TW201247240A - Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration - Google Patents

Description

201247240 c、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案之交叉引用 本申請案要求2011年5月2曰提交之美國申請案第 61/481,582號之優先權’該申請案出於所右 1巧曰的而全部 以引用方式併入。 【先前技術】 陰道藥物遞送係經由活性醫藥成分之表面作用或入身 吸收以及子宮靶向遞送來進行治療之潛在途徑。其提供 諸如以下之優勢： 八 •較大表面積 •避免肝臟首過效應，從而可導致生物可用率之顯著增 強或劑量強度或副作用概況之降低 •密集的血管網路 •甚至對於大分子量藥物諸如肽和蛋白f的較高渗透 性 •較低全身藥物暴露（即在用於局部條件之產品時） •較低酶活性和所吸收之藥物優先轉移至子宮的可能 性（稱為「子宮首過效應」） •在必要時容易去除 "有此等優勢’用於遞送藥物之陰道内投與途徑亦 在有限的範圍内得以利用。陰道藥物遞送系統諸如習 201247240 知鍵劑傳統上用於遞送避孕藥和殺菌劑以治療陰道感 染。已開發含有廣泛範圍藥物(例如類固#、前列腺素、 抗菌素、蛋白質和肽)之陰道錠劑、環、乳膏、和黏性凝 膠劑，並且已研究此等陰道藥物遞送系統之活體外、離 體和活體内性能評價。諸如包含—或多種易於併入陰道 劑型中並且在理論上可@長陰道内<生物活性滞留時間 且降低、給藥頻率以及所投與劑4之無毒、錢激性或生 物黏附材料的陰道内藥物遞送系統的研究包括：Lehr 2000. j. Control. Rel. 65, 19-29 ; Mandal 等 2000· j Pharm. Biopharm. 50, 337-343 ; Garg 等，2001. Pharma Tech. 14-23 ; Ceschel 等，2001. DrUg De|. |nd pharm j 541-547 ; Bilensoy 等，2006. AAPS PharmSciTech. 7 19-29 ； Valenta, 2005. Advanced Drug Del. Rev. 57 1692-1712 ; Bonferoni 等，2006. AAPS Pharm. SciTech. 7 E1-E8; Neves 等，2008. Eur. J. Pharm. Biopharm. 69 622-632 ; Ndesendo 等，2009. Int. J. Pharm. 370 151-159 ; Poelvoorde 等，2009. J. Pharm· Biopharm. 71 280-284-343 ; Perioli 等，2009. Int· J. Pharm. 377, 120-127 ; Yellanki 等，2010. Int. J· PharmTech Res. 2; 1746-1750 ;和 Wang 等，2002. J. Contr. Rel. 82, 39-50。 絕大多數用作陰道遞送系統之生物黏附凝膠劑、乳膏 和錠劑在施用至陰道腔中之後迅速分解並且具有與陰道 黏膜之極小生物黏附。此等複雜情況可能歸因於與水之 混溶能力或歸因於在體溫下缺少物理穩定性’以致於只 201247240 展見，限的療效。已開發基於乳液之陰道藥物遞送系 ,’諸如含有⑴-或多種小球穩定聚合物(例如，HPMC、 聚乙_或聚乙二醇化脂請⑴）治療活性藥物的基於 礼液之陰道藥物遞送系統；經核准用於或可用於治療、 肋、治癒或減輕陰道、泌尿f、子宮頸或其他雖性生 殖器之疾病之藥物；誘導避孕；或全身藥物療法。 US 20〇3〇18〇366(us 6 899 89〇}揭示適合於治療活性物 質在陰道腔中之改良遞送之新賴、基於微乳液、基本上 pH中〖生之陰道藥物遞送系統。us 2〇〇5〇27⑽％揭示了用 黏膜黏附性組合物塗佈用於遞送治療性或健康促進藥劑 之陰道裝置的方法》WO 2008133928揭示使用含有黏蛋 白醣蛋白以及例如三葉草多肽之治療劑之醫藥組合物， 來治療患有諸如陰道之上皮病變或黏蛋白功能受損病症 之患者的方法，以及來治療與上皮病變和黏蛋白功能受 損病症相關之疼痛的方法。w〇2〇1〇〇61284揭示由至少 一種藥學活性成分與生物相容和生物可降解之聚合物之 組合相摻合所組成並且經成形以便插入患者陰道中的控 制釋放、陰道内醫藥劑型。陰道投與控制釋放類阿片（諸 如羥考酮（oxycodone))已被證明為對不能耐受口服造成 之不良事件的患者之癌症疼痛進行控制的安全、有效和 簡單的方法（X· Zhang, X-J. Ruan, C. Liu 和 Z-H. Yu, Effect of vaginal administration of controlled-release oxycodone on cancer pain. Chin. J. Cancer J. Cancer, 2009, 28.(7) 1-4; F. Acartiirk, Mucoadhesive Vaginal Drug 201247240

Delivery Systems. Recent Patents on Drug Delivery &

Formulation 2009, L 193-205) (「Acartiirk 2009」}。

Acartiirk 2009最近總結了用於經黏膜陰道遞送之改良製 劑的開發和活體外/活體内評價。 生物黏附陰道劑型（例如’習知錠劑、多顆粒、黏性凝 膠製劑}的崩解或分佈/擴散，以及滞留時間已得以廣泛 評估。習知或甚至生物黏附陰道錠劑易於由使用者私密 地投與；然而此等劑型可能崩解和擴散太慢，並且從陰 道中清除太快以致於不能提供任何有意義的治療改善。 患者順應水準不佳’並且通常咸信受到限制性給藥方 案、需要消耗多種組合口服藥物產品、患者關於陰道療 法有效性的猜疑、漏失或與投與相關的不適的影響。此 外，凝膠劑型需要使用陰道敷料器，從而導致包裝材料 和製造成本增加。 陰道投與得以研究之一個領域係在治療後天性免疫不 全症候群（AIDS)的情況中，因為人類免疫缺陷病毒（H|v) 的影響繼續顯著影響著大量全球人口。H|V係一種逆轉 錄病毒，其主要感染並直接和間接地破壞人類免疫系統 的重要組分，諸如 需的Τ細胞亞群1 如CD4+ Τ細胞（人類免疫系統正常運作所

進展減速的A丨DS和ΗIV療法， 但是就目前所知尚不可治 6 201247240 癒。儘官最近來自聯合國艾滋病規劃署的報告 (UNAIDS/WHO 2008 - Report on the Global AIDS Epidemic.

Geneva: UNAIDS，第362頁）宣稱H|V流行病已穩定，但 是在這過去的一年令出現270萬新感染的Η|νι感染並 且又有2百萬人喪生。 在感染Η丨V之患者中，通過阻斷逆轉錄病毒壽命週期 之不同1¾奴所進行的高效抗逆轉錄病毒（ARV)療法的功 效現在已得到充分認識。因為Ηιν係在免疫系統細胞内 複製之逆轉錄病毒，所以細胞内藥物濃度對於確定arv 藥物功效和毒性極為重要。一些用於口服之ARV藥劑係 需要細胞内同化磷酸化（anab〇Mc ph〇sph〇ry|at丨〇n)以轉 化為其活性形式之三磷酸化代謝物的前藥。與其母體化 合物相比具有更長血漿半衰期之活性代謝物已被用於陰 道投與途徑中。 在陰道投藥和Η IV治療領域中的一些研究包括以下内 谷。呈含有1% TFV和2%羥乙基纖維素（HEC)生物黏附聚 合物之陰道凝膠製劑形式之泰諾福韋（ten〇f〇v丨「； TFV)的 活體外和離體測試表明其與H1V_1殺菌劑一樣有效 (Mayer 等，2006. AIDS.泣 543-551 ; Rohan 等，PLoS 0ne Feb 2010·皂142)。包含i% TFV以及5%恩曲他濱 (emitricitabine ; FTC)的新一代陰道凝膠劑在獼猴中提供 針對猿HIV暴露的保護（parikh等，2〇〇9」vjr〇丨〇gy g3 10358-10364)。針對抗逆轉錄病毒活性，對使用⑴維持 兩種口服抗逆轉錄病毒劑泰諾福韋和達匹韋林 201247240 (dapivirine)之釋放之雙段聚氨酯陰道環，或⑴）含有硫甲 酿苯胺〇111〇(：3「1)(^3 11丨’丨1〇16)1^781之陰道凝膠劑的研究結 果進行考察（Friend, 2000. Pharm. Develop. Technol. 1-20 ; Mahalingam 等，2010. Pharm· Res. 27_, 2478-2491)。 儘管陰道具有利於藥物療法之有希望的特點，但是開 發和商業化問題仍然存在，諸如： •缺乏合適的活體外/離體測試方法 •陰道製劑缺乏適當的滯留時間 •陰道製劑缺乏適當的擴散特點 •其他限制包括月經週期相關之陰道變化、生殖器衛生 問題、局部副作用、性交干擾和易變的藥物滲透性 •社會禁忌、不瞭解和性別特異性亦為使用和開發陰道 藥物遞送的強大障礙 •缺乏具有投藥簡易性而不會引起不適，從而改善患者 順應性的陰道製劑 本發明者意外地發現提供陰道劑型，即一種，快速溶 錠劑製劑'的方法，該製劑有希望滿足對於易於私密地 與並且在插入陰道腔後迅速崩解/溶解之陰道劑型的 滿足的醫學需要。此劑型產生黏性懸浮液，其迅速並廣 泛地擴散於陰道黏膜上，並且滞留足夠長的時間以經由 表面作用或全身吸收來提供治療功效。不同於凝膠劑 型’此等錠劑不需要使用陰道敷料器，由於潛在地減少 包裝材料(即，增加可攜性)和製造成本，從而使其成為有 8 201247240 吸引力的劑型。此劑型可用於mv治療以及其他治療應 用之情況中。 【發明内容】 在一些實施例中，本發明涉及包含一或多種在陰道投 與後經由表面作用或全身吸收來治療疾病狀況之活性醫 藥成分的快速溶解錠劑組合物，和製造及使用此類組合 物的方法。 二貫施例中’本發明涉及包含一或多種適合於陰 道投與途徑之活性醫藥成分之醫藥組合物，以及製造和 吏用此通組&物以經由表面作用或全身吸收，以及子宮 乾向遞送來進行治療之方法。在某些實施例中，本發明 ^及包合一或多種適合於陰道投與途徑之活性醫藥成 刀、一或多種具有充當黏合劑以及生物黏附材料之雙重 陡質之聚合物賦形劑、一或多種糖醇或醣類和一或多種 朋2劑的醫藥组合物’其在陰道腔中迅速崩解，形成點 眭子液，而迅速和廣泛地擴散以便用藥物懸浮液/溶液 土佈陰道黏膜，從而經由表面作用或全身吸收來進行治 療。 本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自由以下組成 :群之藥物：抗真菌劑：抗細菌劑；抗微生物劑；抗病 毒劑；抗感染藥；殺精劑；激素；抗生素"充病毒劑； 鎮：藥；抗滴蟲劑；抗原蟲劑；抗支原體劑；抗逆轉錄 病毒劑；核普類似物；逆轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑； 201247240 避孕劑；厭食症和食欲抑制劑；類固醇；驅腸蟲劑；麻 醉藥；抗關節炎藥；平喘劑；抗驚厥劑；抗抑鬱藥；抗 糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛製劑； 抗動暈症劑；止噁心藥；抗腫瘤藥物；抗帕金森氏症劑； 止癢劑；抗精神病藥；退熱劑；解痙劑；抗膽鹼藥；擬 交感神經藥；黃嘌呤衍生物；心血管製劑；鈣通道阻滯 劑；β阻滯劑；抗心律失常藥物；抗高血壓藥物；利尿 劑，般、冠狀、周圍和大腦血管擴張劑；勃起功能障 礙劑；中樞神經系統興奮劑；咳嗽和感冒製劑；減充血 劑；診斷劑；激素；冑眠藥；免疫抑制劑；肌肉他緩劑； /肖交感神經作用藥，擬副交感神經藥、興奮劑、鎮靜 藥、展現顯著首過效應的口服活性藥物；蛋白質/肽，包 括生長促進激素和促黃體激素釋放激素（LHRH);鎮靜 J，抗氧化劑，維生素；礦物質；和草藥提取物或製劑， 或其組合，以用於陰道投與。 根據本發明，聚合物賦形劑（例如，低取代羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚羧酸、聚乙 烯各定酮、乙稀基°比°各°定酮-聚乙酸乙稀酯共聚物、乙 :醇6000-乙烯基己内醯胺_乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯 醇聚環氧乙院、聚（乳酸共乙醇酸）、聚醯胺、褐藻酸鹽、 卡拉膠（Carrageenan)、殼聚糖和纖維素膠）之生物黏附性 ‘曰強活眭成分（藥物）與黏膜表面之生物黏附，從而增加 經由表面作用或全身吸收來改善治療的滯留時間。 在某二貫轭例令，其中醫藥組合物可更包含界面活性 201247240 劑’及/或增強活性成分與黏臈表面之生物黏附或增強/ 維持全身吸收的脂質，從而經由表面作用或全身吸收提 供改善療法，並且降低副作用；尤其是當藥物水溶性不 佳時此等效果更為顯著。 在一些其他實施例中，本發明針對呈快速溶解錠劑形 式之醫藥組合物，其在插入患者陰道後迅速崩解，形成 黏性懸浮液，而迅速和廣泛地擴散，並且以藥物懸浮液/ 溶液塗佈陰道黏膜以便經由表面作用或全身吸收進行治 療。 在一些其他實施例中，本發明涉及包含快速分散微粒 之快速溶解錠劑，該等快速分散微粒包含至少一種糖醇 和至m解劑。此錠劑可在插入患者陰道後快速崩 解’形成黏性藥物懸浮液，而快速和廣泛地擴散以用藥 物懸浮液/溶液塗佈陰道黏膜。 【實施方式】 之寊訊。這並非承認 承認特定或隱含提及 以下描述包含可用於理解本發明 本文提供之任何資訊為先前技術或 之任何公開案為先前技術。 本文引用之所有文件出於印·古n u 什山於所有目的而全部以引用方式 併入’其引用程度如同每個個为丨 呼徊個别文檔特定和個別地指示 以引用方式併入一般。除非另外沪 乃Μ日不，否則如上文所使 用’並且在本發明之說明蚩捅笪 θ通扁中之以下術語應理解為 具有以下含義： 201247240 好虹「斤使用之術5吾「藥物」、「活性物」、「生物活性 材料」、活性劑」或「活性㈣成分」包㈣學上可接 受和治療有效之化合物、藥學上可接受之鹽、立體異構 物和立體異構物混合物、溶劑化物(包括水合物)、多晶型 物或其前藥。除非另外指示，否則在本發明之不同實施 例之描述中提及藥物時，所提及物包括基礎藥物、藥學 上可接受之鹽、立體異構物和立體異構物混合物、溶劑 化物（包括水合物）、多晶型物或其前藥。 術語「鹽」係指藉由適合無機或有機酸與「游離驗」 形式之藥物之反應形成的產物。合適的酸包括彼等具有 足夠酸性以形成穩定鹽者，例如具有較低毒性之酸，諸 如經核准用於人類或動物之鹽。可用於形成陰道活性藥 物諸如甲ί肖哮唾（rnetronidazole).或泰諾福韋之鹽的酸之 非限制實例包括無機酸’例如，HF、Ha、HBr、HU、H2S04、 hPCU ;有機酸之非限制實例包括有機磺酸，諸如c6_i6 芳基磺酸、C6-：!6雜芳基磺酸，或Ci16烷基磺酸-例如， 苯基、-萘基、β-萘基、（S)-樟腦、甲基、乙基、n_丙基、 丨_丙基、η-丁基、第二丁基、i-丁基、t_ 丁基、戊基和己 基磺酸；有機酸之非限制實例包括羧酸，諸如Cl_16烷基、 C6-16芳基叛酸，和C4-i6雜芳基叛酸，例如，乙酸、乙醇 酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、 反丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、羥基順丁 烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水揚 酸和2-苯氧基苯曱酸；有機酸之非限制實例包括胺基 12 201247240 δλ·例如自然發生之胺基酸、離胺酸、精胺酸、麩胺 酉义甘胺ι、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白 胺酸等。其它合適鹽可見於例如s· M Birge等,pha「m Sci·' I977’妓，第頁中。在大多數實施例中，「鹽」 係指生物學上相容或藥學上可接受或尤其對於哺乳動物 細胞無毒之鹽。適用於本發明中之藥物之鹽可為結晶或 非晶的，或不同結晶形式之混合物，或結晶和非晶形式 之混合物。 術语「則藥」意謂適合於投與患者而不引起過度毒性、 刺激、過敏反應及其類似反應，並且可有效用於預定用 途之化合物形式，包括縮酮、酯和兩性離子形式。前藥 在活體内轉化，例如在血液中藉由水解轉化。深入討論 提供於A. C. S_學術討論會叢刊之第Μ卷T· Higuchi和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems 中以及 Edward B. Roche,編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中 〇 術語「快速溶解錠劑」、「快速崩解錠劑」或「RDT」係 指在投與/插入陰道腔之後，在患者陰道腔中快速，諸如 在約8 m i η、約6 m i η、約4 m i η或約2 m i η内崩解之鍵 劑。當如本文所述測試（例如，USP<701>崩解時間測試方 法）時，崩解速率可變化’但是比口服崩解錠劑之崩解速 率慢，或比習知或生物黏附陰道錠劑之崩解速率快。 術語「實質上崩解」係指達到崩解至少約50%、至少 13 201247240 約60%、至少肖7G%、至少約8Q%、至少約·或約ι〇〇% 崩解之朋解水準。術語「崩解」不同於術語「溶解」之 處在於「朋解」係指構成錠劑之組成顆粒破裂或結構内 聚性喪失，而「溶解」係指固體在液體中溶化（例如，藥 物在溶劑或胃液中溶化）。 術語「水溶性聚合物」係指聚合物可溶（即，顯著量溶 解）於水性介質中’而與pH值無關。 術語「生物黏附材料」係指與沒有生物黏附材料之醫 藥組合物之黏附相比，改善含有生物黏附材料之醫藥組 合物與黏膜或類似生物表面之黏附的聚合物。生物黏附 材料之非限制實例包括生物黏附聚合物，諸如羥丙基纖 維素。 術語「患者順應」係指醫囑遵循所需要之特定藥物之 某一給藥方案的患者不遵守給藥方案。不順應或遵守給 藥方案係世界上之主要醫學問題，其耗費數十億美元並 且影響數百萬人之生活方式。 本文所使用之關於數值之術語「約」包括所表示之數 值’以及接近該數值之值。例如，「約60秒」包括恰好 6 0秒以及接近於6 0秒之值（例如，5 0秒、5 5秒、5 9秒.、 61秒、65秒、70秒等）。 除非明確指示僅係指替代物或替代物為相互排斥的， 否則在申請專利範圍中所使用之術語「或」用於意謂「及 /或」。特別涵蓋’使用術語「或」之任何項目清單意謂 彼等所列出項目中之任一者亦可特定地從相關實施例中 201247240 排除。

遵循長期存在之專利法，除非特別說明，否則詞語「― 在與申請專利範圍或說明書中之 「 J 時表示-或多個(種)。 ……起使用 除非另外說明，否則併入根據本發明之某些實施例之 各種醫藥組合物中的各種藥學上可接受之活性物或賦形 劑之量以呈粒狀或RDT形式之組合物的重量百分比來表 不H RDT組合物中之1〇%活性物係指贿中之忉 重量％之活性物之存在或含量。 在一些實施例中，本發明係針對包含選自由以下組成 之群之藥物的醫藥組合物：抗真菌劑；抗細菌劑；抗微 生物劑；抗病毒劑；抗感染藥；殺精劑；》數素；抗生素； 抗病毒劑；鎮痛藥；抗滴蟲劑；抗原蟲劑；抗支原體劑； 抗逆轉錄病毒劑；核苦類似物；逆轉錄酶抑制劑；蛋白 酶抑制劑’避孕劑；厭食症和食欲抑制劑；類固醇；驅 腸蟲，；麻醉藥：抗關節炎藥；平喘劑；抗驚厥劑；抗 抑鬱藥；抗糖尿病劑；止瀉藥；抗組胺劑；消炎劑；抗 偏頭痛製劑，·抗動暈症劑；止噁心藥；抗腫瘤藥物，·抗 帕金森氏症劑；止癢劑；抗精神病藥；退熱劑；解痙劑； 抗膽鹼藥；擬交感神經藥；黃嘌呤衍生物；心血管製劑，· 鈣通道阻滯劑’· β阻滯劑；抗心律失常藥物；抗高血壓 藥物；利尿劑；—般、冠狀、周圍和大腦血管擴張劑； 勃起功能障礙劑；中插神經系統興奮劑；咳漱和感冒製 劑，減充血劑；診斷劑；激素；催眠藥；免疫抑制劑； 15 201247240 肌肉弛緩劑；消副交感神經作用藥；鎮靜劑；抗氧化劑； 維生素，礦物質；和草藥提取物或製劑；擬副交感神經 藥，興奮劑；鎮靜藥；展現顯著首過效應的口服活性藥 物’或其組合，蛋白質/肽，逆轉錄酶抑制劑，核苷/核 苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTI}，非核苷/核苷酸逆轉錄酶抑 制劑（NNRTI)，蛋白酶抑制劑（p丨），整合酶抑制劑，生長 促進激素和促黃體激素釋放激素（LHRH)及其類似物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或酯，該等物質適合於 藉由陰道投與而經由表面作用或全身吸收來進行治療。 逆轉錄酶抑制劑RT丨係一類用於治療HIV感染、腫瘤 和癌症之.抗逆轉錄病毒藥物。RT丨抑制逆轉錄酶之活性， 該逆轉錄酶係逆轉錄病毒需要以便進行複製之病毒DM 聚合酶。_之作用模式基本上相@ ;其4需要以便合 成病毒DNA之自然發生脫氧核苦酸的類似物。係 特異性抑制mv-!複製並且乾向啊逆轉錄酶，並且除 :咖和蛋白酶抑制劑以外，在治療，i感染中獲得 疋地位之化合物。Pl ^系—類用於治療或預防病毒（包括 HIV和c型肝炎）感染之藥物。整合酶抑制劑（例如，埃替 拉韋（eMtegravir> MK_2〇48)係一類旨在阻斷整合酶作 :之抗逆轉錄病毒藥物，該整合酶為將病毒基因組插入 伤主細胞DNA中之病毒酶。 因 自由 物： 此’在-些實施例中，本發明針對包含—或多種選 以下組成之抗逆轉錄病毒劑之群之藥物的醫藥組合 NRTI(例如，阿立他濱(咖糾_、恩替卡韋 16 201247240 (entecavir)、恩曲他濱（emtrjcjtabine)、泰諾福韋 (tenofovir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿德福韋（adef〇v 丨「）、 ’、瓜及其此δ物）、|\|NRTI{例如，奈韋拉平（nevirapine)、 地拉韋啶（delavird丨ne)、依非韋倫（efavirenz)、利匹韋林

(rilpivinne)、UC-781、MKC-442、喹噁啉 HB Y097、DMP 266、其鹽及其混合物）、蛋白酶抑制劑（例如，茚地那韋 (indinavir)、女普那韋（amprenav丨「）、達蘆那韋 (darunavir)、洛替那韋（丨〇tinavjr)、奈非那韋丨finav丨、 牙J托那羊（ritonavir)、塞奎那韋（sequinavjr)、阿紮那韋 (atazanavir)、替拉那韋⑴pranavjr)、其鹽及其混合物卜 和整合酶抑制劑（例如，埃替拉韋、M K 2〇48、其鹽及其 混合物），其除了治療患有Η丨V/A丨DS之個體以外可用於預 防最初HIV感染以抑制或消除A| DS生長或嚴重性。各種 市售陰道乳膏、軟膏、凝膠劑、插入物"裒和錠劑目前可 購得。例如，Dah丨在EP1773296中揭示包含泰諾福韋之 醫藥陰道凝膠劑之製備。此劑型可能並非有益於患有 AIDS之個體或想要在性活動期間避免_傳播或感染風 險者因為凝膠劑/敷料器□與其他類似凝膠製劑一樣口 可能受到諸如漏失、雜亂和較短滯留時間之限制因素之 景/響。然而’提供在性活動期間減少_傳播或感染風 險之改良組合物和方法非常合乎需要。 在某些實施例中，本發明針對包含至少一種選自由以 下組成之群之適合於陰道投與之藥物的快速溶解微粒或 錠劑形式之醫藥組合物：雙膦酸鹽(例如，阿侖膦酸鹽 17 201247240 (alendronate)、氣膦酸鹽（c|〇dronate}、依替膦酸鹽 (etidronate)、帕米膦酸鹽（parnidronate)、替魯膦酸鹽 (tiludronate}、伊班膦酸鹽（jbandronate)、奈立膦酸鹽 (neridronate)、利塞鱗酸鹽（rjsedronate)、°坐來膦酸 (zoledronic acid}、伊卡膦酸鹽（incadronate)、米諾鱗酸 鹽（minodronate)和奥帕膦酸鹽（0|Padronate));抗偏頭痛 藥物，諸如選自由以下組成之群之抗偏頭痛藥物：麥角 胺、雙氫麥角胺、麥角亭（ergostine)、布他比妥 (butalbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、乙酿胺苯酌·'雙 氣芬酸鈉、酿I洛芬、酮洛酸、布洛芬（ibu profen )、·》比羅 昔康（piroxicam)、萘普生（naproxen)、乙醯水揚酸、氟比 洛芬（flurbiprofen)、托滅酸（tolfenamic acid)、布托啡諾 (butorpha nol)、派替 〇定(meperidine)、美沙酮 (methadone)、舒馬曲坦（sumatriptan)、那拉曲坦 (naratriptan)、雷紮曲坦（razatriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、阿莫曲坦（almotriptan)、依來曲普坦 (eletriptan)、地塞米松（dexamethasone)、氫化可的松、 異美汀（isometheptene)、氯丙。秦、地西泮（diazepam)、氟 口底利多（droperidol)、丙戊酸、加巴喷丁（gabapentin)、托 °比酯（topiramate )和雙丙戊酸鈉；抗噁心藥物，諸如選自 由以下組成之群之抗噁心藥物：美多科拉醯胺 (metoclopramide)、丙氣拉 °秦（proch丨orperazine)、多潘立 酮（domperidone)、昂丹司璦（ondansetron)、托烧司王复 (tropisetron)、多拉司瓊（dolasetron)、大麻隆（nabilone)、 201247240 屈大麻酚（dronabino丨）、左南曲多（丨ev〇nantrad〇|)、阿瑞 匹坦（aprepitant)、赛克利嗪（cyc丨丨、異丙嗪 (pr〇methaZ丨_ 、西地那非（sildenafU)、催產素 (胃⑽叫、催產素（。〜。叫、奥昔布寧（。⑽吻^)、 漠隱亭（bromocriptine)、利福黴素_ — η)、阿奇徽素 (aZithr〇myCin);用於激素替換療法或避孕之類固醇；降 血約素；圆和類似物"夷島素；和人類生長激素，及 其組合。可使用陰道投與劑型，諸如包括栓劑之劑型， 其含有可溶性/生物利用性不佳之藥物和起泡劑作為滲 透促進劑，和-或多種黏膜黏附性聚合物(例如，卡波姆 (―⑷、殼聚糖、經乙基纖維素）、界面活性劑（例 如，栋搁酿硬脂酸甘油醋），或脂質（例如，棕櫚酿硬脂酸 甘油酯、磷脂）。 在某些實施例中，本發明針對快速溶解微粒形式之醫 樂組合物，其包含至少一種適合於陰道投與之藥物、至 少一種糖醇諸如甘露糖醇或聽諸如乳糖，和至少一種聚 ==，諸如低取代窥乙基纖维素。此類組合物可 用於例如在將醫藥組合物插人需要其之患者/受試者之 陰道腔中後經由表面作用或全身吸收進行治療。 在本發明之某些實施例中“ 也人“ ； T 解微粒形式之醫藥 二 更包括崩解劑，諸如交聚維，。此崩解劑可有助 於快速溶解微粒快速崩解以在需要其之 陰道腔中形成含有藥物之黏性懸浮液。 以者之 在本發明之草此1u t 某一他只施例中，快速溶解微粒形式之 19 201247240 醫藥組合物更包含至少—種生物黏附聚合物，諸如低取 代經乙基纖維素，此生物黏附聚合物可以所需濃度提 供’其可在患者/受試者之陰道腔中形成含有藥物之黏性 懸浮液後塗佈陰道黏膜’從而改善其生物黏附，並且經 由有利於表面作用或全身吸收之更長滯留時間而改善治 療功效。 糖醇/騎類之實例包括但不限於甘露糖醇、山梨糖醇、 木糖醇、阿糖醇、赤藻糖醇、甘油、氫化澱粉水解物、 異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、蔗糖、麥芽 糖及其組合。 適合黏合劑之實例包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮 (pvp)、聚環氧乙烷、羥基丙基曱基纖維素或羥丙基甲基 纖維素（例如 ’ Methocel ES 或 E15 或 PharmacoatTM603)、 羥丙基纖維素（例如’ KIuce丨e LF}、低取代羥乙基纖維素 和夕餹。黏合劑可以例如基於快速溶解微粒約0.5 - 3重量 %範圍之量存在。 崩解劑之實例包括但不限於交聚維酮、羥基乙酸澱粉 納、殿粉 '交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、 膠（例如’吉蘭糖膠），及其組合。崩解劑可存在於快速溶 解微粒形式之醫藥組合物中，例如，約1%到約10%，約 3%到約7% ’到約5% ’包括其之間之全部範圍和子範圍。 適合生物黏附聚合物之非限制實例包括但不限於羥丙 基纖維素、羥丙基曱基纖維素、低取代羥乙基纖維素、 經乙基乙基纖維素、聚羧酸、聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基 20 201247240 吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（例如，來自BASF之 Kollidor/ VA 64)、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、卡波姆 (CARBOPOL 974P ' 941、940、934、G70)、聚（乳酸共乙 醇酸）、聚醯胺、角又菜膠、殼聚糖，和各種纖維素膠（例 如，黃原膠）。生物黏附聚合物可存在於快速溶解微粒形 式之醫藥組合物中’例如，約3%到約10%，約4%到約 8% ’到約5%，包括其之間之全部範圍和子範圍。 可使用之適合界面活性劑之非限制實例包括DL- CK生 育酚、界面活性劑（例如，CAPTEX 200、吐溫20、吐溫 80、維生素 E TPGS、Capryol 90、CREMOPHOR EL、 CARBIT0L、PEG 400、卵磷脂、Brjj 92、LABRAS〇L、三乙 酸甘油酯（triacetin)、月桂基硫酸鈉、乙二醇單硬脂酸 酯、聚山梨醇酯和泊洛沙姆*、G E LU CIR E*、LA B RAFI L*、 LABRASOL®、IMWIT0Re、月桂基水楊酸鈉、十二烷基硫酸 納），及其混合物。 可使用之適合脂質之非限制實例包括卵磷脂；氫化卵 填脂；溶jk印碌脂’氫化溶血卵碳脂；溶灰礙脂及其衍 生物；磷脂及其衍生物；烧基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫 酯鈉（sodium docusate);硬脂醇，棕櫚醯硬脂酸甘油醋 (PRECIROl/ AT0 5);甘油單酯、二酯和三酯之混合物 (GELUCIRE8)，PEG單酯和二酯，游離pEG，及其混合物。 在本發明之某些實施例中’快速溶解錠劑形式之醫藥 組合物更包括包含醣或糖醇以及崩解劑之快速分散微 粒’其根據共同申請中之美國專利申請案第1〇/827,1〇6

S 21 201247240 號（公開為US 2005/0232988)之規範來產生。在本發明之 某些其他實施例中’快速溶解錠劑組合物可更包含快速 分散微粒’其包含糖醇諸如甘露糖醇、超級崩解劑諸如 低取代羥丙基纖維素’和具有黏合劑及崩解劑之多功能 性之添加劑’諸如澱粉、.改質澱粉和羥丙基纖維素。 合適崩解劑包括但不限於交聚維酮、羥基乙酸澱粉 鈉、澱粉、交聯羧曱基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、 膠（例如，吉蘭糖膠），及其組合。示例性醣類或糖醇可選 自由以下組成之群：阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、甘油、氫 化澱粉水解物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖 醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麥芽糖，及 其組合。醣或糖醇亦可以人工甜味劑諸如蔗糖素來補充 或替換。快速分散微粒中之崩解劑與醣或糖醇之比率以 重量計通常在約1:99到約1〇:9〇，或約5 %到約1〇:扣 範圍内’並且包括其之間之全部範圍和子範圍。在一些 實施例中’根據共同申冑中之美國專利申請案第 1〇/827,1G6號（公開為us 2QQ5/Q232988)中之規範，崩解 劑或醣或糖醇或二者以具有約3〇叫或更小之平均粒徑 之顆粒形式存在’並且當組合物具有多功能添加劑時， 酿或糖醇以具有約6Q㈣或更小之平均粒徑之顆粒形式 存在。多功能添加劑可以例如⑴重量％存在於快速分 散微粒組合物中。含有藥物之顆粒與快速崩解顆粒之比 率可在約5:1到約1:5、約3:1到約1:3，或約2:1到約 1:2，或約1:1之範圍内，包括其之間之全部範圍和子範 22 201247240 圍。 本發明之醫藥組合物之活體外溶解測試使用美國藥典 丨（紫速為lOOrpm)或11(紫速為5〇rpm}和視藥物而定2 = 適溶解介質（900 mL)(HPLC方法）來執行。 。 本發明之RDT之崩解根據usp<7〇1>崩解試驗來測試。 或者，製備為RDT錠劑形式之醫藥組合物之崩解時間可 使用根據Owen和Katz之揭示（〇wen和Katz, 1999 C〇nuaception.以，Μ-%)製備之陰道液刺激物來確定。 考慮到陰道腔中可利用之液體體積較小，溶解測試可將 RDT滴落於含有pH值約為6之乙酸錄緩衝液之少量緩衝 液（例如，3.5mL)的試管中，並在適當時間點以4〇〇〇rpm 離心分離2 min，並且藉由HPLC測試經由〇45 μΓη pTFF 過濾器過濾之樣品來執行。 在特定實施例中，本發明之RDT包括單獨或以約2工 到約1:10、約1:1到約1:8、或約1:2到約1:6，或約1:5

之比率與恩曲他濱結合之治療有效量之泰諾福韋，或其 藥予上可接受之鹽。在插入陰道之後，RDT在患者陰道 腔中實質上崩解，形成黏性、易於擴散之懸浮液，其擴 政/塗佈陰道黏膜以經由表面作用或全身吸收來提供功 政。除了快速分散微粒以外，本發明之R DT視情況包含 藥干上可接受之生物黏附聚合物，諸如選自由以下組成 之群之生物黏附聚合物：低取代羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚羧酸、聚乙烯吡咯啶酮、 乙稀基吼嘻啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（例如，來自BASF 23 201247240 之 Kollidone VA 64)、SOLUPLUS*、來自 BASF 之聚（乙二醇 6〇〇〇-乙烯基己内醯胺-乙酸乙烯酯）（13:57:30)共聚物}、 聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚（乳酸共乙醇酸）、聚醯胺、褐 藻酸鹽、角叉菜膠、殼聚糖，和各種纖維素膠（例如，黃 原膠 在一些實施例中，RDT重至少約50 mg ;例如，100 mg 或更大；200 mg或更大；300 mg或更大；或500 mg或 更大。在一些其他實施例中，rDT重至多約2000mg ;例 如’ 1600 mg或更小；14〇〇 ^或更小；1200 mg或更小； 1000 mg或更小；8〇〇 mg或更小；或500 mg或更小。在 另一實施例中，RDT重至多約800 mg。在另一實施例中， RDT重至多約6〇〇 mg。在另一實施例中，rDT重至多5〇〇 mg。本發明之劑型可例如包含兩個或兩個以上含有抗菌 藥物之顆粒群，諸如包括至少一個如本文所述之甲硝噠 坐顆粒群。劑型可例如包含如本文所述之泰諾福韋（核苷 逆轉錄酶抑制劑）快速溶解顆粒群，以及另外恩曲他濱顆 粒群’以預防AIDS。 個貫施例中’如本文所述之治療把向兩種特定病 毒酶逆轉錄酶（例如，使用nrt丨或nnrt丨）和蛋白酶（例 如，使用蛋白酶抑制劑）。 ;陰道杈與之快速溶解錠劑形式之本發明之醫藥紐 合物可包含治：底士 & & 一有效量之普萘洛爾{在口服後經歷廣泛 首過（肝）代謝之非装 非選擇性/5阻斷劑）或其藥學上可接受 之鹽或混合物。 24 201247240 用於陰道投與之快速溶解錠劑形式之本發明之醫藥組 Π»物可包含治療有效量之甲硝嚷唑，和視情況選自由以 下、，且成之群之k生素·克拉黴素（c|arithr〇IT1yCjn)、續3¾ 胺、紅黴素、阿奇黴素、脫氧土黴素（d〇xycycnne)、喹諾 酮類、頭孢西丁、頭孢三嗪西諾氟沙星（ceftriax〇ne cifrofloxacin)、強力黴素（d〇xyc丨yc|jne)、萬古黴素 (ancomycin)、氣林黴素（c|incjamycjn)、利福昔明 (r i f a X i rn j η)，和曱硝健σ坐。 用於陰道技與之快速溶解錠劑形式之本發明之醫藥組 合物可包含治療有效量之克黴唑（dotrimaz〇|e)，和視情 況k自由以下組成之群之抗真菌劑··制黴菌素 一⑻叫、酮康4(ket〇c〇naz〇|e)、伊曲康唾…⑽⑷ 和克黴。坐。 在某些實施例中，本發明針對一種方法，其首先製備 適合於藉由陰道途徑投與之快速溶解微粒組合物，該纪 合物包含至少-種糖醇、膽或其混合物、聚合物黏合劑、 視情況超級崩解劑或生物黏附聚合物，和治療有效量之 至少-種選自由以下組成之群之藥物：抗真菌劑、抗細 菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、殺精劑、激素劑、抗滴 蟲劑、抗原蟲劑、抗支原體劑 '抗逆轉錄病毒劑、核苷 類：物、逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、避孕劑：蛋 白貝、肽、類固醇、生長促進劑及其類似物，或其藥與 上可接受鹽、溶劑化物或酯，其次將含有藥物之： 解微粒與根據共同申請中之美國專利申請案第 25 201247240 ΙΟ/827'106號（公佈為US 2〇〇5/〇232988)之規範製備之快 速分散微粒摻合，並且壓縮成含有治療有效劑量之快速 溶解錠劑（RDT)e RDT在患者/受試者之陰道腔中快速崩 解，形成含有藥物之黏性懸浮液，預期其會快速且廣泛 地擴散而塗佈陰道黏膜以便經由表面作用或全身吸收來 治療疾病。 在某些其他實施例中，本發明針對一種方法，其首先 製備快速洛解微粒組合物，該組合物包含至少一種糖 醇、醣或其混合物、聚合物黏合劑、視情況超級崩解劑 或生物黏附聚合物，和治療有效量之至少一種選自由以 下組成之抗逆轉錄病毒劑之群之藥物：nrt|(例如，阿立 他濱、恩替卡韋、恩曲他濱、泰諾福韋、阿巴卡韋、阿 德福韋、其鹽及其混合物}、NNRT丨（例如，奈韋拉平地 拉韋咬、依非韋倫、Uc_781、瞻_442、啥鳴琳⑽丫 〇97、 DMP 266 '其鹽及其混合物）、蛋白酶抑制劑（例如，節^ 那韋、安普那韋、達蘆那韋、洛替那#、奈非那韋、^ 托那韋 '塞奎那韋、阿紮那韋、替拉那韋、其鹽及其兄 合物），和整合酶抑制劑（例如，埃替拉韋、MK-2048、^ -及其混合物)’其次將含有藥物之快速溶解微粒與快^ 刀散微粒摻。，並且壓縮成含有治療有效劑量之晰怒 劑以便除了治療患有例如mv/A|Ds之個體以外可預段 其初次感染’從而抑制或消除A|DS生長或嚴重性。各希 市：陰道乳膏、軟f、凝膠劑、插入物/環和錠劑目前3 購 > 例如Dahl在EP1773296巾揭示包含泰諾福韋之 26 201247240 醬藥陰道凝膠劑之製備。此劑型可能並非有益於患有 Al DS之個體或想要在性活動期間避免，傳播或感染風 險者’因為凝膠劑/敷料器-與其他類似凝膠製劑-樣-可 月匕又到諸如漏失、雜亂和較短滯留時間之限制因素之影 響。然而’提供在性活動期間減少HIV傳播及/或感染風 險之改良組合物和方法非常合乎需要。 在某些其他實施例中 快速溶解錠劑組合物， ’本發明涉及一種方法，其製備 該組合物包含至少一種糖醇諸如 甘4 m聚合物合劑諸如低取代經丙基纖維素、視 情況崩解劑諸如交聚維_，和單獨一種则，諸如泰諾 福早或心曲他濱，或—或多種NRT|，諸如與恩曲他濱或 達匹韋林結合之泰諾福韋，然後在旋轉式壓鍵機上壓縮 包含該等快速溶解微粒、快速分散微粒、微晶纖維素、 超’及崩解#1諸如交聚維酮和潤滑劑諸如石更脂醢反丁稀二 酸鈉之製劑來形成快速溶解錠劑。 在另貫她例中，製備快速溶解微粒之方法包括使如 本文所述之組合物粒化，該組合物更包含用於併入 中之生物黏附聚合物（例如，低取代羥乙基纖維素卜其改 善RDT插入陰道腔中之後的黏性藥物懸浮液與陰道黏膜 表面之生物黏附。 粒化方法不受限制；使用聚合物黏合劑溶解於淨化 水、乙醇、異丙醇、丙酮或其混合物中之溶液的流化床 或向剪切粒化方法係本發明之實施例。根據本發明，例 如，粒化可藉由在頂部喷淋流化床制粒機諸如G丨au 27 201247240 GPCG3、GPCG5、GPCG12Q 或 Hujd Ak Μ咖中，將包 含聚合物黏合劑和溶解或均勻懸浮於其令之藥物之溶: 喷淋至包含至少-種糖醇和視情況崩解劑或生物黏附聚 合物諸如低取代羥乙基纖維素的粉末混合物上，並且在 同-流化床乾燥器中使顆粒乾燥來執行。粒化亦可使用 高剪切制粒機，諸如來自Vect〇r之GMx 25(批量大小： 4-7 kg)、GMX 65 ’ 或 GMX 6〇〇(批量大小：i4〇 i6〇 … 並且在Glau中乾燥來執行。由此產生之乾燥顆粒可藉由 穿過合適篩來過篩，進而藉由丟棄細屑並且視情況將過 大顆粒磨碎/重新過筛來收集具有所需粒徑分佈之含有 藥物之快速溶解微粒。 利用-或多種用以改善與陰道黏膜生物黏附特點之生 物黏附聚合物粒化之含有藥物之微粒的中值粒徑可在約 .400 μΓη範圍内。在—些實施例中，至少9〇%微粒小 於600 μητι以便其併入快速溶解錠劑中。 在另一實施例中，本發明可針對藉由使含有藥物之快 速溶解微粒與如本文所述製備之快速分散微粒掺合並且 在旋轉式壓錠機上壓縮成快速溶解錠劑來製備快速溶解 錠劑的方法，s玄等快速溶解錠劑供投與需要此類藥物之 患者之陰道腔，從而經由表面作用或全身吸收來獲得治 療功效。 本發明之快速溶解錠劑可藉由例如内部潤滑方法產 生，其中壓縮混合物在壓縮之前進一步與潤滑劑摻合。 或者，快速溶解錠劑可藉由外部潤滑方法產生，其中潤 28 201247240 滑劑未包含於錠劑製劑中，而是外部塗覆於接觸旋轉式 壓錠機之沖頭和模具表面之材料上。諸如硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、甘 油山蝓酸酯及其類似物之潤滑劑可用於潤滑顆粒，或可 外部塗覆至接觸用於壓縮錠劑之旋轉式壓錠機之模具和 沖頭表面之材料上。 根據本發明之另一實施例係針對治療患者或受試者之 方法纟包括將呈含有治療有效量之一或多種選自由以 下組成之群之藥物之快速溶解錠劑形式之本發明組合物 插入需要其之患者之陰道腔中來進行投藥：抗真菌劑、 k細菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、殺精劑、激素、抗 滴蟲劑、抗原蟲劑、抗支原體劑、抗逆轉錄病毒劑、核 苷類似物、逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、避孕劑、 類固醇、展現顯著首過效應之口服活性藥物、蛋白質/ 狀香γ包括生長增強激素和促黃體激素釋放激素（LHRH)。 、本發明在以下部分中得到更詳細地描述。下文中提 以說明本發明之許多實例涉及單獨，或與恩曲他濱結 :;應理解本文所述之實例和實施例僅出於1 ::的，並且有鑑於此之各種修改或變化將為熟^ 頁技街者所思及並且包含於 r明莱之精神和範圍内。 RD^ jfr ； A ：替諾福f、夺 29 201247240 將碳酸氫納（5 4 g)慢慢地添加至不錄鋼容器中之淨化 水（2800 g)中，同時不斷地攪拌以溶解。如果需要，藉由 添加鹽酸將碳酸氫鹽溶液之pH值調整至約6.0。在搜拌 的同時慢慢地添加羥丙基纖維素（K|uce丨LF ; 125 g)以溶 解，然後添加泰諾福韋（18〇 g)以溶解。將均藉由穿過 Comil而去結塊之平均粒徑小於3〇μΓγι(78ΐ8)之甘露糖醇 和交聚維酮{60 g)饋入裝備有頂部噴淋嵌件、粒化配風 (air distribut丨on)底板、200篩目產物保留篩和i 〇喷 嘴之預加熱之Glatt GPCG 3。在使裝料連續地流化並且將 過程參數保持於以下條件下的同時將快速溶解微粒組合 物粒化.產物溫度_34±1〇c ;流化氣流_1〇 cfm ;喷淋速 率-10-16 mL/mir^在喷淋結束後，將RD微粒乾燥至乾 燥失重約1重量％。 B : 酮和 L-HEC少 ΡΠ鄉軔: 將炭I氫鈉（54 g}慢慢地添加至不銹鋼容器中之淨化 水{2500 g)中’同時不斷地攪拌以溶解。如果需要，藉由 添加鹽酸將碳酸氫鹽溶液之PH值調整至約6.0。在攪拌 的同時Ifjf地添加低取代經乙基纖維素（L_hec; 2〇 ^以 4解’然後添加泰諾福韋（18〇 g)以溶解。將去結塊之甘 露糖醇（781 g)和交聚維酮⑽g)饋入預加熱之引扣 並且流化。RD微粒係藉由如以上步驟Ex.lA中所揭示 噴淋溶液來製備。 201247240

將碳酸氫鈉（394 g)慢慢地添加至不銹鋼容器中之淨 化水（25〇Og)中，同時不斷地攪拌以溶解。如果需要，藉 由添加鹽酸將碳酸氫鹽溶液之pH值調整至約6。在攪^ 的同時慢慢地添加羥丙甲纖維素（HPMC; 181引以溶解； 然後添加泰諾福韋（183.2 g)以溶解。將去結塊之甘露糖 • 醇（637·4 g)和交聚維酮（43.1引饋入預加熱之G|att GPCG 3並且流化。RD微粒係藉由如以上步驟Εχ ia中所揭示 '* 喷淋溶液來製備。 〇·快速分啬撒鈿: 快速分散微粒遵循共同申請中之美國專利申請公開案 第U.S· 2003/0215500號中揭示之程序來製備。具體而 言，具有約20 或更小之平均粒徑之〇_甘露糖醇（152 _來自法國R〇qUette之Pear|it〇| 25)在高剪切制粒機 (來自Vector之GMX 600)中與8kg交聯聚維酮（來自|sp 之交聚維酮XL-10)摻合，以淨化水（約32 kg)粒化，使用 . 來自Quadr〇i comil濕磨，並最後經盤式乾燥以提供具 . 有小於約0’8%之L0D(乾燥失重)之微粒。將乾燥顆粒過 . 筛，並且過大之材料再次研磨以產生約175-300 Mm範圍 . 内之平均粒徑之快速分散微粒。 E .査諾福韋R DT(交聚维酿| ): 將含有Ex. ΙΑ、Ex. 1B和Εχ lc之泰諾福韋微 粒之錠劑製劑在轉檯速度^ 15 _之裝備有部分 工具之Hata额機上壓縮（參見表1組合物）。將快速分 31 201247240 散微粒之一半饋入0.25 cu-ft V摻合器中，繼而饋入交聚 維_、微晶纖維素（Avjce| PH101)、TFV RD顆粒，和餘下 一半快速分散微粒並且摻合10 min。將穿過35網筛之硬 脂酿反丁烯二酸鈉（pruv)添加至壓縮混合物中並且摻合 2 min。將Hata壓錠機設置於手控模式下以達成15〇 mg 之填充重量和10-50 N之硬度。一旦設置完成，壓錠機 在自動'模式下以3、4和5 k N之壓縮力運作。針對每個 壓縮力來收集處於穩態下之錠劑以測試重量、厚度、硬 度和脆性。針對每個錠劑批料所測試之平均值提供於表 1 中。對於配方 Ex. 1AD(TFV RDG: Ex. 1A)、配方 Εχ· 1BD(TFV RDG: Ex. 1Β)和配方 Ex, 1CD(TFV RDG: Εχ· 1C)之 泰諾福韋RDT録:劑批料，根據針對dt之USP方法<7〇l> 測5式之崩解時間分別為60_9〇秒、3〇_6〇秒，和30-60秒。 當藉由USP方法<7〇1>測試時，觀察到在4 kN下壓縮之 s亥荨製劑之RDT在30-60秒内崩解，並且當在試管中測 試溶解時，至少8 0 %在3 0 m i η内溶解。 表1 :泰諾福韋RDT組合物 成分 配方 Ex. 1AD (TFV 配方Ex. 1BD 配方 Ex. 1CD (RDG: RDG: Ex. ΙΑ) (RDG: Ex. IB) Ex. 1C) 毫克/旋 公克/批 毫克/錠 公克/批 毫克/狡 公克/批 劑 劑 劑 TFV RD微粒 66.67 888.9 66.67 888.9 108.70 942.0 快速分散顆 58,58 781.1 58.58 781.1 16.55 143.5 32 201247240 粒 交聚維酮 7.5 100.0 7.5 100.0 7.5 65.0 Avicel PH101 15.0 200.0 15.0 200.0 15.0 120.0 硬脂醯反丁 烯二酸鈉 2.3 30.0 2.3 30.0 2.3 19.5 總計 150.0 2000 150.0 2000 150.0 1300 參數 配方Ex. 1AD 配方Ex. 1BD 配方Ex. 1CD 壓縮力 3 kN 4kN 5 kN 3 kN 4kN 5 kN 3 kN 4kN 5 kN 重量 (mg) 152 154 149 153 153 151 149 148 154 厚度， mm 3.94 3.73 3.52 3.89 3.69 3.51 3.82 3.67 3.58 硬度，N 17 35 36 13 24 36 13 20 39 脆性 0.4% 0.11% 0.17% 0.51% 0.29% 0.26% 0.58% 0.23% 0.13% 實例2 A ：包括替諾福韋之RD微粒： 將碳酸氫鈉（67.5 g)慢慢地添加至不銹鋼容器中之淨 化水（2010 g)中，同時不斷地攪拌以溶解。碳酸氫鹽溶液 之pH值經量測為約6.8。在攪拌的同時慢慢地添加羥丙 曱纖維素（Methocel ; 62.5 g)以溶解；然後添加泰諾福韋 (190 g)以溶解。將去結塊之甘露糖醇（890 g)饋入預加熱 33 201247240 PCG 3並且流化》在喷淋裝料並且將過程參數 保持於^下條件下的同時來製備快速溶解微粒：產物溫 度_34±lt：;流化氣流-s爿15㈣；喷淋速率一416 mL/mm 〇在噴淋結束後，將R[)微粒乾燥至乾燥失重約1 重量％。 B : 諾福賁之RD糌： 將碳酸氫鈉（57 g)慢慢地添加至不銹鋼容器中之乙醇 (540 g)與淨化水（1260 g)之混合物中，同時不斷地攪拌以 溶解。碳酸氫鹽溶液之pH值經量測為約6 2。隨後，添 加泰諾福韋（200 g)以溶解，繼而在攪拌的同時添加低取 代輕乙基纖維素（L-HEC; 20 g)以溶解。將去結塊之甘露 糖醇（1〇23 g)饋入預加熱之Glatt GpcG 3並且流化。藉由 在以下條件下喷淋溶液來製備RD微粒··產物溫度 -34±1°C ;流化氣流-4 CFM ;喷淋速率_8_12 mL/mjn。在 喷淋結束後，將RD微粒乾燥至乾燥失重約i重量％。 c :包含替諾福當之R D撒如: 將碳酸氫鈉（54 g)慢慢地添加至不銹鋼容器中之乙醇 (540 g)與淨化水（1260 g)之混合物中，同時不斷地攪拌以 溶解》碳酸氫鹽溶液之pH值經量測為約6 15。隨後，添 加泰諾福韋（200 g)以溶解，繼而在攪拌的同時添加低取 代經乙基纖維素（L-HEC ; 30 g)以溶解。將去結塊之甘露

糖醇（1023 g)饋入預加熱之Glatt GPCG 3並且流化。RD 微粒係藉由如以上步驟Ex· 2 B中所揭示喷淋溶液來製 34 201247240 備在喷淋結束後，R D微粒之乾燥失重為約工$重量％ ^ D-免劈福韋RDT ： 將合有Ex. 2B和Ex. 2C之泰諾福韋（TFV)RD微粒之RDT 錠劑製劑（配方Ex. 2BD和配方Εχ· 2CD}在壓縮力為4 kN 並且轉檯速度為15 RPM之裝備有部分工具之Hata壓錠 機上壓縮（參見表中之組合物）。在運作開始、中間和結束 時收集樣品以測試過程中之錠劑性質。結果提供於表3 中在配方Εχ. 2AD之情況下’使用ca rver壓力機來壓 縮錠劑。 表3 :泰諾福韋RDT組合物 成分 配方Ex. 2AD* 配方Ex· 2BD (TFV 配方 Ex. 2CD (TFV (TFV RDG:Ex. 2A) RDG: Ex. 2B) RDG: Ex. 2C) 毫克/ 公克/ 毫克/ 公克/ 毫克/ 公克/ 錠劑 批 錠劑 批 錠劑 批 TFV RD微粒 63.69 21.23 62.89 838.6 61.35 818.0 快速分散顆粒 61.56 20.52 62.36 831.4 63.90 852.0 交聚維酮 7.5 2.5 7.5 100.0 7.5 100.0 Avicel PH101 15.0 5.0 15.0 200.0 15.0 200.0 硬脂醢反丁烯二酸 2.3 0.75 2.3 30.0 2.3 30.0 鈉 總計 150.0 50.0 150.0 2000 150.0 2000 35 201247240 參數 配方Ex. 2BD 配方Ex. 2CD 壓縮力(4 kN) 開始 中間 結束 開始 中間 結束 重量（mg) 151 150 149 149 151 150 厚度，mm 3.53 3.54 3.54 3.52 3.53 3.52 硬度，N 39 34 29 38 32 28 脆性 0.05% 0.11% 0.13% 0.16% 0.15% 0.20% 一使用Carver壓力機壓縮錠劑。 E :在兔中陰道投輿之泰諾福當RDT之單一和多劑眚pK 研究： 此研究之目的係評價在2.5 KG最小體重之雖兔中投與 快速溶解錠劑形式之單一劑量或七次每日劑量之後的泰 諾福韋之藥代動力學{每一組中|\1 = 6;第1組和第3組中， 在第1天或第7天給藥後〇、0.5、1、2、4、8和24小 時取血樣，第2組和第4組中，在第1天或第7天給藥 後0、0 · 5、1 · 0、1 _ 5和2小時取血樣）》在投與測試樣品 之前’經由皮下投與來投與乙醯丙唤順丁稀二酸幽 (0.3-0.5 mg/kg或直至起效）以適當地使動物鎮靜。一曰 鎮靜’用18導管將單一鍵劑插入每個動物之腹部陰道中 (約8 cm)。不使用潤滑，因為此可影響錠劑吸收。在研 究期間每天執行每個動物之詳細臨床檢查。觀察結果包 括但不限於評估皮膚、毛皮、眼睛、耳朵、鼻子、口腔、 胸腔、腹部、外部生殖器、四肢和腳、呼吸和循環效應、 自主效應諸如流涎、神經系統效應，包括震顏、抽搞、 36 201247240 對於觸摸之反應，和反常行為。對於第α組和第3組在 第1天或第7天給藥後2小時或對於第2組和第4組在 給藥後24小時，在黃色燈光下使用獸醫病理學家核准之 程序，對於被發現死亡、在瀕死時予以安樂死，或根據 當前SOP在每次預定剖檢時予以安樂死之所有動物執行 完整剖檢。在黃色燈光下收集髂淋巴節以確定總泰諾福 早濃度。藉由將每個Week-Cel®海綿放置於陰道中以便吸 收陰道分泌物來製備Week-Cel®海綿樣品以確定總泰諾 福韋濃度。 圖2顯示將單一泰諾福韋RDT(即，ΕΧ· 2CD之rDT}插 入雌兔陰道腔中之後之平均泰諾福韋血漿濃度-時間曲 線，而圖3顯示多劑量（每天一次共7次給藥）投與之後 之相應泰諾福韋濃度。圖4顯示將單一泰諾福韋Rdt括 入雌兔陰道腔之後給藥後2和24小時之腹部和陰道組織 之平均游離和總泰諾福韋含量，而圖5顯示多劑量（每天 一次共7次給藥）投與之後之相應泰諾福韋濃度。圖6顯 示將單一泰諾福韋RDT插入雌兔陰道腔之後，給藥後2 和24小時之Weck-Ce「中之平均給藥前和給藥後泰諾福 韋濃度，而圖7顯示多劑量（每天一次7次給藥）投與之 後之Weck-Ce「中之相應給藥前和給藥後泰諾福韋濃度q 對於給予40 mg快速溶解錠劑（四個10 mg鍵劑）相較 於給予40 mgi%泰諾福韋凝膠劑（4 mL)之兔的進一步臨 床前比較PK研究表明與1% TFV凝膠劑相比，快速溶解 錠劑形式提供相等之組織濃度。不同於需要使用陰道敷 37 201247240 料器和伴隨包裝之凝膠劑型，快速溶解錠劑技術使其在 增加可攜性和潛在降低製造成本方面非常有吸引力。另 外’該技術提供藥物投與之私密性和便利性。 實例3 A : _包含替諾福當之R D撒逢立： 將泰諾福韋（TFV ; 829.2 g)、甘露糖醇（具有小於3〇叫 平均粒徑之Pearlitol 25 ; 7829.2 g)、羥乙基纖維素 (NITROSOL-HEC250L; 91.6g)，和交聚維酮（2〇〇 g)饋入高 剪切制粒機GMX-25中。將產物料盆之内容物以設定於 150 RPM下之葉輪速度充分混合2分鐘。藉由在以下處 理參數下以約100 g/min之喷淋速率喷淋淨化水來使粉 末混合物粒化：喷嘴孔徑-〇·〇85";葉輪設置：速度_325 RPM ’時間-5·5 min;切碎機設置速度-高，時間_5 5 mjn。 5分鐘之後’停止喷淋，使顆粒再繼續混合3〇秒，然後 停止制粒機，並且鏟刮料盆、切碎機刀片和葉輪刀片。 繼續喷淋以喷淋約630 g水並且再將產物料盆之内容物 混合2分鐘，然後排出產物料盆之内容物。向預加熱之 Glatt GPCG 5之產物料盆中饋入潮濕的顆粒，其在85<>c 下乾燥以達成小於2%之乾燥失重，如使用c〇mputrac濕 度分析器所確定。Glatt中之乾燥條件如下：產物支撐 篩-200篩目；進入空氣溫度一42它；進入空氣體積_4〇 cfm ;除濕轉輪-啟動。 B :包含恩曲他濱之R_ : 38 201247240 將恩曲他濱（FTC，682_9g)慢慢地添加至不銹鋼容器中 之乙醇（3974 g)與淨化水（99Sg)之混合物中，同時不斷地 攪拌以溶解。隨後，在攪拌的同時添加低取代羥乙基纖 維素（Natroso丨HEC_250L; 8〇.lg}以分散/溶解。將去結塊 之甘露糖醇（2737 g)饋入預加熱之Glatt GPCG 3並且流 化。藉由在以下條件下喷淋溶液來製備RD微粒：產物支 撐篩-2〇0筛目；噴嘴大小一！.2 mm ;霧化壓力_2巴·，進 入空氣溫度-72t ;產物溫度-38±lt;;流化氣流—4〇cfm; 噴淋速率-4〇 mL/min ;除濕轉輪_啟動。在喷淋結束後， 將FTC RD微粒在設定於42。〇之進入空氣溫度下乾燥以 達成約1重量％之乾燥失重。 C. R.DT .(40-mg TFV/40-mg FCT) 將含有單獨或其混合物之Εχ· 3八之TFV RD微粒和Εχ 之FCT RD微粒之RDT錠劑製劑首先與包括潤滑劑硬 脂醯反丁烯二酸鈉之其他醫藥賦形劑摻合，並且在壓縮 力為4-6 kN並且轉檯速度為15 RpM之裝備有部分工具 之β壓錠機上壓縮（參見表4組合物）。在每次運作開始、 中間和結束時收集樣品以測試過程中之錠劑性質。 針對40 mg TFV/40 mg FCT RDT，將裝備有八⑻個沒有 壓花之12阳阳圓形'糖錠工具之|^3|165^召壓力機設置 成以下參數： :總（10) - 5.00 g; 標稱：500 mg ;範圍：460-540 mg 填充重量設置：8 mm (或對於TFV為6 mm);預壓縮 39 201247240 設置：6 mm 主要壓縮：3.3 mm (或對於TFV為2.85 mm)強制進料 器設置：3。 設定壓力機以便在25 rpm下運作並且在模具台/轉檯 旋轉若干次之後，收集10個錠劑，然後停止壓力機。收 集十個鍵劑以測定1〇個錠劑之重量，並且檢查錠劑外觀 {脫粒、封蓋等）。必要時調整壓錠機以便產生滿足以上所 列出之關於重量、厚度和硬度之規範的錠劑，並且將結 果5己錄於生產批次記錄中。如果需要，必要時調整參數 以產生滿足以上列出之脆性規範的錠劑。 在過程運行開始、中間和結束時，將三十五個（35}錠 劑取樣以進行過程中測試。測試十個錠劑之重量、硬度 和厚度’並且測試6 · 5 g錠劑之脆性。將結果記錄於生產 批次記錄上。其餘樣品在適當標記之容器中組合以作為 複合樣品之一部分。每一個過程中測試點利用單獨容器 進行分析測試。 使用類似設置 ’ 40-mg TFV/20-mg FCT、20-mg TFV/40-mg FCT、40-mg TFV或40-mg FCT之快速崩解錠劑從其相應 壓縮混合物中得以壓縮。 表 4: RDT 組合物（40 mg TFV; 40 mg FCT; 40 mg TFV/40 mg FCT ； 40 mg TFV/20 mg FCT ； 20 mg TFV/40 mg FCT) 成分 配方Ex. 3C 配方Ex. 3C 配方Ex. 3C 40 mg TFC/40 40 20 40 mg 40 mg 40 201247240 mgFCT mg/20 mg mg/40 mg FTV FCT 毫克/ 公克/ 公克/批 公克/ 毫克/ 公克/ 欽劑 批 批 錠劑 批 TFV RD微粒 205.0 1148.0 1148.0 574.0 1148.0 - FCT RD微粒 205.0 1148.0 574.0 1148.0 - 1148.0 快速分散顆粒 17.5 98.0 672.0 672.0 1288.0 1176.0 交聚維酮 17.5 98.0 980.0 98.0 56.0 140.0 Avicel PH 101 50.0 280.0 280.0 280.0 280.0 280.0 硬脂醯反丁烯二酸 5.0 28.0 28.0 28.0 28.0 56.0 納 總計 500.0 2800 2800.0 2800 2800.0 2800 實例4 A ：包含甲硝噠唑之RD微粒： 將乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（例如，來自 BASF之Kollidor/ VA 64 ; 50 g)慢慢地添加至不銹鋼容器 中之乙醇和淨化水之混合物，同時不斷地攪拌以溶解。 隨後，在攪拌的同時添加甲硝噠唑U80 g)以溶解。將去 結塊之甘露糖醇（770 g)和交聚維酮（50 g)饋入預加熱之 Glatt GPCG 3並且流化。藉由在以下條件下喷淋溶液來製 備RD微粒：產物溫度-34±1°C ;流化氣流-4 CFM ;噴淋 速率-8-12 m L/ m i η。在噴淋結束後，將R D微粒乾燥至乾 41 201247240 燥失重約1重量％。 B ：包含克.镟唑之RD撒和:: 將羥乙基纖維素（50 g)慢慢地添加至不銹鋼容器中之 乙醇與淨化水之混合物中，同時不斷地攪拌以溶解^ 後，在攪拌的同時添加甲硝噠唑（18〇 g)以溶解。將去钟 塊之甘露糖_ g)和交聚維酮(5〇 g)饋入預加熱： GlaUGPCG3並且流化。藉由在以下條件下嘴淋溶液來製 備RD微粒：產物溫度_34±lt ;流化氣流—* cfm;噴淋 速率-8-12mL/min。在喷淋結束後，將RD微粒乾燥至乾 燥失重約1重量％。 c C :包含普萘洛爾H C丨之R Π), # ： 將乙烯基料制聚乙酸乙烯料聚物（例如，來自 隱之K£5llid“VA64; 50g)慢慢地添加至不錄鋼容器 中之淨化水’同時*斷_拌以溶解。隨後，在搜摔的 同時添加展現廣泛肝臟代謝之非特異性β阻斷劑普萘洛 爾hCI(24〇 g)以溶解。將去結塊之甘露糖醇（wo 和^取 代羥乙基纖維素（50g)饋入預加熱之G|attGpcG 3並且流 化。藉由在以下條件下喷淋溶液來製備RD微粒：產物溫 度-38±2°C ;流化氣流_1〇CFM;喷淋速率_1〇_2〇__。

在喷淋結束後，將RD微粒乾燥至乾燥失重約i重量％。 D. 萘洛爾 HC^RQI 將含有所需量之EX.4A之曱硝噠唑RD微粒、Εχ化之 克黴唑RD微粒，或Εχ· π之普萘洛爾Ha RD微粒、515 42 201247240 重量％之來自上述Ex. 1D之快速分散微粒、微晶纖維素 (5-10重量％之Avice| ΡΗ1〇1)、2·5重量％之低取代羥丙基 纖維素、1重量％之硬脂醯反丁烯二酸鈉的RDT錠劑（配 方.Ex· 4AD .甲硝建哇rDt、配方Εχ· 4BD :克黴。坐RDT， 和配方Ex· 4CD :普萘洛爾HC| RD丁)在處於不同壓縮力和 不同轉檯速度下之裝備有合適工具之Hata壓錠機上壓 縮。在運作開始、中間和結束時收集樣品以測試過程中 之錠劑性質，從而證實每種錠劑製劑之製造過程之穩健 性。 熟S此項技術者將認識到上述程序和組合物可適當改 良以提供陰道投與之快速溶解錠劑製劑合乎需要之合適 劑量之藥物。 雖然本發明已結合本文之特定實施例予以描述，但是 應理解其能夠進行進一步修改，並且希望本申請案涵蓋 本發明的通常遵循本發明原則並且涉及與本申請案之偏 差的任何變化形式、應用或改造，該等偏差在本發明所 屬技術之己知或習慣實務範圍内，並且可適用於如上闡 明並且在附加申請專利範圍内出現之基本特徵。 本文引用之所有文件、專利、專利申請案和公開案出 於所有目的而全部以引用方式併入。 【圖式簡單說明】 圖1顯示如在本發明之某些實施例中設想之‘迅速溶 解錠劑’之示意圖。 43 201247240 圖2顯示在雌兔中陰道投與單一泰諾福韋快速溶解旋 劑（RDT)之後之平均泰諾福韋血漿濃度-時間曲線。 圖3顯示在雌兔陰道中多劑量（每曰一次共7次給藥） 投與泰諾福韋快速溶解錠劑（RDT)之後之平均泰諾福韋 血聚?農度-時間曲線。 圖4顯示在雌兔中陰道投與單一泰諾福韋快速溶解旋 劑（RDT)之後’給藥後2和24小時之腹部和陰道組織之 平均游離和總泰諾福韋含量。 圖5顯示在雌兔陰道中多劑量（每曰一次共7次給藥） 投與泰諾福韋快速溶解錠劑（RDT)之後，給藥後2和24 小時之腹部和陰道組織之平均游離和總泰諾福韋含量β 圖6顯示在雌兔中陰道投與單一泰諾福韋快速溶解錠 劑（RDT)之後，給藥後2和24小時之Week-Cel®中之平均 給藥前和給藥後泰諾福韋濃度。 圖7顯示在雌兔陰道中多劑量（每日一次共7次給藥） 投與泰諾福韋快速溶解錠劑（RDT)之後，給藥後2和24 小時之Week-Cel®中之平均給藥前和給藥後泰諾福韋濃 度。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 201247240 七 、申5青專利範圍： 1- 種用於陰道投與之呈快速溶解微粒形式之醫藥組 合物，其包含： (3 )冶療有效量之陰道活性藥物； 聚合物賦形劑； (b)具有充當黏合劑以及生物黏附材料之雙重性質的 (C)糖醇、醣或其混合物；和 (d }崩解劑； '、令°亥邊藥組合物在插入患者或受試者之陰道腔後快 速朋解，形成含有藥物之黏性懸浮液，其快速、廣泛地 擴散’從而塗佈陰道黏膜。 2·如申請專利範圍第！項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群：抗真菌劑、抗細菌劑、 抗微生物劑、抗病毒劑、抗感染藥、殺精劑、類固醇、 激素、鎮痛藥包括非類固醇消炎藥物、心血管劑、鈣通 道阻滞劑、β阻滯劑、抗心律失常藥物、抗高：壓藥物、 利尿劑、-般、冠狀、周圍和大腦血管擴張劑、抗偏頭 痛劑、勃起功能障礙劑、中福神經系統興奮劑、鎮靜藥、 催眠藥、免疫抑制劑、肌肉弛緩劑、展 、 ^展現顯著首過效應 之口服活性藥物、β-腎上腺素激動劑、 " ^鎮静劑、抗氧化 劑、維生素、抗滴蟲劑、抗原蟲劑、打 几又原體劑、抗读 轉錄病毒劑、核芽類似物、逆轉錄骑抑 制劑、避孕劑、磺胺類藥物、磺醯 ^巧 、、碾、肽、蛋白質、 201247240 生長激素，和促黃體激素釋放激素，或其混合物或組合。 3.如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之逆轉錄酶抑制劑、核苷 或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、 蛋白扭抑制劑-阿立他濱（apricitabine)、恩替卡韋 (entecavir)、恩曲他濱（emtr丨Cjtabjne)、泰諾福韋 (tenofovir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿德福韋（adef〇v 丨「）、 奈早拉平（nevirapine)、地拉韋咬（del avirdine)、依非韋倫 (efavirenz)、UC.781、MKC-44 2、喹噁啉 HBY 097、DMP 266、 茚地那早（indinavir)、安普那韋（amprenavjr)、達i那韋 (darunavir)、洛替那韋（|otjnavjr)、奈非那韋（ne|finavjr)、 利托那韋（ritonavir)、塞奎那韋（sequinavir)、阿紮那韋 (atazanavir)、替拉那韋⑴pranavir)、埃替拉韋 (elvitegravir)，和MK-2048，或其藥學上可接受之鹽、前 藥，或其混合物或組合。 4·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之抗真菌劑：布康唑 (b.utoconazole)、制黴菌素（nystatin)、奥昔康唑 (oxiconazle)、氟康唾（fluconazole)、泊沙康。坐 (posaconazole)、克黴唑（clotrimazole)和酮康唑 (ketoconazole)，或其藥學上可接受之鹽，或其混合物或 組合。 5.如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之抗細菌劑：氣林黴素 201247240 (clindamycin)、績酿胺、紅黴素（erythromycin)、克拉黴 素（clarithromycin)、阿奇黴素（azjthromyCjn)、脫氧土黴 素（doxycycline)、曱石肖健嗤（metr〇njdazole)、大環内g旨類 抗生素、喧話酮類、頭孢菌素、頭孢西丁（cef〇χ丨t丨n)，和 頭孢三嗪（ceftriaxone)，或其混合物或組合。 6.如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之抗病毒劑：喷昔洛韋 (penciclovir)、阿昔洛韋（aCyC|〇vjr)、更昔洛韋 (genciclovir) ’和伐昔洛韋（va|acjc|〇vjr)，或其混合物或 組合。 7 ·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之心血管劑：維拉帕米 (verapamil)、普萘洛爾（proprano|〇|)、美托洛爾 (metoprolol)、地爾硫卓（diitiazem)、伊拉地平 (isradipine)、非洛地平（fe|〇diPine)、硝苯啶（njfedipinep 和尼卡地平（nicardipine)，或其混合物或組合。 8.如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該治療有 效藥物係選自由以下組成之群之非類固醇消炎藥物：阿 斯匹林（aspirin)、布洛芬（ibuprofen)、消炎痛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac) ' 萘普生（naproxen)、 和萘丁美酮（nebu metone)，或其混合物或組合。 9_如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其更包含至少 一種選自由以下組成之群之界面活性劑：d L - α生育紛、 CAPTEX 200、吐溫 20、吐溫 80、維生素 ε TPGS、Capryol 201247240 90 、CREMOPHOR EL 、CARBITOL 、PEG 400 、印填月旨、BRIJ92 、 LABRASOL、三乙酸甘油酯（triacetin)、月桂基硫酸鈉、乙 二醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯、PLURONIC·、GELUCIRE"、 LABRAFIL® ' LABRASOL*、IM WITOR*、月桂基水楊酸鈉， 和十二烧基硫酸鈉，或其混合物。 10·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其更包含至少 一種選自由以下組成之群之脂質：卵磷脂、氫化卵磷脂、 溶血卵磷脂、氫化溶血卵磷脂、溶血磷脂和其衍生物、 磷脂和其衍生物、烷基硫酸鹽、脂肪酸鹽、多庫酯鈉、 硬脂醇、棕推1醯硬脂酸甘油醋、甘油單醋、二醋和三醋 之混合物、PEG單酯和二酯，和游離PEG，或其混合物。 11 _如申請專利範圍第1項至第1 〇項中任一項之醫藥組 合物，其更包含快速分散微粒之群，該等微粒各自具有 至多約400 μΓτι之平均粒徑並且包含（1)崩解劑和（2)糖醇 或醣，其中該糖醇或醣分別具有至多約3〇 μΓη之平均粒 徑。 12.如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中含有藥 物之快速溶解微粒與快速分散微粒之比率在約到約 1:2之範圍内。 13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該等 速分散微粒包含選自由以下組成之群之崩解劑：交聯 乙烤°ttB各°定_ '經基乙酸殿粉納、交聯m甲基纖維素d 和低取代羥丙基纖維素，或其混合物。 14. 如申請專利範圍第項之醫藥組合物，其中該等 4 201247240 速刀散微粒包含選自由以下組成之群之糖醇：阿拉伯糖 醇、赤藻糖醇'甘油、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖 醇、甘露糖醇、山梨糖醇，和木糖醇，&其組合。 is.如申請專利範圍第i項至第1〇項中任一項之醫藥組 合物，其進一步定義為當藉由USP方法<701>崩解時間測 °式時在約60秒内崩解之快速溶解疑劑。 16·如申請專利範圍第ls項之醫藥組合物，其進—步定 義為匕S具有至多約400 pm平均粒徑之該等快速分散 微粒的快速溶解錠劑’該等快速分散微粒更包含崩解劑 和糖醇或醣或其組合’其分別具有至多約30 nm之平均 粒^二其中5玄快速溶解錠劑表現以下性質： _)至多1重量％之脆性；和 ")適於封裝於泡罩或瓶中以便儲存、運輸 和最終使用之足夠錠劑硬度。 業机通 17. 一種製備如申請專利範圍第丄項之醫藥組合物之方 法’其包括： a)製備快速溶解微粒，其包含： # 1 ’至夕種選自由以下組成之群之治療有效藥物：抗真 菌d抗細菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗感染藥、 权精剎、類固醇、激素、鎮痛藥包括非類固醇消炎藥物、 :血官劑、鈣通道阻滯劑、"且滯劑、抗心律失常藥物、 抗呵血壓藥物、利尿劑、一般、冠狀、周圍和大腦血管 擴張劑、抗偏頭痛劑、勃起功能障礙劑、中樞神經系統 興奮劑、鎮靜藥、催眠藥、免疫抑制劑、肌肉弛緩劑、 201247240 展現顯著首過效應之口服活性藥物、β_腎上腺素激動劑、 鎮靜劑、抗氧化劑、維生素、抗滴蟲劑、抗原蟲劑、抗 支原體劑、抗逆轉錄病毒劑、核苷類似物、逆轉錄酶抑 制劑、蛋白酶抑制劑、避孕劑、磺胺類藥物、磺醯胺、 砜、肽、蛋白質、生長激素，和促黃體激素釋放激素， 或其混合物或組合； 丨丨_至：>、種選自由甘露糖醇組成之群之糖醇、醣或其 混合物；和 1 ·選自由以下組成之群之聚合物賦形劑：低取代羥乙 基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、聚缓酸、 聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮_聚乙酸乙烯醋共聚 物乙—醇6000-乙烯基己内醯胺-乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙稀醇、聚環氧乙炫、聚（乳酸共乙醇酸）、聚醯胺、褐 ‘鲮鹽、角又菜膠、殼聚糖和纖維素膠。 18.如申晴專利範圍第I7項之方法，其更包括： b)製備快速分散微粒，其包含90:10到99:1之 丨及ii : ^ 丨.至少一種選自 物：阿拉伯糖醇、 糠醇、麥芽糖醇、 其組合；和 由以下組成之群之糖醇、醣、或其混合 赤藻糖醇、甘油、異麥芽酮糖醇、乳 甘露糖醇、山梨糖醇，和木糖醇，或 烯:二一種選自由以下組成之群之崩解劑：交聯聚乙 °定鲷、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉， 6 201247240 和低取代羥丙基纖維素，或其混合物； C)將來自步驟a)之快速溶解微粒、來自步驟b)之快速 分散微粒，和至少—種選自由以下組成之群之藥學上可 接受之賦形劑摻合：由微晶纖維素、交聚維酮、低取代 羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和硬脂醯反丁烯二酸鈉組成之 群選出之填充劑 '崩解劑和潤滑劑；和 d)經由在旋轉式壓錠機上壓縮將c)之產物壓縮成快速 溶解錠劑； 其中該快速溶解錠劑在插入需要其之患者或受試者之 陰道中之後快速崩解，形成含有藥物之黏性懸浮液，其 快速、廣泛地擴散，從而塗佈陰道黏膜。 19.如申請專利範圍第17項或第18項之方法唭更包括： am備包含泰諾福韋、甘露糖醇、低取代經乙基纖維 素和視情況交聚維酮和生物黏附殼聚糖之快速溶解微 粒； bm分別具有至多約30 " m平均粒徑之甘露糖醇和交 聚維酮粒化以產生快速分散微粒； c) 將來自步驟a)之快速溶解微粒、來自步驟b)之快速 分散微粒，和微晶纖維素、交聚維酮，和硬脂醯反丁烯 二酸鈉摻合以形成摻合物；和 d) 使用旋轉式壓錠機將步驟G)之摻合物壓縮成快速溶 解錠劑； 其中當藉由USP方法<7〇1>崩解時間測試時，每—種快 速溶解錠劑在約60秒内崩解。 201247240 2〇·如申請專利範圍第18項或第19項之方法唭中步驟 ⑴更包括使用旋轉式壓錠機將步驟c)之摻合物壓縮成快 速溶解錠劑，該旋轉式壓錠機裝備有外部潤滑系統以便 在與硬脂酸鎂一起壓縮之前使模具和沖頭潤滑。 21.如申請專利範圍第19項之方法，其中步驟a)更包括 製備包含恩曲他濱、甘露糖醇、低取代羥乙基纖維素和 視情況交聚維酮和生物黏附卡波姆 < 快速溶解微粒以便 製備含有治療有效量之泰諾福韋和恩曲他濱之快速溶解 k劑，供投與需要其之患者或受試者之陰道中。 22· —種方法’其包括將含有治療有效量之藥物之如申杜 專利範圍第！項、帛9項、第15項或第16項之醫藥: 合物投與需要其之患者或受試者之陰道中。 之方法，其更包括將含有 23.如申請專利範圍第 療有效量之泰諾福韋和恩曲他濱之如申請專利範圍第 項、第H、第15項、第16項或第17項之醫藥組 物投與患者或受試者之陰道以治療mv感染。 S