜質和產物，所述產物為灰白色固體(41%產率)。
在使用碳酸胍代替乙酸甲脒的類似反應中，後處理操作如下所述：加入水(140體積)，收集析出物並先後用水(280體積)、庚烷和乙醚洗滌且真空乾燥。產物用乙腈/水洗滌以除去DMF。將所得固體在甲醇中攪拌，棄去上清液並將該操作重複五次。將所得固體在乙腈中攪拌，棄去上清液並將該操作重複三次。將固體懸浮在乙腈中，在Genevac中在40℃蒸發，然後在40℃真空乾燥過夜，得到產物。
關於反應式21階段3，2-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-3-二甲基胺基-丙烯酸乙酯(1當量)於二烷(10體積)的混合物用甲基肼(1當量)處理且在密封管中在氮氣下在攪拌下在80℃加熱14小時。冷卻後，濾出析出物，用二烷(40體積)洗滌並真空乾燥。析出物用甲醇(200體積)處理並回流攪 拌20分鐘。冷卻後，濾出析出物並真空乾燥，得到產物，其為橙色粉末(47%產率)。
關於反應式21階段4，將2-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-3-二甲基胺基-丙烯酸乙酯(1當量)、N,N’-二甲基肼二鹽酸鹽(1當量)和二烷(25體積)的混合物在氮氣下在室溫攪拌同時滴加N,N-二異丙基乙胺(2.5當量)。將攪拌的混合物在80℃加熱16小時。冷卻後，真空蒸發混合物，然後用熱甲醇吸附到矽膠(20體積)上。所得矽膠用Isolute柱(矽膠)以乙酸乙酯-甲醇(88：12至84：16)洗提純化，得到產物，其為淺米色固體(45%產率)。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例22]
關於反應式22階段1，6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於二氯甲烷(20體積)的溶液用DMF(催化量)處理，然後滴加草醯氯(3當量)。攪拌2小時後，真空蒸發混合物，用甲苯(9體積)處理並冷卻至0℃。滴加三甲基甲矽烷基偶氮甲烷(5當量)並繼續攪拌16小時。在0℃先後加入1,4-二烷(10體積)和48%氫溴酸(10當量)/1,4-二烷(5體積)。1小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8-9且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的乾燥(Na2SO4)有機萃取物蒸發且殘留物用Isolute柱(矽膠)純化。用乙酸乙酯-庚烷(1：10)洗提，得到粗產物，其用乙酸乙酯-庚烷結晶。所得晶體藉由重複進行層析進一步純化，然後產物從洗提液中結晶出來 (NMR純度為80%)。
關於反應式22階段2，將乙酸(3當量)加到2-溴-1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酮(1當量)、脲(1當量)和乙酸銨(3當量)的混合物中且將其加熱回流36小時。加入乙酸乙酯和水，分離有機層且水層再用乙酸乙酯萃取。蒸發合併的有機萃取物且殘留物通過矽膠層析(先後用乙酸乙酯和二氯甲烷-甲醇(98：2，再95：5，再9：1)洗提)純化，得到產物(5%)。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例23]
關於反應式23階段1，將4-氯-6-(取代的苯基)-嘧啶(1當量)和適當的胺(4當量)於乙醇(10體積)或第三丁醇(10體積)的溶液在微波中在130℃至160℃加熱40至60分鐘。在3-(三氟甲基)吡唑的情況下，於反應混合物中加入碳酸鉀(1.1當量)，然後加熱。於反應混合物中加入乙腈/水(1/1)， 使所需產物析出，過濾所述產物並用乙腈/水(1/1)(3×)洗滌。在空氣抽吸條件下乾燥產物且當需要時，藉由快速管柱層析(洗提液為[1：3至0：1]庚烷：DCM)進一步純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例24]
關於反應式24階段1，於攪拌的4-氯-6-(3-氯-苯基)-嘧啶(1當量)於乙醇/1,4-二烷(1/4)(5體積)的懸浮液中加入氫氧化銨溶液(1體積)。將反應混合物在密封管中於攪拌下在100℃加熱24小時。當冷卻時即發生析出且濾出所得固體，用乙腈/水(1/1)(10體積)洗滌，得到所需胺。
關於反應式24階段2，於攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基胺(1當量)於乙酸(4體積)的懸浮液中先後加入原甲酸三乙酯(4.6當量)和疊氮化鈉(1.2當量)。將反應混合物在攪拌下加熱回流2.5小時並冷卻至室溫。真空除去溶劑且所得殘留物用乙腈/水(3/1)研磨，過濾並在空氣抽吸條件下乾燥，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例25]
關於反應式25階段1，於攪拌的4-氯-6-(3-氯苯基)-嘧啶(1當量)於DMSO(20體積)的溶液中加入1H-嘧啶-2,4-二酮(1當量)和碳酸鉀(2當量)且在攪拌下將反應混合物在100℃加熱16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水(200體積)稀釋並在環境溫度攪拌1小時。過濾固體殘留物並用水(200體積)和第三丁基甲基醚(200體積)洗滌，得到所需化合物，將其在真空烘箱中在40℃進一步乾燥16小時。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例26]
反應式26
關於反應式26階段1，將4-氯-6-(經取代的苯基)-嘧啶(1當量)和哌-2-酮(4當量)於第三丁醇(10體積)的溶液在微波中於攪拌下在150℃加熱40分鐘。真空除去溶劑且殘留物用乙腈/水(1/1)研磨，得到所需化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例27]
關於反應式27階段1，在-78℃下，於攪拌的1,3-唑(1.3當量)於THF(10體積)的溶液中滴加正丁基鋰(1.4當量)，將反應混合物在該溫度攪拌30分鐘，然後加入氯化鋅(3當量)且將反應混合物在攪拌下歷時1小時溫熱至室溫。於混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0.05當量)和4-氯-6-(經取代的苯基)- 嘧啶(1當量)且將混合物在攪拌下加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒在HCl(1M，20體積)上並用乙醚(3×)萃取。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空蒸乾。藉由製備性HPLC純化，得到所需化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例28]
關於反應式28階段1，於攪拌的4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(1當量)和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑(1.1當量)於二烷(10體積)的溶液中加入碳酸鉀(4當量)，反應混合物用氮氣脫氣，加入四(三苯基膦)鈀(0.05當量)且將混合物在攪拌下加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒在水(20體積)上並用乙酸乙酯(3×)萃取。合併有機層，用鹽水(10體積)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空蒸乾。藉由快速管柱層析(洗提液為[80：20]EtOAc：庚烷)純化，得到所需化合物。
關於反應式28階段2，將HCl/二烷(4M，10當量)一次性加到攪拌的4-(3,4-二氯-苯基)-6-[2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-嘧啶(1當量)於二烷(2體積)的溶液中且將混合物在室溫攪拌20小時。真空除去溶劑，殘留物用乙醚研磨且過濾收集所得析出物並真空乾燥，得到所需化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例29]
反應式29
實施例29A：4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-羧酸
4-三氟甲磺醯基氧基-2,3-二氫-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯
將二(三甲基甲矽烷基)胺基鈉(2.3ml濃度為1M的THF溶液，2.26mmol)滴加到冷(-78℃)的4-側氧-吡咯烷-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯(0.5g，2.1mmol)於THF(2ml)的溶液中且將混合物在該溫度攪拌1小時。然後滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺(0.89g，2.47mmol)且將反應混合物再攪拌30分鐘。然後將反應混合物溫熱至室溫並將混合物攪拌過夜。然後將混合物在EtOAc(30ml)和飽和氯化銨(10ml)之間分配，分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘留物通過快速管柱層析(洗提液為20%乙酸乙酯-80%庚烷)來純化，得到標題化合物(0.27g，36%產率)， 其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)5.68-5.79(m,1H),4.99-5.10(m,1H),4.24-4.45(m,2H),3.78(s,3H),1.40-1.53(m,9H)。Tr=3.58min。m/z(ES+)(M+Na+)398。
4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-2,3-二氫-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯
先後將六甲基二錫烷(5.6ml，2.7mmol)和氯化鋰(0.34g，7.8mmol)一次性加到攪拌的4-氯-6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶(0.75g，2.7mmol)和4-三氟甲磺醯基氧基-2,3-二氫-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯(1.0g，2.7mmol)於THF(40ml)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入四(三苯基膦)鈀(0.31g，0.26mmol)，然後將混合物加熱至70℃且在該溫度在氮氣環境下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(200ml)和飽和氟化鉀(50ml)之間分配。分離有機層，先後用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得紅色膠狀物藉由快速管柱層析(洗提液為80%EtOAc-20%庚烷)純化，得到標題化合物(0.1g，9%產率)，其為無色油狀物。Tr=2.69min。m/z(ES+)(M+H+)474。
4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1,2-二羧 酸1-第三丁基酯2-甲基酯
將10%鈀/炭(0.22g，0.21mmol)一次性加到攪拌的4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-2,3-二氫-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯(0.03g，0.06mmol)於EtOAc(15ml)的溶液中且將混合物在室溫在氫氣環境下攪拌24小時。然後混合物用矽藻土過濾並濃縮所得濾液，得到標題化合物(0.03g，22%產率)，其為無色油狀物。Tr=2.61min。m/z(ES+)(M+H+)476。
4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-第三丁基酯
將NaOH(2M溶液，0.16ml，0.33mmol)一次性加到攪拌的4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯(0.03g，0.06mmol)於THF(2ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後混合物用HCl(1M溶液)酸化至pH 3，用EtOAc(3×20ml)萃取，分離有機層併合並，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物 (0.02g，48%產率)，其為黃色油狀物。Tr=2.19min。m/z(ES+)(M+H+)462。
4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-羧酸
將1M HCl/乙醚溶液(2ml)一次性加到攪拌的4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-第三丁基酯(0.02g，0.03mmol)於乙醚(1ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌過夜。然後濃縮反應混合物且所得殘留物通過製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.005g，38%產率)，其為乳色固體。
實施例29A：4-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-羧酸
δH(500MHz,MeOD)9.04-9.14(m,1H)8.20-8.32(m,1H)8.04-8.17(m,1H)7.85-7.97(m,1H)7.24(d,J=8.83Hz,1H)4.76-4.83(m,1H)4.08-4.28(m,1H)3.64-3.84(m,3H)2.25-2.93(m,2H)1.42(d,J=5.99Hz,6H)。Tr=3.30min。m/z(ES+)(M+H+)362。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例30]
實例-1：4-(3,4-二氯-苯基)-6-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-嘧啶
4-(3,4-二氯-苯基)-6-[4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-嘧啶
將正丁基鋰(2.5M於己烷中的溶液，0.11ml，0.27mmol)滴加到冷(-78℃)的4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(0.067g，0.25mmol)於THF(5ml)的攪拌溶液中且將混合物在該溫度在氮氣環境下攪拌30分鐘。然後一次性加入ZnCl2(1M於Et2O中的溶液，0.58ml，0.58mmol) 並將溶液溫熱至室溫。先後加入4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(0.05g，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(0.045g，0.01mol)且將所得混合物加熱至回流並再攪拌4小時。然後混合物用TBME(100ml)稀釋並用1M HCl(50ml)洗滌。分離各層且水相用TBME(50ml)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘留物使用Biotage Isolera(10g矽膠柱且用100%庚烷至20%乙酸乙酯/80%庚烷洗提)純化，得到標題化合物(0.064g，68%產率)，其為白色固體。δH(250MHz,CDCl3)9.26(d,J=1.22Hz,1H),8.60(d,J=1.37Hz,1H),8.37(d,J=2.13Hz,1H),8.06(dd,J=2.13,8.53Hz,1H),7.52-7.75(m,2H),6.13(s,2H),3.65(dd,J=7.77,8.68Hz,2H),0.79-1.05(m,2H)，-0.03(s,9H)。Tr=2.66min。m/z(ES+)(M+H+)489,491。
4-(3,4-二氯-苯基)-6-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-嘧啶
在氮氣環境下將三氟化硼乙醚合物(0.16ml，1.3mmol)滴加到冷(0℃)的4-(3,4-二氯-苯基)-6-[4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-嘧啶(0.064g，0.13mmol)於DCM(2ml)的攪拌溶液中。將混合物在該溫度攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。溶液用庚烷(5ml)稀釋且過濾收集所得析出物並真空乾燥，然後通過製備性 HPLC來純化，得到標題化合物(0.05g，15%產率)，其為白色粉末。
實例-1：4-(3,4-二氯-苯基)-6-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-嘧啶
δH(500MHz,DMSO)14.02(br.s.,1H),9.36(d,J=1.26Hz,1H),8.59(d,J=1.26Hz,1H),8.57(d,J=2.05Hz,1H),8.32(dd,J=2.21,8.51Hz,1H),8.09(d,J=0.63Hz,1H),7.85(d,J=8.51Hz,1H)。Tr=4.94min。m/z(ES+)(M+H+)359,361。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例31]
實施例31A：4-{6-[3-氯-4-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基} 吡咯烷-2-羧酸
4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶
將碳酸鉀(2M溶液，200ml，400.0mmol)一次性加到攪拌的3,4-二氯苯基硼酸(38.5g，201.4mmol)和4,6-二氯嘧啶(50.0g，335.6mmol)於二烷(600ml)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入四(三苯基膦)鈀(7.78g，6.71mmol)，然後將混合物加熱至90℃並在該溫度在氮氣環境下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘留物溶解在DCM(500ml)中，先後用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(47.8g，91%產率)，其為白色固體，所述固體不經進一步純化即使用。Tr=2.32min。m/z(ES+)(M+H+)258,260。
4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯
在微波反應器管中將4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(0.11g，0.4mmol)一次性加到哌-1,2-二羧酸1-第三丁基酯 2-甲基酯(0.21g，0.85mmol)於第三丁醇(2ml)的懸浮液中。將管密封並在微波中在壓力為250psi的情況下加熱至150℃且保持40分鐘。然後將反應混合物冷卻至室溫並除去溶劑。所得殘留物通過快速管柱層析(洗提液為20%EtOAc-80%庚烷)純化，得到標題化合物(0.36g，75%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)8.59(s,1H)8.43(d,J=2.05Hz,1H)8.17(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)7.74-7.81(m,1H)7.42(d,J=7.88Hz,1H)4.88-5.09(m,1H)4.60-4.76(m,1H)4.24-4.46(m,1H)3.76-3.88(m,1H)3.56(d,J=13.08Hz,3H)3.38-3.51(m,1H)3.10-3.28(m,2H)1.31-1.47(m,9H)。Tr=3.71min。m/z(ES+)(M+H+)283,285。
4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-2-羧酸甲酯
將4M HCl/二烷溶液(8ml)一次性加到攪拌的4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-1,2-二羧酸1-第三丁基酯2-甲基酯(0.36g，0.75mmol)於二烷(2ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物濃縮並將所得殘留物在DCM(100ml)和飽和碳酸氫鈉(75ml)之間分配且在室溫攪拌10分鐘。然後混合物用DCM(3×100ml)萃取，合併有機層，分離並用鹽水(50ml)洗滌。取出有機層，乾燥(MgSO4)並濃 縮，得到標題化合物(0.27g，87%產率)，其為黃色固體。δH(500MHz,CDCl3)8.70(s,1H)8.11(d,J=2.05Hz,1H)7.84(dd,J=8.35,2.05Hz,1H)7.55(d,J=8.35Hz,1H)6.89(s,1H)4.35(d,J=11.51Hz,1H)3.99(d,J=12.93Hz,1H)3.79(s,3H)3.53-3.66(m,2H)3.48(ddd,J=12.65,9.10,3.15Hz,1H)3.14-3.21(m,1H)2.92(ddd,J=12.10,8.87,3.31Hz,1H)2.36(br.s.,1H)。Tr=1.48min。m/z(ES+)(M+H+)367,369。
4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-2-羧酸
將NaOH(2M溶液，0.12ml，0.24mmol)一次性加到攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.1g，0.27mmol)於THF(10ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後過濾收集所得析出物，用水(1ml)和DCM(20ml)洗滌，然後真空乾燥，得到標題化合物的鈉鹽(0.05g，49%產率)，其為白色固體。
實例-1：4-{6-[3-氯-4-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-羧酸
δH(500MHz,D2O)8.25(s,1H)7.59(d,J=2.05Hz,1H)7.46(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)7.35(d,J=8.35Hz,1H)6.62(s,1H)4.21(br.s.,1H)4.01(d,J=11.51Hz,1H)3.32(dd,J=10.01,3.39Hz,1H) 3.05-3.19(m,3H)2.72-2.84(m,1H)。Tr=2.80min。m/z(ES+)(M+H+)353,355。
實施例31B：1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-2-羧酸
δH(500MHz,D2O)9.48(s,1H)8.64(s,1H)8.30-8.49(m,2H)8.01(s,1H)6.56(br.s.,1H)5.20-5.50(m,1H)4.78-4.87(m,1H)3.90-4.45(m,4H)。Tr=2.94min。m/z(ES+)(M+H+)353。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例32]
實例-1：1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-(R)-羧酸
1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-(R)-羧酸
將4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(0.3g，1.2mmol)和D-脯胺酸(0.13g，1.2mmol)一次性加到耐壓容器中，所述耐壓容器含有碘化亞銅(I)(0.02g，0.16mmol)和碳酸鉀(0.24g，1.8mmol)於DMA(5ml)的溶液。將容器密封並在90℃加熱16小時，然後冷卻至室溫。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10ml)稀釋並用濃HCl酸化至pH 1。混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取併合並有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且所得殘留物通過製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.17g，43%產率)，其為白色固體。
實例-1：1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-(R)-羧酸
δH(250MHz,DMSO)8.54(s,1H)8.32(d,J=2.13Hz,1H)8.08(dd,J=8.45,2.06Hz,1H)7.72(d,J=8.53Hz,1H)7.03(s,1H)4.62(dd,J=8.68,2.89Hz,1H)3.59-3.72(m,2H)1.95-2.41(m,4H)。Tr=3.64min。m/z(ES+)(M+H+)338。
實例-2：1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-(S)-羧酸
δH(250MHz,DMSO)8.54(d,J=0.76Hz,1H)8.31(d, J=1.98Hz,1H)8.08(dd,J=8.45,2.06Hz,1H)7.71(d,J=8.38Hz,1H)7.02(s,1H)4.62(dd,J=8.68,2.89Hz,1H)3.65(t,J=6.24Hz,2H)1.94-2.42(m,4H)。Tr=3.55min。m/z(ES+)(M+H+)338。
實例-3：1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-羧酸
δH(500MHz,DMSO)8.55(s,1H)8.37-8.48(m,1H)8.11-8.24(m,1H)7.75(d,J=8.51Hz,1H)7.12(br.s.,1H)3.47-3.82(m,5H)2.22(br.s.,2H)。Tr=3.38min。m/z(ES+)(M+H+)338。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例33]
反應式33
實例-1：5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸
(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]戊-4-炔酸甲酯
將二異丙基乙基胺(10ml)和三乙胺(5ml)逐份加到耐壓容器中，所述耐壓容器含有(2S)-2-{[第三丁氧基)羰基]胺基}戊-4-炔酸甲酯(2.4g，21.3mmol)、4-氯-6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶(2.0g，7.11mmol)、碘化亞銅(I)(0.07g，0.36mmol)和三苯基膦(0.09g，0.71mmol)。混合物用氮氣脫氣10分鐘，加入Pd(Cl2)(dppf)2(0.25g，0.3mmol)，將容器密封並在微波反應器中加熱至100℃且保持30分鐘。然後將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，將所得殘留物溶解在乙酸乙酯(30ml) 中並用鹽水(20ml)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘留物使用Biotage Isolera(25g矽膠柱且用12%乙酸乙酯/78%庚烷至100%乙酸乙酯洗提)純化，得到標題化合物(2.26g，67%產率)，其為黃色固體。Tr=2.43min。m/z(ES+)(M+H+)471,472。
(2S)-2-胺基-5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]戊-4-炔酸甲酯
將三氟乙酸(6ml)滴加到攪拌的(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]戊-4-炔酸甲酯(2.26g，4.8mmol)於二氯甲烷(20ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌過夜。然後濃縮反應混合物且將所得殘留物重新溶解在DCM(20ml)中，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(1.64g，92%產率)，其為棕色油狀物。Tr=1.63min。m/z(ES+)(M+H+)372,373。
5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
將三氟甲磺酸銀(0.17g，0.67mmol)逐份加到攪拌的(2S)-2-胺基-5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]戊-4-炔酸甲酯(0.5g，1.3mmol)於甲醇(10ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾除去固體析出物並濃縮濾液。將所得殘留物溶解在甲醇(5ml)中，冷卻至0℃，用硼氫化鈉(0.2g，5.0mmol)處理並在0℃攪拌2小時。然後小心加入飽和碳酸氫鈉(1ml))將反應混合物淬滅，濃縮混合物並將所得殘留物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間分配。取出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。殘留物藉由製備性HPLC純化，得到標題化合物(0.03g，5%產率)，其為棕色油狀物。Tr=2.22min。m/z(ES+)(M+H+)373。
5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸
將NaOH(2M溶液，0.04ml，0.073mmol)一次性加到攪拌的5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.008g，0.02mmol)於THF(2ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後濃縮混合物且所得殘留物通過製備性 HPLC來純化，得到標題化合物(0.001g，5%產率)，其為白色固體。
實例-1：5-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-羧酸
δH(500MHz,MeOD)8.93-9.06(m,1H),8.12-8.18(m,1H),8.05(dd,J=2.29,8.75Hz,1H),7.89-7.98(m,1H),7.46(d,J=8.67Hz,1H),4.66(t,J=7.25Hz,1H),3.84-3.97(m,2H),2.31-2.39(m,1H),2.22-2.31(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.85-1.95(m,1H),0.63-0.84(m,4H)。Tr=3.26min。m/z(ES+)(M+H+)360,362。
以下化合物基本如上所述來製備。
[實施例34]
以LC/MS監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。產物以多反應監測(使用MS)來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
細胞系：CHO GST HIS KMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μl於96孔細胞板中
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
培養基：OptiMem(血清減少的培養基1×，+L-穀胺醯胺+HEPES-酚磺酞；GIBCO：目錄號11058)
測定體積：200μl
板式：透明96孔板(Corning)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
- 製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=6.67mM，100%DMSO)
[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
- 在OptiMem培養基中製備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度為22.22μM，0.3%DMSO)
[22.2μM；7.41μM；2.47μM；0.82μM；0.27μM；0.09μM；0.03μM；0.01μM]
- 在培養基中製備濃度為1.1mM的基質(10mM)
- 抽出細胞板中的培養基
- 細胞用OptiMem(100μl/孔)洗滌並再次抽出
- 測定混合物：90μl OptiMem/孔+90μl每種濃度的化合物/孔
[最終化合物最大濃度：10μM；0.15%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.004μM；0.15%DMSO]
- 預培養：在37℃培養30分鐘
- 加入20μl/孔濃度為1.1mM的基質溶液(最終測定濃度：100μM)
- 陽性對照：200μl OptiMem
- 陰性對照：180μl OptiMem+20μl 1.1mM基質
- 在37℃培養~24小時
- 將每個孔中的100μl轉移到透明96孔板(Corning)中
- 以100μl/孔加入10%三氯乙酸(TCA)/水
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- LC/MS來檢測產物(注入50μl/孔；以2.5倍超充20μl樣品環)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)計算。
[實施例35]
以LC/MS監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：Evotec之由CHO-GST HIS KMO細胞分離粒線體而製備的KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750)
[原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中]
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
- 在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
- 測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
- 陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中(最終測定濃度=5μM)+24μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
- 陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
- 在室溫培養400min
- 以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- 產物以LC/MS檢測(注入50μl/孔；以2.5倍超充20μl樣品環)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
[實施例36]
以LC/MS監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監 測(MRM方法)來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：Evotec之如文獻中所述以分離粒線體由小鼠(4-6周齡)肝臟製備的KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液 (最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
- 在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
- 測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
- 陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中[最終測定濃度=5μM]+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
- 陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
- 在室溫培養40分鐘
- 以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- 產物以LC/MS檢測(注入20μl/孔；以2倍超充10μl樣品環)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
[實施例37]
使用與本案所述類似的操作測定以下化合物的活性。
已顯示和描述若干具體例，但可對這些具體例進行各種修飾和置換而不背離本發明主旨和範圍。例如，出於構建申請專利範圍之目的，本案所請範圍並非意圖被理解為比其字面文字更窄，故說明書的例示性具體例非意圖解釋為所請之範圍。因此，應理解本發明係說明性地描述，但並非限制請求的範圍。

Claims (33)

  1. 一種選自式I化合物之至少一化學實體， 其醫藥上可接受之鹽及其前藥，其中：R1選自經任意取代的芳基和經任意取代的雜芳基；R2選自氰基、經任意取代的雜芳基和經任意取代的雜環烷基；R3選自氫和經任意取代的低級烷基；及R4選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、羥基、經任意取代的低級烷氧基和經任意取代的胺基；或R1和R4與插入原子一起形成下式之二環： 其可經任意取代，其中m為0或1且n為0或1，限制條件為m和n中至少一個為1，限制條件是 1)當R2為4-甲基唑-2-基、R3為甲基且R4為氫時，R1不是3,4-二氯苯基；及2)當R3和R4為氫時，R1不是5-氯吡啶-3-基、3,5-二氯苯 基或，其中R21為鹵素且R22為氫、鹵素、三氟甲氧基、甲基或異丙氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其係經一個、兩個或三個選自以下的基團任意取代：雜芳基、雜環烷基、環烷基、經任意取代的環烷氧基、經任意取代的胺基、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基、及羥基。
  3. 如申請專利範圍第2項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其係經一個、兩個或三個選自以下的基團任意取代：雜芳基、雜環烷基、環烷基、經低級烷基、低級烷氧基或經鹵素取代的低級烷基任意取代的環烷氧基、經任意取代的胺基、鹵素、經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基任意取代的低級烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、低級烷氧基及羥基。
  4. 如申請專利範圍第3項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其係經一個、兩個或三個選自以下的基團任意取代：呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、1H-咪唑-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基、經低級烷基任意取代的氧雜環丁烷-3-基、 鹵素、低級烷基、經低級烷基、低級烷氧基或經鹵素取代的低級烷基任意取代的環丙基、經任意取代的胺基、經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環烷基任意取代的低級烷基、三氟甲氧基、經低級烷基、低級烷氧基或經鹵素取代的低級烷基任意取代的環丙氧基、及三氟甲基。
  5. 如申請專利範圍第4項之至少一化學實體，其中，R1選自3-氯-4-環丙氧基苯基、4-第三丁基-3-氯苯基、3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基、3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基、3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-氯-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基、3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基、3-氯-4-環丙基苯基、3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基、3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基、3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基、3-氯-4-(環丙基胺基)苯基、3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基、4-(氮雜環丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-異丙氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基及3,5-二氯苯基。
  6. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其係經一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、經任意取代的胺基、經任意取代的雜環烷基、經任意取代的雜芳基、及羥基之基團任意取代。
  7. 如申請專利範圍第6項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其係經一個、兩個或三個選自鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基、及羥基之基團任意取代。
  8. 如申請專利範圍第7項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其係經一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基及羥基之基團任意取代。
  9. 如申請專利範圍第8項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其係經一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基及三氟甲基之基團任意取代。
  10. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R1選自1H-苯并[d]咪唑-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基、2H-1,3-苯并二唑-5-基、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并唑-5-基、1,3-苯并唑-6-基、1,3-苯并噻唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲哚-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹啉-6-基、喹啉-6-基、2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基、5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基及2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基，上述基團各自經一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基及環烷基之基團任意取代。
  11. 如申請專利範圍第10項之至少一化學實體，其中，R1 選自7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基、8-氯喹啉-6-基、5-氯喹唑啉-7-基、8-氯喹唑啉-6-基、8-氯喹啉-6-基、喹啉-6-基、7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-環丙基-1H-吲唑-5-基、7-氯-1H-吲哚-5-基、1-環丙基-1H-吲哚-5-基、7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基、7-氯-2,1,3-苯并二唑-5-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、4-氯-1,3-苯并唑-6-基、7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基、7-氯-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基、7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、7-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基、7-氯-1,3-苯并噻唑-5-基、7-氯-1,3-苯并唑-5-基及7-氯-1-苯并呋喃-5-基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之至少一化學實體，其中，R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、唑-2-基、吡啶-2-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、哌-4-基、哌 -2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基及1H-咪唑-1-基，其係各自經任意取代。
  13. 如申請專利範圍第12項之至少一化學實體，其中，R2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-1-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、唑-2-基、吡啶-2-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、哌-4-基、哌-2-酮-4-基、吡唑-1-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基及1H-咪唑-1-基，其係各自經一個或兩個選自羧基、胺基羰基、經任意取代的胺基、側氧、低級烷基、三氟甲基、鹵素及雜環烷基之基團任意取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之至少一化學實體，其中，R2選自經羧基任意取代的吡咯烷-1-基、經羧基任意取代的吡咯烷-4-基、噻唑-2-基、1H-吡唑-3-基、3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]二唑-3-基、[1,2,4]二唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H- 四唑-5-基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]二唑-5-硫酮-3-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基、唑-2-基、4-甲基-唑-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、四唑-1-基、苯并唑-2-基、咪唑-1-基、經羧基任意取代的哌-4-基、哌-2-酮-4-基、吡唑-1-基、2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基、1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、1,2-二甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2-胺基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基、2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基、5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-2-基及4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之至少一化學實體，其中，R4選自氫、甲基、氟、甲氧基、甲氧基甲基、羥基及胺基。
  16. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為氫。
  17. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4 為甲基。
  18. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為氟。
  19. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為甲氧基甲基。
  20. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為甲氧基。
  21. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為羥基。
  22. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R4為胺基。
  23. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R1及R4與插入原子一起形成下式之二環： 其中m為0且n為1，且其中該環係經一個或兩個獨立選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基及經任意取代的低級環烷氧基之基團任意取代。
  24. 如申請專利範圍第1項之至少一化學實體，其中，R1及R4與插入原子一起形成下式之二環： 其中m為1且n為0，且其中該環係經一個或兩個獨立選自氫、鹵素、經任意取代的低級烷基、經任意取代的低級烷氧基及經任意取代的低級環烷氧基之基團任意取代。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項之至少一化學實體，其中，R3為氫。
  26. 一種化學實體，選自：4-(6-(3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸，4-(3,4-二氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)嘧啶，4-(6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基)哌-2-羧酸，(R)-1-(6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸，(S)-1-(6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸，1-(6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-羧酸，2-(6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基)唑，1-(6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基)哌-2-羧酸，5-(6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-6-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四 唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙基甲基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙基甲基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙基硫基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙基硫基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙基亞磺醯基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙基亞磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫 -1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，{2-氯-4-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯基}(環丙基)甲醇，3-{6-[3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙基羰基苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙基羰基苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙基苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙基苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[4-(氮雜環丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[4-(氮雜環丙烷-1-基甲基)-3-氯苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，({2-氯-4-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯基}甲基)二甲基胺， 3-(6-{3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(7-氯-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1,3-苯并唑，3-[6-(7-氯-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1,3-苯并噻唑，3-[6-(7-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-1,3-苯并二唑，3-[6-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，2-氯-N-環丙基-4-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]苯胺，3-{6-[3-氯-4-(環丙基胺基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，2-氯-N-環丙基-N-甲基-4-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶 -4-基]苯胺，3-(6-{3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-2-甲基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1,3-苯并唑，3-[6-(7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮，7-氯-5-[6-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-4-基]-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮，7-氯-3-甲基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮，7-氯-3-甲基-5-[6-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)嘧 啶-4-基]-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮，7-氯-2-環丙基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1,3-苯并唑，3-[6-(7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-{8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-(6-{8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-氯-6-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1,3-苯并唑，3-[6-(4-氯-1,3-苯并唑-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，6-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉，3-[6-(喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-(6-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，1-環丙基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚，3-[6-(1-環丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4- 二唑-5-酮，1-環丙基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲唑，3-[6-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，5-氯-7-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉，3-[6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-氯-6-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-2,1,3-苯并二唑，3-[6-(7-氯-2,1,3-苯并二唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚，3-[6-(7-氯-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-1-甲基-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-吲唑，3-[6-(7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，8-氯-6-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉，3-[6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，8-氯-6-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹唑啉，3-[6-(8-氯喹唑啉-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，5-氯-7-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹唑啉，3-[6-(5-氯喹唑啉-7-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，5-氯-7-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]喹啉，3-[6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，7-氯-5-[6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-4-基]-1H-1,3-苯并 二唑，3-[6-(7-氯-1H-1,3-苯并二唑-5-基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-{3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-(6-{3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}嘧啶-4-基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫 -1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-[3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-{6-[3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(4-第三丁基-3-氯苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(4-第三丁基-3-氯苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-甲基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-氟嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，5-{7-氯-8-環丙氧基-6H-異色烯并[4,3-d]嘧啶-4-基}-2H-1,2,3,4-四唑，3-{7-氯-8-環丙氧基-6H-異色烯并[4,3-d]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-5-胺，3-[5-胺基-6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3,4-二氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶， 3-[6-(3,4-二氯苯基)-5-氟嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-5-甲氧基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3,4-二氯苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，5-{7,8-二氯-6H-異色烯并[4,3-d]嘧啶-4-基}-2H-1,2,3,4-四唑，3-{7,8-二氯-6H-異色烯并[4,3-d]嘧啶-4-基}-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-5-胺，3-[5-胺基-6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶，3-[6-(3,4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-5-醇，3-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-羥基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，4-(3,4-二氯苯基)-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)嘧啶-5-醇，及 3-[6-(3,4-二氯苯基)-5-羥基嘧啶-4-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮，及其醫藥上可接受之鹽及其前藥。
  27. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至26項中任一項之至少一化學實體及至少一醫藥上可接受之賦形劑。
  28. 一種為需要治療之個體治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙之方法，該方法包括向個體投予治療有效量的申請專利範圍第1至26項中任一項之至少一化學實體。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中，至少一化學實體係與犬尿胺酸-3-單氧化酶結合。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中，上述病症或障礙涉及神經變性病理。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中，上述神經變性病理係選自亨汀頓舞蹈症、阿茲海默症、帕金森病、橄欖體腦橋小腦萎縮、非阿茲海默症癡呆、多發梗塞性癡呆、腦肌萎縮性側索硬化、腦缺血、腦缺氧、脊髓或頭部創傷及癲癇。
  32. 一種包裝醫藥組成物，包含申請專利範圍第27項之至少一醫藥組成物及使用該組成物對患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙的個體進行治療的說明書。
  33. 如申請專利範圍第32項之包裝醫藥組成物，其中，上述病症或障礙為亨汀頓舞蹈症。
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