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TW201317256A - 用於治療神經退化性疾病之化合物，其合成及其中間體 - Google Patents

用於治療神經退化性疾病之化合物，其合成及其中間體 Download PDF

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TW201317256A
TW201317256A TW101132585A TW101132585A TW201317256A TW 201317256 A TW201317256 A TW 201317256A TW 101132585 A TW101132585 A TW 101132585A TW 101132585 A TW101132585 A TW 101132585A TW 201317256 A TW201317256 A TW 201317256A
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TW
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nitrogen
oxygen
sulfur
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optionally substituted
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Application number
TW101132585A
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Brian Scott Bronk
Wesley Francis Austin
Steffen Phillip Creaser
Nathan Oliver Fuller
Jed Lee Hubbs
Rui-Chao Shen
Original Assignee
Satori Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

本發明提供製造式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法：□其中R1、R2及L係如本文中定義及描述。

Description

用於治療神經退化性疾病之化合物，其合成及其中間體
本發明係關於一種合成可用於治療神經退化性疾病之化合物、其衍生物之方法，及其中間物。
本申請案主張2011年9月7日申請之美國臨時申請案序號61/532,051之優先權，該案之公開內容係以引用其全文之方式併入本文。
長型類澱粉β-肽，特定言之，Aβ(1-42)在阿茲海默氏病中之核心作用已透過各種不同的組織病理學、遺傳學及生物化學研究建立。參見Selkoe,DJ,Physiol,Rev.2001，81：741-766，Alzheimer's disease：genes,proteins,and therapy及Younkin SG,J.Physiol.Paris.1998,92：289-92，The role of A beta 42 in Alzheimer's disease。具體言之，已發現，在大腦中沈積之Aβ(1-42)係所有阿茲海默氏病形式之早期及共通之特徵。實際上，此係於可診斷出阿茲海默氏病之前及於A-β較短主形式Aβ(1-40)沈積之前發生。參見Parvathy S，等人，Arch.Neurol.2001,58：2025-32,Correlation between Abetax-40-,Abetax-42-,and Abetax-43-cantaining amyloid plaques and cognitive decline。Aβ(1-42)與疾病病源學之進一步關係來自在與早發家族型阿茲海默氏病有關之早衰蛋白(γ-分泌酶)基因突變中一致觀察到之Aβ(1-42)濃度增加之結果。參見Ishii K等人，Neurosci,Lett.1997,228：17-20，Increased A beta 42(43)- plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation(H163R)in the PS-1 gene。類澱粉前驅蛋白APP之其他突變會增加總Aβ，及於某些情況中單獨增加Aβ(1-42)。參見Kosaka T等人，Neurology,48：741-5，The beta APP717 Alzheimer mutation increases the percentage of plasma amyloid-beta protein ending at A beta42(43)。雖然各種APP突變可能影響沈積Aβ之類型、量及位置，然而已發現沈積於大腦薄壁組織中之主要及初始類型係長型Aβ(Mann)。參見Mann DM等人，Am.J.Pathol.1996，148：1257-66，「Predominant deposition of amyloid-beta 42(43)in plaques in cases of Alzheimer's disease and hereditary cerebral hemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor protein gene」。
於Aβ之早期沈積中，當大部分沈積蛋白質係呈無定型或擴散斑塊型時，實質上所有Aβ係呈長型。參見Gravina SA等人，J.Biol.Chem.,270：7013-6，Amyloid beta protein(A beta)in Alzheimer's disease brain.Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42(43)；Iwatsubo T,等人，Am.J.Pathol.1996,149：1823-30,Full-length amyloid-beta(1-42(43))and amino-terminally modified and truncated amyloid-beta 42(43)deposit in diffuse plaques；及Roher AE，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.1993, 90：10836-40,beta-Amyloid-(1-42)is a major component of cerebrovascular amyloid deposits：implications for the pathology of Alzheimer disease。此等Aβ(1-42)之初始沈積隨後可導致長型及短型之Aβ進一步沈積。參見Tamaoka A等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,205：834-42,Biochemical evidence for the long-tail form(A beta 1-42/43)of amyloid beta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer's disease。
於表現Aβ之轉殖基因動物中，沈積係與Aβ(1-42)濃度升高有關，且沈積圖案類似於在發生Aβ(1-42)早期沈積，接著Aβ(1-40)沈積之人類疾病中所觀察到之圖案。參見Rockenstein E，等人，J.Neurosci.Res.2001,66：573-82,Early formation of mature amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenic model depends on levels of Abeta(1-42)；及Terai K，等人，Neuroscience 2001,104：299-310,beta-Amyloid deposits in transgenic mice expressing human beta-amyloid precursor protein have the same characteristics as those in Alzheimer's disease。在中年唐氏(Down's)癥候群病患中亦發現類似的沈積圖案及時間，其中Aβ表現增強及沈積加速。參見Iwatsubo T.，等人，Ann.Neurol.1995,37：294-9,Amyloid beta protein(A beta)deposition：A beta 42(43)precedes A beta 40 in Down syndrome。
因此，選擇性降低Aβ(1-42)已成為針對疾病之策略，來 降低所有Aβ形式形成類澱粉質之風險，減慢或終止新Aβ沈積形成，抑制Aβ之可溶性毒性寡聚物之形成，及藉此減慢或終止神經退化之惡化。
如本文中所描述，本發明提供製備可用作類澱粉β製造之調節劑之化合物之方法。此等化合物可用於治療或減輕神經退化性疾病之嚴重性。本發明亦提供可用於進行此等合成方法之中間物。
於特定實施例中，本發明提供製備如以下所描述之式II化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、 視需要經取代之C1-6雜脂族基團、或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R。
定義
本發明之化合物包括彼等如上文一般描述者，並藉由實施例、子實施例及本文中所揭示之物質進一步說明。如本文中所使用，除非另外說明，否則適用以下定義。就本發明之目的而言，化學元素係依照元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版確定。此外， 有機化學之基本原理描述於「Organic Chemistry」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，5th Ed.,：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，該等文獻之全文係以引用之方式併入本文。
如本文中所描述，本發明之化合物可視需要經一或多個取代基(如上文一般說明，或由本發明之具體類別、子類及物質例舉者)取代。將瞭解，用語「視需要經取代」可與用語「經取代或未經取代」交換使用。一般而言，術語「經取代」，不論是否以術語「視需要」前綴，係指在指定結構中之氫自由基被指定取代自由基置換。除非另外說明，否則視需要經取代之基團可在該基團之各可取代位置上具有一個取代基，且當於任何指定結構中一個以上位置可被選自指定群之一個以上取代基取代時，在各位置中之取代基可相同或不同。本發明設想之取代基組合較佳係彼等形成穩定或化學可行化合物者。
如本文中所使用，術語「穩定」係指當經過其等製造、偵測及較佳經過其等回收、純化條件，及用於本文中所揭示之目的中之一或多者時，不會實質變化之化合物。於某些實施例中，穩定化合物或化學可行化合物係當維持在40℃或更低溫度下，於不存在水或其他化學反應性條件下，持續至少一週而無實質變化者。
如本文中所使用，術語「脂族」或「脂族基團」意指直鏈(即，無分支化)或分支化、經取代或未經取代之完全飽 和或含有一或多個不飽和單元之烴鏈，或單環烴或雙環烴，其係完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不屬於芳族(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其與其餘分子部分具有一個連接點。除非另外說明，否則脂族基團含有1至20個脂族碳原子。於某些實施例中，脂族基團含有1至6個脂族碳原子。於其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。於某些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指單環C3至C8烴或雙環C8至C12烴，其係完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不屬於芳族，其與其餘分子部分具有一個連接點，其中於該雙環系中之任何個別環具有3至7個員原子。示例性單環烴包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基及類似者。合適脂族基團包含，但不限於，直鏈或分支化，經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。於其他實施例中，脂族基團可能有兩個偕位氫原子被側氧基(二價羰基氧原子=O)或成環取代基(如-O-(直鏈或分支化伸烷基或伸烷基)-O-)置換，形成縮醛或縮酮。
於特定實施例中，示例性脂族基團包括，但不限於，乙炔基、2-丙炔基、1-丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基、乙烯基(乙烯基)、烯丙基、異丙烯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、第三戊基、環戊基、己基、異己基、第二己基、環己基、2-甲基戊基、第 三己基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基及2,3-二甲基丁-2-基。
如本文中所使用，術語「亞烷基」係指由烷透過移除同一碳原子上之兩個氫原子而形成之二價基團，其游離價係雙鍵之一部分。藉由非限制性實例之方式，亞烷基可呈式=C(Rq)2、=CHRq或=CH2，其中Rq表示除氫以外之任何合適取代基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」意指可藉由一或多個鹵原子取代之烷基、烯基及烷氧基。術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。此等「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」基團可具有兩個或更多個鹵基取代基，其等可能係相同或不同之鹵素且可能在或不在同一碳原子上。實例包括氯甲基、全碘甲基、3,3-二氯丙基、1,3-二氟丁基、三氟甲基及1-溴-2-氯丙基。
如本文中所使用之術語「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環狀」意指非芳族、單環、雙環或三環系，其中一或多個環組員係獨立選擇之雜原子。於某些實施例中，「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環狀」基團具有三至十四個環組員，其中一或多個環組員係獨立地選自氧、硫、氮或磷之雜原子，及於環系中之各個環含有3至7個環組員。
雜環狀環可於任何雜原子或碳原子上連接至其側基，獲得穩定結構，及當指定時，任一環原子均可視需要經取代。此等飽和或部分不飽和雜環自由基之實例包括，但不 限於，四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、二氮雜環庚烯基、氧氮雜環庚烯基、硫氮雜環庚烯基、嗎啉基及奎寧環基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如：在N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文中所使用之術語「不飽和」意指具有一或多個不飽和單元之部分基團。
如本文中所使用，術語「部分不飽和」係指包含至少一個雙鍵或參鍵之環部分基團。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但無意包括如本文中所定義之芳基或雜芳基部分基團。
如本文中所使用之術語「烷氧基」或「硫代烷基」係指經由氧(就烷氧基而言)或硫(就硫代烷基而言)原子連接至主碳鏈之如上定義之烷基。
單獨使用或作為較大部分基團中之一部分(如：在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧烷基」中)之術語「芳基」係指具有共五至十四個環組員之單環、雙環及三環系，其中於環系中之一或多個環係芳族環及其中於環系中之各個環含有3至7個環組員。術語「芳基」可與術語「芳環」交 換使用。術語「芳基」亦係指如下文所定義之雜芳基環系。於本發明之特定實施例中，「芳基」係指芳族環系，包括苯基、聯苯基、萘基、蒽基及類似者，其等可具有一或多個取代基。當於本文中使用時，在術語「芳基」之範圍內亦包括其中芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，如茚滿基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及類似者。
單獨使用或作為較大部分基團中之一部分(如：在「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」中)之術語「雜芳基」係指具有共五至十四個環組員之單環、雙環及三環系，其中於環系中之一或多個環係芳族環，於環系中之一或多個環含有一或多個雜原子，及其中於環系中之各個環含有3至7個環組員。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」或術語「雜芳族」交換使用。雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。
如本文中所使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團。示例性雜芳基環包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪 基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。
如本文中所描述，本發明之化合物可含有「視需要經取代」之部分基團。一般而言，術語「經取代」，不論是否以術語「視需要」前綴，均意指指定部分基團之一或多個氫被合適取代基置換。除非另外說明，否則「視需要經取代」之基團可在該基團之各可取代位置上具有合適取代基，及當在任何指定結構之一個以上位置被一個以上選自指定群之取代基取代時，在各位置上之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳係形成彼等穩定或化學可行化合物者。如本文中所使用之術語「穩定」係指當經過其等製造、偵測，及於特定實施例中，經過其等回收、純化條件，及用於本文中所揭示之一或多種目的時沒有實質變化之化合物。
於「視需要經取代」之基團之可取代碳原子上之合適單價取代基獨立地係鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經Ro取代；-CH=CHPh，其可經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo； -(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo,SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或分支化伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或支化伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定義般經取代及獨立地係氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6員雜芳基環)，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管如上述定義，兩個獨立出現之Ro與其等中間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單或雙環，其可如下文所定義般經取代。
於Ro(或透過將兩個獨立出現之Ro與其等中間原子組合一起而形成之環)上之合適單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2、-O(鹵R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2 SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支化伸烷基)C(O)OR˙、或-SSR˙，其中各R˙係未經取代或當以「鹵基」前綴時係僅經一或多個鹵素取代，及獨立地係選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。於Ro之飽和碳原子上之合適二價取代基包括=O及=S。
於「視需要經取代」之基團之飽和碳原子上之合適二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-、及=C(R*)2，其中各獨立出現之R*係選自氫、如以下定義般經取代之C1-6脂族，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。鍵結至「視需要經取代」之基團之鄰位可取代碳原子之合適二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如以下定義般經取代之C1-6脂族或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
於R*之脂族基團上之合適取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中各R˙係未經取代或當以「鹵」前綴時係僅經一或多個鹵素取代， 且獨立地係C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
於「視需要經取代」之基團之可取代氮上之合適取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2、或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立地係氫、可如下定義般經取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管如上述定義，兩個獨立出現之R†與其等中間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代3至12員飽和、部分不飽和或芳基單-或雙環。
於R†之脂族基團上之合適取代基獨立地係鹵素、-R˙、-(鹵R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中各R˙係未經取代或當以「鹵」前綴時係僅經一或多個鹵素取代，及獨立地係C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
除非另外說明，否則本文中所描述之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如，各非對稱中心之R及S組態，(Z)及(E)雙鍵異構體，及(Z)及(E)構形異構體。因 此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物均屬於本發明之範圍內。
除非另外說明，否則本發明之所有互變異構形式係於本發明之範圍內。
此外，除非另外說明，否則本文中所描述之結構意欲包括僅由於存在一或多個同位素富集原子而不同之化合物。例如，具有本發明結構但改由氘或氘置換氫，或由11C-或13C-或14C-富集碳置換碳之化合物係於本發明之範圍內。此等化合物可用作例如生物學檢測法中之分析工具或探針。
基本方法
本發明之化合物基本上可藉由為熟習類似化合物技藝者已知之合成及/或半合成方法及藉由在本文實例中詳細描述之方法製備或單離。本發明之方法及中間物可用於製備在例如2011年3月3日以Bronk等人名義申請之美國專利申請案序號13/040,166中所描述之化合物，該案之全文係以引用之方式併入本文。
於以下敘述特定保護基、離去基或轉化條件之反應圖中，熟悉本技藝一般技術者將瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦適宜且涵蓋在內。此等基團及轉化法詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March,5th Edition,John Wiley & Sons,2001、Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,2nd Edition,John Wiley & Sons,1999及Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中，該等文獻之各自全文係以引用之方式併入本文。
如本文中所使用，用語「氧保護基」包括，例如，羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基係於本技藝中熟知及包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中之彼等基團，該案全文係以引用之方式併入本文。合適羥基保護基之實例包括，但不限於，酯、烯丙醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧烷基醚。此等酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。具體實例包括甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫代)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苄基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苄基碳酸酯。此等矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苄基、對甲氧基苄基、 3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、第三丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧烷基醚包括縮醛，如甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫吡喃基醚。芳烷基醚之實例包括苄基、對甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基及2-及4-吡啶甲基醚。
胺基保護基係本技藝熟知及包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中，該案全文係以引用之方式併入本文。合適胺基保護基包括，但不限於，芳烷基胺、胺基甲酸酯、環醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及類似者。此等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、酞醯亞胺、苄基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯基乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及類似者。於特定實施例中，R10部分基團之胺基保護基係酞醯亞胺基。於其他實施例中，R10部分基團之胺基保護基係第三丁氧基羰基(BOC)。於特定實施例中，胺基保護基係碸基(SO2R)。
於以下反應圖中之R、R1、R2、L、PG1、PG2及PG4中之各者係如本文之類別及子類中所定義及描述。
自生物基質之材料單離法
用於本發明方法中之特定化合物係自黑升麻根(亦稱為升麻(cimicifuga racemosa)或美類葉升麻(actaea racemosa))單離。黑升麻根之市售提取液、粉末及膠囊可用於治療各種不同的更年期及婦科疾病。然而，已出乎意料地發現，存在於黑升麻根中之特定化合物可用於調節及/或抑制類澱粉-β肽產生。特定言之，已自黑升麻根單離出特定化合物並加以確定，其中此等化合物可用作用於調節及/或抑制類澱粉-β肽產生，及特定言之，類澱粉-β肽(1-42)產生之化合物之合成前驅物途徑。此等化合物可經單離及以實質上不含一般存在於根中的其他化合物之形式使用。
於某些實施例中，本發明用於製備式II之化合物之方法使用存在於黑升麻及相關升麻屬(包括來自此等植物之根部及根莖或地上部分)之提取液中之化合物。本技藝一般技術者將瞭解，合成前驅物可自一或多種升麻屬獲得，包括，但不限於，美類葉升麻(Cimicifuga racemosa)、興安升麻(Cimicifuga dahurica)、升麻(Cimicifuga foetida)、(Cimicifuga heracleifolia)、日本升麻(Cimicifuga japonica)、小升麻(Cimicifuga acerina)、升麻(Cimicifuga acerima)、單穗升麻(Cimicifuga simplex)、及升麻(Cimicifuga elata)、升麻(Cimicifuga calthaefolia)、升麻(Cimicifuga frigida)、升麻(Cimicifuga laciniata)、升麻(Cimicifuga mairei)、升麻(Cimicifuga rubifolia)、美洲升麻(Cimicifuga americana)、三葉升麻(Cimicifuga biternata)、及兩裂升麻(Cimicifuga bifida)或其各種不同品 種。此可藉由單離化合物或化合物之提取溶離份或混合物之化學或生物轉化法進行。化學轉化法可以(但不限於)操控溫度、pH及/或利用各種溶劑處理。生物轉化法可以(但不限於)利用植物組織、植物組織提取液、其他微生物或來自任何生物之單離酶處理單離之化合物或化合物之提取溶離份或混合物。
於某些實施例中，係自生物基質提取前驅化合物，以產生式A之化合物，如以下反應圖I所描述。
如本文中所使用之術語「生物基質」係指如上文中所描述之升麻屬植物之根、根莖及/或地上部分。
於某些實施例中，自生物基質獲得式A之化合物之製程包括前處理該生物基質之步驟。於某些實施例中，預處理步驟包括乾燥步驟。於特定實施例中，乾燥步驟包括利用一或多個合適方法以產生具有所需乾燥程度之生物基質。例如，於某些實施例中，該生物基質係利用真空乾燥。於某些實施例中，生物基質係利用熱乾燥。於某些實施例中，生物基質係利用噴霧乾燥器或轉鼓乾燥器乾燥。於某些實施例中，生物基質係利用以上兩種或更多種方法乾燥。
於某些實施例中，預處理步驟包括研磨步驟。於某些實施例中，研磨步驟包括讓生物基質樣品通過切割機或研磨機持續一段合適時間，以產生具有所需粒徑之生物基質。於某些實施例中，先乾燥生物基質然後研磨至合適粒徑。
於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.2 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.3 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.4 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.5 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.6 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.7 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.8 mm3至約1.0 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.9 mm3至約1.0 mm3。
於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.9 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.8 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.7 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.6 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.5 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.4 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.3 mm3。於某些實施例中，合適粒徑係介於約0.1 mm3至約0.2 mm3。
於某些實施例中，生物基質係經過乾燥及研磨，然後提 取。如本文中所使用之術語「提取」係指獲得式A之化合物之基本製程，其包括步驟：在合適條件下，將生物基質曝露於一或多種合適溶劑持續一段合適時間，以自生物基質提取式A之化合物。於某些實施例中，提取法包括攪拌及加熱由生物基質與一或多種合適溶劑組成之漿液。於特定實施例中，該一或多種合適溶劑包括一或多種醇，及視需要包含水。合適醇包括，但不限於，甲醇、乙醇、異丙醇及類似者。於特定實施例中，醇係甲醇。於特定實施例中，醇係乙醇。於某些實施例中，該漿液係經加熱至約25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃及70℃之溫度。於某些實施例中，升高之溫度為超過約70℃之溫度。於特定實施例中，該漿液係經加熱至約50℃。於特定實施例中，將該漿液維持於環境溫度下。
於某些實施例中，生物基質係於合適條件下曝露於一或多種合適溶劑長達約0.1小時至約48小時之時間。於某些實施例中，該時間量係介於約0.1小時至約36小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約0.1小時至約24小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約0.5小時至約24小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約1小時至約24小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約2小時至約24小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約2小時至約22小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約2小時至約20小時之間。於某些實施例中，該時間量係介於約2小時約4小時之間。於某些實施例中，該時間 量係介於約20小時至約24小時之間。於某些實施例中，該時間量為約2小時。於某些實施例中，該時間量為約22小時。
於某些實施例中，在將生物基質漿液加熱及/或攪拌合適時間後，將該漿液過濾通過例如矽藻土(Celite)，及濃縮成粗提取液。於特定實施例中，粗提取液係藉由鹽水溶液，如例如5% KCl水溶液進一步處理，及冷卻至約2℃至約10℃之溫度。用於鹽水溶液中之其他示例性鹽類包括，但不限於，(NH4)SO4、K2SO4、NaCl等。於某些實施例中，該鹽水溶液具有約1%至約50%之濃度。於某些實施例中，該鹽水溶液具有約3%至約30%之濃度。於某些實施例中，該鹽水溶液具有約5%至約10%之濃度。於某些實施例中，該鹽水溶液具有約10%至約20%之濃度。於某些實施例中，該鹽水溶液具有約20%至約30%之濃度。於特定實施例中，該粗提取液係經冷卻至約2℃至約6℃之溫度。於某些實施例中，該粗提取液係經冷卻達約1、2、3、4或5小時。於特定實施例中，該粗提取液係經冷卻達約2小時。於某些實施例中，該粗提取液係經冷卻達多於約5小時。於某些實施例中，該粗提取液係經冷卻達約5小時至約10小時。於特定實施例中，該粗提取液係經冷卻達約10小時至約15小時。於特定實施例中，該粗提取液係經冷卻達約15小時至約20小時。於特定實施例中，該粗提取液係經冷卻達約20小時至約25小時。於某些實施例中，在將粗提取液冷卻適當時間之後，將該漿液離心，及收集所獲得 之固體，及利用本技藝已知之任何一或多種方法乾燥。
於其他實施例中，將粗提取液分配在水與諸如DCM之有機溶劑之間，及隨後移出有機部份，濃縮，將溶液通過矽膠過濾，及隨後乾燥至乾，提供具有約3至15%純度之化合物A。
於某些實施例中，步驟S-1提供具有約3至15%純度之化合物A。
於某些實施例中，本發明提供一種獲得式A之化合物之方法。於特定實施例中，本發明提供一種自生物基質獲得式A之化合物之方法，其包括使生物基質與一或多種合適溶劑於合適條件下接觸一段合適時間之步驟，以獲得式A之化合物。
製備式II之化合物之基本方法
於某些實施例中，化合物A係用作式II之化合物合成法中之起始材料，如以下反應圖II中所顯示。
如反應圖II之步驟S-2中所顯示，式A之羥基部分基團係利用合適酸處理，以產生羰基化合物B，其於步驟S-3中，可在多元醇部分基團處經氧化裂解，以產生二醛C。於特定實施例中，合適酸係路易士(Lewis)酸或質子酸。於特定實施例中，合適酸係路易士酸。利用二醛C之本發明化合物之示例性合成法將提供於本文實例化章節中。
於某些實施例中，步驟S-4中之二醛C之還原胺化法提供嗎啉D，如以下反應圖III中所顯示。於步驟S-5中，在S-2中所生成之嗎啉D之羰基係經還原成對應羥基，產生醇E，其隨後於步驟S-6中藉由合適氧保護基保護，產生F。F之乙酸根部分基團隨後於步驟S-7中經去乙醯基化，產生對應游離醇G。隨後在步驟S-8中修飾式G之新近去乙醯基化醇，然後脫除保護基，及進一步衍化，提供式II之化合物。
於某些實施例中，二醛C在步驟S-4中之還原胺化法提供嗎啉D-i，如以下反應圖IV中所顯示。於步驟S-5中，在S-2中產生之嗎啉D-i之羰基經還原為對應羥基，產生醇E-i，隨後在步驟S-6中藉由合適氧保護基加以保護，產生F-i。 隨後在步驟S-7中由F-i之乙酸根部分基團進行去乙醯化，產生對應游離醇G-i。隨後在步驟S-8中修飾新近去乙醯化醇G-i，產生H-i，隨後脫除保護基，產生式I之化合物。
熟練本技藝者將瞭解各種不同的式II之化合物可由式I 利用本技藝中已知的一或多種方法，在式I之嗎啉環中之氮原子進行修飾而製得。此類反應實例包括，但不限於，烷基化反應、醯化反應、交叉偶合反應，等。
於某些實施例中，式II之化合物係由I依據以下反應圖V中出示之單一步驟製備。
於某些實施例中，式II之化合物係自式I之化合物，經由以下反應圖VI中所出示之多個步驟製備。
於某些實施例中，於步驟S-4中之二醛C之還原胺化法產生嗎啉D-ii，如以下反應圖VII中所顯示。於步驟S-5中，嗎啉D-ii之羰基經還原為對應羥基，產生醇E-ii。在步驟S-6中脫除乙醯基之保護基，無需保護步驟S-5中所產生之羥基，接著在步驟S-7中進行氧修飾，產生式II之化合物。
合成步驟敘述
如以上步驟S-2中所顯示，在合適條件下將化合物A曝露於酸，產生羰基化合物B。於某些實施例中，酸係路易士酸(例如，ZrCl4)。於某些實施例中，在氯化溶劑中，如氯 仿或二氯甲烷中進行反應。於特定實施例中，將化合物A溶於二氯甲烷中，且隨時間逐份添加一定量之路易士酸(或其溶液)。於某些實施例中，路易士酸係分三份歷時1、2或3小時添加。於特定實施例中，路易士酸係分三份歷時1小時添加，及於環境溫度下進行反應。於某些實施例中，環境溫度係20℃。
於特定實施例中，S-1之反應係於鹼存在下進行。於某些實施例中，S-1係於胺鹼(如三乙胺)存在下進行。
於某些實施例中，將粗化合物A用於步驟S-2，不再進一步純化。於某些實施例中，在步驟S-2之前先處理粗化合物A。例如，於特定實施例中，將化合物A溶於極性非質子溶劑(例如DMSO)中，及通過固體相(例如，矽藻土)過濾。於某些實施例中，在步驟S-2之前，利用層析(例如，逆相層析)進一步純化經過濾之化合物A。此類方法實例描述於本文之實例章節。於某些實施例中，純化法提供約50、60、70或80%純度之化合物A。
如以上步驟S-3中所顯示，多元醇化合物B在曝露於合適氧化劑時，經過氧化裂解產生二醛C。於某些實施例中，合適氧化劑係高價碘化物。於特定實施例中，氧化劑係過碘酸鈉且溶劑係有機溶劑與水性溶劑之混合物。於某些實施例中，有機溶劑係醚性溶劑，如四氫呋喃或二烷基醚。於某些實施例中，溶劑混合物包含醚性溶劑與水，體積比為5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：3、1：4或1：5。於特定實施例中，溶劑混合物包含THF及水，體積比為3：1。於某些實 施例中，用於裂解多元醇之合適條件包括將反應加熱一段合適時間，直至TLC分析顯示反應完成。於某些實施例中，反應係於環境溫度下進行。於某些實施例中，將反應加熱至約30℃、35℃、40℃、45℃、55℃、60℃、65℃或70℃。於特定實施例中，將反應加熱至約50℃。於某些實施例中，將反應加熱約10小時至約20小時。於特定實施例中，將反應加熱約15至17小時。
如以上步驟S-4中所顯示，二醛C於合適胺鹽存在下進行還原胺化，產生式D之化合物(參見以上反應圖II)或D-i(參見以上反應圖III)。熟練本技藝者將瞭解，該反應產物之結構係由所選擇之胺鹽試劑之結構決定。例如，於某些實施例中，胺鹽係如以下顯示之通式：PG1-L-NH3 +Cl-其中L係如本文中所定義及描述，且不為價鍵，PG1係任何合適保護基，及步驟S-4之產物係式D之化合物。於某些實施例中，如通式PG1-NH3 +Cl-之胺鹽及步驟S-4之產物係式D-i之化合物。於某些實施例中，PG1係Boc或苄基保護基，及該化合物係式D-i。於特定實施例中，PG1係BOC保護基，L不為價鍵，且還原胺化法形成式D之化合物。
於某些實施例中，步驟S-4之胺鹽係自市面購置。於某些實施例中，步驟S-4之胺鹽係在即將進行還原胺化反應之前才製備。例如，於特定實施例中，胺鹽係藉由將胺溶於合適溶劑及將該溶劑添加至所需酸之水溶液(例如，HCl 水溶液)而產生，在移除溶劑混合物之後，其提供用於還原胺化法中之對應胺HCl鹽。於特定實施例中，用於生成胺鹽之合適溶劑係醇性溶劑，如乙醇。於特定實施例中，用於生成胺鹽之合適溶劑係兩種或更多種醇性溶劑之混合物，如乙醇、甲醇及異丙醇。於某些實施例中，該混合物係經攪拌一段時間，並於室溫下移除溶劑，以產生所需之胺鹽。於某些實施例中，該溶劑係於升高之溫度下移除，以產生所需之胺鹽。製造胺鹽之方法係在化學技藝中已知且描述於本文之實例中。
於某些實施例中，用於步驟S-4之還原胺化法之反應溶劑係極性質子性溶劑。於特定實施例中，極性質子性溶劑係醇性溶劑，如乙醇。於某些實施例中，將二醛C與胺鹽於酸存在下預混合。於特定實施例中，該酸係乙酸，及將混合物攪拌約10、15、20、25或30分鐘，然後添加還原劑。於某些實施例中，還原劑係硼氫化物還原劑，如，例如，NaBH(OAc)3，及相對存在之胺鹽之量，使用過量莫耳量。於某些實施例中，讓反應進行1、2、3、4或5小時，或直至TLC分析顯示反應完成為止。於某些實施例中，在反應完成時，處理產物，以移除殘餘酸(例如，藉由與甲苯共沸)，在真空下乾燥，且不進一步純化即繼續使用。
如以上步驟S-5中所顯示，D或D-i之羰基部分基團係在曝露於硼氫化鈉時還原，以分別提供醇E或E-i。於特定實施例中，將硼氫化鈉在合適溶劑中預混合，直至至少部分 溶解。此類溶劑實例包括極性質子性溶劑(例如，乙醇)。於某些實施例中，將D或D-i分開溶於極性非質子性溶劑(如乙酸乙酯)中，及在一段時間內添加硼氫化鈉反應混合物。於特定實施例中，D或D-i係於1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘內添加。於特定實施例中，反應係於環境溫度下進行約5、10、15、20、25、30、35、40或45分鐘時間。於某些實施例中，反應係藉由酸(例如乙酸)淬冷及處理產物，以移除殘餘酸(藉由例如與甲苯共沸)，在真空下乾燥，及純化，然後用於下一步驟中。
如以上步驟S-6中所顯示，利用本技藝已知之合適氧保護基保護醇E或E-i，產生式F或F-i之化合物。於特定實施例中，氧保護基係矽烷基保護基(例如，Et3SiCl)，使用過量矽烷化試劑，且在鹼之存在下進行。於某些實施例中，鹼係胺鹼。於特定實施例中，鹼係咪唑。於某些實施例中，使用相對受質約1.1當量之矽烷化試劑。於某些實施例中，使用相對受質約1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5當量之矽烷化試劑。於特定實施例中，特定樣品批次所需之矽烷化試劑之量係在該樣品批次進行反應之前才決定。例如，於某些實施例中，完成公克以下規模試驗，以估計該批次之純度。於反應係矽烷化反應之特定實施例，用於反應中之溶劑係極性非質子性溶劑。於特定實施例中，該極性非質子性溶劑係含醯胺溶劑，如二甲基甲醯胺(DMF)。於某些實施例中，反應係於環境溫度下進行約5、10、15、20、25或30分鐘時間。於某些實施例中，反應係於環 境溫度下進行約30、45、60、75或90分鐘時間。於某些實施例中，反應係於環境溫度下進行約1、2或3小時時間。
如以上步驟S-7中所顯示，於某些實施例中，式F或F-i之化合物係於鹼性條件下於C-24處進行去乙醯化，產生式G或G-i之醇。於特定實施例中，該鹼係碳酸鹽鹼(例如，K2CO3)，並相對受質過量使用。於某些實施例中，將受質溶於有機溶劑中，該有機溶劑係鹵化溶劑(例如，二氯甲烷)。於某些實施例中，將受質溶於極性質子性溶劑(例如，甲醇或乙醇)中。於特定實施例中，該溶劑係選自至少一種鹵化溶劑及至少一種極性質子性溶劑(例如，二氯甲烷與甲醇)之兩種或更多種溶劑之混合物。於某些實施例中，反應係於環境溫度下進行約1、2、3、4、5、6、7或8小時時間。於特定實施例中，反應進行約2小時。於特定實施例中，反應進行約四小時。於特定實施例中，產物係經過操作且未進一步純化即繼續使用。
如以上步驟S-8中所顯示，於某些實施例中，醇G或G-i係利用本技藝已知或描述於本文中用於修飾二級羥基之任一或多種方法修飾，產生式H之化合物。此類方法實例包括醯化、烷基化及類似者。於某些實施例中，將式G或G-i之化合物烷基化，產生式H之醚。於特定實施例中，使用甲基化試劑，產生甲醚。於特定實施例中，使用乙基化試劑，產生乙醚。
於某些實施例中，醇G或Gi係利用烷基鹵化物或其等效物，於鹼存在下烷基化。於特定實施例中，該鹼係氫化物 鹼，如NaH。烷基鹵化物實例包括甲基溴、乙基溴、甲基碘、乙基碘及類似者。於某些實施例中，烷基化劑係乙基碘。於某些實施例中，將計劃烷基化之醇溶於合適溶劑中及使用鹼前處理。例如，於特定實施例中，將醇溶於極性非質子性溶劑(例如，DMF)中，及使用氫化物鹼(例如，NaH)處理1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘，然後添加烷基化劑。於某些實施例中，使用鹼之前處理係於降低之溫度(例如，約0℃)下進行。於某些實施例中，反應進行約10、20、30、40、50或60分鐘或直至TLC分析顯示反應完成為止，在此時，於降低之溫度(例如，0℃)下淬冷反應及純化，產生式H或H-i之化合物。
於某些實施例中，S-9之脫除保護基步驟係於單一步驟中發生。於特定實施例中，該化合物係式H且於單一步驟中移除各氧及胺保護基。於某些實施例中，將式H之化合物溶於極性質子性溶劑中，及於適合脫除保護基之條件下曝露於酸。於特定實施例中，該極性質子性溶劑係醇性溶劑(例如，甲醇)，及該酸係布忍斯特(Bronsted)酸，如HCl水溶液。於特定實施例中，極性質子性溶劑係氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及該酸係有機酸，如TFA。於某些實施例中，反應係於約30、40、50或60℃之升高溫度下發生。於特定實施例中，反應係於50℃下發生。於某些實施例中，反應係於室溫下發生。
於某些實施例中，S-9之脫除保護基步驟係在一個以上步驟中發生。例如，於某些實施例中，氧保護基與胺保護 基之移除係交替進行。
熟練本技藝者將瞭解，用於移除保護基之各種方法係在化學技藝中已知，且特定言之，可以參見如上引述之Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999。
於某些實施例中，步驟S-10係在如上反應圖V所示之單一步驟中進行。例如，於某些實施例中，式I進行N-烷基化，產生式II之化合物。於某些實施例中，式I使用合適含羰基化合物進行還原胺化，產生式II之化合物。
於某些實施例中，步驟S-10係於如上反應圖VI所示之一個以上步驟中進行。於某些實施例中，化合物係於步驟S-10a中，於嗎啉環之游離胺上進行N-烷基化，產生式K之化合物。於特定實施例中，N-烷基化試劑包含保護基，該保護基需在隨後移除。於特定實施例中，脫除保護基，提供式J之化合物。式J隨後利用本技藝已知之一或多種合適方法及/或描述於本文中之方法衍化，產生式II之化合物。
於一些實施例中，反應圖VII步驟S-4中先產生胺鹽，然後才進行還原胺化反應。例如，於某些實施例中，胺鹽之製法係將胺溶於合適溶劑中及將該溶劑添加至所需酸之水溶液(例如，HCl水溶液)，當移除溶劑混合物後，產生用於還原胺化中之對應胺HCl鹽。於特定實施例中，用於生成胺鹽之合適溶劑係醇性溶劑，如乙醇。於特定實施例中，用於生成胺鹽之合適溶劑係兩或更多種醇性溶劑之混合物，如乙醇、甲醇及異丙醇。於某些實施例中，將該混 合物攪拌一段時間及在室溫下移除溶劑，產生所需之胺鹽。於某些實施例中，溶劑係於升高之溫度下移除，產生所需之胺鹽。製造胺鹽之方法係於化學技藝中已知且描述於本文之實例化中。
於一些實施例中，用於反應圖VII之步驟S-4之還原胺化之反應溶劑係極性質子溶劑。於某些實施例中，該極性質子溶劑係醇溶劑，如乙醇。於一些實施例中，將二醛C與胺鹽於酸存在下預混。於某些實施例中，該酸係乙酸，及將該混合物攪拌約10、15、20、25或30分鐘，然後添加還原劑。於一些實施例中，該還原劑係硼氫化物還原劑，例如NaBH3(CN)。於一些實施例中，讓反應進行1、2、3、4或5小時，或直至TLC分析顯示反應完成為止。於一些實施例中，在反應完成時，處理產物以移除殘餘酸(例如藉由甲苯共沸)，在真空下乾燥，且未進一步純化即繼續使用。
如上反應圖VII之步驟S-5中所示，D-ii之羰基部分在曝露於硼氫化鈉時還原，產生醇E-ii。於某些實施例中，硼氫化鈉在適合溶劑中預混，直至至少部分溶解為止。此類溶劑實例包括極性質子溶劑(例如乙醇)。於一些實施例中，將D-ii分開溶於極性非質子溶劑(如乙酸乙酯)中，及在一段時間內添加至硼氫化鈉反應混合物中。於某些實施例中，D-ii係歷經1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘添加。於某些實施例中，反應係於環境溫度進行約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、 75、80、85或90分鐘時間。於一些實施例中，反應係以酸(例如乙酸)淬滅，及處理產物以移除殘餘酸(藉由例如甲苯共沸)，於真空下乾燥，及純化，然後用於下一步驟中。
如上反應圖VII之步驟S-6中所示，還原之醇E-ii在後續步驟中不受保護。熟習此技藝者將瞭解，於一些實施例中，還原之醇E-ii可以適合羥基保護基保護，所獲得之中間物用於後續之合成步驟。
如上反應圖VII之步驟S-6中所示，於一些實施例中，式E-ii之化合物係於鹼性條件下於C-24去乙醯化，產生式F-ii之醇。於某些實施例中，該鹼係氫氧化物鹼(例如NaOH)且係相對於受質過量使用。於一些實施例中，將受質溶於有機溶劑中，該有機溶劑係鹵化溶劑(例如二氯甲烷)。於一些實施例中，將基質溶於極性質子溶劑(例如甲醇或乙醇)中。於某些實施例中，該溶劑係選自至少一種鹵化溶劑及至少一種極性質子溶劑(例如二氯甲烷與甲醇)之兩種或更多種溶劑之混合物。於一些實施例中，反應係於環境溫度進行約1、2、3、4、5、6、7或8小時時間。於某些實施例中，反應進行約5小時。於某些實施例中，反應進行約四小時。於某些實施例中，產物係經處理且未進一步純化即繼續使用。
如以上反應圖VII之步驟S-7中所顯示，醇F-ii係利用烷基化劑於鹼存在下經烷基化。於特定實施例中，烷基化劑係烷基鹵化物或烷氧亞碸。於特定實施例中，該鹼係氫化物鹼，如NaH，或烷氧化物鹼，如NaOtBu。烷基鹵化物實 例包括甲基溴、乙基溴、甲基碘、乙基碘及類似者。烷氧亞碸實例包括(MeO)2SO2或(EtO)2SO2。於某些實施例中，烷基化劑係乙基碘。於某些實施例中，將計劃烷基化之醇溶於合適溶劑中及使用鹼前處理。
方法
根據一態樣，本發明提供一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成 視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R。
於某些實施例中，本發明提供一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護 之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R； 其包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)藉由合適酸處理該式A之化合物，以形成式B之化合物： (c)藉由合適氧化劑處理該式B之化合物，以產生式C之化合物： (d)藉由合適胺或其鹽，於鹼存在下處理該式C之化合 物，以產生式D之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；(e)還原該式D之化合物之羰基組分，以形成式E之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8 員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；(f)保護該式E之化合物，以形成式F之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、 視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；及PG2係合適氧保護基；(g)由該式F之化合物進行去乙醯化，以形成式G之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具 有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；及PG2係合適氧保護基；(h)使該式G之化合物反應，以形成式H之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；及PG2係合適氧保護基；(i)由該式H之化合物脫除保護基，以形成式J之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及 各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及(i)使該式J之化合物於合適條件下反應，以形成式II之化合物。
於某些實施例中，本發明提供一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環； 各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R；包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)藉由合適酸處理該式A之化合物，以形成式B之化合物： (c)藉由合適氧化劑處理該式B之化合物，以產生式C之化合物： (d)藉由合適胺或其鹽，於鹼存在下處理該式C之化合物，以產生式D-1之化合物： 其中：PG1係合適胺基保護基；(e)還原該式D-1之化合物之羰基組分，以形成式E-1之化合物： 其中：PG1係合適胺基保護基；(f)保護該式E-1之化合物，以形成式F-1之化合物： 其中：PG1係合適胺基保護基；及 PG2係合適氧保護基；(g)由該式F-1之化合物進行去乙醯化，以形成式G-1之化合物： 其中：PG1係合適胺基保護基；及PG2係合適氧保護基；(h)使該式G-1之化合物反應，以形成式H-1之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和 或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係合適胺基保護基；及PG2係合適氧保護基；(i)由該式H-1之化合物脫除保護基，以形成式I之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和 或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及(j)使該式I之化合物於合適條件下反應，以形成式II之化合物。
於特定實施例中，自式I之化合物形成式II之化合物包括步驟：(i)讓式I之化合物於合適條件下反應，以產生式K之化合 物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10 員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG4係胺基保護基；(ii)由式K之化合物脫除保護基，以產生式J之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環； L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及(iii)讓式J之化合物反應，以產生式II之化合物。
於某些實施例中，本發明提供一種製備式II之化合物： 或其醫藥可接受鹽之方法，其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基團、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O- 、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R；其包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)藉由合適酸處理該式A之化合物，以形成式B之化合物： (c)藉由合適氧化劑處理該式B之化合物，以形成式C之化合物：
(d)藉由合適胺或其鹽，於鹼存在下處理該式C之化合物，以產生式D-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及 各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及R2 係鹵素或R；(e)還原該式D-2之化合物之羰基組分，以形成式E-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具 有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及R2 係鹵素或R；(f)由該式E-2之化合物進行去乙醯化，以形成式F-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、 -OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基團、視需要經取代之C1-6雜脂族基團或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及R2 係鹵素或R；(h)讓該式F-2之化合物於合適條件下反應，以形成式II之化合物。
於某些實施例中，以上步驟(i)係N-烷基化反應。
於某些實施例中，以上步驟(iii)係N-烷基化反應。
基本上如上定義，R1係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、或視需要經取代之脂族基團、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環。
於特定實施例中，R1係氫。於特定實施例中，R1係視需要經取代之C1-10脂族。於特定實施例中，R1係視需要經取代之甲基、乙基、丙基或丁基。於特定實施例中，R1係氧保護基。
於某些實施例中，R1係甲基或乙基。
於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和單環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之3至8員飽和單環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和單環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之5至6員飽和單環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7員飽和單環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之7員飽和單環碳環。
示例性R1視需要經取代之飽和3至8員雜環包括環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環庚烷、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫硫代吡喃、硫雜環庚烷、二氧雜環戊烷、氧硫雜環戊烷、噁唑啶、咪唑啶、噻唑啶、二硫雜環戊烷、二氧雜環己烷、嗎啉、氧硫雜環己烷、哌嗪、硫代嗎啉、二硫雜環己烷、二氧雜環庚烷、氧氮雜環庚烷、氧硫雜環庚烷、二硫雜環庚烷、二氮雜環庚烷、二氫呋喃酮、四氫吡喃酮、氧雜環庚烷酮、吡咯烷酮、哌啶酮、氮雜環庚烷酮、二氫噻吩酮、四氫硫代 吡喃酮、硫雜環庚烷酮、噁唑啶酮、噁嗪烷酮、氧雜環庚烷酮、二氧雜環戊烷酮、二氧雜環己烷酮、二氧雜環庚烷酮、氧硫雜環戊烷酮、氧硫雜環己烷酮、氧硫雜環庚烷酮、噻唑啶酮、噻嗪烷酮、硫氮雜環庚烷酮、咪唑啶酮、四氫嘧啶酮、二氮雜環庚烷酮、咪唑啶二酮、噁唑啶二酮、噻唑啶二酮、二氧雜環戊烷二酮、氧硫雜環戊烷二酮、哌嗪二酮、嗎啉二酮及硫代嗎啉二酮。
於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員部分不飽和單環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之3至8員部分不飽和單環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員部分不飽和單環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之5至6員部分不飽和單環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員芳基環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員芳基環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員芳基環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之苯基。
於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8員飽和雙環。於特定實施例中， R1係視需要經取代之8員飽和雙環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9員飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之9員飽和雙環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之10員飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之10員飽和雙環碳環。
於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員部分不飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8員部分不飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之8員部分不飽和雙環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9員部分不飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之9員部分不飽和雙環碳環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之10員部分不飽和雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之10員部分不飽和雙環碳環。
於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9至10員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有3個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子之9員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1個選自氮、氧或硫之雜原子之9員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫之10員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之10員芳基雙環。於特定實施例中，R1係視需要經取代之萘基。
示例性視需要經取代之R1雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮或色滿基。
基本上如以上及本文中所定義，L係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元係視需要及獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基、3至8員伸碳環基或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基。
於某些實施例中，L係價鍵。
於某些實施例中，L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中一、二或三個亞甲基單元係獨立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換。
於特定實施例中，L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中一、二或三個亞甲基單元係獨立地被-Cy-置換。
於特定實施例中，L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中一個亞甲基單元係獨立地被-Cy-置換。
於特定實施例中，L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中兩個亞甲基單元係獨立地被-Cy-置換。
於特定實施例中，L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中三個亞甲基單元係獨立地被-Cy-置換。
於某些實施例中，L係視需要經取代之C2-10伸烷基鏈，其中一或多個亞甲基單元係獨立地被-Cy-置換，及其中一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和單環。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之二價部分不飽和單環。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地 係視需要經取代之二價芳族單環。
於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之6至10員伸芳基。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之5員伸雜芳基。於某些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之6員伸雜芳基。
示例性視需要經取代之-Cy-伸雜芳基包括伸噻吩基、伸呋喃基、伸吡咯基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸噁二唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸噻二唑基、伸吡啶基、伸噠嗪基、伸嘧啶基、伸吡嗪基、伸吲嗪基、伸嘌呤基、伸萘啶基、伸蝶啶基、伸吲哚基、伸異吲哚基、伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸二苯并呋喃基、伸吲唑基、伸苯并咪唑基、伸苯并噻唑基、伸喹啉基、伸異喹啉基、伸噌啉基、伸酞嗪基、伸喹唑啉基、伸喹噁啉基、伸4H-喹嗪基、伸咔唑基、伸吖啶基、伸吩嗪基、伸吩噻嗪基、伸吩噁嗪基、伸四氫喹啉基、伸四氫異喹啉基、伸吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮基及伸色滿基。
於某些實施例中，-Cy-係選自由以下基團組成之群：伸 四氫吡喃基、伸四氫呋喃基、伸嗎啉基、伸硫代嗎啉基、伸哌啶基、伸哌嗪基、伸吡咯烷基、伸四氫噻吩基及伸四氫硫代吡喃基，其中各環視需要經取代。
於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之3至8員伸碳環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之3至6員伸碳環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸環丁基。
於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至8員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至7員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之4員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之6員伸雜環基。
於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之部分不飽和4至10員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之部分不飽和5至7員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之部分不飽和5員伸雜環基。於一些實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之部分不飽和6員伸雜環基。
示例性-Cy-視需要經取代之部分不飽和5員伸雜環基包括伸二氫咪唑基、伸二氫噁唑基、伸二氫噻唑基、伸二氫噻二唑基及伸二氫噁二唑基。
示例性-Cy-視需要經取代之飽和3至8員伸雜環基包括伸環氧乙烷基、伸氧雜環丁烷基、伸四氫呋喃基、伸四氫吡喃基、伸氧雜環庚烷基、伸氮雜環丙烷基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸氮雜環庚烷基、伸硫雜環丙烷基、伸硫雜環丁烷基、伸四氫噻吩基、伸四氫硫代吡喃基、伸硫雜環庚烷基、伸二氧雜環戊烷基、伸氧硫雜環戊烷基、伸噁唑啶基、伸咪唑啶基、伸噻唑啶基、伸二硫雜環戊烷基、伸二氧雜環己烷基、伸嗎啉基、伸氧硫雜環己烷基、伸哌嗪基、伸硫代嗎啉基、伸二硫雜環己烷基、伸二氧雜環庚烷基、伸氧氮雜環庚烷基、伸氧硫雜環庚烷基、伸二硫雜環庚烷基、伸二氮雜環庚烷基、伸二氫呋喃 酮基、伸四氫吡喃酮基、伸氧雜環庚烷酮基、伸吡咯烷酮基、伸哌啶酮基、伸氮雜環庚烷酮基、伸二氫噻吩酮基、伸四氫硫代吡喃酮基、伸硫雜環庚烷酮基、伸噁唑啶酮基、伸噁嗪烷酮基、伸氧雜環庚烷酮基、伸二氧雜環戊烷酮基、伸二氧雜環己烷酮基、伸二氧雜環庚烷酮基、伸氧硫雜環戊烷酮基、伸氧硫雜環己烷酮基、伸氧硫雜環庚烷酮基、伸噻唑啶酮基、伸噻嗪烷酮基、伸硫氮雜環庚烷酮基、伸咪唑啶酮基、伸四氫嘧啶酮基、伸二氮雜環庚烷酮基、伸咪唑啶二酮基、伸噁唑啶二酮基、伸噻唑啶二酮基、伸二氧雜環戊烷二酮基、伸氧硫雜環戊烷二酮基、伸哌嗪二酮基、伸嗎啉二酮基及伸硫代嗎啉二酮基。
於特定實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸氮雜環丁烷基。
於特定實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸吡咯烷基。
於特定實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸哌啶基。
於特定實施例中，一或多個-Cy-獨立地係視需要經取代之伸高碳哌啶基。
於某些實施例中，L係以下式中之任一者： 其中各R係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，L係下式中之任一者： 其中各R係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，L係以下結構中之任一者：
於某些實施例中，R2係R。
於某些實施例中，R2係鹵素。
於某些實施例中，R2係視需要經取代之C1-6雜脂族基 團。
於某些實施例中，R2係視需要經取代之C1-6脂族基團。
於特定實施例中，R2係視需要經取代之甲基。於某些實施例中，R2係視需要經取代之乙基。於某些實施例中，R2係視需要經取代之異丙基。於某些實施例中，R2係視需要經取代之新戊基。於某些實施例中，R2係視需要經取代之環丁基。於某些實施例中，R2係視需要經取代之氧雜環丁烷基。
示例性視需要經取代之R2基團係如以下描述： 其中Ro係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
示例性R2基團係如以下描述：
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式任一者之化合物之方法： 其中R1、R2及R中之各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式中任一者之化合物之方法：
其中R2及R中各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式中任一者之化合物之方法： 其中R1、R2及R中各者係獨立如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式中任一者之化合物之方法： 其中R2及R中各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式之化合物之方法： 其中R、L及R1中各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式中任一者之化合物之方法： 其中L、Ro及R1中各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。
於某些實施中，化合物係如上所描述，其中R1係R。於特定實施例中，化合物係如上所描述，其中R1係乙基。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如下式中任一者之化合物之方法： 其中L及R1中各者係獨立地如以上及本文中所定義及描述。於某些實施例中，化合物係如上所描述，其中R1係R。於特定實施例中，化合物係如上所描述，其中R1係乙基。
於某些實施例中，本發明提供一種製備如以下表1中之結構中任一者之化合物之方法：
本發明此等及其他實施例之各種功能及優點將由下文所描述之實例而得以更全面理解。以下實例意欲說明本發明 之益處，而非例舉本發明之完整範圍。
實例
以下實驗描述用於本發明方法中之化合物之單離法。熔點未經過校正。1H及13C NMR頻譜係分別於400及100 MHz下，於CDCl3或吡啶-d5中測定。化學位移係以相對於作為內標準物之三甲基矽烷(TMS)之低磁場表示，J值係以赫茲計。質譜係於API-2000或Hewlett Parkard系列1100 MSD上，藉由ESI技術獲得。所使用之所有溶劑係試劑級。黑升麻提取液係自Hauser Pharmaceuticals、Avoca Inc及Indena SpA獲得。此提取液實質上等效於黑升麻提取液之USP製劑，其中使用約50%乙醇水溶液提取根粉末，及隨後濃縮至接近乾燥。其他縮寫包括：Ac2O(乙酸酐)，DMAP(二甲胺基吡啶)，PhI(OAc)2(二乙酸氧碘苯)，PDC(重鉻酸吡啶鎓)，TFAA(三氟乙酸)，DMDO(二甲基二氧雜環丙烷)，DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)，RB(圓底)，TLC(薄層層析)，MeOH(甲醇)，MeOD(甲醇d-4)，/-PrOH(異丙醇)，TBDMS(第三丁二甲基矽烷基-)，TBS(第三丁基二甲基矽烷基-)，DHEA(脫氫表雄甾酮)，TBHP(第三丁基過氧化氫)，DMSO(二甲亞碸)，KOt-Bu(第三丁醇鉀)，MS(質譜分析)，Mom-Cl(氯甲基甲醚)，EtOAc(乙酸乙酯)，M.P.(熔點)，EtPPh3I(碘化乙基三苯基鏻)，Et3N(三乙胺)，mCPBA(間[α]-氯過苯甲酸)，BF3OEt2(三氟硼烷醚化物)，EtOH(乙醇)，HPLC(高效液相層析)，LCMS(液相層析質譜分析)，NMR(核磁共振)。
基本製程：自市面購置試劑，且未進一步純化即使用，除非另外說明。LC/MS質譜係利用Agilent MSD，藉由電噴霧離子化及Agilent 1100系列LC，藉由Zorbax C18管柱(2.1×30 mm，3.5微米粒徑)獲得。標準LC條件係利用含有0.1%甲酸之CH3CN作為有機相，及以含有0.1%甲酸之水作為水相，及如下進行：流動速率1.000 ml/分鐘；0至1.80分鐘，2至98%有機相-水相；1.80至3.75分鐘，98%有機相-水相，3.75至3.76分鐘，98至2%有機相-水相；3.76至4.25分鐘，2%有機相-水相。此處之LC/MS樣品包括前整理反應混合物，除非另外說明。此處包括在整個非背景訊號上之自動積分值，且已手動添加針對個別區域之選擇關鍵質量。NMR頻譜係利用Varian 400 MHz儀器獲得且係於CDCl3中獲得。
實例1
用於以下描述之試驗計劃中之黑升麻提取液係利用以下提取試驗計劃獲得。
將黑升麻生物基質首先乾燥並研磨至合適粒徑，一般介於約0.1至約1.0 mm3範圍內。此可藉由通過切削機或研磨機達成。藉由工業級甲醇(9.4 L)於50℃下提取經研磨之生 物基質(1.88 kg)2小時。應注意，經研磨之生物基質可另改用其他醇(例如，95%乙醇)提取，及提取可在環境溫度下進行約22小時。利用籃式離心機讓提取液溶液過濾通過矽藻土。藉由工業級甲醇沖洗濾餅及合併濾液。在真空下濃縮澄清均質稀甲醇提取液，最高溫度達33℃，提供1.3 L濃縮溶液，其中可見到懸浮固體。將濃縮提取液緩慢添加至5% KCl水溶液(5.2 L)及將所獲得之混合物冷卻至4℃及維持2小時。亦可使用其他鹽，包括，但不限於，(NH4)2SO4、K2SO4、NaCl等。水中之鹽濃度可介於約3%至約30%範圍內。維持時間可介於約2小時至約24小時範圍內。形成含有化合物A之沉澱物，利用離心機收集並藉由水沖洗。亦可將鹽水溶液用於沖洗固體，包括但不限於，約0至30%(NH4)2SO4、K2SO4、KCl、NaCl等。於某些情況中，添加矽藻土作為促進過濾之過濾助劑。將所收集之固體轉移至乾燥器(例如，噴霧乾燥器、轉鼓乾燥器等)，提供71 g乾燥固體。
將以上固體溶於210 ml CH2Cl2中，及將所獲得之漿液在RT下攪拌1小時，接著添加268 ml 10% NaCl。收集有機相及藉由70 ml CH2Cl2再次萃取水層。將合併之有機相蒸發至乾，提供56.7 g固體，經HPLC-ELSD分析，含有13% A。
HPLC分析條件： 管柱：Phenomenex Luna C18(2)，3 μm，4.6 mm×150 mm
流動速率：1.0 ml/分鐘
偵測器：ELSD，溫度：55℃，增益11
A1之Rt(木糖苷)=7.9分鐘
A2之Rt(阿拉伯糖苷)=7.2分鐘
步驟S-2
方法A：
於20℃下，於1小時內將ZrCl4(1.32 g)分三份添加至自S-1獲得之固體(20.3 g，13% A)於CH2Cl2(162 ml)中之溶液。將混合物於20℃下再攪拌35分鐘及添加矽藻土(7.1 g)，接著於5至15分鐘內添加Et3N(5 ml)。濾出固體及藉由CH2Cl2(100 ml)清洗。合併濾液，及藉由半飽和NaHCO3(100 ml)清洗。藉由CH2Cl2(25 ml)反萃取水性層。合併全部有機層及蒸發至乾，提供粗產物B(19.16 g)。藉 由0至7% MeOH/CH2Cl2在SiO2(100 g)上純化粗產物，提供B(4.7 g)，經HPLC-ELSD分析具有58%純度。讓固體在EtOH/水(41 ml/49 ml)中於5℃下沉澱，提供升等化合物B(2.4 g)，經HPLC-ELSD分析具有83.3%純度。
HPLC-ELSD條件：參見上文
B1之Rt(木糖苷)=7.2分鐘
B2之Rt(阿拉伯糖苷)=6.7分鐘
方法B：
或者，將自S-1獲得之固體(32 g，13% A)溶於DMSO(70 ml)中，通過矽藻土過濾及利用將60至70% MeOH/水作為溶離劑之C-18管柱(40至63 μm，18.2 cm×45 cm)進行逆相層析法純化。利用上述分析級HPLC條件分析溶離份。合併所選擇之溶離份，並濃縮至原體積(1.1 L)之約一半。添加NaCl(143 g)及藉由CH2Cl2(2×340 ml)萃取所獲得之混合物。將合併之有機相濃縮至乾。於真空下進一步乾燥，提供4.0 g固體A，經HPLC-ELSD分析具有62.3%純度。
步驟S-2
於20℃下，將ZrCl4(200 mg)添加至含以上固體(62.3%A，4.0 g)之CH2Cl2(80 ml)溶液中。將混合物於20℃下攪拌75分鐘及添加矽藻土(4.0 g)，接著在5至15分鐘內添加Et3N(0.83 ml)。濾出固體及藉由CH2Cl2(51 ml)清洗。合併濾液，及藉由在30至40℃下蒸餾移除大部分溶劑。將殘餘物與EtOH共沸，以移除餘下之CH2Cl2。讓殘餘物在EtOH/H2O(9/11)中沉澱，提供化合物B(1.2 g)，經HPLC- ELSD分析具有96%純度。HPLC-ELSD條件：參見上文。B-i之Rt(木糖苷)=7.2分鐘；B-ii之Rt(阿拉伯糖苷)=6.7分鐘。
步驟S-3/步驟S-4：
於1-L圓底燒瓶中，將化合物B(50 g，75.4 mmol)溶於THF(600 ml)及H2O(200 ml)中，藉由NaIO4(64.4 g，301.7 mmol)處理，及將所獲得之混合物加熱至50℃及劇烈攪拌(>1000 rpm)17小時。讓反應繼續，接著LC/MS，直至不再觀察到單氧化性裂解產物[M+1，661]，隨後冷卻至RT及於真空下移除THF。藉由CH2Cl2(300 ml)及H2O(300 ml)稀釋殘餘物及於RT下攪拌30分鐘。隨後將混合物分配在 CH2Cl2(800 ml)與水(800 ml)之間。添加HCl水溶液(1.0 M，300 ml)及分離層。藉由CH2Cl2(1L，2×500 ml)萃取水層，及藉由10% NaOAc(300 ml)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及於真空下濃縮。得到黃色粗製固體(51.5 g)之二醛化合物C，且未進一步純化即用於下一步驟，假定以全收量產出。(圖1)
將HCl水溶液(1.0 M，83 ml)緩慢添加至1-Boc-3-(胺基甲基)-氮雜環丁烷(15.5 g，82.9 mmol)之EtOH(250 ml)溶液中。於真空中，於38℃下移除溶劑，產生呈白色固體形式之胺鹽酸鹽(18.0 g)。
藉由1-Boc-3-(胺基甲基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.0 g，82.9 mmol)及AcOH(50 ml)處理二醛C(75.4 mmol)-純EtOH(450 ml)溶液。將反應混合物於RT下攪拌10分鐘，隨後添加NaBH(OAc)3(48 g，226 mmol)。將反應於RT下攪拌及藉由LC/MS監視。1小時後，起始材料完全消耗，及觀察到之主產物係所需之嗎啉E-1(m/z M+1,785)。隨後將反應混合物分配在CH2Cl2(750 ml)與H2O(750 ml)之間，及收集有機層。藉由CH2Cl2(500 ml，400 ml)萃取水層，及藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮。將殘餘物與甲苯共沸，以完全移除AcOH，及於高真空下乾燥，產生呈黃色粉末形式之E-1(64 g)，將E-1用於下一步驟，假定以全收量產出。(圖2)
步驟S-5
於1-L圓底燒瓶中，將NaBH4(3766 mg，99.6 mmol)之純EtOH(60 ml)漿液在RT下攪拌10分鐘。以3分鐘時間添加酮E-1(90.5 mmol)之EtOAc(600 ml)溶液。將反應在RT下攪拌及藉由LC/MS監視。30分鐘後，起始材料完全消耗，且所觀察到之主產物係所需之醇E-2(m/z M+1,787)。藉由AcOH(17.1 ml，0.3 mol，3.3當量)小心淬冷反應(注意：有氣體產生)，及隨後分配在CH2Cl2(650 ml)與H2O(650 ml)之間。分離兩層，及藉由CH2Cl2(400 ml，300 ml)萃取水層。藉由Na2SO4萃取合併之有機層，及於真空下濃縮。將殘餘物與甲苯共沸，以完全移除AcOH，及於高真空下乾燥，產生黃色粗製粉末。於750 G矽膠管柱上，藉由50至100% EtOAc/己烷純化殘餘物，提供呈淺黃色固體形式之化合物E-2(22.4 g，3個步驟產率為31%)。(圖3至5)
步驟S-6
注意：此反應所需之Et3SiCl之量可視化合物E-2之純度 而變化。於某些情況中，需要過量Et3SiCl以達成完全轉化。為了研究以上獲得之E-2所需之Et3SiCl之準確量，以公克以下規模進行試驗。此有助於避免形成某些非所需副產物。
將咪唑(75 mg，1.1 mmol)及Et3SiCl(83 mg，0.55 mmol，92 μL，1.1當量)添加至化合物E-2(393 mg，0.5 mmol)之DMF(2.0 ml)溶液中。將反應溶液在RT下攪拌及藉由TLC監視。(注意：為了藉由TLC監視反應，取出樣液及分配在少量甲基第三丁基醚/水之間。取有機相用於TLC)。1小時後，TLC顯示存在大量E-2且停止反應。然後，添加Et3SiCl(83 mg，0.55 mmol，92 μL，1.1當量)。再過30分鐘後，TLC顯示轉化反應有改善，但尚未完全。添加咪唑(38 mg，0.55 mmol)及Et3SiCl(46 μL，0.55當量)。再過30分鐘後，TLC顯示反應完成。藉由水中止混合物之反應，及藉由甲基第三丁基醚(2×)萃取。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及於真空下濃縮。於25 G矽膠管柱上，藉由25至50% EtOA/己烷純化殘餘物，提供呈白色固體形式之化合物E-3(305 mg，68%產率)。
基於以上試驗，確定將需要2.75當量之Et3SiCl以達成此批E-2之完全轉化。將咪唑(6.15 g，90.4 mmol)及Et3SiCl(12.7 ml，75.4 mmol)添加至化合物E-2(21.5 g，27.4 mmol)之DMF(100 ml)溶液中。將反應溶液在rt下攪拌20分鐘，在此時，TLC顯示反應已完成。將反應混合物分配在甲基第三丁基醚(400 ml)與H2O(200 ml)之間。分離兩層， 及藉由甲基第三丁基醚(200 ml，100 ml)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮。於340 G矽膠管柱上，藉由25至50% EtOAc/己烷純化殘餘物，提供呈白色固體形式之化合物E-3(16.4 g，67%產率)。(圖6a及6b)
步驟S-7
藉由K2CO3(17.7 g，128.1 mmol)處理化合物E-3(16.4 g，18.3 mmol)於CH2Cl2(61 ml)及MeOH(61 ml)中之溶液。將反應在RT下攪拌及藉由LC/MS監視。(注意，為了藉由LC/MS監視，取出樣液及藉由MeOH稀釋。添加兩滴10% HCl以移除TES基。將所獲得之溶液用於LC/MS。參見附錄)。4小時後，起始材料完全消耗，且所觀察到之主產物係所需之醇E-4(m/z M+1,745)。隨後藉由CH2Cl2(300 ml)及H2O(300 ml)稀釋反應，及於RT下攪拌20分鐘。分離兩層，及藉由CH2Cl2(100 ml，2×50 ml)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，濃縮，及於高真空下乾燥過夜。獲得呈白色固體形式之二醇E-4(15 g，96%產率)且未進一步純化即用於下一步驟。(圖7a及7b)
步驟S-8
將二醇E-4(15 g，17.5 mmol)之DMF(87 ml)溶液冷卻至0℃及分批添加NaH(3.49 g，60%礦物油分散液，87.3 mmol)處理(注意：有氣體產生)。將反應在0℃下攪拌5分鐘及隨後逐滴添加EtI(3.5 ml，43.8 mmol)。藉由LC/MS密切監視反應(注意：為了藉由LC/MS監視反應，取出樣液及藉由MeOH稀釋。添加兩滴10% HCl以移除TES基。將所獲得之溶液用於LC/MS。參見附錄)。35分鐘後，LC/MS分析顯示反應完成，然後在0℃下藉由飽和NH4Cl水溶液(100 ml)小心淬冷反應(注意：有氣體產生)及轉移至裝有甲基第三丁基醚(200 ml)之500 ml分液漏斗。移出有機層，藉由H2O(2×50 ml)清洗，及收集。合併水層及藉由甲基第三丁基醚(2×50 ml)萃取。合併所有有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及於真空下濃縮。於340 G矽膠管柱上藉由25% EtOAc/己烷純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物E-5(11.7 g，76%產率)。(圖8a及8b)
步驟S-9
將HCl水溶液(2.0 M，3.0 ml，6 mmol)添加至胺基甲酸酯E-5(519 mg，0.59 mmol)之MeOH(3.0 ml)溶液中。將所獲得之溶液在50℃下攪拌及藉由LC/MS監視。2.5小時後，LC/MS分析顯示起始材料完全裂解成為所需之產物(M+1,673)。藉由CH2Cl2(50 ml)稀釋混合物及藉由NaOH水溶液(5 M，6 ml)清洗。藉由CH2Cl2(10 ml)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，及於真空下濃縮。獲得呈白色固體形式之化合物E-6(游離鹼，440 mg)且未進一步純化即用於下一步驟。(圖9a及9b)
步驟S-10
依序將37%甲醛水溶液(1.46 ml，18.8 mmol)及NaBH(OAc)3(3.44 g，16.3 mmol)添加至胺E-6(8.4 g，12.5 mmol)之MeOH(83 ml)溶液。將混合物在RT下攪拌20分鐘，然後藉由LC/MS分析，顯示起始材料(M+1,673)完全轉化成為所需之產物(M+1,687)。隨後在真空下將混合物濃縮至~20 ml，藉由CH2Cl2(300 ml)稀釋，轉移至1-L分液漏斗，及藉由1N NaOH水溶液(32.5 ml，32.5 ml)清洗。收集有機層，及藉由CH2Cl2(150 ml，50 ml)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮。於C-18管柱(120 G)上藉由25% MeCN/H2O(0.1%甲酸)純化殘餘 物，產生呈甲酸鹽形式之化合物E-7(7.1 g)。將固體溶於CH2Cl2(200 ml)中及藉由1M KOH(50 ml)清洗。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮，產生呈白色固體形式之E-7游離鹼(7.0 g，82%產率)。(圖10a及10b)
實例2 步驟S-3
將B(60.97 g，92 mmol，ELSD顯示~90%)、THF(600 ml)、水(200 ml)及卵形磁力攪拌棒(1至1/4"×5/8"」)裝入1-L單頸圓底燒瓶，及於維持在50℃油浴中，在劇烈攪拌(1000 rpm)下加熱，直至所有材料溶解。添加NaIO4(78.69 g，368 mmol，4當量)及繼續攪拌，直至LC/MS在15小時後顯示由單氧化性裂解所形成之中間物(m/z=661)消失為止。將反應混合物冷卻至室溫，及於減壓下濃縮，直至移除~600 ml溶劑。將殘餘漿液轉移至裝有二氯甲烷(300 ml)及水(300 ml)之2-L單頸圓底燒瓶，及於室溫下攪拌直至所有固體懸浮及在30分鐘後勻散為止。將二相混合物轉移至含有二氯甲烷(800 ml)及水(800 ml)之分液漏斗，添加 1.0M HCl(300 ml)，將相均質化及讓其分層。藉由二氯甲烷(2×w/1000 ml；隨後1×w/500 ml)萃取水相，及藉由10%重量/體積NaOAc水溶液(300 ml)清洗合併之有機相。藉由二氯甲烷(300 ml)反萃取水相，及藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾及於減壓下濃縮，產生呈橘色固體泡沫形式之粗製二醛C，該二醛在未進一步純化下即使用，假定以全收量產出。
步驟S-4
將1-Boc-3-(胺基)氮雜環丁烷(16.633 g，97 mmol，1.05當量)及醇試劑(~90% EtOH，餘下為iPrOH、MeOH，500 ml)裝入1-L單頸圓底燒瓶及於室溫下攪拌，同時逐滴快速添加1 M HCl(96 ml，96 mmol，1.04當量)。於減壓下濃縮所獲得之溶液，產生20.155 g呈白色粉末形式之鹽酸鹽。添加二醛C(假定~92 mmol)之EtOH(540 ml)及AcOH(60 ml)溶液，及將所獲得之混合物在室溫下攪拌，同時以一份全量方式添加三乙醯氧基硼氫化鈉(58.48 g，276 mmol，3.0當量)。攪拌反應直至LC/MS在60分鐘後顯示起始材料(LC/MS，m/z=631)完全消失並形成具有所需質量(m/z=771)之新產物。將混合物分配在二氯甲烷(1 L)與水 (1 L)之間，藉由二氯甲烷(500 ml)萃取水相兩次，及藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾及濃縮。將橙色黏性油殘餘物自甲苯(500 ml)濃縮兩次，以移除殘餘AcOH，並產生70.873 g呈橙色固體泡沫形式之嗎啉E-8，其未進一步純化即使用，假定以全收量產出。(圖11)
步驟S-5
於烘箱中乾燥1-L單頸圓底燒瓶，並藉由氮氣沖洗，然後裝入硼氫化鈉(3.828 g，101 mmol，1.1當量)及EtOH(61 ml)，將所獲得之混合物在室溫下攪拌10分鐘(大部分硼氫化物溶解，但非全部)。以1分鐘時間添加酮E-8(假定~92 mmol)之EtOAc(610 ml)溶液(注意：有氣體產生)及攪拌混合物直至20分鐘後LC/MS顯示起始材料(m/z=771)完全消耗並形成所需之產物(m/z=773)。於0℃下冷卻所獲得之混合物，及以20分鐘時間逐滴添加AcOH(17.4 ml，18.3 g，304 mmol，3.3當量)(注意：氣體劇烈產生！)，攪拌5分鐘，隨後分配在二氯甲烷(1 L)與水(1 L)之間。藉由二氯甲烷(各次0.5 L)萃取水相三次，隨後藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物自甲苯(500 ml)濃縮兩次，產生橘色固體泡沫。將粗產物溶於二氯甲烷(200 ml)中及施加至750 g矽膠管柱頂部(Biotage SNAP XL, CV=990 ml)及溶離(1 CV 25% EtOAc-己烷，8 CV 25至100% EtOAc-己烷，3 CV 100% EtOAc；收集4.25 L前溶出液，隨後收集50 ml溶出液)。合併溶離份38至150及濃縮，產生34.577 g呈淺黃色固體形式之所需醇E-9(三個步驟共49%，NMR顯示~90%純度)。(圖12a及12b)
步驟S-6
於烘箱中乾燥500-ml單頸圓底燒瓶，並藉由氮氣沖洗，隨後添加C15-醇E-9(34.577 g，45 mmol)及DMF(179 ml)及在室溫下攪拌，同時添加咪唑(7.31 g，108 mmol，2.4當量)。將反應攪拌5分鐘，隨後以10分鐘時間逐滴添加氯三乙基矽烷(9.0 ml，8.1 g，54 mmol，1.2當量)。藉由TLC監視反應(1：1 EtOAc：己烷，起始材料Rf=0.11；所需之產物Rf=0.65；C-15,C-25 O-矽烷化產物Rf=0.85)。1小時後，觀察到部分轉化，但2小時後，不再觀察到進一步轉化，故再添加咪唑(0.73 g，11 mmol，0.24當量)及氯三乙基矽烷(0.90 ml，0.81 g，5.4 mmol，0.12當量)。將反應攪拌30分鐘，(TLC顯示有微量起始材料，存在雙矽烷基醚)，隨後分配在MTBE(1.5 L)與半飽和NaHCO3水溶液(400 ml)之間及分離兩層。藉由飽和NaHCO3(300 ml)清洗有機相，藉由水(每次300 ml)清洗兩次，及藉由鹽水(300 ml)清洗，然 後藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物溶於二氯甲烷(50 ml)中及施加至340 g矽膠管柱(Biotage SNAP，CV=510 mL)頂部及溶離(5 CV 15% EtOAc-己烷，5 CV 15至45% EtOAc-己烷，4 CV 45% EtOAc-己烷；收集1.5 L前溶出液，隨後收集20 ml溶離份)。合併溶離份98至228及濃縮，產生29.8465呈淺黃色固體形式之矽烷基醚E-10(75%)。(圖13)
步驟S-7
將C24乙酸酯E-10(29.847 g，34 mmol)、二氯甲烷(110 ml)及MeOH(110 ml)裝入500-ml單頸圓底燒瓶及將混合物在室溫下攪拌，同時添加碳酸鉀(23.26 g，168 mmol，5當量)。將反應在室溫下攪拌直至LC/MS(10 μL反應樣液，藉由二氯甲烷稀釋及藉由一滴濃HCl處理；起始材料m/z=773；產物m/z=731)在110分鐘後顯示起始材料完全消耗。將反應混合物分配在二氯甲烷(500 ml)與飽和NaHCO3水溶液(500 ml)之間。藉由二氯甲烷(250 ml)萃取水相及藉由鹽水(500 ml)清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮。殘餘物於真空(<1 mmHg)下乾燥過夜，產生28.432 g呈白色粉末形式之二醇E-11，其未進一步純化即使用。(圖14a及14b)
步驟S-8
將C24,C25-二醇E-11(28.0943 g，33 mmol)及甲苯(250mL)裝入500-ml單頸圓底燒瓶及在減壓下濃縮，移除微量水，及讓氮氣回充該燒瓶。將殘餘物溶於DMF(277 ml)中及將混合物冷卻至0℃及添加氫化鈉(6.65 g，60%礦物油分散液，166 mmol，5當量)。將混合物攪拌5分鐘，隨後添加碘乙烷(6.6 ml，12.87 g，82.5 mmol，2.5當量)及攪拌反應，同時緩慢加溫直至LC/MS(10 μL反應樣液，藉由二氯甲烷稀釋，及藉由一滴濃HCl處理；SM m/z=731；產物m/z=759；C15,C24 OEt m/z=787)在90分鐘後顯示已消耗大部分起始材料並觀察到出現二醚為止。將混合物分配在MTBE(2 L)與飽和氯化銨水溶液(600 ml)之間。藉由水(300 ml)清洗有機相兩次及隨後藉由鹽水(300 ml)清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，產生黃色固體。將殘餘物溶於二氯甲烷(50 ml)中及施加至340 g矽膠管柱(Biotage SNAP，CV=510 ml)頂部及溶離(10 CV 15% EtOAc-己烷，5 CV 15至40% EtOAc-己烷，5 CV 40% EtOAc-己烷；收集1.5 L前溶出液，隨後收集50 ml溶離份)。合併溶離份36至125及濃縮，產生18.919 g呈白色粉末形式之乙基醚E-12(兩個步驟共65%)。(圖15a及15b)
步驟S-9
將N-Boc胺基甲酸酯E-12(18.919 g，22 mmol)裝入500-ml單頸圓底燒瓶，及添加MeOH(163 ml)及HCl於1：1 MeOH：H2O中之1.0 M溶液(217 ml，217 mmol，10當量)。於50℃下加熱所獲得之混合物，直至LC/MS於9小時後顯示沒有殘留N-Boc胺基甲酸酯(NBoc m/z=759；NH m/z=659)為止。讓反應冷卻至室溫及於減壓下濃縮，直至移除~200 ml溶劑。藉由二氯甲烷(1.5 L)稀釋殘餘物，及添加氫氧化鈉溶液(6.1 M，178 ml，1085 mmol，50當量)。藉由二氯甲烷(每次500 ml)萃取水相四次及藉由LC/MS證實沒有所需之產物，隨後藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾及濃縮，產生15.207 g呈白色粉末形式之E-13。(圖16a及16b)
步驟S-10
將胺E-13(15.206 g，22 mmol)、EtOH(28 ml)及二氯甲烷(185 ml)裝入500-ml單頸圓底燒瓶及於室溫下攪拌，同 時添加環丁酮(4.0 ml，3.75 g，54 mmol，2.5當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.78 g，65 mmol，3當量)。攪拌混合物直至LC/MS在30分鐘後顯示沒有殘留起始材料(起始材料m/z=659，產物m/z=713)為止，隨後分配在二氯甲烷(1.5 L)與飽和NaHCO3水溶液(400 ml)之間。藉由飽和NaHCO3水溶液(300 ml)清洗有機相及藉由二氯甲烷(400 ml)萃取合併之水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾及濃縮，隨後將殘餘物溶於50 ml MeOH中並施加至400 g C18管柱(Biotage,CV=510 ml)頂部及溶離(1 CV 15% MeCN-H2O+0.1%甲酸；10 CV 15至55% MeCN-H2O+0.1%甲酸；3 CV 55% MeCN-H2O+0.1%甲酸；收集1.5 L前溶出液，隨後收集50 ml溶離份)。收集溶離份31至49及藉由醇試劑之輔助濃縮至約500 ml之體積，及添加NaOH溶液(14.5 ml，3 M，43.5 mmol，2當量)。藉由二氯甲烷(1.5 L)萃取混合物及藉由二氯甲烷(0.5 L)萃取水相四次。藉由鹽水(350 ml)清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，產生9.749 g呈白色固體形式之E-14(兩個步驟共63%)。8個步驟之總產率為14.8%。(圖17a至c)。
實例3.藉由式I之化合物合成式II之化合物 步驟S-10a
藉由1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲醛(34 μL，0.20 mmol)及AcOH(190 μL，0.33 mmol)處理E-15(100 mg，0.166 mmol)於CH2Cl2(0.6 ml)及MeOH(0.3 ml)中之溶液。於rt下將反應混合物攪拌5分鐘，隨後添加NaBH(OAc)3(52.8 mg，0.25 mmol)。於rt下攪拌反應及藉由LC/MS監視。30分鐘後，藉由飽和NaHCO3淬冷反應混合物及藉由CH2Cl2(3×)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮。於SiO2上藉由5% MeOH之CH2Cl2溶液純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物E-16(114 mg)，產率為89%。LC/MS[M+1]773.5。
步驟S-10b
將HCl水溶液(2.0 M，0.5 ml，1.0 mmol)添加至E-16(97 mg，0.13 mmol)之MeOH(0.5 ml)溶液中。於50℃下攪拌所獲得之溶液及藉由LC/MS監視。1.5小時後，LC/MS分析顯示起始材料完全轉化成為所需之產物(M+1,673.5)。藉由CH2Cl2(2 ml)稀釋混合物及藉由KOH水溶液(5 M,1.3 ml)清洗。藉由CH2Cl2(3×)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮。獲得呈白色固體形式之化合物E-17(游離鹼，90 mg)且未純化即用於下一步驟。參見，例如，以上實例2之步驟S-10。
實例4 步驟S-10a
將在真空下透過火焰乾燥活化之4 Å分子篩(1.18 g)裝入50 ml圓底燒瓶。隨後將E-15(1.007 g，1.67 mmol)裝入該燒瓶，溶於CH2Cl2(10 ml)中，及藉由N-Boc-氮雜環丁烷-3-酮(0.572 g，3.17 mmol)及AcOH(0.20 ml，3.34 mmol)處理。於RT下將反應攪拌2小時，然後添加NaBH(OAc)3(0.700 g，3.17 mmol)，及繼續攪拌同時藉由LC/MS監視反應進程。2½小時後，LC/MS顯示反應完成(產物m/z[M+H]=759；E-15 m/z[M+H]=604)。將溶液傾倒至CH2Cl2/飽和NaHCO3(水溶液)中及分離兩層。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，產生呈白色固體形式之所需二胺E-18。該粗產物未進一步純化即繼續使用，假定以全收量產出。
步驟S-10b
藉由三氟乙酸(TFA)(1 ml)處理E-18於CH2Cl2(5 ml)中之溶液，及於RT下攪拌反應，藉由LC/MS監視進程(產物m/z[M+H]=659；起始材料m/z[M+H]=759)。30分鐘後，反應仍未完成，故再添加TFA(0.5 ml)。再過1小時後，反應似乎已停止，故添加CH2Cl2(3 ml)與TFA(1 ml)之混合物，再過1小時後，再添加TFA(0.5 ml)，以促進反應完成。再過1小時後，觀察到起始材料完全消耗，故將反應傾倒至CH2Cl2/1 M NaOH中及分離兩層。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，產生呈黃褐色固體形式之E-13。粗產物未進一步純化即繼續使用。
步驟S-10c
將E-13(15.206 g，22 mmol)、EtOH(28 ml)及二氯甲烷(185 ml)裝入500-ml單頸圓底燒瓶及於室溫下攪拌，同時添加環丁酮(4.0 ml，3.75 g，54 mmol，2.5當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.78 g，65 mmol，3當量)。攪拌混合物直至LC/MS在30分鐘後顯示沒有殘留起始材料(起始材料m/z[M+H]=659；產物m/z[M+H]=713)，隨後分配在二氯甲烷(1.5 L)與飽和NaHCO3(400 ml)水溶液之間。藉由飽和NaHCO3水溶液(300 ml)清洗有機相及藉由二氯甲烷(400 ml)萃取合併之水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機 相，過濾及濃縮，隨後將殘餘物溶於50 ml MeOH中及施加至400 g C18管柱(Biotage，CV=510 ml)頂部及溶離(1 CV 15% MeCN-H2O+0.1%甲酸；10 CV 15至55% MeCN-H2O+0.1%甲酸；3 CV 55% MeCN-H2O+0.1%甲酸；收集1.5 L前溶出液，隨後收集50 ml溶離份)。收集溶離份31至49及藉由醇試劑輔助濃縮至約500 ml之體積，添加NaOH溶液(14.5 ml，3 M，43.5 mmol，2當量)。藉由二氯甲烷(1.5 L)萃取混合物及藉由二氯甲烷(0.5 L)萃取水相四次。藉由鹽水(350 ml)清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，產生9.749 g呈白色固體形式之E-14(兩個步驟共63%)。
實例5
於室溫下將乙醛酸乙酯(3.90 g，50%甲苯溶液，19.2 mmol)及乙酸(0.77 g，0.73 ml，12.8 mmol)添加至E-17(4.10 g，6.40 mmol)於CH2CH2-MeOH(1：1，100 ml)混合物中之溶液。將反應混合物攪拌約10分鐘，然後添加NaB(CN)H3(0.48 g，7.68 mmol)。1.5小時後，LC/MS顯示起始材料幾乎完全消失。藉由NaHCO3(飽和溶液，20 ml)淬冷反應。藉由CH2Cl2(250 ml，2×100 ml)萃取所需之產物。藉由Na2SO4乾燥合併之萃取液及於減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析(100 g矽膠管柱)，透過MeOH/CH2CH2(0：100)至MeOH/CH2Cl2(15：85)溶劑梯度溶離來純化所獲得之殘餘物，產生所需之產物E-19(4.00 g，82%)。LCMS(m/z)：[M+H]+759.5
於0℃下將MeMgCl(10.5 ml，3.0 m溶於THF中，31.5 mmol)添加至E-19(4.00 g，5.28 mmol)之THF(80 ml)溶液中。於0℃下將反應混合物攪拌1小時，隨後LC/MS顯示起始材料全部消耗。藉由NaHCO3(飽和，30 ml)淬冷反應混合物。藉由CH2Cl2(300 ml，2×200 ml)萃取所需之產物。藉由Na2SO4乾燥合併之萃取液，及隨後於減壓下濃縮。取所得殘餘物進行逆相急驟層析(Biotage，120 g C18塗覆管柱)，藉由H2O/CH3CN(95：5)至H2O/CH3CN(50：50)溶劑梯度溶離，產生呈甲酸鹽形式之所需產物。將該固體溶於CH2Cl2(100 ml)中及添加NaOH(1 N，25 ml)。劇烈攪拌後，分離有機層。藉由CH2Cl2(3×100 ml)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層及於減壓下濃縮，產生2.52 g(64%)游離鹼E-20。(m/z)：[M+H]+ 745.6
實例6 步驟S-3
將B(1.0當量)、THF、水裝入單頸圓底燒瓶及於50℃及劇烈攪拌下加熱，直至所有材料溶解。以60分鐘時間添加NaIO4(4當量)及繼續攪拌15小時，直至HPLC顯示起始材料消失。於50℃下添加TBME及水，及萃取反應混合物。藉由TBME再萃取水層。依序藉由飽和NaCO3及飽和鹽水溶液清洗有機層。濃縮有機層，及添加甲苯，隨後汽提排除。藉由EtOH及THF稀釋所獲得之懸浮液。有機相溶液產生呈含有固體之米色溶液形式之粗製二醛C，其係未進一步純化即用於下一步驟，假定以全收量產出。
步驟S-4
將1-異丙基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽(1.2當量)及乙醇(0.33 M)添加至上述反應混合物中。於20℃下將混合物攪拌1小時，及於60分鐘內添加NaBH3(CN)(1.2當量)，及繼續攪拌50分鐘。15小時後，HPLC顯示起始材料完全轉化，產生E-21。
步驟S-5
於20℃下，以60分鐘時間將NaBH4(2.0當量)添加至上述反應混合物中，及繼續攪拌70分鐘。於20℃下以15分鐘時間再添加NaBH4(1.0當量)，及再繼續攪拌45分鐘。於20℃下以25分鐘時間再添加NaBH4(0.91當量)，及繼續攪拌13小時。
步驟S-6
以5分鐘時間將二乙醇胺(5.0當量)添加至上述反應混合物中，及攪拌1小時後，以10分鐘時間添加NaOH(30% NaOH水溶液，5.3當量)。於21℃下繼續攪拌5小時。將水及TBME添加至該反應，及萃取。藉由TBME再萃取水相。藉由水清洗合併之有機層，隨後藉由以上萃取得之水相再清洗。藉由5.6% NaCl清洗合併之有機相，及於真空、50℃下濃縮所得之有機層。藉由DCM沖洗殘餘物，及於減壓下蒸發，產生粗製E-23。
藉由塞流層析(plug chromatography)[DCM/(MeOH/25% NH3水溶液9：1)95：5]純化粗產物，隨後利用[DCM/(MeOH/25% NH3水溶液9：1)90：10]再次純化。於40至60℃/600-33 mbar真空下濃縮溶離份，產生E-23，隨後將其溶於丙酮中及加熱至50℃。於50℃下以40分鐘時間添加水。以3小時時間冷卻懸浮液至18℃及攪拌。再過11小時後，過濾固體，及藉由丙酮：水2：1清洗濾餅，及於真空下乾燥，產生純E-23。
步驟S-7
E-23係在減壓下與甲苯共沸濃縮乾燥。此製程重複兩次，隨後將材料溶於5：1甲苯：DMF(0.2 M)中。將反應冷卻至-1℃及添加NaOtBu(5當量)。將反應冷卻至-20℃及以15分鐘時間添加硫酸二乙基酯(2當量)。將反應攪拌3小時15分鐘，及以15分鐘時間，使用水由-20升至至3℃而中止反應。添加TBME及將混合物升溫至40℃。在40℃下藉由甲苯(3×)再萃取水層，及在40℃下藉由飽和鹽水(3×)清洗有機層。於真空(44至60℃)下濃縮有機層，產生粗製E-24。
藉由塞流層析([正庚烷/EtOAc 7：3]，隨後[正庚烷/EtOAc 6：4]，隨後[正庚烷/EtOAc 4：6]，隨後EtOAc)純化粗製E-24。於60℃真空下濃縮溶離份，產生純化之E-24。隨後將E-24溶於TBME(10份體積)及甲苯(2.7份體積)中及加熱至回流。添加水(0.05份體積)，及將晶體接種在溶液中，接著以120分鐘時間冷卻至10℃。於10℃下將懸浮液攪拌12小時，及過濾。藉由TBME(2份體積)清洗濾餅，於60℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在70℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在20℃真空(5 mbar)下乾燥36小時，產生純E-24(79.9%)。
實例7
將1-Boc-3-(胺基)氮雜環丁烷(1當量)、乙醇(0.4 M)、DCM(1.6 M)、丙酮(3當量)及NaBH(OAc)3(3當量)裝入燒瓶及於20℃下攪拌18小時。將丙酮(0.5當量)及NaBH(OAc)3(0.5當量)添加至反應，及攪拌2小時。萃取及蒸餾反應混合物，以移除一些乙醇。於50℃下，將5 M HCl之iPrOH溶液(7當量)添加至有機層。於48℃下，以45分鐘時間添加TBME，及以60分鐘時間冷卻至20℃。將反應再攪拌60分鐘，過濾及藉由TBME清洗濾餅。乾燥有機層，產生1-異丙基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽。
實例8
將1-(2-甲氧基乙基)-3-(甲基胺基)-氮雜環丁烷二鹽酸鹽(1.2當量)及乙醇(0.33 M)添加至上述反應混合物中。於20℃下將混合物攪拌1小時，以60分鐘時間添加NaBH3(CN)(1.2當量)，及再繼續攪拌50分鐘。15小時後，HPLC顯示起始材料完全轉化，產生E-25。
於20℃下，以60分鐘時間將NaBH4(2.0當量)添加至上述反應混合物中，及再繼續攪拌70分鐘。於20℃下以15分鐘時間添加另一份NaBH4(1.0當量)，及再繼續攪拌45分鐘。於20℃下以25分鐘時間添加另一份NaBH4(0.91當量)，及繼續攪拌13小時。
以5分鐘時間將二乙醇胺(5.0當量)添加至上述反應混合物中，及攪拌1小時後，以10分鐘時間添加NaOH(30% NaOH水溶液，5.3當量)。於21℃下繼續攪拌5小時。將水及TBME添加至反應中及萃取。藉由TBME再萃取水相。藉由水清洗合併之有機層，隨後使用水相再次清洗。藉由5.6% NaCl清洗合併之有機相，及於50℃真空下濃縮所得之有機層。藉由DCM沖洗殘餘物，及於減壓下蒸發，產生粗製E-27。
E-27係在減壓下與甲苯共沸濃縮而乾燥。重複此製程兩次，隨後將材料溶於5：1甲苯：DMF(0.2 M)中。將反應冷卻至-1℃及添加NaOtBu(5當量)。將反應冷卻至-20℃及以15分鐘時間添加硫酸二乙基酯(2當量)。將反應攪拌3小時15分鐘，及以15分鐘時間使用水自-20升至3℃而中止反應。添加TBME及將混合物加熱至40℃。於40℃下藉由甲苯(3×)再萃取水層，及在40℃下藉由飽和鹽水(3×)清洗有機層。於真空(44至60℃)下濃縮有機層，產生粗製E-28。
藉由塞流層析法([正庚烷：EtOAc 7：3]，隨後[正庚烷/EtOAc 6：4]，隨後[正庚烷/EtOAc 4：6]，隨後EtOAc)純化粗製E-28。於60℃真空下濃縮溶離份，產生純化之E-28。隨 後將E-28溶於TBME(10體積)及甲苯(2.7體積)中，及加熱至回流。添加水(0.05份體積)，及將晶體接種在溶液中，接著以120分鐘時間冷卻至10℃。於10℃下，攪拌懸浮液12小時，及過濾。藉由TBME(2份體積)清洗濾餅，及於60℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在70℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在20℃真空(5 mbar)下乾燥36小時，產生純E-28(79.9%)。
實例9
將甲氧基乙醛二甲基縮醛(1.2當量)、三氟乙酸(1.3當量)及水(與TFA等體積)裝入燒瓶，及於50℃下將混合物攪拌10分鐘。隨後自加熱槽移出反應混合物，及依序添加TEA(1.3當量)與3-(N-Boc-胺基甲基)-氮雜環丁烷(1當量)於EtOH及DCM中之溶液，及隨後添加NaBH(OAc)3(3當量)。於20℃下將反應攪拌12小時。萃取並蒸餾反應混合物，以移除一些乙醇。於50℃下將5 M HCl之iPrOH溶液(7當量)添加至有機層。於48℃下以45分鐘時間添加TBME，及以60分鐘時間冷卻至20℃。將反應再攪拌60分鐘，過濾及藉由TBME清洗濾餅。乾燥有機層，產生1-(2-甲氧基乙基)-3-(甲基胺基)-氮雜環丁烷二鹽酸鹽。
實例10
將1-氧雜環丁烷-4-胺基-哌啶二鹽酸鹽(1.2當量)及乙醇(0.33 M)添加至上述反應混合物中。於20℃下將混合物攪拌1小時，及以60分鐘時間添加NaBH3(CN)(1.2當量)，並繼續攪拌50分鐘。15小時後，HPLC顯示起始材料完全轉化，產生E-29。
於20℃下以60分鐘時間將NaBH4(2.0當量)添加至上述反應混合物中，及再繼續攪拌70分鐘。於20℃下以15分鐘時間再添加一份NaBH4(1.0當量)，及再繼續攪拌45分鐘。於20℃下以25分鐘時間再添加一份NaBH4(0.91當量)，及繼續攪拌13小時。
以5分鐘時間將二乙醇胺(5.0當量)添加至上述反應混合物中，及攪拌1小時後，以10分鐘時間添加NaOH(30% NaOH水溶液，5.3當量)。於21℃下繼續攪拌5小時。將水及TBME添加至反應中，及萃取。藉由TBME再萃取水相。藉由水清洗合併之有機層，隨後藉由以上萃取得之水相再次清洗。藉由5.6% NaCl清洗合併之有機相，及於50℃真空下濃縮所得之有機層。藉由DCM沖洗殘餘物及於減壓下蒸發，產生粗製E-31。
E-31係在減壓下與甲苯共沸濃縮而乾燥。重複此製程兩次，隨後將材料溶於5：1甲苯：DMF(0.2 M)中。將反應冷卻至-1℃及添加NaOtBu(5當量)。將反應冷卻至-20℃及以15分鐘時間添加硫酸二乙基酯(2當量)。將反應攪拌3小時15分鐘，及以15分鐘時間使用水自-20升至3℃而中止反應。添加TBME及將混合物加熱至40℃。在40℃下藉由甲苯(3×)再萃取水層，及於40℃下藉由飽和鹽水(3×)清洗有機層。於真空(44至60℃)下濃縮有機層，產生粗製E-32。
藉由塞流層析[(正庚烷/EtOAc 7：3]，隨後[正庚烷/EtOAc 6：4]，隨後[正庚烷/EtOAc 4：6]，隨後EtOAc)純化粗製E-32。於60℃真空下濃縮溶離份，產生純化之E-32。隨後將 E-32溶於TBME(10份體積)及甲苯(2.7份體積)中，及加熱至回流。添加水(0.05體積)，隨後將晶體接種在溶液中，接著以120分鐘時間冷卻至10℃。於10℃下將懸浮液攪拌12小時，及過濾。藉由TBME(2份體積)清洗濾餅，及在60℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在70℃真空(5 mbar)下乾燥24小時，接著在20℃真空(5 mbar)下乾燥36小時，產生純E-32(79.9%)。
實例11
依序藉由活化之4 Å分子篩與AcOH(2當量)及3-氧雜環丁酮(2當量)處理4-N-Boc-胺基-哌啶(1當量)之DCM溶液。將反應攪拌10分鐘，隨後添加NaBH(OAc)3(3.5當量)。於RT下繼續攪拌16小時，然後過濾反應以移除分子篩，及隨後分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間，及分離兩層。藉由DCM萃取，隨後於減壓下濃縮。於50℃下將5 M HCl之iPrOH溶液(7當量)添加至殘餘物中。於48℃下，以45分鐘時間添加TBME，及以60分鐘時間冷卻至20℃。將反應再攪拌60分鐘，過濾及藉由TBME清洗濾餅。乾燥有機層，產生1-氧雜環丁烷-4-胺基-哌啶二鹽酸鹽。
藉由以上實例合成之其他化合物包括表1之化合物。
熟習本項技術者將瞭解，或可僅使用例行實驗來確定本 文中所描述之本發明之具體實施例之許多等效內容。此等等效內容係涵蓋在以下申請專利範圍內。
圖1.化合物C之LC-MS。
圖2. E-1之LC-MS。
圖3.化合物E-2之1H NMR。
圖4.化合物E-2之1H NMR。
圖5.化合物E-2之LC-MS。
圖6. a)化合物E-3之1H NMR；b)化合物E-3之1H NMR(近視圖)。
圖7. a)化合物E-4之1H NMR；b)化合物E-4之1H NMR(近視圖)。
圖8. a)化合物E-5之1H NMR；b)化合物E-5之1H NMR(近視圖)。
圖9. a)化合物E-6之1H NMR；b)化合物E-6之1H NMR(近視圖)。
圖10. a)化合物E-7之1H NMR；b)化合物E-7之1H NMR(近視圖)。
圖11.化合物E-8之LC-MS。
圖12. a)化合物E-9之LC-MS；b)化合物E-9之1H NMR。
圖13.化合物E-10之LC-MS。
圖14. a)化合物E-11之LC-MS；b)化合物E-11之1H NMR。
圖15. a)化合物E-12之LC-MS；b)化合物E-12之1H NMR。
圖16. a)化合物E-13之LC-MS；b)化合物E-13之1H NMR。
圖17. a)化合物E-14之LC-MS；b)化合物E-14之1H NMR。
圖18.示例性合成法。
圖19.示例性合成法。
圖20.示例性合成法。
圖21.示例性合成法。

Claims (47)

  1. 一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基，視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)- 、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R，其包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)以適合酸處理該式A之化合物，形成式B之化合物： (c)以適合氧化劑處理該式B之化合物，產生式C之化合物： (d)以適合胺或其鹽於鹼存在下處理該式C之化合物，產生式D之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有 1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；(e)還原該式D之化合物之羰基部分，形成式E之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR- 、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；(f)保護該式E之化合物，形成式F之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(g)將該式F之化合物去乙醯化，形成式G之化合物： 其中： L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(h)使該式G之化合物反應，形成式H之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成 視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(i)該式H之化合物脫除保護基，以形成式J之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；(j)使該式J之化合物在適合條件下反應，以形成式II之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中L係價鍵。
  3. 如請求項1之方法，其中L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy-置換。
  4. 如請求項3之方法，其中各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸 雜芳基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基。
  5. 如請求項3之方法，其中L係下式中之任一者：
  6. 如請求項1之方法，其中PG1係第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、酞醯亞胺基、苄基(Bn)、茀甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基。
  7. 如請求項1之方法，其中R2係R。
  8. 如請求項7之方法，其中R2係視需要經取代之C1-6雜脂族基或視需要經取代之C1-6脂族基。
  9. 如請求項8之方法，其中R2係
  10. 如請求項1之方法，其中步驟(h)係烷基化反應。
  11. 如請求項1之方法，其中步驟(i)之保護基脫除係於單一步驟中進行。
  12. 如請求項1之方法，其中步驟(j)係N-烷基化反應。
  13. 一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環； L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R，其包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)以適合酸處理該式A之化合物，形成式B之化合物： (c)以適合氧化劑處理該式B之化合物，產生式C之化合物： (d)以適合胺或其鹽於鹼存在下處理該式C之化合物，產生式D-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；(e)還原該式D-1之化合物之羰基部分，形成式E-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；(f)保護該式E-1之化合物，形成式F-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(g)使該式F-1之化合物去乙醯化，形成式G-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；及 PG2係適合氧保護基；(h)使該式G-1之化合物反應，形成式H-1之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(i)使該式H-1之化合物脫除保護基，形成式I之化合 物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選 自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及(j)使該式I之化合物於適合條件下反應，形成式II之化合物。
  14. 如請求項13之方法，其中L係價鍵。
  15. 如請求項13之方法，其中L係視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy-置換。
  16. 如請求項15之方法，其中各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基。
  17. 如請求項16之方法，其中L係下式中之任一者：
  18. 如請求項13之方法，其中PG1係第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、酞醯亞胺基、苄基(Bn)、茀甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基。
  19. 如請求項13之方法，其中步驟(i)之保護基脫除包括第一步驟脫除胺基保護基PG1，及第二步驟脫除氧保護基PG2。
  20. 如請求項13之方法，其中於步驟(j)中由式I之化合物形成式II之化合物包括步驟：(i)使式I之化合物於適合條件下反應，產生式K之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺 基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及及PG4係胺基保護基； (ii)使式K之化合物脫除保護基，產生式J之化合物： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選 自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及(iii)使式J之化合物反應，產生式II之化合物。
  21. 如請求項20之方法，其中R2係R。
  22. 如請求項21之方法，其中R2係視需要經取代之C1-6雜脂族基或視需要經取代之C1-6脂族基。
  23. 如請求項22之方法，其中R2係
  24. 如請求項20之方法，其中步驟(i)係N-烷基化反應。
  25. 如請求項20之方法，其中步驟(iii)係N-烷基化反應。
  26. 一種製備式II之化合物或其醫藥可接受鹽之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)- 、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基，具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及R2 係鹵素或R，其包括步驟：(a)自生物基質提取式A之化合物： (b)以適合酸處理該式A之化合物，形成式B之化合物： (c)以適合氧化劑處理該式B之化合物，產生式C之化合物： (d)以適合胺或其鹽於鹼存在下處理該式C之化合物，產生式D-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需 要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；R2 係鹵素或R；(e)還原該式D-2之化合物之羰基部分，形成式E-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選 自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；R2 係鹵素或R；(f)使該式E-2之化合物去乙醯化，形成式F-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有 1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；R2 係鹵素或R；及(g)使該式F-2之化合物於適合條件下反應，形成式II之化合物。
  27. 一種製備式G之化合物之方法： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)- 、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；其包括步驟：(a)以適合胺或其鹽，於鹼存在下，處理式C之化合物： 產生式D之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；(b)還原該式D之化合物之羰基部分，形成式E之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽 和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；(c)保護該式E之化合物，形成式F之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需 要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(d)使該式F之化合物去乙醯化，形成式G之化合物。
  28. 一種製備式H-1之化合物之方法： 其中：R1 獨立地係R、S(O)R、SO2R、C(O)R、CO2R或C(O)N(R)2、視需要經取代之脂族基、經適當保護之胺基、視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員飽和、部分不飽和或芳基雙環；各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需 要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；其包括步驟：(a)以適合胺或其鹽，於鹼存在下，處理式C之化合物： 產生式D-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基； (b)還原該式D-1之化合物之羰基部分，形成式E-1之化合物： 其中：PG1係合適胺基保護基；(c)保護該式E-1之化合物，形成式F-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(d)使該式F-1之化合物去乙醯化，形成式G-1之化合物： 其中：PG1係適合胺基保護基；及PG2係適合氧保護基；(e)使該式G-1之化合物反應，形成式H-1之化合物。
  29. 一種製備式E-2之化合物之方法： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0 至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及R2 係鹵素或R；其包括步驟：(a)以適合胺或其鹽，於鹼存在下，處理該式C之化合物： 產生式D-2之化合物： 其中：L 係價鍵或視需要經取代之C1-10伸烷基鏈，其中L之一、二或三個亞甲基單元視需要及獨立地經-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -OC(O)O-、-S(O)-、或-S(O)2-、-OSO2O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-、或-Cy-置換，其中：各-Cy-獨立地係視需要經取代之二價飽和、部分不飽和或芳族單環或雙環，其係選自6至10員伸芳基、具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之5至10員伸雜芳基，3至8員伸碳環基，或具有1至4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子之3至10員伸雜環基；及各R獨立地係氘、氫、視需要經取代之C1-6脂族基、視需要經取代之C1-6雜脂族基，或視需要經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中：在同一氮原子上之兩個R係視需要與該氮原子一起形成視需要經取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員飽和、部分不飽和或芳基環；及R2 係鹵素或R；(b)還原該式D-2之化合物之羰基部分，形成式E-2之化合物。
  30. 如請求項1之方法，其中該式D之化合物係
  31. 如請求項1之方法，其中該式E之化合物係
  32. 如請求項1之方法，其中該式F之化合物係
  33. 如請求項1之方法，其中該式G之化合物係
  34. 如請求項1之方法，其中該式H之化合物係
  35. 如請求項1之方法，其中該式J之化合物係
  36. 如請求項1之方法，其中該式II之化合物係
  37. 如請求項13之方法，其中該式D-1之化合物係
  38. 如請求項13之方法，其中該式E-1之化合物係
  39. 如請求項13之方法，其中該式F-1之化合物係
  40. 如請求項13之方法，其中該式G-1之化合物係
  41. 如請求項13之方法，其中該式H-1之化合物係
  42. 如請求項13之方法，其中該式I之化合物係
  43. 如請求項13之方法，其中該式II之化合物係
  44. 如請求項26之方法，其中該式D-2之化合物係
  45. 如請求項26之方法，其中該式E-2之化合物係
  46. 如請求項26之方法，其中該式F-2之化合物係
  47. 如請求項26之方法，其中該式II之化合物係
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