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TW201307349A - 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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TW201307349A
TW201307349A TW100141560A TW100141560A TW201307349A TW 201307349 A TW201307349 A TW 201307349A TW 100141560 A TW100141560 A TW 100141560A TW 100141560 A TW100141560 A TW 100141560A TW 201307349 A TW201307349 A TW 201307349A
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alkyl
heteroaryl
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aryl
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TW100141560A
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English (en)
Inventor
Peng-Cho Tang
xue-jun Zhang
Xiaotao Li
yao-ping Zhu
bin-bin Yang
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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Priority claimed from PCT/CN2011/001268 external-priority patent/WO2012019430A1/zh
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本發明涉及酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，具體的，本發明涉及一種通式(I)所示的新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。□

Description

酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所示新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法以及含有該衍生物的醫藥組成物、以及其作為治療劑作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
化療藥物和電離輻射治療是治療癌症的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進而產生細胞毒性作用，目標腫瘤細胞由於染色體損傷從而死亡。作為回應DNA損傷信號的一個重要結果是細胞週期調控位點信號被啟動，其目的在於保護細胞在DNA損傷的情況下不進行有絲分裂從而避免細胞損傷。在大多數情況下，腫瘤細胞在表現出細胞週期調控位點信號缺損的同時具有很高的增殖率。因此可以推斷，腫瘤細胞中存在特定的DNA修復機制，可以快速回應並修復與增殖調節相關的染色體損傷，從而使其自身倖免於一些治療藥物的細胞毒性作用並保持繼續存活。
在臨床應用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗這些DNA修復機制，保證對目標腫瘤細胞的殺傷效果。然而，腫瘤細胞藉由增強其DNA損傷修復機制能夠對治療產生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強度，這一做法將對病灶附近的正常組織產生的不利影響，從而使治療過程中伴有嚴重的不良反應，進而加大了治療風險。同時，不斷增加的耐受性將會降低治療效果，因此可以推斷，藉由對DNA損傷信號修復機制的調節，能夠以腫瘤細胞特異性的方式實現對DNA損傷藥劑的細胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特徵的PARPs(Poly(ADP-ribose) polymerases)，構成了18種細胞核酶和細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調節目的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用，並且對許多基本生物過程進行調控，包括DNA修復，細胞死亡，基因組穩定性也與之相關(參見D’ Amours et al. Biochem. J,1999,342,249)。
PARP-1活性約占總的細胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和信號蛋白，PARP-1可以快速檢測並直接結合至DNA損傷位點，之後誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白，進而使DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的修復。
研究表明，與正常細胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表達普遍增強。此外，對於DNA修復相關基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現出對PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳腺癌方面的潛在用途(參見Plummer,E. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006,6,364;Ratnam,et al;Clin. Cancer Res. 2007,13,1383)。同時，由於DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐受作用的主要機制，因此PARP-1被認為是探索新的癌症治療方法的一個有效靶點。
早期開發設計的PARP抑制劑都是以作為PARP催化基質的NAD+的菸醯胺作為範本，開發其類似物。這些抑制劑作為NAD+的競爭性抑制劑，與NAD+競爭PARP的催化位點，進而阻止聚(ADP-核糖)鏈的合成。沒有聚(ADP-核糖基化)修飾下的PARP無法從DNA損傷位點解離下來，將導致其他參與修復的蛋白質進入損傷位點，進而不能執行修復過程。因此，在細胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細胞最終死亡。
此外，作為PARP催化基質而被消耗的NAD+，是細胞合成ATP合成過程中必不可少的因數。在高PARP活性水準下，細胞內的NAD+水準會顯著下降，進而影響胞內的ATP水準。由於胞內的ATP含量不足，細胞無法實現ATP依賴的程式化死亡過程，只能轉向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中，大量的炎症因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產生毒性作用(Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171-181)。因此，PARP抑制劑也可用於治療與這一機制有關的多種疾病，包括神經退行性疾病(如老年癡呆症，亨廷頓舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的併發疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭，循環系統疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性風濕病等(參見Tentori L,et al. Pharmacol Res,2002,45,73-85;Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171.;Faro R,et al. Ann Thorac Surg,2002,73,575.;Kumaran D,et al. Brain Res,2008,192,178.)。
目前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請，包括WO2002036576、WO2004080976和WO2006021801。
儘管目前已公開了一系列的治療腫瘤的PARP抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效、藥物代謝結果的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示酞嗪酮類衍生物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；E是式-(CH2)n1-Qn2-(CH2)n3-；其中n1、n2和n3分別選自0、1、2和3，n1、n2和n3的總和是1、2或3，Q選自O、S、NH或C(O)；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR1DR11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物或其可藥用的鹽，其中R2為鹵素。
本發明的較佳方案，一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基或烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2；本發明的較佳方案，一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽，其中R3和R4各自獨立地選自氫原子或鹵素，R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫原子或鹵素。
本發明的較佳方案，一種通式(III)所示的化合物或其異可藥用的鹽，其中包括一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫原子；R3和R4各自獨立地選自氫原子或鹵素；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2；本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基，較佳為苯基。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
本發明的較佳方案，一種通式(III)或(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基任選進一步被一個或多個-C(O)R12的取代基所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(III)或(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基任選進一步被一個或多個-C(O)R12的取代基所取代；R12選自烷基，環烷基或雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基或-NR16R17的取代基所取代。
通式(I)化合物可以含有不對稱碳原子，因此可以以旋光純的非對映體、非對映體混合物、非對映體外消旋體、非對映外消旋體的混合物的形式存在或作為內消旋體化合物存在。本發明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物可以藉由常規方法，例如藉由管柱色譜法、薄層色譜法和高效液相等來分離。
所考慮的等價物--本領域普通技術人員將理解為，化合物(I)還可存在互變異構體的形式。化合物(I)的互變形式可包括但不限於由下式(V)表示的結構：
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其可藥用的鹽。
本發明涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
通式(IIIA)化合物任選進一步水解與式NHR10R11反應，得到通式(III)化合物；其中A，B，R1、R3至R8、R10、R11如通式(III)中所定義，且R18如通式(IIIA)中所定義。
本發明涉及一種通式(IIIA)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R18選自氫原子或烷基；且m為0，1或2。
本發明涉及一種製備通式(IIIA)所示的化合物，可藥用的鹽或溶劑化物的方法，該方法包括：
將通式化合物a經氧化後轉化成通式化合物b；
將通式化合物b轉化成通式化合物c；
將通式化合物c轉化成通式化合物d；
將通式化合物d轉化成通式化合物(IIIA)；其中A，B，R1、R3至R8，R18如通式(III)所定義，X為鹵素。本發明的另一方面涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽，在製備抑制PARP的藥物中的用途。本發明的另一方面涉及一種抑制PARP的方法，該方法包括給予需要治療的患者含有有效治療量的通式(I)化合物或其可藥用的鹽。本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物中的用途。本發明的另一方面涉及在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及作為抑制PARP的藥物的通式(I)化合物或其可藥用的鹽。本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺(Timozuoan)、阿黴素、紫杉醇(Taxol，Paclitaxel)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、拓撲替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他濱(Gemcitabine)和貝伐單抗(Bevacizumab)。本發明的另一方面涉及一種治療癌症的方法，該方法給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐抗體。本發明的另一方面涉及作為治療癌症的藥物的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐抗體。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的本發明通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，及其可藥用的載體或賦形劑。該醫藥組成物可作為抑制PARP的藥物，或作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物，或作為治療癌症的藥物。該醫藥組成物在製備抑制PARP的藥物中的用途。該醫藥組成物在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物中的用途。該醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該組成物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱和貝伐抗體。
發明的詳細說明除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
等。雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR1DR11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9。“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代。“羥基”指-OH基團。“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“胺基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“苄基”指-CH2-苯基。“氧代”指=O。“羧酸”指-C(O)OH。“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。m和R9至R11的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將苯並呋喃類化合物a溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，在低溫下加入三氯氧磷，加熱條件下反應得到醛基化合物b；氬氣或氮氣下，化合物b在乙酸和乙酸鈉存在下，與鹵素反應得到鹵代化合物c；化合物c在甲醇中與異苯並呋喃-1-酮和甲醇鈉反應後，再與水合肼反應重排得到化合物d；或者化合物c在四氫呋喃中與加入異苯並呋喃-1-酮-磷酸酯發生wittig反應後，再與水合肼反應重排得到化合物d；任選將化合物d、乙酸鈀和1,3-雙(二苯基膦)丙烷放入反應瓶中後通入一氧化碳，並在三乙胺和乙醇的存在下，溶解於二甲基亞碸中加熱反應得到酯基化合物(IIIA)；(IIIA)化合物任選進一步在氫氧化物溶液進行酯水解成羧酸後，羰酸化合物與式NHR9R10反應到得到(III)化合物；或化合物d任選在四氫呋喃中與丁基鋰發生鋰-鹵素交換後，再與乾燥的二氧化碳氣體反應得到(IIIA)的甲酸，在鹼性條件下與式NHR10R11反應到得到(III)化合物。
其中上述反應中，羧酸化合物與NHR9R10在鹼性條件和縮合試劑存在的條件下反應，所用縮合試劑選自N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺等，較佳為1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺；鹼性條件由有機堿或無機堿提供，有機堿選自如二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氫吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯並三唑等，較佳為三乙胺；所用溶劑選自甲苯、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿或上述溶劑組成的混合物等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺；反應溫度控制在-80℃到100℃，較佳為0℃到60℃；反應時間一般調控在1分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時。其中A，B，R1、R3至R8、R10、R11如通式(III)中所定義，且R18如通式(IIIA)中所定義，X為鹵素。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定使用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo,型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。高效液相(HPLC)的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。管柱色譜一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技和達瑞化學品等公司。實施例中無特殊說明，反應均在氬氛圍或氮氛圍下進行。氬氛圍或氮氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。實施例14-[(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛將2,3-二氫苯並呋喃1a(2 g，16 mmol)攪拌下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.60 g，35.20 mmol)中，冰浴下，滴加三氯氧磷(5.20 g，52 mmol)，90℃反應7小時，冷卻至室溫，倒入20 mL冰水中，攪拌12小時。用甲苯萃取(15 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛1b(1.70 g，無色油狀物)，產率：70.8%。MS m/z(ESI)：149.1[M+1]
第二步7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛將2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛1b(1.70 g，11.50 mmol)攪拌下溶解於15 mL乙酸中，加入乙酸鈉(1.10 g，13.80 mmol)和液溴(3.60 g，23 mmol)，反應2小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛1c(2.50 g，黃色固體)，產率：96.2%。MS m/z(ESI)：227.9[M+1]
第三步2-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)茚滿-1,3-二酮將7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛1c(0.22 g，1 mmol)攪拌下溶解於18 mL丙酸乙酯和甲醇(V/V=4：5)的混合溶劑中，加入3H-異苯並呋喃-1-酮(0.13 g，1 mmol)，緩慢滴加1 mL 25%甲醇鈉的甲醇溶液，攪拌15分鐘，回流反應2小時。冷卻至室溫，加入20 mL水，用乙醚洗滌(20 mL×3)，滴加冰醋酸至有紅色沉澱析出，過濾，固體用水洗滌(30 mL)，真空乾燥，得到標題產物2-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)茚滿-1,3-二酮1d(0.25 g，紅色固體)，產率：73.5%。MS m/z(ESI): 344.7[M+1]
第四步4-[(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮將2-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)茚滿-1,3-二酮1d(250 mg，0.73 mmol)攪拌下溶解於15 mL水合肼中，回流反應3小時。過濾，濾餅用水洗滌(20 mL)，真空乾燥，得到標題產物4-[(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(200 mg，白色固體)，產率：76.9%。MS m/z(ESI): 358.7[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.56(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.98(m,3H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),4.55(t,2H),4.21(s,2H),3.22(t,2H)實施例24-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)-2H-酞嗪-1-酮
將4-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(177 mg，0.50 mmol)攪拌下溶解於5 mL四氫呋喃中，加入四甲基乙二胺(116 mg，1 mmol)，冷卻至-78℃，滴加0.6 mL 1.6M正丁基鋰的正己烷溶液，保持-78℃反應3小時。加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)-2H-酞嗪-1-酮2(85 mg，白色固體)，產率：61.6%。MS m/z(ESI): 279.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.50(s,1H),8.46-8.48(m,1H),7.74-7.80(m,3H),7.04-7.10(m,2H),6.71-6.73(m,1H),4.54(t,2H),4.23(s,2H),3.16(t,2H)實施例34-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸甲酯將4-[(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(480 mg，1.34 mmol)，醋酸鈀(30 mg，0.13 mmol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(55 mg，0.13 mmol)置於乾燥的反應瓶中，密閉後通入一氧化碳，加入10 mL含有三乙胺(0.41 g，4 mmol)和甲醇(0.13 g，4 mmol)的二甲基亞碸，75℃反應24小時。加入15 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×5)，合併有機相，依次用水(30 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸甲酯3a(200 mg，白色固體)，產率：44.4%MS m/z(ESI): 337.1[M+1]
第二步5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸甲酯3a(950 mg，2.8 mmol)攪拌下溶解於60 mL四氫呋喃和水(V/V=1:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(600 mg，14 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯洗滌(30 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為5，過濾，收集固體，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體用6 mL甲醇和乙醚(V/V=1:5)的混合溶劑洗滌，合併固體，得到標題產物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(750 mg，灰白色固體)，產率：82.4%。MS m/z(ESI): 323.1[M+1]
第三步4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(65 mg，0.20 mmol)攪拌下溶解於5 mLN,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4-甲基哌嗪(24 mg，0.24 mmol)，1-羥基苯並三唑(30 mg，0.22 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(57 mg，0.30 mmol)和三乙胺(60 mg，0.60 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮3(20 mg，白色固體)，產率：24.7%。MS m/z(ESI): 405.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.03(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.77-7.78(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.58(t,2H),4.22(s,2H),3.80-3.82(m,2H),3.36-3.39(m,2H),3.17(t,2H),2.49-2.51(m,2H),2.36-2.37(m,2H),2.34(s,3H)實施例44-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(250 mg，0.78 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(170 mg，0.93 mmol)，1-羥基苯並三唑(120 mg，0.85 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(220 mg，1.16 mmol)和三乙胺(240 mg，2.33 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯4a(300 mg，白色固體)，產率：78.9%。MS m/z(ESI): 982.4[2M+1]
第二步4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯4a(300 mg，0.60 mmol)攪拌下溶解於20 mL甲醇中，加入5 mL 1M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加2 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(150 mg，白色固體)，產率：63.0%。MS m/z(ESI): 391.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.59(s,1H),8.45-8.46(m,1H),7.76-7.79(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.58(t,2H),4.23(s,2H),3.81-3.83(m,2H),3.39-3.41(m,2H),3.17(t,2H),3.01-3.03(m,2H),2.90-2.92(m,2H),1.80(s,1H)實施例54-[[7-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步環丙基(哌嗪-1-基)甲酮冰浴下，將哌嗪5a(5 g，58 mmol)攪拌下溶解於70 mL乙酸，攪拌30分鐘，滴加環丙基甲醯氯(5.9 mL，63.80 mmol)，反應8小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入55 mL甲苯，減壓濃縮，重複3次，得到標題產物環丙基(哌嗪-1-基)甲酮5b(8.20 g，無色油狀物)，產率：75.0%。第二步4-[[7-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(100 mg，0.30 mmol)攪拌下溶解於5 mLN,N-二甲基甲醯胺中，依次加入環丙基(哌嗪-1-基)甲酮5b(72 mg，0.46 mmol)，1-羥基苯並三唑(46 mg，0.34 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(89 mg，0.46 mmol)和三乙胺(94 mg，0.90 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(75 mg，白色固體)，產率：52.8%。MS m/z(ESI): 459.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 9.98(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.76-7.78(m,3H),7.15-7.18(m,2H),4.60(t,2H),4.23(s,2H),3.63-3.82(m,6H),3.32-3.34(m,2H),3.20(t,2H),1.01-1.03(m,1H),0.90-0.93(m,2H),0.78-0.82(m,2H)
實施例64-[[7-[4-(1-胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷基甲酸將1-胺基環戊烷基甲酸6a(1.30 g，10 mmol)攪拌下溶解於10 mL 1M氫氧化鈉的1,4-二噁烷溶液中，加入二碳酸二第三丁酯(2.20 g，10 mmol)，反應5小時。減壓濃縮，加入15 mL水，用乙酸乙酯洗滌(25 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為2，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷基甲酸6b(2 g，白色固體)，產率：87.0%。MS m/z(ESI): 228.1[M-1]第二步N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環戊烷基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(80 mg，0.20 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷基甲酸6b(56 mg，0.25 mmol)，1-羥基苯並三唑(30 mg，0.22 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(59 mg，0.30 mmol)和三乙胺(62 mg，0.60 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環戊烷基]胺基甲酸第三丁酯6c(100 mg，無色油狀物)，產率：83.3%。MS m/z(ESI): 502.3[M-100+1]
第三步4-[[7-[4-(1-胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環戊烷基]胺基甲酸第三丁酯6c(100 mg，0.17 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入5 mL 1 M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-[4-(1-胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(70 mg，無色油狀物)，產率：84.3%。MS m/z(ESI): 502.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 12.57(s,1H),8.26-8.25(m,1H),7.98-7.96(m,1H),7.88-7.80(m,2H),7.24(s,1H),7.06(s,1H),4.55-4.51(m,2H),4.23(s,2H),3.17-3.15(m,4H),2.11-2.10(m,6H),1.98(s,1H),1.58(s,5H),1.44-1.43(m,3H)
實施例74-[[7-(硫代嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(100 mg，0.30 mmol)攪拌下溶解於5 mLN,N-二甲基甲醯胺中，依次加入硫代嗎啉(380 mg，0.37 mmol)，1-羥基苯並三唑(63 mg，0.47 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(89 mg，0.47 mmol)和三乙胺(94 mg，0.93 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(硫代嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(30 mg，白色固體)，產率：23.1%。MS m/z(ESI): 408.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.22(s,1H),7.05(s,1H),4.51(t,2H),4.22(s,2H),3.80-3.82(m,2H),3.41-3.42(m,2H),3.33-3.35(m,2H),3.14(t,2H),2.61-2.63(m,2H)實施例84-[[7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(80 mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(34 mg，0.30 mmol)，1-羥基苯並三唑(37 mg，0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(71 mg，0.37 mmol)和三乙胺(75 mg，0.75 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮8(20 mg，白色固體)，產率：19.2%。
MS m/z(ESI): 419.2[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.96(m,3H),7.22(s,1H),6.98(s,1H),4.50(t,2H),4.22(s,2H),3.54-3.58(m,2H),3.22(t,2H),2.72-2.74(m,1H),2.57-2.60(m,2H),2.36-2.39(m,2H),2.22-2.24(m,1H),1.82-1.84(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.23(s,3H)實施例94-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-甲基吡咯烷-1,2-O1-第三丁基,O2-乙基-二甲酸酯將2-甲基吡咯烷-1,2-O1-苄基,O2-乙基-二甲酸酯9a(2.90 g，10 mmol)攪拌下溶解於30 mL乙醇中，加入氫氧化鈀(0.14 g，1 mmol)和二碳酸二第三丁酯(3.30 g，15 mmol)，氫氣置換三次，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL二氯甲烷，過濾，濾液依次用水(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-甲基吡咯烷-1,2-O1-第三丁基,O2-乙基-二甲酸酯9b(2.50 g，黃色油狀物)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 158.1[M-100+1]
第二步1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸將粗品2-甲基吡咯烷-1,2-O1-第三丁基,O2-乙基-二甲酸酯9b(2.50 g，10 mmol)攪拌下溶解於25 mL乙醇和水(V/V=4:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鉀(2.80 g，5 mmol)，反應2小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸9c(2.20 g，白色固體)，產物未經純化直接進行下一步反應。第三步2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(85 mg，0.22 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入粗品1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸9c(60 mg，0.26 mmol)，1-羥基苯並三唑(44 mg，0.33 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(63 mg，0.33 mmol)和三乙胺(66 mg，0.65 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯9d(100 mg，無色油狀物)，產率：76.9%。MS m/z(ESI): 602.3[M+1]
第四步4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯9d(100 mg，0.17 mmol)攪拌下溶解於7 mL甲醇中，加入3 mL 1M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加2M氫氧化鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9(20 mg，白色固體)，產率：24.1%。MS m/z(ESI): 502.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.58(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.98(m,3H),7.24(s,1H),7.06(s,1H),4.53(t,2H),4.23(s,2H),3.52-3.56(m,4H),3.14-3.18(m,4H),3.16(t,2H),2.84-2.86(m,1H),2.66-2.68(m,1H),2.15-2.18(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.27(s,3H)實施例104-[[7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(80 mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.30 mmol)，1-羥基苯並三唑(50 mg，0.37 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(60 mg，0.30 mmol)和三乙胺(75 mg，0.75 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯10a(90 mg，白色固體)，產率：72.0%。MS m/z(ESI): 527.2[M+23]第二步4-[[7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯10a(90 mg，0.18 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 1M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加2M氫氧化鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮10(20 mg，白色固體)，產率：27.8%。
MS m/z(ESI): 405.2[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.79-7.96(m,3H),7.24(s,1H),7.08(s,1H),4.52(t,2H),4.22(s,2H),3.74-3.76(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.50-3.52(m,1H),3.15(t,2H),3.04-3.15(m,4H),1.99-2.01(m,1H),1.81-1.83(m,2H)實施例114-[[7-[4-(1-甲基胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-[4-(1-胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(100 mg，0.20 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入37%甲醛溶液(6 mg，0.20 mmol)，回流反應20分鐘，加入硼氫化鈉(15 mg，0.40 mmol)，回流反應2小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-甲基胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(30 mg，白色固體)，產率：29.1%。MS m/z(ESI): 516.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.24(s,1H),7.06(s,1H),4.53(t,2H),4.23(s,2H),3.53-3.55(m,3H),3.15-3.17(m,2H),3.16(t,2H),2.10-2.12(m,6H),1.98(s,1H),1.56-1.59(m,5H),1.42-1.44(m,3H)實施例124-[[7-(1,1-二氧代-1,4-硫代嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-(硫代嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(40 mg，0.10 mmol)攪拌下溶解於5 mL甲醇中，加入2 mL Oxone試劑(72 mg，0.12 mmol)的水溶液，40℃反應48小時。冷卻至0℃，滴加2M氫氧化鈉溶液至反應液pH為12，過濾，濾餅用甲醇洗滌(20 mL)，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(1,1-二氧代-1,4-硫代嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(15 mg，白色固體)，產率：35.0%。MS m/z(ESI): 440.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.58(s,1H),8.26-8.24(d,1H),7.97-7.95(d,1H),7.90-7.81(m,2H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),4.56-4.52(t,2H),4.23(s,2H),3.97(s,2H),3.59(s,2H),3.20-3.11(m,6H)實施例134-[[7-(5-苄基-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(50 mg，0.16 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入5-苄基-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡咯(35 mg，0.17 mmol)，1-羥基苯並三唑(32 mg，0.24 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(46 mg，0.24 mmol)和三乙胺(32 mg，0.32 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(5-苄基-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮13(14 mg，白色固體)，產率：17.0%。MS m/z(ESI): 507.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.35-8.33(m,1H),7.93(d,1H),7.81-7.78(m,2H),7.34-7.27(m,6H),7.09(s,1H),4.60-4.55(t,3H),4.29(s,2H),3.69-3.62(m,4H),3.50-3.48(m,1H),3.24-3.17(m,2H),2.90-2.75(m,4H),2.51-2.50(m,1H),2.36-2.34(m,1H)實施例144-[[7-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(60 mg，0.19 mmol)攪拌下溶解於5 mLN,N-二甲基甲醯胺中，依次加入嗎啉(19 mg，0.22 mmol)，1-羥基苯並三唑(38 mg，0.28 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(54 mg，0.28 mmol)和三乙胺(56 mg，0.56 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(60 mg，白色固體)，產率：82.2%。MS m/z(ESI): 392.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.81-7.98(m,3H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),4.52(t,2H),4.22(s,2H),3.56-3.58(m,4H),3.47-3.49(m,2H),3.15-3.17(m,2H),3.14(t,2H)實施例154-[[7-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯將哌嗪-1-甲酸第三丁酯15a(1 g，5.40 mmol)攪拌下溶解於15 mL二氯甲烷中，依次加入丙酮(0.5 mL，6.60 mmol)、乙酸(0.3 mL，5.20 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.70 g，8.10 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯15b(0.60 g，淺黃色液體)，產率：48.8%。MS m/z(ESI): 229.2[M+1]第二步1-異丙基哌嗪將4-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯15b(150 mg，0.66 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 1M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加2M氫氧化鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-異丙基哌嗪15c(60 mg，無色油狀物)，產率：71.4%。MS m/z(ESI): 129.1[M+1]
第三步4-[[7-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(125 mg，0.39 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-異丙基哌嗪15c(60 mg，0.47 mmol)，1-羥基苯並三唑(79 mg，0.59 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(112 mg，0.59 mmol)和三乙胺(118 mg，1.17 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮15(80 mg，白色固體)，產率：47.3%。MS m/z(ESI): 433.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.81-7.96(m,3H),7.23(s,1H),6.98(s,1H),4.51(t,2H),4.22(s,2H),3.51-3.53(m,2H),3.14(t,2H),3.12-3.14(m,2H),2.62-2.67(m,1H),2.41-2.43(m,2H),2.25-2.27(m,2H),0.95(d,6H)實施例164-[[7-(4-二甲基胺基哌啶-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(80 mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(35 mg，0.27 mmol)，1-羥基苯並三唑(50 mg，0.57 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(71 mg，0.37 mmol)和三乙胺(76 mg，0.75 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-二甲基胺基哌啶-1-羰基)-2，3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(80 mg，白色固體)，產率：74.5%。MS m/z(ESI): 433.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.33(s,1H),8.46-8.44(t,1H),7.78-7.73(m,3H),7.13(d,2H),4.85-4.82(m,1H),4.60-4.55(t,2H),4.22(s,2H),3.72-3.67(m,1H),3.20-3.15(t,2H),3.01-2.72(m,3H),2.55(s,6H),2.05-2.01(m,2H),1.65-1.61(m,2H)實施例174-[[7-(4-甲磺醯基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(60 mg，0.16 mmol)攪拌下溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(23 mg，0.23 mmol)，0℃，滴加甲磺醯氯(21 mg，0.19 mmol)，0℃反應1小時。加入20 mL二氯甲烷，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-甲磺醯基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(15 mg，白色固體)，產率：20.8%。MS m/z(ESI): 469.1[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.59(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.97(m,3H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),4.54(t,2H),4.23(s,2H),3.65-3.67(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.16(t,2H),3.13-3.15(m,2H),3.00-3.02(m,2H),2.89(s,3H)實施例184-[[7-[5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步5-(苄基胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯將5-氧代-1,3,3a,4,6,6a-六氫環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯18a(0.20 g，0.89 mmol)攪拌下溶解於15 mL乙腈中，加入苄胺(0.1 mL，0.89 mmol)，攪拌20分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.24 g，1.16 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(苄基胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯18b(0.28 g，土黃色油狀物)，產物未經純化直接進行下一步反應。第二步5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯
將粗品5-(苄基胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯18b(280 mg，0.89 mmol)攪拌下溶解於8 mL甲醇中，加入37%甲醛溶液(0.3 mL，2.67 mmol)，攪拌30分鐘，冰浴下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(750 mg，3.56 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯18c(250 mg，土黃色油狀物)，產率：85.0%。MS m/z(ESI): 331.2[M+1]第三步N-苄基-N-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-胺將5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯18c(250 mg，0.76 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 1M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加2M氫氧化鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-苄基-N-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-胺18d(130 mg，灰白色固體)，產率：74.7%。MS m/z(ESI): 231.1[M+1]
第四步4-[[7-[5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(152 mg，0.47 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入N-苄基-N-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-胺18d(130 mg，0.57 mmol)，1-羥基苯並三唑(95 mg，0.71 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(135 mg，0.71 mmol)和三乙胺(142 mg，1.42 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[5-(苄基(甲基)胺基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(150 mg，白色固體)，產率：59.5%。MS m/z(ESI)：535.3[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.29-7.32(m,5H),7.22(s,1H),7.05(s,1H),4.52(t,2H),4.22(s,2H),3.48-3.49(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.14(t,2H),3.12-3.14(m,1H),2.89(s,1H),2.74-2.76(m,1H),2.73(s,1H),2.53-2.55(m,1H),2.06-2.09(m,1H),2.00(s,3H),1.96-1.99(m,1H),1.07-1.20(m,2H)實施例194-[[7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(184 mg，0.57 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(100 mg，0.52 mmol，採用公知的方法“專利WO2004080958”製備而得)，1-羥基苯並三唑(105 mg，0.78 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(149 mg，0.78 mmol)和三乙胺(158 mg，1.56 mmol)，反應15小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮19(170 mg，白色固體)，產率：60.3%。MS m/z(ESI): 497.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.33(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.76-7.79(m,3H),7.22-7.24(m,2H),4.88-4.90(m,1H),4.60(t,2H),4.23(s,2H),4.22-4.24(m,3H),3.46-3.50(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.22(m,2H)實施例204-[[7-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步哌啶-4-甲酸乙酯將哌啶-4-甲酸20a(10 g，80 mmol)攪拌下溶解於100 mL乙醇中，冰浴下滴加二氯亞碸(11 g，96 mmol)，回流反應3小時。減壓濃縮，得到標題產物哌啶-4-甲酸乙酯20b(13 g，白色固體)，產率：83.0%。
第二步哌啶-1,4-O1-苄基,O4-乙基-二甲酸酯將哌啶-4-甲酸乙酯20b(13 g，80 mmol)攪拌下溶解於100 mL氯仿中，滴加三乙胺(24 g，240 mmol)，攪拌10分鐘，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(16 g，96 mmol)，室溫反應12小時。依次用1 M鹽酸(100 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)、水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物哌啶-1,4-O1-苄基,O4-乙基-二甲酸酯20c(24 g，土黃色液體)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 292.2[M+1]第三步4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯將粗品哌啶-1,4-O1-苄基,O4-乙基-二甲酸酯20c(500 mg，1.70 mmol)攪拌下溶解於10 mL四氫呋喃中，保持-78℃滴加1.3 mL 3M甲基溴化鎂的乙醚溶液，室溫反應1小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯20d(380 mg，無色油狀物)，產率：81.0%。
第四步2-(4-哌啶基)-異丙醇將4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸苄酯20d(180 mg，0.65 mmol)攪拌下溶解於15 mL甲醇中，加入20 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(4-哌啶基)-異丙醇20e(80 mg，無色油狀物)，產率：86.0%。第五步4-[[7-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(80 mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(4-哌啶基)-異丙醇20e(43 mg，0.30 mmol)，1-羥基苯並三唑(50 mg，0.38 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(72 mg，0.38 mmol)和三乙胺(76 mg，0.75 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮20(60 mg，白色固體)，產率：58.0%。MS m/z(ESI): 448.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.59(s,1H),8.25(d,1H),7.96(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),4.52-4.48(t,3H),4.22(s,1H),4.14-4.12(t,3H),3.48-3.38(m,1H),3.17-3.14(m,4H),2.87-2.81(m,1H),1.75(d,1H),1.53(d,1H),1.41-1.35(t,1H),1.10-1.01(m,6H)實施例214-[[7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(320 mg，1 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽(190 mg，1.20 mmol，採用公知的方法“專利WO2009082881”製備而得)，1-羥基苯並三唑(200 mg，1.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(290 mg，1.50 mmol)和三乙胺(300 mg，3 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮21(180 mg，白色固體)，產率：36.0%。MS m/z(ESI): 496.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.98(m,3H),7.29(s,1H),7.22(s,1H),7.01(s,1H),4.82-4.84(m,1H),4.49-4.54(m,2H),4.23(s,2H),3.92-4.10(m,2H),3.64-3.66(m,1H),3.14-3.17(m,2H),2.91(s,1H),2.79(s,1H)實施例224-[[7-[4-(1-胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙基甲酸將1-胺基環丙基甲酸22a(200 mg，1.98 mmol)攪拌下溶解於5 mL 0.5M氫氧化鈉溶液中，加入5 mL 1,4-二噁烷和二碳酸二第三丁酯(648 mg，2.97 mmol)，反應15 小時。用乙醚萃取(10 mL×2)，滴加1M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙基甲酸22b(318 mg，白色固體)，產率：79.9%。MS m/z(ESI): 146.1[M-56+1]
第二步N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(390 mg，1 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙基甲酸22b(200 mg，1 mmol)，1-羥基苯並三唑(203 mg，1.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(288 mg，1.50 mmol)和三乙胺(303 mg，3 mmol)，反應15小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯22c(480 mg，淺黃色固體)，產率：84.2%。MS m/z(ESI): 474.2[M-100+1]
第三步4-[[7-[4-(1-胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯22c(480 mg，0.84 mmol)攪拌下溶解於20 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(220 mg，白色固體)，產率：51.2%。MS m/z(ESI): 474.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.09(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.76-7.79(m,3H),7.16-7.17(m,2H),4.59(t,2H),4.23(s,2H),3.79-3.81(m,4H),3.66-3.68(m,2H),3.36-3.38(m,2H),3.19(m,2H),1.04-1.07(m,2H),0.82-0.85(m,2H)實施例234-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯將哌嗪-1-甲酸第三丁酯15a(2 g，10 mmol)攪拌下溶解於30 mL二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲醛(1.5 mL，12 mmol)，攪拌10分鐘。冰浴下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.17 g，15 mmol)和0.5 mL乙酸，室溫反應12小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯23a(0.40 g，黃色油狀物)，產率：13.1%。MS m/z(ESI): 307.2[M+1]第二步1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪鹽酸鹽將4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯23a(400 mg，1.30 mmol)攪拌下溶解於15 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應48小時。減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪鹽酸鹽23b(120 mg，白色固體)，產率：44.9%。MS m/z(ESI): 207.2[M+1]第三步4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(104 mg，0.325 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪鹽酸鹽23b(80 mg，0.39 mmol)，1-羥基苯並三唑(66.15 mg，0.47 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(93.61 mg，0.49 mmol)和三乙胺(0.1 mL，0.98 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(40 mg，白色固體)，產率：24.0%。MS m/z(ESI): 511.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),8.50-8.48(d,1H),7.80-7.77(m,3H),7.30-7.26(d,2H),7.15(d,2H),6.91-6.89(d,2H),4.62-4.58(t,2H),4.25(s,2H),3.84-3.82(m,2H),3.53(s,3H),3.39(s,2H),3.19(s,2H),3.17(s,2H),2.93(s,2H),2.56(s,2H)實施例247-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯
第一步3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯O7-第三丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯24a(600 mg，1.72 mmol，採用公知的方法“專利WO2009082881”製備而得)溶解於20 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應5小時。減壓濃縮，加入50 mL二氯甲烷，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯24b(430 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(155 mg，0.5 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯24b(100 mg，0.42 mmol)，1-羥基苯並三唑(81 mg，0.6 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(114.60 mg，0.60 mmol)和三乙胺(101 mg，0.80 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑[1,5-a]哌嗪-1-甲酸甲酯24(170 mg，淺黃色固體)，產率：76.6%。MS m/z(ESI): 554.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.46(s,1H),8.46(d,1H),7.81(m,3H),7.21(m,2H),5.03(m,2H),4.60(m,2H),4.25(m,5H),3.91(m,4H),3.22(m,2H)實施例254-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步(3S,7aR)-3-(三氯甲基)-5,6,7,7a-四氫-3H-吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮將(2R)-吡咯烷-2-甲酸25a(20 g，174 mmol)攪拌下溶解於200 mL氯仿中，加入水合2,2,2-三氯乙醛25b(44 g，260 mmol)，分水條件下，回流反應5小時。用水洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用乙醇再結晶所得殘餘物，得到標題產物(3S,7aR)-3-(三氯甲基)-5,6,7,7a-四氫-3H-吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮25c(29 g，白色固體)，產率：67.0%。MS m/z(ESI): 246.0[M+1]
第二步(3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮將(3S,7aR)-3-(三氯甲基)-5,6,7,7a-四氫-3H-吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮25c(25 g，100 mmol)攪拌下溶解於500 mL四氫呋喃中，在-78℃滴加80 mL 2M二異丙基胺基鋰的四氫呋喃/正己烷溶液，反應45分鐘，加入碘甲烷(25 mL，493 mmol)，在-50℃反應2小時。加入150 mL水，用氯仿萃取(200 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮25d(20 g，淺黃色油狀物)，產率：75.0%。MS m/z(ESI): 258.0[M+1]
第三步(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽將(3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮25d(15 g，58 mmol)攪拌下溶解於300 mL甲醇中，加入二氯亞碸(14 mL，174 mmol)，回流反應2.5小時。減壓濃縮，用乙酸乙酯再結晶所得殘餘物，得到標題產物(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽25e(8 g，白色固體)，產率：70.0%。MS m/z(ESI): 144.2[M+1]第四步O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯將(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽25e(1 g，5.60 mmol)攪拌下溶解於10 mL 1,4-二噁烷中，加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(1.05 g，6.22 mmol)，室溫反應6小時。加入20 mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯25f(2 g，無色油狀物)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 278.1[M+1]
第五步(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸將粗品O1-苄基-O2-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯25f(2 g，5.60 mmol)攪拌下溶解於10 mL四氫呋喃中。將氫氧化鋰(0.50 g，11.20 mmol)溶解於10 mL水中，加入到上述反應液中。加入6 mL甲醇，反應8小時。減壓濃縮，加入15 mL水和10 mL二氯甲烷，分液，收集水相。滴加1 mL濃鹽酸至水相pH為3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(1.50 g，淺黃色固體)。MS m/z(ESI): 264.1[M+1]
第六步(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(302 mg，0.78 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(170 mg，0.65 mmol)，1-羥基苯並三唑(132 mg，0.98 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(186 mg，0.98 mmol)和三乙胺(197 mg，1.95 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯25h(270 mg，淺黃色固體)，產率：66.0%。MS m/z(ESI): 636.1[M+1]
第七步4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯25h(270 mg，0.43 mmol)攪拌下溶解於15 mL乙醇中，加入氫氧化鈀(6 mg，0.043 mmol)，氫氣置換三次，反應4小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(140 mg，白色固體)，產率：66.0%。MS m/z(ESI): 502.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.45(s,1H),8.48(d,1H),7.92(d,1H),7.85-7.83(t,1H),7.82-7.80(t,1H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),4.52-4.50(t,2H),4.25(s,2H),3.65-3.45(m,7H),3.21-3.18(m,4H),2.78-2.68(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.51(s,3H)實施例264-[[7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-(環丙基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯將哌嗪-1-甲酸第三丁酯15a(300 mg，1.60 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入環丙烷甲醛(113 mg，1.60 mmol)，攪拌30分鐘。冰浴下，加入硼氫化鈉(122 mg，3.20 mmol)，室溫反應12小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(環丙基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯26a(310 mg，無色油狀物)，產率：81.0%。MS m/z(ESI): 241.2[M+1]
第二步1-(環丙基甲基)哌嗪鹽酸鹽將4-(環丙基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯26a(310 mg，1.29 mmol)攪拌下溶解於10 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物1-(環丙基甲基)哌嗪鹽酸鹽26b(210 mg，白色固體)，產率：93.0%。MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第三步4-[[7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(182 mg，0.57 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(環丙基甲基)哌嗪鹽酸鹽26b(100 mg，0.57 mmol)，1-羥基苯並三唑(116 mg，0.86 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(165 mg，0.86 mmol)和三乙胺(173 mg，1.71 mmol)，反應15小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(152 mg，白色固體)，產率：60.6%。MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.51(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.74-7.77(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.57(t,2H),4.23(s,2H),3.86-3.88(m,2H),3.44-3.47(m,2H),3.16(t,2H),2.95-2.97(m,1H),2.88-2.90(m,1H),2.35-2.37(m,2H),1.21(t,2H),0.90-0.92(m,1H),0.55-0.57(m,2H),0.14-0.16(m,2H)實施例274-[[7-[4-(1-羥基環丙烷)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-(1-羥基環丙基)哌啶-1-甲酸苄酯將哌啶-1,4-O1-苄基,O4-乙基-二甲酸酯20c(500 mg，1.70 mmol)攪拌下溶解於10 mL四氫呋喃中，0℃下，滴加1.3 mL 3 M乙基溴化鎂的乙醚溶液，加入四異丙基鈦酸酯(6 mL，0.02 mmol)，室溫反應12小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(1-羥基環丙基)哌啶-1-甲酸苄酯27a(380 mg，無色油狀物)，產率：81.0%。MS m/z(ESI): 276.2[M+1]第二步1-(4-哌啶)環丙醇將4-(1-羥基環丙基)哌啶-1-甲酸苄酯27a(100 mg，0.36 mmol)攪拌下溶解於15 mL甲醇中，加入10 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(4-哌啶)環丙醇27b(48 mg，無色油狀物)，產率：94.0%。MS m/z(ESI): 142.1[M+1]
第三步4-[[7-[4-(1-羥基環丙烷)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(97 mg，0.30 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(4-哌啶)環丙醇27b(70 mg，0.36 mmol)，1-羥基苯並三唑(60 mg，0.45 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(86 mg，0.45 mmol)和三乙胺(91 mg，0.90 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-羥基環丙烷)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮27(80 mg，白色固體)，產率：60.0%。MS m/z(ESI): 446.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),8.25(d,1H),7.98(d,1H),7.89-7.81(m,2H),7.20(s,1H),7.01(s,1H),4.95-4.48(m,3H),4.22(s,2H),3.43-3.41(m,1H),3.17-3.12(m,3H),2.91-2.86(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.64-0.85(m,5H),0.50-0.48(m,2H),0.34-0.33(m,2H)實施例284-[[7-[4-(1-二甲基胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-[4-(1-胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(70 mg，0.14 mmol)攪拌下溶解於15 mL甲醇中，加入37%甲醛溶液(10 mg，0.24 mmol)，回流反應20分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(44 mg，0.20 mmol)，回流反應2小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-二甲基胺基環戊烷基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮28(20 mg，白色固體)，產率：27.0%。MS m/z(ESI): 530.3[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.10(s,1H),8.45-8.46(m,1H),7.75-7.77(m,3H),7.14-7.16(m,2H),4.58(t,2H),4.23(s,2H),3.98-4.10(m,2H),3.62-3.74(m,4H),3.31-3.33(m,2H),3.17(t,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.76-1.79(m,4H),1.55-1.59(m,4H)實施例294-[[7-(4-環丙基磺醯基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-環丙基磺醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯將哌嗪-1-甲酸第三丁酯15a(350 mg，1.88 mmol)攪拌下溶解於10 mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.4 mL，2.82 mmol)，冰浴下滴加環丙基磺醯氯(320 mg，2.26 mmol)，冰浴下反應1小時。加入15 mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液(15 mL)，水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-環丙基磺醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯29a(480 mg，無色油狀物)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 191.1[M-100+1]
第二步1-環丙基磺醯基哌嗪鹽酸鹽將粗品4-環丙基磺醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯29a(480 mg，1.66 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物1-環丙基磺醯基哌嗪鹽酸鹽29b(300 mg，白色固體)，產率：96.8%。MS m/z(ESI): 191.2[M+1]
第三步4-[[7-(4-環丙基磺醯基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(200 mg，0.62 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-環丙基磺醯基哌嗪鹽酸鹽29b(142 mg，0.75 mmol)，1-羥基苯並三唑(126 mg，0.93 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(178 mg，0.93 mmol)和三乙胺(188 mg，1.86 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-環丙基磺醯基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮29(160 mg，白色固體)，產率：52.3%。MS m/z(ESI): 495.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.98(m,3H),7.26(s,1H),7.05(s,1H),4.54(t,2H),4.23(s,2H),3.64-3.66(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.21-3.23(m,2H),3.14(t,2H),3.11-3.13(m,2H),2.58-2.62(m,1H),0.92-1.00(m,4H)實施例304-[[7-[4-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-丙酸將2-胺基-2-甲基丙酸30a(2 g，20 mmol)攪拌下溶解於25 mL 1,4-二噁烷中，加入25 mL 2M氫氧化鈉溶液和二碳酸二第三丁酯(5.20 g，24 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加濃鹽酸至水相pH為2，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-丙酸3Db(3.90 g，白色固體)，產率：99.0%。MS m/z(ESI): 202.1[M-1]
第二步N-[1,1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(190 mg，0.44 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-丙酸30b(108 mg，0.53 mmol)，1-羥基苯並三唑(90 mg，0.67 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(128 mg，0.67 mmol)和三乙胺(135 mg，1.33 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[1,1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯30c(120 mg，黃色油狀物)，產率：46.9%。MS m/z(ESI): 576.2[M+1]
第三步4-[[7-[4-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[1,1-二甲基-2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯30c(100 mg，0.17 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 2M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入10 mL甲醇，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(25 mg，白色固體)，產率：30.1%。MS m/z(ESI): 476.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.59(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.26(s,1H),7.05(s,1H),4.53(t,2H),4.23(s,2H),3.67-3.69(m,2H),3.57-3.59(m,4H),3.15-3.18(m,2H),3.14(t,2H),1.46(s,6H)實施例314-[[7-[4-(1-胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基甲酸將1-胺基環丁基甲酸31a(500 mg，4.34 mmol)攪拌下溶解於10 mL 0.5M氫氧化鈉溶液中，加入10 mL 1,4-二噁烷和二碳酸二第三丁酯(1.42 g，6.51 mmol)，反應15小時。用乙醚萃取(20 mL×2)，滴加1M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基甲酸31b(750 mg，白色固體)，產率：80.6%。
第二步N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(397 mg，0.93 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基甲酸31b(200 mg，0.93 mmol)，1-羥基苯並三唑(189 mg，1.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(268 mg，1.40 mmol)和三乙胺(0.4 mL，2.80 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯31c(430 mg，淺黃色固體)，產率：79.6%。MS m/z(ESI): 488.2[M-100+1]
第三步4-[[7-[4-(1-胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯31c(430 mg，0.73 mmol)攪拌下溶解於10 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加胺水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(310 mg，白色固體)，產率：86.8%。MS m/z(ESI): 488.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.09(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.74-7.78(m,3H),7.14-7.15(m,2H),4.58(t,2H),4.22(s,2H),3.75-3.77(m,2H),3.68-3.70(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.34-3.36(m,2H),3.18(t,2H),2.71-2.75(m,2H),1.95-1.99(m,4H)實施例324-[[7-[4-[(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸將(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸25g(263 mg，1 mmol)攪拌下溶解於10 mL乙醇中，加入氫氧化鈀(20 mg，0.14 mmol)，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸32a(120 mg，無色油狀物)，產率：93.0%。第二步(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-甲酸將(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸32a(120 mg，0.93 mmol)攪拌下溶解於3 mL 37%甲醛溶液中，加入24 mg 10%的鈀/碳，氫氣置換三次，反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-甲酸32b(110 mg，白色固體)，產率：83.0%。MS m/z(ESI): 142.1[M-1]
第三步4-[[7-[4-[(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(214 mg，0.50 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-甲酸32b(86 mg，0.60 mmol)，1-羥基苯並三唑(101 mg，0.75 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(143 mg，0.75 mmol)和三乙胺(151 mg，1.50 mmol)，反應12小時。加入25 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮32(210 mg，淺黃色固體)，產率：81.6%。MS m/z(ESI): 516.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.45(s,1H),8.52(d,1H),7.92(d,1H),7.83-7.81(t,1H),7.80-7.78(t,1H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),4.65-4.63(t,2H),3.78-3.75(m,8H),3.42-3.18(m,4H),2.78-2.60(m,4H),2.26(s,3H),1.64-1.54(m,2H),1.51(s,3H)實施例334-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪將哌嗪(3.50 g，41 mmol)攪拌下溶解於30 mL四氫呋喃中，冰浴下加入2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶33a(2.50 g，13.7 mmol)，反應3小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪33b(3.30 g，白色固體)，產率：97.0%。第二步4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(150 mg，0.47 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪33b(139 mg，0.56 mmol)，1-羥基苯並三唑(95 mg，0.70 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(134 mg，0.70 mmol)和三乙胺(142 mg，1.40 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮33(210 mg，白色固體)，產率：80.8%。MS m/z(ESI): 554.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):δ12.57(s,1H),8.36(s,1H),8.26-8.24(d,1H),7.98-7.95(m,2H),7.88-7.79(m,2H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),4.56-4.52(t,2H),4.23(s,2H),3.70-3.55(m,6H),3.18-3.14(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H)實施例344-[[7-[4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-二甲胺基-2-甲基-丙酸將2-胺基-2-甲基丙酸30a(1 g，9.70 mmol)攪拌下溶解於25 mL 37%甲醛溶液中，加入10 mL甲醇，加入100 mg 10%的鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物用異丙醇再結晶，得到標題產物2-二甲胺基-2-甲基-丙酸34a(480 mg，白色固體)，產率：36.9%。MS m/z(ESI): 130.1[M-1]
第二步4-[[7-[4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(117 mg，0.30 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-二甲胺基-2-甲基-丙酸34a(39 mg，0.30 mmol)，1-羥基苯並三唑(61 mg，0.45 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(86 mg，0.45 mmol)和三乙胺(91 mg，0.90 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(65 mg，白色固體)，產率：43.3%。MS m/z(ESI): 504.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 9.98(s,1H),8.46-8.44(m,1H),7.77-7.75(m,3H),7.16-7.14(m,2H),4.61-4.57(t,2H),4.34(s,1H),4.22(s,3H),3.74(s,2H),3.58(s,1H),3.50(s,1H),3.33(s,2H),3.20-3.16(t,2H),2.22(s,6H),1.26(s,6H)實施例354-[[7-[4-[2-(環丙基甲基胺基)-2-甲基-丙醯基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-[4-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(70 mg，0.15 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入環丙烷甲醛(12 mg，0.18 mmol)，回流反應20分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(64 mg，0.30 mmol)，回流反應4小時。加入15 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[2-(環丙基甲基胺基)-2-甲基-丙醯基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮35(40 mg，白色固體)，產率：51.3%。MS m/z(ESI): 530.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),4.53(t,2H),4.23(s,2H),3.54-3.56(m,2H),3.28-3.30(m,2H),3.15-3.17(m,2H),3.13(t,2H),2.21-2.25(m,2H),1.79-1.83(m,1H),1.22(s,6H),0.79-0.82(m,2H),0.36-0.38(m,2H),0.07-0.08(m,2H)實施例364-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯將吡啶-2-甲醛36a(2.87 g，26.90 mmol)攪拌下溶解於100 mL 1,2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 g，26.90 mmol)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(11.40 g，53.80 mmol)，反應12小時。加入15 mL飽和碳酸鈉溶液，分液，有機相依次用水(20 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯36b(6.80 g，黃色油狀物)，產率：92.0%。MS m/z(ESI): 278.2[M+1]第二步1-(2-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽將4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯36b(2 g，7.20 mmol)攪拌下溶解於15 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物1-(2-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽36c(1.19 g，白色固體)，產率：93.0%。MS m/z(ESI):178.1[M+1]
第三步4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(200 mg，0.62 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(2-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽36c(159 mg，0.74 mmol)，1-羥基苯並三唑(126 mg，0.93 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(178 mg，0.93 mmol)和三乙胺(313 mg，3.10 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮36(120 mg，白色固體)，產率：40.0%。MS m/z(ESI): 482.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.88-7.87(t,1H),7.82-7.79(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.28(s,1H),7.03(s,1H),4.54-4.49(m,2H),4.23(s,2H),3.64-3.60(m,4H),3.21-3.12(m,4H),2.46-2.36(m,4H)實施例374-[[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸甲酯將1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基甲酸31b(500 mg，2.32 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉與礦物油混合物(300 mg，60%，6.97 mmol)，反應30分鐘。加入碘甲烷(990 mg，6.97 mmol)，室溫反應12小時。加入10 mL水，滴加1M鹽酸至水相pH為6，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸甲酯37a(530 mg，淺黃色液體)，產率：92.9%。MS m/z(ESI): 144.1[M-100+1]
第二步1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸將1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸甲酯37a(530 mg，2.18 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇和5 mL水中，加入氫氧化鈉(131 mg，3.27 mmol)，反應10小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(5 mL×2)，滴加1M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸37b(370 mg，白色固體)，產率：74.0%。
第三步N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200 mg，0.47 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸37b(118 mg，0.52 mmol)，1-羥基苯並三唑(96 mg，0.71 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(136 mg，0.71 mmol)和三乙胺(144 mg，1.44 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯37c(256 mg，淺黃色固體)，產率：91.5%。MS m/z(ESI): 502.7[M-100+1]
第四步4-[[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯37c(256 mg，0.43 mmol)攪拌下溶解於5 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(130 mg，白色固體)，產率：61.0%。MS m/z(ESI): 502.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.80-7.98(m,3H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),4.53(t,2H),4.22(s,2H),3.38-3.40(m,4H),3.36-3.38(m,2H),3.12-3.17(m,2H),3.18(t,2H),2.45-2.50(m,2H),2.01-2.08(m,5H),1.87-1.88(m,1H),1.53-1.55(m,1H)實施例384-[[7-[4-(1-二甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(120 mg，0.24 mmol)攪拌下溶解於3 mL二氯甲烷中，加入37%甲醛溶液(11 mg，0.36 mmol)，冰浴下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(76 mg，0.36 mmol)，室溫反應3小時。加入5 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(5 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-二甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮38(79 mg，白色固體)，產率：63.7%。MS m/z(ESI): 516.6[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.79-7.87(m,3H),7.25(s,1H),7.04(s,1H),4.52(t,2H),4.22(s,2H),3.51-3.53(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.28-3.30(m,2H),3.18(t,2H),3.13-3.17(m,2H),2.23-2.25(m,3H),2.11-2.15(m,6H),1.41-1.43(m,3H)實施例394-[[7-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(151 mg，0.47 mmol)攪拌下溶解於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶(60 mg，0.39 mmol)，1-羥基苯並三唑(80 mg，0.59 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(111 mg，0.59 mmol)和三乙胺(118 mg，1.17 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(60 mg，白色固體)，產率：44.0%。
MS m/z(ESI): 425.4[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.58(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.88-7.87(t,1H),7.82-7.79(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.28(s,1H),7.03(s,1H),5.43(s,2H),4.93(s,2H),4.46(s,2H),4.23-4.21(t,2H),3.64-3.60(t,2H)實施例404-[[7-[4-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步01-第三丁基-02-甲基-(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯將(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯40a(0.90 g，5 mmol)攪拌下溶解於30 mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(1.20 g，5.50 mmol)和三乙胺(1.50 g，15 mmol)，反應5小時。減壓濃縮，加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物O1-第三丁基-O2-甲基-(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯40b(1.30 g，白色固體)，產率：96.0%。MS m/z(ESI): 146.1[M-56+1]
第二步O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯將O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯40b(0.20 g，0.82 mmol)攪拌下溶解於20 mL二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶嗡鹽(0.53 g，2.50 mmol)，反應18小時。加入100 mL乙醚，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯40c(0.18 g，白色固體)，產率：90.0%。
第三步O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯將O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯40c(180 mg，0.74 mmol)攪拌下溶解於5 mL二氯甲烷中，-78℃滴加入N-乙基-N-(三氟甲硫基)乙基胺(262 mg，1.60 mmol)，室溫反應12小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯40d(180 mg，無色油狀物)，產率：91.8%。MS m/z(ESI): 166.1[M-100+1]
第四步(2S)-1-第三丁氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸將O1-第三丁基-O2-甲基-(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯40d(180 mg，0.68 mmol)攪拌下溶解於15 mL甲醇和水(V/V=2:1)混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(142 mg，3.40 mmol)，室溫反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，滴加檸檬酸至水相pH為4，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2S)-1-第三丁氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸40e(170 mg，無色油狀物)，產率：100%。MS m/z(ESI): 249.8[M-1]
第五步(2S)-4,4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200 mg，0.51 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入(2S)-1-第三丁氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸40e(128 mg，0.51 mmol)，1-羥基苯並三唑(103 mg，0.76 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(147 mg，0.76 mmol)和三乙胺(154 mg，1.53 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2S)-4,4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯40f(220 mg，白色固體)，產率：68.0%。MS m/z(ESI): 524.2[M-100+1]
第六步4-[[7-[4-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將(2S)-4,4-二氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯40f(200 mg，0.32 mmol)攪拌下溶解於5 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮40(102 mg，白色固體)，產率：61.0%。MS m/z(ESI): 524.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),9.39(br. s,1H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.89-7.80(m,2H),7.27(s,1H),7.06(d,1H),5.00(d,1H),4.56-4.51(t,2H),4.23(s,2H),3.78-3.37(m,8H),3.26(s,2H),3.19-3.14(t,2H),3.18-3.01(m,1H),2.59-2.51(m,1H)實施例414-[[7-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步01-第三丁基-02-甲基-(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯將01-第三丁基-02-甲基-(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯40b(450 mg，1.80 mmol)攪拌下溶解於10 mL二氯甲烷中，-78℃滴加入N-乙基-N-(三氟甲硫基)乙基胺(0.38 mL，2.80 mmol)，室溫反應12小時。加入40 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物01-第三丁基-02-甲基-(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯41a(300 mg，無色油狀物)，產率：67.1%。
第二步(2S,4S)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸將01-第三丁基-02-甲基-(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯41a(300 mg，1.20 mmol)攪拌下溶解於2 mL甲醇和3 mL水中，加入一水合氫氧化鋰(151 mg，3.60 mmol)和氫氧化鉀(201 mg，3.60 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，滴加檸檬酸至水相pH為4，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2S,4S)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸41b(250 mg，無色油狀物)，產率：89.3%。
第三步(2S,4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(200 mg，0.51 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入(2S,4S)-1-第三丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸41b(119 mg，0.51 mmol)，1-羥基苯並三唑(103 mg，0.76 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(147 mg，0.76 mmol)和三乙胺(154 mg，1.53 mmol)，反應12小時。加入25 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯41c(200 mg，白色固體)，產率：64.5%。MS m/z(ESI): 506.2[M-100+1]
第四步4-[[7-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將(2S,4S)-4-氟-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯41c(200 mg，0.33 mmol)攪拌下溶解於5 mL二氯甲烷和10 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，向殘留物中滴加氨水，調節pH為8至9，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併的有機相依次用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，真空乾燥，得到標題產物4-[[7-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮41(158 mg，黃色固體)，產率：95.0%。MS m/z(ESI): 506.2[M+1]1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),10.47(br. s,1H),8.85(s,1H),8.26(d,1H),7.98(d,1H),7.91-7.81(m,2H),7.28(s,1H),7.07(d,1H),5.42(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.57-4.52(t,2H),4.24(s,2H),3.78-3.27(m,10H),3.19-3.15(t,2H),2.82-2.67(m,1H),2.26-2.20(m,1H)實施例424-[[7-[4-(2-胺基-3-甲基-丁醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基-丁酸將2-胺基-3-甲基-丁酸42a(1.02 g，10 mmol)攪拌下溶解於12 mL 1,4-二噁烷和水(V/V=1:1)混合溶劑中，加入氫氧化鈉(1.20 g，30 mmol)和二碳酸二第三丁酯(3.27 g，15 mmol)，反應5小時。減壓濃縮，用乙醚萃取(20 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸42b(230 mg，淺黃色固體)，產率：10.6%。MS m/z(ESI): 215.9[M-1]
第二步N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-3,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(100 mg，0.26 mmol)攪拌下溶解於3 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸42b(60 mg，0.26 mmol)，1-羥基苯並三唑(48.80 mg，0.36 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(68.90 mg，0.36 mmol)和三乙胺(0.1 mL，0.76 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]胺基甲酸第三丁酯42c(30 mg，白色固體)，產率：20.0%。
第三步4-[[7-[4-(2-胺基-3-甲基-丁醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[2-甲基-1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]丙基]胺基甲酸第三丁酯42c(30 mg，0.05 mmol)攪拌下溶解於4 mL飽和氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入5 mL水，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(8 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-胺基-3-甲基-丁醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮42(17.60 mg，白色固體)，產率：72.0%。MS m/z(ESI): 490.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.58(br. s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(m,2H),8.15-8.11(m,2H),7.95(s,1H),4.95(s,2H),3.64(s,4H),3.42-3.38(m,2H),3.18-3.14(m,4H),2.96-2.85(m,1H),2.78(s,4H),2.06(m,1H),0.97-0.95(m,6H)實施例434-[[7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(114 mg，0.35 mmol)攪拌下溶解於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯43a(80 mg，0.35 mmol)，1-羥基苯並三唑(72 mg，0.53 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(102 mg，0.53 mmol)和三乙胺(107 mg，1.06 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯43b(150 mg，淺黃色固體)，產率：79.8%。MS m/z(ESI): 531.4[M+1]
第二步4-[[7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將6-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯43b(150 mg，0.28 mmol)攪拌下溶解於3 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮43(83 mg，白色固體)，產率：67.9%。MS m/z(ESI): 431.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.59(s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.81-7.98(m,3H),7.25(d,1H),7.16(s,0.5H),7.09(s,0.5H),4.51-4.56(m,2H),4.23(s,2H),3.42-3.58(m,3H),3.16-3.24(m,5H),2.95-3.00(m,1H),2.66-2.69(m,1H),2.34(s,1H),1.50-1.68(m,4H)實施例444-[[7-[4-(1-甲基胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸甲酯將1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙基甲酸22b(600 mg，2.98 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉與礦物油混合物(214.70 mg，60%，8.95 mmol)，反應30分鐘。加入碘甲烷(1.27 g，8.95 mmol)，室溫反應12小時。加入10 mL水，滴加1M鹽酸至水相pH為6，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸甲酯44a(270 mg，無色液體)，產率：40.0%。MS m/z(ESI): 130.1[M-100+1]
第二步1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸將1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸甲酯44a(270 mg，1.18 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇和水(V/V=7:3)混合溶劑中，加入氫氧化鈉(70.80 mg，1.77 mmol)，反應10小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(5 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸44b(223 mg，白色固體)，產率：87.9%。MS m/z(ESI): 214.2[M+1]
第三步N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(445 mg，1.14 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙基甲酸44b(223 mg，1.04 mmol)，1-羥基苯並三唑(210 mg，1.56 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(298 mg，1.56 mmol)和三乙胺(315 mg，3.12 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯44c(446 mg，白色固體)，產率：73.0%。MS m/z(ESI): 488.2[M-100+1]
第四步4-[[7-[4-(1-甲基胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-甲基-N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯44c(446 mg，0.75 mmol)攪拌下溶解於5 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液中，反應10小時。減壓濃縮，加入20 mL水，商加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(30 mL×5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-甲基胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮44(240.50 mg，白色固體)，產率：65.0%。MS m/z(ESI): 488.5[M+1]1H NMR(400 MHz,D2O): δ 8.22(s,1H),7.84(m,3H),7.30(s,1H),6.99(s,1H)4.57(m,2H),4.24(s,2H),3.76(m,4H),3.55(m,2H),3.36(m,2H),3.15(m,2H),2.77(s,3H),1.43(m,4H)實施例454-[[7-[4-(1-二甲基胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[7-[4-(1-胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(142 mg，0.30 mmol)攪拌下溶解於3 mL二氯甲烷中，加入37%甲醛溶液(27 mg，0.90 mmol)，冰浴下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(190.70 mg，0.90 mmol)，室溫反應12小時。加入5 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(5 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(1-二甲基胺基環丙基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮45(67 mg，白色固體)，產率：45.0%。MS m/z(ESI): 502.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.18(s,1H),8.45(m,1H),7.77(m,3H),7.15(m,1H),4.59(m,2H),4.23(s,2H),3.77(m,2H),3.65(m,2H),3.35(m,2H),3.34(m,2H),3.19(m,2H),2.27(m,6H),0.88(m,4H)實施例464-[[7-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯46a(9.50 g，56.14 mmol，採用公知的方法“Organic Process Research & Development,2009,13(3),638-640”製備而得)攪拌下溶解於50 mL乙二醇中，分十批加入N-溴代琥珀醯亞胺(10.99 g，61.75 mmol)，反應12小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯46b(12 g，紅棕色油狀物)，產率：72.3%。MS m/z(ESI): 254.2[M-56+1]
第二步3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯46b(12 g，38.69 mmol)攪拌下溶解於100 mL甲苯中，加入三乙胺(8.1 mL，58.03 mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.50 g，4 mmol)，冰浴下，加入對甲苯磺醯氯(10.06 g，58.03 mmol)，反應12小時。加入100 mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯46c(14.30 g，無色油狀物)，產率：79.6%。
第三步4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯將3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯46c(14.30 g，30.78 mmol)攪拌下溶解於80 mL對二甲苯中，加入苄胺(3.30 g，30.78 mmol)，140℃反應5小時。減壓濃縮，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(75 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯46d(7.50 g，淺棕色油狀物)，產率：76.0%。MS m/z(ESI): 319.2[M+1]
第四步4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽將4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯46d(150 mg，0.47 mmol)攪拌下溶解於10 mL氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽46e(180 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 391.2[M+1]
第五步4-[[7-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(127mg，0.39mmol)攪拌下溶解於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入粗品4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽46e(180 mg，0.47 mmol)，1-羥基苯並三唑(79 mg，0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(113mg，0.59mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)，反應12小時。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46f(120mg，白色固體)，產率：59.0%。MS m/z(ESI): 523.2[M+1]
第六步4-[[7-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[[7-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46f(90 mg，0.17 mmol)攪拌下溶解於5 mL乙醇中，加入10 mg氫氧化鈀，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(15 mg，白色固體)，產率：20.0%。MS m/z(ESI): 433.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.55(d,1H),8.54(d,1H),7.79-7.72(m,3H),7.21-7.11(m,2H),4.63-4.55(m,2H),4.22(s,2H),4.20-3.98(m,1H),3.85-3.73(m,3H),3.61-3.59(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.17-3.14(m,3H),2.73-2.71(m,1H)實施例474-[[7-[2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪將吡嗪-2-胺47a(5.25 g，55.20 mmol)攪拌下溶解於12 mL乙醇中，加入3-溴-1,1,1-三氟-丙烷-2-酮47b(5.7 mL，55.20 mmol)，回流反應24小時。減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液。水相用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪47c(2.40 g，黃色固體)，產率：22.8%。
第二步2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪將2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪47c(2.40 g，12.55 mmol)攪拌下溶解於100 mL甲醇中，加入480 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪47d(2.30 g，淺黃色油狀物)，產率：95.8%。
第三步4-[[7-[2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(168 mg，0.52 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪47d(180 mg，0.52 mmol)，1-羥基苯並三唑(108 mg，0.80 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(153 mg，0.80 mmol)和三乙胺(161 mg，1.60 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮47(160 mg，白色固體)，產率：62.0%。MS m/z(ESI): 496.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.38(s,1H),8.45(d,1H),7.78-7.75(m,3H),7.22-7.19(m,3H),4.97(s,1H),4.79(s,1H),4.60-4.56(t,2H),4.22-4.13(m,5H),3.58(m,1H),3.21-3.17(m,2H)實施例485-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-吡啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(160 mg，0.50 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入3-吡啶甲基胺(64 mg，0.50 mmol)，1-羥基苯並三唑(101 mg，0.75 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(143 mg，0.75 mmol)和三乙胺(150 mg，1.50 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體用乙醚洗滌(20 mL)，得到標題產物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-吡啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺48(100 mg，白色固體)，產率：48.8%。MS m/z(ESI): 413.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),8.24-8.53(m,4H),7.68-7.93(m,4H),7.57(s,1H),7.31-7.34(m,2H),4.66(t,2H),4.50(d,2H),4.25(s,2H),3.17(t,2H)實施例49N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(160 mg，0.50 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(1H-咪唑-4-基)乙基胺鹽酸鹽(110 mg，0.60 mmol)，1-羥基苯並三唑(101 mg，0.75 mmo)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(143 mg，0.75 mmol)和三乙胺(150 mg，1.50 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺49(100 mg，白色固體)，產率：48.5%。MS m/z(ESI): 416.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),11.82(br. s,1H),8.23-8.25(m,1H),7.80-7.94(m,4H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.32(s,1H),6.80(br. s,1H),4.61(t,2H),4.24(s,2H),3.46-3.51(m,2H),3.15(t,2H),2.69(t,2H)實施例505-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽
第一步3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(100 mg，0.31 mmol)攪拌下溶解於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入3-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯50a(66 mg，0.31 mmol)，1-羥基苯並三唑(63 mg，0.47 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(89 mg，0.47 mmol)和三乙胺(94 mg，0.93 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯50b(120 mg，白色固體)，產率：75.0%。MS m/z(ESI): 419.2[M-100+1]
第二步5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽將3-[[[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯50b(120 mg，0.23 mmol)攪拌下溶解於5 mL 2M氯化氫的甲醇溶液和10 mL二氯甲烷中，反應5小時。過濾，固體用乙醚洗滌(20 mL)，得到標題產物5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽50(100 mg，白色固體)，產率：95.0%。MS m/z(ESI): 419.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),8.87(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,1H),7.95-7.81(m,3H),7.53(s,1H),7.35(s,1H),4.68-4.64(t,2H),4.41(s,2H),3.23-3.16(m,6H),2.74-2.70(m,2H),2.61-2.52(m,1H),1.96(s,1H),1.78-1.70(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.23-1.17(m,1H)實施例514-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯將吡啶-4-甲醛51a(1.07 g，0.01 mol)攪拌下溶解於10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.86 g，0.01 mmol)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.20 g，0.02 mol)，反應12小時。冰浴下，加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯51b(2.70 g，白色固體)，產率：97.0%。MS m/z(ESI): 278.2[M+1]
第二步1-(4-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽將4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯51b(2 g，7.20 mmol)攪拌下溶解於15 mL二氯甲烷中，冰浴下，加入15 mL 2M氯化氫的甲醇溶液，反應3小時。過濾，收集固體，得到標題產物1-(4-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽51c(1.50 g，白色固體)，產率：97.0%。
第三步4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(100 mg，0.31 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(4-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽51c(66 mg，0.31 mmol)，1-羥基苯並三唑(62 mg，0.46 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(89 mg，0.46 mmol)和三乙胺(93 mg，0.93 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，過濾，濾餅依次用水(10 mL)、飽和氯化銨溶液洗滌(10 mL)，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得濾餅，得到標題產物4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮51(100 mg，白色固體)，產率：67.0%。MS m/z(ESI): 482.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(s,1H),8.51(d,2H),8.25(d,1H),7.96(d,1H),7.89-7.83(m,2H),7.33(d,2H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),4.53-4.49(t,2H),4.22(s,2H),3.58(s,2H),3.52(s,2H),3.19-3.12(m,4H),2.39(s,2H),2.27(s,2H)實施例52N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺
將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-N-(3-哌啶甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽50(60 mg，0.13 mmol)攪拌下溶解於20 mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.2 mL，1 mmol)，37%甲醛溶液(21 mg，0.26 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(54 mg，0.26 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物中加入10 mL水和碳酸鉀(500 mg，3.62 mmol)，攪拌12小時，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺52(30 mg，白色固體)，產率：52.6%。MS m/z(ESI): 433.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.58(s,1H),9.58(br. s,1H),8.25(d,1H),7.95-7.81(m,3H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),4.69-4.64(t,2H),4.25(s,2H),3.21-3.17(m,5H),2.62(s,3H),1.98(s,1H),1.77-1.62(m,3H),1.25-1.23(m,2H),1.20-1.08(m,2H)實施例534-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]哌嗪-7-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇將1-溴-2,4-二氟-苯53a(10 g，51.80 mmol)攪拌下溶解於100 mL乙二醇中，加入10 mL 1-甲基吡咯烷-2-酮，分批加入第三丁醇鉀(20.34 g，181.30 mmol)，100℃反應7小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(120 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇53b(7.91 g，淺黃色油狀物)，產率：64.9%。
第二步1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯冰浴下，將2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇53b(7.91 g，33.65 mmol)攪拌下溶解於80 mL二氯甲烷中，依次加入四溴化碳(13.95 g，42.06 mmol)和三苯基磷(13.24 g，50.48 mmol)，室溫反應2小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯53c(10.09 g，無色油狀物)，產率：100%。
第三步6-氟-2,3-二氫苯並呋喃乾冰丙酮浴中，將1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯53c(10.06 g，33.76 mmol)攪拌下溶解於110 mL四氫呋喃中，逐滴加入14.2 mL 2.5 M正丁基鋰的正己烷溶液，-78℃反應2小時，逐漸升至室溫。冰浴下，滴加50 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-氟-2,3-二氫苯並呋喃53d(3.86 g，無色油狀物)，產率：82.8%。
第四步6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛冰浴下，將6-氟-2,3-二氫苯並呋喃53d(3.86 g，28 mmol)攪拌下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.8mL，61.50 mmol)中，滴加三氯氧磷(5.1mL，56mmol)，85℃反應7小時。加入30 mL冰水中，攪拌10小時。用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛53e(2.38 g，白色固體)，產率：51.2%。
第五步7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛將6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛53e(1.50 g，9 mmol)攪拌下溶解於20 mL乙酸中，加入乙酸鈉(0.88 g，10.80 mmol)和液溴(2.88 g，18 mmol)，反應15小時。依次加入20 mL飽和亞硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛53f(1.61 g，淺黃色固體)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 256.9[M+1]
第六步(3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞甲基]異苯並呋喃-1-酮將粗品7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛53f(1.35 g，5.51 mmol)攪拌下溶解於30 mL四氫呋喃中，加入3-二甲氧基磷基-3H-異苯並呋喃-1-酮53g(1.34 g，5.51 mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(20),6581-6591”製備而得)，控制反應溫度在15℃滴加三乙胺(0.8 mL，5.51 mmol)，室溫反應5小時，50℃反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，攪拌30分鐘後，過濾，濾餅依次用水(10 mL)、乙醚(10 mL)、石油醚洗滌(20 mL)，真空乾燥，得到粗品標題產物(3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞甲基]異苯並呋喃-1-酮53h(1.28 g，灰色固體)，產物未經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI): 361.9[M+1]
第七步4-[(7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮將粗品(3Z)-3-[(7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞甲基]異苯並呋喃-1-酮53h(100 mg，0.28 mmol)攪拌下溶解於15 mL水合肼中，100℃反應7小時。冰浴冷卻，過濾，濾餅依次用水(10 mL)、乙醚洗滌(10 mL)，真空乾燥，得到標題產物4-[(7-溴-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮53i(60 mg，白色固體)，產率：57.1%。MS m/z(ESI): 376.0[M+1]
第八步6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸-78℃，將4-[(7-溴-6-氟-2，3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮53i(100 g，0.27 mmol)攪拌下溶解於5 mL四氫呋喃中，逐滴加入0.3 mL 2.5 M正丁基鋰的正己烷溶液，反應40分鐘，二氧化碳置換三次，在二氧化碳氛圍下室溫反應1小時。加入5 mL水，減壓濃縮，加入10 mL乙酸乙酯和10 mL水，分液，收集水相，滴加1 M鹽酸至水相pH為2，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸53j(40 mg，白色固體)，產率：44.0%。MS m/z(ESI):295.1[M-46+1]
第九步4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]哌嗪-7-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸53j(30 mg，0.09 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(17 mg，0.10 mmol，採用公知的方法“專利WO2004080958”製備而得)，1-羥基苯並三唑(18 mg，0.13 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(26 mg，0.13 mmol)和三乙胺(36 mg，0.35 mmol)，反應15小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，依次用1 M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[6-氟-7-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]哌嗪-7-羰基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮53(28 mg，白色固體)，產率：62.2%。MS m/z(ESI): 515.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),8.50-8.52(m,1H),7.81-7.93(m,3H),7.12-7.14(m,1H),4.94-4.96(m,2H),4.62-4.71(m,2H),4.32(s,2H),4.25-4.29(m,3H),3.91-3.93(m,1H),3.17-3.21(m,2H)實施例544-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯將吡啶-3-甲醛54a(1.07 g，10 mmol)攪拌下溶解於50 mL 1,2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.95 g，10.50 mmol)，反應30分鐘，冰浴下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.23 g，20 mmol)，室溫反應12小時。加入15 mL水，分液，收集有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(5 mL×3)、水(5 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯54b(2.30 g，棕色油狀物)，產率：83.0%。MS m/z(ESI): 278.2[M+1]
第二步1-(3-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽將4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯54b(2.10 g，7.58 mmol)攪拌下溶解於10 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到棕色固體，用甲醇和石油醚(V/V=1:5)的混合溶劑洗滌，得到標題產物1-(3-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽54c(1.30 g，白色固體)，產率：81.0%。
第三步4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(200 mg，0.62 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(3-吡啶基甲基)哌嗪鹽酸鹽54c(159 mg，0.74 mmol)，1-羥基苯並三唑(126 mg，0.93 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(178 mg，0.93 mmol)和三乙胺(313 mg，3.10 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(5 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(120 mg，白色固體)，產率：40.2%。MS m/z(ESI): 482.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.58(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.88-7.87(t,1H),7.82(s,1H),7.47-7.30(m,3H),7.28(s,1H),7.03(s,1H),4.57-4.52(m,2H),4.37(s,2H),3.82-3.75(m,4H),3.21-3.12(m,4H),2.32-2.25(m,4H)實施例554-[[7-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸將2-胺基乙酸55a(1 g，13.30 mmol)攪拌下溶解於32 mL 1,4-二噁烷溶液中，依次加入二碳酸二第三丁酯(4.36 g，19.98 mmol)和氫氧化鈉(0.60 g，15.99 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯洗滌(40 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(40 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸55b(2.20 g，白色固體)，產率：98.0%。MS m/z(ESI): 351.0[2M+1]
第二步N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(223 mg，0.57 mmol)攪拌下溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸55b(100 mg，0.57 mmol)，1-羥基苯並三唑(115 mg，0.86 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(163 mg，0.86 mmol)和三乙胺(173 mg，1.71 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯55c(221 mg，淺黃色固體)，產率：70.6%。MS m/z(ESI)：448.2[M-100+1]
第三步4-[[7-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯55c(221 mg，0.40 mmol)攪拌下溶解於10 mL 1 M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，滴加氨水至反應液pH為8，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮55(100 mg，無色油狀物)，產率：55.0%。MS m/z(ESI): 448.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.35(m,1H),7.96(m,1H),7.87(m,2H),7.32(s,1H),7.11(s,1H),4.59(m,2H)4.30(s,2H),3.79(m,4H),3.55(m,2H),3.42(m,4H),3.21(m,2H)實施例564-[[7-[4-(2-甲基胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽
第一步2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸甲酯將2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸55b(0.80 g，4.57 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉與礦物油混合物(548 mg，60%，22.80 mmol)，冰浴下，反應1小時，加入碘甲烷(1.94 g，13.70 mmol)，室溫反應12小時。加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸甲酯56a(780 mg，無色油狀物)，產率：84.0%。MS m/z(ESI): 104.1[M-100+1]
第二步2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸將2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸甲酯56a(780 mg，3.80 mmol)攪拌下溶解於3.8 mL甲醇中，加入3.8 mL 1 M氫氧化鈉溶液，反應12小時。減壓濃縮，滴加1M鹽酸至水相pH為4，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸56b(670 mg，無色油狀物)，產率：92.0%。MS m/z(ESI): 188.1[M-1]
第三步N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯將4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(412 mg，1.06 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸56b(200 mg，1.06 mmol)，1-羥基苯並三唑(215 mg，1.59 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(304 mg，1.59 mmol)和三乙胺(321 mg，3.18 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯56c(540 mg，白色固體)，產率：90.0%。MS m/z(ESI): 462.2[M-100+1]
第四步4-[[7-[4-(2-甲基胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽將N-甲基-N-[2-氧代-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯56c(540 mg，0.96 mmol)攪拌下溶解於10 mL 1 M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-[4-(2-甲基胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽56(370 mg，淺黃色固體)，產率：83.5%。MS m/z(ESI): 462.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.57(s,1H),8.25(m,1H),7.88(m,3H),7.26(s,1H),7.06(s,1H),4.53(m,2H),4.23(s,2H),3.14-3.52(m,12H),2.33(s,3H)實施例574-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯將6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛57a(350 mg，2mmol)攪拌下溶解於5 mL 1,2-二氯乙烷中，加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(409 mg，2.20 mmol)，反應30分鐘，冰浴下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(848 mg，4 mmol)，室溫反應12小時。加入15 mL水，分液，收集有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(5 mL×3)、水(5 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯57b(650 mg，黃色固體)，產率：94.0%。
第二步1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪鹽酸鹽將4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯57b(0.60 g，1.74 mmol)攪拌下溶解於3 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪鹽酸鹽57c(0.40 g，白色固體)，產率：81.6%。
第三步4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮將5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸3b(200 mg，0.62 mmol)攪拌下溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪鹽酸鹽57c(174 mg，0.62 mmol)，1-羥基苯並三唑(126 mg，0.93 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(177 mg，0.93 mmol)和三乙胺(188 mg，1.86 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，依次用水(10 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[7-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮57(130 mg，白色固體)，產率：38.0%。MS m/z(ESI): 550.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.58(br. s,1H),8.71(s,1H),8.28(d,1H),7.96-7.89(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.76-7.73(t,1H),7.24(s,1H),7.02(s,IH),5.76(s,1H),4.53-4.49(t,2H),4.23(s,2H),3.64(s,4H),3.18-3.14(m,4H),2.78(s,4H)實施例584-[6-氟-[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽
第一步4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯將6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲酸53j(135 mg，0.40 mmol)攪拌下溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(89 mg，0.48 mmol)，1-羥基苯並三唑(80 mg，0.60 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(114 mg，0.60 mmol)和三乙胺(120 mg，1.20 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯58a(160 mg，黃色油狀物)，產率：79.2%。MS m/z(ESI): 509.2[M+1]
第二步4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]-2H-酞嗪-1-酮將4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯58a(160 mg，0.31 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 2M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入10 mL二氯甲烷，滴加10%氫氧化鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100 mg，白色固體)，產率：78.1%。MS m/z(ESI): 409.1[M+1]
第三步N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯將4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丁基甲酸37b(68 mg，0.29 mmol)，1-羥基苯並三唑(50 mg，0.37 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(70 mg，0.37 mmol)和三乙胺(74 mg，0.74 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯58c(130 mg，黃色油狀物)，產率：83.3%。MS m/z(ESI): 520.2[M-100+1]
第四步4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽將N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]環丁基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯58c(130 mg，0.21 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入10 mL二氯甲烷，滴加10%氫氧化鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物。將所得產品溶解於10 mL甲醇中，加入0.5 mL濃鹽酸，反應12小時，減壓濃縮，得到標題產物4-[6-氟-[7-[4-(1-甲基胺基環丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽58(75 mg，白色固體)，產率：66.4%。MS m/z(ESI): 520.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.53(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.84-7.98(m,3H),7.14-7.16(m,1H),4.59(t,2H),4.23(s,2H),3.47-3.59(m,6H),3.27-3.29(m,2H),3.12(t,2H),2.33(s,1H),2.05(s,3H),1.88-1.92(m,2H),1.75-1.79(m,1H),1.22-1.24(m,2H),0.83-0.87(m,1H)實施例594-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽
第一步01-第三丁基-02-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯將(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽25e(1.38 g，7.70 mmol)攪拌下溶解於30 mL 1,4-二噁烷中，加入15 mL 1M氫氧化鈉溶液和二碳酸二第三丁酯(2 g，9.20 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物01-第三丁基-02-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯59a(1.50 g，白色固體)，產率：83.3%。MS m/z(ESI): 144.1[M-100+1]
第二步(2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸將01-第三丁基-02-甲基-(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯59a(1.50 g，6.20 mmol)攪拌下溶解於20 mL甲醇中，加入30 mL 1M氫氧化鈉溶液，反應12小時。加入15 mL水，用二氯甲烷洗滌(20 mL×2)。收集水相，滴加濃鹽酸至水相pH為3，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸59b(0.85 g，淺黃色固體)，產率：60.7%。MS m/z(ESI): 228.1[M+1]
第三步(2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯將4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(100 mg，0.25 mmol)攪拌下溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入(2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸59b(67 mg，0.29 mmol)，1-羥基苯並三唑(50 mg，0.37 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(70 mg，0.37 mmol)和三乙胺(74 mg，0.74 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯59c(140 mg，黃色油狀物)，產率：92.1%。MS m/z(ESI): 520.2[M-100+1]
第四步 4-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽
將(2R)-2-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯59c(100 mg，0.16 mmol)攪拌下溶解於10 mL甲醇中，加入3 mL 2M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時。滴加1M氫氧化鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物。將所得產品溶解於3 mL 2 M氯化氫的甲醇溶液，反應12小時，減壓濃縮，得到標題產物4-[[6-氟-7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽59(25 mg，白色固體)，產率：21.4%。
MS m/z(ESI): 520.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.55(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.84-8.00(m,3H),7.17-7.19(m,1H),4.59(t,2H),4.24(s,2H),3.53-3.68(m,6H),3.13(t,2H),1.86-2.32(m,5H),1.58-1.60(m,2H),1.45-1.47(m,1H),1.23(s,3H)
實施例60 4-[[7-[4-(1-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-羰基]環丁烷]胺基甲酸第三丁酯
將4-[6-氟-[7-(哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58b(25 mg,0.61 mmol)，1-(第三丁氧羰基胺基)環丁烷甲酸60a(16 mg,0.73 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(21 mg,0.11 mmol)，1-羥基苯並三唑(15 mg,0.11 mmol)和三乙胺(19 mg,0.18 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應15小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，依次用1M鹽酸(30 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-羰基]環丁烷]胺基甲酸第三丁酯60b(29 mg,白色固體)，產率：78.4%。
MS m/z(ESI): 506.2[M-100+1]
第二步 4-[[7-[4-(1-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將5 mL鹽酸甲醇溶液加入到N-[1-[4-[6-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-羰基]環丁烷]胺基甲酸第三丁酯60b(29 mg,0.48 mmol)中，反應12小時。減壓濃縮，向殘留物中滴加氨水，調節pH為8至9，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併的有機相依次用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，真空乾燥，得到標題產物4-[[7-[4-(1-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮60(20.6 mg,白色固體)，產率：84.6%。
MS m/z(ESI): 543.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,D2O): δ 8.16-8.14(m,2H),7.82-7.80(m,3H),7.13-7.11(m,2H),4.63-4.58(m,2H),4.17-4.14(m,2H),3.83-3.82(m,2H),3.68(s,2H),3.57-3.55(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.07-3.05(m,2H),2.81-2.79(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.19-2.16(m,1H),2.00-1.98(m,1H)
實施例61 4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 (3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮
將(3S,7aR)-3-(三氯甲基)-5,6,7,7a-四氫-3H-吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮61a(24.40 g,100 mmol)溶解於500 mL四氫呋喃中，-78℃滴加80 mL 2M的二異丙胺基鋰的四氫呋喃溶液，-78℃反應1小時，滴加30 mL碘甲烷，反應1小時。加入150 mL水，用三氯甲烷萃取(300 mL×2)，合併有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮61b(21.50 g,淡黃色液體)，產率：82.6%。
MS m/z(ESI): 260.0[M+1]
第二步 (2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯
將(3S,7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)-3,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-c]噁唑-1-酮61b(18 g,70 mmol)溶解於360 mL甲醇中，攪拌30分鐘，滴加17 mL二氯亞碸，回流反應3小時。減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，攪拌，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯61c(10 g,白色固體)，產率：80.2%。
MS m/z(ESI): 144.2[M+1]
第三步 (2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸-O1-第三丁基酯-O2-甲酯
將(2R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯61c(9 g,50 mmol)溶解於180 mL1,4-二氧雜環乙烷中，加入75 mL1M的氫氧化鈉溶液和二碳酸二第三丁酯(13 g,60 mmol)，反應17小時。減壓濃縮，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸-O1-第三丁基酯-O2-甲酯61d(9.50 g,黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 144.1[M-100+1]
第四步 (2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷基-2-甲酸
將粗品(2R)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸-O1-第三丁基酯-O2-甲酯61d(7.30 g,30 mmol)溶解於70 mL甲醇中，加入140 mL 1M氫氧化鈉溶液，反應16小時。加入70 mL水，用二氯甲烷洗滌(100 mL×2)，合併水相，滴加濃鹽酸至水相pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷基-2-甲酸61e(5.70 g,類白色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 228.1[M-1]
第五步 (2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯4(1.28g,3mmol)溶解於50 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入粗品(2R)-1-第三丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷基-2-甲酸61e(824 mg,3.60 mmol)，1-羥基苯並三唑(608 mg,4.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(860 mg,4.50 mmol)和三乙胺(879 mg,8.70 mmol)，反應48小時。減壓濃縮，加入10 mL二氯甲烷，用水洗滌(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯61f(1.70 g,黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 502.2[M+1]
第六步 4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將粗品(2R)-2-甲基-2-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯61f(1.50 g,2.50 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.5 mL,20 mmol)，反應16小時。加入1M氫氧化鈉溶液(800 mg,20 mmol)，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[[7-[4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮61(1.10 g,黃色固體)，產率88.0%。
MS m/z(ESI): 502.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89-7.87(t,1H),7.85-7.83(t,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),4.55-4.53(t,2H),4.22(s,2H),3.63-3.32(m,8H),3.17-3.12(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.24-2.18(m,1H),1.69-1.64(m,3H),1.32(s,3H)
測試例： 生物學評價 例1 PARP-1酶活性測定實驗
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對於PARP-酶活性的抑制作用。
以下所述的實驗藉由使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit，貨號. No4690-096-K)來測定發明化合物對PARP酶活性的抑制作用。實驗基於PARP參與的DNA修復過程需要消耗NAD+，NAD+同時在另一反應中被用於將無螢光活性的基質催化成高螢光活性的分子，因此藉由測定螢光信號的增強程度，可得知反應體系中NAD+的水準，從而計算測試化合物對PARP酶活性的抑制程度。
實驗的詳細操作以及所用的試劑的配製，如反應混合液(reaction mix)，迴圈反應混合液(cycling mix)及緩衝液(buffer)等，可參照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒說明書。
實驗步驟簡述如下：測試化合物溶解於二甲基亞碸，隨後用1x緩衝液稀釋到實驗所需濃度。首先向圓底96孔板中加入25μL，200 nM，NAD+溶液，隨後加入1μL測試化合物溶液並設置複孔對照。之後向各孔中加入25μL含有DNA，PARP酶和反應緩衝液的反應混合液。在室溫溫育30分鐘後，向各孔中加入50μL迴圈反應混合液，避光、室溫溫育15至40分鐘。隨後加入50μL終止液，在酶標儀上讀取各孔的螢光值(Ex544 nm，Em590 nm)。藉由NAD+標準曲線方程可計算出化合物對PARP酶活性的抑制率。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
結論：本發明較佳化合物對PARP-1激酶的抑制增殖具有明顯的抑制活性。
例2細胞增殖抑制實驗
下面的實驗用於在體外條件下測定本發明所述化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞株MDA-MB-436細胞的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值來表示。
實驗方案簡述如下：首先以DMEM F12附加10%FBS(均購於Gibco)作為完全培養基，將MDA-MB-436細胞以適宜的細胞密度(e.g. 3000個/mL medium)接種於96孔培養板上，在37℃，5%二氧化碳條件下，在恒溫培養箱內培養過夜。測試化合物首先用二甲基亞碸溶解，隨後用不含FBS的培養基稀釋到實驗所需的濃度。待細胞貼壁後，將原有培養基更換為加入了一系列梯度濃度受試化合物(一般為7或9個濃度點)溶液的新鮮培養基。此後，將細胞培養板在37℃，5%CO2條件下繼續培養72個小時。72小時後，採用CCK8(Cell Counting Kit-8,貨號：CK04，購於Dojindo)方法測定化合物對於細胞增殖的抑制活性。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於細胞增殖的抑制數值計算得出。
結論：本發明較佳化合物對MDA-MB-436細胞抑制增殖具有明顯的抑制活性。
藥物代謝動力學評價 測試例1　本發明實施例22、25和33化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠靜脈注射給予實施例22、25和33化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1　試驗藥品
實施例22、25和33化合物
2.2　試驗動物
健康成年SD大鼠12隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2003-0002。
2.3　藥物配製
稱取適量藥物，後加入0.5%羧甲基纖維素鈉配製成1.5 mg/mL混懸液。
2.4　給藥
健康成年SD大鼠12隻，雌雄各半，禁食過夜後分別靜脈注射，給藥劑量均為15.0 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。
2.5　樣品採集
於給藥前及給藥後2分鐘，15分鐘，0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘，離心20分鐘分離血漿，於-20℃保存。
3、操作
取給藥後各時刻的大鼠空白血漿各20μL，加入內標溶液50μL，甲醇140μL，混勻後渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉/分鐘)，取上清液20μL進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數採用DAS 2.0軟體計算。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥代動力學參數如下：
結論：本發明實施例化合物藥物代謝數據較好，藥物代謝動力學性質明顯改善。
抑瘤作用評價 測試例2　測試本發明化合物對小鼠的抑瘤作用 1.實驗目的
以BALB/cA-nude裸鼠為受試動物，評價本發明化合物與替莫唑胺(TMZ)聯合給藥後對人結腸癌SW620或人三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-436移植瘤移植瘤裸小鼠的療效。
2.　受試藥物
實施例25化合物
3.　實驗動物
BALB/cA-nude裸小鼠，SPF，16-20g，♀，購自上海西普爾‧必凱實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2008-0016。
4.　實驗步驟
4.1　裸小鼠實驗室環境適應三天。
4.2　裸小鼠右肋部皮下接種結腸癌SW620細胞，待腫瘤長至339±132 mm3後將動物隨機分組(d0)。
裸小鼠右肋部皮下接種MDA-MB-436細胞，腫瘤生長53天，長至360±49 mm3後將動物隨機分組(D0)。
4.3　給藥劑量和給藥方案見下表。每週測2至3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。
腫瘤體積(V)計算公式為：
V=1/2×a×b2
其中：a、b分別表示長、寬。
抑瘤率(%)=(C-T)/C(%)
其中：T、C分別為實驗結束時的實驗組(待測化合物)及空白對照組的腫瘤體積。
5.　給藥劑量、給藥方案和實驗結果
結論：抑瘤率%資料範圍表示：“+”：40%至60%；“++”：60%至80%；“+++”：80%至100%。本發明待測的化合物與TMZ聯用對結腸癌SW620細胞和或人三陰性乳腺癌MDA-MB-436細胞具有很好的抑瘤率，大部分高於60%。

Claims (26)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；E是式-(CH2)n1-Qn2-(CH2)n3-；其中n1、n2和n3分別選自0、1、2和3，n1、n2和n3的總和是1、2或3，Q選自O、S、NH或C(O)；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且胲雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且胲雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R2為鹵素。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基或烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3和R4各自獨立地選自氫原子或鹵素，R5、R6、R7和R8為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫原子；R3和R4各自獨立地選自氫原子或鹵素；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且m為0，1或2。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成苯基。
  9. 如申請專利範圍第I至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第4或6項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基任選進一步被一個或多個-C(O)R12的取代基所取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R12選自烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基或-NR16R17的取代基所取代。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物為：
  13. 一種製備如申請專利範圍第4項所述的通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括： 通式(IIIA)化合物任選進一步水解與式NHR10R11反應，得到通式(III)化合物；其中：A，B，R1、R3至R8、R10、R11的定義如申請專利範圍第4項中所述；R18選自氫原子或烷基。
  14. 一種通式(IIIA)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R1選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-C(O)R9或-C(O)(CH2)mNR10R11，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R5和R6一起形成氧代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-C(O)(CH2)mNR10R11或-S(O)mR9，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代，或R7和R8一起形成氧代；R9選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR10R11、-OC(O)NR10R11或-C(O)NR10R11的取代基所取代；R10或R11各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代；或者，R10和R11與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且荄雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、苄基、雜芳基、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NHC(O)R12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-C(O)(CH2)mNR13R14或-S(O)mR12的取代基所取代，其中烷基、環烷基、苄基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、雜芳基或環烷基的取代基所取代；R12、R13或R14各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、苄基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-C(O)(CH2)mNR16R17或-S(O)mR15的取代基所取代；R15、R16或R17各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R18選自氫原子或烷基；且m為0，1或2。
  15. 一種製備如申請專利範圍第14項所述的通式(IIIA)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括： 將通式化合物a經氧化轉化成通式化合物b； 將通式化合物b轉化成通式化合物c； 將通式化合物c轉化成通式化合物d； 將通式化合物d轉化成通式化合物(IIIA)；其中A，B，R1、R3至R8，R18的定義如申請專利範圍第14項中所述，X為鹵素。
  16. 一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑。
  17. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制PARP的藥物。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其作為抑制PARP的藥物。
  19. 一種抑制PARP的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物。
  20. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
  21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
  22. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療癌症的藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
  24. 如申請專利範圍第1至項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其作為治療癌症的藥物，其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
  25. 一種治療癌症的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物。
  26. 一種申請專利範圍第17、20或22項中任一項所述的用途，其中該藥物進一步與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱和貝伐單抗。
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