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TW201307315A - 作為絲胺酸／蘇胺酸激酶抑制劑之新穎三唑基苯基磺醯胺 - Google Patents

作為絲胺酸／蘇胺酸激酶抑制劑之新穎三唑基苯基磺醯胺 Download PDF

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TW201307315A
TW201307315A TW100147547A TW100147547A TW201307315A TW 201307315 A TW201307315 A TW 201307315A TW 100147547 A TW100147547 A TW 100147547A TW 100147547 A TW100147547 A TW 100147547A TW 201307315 A TW201307315 A TW 201307315A
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alkyl
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cycloalkyl
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Application number
TW100147547A
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English (en)
Inventor
Steffen Steurer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201307315A publication Critical patent/TW201307315A/zh

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Abstract

本發明係關於一種通式(I)化合物□其中基團R2至R4、A、X及m係如申請專利範圍第1項中所定義，其適用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病；含有此類化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。

Description

作為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之新穎三唑基苯基磺醯胺
本發明係關於通式(I)之新穎三唑基苯基磺醯胺 其中基團R 2 至R 4 、A、X及m具有於申請專利範圍及說明書中所給出之含義；含有此類化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。
WO 2009/012283中描述作為各種激酶之調節劑的各種經氟取代之苯基磺醯胺。
本發明之目的為指示可用於預防及/或治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病的新穎三唑基苯基磺醯胺。本發明之三唑基苯基磺醯胺之特徵在於其對B-Raf V600E之極大抑制作用及其改良之高抗腫瘤細胞(例如黑素瘤細胞)效能，其藉由B-Raf V600E之選擇性抑制作用達成且亦可在活體內顯示。除抑制作用及細胞效能之外，該等化合物另外具有良好藥物動力學特性。由於此整體概況，故本發明化合物適用於藥物開發。
RAS-RAF-MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)信號傳導路 徑在將由細胞表面受體及細胞質信號傳導元件產生之增殖信號傳輸至細胞核中起關鍵作用。此路徑之組成性活化與藉由若干致癌基因惡性轉型有關。RAS中之活化突變出現於約15%癌症中，且新近資料展示約7%癌症中出現B-RAF突變(Wellbrock等人，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2004,5：875-885)，從而將其鑑別為此路徑中之另一重要致癌基因。在哺乳動物中，絲胺酸/蘇胺酸激酶之RAF家族包含三個成員：A-RAF、B-RAF及C-RAF。然而，迄今為止僅在B-RAF中鑑別到活化突變，突出此同功異型物之重要性。咸信B-RAF為使RAS與MEK偶合之主要同功異型物，且C-RAF及A-RAF信號傳導至ERK僅微調細胞反應(Wellbrock等人，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2004,5：875-885)。B-RAF中最常見之癌症突變使得在蛋白質之位置600處發生纈胺酸與麩胺酸之交換(V600E)，此舉可能因其負電荷模擬活化環磷酸化而使B-RAF活性顯著增強(Wan等人，Cell 2004,116：855-867)。B-RAF V600突變之最高發生率出現於惡性黑素瘤(38%)、甲狀腺癌(38%)、結腸直腸癌(10%)、膽道癌(12%)及卵巢癌(12%)中，但其亦以低頻率出現在多種其他癌症中(突變頻率係根據COSMIC(Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer；Wellcome Trust Sanger Institute)第49版，2010年9月29日)。文獻支持以下假說：B-RAFV600E突變型腫瘤細胞似乎主要依賴於此路徑之持續活化(稱為「致癌基因成癮」之現象)，而正常B-RAFwt細胞則使用較寬範圍之信號。此情況提供可使用經口利用之 B-RAF抑制劑藉由用體細胞突變之B-RAFV600E治療患者而在治療上出現之致命弱點(Achilles' heel)。
B-RAFV600E在異常ERK信號傳導及由此產生之腫瘤形成中之關鍵作用已在諸如以下之若干獨立實驗方法中表明：致癌/突變B-RAF之活體外及活體內過度表現(Wan等人，Cell 2004,116：855-867；Wellbrock等人，Cancer Res.2004,64：2338-2342)、活體外siRNA阻斷基因表現(Karasarides等人，Oncogene 2004,23：6292-6298)或誘導性短髮夾RNA異種移植模型，其中發現功能獲得型B-RAF信號傳導與活體內致腫瘤性強烈相關(Hoeflich等人，Cancer Res.2006,66：999-1006)。
B-RAFV600E突變型黑素瘤或結腸癌細胞之治療誘導B-RAF抑制表型(例如降低磷酸MEK及磷酸-ERK含量、降低細胞週期素D表現及誘導p27表現)。因此，此等細胞鎖定於細胞週期之G1階段且不會增殖。
目前已令人驚奇地發現通式(I)化合物，其中基團R 2 至R 4 、A、X及m具有下文中所給出之含義，該等化合物充當與控制細胞增殖有關之特異性信號酶之抑制劑。因此，本發明化合物可例如用於治療與此等信號酶之活性相關且特徵為過量或異常細胞增殖之疾病。
本發明因此係關於通式(I)化合物 ，其中 --(A0)R 2 為視情況經一或多個相同或不同之R b1 及/或R c1 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，或R 2 為-NRc1Rc1；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1，以及二價取代基=O，其中該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R c1 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基；--(B0) R 3 係選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-CN、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；--(C0)環A為5至10員雜芳基；--(D0)m 表示數字0、1或2；各R 4 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至11員雜環基，或獨立地選自-ORa3、-NRa3Ra3、-N(ORa3)Ra3、鹵素、-CN、-C(O)Ra3、-C(O)ORa3、-C(O)NRa3Ra3、-C(NH)NRa3Ra3、-S(O)2Ra3、-S(O)2NRa3Ra3、-NHC(O)Ra3及-N(C1-4烷基)C(O)Ra3；各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2； 各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基；各R a3 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R b3 及/或R c3 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b3 獨立地選自-ORc3、-NRc3Rc3、鹵素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-CN、-NHC(O)Rc3及-NHC(O)ORc3；各R c3 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至16員雜環烷基及3至10員雜環基，其中上述基團中之該雜環基環視情況經一或多個相同或不同之C1-6烷基取代；--(E0)X 表示氯或氟；--其中化合物(I)亦可視情況以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物之形式或以所有上述 形式之各別鹽形式存在。
在一個態樣(A1)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 係選自C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基、C4-7環烷基烷基及苯基，經一或多個相同或不同之鹵素取代。
在另一態樣(A2)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 表示C1-6烷基或苯基，經一或多個相同或不同之鹵素取代。
在另一態樣(A3)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 表示C1-6烷基。
在另一態樣(A4)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 係選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。
在另一態樣(A5)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 係選自乙基、正丙基、異丙基及異丁基。
在另一態樣(A6)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 為正丙基。
在另一態樣(A7)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 為5至6員雜芳基。
在另一態樣(A8)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 為呋喃基或吡啶基。
在另一態樣(A9)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 為呋喃基。
在另一態樣(A10)中，本發明係關於化合物(I)，其中 R 2 為。
在另一態樣(A11)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 2 為二氟苯基。
在另一態樣(B1)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 3 為鹵素。
在另一態樣(B2)中，本發明係關於化合物(I)，其中R 3 為氟。
在另一態樣(C1)中，本發明係關於化合物(I)，其中環A為含氮5至10員雜芳基。
在另一態樣(C2)中，本發明係關於化合物(I)，其中環A為含氮5至6員雜芳基。
在另一態樣(C3)中，本發明係關於化合物(I)，其中環A係選自吡啶基、嘧啶基及吡唑基。
在另一態樣(C4)中，本發明係關於化合物(I)，其中環A為吡啶基。
在另一態樣(D1)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1；R 4 為3至11員雜環基，視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基； 各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
在另一態樣(D2)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1；R 4 為4至7員含氮雜環基，視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
在另一態樣(D3)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1；R 4 係選自哌嗪基、哌啶基及嗎啉基，所有均視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
在其他態樣(D4)(D5)(D6)中，本發明係關於具有結構態樣(D1)(D2)(D3)之化合物(I)，其中各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)NRc2Rc2及-CN，及 各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C3-6環烷基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
在另一態樣(D7)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1；R 4 係選自-ORa3及-NRa3Ra3；各R a3 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R b3 及/或R c3 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b3 獨立地選自-ORc3、-NRc3Rc3、鹵素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-CN、-NHC(O)Rc3及-NHC(O)ORc3；各R c3 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至16員雜環烷基及3至10員雜環基，其中上述基團中之該雜環基環視情況經一或多個相同或不同之C1-6烷基取代。
在另一態樣(D8)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1，及R 4 為咪唑基，視情況經一、二或三個相同或不同之C1-4烷基取代。
在另一態樣(D9)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示0。
在另一態樣(CD1)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1；R 4 及環A一起為 ，其中R 5 為C1-6烷基。
在另一態樣(CD2)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1，及R 4 及環A一起為 。
在另一態樣(CD3)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1，及R 4 及環A一起為 ，其中 R 6 係選自氟、氯及溴。
在另一態樣(CD4)中，本發明係關於化合物(I)，其中m 表示1，及R 4 及環A一起為 ，其中R 7 係選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-12環烷基烷基、3至6員雜環基、-C(O)C1-6烷基及C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在另一態樣(CD5)中，本發明係關於化合物(I)，其中m表示1，及R 4 及環A一起為 ，其中R 7 係選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-12環烷基烷基、-C(O)C1-6烷基及C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在另一態樣(E1)中，本發明係關於化合物(I)，其中 X表示氯。
在另一態樣(E2)中，本發明係關於化合物(I)，其中X表示氟。
所有上述結構態樣A1至A11、B1及B2、C1至C4、D1至D9、CD1至CD5、E1及E2均分別為各種態樣A0、B0、C0、D0、CD0及E0之較佳實施例，其中CD0表示C0及D0之組合。關於本發明化合物(I)之不同分子部分之結構態樣A0至A11、B0至B2、C0至C4、D0至D9、CD0至CD5及E0至E2彼此可視需要排列形成組合ABCDE，以獲得較佳化合物(I)。各組合ABCDE表示且定義本發明化合物之個別實施例或通用量。此組合所定義之每一個別實施例或部分量亦明確包括在本發明內且為本發明之標的。
本發明進一步關於通式(I)化合物之水合物、溶劑合物、多晶型物、代謝物、衍生物及前藥。
本發明進一步關於通式(I)化合物與無機酸或鹼或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係作為藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療人類或動物體之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防人類及動物體之癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防癌症。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防癌症之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於用以治療及/或預防人類或動物體癌症之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防結腸癌、黑素瘤、膽囊癌及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防結腸癌、黑素瘤、膽囊癌及甲狀腺癌之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，該方法包含向人類投與治療有效量之通式(I)化合物(或一種其醫藥學上可接受之鹽)。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其含有一 或多種通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性物質，視情況組合習知賦形劑及/或載劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通式(I)化合物(或一種其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。
定義
本文並未特定定義之術語具有熟習此項技術者根據全部揭示內容及整個上下文顯而易知之含義。
如本文所用，除非另有說明，否則以下定義適用：使用字首C x-y (其中x及y各表示自然數(x<y))指示以直接關聯表示及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合整體可由最多y個且最少x個碳原子組成。
含有一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示涉及所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總數。
由碳鏈及碳環結構(環烷基烷基、芳基烷基)之組合組成之基團中碳原子數之指示涉及所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。
烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)與分支鏈形式存在。若烷基為經取代烷基，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上藉由單取代或多取代進行。
術語「C 1-5 烷基」包括例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基之其他實例為甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基(n-propyl)；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；異丙基(iso-propyl)；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基(n-butyl)；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異丁基(iso-butyl)；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基(sec-butyl)；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基(tert-butyl)；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、 3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
在無更進一步定義之情況下，術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應碳原子數之飽和烴基，其中包括所有異構形式。
若烷基為另一(組合)基團(諸如Cx-y 烷基胺基或Cx-y 烷基氧基)之一部分，則以上關於烷基之定義亦適用。
術語伸烷基亦可自烷基衍生。伸烷基為二價的，不同於烷基且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係藉由移除烷基中之氫原子產生。相應基團為例如-CH3及-CH2-、-CH2CH3及-CH2CH2-或>CHCH3等。
術語「C 1-4 伸烷基」包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基 伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。
在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若伸烷基為另一(組合)基團(例如HO-Cx-y 伸烷基胺基或H2N-Cx-y 伸烷基氧基)之一部分，則以上關於伸烷基之定義亦適用。
不同於烷基，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳雙鍵接合在一起且一個碳原子僅可為一個碳碳雙鍵之一部分。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。
烯基之實例為乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲 基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
在無更進一步定義之情況下，通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況以關於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。
當烯基為另一(組合)基團(諸如Cx-y 烯基胺基或Cx-y 烯基氧基)之一部分時，以上關於烯基之定義亦適用。
不同於伸烷基，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳雙鍵接合在一起且一個碳原子僅可為一個碳碳雙鍵之一部分。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。
伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基，1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸 丙烯基、伸己烯基等。
在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況以關於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。
當伸烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸烯基胺基或H2N-Cx-y 伸烯基氧基中)時，以上關於伸烯基之定義亦適用。
不同於烷基，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳參鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除在各情況下相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應炔基。
炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
在無更進一步定義之情況下，通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙炔 基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烴鏈帶有至少一個雙鍵以及至少一個參鍵，則根據定義其屬於炔基子群。
若炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 炔基胺基或Cx-y 炔基氧基中)，則以上關於炔基之定義亦適用。
不同於伸烷基，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳參鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，形式上移除在各情況下相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應伸炔基。
伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若伸炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸炔基胺基或H2N-Cx-y 伸炔基氧基中)，則以上關於伸炔基 之定義亦適用。
雜原子意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)係自先前定義之烷基(烯基、炔基)藉由經可相同或不同之鹵素原子彼此獨立地置換烴鏈之一或多個氫原子而衍生。若鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)進一步經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。
鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
自先前定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)亦衍生出術語伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)。不同於鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)，伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)移除氫原子而形成。
相應基團為例如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。
鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。系統為飽和系統。在雙環烴環中，兩個環接合在一起，以使其共同具有至少兩個碳原子。在螺烴環中，一個碳原子(螺 原子)同時屬於兩個環。
若環烷基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。環烷基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。
環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 環烷基胺基、Cx-y 環烷基氧基或Cx-y 環烷基烷基中)，則以上關於環烷基之定義亦適用。
若環烷基之游離價飽和，則獲得脂環基。
術語伸環烷基可因此自先前定義之環烷基衍生。不同於環烷基，伸環烷基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自環烷基移除氫原子而獲得。相應基團為例如： 環己基及或或(伸環己基)。
若伸環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸環烷基胺基或H2N-Cx-y 伸環烷基氧基中)，則以上關於伸環烷基之定義亦適用。
環烯基亦由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。然而，該等系統為不飽和系統，亦即存在至少一個碳碳雙鍵，但無芳族系統。若在如上文所定義之環烷基中，形式上移除相鄰環碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。
若環烯基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。環烯基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。
環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
當環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 環烯基胺基、Cx-y 環烯基氧基或Cx-y 環烯基烷基中)時，以上關於環烯基之定義亦適用。
若環烯基之游離價飽和，則獲得不飽和脂環基。
術語伸環烯基可因此自先前定義之環烯基衍生。不同於環烯基，伸環烯基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式 上第二價係由自環烯基移除氫原子而獲得。相應基團為例如： 環戊烯基及或或或(伸環戊烯基)等。
若伸環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸環烯基胺基或H2N-Cx-y 伸環烯基氧基中)，則以上關於伸環烯基之定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。其較佳表示具有6個碳原子之單環基團(苯基)或具有9或10個碳原子之雙環基團(兩個6員環或一個具有5員環之6員環)，其中該第二環亦可為芳族環，然而或亦可為飽和或部分飽和環。
若芳基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。芳基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。
芳基之實例為苯基、萘基、茚滿基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、萘滿基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。
若芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中)，則芳基之以上定義亦適用。
若芳基之游離價飽和，則獲得芳族基。
術語伸芳基亦可自先前定義之芳基衍生。不同於芳基，伸芳基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係 由自芳基移除氫原子而形成。相應基團為例如： 苯基及或或(鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、 萘基及或或等。
若伸芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸芳基胺基或H2N-伸芳基氧基中)，則以上關於伸芳基之定義亦適用。
雜環基表示環系統，其係自先前定義之環烷基、環烯基及芳基藉由經基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中一或多個基團-CH2-或藉由經基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生，其中可存在總計不超過5個雜原子，兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間可存在至少一個碳原子，且整個環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO2-；氮→N-氧化物)中。在雜環基中，不存在雜芳環，亦即並無雜原子作為芳族系統之一部分。
自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果為雜環基由子群單環雜環、雙環雜環、三環雜環及螺雜環組成，其可以飽和或不飽和形式存在。
不飽和意謂在所討論之環系統中存在至少一個雙鍵，但並不形成雜芳族系統。在雙環雜環中，兩個環連接在一起 以使其共同具有至少兩個(雜)原子。在螺雜環中，一個碳原子(螺原子)同時屬於兩個環。
若雜環基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳及/或氮原子上以單取代或多取代形式進行。雜環基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。
雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、環氧乙烷基、氮丙啶基、吖丁啶基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧雜氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫吖唉、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4- 二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。
其他實例為下文所示之結構，其可經由各帶有氫之原子連接(氫交換)：
若雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜環基胺基、雜環基氧基或雜環基烷基中)，則雜環基之以上定義亦適用。
若雜環基之游離價飽和，則獲得雜環基團。
術語伸雜環基亦自先前定義之雜環基衍生。不同於雜環基，伸雜環基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自雜環基移除氫原子而獲得。相應基團為例如：哌啶基及或或、2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。
若伸雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜環基胺基或H2N-伸雜環基氧基中)，則伸雜環基之以上定義亦適用。
雜芳基表示單環雜芳環或具有至少一個雜芳環之多環，與相應芳基或環烷基(環烯基)相比其除一或多個碳原子外亦含有一或多個相同或不同之彼此獨立地選自氮、硫及氧之雜原子，其中所得基團必須化學穩定。存在雜芳基之先決條件為雜原子及雜芳族系統。
若雜芳基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳及/或氮原子上以單取代或多取代形式進行。雜芳基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置(碳與氮)連接至分子。
雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化 物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文所示之結構，其可經由各帶有氫之原子連接(氫交換)：
若雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜芳基胺基、雜芳基氧基或雜芳基烷基中)，則雜芳基之以上定義亦適用。
若雜芳基之游離價飽和，則獲得雜芳族基。
術語伸雜芳基亦自先前定義之雜芳基衍生。不同於雜芳基，伸雜芳基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自雜芳基移除氫原子而獲得。相應基團為例如： 吡咯基及或或或等。
若伸雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜芳基胺基或H2N-伸雜芳基氧基中)，則伸雜芳基之以上定義亦適用。
經取代意謂直接結合至所考慮中之原子的氫原子經另一原子或另一原子群(取代基)置換。視起始條件(氫原子數) 而定，可在一個原子上進行單取代或多取代。若取代基及待取代原子之允許價數彼此對應且取代會產生穩定化合物(亦即產生不會例如藉由重排、環化或消除自發轉化之化合物)，則僅可能用特定取代基進行取代。
諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2或其類似取代基之二價取代基僅可為碳原子處之取代基，其中該二價取代基=O亦可為硫處之取代基。一般而言，取代可僅在環系統處藉由二價取代基進行，且需要藉由兩個偕位氫原子置換，亦即結合至在取代之前飽和之同一碳原子的氫原子。因此僅在環系統之基團-CH2-或硫原子處可能藉由二價取代基進行取代。
立體化學/溶劑合物/水合物：除非特定指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應涵蓋其互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及外消旋物以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或任一上述形式(在存在該等異構體及對映異構體之情況下)之混合物，以及鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物及鹽可以非溶劑合物以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑合物形式存在。一般而言，就本發明而言，將溶劑合物形式(諸如水合物)視為與非溶劑合物形式等效。
鹽：短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物組織接觸且無過量 毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，且匹配合理風險/效益比之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由產生其酸或鹼鹽來改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。
舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsnilate)、己基間苯二酚鹽、海卓胺鹽、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸酯、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫醯胺鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、三乙碘化物(triethiodide)、銨鹽、苯乍生(benzathine)、氯普魯 卡因(chloroprocaine)鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽及普魯卡因(procaine)鹽。
其他醫藥學上可接受之鹽可由如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
例如適用於純化或分離本發明化合物(例如三氟乙酸鹽)之除上述彼等鹽外的酸之鹽亦構成本發明之一部分。
下文列舉一些縮寫符號及其結構對應物： -CH<或>CH- → =C<或>C= → -N=或=N- → >N-或-N< →
若例如在序列X-Y-Z中，認為組分Y對應於結構部分-N=，則此意謂X=N-Z以及X-N=Z。
在諸如以下之表述中： 點線意謂環系統可經由碳原子1或2連接至分子，且因此相當於以下表述：
在諸如以下之表述中： 或或 字母A具有環命名之功能以便更易於例如指示所討論環與其他環之連接。
對於確定其所結合之鄰近基團及具有之原子價關鍵之二價基團而言，為說明目的，必要時將相應結合搭配物示於括弧中，如在以下表述中： 或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-； 基團或取代基通常選自大量具有相應基團名稱之替代性基團/取代基(例如R a 、R b 等)。若反覆使用該基團定義本發明化合物之不同分子部分，則必須始終牢記將多次使用視為彼此完全獨立。
就本發明而言，治療有效量意謂能夠避免疾病症狀或預 防或減緩此等症狀或延長所治療患者存活之物質的量。
縮寫清單
本發明之特徵及優勢將由以下詳細實例而變得顯而易見，其經由實例來說明本發明之基本原則，而不限制其範疇：
製備本發明化合物 概要
除非另有說明，否則所有反應係使用化學實驗室中常用之方法在可購得之裝置中進行。將對空氣及/或濕氣敏感之起始物質儲存於保護氣體下且與其之相應反應及操作在 保護氣體(氮氣或氬氣)下進行。
本發明化合物係根據CAS規則使用Autonom軟體(Beilstein)來命名。
微波反應在密封容器(較佳2、5或20 mL)中，較佳在攪拌下，在由Biotage製造之啟動器/反應器或由CEM製造之探測器中進行。
層析
對於製備型中壓層析(MPLC)，使用由Millipore製造之矽膠(名稱：Granula Silica Si-60A 35-70 μm、NP相)或由Macherey Nagel製造之C-18 RP-矽膠(RP相)(名稱：Polygoprep 100-50 C18)。
自動正相層析亦利用CombiFlash Companion XL裝置以及CombiFlash Foxy 200溶離份收集器或由Isco製造之CombiFlash Companion Rf裝置進行。為此，使用可購得之RediSepRf(120 g矽膠)單向管柱。此外，自動正相層析亦可利用Biotage製造之Isolera快速純化裝置進行。為此，使用可購得之單向SNAP濾筒(例如50 g矽膠)。
薄層層析在現成矽膠60 TLC板上在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上進行。
本發明之實例化合物之製備型高壓層析(RP HPLC)係利用由Waters製造之管柱(名稱：XTerra Prep.MS C18，5 μm，30×100 mm或XTerra Prep.MS C18，5 μm，50×100 mm OBD或Symmetrie C18，5 μm，19×100 mm或Sunfire C18 OBD，19×100 mm，5 μm或Sunfire Prep C 10 μm OBD 50×150 mm或X-Bridge Prep C18 5 μm OBD 19×50 mm或X-Bridge Prep C18 10 μm OBD 50×150 mm)、由Agilent製造之管柱(名稱：Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21.2×50 mm)及由Phenomenex製造之管柱(名稱：Gemini C18 5 μm AXIA 21.2×50 mm或Gemini C18 10 μm 50×150 mm)進行。使用不同梯度之H2O/乙腈或H2O/MeOH來溶離化合物，其中添加0.1% HCOOH至水中(酸性條件)。對於鹼性條件下層析而言，亦使用H2O/乙腈梯度，其中如下使水呈鹼性：用H2O將5 mL NH4HCO3溶液(158 g於1 L H2O中之溶液)及2 mL NH3(7 M MeOH溶液)補充至1 L。
本發明之實例化合物之正相製備型高壓層析(NP HPLC)係利用由Macherey & Nagel製造之管柱(名稱：Nucleosil，50-7，40×250 mm)及由VDSoptilab製造之管柱(名稱：Kromasil 100 NH2，10 μM，50×250 mm)進行。使用不同梯度之DCM/MeOH來溶離化合物，其中添加0.1% NH3至MeOH中。
中間化合物之分析型HPLC(反應控制)係使用由Agilent製造之管柱(名稱：Zorbax SB-C8，5 μm，21.2×50 mm或Zorbax SB-C8 3.5 μm 2.1×50 mm)及由Phenomenex製造之管柱(名稱：Gemini C18 3 μm 2×30 mm)來進行。在各情況下分析設備亦配備有質量偵測器。
HPLC-質譜分析/UV光譜測定
使用HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI+。在注射 峰溶離之化合物得到滯留時間為t滯留=0.00。
HPLC-MS方法A
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters，XBridgeTM C18，2.5 μm，2.1×20 mm(部件編號186003201)
洗提液：A：0.1% NH3(=pH 9-10)B：乙腈(HPLC級)
偵測：MS：正及負模式
質量範圍：120-800 m/z
流速：1.00 mL/min
管柱溫度：60℃
梯度：0.00 min 5% B 0.00-2.50 min 5%→95% B 2.51-2.80 min 95% B 2.81-3.10 min 95%→5% B
本發明化合物係藉由下文所描述之合成方法來製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不會限制其標的物及此等實例所主張之化合物的範疇。在不描述起始化合物製備之情況下，其可購得或可與本文所述已知化合物或方法類似地製備。文獻中所述之物質係根據公開之合成方法來製備。
流程1a：化合物(I)之通用合成途徑
本發明化合物(I)可以如通用反應流程1a所述之若干方法由可購得或可如下文所述合成之起始物質SM-1至SM-6起始來製備。
化合物(I)可經由疊氮化物A-2與脫除保護基之炔烴SM-5之銅催化[2+3]環加成反應來合成。疊氮化物A-2可以相應苯胺A-1作為起始物經由與NaNO2之重氮化及在TFA中與NaN3形成疊氮化物獲得。胺A-1由硝基化合物SM-1經由還 原硝基官能基、與磺醯氯或胺磺醯氯SM-6形成碸醯胺及隨後在例如HCl水溶液下使胺基官能基脫除保護基來製備。
遵循另一途徑，化合物(I)可由苯胺B-6及磺醯氯或胺磺醯氯SM-6來製備：苯胺B-6可以硝基化合物SM-1作為起始物，經脫除保護基，轉化成疊氮化物B-4，隨後環化成三唑B-5且最終還原來製備。或者，苯胺B-6由溴基化合物B-2經由與二苯甲酮亞胺進行鈀催化胺化反應，之後在酸性條件下脫除保護基來製備。溴基化合物B-2又由脫除保護基之炔烴SM-5及疊氮化物B-1作為起始物經由銅催化[2+3]環加成反應合成，疊氮化物B-1又可由胺基化合物SM-2經由重氮化隨後形成疊氮化物或由碘化合物SM-3經由銅催化形成疊氮化物來製備。在第三替代方法中，苯胺B-6由相應苯甲酸B-3經由庫爾修斯降解(Curtius degradation)來製備。苯甲酸B-3可由苯甲酸酯SM-4經由形成疊氮化物、銅催化[2+3]環加成反應之後酯裂解來製備。
如流程1a中所述之本發明最終化合物(I)中之基團R 1 具有結構
遵循一種流程1a中所述之合成途徑直接合成且在R 1 或R 2 中帶有可進一步修飾之官能基(例如鹵素原子、胺基及羥 基(包括環胺)、羧酸或酯官能基、腈等)之化合物(I)可視情況藉由充分確定之有機化學轉化(諸如鈀催化交叉偶合反應、醯化、醯胺化、加成、還原或(還原性)烷基化)衍生成其他化合物(I)。流程1a中未描述此等其他步驟(但可參見流程1b至1e)。
同樣地，流程1a中所述之合成途徑中亦可能包括此等其他步驟，亦即可能與中間化合物進行衍生反應。
另外，亦可能使用帶有保護基之結構單元，亦即需要其他脫除保護基之步驟。
流程1b：藉由柏奇渥-哈特維希交叉偶合反應(Buchwald-Hartwig cross coupling reaction)使種類(I) a 之化合物(I)衍生
流程1c：藉由醯化使種類(I) c 之化合物(I)衍生
流程1d：藉由烷基化使種類(I) e 之化合物(I)衍生
流程1e：藉由還原胺化使種類(I) e 之化合物(I)衍生
A.合成起始物質 A.1.合成SM-1 A.1.1.合成SM-1a之實驗程序
將2,6-二氟乙醯苯胺(4.00 g，23.4 mmol)溶解於濃H2SO4(10 mL)中且冷卻至-10℃。在攪拌下以小份添加KNO3(4.73 g，46.7 mmol)。在添加完成之後，移除冷卻 浴，使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物傾入冰水中。濾出所得沈澱物且真空乾燥，得到SM-1a(HPLC-MS：t滯留=0.50 min；MS(M+H)+=215)，其不經進一步純化即使用。
A.1.2.合成SM-1b之實驗程序
步驟1
向2-氯-6-氟苯胺(24.8 g，165 mmol)於HOAc(90 mL)中之溶液中添加Ac2O(18 mL，189 mmol)且在90℃下攪拌混合物1小時。在冷卻至室溫之後，添加H2O且在攪拌下用2 M NaOH溶液中和混合物。用DCM萃取水層兩次。用半飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥且蒸發，得到乙醯苯胺，其不經進一步純化即使用。
步驟2
將乙醯苯胺(31,0 g，165 mmol)溶解於濃H2SO4(70 mL)中且冷卻至0℃。添加HNO3(11.4 mL，166 mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。緩慢添加H2O(用冰冷卻)且用DCM萃取所得混合物兩次。用半飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥且蒸發，得到SM-1b及其區位異構體之混合物。粗物質自MeCN中再結晶，得到純SM-1b(HPLC-MS：t滯留=0.56 min；MS(M+H)+=233)。
A.2.合成SM-2 A.2.1.合成SM-2a之實驗程序
步驟1
將2,6-二氟-乙醯苯胺(3.02 g，17.3 mmol)溶解於TFA(15 mL)及濃H2SO4(20 mL)中。以小份添加NBS(3.20 g，17.9 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾入冰水中且藉由過濾收集所得沈澱物，用H2O洗滌且真空乾燥，得到溴化物IM-1a(HPLC-MS：t滯留=0.79 min；MS(M+H)+=250/252)，其不經進一步純化即使用。
步驟2
將溴化物IM-1a(3.60 g，14.4 mmol)溶解於EtOH(10 mL)中，添加濃鹽酸(10 mL)且在70℃下攪拌混合物18小時。在冷卻至室溫之後，蒸發EtOH，因此形成沈澱物，藉由過濾收集且空氣乾燥，得到苯胺SM-2a(HPLC-MS：t滯留=1.11 min；MS(M+H)+=208/210)，其不經進一步純化即使用。
A.3.合成SM-5 流程2：用於[2+3]環加成之炔烴之通用合成途徑
本發明中描述且利用之用於[2+3]環加成之所有炔烴可購得或可如流程2中所示以相應鹵素前驅體SM-7作為起始物經由鈀催化薗頭交叉偶合反應(Sonogashira cross coupling reaction)，隨後用KF、K2CO3或TBAF脫除矽烷基保護基或以醛SM-8作為起始物經由貝斯特曼-大平反應(Bestmann-Ohira reaction)使用重氮膦酸酯SM-9來合成。
實際上用於[2+3]環加成之試劑(游離或脫除保護基之炔烴)通常就地產生且直接轉化成相應三唑。然而，在一些情況下，使經矽烷基保護之炔烴SM-5脫除保護基且以分離形式用於[2+3]環加成。
A.3.1.合成炔烴SM-5a之實驗程序
步驟1
將3-氟-5-溴吡啶(998 mg，5.50 mmol)及N-乙基哌嗪(1.9 mL，14.7 mmol)溶解於n-BuOH(4 mL)中且在100℃下攪拌6天。用0.1 N鹽酸酸化反應混合物且用EtOAc萃取3次。使水層呈鹼性且用DCM萃取3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到IM-2a(HPLC-MS：t滯留=1.40 min；MS(M+H)+=270)，其不經進一步純化即使用。
步驟2
將IM-2a(1.06 g，3.52 mmol)、CuI(60.9 mg，0.32 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(55.5 mg，0.08 mmol)溶解於N,N-二 異丙胺(2.0 mL)中。添加TMS-乙炔(750 μL，5.31 mmol)且在100℃下攪拌混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，用8 N鹽酸將pH值調節至pH 4。用DCM萃取反應混合物3次且經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到SM-5a(HPLC-MS：t滯留=2.00 min；MS(M+H)+=288)，其不經進一步純化即使用。
A.3.2.合成炔烴SM-5b之實驗程序
在惰性氛圍下向3-溴-5-甲氧基-吡啶(1.15 g，6.09 mmol)、CuI(29.0 mg，0.15 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(107 mg，0.15 mmol)於N,N-二異丙胺(2.6 mL)中之懸浮液中添加TMS-乙炔(947 μL，6.70 mmol)且在70℃下攪拌混合物1小時。在再冷卻之後，添加MeCN，過濾混合物且蒸發。將殘餘物溶解於HCl(1 N)中且用DCM萃取3次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。藉由庫格爾若蒸餾(Kugelrohr distillation)純化殘餘物，得到SM-5b(HPLC-MS：t滯留=2.21 min；MS(M+H)+=206)。
A.3.3.合成炔烴SM-5c之實驗程序
將2-氯-5-碘-嘧啶(513 mg，2.14 mmol)、CuI(13.3 mg，0.07 mmol)及(PPh3)2PdCl2(40.7 mg，0.06 mmol)溶解於無水THF(10 mL)中。添加NEt3(0.57 mL，4.05 mmol)及TMS-乙炔(0.42 mL，2.91 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。用THF稀釋混合物，經celiteTM過濾且蒸發。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。殘餘IM-3a(HPLC-MS：t滯留=2.06 min；MS(M+H)+=211)不經進一步純化即使用。
將IM-3a(400 mg，1.90 mmol)溶解於MeCN(6 mL)中。添加1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-胺(474 mg，2.99 mmol)及DIPEA(0.5 mL，2.93 mmol)，密封小瓶且加熱至60℃隔夜，直至LC-MS指示完全轉化。將含有SM-5c之反應混合物(HPLC-MS：t滯留=1.99 min；MS(M+H)+=333)直接用於下一步驟(脫除保護基及環加成反應)。
A.3.4.合成炔烴SM-5d之實驗程序
步驟1
向4-甲基-1H-咪唑(186 mg，2.27 mmol)於DMSO(3 mL)中之溶液中添加NaOtBu(223 mg，2.32 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加3-溴-5-氟-吡啶(208 mg，1.18 mmol)且在100℃下加熱混合物3小時。添加H2O，用NaOH 溶液(2 N)將混合物調節至pH 10且用DCM萃取3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到IM-2b(HPLC-MS：t滯留=0.89 min；MS(M+H)+=238/240)，其不經進一步純化即使用。
步驟2
將IM-2b(280 mg，1.18 mmol)、CuI(25.2 mg，0.13 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(41.7 mg，0.06 mmol)溶解於N,N-二異丙胺(1.7 mL)中。添加TMS-乙炔(332 μL、2.35 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加DCM且用1 N鹽酸萃取有機相2次。用1 N NaOH溶液將經合併之水層調節至pH 10且用DCM萃取3次。過濾經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，再過濾且蒸發，得到SM-5d，其不經進一步純化即使用。SM-5d可視情況藉由RP HPLC純化以消除較小量之在親核取代反應期間所形成之咪唑區位異構體。
A.3.5.合成炔烴SM-5e之實驗程序
步驟1
向四氫-4H-哌喃-4-醇(534 mg，5.23 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加KOtBu(881 mg，7.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加3-溴-5-氟-吡啶(922 mg，5.24 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加H2O且用EtOAc萃取反應混合物3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到IM-2c(HPLC-MS：t滯留=1.07 min；MS(M+H)+=258/260)，其不經進一步純化即使用。
步驟2
向IM-2c(600 mg，2.32 mmol)、CuI(19.2 mg，0.10 mmol)及Pd(dppf)Cl2(63.4 mg，0.08 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙胺(2.5 mL)且在5分鐘之後，在惰性氛圍下添加TMS-乙炔(750 μL，5.35 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物16小時。過濾反應混合物且將SM-5e用作下一步驟之溶液。
A.3.6.合成炔烴SM-5f之實驗程序
步驟1
向3-溴-5-羥基-吡啶(198 mg，1.71 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液中添加K2CO3(335 mg，2.44 mmol)且在50℃下攪拌混合物72小時。過濾反應混合物且藉由RP MPLC純化。彙集含有產物之溶離份，蒸發MeCN且用DCM萃取殘餘物水溶液3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到IM-2d(HPLC-MS：t滯留=0.95 min；MS(M+H)+=232/234)。
步驟2
向IM-2d(100 mg，0.43 mmol)、CuI(4.70 mg，0.03 mmol)及Pd(dppf)Cl2(13.0 mg，0.02 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙胺(550 μL)且在5分鐘之後，在惰性氛圍下添加TMS-乙炔(125 μL，0.89 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物16小時。過濾反應混合物且將SM-5f用作下一步驟之溶液。
A.3.7.合成炔烴SM-5g之實驗程序
步驟1
向2-(N-甲基-N-異丙基胺基)-乙醇(2.00 g，11.4 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加KOtBu(1.91 g，17.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加3-溴-5-氟-吡啶(2.00 g，11.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加H2O且用EtOAc萃取反應混合物3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到IM-2e，其不經進一步純化即使用。
步驟2
在惰性氛圍下，將IM-2e(3.10 g，11.4 mmol)溶解於EtOAc(20 mL)中。添加NEt3(13 mL)、CuI(64.8 mg，0.34 mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(239 mg，0.34 mmol)及TBDMS-乙炔(4.0 mL，28.4 mmol)且在60℃下攪拌混合物5小時。用 EtOAc稀釋反應混合物，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且藉由急驟層析使用DCM/MeOH(9：1)作為溶離劑純化。蒸發SM-5g之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=2.45 min；MS(M+H)+=333)。
與以上A.3.1.至A.3.7.所述之程序類似，其他炔烴SM-5可使用各種胺、溴基或碘基芳基及矽烷基保護之乙炔製備。大部分炔烴不進一步純化即可使用。為獲得較高純度之矽烷基保護之炔烴，可使用庫格爾若蒸餾或急驟層析，其使用不同梯度之環己烷/EtOAc作為溶離劑。
B.以SM-1作為起始物合成化合物(I) B.1.合成苯胺A-1 B.1.1.合成苯胺A-1a之實驗程序
步驟1
將SM-1a(55.0 g，254 mmol)溶解於MeOH(1.0 L)中。添加Pd/C(10.0 g，10%)且在高壓釜中在200 psi下氫化混合物 3小時。過濾反應混合物且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH(96：4)作為溶離劑來純化殘餘物。合併且蒸發苯胺中間物之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.25 min；MS(M-H)-=185)。
步驟2
向苯胺中間物(35.0 g，188 mmol)於DCM(100 mL)及吡啶(6.6 mL，75 mmol)中之溶液中添加正丙烷磺醯氯SM-6a(29.5 mL，263 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。用EtOAc(200 mL)稀釋反應混合物且分離各層。用水及鹽酸(1 N)洗滌有機層，經MgSO4乾燥且蒸發，得到IM-4a，其不經進一步純化即使用。
步驟3
將IM-4a(38.0 g，130 mmol)溶解於EtOH(250 mL)、H2O(200 mL)及濃鹽酸(200 mL)中且加熱至80℃維持2小時。減壓濃縮反應混合物，添加NaOH水溶液(4 N)直至達到pH=6，且用DCM萃取混合物2次。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈鹽酸鹽形式之A-1a(HPLC-MS：t滯留=0.22 min；MS(M-H)-=249)，其不經進一步純化即使用。
B.1.2.合成苯胺A-1d之實驗程序
步驟1
向SM-1b(14.9 g，64.0 mmol)於EtOH(450 mL)中之溶液中添加NH4Cl(1.77 g，33.1 mmol)於40 mL H2O中之溶液，且在70℃下攪拌混合物。以小份添加鐵粉(18.0 g，322 mmol)且在70℃下攪拌混合物20小時。在冷卻至室溫之後，蒸發EtOH，將殘餘物溶解於EtOAc中，用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到苯胺，其不經進一步純化即使用。
步驟2
向苯胺(1.80 g，8.88 mmol)於DCM(85 mL)中之溶液中添加SM-6b(2.03 g，11.8 mmol)及吡啶(1.8 mL)且在室溫下攪拌混合物3天。添加DCM且用半飽和KHSO4溶液及鹽水洗滌所得混合物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。使粗物質吸附在矽膠上且藉由急驟層析使用DCM/MeOH梯度純化。蒸發IM-4b之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.00 min；MS(M+H)+=333)。
步驟3
向IM-4b(2.30 g，6.91 mmol)於EtOH(35 mL)中之溶液中添加半濃鹽酸(35 mL)且在80℃下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫之後，蒸發EtOH，用4 M NaOH中和殘餘物水溶液至pH 6，接著用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥，得到A-1d，其不經進一步純化即使用。
與以上程序類似，可用各種磺醯氯SM-6製備其他苯胺A-1(亦使用其他硝基化合物SM-1)。
B.2.合成疊氮化物A-2 B.2.1.合成疊氮化物A-2a之實驗程序
在0℃下向苯胺A-1a(502 mg，2.00 mmol)於TFA(4 mL)中之溶液中以小份添加NaNO2(277 mg，4.02 mmol)且攪拌混合物30分鐘。添加NaN3(1.33 g，20.2 mmol)且再繼續攪拌15分鐘。用Et2O逐滴稀釋反應混合物且攪拌1小時。添加水且用Et2O萃取混合物3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到A-2a(HPLC-MS：t滯留=0.78 min；MS(M-H)-=275)，其不經進一步純化即使用。
B.2.2.合成疊氮化物A-2d之實驗程序
在-10℃下向苯胺A-1d(1.11 g，3.82 mmol)於TFA(4 mL)中之溶液中以小份添加NaNO2(316 mg，4.58 mmol)且在低於-5℃下攪拌混合物15分鐘。添加NaN3(380 mg，5.79 mmol)且再繼續攪拌60分鐘。用Et2O逐滴稀釋反應混合物且攪拌1小時。添加水且用DCM萃取混合物兩次。用半飽和NaHCO3及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到A-2d(HPLC-MS：t滯留=0.84 min；MS(M-H)-=315)，其不經進一步純化即使用。
與以上程序類似，其他疊氮化物A-2可使用苯胺A-1製備。
B.3.合成最終化合物(I) B.3.1.合成實例I-1之實驗程序
向TMS保護之炔烴SM-5a(153 mg，0.53 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加KF(45.1 mg，0.78 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將疊氮化物A-2a(111 mg，0.40 mmol)添加至反應混合物中，之後添加抗壞血酸鈉(250 μL，1 M水溶液，0.25 mmol)及CuSO4(20 μL，1 M H2O溶液，0.02 mmol)。在45℃下攪拌所得混合物16小時。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且用EtOAc萃取2次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DMF/H2O/MeCN中且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-1之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=1.15 min；MS(M+H)+=492)。
B.3.2.合成實例I-2之實驗程序
向TMS保護之炔烴SM-5b(110 mg，0.54 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加KF(44.8 mg，0.77 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將疊氮化物A-2a(102 mg，0.37 mmol)添加至反應混合物中，之後添加抗壞血酸鈉(250 μL，1 M水溶液，0.25 mmol)及CuSO4(20 μL，1 M H2O溶液，0.02 mmol)，且在45℃下攪拌所得混合物16小時。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且用EtOAc萃取2次。經MgSO4 乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DMF/H2O/MeCN中且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-2之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=1.05 min；MS(M+H)+=410)。
B.3.3.合成實例I-3之實驗程序
向疊氮化物A-2a(155 mg，0.56 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中相繼添加TMS保護之炔烴SM-5h(213 mg，0.64 mmol)、KF(48.2 mg，0.83 mmol)、抗壞血酸鈉(83.4 mg，0.42 mmol)及CuSO4(13.5 μL，0.8 M H2O溶液，0.01 mmol)且在40℃下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF中，過濾且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-3之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=1.17 min；MS(M+H)+=536)。
B.3.4.合成實例I-4之實驗程序
向疊氮化物A-2a(152 mg，0.55 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中相繼添加TMS保護之炔烴SM-5w(106 mg，0.56 mmol)、KF(66.0 mg，1.14 mmol)、抗壞血酸Na(79.6 mg，0.40 mmol)及CuSO4(13.6 μL，0.8 M H2O溶液，0.01 mmol)且在40℃下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF中，過濾且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-4之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.00 min；MS(M+H)+=394)。
B.3.5.合成I-5之實驗程序
向疊氮化物A-2a(199 mg，0.72 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中相繼添加脫除保護基之炔烴SM-5x(96.3 mg，0.82 mmol，由K2CO3脫除保護基)、抗壞血酸鈉(107 mg，0.54 mmol)及CuSO4(36.2 μL，0.8 M H2O溶液，0.03 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物3天。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF中，過濾且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-5之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.86 min；MS(M+H)+=395)。
B.3.6.合成I-6之實驗程序
向I-5(80.0 mg，0.20 mmol)於Ac2O(3 mL)中之溶液中添加NaOAc(26.5 mg，0.32 mmol)且回流混合物2小時，得到三倍乙醯化產物。再冷卻之後，添加H2O及NaHCO3溶液且用DCM萃取混合物3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(3 mL)中，添加NaOH(1 N，1 mL)且在40℃下攪拌混合物隔夜。添加HCl(1 N，1 mL)且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於小份DMF中且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-6之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.95 min；MS(M+H)+=437)。
B.3.7.合成I-7之實驗程序
向TMS保護之炔烴SM-5y(4.40 g，17.3 mmol)於MeOH(70 mL)中之溶液中添加KF(4.89 g，31.1 mmol)且在45℃下攪拌混合物隔夜。將疊氮化物A-2a(4.78 g，17.3 mmol)添加至反應混合物中，之後添加抗壞血酸鈉(685 mg，3.46 mmol)及CuSO4(4.3 mL，0.8 M H2O溶液，3.46 mmol)且在45℃下攪拌所得混合物3天。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且用DCM萃取3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。使殘餘物自MeCN中再結晶，得到I-7(HPLC-MS：t滯留=0.96 min；MS(M+H)+=458/460)。具有較高純度之物質可藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc梯度獲得。
B.3.8.合成I-8之實驗程序
在惰性氛圍下向I-7(100 mg，0.22 mmol)、4-哌啶-4-基-嗎啉(44.6 mg，0.26 mmol)、Pd2(dba)3(20.0 mg，0.02 mmol)、(2-聯苯)-二第三丁基膦(13.2 mg，0.04 mmol)及NaOtBu(86.5 mg，0.87 mmol)中添加1,4-二噁烷(2.5 mL)。在100℃下攪拌混合物6小時且蒸發。將殘餘物溶解於H2O及EtOAc中且用DCM萃取水層3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DCM/MeOH中且藉由NP HPLC(DCM/MeOH梯度)純化。蒸發I-8之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.88 min；MS(M+H)+=548)，溶 解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥。
B.3.9.合成I-33之實驗程序
向來自先前步驟(A.3.5.)之SM-5e(636 mg[表示理論產量]，2.31 mmol)之經過濾反應溶液中添加MeOH(9 mL)及KF(452 mg，7.78 mmol)且在45℃下攪拌混合物16小時。添加A-2a(287 mg，1.04 mmol)、抗壞血酸鈉(180 μL，1 M水溶液，0.18 mmol)及CuSO4(120 μL，1 M水溶液，0.12 mmol)且再攪拌反應混合物24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且用EtOAc萃取3次。蒸發經合併之有機層，將殘餘物溶解於DMF/MeCN中且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-33之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.88 min；MS(M+H)+=480)。
B.3.10.合成I-48之實驗程序
向I-7(100 mg，0.22 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中相繼添加2,4-二甲基咪唑(228 mg，2.30 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(52.0 mg，0.22 mmol)、CuI(64.0 mg，0.34 mmol)及Cs2CO3(198 mg，0.60 mmol)且在105℃下在惰性氛圍(Ar)下攪拌所得混合物2天。在冷卻至室溫之後，添加MeCN(25 mL)，過濾混合物且真空減減濾液之體積。將少量H2O及幾滴甲酸添加至殘餘物中且藉由RP HPLC純化混合物兩次。冷凍乾燥I-48之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.87 min；MS(M+H)+=474)。
B.3.11.合成I-49及I-50之實驗程序
步驟1
向TMS保護之炔烴SM-5t(3.46 g，9.62 mmol)於MeOH(80 mL)中之溶液中添加KF(649 mg，11.2 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。相繼添加疊氮化物A-2a(1.26 g，8.16 mmol)、抗壞血酸鈉(500 μL，1.0 M H2O溶液，500 mmol)及CuSO4(200 μL，1.0 M H2O溶液，200 mmol)且在45℃下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於H2O中且用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌經合 併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到I-49(HPLC-MS：t滯留=1.09 min；MS(M+H)+=564)，其不經進一步純化即使用。
步驟2
將I-49(4.61 g，8.18 mmol)溶解於1,4-二噁烷(40 mL)中且添加濃鹽酸(1.0 mL)且在室溫下攪拌混合物3小時。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且調節pH值。在pH 4及pH 8下用EtOAc萃取混合物兩次。蒸發經合併之有機層，溶解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥，得到I-50(HPLC-MS：t滯留=0.87 min；MS(M+H)+=464)。為增加I-50之產量，冷凍乾燥水相且藉由RP HPLC純化殘餘物。
B.3.12.合成I-51之實驗程序
將I-50(152 mg，0.33 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，且添加3-氧雜環丁酮(69.0 mg，0.96 mmol)及HOAc(20 μL)且震盪混合物1分鐘。添加NaBH(OAc)3(349 mg，1.65 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。添加H2O且藉由RP HPLC純化混合物。冷凍乾燥I-51之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.83 min；MS(M+H)+=520)。
B.3.13.合成I-52之實驗程序
將I-50(149 mg，0.32 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加K2CO3(75.1 mg，0.54 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加溴乙腈(72.5 mg，0.59 mmol)且在50℃下攪拌混合物72小時。在冷卻至室溫之後，添加1 N HCl，過濾反應混合物且藉由RP HPLC且隨後藉由NP HPLC純化。蒸發I-52之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.99 min；MS(M+H)+=503)，溶解於H2O/MeCN中且冷凍乾燥。
B.3.14.合成I-53之實驗程序
將I-50(155 mg，0.33 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加K2CO3(75.7 mg，0.55 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加溴丙炔(呈80%甲苯溶液；74.4 mg，0.50 mmol)且在50℃下攪 拌混合物72小時。在冷卻至室溫之後，添加1 N HCl，過濾反應混合物且依次藉由RP HPLC及NP HPLC純化。蒸發I-53之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=1.05 min；MS(M+H)+=502)，溶解於H2O/MeCN中且冷凍乾燥。
B.3.15.合成實例I-54之實驗程序
向疊氮化物A-2d(100 mg，0.32 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中相繼添加TMS保護之炔烴SM-5j(103 mg，0.33 mmol)、KF(30.0 mg，0.51 mmol)、H2O(500 μL)、抗壞血酸鈉(33.0 mg，0.17 mmol)及CuSO4(6.00 mg，0.04 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物20小時。用MeCN(2 mL)稀釋反應混合物，過濾且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-54之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.95 min；MS(M+H)+=558)。
B.3.16.合成實例I-55之實驗程序
向疊氮化物A-2d(100 mg，0.32 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中相繼添加TMS保護之炔烴SM-5b(71.0 mg，0.35 mmol)、KF(30.0 mg，0.51 mmol)、H2O(500 μL)、抗壞血酸鈉(32.0 mg，0.16 mmol)及CuSO4(5.00 mg，0.03 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物20小時。過濾所得沈澱物，用H2O及冷MeCN洗滌且空氣乾燥。將物質溶解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥，得到I-55(HPLC-MS：t滯留=0.80 min；MS(M+H)+=450)。
與以上程序B.3.1.至B.3.16.類似，使用其他疊氮化物A-2及矽烷基保護之炔烴SM-5製備其他最終化合物。
C.以SM-2作為起始物合成化合物(I) C.1.合成疊氮化物B-1 C.1.1.合成B1-a之實驗程序
使苯胺SM-2a(2.66 g，12.8 mmol)懸浮於TFA(60 mL)中且冷卻至0℃。添加NaNO2(1.39 g，20.1 mmol)且攪拌混合物30分鐘。在0℃下緩慢添加NaN3(1.06 g，16.2 mmol)且再攪拌混合物60分鐘。逐滴添加Et2O(25 mL)，移除冷卻浴且使反應混合物升溫至室溫。添加H2O且用Et2O萃取混合物3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發，得到疊氮化物B-1a，其不經進一步純化即使用。
與此程序類似，其他疊氮化物B-1可由苯胺SM-2製備。
C.2.合成三唑B-2 C.2.1.合成B2-a之實驗程序
將疊氮化物B-1a(2.99 g，12.8 mmol)、炔烴SM-5b(3.35 g，16.3 mmol)及KF(1.33 g，22.8 mmol)溶解於MeOH(60 mL)中。添加抗壞血酸鈉(7.49 mL，1 N H2O溶液，7.49 mmol)及CuSO4(0.64 mL，1 N H2O溶液，0.64 mmol)且在45℃下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於H2O中且用EtOAc萃取2次。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發。使殘餘物自異丙醇中再結晶，得到三唑B-2a(HPLC-MS：t滯留=1.25 min；MS(M+H)+=367/369)。
與此程序類似，其他三唑B-2可使用各種疊氮化物B-1及炔烴SM-5製備。
C.3.合成苯胺B-6 C.3.1.合成B6-a之實驗程序
步驟1
在惰性氛圍(N2)下使三唑B-2a(1.70 g，3.70 mmol)、二苯甲酮-亞胺(794 mg，4.25 mmol)、Pd2(dba)3(197 mg，0.22 mmol)、外消旋BINAP(160 mg，0.25 mmol)及Cs2CO3(4.83 g，14.8 mmol)懸浮於甲苯(40 mL)中且在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，吸附於矽膠上且由NP MPLC使用DCM/MeOH梯度純化(120分鐘，100：0至95：5)。蒸發IM-5a之含有產物之溶離份，溶解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥。
步驟2
將IM-5a(1.37 g，1.76 mmol)溶解於THF(10 mL)中，添加濃鹽酸(3 mL)且在40℃下攪拌混合物2小時，因此形成沈澱物，藉由過濾收集。自MeCN中再結晶固體，得到苯胺B-6a(HPLC-MS：t滯留=0.99 min；MS(M+H)+=304)，其不經進一步純化即使用。
與此程序類似，使用三唑B-2及上文所述柏奇渥-哈特維希條件製備其他苯胺B-6。
C.4.合成最終化合物(I) C.4.1.合成實例I-38之實驗程序
使苯胺B-6a(56.6 mg，0.19 mmol)懸浮於DCM(3 mL)、吡啶(60 μL)中，之後添加SM-6c(33 μL，0.24 mmol)且在40℃下攪拌混合物隔夜。添加HCl水溶液(2 N)，過濾混合物且蒸發濾液。將殘餘物溶解於MeCN/H2O中且藉由RP HPLC純化。冷凍乾燥I-38之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.94 min；MS(M+H)+=480)。
C.4.2.合成實例I-39之實驗程序
使苯胺B-6b(153 mg，0.48 mmol)懸浮於DCM(3 mL)，依次添加吡啶(60 μL)及SM-6a(180 μL，1.58 mmol)且在40℃下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，溶解於DCM中且藉由NP HPLC使用DCM/MeOH梯度純化。蒸發I-39之含有產物之溶離份(HPLC-MS：t滯留=0.90 min；MS(M+H)+=426)，溶解於MeCN/H2O中且冷凍乾燥。
與程序C.4.1.及C.4.2.類似，可使用不同苯胺SM-2、炔烴SM-5及磺醯氯SM-6製備其他化合物(I)。
以下實例描述本發明化合物之生物活性，但本發明不限於此等實例。
通式(I)化合物之特徵為其在治療領域中之許多可能之應用。應特別提及彼等應用，其中涉及例如特異性信號酶之抑制作用，尤其對所培養人類腫瘤細胞之增殖以及對其他細胞(諸如內皮細胞)之增殖的抑制作用。
激酶測試B-Raf(V600E)
在稀釋系列中，將每孔10 μL測試物質溶液置於多孔培 養盤中。稀釋系列經選擇以便一般涵蓋2 μM至0.119 nM或0.017 nM之濃度範圍。必要時，使初始濃度2 μM變為50 μM、10 μM、0.4 μM或0.2857 μM且相應地進行進一步稀釋。DMSO之最終濃度為5%。用吸液管吸取每孔10 μL B-Raf(V600E)-激酶溶液(其於20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、0.286 mM原釩酸鈉、10%丙三醇、1 mg/mL牛血清白蛋白、1 mM二硫蘇糖醇中含有0.5 ng B-Raf(V600E)-激酶(例如來自Upstate))，且在室溫下在震盪下培育混合物1小時。藉由添加每孔20 μL ATP溶液[最終濃度：250 μM ATP、30 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.02% Brij、0.2 mM原釩酸鈉、10 mM乙酸鎂、0.1 mM EGTA、磷酸酶混合液(Sigma，# P2850，由製造商推薦之稀釋液)]及每孔10 μL MEK1溶液[含有50 ng生物素標記MEK1(根據標準程序由純化MEK1製備，例如用EZ-Link Sulpho-NHS-LC-Biotin試劑(Pierce，# 21335))]起始激酶反應且在室溫下在恆定震盪下進行60分鐘。藉由添加每孔12 μL 100 mM EDTA溶液停止反應且再繼續培育5分鐘。將每孔55 μL反應溶液轉移至抗生蛋白鏈菌素塗佈之培養盤(例如Streptawell HighBond,Roche,# 11989685001)中且在室溫下輕輕震盪1小時，以使生物素標記MEK1結合至培養盤。在消除液體之後，用每孔200 μL 1×PBS洗滌培養盤五次且添加每孔100 μL一次抗體加銪標記二次抗體[抗磷酸MEK(Ser217/221)，Cell Signaling，# 9121；及Eu-N1標記山羊抗兔子抗體，Perkin Elmer，# AD0105]之溶液，用 Delfia分析緩衝液(Perkin Elmer，# 1244-111)以1：2000稀釋一次抗體且將二次抗體稀釋至0.4-0.5 μg/mL。在室溫下震盪1小時之後，將溶液傾倒出且用每孔200 μL Delfia洗滌緩衝液(Perkin Elmer，# 4010-0010/# 1244-114)洗滌五次。在添加每孔200 μL增強溶液(Perkin Elmer，# 4001-0010/# 1244-105)之後，在室溫下震盪混合物10分鐘，且接著用Wallac Victor使用程式「Delfia時差式螢光(銪)」量測。使用軟體程式(GraphPadPrizm)由此等劑量-活性曲線獲得IC50值。
量測對於所培養之人類黑素瘤細胞(SK-MEL-28，B-RAF V600E 突變型)之增殖的抑制作用
對於量測所培養人類腫瘤細胞之增殖，在補充有10%胎牛血清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸(例如來自Cambrex，# BE13-114E)及2 mM麩醯胺酸之MEM培養基中培養黑素瘤細胞株SK-MEL-28之細胞[來自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)]。將SK-MEL-28細胞於經補充MEM培養基(參見上文)中以每孔2500個細胞之密度置於96孔平底盤中，且在培育箱(在37℃及5% CO2下)中培育隔夜。將活性物質以不同濃度添加至細胞中，以便涵蓋50 μM至3.2 nM之濃度範圍。必要時，使初始濃度50 μM變為10 μM或2 μM，且因此進行進一步稀釋(直至0.6 nM或0.12 nM)。在另外72小時培育期之後，將20 μL AlamarBlue試劑(Serotec Ltd.，# BUF012B)添加至各孔中且再培育細胞3小時至6小時。用 螢光分光光度計(例如Gemini，Molecular Devices)測定AlamarBlue試劑之變色。使用軟體程式(GraphPadPrizm)計算EC50值。
使用以上分析法測定之實例化合物之EC50值展示於表9中。
量測對於所培養之人類黑素瘤細胞(A375，B-RAF V600E 突變型)之增殖的抑制作用
對於量測所培養人類腫瘤細胞之增殖，在補充有10%胎牛血清及2%碳酸氫鈉之DMEM培養基中培養黑素瘤細胞株A375之細胞[來自美國菌種保存中心(ATCC)]。根據針對SK-MEL-28細胞所述之程序(參見上文)在A375細胞上測試測試物質，但以每孔5000個細胞將其接種。
在細胞A375分析法中大部分實例化合物I-1至I-76均展示良好至極好之活性，亦即EC50值小於1000 nM，一般小於500 nM。
活性物質之特徵在於其對無B-RAF突變之細胞株具有明顯較低之抗增殖活性。因此，舉例而言，實例化合物I-1至I-76對於無B-Raf V600E突變之黑素瘤細胞(例如A375)之EC50值一般比B-RAF突變型黑素瘤細胞(例如A375)高至少10倍。
磷酸-ERK減少之EC50值及B-RAF突變型細胞株中之抗增殖活性之EC50值與活性物質之細胞選擇性良好相關。
量測所培養之人類黑素瘤細胞(SK-MEL-28，B-RAF V600E 突 變型)中磷酸-ERK信號之減少
為量測所培養人類腫瘤細胞之磷酸-ERK信號之減少，在補充有10%胎牛血清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸(例如獲自Cambrex，# BE13-114E)及2 mM麩醯胺酸之MEM培養基中培養黑素瘤細胞株SK-MEL-28之細胞[來自美國菌種保存中心(ATCC)]。將SK-MEL-28細胞於經補充MEM培養基(參見上文)中以每孔7500個細胞之密度置於96孔平底盤中且在培育箱(在37℃及5% CO2下)中培育隔夜。將活性物質以不同濃度添加至細胞中，以便涵蓋10 μM至2.4 nM之濃度範圍。必要時，使初始濃度10 μM變為50 μM或2.5 μM，且相應地進行進一步稀釋(直至12.2 nM或0.6 nM)。在另外2小時之培育期之後，用4%甲醛固定細胞且用含0.1% Triton X-100之PBS滲透。藉由用5%溶解於TBS-T中之脫脂奶粉溶液培育降低非特異性抗體結合。用鼠類單株抗二磷酸化ERK1/2抗體(來自Sigma，#M8159)偵測磷酸化ERK。在使用含0.1% Tween 20之PBS的洗滌步驟之後，藉由第二抗體(過氧化酶偶合多株兔子抗小鼠IgG，來自DAKO #P0161)偵測所結合之第一抗體。在其他洗滌步驟之後，添加受質(由Bender MedSystems #BMS406製備之TMB過氧化酶受質溶液)。在幾分鐘之後用1 M磷酸停止顏色反應。用由Molecular Devices製造之Spectra Max Plus讀取器在450 nm下量測染色。使用軟體程式(GraphPadPrizm)計算EC50值。
使用以上分析法測定之實例化合物之磷酸-ERK減少之 EC50值一般小於500 nM。
本發明物質為B-RAF-激酶抑制劑。可如DNA染色、之後FACS或Cellomics陣列掃描分析所表明，藉助於本發明化合物達成之增殖之抑制作用尤其藉由防止進入DNA合成階段而產生。所處理之細胞停滯於細胞週期之G1階段中。
因此，亦在其他腫瘤細胞上測試本發明化合物。舉例而言，此等化合物對結腸癌細胞株(例如Colo205、HT29)有效，且可用於結腸癌及其他適應症。由此表明本發明化合物適用於治療不同類型之腫瘤。
基於本發明之通式(I)化合物、其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體、其混合物及所有上述形式之鹽的生物特性，其適用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病。
該等疾病包括例如：病毒感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；發炎疾病及自體免疫疾病(例如結腸炎、關節炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及創口癒合)；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如癌瘤及肉瘤)、皮膚疾病(例如牛皮癬)；基於增生之疾病，其特徵為細胞(例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞(例如子宮內膜增生))之數目增加；骨疾病及心臟血管疾病(例如再狹窄及肥大)。其亦適用於保護增殖細胞(例如毛髮、腸、血液及祖細胞)避免由輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA損傷。
舉例而言(但不限於)以下癌症可用本發明化合物治療：腦腫瘤，諸如聽神經瘤、星形細胞瘤(諸如囊樣含毛的星形細胞瘤(pilocytic astrocytomas)、纖維型星形細胞瘤、原漿型星形細胞瘤、肥胖型星形細胞瘤(gemistocytary astrocytoma)、退行性星形細胞瘤)及神經膠母細胞瘤、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤(諸如泌乳素瘤)、產生HGH(人生長激素)之腫瘤及產生ACTH之腫瘤(促腎上腺皮質激素)、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、腦脊膜瘤及少枝膠質瘤；神經腫瘤(贅瘤)，諸如植物性神經系統之腫瘤，諸如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、嗜鉻細胞瘤(chromaffinoma))及頸動脈球瘤、周圍神經系統上之腫瘤(諸如截肢性神經瘤、神經纖維瘤、神經瘤(neurinoma)(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺細胞瘤(Schwannoma))及惡性許旺細胞瘤以及中樞神經系統腫瘤，諸如腦及骨髓腫瘤；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及十二指腸之腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底細胞瘤(basalioma)或基底細胞癌；胰臟癌或胰臟之癌瘤；膀胱癌或膀胱之癌瘤；肺癌(支氣管肺癌)，諸如小細胞支氣管肺癌(燕麥細胞癌瘤)及非小細胞支氣管肺癌(NSCLC)(諸如扁平上皮癌、腺癌及大細胞支氣管肺癌)；乳癌，諸如乳癌瘤，諸如浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、侵襲性小葉癌、管狀癌、腺樣囊性癌及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas，NHL)，諸如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低惡性 非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(未明原發癌)；卵巢癌或卵巢癌瘤，諸如黏液癌、子宮內膜癌或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，諸如克拉茨金腫瘤(Klatskin tumour)；睪丸癌，諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，諸如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，諸如慢性淋巴細胞白血病、白血病性網狀內皮組織增殖(leukaemic reticuloendotheliosis)、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、免疫母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T區蕈樣真菌病、大細胞退行性淋巴母細胞瘤及淋巴母細胞瘤；喉癌，諸如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜伊紅性肉芽腫(eosinophilic granuloma)、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不良(fibrous dysplasia)、青少年骨囊腫及動脈瘤樣骨囊腫；頭部及頸部腫瘤，諸如唇、舌、口底、口腔、齒齦、上齶、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，諸如肝臟細胞癌瘤或肝細胞癌(HCC)；白血病，諸如急性白血病，諸如急性淋巴細胞/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，諸如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，諸如乳頭狀、管狀及黏液腺癌、指環細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌瘤及未分化癌瘤；黑素 瘤，諸如淺表擴散性、結節型、惡性小痣型及肢端雀斑型黑素瘤；腎臟癌，諸如腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或格臘維次氏腫瘤(Grawitz's tumour)；食道癌或食道之癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；喉癌或咽癌，諸如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；視網膜胚細胞瘤；陰道癌或陰道癌瘤；扁平上皮癌、腺癌、原位癌瘤、惡性黑素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、濾泡性及髓質性甲狀腺癌以及退行性癌瘤；皮膚之有棘細胞癌(spinalioma)、類表皮癌(epidormoid carcinoma)及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰癌。
新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，視情況亦與放射線療法或諸如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體之其他「目前先進技術」化合物組合。
通式(I)化合物可獨立使用或與本發明之其他活性物質組合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質組合。
可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括(但不限於)激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睪酮 (fluoxymesterone)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈含瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子諸如「血小板衍生生長因子(PDGF)」、「纖維母細胞生長因子(FGF)」、「血管內皮生長因子(VEGF)」、「表皮生長因子(EGF)」、「胰島素樣生長因子(IGF)」、「人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細胞生長因子(HGF)」，抑制劑為例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑(諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲賽(raltitrexed)、嘧啶類似物(諸如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabin)及吉西他濱(gemcitabin))、嘌呤及腺苷類似物(諸如巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他汀(pentostatin))、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclin)(諸如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博萊黴素 (bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲佐菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌二醇氮芥(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲(諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))；微管蛋白抑制劑；PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos))、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、B-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1抑制劑、PI3K抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDKs之抑制劑、極光激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、IGF-1R抑制 劑、ErbB受體抑制劑、雷帕黴素類似物(例如依維莫司(everolimus)、西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))及各種化學治療劑，諸如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。
其他可能之組合搭配物為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿立辛(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃博黴素B、A 105972、A 204197、阿比特龍(abiraterone)、阿地白介素(aldesleukin)、亞利崔托寧(alitretinoin)、阿伏維汀-7(allovectin-7)、六甲蜜胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿紮吖醌(apaziquone)、阿樸嗎啡(apomine)、阿瑞諾斯(aranose)、阿哥拉濱(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、阿瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(甘甯單抗(ganitumab))、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、 AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普馬斯替布(primasertib))、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、氮雜胞苷(azacytidine)、氮雜埃博黴素B(azaepothilone B)、氨萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗(bevacizumab)、BEZ-235、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、硫酸博萊黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib)、托莫托克(tomtovok))、BIBF 1120(萬格夫(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博萊黴素酸(bleomycinic acid)、博萊黴素A、博萊黴素B、布瑞萬尼(brivanib)、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、布斯利辛(brostallicin)、白消安(busulphan)、BYL-719、CA-4前藥、CA-4、CapCell、鈣化三醇(calcitriol)、卡拉替尼(canertinib)、堪佛司非米德(canfosfamide)、卡西他濱(capecitabine)、羧基鄰苯二甲酸鉑(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(cefixime)、頭孢拉寧(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西侖吉肽 (cilengitide)、環孢靈(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、克羅拉濱(clofarabin)、秋水仙鹼(colchicin)、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、COT抑制劑、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3自念珠藻環肽52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CTLA-4單株抗體、CP-461、CV-247、氰基嗎啉基小紅莓、阿糖胞苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、小紅莓(deoxorubicin)、去氧魯比辛黴素(deoxyrubicin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮肽(depsipeptide)、去氧埃博黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、地多西(didox)、DMDC、海兔毒素10(dolastatin 10)、多拉達唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、依多曲肽(edotreotide)、乙丙昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮妥林(enzastaurin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃博黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依喜替康(exatecan)、甲磺酸依喜替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、芬妥木單抗(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、伽柔比星(galarubicin)、麥芽糖鎵(gallium maltolate)、吉非替尼 (gefinitib)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(皮克斯貝(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(達波尼布(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、赫塞汀(herceptine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、組織胺(histamine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、玻糖醛酸(hyaluronic acid)、羥基脲(hydroxyurea)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、依達曲沙(idatrexate)、雙烯雌素(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、IMC-A12(西徐圖單抗(cixutumumab))、依莫諾(immunol)、英迪拉默(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、介白素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼(ionafarnib)、伊匹單抗(ipilimumab)、異丙鉑(iproplatin)、伊洛福芬(irofulven)、異高軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、結合雌激素、卡勒德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW- 2170、KW-2450、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙立德(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔決南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、德卟啉鑥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、雙氯乙基甲胺(mechloroethamine)、MEK抑制劑、MEK-162、甲睪睪酮(methyltestosteron)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(達洛莫單抗(dalotuzumab))、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽(neridronate)、來那替尼(neratinib)、蕾莎瓦(Nexavar)、鯊癌靈(neovastat)、尼羅替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油(nitroglycerin)、諾拉曲特(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯半胱胺酸、06-苄基鳥嘌呤、奧利默森(oblimersen)、奧美拉唑(omeprazole)、奧斯菲吉(oncophage)、oncoVEXGM-CSF、奧彌拉汀(ormiplatin)、奧特坦斯(ortataxel)、OX44抗體、OSI-027、OSI-906(林斯替尼(linsitinib))、4-1BB抗體、奧克曲唑(oxantrazole)、雌激素、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕 妥匹隆(patupilone)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、乙二醇化非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗體、PEG-太平洋紫杉醇、白蛋白穩定之太平洋紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、盤曲克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇子醇(perillylalcohol)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、PI3K抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(維羅非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡鉑(picoplatin)、丁酸特戊醯氧基甲酯、匹蒽醌(pixantrone)、苯妥帝爾O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、波弗黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、奎喃德(quinamed)、奎努普丁(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素類似物(rebeccamycin analogues)、受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、雷維米德(revimid)、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培(rinfabate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、羅非昔布(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、 RPR 109881A、柔紅苯腙(rubidazone)、魯比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、紓癌特(sutent)、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、特羅凱(Tarceva)、他瑞奎塔(tariquitar)、他斯索蘭(tasisulam)、剋癌易(taxotere)、他克普辛(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、替米利芬(tesmilifene)、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素鹼(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、西柔魯斯(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺他辛(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、雷替曲塞(tomudex)、托瑞莫芬(toremofin)、曲貝替定(trabectedin)、TransMID-107、反式 維生素A酸(transretinic acid)、曲妥珠單抗(traszutumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、維甲酸(tretinoin)、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、三安平(triapine)、曲西立濱(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、拉帕替尼(tykerb/tyverb)、尤塞丁(urocidin)、伐柔比星(valrubicin)、凡塔藍尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維力金(virulizin)、WX-UK1、WX-554、維克替比(vectibix)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑來膦酸(zoledronat)及唑喹達(zosuquidar)。
適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液(尤其注射(皮下、靜脈內、肌肉內)及輸注用溶液)、酏劑、乳液或可分散性散劑。醫藥學活性化合物之含量應在整個組合物之0.1重量%至90重量%、較佳0.5重量%至50重量%之範圍內，亦即量足以達到下文所示劑量範圍。必要時，可一天數次提供所示劑量。
適合之錠劑可例如藉由使活性物質與已知賦形劑混合而獲得，該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或用以延遲釋放之試劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包含若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑包衣之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)塗覆類似於錠劑所製造之核心來製備。為實現延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由許多層組成。類似地，錠劑包衣可由許多層組成以實現延遲釋放，可能使用上述用於錠劑之賦形劑。
含有本發明之活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有諸如糖精、環己胺磺酸鹽、丙三醇或糖之甜味劑及風味增強劑，例如調味劑，諸如香草精或橙提取物。其亦可含有懸浮液佐劑或諸如羧甲基纖維素鈉之增稠劑、諸如脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物的濕潤劑或諸如對羥基苯甲酸酯之防腐劑。
注射及輸注用溶液係以常見方式製備，例如添加等張劑、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)或穩定劑(諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若使用水作為稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化劑或溶解助劑，且轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。
含有一或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可例如藉由使活性物質與惰性載劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其包裝於明膠膠囊中來製備。
適合之栓劑可藉由例如與為此目的而提供之載劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。
可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)；植物油(例如花生油或芝麻 油)；單官能醇或多官能醇(例如乙醇或丙三醇)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)；合成礦物粉末(例如高度分散矽酸及矽酸鹽)；糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化劑(例如木質素、亞硫酸廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)；及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
製劑係藉由常見方法投與，較佳藉由經口或經皮途徑，最佳藉由經口途徑投與。對於經口投藥而言，錠劑除含有上述載劑外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉(較佳為馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種添加劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程中。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上述賦形劑外之各種風味增強劑或著色劑組合。
對於非經腸使用而言，可使用活性物質與適當液體載劑之溶液。
靜脈內使用之劑量為每小時1 mg至1000 mg，較佳介於每小時5 mg與500 mg之間。
然而，視體重、投藥途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔而定，有時可能需要偏離所示量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可能足夠，而在其他情況下，可能必須超過上限。當大量投與時，宜將其分成遍佈一天中之多個較小劑量。
以下調配物實例說明本發明，但不限制其範疇：
醫藥調配物之實例
將精細研磨之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物，接著用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液濕潤，捏合，濕式造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂且混合在一起。壓製混合物以產生適當形狀及尺寸之錠劑。
將精細研磨之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩選混合物且與剩餘玉米澱粉及水一起操作形成顆粒，將其乾燥且篩選。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合在一起，且壓製混合物以形成適當尺寸之錠劑。
將活性物質溶解於水中達其自身pH值或視情況達pH 5.5至6.5，且添加氯化鈉使其等張。過濾所獲得之溶液使其無熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，接著滅菌且藉由熔融物來密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。

Claims (40)

  1. 一種通式(I)化合物， ，其中 --R 2 為視情況經一或多個相同或不同之R b1 及/或R c1 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，或R 2 為-NRc1Rc1；各R b1 獨立地選自-ORc1、-NRc1Rc1、鹵素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1及-N(C1-4烷基)C(O)Rc1，以及二價取代基=O，其中該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R c1 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基；-- R 3 係選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-CN、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；--環A為5至10員雜芳基；--m表示數字0、1或2；各R 4 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-10芳基、5至10員雜芳基及3至11員雜環基，或獨立地選自-ORa3、-NRa3Ra3、-N(ORa3)Ra3、鹵素、-CN、-C(O)Ra3、-C(O)ORa3、-C(O)NRa3Ra3、-C(NH)NRa3Ra3、-S(O)2Ra3、-S(O)2NRa3Ra3、-NHC(O)Ra3及-N(C1-4烷基)C(O)Ra3各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2；各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3 至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基；各R a3 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R b3 及/或R c3 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b3 獨立地選自-ORc3、-NRc3Rc3、鹵素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-CN、-NHC(O)Rc3及-NHC(O)ORc3；各R c3 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至16員雜環烷基及3至10員雜環基，其中上述基團中之該雜環基環視情況經一或多個相同或不同之C1-6烷基取代；--X表示氯或氟；--其中該等化合物(I)亦可視情況以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物之形式或以所有該等上述形式之各別鹽形式存在。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 2 係選自C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、5至6員雜芳 基、C3-6環烷基、C4-7環烷基烷基及苯基，經一或多個相同或不同之鹵素取代。
  3. 如請求項2之化合物，其中R 2 表示C1-6烷基或苯基，經一或多個相同或不同之鹵素取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 2 表示C1-6烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2 係選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R 2 係選自乙基、正丙基、異丙基及異丁基。
  7. 如請求項6之化合物，其中R 2 為正丙基。
  8. 如請求項2之化合物，其中R 2 為5至6員雜芳基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R 2 為呋喃基或吡啶基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 2 為呋喃基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R 2 為。
  12. 如請求項2之化合物，其中 R 2 為二氟苯基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 3 為鹵素。
  14. 如請求項13之化合物，其中R 3 為氟。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A為含氮5至10員雜芳基。
  16. 如請求項15之化合物，其中環A為含氮5至6員雜芳基。
  17. 如請求項16之化合物，其中環A係選自吡啶基、嘧啶基及吡唑基。
  18. 如請求項17之化合物，其中環A為吡啶基。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示1；R 4 為3至11員雜環基，視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-MHC(O)ORc2，及 各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
  20. 如請求項19之化合物，其中m表示1；R 4 為4至7員含氮雜環基，視情況經一或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
  21. 如請求項20之化合物，其中m表示1；R 4 係選自哌嗪基、哌啶基及嗎啉基，所有均視情況經一 或多個相同或不同之R a2 及/或R b2 取代各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-CN、-NHC(O)Rc2及-NHC(O)ORc2，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
  22. 如請求項21之化合物，其中各R a2 彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R b2 及/或R c2 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及3至10員雜環基；各R b2 獨立地選自-ORc2、-NRc2Rc2、鹵素、-C(O)NRc2Rc2及-CN，及各R c2 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C3-6環烷基及3至10員雜環基，其中此雜環基視情況經一或多個相同或不同之選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基及-C(O)-C1-6烷基。
  23. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中 m表示1；R 4 係選自-ORa3及-NRa3Ra3；各R a3 彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R b3 及/或R c3 取代之基團，其係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C4-6環烯基及3至10員雜環基；各R b3 獨立地選自-ORc3、-NRc3Rc3、鹵素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-CN、-NHC(O)Rc3及-NHC(O)ORc3；各R c3 彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至16員雜環烷基及3至10員雜環基，其中上述基團中之該雜環基環視情況經一或多個相同或不同之C1-6烷基取代。
  24. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示1，及R 4 為咪唑基，視情況經一、二或三個相同或不同之C1-4烷基取代。
  25. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示0。
  26. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示1；R 4 及環A一起為 ，其中R 5 為C1-6烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中m表示1，及R 4 及環A一起為
  28. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示1，及R 4 及環A一起為，其中R 6 係選自氟、氯及溴。
  29. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中m表示1，及R 4 及環A一起為 ，其中R 7 係選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-12環烷基烷基、3至6員雜環基、-C(O)C1-6烷基及C1-6烷氧基-C1-6烷基。
  30. 如請求項29之化合物，其中m表示1，及R 4 及環A一起為，其中R 7 係選自C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-12環烷基烷基、-C(O)C1-6烷基及C1-6烷氧基-C1-6烷基。
  31. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X表示氯。
  32. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X表示氟。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
  34. 如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
  35. 如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
  36. 如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症。
  37. 如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防結腸癌、黑素瘤、膽囊癌及甲狀腺癌。
  38. 一種如請求項1至33中任一項之通式(I)化合物或一種其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療及/或預防癌症之藥劑。
  39. 一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至33中任一項之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質，視情況組合習知賦形劑及/或載劑。
  40. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至33中任一項之通式(I)化合物或一種其醫藥學上可接受之鹽及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。
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