TW201304777A - 於一人口子集中治療非小細胞肺癌的方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種改善一般人口子集中與癌症相關聯之存活率之方法。本發明提供一種改善亞洲族群背景之患者中與癌症相關聯之存活率之方法。另外，本申請案係關於利用激酶抑制劑治療亞洲患者之血管生成相關疾病。另外，本申請案係關於利用莫替沙尼(motesanib)治療亞洲患者之非小細胞肺癌。

Description

於一人口子集中治療非小細胞肺癌的方法

本發明提供一種改善一般人口子集中與癌症相關聯之存活率之方法。本發明提供一種改善亞洲族群背景之患者中與癌症相關聯之存活率之方法。另外，本申請案係關於利用激酶抑制劑治療亞洲患者之血管生成相關疾病。另外，本申請案係關於利用莫替沙尼治療亞洲患者之非小細胞肺癌。

已知某些疾病與失調之血管生成相關聯，例如眼部新血管生成，例如視網膜病(包括糖尿病性神經病變)、年齡相關性黃斑變性、牛皮癬、血管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化，發炎性疾病，例如類風濕或風濕性發炎性疾病、尤其關節炎(包括類風濕性關節炎)；或其他慢性發炎性病症、例如慢性哮喘、動脈粥樣硬化或移植後動脈粥樣硬化、子宮內膜異位；及惡性腫瘤疾病，例如所謂的實體腫瘤。

舉例而言，血管生成在腫瘤進展中具有關鍵作用。初生及小腫瘤可藉由簡單擴散來獲得足夠的氧及營養物以維持其生長。然而，直徑超過1 mm至2 mm後，擴散不能提供進一步生長所需量的該等元素。對於超過彼大小之生長而言，無論腫瘤之原因、起源、類型、年齡或位置如何，所有腫瘤均需要脈管系統。因此，所生長直徑超過1 mm至2 mm之腫瘤需要血管生成。因此，已將血管生成看作用於研發腫瘤之有效一般治療的有希望靶。

有三種主要機制在血管生成抑制劑對抗腫瘤之活性中扮演重要組成部分：(i)抑制血管、尤其毛細管之生長而使其成為無血管靜止腫瘤，，其結果係由於在細胞死亡與增殖之間所達成之平衡而沒有淨腫瘤生長；(ii)由於沒有往返於腫瘤流動之血液而阻止腫瘤細胞遷移；及(iii)抑制內皮細胞增殖，由此避免由正常地內襯於血管之內皮細胞對周圍組織所施加之旁分泌生長刺激效應。參見Exp.Opin.Ther.Patents,11：77-114(2001)。

已針對該等主要機制中之所有三者努力研發治療有效之血管生成抑制劑。由於該等努力，已識別出各種有希望之抗血管生成劑。

在胚胎發育及正常生長期間且在許多病理異常及疾病中，調節脈管系統及其組件之生長及分化之網路中心處係稱為脈管內皮生長因子「(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF；最初稱為脈管滲透性因子(Vascular Permeability Factor」,VPF))之血管生成因子以及其細胞受體(參見Trends，於Cell Biology,6：454-456(1996)中)。

VEGF係與「血小板衍生生長因子」(Platelet-Derived Growth Factor,PDGF)有關之二聚、二硫化物鍵聯之46-kDa糖蛋白；其係由正常細胞系及腫瘤細胞系產生；其係內皮細胞特異性分裂素；其在活體內測試系統(例如兔角膜)中展示血管生成活性；對於內皮細胞及單核細胞具有趨化性；且誘導內皮細胞中之纖維蛋白溶酶原活化劑，此涉及毛細血管形成期間細胞外基質之蛋白水解降解。已 知VEGF之許多同型異構體，該等展示相當之生物活性，但分泌其之細胞類型及其肝素結合能力不同。此外，存在VEGF家族之其他成員，例如「胎盤生長因子」(Placental Growth Factor,PlGF)及VEGF-C。

VEGF受體(VEGFR)係跨膜受體酪胺酸激酶。該等受體之特徵在於具有7個免疫球蛋白樣結構域之細胞外結構域及細胞內酪胺酸激酶結構域。已知各種類型之VEGF受體，例如VEGFR-1(亦稱為flt-1)、VEGFR-2(亦稱為KDR)及VEGFR-3。

肺癌係全世界最常見癌症，其導致約18%之癌症死亡。大多數患者表現為晚期疾病，且>80%患有非小細胞肺癌(NSCLC)。在接受標準兩藥物化學療法方案作為一線治療之患者中，中值存活時間為約8個月。

促血管生成細胞因子脈管內皮生長因子(VEGF)及其受體係NSCLC療法之重要靶標。在患有第IIIB階段或第IV階段非鱗狀組織NSCLC之患者的E4599研究中，與卡鉑(carboplatin)/太平洋紫杉醇(paclitaxel)加安慰劑相比，利用抗VEGF-A單株抗體貝伐珠單抗(bevacizumab)加卡鉑/太平洋紫杉醇進行治療改善客觀反應率(objective response rate,ORR)、無進展存活率(progression-free survival,PFS)及整體存活率(overall survival,OS)。貝伐珠單抗加卡鉑/太平洋紫杉醇係目前美國所批准用於治療NSCLC之唯一抗血管生成療法。將貝伐珠單抗添加至順鉑(cisplatin)/吉西他濱(gemcitabine)已在NSCLC中展示改善PFS，但對於整 體存活率不具有統計學顯著效應。其他抗血管生成劑當與化學療法組合作為一線治療用於晚期疾病時未能顯示經改善之臨床結果。

莫替沙尼係一種VEGF受體(VEGFR)1、2及3；血小板衍生生長因子受體及Kit之經口投與小分子拮抗劑，其在實體腫瘤作為單一療法及與化學療法組合已經展示有希望之抗腫瘤活性。I期劑量探索研究(dose-finding study)在患有晚期頑固性實體腫瘤之患者中評價AMG 706之安全性、藥物動力學及藥力學。Journal of Clinical Oncology(2007),25(17),2369-2376。在NSCLC中之1b期研究中，利用莫替沙尼加卡鉑/太平洋紫杉醇進行治療耐受高達125 mg每天一次(QD)之劑量，其中藥物動力學支援彼劑量方案作為組合療法。Clinical Cancer Research(2010),16(1),279-290。目的：此II期研究係在晚期甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer,MTC)中研究莫替沙尼之效能及耐受性，莫替沙尼係一種脈管內皮生長因子受體1、2及3；血小板衍生生長因子受體；及Kit之試驗中高選擇性抑制劑。患者及方法：患有局部晚期或轉移性、進展性或症狀性MTC之患者接受經口投與125 mg/d莫替沙尼，長達48週或直至不可接受之毒性或疾病進展。New England Journal Medicine 2008 359：31-42。莫替沙尼與太平洋紫杉醇及卡鉑組合用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌之開放2期研究之結果報告於ASCO處。Journal of Clinical Oncology,28,15s,2010(Abstract 7528)。1期研究在患有晚期實體腫瘤之日本患者 中研究莫替沙尼(AMG 706)之安全性及藥物動力學。Cancer Chemotherapy and Pharmacology(2010),66(5),935-943。II期臨床研究在患有晚期胃腸道基質腫瘤且先前暴露於甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)之患者中評價單一藥劑莫替沙尼之效能及安全性。Cancer Chemotherapy and Pharmacology(2010),65(5),961-967。

然而，由於在亞洲國家中肺癌發病率正逐漸增加，因此業內需要一種新的且更有效的治療亞洲患者之癌症之方法。

在本發明中，針對子集人口重新檢查並重新評估涉及投與莫替沙尼之患者的整體存活率之MONET1 3期臨床試驗的結果。與非亞洲患者相比，用莫替沙尼治療日本、韓國(Korea)、香港(Hong Kong)、新加坡(Singapore)、臺灣(Taiwan)及菲律賓(Philippine)之患者的反應提供意想不到的存活益處。

本申請案係關於用於治療亞洲患者之癌症之方法及套組。

本申請案係關於利用激酶抑制劑治療亞洲患者之癌症。

本發明亦係關於包括癌症及轉移之惡性腫瘤形成(包括但不限於肺癌)之治療。本發明亦係關於非小細胞肺癌之治療。本發明亦係關於非鱗狀非小細胞肺癌之治療。本發明亦係關於腺癌之治療。

本申請案係關於一線治療亞洲患者之非鱗狀非小細胞肺 癌之方法，其包含投與莫替沙尼。

本申請案係關於改善亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之存活率之方法，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。

本申請案係關於增加經診斷患有非鱗狀非小細胞肺癌之亞洲患者的整體存活率之方法，其包含利用包含莫替沙尼及紫衫烷之組合治療該亞洲患者。

本申請案係關於一種方法，其中該組合包含含鉑抗癌藥物。

本申請案係關於增加經診斷患有非鱗狀非小細胞肺癌之亞洲患者的整體存活率之方法，其包含利用包含莫替沙尼及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。

本申請案係關於一種方法，其中該組合包含紫衫烷。

本申請案係關於一種方法，其中該莫替沙尼係與一或多種化學治療劑組合投與。

本申請案係關於一種方法，其中該化學治療劑係太平洋紫杉醇或卡鉑。

本申請案係關於一種方法，其中該紫衫烷係太平洋紫杉醇且該含鉑抗癌藥物係卡鉑。

本申請案係關於一種方法，其中該太平洋紫杉醇係以200 mg/m²投與。

本申請案係關於一種方法，其中該卡鉑係以AUC 6 mg/mL˙min投與。

本申請案係關於一種方法，其中該非小細胞肺癌係腺 癌。

本申請案係關於一種方法，其中該非小細胞肺癌係非鱗狀的。

本申請案係關於一種方法，其中該治療係一線治療。

本申請案係關於一種方法，其中該莫替沙尼係以100 mg或125 mg之日劑量投與。

本申請案係關於一種方法，其中該莫替沙尼係以125 mg之日劑量投與。

本申請案係關於一種方法，其中該亞洲患者係日本、大韓民國(Republic of Korea)、臺灣、中國(香港)、菲律賓或新加坡族群。

本申請案係關於一種方法，其中該亞洲患者係日本人。

本申請案係關於增加亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之無進展存活率之方法，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。

本申請案係關於使亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之無進展存活率增加而大於僅利用紫衫烷及含鉑抗癌藥物所觀察到之無進展存活率的方法，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。

本申請案係關於使亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之整體存活率增加而大於僅利用紫衫烷及含鉑抗癌藥物所觀察到之整體存活率的方法，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。

本發明之另一態樣係關於根據本發明以上實施例中之任 一者之化合物作為醫藥之用途。

本發明之另一態樣係關於根據本發明以上實施例中之任一者之化合物在製造用於治療癌症之醫藥之用途。

目前，原發腫瘤之標準治療係由手術切除及隨後放射或IV投與化學療法組成。典型化學療法方案係由DNA烷化劑、DNA螯合劑、CDK抑制劑或微管毒劑組成。所用化學療法劑量略低於最大耐受劑量且因此劑量限制毒性通常包括噁心、嘔吐、腹瀉、頭髮脫落、嗜中性白血球減少及諸如此類。

有許多可用於商業用途、臨床評估及臨床前研發之抗惡性腫瘤藥劑，該等可經選擇藉由與藥物化學療法組合用於治療惡性腫瘤形成。該等抗惡性腫瘤藥劑屬於若干種主要種類，即，抗生素型藥劑、烷化劑、抗代謝藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及一系列各種藥劑。

可與本發明之化合物組合使用之抗惡性腫瘤藥劑之第一家族係由抗代謝型/胸苷酸合成酶抑制劑抗惡性腫瘤藥劑組成。適宜抗代謝抗惡性腫瘤藥劑可選自(但不限於)由以下組成之群：5-FU、血纖維蛋白原、黑海棉酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、汽巴嘉基(Ciba-Geigy)CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸鹽(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷偶聯物、麗萊(Lilly)DATHF、麥樂陶氏(Merrel Dow)DDFC、地紮胍寧(dezaguanine)、雙脫氧胞苷(dideoxycytidine)、雙脫氧鳥苷(dideoxyguanosine)、 didox、吉富(Yoshitomi)DMDC、去氧氟尿苷(doxifluridine)、威康(Wellcome)EHNA、默克公司(Merck & Co.)EX-015、法紮拉濱(fazarabine)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、第一製藥(Daiichi Seiyaku)FO-152、異丙基吡咯嗪、麗萊LY-188011、麗萊LY-264618、甲基苯并乍普(methobenzaprim)、胺甲蝶呤(methotrexate)、威康MZPES、去亞精胺(norspermidine)、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、華納-蘭伯特(Warner-Lambert)PALA、噴司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡黴素(plicamycin)、旭化成公司(Asahi Chemical)PL-AC、武田(Takeda)TAC-788、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻唑呋林(tiazofurin)、埃博曼特(Erbamont)TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、大鵬(Taiho)UFT及優你生(uricytin)。

可與本發明之化合物組合使用之抗惡性腫瘤藥劑之第二家族係由烷基化型抗惡性腫瘤藥劑組成。適宜烷基化型抗惡性腫瘤藥劑可選自(但不限於)由以下組成之群：鹽野義製藥(Shionogi)254-S、醛磷醯胺模擬物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、寶靈曼(Boehringer Mannheim)BBR-2207、貝斯特氮芥(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、湧永(Wakunaga)CA-102、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、車諾義(Chinoin)-139、車諾義-153、苯丁 酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、環磷醯胺、美國氰胺(American Cyanamid)CL-286558、塞諾菲(Sanofi)CY-233、西普雷特(cyplatate)、德固薩(Degussa)D-19-384、住友(Sumimoto)DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、細胞增殖抑制二鉑(diplatinum cytostatic)、艾爾巴(Erba)偏端黴素(distamycin)衍生物、中外製藥(Chugai)DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、埃博曼特FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、車諾義GYKI-17230、和普塞法(hepsul-fam)、異磷醯胺(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、米雅利桑製藥(Nippon Kayaku)NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧沙利鉑(oxaliplatin)、普強(Upjohn)PCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、普羅特(Proter)PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、史克(SmithKline)SK&F-101772、養樂多本社(Yakult Honsha)SN-22、螺莫司汀(spiromustine)、田邊製藥(Tanabe Seiyaku)TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)及三甲密醇(trimelamol)。

可與本發明之化合物組合使用之抗惡性腫瘤藥劑之第三家族係由抗生素型抗惡性腫瘤藥劑組成。適宜抗生素型抗惡性腫瘤藥劑可選自(但不限於)由以下組成之群：大鵬 4181-A、阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、遊放線酮(actinoplanone)、埃博曼特ADR-456、艾瑞普森(aeroplysinin)衍生物、味之素(Ajinomoto)AN-201-II、味之素AN-3、日本曹達(Nippon Soda)茴香黴素(anisomycins)、蒽環黴素(anthracycline)、阿嗪黴素-A(azino-mycin-A)、重溶癌菌素(bisucaberin)、必治妥(Bristol-Myers)BL-6859、必治妥BMY-25067、必治妥BMY-25551、必治妥BMY-26605、必治妥BMY-27557、必治妥BMY-28438、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、大鵬C-1027、卡奇黴素(calichemycin)、色氧黴素(chromoximycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、協和發酵(Kyowa Hakko)DC-102、協和發酵DC-79、協和發酵DC-88A、協和發酵DC89-A1、協和發酵DC92-B、二丙八疊紅菌素B(ditrisarubicin B)、鹽野義製藥DOB-41、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星-血纖維蛋白原、依沙蘆星-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、製錶菌素(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯培拉黴素-A1(esperamicin-A1)、埃斯培拉黴素-Alb、埃博曼特FCE-21954、藤澤(Fujisawa)FK-973、福司曲星(fostriecin)、藤澤FR-900482、滑桿菌素(glidobactin)、聚頭孢素-A(gregatin-A)、淺內紅黴素(grincamycin)、除莠黴素(herbimycin)、伊達比星(idarubicin)、隱陡頭菌素S(illudins)、上總黴素(kazusamycin)、克如赫汀黴素 (kesarirhodins)、協和發酵KM-5539、麒麟啤酒(Kirin Brewery)KRN-8602、協和發酵KT-5432、協和發酵KT-5594、協和發酵KT-6149、美國氰胺LL-D49194、明治製果(Meiji Seika)ME 2303、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、史克M-TAG、新擬定菌素(neoenactin)、米雅利桑製藥NK-313、米雅利桑製藥NKT-01、斯坦福國際研究院(SRI International)NSC-357704、惡溶菌素(oxalysine)、氧奧黴素(oxaunomycin)、培洛黴素(peplomycin)、必杯菌素(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂黴素(porothramycin)、普瑞達黴素A(pyrindanycin A)、東芝(Tobishi)RA-I、雷帕黴素(rapamycin)、利索新(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、思文黴素(siwenmycin)、住友商事(Sumitomo)SM-5887、雪印惠乳(Snow Brand)SN-706、雪印惠乳SN-07、堆囊菌素-A(sorangicin-A)、司帕黴素(sparsomycin)、SS製藥(SS Pharmaceutical)SS-21020、SS製藥SS-7313B、SS製藥SS-9816B、司替黴素B(steffimycin B)、大鵬4181-2、他利黴素(talisomycin)、武田TAN-868A、類萜菌素(terpentecin)、色嗪(thrazine)、鳶尾蘭醌A(tricrozarin A)、普強U-73975、協和發酵UCN-10028A、藤澤WF-3405、吉富Y-25024及佐柔比星(zorubicin)。

可與本發明之化合物組合使用之抗惡性腫瘤藥劑之第四家族係由各種一系列抗惡性腫瘤藥劑組成，其包括微管蛋白相互作用藥劑、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制 劑及激素藥劑，其選自(但不限於)由以下組成之群：α-胡蘿蔔素(α-carotene)、α-二氟甲基-精胺酸、阿曲汀(acitretin)、生物科技(Biotec)AD-5、杏林(Kyorin)AHC-52、解熱樹鹼(alstonine)、胺萘非特(amonafide)、安非塔恩(amphethinile)、安丫啶(amsacrine)、安知斯特(Angiostat)、安諾黴素(ankinomycin)、抗瘤酮(antineoplaston A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、漢高(Henkel)APD、阿非迪黴素甘胺酸鹽(aphidicolin glycinate)、天冬醯胺酶、阿瓦醇(Avarol)、酒神菊素(baccharin)、巴特環啉(batracylin)、本福酮(benfluron)、氯苯醯色胺酸(benzotript)、博福-益普生(Ipsen-Beaufour)BIM-23015、比生群(bisantrene)、必治妥BMY-40481、維斯塔(Vestar)boron-10、溴異環磷醯胺(bromofosfamide)、威康BW-502、威康BW-773、卡拉醯胺(caracemide)、鹽酸卡甲唑(carmethizole hydrochloride)、味之素CDAF、氯磺胺喹喏酮(chlorsulfaquinoxalone)、化學交換(Chemes)CHX-2053、化學交換CHX-100、華納-蘭伯特CI-921、華納-蘭伯特CI-937、華納-蘭伯特CI-941、華納-蘭伯特CI-958、克蘭氟脲(clanfenur)、克萊若得酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康退安(Contracan)、養樂多本社CPT-11、克雷斯托(crisnatol)、克羅德姆(curaderm)、松胞菌素B(cytochalasin B)、阿糖胞苷、環托西汀(cytocytin)、邁茲(Merz)D-609、DABIS馬來酸鹽、達卡巴嗪(dacarbazine)、達依利銨(datelliptinium)、膜海 鞘素-B(didemnin-B)、二血紫質酯(dihaematoporphyrinether)、二氫侖哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端黴素、日本製藥(Toyo Pharmar)DM-341、日本製藥DM-75、第一製藥DN-9693、多西他賽(docetaxel)、依利普賓(elliprabin)、依利醋銨(elliptinium acetate)、蚩姆拉(Tsumura)EPMTC、埃坡黴素(epothilone)、麥角胺(ergotamine)、依託泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、維甲醯酚胺(fenretinide)、藤澤FR-57704、硝酸鎵、芫花瑞香寧(genkwadaphnin)、中外製藥GLA-43)、葛蘭素(Glaxo)GR-63178、奇果菌多糖(grifolan)NMF-5N、米替福星(hexadecylphosphocholine)、綠十字(Green Cross)HO-221、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、羥基、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異麩醯胺酸(isoglutamine)、異維甲酸(isotretinoin)、藥株式會社(Otsuka)JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、吳羽化學(Kureha Chemical)K-AM、MECT Corp KI-8110、美國氰胺L-623、白細胞調節素(leucoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、倫貝克(Lundbeck)LU-23-112、麗萊LY-186641、NCI(US)MAP、馬瑞素(marycin)、麥樂陶氏MDL-27048、德克(Medco)MEDR-340、美巴龍(merbarone)、部花青(merocyanine)衍生物、甲基苯胺基吖啶(methylanilinoacridine)、分子基因(Molecular Genetics)MGI-136、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌達醇(mopidamol)、毛替垂尼(motretinide)、全藥工業(Zenyaku Kogyo)MST-16、(N-(異維A醯基)胺基酸、日新丸磨(Nisshin Flour Milling)N-021、N-醯化-脫氫丙胺酸)、來法查壯(nafazatrom)、大正(Taisho)NCU-190、諾考達唑(nocodazole衍生物)、血晶素(Normosang)、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽(ocreotide)、Ono ONO-112、奧喹那辛(oquizanocine)、Akzo Org-10172、太平洋紫杉醇、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、華納-蘭伯特PD-111707)、華納-蘭伯特PD-115934)、華納-蘭伯特PD-131141)、皮耶法柏(Pierre Fabre)PE-1001、ICRT肽D、吡羅蒽醌(piroxantrone)、聚血紫質(polyhaematoporphyrin)、聚烯瑞尼酸(polyprenoic acid)、月見草油(Efamol)、紫質(porphyrin)、丙雙嗎啉(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙麩胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I(proteasenexin I)、東芝RA-700、雷佐生(razoxane)、劄幌啤酒(Sapporo Breweries)RBS、限制性蛋白(restrictin-P)、雷替尼蔔(retelliptine)、視黃酸(retinoic acid)、羅納-普朗克(Rhone-Poulenc)RP-49532、羅納-普朗克RP-56976、史克SK&F-104864、住友商事SM-108、可樂麗(Kuraray)SMANCS、SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環丙烷衍生物、鍺螺胺(spirogermanium)、Unimed、SS製藥SS-554、棕葉藻二啶酮(strypoldinone)、棕葉藻二酮(Stypoldione)、三德利(Suntory)SUN 0237、三德利SUN 2071、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)、富山 (Toyama)T-506、富山T-680、紫衫酚(taxol)、帝仁(Teijin)TEI-0303、替尼泊苷(teniposide)、唐松草卡品鹼(thaliblastine)、伊斯曼柯達(Eastman Kodak TJB-29)、生育三烯酚(tocotrienol)、拓撲替康(topotecan)、拓撲酶抑素(Topostin)、帝仁TT-82、協和發酵UCN-01、協和發酵UCN-1028、尤克恩(ukrain)、伊斯曼柯達USB-006、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春醯胺(vinestramide)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、(withanolides)及山內(Yamanouchi)YM-534。

另一選擇為，本發明化合物亦可與其他抗惡性腫瘤劑用於共同療法，例如醋孟南(acemannan)、阿柔比星、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、氨柔比星(amrubicin)、安丫啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ANCER、安西司亭(ancestim)、ARGLABIN、三氧化砷、BAM 002(Novelos)、貝紮羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴脲苷(broxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉曲濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、十阿糖胞苷八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普 (dilazep)、多西他賽、山崳醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隱亭(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸(diclofenac)、干擾素α(interferon alfa)、柔紅黴素、多柔比星、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、倍他依泊汀(epoetin beta)、磷酸依託泊苷、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉莫斯特/奧替拉西/喃氟啶組合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)、克拉卡品(glycopine)、戈含瑞林(goserelin)、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin)、人胚胎α胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素α、干擾素α、天然干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素αcon-1、干擾素α、天然干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素-1 β(interleukin-1 beta)、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、來氟洛米(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸化 香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑(letrozole)、白血球α干擾素(leukocyte alpha interferon)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、失配雙鏈RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、鈉洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、萘達鉑(nedaplatin)、尼魯米特(nilutamide)、諾司卡品(noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素(peginterferon)α-2b、戊聚糖硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體(rabbit antithymocyte polyclonal antibody)、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲噻(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)、RII維甲醯胺(RII retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南(lexidronam)釤(153 Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、 索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、蘇拉明(suramin)、他索納明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α(thyrotropin alfa)、拓撲替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、蘇消安(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、腫瘤壞死因子α、天然烏苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱、VIRULIZIN、淨司他-丁斯酯(zinostatin stimalamer)，或唑來磷酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔單抗(cetuximab)、地西他濱(decitabine)、右旋氨魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、維甲醯酚胺、非格司亭(filgrastim)SD01(Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原(gastrin 17 immunogen)、HLA-B7基因療法(Vical)、粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、介白素-2、伊普矽吩(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb(Medarex)、獨特型(idiotypic)105AD7 MAb(CRC Technology)、獨特型CEA MAb(Trilex)、(LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多形上皮黏蛋白(polymorphic epithelial mucin)-釔90 MAb(Antisoma)、馬立馬司他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、波弗黴素(porfiromycin)、普馬司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、魯比替康(rubitecan)、沙鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、斯帕磷酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、唐松草卡品鹼(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(紐約大學(New York University))、黑素瘤疫苗(斯隆-凱特林研究所(Sloan Kettering Institute))、黑素瘤腫瘤溶解劑疫苗(紐約醫學院(New York Medical College))、病毒性黑色素瘤裂解物疫苗(皇家紐卡 斯爾醫院(Royal Newcastle Hospital))，或伐司撲達(valspodar)。

紫衫烷係包括太平洋紫杉醇(紫衫酚®)孔多西他賽(Taxotere®)之藥物群組。

含鉑抗癌藥物包括順鉑(Platinol®，Bristol-Myers Squibb)、卡鉑(Paraplatin®，Bristol-Myers Squibb)及奧沙利鉑(Eloxatin®，Sanofi-Synthelabo)。

另一選擇為，莫替沙尼與培美曲塞及含鉑抗癌藥物組合。

定義

「亞洲患者」係具有遠東(Far East)或東南亞(Southeast Asia)(包括例如柬埔寨(Cambodia)、中國、日本、韓國、馬來西亞(Malaysia)、菲律賓群島(Philippine Islands)、泰國(Thailand)及越南(Vietnam))之任何原住民起源的人。

「高加索患者」係具有歐洲、中東(Middle East)或北非(North Africa)之任何原住民起源的人。

「非亞洲患者」係具有北美洲、中美洲或南美洲之任何原住民起源且維持部落從屬或群落的人；具有任何非洲黑人種族起源的人；或具有印第安起源的人。

酪胺酸激酶抑制劑係酪胺酸激酶之小分子抑制劑，包括VEGFR抑制劑。

VEGFR抑制劑係VEGFR之小分子抑制劑(包括莫替沙尼)及其醫藥上可接受之鹽。莫替沙尼亦稱為N-(3,3-二甲基- 2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)胺基)-3-吡啶甲醯胺。

術語「OS」意欲包括整體存活率。

術語「PFS」意欲包括無進展存活率。

術語「PR」係定義為部分反應。

術語「CR」係定義為完全反應。

如涉及本發明所用，術語「治療」及諸如此類應在廣義上理解。其不應理解為暗示動物經治療達完全恢復。因此，該等術語包括改善具體病狀之症狀或嚴重程度或防止具體病狀進一步發展或以其他方式減少具體病狀進一步發展之風險。

術語「一線治療」或「一線療法」意指患者先前未接受針對肺癌之治療(包括化學療法)。

術語「包含」意欲具有開放端，包括所指示組份但不排除其他要素。

片語「治療有效」意欲限定每一藥劑之量，其將達成病症嚴重程度及發病頻次之改善超過每一藥劑單獨治療之目標，同時避免通常與替代治療相關聯之不利副作用。舉例而言，有效惡性腫瘤治療劑延長患者的存活力，抑制與贅瘤相關聯之細胞生長的快速增殖，或實現贅瘤之消退。

應瞭解，本發明方法可適用於人類。

如本文所用，本發明化合物包括其醫藥上可接受之衍生物。

在使用化合物、鹽及諸如此類之複數形式之情況下，此 亦意欲指單一化合物、鹽及諸如此類。

當本文中使用術語「癌症」及「癌性的」時係指或描述哺乳動物通常以失調之細胞生長為特徵之生理狀況。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、肉瘤、胚細胞瘤及白血病。該等癌症之更具體實例包括鱗狀細胞癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、甲狀腺癌及頭頸癌。

肺癌意指非小細胞肺癌，包括非鱗狀非小細胞肺癌及腺癌。

術語「醫藥上可接受之鹽」涵蓋通常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。鹽之性質並不重要，只要其為醫藥上可接受即可。適宜醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機酸或自有機酸製備。該等無機酸之實例係氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適宜有機酸可選自脂肪族酸、脂環族酸、芳香族酸、芳基脂肪族酸、雜環酸、羧酸及磺酸類有機酸，其實例為甲酸、乙酸、已二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸(巴莫酸(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、 甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羥基-乙磺酸、菸酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、黏酸及半乳糖醛酸。適宜醫藥上可接受之鹼加成鹽包括金屬鹽，例如自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之鹽，或自有機鹼製得之鹽，該等有機鹼包括一級胺、二級胺及三級胺胺，經取代胺(包括環胺)，例如咖啡因、精胺酸、二乙胺、N-乙基六氫吡啶、組胺酸、葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、六氫吡、六氫吡啶、三乙胺、三甲胺。所有該等鹽可藉由習用方式自相應之本發明化合物藉由使(例如)適當酸或鹼與本發明化合物反應來製備。當在同一分子中存在鹼性基團及酸性基團時，本發明之化合物亦可形成內鹽。

調配物

亦涵蓋於本發明中者係一類醫藥組合物，其包括活性VEGFR抑制劑與一或多種無毒、醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(本文中統稱為「載劑」材料)且若期望其他活性成份之組合。本發明之活性化合物可藉由任何適宜途徑投與，較佳以適於此一途徑之醫藥組合物形式且以對期望治療有效之劑量投與。本發明化合物及組合物可(例如)經口、經黏膜、經局部、經直腸、經肺(例如藉由吸入噴霧)或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜腔內、皮下、肌內、滑膜腔內及輸注技術)以含常用醫藥上可接受 之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物投與。

本發明之醫藥上活性化合物可根據習用製藥方法處理以產生投與給患者(包括人類及其他哺乳動物)之藥劑。

對於口服投與而言，醫藥組合物可呈(例如)錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳製成含有特定量活性成份之劑量單位形式。該等劑量單位之實例係錠劑或膠囊。舉例而言，此等可含有約1 mg至2000 mg、較佳約1 mg至500 mg之量的活性成份。人類或其他哺乳動物之適宜日劑量可視患者病狀及其他因素有所變化，但再次可使用例行方法確定。舉例而言，可使用約10 mg至約150 mg或約25 mg至約125 mg之劑量。VEGFR抑制劑於組合物中之治療有效量可選擇為約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg或約150 mg。VEGFR抑制劑於組合物中之治療有效量可選擇為約50 mg(一天兩次給藥)、或約75 mg(一天兩次給藥)、或約100 mg(一天兩次給藥)、或約100 mg(一天一次給藥)，或約125 mg(一天一次給藥)。

所投與化合物之量及利用本發明化合物及/或組合物治療疾病狀況之劑量方案取決於各種因素，其包括個體之年齡、重量、性別及醫學狀況、疾病類型、疾病的嚴重程度、投與之途徑及頻率及所用具體化合物。因此，該劑量方案可在很大範圍內改變，但可使用標準方法常規地確定。約0.01 mg/kg至500 mg/kg、較佳介於約0.01 mg/kg與約50 mg/kg之間且更佳約0.01 mg/kg與約30 mg/kg體重之日劑量可係適當的。日劑量可每天1至4次給藥來投與。

出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適於所指示投與途徑之佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠(acacia gum)、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合，且隨後製錠或囊封以方便投與。該等膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物，其可以活性化合物存於羥丙基甲基纖維素之分散液提供。

用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。該等溶液及懸浮液可由無菌粉末或顆粒使用針對用於經口投與調配物中所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑製備。該等化合物可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉(tragacanth gum)、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投與方式已為製藥技術充分且廣泛得知。活性成份亦可藉由注射作為與適宜載劑(包括生理鹽水、右旋糖或水)或與環糊精(即，Captisol)、共溶劑增溶(即，聚乙二醇)或膠束增溶(即，吐溫(Tween 80))之組合物投與。

現在將參照以下非限制性實例進一步闡述本發明。

實例1-NSCLC

合格患者(18歲)具有組織學上或細胞學上確認之晚期非鱗狀NSCLC(伴有惡性積水之不可切除的第IIIB階段或第IV階段)，美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)之體能狀態1，根據實體腫瘤之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)之可量測疾病，且預期壽命3個月。若患者具有以下各項則將其排除：中樞神經系統轉移；有肺出血或嚴重咳血病史；在隨機化的6個月內有出血傾向或非肺出血；不能控制之高血壓(>150/90 mmHg)；周圍神經病變等級>1；心臟、肝臟、血液或腎功能不足；在隨機化的52週內進行針對晚期NSCLC之先前化學療法或輔助化學療法；先前靶向療法；在隨機化7天內進行抗凝血療法；針對局部晚期第III階段疾病之先前化學放射；在隨機化的28天內進行中樞放射療法；或在隨機化14天內進行其他放射療法。研究程序係由每一地點處之各別機構倫理委員會(institutional ethics committee)批准。所有患者均提供書面知情同意書。此係在>200個中心處實施之3期國際多中心開放標籤隨機研究。

該研究評估在患有晚期非鱗狀NSCLC之患者及患有腺癌之患者子集中，與安慰劑及卡鉑/太平洋紫杉醇相比，莫替沙尼加卡鉑/太平洋紫杉醇是否改良整體存活率(OS)。患者具有第IIIB階段/第IV階段或復發非鱗狀NSCLC且先前未針對晚期NSCLC進行全身性治療。研究初始招募NSCLC之所有組織學亞型，但由於鱗狀NSCLC之高咯血發生率，故研究經修改以將此類患者排除。患者以1：1隨機化以接受高達6個卡鉑(AUC 6 mg/mL‧min)及太平洋紫杉醇(200 mg/m²)與莫替沙尼125 mg QD(臂A)或安慰劑QD(臂B)之3 週循環，經口連續投與。主要終點係OS；次要終點包括無進展存活率(PFS)、嚴重事件(AE)及胎盤生長因子(PLGF)變化與OS之間之關聯。OS係使用分層Cox模型(stratified Cox model)及2側對數秩測試(2-sided log-rank test)(對於非鱗狀患者α=0.03且對於腺癌子集α=0.02)評估。在兩個群組中人口統計學及基線特徵經平衡(表1)。將1090名患有晚期非鱗狀NSCLC之患者隨機化(臂A n=541；臂B n=549)；890名患者患有腺癌(n=448/442)。61%為男性；中值年齡為60歲(範圍為21-87)；83%具有第IV階段疾病。

在分析時，753名患者已死亡(608名患者患有腺癌)。中值隨訪為10.6 mo。與安慰劑臂B相比，在莫替沙尼臂A中OS及PFS並未顯著改善(表2)。臂A/B中3級AE之發生率為73/59%。在臂A中比臂B中更頻繁發生之3級AE包括嗜中性白血球減少(22%對15%)、腹瀉(9%對1%)、高血壓(7%對1%)及膽囊炎(3%對0%)。在臂A/B中5級AE之發生率為14%/9%。

與安慰劑臂B相比，莫替沙尼臂A中之反應並未顯著改善(表3)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線(Kaplan Meier Plot)指示整體存活率增加。[圖1]Cox比例風險-P=0.137；風險比=0.897；(95% CI：0.776,1.035)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與無進展存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線指示無進展存活率增加。[圖2] Cox比例風險-P=0.0006；風險比=0.785；(95% CI：0.684,0.901)。

在患有晚期非鱗狀NSCLC之患者中，利用莫替沙尼與卡鉑/太平洋紫杉醇進行治療與單獨利用卡鉑/太平洋紫杉醇相比並未顯著改善OS。

^a具有在隨後至少4週未隨後確認之PR或CR反應評價的患者視為疾病穩定。

^b不可評估包括在所排程第一次反應評價(35天)之前具有CR、PR或SD反應評價且未進行額外反應評價之受試者。

^c客觀反應之差異的95%信賴區間(CI)係使用近似常態的二項分佈(normal approximation to the binomial distribution)計算。

^d P-值係基於按隨機化分層因子(如在隨機化時IVR系統中所記錄)分層之Cochran-Mantel-Haenszel測試：階段(第IIIB階段對第IV階段或復發)、重量損失(<5%對5%，隨機化之前6個月)、性別(男性對女性)及先前輔助化學療法(是對否)。 非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

實例2-亞洲子群組之效能結果及基線分佈

亞洲子群組(N=219)包括來自日本、南韓(South Korea)、新加坡、菲律賓、臺灣及中國(香港)之患者。日本貢獻107名患者，且南韓有63名患者。在兩個群組中人口統計學及基線特徵經平衡(表4)。

在分析時，132名亞洲患者死亡。與安慰劑臂B相比，莫替沙尼臂A中之OS、PFS及反應顯著改善(表5-7)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線指示整體存活率增加。[圖3]中值為20.9個月對安慰劑之15.5個月。Cox比例風險-P=0.017；風險比 =0.657；(95% CI：0.465,0.929)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與無進展存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線指示無進展存活率增加。[圖4]中值為7個月對4.5個月。Cox比例風險-P=0.0003；風險比=0.58；(95% CI：0.430,0.782)。

在患有晚期非鱗狀NSCLC之亞洲患者子集中，利用莫替沙尼與卡鉑/太平洋紫杉醇進行治療與單獨利用卡鉑/太平洋紫杉醇相比顯著改善OS、PFS及反應。

^a未報告死亡之受試者視為「設限」。

^b整體存活時間係計算為自隨機化至死亡或設限日期之天數。

^c風險比係使用未經調整之Cox比例風險模型估計。

^d P-值係在沒有分層因子之情況下基於2側未調整對數秩測試。

非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

K-M=卡普蘭-邁耶估計值；CI=信賴區間；+指示該值係設限時間；NE=不可估計

^a未死亡且未進行疾病進展評估之受試者為「設限」。

^b無進展存活率係計算為自隨機化至疾病進展之放射學證 據/死亡之日期或設限日期之天數。仍活著但未進行疾病進展之反應評價的受試者係在最後一次疾病評價日期處設限。在疾病進展之後錯過兩次或更多次腫瘤評價或在下一次評價時死亡之情況下，將在所錯過評價之前的最後一次完整腫瘤日期處實施設限。

^c風險比係使用未經調整之Cox比例風險模型估計。

^d P-值係在沒有分層之情況下基於2側未調整之對數秩測試。

非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

K-M=卡普蘭-邁耶估計值；CI=信賴區間；+指示該值係設限時間。

^a具有在隨後至少4週未隨後確認之PR或CR反應評價的患者視為疾病穩定

^b不可評估包括在所排程第一次反應評價(35天)之前具有CR、PR或SD反應評價且未進行額外反應評價之受試者。

^c客觀反應之差異的95%信賴區間(CI)係使用近似常態的二項分佈計算。

^d P-值係基於按隨機化分層因子(如在隨機化時IVR系統中所記錄)分層之Cochran-Mantel-Haenszel測試：階段(第IIIB階段對第IV階段或復發)、重量損失(<5%對5%，隨機化之前6個月)、性別(男性對女性)及先前輔助化學療法(是對否)。

在基線處具有可量測疾病之受試者的數量係作為所有反應類別之分母。非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

實例3-非亞洲子群組之效能結果及基線分佈

非亞洲子群組(N=871)包括不具有來自日本、韓國、新加坡、菲律賓、臺灣及中國(香港)之族群的患者。在分析時，621名非亞洲患者死亡。與安慰劑臂B相比，莫替沙尼臂A中之OS、PFS及反應得到改善(表8-10)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線指示整體存活率增加。[圖5]中值為10.9個月對安慰劑之10.7個月。Cox比例風險-P=0.774；風險比=0.977；(95% CI：0.835,1.144)。

以利用莫替沙尼治療存活之患者的分率與無進展存活天數繪製之卡普蘭邁耶曲線指示無進展存活率增加。[圖6]中值為5.5個月對5.4個月。Cox比例風險-P=0.03；風險比=0.847；(95% CI：0.727,0.987)。

在患有晚期非鱗狀NSCLC之非亞洲患者中，與單獨利用卡鉑/太平洋紫杉醇相比，利用莫替沙尼與卡鉑/太平洋紫杉醇進行治療並未顯著改善OS、PFS或反應。

^a將還未報告為死亡之受試者視為「設限」。

^b整體存活時間係計算為自隨機化至死亡或設限日期之天數。

^c風險比係使用未經調整之Cox比例風險模型估計。

^d P-值係在沒有分層因子之情況下基於2側未調整對數秩測試。

非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

K-M=卡普蘭-邁耶估計值；CI=信賴區間；+指示該值係設限時間。

^a未死亡且未進行疾病進展評估之受試者為「設限」。

^b無進展存活率係計算為自隨機化至疾病進展之放射學證據/死亡之日期或設限日期之天數。仍活著但未進行疾病 進展之反應評價的受試者係在最後一次疾病評價日期處設限。在疾病進展之後錯過兩次或更多次腫瘤評價或在下一次評價時死亡之情況下，將在所錯過評價之前的最後一次完整腫瘤日期處實施設限。

^c風險比係使用未經調整之Cox比例風險模型估計。

^d P-值係在沒有分層之情況下基於2側未調整之對數秩測試。

非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

K-M=卡普蘭-邁耶估計值；CI=信賴區間；+指示該值係設限時間。

^a具有在隨後至少4週未隨後確認之PR或CR反應評價的患者視為疾病穩定。

^b不可評估包括在所排程第一次反應評價(35天)之前具有CR、PR或SD反應評價且未進行額外反應評價之受試者。

^c客觀反應之差異的95%信賴區間(CI)係使用近似常態的二項分佈計算。

^d P-值係基於按隨機化分層因子(如在隨機化時IVR系統中所記錄)分層之Cochran-Mantel-Haenszel測試：階段(第IIIB階段對第IV階段或復發)、重量損失(<5%對5%，隨機化之前6個月)、性別(男性對女性)及先前輔助化學療法(是對否)。

在基線處具有可量測疾病之受試者的數量係作為所有反應類別之分母。非鱗狀全分析集包括具有非鱗狀組織學之所有隨機化受試者，如基線處CRF上所記錄。受試者包括於隨機化時指派之治療組中，無論所接受之治療如何。

實例4-經校正臨床數據

在初始臨床數據之後續審查期間，發現8名患者被錯誤地分類。所有分析經重新生成其人經校正結果提供於下文及圖7-10中。

意想不到之發現在於亞洲患者(如本文中所定義)比非亞洲患者更有利地響應對利用莫替沙尼之治療。此研究確認莫替沙尼對癌症患者整體存活率之效應的族群差異。利用卡鉑/太平洋紫杉醇治療未觀察到明顯的族群差異證據。

以上內容僅用於說明本發明且並非意欲將本發明限制於所揭示之化合物。熟習此項技術者可例行做出變化及改變，該等變化及修改意欲處於本發明之範疇及性質內且定義於隨附申請專利範圍中。

自以上闡釋，熟悉此項技術者可容易地發現本發明之基本特徵，且在不背離本發明之精神及範圍之情況下可對本發明做出各種改變及變化以使其適於各種用途及條件。

所有提及之參考文獻、專利、申請案及公開案之全部內容如同本文中所寫一樣以引用方式併入本文中。

圖1展示在NSCLC 3期研究中莫替沙尼治療之患者之整體存活率。

圖2展示全分析集之中值無進展存活率。

圖3展示在NSCLC 3期研究中來自日本、大韓民國、臺灣、中國(香港)、菲律賓及新加坡之莫替沙尼治療之患者的整體存活率。

圖4展示亞洲患者分析子集之中值無進展存活率。

圖5展示在NSCLC 3期研究中莫替沙尼治療之非亞洲患者分析子集的整體存活率。

圖6展示非亞洲患者分析子集之中值無進展存活率。

圖7展示在NSCLC 3期研究中莫替沙尼治療之日本患者分析子集之整體存活率。

圖8展示日本患者分析子集之中值無進展存活率。

圖9展示亞洲患者分析子集之更新中值無進展存活率。

圖10展示在NSCLC 3期研究中來自日本、大韓民國、臺灣、中國(香港)、菲律賓及新加坡之莫替沙尼治療之患者的更新整體存活率。

Claims (23)

1. 一種莫替沙尼(motesanib)之用途，其用於製造用於一線治療亞洲患者之非鱗狀非小細胞肺癌之醫藥。
2. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於改善亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之存活率之醫藥，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷(taxane)及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。
3. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於增加經診斷患有非鱗狀非小細胞肺癌之亞洲患者之整體存活率的醫藥，其包含利用包含莫替沙尼及紫衫烷之組合治療該亞洲患者。
4. 如請求項3之用途，其中該組合包含含鉑抗癌藥物。
5. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於增加經診斷患有非鱗狀非小細胞肺癌之亞洲患者之整體存活率的醫藥，其包含利用包含莫替沙尼及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。
6. 如請求項3之用途，其中該組合包含紫衫烷。
7. 如請求項1之用途，其中該莫替沙尼係與一或多種化學治療劑組合投與。
8. 如請求項4之用途，其中該化學治療劑係太平洋紫杉醇(paclitaxel)或卡鉑(carboplatin)。
9. 如請求項2、3、4、5或6之用途，其中該紫衫烷係太平洋紫杉醇且該含鉑抗癌藥物係卡鉑。
10. 如請求項9之用途，其中該太平洋紫杉醇係以200 mg/m² 投與。
11. 如請求項9之用途，其中該卡鉑係以AUC 6 mg/mL‧min投與。
12. 如請求項1、2、3或5之用途，其中該非鱗狀非小細胞肺癌係腺癌。
13. 如請求項2、3或5之用途，其中該治療係一線治療。
14. 如請求項1、2、3或5之用途，其中該莫替沙尼係以100 mg或125 mg之日劑量投與。
15. 如請求項1、2、3或5之用途，其中該莫替沙尼係以125 mg之日劑量投與。
16. 如請求項1、2、3或5之用途，其中該亞洲患者係日本、大韓民國、臺灣、中國(香港)、菲律賓或新加坡族群。
17. 如請求項1、2、3或5之用途，其中該亞洲患者係日本人。
18. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於增加亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之無進展存活率之醫藥，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。
19. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於使亞洲患者中與非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之無進展存活率增加而大於僅利用紫衫烷及含鉑抗癌藥物所觀察到之無進展存活率之醫藥，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。
20. 一種莫替沙尼之用途，其用於製造用於使亞洲患者中與 非鱗狀非小細胞肺癌相關聯之整體存活率增加而大於僅利用紫衫烷及含鉑抗癌藥物所觀察到之整體存活率之醫藥，其包含利用莫替沙尼、紫衫烷及含鉑抗癌藥物之組合治療該亞洲患者。
21. 如請求項20之用途，其中當與利用太平洋紫杉醇及卡鉑進行治療相比時，該醫藥增加整體存活率。
22. 如請求項18或19之用途，其中當與利用太平洋紫杉醇及卡鉑進行治療相比時，該醫藥增加無進展存活率。
23. 如請求項20之用途，其中該非鱗狀非小細胞肺癌係第IIIB階段、第IV階段或復發。