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201X68 經濟部屮央標肀局負工消赍合作社印製 A6 B6 五、發明說明（1) 本發明是有關1一 （2—羥甲基）一1， 3—氣硫雜 環戊烷一5—基）一胞嘧啶衍生物及其生理上官能性衍生 物，於治療B型肝炎病毒感染上之用法。 B型肝炎病毒（HBV)為具重大金世界之病毒病體 。HBV主要在亞洲國家，且於次沙哈接非洲中流行。病 毒在病因學上與初级肝細胞癌有關，且被認為造成金世界 肝癌的80%。於美洲，每天有1萬人以上因HBV生病 住院，且平均有250人死於猛暴性疾病。據估計在美洲 目前有500, 000—1百萬人為感染帶原者。在帶原 者中有25%以會發展成慢性具活動力之肝炎，且常漸進 成肝硬化。據估計於U.S.A.每年有5 0 0 0人死於和 HBV相關之肝硬化，且可能有1000人死於與HBV 有關之肝瘙相蘭之肝硬化。即使有普偏化之HBV疫曲， 但仍需有效的抗一HBV化合物。估計金世界占220百 萬人次之持缠感染帶原者，對免疫接種將無得受益，且仍 是HBV誘上之肝疾高危險群。帶原者充作易感染値體之 感染源，使疾病在地方或高危險群中更長存，如靜脈等物 注射濫用者及同性戀者。因此，對於有效的抗病毒劑，不 僅在控制慢性感染及減少肝細胞癌進行上均極需要。 HBV感染之臨床效應包括頭痛、發熱、抑鬱、噁心 、嘔吐、食慾減退及腹痛。病毒之複製通常由免疫反應所 控制，恢復期於人類持缠數週或數目，但感染可能更駸重 而造成持缠性的慢性肝病，如上所示。於'' Viral Infections of Humans "(第二販，Ed. Evans · A.S. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐）_ - 3 ~ ::..................:I.,一.............4..............................打…：J …：：：·：：：：：綵 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 201X68 A6 B6 五、發明説明（2) (1982) Plenum Publishing Corporation. New York ) 第1 2章描述肝炎病毒感染之病因學。歐洲專利案第0 382 526號中掲示某種1, 3_氧硫雜戊環核苷類 似物，其可有效地用於抑制人類免疫1夹失病毒後υτ-一 目前我們驚訝地發現，式I之1一 （2—羥甲基）一 1, 3—氣硫雜環戊一5—基）一胞嘧啶衍生物

(請先聞屯背面之注意事項再填寫本百) .裝· 即1一 （2 — （翔甲基）一1, 3 —氧硫雜環戊一 5 —基 )一5—氟胞嘧啶及其生理上官能性衍生物，在拮抗 Η B V上具強活性。 應注意到，式（I)化合物含有二個對掌性中心，因 此呈二對光學異構物型（卽對映醱）及包括外消旋混合物 之混合物。因此，式（I)化合物可為順式或反式異構物 ，或其混合物。每一順式或反式異構物可呈二値對映體之 一，或其包括外消旋混合物之混合物型。所有此種式（I )異構物及其含外消旋混合物之混合物、及互變異構物型 均包括在本發明範圍之内。以式（I)化合物之順式異構 物為較佳。 依據本發明一個特色，我們提出式（I)化合物或其 •訂· 經濟部中央標肀局β工消赍合作杜卬製 •緣· 本纸張尺度適用中ΒΒ家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -4 - 201^68 A6 B6 五、發明説明（3) 生理上官能性衍生物，以用於B型肝炎病毒感染之治療或 預防。 本發明再一方面包括於宿主，如人類之哺乳動物中治 療或預防B型肝炎病毒感染之方法法ΙΊΤ有效葡Γ 量的式（I)化合物或其生理上具官能性衍生物治療宿主 0 所謂Α生理上具官能性的衍生物〃意指式（I)化合 物或其他任何化合物之藥理上可接受的塩、硫胺、酯或 酯之塩，其一旦投予至個體後可提供（直接或間接地）該 式（I)化合物或其活性代謝物或殘基。 依據本發明較佳的酯類包括羧酸酯，其中酯基羧酸部 份之非羰基基圍可選自直或分支的烷基，如正丙基、第三 ，丁基、正丁基、院氣院基（如甲氣甲基）、芳院基（如 苄基）、芳氣烷基（如苯氣甲基）及芳基（如苯基）；磺 酸酯類如烷基、或芳烷基磺醯基（如甲烷磺醯基）；胺基 酸酯類（如L一纈胺醯基或L一異白胺醯基）；二羧酸酯 類（如半琥珀酸酯類）；及5 / —單、二、或三磷酸酯類 。磷酸酯可進一步酯化，如。醇或其反應性衍生物， 或為2，3 —二（C5-2。）醯基甘油。存在於此酯類中之 烷基部份，可有益地含1至18値硪原子，特別是1至4 個碩原子。存在於此酯類中之任何芳基部份，可有益地含 苯基，視所需地為如：鹵、烷基、烷氧基或硝 基取代。 上述式（I)化合物，藥學上可接受之醛胺，包括其 請 閱 背 A < i 事 項 再 填 % 页 經濟部中央標平局負工消赍合作杜卬製 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS>T4規格(210X297公釐K - 5 ~ 201268 A6 B6 經濟部中央標>11-局*5工消赍合作杜印災 五、發明説明（4) 中胞嘧啶胺基係呈醯胺型式之衍生物，如一NHCOR, 其中R是C〃6烷基或芳基（如苯基，視所需地為鹵， 烷基、C:-4烷氧基、硝基或羥基取代）。 依據本發明，藥學上可接受έ埴類賓its括mm 衍生自適當的鹸者，如驗金屬（如鈉、鹸土金屬（如鎂） 塩，銨及NX< * (其中X是烷基）。藥學上可接受 之酸加成塩包括有機羧酸之塩類，如醋酸、乳酸、酒石酸 、蘋果酸、2 —羥基乙烷礎酸、乳糖酸及琥珀酸；有機磺 酸、如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸及對應一甲苯磺酸， 及無機酸如氫氣酸、硫酸、磷酸及磺胺酸。 式（I)化合物（下文也稱之為 > 活性成份"）或其 生理上具官能性衍生物之劑量，其係藥物中為達到欲求效 用所需之置，依據許多因素而定，特別是待異應用，所使 用特殊化合物之本質，投藥模式及病人狀況。一般而言， 適當的劑量範圍在每天、毎公斤受者體重由3. 0至 120毫克，較好是6—90毫克/公斤/天，更好是1 5-60毫克/公斤/天。適當的劑置較好在一天内以適 當間隔分成二、三、四、五、六次以上亞劑量投予。這些 亞劑量呈單位劑型投予，如含有1 0— 1 500毫克，較 好是20—1000毫克，且更好是50—700毫克活 性成份1每單位劑型。 理想地，活性成份之投予應可達到由約1至約75 /iM活性成份之高峰血漿濃度，較好是2至5 0/ζΜ,更 好是約3至約30wM。為達此點，可將活性成份〇. 1 {請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) • .· · · - •打· •線. 表纸張疋度適用中鼷鼷家標iMCNS)甲4規格(210x297公釐）-6 - 201268 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（5) 至5%溶液（視所需地於食塩水中）靜脈内注射，或將含 約1至約1 00毫克/公斤活性成份大九劑口服。以連續 輸注提供約0. 01至約5. 0毫克/公斤/小時之水平 ，或間歃輸注含約0. 4至約1¾毫-公~斤#性减份，一 可逹到欲求之血中水平。 依據本發明於製備藥物時，下文稱之為a調和物"， 此中稱為a活性成份"之式（I)化合物或其生理上官能 性衍生物，典型上可與，尤其是，一種以上的藥學上可接 受之載體或賦形劑摻合，並視所需地加上其他的治療劑。 調和物包括適合口服，經直腸、經#、局部（包括穿 皮、經頰及舌下），經陰道、或腸外（包括皮下、肌内、 靜脈内及皮内）投藥者。調和物可合直地呈單位劑型，且 可以藥學技蕤上熟知之任何方法製備。此種方法包括將活 性成份與載體結合，後者構成一種以上的輔助成份。大體 而言，調和物之製備係將活性成份與液態載體，或細碎的 固體載體，或二者均勻及緊密地結合，之後必要時再使産 物成型。 適合口服的本發明調和物可呈分離的單位，如膠囊劑 、扁囊劑、或錠劑，各自含有預定量之活性成份；可呈散 劑或顆粒劑；呈於水性或非水性液髏中之溶液劑或懸液劑 ;或呈油水液態乳劑或水油液態乳劑。活性成份也可呈大 九劑、紙劑或糊劑。 錠劑之製作可採壓製法或模製法，視所需地加上一種 以上的輔助成份。壓製錠之製備係將呈自由流動型式，如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210χ297·^ί) (請先閱对背面之注意事項再填寫本一β ) .蛑. •打. .4: A6 B6 201268 五、發明説明（6) f請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 粉末或顆粒之活性成份於機器中壓縮，視所需地混合粘合 劑（如普雒酮、明膠、羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰 性稀釋劑、保藏劑、崩散劑（如澱粉羥基乙酸鈉、交聯的 普維酮、交聯的羧甲基纖維素納Γ、界面活性劑或分散劑 。模製錠之製作偽將粉末狀化合物以惰性液髖稀釋劑潤濕 ，再於適當的機器中模製。錠劑可視所需地包衣或刻痕， 且可調和以提供活性成份缓慢或控性釋出，其中使用如： 各種比率之羥丙基甲基纖維素以提供欲求之釋出概圖。錄 劑可視所需地包以腸衣，使其於腸部份釋出而非於宵中釋 出。 如上述適合口服之調和物，也可含有用以中和胃酸性 之缓衝劑。此種缓衝物質可選自各種有機或無機作用物， 如弱酸或龄，摻合其共軛埴。 •訂. .姝. 適合於口中局部投藥之調和物，包括含錠，像活性成 份含於芳香的基剤中，通常是蔗糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠 ;軟錠劑，活性成份於惰性基劑，如明膠及甘油，或蔗糖 及阿拉伯膠；及漱口劑，包括活性成份於適合的液體載體 中。 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 供經直賭投藥之諏和物，可呈栓劑像於適當基劑中， 如可可油脂或水揚酸酯。 適合經陰道投藥之諝和物，可呈陰道栓劑、棉球、乳 資、糊劑、泡沫劑或噴霧劑諝和物，其中除了活性成份外 、載體傈技S中己知之適用者。 適合腸外投藥之調和物包括水性及非水性等張無菌注 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(21〇x297in|r 201C68 A 6 B6 五、發明説明& ) 射溶液劑，其可含有抗氣化劑、缓衝物質，制菌剤及使調 和物與受者血液呈等張之溶質；及水性及非水性無菌懸液 劑，其可包括助懸劑及稠厚劑；呈脂溶體或其他撤顆粒条 其經設計可將化合物送至ώΓ中組份或一種以上之器官 。調和物可呈單位劑量或多劑量於熔封容器中，如安瓿及 小瓶，且可於冷凍乾燥條件下貯存，只須於使用前加入無 菌液體載體，如注射用水即可。暫用之注射溶液劑及懸液 劑可製備自無菌的散劑，顆粒劑及上述各種錠劑。 較佳之單位劑量調和物，為含有每天劑量或單位。每 天亞劑量（如上所示）或其適當部份之活性成份者。 應了解，本發明的調和物除了上示之特性成份之外， 可包括其他技藝中合宜之作用物，依討論中之調和物型式 而定，如適合口服者可進一步包括如甜味劑、稠厚劑及芳 香劑。 式（I)化合物，可如下述般製備： a )反應經適當保護之5 — F —胞嘧啶化合物與式I I A 之1, 3—氧硫雜環戊烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂_ 線< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中R,是氫或羥基保護基，且L是離去基圍；或 b)反應式IIB化合物 本紙張尺度逍用中困困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;Jt) -9 - 201268 A6 B6 ΤΓΠΤΓ 五、發明説明会）

HN I

(IIB) (其中Ri如上文般定義，且R，為胺基保護基）與 氟化劑，以在胞嘧啶環5_位置上提供氣原子；或 e)反應式IIC化合物

(IIC) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (其中R2如上文般定義）與可將脲嘧啶4 一位置上 之_基轉化成胺基之作用物反應；任何剩下的保護基 可除去，如利用酸或鹼水解以産生欲求的産物。 關於a)製程，羥基保護基包括保護基，如醯基（如 乙醛）、芳醛基（如笮醛或經取代之苄醯）、三苯甲基或 單甲氧基三苯甲基、苄基或經取代之苄基、三烷基矽烷基 (如二甲基一第三，丁基矽烷基）或二苯基甲基矽烷基。 5—R—胞嘧啶化合物可視所需地以矽烷基保護之，如三 甲基矽烷基。此種基圃可以習知方式移去。離去基画L是 精於核苷化學技藝者典型己知的，如鹵，如氯或溴、烷氧 基如甲氧基或乙氧基、或醛基如乙醛基或苄醛基。 本紙張尺度逍用中國8家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -10 - 201268 A 6 B6 五、發明説明& ) a)製程之反應，可於有機溶劑中達成（如1, 2 — 二氯乙烷或乙睛），並且路易氏酸之存在，如氛化錫或三 甲基矽烷基三氟磺酸酯。 式I I A化合物可得自經適當保護的式I I I 2 =獲_ 基乙醛

R1〇CH2CHO (III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R,如上述般定義，如Can, J. Research. 8 , 129 (1933)及歐洲專利案第Ο 3 8 2 5 2 6號所述。式 I I I化合物與颈基縮醛HSCH2CH (OR) 2反應 ，其中R是C 烷氣基如 HSCH2 CH (OC2 H5) 2 ,係技藝中已知的（ Chem. Ber. 85:924 — 932，1952)，可生 成式I ΙΑ化合物其中L是OR (烷氧基），如甲氣及乙 氧。此外，式I I A化合物，其中L是烷氣基，可轉化作 其中L是鹵或醛基之式I I A化合物，利用碩水化物化學 技蕤中己知之方法。 式I I I化合物可製備自1, 2 —鄰一亞異丙基甘油 ，傜引入R:(如經三取代之矽烷基、苄基或三苯基甲基 )並以缓和的酸（如甲酸或醋酸水溶液）移去亞異丙基， 或利用溴化鋅於乙睛，之後以高碘酸塩水溶液氣化醇基園 關於b)製程，5—氟取代基可以技蕤中已知之方法 引人（Μ · J · R o b i n s， e t a 1 ·， i η N u c 1 e i e A c i d 本紙張尺度逍用中B B家檁準(CNS)甲4規格(210x297公釐) η 先 閲 it -背一 Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 -11 - 20K68 五、發明説明)

Chemistry ， Part 2 , L.B. Townsend and R.S.

Tipson ， editors， J. Wiley and Sons， New York ， 895 — 900 (1 978)且列為此中參考；R* Duschinsky in Nucleic Acid Cheeistfy* Part ΊΓ * L-B.Townsend and R.S. Tipson .editors. J· Wiley and Sons »New York · 4 3 —4 6 (1 9 7 8)且列為 此中參考）。氟化劑可為如三甲基次氟酸塩/氟三氯甲院 Ο 關於製程c)式I 1C化合物可有益地以1，2，4 一三唑處理，有益地加上二氣磷酸4 -氯苯基酯，以形成 相當的4— (1, 2,4-三唑基）化合物，其再與如 甲醇反應，轉化作欲求之4 一胺基（胞嘧啶核苷）化合物 Ο 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 η 先 閲 讀 背. 面 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 頁 式I IB及I 1C之起始物質，其製備可由適當的（ 視所需予以保護）的驗與式I I A化合物，以類似a)製 程之方式反應。5 —氟脲嘧啶及5 -氟胞嘧啶可購自 Aldrich Chenical Co·» Milwaukee* WI 53233» USA。 (±) —順式或（土）一反式異構物（如呈經保護型 式）之分離，可利用有機溶劑混合物於矽膠上層析而完成 ，如乙酸乙酯/甲醇，乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷/甲醇 。任何保護基可利用針對每種基面之適當試劑再予以除去 式（I)化合物可轉化成藥學上可接受之酯類及醯胺 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -12 - Λ 6 Β6 201268 五、發明説明) (請先閲讀臂面之注意事項再塡寫本頁) 類，傜與適當的醛化劑反應，如醛基鹵或酐，用以醛化 5 ~ — OH及4 一 NH2基画。醛基可再自一個或另一個 5 / — OH及4_NH2基圃上選擇性移去。如，在酸性 條件下（如路易氏酸）處理經二m化合m^rtr鋅 /甲醇，可移去4N —醛基因而生成相當的5 z —OH酯 ;而以驗性條件（如甲氣化鈉）處理經二醛化之化合物， 可移去5 - — OH醛基生成相當的4N —醯胺。醛基也可 被購買得之酯酶或脂酶等酵素處理而選擇地移去，如豬肝 酯酶，或胰脂酶，或依美國專利案第5071983中所 述之方法處理。式（I)化合物可以習知方法，轉化作其 藥學上可接受的塩，如以適當的齡處理。式（I)化合物 之酯或塩，可以如水解作用轉化成母化合物。 為更了解本發明，經由說明示出以下實例。 奮例1 :順式一 1一 （2— （瘅甲基）一1· 3 —氫硫雜 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 揮戊烷一5—甚）一5—氩朐睞啶 A方法：（±) —順式及（±)反式一 2 —苄氧甲基一 5 一（N*—乙醛基一胞喃啶一1 一基）一 1, 3 —氣硫雜 環戊烷，如歐洲專利案（EP)O 3 8 2 526中所 述地製備且分離成（±) —順式或（±) _反式異構物。 (土） 一順式異構物在一781下，以次氟酸三氟甲基酯 於氟三氯甲烷（CCp3 F)及氣仿中氟化，此依據

Robins > et a 1 ，Nucleic Acid Chemistry，Part 2， 895 — 900, 1 978之方法進行。N4 —乙醛基及 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公t) -13 - 201268 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 五、發明説明反2 ) 2—苄醯基，以二甲胺/乙醇移去，並分離出産物，（土 )一順式一 1 一（2 —（羥甲基）一1, 3 —氣硫雜環戊 院一 5 —基）一 5 —氣胞喃旋。 B方法：（±) —順式與（±)二反式一 2 —苄醯氣基甲 基一 5 —（尿嘧啶一 1 一基）_1, 3 —氧硫雜環戊烷， 如EP 0382 526所述般製備。經以飽和的甲醇 性氨，對2—羥基去保護後，異構物於矽膠上以 EtOAc/MeOH為溶離劑（ΕΡ0 3 8 2 526)而分離。（土） 一順式異構物與醋酐/吡啶在室 溫下反應以生成2 —醋酸塩。溶劑於<30t：之真空下移 去。2 —醋酸塩再溶於CHCi3中，並以硪酸氳鈉水溶 液洗滌。乾燥所分出之有機相，CHCi?3再真空下蒸發 〇 (±) —順式一2 —乙醛氧基甲基一5— （脲嘧啶一1 一基）一1，3 —氣硫雜環戊烷，如上述地氟化（A方法 )(像利用Robins et al之方法）。5 — F —脲嘧啶鹼 轉化成5 — F —胞嘧啶_，係先依據C.B. Reese, J. Chem. Soc. , Perkins I · 1171, 1984 及 W.L. Sung * Nucleic Acids Res.,9 : 6 13 9, 1981之方法，於環境溫度下，利用1， 2,4—三唑 及2當量的4一氛苯基二氛磷酸酯/無水吡啶中製備4一 (1, 2，4 一三唑一 1 一基）衍生物。此轉化作用後繼 以與先前己用氨在01C下飽和之甲醇反應，且2 —醋酯塩 水解生成（±) —順式一 1— (2 — （羥甲基）一 1, 3 一氣硫雜環戊烷一5—基）一5—氣胞哂啶。 本紙張尺度逍用中8 β家料(CNS) T很格(210x297公；¢) (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) 裝< 訂- 線. -14 - 201^68 A 6 B6 五、發明説明（:Ϊ3 鏟璺調和物 於以下藥學調和物實例中， 活性成份〃為順式一 1 一 （2 —(翔甲基） 一 5 —氟胞嘧啶。 1，—氧硫雜環戊院一 5 —基）

奮例2 締割謳和物 將成份與普維酮溶液，以粒法製成以下的調和物A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 、B 及 c,之後加入硬 脂酸 鎂並壓 錠 〇 A調 和 物 臺克 / 錠 臺克/綻 (a ) 活性成份 2 5 〇 2 5 0 (b ) 乳耱B . P . 2 1 0 2 6 (c ) 普維酮B . P . 1 5 9 (d ) 澱粉羥基乙醇酸 鈉 2 〇 12 (e ) 硬脂酸鎂 5 3 5 0 〇 3 0 0 裝< f紙張尺度逍用中困B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 201268 A 6 B6 五、發明説明L B調和物 (a )活性成份 (b )乳糖 (c ) Avicel PH 101 (d )普維酮B . P . (e )澱粉羥基乙醇酸鈉 (f )硬脂酸鎂 克 / 錠 蠆克/ 錠 2 5 〇 ^5 〇 1 5 0 一 6 〇 2 6 1 5 9 2 0 1 2 5 3 5 0 0 3 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). C調和物 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 活性成份 乳糖 澱粉 普維酮 硬脂酸鎂 臺克/綻 10 0 2 0 0 5 0 5 4 3 5 9 以直接壓縮摻合的成份，製備以下D及E調和物。於E調 和物中之乳糖為直接壓製型（Pairy Crest-'S Zeparox" 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） A 6 B6 五、發明説明（Ϊ5jdjijml 臺克/銶 活性成份 250 預明膠化澱粉NH 1 5 1 5 0 4 0 0 E調和物 活性成扮 乳糖 Av i ce 1 豪克/鎞 2 5 0 15 0 10 0 5 0 0 F調和物（榉制釋出調和物） 調和物之製備是先將成份（）與普維酮溶行濕粒法 ，再加人硬脂酸鎂壓縮。 臺克/綻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (a) 活性成份 500 (b) 羥丙基甲基纖維素 112 (Met hoce1 K4M Premium) (c )乳耱 B · P . 5 3 (d)普維酮B.P. 28 (e )硬脂酸_ Z_ 7 0 0 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃) =-tr 201^68 Μ 五、發明説明（：）6藥物之釋出需約6-8小時，且於 2小時後完全。 g例3 膠囊劑諏和物 - - ' A細和物製備腠囊劑調和物，像摻合實劑2中D調和物之成扮 ，再充缜至二半個硬明膠膠囊中。B調和物（下文）之製 備方式類似。 B諏和物 (a )活性成份 (b )乳糖 B . P . (c)澱粉羥基乙醇酸鈉 (d )硬脂酸鎂 臺克/膠_1 2 5 0 14 3 2 5 -_2_ 4 2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 經濟部中央櫺準局貞工消#合作社印製 C：諏和物 (a )活性成份 (b ) Macrogol 4000 B.P. 臺京/膠囊HL 2 5 0 3 5 0 , 6 0 0 本紙張尺度逯用中困Β家楳毕(CNS)甲4規格(2〗0><297公龙> ΐβ- 201268 A 6 B6 五、發明説明（-)L7 D調和物 活性成份 卵磷脂 花生油 2 5 0 10 0 4 5 0 D調和物之製備像將活性成份分散於卵磷脂及花生油 中，再將分散液充瑱至軟、彈性明膠膠囊中。 E讕和物）摔制耧出腰蠹劑） 製備以下控制釋出膠囊劑諏和物，傜以擠壓器擠壓成 份a. b及c,再將擠出物球及乾燥。再塗上控制釋出膜 (d)於乾圃塊上，並充«至二半之硬脂酸鎂囊中。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂_ 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (a )活性成份 (b )微晶體纖維素 (c )乳糖 B · P . (d )乙基纖維素 奮例4 珥泮射襯和物 A調和物 毫克/膠囊遵L 2 5 0 12 5 12 5 13 5 13 私紙張尺度逍用中B Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） -49- 201^68 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明私） 活性成份 0.200克 氫氣酸溶液，0.1M,或 氫氧化鈉溶液，0.1M適量加至pH4. 0—7. 0 無菌水 適量加1 10毫升 活性成份溶於大部份水中（35t： — 40t：),且P Η值以氫氯酸或氫氣化鈉（依所適）諝整至pH介於 4. 0及7. 0之間。再以水調至批次體積，並經無菌微 引濾器過濾，至無菌的10毫升褐免玻璃小瓶中（1型） ，再以無菌的封口及外帽熔封。 B辋和物 活性成份 0.125 無菌，無熱原之PH7磷酸塩緩衝液適量至25毫升 奮例5 ΗΠ.肉沣射割 活性成份 0.20克 苄醇 0 . 1 0克 呋喃糖醇 7 5 (Mlycofurol) 1. 45 克 注射用水 適量至 3毫升 活性成份溶於呋喃糖酵中。再加苄醇並溶解，並加水 至3毫升。之後混合物過濾（經無菌多孔濾膜）並熔於無 菌的3毫升褐免玻璃小瓶中（1型）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度通用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -20 - 201268 A 6 B6 五、發明説明知） 曹例R 糖貉割 活性成份 0 . 2 5克 山梨糖醇溶液 1 . 5 0克 甘油 2 . 0 0克 苄甲酸納 0 . 0 0 5克 梨子香味 0 . 0 1 2 5毫升 純水 適置至 5 . 0 0毫升 活性成份溶於甘油及大部份水之混合液中。再加笮甲 酸鈉水溶液至溶液中，繼而加入山梨耱醇溶液最後是香料 。體積以純水加足，再混合均勻。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 奮例7 桧割 臺克/栓割 活性成份 250 硬脂，B . P . (Witepsol H15- Dynam it Nobel) 17 7 0 2 0 2 0 1/5的Witepsol H15熔於最高45t：之蒸汽套鍋中 。活性成份經由200M篩加至熔化之基劑中，攪拌地， 利用配Si Iverson之切頭，直到達到均勻之分散相為止。 混合物保持在45¾下，利下的Witepsol H15加至懸液中 ，再攪拌以確使達均勻的混合物。全部懸液通過2 5 0 M 本紙張尺度逍用中國B家《準(CNS) T4規格(210x297公釐) 線- -21 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2〇1^68 A6 _____BJ_ 五、發明説明立〇 ) 不銹銷篩，在餳缠攪拌下，令其冷卻至4〇·〇。達38*C —40t!時，2. 02克混合物埴至適當的2毫升塑質模 型上。令栓劑冷卻至室溫。 奮例8 陰谱拴割 _臺克/拴麵 活性成份 250 無水右旋糖 380 馬鈴薯澱粉 363 硬脂酸鎂 _7 10 0 0 活性成份直接混合，並將生成的混合物直接壓縮成陰 道栓劑。 奮例9 括杭B型肝炎病羞（HRV)夕抗病羞活件 如下述測試順式一 1 一 （ 2 —（羥甲基）一 1 , 3 — 氣硫雜環戊烷一5—基）一5—氟胞嘧啶。 己示出由 Sells et al·, PNAS 8 4 : 1 0 0 5 , 1987,及 J. Virol. 62:2836, 1988 所描 述及鑑知之人類HB V産製者HepG2細胞株， 2. 2. 15,具有被HBV慢性感染之肝細胞許多特性 。由於黑猩猩中致病之能力可示出其具感染力。於活體外 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公;Jt) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. -22 - Α6 Β6 201268 五、發明説明负） 利用此細胞株以鑑定化合物之抗H BV活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 受試化合物分析中，將單層培養物以化合物處理， 50 — 200//Μ歴10天。於第3，6及10天回收含 有細胞外病毒粒子DNA (但恩粒子之:Ε1Τ液ISRT基Τ 以蛋白酶K (1毫克/毫升）與硫酸十二酯鈉（1%)處 理，再置50*0下1小時。DNA以等體積的酚，及之後 的氛仿萃取，再以醋酸銨及丙醇沈澱。DNA沈澱物溶解 ，並利用 Schleicher & Schuell (S & S，10 Optical Ave· » Keene· NH 0 3 4 3 1 , Publication No· 700. 1 987)之方法收集於硝化纖維膜上，再如

Southern» J. Mol. Biol. 98 ： 503, 1975 所 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 述之方法處理。細胞回收，細胞内DNA於以異硫氮酸胍 溶解細胞後可獲得。細胞内DNA如細胞外DNA般處理 。經以醑酸銨及丙醇沈澱後，溶解細胞内DNA沈澱物， 再以Hind III限制酶切割，應用至瓊脂糖凝膠上，再如 Southernhshml所述般處理，以決定複製中間物型之置。 化合物抗病毒作用之決定，係偵測擠至培養基中，但恩（ Dane)粒子置至少100倍減少，且在細胞内複製型中間 物中有相似的減少。 順式一 1一 （2 — （羥甲基）一 1, 3 —氧硫雜環戊 院一 5 —基）一 5 —氟胞嘧啶對於2. 2. 15細胞培養 中H BV産製之效應 本紙張尺度逍用中國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -23 - 2〇1讲8 A6 _B6_ 五、發明説明金2 ) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 細朐内 HBV D N A * 培養基中之HBV DNA 處理化 複製^ _T徹撤克/毫升）* 合物 (w m ) 整合 的 單饅 中間 物 〇天 3天 6天 10天 Α·未處理 1.1 2.0 81 58 67 93 77 細胞 0.9 2.3 77 89 110 100 88 100 1.9 0.8 2 64 11 3 0 1.5 1.9 1 34 19 2 0 Β.未處理 1.5 1.9 110 65 44 86 71 細胞 1.0 2.3 67 90 120 80 82 100 1.6 0.8 1 90 16 0 0 1.0 0.7 1 * 74 10 0 0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 * 細胞内HBV DNA (但恩粒子）之分析，係在第 10天處理後分析24小時。 * > 0 〃表示HBV DNA無可偵及水平，蚕敏度截去 值為0.1撤撤克/毫升。 本•紙張尺度遑用中曲8家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） -24 -

Claims (1)

1. A7

   :一 〇 .V、 _ _ _ _ — 六、申請本-- 附件一（A ): 第81101693號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年9月修正 1.一種供治療或預防B型肝炎感染的藥學組成物 ，其包含下式所示之化合物

   經濟部中央檫準局R工消費合作杜印製 亦即順式一 1 一 （2 -(羥甲基）-1, 3 —氯硫雜環戊 烷一 5 —基）一 5_氣基胞嘧啶，或其藥學上可接受的塩 類。 2.如申請專利範圍第1項的組成物，其偽包含式（ I )化合物。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項的組成物，其偽 呈劑量單位的型式。 4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該劑量單 位含有10至1 500mg之式（I)化合物或其藥學上 可接受的墙類。 5. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該劑量單 位偽錠劑或囊劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2】0 X 297公踅） 81.9.10.000 201^6® A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 6.如申請專利範圍第4項之组成物，其中該劑置單 位僳錠劑或囊劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本^ 裝- 訂· 經濟部中央櫺準局興工消費合作社印製 81.9.10,000 夂紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X ?97七蹵）