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TW201309639A - 作為ｇｐｒ１１９促效劑之肟衍生物 - Google Patents

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TW201309639A
TW201309639A TW101104637A TW101104637A TW201309639A TW 201309639 A TW201309639 A TW 201309639A TW 101104637 A TW101104637 A TW 101104637A TW 101104637 A TW101104637 A TW 101104637A TW 201309639 A TW201309639 A TW 201309639A
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yloxyimino
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TW101104637A
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Young-Kwan Kim
Hyun-Woo Joo
Myoung-Yeol Kim
Heui-Sul Park
Tae-Hee Lee
Hyo-Shin Kwak
Dong-Sup Shim
Eun-Sil Choi
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Lg Life Sciences Ltd
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Abstract

本發明係有關一種式1之肟衍生物、其製法、含該衍生物之醫藥組成物及該衍生物之用途。根據本發明之肟衍生物具有GPR119促效劑之作用，可刺激胰島素分泌及促進形成GLP-1，用於預防或治療第2型糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症。□其中，RA、RB、n、Ar、A、B、R1及R2如本文中定義。

Description

作為GPR119促效劑之肟衍生物
本發明係有關一種作為GPR119促效劑之新穎肟衍生物、其製法、含該衍生物之醫藥組成物及該衍生物之用途。本文中，GPR119促效劑係指可藉由刺激胰臟分泌胰島素及促進胃腸道中形成GLP-1及GIP而有效用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之化合物。
糖尿病分成兩種-亦即胰島素依賴性第1型糖尿病及發生在90%或更多糖尿病患者之非胰島素依賴性(胰島素抗性)第2型糖尿病。
胰島素抗性第2型糖尿病患者中，內生性胰島素無法完全產生效力，因此需要以另一種方式控制血糖，且最常用口服降血糖劑。
目前，大多數抗糖尿病劑控制血糖之作用機轉為影響其中一個標靶器官，如：肝臟、胰臟或肌肉。例如：磺醯脲類直接作用在胰臟，使其分泌胰島素，而二甲雙胍(metformin)之作用機轉則防止肝臟之糖解作用。然而，許多病例中很難使用單一藥物達到預期的效果，而且每種藥物都有副作用。磺醯脲類之問題在於因過度分泌胰島素而降低胰臟功能且造成低血糖，而二甲雙胍則造成胃腸道病變或腎毒性。格列酮類(Glitazone)亦有造成體重增加、嚴重心臟衰竭，等等副作用。同時，最近上市之腸泌素 (incretin)相關藥物(如：DPPIV抑制劑或抑糖肽(Exenatide))已成為解決傳統抗糖尿病劑無法解決之問題(如：增加胰高血糖素(glucagin)之產生、胰臟中β-細胞功能逐漸下降、造成低血糖、增加體重，等等)之重要醫藥。然而，DPPIV抑制劑之效力有限，且有報告特別提及高糖優適錠(Galvus)具有皮膚毒性之副作用。此外，抑糖肽之缺點在於其必需採用注射法投藥。
如上述，大多數抗糖尿病劑都有各種不同問題與副作用，因此極需要發展可用以有效且安全治療糖尿病之新潁抗糖尿病劑。
已受到重視可能用於治療第2型糖尿病之GPR119促效劑之已知抗糖尿病效力之作用在於(1)刺激胰臟分泌胰島素，及(2)增加腸內細胞之腸泌素激素。
因此，GPR119促效劑藉由直接作用在胰臟中β-細胞來刺激GSIS及作用在腸細胞來刺激腸泌素激素GLP-1、GIP及PYY之分泌，而展現抗糖尿病效力。已知GLP-1作用在胰臟之β-細胞，刺激分泌胰島素，其亦具有各種抗糖尿病、抗肥胖之效力，及預防與治療骨質疏鬆症，包括降低餐後胰高血糖素分泌、降低胃腸道活性、降低食慾、減輕體重及使胰臟中β-細胞增生。因此，可刺激分泌腸泌素激素之GPR119促效劑亦應具有腸泌素激素之效力。
基於上述說明，有關PR119促效劑之研究正在積極進行中。可作為GPR119促效劑之代表性化合物中，所主張之專利主要建立在連接左邊與右邊取代基並決定整個結構之 取向之中心橋連結構。具有芳香系取代基之GPR119促效劑化合物已揭示於WO2007/003964、WO2008/109702、WO2008/076243及WO 2008/085316。
本發明之目的在於提供一種作為GPR119促效劑之肟衍生物。
本發明另一個目的在於提供一種製備該肟衍生物之方法。
本發明另一個目的在於提供一種用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之醫藥組成物，其包含肟衍生物作為活性成份，並提供一種製備該組成物之方法。
本發明另一個目的在於提供一種預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之方法，其係使用肟衍生物作為活性成份。
因此，本發明提供一種式I之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物：
其中，RA代表部份或完全飽和之4-至7-員環烷基，RB代表部份或完全飽和之4-至7-員雜環，或由兩個環組成之[5.5]、[5.6]、[5.7]、[6.6]或[6.7]稠合環系，R1及R2分別獨立代表氫、鹵素或烷基，各環中n代表0至10之整數，A代表氮或碳，B係選自下列基團：
其中，D代表碳、氮、氧或硫，R3、R4及R5分別獨立為氫或鹵素，或分別代表可視需要經取代之芳基、芳基烷基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基或胺，但其限制條件為當D為氧或硫時，R3及R4二者均不存在，當D為硫時，R5不為胺，當D為氮時，R3不存在，當D為碳時，兩個選自R3、R4及R5中之基團共同連接形成可視需要經取代之3-至7-員環烷基或雜環，或形成可視需要經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，E、F、G、H及I分別獨立代表碳、氮、氧或硫，而形 成6-員芳基或雜芳基，或形成可視需要苯并稠合(benzo-fused)之不包括E、F、G、H及I中之一之5-員芳基或雜芳基，n代表0至5之整數，R6為氫或鹵素；或代表可視需要經取代之烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基或雜芳基烷基；或代表羥基或可視需要經1或2個烷基或芳基取代之胺，其中胺之兩個取代基係共同連接形成3-至7-員雜環基，J代表可視需要經取代之C1-C4-伸烷基或磺醯基，R7為氫或鹵素，或代表可視需要經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，且Ar代表可視需要經取代之芳基或雜芳基。
根據本發明之式1化合物可形成其醫藥上可接受之鹽，其包括由無機酸，如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機酸，如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸及水楊酸；或磺酸類，如：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸形成之加成鹽類，其可形成包含醫藥上可接受之陰離子之無毒性酸加成鹽。例如：醫藥上可接受之羧酸鹽類包括與鹼金屬或鹼土金屬(如：鋰、鈉、鉀、鈣及鎂)形成之鹽；與胺基酸(如：離胺酸、精胺酸及胍)形成之鹽；有機鹽類，如：二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥基甲基)甲基胺、二乙醇胺、膽鹼及三乙基胺。根據本發明之式1化合物可依習知方法轉化成其等之鹽。
此外，由於根據本發明之式1化合物可具有不對稱碳中心及不對稱軸或平面，因此可能呈E-或Z-異構物、R-或S-異構物、消旋混合物或非對映異構物混合物及其各非對映異構物，其等均涵括在本發明範圍內。
本文中，除非另有說明，否則術語"式1之化合物"係指所有式1化合物，包括其醫藥上可接受之鹽及其異構物。
本文所採用術語之定義如下。
鹵素或鹵基意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
烷基意指可包含單鍵、雙鍵或參鍵之直鏈或分支烴。烷基實例包括(但不限於)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、乙炔基、乙烯基、三氟甲基及其類似基團。
環烷基意指部份或完全飽和之單環或稠合環烴，且包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基，及其類似基團。
芳基意指芳香烴且包括(但不限於)：苯基、萘基，及其類似基團。
雜芳基意指形成單環或稠合環且包含至少一個選自N、O及S之雜原子之芳香烴。雜芳基實例包括(但不限於)：吡啶基、嘧啶基、嗒基、二唑基、異二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、異唑基、唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噻唑并吡啶基，及其類似基團。
雜環基意指形成單環或稠合環且包含至少一個選自 N、O及S之雜原子之部份或完全飽和烴類。雜環基實例包括(但不限於)：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、咪唑啉基、哌基、四氫呋喃、四氫硫代呋喃，及其類似基團。
芳基烷基及雜芳基烷基意指由上述之芳基與烷基組合及由雜芳基與烷基組合形成之基團。其實例包括(但不限於)：苯甲基、噻吩甲基、嘧啶甲基，及其類似基團。
上述胺、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基可經至少一個選自下列基團中之基團取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、側氧基、氰基、鹵基、硝基、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(S)R、-C(O)NRR、-NR2、-NRCHO、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-C(S)NRR、-NRC(S)R、-NRC(S)NRR，其中R分別獨立選自：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，且當兩個R經取代時，其可連接形成環烷基或雜環基。
可用作GPR119促效劑之根據本發明之較佳式1化合物為彼等其中A為氮之化合物。
其他較佳化合物為彼等其中B係選自下列基團之化合物：
其中n、R3、R4、R5、R6及R7均如上述定義。
其他較佳化合物為彼等其中Ar代表下式之化合物：
其中，K、L、M、Q及T分別獨立代表碳或氮，並形成苯基或6-員雜芳基，或當K、L、M、Q及T中之一不存在時，代表5-員雜芳基，其中可加入一個氧、氮或硫作為環原子，n代表1至5之整數，R8分別獨立為氫、鹵素、氰基或硝基，或分別代表可視需要經取代之烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、胺、羥基、乙炔基或乙烯基，或係選自下列基團：
其中，U係選自：碳、氮、氧、磷及硫，當U為硫或磷時，n分別獨立代表1或2，當U為碳或氮時，n代表1，當U為氧時，n代表0，R9代表氫或可視需要經取代之羥基、胺、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，及V代表碳、氮、氧或硫。
R10、R11及R12分別獨立為氫、鹵素或胺甲醯基，或代表可視需要經取代之羥基、烷基、胺、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或選自R10、R11及R12中之兩個基團可連接形成一個環，及當V為氧或硫時，R11不存在。
尤其佳之化合物為彼等其中Ar係選自下列基團之化合物：
其中n代表1至5之整數，R8為硝基，或代表可視需要經取代之羥基、烷基、乙炔基、胺、雜芳基或雜環基，或係選自下列基團：
其中n、R9、R10,、R11及R12均如上述定義。
根據本發明之最佳式1化合物為彼等其中RA係選自下列基團：
RB係選自下列基團：
其中R1及R2分別獨立代表氫或C1-C6-烷基，各環中之n代表0至9之整數，A代表氮，B係選自下列基團：
其中，n代表0至5之整數，R3、R4及R5分別獨立為氫或鹵素，或代表C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C5-C10-芳基-C1-C6-烷基、雜環基或雜環基-C1-C6-烷基(其中雜環基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員)；或R4與R5連接形成C3-C10-環烷基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環；其中R3、R4及R5之定義中，各基團可視需要經至少一個選自鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧羰基及C1-C6-烷基之基團取代，R6代表氫、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C3-C10-環烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基或二(C1-C6-烷基)胺，及n代表0或1，R7為氫或鹵素，或代表C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基、 C5-C10-芳基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之5-或6-員雜芳基，其中R7定義中各基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基及C1-C6-烷基，Ar係選自下列基團：
其中，n代表1或2，R8為硝基或羥基-C1-C6-烷基，或代表可視需要經C1-C6-烷基磺醯基進行1-或2-取代之胺、包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子且可視需要經側氧基取代之部份或完全飽和5-或6-員雜環基，或包括1至4個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之5-或6-員雜芳基，或係選自下列基團：
其中，n代表1或2，R9代表胺基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基胺、二(C1-C6-烷基)胺、C3-C10-環烷基胺、C5-C10-芳基胺、C5-C10-芳基-C1-C6-烷基胺、雜環基或雜環基-C1-C6-烷基胺(其中雜環基係包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環)，其中R9定義中各基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、胺甲醯基及C1-C6-烷基，及R10、R11及R12分別獨立代表氫、羥基、鹵素、胺甲醯基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C1-C6-烷基胺、二(C1-C6-烷基)胺、C3-C10-環烷基胺、C5-C10-芳基胺或C5-C10-芳基-C1-C6-烷基胺，或代表雜環基、雜環基-C1-C6-烷基、雜環基-C1-C6-烷基胺(其中雜環基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環) 或雜芳基烷基(其中雜芳基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員芳香環)；或選自R10、R11及R12中之兩個基團連接形成C3-C10-環烷基、包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之4-至6-員雜芳基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和4-至6-員雜環基，其中R10、R11及R12定義中各基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、疊氮基、C3-C10-環烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基氧及C1-C6-烷基。
根據本發明之代表性式1化合物包括(但不限於)：下列化合物：4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)- 醯胺；4-環丙基-哌-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-{[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-甲基}-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯； 4-(4-{2,5-二氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{4-[3-(2,3-二羥基-丙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(4-甲磺醯基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶- 4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2,3-二羥基-丙基)-脲；N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-甲磺醯胺；1-(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基 -乙基)-脲；N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-甲磺醯胺；{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲；{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-胺甲酸甲基酯；{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2,5-二氟-苯基}-脲；{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2,5-二氟-苯基}-胺甲酸甲基酯；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲；(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,6-二氟-4-{4-[1-(5- 甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；丁烷-1-磺酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺；4-[4-(2,5-二氟-4-胍基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；(R)-3-氟-吡咯啶-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲；(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-醯胺；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲； 1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基-乙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲； 1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；4-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{2-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2-氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯； (4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-二碳化亞胺二醯胺-(diearbonimidic diamide)；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-噻吩-2-基甲基-脲； (2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-丙基-脲 4-[4-(3-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-醯胺；4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸乙基酯；4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸(2-氟-乙基)-醯胺；4-(5-羥基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌 啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯；4-{4-[(S)-2-胺基-3-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-苯基}-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-甲基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-異丙基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；4-[4-(2-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-[4-(3-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯； 4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-2,5-二氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[(Z)-1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己-1-烯基}-苯基)-醯胺；4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[2-氟-4-(2-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{2-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；3-(2-氟-4-{4-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧 亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-{4-[4-(1-苯甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2-氟-苯基}-1,1-二甲基-脲；3-{2-氟-4-[4-(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-1,1-二甲基-脲；4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-{4-[2-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-吡咯啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[3-氟-4-(3-甲基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[3-氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基 胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-甲基-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-氫-1-甲基-乙基)-脲；4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲；3-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基) -哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(2,5-二氟-4-四唑-1-基-苯基)-環己烯酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；4-對甲苯基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；4-萘-2-基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟； 3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲氧基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(6-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-嘧啶-3-基)-3-丙基-脲；及3-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯。
本文所採用術語及縮寫具有其原有定義，除非本文中另有說明。
本發明亦提供一種製備式1化合物之方法。下文中，製備式1化合物之方法係依據例舉之反應說明本發明。然而，習此相關技藝之人士可依據式1結構式採用不同方法來製備式1化合物，且此等方法均應仍在本發明範圍內。亦即式1化合物可採用本文所說明方法製備或組合相關技藝已揭示之各種不同方法製備，其均應仍在本發明範圍內。因此，製備式1化合物之方法不受下列方法限制。
其中，RA、RB、Ar、A、B、R1、R2及n均如上述說明，X代表脫離基，較佳為鹵素、甲磺酸根(-OMs)，及其類似基團。
下文中將更詳細說明反應圖1。
化合物4係由化合物2與化合物3於習知鹼或有機金屬觸媒之存在下反應製得。化合物5係由化合物4採用習知還原法及脫除保護基反應製得。
化合物7可由化合物6採用光延反應(Mitsunobu reaction)，使用N-羥基酞醯亞胺製得。然後由化合物7與習知胺脫保護劑(如：肼或烷基肼)反應，得到化合物8。由中間物化合物5與8進行習知縮合反應，得到式1化合 物。
或者，可依據下列反應製備根據本發明之式1化合物。
其中，RA、RB、Ar、A、B、R1、R2、n及X均如上述說明。
由化合物5與羥基胺反應，產生肟化合物5-1，然後與化合物6進行光延反應，產生化合物1。或者，可由肟化合物5-1與經脫離基X取代之中間化合物6-1反應，製得化合物1
上述反應中，可使用習知之金屬鹼及有機鹼。鹼之實例包括(但不限於)：金屬鹼，如：氫化鈉(NaH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3) 及碳酸鉀(K2CO3)，及有機鹼，如：二異丙基乙基胺、三乙基胺及1,8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)。
上述反應可在不會負面影響反應之習知溶劑中進行。較佳溶劑包括(但不限於)：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、乙醚、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
上述反應中，未解釋之化合物即為已知化合物或很容易採用已知方法或類似方法製得之化合物。
依上述方法得到之式1化合物可以採用習知方法，自反應產物中分離或純化，如：再結晶法、離子電滲法、矽膠管柱層析法或離子交換層析法。
如上述，根據本發明之化合物、用於製備該等化合物之起始物或中間物均可依據各種不同方法製備，其均仍在本發明範圍內。
根據本發明之式1化合物具有GPR119促效劑之效應。因此，本發明提供一種作為GPR119促效劑之醫藥組成物，其包含式1化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成份。
可以採用根據本發明之醫藥組成物作為GPR119促效劑來預防或治療之疾病實例包括(但不限於)：糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、骨質疏鬆症，等等。本發明醫藥組成物可用於預防或治療第1型或第2型糖尿病，尤其佳係預防或治療第2型糖尿病。明確言之，本發明提 供一種用於降低血糖濃度之組成物，其包含有效量之式1化合物、其醫藥上可接受之鹽或異構物，及醫藥上可接受之載劑。
此外，本發明提供一種製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之組成物之方法，其包括下列步驟：將作為活性成份之式1化合物、其醫藥上可接受之鹽或異構物，與醫藥上可接受之載劑加以混合。
根據本發明，該"醫藥組成物"或"用於降低血糖濃度之組成物"中除了本發明之活性成份外，尚可包括載劑、稀釋劑、賦形劑或其等之組合。因此，該醫藥組成物可依需要包括醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。該醫藥組成物可促進投與化合物至身體內。投與化合物之各種不同方法包括(但不限於)：經口、注射、氣霧劑、非經腸式及局部投藥。
本文中，"載劑"意指促進所添加之化合物進入細胞或組織中之化合物。例如：二甲亞碸即為一種用於促進化合物投藥至細胞或組織中之載劑。
本文中，"稀釋劑"意指不僅可使生物活性型穩定，而且可於溶解該化合物之溶劑中稀釋之化合物。溶有鹽之緩衝劑溶液即為此領域所採用之稀釋劑。常用緩衝劑為模擬體液中鹽型式之磷酸鹽緩衝劑生理食鹽水。由於緩衝溶液可以在低濃度下控制溶液之pH，因此緩衝液稀釋劑幾乎不會改變化合物之生物活性。
本文中，"醫藥上可接受"意指這種性質不會損害化合 物之生物活性與物理性質。
根據本發明化合物可調配成各種不同醫藥投藥劑型。製備本發明醫藥組成物時，由活性成份(明確言之，即式1化合物)、其醫藥上可接受之鹽或異構物與考慮欲製備之劑型所選用之醫藥上可接受之載劑混合。例如：本發明醫藥組成物可依需要調配成注射劑、口服製劑，等等。
本發明化合物可採用習知方法，使用已知醫藥用載劑及賦形劑調配，然後裝入單位或多單位容器中。該調配物可為含於油性或水性溶劑中之溶液、懸浮液或乳液，且包括習知之分散劑、懸浮劑或安定劑。此外，該化合物可以例如：呈乾粉型，在使用前才使用無菌之無熱原水溶解。本發明化合物可使用習知栓劑用基質(如：可可脂或其他甘油酯)調配成栓劑。口服投藥用固體型式包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。以膠囊及錠劑較佳。錠劑及丸劑最好包覆腸溶性包衣。固體劑型製法為由本發明化合物與至少一種載劑混合，該載劑係選自惰性稀釋劑(如：蔗糖、乳糖、或澱粉)、潤滑劑(如：硬脂酸鎂)、崩解劑、結合劑，及其類似物。
若需要時，根據本發明之化合物可組合其他藥物投藥，例如：其他抗糖尿病劑。
根據本發明化合物之劑量係由醫師考量患者之體重、年齡及疾病狀態決定。依據投藥頻率與強度，針對成人之典型劑量在一天約0.3至500 mg之範圍內。針對成人經肌內或靜脈內投藥之人典型日劑量為一天約1至300 mg，其 可呈分割之單位劑量投藥。有些患者需要較高之日劑量。
本發明亦提供一種預防或治療疾病之方法，其係使用有效量之式1化合物、其醫藥上可接受之鹽或異構物作為GPR119促效劑之活性成份。可使用GPR119促效劑治療之代表性疾病包括(但不限於)：代謝異常，如：上述糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、骨質疏鬆症，等等。本文中，"治療"係用於指對已出現疾病症狀之個體制止、延遲或緩解該疾病之進展。術語"預防"係用於指對出現疾病症狀風險之個體(甚至在還沒有出現症狀時)制止、延遲或緩解該疾病之徵兆。
根據本發明之式I肟衍生物可刺激胰臟分泌胰島素，並促進胃腸道中形成GLP-1、PYY及GIP，因此可有效用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症。
下列實例更詳細說明本發明。然而，此等實例僅供說明本發明，並未限制本發明之範圍。下文中，M意指莫耳濃度，N意指當量濃度。
製備例1：8-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯
取4-溴-2,5-二氟硝基苯(19.82g,83.28mmol)溶於1,4-二烷(410mL)中後，添加8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7- 烯(26g,99.88mmol)。添加二氯雙(三苯基膦)鈀(2)(2.9 g,4.16mmol)後，添加1.0 M碳酸鈉(250mL,249.85mmol)。混合物採用真空幫浦抽真空，以氮氣沖刷。於氮氛圍下，讓混合物於80℃回流16小時。加水中止反應，使用矽藻土(celite)過濾，及以乙酸乙酯、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮及經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之4：1混合溶液純化，得到標題化合物(21.1 g,85%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.81~7.77(1H,m),7.24~7.00(1H,m),6.11(1H,m),4.03(4H,s),2.64~2.61(2H,m),2.52~2.51(2H,m),1.92(2H,t)
製備例2：4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二氟-苯基胺
將得自製備例1之8-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯(21.1 g,70.8mmol)溶於乙酸乙酯/甲醇(8/2)(354mL)，添加10%鈀/炭(3.5g)。混合物使用真空幫浦抽真空，於氫氣中攪拌12小時。混合物使用乙酸乙酯經矽藻土過濾，得到標題化合物(18.9g,98%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.88~6.83(1H,m),6.47~6.42(1H,m),3.97(4H,s),3.67(2H,s),2.79(1H,m),1.83~1.75(4H,m),1.74~1.65(4H,m)
製備例3：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮
將得自製備例2之4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二氟-苯基胺(10g,37.13mmol)溶於二氯甲烷(50mL)， 於0℃添加三氟乙酸(30mL)，於室溫攪拌混合物5小時。減壓排除混合物中之溶劑，以乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮及經管柱層析法，使用二氯甲烷與乙酸乙酯之2：1混合溶液純化，得到標題化合物(7.9g,94%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.83~6.78(1H,m),6.50~6.45(1H,m),3.73(2H,s),3.25~3.18(1H,m),2.60~2.55(4H,m),2.27~2.10(2H,m),1.90~1.80(2H,m)
製備例4：4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
取三苯基膦(4.17g,17.97mmol)溶於四氫呋喃(150mL)，冷卻至0℃。滴加N,N-偶氮二羧酸二異丙基酯(3mL)，添加4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(3g,14.9mmol)，攪拌混合物30分鐘。添加羥基酞醯亞胺(2.46g,15.12mmol)，於室溫攪拌混合物16小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑，及經管柱層析法，使用己烷、二氯甲烷與乙酸乙酯之5：5：1混合溶液純化，得到4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(3.11g,60%產率)。取所得化合物(3.11g,8.97mmol)溶於二氯甲烷(50mL)及冷卻至0℃。添加甲基肼(0.53g,11.67mmol)，於室溫攪拌混合物16小時。反應混合物冷卻至0℃，使用二氯甲烷減壓過濾，得到標題化合物(1.8g,92%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)5.55~5.20(2H,br),3.81~3.65(3H,m),3.11~3.01(2H,m),1.95~1.81(2H,m),1.58~1.50(2H,m),1.46(9H,s)
製備例5：4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(28g,78.49mmol)溶於四氫呋喃/甲醇/水(3/2/1)(400mL)，滴加4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(17.82g,82.41mmol)，於室溫攪拌混合物2小時。減壓排除混合物中之溶劑，混合物經乙酸乙酯、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮及經管柱層析法，使用二氯甲烷與乙酸乙酯之2i1混合溶液純化，得到標題化合物(38.41g,87%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.78~6.73(1H,m),6.48~6.40(1H,m),4.19(1H,m),3.80~3.70(4H,m),3.41~3.40(1H,m),3.28~3.20(2H,m),2.96(1H,m),2.49~2.46(1H,m),2.35~2.22(1H,m),2.00~1.80(5H,m),1.70~1.58(2H,m),1.46(9H,s),1.45~1.43(2H,m)
製備例6：O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺
取4-羥基-哌啶(2.0g,19.8mmol)、2-氯-5-甲基-嘧啶(2.8g,19.38mmol)及三乙基胺(5.5mL,39.5mmol)溶於二甲基甲醯胺(100mL)。升高溫度至100℃，攪拌混合物5小時。改變溫度成室溫，添加水及乙酸乙酯。混合物經乙酸乙酯(100mL)萃取3次，減壓蒸餾濃縮，經管柱層析法，使用乙酸乙酯與己烷之3：1混合溶液分離，得到1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(2.5g,65%產率)。由1-(5-甲 基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(2.5g,12.9mmol)依據製備例4之方法反應，得到標題化合物(2.2g,82%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),5.33(2H,s),4.32~4.22(2H,m),3.83~3.74(1H,m),3.37~3.27(2H,m),2.11(3H,s),2.03~1.94(2H,m),1.62~1.50(2H,m)
製備例7：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(2.85g,7.93mmol)及O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(2.05g,9.51mmol)依製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(3.98g,90%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,m),6.78~6.73(1H,m),6.48~6.40(1H,m),4.29(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.68(2H,s),3.52~3.47(2H,m),3.44~3.41(1H,m),2.97(1H,m),2.52~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.80~1.70(1H,m),1.75~1.65(2H,m),1.60~1.40(2H,m)
製備例8：O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺
由5-乙基-2-氯-嘧啶(7.1g,50mmol)及4-羥基哌啶(5.05g,50mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(7.77g,70%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.11(2H,s),5.31(2H,s),4.24(2H,m),3.74(1H,m),3.28(2H,m),2.42(2H,m),1.94 (2H,m),1.53(2H,m),1.14(3H,t)
製備例9：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例8之O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(0.44g,2mmol)及4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(0.81g,90%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),6.76(1H,m),6.42(1H,m),4.28(1H,m),4.13(2H,m),3.73(2H,s),3.51(2H,m),3.42(1H,d),2.95(1H,t),2.52~2.38(3H,m),2.24(1H,m),2.10~1.90(4H,m),1.88(1H,m),1.69(2H,m),1.62~1.48(2H,m),1.17(3H,t)
製備例10：4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
由1-氯-2-氟-4-硝基-苯(360mg,2.05mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(580mg,四個步驟總產率61%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,m),6.94(1H,t),6.42~6.34(2H,m),4.29(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.68(2H,s),3.52~3.47(2H,m),3.44~3.41(1H,m),2.97(1H,m),2.52~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.80~1.70(1H,m),1.75~1.65(2H,m),1.60~1.40(2H,m)
製備例11：O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)- 哌啶-4-基]-羥基胺
取4-羥基哌啶(3.0g,29.7mmol)溶於二氯甲烷(90mL)及冷卻至0℃。取碳酸氫鈉(10.0g,119mmol)溶於水(30mL)後添加。30分鐘後，取氰基溴(3.8g,35.6mmol)溶於二氯甲烷(30mL)後添加。升高溫度至室溫，並攪拌混合物2小時。加水中止反應，混合物經二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮，得到4-羥基-哌啶-1-甲腈(3.3g,88%產率)。
取4-羥基-哌啶-1-甲腈(2.0g,15.9mmol)及N-羥基-異丁脒(2.1g,20.6mmol)溶於乙酸乙酯(53mL)，慢慢添加1N氯化鋅之乙醚溶液(20.6mL,20.6mmol)。攪拌混合物15分鐘，添加乙醚，得到白色固體。在所得固體中添加濃鹽酸(5mL)及乙醇(10mL)，混合物回流1小時。減壓蒸餾排除乙醇，添加碳酸鈉水溶液中和混合物。以二氯甲烷萃取後，有機層經無水硫酸鎂脫水及減壓蒸餾濃縮。混合物經管柱層析法，使用乙酸乙酯及己烷之1：1混合溶液分離，得到1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-醇(1.0 g,30%)。由1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-醇(1.0g,4.73mmol)依據製備例4之方法反應，得到標題化合物(0.89g,83%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)3.99~3.89(3H,m),3.40~3.34(2H,m),2.92~2.84(1H,m),1.99~1.92(2H,m),1.67~1.59(2H,m),1.56(2H,s),1.28(6H,d)
製備例12：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O- [1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(0.60g,2.7mmol)及得自製備例11之O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(0.6g,2.7mmol)依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(1.1g,96%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.81~6.73(1H,m),6.47~6.42(1H,m),4.32~4.26(1H,m),3.81~3.68(4H,m),3.54~3.48(2H,m),3.41~3.35(1H,m),2.96(1H,t),2.91~2.83(1H,m),2.52~2.47(1H,m),2.28~2.20(1H,m),2.05~1.91(4H,m),1.90~1.75(3H,m),1.61~1.54(2H,m),1.28(6H,d)
製備例13：1-噻唑-2-基-哌啶-4-醇
取2-溴噻唑(1.0g,6.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，添加哌啶-4-醇(925mg,9.15mmol)及DBU(2.73mL,18.29mmol)，於室溫攪拌混合物16小時。使用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，以水(20mL)洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮及經管柱層析法，使用甲醇與二氯甲烷之1：9混合溶液純化，得到標題化合物(240mg,24%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.48(1H,d),6.55(1H,d),3.96(1H,m),3.85(2H,m),3.26(2H,m),1.99(2H,m),1.68(2H,m)
製備例14：2-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧基)-異吲哚-1,3-二酮
將得自製備例13之1-噻唑-2-基-哌啶-4-醇(240mg,1.30mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，慢慢添加2-羥基-異吲哚-1,3-二酮(2.34mg,1.43mmol)及三苯基膦(410mg,1.56mmol)。
於0℃慢慢滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.3mL,1.56mmol)及於室溫攪拌混合物3天。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑，經管柱層析法，使用乙酸乙酯與己烷之1：2混合溶液分離，得到標題化合物(460mg,107%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.85(2H,m),7.77(2H,m),7.19(1H,d),6.57(1H,d),4.50(1H,m),3.94(2H,m),3.41(2H,m),2.08(4H,m)
製備例15：O-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基)-羥基胺
將得自製備例14之2-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧基)-異吲哚-1,3-二酮(460mg,1.40mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，添加肼(0.1mL,2.09mmol)，於室溫攪拌混合物2小時。反應混合物過濾，濾液減壓蒸餾，得到標題化合物(20mg,72%產率)。所得化合物未再純化即用於下一個反應。
質量(EI)200(M++1)
製備例16：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基)-肟
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(200mg,1.03mmol)及得自製備例15之O-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基)-羥基胺(256mg,1.03mmol)，依類似製備例7之方法反應，得到標題化合物(290mg,71%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.18(1H,d),6.77(1H,m),6.55(1H,d),6.45(1H,m),4.31(1H,m),3.73(4H,m),3.40(3H,m),2.98(1H,m),2.53(1H,m),2.24(1H,m),2.06~1.95(4H,m),1.85(3H,m),1.64~1.46(2H,m)
製備例17：4-羥基-哌啶-1-硫羧酸(2-溴-苯基)-醯胺
取1-溴-2-異硫氰基-苯(500mg,2.34mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，添加哌啶-4-醇(283mg,2.80mmol)，於室溫攪拌混合物2小時。減壓蒸餾排除反應混合物之溶劑及經管柱層析法，使用甲醇與二氯甲烷之1：9混合溶液分離，得到標題化合物(810mg,110%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.63(1H,m),7.57(1H,m),7.30(1H,m),7.18(1H,s),7.02(1H,m),4.16(2H,m),4.06(1H,m),3.71(2H,m),1.97(2H,m),1.69(2H,m)
製備例18：1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-醇
將得自製備例17之化合物(810mg,2.57mmol)溶於二甲氧基乙烷(20mL)。添加碘化銅(24mg,0.13mmol)、1,10-菲繞啉(46mg,0.26mmol)及碳酸銫(1.67g,5.14mmol)，混合物於70℃攪拌3小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓蒸餾排除溶劑，及經管柱層析法，使用乙酸乙酯溶液分離，得到標題化合物(550mg,91%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.60(1H,m),7.55(1H,m),7.31(1H,m),7.05(1H,m),4.00(3H,m),3.41(2H,m),2.02(2H,m),1.70(2H,m),1.52(1H,d)
製備例19：2-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧基)- 異吲哚-1,3-二酮
將得自製備例18之1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-醇(550mg,2.35mmol)以類似製備例14之方法反應，得到未純化之標題化合物。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.87(2H,m),7.78(2H,m),7.61(1H,m),7.56(1H,m),7.31(1H,m),7.08(1H,m),4.55(1H,m),4.06(2H,m),3.60(2H,m),2.11(4H,m)
製備例20：O-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基)-羥基胺
將得自製備例19之2-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧基)-異吲哚-1,3-二酮以類似製備例15之方法反應，得到標題化合物(450mg，兩步驟產率77%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.60(1H,m),7.55(1H,m),7.31(1H,m),7.08(1H,m),5.35(2H,m),3.91~3.79(3H,m),3.45(2H,m),2.04(2H,m),1.77(2H,m)
製備例21：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基)-肟
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(204mg,1.03mmol)及得自製備例20之O-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基)-羥基胺(226mg,1.03mmol)以類似製備例7之方法反應，得到標題化合物(180mg,87%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.60(1H,m),7.53(1H,m),7.31(1H,m),7.08(1H,m),6.80(1H,m),6.48(1H,m),4.36(1H,m),3.84(2H,m),3.70(2H,s),3.55(2H,m),3.43(1H,m),2.98(1H,m),2.53(1H,m),2.24(1H,m),2.09~ 1.95(4H,m),1.88(3H,m),1.64~1.49(2H,m)
製備例22：(4-溴-2,6-二氟-苯基)-胺甲酸苯甲基酯
取4-溴-2,6-二氟-苯基胺(1g,4.80mmol)溶於四氫呋喃(15mL)及於0℃滴加添加碳酸氫鈉(483mg,5.76mmol)。滴加氯甲酸苯甲基酯(800mg,5.76mmol)及於室溫攪拌混合物12小時。加水中止反應，混合物經乙醚、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經管柱層析法，使用己烷及乙酸乙酯之6：1混合溶液分離，得到標題化合物(1.3g,81%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.39~7.34(5H,m),7.17~7.13(2H,m),6.07(1H,s),5.21(2H,s)
製備例23：4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取(4-溴-2,6-二氟-苯基)-胺甲酸苯甲基酯489mg,1.43mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(354mg,4個步驟總產率68%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,m),6.71~6.66(2H,m),4.29(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.68(2H,s),3,52~3.47(2H,m),3.44~3.41(1H,m),2.79(1H,m),2.62~2.52(1H,m),2.23~2.18(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.80~1.70(1H,m),1.75~1.65(2H,m),1.60~1.40(2H,m)
製備例24：4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯(360mg,2.05mmol)依序依據製備例1、2、3及9之方法反應，得到標題化合物(570mg,4個步驟總產率67%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.17(2H,m),6.94(1H,t),6.42~6.34(2H,m),4.29(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.68(2H,s),3.52~3.47(2H,m),3.44~3.41(1H,m),2.97(1H,m),2.52~2.40(3H,m),2.30~2.20(1H,m),2.07~1.90(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.75~1.65(2H,m),1.60~1.40(2H,m),1.18(3H,m)
製備例25：O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺
取4-羥基-哌啶(5.0g,49.3mmol)及2,5-二氯-嘧啶(7.2g,48.3mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(5.5g,72%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.20(2H,s),5.33(2H,s),4.24~4.17(2H,m),3.83~3.76(1H,m),3.41~3.32(2H,m),2.01~1.92(2H,m),1.62~1.53(2H,m)
製備例26：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(0.26g,1.1mmol)及得自製備例25之O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(0.48g,96%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.21(2H,s),6.80~6.73(1H,m), 6.48~6.42(1H,m),4.32~4.28(1H,m),4.15~4.05(2H,m),3.80~3.54(4H,m),3.45~3.38(1H,m),2.97(1H,t),2.53~2.48(1H,m),2.92~2.21(1H,m),2.05~1.92(4H,m),1.91~1.79(1H,m),1.78~1.65(2H,m),1.64~1.48(2H,m)
製備例27：4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯(360mg,2.05mmol)依序依據製備例1、2、3及26之方法反應，得到標題化合物(530mg,4個步驟總產率62%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.21(2H,s),6.96~6.93(1H,m),6.41~6.30(2H,m),4.30(1H,m),4.15~4.05(2H,m),3.70~3.51(4H,m),3.40(1H,m),3.00(1H,m),2.55(1H,m),2.35~2.25(1H,m),2.10~1.90(4H,m),1.95~1.85(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
製備例28：O-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基)-羥基胺
取5-三氟甲基-2-氯-吡啶(9.05g,50mmol)及4-羥基哌啶(5.05g,50mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(8.71g,71%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.37(1H,s),7.60(1H,m),6.65(1H,d),5.33(2H,s),4.02(2H,m),3.81(1H,m),3.36(2H,m),1.98(2H,m),1.64(2H,m)
製備例29：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基)-肟
將得自製備例28之O-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基)-羥基胺(492mg,2mmol)依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(0.88g,94%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.38(1H,s),7.59(1H,m),6.79(1H,m),6.67(1H,d),6.45(1H,m),4.32(1H,m),3.92(2H,m),3.70(2H,s),3.49(2H,m),3.42(1H,d),2,99(1H,t),2.52(1H,d),2.27(1H,m),2.10~1.92(4H,m),1.92~1.48(5H,m)
製備例30：4-(4-胺基-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取1-氯-4-硝基-苯(200mg,1.269mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(132mg,4個步驟總產率56%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,m),7.01~6.99(2H,m),6.65~6.63(2H,m),4.29(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.62~3.47(4H,m),3.44~3.41(1H,m),2.70(1H,m),2.52~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.80~1.70(1H,m),1.75~1.65(2H,m),1.60~1.40(2H,m)
製備例31：4-[4-(4-胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
取1-氯-4-硝基-苯(200mg,1.269mmol)依序依據製備例1、2、3及5之方法反應，得到標題化合物(140mg,4個步驟總產率60%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.01~6.99(2H,m),6.65~6.63(2H,m),4.20(1H,m),3.78~3.65(2H,m),3.55(2H,m),3.44~3.41(1H,m),3.30~3.18(2H,m),2.73(1H,m),2.52~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~1.94(2H,m),1.94~1.79(3H,m),1.75~1.65(4H,m),1.46(9H,s)
製備例32：4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(862mg,2.035mmol)溶於二氯甲烷(4mL)。於0℃滴加4N HCl/1,4-二烷溶液(3mL)及於室溫攪拌混合物1小時。反應混合物減壓蒸餾及於高壓下乾燥。添加二氯甲烷(15mL)，於0℃滴加氯甲酸異丙基酯(800mg,0.800 mmol)，添加三乙基胺(1.4mL,13.85mmol)，混合物攪拌及反應10分鐘。加水中止反應，混合物經乙酸乙酯、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之2：1混合溶液分離，得到標題化合物(500mg,65%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.78~6.73(1H,m),6.48~6.40(1H,m),4.90(1H,m),4.20(1H,m),3.78~3.60(4H,m),3.44~3.41(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.00(1H,m),2.52~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~1.80(4H,m),1.70~1.45(5H,m),1.23(6H,d)
製備例33：4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)- 2,5-二氟-苯甲酸甲基酯
取4-溴-2,5-二氟-苯甲酸甲基酯(152mg,0.735mmol)及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(195mg,0.735mmol)依製備例1之相同方式反應，得到標題化合物(117mg,51%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.61~7.57(1H,m),7.08~7.00(1H,m),6.05(1H,m),4.02(4H,s),3.92(3H,s),2.62(2H,m),2.49(2H,m),1.92(2H,t)
製備例34：4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二氟-苯甲酸甲基酯
將得自製備例33之4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2,5-二氟-苯甲酸甲基酯(91mg,0.293mmol)依製備例2之方法反應，得到標題化合物(90mg,99%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7,58~7.56(1H,m),7.05~7.02(1H,m),3.97(4H,s),3.92(3H,s),2.92(1H,m),1.87~1.80(4H,m),1.74~1.65(4H,m)
製備例35：2,5-二氟-4-(4-側氧基-環己基)-苯甲酸甲基酯
將得自製備例34之4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二氟-苯甲酸甲基酯(90mg,0.288mmol)依據製備例3之相同方式反應，得到標題化合物(76mg,99%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.64~7.60(1H,m),7.02~6.98(1H,m),3.93(3H,s),3.11(1H,m),2.56~2.53(4H,m),2.23(2H,m),1.97(2H,m)
製備例36：4-[4-(4-羧基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自實例10之4-[4-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(3.12g,6.673mmol)添加及溶於0℃之四氫呋喃/甲醇/1N氫氧化鈉(比例1/1/1)溶液(30mL)中，於室溫攪拌混合物1小時後，減壓蒸餾。水層經1N鹽酸水溶液酸化，以乙酸乙酯溶液萃取，及以鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂脫水後，過濾及濃縮，得到標題化合物(2.95 g,96%產率)。
NMR：1H-NMR(MeOD)7.59~7.55(1H,m),7.18~7.14(1H,m),4.23(1H,m),3.75~3.65(2H,m),3.50~3.40(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.09(1H,m),2.60~2.50(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~2.00(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.70~1.60(4H,m),1.46(9H,s)
製備例37：O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺
由5-丙基-2-氯-嘧啶(7.8g,50mmol)及4-羥基哌啶(5.05g,50mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(7.68g,65%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.13(2H,s),5.32(2H,s),4.29(2H,m),3.79(1H,m),3.33(2H,m),2.39(2H,t),1.99(2H,m),1.62~1.50(4H,m),0.93(3H,t)
製備例38：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例37之O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(0.47g,2mmol)依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(0.86g,97%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.13(2H,s),6.78(1H,m),6.44(1H,m),4.29(1H,m),4.14(2H,m),3.71(2H,s),3.52(2H,m),3.41(1H,d),2.98(1H,t),2.51(1H,d),2.38(2H,t),2.17(1H,m),2.10~1.91(4H,m),1.88(1H,m),1.69(2H,m),1.63~1.44(4H,m),0.91(3H,t)
製備例39：O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺
取5-氟-2-氯-嘧啶(6.6g,50mmol)及4-羥基哌啶(5.05g,50mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(7.2g,68%產率)。所得化合物未再純化即用於下一個反應。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),5.33(2H,s),4.22(2H,m),3.78(1H,m),3.36(2H,m),1.98(2H,m),1.58(2H,m)
製備例40：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例39之O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(0.42g,2mmol)依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(0.79g,94%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.17(2H,s),6.78(1H,m),6.45(1H,m),4.29(1H,m),4.10(2H,m),3.69(2H,s),3.54 (2H,m),3.42(1H,m),3.00(1H,t),2.52(1H,m),2.26(1H,m),2.06~1.90(4H,m),1.89(1H,m),1.71(2H,m),1.66~1.48(2H,m)
製備例41：4-{4-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-2,5-二氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自實例9之4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(70mg,0.16mmol)、酞醯亞胺(26mg,0.18mmol)、二異丙基乙基胺(35μl,0.18mmol)及三苯基膦(47mg,0.18mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，於室溫攪拌混合物12小時，並中止反應。反應混合物經乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，及減壓蒸餾，得到未純化之標題化合物(120mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；7.90(2H,m),7.77(2H,m),7.02(1H,m),6.90(1H,m),4.92(1H,m),4.88(2H,s),4.24(1H,m),3.71(2H,m),3.46(1H,d),3.30(2H,m),3.05(1H,t),2.50(1H,d),2.24(1H,m),2.05(5H,m),1.65(4H,m),1.27(6H,d)
製備例42：4-[4-(4-胺基甲基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例41之4-{4-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-2,5-二氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯(120mg,0.2mmol)、肼(52μl, 1.0mmol)及乙醇(1mL)於二氯甲烷溶劑(1mL)中攪拌24小時，中止反應。反應混合物經乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，及減壓蒸餾，得到未純化之標題化合物(88mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；7.05(1H,m),6.88(1H,m),4.92(1H,m),4.22(1H,m),3.85(2H,s),3.71(2H,m),3.45(1H,d),3.28(2H,m),3.08(1H,m),2.54(1H,d),2.26(1H,m),2.05(1H,m),1.89(4H,m),1.65(4H,m),1.26(6H,d)
製備例43：[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-碘-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯
取自商品取得之(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-碘-苯基)-丙酸(314mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(15mL)。添加S-3-氟-吡咯啶鹽酸鹽(111mg,0.88mmol)、EDC(231mg,1.20mmol)、HOBT(184mg,1.20mmol)及二異丙基乙基胺(277mg,2.14mmol)，及於室溫攪拌混合物18小時。中止反應後，添加飽和NaHCO3水溶液，以EtOAc萃取有機物，經無水硫酸鎂脫水，及過濾。減壓排除溶劑，殘質經管柱層析法純化，得到標題化合物(363mg,98%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.65(dd,2H),7.02(dd,2H),5.35(m,1H),5.19(d,1H),4.59(m,1H),3.89(m,1H),3.55~3.20(m,2H),3.00(m,3H),2.30(m,1H),2.05~1.60(m,1H),1.45(d,9H)
製備例44：[(S)-1-[4-(1,4-二氧雜-螺[4,5]癸-8- 基)-苯甲基]-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯
將得自製備例43之[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-碘-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯(100mg,0.22mmol)作為起始物，依序依據製備例1及2之方法反應，得到標題化合物(42mg,41%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.12(m,4H),5.38(dd,1H),5.05(dd,1H),4.51(m,1H),3.96(s,4H),3.78(m,1H),3.45~3.26(m,2H),3.05~2.70(m,3H),2.50(m,1H),2.05(m,2H),1.90~1.60(m,8H),1.40(d,9H)
製備例45：{(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-[4-(4-側氧基-環己基)-苯甲基]-乙基}-胺甲酸第三丁基酯
將得自製備例44之[(S)-1-[4-(1,4-二氧雜-螺[4,5]癸-8-基)-苯甲基]-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯(42mg,0.088mmol)溶於四氫呋喃(2mL)、水(1mL)及乙酸(2mL)中，混合物於70℃攪拌4小時。反應完成後，減壓排除溶劑，添加乙酸乙酯，以飽和碳酸鈉溶液洗除無機物。有機層經無水硫酸鎂脫水及過濾，得到標題化合物(34mg,89%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.20(m,4H),5.41(m,1H),5.13(dd,1H),4.60(m,1H),3.86(m,1H),3.70~3.30(m,2H),3.00(m,4H),2.53(m,4H),2.20(m,3H),2.10~1.75(m,3H),1.45(s,9H)
製備例46：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(235mg,0.56mmol)溶於二氯甲烷(4mL)。於0℃添加4N HCl/1,4-二烷溶液(3mL)，及於室溫攪拌混合物1小時。反應混合物減壓蒸餾後，於高壓下乾燥。乾燥後之混合物溶於二甲基甲醯胺(5mL)。添加2-氯-4-三氟甲基嘧啶(122mg,0.67mmol)及三乙基胺(169mg,1.67mmol)，於70℃反應2小時。加水中止反應，以乙醚萃取有機物，有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水及過濾，得到標題化合物(220mg,84%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,1H),6.83(dd,1H),6.76(d,1H),6.50(dd,1H),4.34(m,1H),4.21(m,2H),3.74(s,2H),3.68(m,2H),3.47(m,1H),3.03(m,1H),2.56(m,1H),2.30(td,1H),2.07(m,4H),1.91(td,1H),1.78(m,2H),1.60(m,2H)
製備例47：4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-氯-2-氟-1-硝基苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮。取所合成之化合物(2.07g,10mmol)及得自製備例8之O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(2.22g,10mmol)依據製備例5之方法反應，得到標題化合物(3.70g,90%產 率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.16(2H,s),6.85(1H,d),6.77(1H,d),6.72(1H,t),4.30(1H,m),4.15(2H,m),3.61(2H,s),3.52(2H,m),3.41(1H,d),3.65(1H,t),2.53~2.42(3H,m),2.22(1H,m),2.08~1.95(4H,m),1.88(1H,m),1.75~1.48(2H,m),1.19(3H,t)
製備例48：4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-溴-2,3-二氟-苯基胺(3.02 g,14.51mmol)依序依據製備例22、1、2、3及9之方法反應，得到標題化合物(504mg,5個步驟總產率43%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.16(s,2H),6.70(t,1H),6.76(d,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.71(s,2H),3.52(m,2H),3.42(m,1H),2.99(m,1H),2.51(m,1H),2.45(q,2H),2.25(td,1H),2.01(m,4H),1.86(td,1H),1.70(m,2H),1.56(m,2H),1.17(t,3H)
製備例49：4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-氯-2-氟-1-硝基-苯(5.0g,28.2mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(5.3g,4個步驟總產率47%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(s,2H),6.85(d,1H),6.82(d,1H),6.71(t,1H),4.31(m,1H),4.18(m,2H),3.61(s,2H),3.52(m,2H),3.39(m,1H),2.66(m,1H),2.49(m, 1H),2.23(m,1H),2.05(s,3H),2.02(m,4H),1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.56(m,2H)
製備例50：4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2,5-二氟-苯基胺
取8-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯(102mg,0.34mmol)溶於四氫呋喃(1mL)、乙醇(1mL)及水(1mL)中。依序添加鐵(115mg,2.05mmol)及氯化銨(110mg,2.05mmol)，加熱混合物至90℃並攪拌2小時。 反應混合物冷卻至室溫，使用矽藻土墊片過濾，以乙酸乙酯洗滌。濾液減壓蒸餾，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之4：1至1：1之混合溶液純化，得到標題化合物(80mg,88%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.91~6.87(1H,m),6.46~6.41(1H,m),5.80(1H,m),4.01(4H,s),3.74(2H,s),2.57(2H,m),2.44(2H,m),1.88(2H,m)
製備例51：4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸乙基酯
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(500mg,2.22mmol)及4-胺基氧基-環己烷羧酸乙基酯(415mg,2.22mmol)依製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(880mg,100%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.81~6.75(1H,m),6.45(1H,m),4.22(0.4H,m),4.13(2.6H,m),3.97(1H,m),3.69(2H, m),3.37(1H,m),2.97(1H,m),2.47(1H,m),2.35~2.15(4H,m),1.96(3H,m),1.87~1.68(3H,m),1.62~1.49(3H,m),1.34(1H,m),1.25(3H,m)
製備例52：4-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸乙基酯
將得自製備例51之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸乙基酯(880mg,2.23mmol)溶於乙腈(50mL)。，慢慢添加Boc2O(489mg,2.23mmol)及DMAP(27mg,0.223mmol)，於室溫攪拌混合物2小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑，經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之1：2混合溶液分離，得到標題化合物(900mg,82%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.88(2H,m),4.25(0.3H,m),4.14(2.7H,m),3.98(1H,m),3.45(1H,m),3.08(1H,m),2.51(1H,m),2.39~2.15(3H,m),2.04(4H,m),1.87~1.72(3H,m),1.56(2H,m),1.44(1OH,m),1.24(1H,m),1.24(3H,m)
製備例53：4-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸
將得自製備例52之4-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸乙基酯(900mg,1.82mmol)溶於四氫呋喃/水/甲醇(5/3/1)(10mL)。添加氫氧化鋰(15mg,3.64mmol)，於室溫攪拌混合物16小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑，經管柱層析法，使 用甲醇與二氯甲烷之1：9混合溶液分離，得到標題化合物(390mg,46%產率)。所得化合物未再純化即用於下一個反應。
質量(EI)467(M++1)
製備例54：(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-胺甲酸第三丁基酯
將得自製備例53之4-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-環己烷羧酸(390mg,0.836mmol)溶於二氯甲烷(20mL)。添加N-羥基-異丙基脒(102mg,1.00mmol)及二異丙基碳化二亞胺(0.157mL,1.00mmol)，於室溫攪拌混合物16小時。反應混合物經水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，及減壓蒸餾排除溶劑。混合物再次溶於二甲基甲醯胺(10mL)及於150℃回流攪拌3小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑，及經管柱層析法，使用乙酸乙酯與己烷之1：2混合溶液分離，得到標題化合物(85mg,19%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,m),6.86(1H,m),6.66(1H,s),4.05(1H,m),3.39(1H,m),3.10~3.01(2H,m),2.92(1H,m),2.45(1H,m),2.22(5H,m),2.05(2H,m),1.90(1H,m),1.75(2H,m),1.59(1H,m),1.52~1.40(12H,m),1.32(6H,d)
製備例55：(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-胺甲酸 第三丁基酯
依製備例54之合成製程製得標題化合物(77mg,17%產率)，其係具有稍高極性之異構物。所得化合物未再純化即用於下一個反應。
質量(EI)533(M++1)
製備例56：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基]-肟
將得自製備例55之(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-胺甲酸第三丁基酯(77mg,0.014mmol)溶於二氯甲烷(3mL)。添加三氟乙酸(3mL)及於室溫攪拌混合物1小時。反應混合物經乙酸乙酯(20mL)稀釋，及以飽和碳酸鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之2：1混合溶液分離，得到標題化合物(38mg,61%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.79(1H,m),6.45(1H,m),4.30(1H,s),3.70(2H,s),3.43(1H,m),3.05(1H,m),2.96(2H,m),2.48(1H,m),2.23(1H,m),2.03~1.87(9H,m),1.72(2H,m),1.60~1.49(2H,m),1.33(6H,d)
製備例57：4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-溴-2,3-二氟-苯基胺(3.02g,14.51mmol)依序依據製備例22、1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(663mg,5個步驟總產率44%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,m),6.72~6.69(1H,m),6.50~6.46(1H,m),4.31(1H,m),4.17~4.12(2H,m),3.71(2H,s),3.54~3.41(3H,m),3.00(1H,m),2.57~2.45(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.80~1.70(1H,m),1.75~1.65(24H,m),1.60~1.40(2H,m)
製備例58：4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯(0.20g,1.14mmol)依序依據製備例1、2、3、5及32之方法反應，得到標題化合物(0.15g,5個步驟總產率34%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.91(1H,t),6.39(1H,d),6.35(1H,d),4.91(1H,m),4.21(1H,m),3.68(4H,s),3.39(1H,m),3.26(2H,m),2.96(1H,t),2.46(1H,m),2.22(1H,m),2.05~1.80(5H,m),1.70~1.50(4H,m),1.23(6H,d)
製備例59：4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
取4-氯-2-氟-1-硝基-苯(1.0g,5.63mmol)依序依據製備例1、2、3、5及32之方法反應，得到標題化合物(0.78g,5個步驟總產率35%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.82(1H,d),6.75(1H,d),6.70(1H,t),4.90(1H,m),4.20(1H,m),3.69(3H,s),3.55(1H,s),3.38(1H,m),3.26(2H,m),2.64(1H,m),2.46 (1H,m),2.21(1H,m),2.02(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.70~1.45(4H,m),1.23(6H,d)
製備例60：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.17g,0.40mmol)及2-氯-5-環丙基-嘧啶依據製備例46之方法反應，得到標題化合物(0.12g,68%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.10(2H,s),6.79(1H,m),6.46(1H,m),4.30(1H,m),4.15(2H,m),3.69(2H,s),3.52(2H,m),3.43(1H,d),2.99(1H,t),2.51(1H,d),2.26(1H,m),2.00(4H,m),1.85(2H,m),1.76~1.46(4H,m),0.89(2H,m),0.57(2H,m)
製備例61：4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.35g,0.83mmol)及2-氯-5-三氟甲基-嘧啶依據製備例46之方法反應，得到標題化合物(0.20g,51%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.46(2H,s),6.77(1H,m),6.45(1H,m),4.33(1H,m),4.15(2H,m),3.74(4H,m),3.42(1H,m),2.97(1H,t),2.52(1H,d),2.26(1H,m),2.01(4H,m),1.90(1H,m),1.80(2H,m),1.60(2H,m)
製備例62：4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基 胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.12g,0.28mmol)及氯甲酸苯基酯依據製備例32之方法反應，得到標題化合物(60mg,49%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.37(2H,t),7.18(1H,t),7.11(2H,d),6.78(1H,m),6.47(1H,m),4.30(1H,m),3.86(1H,s),3.78(1H,s),3.70(2H,s),3.53(1H,s),3.48~3.38(2H,m),2.98(1H,t),2.52(1H,d),2.27(1H,m),2.08~1.95(4H,m),1.88(1H,m),1.78(2H,s),1.65~1.58(2H,m)
製備例63：3-[2-氟-4-(4-側氧基環己基)苯基]-1,1-二甲基脲
取4-氯-2-氟-1-硝基苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-3-氟苯基)環己酮。在所合成之化合物(0.223g,1mmol)中添加二氯甲烷(20mL)。反應混合物冷卻至0℃，使用二甲基胺鹽酸鹽依實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.268g,89%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.04(1H,t),6.99(1H,d),6.93(1H,m),6.48(1H,brs),3.05(6H,s),2.98(1H,m),2.49(4H,m),2.19(2H,m),1.90(2H,m),1.25(1H,m)
製備例64：4-({4-[4-(二甲基胺甲醯基胺基)-3-氟-苯基]亞環己基}胺基)氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例63之3-[2-氟-4-(4-側氧基環己基)苯 基]-1,1-二甲基脲(0.25g,0.9mmol)及得自製備例4之4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯依據製備例5之相同方法反應，合成標題化合物(0.41g,96%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.00(1H,t),6.94(1H,m),6.89(1H,m),6.46(1H,m),4.20(1H,m),3.68(2H,m),3.41(1H,m),3.22(2H,m),3.04(6H,s),2.70(1H,m),2.49(1H,m),2.22(1H,m),2.02(2H,m),1.87(3H,m),1.62(5H,m),1.45(9H,s)
製備例65：4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯
取4-氯-2-氟-1-硝基苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-3-氟苯基)-環己酮。取所合成之化合物(0.452g,2.1mmol)及得自製備例4之4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯依據製備例5之相同方法反應，得到標題化合物(0.8g,91%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.82(2H,m),6.73(1H,m),4.20(1H,m),3.65(2H,brs),3.39(1H,m),3.23(2H,m),2.66(1H,m),2.47(2H,m),2.21(1H,m),2.00(1H,m),1.87(4H,m),1.63(4H,m),1.52(4H,m)
製備例66：4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例65之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.8 g,2mmol)依製備例32之相同方法反應，得到標題化合物(0.36g,47%產 率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.82(1H,m),6.76(1H,m),6.71(1H,m),4.90(1H,m),4.21(1H,m),3.69(2H,brs),3.62(2H,m),3.39(1H,m),3.27(2H,m),2.65(1H,m),2.48(1H,m),2.20(1H,m),2.00(2H,m),1.87(3H,m),1.60(2H,m),1.51(2H,m),1.23(6H,d)
製備例67：4-[4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-基氧亞胺基)環己基]-2,5-二氟苯胺
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-環己酮(0.13g,0.57mmol)及O-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)羥基胺(0.098g,0.57mmol)依據製備例5之相同方法反應，得到標題化合物(0.2g,93%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.77(1H,m),6.45(1H,m),4.17(1H,m),3.95(4H,s),3.68(2H,brs),3.42(1H,m),2.97(1H,m),2.50(1H,m),2.23(1H,m),2.00(1H,m),1.85(8H,m),1.60(3H,m),1.50(1H,m)
製備例68：4-{[4-(4-胺基-2,5-二氟苯基)亞環己基]胺基}氧基環己酮
添加四氫呋喃(7.3mL)至得自製備例67之4-[4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-基氧亞胺基)環己基]-2,5-二氟苯胺(0.2g,0.5mmol)中及冷卻至0℃。在反應混合物中慢慢滴加6N HCl水溶液(1.5mL)，於室溫攪拌混合物。由TLC確定反應完成後，使用碳酸氫鈉水溶液調整至pH 7，然後以乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓 蒸餾，得到標題化合物(0.18g,99%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.78(1H,m),6.46(1H,m),4.43(1H,m),3.71(2H,brs),3.43(1H,m),2.99(1H,m),2.50(4H,m),2.20(5H,m),1.88(3H,m),1.60(3H,m)
製備例69：4-[4-(4-第三丁氧基亞胺基環己基氧基)亞胺基環己基]2,5-二氟苯胺
將得自製備例68之4-{[4-(4-胺基-2,5-二氟苯基)亞環己基]胺基}氧基環己酮(0.18g,0.5mmol)及O-第三丁基羥基胺鹽酸鹽(0.06g,0.5mmol)依據製備例5之相同方法反應，得到標題化合物(0.12g,55%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.73(1H,m),6.45(1H,m),4.28(1H,m),3.69(2H,brs),3.42(1H,m),2.97(1H,m),2.65(1H,m),2.49(1H,m),2.42(2H,m),2.22(2H,m),1.96(7H,m)1.57(2H,m),1.27(9H,m)
製備例70：4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯(0.5g,2.9mmol)依序依據製備例1、2與3之方法反應，得到4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮。由該化合物與4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸苯基酯依據製備例5之相同方法反應，得到標題化合物(0.25g,21%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.37(2H,t),7.18(1H,t),7.11(2H,d),6.92(1H,t),6.39(2H,m),4.30(1H,m),3.86(1H,s),3.78(1H,s),3.70(2H,s),3.54(1H,s),3.44 (2H,m),2.98(1H,t),2.52(1H,d),2.27(1H,m),2.04(4H,m),1.88(1H,m),1.78(2H,s),1.60(2H,m)
製備例71：4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
取4-氯-2-氟-1-硝基苯(0.5g,2.9mmol)依序依據製備例1、2與3之方法反應，得到4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮。由該化合物與4-胺基氧基-哌啶-1-羧酸苯基酯依據製備例5之相同方法反應，得到標題化合物(0.32g,26%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.37(2H,t),7.18(1H,t),7.11(2H,d),6.82(1H,d),6.75(1H,d),6.68(1H,t),4.31(1H,m),3.86(1H,s),3.78(1H,s),3.71(2H,s),3.54(1H,s),3.43(2H,m),2.98(1H,t),2.52(1H,d),2.27(1H,m),2.06(4H,m),1.90(1H,m),1.77(2H,s),1.65~1.50(2H,m)
製備例72：4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-氯-2-氟-1-硝基苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-3-氟苯基)-環己酮。取所合成之化合物與得自製備例11之O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-羥基胺(1.1g,4.8mmol)依據製備例12之方法反應，得到標題化合物(1.7 g,85%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.85(1H,d),6.77(1H,d),6.70(1H,t),4.32(1H,m),3.80(4H,m),3.53(2H,m),3.41 (1H,m),2.96(1H,t),2.92(1H,m),2.52(1H,m),2.28(1H,m),2.05(4H,m),1.90(3H,m),1.61(2H,m),1.28(6H,d)
製備例73：3-胺基氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯
取3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁基酯(0.31g,0.14mmol)依序依據製備例14、32及15之方法反應，得到標題化合物(127mg,35%產率)。
1H-NMR(CDCl3)7.36(2H,t),7.17(1H,t),7.13(2H,d),5.27(2H,s),4.40(1H,s),4.30(1H,s),3.86(1H,s),2.20~1.95(8H,m)
製備例74：3-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-2-氟苯基)-環己酮。取所合成之化合物與得自製備例73之3-胺基氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯(127mg,0.48mmol)依據製備例12之方法反應，得到標題化合物(201mg,92%產率)。
1H-NMR(CDCl3)7.37(2H,t),7.18(1H,t),7.14(2H,d),6.96(1H,t),6.39(2H,m),4.44(2H,s),4.35(1H,s),3.68(2H,s),3.36(1H,d),3.00(1H,t),2.54(1H,d),2.30~1.90(12H,m),1.68(2H,m)
製備例75：4-胺基氧基甲基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
取哌啶-4-基-甲醇(15.4g,133.7mmol)與二碳酸二- 第三丁基酯(30.6g,140.0mmol)依據製備例6之方法反應，得到標題化合物(2.52g,90%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)5.36(2H,s),4.09~4.07(2H,m),3.52(2H,d),2.69(2H,m),1.80(1H,m),1.68(2H,m),1.46(9H,s),1.11(2H,m)
製備例76：4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例3之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮(0.58g,2.61mmol)與得自製備例75之4-胺基氧基甲基-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.60g,2.61mmol)依據製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(1.00g,87%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)6.78~6.73(1H,m),6.48~6.40(1H,m),4.19(2H,m),3.90(2H,d),3.80(2H,s),3.41~3.40(1H,m),3.00(1H,m),2.80(2H,m),2.49~2.46(2H,m),2.35~2.22(1H,m),2.00~1.80(6H,m),1.70~1.58(1H,m),1.46(9H,s),1.45~1.43(2H,m)
實例1：4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例5之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(33mg, 0.078mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，依序添加三乙基胺(8.5mg,0.067mmol)及三光氣(16mg,0.054mmol)，然後於室溫攪拌混合物2分鐘。依序添加3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(9.3mg,0.0857mmol)及三乙基胺(78mg,0.58mmol)，於室溫攪拌10分鐘。加水中止反應後，以二氯甲烷、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾後，經Prep-TLC使用二氯甲烷及乙酸乙酯之1：1混合溶液分離，得到標題化合物(20mg,50%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.92~7.90(1H,m),6.86~6.84(1H,m),6.12(1H,s),4.71(1H,m),4.35~4.25(2H,m),4.20(1H,m),4.00~3.90(2H,m),3.72~3.60(2H,m),3.45~3.40(1H,m),3.30~3.15(2H,m),3.03(1H,m),2.57(1H,d),2.55~2.57(1H,m),2.23(1H,m),2.10~1.90(2H,m),1.90~1.80(3H,m),1.55~1.17(4H,m),1.46(9H,s)
實例2：4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(50mg,0.12mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(38mg,61%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.94~7.90(1H,m),6.87~6.82(1H,m),6.12(1H,s),4.94~4.88(1H,m),4.72(1H,s),4.30(2H,t),4.23~4.18(1H,m),3.98~3.94(2H,m),3.73~3.67(2H,m),3.42~3.38(1H,m),3.31~3.22(2H,m),3.04(1H,t),2.52(1H,d),2.36(1H,s),2.28~2.22(1H,m),2.06~1.94(2H,m),1.92~1.82(3H,m),1.70~1.45(4H,m),1.25(6H,d)
實例3：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(25.7mg,0.056mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(10mg,0.085mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(25mg,86%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.95~7.90(1H,m),6.88~6.84(1H,m),6.12(1H,s),4.71(1H,m),4.35~4.22(3H,m),4.22~4.10(2H,m),4.00~3.90(2H,m),3.60~3.40(3H,m),3.04(1H,m),2.52(1H,d),2.32~2.20(2H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例4：3-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(40mg,0.09mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(8.1mg,0.18mmol)、吡啶(5μl,0.07mmol)、二異丙基乙基胺(94μl,0.54mmol)及三光氣(9mg,0.35mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(10mg,22%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)：8.22(2H,s),7.96-7.91(1H,m),6.88-6.65(1H,m),6.58(1H,s),4.31(1H,m),4.19-4.13(2H,m),3.55-3.53(2H,m),3.52-3.50(1H,m),3.03(6H,m),2.51-2.43(3H,m),2.27-2.26(2H,m),2.03-2.01(4H,m),1.99(1H,m),1.72-1.30(4H,m),1.20-1.17(3H,m)
實例5：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(12mg, 0.028mmol)、3-羥基氮雜環丁烷(6mg,0.056mmol)、二異丙基乙基胺(10μl,0.056mmol)及三光氣(8mg,0.028mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(11.9mg,80%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)：8.16(2H,s),7.92-7.89(1H,m),6.87-6.84(1H,m),6.13(1H,s),4.70(1H,m),4.31-4.27(3H,m),4.20-4.00(2H,m),3.77~3.71(2H,m),3.53-3.50(3H,m),3.10-3.03(1H,m),2.85(1H,m),2.45(3H,m),2.25(1H,m),2.01(4H,m),1.87(1H,m),1.71(2H,m),1.68(2H,m),1.17(3H,m)
實例6：4-環丙基-哌-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(26mg,0.057mmol)與1-環丙基-哌鹽酸鹽(14mg,0.086mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(15mg,46%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.92~7.87(1H,m),6.89~6.84(1H,m),6.55(1H,s),4.30(1H,m),4.20~4.09(2H,m),3.58~3.40(7H,m),3.04(1H,m),3.80~3.70(4H,m),2.52(1H,d),2.32~2.20(2H,m),2.11(3H,s),2.10~ 1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(3H,m),1.50~1.40(1H,m),0.50~0.40(4H,m)
實例7：(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲
將得自製備例27之4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(51mg,0.122mmol)與氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液，3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(41mg,73%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.21(2H,s),7.18~7.08(2H,m),6.96~6.93(1H,m),6.47(1H,s),4.67(2H,s),4.30(1H,m),4.15~4.05(2H,m),3.60~3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,m),2.35~2.25(1H,m),2.10~1.90(4H,m),1.95~1.85(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例8：4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自實例10之4-[4-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(110mg,0.243mmol)溶於四氫呋喃(3mL)，於0℃依序添加3-甲基- 丁醯氯(50mg,0.364mmol)及三乙基胺(36mg,0.364mmol)，於室溫攪拌10分鐘。濾出固體後，添加氫硼化鈉(492mg,13.01mmol)，溶於0℃之水中，於室溫攪拌3小時。添加1N鹽酸水溶液中止反應後，混合物經乙酸乙酯、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經管柱層析法，使用己烷與乙酸乙酯之2：1混合溶液分離，得到標題化合物(90mg,84%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.12~7.10(1H,m),6.89~6.85(1H,m),4.72(2H,d),4.23(1H,m),3.70~3.60(2H,m),3.50~3.40(1H,m),3.25~3.15(2H,m),3.09(1H,m),2.60~2.50(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~2.00(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.70~1.60(4H,m),1.46(9H,s)
實例9：4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自實例8之4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(85mg,0.193mmol)依據製備例32之相同方式反應，得到標題化合物(75mg,92%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.12~7.10(1H,m),6.89~6.85(1H,m),4.92(1H,m),4.72(2H,d),4.23(1H,m),3.80~3.70 (2H,m),3.50~3.40(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.09(1H,m),2.60~2.50(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~2.00(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.70~1.60(4H,m),1.24(6H,d)
實例10：4-[4-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例35之2,5-二氟-4-(4-側氧基-環己基)-苯甲酸甲基酯(71mg,0.264mmol)依據製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(115mg,93%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.61~7.52(1H,m),6.99~6.95(1H,m),4.22(1H,m),3.92(3H,s),3.75~3.65(2H,m),3.50~3.40(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.09(1H,m),2.60~2.50(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~2.00(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.70~1.60(4H,m),1.46(9H,s)
實例11：(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(50mg,0.11mmol)與氯化銨(9mg,0.16mmol)依實例1之相同方式 反應，得到標題化合物(30mg,54%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.87~7.83(1H,m),7.00~6.86(1H,m),6.49(1H,s),4.63(2H,s),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.60~3.40(3H,m),3.04(1H,m),2.52(1H,m),2.32~2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例12：3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(50mg,0.11mmol)與二甲基胺鹽酸鹽(14mg,0.16mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(54mg,93%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.96~7.91(1H,m),6.88~6.84(1H,m),6.53(1H,s),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.58~3.40(3H,m),3.10~3.00(7H,m),2.52(1H,m),2.32~2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例13：4-[4-(2,5-二氟-4-{[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-甲基}-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例42之4-[4-(4-胺基甲基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(88mg,0.21mmol)、二異丙基乙基胺(74μl,0.42mmol)、三光氣(62mg,0.21mmol)及3-羥基氮雜環丁烷(46mg,0.42mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(15mg,14%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)：7.07-7.02(1H,m),6.87-6.83(1H,m),4.92-4.89(1H,m),4.62-4.59(2H,m),4.36(2H,d),4.23-4.13(3H,m),3.85-3.82(2H,m),3.71(2H,m),3.40(1H,d),3.29-3.25(2H,m),3.10(1H,t),2.50(1H,d),2.25(1H,m),2.05(2H,m),1.95-1.78(5H,m),1.67-1.64(3H,m),1.23(6H,d)
實例14：4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(113mg,0.275 mmol)與氯化銨(22mg,0.41mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(107mg,86%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.90~7.86(1H,m),6.88~6.84(1H,m)，4.92(1H,m),4.84(2H,m),4.21(1H,m),3.78~3.60(2H,m),3.44~3.41(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.00(1H,m),2.50~2.40(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~1.90(2H,m),1.90~1.80(3H,m),1.65~1.45(4H,m),1.23(6H,d)
實例15：4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(51mg,0.124mmol)與丙基胺(18mg,0.18mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(54mg,88%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.99~7.89(1H,m),7.17(1H,s),6.83~6.79(1H,m),5.60(1H,s),4.90(1H,m),4.20(1H,m),3.72~3.62(2H,m),3.41~3.38(1H,m),3.35~3.18(4H,m),3.00(1H,m),2.50~2.40(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~1.90(2H,m),1.90~1.80(3H,m),1.70~1.40(6H,m),1.23(6H,d),0.93(3H,t)
實例16：4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(31mg,0.075mmol)與異丙基胺(10mg,0.15mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(32mg,86%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.91~7.87(1H,m),6.87~6.82(1H,m),6.28(1H,s),4.92(1H,m),4.45(1H,d),4.20(1H,m),4.00(1H,m),3.78~3.68(2H,m),3.44~3.41(1H,m),3.30~3.20(2H,m),3.07(1H,m),2.55~2.45(1H,m),2.35~2.25(1H,m),2.10~1.88(5H,m),1.75~1.60(4H,m),1.30~1.15(12H,m)
實例17：4-(4-{2,5-二氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(31mg,0.075mmol)與2-羥基乙基胺(15mg,0.15mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(22mg,59%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.87~7.83(1H,m),6.88~6.84(1H,m),6.71(1H,s),5.13(1H,m),4.92(1H,m),4.22(1H,m),3.85~3.62(4H,m),3.49~3.38(3H,m),3.30~3.20(2H,m),3.07(1H,m),2.55~2.45(1H,m),2.32~2.20(2H,m),2.10~1.88(5H,m),1.70~1.60(4H,m),1.23(6H,d)
實例18：4-(4-{4-[3-(2,3-二羥基-丙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(31mg,0.075mmol)與2,3-二羥基丙基胺(10mg,0.15mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(24mg,61%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.85~7.80(1H,m),6.89~6.85(1H,m),6.70(1H,s),5.22(1H,m),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.90(1H,m),3.80~3.62(4H,m),3.51~3.40(3H,m),3.30~3.20(2H,m),3.07(1H,m),2.55~2.45(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.10~1.88(5H,m),1.70~1.60(4H,m),1.23(6H,d)
實例19：4-[4-(4-甲磺醯基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
取1-氯-4-甲磺醯基-苯(228mg,1.197mmol)依序依據製備例1、2、3及5之方法反應，得到標題化合物(80mg,4個步驟總產率16%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.89~7.87(2H,m),7.42~7.40(2H,m),4.22(1H,m),3.71~3.61(2H,m),3.50~3.40(1H,m),3.28~3.18(2H,m),3.08(3H,s),2.90~2.80(1H,m),2.60~2.50(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.18~2.05(2H,m),1.95~1.83(3H,m),1.78~1.60(4H,m),1.46(9H,s)
實例20：4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例31之4-[4-(4-胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(18mg,0.05mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(8mg,0.06mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(20mg,90%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.56~7.31(2H,m),7.17~7.14(2H,m),6.09(1H,s),4.67(1H,m),4.30~4.20(3H,m),4.00~3.90(2H,m),3.75~3.65(2H,m),3.49~3.39(1H,m), 3.30~3.15(2H,m),2.76(1H,m),2.55~2.47(1H,m),2.33~2.22(1H,m),2.10~1.90(2H,m),1.90~1.80(4H,m),1.55~1.17(4H,m),1.46(9H,s)
實例21：4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例31之4-[4-(4-胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(50mg)依據製備例32之相同方式反應，合成4-[4-(4-胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯。取所合成之化合物及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方法反應，得到標題化合物(37mg,2個步驟總產率60%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.52~7.26(2H,m),7.13~7.11(2H,m),5.91(1H,s),4.91(1H,m),4.69(1H,m),4.30~4.18(3H,m),3.95~3.88(2H,m),3.79~3.67(2H,m),3.41~3.37(1H,m),3.30~3.15(2H,m),2.73(1H,m),2.55~2.47(1H,m),2.30~2.18(2H,m),2.10~1.90(2H,m),1.90~1.80(3H,m),1.55~1.17(4H,m),1.14(6H,d)
實例22：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例30之4-(4-胺基-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(9mg,0.08mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(20mg,80%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.52~7.26(2H,m),7.13~7.11(2H,m),5.90(1H,s),4.70(1H,m),4.34~4.25(3H,m),4.21~4.10(2H,m),3.95~3.90(2H,m),3.65~3.40(3H,m),2.71(1H,m),2.52(1H,d),2.30~2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.10~1.94(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例23：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(10mg,0.02mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(10mg,81%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.92~7.88(1H,m),7.89~7.83(1H, m),6.14(1H,s),4.70(1H,s),4.32~4.28(3H,m),3.99~3.94(2H,m),3.80~3.73(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.45~3.37(1H,m),3.03(1H,t),2.92~2.84(1H,m),2.77(1H,s),2.52(1H,d),2.28~2.22(1H,m),2.08~1.92(4H,m),1.91~1.78(3H,m),1.68~1.45(2H,m),1.25(6H,d)
實例24：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(10mg,0.02mmol)與2-羥基乙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(9mg,75%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88~7.82(1H,m),7.92~7.82(2H,m),5.29(1H,s),4.32~4.28(1H,m),3.82~3.75(4H,m),3.54~3.47(2H,m),3.47~3.38(3H,m),3.04(1H,t),2.92~2.85(1H,m),2.52(1H,s),2.28~2.22(1H,m),2.08~1.94(4H,m),1.92~1.79(3H,m),1.68~1.47(2H,m),1.28(6H,d)
實例25：(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(10mg,0.02mmol)與氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(5mg,45%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88~7.82(1H,m),7.89~7.80(2H,m),4.86(2H,s),4.32~4.27(1H,m),3.82~3.75(2H,m),3.54~3.47(2H,m),3.42(1H,d),3.04(1H,t),2.92~2.85(1H,m),2.52(1H,s),2.29~2.22(1H,m),2.08~1.95(4H,m),1.93~1.78(3H,m),1.68~1.47(2H,m),1.28(6H,d)
實例26：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(21mg,0.05mmol)與1,1-二甲基-2-羥基乙基胺(9mg,0.075mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(10mg,38%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.82~7.78(1H,m), 6.87~6.83(1H,m),6.46(1H,s),4.73(1H,m),4.29(1H,m),4.18~4.10(2H,m),3.87(1H,t),3.65(2H,d),3.52~3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.52(1H,m),2.25(1H,m),2.10(3H,s),2.10~1.90(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.72~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m),1.33(6H,s)
實例27：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(21mg,0.05mmol)與2-羥基丙基胺(6mg,0.075mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(10mg,38%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.82~7.78(1H,m),6.87~6.83(1H,m),6.76(1H,s),5.00(1H,m),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.97~3.90(1H,m),3.52~3.40(4H,m),3.20~3.10(1H,m),3.05(1H,m),2.52(1H,m),2.25(1H,m),2.10(3H,s),2.04(1H,d),2.10~1.90(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.72~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m),1.22(3H,d)
實例28：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)- 脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.048mmol)與2-羥基乙基胺(15mg,0.24mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(14.6mg,60%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.20(s,2H),7.88(dd,1H),6.91(dd,1H),6.76(br s,1H),5.18(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.84(m,2H),3.56(m,2H),3.50(m,3H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.31(m,2H),2.16(s,3H),2.04(m,4H),1.95(td,1H),1.74(m,2H),1.60(m,2H)
實例29：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.048mmol)與3-胺基-1-丙醇(25mg,0.33mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(18.1mg,73%產率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.16(s,2H),7.83(dd,1H),6.85(dd,1H),6.47(br s,1H),5.02(t,1H),4.29(m,1H),4.14(m,2H),3.72(m,2H),3.50(m,2H),3.44(m,3H),3.04(t,1H),2.73(m,1H),2.52(d,1H),2.26(td,1H),2.11(s,3H),1.99(m,4H),1.87(td,1H),1.73(m,4H),1.55(m,2H)
實例30：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.07mmol)與2-羥基-1-羥基甲基-乙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(5mg,13%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.84~7.80(1H,m),7.21(1H,s),6.84~6.78(1H,m),6.12(1H,d),4.32~4.25(1H,m),4.18~4.10(2H,m),3.92~3.78(5H,m),3.53~3.47(2H,m),3.43(1H,d),3.02(1H,t),2.52(1H,d),2.29~2.21(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.92(4H,m),1.91~1.82(1H,m),1.72~1.50(6H,m)
實例31：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基) -哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2,3-二羥基-丙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.07mmol)與2,3-二羥基丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(8mg,21%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.82~7.78(1H,m),7.05(1H,s),6.88~6.80(1H,m),5.86(1H,d),4.32~4.27(1H,m),4.18~4.12(2H,m),3.94~3.50(4H,m),3.52~3.46(3H,m),3.43(1H,d),3.06(1H,t),2.53(1H,d),2.29~2.21(1H,m),2.10(3H,s),2.06~1.94(4H,m),1.91~1.82(1H,m),1.72~1.50(4H,m)
實例32：N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-甲磺醯胺
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.048mmol)溶於二氯甲烷(4mL)。添加二異丙基乙基胺(40mg,0.31mmol)及甲磺醯氯(30mg,0.31mmol)，攪拌混 合物18小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑後，經Prep-TLC分離，得到N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(18.3mg,67%產率)。
取所得N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(17.3mg,0.030mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，添加甲醇(2mL)及水(2mL)，及添加氫氧化鈣(20mg,0.36mmol)。然後攪拌混合物1小時。添加水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)萃取有機物，經無水硫酸鎂脫水，過濾，及減壓蒸餾排除溶劑。殘質經Prep-TLC純化，得到標題化合物(10.9mg,73%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.20(s,2H),7.35(dd,1H),7.02(dd,1H),6.51(br s,1H),4.35(m,1H),4.20(m,2H),3.53(m,3H),3.13(m,1H),3.09(s,3H),2.59(d,1H),2.32(td,1H),2.16(s,3H),2.02(m,4H),1.92(td,1H),1.73(m,2H),1.61(m,2H)
實例33：1-(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲
將得自製備例10之4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(53mg,0.133 mmol)與2-羥基乙基胺(30mg)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(59mg,92%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.18~7.08(2H,m),6.95~6.93(1H,m),6.46(1H,s),5.04(1H,m),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.75~3.65(2H,m),3.55~3.40(5H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,m),2.45~2.40(1H,m),2.25(1H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例34：(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
得自製備例10之4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(50mg,0.131mmol)與氨溶液(0.5M之1,4-二烷溶液，3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(47mg,81%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.18~7.08(2H,m),6.95~6.93(1H,m),6.35(1H,s),4.62(2H,s),4.31(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.56~3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,m),2.35~2.25(1H,m),2.11(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例35：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-氟-4-{4-[1- (5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例10之4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(50mg,0.131mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(22mg)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(57mg,87%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.28(1H,m),7.09~7.07(1H,m),7.00~6.95(1H,m),5.94(1H,s),4.71(1H,m),4.32~4.22(3H,m),4.19~4.10(2H,m),3.98~3.90(2H,m),3.56~3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,m),2.20~2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.08~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例36：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]- 肟(23mg,0.053mmol)與2-甲氧基乙基胺(25mg,0.33mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(23.0mg,81%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.92(dd,1H),7.47(br s,1H),6.86(dd,1H),5.67(br s,1H),4.33(m,1H),3.82(m,2H),3.56(m,4H),3.48(m,3H),3.43(s,3H),3.07(t,1H),2.93(m,1H),2.54(d,1H),2.29(td,1H),2.05(m,4H),1.85(m,3H),1.56(m,2H),1.32(d,6H)
實例37：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基-乙基)-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(22mg,0.051mmol)與2-乙氧基乙基胺(25mg,0.28 mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(19.0mg,68%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.93(dd,1H),7.45(br s,1H),6.86(dd,1H),5.69(br s,1H),4.33(m,1H),3.81(m,2H),3.59(m,6H),3.48(m,3H),3.07(t,1H),2.92(m,1H),2.54(d,1H),2.29(td,1H),2.06(m,4H), 1.88(m,3H),1.58(m,2H),1.32(d,6H),1.26(t,3H)
實例38：N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-甲磺醯胺
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(23mg,0.053mmol)依據實例32之相同方式反應，得到標題化合物(8.0mg,29%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.32(dd,1H),6.96(dd,1H),6.47(br s,1H),4.29(m,1H),3.77(m,2H),3.51(m,2H),3.42(m,1H),3.08(m,1H),3.05(s,3H),2.88(m,1H),2.53(m,1H),2.27(td,1H),2.06(m,1H),2.00(m,3H),1.89(td,1H),1.82(m,2H),1.58(m,2H),1.28(d,6H)
實例39：{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲
將得自製備例16之化合物(50mg,0.123mmol)與氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)以類似實例1之方法反應，得到 標題化合物(8mg,14%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88(1H,m),7.19(1H,d),6.88(1H,m),6.55(2H,m),4.66(2H,s),4.28(1H,m),3.71(2H,m),3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.54(1H,m),2.25(1H,m),2.06~1.92(4H,m),1.88(3H,m),1.62~1.49(2H,m)
實例40：{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-胺甲酸甲基酯
取實例39製得之副產物純化，得到標題化合物(4.2mg,7%產率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,m),7.19(1H,d),6.89(1H,m),6.80(1H,s),6.55(1H,d),4.31(1H,m),3.80(3H,s),3.71(2H,m),3.44(3H,m),3.06(1H,m),2.54(1H,m),2.27(1H,m),2.03(4H,m),1.87(3H,m),1.65~1.51(2H,m)
實例41：{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2,5-二氟-苯基}-脲
將得自製備例21之化合物(50mg,0.112mmol)及氨溶 液(0.5M 1,4-二烷溶液)以類似實例1之方法反應，得到標題化合物(6mg，產率：11%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,m),7.58(2H,m),7.28(1H,m),7.06(1H,m),6.87(1H,m),6.75(1H,s),4.77(2H,s),4.34(1H,m),3.82(2H,m),3.55(2H,m),3.44(1H,m),3.05(1H,m),2.54(1H,m),2.26(1H,m),2.05(4H,m),1.88(3H,m),1.60~1.50(2H,m)
實例42：{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2,5-二氟-苯基}-胺甲酸甲基酯
將得自實例41之副產物純化，得到標題化合物(4.6mg,產率：8%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84(1H,m),7.55(2H,m),7.29(1H,m),7.06(1H,m),6.87(1H,m),6.79(1H,s),4.34(1H,m),3.80(5H,m),3.56(2H,m),3.41(1H,m),3.06(1H,m),2.51(1H,m),2.26(1H,m),2.05(4H,m),1.89(3H,m),1.69~1.48(2H,m)
實例43：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(33mg,0.077mmol)及單乙醇胺(30mg,0.49mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(37.2mg，產率：94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.22(s,2H),7.89(dd,1H),6.91(br s,1H),6.90(dd s,1H),5.36(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.84(m,2H),3.57(m,2H),3.50(m,3H),3.09(t,1H),2.55(d,1H),2.50(m,3H),2.31(td,1H),2.04(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,2H),1.52(m,2H),1.23(t,3H)
實例44：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)及3-胺基-1-丙醇(30mg,0.40mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(33.2mg，產率：90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；8.22(s,2H),7.88(dd,1H),6.90(dd,1H),6.62(s,1H),5.18(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.79(m,2H),3.54(m,5H),3.06(t,1H),2.83(m,1H),2.60(d,1H),2.51(q,2H),2.31(td,1H), 2.05(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,4H),1.52(m,2H),1.23(t,3H)
實例45：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(25mg,0.06mmol)及3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(21mg，產率：64%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.84~7.80(1H,m),6.88~6.82(1H,m),6.72(1H,s),5.21(1H,s),4.32~4.26(1H,m),4.18~4.12(2H,m),3.53~3.48(2H,m),3.43(1H,d),3.27(2H,s),3.12(2H,d),3.04(1H,t),2.53(1H,d),2.30~2.22(1H,m),2.11(3H,s),2.08~1.95(4H,m),1.91~1.82(1H,m),1.72~1.63(2H,m),1.55~1.47(2H,m),0.89(6H,s)
實例46：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(25mg,0.06mmol)及3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(23mg，產率：71%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84~7.80(1H,m),7.88~7.75(2H,m),5.34(1H,s),4.31~4.27(1H,m),3.81~3.72(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.43(1H,d),3.28(2H,d),3.12(2H,d),3.04(1H,t),2.92~2.84(1H,m),2.52(1H,d),2.30~2.22(1H,m),2.08~1.95(4H,s),1.92~1.77(3H,m),1.55~1.45(2H,m),1.28(6H,d),0.88(6H,s)
實例47：(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基嘧啶2-基)-哌啶-4-基]-肟(51mg,0.121mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液，3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(45mg，產率：80%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),6.83(2H,m),5.81(1H,s),4.66(2H,s),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m), 3.55~3.40(3H,m),2.85(1H,m),2.65(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例48：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(51mg,0.121mmol)及3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(20mg)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(45mg，產率：71%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),6.83(2H,m),5.46(1H,s),4.71(1H,m),4.35~4.25(3H,m),4.20~4.10(2H,m),4.00~3.90(2H,m),3.55~3.40(3H,m),2.71(1H,m),2.65(1H,m),2.30~2.20(2H,m),2.15(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例49：丁烷-1-磺酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(40mg,0.093mmol)與丁烷磺醯氯依據實例32之相同方式反應，得到標題化合物(25.0mg，產率：49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.23(s,2H),7.36(dd,1H),6.70(dd,1H),6.56(br s,1H),4.35(m,1H),4.19(m,2H),3.60(m,2H),3.49(d,1H),3.14(m,3H),2.60(d,1H),2.50(q,2H),2.31(td,1H),2.04(m,4H),1.95(m,3H),1.76(m,2H),1.52(m,2H),1.47(q,2H),1.23(t,3H),0.96(t,3H)
實例50：4-[4-(2,5-二氟-4-胍基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例36之4-[4-(4-羧基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(60mg,0.13mmol)溶於二甲基甲醯胺(5mL)。添加三乙基胺(78mg,0.77mmol)及1,1-羰基二咪唑(24mg,0.15mmol)後，攪拌混合物2小時。取胍鹽酸鹽(127mg,1.33mmol)及三乙基胺(150mg,1.48mmol)溶於二甲基甲醯胺(4mL)然後添加，攪拌混合物2小時。反應混合物減壓蒸餾排除溶劑及經Prep-TLC分離，得到標題化合物(22.2mg，產率：34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；7.62(dd,1H),6.93(dd,1H), 6.74(br s,2H),4.25(m,1H),3.71(m,2H),3.47(d,1H),3.27(m,2H),3.13(m,1H),2.57(d,1H),2.30(td,1H),2.07(m,2H),1.92(m,3H),1.65(m,4H),1.50(s,9H)
實例51：(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.085 mg,0.2mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(CDCl3)；δ 8.22(s,2H),7.86~7.91(dd,1H),6.89~6.94(dd,1H),6.72(s,NH,1H),4.80(s,NH2,2H),4.34~4.36(m,1H),4.17~4.23(m,2H),3.54~3.59(m,2H),3.46~3.50(dd,1H),3.08~3.12(t,1H),2.51~2.56(d,1H),2.47~2.51(t,2H),2.28~2.32(dt,1H),2.04~2.07(m,4H),1.88~1.95(dt,1H)1.18~1.77(m,4H),1.21~1.25(t,3H)
實例52：(R)-3-氟-吡咯啶-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)及S-(+)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(60mg,0.48mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(34.0mg，產率：89%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.16(s,2H),7.96(dd,1H),6.86(dd,1H),6.36(s,1H),5.30(d,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.84(dd,1H),3.64(m,3H),3.52(m,2H),3.43(d,1H),3.05(t,1H),2.52(d,1H),2.45(q,2H),2.38(m,1H),2.26(td,1H),2.15(m,1H),2.00(m,4H),1.87(td,1H),1.70(m,2H),1.53(m,2H),1.18(t,3H)
實例53：(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲
將得自製備例24之4-(4-胺基-2-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(56mg,0.136mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液，3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(50mg，產率：81%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.17(2H,s),7.18~7.08(2H,m),6.95~6.93(1H,m),6.44(1H,s),4.70(2H,s),4.31(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.60~3.40(3H,m),3.05(1H,m),2.55~2.40(3H,m),2.35~2.25(1H,m),2.10~1.90(4H,m),1.95~1.85(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m),1.19(3H,t)
實例54：(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲
將得自製備例26之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(18mg，產率：82%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.21(2H,s),7.88~7.82(1H,m),6.90~6.84(1H,m),6.52(1H,s),4.64(2H,s),4.33~4.28(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.61~3.52(2H,m),3.44(1H,d),3.05(1H,t),2.54(1H,t),2.30~2.22(1H,m),2.08~1.96(4H,m),1.93~1.88(1H,m),1.76~1.68(2H,m),1.67~1.48(2H,m)
實例55：1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例26之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)及3-羥基丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(19mg，產率：77%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.21(2H,s),7.88~7.82(1H,m),6.88~6.82(1H,m),6.53(1H,s),5.11~5.06(1H,m),4.33~4.28(1H,m),4.14~4.08(2H,m),3.74(2H,d),3.62~3.52(2H,m),3.48~3.40(3H,m),3.04(1H,t),2.76(1H,s),2.53(1H,d),2.31~2.21(1H,m),2.08~1.96(4H,m),1.93~1.88(1H,m),1.76~1.66(4H,m),1.67~1.46(2H,m)
實例56：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-醯胺
將得自製備例29之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基)-肟(40mg,0.085mmol)及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(60mg,0.55mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化 合物(16.0mg，產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.43(s,1H),7.97(dd,1H),7.65(dd,1H),6.90(dd,1H),6.71(d,1H),6.17(d,1H),4.77(m,1H),4.37(m,3H),3.99(m,4H),3.52(m,3H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.32(td,1H),2.26(d,1H),2.06(m,4H),1.92(td,1H),1.80(m,2H),1.52(m,2H)
實例57：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)及DL-1-胺基-2-丙醇(35mg,0.47mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(32.0mg，產率：86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.16(s,2H),7.83(dd,1H),6.85(dd s,1H),6.80(br s,1H),5.15(t,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.97(m,1H),3.52(m,2H),3.44(m,2H),3.14(m,1H),3.04(t,1H),2.51(d,1H),2.45(q,2H),2.26(m,2H),2.00(m,4H),1.86(td,1H),1.70(m,2H),1.53(m,2H),1.23(d,3H),1.18(t,3H)
實例58：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4- 基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)及2-甲氧基乙基胺(35mg,0.48mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(29.5mg，產率：80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.17(s,2H),7.86(dd,1H),6.84(dd s,1H),5.10(t,1H),4.29(m,1H),4.15(m,2H),3.52(m,4H),3.43(m,3H),3.39(s,3H),3.02(t,1H),2.20(d,1H),2.45(q,2H),2.26(td,1H),2.00(m,4H),1.87(td,1H),1.69(m,2H),1.55(m,2H),1.13(d,3H)
實例59：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)及2-乙氧基乙基胺(35mg,0.39mmol)依實例1 之相同方式反應，得到標題化合物(31.0mg，產率：84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.14(s,2H),7.87(dd,1H),6.85(dd s,1H),5.07(m,1H),4.29(m,1H),4.15(m,2H),3.55(m,4H),3.51(m,2H),3.45(m,3H),3.02(t,1H),2.51(d,1H),2.26(td,1H),2.11(s,3H),1.99(m,4H),1.87(td,1H),1.69(m,2H),1.55(m,2H),1.22(d,3H)
實例60：1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例26之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.069mmol)及2-甲氧基乙基胺(35mg,0.47mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31.0mg，產率：84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.27(s,2H),7.92(dd,1H),7.10(br s,1H),6.89(dd s,1H),5.11(t,1H),4.35(m,1H),4.13(m,2H),3.63(m,4H),3.52(m,3H),3.45(s,3H),3.09(t,1H),2.57(m,1H),2.31(td,1H),2.05(m,4H),1.92(td,1H),1.76(m,2H),1.52(m,2H)
實例61：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-[2-(2-羥基- 乙氧基)-乙基]-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)及2-(2-胺基乙氧基)乙醇(40mg,0.38mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(28.0mg，產率：71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.20(s,2H),7.92(dd,1H),6.91(br s,1H),6.89(dd s,1H),5.32(m,1H),4.34(m,1H),4.18(m,2H),3.83(m,2H),3.68(m,4H),3.52(m,5H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.30(td,1H),2.17(m,1H),2.16(s,3H),2.04(m,4H),1.92(td,1H),1.74(m,2H),1.53(m,2H)
實例62：{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲
將得自製備例29之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶 -4-基)-肟(0.094g,0.2mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(產率：72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.43(s,1H),7.83~7.91(dd,1H),7.63~7.66(dd,1H),6.81~6.93(dd,1H),6.77(s,NH,1H),6.70~6.73(d,1H),4.85(s,NH2,2H),4.36~4.38(m,1H),3.96~4.02(m,2H),3.45~3.55(m,3H),3.08~3.12(t,1H),2.53~2.55(d,1H),2.28~2.34(dt,1H),2.03~2.08(m,4H),1.88~1.93(dt,1H)1.30~1.83(m,4H)
實例63：(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例38之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.088g,0.2mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(產率：80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.19(s,2H),7.87~7.91(dd,1H),6.89~6.94(dd,1H),6.71(s,NH,1H),4.78(s,NH2,2H),4.32~4.38(m,1H),4.17~4.23(m,2H),3.56~3.59(m,2H),3.46~3.50(m,1H),3.08~3.12(t,1H),2.56~2.58(d,1H),2.41~2.45(t,2H),2.22~2.34(dt, 1H),2.03~2.11(m,4H),1.85~1.95(dt,1H),1.68~1.80(m,2H),1.50~1.80(m,4H),0.95~0.99(t,3H)
實例64：(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.083g,0.2mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.23(s,2H),7.87~7.92(dd,1H),6.90~6.94(dd,1H),6.56(s,NH,1H),4.68(s,NH2,2H),4.33~4.37(m,1H),4.10~4.22(m,2H),3.55~3.61(m,2H),3.46~3.50(d,1H),3.06~3.14(t,1H),2.56~2.60(d,1H),2.28~2.34(dt,1H),2.00~2.12(m,4H),1.90~1.98(dt,1H),1.50~1.80(m,4H)
實例65：1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例57之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己 酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟及2-羥基-丙基胺(50mg,0.13mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(40mg，產率：63%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.70~7.66(1H,m),6.91~6.87(1H,m),6.89(1H,m),5.30(1H,m),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),4.00~3.90(1H,m),3.50~3.40(4H,m),3.20~3.00(2H,m),2.55(1H,m),2.32~2.22(1H,m),2.10(3H,s),2.05~1.90(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.72~1.60(3H,m),1.50~1.40(1H,m),1.22(3H,d)
實例66：3-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例26之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.069mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(55mg,0.67mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(30mg，產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(s,2H),7.98(dd,1H),6.90(dd,1H),6.57(s,1H),4.35(m,1H),4.15(m,2H),3.62(m,2H),3.47(m,1H),3.09(s,6H),3.09(m,1H),2.57(m,1H),2.31(td,1H),2.10(m,4H),1.92(td,1H),1.78(m,2H),1.60(m,2H)
實例67：3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例12之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.069mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(55mg,0.67mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(27.5mg，產率：79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(dd,1H),6.90(dd,1H),6.58(s,1H),4.33(m,1H),3.82(m,2H),3.56(m,2H),3.45(m,1H),3.09(s,6H),3.09(m,1H),2.93(m,1H),2.55(m,1H),2.30(td,1H),2.07(m,4H),1.89(m,3H),1.61(m,2H),1.33(d,6H)
實例68：3-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg, 0.072mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(55mg,0.67mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(39mg，產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),6.83(d,2H),5.77(s,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.54(m,2H),3.47(m,1H),3.10(s,6H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),2.28(td,1H),2.16(s,3H),2.06(m,4H),1.90(td,1H),1.74(m,2H),1.61(m,2H)
實例69：1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、2-甲氧基乙基胺(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31mg，產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),6.84(d,2H),5.08(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.52(m,7H),3.43(s,3H),2.78(m,1H),2.58(m,1H),2.28(td,1H), 2.16(s,3H),2.05(m,4H),1.90(td,1H),1.74(m,2H),1.62(m,2H)
實例70：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、2-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(30mg，產率：80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,2H),7.84(dd,1H),6.85(dd,1H),6.74(br s,1H),4.84(d,1H),4.29(m,1H),4.13(m,2H),3.98(m,1H),3.75(m,1H),3.58(dd,1H),3.50(m,2H),3.42(d,1H),3.04(t,1H),2.52(d,1H),2.46(s,1H),2.25(td,1H),2.11(s,3H),1.98(m,4H),1.86(td,1H),1.68(m,2H),1.55(m,2H),1.21(d,3H)
實例71：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、2.0N甲基胺之四氫呋喃溶液(0.5mL,1.0mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(24mg,0.081mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(29mg，產率：85%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,2H),7.86(dd,1H),6.85(dd,1H),6.39(s,1H),4.66(m,1H),4.29(m,1H),4.14(m,2H),3.51(m,2H),3.41(d,1H),3.04(t,1H),2.87(d,3H),2.52(d,1H),2.26(td,1H),2.11(s,3H),1.99(m,4H),1.87(td,1H),1.70(m,2H),1.55(m,2H)
實例72：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例38之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.068mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異 丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(24mg,0.081mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(27.5mg，產率：75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,2H),7.83(dd,1H),6.85(dd,1H),6.56(br s,1H),5.12(t,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.73(m,2H),3.51(m,2H),3.44(m,3H),3.04(t,1H),2.83(s,1H),2.52(d,1H),2.38(t,2H),2.26(td,1H),2.01(m,4H),1.86(td,1H),1.72(m,4H),1.55(m,4H),0.92(t,3H)
實例73：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例38之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.068mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(55mg,0.50mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(23mg,0.078mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(28mg，產率：76%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,2H),7.92(dd,1H),6.85(dd,1H),6.12(s,1H),4.72(m,1H),4.31(m,3H),4.15(m,2H),3.96(m,2H),3.51(m,2H),3.41(d, 1H),3.04(t,1H),2.52(d,1H),2.38(t,2H),2.26(td,1H),2.20(s,1H),2.01(m,4H),1.86(td,1H),1.70(m,2H),1.54(m,4H),0.92(t,3H)
實例74：1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)及2-胺基-1-乙醇(51mg,0.12mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(11.0mg，產率：18%)。
NMR：1H-NMR(MeOD)8.21(2H,s),7.02(2H,d),6.36(1H,m),4.80(1H,m),4.30(1H,m),4.15~4.05(3H,m),3.50~3.40(3H,m),3.30~3.20(1H,m),3.15~3.05(3H,m),2.80(1H,m),2.40~2.30(1H,m),2.30~2.19(1H,m),2.07(3H,s),2.00~1.80(5H,m),1.65~1.45(4H,m)
實例75：1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(29.5mg，產率：79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),6.87(d,2H),5.56(s,1H),4.95(t,1H),4.35(m,1H),4.18(m,2H),3.76(m,2H),3.56(m,2H),3.50(m,3H),3.02(s,1H),2.79(m,1H),2.59(d,1H),2.29(td,1H),2.16(s,3H),2.04(m,4H),1.90(td,1H),1.74(m,4H),1.61(m,2H)
實例76：1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例23之4-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、1-胺基-丙烷-2-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(29mg，產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),6.86(d,2H), 6.10(br s,1H),5.13(t,1H),4.35(m,1H),4.20(m,2H),4.02(m,1H),3.52(m,4H),3.18(m,1H),2.79(m,1H),2.59(d,1H),2.50(s,1H),2.28(td,1H),2.16(s,3H),2.03(m,4H),1.92(td,1H),1.74(m,2H),1.61(m,2H),1.25(d,3H)
實例77：4-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例58之4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(18mg，產率：81%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.17(2H,m),7.07(1H,t),6.96(1H,s),4.90(3H,m),4.23(1H,m),3.70(2H,s),3.41(1H,d),3.28(2H,m),3.03(1H,t),2.51(1H,d),2.26(1H,m),2.04(2H,m),1.87(3H,m),1.68(4H,m),1.24(6H,d)
實例78：4-(4-{2-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例58之4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及3-羥基丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(15mg，產率：60%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.18(2H,d),7.04(1H,s),6.9(1H,s),5.47(1H,s),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.70(4H,m),3.40(3H,m),3.28(2H,m),3.02(1H,t),2.61(2H,m),2.50(1H,d),2.26(1H,m),2.04~1.80(5H,m),1.71~1.50(4H,m),1.24(6H,d)
實例79：4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2-氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例58之4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及2-乙氧基乙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(19mg，產率：73%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.30(1H,s),7.20(1H,d),7.04 (1H,t),6.94(1H,d),5.37(1H,s),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.70(2H,s),3.54(4H,m),3.42(3H,m),3.27(2H,m),3.03(1H,t),2.50(1H,d),2.26(1H,m),2.05~1.96(2H,m),1.94~1.82(3H,m),1.70~1.52(4H,m),1.24(9H,m)
實例80：4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例32之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及2-乙氧基乙基胺依據實例1說明之方法反應，得到標題化合物(18mg，產率：70%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.90(1H,m),7.29(1H,bs),6.84(1H,m),5.56(1H,s),4.91(1H,m),4.21(1H,m),3.70(2H,s),3.55(4H,m),3.45(3H,m),3.27(2H,m),3.03(1H,t),2.50(1H,d),2.26(1H,m),2.06~1.80(5H,m),1.70~1.45(4H,m),1.26(9H,m)
實例81：(4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲
將得自製備例60之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依據實例1說明之方法反應，得到標題化合物(15mg，產率：68%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.11(2H,s),7.85(1H,m),6.87(2H,m),4.84(2H,s),4.30(1H,m),4.12(2H,m),3.51(2H,m),3.45(1H,d),3.10(1H,m),3.04(1H,t),2.53(1H,d),2.26(1H,m),1.98(4H,m),1.87(1H,m),1.76~1.45(4H,m),0.89(2H,m),0.57(2H,m)
實例82：1-(4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例60之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)及3-羥基丙基胺依據實例1說明之方法反應，得到標題化合物(11mg，產率：45%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.10(2H,s),7.83(1H,m),6.84(2H,m),5.52(1H,s),4.29(1H,m),4.12(2H,m),3.72 (2H,m),3.51(2H,m),3.43(3H,m),3.03(1H,t),2.65(1H,s),2.52(1H,d),2.27(1H,m),1.97(4H,m),1.86(1H,m),1.76~1.45(7H,m),0.89(2H,m),0.57(2H,m)
實例83：(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例54之(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-胺甲酸第三丁基酯(85mg,0.16mmol)溶於二氯甲烷(2mL)。添加三氟乙酸(36mL)後，於室溫攪拌混合物1小時。反應物經減壓蒸餾排除溶劑，溶於二氯甲烷(5mL)。於0℃依序添加N,N-二異丙基乙基胺(83μl,0.479 mmol)及三光氣(47mg,0.16mmol)，於室溫攪拌混合物10分鐘。添加0.5M氨之二烷溶液(0.96mL,0.479 mmol)，於室溫攪拌混合物1小時。加水中止反應，混合物經二氯甲烷溶劑及水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾及經Prep-TLC使用乙酸乙酯與己烷(1：1)混合溶液分離，得到標題化合物(15mg，產率：20%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.85(1H,m),6.88(1H,m),6.57(1H,s),4.68(2H,s),4.02(1H,m),3.40(1H,m),3.07(2H,m),2.91(1H,m),2.50(1H,m),2.25(5H,m),2.40 (2H,m),1.88(1H,m),1.73(1H,m),1.50(5H,m),1.32(6H,d)
實例84：(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例56之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基]-肟(38mg,0.088mmol)及氨溶液(0.5mL,0.263mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(20mg，產率：29%)，其極性高於其異構物(實例83之標題化合物)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88(1H,m),6.88(1H,m),6.55(1H,s),4.66(2H,s),4.30(1H,m),3.45(1H,m),3.11~2.99(3H,m),2.50(1H,m),2.23(1H,m),2.03~1.86(9H,m),1.68(2H,m),1.65~1.50(2H,m),1.33(6H,d)實例85：(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-二碳化亞胺二醯胺
使用得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(17g,40.92mmol)與氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液，245mL)合成 實例11標題化合物時，得到之副產物為標題化合物(390mg,產率：3%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)9.30(1H,s),8.15(2H,s),7.95(1H,m),6.94(1H,m),4.31(1H,m),4.14(2H,m),3.54~3.43(3H,m),3.07(1H,m),2.53(1H,m),2.27(1H,m),2.12(3H,s),1.99(4H,m),1.88(1H,m),1.70~1.53(4H,m)
實例86：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(32mg,0.076mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(23mg,0.078mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(34mg，產率：86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,2H),7.83(dd,1H),6.85(dd,1H),6.56(s,1H),5.12(t,1H),4.29(m,1H),4.09(m,2H),3.73(m,2H),3.53(m,2H),3.43(m,3H),3.04(t,1H),2.80(s,1H),2.52(d,1H),2.26(td,1H),2.00(m,4H),1.87(td,1H),1.74(m,4H),1.59(m,2H)
實例87：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4- {4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(56mg,0.51mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(33.6mg,產率：91%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,2H),7.92(dd,1H),6.85(dd,1H),6.12(s,1H),4.72(s,1H),4.32(m,3H),4.10(m,2H),3.96(dd,2H),3.54(m,2H),3.42(d,1H),3.04(t,1H),2.52(d,1H),2.26(td,1H),2.19(s,1H),2.00(m,4H),1.87(td,1H),1.70(m,2H),1.55(m,2H)
實例88：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己 酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、2-甲氧基-乙基胺(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(28mg，產率：75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,2H),7.86(dd,1H),6.84(dd,1H),5.10(t,1H),4.29(m,1H),4.10(m,2H),3.53(m,4H),3.45(m,3H),3.40(s,3H),3.04(t,1H),2.51(d,1H),2.26(td,1H),2.00(m,4H),1.86(td,1H),1.70(m,2H),1.55(m,2H)
實例89：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、異丙基胺(30mg,0.51mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(24mg，產率：94%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,2H),7.88(dd,1H),6.84(dd,1H),6.27(s,1H),4.45(d,1H),4.29(m,1H),4.10(m,2H),3.97(m,1H),3.53(m,2H),3.42(d,1H),3.04(t,1H),2.51(d,1H),2.26(td,1H),2.01(m,4H),1.87(td,1H),1.70(m,2H),1.55(m,2H),1.20(d, 6H)
實例90：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、1-胺基-丙烷-2-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(32mg，產率：86%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO)：δ 8.51(s,1H),8.40(s,2H),7.91(dd,1H),7.14(dd,1H),6.74(t,1H),4.74(s,1H),4.20(m,1H),4.04(m,2H),3.41(m,2H),3.22(d,2H),3.09(m,1H),2.93(m,2H),2.34(m,1H),2.24(td,1H),1.88(m,5H),1.50(m,4H),1.00(d,3H)
實例91：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-噻吩-2-基甲基-脲
將得自製備例40之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072 mmol)、噻吩-2-基甲基-胺(35mg,0.31mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(35 mg，產率：88%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,2H),7.88(dd,1H),7.232(d,1H),7.00(d,1H),6.95(dd,1H),6.84(dd,1H),6.45(s,1H),5.06(t,1H),4.62(d,2H),4.29(m,1H),4.10(m,2H),3.53(m,2H),3.42(d,1H),3.04(t,1H),2.51(d,1H),2.25(td,1H),2.01(m,4H),1.88(td,1H),1.70(m,2H),1.58(m,2H)
實例92：(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例49之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(100mg,0.25mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(100 mg，產率：90%)。
NMR：1H-NMR(DMSO)8.21(s,2H),7.97(t,1H),7.09(d,1H),6.97(d,1H),6.10(s,2H),4.23(m,1H),4.11(m,2H),3.43(m,2H),3.25(d,1H),2.74(t,1H),2.39(d,1H),2.27(m,1H),2.07(s,3H),1.91(m,5H),1.60(m,4H)
實例93：(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)- 哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例57之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)(3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(48mg，產率85%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.69~7.66(1H,m),6.93~6.89(1H,m),6.46(1H,s),4.68(2H,s),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.60~3.40(3H,m),3.10(1H,m),2.60(1H,m),2.32~2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.91~1.81(1H,m),1.75~1.62(3H,m),1.50~1.40(1H,m)
實例94：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例57之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(20mg,0.22mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(52mg，產率82%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.82~7.78(1H,m),6.94~6.89(1H,m),6.09(1H,s),4.73(1H,m),4.35~4.22(3H,m),4.22~4.10(2H,m),4.00~3.90(2H,m),3.58~3.40(3H,m),3.04(1H,m),2.52(1H,d),2.32~2.20(1H,m),2.20~2.15(1H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例95：1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例57之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟及3-胺基-1-丙醇(51mg,0.12mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(40mg，產率63%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.67~7.60(1H,m),6.90~6.85(1H,m),6.39(1H,s),5.02(1H,m),4.30(1H,m),4.15~4.05(2H,m),3.80~3.70(2H,m),3.55~3.40(5H,m),3.06(1H,m),2.52(1H,m),2.58~2.49(1H,m),2.30~2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(4H,m),1.90~1.80(1H,m),1.80~1.60(6H,m)
實例96：1-(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例49之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(25.4mg，產率67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),7.85(t,1H),6.99(m,2H),6.41(s,1H),5.03(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.76(q,2H),3.52(m,5H),3.02(t,1H),2.77(t,1H),2.57(d,1H),2.28(td,1H),2.16(s,3H),2.03(m,4H),1.91(td,1H),1.77(m,4H),1.60(m,2H)
實例97：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例49之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.072mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(50mg,0.46mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(25.3mg，產率 65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19(s,2H),8.05(t,1H),7.00(d,1H),6.94(d,1H),6.14(s,1H),4.75(m,1H),4.35(m,3H),4.19(m,2H),4.00(dd,2H),3.55(m,2H),3.46(m,1H),2.76(m,1H),2.56(m,1H),2.27(m,2H),2.16(s,3H),2.03(m,4H),1.90(td,1H),1.72(m,2H),1.60(m,2H)
實例98：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例48之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(21mg,0.071mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31.9mg，產率86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.71(td,1H),6.94(td,1H),6.56(s,1H),5.16(t,1H),4.35(m,1H),4.20(m,2H),3.78(q,2H),3.55(m,5H),3.10(m,1H),2.87(s,1H),2.58(d,1H),2.50(q,2H),2.31(td,1H),2.07(m,4H),1.92(td,1H),1.76(m,6H),1.23(t, 3H)
實例99：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-醯胺
將得自製備例48之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(50mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(110mg,0.85mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(30.3mg，產率82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,2H),7.85(t,1H),6.93(t,1H),6.13(s,1H),4.77(m,1H),4.36(m,3H),4.20(m,2H),4.02(m,2H),3.55(m,3H),3.09(m,1H),2.58(d,1H),2.50(q,2H),2.30(m,2H),2.05(m,4H),1.92(td,1H),1.74(m,4H),1.23(t,3H)
實例100：(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-脲
將得自製備例48之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己 酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)、0.5N氨之二烷溶液(1.5mL,1.5mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(15.8mg,產率48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.23(t,1H),6.96(t,1H),6.50(s,1H),4.70(s,2H),4.35(m,1H),4.20(m,2H),3.55(m,3H),3.11(m,1H),2.57(m,1H),2.50(q,2H),2.31(td,1H),2.04(m,4H),1.90(td,1H),1.74(m,4H),1.23(t,3H)
實例101：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例48之4-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)、1-胺基-丙烷-2-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31.9mg，產率86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.72(td,1H),6.94(td,1H),6.81(br s,1H),5.26(t,1H),4.35(m, 1H),4.20(m,2H),4.03(m,1H),3.53(m,4H),3.20(m,1H),3.10(m,1H),2.58(d,1H),2.50(q,2H),2.37(d,1H),2.31(td,1H),2.06(m,4H),1.92(td,1H),1.73(m,4H),1.28(d,3H),1.23(t,3H)
實例102：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-丙基-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(30mg,0.070mmol)、丙基胺鹽酸鹽(50mg,0.52mmol)、二異丙基乙基胺(105mg,0.81mmol)及三光氣(21mg,0.071mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物26.4mg(產率73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.92(dd,1H),6.90(dd,1H),6.40(s,1H),4.71(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.57(m,2H),3.47(d,1H),3.28(q,2H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.50(q,2H),2.31(td,1H),2.04(m,4H),1.90(td,1H),1.75(m,2H),1.61(m,4H),1.23(t,3H),1.00(t,3H)
實例103：4-[4-(3-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(20mg，產率90%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,t),6.95(1H,d),6.92(1H,d),6.68(1H,s),4.92(1H,m),4.76(2H,s),4.22(1H,m),3.70(2H,m),3.41(1H,d),3.27(2H,m),2.72(1H,t),2.51(1H,d),2.24(1H,m),2.10~1.96(2H,m),1.92~1.80(3H,m),1.70~1.48(4H,m),1.24(6H,d)
實例104：(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例61之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.04mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(16mg，產率73%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.46(2H,s),7.84(1H,m),6.98(1H,s),6.86(1H,m),4.90(2H,s),4.33(1H,m),4.15(2H,m),3.72(2H,m),3.44(1H,d),3.04(1H,t),2.53 (1H,d),2.26(1H,m),2.08~1.95(4H,m),1.90(1H,m),1.75(2H,m),1.65~1.48(2H,m)
實例105：(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-脲
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(41mg,0.1mmol)及氨溶液(0.5M 1,4-二烷溶液)(3mL)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(43mg，產率95%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.22(s,2H),7.85~7.89(t,1H),6.96~7.03(m,2H),6.51(s,NH,1H),4.70(s,NH2,2H),4.33~4.37(m,1H),4.12~4.21(m,2H),3.54~3.59(m,2H),3.46~3.49(d,1H),2.72~2.81(t,1H),2.56~2.60(d,1H),2.47~2.53(q,2H),2.22~2.32(dt,1H),2.00~2.12(m,4H),1.86~1.92(dt,1H),1.52~1.76(m,4H),1.21~1.25(t,3H)
實例106：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮 O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(33mg,0.080mmol)、3-胺基-丙烷-1-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(23mg,0.078mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(35mg，產率85%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.16(s,2H),7.79(t,1H),6.95(d,1H),6.91(d,1H),6.40(s,1H),5.02(t,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.71(m,2H),3.51(m,2H),3.43(m,3H),3.02(s,1H),2.72(t,1H),2.51(d,1H),2.45(q,2H),2.23(td,1H),2.01(m,4H),1.86(td,1H),1.71(m,4H),1.60(m,2H),1.18(t,3H)
實例107：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(33mg,0.080mmol)、1-胺基-丙烷-2-醇(35mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(23mg,0.078mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(38mg，產率92%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.16(s,2H),7.82(t,1H),7.00(d,1H),6.90(d,1H),6.62(s,1H),5.16(t,1H),4.30(m,1H),4.15(m,2H),3.97(m,1H),3.51(m,2H),3.43(m,2H),3.14(m,1H),2.71(t,1H),2.46(m,4H), 2.23(td,1H),2.01(m,4H),1.85(td,1H),1.70(m,2H),1.58(m,2H),1.20(m,6H)
實例108：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-醯胺
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(33mg,0.080mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(50mg,0.47mmol)、二異丙基乙基胺(113mg,0.87mmol)及三光氣(22mg,0.074mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31mg，產率76%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.16(s,2H),8.00(t,1H),6.93(d,1H),6.88(d,1H),6.09(s,1H),4.71(m,1H),4.29(m,3H),4.15(m,2H),3.95(dd,2H),3.52(m,2H),3.41(m,1H),2.71(t,1H),2.52(m,1H),2.45(q,2H),2.23(m,2H),2.20(m,4H),1.86(td,1H),1.69(m,2H),1.57(m,2H),1.19(m,3H)
實例109：4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸乙基酯
取2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙基酯(3.02g,14.51mmol)依序依據製備例1、2及3之方法反應，得到4-甲基-2-(4-側氧基-環己基)-噻唑-5-羧酸乙基酯。由該化合物與O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺依製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(142mg)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),4.37~4.20(3H,m),4.19~4.10(2H,m),3.52~3.45(2H,m),3.40~3.30(1H,m),3.19(1H,m),2.70(3H,s),2.67~2.57(1H,m),2.35~2.21(3H,m),2.11(3H,s),2.05~1.95(3H,m),1.85~1.60(4H,m),1.36(3H,t)
實例110：4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸(2-氟-乙基)-醯胺
由4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸乙基酯(150mg,0.327mmol)依據製備例36之方法反應，得到4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸(26mg,0.065mmol)。該化合物溶於N,N-二甲基甲 醯胺(2mL)，依序添加EDC(15mg,0.0786mmol)、HOBT(11mg,0.0786mmol)、2-氟乙基胺(7.0mg,0.066mmol)及三乙基胺(0.03mL,0.24mmol)。於室溫攪拌混合物1小時，反應溶液減壓蒸餾，以乙酸乙酯萃取。萃取液經水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，及經硫酸鎂脫水。有機層減壓蒸餾及經prep-TLC純化，得到標題化合物(17mg)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),6.06(1H,m),4.64(1H,t),4.52(1H,t),4.30(1H,m),4.20~4.10(2H,m),3.80~3.67(2H,m),3.58~3.45(2H,m),3.40~3.30(1H,m),3.20(1H,m),2.67(3H,s),2.60~2.50(1H,m),2.35~2.20(3H,m),2.11(3H,s),2.05~1.95(3H,m),1.89~1.60(4H,m)
實例111：4-(5-羥基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸乙基酯(150mg,0.327mmol)依序依據製備例36及實例8之方法反應，得到標題化合物(20mg)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),4.94(2H,s),4.30(1H,m),4.19~4.10(2H,m),3.55~3.45(2H,m),3.40~3.30(1H,m),3.19(1H,m),2.67~2.57(1H,m),2.28(3H, s),2.32~2.15(3H,m),2.11(3H,s),2.05~1.95(3H,m),1.85~1.60(5H,m)
實例112：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例61之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.04mmol)及3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(15mg，產率62%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.46(2H,s),7.94(1H,m),6.87(1H,m),6.12(1H,s),4.72(1H,m),4.33(3H,m),4.15(2H,m),3.95(2H,m),3.72(2H,m),3.44(1H,m),3.04(1H,t),2.53(1H,d),2.30~2.15(2H,m),2.08~1.95(4H,m),1.88(1H,m),1.76(2H,m),1.65~1.48(2H,m)
實例113：4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環 己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(20mg,0.05mmol)及3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(21mg，產率84%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.03(1H,t),6.95(1H,d),6.90(1H,d),6.09(1H,s),4.90(1H,m),4.73(1H,m),4.32(2H,t),4.21(1H,m),3.97(2H,m),3.72(2H,m),3.41(1H,m),3.28(2H,m),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.24(1H,m),2.18(1H,d),2.10~1.96(2H,m),1.92~1.80(3H,m),1.70~1.40(4H,m),1.24(6H,d)
實例114：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例46之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(32mg,0.068mmol)、1-胺基-丙烷-2-醇(35mg,0.47 mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(21mg,0.071mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(25.7mg，產率66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H),7.89(dd,1H),6.90(dd,1H),6.85(br s,1H),6.76(d,1H),5.23(t, 1H),4.38(m,1H),4.21(m,2H),4.04(m,1H),3.70(m,2H),3.50(m,2H),3.19(m,1H),3.09(t,1H),2.58(d,1H),2.31(m,1H),2.05(m,4H),1.93(td,1H),1.79(m,2H),1.61(m,2H),1.28(d,3H)
實例115：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例46之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(32mg,0.068mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(45mg,0.41mmol)、二異丙基乙基胺(113mg,0.87mmol)及三光氣(21mg,0.071mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(27mg，產率70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H),7.98(dd,1H),6.90(dd,1H),6.91(d,1H),6.17(s,1H),4.77(m,1H),4.36(m,3H),4.21(m,2H),4.01(dd,2H),3.71(m,2H),3.48(d,1H),3.10(t,1H),2.57(d,1H),2.31(td,1H),2.22(m,1H),2.05(m,4H),1.93(td,1H),1.79(m,2H),1.61(m,2H)
實例116：[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4- {4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯
將得自製備例45之{(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-[4-(4-側氧基-環己基)-苯甲基]-乙基}-胺甲酸第三丁基酯(34mg,0.079mmol)及O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-羥基胺依製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(44mg，產率90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.19(s,2H),7.07(m,4H),5.38(dd,1H),5.13(dd,1H),4.57(m,1H),4.34(m,1H),4.19(m,2H),3.84(m,1H),3.70~3.30(m,5H),3.10~2.70(m,4H),2.56(m,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),2.12~2.00(m,6H),1.87(m,1H),1.80~1.50(m,4H),1.45(s,9H)
實例117：4-{4-[(S)-2-胺基-3-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-苯基}-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自實例116之[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯(41.2mg,0.066mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，添加三氟乙酸(3mL)，於室溫攪拌混合物15分鐘。反應完成後，減壓排除溶劑。殘質溶於少量二氯甲烷，添加乙醚。濾出所形成之固體及乾燥，得到標題化合物(25mg，產率52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.20(s,2H),7.19(s,4H),5.08(dd,1H),4.40~4.15(m,4H),3.85(m,1H),3.57(m,2H),3.50~3.25(m,5H),3.10(m,1H),2.80~2.55(m,4H),2.26(m,2H),2.16(s,3H),2.04(m,5H),1.90(m,2H),1.80~1.50(m,3H)
實例118：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-甲基-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(33mg,0.077mmol)、2.0 N甲基胺之四氫呋喃溶液(0.8mL,1.6mmol)、二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及三光氣(23mg,0.078mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(25mg，產率67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.91(dd, 1H),6.90(dd,1H),6.41(s,1H),4.66(m,1H),4.35(m,1H),4.21(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,1H),3.09(m,1H),2.92(d,3H),2.51(m,3H),2.30(td,1H),2.05(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,2H),1.60(m,2H),1.23(t,3H)
實例119：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(35mg,0.084mmol)、丙基胺(40mg,0.68mmol)、二異丙基乙基胺(40mg,0.31mmol)及三光氣(25mg,0.084mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(33mg，產率78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),7.92(dd,1H),6.90(dd,1H),6.42(s,1H),4.73(t,1H),4.34(m,1H),4.20(m,2H),3.55(m,2H),3.48(m,1H),3.28(q,2H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.31(td,1H),2.16(s,3H),2.04(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,2H),1.61(m,4H),1.00(t,3H)
實例120：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-異丙基-脲
將得自製備例9之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(35mg,0.081mmol)、異丙基胺(40mg,0.68mmol)、二異丙基乙基胺(40mg,0.31mmol)及三光氣(24mg,0.081mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(31mg，產率74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,2H),7.92(dd,1H),6.89(dd,1H),6.35(s,1H),4.51(d,1H),4.35(m,1H),4.19(m,2H),4.03(m,1H),3.57(m,2H),3.48(d,1H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.50(q,2H),2.31(td,1H),2.04(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,2H),1.60(m,2H),1.24(m,9H)
實例121：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(35mg,0.084mmol)、異丙基胺(40mg,0.68mmol)、二異丙基乙基胺(40mg,0.31mmol)及三光氣(25mg,0.084mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(29mg，產率69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,2H),7.92(dd,1H),6.89(dd,1H),6.35(s,1H),4.52(d,1H),4.34(m,1H),4.19(m,2H),4.03(m,1H),3.56(m,2H),3.48(m,1H),3.09(t,1H),2.57(d,1H),2.30(td,1H),2.16(s,3H),2.05(m,4H),1.92(td,1H),1.75(m,2H),1.60(m,2H),1.25(d,6H)
實例122：4-[4-(2-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯(0.20g,1.13mmol)依序依據製備例1、2、3及5之方法反應，得到4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯。由該化合物與氯甲酸苯基酯依據製備例32之相同方式反應，得到標題化合物(0.18g,5個步驟總產率29%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.42~7.30(5H,m),7.25(1H,m),7.20~7.08(6H,m),7.06(1H,d),6.94(1H,s),4.30(1H,m),3.88(1H,s),3.78(1H,s),3.54(1H,s),3.46(2H,d),3.08(1H,t),2.54(1H,d),2.30(1H,m),2.10~1.98(4H,m),1.91(1H,m),1.78(2H,m),1.74~1.55(2H,m)
實例123：4-[4-(3-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
取4-氯-2-氟-1-硝基-苯(0.2g,1.13mmol)依序依據製備例1、2、3及5之方法反應，得到4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯。由該化合物與氯甲酸苯基酯依據製備例32之相同方式反應，得到標題化合物(0.16g,5個步驟總產率26%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.02(1H,s),1.42~1.32(4H,m),7.30~7.15(4H,m),7.11(3H,d),7.02(2H,m),4.30(1H,m),3.87(1H,s),3.78(1H,s),3.53(1H,s),3.45(2H,d),2.76(1H,t),2.54(1H,d),2.27(1H,m),2.12~1.96(4H,m),1.90(1H,m),1.78(2H,s),1.60~1.40(2H,m)
實例124：4-[4-(2,5-二氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯
在製備例62之合成製程期間，由其副產物得到標題化合物(40mg，產率26%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.42~7.32(6H,m),7.28(1H,m), 7.20~7.12(4H,m),7.11~7.05(2H,m),4.30(1H,m),3.87(1H,s),3.78(1H,s),3.57~3.38(3H,m),3.14(1H,t),2.57(1H,d),2.31(1H,m),2.14~2.04(2H,m),2.00(2H,s),1.92(1H,m),1.78(2H,s),1.71~1.56(2H,m)
實例125：4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例62之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(15mg,0.03mmol)與丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(11mg,產率62%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.90(1H,m),7.34(2H,t),7.20(1H,t),7.10(2H,d),6.85(1H,m),6.68(1H,m),4.91(1H,m),4.29(1H,m),3.87(1H,s),3.78(1H,s),3.53(1H,s),3.44(2H,d),3.15(2H,s),3.05(1H,t),2.53(1H,d),2.28(1H,m),2.10~1.95(4H,m),1.90(1H,m),1.79(2H,s),1.70~1.45(4H,m),0.92(3H,s)
實例126：4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-2,5-二氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例62之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(15mg,0.03 mmol)與二甲基胺鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(10mg，產率57%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.94(1H,m),7.35(2H,t),7.18(1H,t),7.11(2H,d),6.87(1H,m),6.52(1H,s),4.29(1H,m),3.86(1H,s),3.77(1H,s),3.53(1H,s),3.44(2H,d),3.10~3.00(7H,m),2.53(1H,d),2.28(1H,m),2.10~1.95(4H,m),1.90(1H,m),1.78(2H,s),1.70~1.48(2H,m)
實例127：4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例62之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(15mg,0.03mmol)與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(12mg，產率65%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.93(1H,m),7.35(2H,t),7.18 (1H,t),7.11(2H,d),6.86(1H,m),6.13(1H,s),4.69(1H,m),4.29(3H,m),3.96(2H,m),3.88(1H,s),3.78(1H,s),3.54(1H,s),3.44(2H,d),3.05(1H,t),2.74(1H,d),2.53(1H,d),2.28(1H,m),2.10~1.95(4H,m),1.90(1H,m),1.78(2H,s),1.68~1.48(2H,m)
實例128：4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例62之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(15mg,0.03 mmol)與異丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(13mg，產率73%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.92(1H,m),7.34(2H,t),7.18(1H,t),7.10(2H,d),6.83(1H,m),6.65(1H,s),4.84(1H,s),4.29(1H,m),3.94(2H,m),3.77(1H,s),3.54(1H,s),3.44(2H,d),3.04(1H,t),2.52(1H,d),2.26(1H,m),2.10~1.95(4H,m),1.90(1H,m),1.79(2H,s),1.68~1.48(2H,m),1.14(6H,d)
實例129：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[(Z)-1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己-1-烯基}-苯基)-醯胺
取4-溴-2,5-二氟硝基苯(1.5g,6.26mmol)依序依據製備例1、50、3及7之方法反應，產生化合物。由該化合物與3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(11mg,0.10mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(24mg，產率70%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.97~7.92(1H,m),6.93~6.90(1H,m),6.17(1H,s),6.00(0.3H,m),5.90(0.7H,m),4.71(1H,m),4.35~4.22(3H,m),4.20~4.10(2H,m),4.00~3.90(2H,m),3.59~3.41(2H,m),3.20(1.3H,m),3.04(0.7H,m),2.75(1H,m),2.65~2.50(4H,m),2.11(3H,s),2.10~1.95(2H,m),1.80~1.70(2H,m)
實例130：4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例71之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(70mg,0.16mmol)與丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(56mg,產率67%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.89(1H,t),7.35(2H,t),7.10 (1H,t),7.09(2H,d),6.96(1H,d),6.91(1H,d),6.46(1H,s),4.84(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.87(1H,s),3.78(1H,s),3.53(1H,s),3.43(2H,d),3.19(2H,d),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.94(4H,m),1.92~1.84(1H,m),1.78(2H,s),1.70~1.48(4H,m),0.92(3H,t)
實例131：4-{4-[2-氟-4-(2-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例70之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(70mg,0.16mmol)與丙基胺依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(62mg,產率74%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.35(2H,t),7.19(1H,t),7.16~7.11(1H,m),7.10(2H,d),7.03(1H,d),6.95~6.84(1H,m),6.70(1H,d),4.91(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.87(1H,s),3.76(1H,s),3.54(1H,s),3.44(2H,d),3.15(2H,s),3.04(1H,t),2.52(1H,d),2.30~2.22(1H,m),2.10~1.95(4H,m),1.93~1.85(1H,m),1.79(2H,s),1.70~1.44(4H,m),0.91(3H,t)
實例132：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]- 苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例71之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(70mg,0.16mmol)與2-胺基-1-乙醇依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(45mg，產率53%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.85(1H,t),7.35(2H,t),7.19(1H,t),7.11(2H,d),6.97(1H,d),6.91(1H,d),6.79(1H,d),5.34(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.87(1H,s),3.80~3.70(3H,m),3.53(1H,s),3.47~3.35(4H,m),2.78~2.62(2H,m),2.53(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.94(4H,m),1.92~1.84(1H,m),1.78(2H,s),1.68~1.50(2H,m)
實例133：4-(4-{2-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例70之4-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯(70mg,0.16mmol)與 2-胺基-1-乙醇依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(39mg，產率46%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.35(2H,t),7.20(1H,t),7.18~7.11(1H,m),7.10~7.03(3H,m),6.95~6.86(1H,m),6.85(1H,d),5.22(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.87(1H,s),3.82~3.70(3H,m),3.54(1H,s),3.48~3.34(4H,m),3.05(1H,t),2.73(1H,d),2.53(1H,d),2.30~2.22(1H,m),2.09~1.96(4H,m),1.93~1.85(1H,m),1.79(2H,s),1.71~1.52(2H,m)
實例134：4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯
將得自製備例63之3-[2-氟-4-(4-側氧基環己基)苯基]-1,1-二甲基脲(0.018g,0.06mmol)及4-胺基氧基哌啶-1-羧酸苯基酯(0.015g,0.06mmol)依製備例5之相同方式反應，得到標題化合物(0.023g，產率72%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.01(1H,t),7.36(2H,t),7.18(1H,t),7.10(2H,d),6.92(2H,m),6.50(1H,m),4.29(1H,m),3.80(2H,m),3.51(1H,m),3.42(2H,m),3.04(6H,s),2.72(1H,m),2.50(1H,m),2.24(1H,m),2.06(4H,m),1.88(1H,m),1.80(2H,m),1.63(2H,m)
實例135：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯 基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯
取4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸苯基酯(0.049 g,0.11mmol)及2-氟乙基胺鹽酸鹽依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(0.04 g，產率67%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.83(1H,t),7.35(2H,t),7.19(1H,t),7.11(2H,m),6.97(1H,m),6.93(1H,m),6.30(1H,m),4.98(1H,m),4.59(2H,t),4.50(2H,t),4.23(1H,m),3.85(2H,m),3.63(1H,m),3.57(1H,m),3.55(1H,m),3.43(2H,m),2.74(1H,m),2.53(1H,m),2.25(1H,m),2.04(4H,m),1.89(1H,m),1.80(2H,m),1.65(2H,m)
實例136：3-(2-氟-4-{4-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例64之4-({4-[4-(二甲基胺甲醯基胺基)-3-氟苯基]亞環己基}胺基)-氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.05g,0.1mmol)冷卻至0℃，添加4N HCl/1,4-二 烷(3mL)，於室溫攪拌混合物2小時。反應混合物減壓蒸餾及減壓乾燥。添加二氯乙烷(1mL)至上述未純化反應混合物中後，添加3,3,3-三氟丙醛(0.013g,0.1mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉(0.033g,0.15mmol)。滴加少量乙酸至反應混合物中，調整pH至5，於室溫攪拌。進行TLC確認反應已結束。添加1N氫氧化鈉溶液，使用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮，及經管柱層析法純化，得到標題化合物(0.03g，產率60%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.00(1H,t),6.94(1H,m),6.89(1H,m),6.46(1H,m),4.07(1H,m),3.39(1H,m),3.03(6H,s),2.70(3H,m),2.59(2H,m),2.48(1H,m),2.30(4H,m),2.21(1H,m),2.02(4H,m),1.85(1H,m),1.72(2H,m),1.58(2H,m)
實例137：3-{4-[4-(1-苯甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2-氟-苯基}-1,1-二甲基-脲
將得自製備例64之4-({4-[4-(二甲基胺甲醯基胺基)-3-氟苯基]亞環己基}胺基)-氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.05 g,0.1mmol)與苯甲醛依據實例136之相同方式反應，得到標題化合物(0.03g，產率61%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.00(1H,t),7.32(5H,m),6.94 (1H,m),6.87(1H,m),6.46(1H,m),4.11(1H,m),3.61(2H,s),3.36(1H,m),3.03(6H,s),2.72(3H,m),2.48(1H,m),2.35(1H,m),2.20(1H,m),2.02(5H,m),1.83(3H,m),1.58(2H,m)
實例138：3-{2-氟-4-[4-(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-1,1-二甲基-脲
將得自製備例64之4-({4-[4-(二甲基胺甲醯基胺基)-3-氟苯基]亞環己基}胺基)-氧基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.05g,0.1mmol)與萘-2-甲醛依據實例136之相同方式反應，得到標題化合物(0.023g，產率42%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.00(1H,t),7.83(3H,m),7.76(1H,m),7.51(1H,m),7.46(2H,m),6.95(1H,m),6.89(1H,m),6.48(1H,m),4.13(1H,m),3.72(2H,s),3.38(1H,m),3.04(6H,s),2.73(2H,m),2.48(1H,m),2.37(1H,m),2.20(1H,m),2.00(4H,m),1.83(2H,m),1.60(2H,m),1.26(3H,m)
實例139：4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯
取4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸苯基酯(0.039g,0.09mmol)及3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽依據實例1之相同方式反應，得到標題化合物(0.031g，產率64%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.00(1H,t),7.35(2H,t),7.19(1H,t),7.11(2H,d),6.95(1H,m),6.90(1H,m),6.10(1H,m),4.65(1H,m),4.29(3H,m),3.93(2H,m),3.86(1H,m),3.77(1H,m),3.54(1H,m),3.42(2H,m),2.73(2H,m),2.53(1H,m),2.23(1H,m),2.00(4H,m),1.88(1H,m),1.79(2H,m),1.60(2H,m)
實例140：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例66之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.06g,0.15mmol)及2-氟乙基胺鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.05g，產率67%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,m),6.94(2H,m),6.61(1H,brs),5.34(1H,brs),4.91(1H,m),4.57(1H,m), 4.48(1H,m),4.22(1H,m),3.70(2H,m),3.61(1H,m),3.56(1H,m),3.40(1H,m)3.28(2H,m),2.72(1H,m),2.50(1H,m),2.22(1H,m),2.00(2H,m),1.87(3H,m),1.60(4H,m),1.24(6H,d)
實例141：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例66之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.06g,0.15mmol)及2-羥基乙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.04g，產率54%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84(1H,t),6.95(1H,m),6.93(1H,m),6.57(1H,m),5.19(1H,m),4.92(1H,m),4.48(1H,t),4.22(1H,m),3.79(2H,m),3.70(2H,m),3.65(1H,t),3.45(2H,m),3.40(1H,m),3.28(1H,m),2.72(1H,m),2.50(2H,m),2.23(1H,m),2.05(1H,m),2.01(1H,m),3.87(3H,m),1.64(2H,m),1.25(6H,d)
實例142：3-{4-[2-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-吡咯啶-1-羧酸苯基酯
取1-氯-2-氟-4-硝基-苯依序依據製備例1、2與3之方法反應，合成4-(4-胺基-2-氟苯基)-環己酮。使用由3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯依序依據製備例14、32及15之方法反應製得之3-胺基氧基-吡咯啶-1-羧酸苯基酯用於依製備例5之相同方法反應，製備3-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-吡咯啶-1-羧酸苯基酯(0.02g,0.05mmol)。所合成之化合物依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.008g，產率30%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.53(2H,m),7.25~7.00(4H,m),7.00(1H,m),6.88(1H,m),6.60(1H,m),4.88(2H,m),3.90~3.50(4H,m),3.41~3.40(1H,m),3.10(2H,m),3.00(1H,m),2.49(1H,m),2.35~2.22(2H,m),2.10~1.80(3H,m),1.80(1H,m),1.70~1.46(4H,m),0.95(3H,m)
實例143：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例66之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及2-胺基-1-丙醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.065g，產率51%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88(1H,t),7.06(1H,s),6.93 (1H,m),6.87(1H,m),5.35(1H,d),4.90(1H,m),4.22(1H,m),3.97(1H,m),3.70(3H,m),3.52(1H,m),3.37(1H,m),3.28(2H,m),3.16(1H,m),2.71(1H,m),2.48(1H,m),2.22(1H,m),2.00(2H,m),1.91(3H,m),1.54(4H,m),1.25(6H,d),1.16(3H,d)
實例144：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例66之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及DL-1-胺基-2-丙醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.11g，產率87%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84(1H,t),6.95(1H,m),6.92(1H,m),6.58(1H,brs),5.12(1H,m),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.98(1H,m),3.72(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,m),3.13(1H,m),2.72(1H,m),2.50(1H,m),2.43(1H,m),2.23(1H,m),2.05(2H,m),1.85(3H,m),1.63(3H,m),1.25(6H,d),1.22(3H,d)
實例145：4-(4-{3-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例66之4-{[4-(4-胺基-3-氟苯基)亞環己基]胺基}氧基哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及3-胺基-丙烷-1-醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.042g，產率33%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84(1H,t),6.95(1H,m),6.92(1H,m),6.63(1H,brs),5.28(1H,m),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.70(4H,m),3.43(3H,m),3.28(2H,m),3.13(1H,brs),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.23(1H,m),2.01(2H,m),1.86(3H,m),1.72(2H,m),1.62(3H,m),1.54(1H,m),1.25(6H,d)
實例146：4-{4-[3-氟-4-(3-甲基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及甲基胺鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.078g，產率68%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.85(1H,t),6.94(1H,m),6.92 (1H,m),6.20(1H,s),4.91(1H,m),4.55(1H,m),4.22(1H,m),3.70(2H,m),3.43(1H,m),3.26(2H,m),2.86(3H,d),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.22(1H,m),2.01(2H,m),1.86(3H,m),1.62(3H,m),1.54(1H,m),1.22(6H,d)
實例147：4-{4-[3-氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及異丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.129g，產率99%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88(1H,t),6.94(1H,m),6.92(1H,m),6.18(1H,s),4.91(1H,m),4.42(1H,m),4.22(1H,m),4.00(1H,m),3.70(2H,m),3.42(1H,m),3.26(2H,m),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.22(1H,m),2.01(2H,m),1.86(3H,m),1.62(3H,m),1.54(1H,m),1.25(6H,d),1.22(6H,d)
實例148：4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及二甲基胺鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.113g，產率95%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.01(1H,t),6.94(1H,m),6.92(1H,m),6.47(1H,s),4.91(1H,m),4.22(1H,m),3.70(2H,m),3.42(1H,m),3.26(2H,m),3.00(6H,s),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.22(1H,m),2.07(2H,m),1.86(3H,m),1.62(3H,m),1.54(1H,m),1.23(6H,d)
實例149：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-甲基-脲
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(47mg,0.11mmol)、2.0 M甲基胺之四氫呋喃溶液(0.5mL,1.0mmol)、二異丙基乙基胺(70mg,0.54mmol)及三光氣(35mg,0.12mmol)依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(42mg,產率78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.26(s,2H),8.19(1H,s), 7.97(t,1H),7.08(d,1H),6.98(d,1H),6.40(m,1H),4.24(m,1H),4.12(m,2H),3.44(m,2H),3.26(m,1H),2.72(m,1H),2.65(d,3H),2.41(m,3H),2.26(td,1H),1.92(m,5H),1.51(m,4H),1.14(m,3H)
實例150：1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-氫-1-甲基-乙基)-脲
將得自製備例47之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(47mg,0.11mmol)、2-胺基-丙烷-1-醇(70mg,0.93mmol)、二異丙基乙基胺(70mg,0.54mmol)及三光氣(35mg,0.12mmol)依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(51mg，產率87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.26(s,2H),8.19(1H,s),7.80(t,1H),7.08(d,1H),6.97(d,1H),6.54(d,1H),4.79(m,t),4.24(m,1H),4.12(m,2H),3.43(m,4H),3.26(m,1H),2.72(m,1H),2.41(m,3H),2.25(td,1H),1.91(m,5H),1.55(m,4H),1.14(m,3H),1.07(d,3H)
實例151：4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.1g,0.25mmol)及異丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.111g，產率91%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.87(1H,t),6.96(1H,m),6.91(1H,m),6.22(1H,s),4.92(1H,m),4.42(1H,m),4.22(1H,m),3.70(2H,m),3.42(1H,m),3.32~3.18(4H,m),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.22(1H,m),2.01(2H,m),1.86(3H,m),1.62(3H,m),1.54(6H,m),1.25(6H,d),1.22(6H,d)
實例152：4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯
將得自製備例59之4-[4-(4-胺基-3-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯(0.15g,0.38mmol)及2-甲基胺基-乙醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.11g，產率58%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.91(1H,t),7.37(1H,s),6.96(2H,m),4.93(1H,m),4.22(1H,m),3.80(2H,m),3.70(2H,m),3.60(2H,m),3.42(1H,m),3.30(2H,m),3.02(3H,s),2.72(1H,m),2.59(1H,s),2.48(1H,m),2.22(1H,m),2.01(2H,m),1.86(3H,m),1.62(3H,m),1.54(1H,m),1.22(6H,d)
實例153：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(22mg，產率91%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.88(1H,t),6.95(1H,d),6.91(1H,d),6.34(1H,s),4.75(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.81~3.74(2H,m),3.54~3.48(2H,m),3.37(1H,d),3.23(2H,q),2.92~2.83(1H,m),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(4H,m),1.29(6H,d),0.95(3H,t)
實例154：3-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二 唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與二甲基胺鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(18mg，產率77%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.02(1H,t),6.95(1H,d),6.91(1H,d),6.46(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.81~3.74(2H,m),3.54~3.48(2H,m),3.40(1H,d),3.04(6H,s),2.92~2.83(1H,m),2.71(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.68~1.50(2H,m),1.29(6H,d)
實例155：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮 O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與2-甲氧基乙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(15mg，產率60%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.92(1H,t),6.95(1H,d),6.91(1H,d),6.86(1H,s),5.09(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.82~3.75(2H,m),3.52~3.36(10H,m),2.92~2.83(1H,m),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.68~1.50(2H,m),1.29(6H,d)
實例156：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與異丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(17mg，產率71%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.89(1H,t),6.95(1H,d),6.90(1H,d),6.31(1H,s),4.55(1H,s),4.32~4.27(1H,m),4.02~3.95(1H,m),3.81~3.74(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.40(1H,d),2.92~2.83(1H,m),2.71(1H,t),2.52(1H, d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.29(6H,d),1.19(6H,d)
實例157：(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與0.5N氨之二烷溶液依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(19mg，產率86%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,t),6.98(1H,d),6.93(1H,d),6.55(1H,s),4.70(2H,s),4.32~4.27(1H,m),3.82~3.74(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.41(1H,d),2.92~2.83(1H,m),2.73(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.29(6H,d)
實例158：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與2-胺基-丙烷-1-醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物21mg(產率84%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,t),6.97(1H,d),6.92(1H,d),6.63(1H,s),4.88(1H,s),4.32~4.27(1H,m),4.03~3.95(1H,m),3.81~3.71(3H,m),3.60~3.48(3H,m),3.41(1H,d),2.92~2.83(1H,m),2.76~2.65(2H,m),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.29(6H,d),1.20(3H,d)
實例159：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟 (20mg,0.05mmol)與2-羥基-丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(18mg，產率72%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,t),6.97(1H,d),6.92(1H,d),6.77(1H,s),5.31(1H,s),4.32~4.27(1H,m),4.01~3.94(1H,m),3.82~3.73(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.47~3.38(2H,m),3.18~3.10(1H,m),2.92~2.83(1H,m),2.72(1H,t),2.58(1H,s),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.28(6H,d),1.21(3H,d)
實例160：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與甲基胺鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(15mg，產率66%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.86(1H,t),6.95(1H,d),6.91(1H,d),6.48(1H,s),4.87(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.82~3.74(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.40(1H,d),2.92~2.81(4H,m),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19 (1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.28(6H,d)
實例161：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(17mg，產率69%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.03(1H,t),6.95(1H,d),6.91(1H,d),6.09(1H,s),4.74~4.70(1H,m),4.33~4.27(3H,m),3.99~3.94(2H,m),3.81~3.74(2H,m),3.55~3.48(2H,m),3.40(1H,d),2.92~2.81(1H,m),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(2H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.66~1.50(2H,m),1.29(6H,d)
實例162：1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲
將得自製備例72之4-(4-胺基-3-氟-苯基)-環己酮O-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-肟(20mg,0.05mmol)與3-胺基-丙醇依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(14mg，產率56%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.84(1H,t),6.96(1H,d),6.92(1H,d),6.46(1H,s),5.09(1H,s),4.32~4.27(1H,m),3.82~3.69(4H,m),3.55~3.38(5H,m),3.00(1H,s),2.92~2.81(1H,m),2.72(1H,t),2.52(1H,d),2.28~2.19(1H,m),2.10~1.96(4H,m),1.90~1.78(3H,m),1.73~1.68(2H,m),1.66~1.50(2H,m),1.28(6H,d)
實例163：1-(6-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-嘧啶-3-基)-3-丙基-脲
取2-溴-5-硝基-嘧啶(0.11 g,0.58mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到4-(5-胺基-吡啶-2-基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟。由該化合物與丙基胺依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(8mg，產率64%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.29(1H,m),8.15(2H,s),7.92(1H,m),7.12(1H,m),6.76(1H,s),4.94(1H,m),4.30(1H,m),4.15(2H,m),3.51(2H,m),3.40(1H,m),3.20(2H,m),2.90(1H,m),2.50(1H,m),2.26(1H,m),2.11(3H,s),2.08~1.95(3H,m),1.90~1.80(3H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50(2H,m),1.40(2H,m),0.90(3H,t)
實例164：3-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯
將得自製備例74之3-[4-(4-胺基-2-氟-苯基)-亞環己基胺基氧基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯(30mg,0.07mmol)與0.5M氨之二烷溶液依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(25mg，產率76%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.19(1H,s),7.37(3H,m),7.14(4H,m),6.07(1H,s),4.44(2H,s),4.35(1H,s),3.84(2H,s),3.37(1H,d),3.07(1H,t),2.55(1H,d),2.30~1.90(12H,m),1.71(2H,m)
實例165：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.50 g,1.2mmol)及D-胺基丙醇(0.18g,2.4mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(0.45g，產率72%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.84(1H,m),6.93(1H,s),6.85(1H,m),5.05(1H,d),4.30(1H,m),4.13(2H,m),3.97(1H,m),3.74(1H,d),3.53(3H,m),3.43(1H,d),3.03(1H,t),2.68(1H,s),2.53(1H,d),2.27(1H,m),2.10(3H,s),l.98(4H,m),1.87(1H,m),1.66(4H,m),1.22(3H,d)
實例166：1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.50g,1.2mmol)及L-胺基丙醇(0.18 g,2.4mmol)依實例1之相同方式反應，得到標題化合物(0.48g，產率77%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.84(1H,m),6.85(1H,m),6.76(1H,s),4.86(1H,d),4.30(1H,m),4.13(2H,m),3.97(1H,m),3.75(1H,d),3.53(3H,m),3.43(1H,d),3.03(1H,t),2.53(1H,d),2.47(1H,s),2.27(1H,m),2.10(3H,s),1.98(4H,m),1.87(1H,m),1.66(4H,m),1.22(3H,d)
實例167：4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將得自製備例76之4-[4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-亞環己基胺基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.05g,0.11mmol)及0.5M氨之二烷溶液依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(0.01g，產率26%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.87(1H,m),6.88(1H,m),5.55(1H,s),4.63(2H,s),4.10(2H,m),3.90(2H,d),3.41~3.40(1H,m),3.00(1H,m),2.80(2H,m),2.49~2.46(2H,m),2.35~2.22(1H,m),2.00~1.80(6H,m),1.70~1.58(1H,m),1.46(9H,s),1.45~1.43(2H,m)
實例168：4-(2,5-二氟-4-四唑-1-基-苯基)-環己烯酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
將得自製備例7之4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟(0.11g,0.27mmol)溶於無水乙酸(0.3mL)，依序添加疊氮化鈉(54mg,0.83mmol)及三甲氧基甲烷(88mg,0.83mmol)後，於室溫攪拌混合物15分鐘。此外，再於80℃攪拌混合物1小時。反應混合物減壓蒸餾，以乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾，得到標題化合物(0.069g，產率53%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)9.11(1H,m),8.16(2H,s),7.72(1H,m),7.24(1H,m),4.33(1H,m),3.53~3.47(3H,m),3.20(2H,t),2.59(2H,t),2.30(1H,t),2.10(3H,s),2.03~1.97(5H,m),1.77~1.64(2H,m)
實例169：4-對甲苯基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取1-溴-4-甲基-苯(0.08g,0.59mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(123mg，產率50%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.15(2H,s),7.10(4H,m),4.19~ 4.10(3H,m),3.52~3.45(3H,m),2.80(1H,m),2.67~2.57(1H,m),2.31(3H,s),2.20(2H,m),2.11(3H,s),2.05~1.95(2H,m),1.85~1.60(4H,m),1.36(3H,t)
實例170：4-萘-2-基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟
取2-溴-萘(0.12g,0.59mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到標題化合物(117mg，產率45%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.16(2H,s),7.80(3H,m),7.64(1H,m),7.50~7.30(3H,m),4.33(1H,m),4.18(2H,m),3.52~3.45(3H,m),2.94(1H,m),2.60(1H,m),2.32(1H,m),2.11(3H,s),2.05~1.95(2H,m),1.85~1.60(2H,m),1.36(3H,t)
實例171：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
取1-溴-2-甲基-4-硝基-苯(0.12g,0.57mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基] -肟。由該化合物與3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(15mg，產率85%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.19~7.06(3H,m),5.87(1H,s),4.67(1H,m),4.31~4.20(3H,m),4.15(2H,m),3.90(2H,m),3.52~3.45(3H,m),2.90(1H,m),2.55(1H,m),2.32(3H,s),2.20~2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.08~1.95(3H,m),1.90~1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實例172：3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲氧基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺
取1-氯-2-甲氧基-4-硝基-苯(0.10g,0.57mmol)依序依據製備例1、2、3及7之方法反應，得到4-(4-胺基-2-甲氧基-苯基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟。由該化合物與3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽依據實例1之相同方法反應，得到標題化合物(8mg，產率64%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.14(2H,s),7.28(1H,m),7.00(1H,m),6.65(1H,m),5.92(1H,s),4.76(1H,m),4.28(3H,m),4.15(2H,m),3.92(2H,m),3.82(3H,s),3.51(2H,m),3.40(1H,m),3.12(1H,m),2.50(1H,m),2.26(1H,m),2.11(3H,s),2.08~1.95(3H,m),1.90~ 1.80(1H,m),1.78~1.60(2H,m),1.50~1.40(2H,m)
實驗例1：GPR促效劑活性之測定(基於細胞之分析法)
取HEK293 hGPR119-螢光素酶細胞分配至96-孔分析盤之各孔中(3×104個細胞/90μl/孔)，然後於5% CO2,37℃之培養箱中培養18小時。添加10μl經過連續稀釋之GPR119促效劑至最終濃度1% DMSO中，細胞於5% CO2,37℃培養箱中培養5小時。添加50 μl Bright-GloTM螢光素酶受質(Promega)後，採用光度計(Molecular Devices)測定發光度。
依據僅經過1% DMSO處理時所代表之發光度，計算該經過連續稀釋之促效劑所增加之發光度之相對百分比(%)值。EC50係指經過促效劑處理時，可使發光度增加到最高值之50%時之促效劑濃度。該測定之計算法係採用統計軟體(Prizm)進行。
上述實驗所測得之實例化合物對受體之促效劑效應示於下表1中，以EC50單位(μM)表示。活性係依據下列標準表示：A=100-20μM，B=20-2μM，C=2-0.2μM，D=0.2-0.01 μM

Claims (12)

  1. 一種式1之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽或其異構物： 其中，RA代表部份或完全飽和4-至7-員環烷基，RB代表部份或完全飽和4-至7-員雜環，或由兩個環組成之[5.5]、[5.6]、[5.7]、[6.6]或[6.7]稠合環系，R1及R2分別獨立代表氫、鹵素或烷基，各環中n代表0至10之整數，A代表氮或碳，B係選自下列基團： 其中，D代表碳、氮、氧或硫，R3、R4及R5分別獨立為氫或鹵素，或分別代表可 視需要經取代之芳基、芳基烷基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基或胺，但其限制條件為當D為氧或硫時，R3及R4二者均不存在，當D為硫時，R5不為胺，當D為氮時，R3不存在，當D為碳時，選自R3、R4及R5中之兩個基團共同連接形成可視需要經取代之3-至7-員環烷基或雜環，或形成可視需要經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，E、F、G、H及I分別獨立代表碳、氮、氧或硫，而形成6-員芳基或雜芳基，或形成可視需要苯并稠合之不包括E、F、G、H及I中之一之5-員芳基或雜芳基，n代表0至5之整數，R6為氫或鹵素；或代表可視需要經取代之烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環烷基或雜芳基烷基；或代表羥基或可視需要經1或2個烷基或芳基取代之胺，其中胺之兩個取代基係共同連接形成3-至7-員雜環基，J代表可視需要經取代之C1-C4-伸烷基或磺醯基，R7為氫或鹵素，或代表可視需要經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，且Ar代表可視需要經取代之芳基或雜芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中，A為氮。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中，B係選自下列基團： 其中n、R3、R4、R5、R6及R7係如申請專利範圍第1項之定義。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中，Ar代表下式： 其中，K、L、M、Q及T分別獨立代表碳或氮而形成苯基或6-員雜芳基，或當K、L、M、Q及T中之一不存在時，代表5-員雜芳基，其中可加入氧、氮或硫作為環原子，n代表1至5之整數，R8分別獨立為氫、鹵素、氰基或硝基，或分別代 表可視需要經取代之烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、胺、羥基、乙炔基或乙烯基，或係選自下列基團： 其中，U係選自：碳、氮、氧、磷及硫，當U為硫或磷時，n分別獨立代表1或2，當U為碳或氮時，n代表1，當U為氧時，n代表0，R9代表氫或可視需要經取代之羥基、胺、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，及V代表碳、氮、氧或硫，R10、R11及R12分別獨立為氫、鹵素或胺甲醯基，或代表可視需要經取代之羥基、烷基、胺、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或選自R10、R11及R12中之兩個基團可連接形成一個環，及當V為氧或硫時，R11不存在。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中，Ar係選自下列基團： 其中n代表1至5之整數，R8為硝基，或代表可視需要經取代之羥基、烷基、乙炔基、胺、雜芳基或雜環基，或係選自下列基團： 其中n、R9、R10、R11及R12均如申請專利範圍第4項之定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中，RA係選自下列基團： RB係選自下列基團： 其中R1及R2分別獨立代表氫或C1-C6-烷基，各環中之n代表0至9之整數，A代表氮，B係選自下列基團： 其中，n代表0至5之整數，R3、R4及R5分別獨立為氫或鹵素，或代表C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C5-C10-芳基-C1-C6-烷基、雜環基或雜環基-C1-C6-烷基(其中雜環基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環)；或 R4及R5連接形成C3-C10-環烷基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環；其中R3、R4及R5之定義中，各基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基及C1-C6-烷基，R6代表氫、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C3-C10-環烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基或二(C1-C6-烷基)胺，及n代表0或1，R7為氫或鹵素，或代表C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基、C5-C10-芳基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之5-或6-員雜芳基，其中R7定義中之基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基及C1-C6-烷基，Ar係選自下列基團： 其中，n代表1或2，R8為硝基或羥基-C1-C6-烷基，或代表可視需要經C1-C6-烷基磺醯基進行1-或2-取代之胺、包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子且可視需要經側氧基取代之部份或完全飽和5-或6-員雜環基，或包括1至4個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之5-或6-員雜芳基，或係選自下列基團： 其中，n代表1或2，R9代表胺基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基胺、二(C1-C6-烷基)胺、C3-C10-環烷基胺、C5-C10-芳基胺、C5-C10-芳基-C1-C6-烷基胺、雜環基或雜環基-C1-C6-烷基胺(其中雜環基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環)，其中R9定義中之各環可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、胺甲醯基及C1-C6-烷基，及 R10、R11及R12分別獨立代表氫、羥基、鹵素、胺甲醯基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基-C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C1-C6-烷基胺、二(C1-C6-烷基)胺、C3-C10-環烷基胺、C5-C10-芳基胺或C5-C10-芳基-C1-C6-烷基胺，或代表雜環基、雜環基-C1-C6-烷基、雜環基-C1-C6-烷基胺(其中雜環基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員環)或雜芳基烷基(其中雜芳基為包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和3-至10-員芳香環)；或選自R10、R11及R12之兩個基團連接形成C3-C10-環烷基、包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之4-至6-員雜芳基，或包括1至3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子之部份或完全飽和4-至6-員雜環基，其中R10、R11及R12定義中，各基團可視需要經至少一個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、胺、側氧基、羧基、疊氮基、C3-C10-環烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基氧及C1-C6-烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物，或其醫藥上可接受之鹽或其異構物，該衍生物係選自下列化合物：4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯； 4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺；4-環丙基-哌-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-羥基甲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲； 3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-{[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-甲基}-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{2,5-二氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{4-[3-(2,3-二羥基-丙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-[4-(4-甲磺醯基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(4-{4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1- (3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2,3-二羥基-丙 基)-脲；N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}苯基)-甲磺醯胺；1-(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基-乙基)-脲；N-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-甲磺醯胺；{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲；{2,5-二氟-4-[4-(1-噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-胺甲酸甲基酯；{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)- 環己基]-2,5-二氟-苯基}-脲；{4-[4-(1-苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2,5-二氟-苯基}-胺甲酸甲基酯；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-脲；(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；丁烷-1-磺酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺；4-[4-(2,5-二氟-4-胍基羰基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯； (4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；(R)-3-氟-吡咯啶-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-3-氟-苯基)-脲；(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-醯胺；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-乙氧基-乙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺 基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；{2,5-二氟-4-[4-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-(4-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-(2,5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲； 1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,6-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；4-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{2-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯； 4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2-氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-脲基]-2,5-二氟-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；(4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-環丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環己基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-二碳化亞胺二醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶 -4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-噻吩-2-基甲基-脲；(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(2,3-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲； 3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-醯胺；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,3-二氟-苯基)-3-丙基-脲4-[4-(3-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸異丙基酯；(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-醯胺；4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基 氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸乙基酯；4-甲基-2-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-噻唑-5-羧酸(2-氟-乙基)-醯胺；4-(5-羥基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；[(S)-2-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯甲基)-2-側氧基-乙基]-胺甲酸第三丁基酯；4-{4-[(S)-2-胺基-3-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3-側氧基-丙基]-苯基}-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞 胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-甲基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2,5-二氟-苯基)-3-異丙基-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；4-[4-(2-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-[4-(3-氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-[4-(2,5-二氟-4-苯氧基羰基胺基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-2,5-二氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{2,5-二氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[2,5-二氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2,5-二氟-4-{4-[(Z)-1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環 己-1-烯基}-苯基)-醯胺；4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[2-氟-4-(2-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{2-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；3-(2-氟-4-{4-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；3-{4-[4-(1-苯甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-2-氟-苯基}-1,1-二甲基-脲；3-{2-氟-4-[4-(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基氧亞胺基)-環己基]-苯基}-1,1-二甲基-脲；4-(4-{3-氟-4-[(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-胺基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-氟-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-苯基}- 亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；3-{4-[2-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-吡咯啶-1-羧酸苯基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[3-氟-4-(3-甲基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[3-氟-4-(3-異丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯；4-{4-[4-(3,3-二甲基-脲基)-3-氟-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-甲基-脲；1-(4-{4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-2-氟-苯基)-3-(2-氫-1-甲基-乙基)-脲；4-{4-[3-氟-4-(3-丙基-脲基)-苯基]-亞環己基胺基氧基}-哌啶基-羧酸異丙基酯；4-(4-{3-氟-4-[3-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲基]-苯基}-亞環己基胺基氧基)-哌啶-1-羧酸異丙基酯； 1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-丙基-脲；3-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-1,1-二甲基-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-異丙基-脲；(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(2-羥基-丙基)-脲；1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-甲基-脲；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺； 1-(2-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-(3-羥基-丙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；1-(2,5-二氟-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-脲；4-[4-(2,5-二氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯；4-(2,5-二氟-4-四唑-1-基-苯基)-環己烯酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；4-對甲苯基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；4-萘-2-基-環己酮O-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-肟；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸(3-甲氧基-4-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞胺基]-環己基}-苯基)-醯胺；1-(6-{4-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧亞 胺基]-環己基}-嘧啶-3-基)-3-丙基-脲；及3-[4-(2-氟-4-脲基-苯基)-亞環己基胺基氧基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸苯基酯。
  8. 一種作為GPR119促效劑之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，及醫藥上可接受之載劑。
  9. 一種用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，及醫藥上可接受之載劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該糖尿病為第2型糖尿病。
  11. 一種用於降低血糖濃度之組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，及醫藥上可接受之載劑。
  12. 一種製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常或骨質疏鬆症之組成物之方法，其包括混合如申請專利範圍第1項所述之肟衍生物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與醫藥上可接受之載劑之步驟。
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