TW201306847A

TW201306847A - 組成物及用途

Info

Publication number: TW201306847A
Application number: TW100143957A
Authority: TW
Inventors: Frazer Giles Morgan
Original assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2013-02-16
Also published as: WO2012073025A1

Abstract

依據本發明，提供用於治療COPD之肝素，其中，於對一受試者投藥後，肝素降低受試者肺部發炎。

Description

組成物及用途

本發明係有關於用以提供肺部疾病之疾病及異常(包括氣喘(例如，抗類固醇氣喘)、囊狀纖維化、特發性肺纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症，及特別是慢性阻塞性肺部疾病(COPD))之治療之組成物。

COPD

全世界，COPD係排名第六之死亡主要原因。由於許多國家抽菸率增加及人口變化，預期於2030前係第四之死亡主要原因。在美國，COPD係第四之死亡主要原因，2007年在美國之COPD之經濟負坦於健康照護成本及損失之生產力係426億美元。總支出之最大部份(超過70%)係因發作之住院費用(Sullivan S D等人，Chest 117：5-9,2000；Ramsey S D等人，Eur Respir J 21：29 S-35S,2003)。此係藉由用於醫護之高住院成本而解釋。於最近之醫學文獻，具COPD發作之患者之平均住院期範圍係從5.9天至12天。於改良患者呼吸道功能障礙有效之任何治療能使醫師讓患者較早地出院，或避免其等需全然地住院，因此，降低COPD之總經濟負擔。

COPD一般被認為係中年及老年患者最嚴重及失能狀況之一。在美國，80至90%之COPD案例係由於抽菸(medicinenet.com-COPD causes，Young等人，Eur.Respir.J.34(2),2009,380-386)。COPD亦會因長期曝露於某些粉塵環境而造成，例如，與採礦及粉末有關之製造產業。

COPD係一種不能醫治之疾病，其中，支氣管通道之慢性發炎扮演重要角色。抽菸及其它吸入刺激性物質使發炎反應週期持續，導致進一步之呼吸道變窄及過敏。因疾病發展，患者部份由於差的絨毛功能而於清除分泌物具有增加之困難性。因此，發展成慢性痰性咳嗽、喘鳴，及呼吸困難。進一步發炎由於呼吸道之伺機性細菌菌落而加劇，此會造成形成肺呼吸道阻塞。

急性COPD發作於冬季月份更常發生。COPD之急性發作可定義為患者症狀自其穩定狀態持續惡，其係超出正常之每日變化且於開始時係急性。急性發作係以數種方式顯示，特別是增加喘鳴及/或咳嗽、胸悶、增加咳痰、減少之耐運動性、增加之體液滯留、增加疲勞，及呼吸困難惡化。雖然致病因子係大部份發作之原因，但曝露於過敏原、污染物或吸入之刺激物質亦有關係。已知造成COPD急性發作之致病因子包括：鼻病毒、流感、副流感、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道融合病毒、肺炎披衣菌、流行性感冒嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、肺炎黴漿菌及綠膿桿菌。已知造成急性發作之污染物包含二氧化氮、粒子、二氧化硫及臭氧。

呼吸道發炎反應係由呼吸道壁之巨噬細胞及CD8 T淋巴細胞與呼吸道之嗜中性白血球所構成。

於急性COPD發作期，細胞浸潤戲劇性地改變。與具穩定COPD之患者相比，支氣道肺泡(BAL)內之細胞元素濃度大量上升，造成嗜中性細胞數量，使其成為呼吸道之主要發炎細胞。

嗜中性白血球呼吸道發炎於所有COPD發作被戲劇性地誘發。於具急性發作之患者之BAL，以BAL分類計數之百分率，與具有穩定COPD之患者之BAL流體內之僅為18%(Papi A等人，Am J Respir Crit Care Med 173：1114-1121,2006)及非抽菸者及健康之抽菸者之BAL內之5%(Papi A等人，Am J Respir Crit Care Med 173：1114-1121,2006)相比，嗜中性白血球係構成超過所有細胞元素之一半。此嗜中性白血球發炎流入之原因係BAL內之刺激嗜中性白血球之細胞激素及呼吸道上皮內之分泌細胞激素之細胞戲劇性增加。

細胞激素上調造成呼吸道上皮內嗜中性白血球蛋白分解酶人白細胞彈性蛋白酶(HLE)顯著增加。此係重要，因為可能產生蛋白分解型呼吸道受損而且亦因為HLE及其它嗜中性白血球蛋白分解酶刺激支氣管黏液過度分泌及可能活性呼吸道上皮表皮生長因子，因而刺激發炎前之信號傳遞。

當來自血管空間之供嗜中性白血球流入之細胞激素信號進入肺部內，嗜中性白血球係沿著血管壁改變速率。於發現內皮細胞間之細胞間連接後，嗜中性白血球自血管空間遷移至呼吸道，於此處經由在呼吸道表面上表現之細胞間黏著分子(ICAM)與細胞黏著。當嗜中性白血球沿著呼吸道壁移動，其等會活化且與呼吸道上皮穩定地黏著。除對發炎組織造成散在性損害(indiscriminate injury)外，嗜中性白血球會吞沒入侵之微生物及粒子。

COPD急性發作證實係伴隨增加之呼吸道發炎及增加之全身發炎。最普遍使用之發炎生物標記係C-反應蛋白(CRP)。CRP與細胞、氧化脂質及凋亡細胞結合且促進其等自免疫系統清除。CRP已被證實與具COPD之穩定患者之增加肺部發炎有關。

降低肺部內嗜中性白血球損害之一有效方法係於嗜中性白血球變活化且將蛋白分解酶及氧化劑釋放至肺部環境內之前，延遲嗜中性白血球自血液遷移至肺部內。達成此之一方式可藉由靜脈用藥，其延遲嗜中性白血球遷移至肺部內，因此，減少因COPD發作之整體肺部及全身發炎。現今，皮質類固醇被用於此目的，但具有包括誘發肌無力、增加異化時間、誘發骨質疏鬆症、誘發高血壓，及誘發葡萄糖耐受不良(其於某些情況導致糖尿病狀態)之缺點。皮質類固醇於COPD發作之抗發炎效果亦係適度，且藉由CRP測量僅導致全身性發炎適度降低。

抽菸於COPD診斷病例係有關連。抽菸造成活化白血球流入肺部內，其後脫粒及釋放蛋白分解酶。香菸衍生物氧化劑係藉由氧化接近活性位置之重要甲硫胺酸而鈍化α-1-抗蛋白分解酶。由於抽菸而因流入遞送至肺泡肺單元之彈性酶，及同時發生之α-1-抗蛋白分解酶之氧化鈍化，產生蛋白分解酶/抗蛋白質分解酶活性之不平衡，此被認為係人類因造成肺氣腫之主要原因。相似地，小鼠模型最近已發展出類似發炎機構。

肺氣腫之誘發需要慢性曝露於菸草煙霧(TS)超過6個月，此亦誘發肺部組織發炎。雖然慢性曝露TS之小鼠模型係現今之COPD黃金標準，但此等研究本質上係耗時、勞力密集及昂貴。

用於研究TS誘發之肺部發炎之小鼠模型能短期評估用於治療COPD之抗發炎化合物(J.C.Fox等人，ATS,2007)。於此研究，將C57/B16小鼠曝露於菸草煙霧4或11天(6根菸/天)之作用被研究。此研究證實TS曝露4或11天誘發顯著之BAL細胞流入，其主要係包含巨噬細胞及嗜中性白血球。BAL細胞流入程度於檢測2、4或24小時曝露後時無顯著差異，且於4或11天之曝露後一般係相似(J.C.Fox等人，ATS,2007)。於此模型，BAL發炎細胞流入可藉由PDE4抑制劑及p38 MAP激酶抑制劑而抑制。於BAL及肺部組織均質物之發炎介質提供有用終點。

COPD之週期性發作係具COPD之患者發病、死亡及健康照護成本之主要原因。發作患者具有較差生活品質，且於健康狀態及藉由用力肺活量1(FEV1)測量之肺功能係更快速地下降。

因無法獲得治癒性之治療，COPD之嚴重發作之管理一般係對準於減輕症狀及恢復功能能力。藥理性管理包括使用支氣管擴張劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、抗生素及甲基黃嘌呤，與氧氣治療及非侵襲性呼吸輔助。

支氣管擴張劑被用於治療於COPD發作期間發生之增加的呼吸急促。吸入式β2激動劑典型上係於急性發作期間使用氣霧器、手持式定量藥劑，或乾粉吸入器投藥。β2激動劑之特別範例包括舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅，及特布他林。吸入式抗膽鹼激導性劑(諸如，異丙托品及賽托)亦可用於支氣管擴張，且亦可藉由氣霧器、定量藥劑吸入器，或乾粉吸入器投藥。諸如異丙托品-舒喘靈之組合式產物係用以簡化藥物療法。

無重大禁忌徵候時，於所有罹患急性COPD發作之患者，口服皮質類固醇典型上被推薦，通常係與其它治療結合。對於需要住院治療之嚴重發作，通常使用潑尼松隆或甲基潑尼松隆。

皮質類固醇係抗發炎治療之支柱，但其於治療COPD急性發作之使用係併發副作用。藉由刺激呼吸道平滑肌上之β2腎上腺素受體而作用之β-腎上腺素激動劑係作為支氣管擴張劑，直接使壓縮之呼吸道反向。諸如異丙托溴胺之非選擇性抗膽鹼激導性劑係可利用而作為支氣管擴張劑。

氣喘

氣喘係肺呼吸道之一種發炎疾病，其中，呼吸道易回應引起之刺激而變窄。雖然氣流阻塞係氣喘之特徵，但其不被認為係COPD，因為肺部功能於氣喘患者係可恢復。

囊狀纖維化

囊狀纖維化(亦稱為CF或黏稠物阻塞症)係一種普遍疾病，其影響整個身體，造成進展性失能且通常早死。約30,000美國人具有CF，其係最普遍之縮短生命之遺傳疾病。囊狀纖維化一辭係指胰臟內之特徵性疤痕(纖維化)及囊形成，係於1930年代首先辨識出。呼吸困難係最嚴重症狀且係因經常性肺部感染而造成，其係以抗生素及其它藥物治療，雖然非治癒，最終導致需要肺部移植。包括鼻竇炎、生長不良、腹瀉及不育之許多其它症狀係因CF對身體其它部份之作用而造成。

現今對於CF係無法治癒。已有多種產品被提供用以治療此疾病，未被符合之醫療需求於CF患者仍高。CF患者之肺部方面疾病之治療包括幫助將黏液自肺部清除之物理治療、幫助控制感染及避免進展性肺部受損之抗生素、用以將黏液自肺部清除之去氧核糖核酸酶(DNase)I(Pulmozyme®)。

囊狀纖維化患者係展現複雜呼吸病理學，其涉及四種主要因子交互作用，此等包括：細菌感染、支氣管收縮及呼吸道阻塞、發炎及支氣管擴張症，及最後之增加之黏液黏彈性及受損之黏液纖毛清除能力。此等病理學因子之每一者具有影響其它三個因子之程度的可能性。例如，增加之細胞感染導致增加之發炎及支氣管擴張症，且伴隨增加支氣管收縮及呼吸道阻塞。發炎及支氣管擴張症之增加造成增加黏液黏彈性及受損之黏液纖毛清除能力。具受損之黏液纖毛清除機構之呼吸道本身導致細菌感染，因此，使此週期永久存在。

用於治療CF之化痰劑及抗生素治療典型上係經由液體霧化而遞送。認知此等霧化遞送系統因為下列原因而被認為係次佳：服藥典型上係限於診所或家裡之環境；不適當清理及重複使用霧化器系統會導致微生物及藥物之不必要的霧化。此基於CF患者之肺部感染之易感性，係一種要治療問題；且差的霧化藥物遞送效率(最多10%之遞送藥物到達目標器官)造成延長之服藥期且藥物係遞送至環境而非至患者。此環境污染會促成於臨床情況之增加的耐抗生素量。

特發性肺纖維化(IPF)

特發性肺纖維化(IPF)(或隱源性致纖維性肺泡炎(CFA))係一種慢進展性型式之肺部疾病，特徵在於肺部支撐架構(間質組織)纖維化。

非囊狀纖維化支氣管擴張症

非囊狀纖維化支氣管擴張症(支氣管擴張症)係因慢性感染及發炎而造成之較大支氣管擴張及損壞。一般原因係免疫缺陷及復發性感染，即使某些情況似乎係特發性。症狀係慢性咳嗽及膿性痰咳出；某些患者亦會具有發燒及呼吸困難。

仍需要用於肺部疾病之改良式治療。

發明概要

於本發明之第一方面，提供一種用於治療及/或預防發炎肺疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

依據本發明之另外方面，提供：(i)一種治療及/或預防發炎肺部疾病之方法，包含對受試者投用醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性地，其中，於投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎；(ii)醣胺聚醣(例如，肝素)於製備用於治療及/或預防發炎肺部疾病之藥物之用途，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎；及(iii)一種套組，包含用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

於本發明之另一方面，提供藉由吸入裝置遞送之醣胺聚醣，係用於治療及/或預防發炎肺部疾病，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

因此，依據本發明之另外方面，提供：(i)一種治療及/或預防發炎肺部疾病之方法，包含藉由吸入裝置將醣胺聚醣(例如，肝素)遞送至受試者，選擇性地，其中，於投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎；(ii)醣胺聚醣(例如，肝素)及吸入裝置於製備用於治療及/或預防發炎肺部疾病之藥物之用途，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎；及(iii)一種套組，包含醣胺聚醣(例如，肝素)及吸入裝置，係用於治療及/或預防發炎肺部疾病，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

於本發明之另一方面，提供與用於治療及/或預防發炎肺部疾病之另外活性劑組合之醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，降低受試者肺部發炎。依據本發明之另外方面，提供：(i)一種治療及/或預防發炎肺部疾病之方法，包含對受試者投用醣胺聚醣(例如，肝素)及另外活性劑，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，降低受試者肺部發炎；及(ii)醣胺聚醣(例如，肝素)於製備用於治療及/或預防發炎肺部疾病之用途，其係與另外活性劑組合，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，降低受試者肺部發炎。

於本發明之另一方面，提供用於降低發炎之一種醣胺聚醣(例如，肝素)。

因此，依據本發明之另外方面，提供：(i)一種降低發炎之方法，包含對受試者投用醣胺聚醣(例如，肝素)；(ii)醣胺聚醣(例如，肝素)於製備用於降低發炎之藥物之用途；及(iii)一種套組，包含用於降低發炎之醣胺聚醣(例如，肝素)。

於本發明之另一方面，提供藉由吸入裝置遞送之醣胺聚醣(例如，肝素)，係用於降低發炎。

因此，依據本發明之另外方面，提供：(i)一種降低發炎之方法，包含藉由吸入裝置將醣胺聚醣(例如，肝素)遞送至受試者；(ii)醣胺聚醣(例如，肝素)及吸入裝置於製備用於降低發炎之藥物之用途；及(iii)一種套組，包含醣胺聚醣(例如，肝素)及吸入裝置，係用於降低發炎。

於本發明之另一方面，欲被治療之受試者係正遭受急性COPD發作期之COPD受試者。

於本發明之另一方面，欲被治療之受試者係正遭受慢性COPD發作期之COPD受試者。

於本發明之另一方面，欲被治療之受試者係CF受試者。

於本發明之另一方面，提供一種用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)之藥學配方，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

於本發明之另一方面，提供一種用於投用用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)之裝置，選擇性地，其中，於對受試者投藥後，醣胺聚醣降低受試者肺部發炎。

圖式簡單說明

第1圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總細胞數之降低。

第2圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總巨噬細胞數之降低。

第3圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總上皮細胞數之降低。

第4圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總嗜中性白血球數之降低。

第5圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總嗜酸性白血球數之降低。

第6圖顯示與假手術對照組及正對照組ADS115398相比，於投用100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之肝素劑量後，自BAL獲得之總淋巴細胞數之降低。

第7圖顯示與對照組、食鹽溶液及正對照組N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽相比，於投用0.16毫克/毫升、0.5毫克/毫升、1.6毫克/毫升及5毫克/毫升之肝素後，於黏液黏彈性之變化。

第8圖顯示與0.5毫克/毫升、1.6毫克/毫升及5毫克/毫升(第4-6長條)之低分子量肝素相比，於投用0.5毫克/毫升、1.6毫克/毫升及5毫克/毫升(第1-3長條)之未分化肝素後，於黏液黏彈性之變化(相對速率(林格氏對照組之%))，與正對照組N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽(第7長條)相比證實劑量依賴性之黏膜纖毛速率增加及與臨床相關之N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽藥劑之相容性。

第9圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克之遞送劑量之未分化肝素後之平均血小板計數。數據證實整個研究期間，於投用肝素後，無全身性曝露存在。

第10圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克之遞送劑量之未分化肝素後之平均活性部份凝血酶時間(aPTT)。數據證實於整個研究期間，於投用肝素後，無全身性曝露存在。

第11圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之誘發痰嗜中性白血球彈性蛋白酶概要。數據證實於100毫克劑量後，嗜中性白血球彈性蛋白酶量降低。

第12圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之誘發痰總細胞計數概述。數據證實與乳糖安慰劑相比，於投用未分化肝素後總細胞計數量降低。

第13圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之誘發痰IL-8概述。數據證實與乳糖安慰劑相比，於投用100毫克劑量之肝素後降低IL-8量。

第14圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿嗜中性白血球彈性蛋白酶概述。數據證實無血漿發炎標記量。

第15圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送量之未分化肝素後之血漿嗜中性白血球計數概述。數據證實無血漿發炎標記量。

第16圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿NE/AAT錯合物概述。數據證實無血漿發炎標記量。

第17圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿CRP概述。數據證實無電漿發炎標記量。

第18圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿IL-8概述。數據證實無血漿發炎標記量。

第19圖顯示與乳糖安慰劑相比，於50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿IL-6概述。數據證實無血漿發炎標計量。

第20圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之血漿發炎媒介物概述。數據證實對於全部之嗜中性白血球、嗜中性白血球彈性蛋白酶嗜中性白血球彈性蛋白酶/α-1抗胰蛋白酶錯合物，IL-8、IL-6及CRP，係無血漿發炎標記量。於第20圖，於直方圖之第一長條表示低劑量，第二長條表示中劑量，且第三長條表示高劑量。

第21圖顯示以從此研究之基線至第4週之變化，與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之黏液觀察。數據證實於肝素治療治療後，患者黏液變稀。痰體積對於安慰劑係增加。黏液顏色變得較澄清，指示細菌感染降低。痰變得較不黏稠，且因此較易自肺部清除。

第22圖顯示以從此研究之基線至第4週之變化，與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後，痰內之金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之量。數據證實無促微生物作用。

於第21及22圖之每一直方圖，若存在，第一長條表示低劑量，第二長條表示中劑量，第三長條表示高劑量，且第四長條表示安慰劑。

發明詳細說明

吾等發現抗凝血藥肝素將發炎(例如，肺嗜中性白血球量)降至使用p38 MAP激酶抑制劑(ADS115398)達成之量。另外，吾等發現肝素亦能於臨床情況降低發炎(例如，對於CF患者)。

本發明提供用於治療預防包含氣喘、囊狀纖維化、特發性肺纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症及特別係慢性阻塞性肺部疾病(COPD)之發炎肺部疾病症狀之方法。此等方法包括對具有發炎肺部疾病(諸如，氣喘、囊狀纖維化、特發性肺纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症、COPD或此等之任何組合)之患者投用肝素。投用肝素對於降低肺部發炎係特別有益，且此處係以將肺嗜中性白血球量降低p38 MAP激酶抑抑劑ADS115398可達成者而證明。

能降低肺呼吸道之發炎(例如，嗜中性白血球量)、細菌感染及肺黏液黏度之藥物於治療CF或特別是COPD發作係具極大益處。肝素結合此等所欲效果且可避免CF患者或特別是COPD患者投用多種藥物之必要性。

"發炎肺部疾病"一辭係與呼吸系統(例如，肺部)發炎有關之疾病。

本發明證實投用醣胺聚醣(例如，肝素)對於降低肺部發炎(例如，藉由將肺部嗜中性白血球量降至藉由p38 MAP激酶抑制劑ADS115398達成者)係特別有利。

可單獨或以任何組合使用之本發明實施例包括其中如下所述者：(a)醣胺聚醣係選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別係肝素(例如，醣胺聚醣係選自達那肝素鈉、皮膚素硫酸鹽及特別係肝素)；(b)投用醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少10%(例如，至少20%、30%、40%、50%或特別係60%)之發炎降低(例如，以發炎標記測量，如此處所述般(例如，總痰細胞計數、嗜中性白血球彈性蛋白酶量等))；(c)醣胺聚醣(例如，肝素)係經鼻腔或藉由肺部吸入而投藥(例如，肝素係藉由肺部吸入投藥)；(d)醣胺聚醣(例如，肝素)係呈乾燥粉末配方之型式；(e)醣胺聚醣係肝素；(f)肝素係未分化肝素(例如，未分化肝素鈉，諸如，經氧化或未經氧化之未分化肝素鈉(例如，未經氧化之未分化肝素鈉)；(g)肝素係低分子量肝素(例如，依諾肝素鈉)；(h)醣胺聚醣(例如，肝素)之總每日劑量(以FPD測量)係於0.5毫克與6000毫克之間(例如，肝素之總每日劑量係於1毫克與2000毫克之間，諸如，於2毫克與1500毫克之間，於6毫克與600毫克之間，於12毫克與300毫克之間，諸如，於18毫克與240毫克之間，於24毫克與180毫克之間，諸如，於36毫克與120毫克之間(例如，於50與75毫克之間))；(i)肝素之總每日劑量(以FPD測量)係於0.5毫克與6000毫克之間(例如，肝素之總每日劑量係於1毫克與2000毫克之間，諸如，於2毫克與1500毫克之間，於6毫克與600毫克之間，於12毫克與300毫克之間，諸如，於18毫克與240毫克之間，於24毫克與180毫克之間，諸如，於36毫克與120毫克之間(例如，於50與75毫克之間))；(j)發炎係藉由自誘發痰或特別是支氣管肺泡灌注術獲得之總細胞計數測量；(k)發炎係藉由發炎標記測量(例如，誘發痰嗜中性白血球彈性蛋白酶、誘發痰IL-8或特別是肺部嗜酸性白血球量、肺部淋巴細胞量、肺部巨噬細胞量或更特別係肺部嗜中性白血球量，或此等之任何組合(例如，肺部巨噬細胞量或特別是肺部嗜中性白血球量))；(l)達成之發炎降低係等於藉由p38 MAP激酶抑制劑ADS115398達成者(例如，其中，ADS115398係以0.1毫克/公斤之劑量提供給受試者)；(m)COPD係急性COPD發作期；(n)COPD係慢性COPD發作期；(o)肝素係以於0.8毫克與2100毫克間之公稱劑量遞送 (例如，於1.5毫克與1100毫克之間，於3毫克與530毫克之間，於8毫克與300毫克之間，於25毫克與200毫克之間，於35毫克與150毫克之間，於70毫克與140毫克之間)；(p)肝素係以於25毫克與200毫克之間，於50毫克與125毫克之間，諸如，於75與100毫克之間或特別是於0.5毫克與2000毫克之間(例如，於1毫克與1000毫克之間，於2毫克與500毫克之間，於6毫克與250毫克之間，於18毫克與240毫克之間，於30毫克與130毫克之間，於60毫克與120毫克之間)之細微顆粒劑量遞送，例如，當藉由New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus，60公升/分鐘)測量時；(q)發炎肺部疾病係特徵在於嗜中性白血球之疾病；(r)發炎肺部疾病可為選自氣喘、囊狀纖維化、特發性肺部纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症及特別是慢性阻塞性肺部疾病(例如，中度持續性氣喘、重度持續性氣喘、囊狀纖維化、特發性肺部纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症及特別是慢性阻塞性肺部疾病，諸如，持續性氣喘、囊狀纖維化及特別是慢性阻塞性肺部疾病(例如，囊狀纖維化及特別是慢性阻塞性肺部疾病))之疾病或狀況。

(s)使用係進一步包含另一活性劑(例如，此進一步之活性劑係選自化痰劑(例如，N-乙醯基半胱胺酸、安咳錠、氨洛林、右旋糖酐、肝素、去硫酸鹽肝素、低分子量肝素，及重組人類DNase)；支氣管擴張劑(例如，β2-激動劑班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡莫特羅、克倫特羅、非諾特羅、福莫特羅、茚達特羅、左旋沙丁胺醇、異丙喘寧、奧西那林、吡庫特羅、吡布特羅、內卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、叔丁喘寧等)；蕈毒素受體阻斷劑(例如，異丙托、異丙托溴銨、氧托銨、噻托及葡萄糖吡啶)；抗生素及抗細菌劑(例如，包括β-內胺、氟化喹啉酮、酮內酯、巨環內酯、硫胺及四環素、阿柔比星、安莫西林、兩性黴素、阿奇黴素、氨曲南氯己啶、克拉黴素、克林黴素、磺黏菌素、更生菌素、地紅黴素、多尼培南、紅黴素、鐮孢真菌素、健大黴素、甲硝唑、莫匹羅星、納他黴素、新黴素、制黴菌素、竹桃黴素、噴他脒、鏈黴菌素、丙磺舒、羅紅黴素、磺胺嘧啶及三氯沙)；抗感染劑(例如，抗病毒劑(包括核苷及非核苷反轉錄酶抑制劑，及蛋白分解酶抑制劑)，包括阿普洛弗、阿德福弗、阿曼他丁、昔多呋弗、依非弗倫、泛昔洛弗、膦甲酸、更昔洛弗、碘苷、茚地那弗、異丙肌苷、拉米夫定、甲磺奈非那弗、奈弗拉平、奧司他韋、帕利珠單抗、噴昔洛弗、普來可那利、雷巴感林、金剛乙胺、利托那弗、魯普林弗、沙奎那維、司他夫定、伐昔洛弗、扎西他濱、扎那米弗、齊多夫定及干擾素)；胺基配醣體(例如托並黴素；抗黴菌劑，例如，兩性黴素、卡泊芬淨、三苯甲咪唑、益康唑硝酸鹽、氟康唑、伊曲康唑、克康那唑、咪康唑、寧司泰定、特比萘芬及伏立康唑；抗結核病劑，例如，卷曲黴素、環丙沙星、乙胺丁醇、美羅培南、哌拉西林、利福平及泛可黴素；β-內胺，包括頭孢唑啉、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢西丁、頭孢賽曲、頭孢立新、頭孢來星及頭孢子素；頭孢菌素，包括頭孢菌素C及頭孢金素；頭黴素，諸如，頭黴素A、頭黴素B、頭黴素C、頭孢匹林及頭孢拉定)；抗痲瘋病藥(例如，氯法齊明；盤尼西林，包括安蒙西尼、安比西林、戊青黴素、疊氮西林、苯甲基盤尼西林、卡苯尼西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環己西林、達可西林、聯苯青黴素、庚基盤尼西林、海他西林、美坦西林、甲氧西林、萘夫西林、2-戊烯基盤尼西林、盤尼西林N、盤尼西林O、盤尼西林S及盤尼西林V；喹啉酮，包括環丙沙星、克林沙星、二氟沙星、格帕沙星、諾氟沙星、氧氟沙星及替馬沙星)；四環素，包含多西環素及氧四環素；各種各樣抗感染劑，例如，利奈唑胺、甲氧苄啶及磺胺甲噁唑。非類固醇抗發炎劑(例如，醋氯芬酸、乙醯胺酚、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、阿司匹林、苯噁洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、賽來昔布、膽鹼、辛可芬、桂美辛、氯美辛、克洛林、待克菲那、待克菲那鈉、二氟尼柳、鄰乙氧苯甲酸胺、依托度酸、依托昔布、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、馬潑尼酮、甲氯滅酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘美丁酮、萘普生、尼美舒利、帕瑞昔布、苯基丁氮酮、吡羅昔康、吡洛芬、羅非昔布、水楊酸鹽、蘇林達克、噻洛芬酸、托芬那美、托美丁及伐地考昔)；其它抗發炎劑(例如，B-細胞抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑，特別是ADS115398及TNF抑制劑)；PDE4抑制劑(例如，四洛司特、依他唑酯、咯利普蘭、奧米司特、羅氟司特、ONO 6126、托拉芬群及扎達維林)；喹唑啉二酮(例如，硝喹腙及硝喹腙類似物；黃嘌呤衍生物，諸如，登布茶鹼及阿羅茶鹼；四氫嘧啶酮，諸如，阿替唑蘭；及肟氨基甲酸鹽，諸如，非明司特)；類固醇(例如，阿氯米松、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松二丙酸鹽、倍他米松、布地奈德、布替可特、環索奈德、氯倍他索、地夫可特、雙氟可隆、脫氧米松、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、氟甲孕松、氟替卡松、氟替卡松丙酸鹽、氫化可的松、甲基潑尼松隆、莫米松、南諾隆癸酸鹽、新黴素硫酸鹽、潑尼松隆、利美索隆、羅氟奈德、曲安西隆及曲安西隆丙酮化物)；基質金屬蛋白酶抑制劑(例如，金屬水解蛋白、沙雷氏菌溶素及蝦紅素)；上皮鈉通道(ENaC)抑制劑(例如，P-680及地紐福索；CFTR增強劑，例如，VX-809)；甲基黃嘌呤(例如，咖啡因、可可鹼及茶葉鹼)；用於囊狀纖維化管理之藥物(例如，綠膿桿菌疫苗(例如，Aerugen^TM)、α 1-抗胰蛋白酶、阿米卡黴素、賜福得修、地紐福索、耐久黴素、穀胱甘肽、甘露醇及托普黴素)。

可以此處所述者單獨或以任何組合使用之本發明進一步實施例包括其中如下述者：(i)肝素之總每日劑量(以FPD測量)係於0.1與6000毫克之間，諸如，於0.2與3000毫克之間(例如，於0.3與250毫克之間，諸如，於0.32與200毫克之間，諸如，於1與175毫克之間，於5與150毫克之間，諸如，於10與100毫克之間，諸如，於20與80毫克之間(例如，於30與70毫克之間，諸如，於35與50毫克之間(例如，於40與45毫克之間)))；(ii)肝素之總每日劑量(以公稱劑量測量)係於1與8000毫克之間，諸如，於2與5000毫克之間(例如，於15與300毫克之間(例如，於20與300毫克之間)，諸如，於25與250毫克之間(例如，於31與250毫克之間，或於30與200毫克之間)，諸如，於48與248毫克之間，諸如，於62與150毫克之間(例如，於70與130毫克之間，諸如，於80與125毫克之間，例如，於90與124毫克之間))；(iii)肝素之總每日劑量(以遞送劑量測量)係於0.5與6000毫克之間，諸如，於0.8毫克與5000之間，諸如，於10與1000毫克之間(例如，於15與500毫克之間，諸如，於25與400毫克之間，於50與300毫克之間，於75與200毫克之間(例如，於100與150毫克之間))；(iv)發炎係藉由選自嗜中性白血球彈性蛋白酶及總細胞計數之發炎標記測量；(vi)肝素係以於0.8毫克與500毫克間公稱劑量遞送(例如，於1.5毫克與400毫克之間，於3毫克與200毫克之間，於8毫克與150毫克之間，於10毫克與100毫克之間，於15毫克與75毫克之間，於20毫克與31毫克之間)，例如。當藉由New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus，以60公升/分鐘)測量時；(vii)肝素係以於0.3與400毫克之間，於0.5與200毫克之間，諸如，於1與150毫克之間，或特別是於1.5毫克與100毫克之間(例如，於5毫克與80毫克之間，於10毫克與60毫克之間，於15毫克與40毫克之間，於20毫克與30毫克之間)之細微顆粒劑量遞送，例如，當藉由New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus，以60公升/分鐘)測量時；(viii)肝素之總每日劑量(以FPD測量)係於0.1與6000毫克之間，諸如，於0.2與3000毫克之間(例如，於0.3與250毫克之間，諸如，於0.32與200毫克之間，諸如，於1與175毫克之間，於5與150毫克之間，諸如，於10與100毫克之間，諸如，於20與80毫克之間(例如，於30與60毫克之間，諸如，於35與50毫克之間(例如，於40與45克之間)))，其中，具CF之患者於投用該劑量後未遭受增加之咯血量；(ix)肝素之總每日劑量(以公稱劑量測量)係於1與8000毫克之間，諸如，於2與5000毫克之間(例如，於15與300毫克之間，諸如，於31與250毫克之間，諸如，於48與248毫克之間，諸如，於62與150毫克之間(例如，於70與130毫克之間，諸如，於80與125毫克之間，例如，於90與124毫克之間))，其中，具CF之患者於投用該劑量後未遭受增加之咯血量； (x)肝素之總每日劑量(以遞送劑量測量)係於0.5與6000毫克之間，諸如，於0.8毫克與5000之間，諸如，於10與1000毫克之間(例如，於15與500毫克之間，例如，於25與400毫克之間，於50與300毫克之間，於75與200毫克之間(例如，於100與150毫克之間))，其中，具CF之患者於投用該劑量後未遭受增加之咯血量；(xi)一或多個(例如，二至八(諸如一至四)之公稱劑量可依序遞送。可以此處所述者單獨或以任何組合使用之本發明進一步實施例包括其中如下述者：(i)肝素之總每日劑量(以FPD測量)對於具有COPD之患者係於30與50毫克之間(例如，40毫克)；(ii)肝素之總每日劑量(以公稱劑量測量)對於具有COPD之患者係於90與110毫克之間(例如，100毫克)；(iii)肝素之總每日劑量(以遞送劑量測量)對於具有COPD之患者係於115與135毫克之間(例如，124毫克)。可以此處所述者單獨或以任何組合使用之本發明進一步實施例包括其中如下述者：(i)肝素之總每日劑量(以FPD測量)對於具有CF之患者係於30與50毫克之間(例如，40毫克)；(ii)肝素之總每日劑量(以公稱劑量測量)對於具有CF之患者係於90與110毫克之間(例如，100毫克)；(iii)肝素之總每日劑量(以遞送劑量測量)對於具有CF之患者係於115與135毫克之間(例如，124毫克)； (iv)肝素之總每日劑量(以FPD測量)對於具有CF之患者係於30與50毫克之間(例如，40毫克)，其中，患者於投用該劑量後係未遭受咳嗽及/或未遭受增加之咯血量；(v)肝素之總每日劑量(以公稱劑量測量)對於具有CF之患者係於90與110毫克之間(例如，100毫克)，其中，患者於投用該劑量後係未遭受咳嗽及/或未遭受增加之咯血量；(vi)肝素之總每日劑量(以遞送劑量測量)對於具有CF之患者係於115與135毫克之間(例如，124毫克)，其中，患者於投用該劑量後係未遭受咳嗽及/或未遭受增加之咯血量。

可以此處所述者單獨或以任何組合使用之本發明進一步實施例包括其中如下述者：(a)以乾燥粉末配製之醣胺聚醣係以乾燥粉末吸入器遞送；(b)乾燥粉末吸入器係選自被動式(Rotahaler and Diskhaler、GyroHaler、Turbohaler、Novolizer或特別是Monohaler，及由Vectura製造之裝置(如國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋)，或主動式裝置(Aspirair(商標)及由Nektar Therapeutics製造之主動式吸入器裝置(如美國專利第6,257,233所涵蓋)(例如，乾燥粉末吸入器係選自GyroHaler或特別是Monohaler及由Vectura製造之裝置之被動式裝置(由國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋))；(c)乾燥粉末吸入器係一種包含一外殼及一氣泡支撐元件之吸入器，此外殼係具有一吸嘴，使用者可經此吸嘴吸入一劑量之藥物，此氣泡支撐元件具有一用以容納含有氣泡的藥劑之溝槽，此外殼及氣泡支撐元件係於第一位置與第二穿刺位置間彼此相對地樞轉，第一位置係用於將氣泡嵌入該溝槽內，於第二穿刺位置，由外殼承載之一氣泡穿刺元件將嵌入之氣泡刺穿，使得當使用者於吸嘴上吸氣時，藥劑被輸入氣流內，且經吸嘴自氣泡流出且流入使用者之呼吸道內

(例如，該裝置，其中，外殼包含一實質上呈圓柱形之腔室，其於一端具有一入口且於其相對端具有一出口，此入口係用於將載負藥物之空氣自刺穿之氣包流入腔室內，此出口係用於將載負藥物之空氣自吸嘴流出且進入患者呼吸道內(例如，使得實質上呈圓柱狀之腔室具有至少一旁通空氣入口，係用於將乾淨空氣流入氣旋腔室內與在入口與出口間流動之載負藥物之空氣交互作用))。

以60公斤受試者為基準，25毫克、50毫克及100毫克之人類劑量係相對應於約417 μg/kg、833 μg/kg及1667 μg/kg(由FDA所建議)。

因此，以60公而受試者為基準，100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之鼠科動物肝素劑量係相對應於6毫克、18毫克、60毫克及120毫克之人類劑量(由FDA所建議)。

定義

慢性阻塞性肺部疾病(“COPD”)一辭係用以描述一般特徵在於非完全可逆之部份或完全之呼吸道阻塞之呼吸道疾病。此狀況亦可稱為慢性阿塞性呼吸疾病(CORD)、慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺部疾病(COLD)，或慢性呼吸道限制(CAL)。COPD一辭係意欲包含不受限制地包括上述症狀之所有此等指稱者。

美國胸科學會(ATS)將COPD定義為涉及發展性慢性氣流阻塞之疾病。COPD係定義為非完全可逆之氣流受限之疾病狀態。此氣流受限於其進展通常係退化性，且與肺部異常發炎反應有關。導致COPD之基本狀況包括慢性支氣管炎、肺氣腫，及支氣管擴張症。慢性支氣管炎臨麻上定義為於至少連續兩年期間多半時間過度咳嗽及痰產生持續至少三個月。肺氣腫特徵在於肺部組織損壞而造成之慢性呼吸困難(呼吸短促)。支氣管擴張症係呼吸道非典型地拉緊。弱化之呼吸道變成具有疤痕，使更多黏液及細菌累積，因此，造成阻塞呼吸道及感染之復發週期。

此處任何有關於COPD之治療及/或預防係包括有關於治療及/或預防如上識別之基本狀況(即，慢性支氣管炎、肺氣腫，及支氣管擴張症)之任一者，無論彼此單獨或組合)。

為避免疑慮，於本發明之情況下，“治療”一辭包括有關於需要此治療之患者之治療性或減輕性之治療，與易患相關疾病狀態之患者之預防性治療及/或診斷。

“患者”一辭包括有關於哺乳動物(例如，人類)患者。

"中度持續性氣喘"及"重度持續性氣喘"之用辭係(與間歇性及輕度持續氣喘一起)用以分類氣喘嚴重性之用辭。此等用辭之分類可於Yawn,BP(2008年九月)，"Factors accounting for asthma variability：achieving optimal symptom control for individual patients".Primary Care Respiratory Journal 17(3)：138-147中發現。

“有效量”一辭係指給與治療患者治療效果(例如，足以治療或預防疾病)之化合物量。效果可為客觀性(即，可藉由某些測試或標記測量)或主觀性(即，受試者指禦或感到效果)。

於此處使用時，"公稱劑量"(ND)一辭係於容器內計量之藥物量(亦稱為定量劑量)。此係不同於稱為遞送劑量之遞送至患者之藥物量。

細微顆粒分率(FPF)一般係定義為"細微顆粒劑量"(FPD，此劑量係<5 μm)除以係離開裝置之劑量之發射劑量(ED)。FPF係以百分率表示。此處，ED之FPF係稱為FPF(ED)且係以FPF(ED)=(FPD/ED) x 100%計算。

FPD可藉由多級液體衝擊器法(Multistage Liquid Impinger)，美國藥典26(United States Pharmacopoeia 26)，第601章，裝置4(2003)，an Andersen Cascade Impactor or a New Generation Impactor測量。

於此處使用時"細微顆粒分率"(FPF)一辭亦可定義為FPD除以定量劑量(MD)(其係氣泡或膠囊內之劑量)，且係以百分率表示。此處，MD之FPF係稱為FPF(MD)，且係以FPF(MD)=(FPD/MD) x 100%計算。

“超細顆粒劑量”(UFPD)一辭於此係用以意指具有不多於3 μm直徑之藉由裝置遞送之活性物料之總質量。“超細顆粒分率”一辭於此係用以意指具有不多於3 μm直徑之藉由裝置遞送之活性物料總量之百分率。超細顆粒劑量百分率(%UFPD)之辭於此係用以意指具有不多於3 μm直徑之被遞送之總定量劑量之百分率(即，%UFPD=100 x UFPD/總定量劑量)。

“遞送劑量”及“發射劑量”或“ED”之用辭於此可交替使用。此等係以current European Pharmacopeia(EP)之吸入產品專題中所示者測量。

“吸入器之啟動”係指一劑量之粉末自其於吸入器內之靜止位置移除之程序。此步驟係於粉末已裝填於吸入器用以供使用後發生。

除非其它表示外，顆粒尺寸係幾何形狀。

可單獨或以任何組合使用之本發明實施例係包含其中如下者：(a)醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別是肝素之化合物)可與另外之吸入性治療劑於相同組成物，或特別地，肝素係於與包含吸入性治療劑之組成物分開之組成物；(b)醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別之肝素之化合物)係藉由肺部吸入而遞送；(c)醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別之肝素之化合物)係呈諸如乾燥粉末組成物之組成物型式；(d)包含醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別是肝素之化合物)之組成物包含至少5重量%(例如，至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)之肝素，例如，至少約75%、85%、95%、96%、97%、98%或99%(以重量)之醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別之肝素之化合物)。

(e)包含醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別之肝素)之組成物進一步包含添加劑材料(例如，硬脂酸鎂或白胺酸，較佳係L-白胺酸)；(f)醣胺聚醣(例如，選自軟骨素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角質素硫酸鹽、乙醯肝素硫酸鹽、玻尿酸及特別是肝素)組成物進一步包含自一或多種賦形劑材料(例如，無機鹽、有機鹽、其它有機化合物糖，或更特別係醇、多元醇及結晶糖(諸如，甘露醇、海藻糖、松三糖、右旋糖，或特別是乳糖)製成之載劑顆粒；(g)載劑顆粒存在時可具有於5至1000 μm間(例如，4至500 μm，諸如，20至200 μm，30至150 μm，40至70 μm，或60 μm)之平均顆粒尺寸；(h)醣胺聚醣係肝素； (i)肝素之最大每日劑量係少於6000毫克(例如，少於2000毫克，諸如，少於1500毫克、600毫克、300毫克、240毫克、180毫克，特別是120毫克)；(j)一劑量之肝素係以於0.5毫克與2000毫克間之細微顆粒劑量之肝素提供(例如，於1毫克與1000毫克之間，於2毫克與500毫克之間，於6毫克與250毫克之間，於18毫克與240毫克之間，於30毫克與130毫克之間，於60毫克與120毫克之間)，例如，當藉由New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus，以60公升/分鐘)測量時；(k)肝素之抗發炎作用係依劑量而定(例如，肝素對BAL於以肝素治療後之嗜中性白血球及巨噬細胞之測量含量係依劑量而定)；(l)肝素於投藥120分鐘內提供治療效果(例如，於30與60分鐘之間)；(m)肝素係與另外活性劑依序地、同時或伴隨地投藥。

可單獨或以任何組合使用之本發明實施例係包含其中如下者：(a)肝素之最大每日遞送劑量係少於或等於2000毫克(例如，少於或等於500毫克，少於或等於300毫克、200毫克、150毫克、100毫克、80毫克、40毫克、20毫克、10毫克、5毫克，或1毫克)；(b)一劑量之肝素係以於0.3與400毫克間，於0.5與200毫克間，諸如，於1與150毫克間，或特別是於1.5毫克與100毫克間(例如，於5毫克與80毫克間，於10毫克與60毫克間，於15毫克與40毫克間，於20毫克與30毫克間)之細微顆粒劑量之肝素提供，例如，當藉由New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus，以60公升/分鐘)測量時；(c)含有於1與20重量%(例如，於2與15重量%間，於5與10重量%間，於7與9重量%間)之添加劑(例如，於3與15%間，於5與10%間，於7與9%間之白胺酸，諸如，L-白胺酸))之肝素乾燥粉末配方。

於一實施例，投用至患者之肝素之公稱劑量係最高達2100毫克、1100毫克、530毫克、300毫克或特別是最高達200毫克，特別地，公稱劑量係至少100克或特別是0.8毫克、1.5毫克、3毫克、8毫克、25毫克、35毫克、70毫克，及140毫克)。

於另一實施例，投用至患者之肝素之公稱劑量係最高達2100毫克、1100毫克、530毫克、300毫克，或特別是最高達200毫克，特別地，公稱劑量係至少0.8毫克、1.5毫克、3毫克、8毫克、25毫克、35毫克、70毫克、100毫克、140毫克，及200毫克)。

作用機構

雖不欲受理論限制，但認為醣胺聚醣(例如，肝素，諸如，未分化肝素，諸如，未分化肝素鈉)擁有抗發炎活性。此活性被認為係藉由肝素產生，其係大的負電荷分子，與涉及發炎程序之數種生理物質結合，諸如，L-及P-選擇素(其降低白血球與發炎位置之血管壁附接)、細胞激素、生之因子、細胞毒性肽，及組織破壞酶。此結合被認為係自肝素醣胺聚醣(GAG)鏈之聚陰離子力與探討之發炎蛋白質之正電荷胺基酸間之靜電力造成。

亦揭露肝素可降低活化嗜中性白血球細胞之總量，此可助於降低發炎。嗜中性白血球係涉及酶錯合菸醯胺腺嘌呤二核酸磷酸鹽(NADPH)氧化酶之氧衍生的自由基之有力來源。

此外，肝素具有化痰、抗支氣管收縮及抗感染之性質，此被認為有助於藉由降低症狀或發炎原因而降低整體發炎。例如，有效移除黏液可避免肺部內之細菌積聚，此會因而藉由降低免疾反應而導致降低發炎。

供肺部吸入之肝素組成物

過去，許多可購得之乾燥粉末吸入器展現極差之服藥效率，有時少到10%之存在於藥劑內之活性劑實際上被適當地遞送至使用者，使得其可具有治療效果。此低效率於需要高劑量之活性劑而達所欲治療效果時係完全無法接受。

缺乏服藥效率之原因係乾燥粉末之藥劑內的活性劑易於自遞送裝置逐出行至肺部內沉積之每一階段有效地喪失。例如，大量物料會留在氣泡/膠囊或裝置內。物料會由於過度之羽流速率而於受試者之喉嚨喪失。但是，經當之情況係高比率之被遞送藥劑係以超過需要之空氣力學直徑之顆粒型式存在。

已知受試者上呼吸道之顆粒嵌塞係藉由所謂之嵌塞參數預測。嵌塞參數係定義為顆粒速率乘以其空氣力學直徑之平方。因此，與顆粒經上呼吸道區域遞送至目標作用位置有關之機率係與其空氣力學直徑之平方有關。因此，遞送至下呼吸道或深肺部係依其空氣力學直徑之平方而定，且較小之氣溶膠顆粒係更可能達至使用者之投藥目標位置，因此，能具有所欲治療效果。

具有少於10 μm之空氣力學直徑之顆粒易沉積於肺部內。具有2 μm至5 μm範圍之空氣力學之顆粒一般係沉積於呼吸性細支氣管，而具有0.05至3 μm範圍之空氣力學直徑之更小顆粒可能沉積於肺泡。因此，例如，目標係於肺泡之顆粒之高服藥效率預期係藉由低於3 μm顆粒之藥劑，且更小顆粒係最可能達此目標位置。

於本發明之一實施例，組成物包含活性顆粒，其係包含肝素，至少50%、至少70%或至少90%之活性顆粒具有不多於約15 μm之質量中位空氣力學直徑(MMAD)之活性顆粒。於另一實施例，至少50%、至少70%或至少90%之活性顆粒具有從約10 μm至約5 μm之MMAD。於另一實施例，至少50%、至少70%或至少90%之活性顆粒具有約0.05 μm至約3 μm範圍之空氣力學直徑。於本發明之一實施例，至少約90%之含有肝素之顆粒具有5 μm或更少之顆粒尺寸(MMAD)。

但是，具有少於約10 μm之直徑的顆粒因於其高的表面積對體積比率而係熱力學不穩定，其提供明顯過量之表面自由能且促使顆粒聚結。於一乾燥粉末吸入器，小顆粒之聚結及顆粒黏著於吸入器之壁上係間題，其造成活性顆粒係以大的聚結物離開吸入器，或不能離開吸入器且仍黏著於裝置內部，或甚至妨礙或阻塞吸入器。

於吸入器之每一啟動間及不同吸入器間與不同批顆粒間之穩定顆粒聚集物形成之程度之不確定性導致差的劑量重現性。再者，聚結物之形成意指活性顆粒之MMAD會極大地增加，且活性顆粒聚結物無法到達肺部之所需部份。因此，本發明重要地係提供一種提供良好服藥效率及再現性、遞送正確且可預期之劑量之粉末配方。

已進行許多工作以改良包含具有少於15 μm MMAD之尺寸的活性顆粒之乾燥粉末系統之服藥效率，降低每一遞送階段之藥學活性劑之損失。過去，用以增加服藥效率及獲得更大服藥再現性之努力易聚焦於避免細微活性劑顆粒形成聚結物。此等聚結物增加此等顆粒之有效尺寸，因此，阻礙其等到達活性顆粒需沉積以便具有其所欲治療效果之下呼吸道或深肺部。提議之手段包括使用相對較大之載劑顆粒。細微之活性劑顆粒易因諸如凡得瓦(Van der Waals)力之分子間力量而變成附接於載劑顆粒表面。啟動吸入器裝置時，活性顆粒應自載劑顆粒脫離，然後存在於呈可吸入型式之氣溶膠雲。此外或另外，已提議包含作為力量控制劑之添加材料，其改良顆粒間之內聚性及黏著性。

但是，若欲被遞送之藥物劑量極高，添加物料至粉末組成物之選擇性受限制，特別是如本發明所特別揭露般，組成物之至少90%係由肝素構成時。然而，必要的是乾燥粉末組成物展現良好流動及分散性質，以確保良好服藥效率。

肝素可自各種來源獲得，包括Bioiberica(諸如，未分化肝素鈉(Bioiberica，EM/09/140,F0001))。

另外之治療劑

依據本發明，肝素可單獨投藥(即，以單一藥物治療)。但是，於本發明之另外實施例，肝素可與如前所列示之另外治療劑(例如，用於治療COPD之另外治療劑)組合地投藥。

此處(於本發明另一方面或實施例)之有關於治療劑(亦可稱為活性劑或活性成份)，諸如，肝素或ADS115398，係包括有關於此等治療劑本身、此等化合物之互變異構物，與此等治療劑之藥學上可接受之鹽或溶劑合物或藥學功能衍生物。

可被述及之藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。此等鹽可藉由傳統手段形成，例如，藉由游離酸或游離鹼型式之活性成份(例如，肝素、ADS115398等)與1或更多當量之適當的酸或鹼，選擇性地於溶劑中或於此鹽係不可溶之介質中反應，其後使用標準技術(例如，於真空、藉由冷凍乾燥或藉由過濾)移除該溶劑或該介質。鹽亦可藉由，例如，使用適合之離子交換樹脂將呈鹽型式之活性成份(例如，肝素、ADS115398等)之相反離子與另外之相反離子交換而製備。

藥學上可接受之鹽之例子包括自礦物酸及有機酸衍生之酸加成鹽，及自諸如鈉、鎂或特別是鉀及鈣之金屬衍生之鹽。

酸加成鹽之例子包括以乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸及對-甲苯磺酸)、抗壞血酸(例如，L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)莰二酸．樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、福馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸(例如，D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如，D-葡糖醛酸)、麩胺酸(例如，L-麩胺酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸及(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸(例如，(-)-L-蘋果酸)、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、偏磷酸、甲烷磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸(例如，(+)-L-酒石酸)、硫代氰酸、十一烯酸及戊酸形成之酸加成鹽。

鹽之特別例子係自礦物酸，諸如，氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸；自有機酸，諸如，酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、福馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸；及自金屬，諸如，鈉、鎂或特別是鉀及鈣衍生之鹽。

如上所述，此處揭露之活性劑亦包括活性成份及其等之鹽類之任何溶劑合物。於此流會被述及之特別的溶劑合物係藉由於此處所述之活性劑之固態結構(例如，結晶結構)內併入無毒性之藥學上可接受之溶劑(於下稱為溶劑化溶劑)而形成之溶劑合物。此等溶劑之例子包括水、醇(諸如，乙醇、異丙醇，及丁醇)，及二甲基亞碸。溶劑合物可藉由以一溶劑或含有溶劑化溶劑之溶劑混合物將活性成份再結晶而製備。溶劑合物是否以任何特定例子形成可藉由使活性成份之結晶接受使用諸如熱重量分析(TGE)、差式掃瞄量熱術(DSC)及X-射線結晶學之已知及標準技術分析而決定。

溶劑合物可為化學計量或非化學計量之溶劑合物。於此處可被述及之特別溶劑合物係水合物，且水合物之例子包括半水合物、單水合物，及二水合物。

對於溶劑合物及用以製造及描述其特徵之方法之硬詳細探討，見Bryn等人之Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA出版，1999,ISBN 0-967-06710-3。如此處所定義，活性成份之“藥學功能性衍生物係包括酯衍生物及/或具有或提供與本發明之任何相關化合物相同之生物功能及/或活性之衍生物。因此，為了本發明之目的，此用辭亦包括此處所述之活性成份之前驅藥。

相關活性成份之“前驅藥”一辭包括於口服或胃腸外投藥後，於預定時間內(例如，於6與24小時間之服藥間隔內(例如，每日一至四次))於活體內代謝形成實驗可檢測量之化合物之任何化合物。

此處所述之活性成份之前驅藥可藉由以使改質於此前驅藥投用至哺乳動物受試者時於活體內裂解之方式改質存在於化合物上之官能基團而製備。改質典型上係藉由以前驅藥取代物合成母化合物而達成。前驅藥包括其中化學式I之化合物內之羥基、胺基、巰基、羧基或羰基基團係與可於活體內裂解而個別地再生游離之羥基、胺基、巰基、羧基或羰基基團之任何基團鍵結之活性成份。

前驅藥之例子不受限制地包括羥基官能基團之酯及氨基甲酸酯、羧基官能基之酯基團、N-醯基衍生物，及N-曼尼希鹼。前驅藥之一般資訊可於，例如，Bundegaard,H.“Design of Prodrugs”p.I-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)中發現。

於此處使用時，“另外治療劑”一辭包括有關於已知用於治療COPD(例如，已知於此有效)之一或多種(例如，一種)治療劑。

於此使用時，“依序、同時或伴隨地投藥”一辭包括關於：(i)投用個別之藥學配方(含有肝素之一者，及含有一或多種其它治療劑之一或多種其它者)；及(ii)投用含有肝素及其它治療劑之單一藥學配方。

於一特別實施例，當肝素欲藉由肺部吸入而投藥時，肝素及如上定義之其它活性劑係自不同容器遞送。

此處所述之其它活性劑(即，非肝素者)可藉由任何適合路徑投藥，但可特別地係以呈藥學上可接受之藥劑型式之含有此化合物之藥學製備物，藉由口服、靜脈、肌內、皮膚、皮下、黏膜(例如，舌下或口頰)、直腸、透皮式、鼻腔、肺(例如，氣管或支氣管)、局部、藉由任何其它胃腸外路徑而投藥。可被述及之特別投藥模式包括口服、透皮式、靜脈、皮膚、皮下、鼻腔、肌內或腹腔投藥。可被述及之更特別投藥模式包括口服及透皮式投藥。

此處所述之其它活性劑一般會以與可依據所欲投藥路徑及標準藥學實務而選擇之藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合之藥學配方投藥。此等藥學上可接受之載劑可為對活性化合物係呈化學惰性，且於使用條件下不具有不利副作用或毒性。適合之藥學配方可於，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)中發現。對於胃腸外投藥，可使用胃腸外可接受之水溶液，其係無致熱原且具有必要之pH、等滲性，及安定性。適合溶液係熟習此項技藝者所知，且數種方法係描述於文獻。藥物遞送方法之簡要綜述亦可於，例如，Langer,Science(1990)249,1527中發現。

否則，適合配方之製備可由熟習此項技藝者使用慣用之技術及/或依據標準及/或被接受之藥學實務依慣例地達成。

依據本發明使用之任何藥學配方內之此處所述的其它活性劑之量會依各種因素而定，諸如，欲被治療狀況之嚴重性、欲被治療之特定患者，與使用之化合物。無論如何，配方內之此處所述之其它活性劑之量可由熟習此項技藝者依慣例決定。

例如，諸如錠劑或膠囊之固體口服組成物可含有從1至99%(w/w)之活性成份；從0至99%(w/w)之稀釋劑或填料；從0至20%(w/w)之崩解劑；從0至5%(w/w)之潤滑劑；從0至5%(w/w)之流動助劑；從0至50%(w/w)之粒化劑或結合劑；從0至5%(w/w)之抗氧化劑；及從0至5%(w/w)之色料。控制式釋放之錠劑可另外含有0至90%(w/w)之釋放控制聚合物。

胃腸外配方(諸如，用於注射之溶液或懸浮液，或用於灌注之溶液)可含有從1至50%(w/w)之活性成份；及從50%(w/w)至99%(w/w)之液體或半固體載劑或媒介物(例如，諸如水之溶劑)；及0-20%(w/w)之一或多種其它賦形劑，諸如，緩衝劑、抗氧化劑、懸浮安定劑、滲性調整劑，及防腐劑。

依欲被治療之異常及患者與投藥路徑而定，此處所述之其它活性劑可以不同治療效果劑量投用至其需要之患者。

但是，於本發明之情況，投用至哺乳動物(特別是人類)之劑量需足以在合理之一段時間期間於哺乳動物產生治療反應。熟習此項技藝者會瞭解正確劑量及組成物之選擇與最適合遞送方法亦受配方之藥理性質、欲被治療狀況之性質及嚴重性，及接受者之身體狀與精神敏銳度，與特定化合物之效力、欲被治療患者之年齡、狀況、體重、性別及反應，及疾病之階段/嚴重性等所影響。

投藥可為連續性或間歇性(例如，藉由彈丸式注射)。劑量亦可藉由投藥時間及頻率而決定。於口服或胃腸外投藥之情況，劑量可為每天從約0.01毫克至約2000毫克之此處所述其它活性劑而變化(例如，每天為0.5毫克、3毫克、6毫克或10毫克之ADS115398)。

於任何情況，醫師或其它熟習技藝者能依慣例決定最適合個別患者之實際劑量。上述劑量係平均情況之例示；當然可具有需更高或更低劑量範圍之個別情況，此等係於本發明之範圍內。

此處所述之本發明各方面(例如，上述之化合物、組合物、方法及用途)可具有下述優點：於上述狀況之治療，與習知技藝所知之用於治療此等狀況或其它者所知之相似化合物、組合物、方法(治療)或用途相比，對於醫師及/或患者係更方便，更有效，更不具毒性，具有更佳選擇性，具有更廣範圍之活性，更有效力，產生較少副作用，或可具有其它有用之藥理性質。

添加劑

細微顆粒聚結之趨勢意指特定劑量之FPF會係高度不可預期且不同比率之細微顆粒之會因此投用至肺部或至肺部之正確部份。此係於，例如，包含呈細微顆粒型式之純藥物之配方觀察到。此等配方展現差的流動性質及差的FPF。

於改良此情況及提供一致FPF及FPD之努力，依據本發明之乾燥粉末組成物可包括為抗黏著性之材料及降低組成物內顆粒間之內聚性之添加劑材料。

添加劑材料係選擇用以降低乾燥粉末組成物內顆粒間之內聚性。認為添加劑材料干擾小顆粒間之弱鍵結力，助以使顆粒保持分離，及降低此等顆粒彼此，與配方之其它顆粒(若存在)，及吸入器裝置內表面黏著。若形成顆粒之聚結物，添加劑材料顆粒之添加此等聚結物之穩定性，使得其等於啟動吸入器裝置而產生之紊流氣流內更可能破裂，於是，顆粒自此裝置排出及被吸入。聚結物破裂時，活性顆粒可回到能到達下肺部之小的個別顆粒或小數量顆粒之聚結物之型式。

如於WO 1997/03649所揭示，添加劑材料可呈易黏著於活性顆粒表面之顆粒型式。另外，添加劑材料可塗覆於活性顆粒之表面上，例如，藉由於WO 2002/43701中所揭示之共同研磨方法。

特別地，添加劑材料係一種抗黏著之材料，且其易於降低顆粒間之內聚，且亦避免細微顆粒附著於吸入器裝置內之表面。有利地，添加劑材料係一種抗摩擦劑或助流劑，且會賦予粉末配方於吸入器內較佳流動性質。以此方式使用之添加劑材料可無需經常稱為抗黏著劑或抗摩擦劑，但其會具有減少顆粒間內聚或改良粉末流動之效果。添加劑材料有時稱為力量控制劑(FCA)，且其等通常導致較佳劑量再現性及較高FPF。

因此，添加劑材料或FCA於此處使用時係於其它顆粒存在中及相關於顆粒曝露之表面，其存在於顆粒表面上會改變顆粒所遭受之黏著及內聚表面力量之材料。一般，其功能係降低黏著力及內聚力。

降低顆粒彼此或與裝置本身之強烈結合之趨勢不僅降低粉末內聚及黏著，亦可促進較佳流動特性。此導致劑量再現性之改良，因為其降低每一劑量計量出之粉末量的變化且改良粉末自裝置之釋放。此亦增加真的離開裝置之活性材料會到達患者下肺部之可能性。

於吸入器裝置內時，不穩定之顆粒聚結物存在於粉末係有利的。如上所示，為使粉末有效率且可再現地離開吸入器裝置，此粉末之聚結顆粒需為大的，特別是大於約30 μm，較佳係大於50 μm，且更佳係大於70 μm，其係使用，例如，掃瞄式電子顯微鏡且以具已知尺寸之適合參考樣品以光學式測量。此粉末可呈具有約40 μm或更大之尺寸之個別顆粒，及/或較細微顆粒之聚結物，聚結物具有約40 μm或更大之尺寸。形成之聚結物可具有100 μm或200 μm之尺寸，且依用以分配此配方之裝置的型式而定，聚結物可等於約1000 μm。藉由添加劑材料之添加，此等聚結物更可能於吸入產生之紊流氣流內有效地破裂。因此，與實質上不具有聚結之顆粒相比，粉末內形成不穩定或“軟性”顆粒聚結物可能為有利。此不穩定聚結物當粉未於裝置內部時係穩定，但於吸入時分散及破裂。

特別有利是添加劑材料包含胺基酸。已發現當胺基酸存在作為添加劑材料時，產生高可吸入分率之活性材料，及粉末之良好流動性質。可被述及之特別胺基酸係白胺酸，特別是L-白胺酸、二白胺酸，及三白胺酸。雖然通常使用L-型式之胺基酸，但亦可使用D-及DL-型式。添加劑材料可包含任何下列胺基酸之一或多種：阿斯巴甜、白胺酸、異白胺酸、賴胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸，及苯基丙胺酸。添加劑材料亦可包括，例如，諸如硬脂酸鎂之金屬硬脂酸鹽、磷脂、卵磷脂、膠體二氧化矽，及硬脂基福馬酸鈉，且係更完整地描述於WO 1996/23485，其在此被併入以供參考。

有利地，以粉末重量為基準，粉末包括至少80%、至少90%，或特別是95%(例如，至少96%、97%、8%或99%)重量之醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性包含其它活性成份，諸如，此處所探討者。添加劑材料之最佳量會依添加劑之精確性質及其併內於組成物內之方式而定。於某些實施例，以粉末重量為基準，粉末有利地包括不多於8%，更有利係不多於6%，較佳係5重量%之添加劑材料。如上所示，於某些情況，對於粉末有利係含有約1重量%之添加劑材料。於其它實施例，添加劑材料或FCA可以從約0.1%至約10%重量之量提供，且特別是從約0.15%至7%，最特別是從約0.5%至約6%。

當添加劑材料係微米化之白胺酸或卵磷脂時，其係以從約0.1%至約10%重量(例如，0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或9%)之量特別地提供。特別地，添加劑材料包含從約3%至約7%，特別是約5%，之微米化白胺酸。特別地，至少95%(例如，至少96%、97%、98%或99%)重量之微米化白胺酸具有少於150 μm，特別是少於100 μm，且最特別是少於50 μm之顆粒直徑。特別地，微米化白胺酸之質量中位直徑係少於10 μm。

若硬脂酸鎂或硬脂基福馬酸鈉作為添加劑材料，依所需最終劑量而定，其係以從約0.05%至約10%，從約0.15%至約5%，從約0.25%至約3%，或從約0.5%至約2.0%之量特別地提供。

於用以改良乾燥粉末自分配裝置之萃取及提供一致FPF及FPD之進一步努力，依據本發明之乾燥粉末組成物可包括惰性賦形劑材料之顆粒，其係作為載劑顆粒。此等載劑顆粒係與細微活性材料顆粒及存在之任何添加劑材料混合。於吸入器裝置內時，並非彼此黏附，細微活性顆粒係易黏著於載劑顆粒之表面，但於分配裝置啟動時應釋放且被分散，且吸入呼吸道內，產生細微懸浮物。

包含載劑顆粒於極大劑量之活性劑欲被遞送時係較不具吸引力，因為其等易顯著增加粉末組成物之體積。然而，於本發明之某些實施例，組成物包含載劑顆粒。於此一實施例，組成物包含至少約10%(重量)之活性成份(例如，肝素，其係單獨或選擇性地與一或多種活性成份組合)，或至少約15%、17%或18%或18.5%(重量)之活性成份(例如，肝素，單獨或與一或多種活性成份組合)。更特別地，載劑顆粒係以小量存在，諸如，不多於總組成物重量之90%(例如，85%，83%或更特別係80%)，其中，總活性成份(例如，肝素)及硬脂酸鎂之含量個別係約18.5及1.5%重量。

載劑顆粒可為任何可接受之惰性賦形劑材料或材料組合。例如，載劑顆粒可包含選自糖醇、多元醇及結晶糖之一或多種材料。其它適合載劑包括無機鹽，諸如，氯化鈉及碳酸鈣，有機鹽，諸如，乳酸鈉，及其它有機化合物，諸如，多糖及寡糖。有利地，載劑顆粒包含多元醇。特別地，載劑顆粒可為結晶糖之顆粒，例如，甘露醇、海藻糖、松三糖、右旋糖，或乳糖。最特別地，載劑顆粒係由乳糖組成。

因此，於本發明之一實施例，組成物包含活性果粒(包含肝素)及載劑顆粒。載劑顆粒可具有從約5至約1000 μm，從約4至約40 μm，從約60至約200 μm，或從150至約1000 μm之平均顆粒尺寸。載劑顆粒之其它有用平均顆粒尺寸係約20至約30 μm，或從約40至約70 μm。

於另一實施例，載劑顆粒係以小量存在，諸如，不多於總組成物重量之50%(例如，60%、70%，或更特別係80%)，其中，總活性成份(例如，肝素)及硬脂酸鎂含量(重量)個別係18及2%。當此等配方內之載劑量改變，添加劑及肝素之量亦會改變，但此等組份之比率係特別地維持於約1：9至約1：13。

於另一實施例，配方不含有載劑顆粒，且包含活性成份(例如，肝素)及添加劑，諸如，總組成物重量之至少30%(例如，60%、80%、90%、95%，或更特別是97%)係包含藥學活性劑。活性劑可為單獨之醣胺聚醣(例如，肝素)，或其可為醣胺聚醣(例如，肝素)及對患者(例如，COPD患者)有利之另外藥物之組合。剩餘組份可包含一或多種諸如於此探討者之添加劑材料。

於另一實施例，配方可含有載劑顆粒，且包含活性成份(例如，單獨或選擇性與一或多種活性成份組合之肝素)及添加劑，諸如，總組成物重量之至少30%(例如，60%、80%、90%、95%，或更特別係97%)係包含藥學活性劑，且其中，剩餘組份包含添加劑材料及較大顆粒。較大顆粒提供作為載劑及促進粉末流動之雙重作用。

於一特別實施例，組成物包含肝素(30% w/w)及具有45-65 μm之平均顆粒尺寸之乳糖。於一特別實施例，組成物包含肝素(90% w/w，例如，95%，諸如，96%、97%、98%或99%)及具有45-65 μm之平均顆粒尺寸之乳糖。

包含活性成份(例如，單獨或選擇性與一或多種活性成份組合之肝素)及載劑顆粒之組成物可進一步包括一或多種添加劑材料。添加劑材料可呈易黏著於活性顆粒表面之顆粒型式，如於WO 1997/03649中所揭示。另外，添加劑材料可，例如，藉由共同研磨方法塗覆於活性顆粒表面上(如於WO2002/43701中所揭示)或於載劑顆粒表面上(如於WO2002/00197中所揭示)。

於一實施例，添加劑係塗覆於載劑顆粒表面上。因為載劑與添加劑摻合，此塗覆物可呈(藉由諸如凡得瓦力之顆粒間力量)與載劑顆粒表面黏著之添加劑材料之顆粒的型式。另外，添加劑材料塗抹及融合於載劑顆粒表面，藉此形成具有惰性載劑材料核及於表面上之添加劑材料之複合顆粒。例如，添加劑材料與載劑顆粒之此融合可藉由將添加劑材料顆粒及載劑顆粒共同氣流研磨而達成。於某些實施例，此粉末之所有三種組份(活性劑、載劑，及添加劑)被壓製在一起，使得添加劑黏著或融合至載劑顆粒及活性劑顆粒s。於一例示實施例，組成物包含添加劑材料，諸如，硬脂酸鎂(最高達10% w/w)或白胺酸，該添加劑係與肝素顆粒及/或與乳糖氣流研磨。

於此處所述之一特別實施例，配方包含下列之一或多者：(a)添加劑材料(例如，硬脂酸鎂)；及(b)載劑(例如，乳糖細微物)。

於本發明之某些實施例，肝素配方係一“無載劑”之配方，其僅包括活性成份(例如，肝素)或其藥學上可接受之鹽或酯及一或多種添加劑材料。

於此處所述之較佳實施例，配方包含添加劑材料，較佳地，其中，添加劑材料係胺基酸，更佳地，其中，胺基酸係L-白胺酸。

有利地，於此等“無載劑”之配方，至少90重量%之粉末顆粒具有少於63 μm，特別是少於30 μm且更特別是少於10 μm之顆粒尺寸。如上所示，為了有效遞送至下肺部，粉末之肝素(或其藥學上可接受鹽)之顆粒的尺寸需於約0.1 μm至5 μm之範圍內。若添加劑材料係呈顆粒型式，為遞送至下肺部，對於此等添加劑可有利地具有於此較佳範圍外之尺寸。

以粉末重量為基準，粉末包括至少60重量%之醣胺聚醣(例如，肝素)或其藥學上可接受之鹽或酯。有利地，以粉末重量為基準，粉末包含至少70%，或至少80重量%之醣胺聚醣(例如，肝素)或其藥學上可接受之鹽或酯。最有利地，以粉末重量為基準，粉末包含至少90%，至少95%(例如，至少96%)，或至少97%(例如，至少98%或99%)重量之肝素或其藥學上可接受之鹽或酯。相信以儘可能小粉末引至肺部具有生理上之益處，特別是非活性成份之材料投用至患者。因此，添加劑材料之添加量係特別地儘可能小。因此，最特別地，粉末會包含多於99重量%之肝素或其藥學上可接受之鹽或酯。

於一特別實施例，藉由X-射線粉末繞射(XRPD)分析而決定，至少一些肝素係呈非結晶型式。含有非結晶肝素之配方會擁有特別之溶解特性。穩定型式之非結晶肝素可使用適合之糖(諸如，海藻糖及松三糖)製備。

製備乾燥粉末吸入器配方

若本發明之組成物包括添加劑材料，其併納方式對於添加劑材料對粉末性能(包括FPF及FPD)之作用具有重大衝擊。

於一實施例，依據本發明之組成物係藉由將具有選擇適當尺寸之活性成份(例如，單獨或選擇性與一或多種活性成份組合之肝素)之顆粒與添加劑材料顆粒及/或載劑顆粒簡單地摻合而製備。粉末組份可藉由溫和之混合方法摻合，例如，於一滾桶式混合器，諸如，Turbula(商標)。於此一溫和混合方法，於被混合顆粒之尺寸一般係實質上未降低。此外，粉末顆粒不易彼此融合，但其等會因諸如凡得屋力之內聚力而聚結。於啟動用以分散本發明組成物之吸入器裝置時，此等鬆弛或不穩定之聚結物輕易破裂。

壓縮研磨方法

於用以製備依據本發明之組成物之另一方面，粉末組份進行壓縮研磨方法，諸如，稱為機械式融合之方法(亦稱為‘機械化學式結合’)及迴轉混合。

如此名稱所暗示，機械式融合係一種乾燥塗覆方法，其係設計成將第一材料機械式融合於第二材料上。需注意使用“機械式融合”及“經機械式熔合”之用辭應被解釋為有關於一種特別型式之研磨方法，但非於一特別裝置內實施之研磨方法。壓縮研磨方法係依據其它研磨技術不同之原理進行，其係依一內部元件與容器壁間之特別交互作用而定，且其等係以藉由控制式及大量壓縮力量提供能量為基礎。此方法於一材料一般係較其它者更小及/或更軟時特別良好地操作。

細微活性顆粒及添加劑顆粒供應至機械式融合裝置(諸如，Mechano-Fusion系統(Hosokawa Micron Ltd)或Nobilta或Nanocular裝置之容器，於其中，其等係接受離心力且抵頂容器內壁而壓製。粉末係以滾筒與元件間之高相對速度而於滾筒壁與變曲內部元件之固定間隙間壓縮。內壁及變曲元件一般形成一間隙或挾角，顆粒係於其間壓製在一起。因此，當受限於內滾筒壁與內部元件(其具有比內滾筒壁更大之曲度)間時，顆粒遭遇極高之剪切力及極強之壓縮應力。顆粒係彼此相抵頂地壓製，且以足夠能量使添加劑顆粒局部加熱及軟化、破裂、扭曲、平坦化，及包圍核顆粒而形成一塗層。此能量一般係足以使聚結物破裂，且二組份之某一程度之尺寸降低會發生。

此等機械式融合及迴轉混合方法施加足夠高程度之力量使個別活性材料顆粒分離及使緊密結果活性顆粒聚結物破裂，使得添加劑材料之有效混合及有效施加至此等顆粒表面被達成。此方法之一特別所欲方面係添加劑材料於研磨中變形，且會塗抹或融合於活性顆粒表面。

但是，實際上，此等壓縮研磨方法產生極少或無藥物顆粒尺寸降低，特別是於其等已呈微米化型式時(即，<10 μm)。唯一可觀察到之物理性變化係顆粒塑性變形成較圓形狀。

其它研磨程序

此研磨方法亦可用以配製依據本發明之乾燥粉末組成物。藉由研磨製造細微顆粒可使用傳統技術達成。於傳統上使用此字時，“研磨”意指使用任何機械方法施加足夠力量給活性材料顆粒，使其能將粗的顆粒(例如，具有大於100 μm之MMAD之顆粒)破裂成細微顆粒(例如，具有不大於50 μm之MMAD)。於本發明，“研磨”一辭亦指使配方內之顆粒解聚結，其係具有或不具有顆粒尺寸降低。欲被研磨之顆粒於研磨步驟前可為大的或細微。廣範圍之研磨裝置及條件係適用於製造本發明組成物。用以提供所需力量程度之適當研磨條件，例如，研磨強度及時間，之選擇會於熟習此項技藝者之能力內。

衝擊式研磨方法可用以製備具有或不具有添加劑材料之依據本發明之包含肝素之組成物。此方法包括球式研磨及使用拌勻器。

球式研磨係用於習知技藝之共同研磨方法之一適合研磨方法。離心及行形球式研磨係特別佳之方法。

另外，高壓拌勻器可被使用，其中，含有顆粒之流體係於產生高剪切及紊流條件之高壓迫使通過一閥。顆粒上之剪切力、顆粒及機械表面或其它顆粒間之衝擊，及由於流體加速產生之氣穴現象皆可促成顆粒分裂。適合之拌勻器包括能具有最高達4000巴壓力之EmulsiFlex高壓拌勻器、Niro Soavi高壓拌勻器(能具有最高達2000巴之壓力)，及Microfluidics Microfluidisers(最大壓力2750巴)。研磨方法可用以提供具有如上特定之質量中位空氣力學直徑之微顆粒。拌勻器可比球磨機更適用於大規模製備複合活性顆粒。

研磨步驟可另外包含高能量珠磨或攪拌器珠磨，例如，Netzsch高能量珠磨，或DYNO-研磨機(Willy A.Bachofen AG, Switzerland)。

若亦需要顯著降低顆粒尺寸，如於以WO2005/025536公開之較早專利申請案中所揭示之共同氣流研磨係特別地被使用。共同氣流研磨方法會造成具有低微米或次微米直徑之複合活性顆粒，且此等顆粒展現特別良好之FPF及FPD，即使於使用被動式DPI分配時。

研磨方法施加足夠高程度之力量使緊密結合之細微或超細微顆粒聚結物破裂，使得添加劑材料有效混合及有效施加至此等顆粒表面被達成。

此等衝擊式方法於珠材與顆粒間或顆粒間產生高能量衝擊。實際上，雖然此等方法善於製造極小顆粒，但發現球磨機或拌勻器皆未以於壓縮方法觀察到之方式特別有效地於形成之藥物粉末產生分散改良。相信第二衝擊式方法係未有效地於每一顆粒上產生添加劑材料塗層。

包含將活性材料與添加劑材料共同研磨之傳統方法(如於WO 2002/43701中所述)形成複合活性顆粒，其係於其表面上具有一含量之添加劑材料之細微活性材料顆粒。添加劑材料特別地係呈於活性材料顆粒表面上之塗覆的型式。此塗層可為一不連續塗層。添加劑材料可呈黏著於活性材料顆粒表面之顆粒的型式。活性劑顆粒及添加劑(FCA)或賦形劑之顆粒共同研磨或共同微米化會形成添加劑或賦形劑變形及塗沫或融合於由二種材料構成之活性顆粒的表面上。此等形成之包含添加劑之複合活性顆粒被發現於研磨處理後係較不具內聚性。

至少一些複合活性顆粒可呈聚結物型式。但是，當複合活性顆粒包含於藥學組成物時，添加劑材料於經由啟動吸入器將組成物投用至患者時促進複合活性顆粒之分散。

研磨亦可於可延遲或控制活性劑釋放之材料存在中實行。

活性劑及添加劑顆粒之共同研磨或共同微米化可包含壓縮型式之方法，諸如，機械式融合、迴轉混合，及諸如包含使用Hybridiser或Nobilta者之相關方法。此等方法背後之原理係與另外之研磨技術者不同，因為其等涉及內部元件與容器壁間之一特別交互作用，且因為其等係以藉由控制式及實上壓縮之力量提供能量為基礎，特別是於預定寬度之間隙內壓縮。

於一實施例，若需要，藉由研磨步驟產生之微顆粒其後可與另外之賦形劑配製。此可藉由噴灑乾燥方法達成，例如，與賦形劑共同噴灑乾燥。於此實施例，顆粒係懸浮於溶劑，且與另外賦形劑之溶液或懸浮液共同噴灑乾燥。特別之另外賦形劑包括海藻糖、松三糖及其它多糖。另外之藥學上有效之賦形劑亦可被使用。

於另一實施例，粉末組成物係使用一多步驟方法製造。首先，材料被研磨或摻合。其次，於進行機械式融合前，顆粒可被篩選。進一步之選擇性步驟包括添加載劑顆粒。機械式融合步驟被認為係將複合活性顆粒“拋光”，進一步將添加劑材料研磨至活性顆粒內。此能藉由機械式融合並且結合可能藉由氣流研磨而製得之極小顆粒尺寸而享受提供給顆粒之有利性質。

活性顆粒間之內聚及黏著降低可導致與降低聚結物尺寸或甚至個別顆粒相等之性能。

高剪切摻合

擴展藥學產品製造規格通常需要使用一件設備實施多於一種功能。此者之例子係使用混合製粒機，其可將產品混合及粒化，藉此，除去需將產品於設備之物件間轉移之必要性。如此，粉末隔離機會達最小。高剪切摻合通常使用高剪切轉子/定子混合機(HSM)，其已用於混合應用。拌勻機或“高前切材料處理器”對材料發展出高壓力，藉此，混合物其後經一極細微之孔口運送，或以銳角接觸。依欲被加工處理之材料而定，經腔室之流動可為逆流或并流。可增加腔室數量以達成較佳性能。孔口尺寸或衝擊角亦可改變以使產生之顆粒尺寸達最佳。顆粒尺寸降低係由於在通過孔口及腔室時藉由高剪切材料處理器產生之高剪切而發生。施加強烈剪切及縮短混合週期之能力使此等混合機對於需要使聚結粉末均勻摻合之應用產生廣泛吸引力。再者，傳統之HSM亦可廣泛用於高強度混合、分散、崩解、乳化，及均質化。

熟習此項技藝者已知於製造小顆粒粉末配方，甚至以高功率、高剪切之混口機，需要相對較長之“老化”期以獲得完全分散，且此時期不能藉由增加混合功率或增加攪拌機旋轉速度以增加剪切速率而略為縮短。若藥物顆粒之自動黏著性質係使得高剪切力需與使用力量控制劑一起以形成降低表面能量之顆粒塗層或膜時，亦可使用高剪切混合機。

噴灑乾燥及超音波霧化器

噴灑乾燥可用以製造包含肝素之可吸入尺寸的顆粒。噴灑乾燥方法可用以製造包含活性劑及控制顆粒聚結及粉末性能之添加劑材料之經噴灑乾燥的顆粒。噴灑乾燥方法亦可用於製造包含分散或懸浮於提供控制式釋放性質之材料內之活性劑之經噴灑乾燥之顆粒。再者，活性材料分散或懸浮於賦形劑材料內可賦予活性化合物進一步穩定性。於一特別實施例，肝素可主要以非結晶態存在。含有非結晶肝素之配方會擁有特別溶解特性。此係可能，因為顆粒係懸浮於可為固體溶液或固體懸浮液之糖玻璃內。特別之另外賦形劑包括海藻糖、松三糖及其它多糖。

噴灑乾燥係用於製造可吸入尺寸之活性材料顆粒之一已知且廣泛使用之技術。傳統之噴灑乾燥技術可被改良，以便製造具有促進之化學及物理性質之活性顆粒，使得於自DPI分配時比使用傳統噴灑乾燥技術形成之顆粒更佳地實施。此等改良係於以WO 2005/025535公開之較早專利申請案中詳細說明。

特別地，揭露將活性劑與FCA於特殊條件下共同噴灑乾燥可形成具有優異性質之顆粒，其於藉由DPI投藥吸入肺部內時係格外良好地實施。

已發現操縱或調整噴灑乾燥方法可造成FCA大量存在於顆粒表面上。即，FCA被濃縮，但非排它地以個別結晶位於顆粒表面，而係均勻分佈於整個顆粒。此明確地意指FCA將能降低顆粒聚結之趨勢。此會助於形成不穩定聚結物，其於啟動DPI時係輕易且一致地破裂。

有利地，以X-射線粉末繞射(XRPD)分散或原子力顯微術或其等之組合測定時，以粉末重量為基準，顆粒係包含至少2%，至少3%，或特別是4%(以顆粒重量)之於顆粒表面上之添加劑，選擇性地包含活性成份。添加劑材料之最佳量會依添加劑之精確性質及併納於組成物內之方式而定。

發現可能有利係控制噴灑乾燥方法之滴液形成，使得具特定尺寸及窄尺寸分佈之滴液被形成。再者，控制滴液形成能控制滴液周圍之氣流，因而可用以控制滴液之乾燥，及特別是乾燥速率。控制滴液形成可藉由使用傳統2-流體噴嘴以外之選擇而達成，特別是避免使用高速率氣流。

特別地，較佳係使用包含用以產生以控制速率移動且具特定滴液尺才之滴液的裝置之一噴灑乾燥器。滴液速率係相對於其被噴灑進入之氣體本體而特別控制。此可藉由控制滴液起始速率及/或其被噴灑進入之氣體本體之速率而達成，例如，藉由使用超音波霧化器(USN)產生滴液。諸如電噴灑噴灑或振動孔口噴嘴之另類噴嘴可被使用。

於一實施例，USN被用以形成噴霧之滴液。USN使用淹沒於液體內之超音波轉換器。超音波轉換器(壓電式結晶)以超音波頻率振動，產生液體霧化所需之短波長。於一普遍型式之USN，結晶底部被固定，使得振動係直接或經由耦合液體(通常是水)自其表面傳送至霧化器液體。當超音波振動足夠強時，液體噴泉於霧化器腔室內之液體表面形成。滴液自頂點發射且發射出“霧狀物”。

雖然USN係已知，此等傳統上係用於吸入器裝置，用以直接吸入含有藥物之溶液，且其等先前未被廣泛用於噴灑乾燥裝置。發現將此一霧化器用於噴灑乾燥具有數個重要優點，且此等係先前未認知。特別的USN控制顆粒速率，因此，控制被乾燥顆粒之速率，因而影響形成顆粒之形狀及密度。使用USN亦提供以比使用具有用以產生滴液之傳統型式噴嘴(諸如，2-流體噴嘴)之傳統噴灑乾燥裝置可能者更大之規模實施噴灑乾燥之機會。

USN產生細微顆粒乾燥粉末之吸引人的特性包括：低噴灑速率；小含量之用以操作霧化器所需之載劑氣體；產生較小之滴液尺寸及窄的滴液尺寸分佈；USN之簡單性質(無移動式零件，其會磨耗、污染等)；準確控制滴液周圍之氣流，藉此，控制乾燥速率；及高輸出速率，此能使用市售之USN(其於使用傳流二流體噴嘴配置時係以困難且昂貴之方式)產生乾燥粉末。

USN不會藉由增加液體速率而將液體分離成滴液。相反地，所需能量係藉由以超音波霧化器造成之振動提供。

進一步之實施例可利用使用超音波霧化器(USN)、旋轉式霧化器或電流體動力(EHD)霧化器產生顆粒。

遞送裝置

依據本發明之可吸入組成物係特別地經由一乾燥粉末吸入器(DPI)投藥，但亦可經由一加壓式定量吸入器(pMDI)、經由液體滴注，或甚至經由一霧化系統投藥。於本發明之一實施例，肺部吸入係併納藉由吸入器(例如，DPI或pMDI)或經由一霧化系統吸入。

於一乾燥粉末吸入器，欲被投藥之劑量係以非加壓之乾燥粉末型式貯存，且於啟動吸入器時，粉末顆粒係以可由患者吸入之細微分散顆粒霧狀物型式自此裝置排出。

乾燥粉末吸入器可為“被動式”裝置，其中，患者呼吸係提供於此裝置內移動力量之唯一氣體來源。“被動式”乾燥粉末吸入器之例子包括Vectura生產之裝置(由國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋)，或特別是Rotahaler及Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Monohaler(MIAT)、GyroHaler(商標)(Vectura)、Turbohaler(Astra-Draco)及Novolizer(商標)(Viatris GmbH)。另外，可使用“主動式”裝置，其中，使用壓縮氣體來源或另外之能量來源。適合之主動式裝置的例子包括Aspirair(商標)(Vectura)及Nektar Therapeutics生產之主動式吸入器裝置(由美國專利第6,257,233號案所涵蓋)。

一般認為當使用被動式及主動式吸入器分配時，不同組成物係不同地實施。被動式裝置於裝置內產生較少紊流，且粉末顆粒於離開裝置時係更緩衝地移動。此導致一些定量劑量留於裝置內，且依組成物性質而定，於啟動時係較少解聚結。但是，當緩慢移動力霧狀物被吸入時，通常觀察到於喉嚨較少沉積。相反地，主動式裝置於啟動時產生更多紊流。此造成更多定量劑量自氣泡或膠囊萃取出及較解聚結，因為粉末接受較大剪切力。但是，顆粒係比以被動式裝置更快移動離開裝置，此可導致增加喉嚨沉積。

驚人地發現具有高比率肝素之本發明組成物於使用主動式及被動式裝置分配時係良好地實施。雖然以不同型式之吸入器裝置如上所預期於各處易有一些損失，但此損失係極小，且仍能使大比率之定量劑量之肝素沉積於肺部。一旦到達肺部，肝素快速地被吸收且展現優異之生物有效性。

特別地，可被述及之“主動式”乾燥粉末吸入器於此處係指Aspirair®吸入器，且係於WO 2001/00262、WO2002/07805、WO 2002/89880及WO 2002/89881更詳細地說明，其等之內容在此併入本案以為參考資料。於此處可被述及之特別的“被動式”乾燥粉末吸入器係描述於WO 2010/086285中之“被動式”乾燥粉末吸入裝置。但是，需瞭解本發明之組成物可以被動式或主動式吸入器裝置投藥。

於另一實施例，組成物係溶液或懸浮液，其係使用加壓式定量吸入器(pMDI)分配。依據本發明之組成物可包含以諸如HFA 134a或HFA 227之液體推進劑混合或溶解之如上探討之乾燥粉末組成物。於另一實施例，組成物係溶液或懸浮液，且係使用加壓式定量吸入器(pMDI)、霧化器，或軟式霧化物吸入器投藥。適合裝置之例子包含諸如Modulite®(Chiesi)、SkyeFineTM及SkyeDryTM(SkyePharma)之pMDI，諸如Porta-Neb®、InquanebTM(Pari)及AquilonTM之霧化器，及諸如eFlowTM(Pari)、AerodoseTM(Aerogen)、Respimat®吸入器(Boehringer Ingelheim GmbH)、AERx®吸入器(Aradigm)及MysticTM(Ventaira Pharmaceuticals,Inc.)之軟式霧化物吸入器。

若組成物係欲使用pMDI分配，包含肝素之組成物選擇性地進一步包含推進劑(即，進一步包含推進劑)。於本發明之實施例，推進劑係CFC-12或臭氧友善之非CFC之推進劑，諸如，1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷及異丁烯)，或其等之組合。此等配方可能需要包括極性界面活性劑，諸如，聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、丙氧基化聚乙二醇，及聚氧乙烯月桂基醚，其係用於懸浮、溶解、濕化及乳化活性劑及/或其它組份，及用於潤滑MDI之閥組件。

需瞭解此處所述之特別實施例係以例示說明而顯示，且非作為本發明之限制。本發明主要特徵係於未偏離本發明範圍下用於各種實施例。熟習此項技藝者會僅使用例行研究，此處所述特別程序之數種等化物而認知或能探知。此等等化物被認為係於本發明範圍內，且係由申請專利範圍所涵蓋。說明書中述及之所有公開案及專利申請案係以熟習與本發明有關之技藝者之程度指示。所有公開案及專利申請案在此係以如同每一個別公開案或專利申請案被明確及個別指示被併入以為參考資料之相同程度併入以為參考資料。當於申請專利範圍及/或說明書中與"包含"一辭結合使用時，"一個"或"一"等字之使用可意指"一個"，但亦與"一或更多"、"至少一"，及"一或多於一"之意義一致。除非明確指示係僅指擇其一者或選擇物係相互排它，於申請專利範圍中使用"或"一辭係用以意指"及/或"，即使此揭露支持指僅擇其一與"及/或"之定義。於整個申請案，"約"一辭係用以指包括裝置、用以決定數值之方法之失誤的固有變異，或存在於研究受試者之變異之數值。

於說明書及申請專利範圍使用時，"包含(comprising)"(及任何型式之包含，諸如，"comprise"及"comprises")、"具有(having)"(及任何型式之具有，諸如，"have"及"has")、"包括(including)"(及任何型式之包括，諸如，"includes"及"include")或"含有(containing)"(及任何型式之含有，諸如，"contains"及"contain")之用字係包括性或開放端，且不排除另外未描述之元件或方法步驟。

"或其等之組合"一辭於此處使用時係指於此用辭前列示項目之所有排列及組合。例如，"A、B、C或其等之組合"係意欲包括下列之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC，或ABC，且若順序於一特別情況係重要，亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC，或CAB。持續此例子，明確地包含含有一或更多項目或用辭之重複者，諸如，BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技藝者會瞭解除非與此情況明確不同方式，對於任何組合之項目或用辭之數量典型上並無限制。

此處所揭露及請求之所有組成物及/或方法可基於本揭露內容而於無過度實驗下實施及執行。雖然本發明之組成物及方法已以特別實施例作說明，但對熟習此項技藝者顯見的是於未偏離本發明之概念、精神及範圍下，可對此處所述之組成物及/或方法及此方法之步驟或此驟順序作改變。對熟習此項技藝者顯見之所有此等相似之取代及修改係被視為於所附申請專利範圍中界定之本發明的精神、範圍及概念內。

範例範例1

未分化肝素鈉(100μg/kg、300μg/kg、1000μg/kg及2000μg/kg)經鼻腔(i.n.)投藥，以評估對C57BL/6J小鼠曝露於4天之菸草煙霧(TS)而誘發之肺部發炎之效用。於每一TS露曝前1小時，以100μg/kg i.n.投藥吸入之p38 MAP激酶抑制劑，ADS115398，被作為參考劑。

實驗程序

總研究期從研究開始約5天，自最後受試者取得樣品。可評估之受試者係隨機指下為治療組。

鼻內服藥之載劑

0.2% Tween 80(產品編號：C-4888，批號82K0153)。

測試物質

未分化肝素鈉(Bioiberica，EM/09/140,F0001)預先稱重於準備用於組成用於每日服藥新製物之樣品瓶內(同意數量)。

參考對照組

ADS115398(p38 MAP激酶抑制劑)

動物

70隻(每一組10隻)母的小鼠16-20克(C57BL/6J)，完全屏障下飼養且於收到時確認無特別之微生物。尾部上之個別Pentel標記作為鑑別方法。

治療組

組數：7；組之規模：10；劑量體積：每一小鼠50 μL(每一鼻孔25 μL)；治療時間；鼻腔內，每天一次

支氣管肺泡灌注術(BAL)係使用0.4毫升之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)實施。自BAL回收之細胞用於使用細胞離心塗片器製備之載玻片實施之總細胞及差式細胞計數。BAL上清液貯存於-40℃。

數據分析

常態性測試係於細胞數據實施。然後，初步分析係使用單因子變異分析測試(單因子ANOVA)及其後之Bonferroni多重比較後測試以比較對照組及治療組及/或Mann Whitney測試而實行。非常態分佈之數據係使用 Kruskal-Wallis測試及其後之Dunn多重比較測試而評估。數據p<0.05被認為統計顯著性。

結果

於所有肝素治療組，於總細胞計數具有統計顯著(P=<0.01)降低。此似乎係與證實最大活性之前二劑量(1000 μg/kg及2000 μg/kg)有關之劑量。此外，於1000及2000 μg/kg之抑劑程度(~50%)係等於正向對照組(吸入P38MAP激酶抑制劑)。

以肺部表面積為基準之此研究劑量分析(以使用之標準計算為基準且假設30%之鼻腔內劑量遞送至肺部)從100 μg/kg、300 μg/kg、1000 μg/kg及2000 μg/kg之小鼠劑量提供2.43毫克、7.3毫克、24.3毫克及48.6毫克之人類等化劑量。從吾等之研究分析總細胞數據指示吾等已識別出一明確劑量反應關係。100 μg/kg之最低劑量顯著降低總細胞計數，但是，觀看以個別動物而言之分佈，明顯地係某些動物反應極良好，其它則比較不好。於300 μg/kg，整體平均效果係具相似數量(對於100 μg/kg，係26%與23%之降低)，於動物間亦具有相對較少之變化。此可能暗示100 μg/kg劑量表示劑量反應曲線之剛開始，300 μg/kg具有明確建立之效果。於1000 μg/kg及2000 μg/kg，於數量(於1000 μg/kg及2000 μg/kg為50及46%)及數據緊密度觀察到相似反應，暗示最大效果係以1000 μg/kg達成。

此申請案揭露於此模型對於未分化肝素之劑量效果關係之充分瞭解。此提供選擇用於進一步之臨床前或臨床研究之劑量的基本理論。

範例2(成人囊狀纖維化患者及青蛙顎模型之痰樣品)

實驗係使用與Sun等人(2002)、Rancourt等人(2004)及O’Brien(2004)等人所述者相似之流變學及青蛙顎實驗計劃實行。肝素濃度被研究，且結果與載劑對照組(正常0.15M鹽水)及歷史對照組(N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽1 mM)比較。

材料及方法

囊狀纖維化(CF)痰之試管內化痰測試之目標濃度-5毫克/毫升最終濃度，吾等之基本實驗計劃(Sun 2002)係用於藉由磁性流變學(King 1988)測量10-15毫克等分試樣之痰的黏彈性，痰樣品係以最終所欲濃度之10倍於10% vol/wt之化痰溶液或載劑內培養(37℃/30分鐘)，且再次測量黏彈性。黏彈性模量(以對數表示)之下降被視為特定濃度之化痰劑之黏彈性效果之數值。因具有小的與載劑培養有關之稀釋作用，結果被收集作用載劑對照組。0.15M(0.9%)之NaCl被作為載劑，且N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽1 mM(N-乙醯基半胱胺酸L-賴胺酸鹽，309 μg/mL)作為正對照組。

對於涉及將肝素直接施加至青蛙顎之實驗，由2/3標準非乳酸林格氏液(Baxter)及1/3去離子水所組成之經改質的林格氏液被作為載劑。經改質之林格氏液被稱為“青蛙林格氏”液。

成人囊狀纖維化患者之痰樣品

使用自出席Alberta大學醫學門診診所之具囊狀纖維化之患者收集之痰樣品。小量(每一樣品係75-100毫克)之適合材料可於吾等之冷藏器獲得以供起始測試。患者符合輕度至中度CF肺部疾病之一般情況，正常痰製造者，未服用百慕時(Pulmozyme)或其它化痰劑，且以綠膿桿菌慢性感染。痰樣品係以Alberta大學健康研究倫理部(Health Research Ethics Board)核准之實驗計劃獲得。

藉由磁性微流變術(King 1988)之痰流變性

磁性微流變計被用以測量微升量黏液之本體黏度及彈性。100 μm之鋼球小心置放於1-10 μL之黏液樣品，且藉由電磁場梯度振動。此球之移動藉由光電池追蹤。球位移相對於磁力之作圖被用以決定為施加頻率(1-100 rad/s)之函數之黏液的黏度及彈性。此等流變性質可用以預測藉由纖毛作用及藉由氣流交互作用清除之黏液清除效果(King 1987)。因為需要最少樣品，此儀器係特別適於涉及數個痰治療之提議研究。

青蛙顎之黏膜纖毛清除研究

青蛙顎上皮係佈滿纖毛及分泌物，且係與哺乳動氣管一樣地清除黏液。黏膜纖毛之清除作用於顎犧牲及切除後數小時係以穩定速率持續(King 1998)。於此期間，顎黏膜纖毛之清除速率可藉由改變纖毛活性或改變表面流體層(黏液及頂側纖毛流體)之性質的試劑而調節。藉由等待較久(於牛蛙係1-2天)，黏液分泌停止，而纖毛活性持續至少5-6天(Rubin 2002)。於此延長期，內生性或外生性(例如，囊狀纖維化)來源之黏液或黏液模擬物係以反應其黏彈性質之速率運送(King 1998)。於起始期及延長期之研究可個別描述為使用“非耗盡”及“耗盡”之青蛙顎，指覆蓋纖毛之黏液層之存在或不存在。

黏膜纖毛速率(MCV)係藉由使用經校正之放大鏡及馬錶觀察內生性黏液移動速率而測量。MCV係以標記顆粒行進距離除以消逝時間而計算(mm/s)。每一測試溶液之五個連續操作之平均值被用以計算每一MCV值。

流變學

對於10個CF痰樣品之每一者，6個約10-15毫克之等分樣品每一者於37℃以0.9%之NaCl或以如上概述之4種濃度之未分化肝素之每一者或以N-乙醯基半胱胺酸L-賴胺酸鹽(309 μg/mL)培養30分鐘。培養液溫和地於痰上形成層化物，以避免由於攪拌而產生機械性退化。為使稀釋作用達最小，1份為最終所欲濃度10倍之化痰液添加至9份痰 (vol/wt)。培養前及其後，於10 rad/s之痰黏彈性係藉由磁性微流變術決定。每一溶液之化痰效果係藉由10個測試樣品之於G*(黏度及彈性之向量和)之平均分率減少而定義(Sun 2002)。

耗盡之青蛙顎(肝素劑量反應)

化痰治療對黏膜纖毛清除作用之效果係使用耗盡青蛙顎模型測試。以肝素治療之痰樣品於青蛙顎上之運送速率被測量且與以鹽水載劑或N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽治療之對照組樣品之運送速率作比較(Sun 2002)。

流變術(肝素分子量效果)

除N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽對照組外，基本設計係與上述者相似，而係無需重複。分子量不同之二肝素分級物自Neoparin,Inc(Alameda,CA,U.S.A.)獲得；此等係肝素十糖(分子量3000 Da)及肝素多糖IV(分子量12,000 Da)。

耗盡青蛙顎(肝素分子量效果)

對於上述CF痰樣品，以肝素治療之痰樣品於青蛙顎上之運送速率被測量並且與未經治療之對照組痰作比較(Sun 2002)。

未耗盡青蛙顎

內生性黏液之此模型代表一開放系統，其中於上皮之材料交換可改變化痰活性。此實驗計劃係設計成將於先前以黏彈性及運送性測試顯示用以建議於CF痰之生物活性之二濃度之肝素於隔離纖毛活性青蛙顎之黏液促動效果與相同濃度之具較低分子量之肝素分級物(即，Neoparin十糖) 作比較。此二肝素製備物之劑量係16毫克/毫升及50毫克/毫升，其係相對應於1.6及5毫克/毫升之公稱最終黏液層濃度。為控制實驗期間纖毛活性之可能變化，改變未分化肝素及Neoparin十糖之施加順序。每一實驗係以一青蛙林格氏液對照組起始，且第二林格氏液係於二組肝素治療間施加。於肝素治療完成後，最終之正對照組，即，1 mM濃度之N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽(NAL)溶液被施加，造成100 μM之公稱黏液濃度。NAL治療係置於最後積極治療，以避免二肝素製備物間之比較之任何可能干擾。

溶液施加程序如下：5 μL體積之化痰液溫和地遞送至顎之鼻腔端部(以黏膜纖毛流動而言係上游)，約2分鐘以供流體分散，及供清除而穩定化。然後，木炭標記顆粒於9mm固定位移之移除係於經校正之放大鏡下觀察，自此以位移/時間(mm/分鐘)計算出速率。於約10-15分鐘期間每一溶液五個讀數被取得，以便計算平均速率。對於任何特定之顎，林格治療之速率係取為100%，且每一化痰治療之速率係以先前林格對照組之百分率表示。

青蛙顎上皮表面流體內之肝素最後濃度之評估係視數個假設而定。佈滿於顎表面之黏液的體積係隨休息代謝狀態及切除後之時間而改變。以Festa等人之自大牛蛙新切除之顎之研究(1997)為基礎，此體積被評估係50 μL等級。因此，藉由添加5 μL之化痰液，係假設上皮流體內之最終濃度係低十倍。

數據之統計處理

數據測量係以平均±標準誤差表示。黏彈性及清除性之整體顯著性係使用單因子變異分析測試。對於二組間之比較，使用一對學生T-測試(Student T-test)。顯著水準係設定為p<0.05。

解釋

感興趣之主要變數係黏液黏彈性之減少，其係以delta log G*表示(對載劑治療作更正)。特定肝素濃度之log G*之統計顯著性減少被取得作為支持化痰活性之證據。黏膜纖毛清除性(相對於以載劑治療之痰，以化痰劑治療之痰的清除速率)係感與趣之第二變數。降低交聯結構且不會破壞基本黏液凝膠結構之化痰治療應造成試管內清除性之改良(King 1994)。均質差異係藉由變異分析而測試，且組群間之顯著性係藉由配對t-測試而測試。以先前之實驗為基礎，log G*之生物顯著減少係以約0.2 log單位改變而達成，且清除性之生物顯著增加係以MCV之10%增加而達成(King & Rubin 1994)。

肝素化痰活性之依劑量而定之持續增加係於0.16毫克/毫升至5.0毫克/毫升(痰之最終濃度)之濃度範圍見到(第7圖)。於相同劑量範圍，於以肝素治療之痰之試管內黏膜纖毛清除性具有相對應增加(數據未顯示)。為了比較，對於logG*之變化及MCV之變化，具有309 μg/mL濃度之N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽(NAL)(於痰內係100 μM最終濃度)之相同樣品之等分試樣之治療係與5.0毫克/毫升之肝素於統計上無區別。

肝素溶液增加之青蛙顎黏膜纖毛速率(MCV)係以依劑量而定之方式與青蛙林格氏液作比較(第8圖)：於1.6毫克/毫升之公稱最終濃度，速率增至林格氏對照組之116.2%±3.6%；於5.0毫克/毫升，MCV進一步增至127.9±3.6%。肝素十糖之效果係相似：於1.6毫克/毫升，MCV增至林格氏對照組之114.7%±2.1%；於5.0毫克/毫升，MCV達到126.3±3.1%之平均值。於最低肝素濃度，MCV係極接近林格氏對照組之100%。正參考溶液係NAL 100 μM，MCV達到對照組之130.2%±4.8%之平均值。此MCV值與5.0毫克/毫升之未分化肝素或肝素十糖之MCV無顯著不同。第二林格氏速率係第一者之98.9%±1.0%，不顯著之差異，指示於實驗期間之對照組穩定性。

未分化肝素及Neoparin十糖以依劑量而定之方式刺激此動物黏膜纖毛模型之清除性。未分化肝素及肝素十糖分級物之黏液促動活性間之差異並非統計顯著。缺乏於研究範圍肝素分子量對黏液促動能力之任何顯著作用暗示於觀察期限(約15分鐘)極少肝素自黏液層擴散出。於最高劑量，未分化肝素及肝素十糖之黏液促動效果係與100 μM之正參考化合物N-乙醯基半胱胺酸賴胺酸鹽係相似且係統計上無區別。

範例3

進行以1：1：1：1比率之四平行組之I/II期隨機之以安慰劑控制之雙盲試驗，以評估以於硬膠囊(羥丙基-甲基纖維素)內之25毫克預先定量之劑量(即，31毫克公稱劑量)呈現，使用Monohaler^®乾燥粉末吸入(DPI)裝置直接遞送至具囊狀纖維化(CF)之患者肺部之未分化肝素鈉之安全性、耐受性、藥效及探測性效率。

實驗程序

研究期係約22個月。每一患者係參與：基線(第1天)前之4週篩選期；4週之治療期；2週之隨訪期。此測試之參與期對於每一患者係約10週。可評估之受試者係隨機分配成治療組。

服藥配方

含有L-白胺酸(Ajinomoto)之50毫克、100及200毫克之遞送每日劑量之未分化肝素鈉(範例1所述之Bioiberica)係藉由經口吸入而投藥(個別係以62毫克、124毫克及248毫克之公稱每日劑量為基準)。每一個別安慰劑膠囊含有乳糖(Respitose)及L-白胺酸(Ajinomoto)乾燥粉末摻合物。

研究受試者(納入標準)

16歲之男性或女性；非抽菸者；任何試驗特別程序前獲得之書面通知同意；CF專家/研究者確認診斷出CF肺部疾病(即，呼吸臨床症狀及正汗水測試或疾病，包括突變)；於研究員選擇認為係臨床穩定且於年齡、性別及身高在篩選及基線具有預測試之FEV11 40-90%之患者；於基線之FEV1值係於篩選前4週之FEV1值之+/-15%內；由於CF之規則黏液產生；痰咳出輕易性(即，清除性)VAS計分80 mm；嗜中性白血球彈性蛋白酶及/或IL-8量高於特定實驗室之可檢測程度及/或正常範圍之上限；適當避孕手段(受試者[及他/她的伴侶]需使用適當避孕手段，由二種型式之避孕所組成，其至少一者需為障障法)；能遵守此實驗計劃之所有要求；能滿意地使用吸入器。

治療組

總數77位之具中度CF之隨機可評估患者被納入研究。此等患者需符合所有納入標準，且於任何試劑特定程序前提供書面通知同意。

投藥及服藥方案

患者係隨機接受三種每日遞送劑量50毫克、100毫克、200毫克之肝素吸入粉末或匹配的安慰劑之一者；4個膠囊係每天兩次由患者藉由吸入自行投藥(即，每天總量係8個膠囊)連續4星期。治療係雙盲。服藥時間係早上9點(±2小時)(進行早晨後之物理治療及任何支氣管擴張劑治療)及下午21點(±2小時)。注意：患者被忠告於每一探訪之早晨(即，基線[第1天]、第2週，及第4週)，他/她的早晨藥劑係於所有治療前之評估已完全後於探討時服用。於四組中，一組係接受8個安慰劑膠囊(4個係於早上服用，且4個於下午服用)且無活性膠囊，一組係接受2個活性膠囊(1個係於早上服用，且1個係於下午服用)及6個安慰劑膠囊(3個係於早上服用，且3個係於下午服用)，另一組接受4個活性膠囊(2個係於早上服用，且2個係於下午服用)及4個安慰劑膠囊(2個係於早上服用，且2個係於下午服用)，且最後一組係接受8個活性膠囊(4個係於早上服用，且4個係於下午服用)。

包括五次探訪：1.篩選(第28天[±4天])；2.基線(第1 天)；3.第2週(第15天[±2天])；4.第4週(第29天[±2天])；5.第6週隨訪(第43天[±4天])。

安全性及耐受性參數

監測及評估：AE/嚴重不良事件(SAE)；坐著的生命體徵參數(血壓、心率、吸收頻率、溫度)、重量及身體檢查；臨床實驗室參數，包含血液學、臨床化學，及尿液檢查；血小板計數係於篩選、基線、第2週，及第4週測量。

藥效(PD)參數：

咳出痰之測量參數，(即，流變黏彈性/物理化學測量參數)；誘發痰標記嗜中性白血球彈性蛋白酶、白介素(IL-6及IL-8)及細胞計量(即，總細胞計量、嗜中性白血球計量%、巨噬細胞%)；EBC pH量可於數個選擇位置以相關實驗測量；血漿標記，嗜中性白血球彈性蛋白酶、嗜中性白血球彈性蛋白酶/AAT錯合物、嗜中性白血球計數、IL-6、IL-8及CRP之量；aPTT及血小板計量。

主要測試目的：

為評估具CF之患者之肝素吸入粉末之安全性及耐受性。

次要測試目的：

藉由咳出黏液性質(即，流變性質，包括黏彈性/物理化學測量)研究肝素吸入粉末之藥效性(PD)；對誘發痰之發炎標記(即，嗜中性白血球彈性蛋白酶、白介素[IL-6及IL-8])及細胞計數(即，總細胞計數、嗜中性白血球計數%、巨噬細胞%)之功效；對呼氣濃度物(EBC)之pH量之功效(於選擇之中心測量)；對血漿內之發炎標記之功效(即，嗜中性白血球彈性蛋白酶、嗜中性白血球彈性蛋白酶/α-1抗胰蛋白酶[AAT]錯合物、IL-6、IL-8、嗜中性白血球計數，及C-反應蛋白[CRP]之量)；以及對血液凝固之功效(即，活化部份凝血酶時間[aPTT]及血小板計數)。

藉由下述評估功效：

以下述症狀為基準完成視覺模擬評分法(VAS)：咳嗽解決；咳出痰之清除性、稠度、體積、顏色、黏彈性(黏性)；呼吸困難；總體幸福感(包括感覺、能量、身體活動、食欲，及睡眠)；咳出痰之對細菌生長、密度、抗生素敏感性之作用的微生物分析(包括下列有機體之識別、培養物、密度及抗生素敏感性：綠膿桿菌[黏液及其它型式]、洋蔥伯克氏菌、流感嗜血桿菌，及金黃色葡萄球菌)；24小時累積之咳出痰樣品之體積及重量；以1秒鐘用力呼氣(FEV1)、用力肺活量(FVC)、用力呼氣中期流動(FEF25-75)，及動脈血氧飽和度(SaO2)測量之肺部功能；以及對囊狀纖維化調查(CFQ)之反應；

數據分析

隨機接受安慰劑之患者被集中在一起。合併統計係藉由遞送劑量產生，即，0毫克(安慰劑)、50毫克、100毫克及200毫克。使用藥事管理醫學詞典(MedDRA)編碼之治療緊急不良事件(TEAE)、相關TEAE及SAE之頻率計量及百分率係藉由系統器官分類及較佳用辭概述。臨床實驗室參數、生命體徵、重量及身體檢查之適當概括統計係由受訪者提出。基線(第1天)至第4週於VAS(咳嗽解決、咳出痰清除性、稠度、體積、顏色、黏彈性[黏性]；呼吸困難；24小時累積咳出痰樣品之重量及體積、總體幸福感(包括感覺、能量、身體活動、食欲，及睡眠)、發炎標記、黏液流變測量、微生物測量(織別有機體之細胞生長、密度及抗性素敏感性)及肺部功能測試(FEV1、FVC及FEF25-75)之變化係使用以基線量作為共變量之共變(ANCOVA)模式之分析而分析。為了每一活性劑量對安慰劑之比較，劑量間差異之評估係以95%置信區間呈現。

結果安全性(局部及全身)及耐受性

投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之平均血小板計數與乳糖安慰劑相比證實於整個研究期於肝素投藥後無全身曝露(見第9圖)。

同樣地，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之平均活化部份凝血酶時間(aPTT)與乳糖安慰劑相比證實於整個研究期於肝素投藥後無全身曝露(見第10圖)。

誘發痰嗜中性白血球彈性蛋白酶，總計胞計數及IL-8量

此等數據證實以嗜中性白血球彈性蛋白酶平均降低0.3 log(與安慰劑相比)及總細胞計數平均降低0.3 log(與安慰劑相比)達成關鍵研究目的及優先接受標準，見第11及12圖。0.3 log之降低係臨床上有關，且係與CF患者之肺部功能保持有關。

如第13圖所示，相對於安慰劑，IL-8量係藉由投用肝素而降低，且證實取低發炎之趨勢。

血漿發炎媒介物概述

此等數據證實以口吸入肝素而投藥後係未觀察到全身作用，其係以血漿標記量(例如，血漿嗜中性白血球計數、嗜中性白血球彈性蛋白酶/α-1抗胰蛋白酶錯合物、CRP、IL-8及IL-6-見第14至20圖)測量。

痰清除性及痰顏色(VAS計分)

如第21圖之數據所證實，與安慰劑組比較時，提供給患者之每一劑量系顯示改良功效。以患者之痰顏色(較少痰顏色暗示較不受感染)及痰清除性報導之效果顯示肝素於降低發炎及緩解CF症狀具有自覺性功效。

咳血

肝素係一種抗擬劑，且於某些組之患者(包括CF患者，其具有遭受咳血(肺部流血)之傾向)會造成流血。

雖然先前使用霧化肝素之研究已證實未增口咳血，但需注意此等霧化溶液以滴液投用肝素，其衝劑整個上呼吸道，但未到達肺部下游(肺部端部)。因為肺部端部含有大量之脈管構造且因此含有咳血可能性，霧化配方不被預期會造成大量咳血。但是，以現在可獲得之資料為基礎，若肝素未到達肺部之下游，其被預期會造成咳血。吾等驚人地發現情況並非如此。

於現今研究，遞送至患者之肝素之顯著比率能到達肺部支氣管端部(例如，每一25毫克之肝素遞送劑量含有10毫克之細微顆粒劑量)。依據此研究獲得之結果，與接受安慰劑係5%之患者相比，接受肝素之患者之7%報導咳血。如上所述，基於肝素之抗凝性質及CF患者係易咳血，此結果係驚人的。

咳嗽

咳嗽於低(11%之患者)及高(10%之患者)劑量與安慰劑(15%之患者)被報導，但於服用中間劑量之患者並無咳嗽報導。於先前臨床研究，超過20%患者之發生率被報導由於使用之配方而咳嗽。

第11圖顯示與乳糖安慰劑相比，於投用50毫克、100毫克、200毫克遞送劑量之未分化肝素後之誘發痰嗜中性白血球彈性蛋白酶概述。數據證實於100毫克劑量後，嗜中性白血球彈性蛋白酶量降低。

Claims

一種用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)，選擇性地，其中，於對一受試者投藥物後，該醣胺聚醣(例如，肝素)降低該受試者之該肺部之發炎。
一種治療及/或預防發炎肺部疾病之方法，包含將一醣胺聚醣(例如，肝素)投用至一受試者，選擇性地，其中，於投藥後，該醣胺聚醣(例如，肝素)降低該受試者之該肺部之發炎。
一種醣胺聚醣(例如，肝素)於製備用於治療及/或預防發炎肺部疾病之藥物之用途，選擇性地，其中，於對一受試者投藥後，該醣胺聚醣(例如，肝素)降低該受試者之該肺部之發炎。
一種套組，包含用於治療及/或預防發炎肺部疾病之一醣胺聚醣，選擇性地，其中，於對一受試者投藥後，該醣胺聚醣降低該受試者之該肺部之發炎。
如申請專利範圍第1至4項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，分別於其中，該醣胺聚醣係呈乾燥粉末之型式。
如申請專利範圍第1至5項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，投用該醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少10%之發炎降低。
如申請專利範圍第6項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，投用該醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少20%之發炎降低。
如申請專利範圍第7項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，投用該醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少30%之發炎降低。
如申請專利範圍第8項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，投用該醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少50%之發炎降低。
如申請專利範圍第9項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，投用該醣胺聚醣(例如，肝素)造成至少60%之發炎降低。
如申請專利範圍第1至10項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該醣胺聚醣(例如，肝素)係經鼻腔或藉由肺部吸入而投藥。
如申請專利範圍第1至11項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該醣胺聚醣係肝素。
如申請專利範圍第11項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係未分化(unfractionated)肝素。
如申請專利範圍第13項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係未分化肝素鈉。
如申請專利範圍第1至13項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途及套組，其中，該肝素係低分子量肝素。
如申請專利範圍第1至15項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之總每日劑量(以FPD測量)係於0.1毫克與6000毫克之間。
如申請專利範圍第16項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之該總每日劑量(以FPD測量)係於0.5 毫克與6000毫克之間。
如申請專利範圍第17項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之該總每日劑量係於2毫克與240毫克之間。
如申請專利範圍第18項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之該總每日劑量係於5毫克與80毫克之間。
如申請專利範圍第19項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之該總每日劑量係於10毫克與40毫克之間。
如申請專利範圍第19項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之該總每日劑量係於12毫克與50毫克之間。
如申請專利範圍第1至21項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素之總每日遞送劑量係於0.8與200毫克之間。
如申請專利範圍第1至22項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係以於0.3毫克與2000毫克間之細微顆粒劑量遞送。
如申請專利範圍第23項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係以於0.5毫克與2000毫克間之細微顆粒劑量遞送。
如申請專利範圍第24項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係以於2毫克與240毫克間之細微顆粒劑量遞送。
如申請專利範圍第25項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係以於6毫克與35毫克間之細微顆粒劑量遞送。
如申請專利範圍第23項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該肝素係以於0.5毫克與20毫克間之細微顆粒劑量遞送。
如申請專利範圍第1至27項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎係藉由自支氣管肺泡灌注術獲得之總細胞計數測量。
如申請專利範圍第1至28項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎係藉由肺部嗜中性白血球量測量。
如申請專利範圍第1至29項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，達成之該降低係等於藉由p38 MAP激酶抑制劑，ADS115398達成者。
如申請專利範圍第30項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該ADS115398係以0.1毫克/公斤之劑量藉由肺部吸入或經鼻腔投用至一受試者。
如申請專利範圍第1至31項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，進一步包含另外活性劑。
如申請專利範圍第32項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該另外活性劑係選自化痰劑；支氣管擴張劑；蕈毒素受體阻斷劑；抗生素及抗細菌劑；抗感染劑；胺基配醣體；抗痲瘋病藥；各種各樣抗感染劑；非類固醇抗發炎劑；其它抗發炎劑；PDE4抑制劑；喹唑啉二酮；類固醇；基質金屬蛋白酶抑制劑；上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；甲基黃嘌呤；及用於囊狀纖維化管理之藥物。
如申請專利範圍第33項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該另外活性劑係選自化痰劑；支氣管擴張劑；蕈毒素受體阻斷劑；抗生素及抗細菌劑；抗感染劑；胺基配醣體；抗痲瘋病藥；各種各樣抗感染劑；非類固醇抗發炎劑；其它抗發炎劑；PDE4抑制劑；喹唑啉二酮；類固醇；及用於囊狀纖維化管理之藥物。
如申請專利範圍第34項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該另外活性劑係ADS115398。
如申請專利範圍第1至35項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎肺部疾病係特徵在於嗜中性白血球之一疾病。
如申請專利範圍第1至36項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎肺部疾病係選自氣喘、囊狀纖維化、特發性肺部纖維化、非囊狀纖維化支氣管擴張症，及慢性阻塞性肺部疾病之一疾病或狀況。
如申請專利範圍第37項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎肺部疾病係慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
如申請專利範圍第38項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該COPD係急性COPD發作期。
如申請專利範圍第37項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該發炎肺部疾病係囊狀纖維化。
如申請專利範圍第1至40項中任一項之醣胺聚醣、方法、用途或套組，其中，該醣胺聚醣進一步包含於1與20重量%間，較佳係2至15重量%之一添加劑(例如，白胺酸)。
一種被動式或主動式吸入器裝置，其係與醣胺聚醣組合。
如申請專利範圍第42項之裝置，其中，該裝置係一被動式吸入器裝置。
如申請專利範圍第43項之裝置，其中，該裝置係選自Monohale及由Vectura製造之裝置(如國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋)。
如申請專利範圍第42至44項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係呈乾燥粉末之型式。
如申請專利範圍第42至44項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係肝素。
一種用於投用用以治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)之裝置，選擇性地，其中，於對一受試者投藥後，該醣胺聚醣降低該受試者之該肺部之肺部。
如申請專利範圍第47項之裝置，其中，該裝置係一被動式吸入器裝置。
如申請專利範圍第48項之裝置，其中，該裝置係選自 Monohale及由Vectura製造之裝置(如國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋)。
如申請專利範圍第47至49項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係呈乾燥粉末之型式。
如申請專利範圍第47至50項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係肝素。
一種藥物遞送裝置之用途，該裝置係用以遞送用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)之醣胺聚醣藥學配方，選擇性地，其中，於對一受試者投藥後，該醣胺聚醣降低該受試者之該肺部之發炎。
如申請專利範圍第52項之裝置，其中，該裝置係一被動式吸入器裝置。
如申請專利範圍第53項之裝置，其中，該裝置係選自Monohale及由Vectura製造之裝置(如國際專利申請案第WO 2010/086285號案所涵蓋)。
如申請專利範圍第52至54項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係呈乾燥粉末之型式。
如申請專利範圍第52至55項中任一項之裝置，其中，該醣胺聚醣係肝素。
一種醣胺聚醣之藥學配方。
一種用於治療及/或預防發炎肺部疾病之醣胺聚醣(例如，肝素)之藥學配方，選擇性地，其中，於對一受試者投藥後，該醣胺聚醣降低該受試者之該肺部之發炎。
如申請專利範圍第57或58項之藥學配方，其中，該醣胺聚醣係乾燥粉末。
如申請專利範圍第57至59項中任一項之藥學配方，其中，該醣胺聚醣係肝素。
如申請專利範圍第57至60項中任一項之藥學配方，其中，該配方進一步包含於1與20重量%或較佳係2至15重量%之一添加劑(例如，白胺酸)。
如申請專利範圍第57至61項中任一項之藥學配方，其中，該配方進一步包含一載劑。
如申請專利範圍第57至62項中任一項之藥學配方，其中，該醣胺聚醣包含該配方之80至99重量%。