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TW201237038A - Plant growth regulating compounds - Google Patents

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TW201237038A
TW201237038A TW100145697A TW100145697A TW201237038A TW 201237038 A TW201237038 A TW 201237038A TW 100145697 A TW100145697 A TW 100145697A TW 100145697 A TW100145697 A TW 100145697A TW 201237038 A TW201237038 A TW 201237038A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
hydrogen
formula
substituted
Prior art date
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TW100145697A
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Pierre Joseph Marcel Jung
Mathilde Denise Lachia
Mesmaeker Alain De
Hanno Christian Wolf
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1113516.7A external-priority patent/GB201113516D0/en
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Description

201237038 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及新型strig〇lactam衍生物、涉及製備這些衍 生物的方法與中間體、涉及包含這些衍生物的植物生長調 節劑組成物’並且涉及使用這些衍生物控制植物生長及/或 促進種子發芽的方法。 【先前技術】 獨腳金萌發素内酯（strigolactone)衍生物是具有植物生 長調節與種子發芽特性的植物激素；舉例來說，在 WO2009/138655 、W02010/125065 、W005/077177 、 W〇〇6/〇98626與《植物病理學年度審查》（Annual Review of
Phytopathology (2010 年），第 48 卷，第 93 至 117 頁）中， 對這些衍生物均有敘述。獨腳金萌發素内酯衍生物（像Gr24 合成類似物）已知會影響例如列當種等寄生雜 草的發芽。S玄領域中已確立的是，列當種子發 芽測試是一種很用的測試，有助於辨識獨腳金萌發素内酯 類似物（舉例來說’請參看《植物和細胞生理學》（plant and Cell Physiology) (2010 年），第 51 卷，第 7 期，第 1〇95 頁； 與《有機與生物分子化學》（〇rganic & Bi〇m〇iecuiar ChemiStry)(2009 年）’第 7 卷，第 17 期，第 3413 頁）。 【發明内容】 目前根據一項驚人的發現，某些strig〇lactam衍生物具 201237038 有類似獨腳金萌發素内酯的特性。 R1
根據本發明，已提供了化學式（I)之化合物 其中 w是〇或s ; R2和R3是獨立的氫，或C1-C3烷基； R4和R5是獨立的氫、鹵素、硝基、氰基、c 1-C3烷基、 C1-C3函代烷基、C1-C3烷氧基、羥基、_〇c(〇)R9、胺、 N-C1-C3烷基胺’或N，N-二-C1-C3烷基胺； R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C1-C6鹵代烷基； R6和R7是獨立的氩、C1-C3烷基、羥基，或C1-C3烷氧 基； R8是氫、硝基、氰基、C1-C6烷基，或C1-C6鹵代烷基； R1是氫、CM-C6烷氧基、羥基、胺、N-C1-C6烷基胺、N，N-二-C1-C6炫基胺、被一個至五個Ri〇選擇性地取代的匸1_匸6 烷基、C1-C8烷基羰基、Cl-C8烷氧羰基、芳基、被一個至 五個R10取代的芳基、雜歹基、被_個至五個R1〇取代的 雜芳基、雜環基、被一個至五個R10取代的雜環基、笨甲 基，或被一個至五個R10取代的苯甲基； R10是氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6烧基、C1-C6院氧烏 C1-C6 _代烧基、C2-C6稀基，或C2-C6炔基； 201237038 A!、A2、八3和A4是每個獨立的c_x或氮，其中每個χ玎 相同或不同’而且條件是Al、a2、心和A4之中不超過兩 個是氮； 而且X是氫、鹵素、氰基、羥基、_0C(0)R9、C1C6烷氧 基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C3羥烷基、硝基、 胺、N-C1-C6 烧基胺、ν，Ν-二-C1-C6 烧基胺，或 NHC(0)R9。 化學式（I)的化合物可能存在於不同的幾何異構體、旋 光異構體（非鏡像異構體和鏡像異構體）或互變異構體形式 中°本發明包括所有這類的異構體和互變異構體及其各種 比例混合物，以及同位素形式，例如含重氫的化合物。本 發明亦涵蓋化學式⑴化合物所有的鹽、N_氧化物，與類金 屬複合物（metalloidic complex)。 每個作為單獨部分或更大基團之一部分（例如烷氧基、 烷氧羰基、烷基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基）的烷 基部分’呈直鏈或支鏈’舉例來說，曱基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基、異丙基、仲丁基、異丁基、叔 丁基或新戊基^較佳的烷基是Ci至C6烷基，更佳的是 C!-C4 ’最佳的是c,-C3烷基。 鹵素為H、氯、溴或峨。 鹵代烧基（作為單獨的部分，或是作為齒代院氧基或鹵 代院基硫代等更大基團的一部分），為以一個或多個相同或 相異鹵素原子取代的烷基，舉例來說，-cf3、-cf2cu、-ch2cf3 或-ch2chf2。 經烧基是用一個或多個經基取代的院基，而且例如 5 201237038 -CH2〇H、-(：Η2(：Η2ΟΗ 或-ch(oh)ch3 〇 本說明書中的術語「芳基」指的是可為單環、雙環 三環的環系統。此類環的實例包括苯基、 Λ 5 „ V'暴、蒽基、茚 基或菲基。較佳的芳基為苯基。 除非另有說明，否則作為單獨部分式£ 孑另—取代基之一 4为的烯基與炔基，可採直鏈或支鏈，且較佳可含有2 個碳原子’較佳為2至4個’若是2 S 3個更佳，而2:在6 適當情況下，可採（五）或（Z)組態。實例包括乙烯基烯丙基、 一術語「雜芳基」指的是含有至少—個雜原子，並由單 -環、兩個或多個稠環組成的芳環系统。較佳地，單環最 多將包含三個雜原雙環系統則最多包含四個雜原子乂， 其中的雜原子將較佳從氮、氧和硫中選取^此類基團的實 例包括吼咬基，基，基，基、吱喃基、苯硫 基、聘唑基、異聘唑基、氧雜二唑基、噻唑基、異噻唑基、 噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。 較佳的雜方基為σ比咬。 按定義，術語「雜環基」包括雜芳基，以及其非飽和 類似物，或冑分非飽和類似物，如4,5,6,7_四氮_苯并嗔吩 基^Η-第基、3,4_二氫·2Η_笨并_μ_二氧環庚烯基、2， 氫苯并呋喃、哌啶基、丨，3·二氧雜環戊基、“3·二氧雜環 己基、4,5-二氫-異腭唑基、四氫呋喃基和嗎啉基。 在任何組合 t，W、R2、R3、r4、R5、r9、rs、IU、
Rl() '、' A2、a3、A4和X的較佳的值如下所述。 201237038 較佳地，w為氧 較佳地，R2為氫 較佳地，R3為氫 較佳地，R4為氫 或羥基。 、甲基或乙基；最佳的是，R2為氫。 、曱基或乙基；最佳的是，R3為氫。 、經基、甲基或乙基；最佳的是，R4為氫 較佳地’R5為氫、羥基、甲基或乙基. φ 4 〇丞，破佳的是，R5為氫 或羥基。 較佳地，R6為氫、甲基或乙基；最佳的是，“為甲基。 較佳地，R7為氫、曱基或乙基；最佳的是，R7為氫。 較佳地，R8為氫、曱基或乙基；最佳的是，R8為氫。 較佳地，R1是氫、C1-C6烷氧基、被一個至五個R1〇取代 或未被其取代的C1-C6烷基、C1-C8烷基羰基、C1_C8烷氧 幾基、芳基 '被一個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被 個至五個R10取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個 取代的雜環基、苯甲基，或被一個至五個R1〇取代的苯曱 基’更佳的是’ R1為氫、C1-C6烧氧基、被一個至五個R10 取代或未被其取代的C1-C6烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8 燒氧羰基、苯甲基，或被一個至五個R1〇取代的苯曱基， 最佳的是’R1為氫、曱基、乙基、苯基、苯甲基、乙酸鹽， 或甲氧基羰基。
Rl〇是獨立的氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6 貌氧基、C1-C6鹵代烷基；最佳的是，R10為氫、氰基、硝 基、氯、溴、氟、曱基、甲氧基和三氟甲基。 較佳地，A!為C-X。 201237038 較佳地’ A2為C-Χ。 較佳地，A3為C-X。 較佳地，A4為C-Χ。 較佳地’X是氫、經基'齒素、氣基、曱基、乙基、正丙基、 羥甲基、三敦甲基或甲氧基。更佳的是，x是氫、羥基、甲 基、三a甲基或甲氧基。更佳的是，x是氫、甲基、經基或 甲氧基。最佳的是，X是氫、甲基、經基或曱氧基。 在較佳的具體實例中，提供了化學式⑴的化合物，其 中 w是〇 ; R2和R3是獨立的氫、曱基或乙基； R4和R5是獨立的氫、羥基、甲基或乙基； R6、R7和R8是獨立的氫、曱基或乙基； R1疋氫、C1-C6院氧基、被一個至五個R1〇取代或未被其 取代的C1-C6貌基、C1-C8烧基数基、c 1-C8院氧幾基、芳 基、被一個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至五 個R10取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個r丨〇取代的 雜環基、苯甲基，或被一個至五個R1〇取代的苯甲基；
Rl〇是獨立的氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6 貌氧基或C1-C6彘代烷基； Αι、A2、A3和A4是各自獨立的C-X ;而且 X是氫、羥基、函素、氰基、曱基、乙基、正丙基、羥甲基、 二氟甲基或甲氧基。 在較佳的具體實例中，提供了化學式（II)的化合物 ⑧ 201237038
或其鹽類或N-氧化物； 其中 W是Ο或S ; R2和R3是獨立的氩，或C1-C3烷基； R4和R5是獨立的氫、鹵素、硝基、氰基、chC3烷基、 C1-C3齒代烷基、C1-C3院氧基、羥基、_〇c(〇)R9、胺、 N-C1-C3烷基胺，或N，N-二-C1-C3烷基胺； R8是氫、硝基、氰基、C1-C6烷基，或C1-C6鹵代烷基； R1是氫、C1-C6烷氧基、羥基、胺、N-C1-C6烷基胺、N，N-二-C1-C6炫基胺、被一個至五個Rl〇選擇性地取代的C1-C6 烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧羰基、芳基、被一個至 五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至五個r1〇取代的 雜芳基、雜環基、被一個至五個R10取代的雜環基、苯曱 基，或被一個至五個R10取代的苯甲基； R10是氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6虎基、C1-C6燒氧基、 C1-C6函代烷基、C2-C6烯基，或C2-C6炔基； A,、A2、A3和A4是每個獨立的c-X或氮，其中每個χ矸 相同或不同’而且條件是Ai、A2、A〗和八4之中不超過兩 個是氮； 而且X是氮、鹵素、氰基、羥基、_〇C(〇)R9、C1-C6烷氧 201237038 基、C1-C6烷基、C1-C6函代烷基、C1-C3羥烷基、硝基、 胺、N-C1-C6 烷基胺、N，N-二-C1-C6 烷基胺，或 NHC(0)R9。 A,、A2、A3、A4、Rl、R2、R3、R4、R5、R8 與 W 的 較佳情況，與化學式（I)之化合物相應的取代基所設定的較 佳情況相同。化學式（II)的化合物是化學式（I)化合物合成中 的中間體。 以下表1至表2包含了本發明的化合物實例。 表 R1
化合 物 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 W Ai a2 A3 A4 1.00 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.01 Η Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.02 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H C-C h3 1.03 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-C h3 C-C h3 C-H 1.04 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-C h3 C-C h3 1.05 Η Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H C-C h3 1.06 Η Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-H C-H C-C h3 C-C h3 1.07 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-N 02 C-H 1.08 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-N H2 C-H 1.09 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-C h3 C-H C-H 1.10 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-C 10 ⑧ 201237038 h3 1.11 Η Η Η Η Η ch3 H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 1.12 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-I C-H C-H 1.13 Η Η Η Η Η Η H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.14 Η Η Η Η Η Η ch3 H 0 C-H C-H C-H C-H 1.15 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-0 H C-H C-H C-C h3 1.16 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-0 H 1.17 Η Η Η Η Η ch3 H H 0 C-C H20 H C-H C-H C-H 1.18 Η Η Η ΟΑ C Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.19 Η Η Η ΟΑ C Η ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H C-C H, 1.20 Η Η Η ΟΑ C Η ch3 H H 〇 C-H C-H C-C h3 C-C h3 1.21 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.22 C-C η3 Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.23 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H C-C h3 1.24 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-C h3 C-C h3 C-H 1.25 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-C h3 C-C h3 1.26 C-C η3 Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H C-C h3 1.27 C-C η3 Η Η ΟΗ Η ch3 H H 0 C-H C-H C-C h3 C-C Hs 1.28 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-N 02 C-H 1.29 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-N H2 C-H 1.30 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-C h3 C-H C-H 1.31 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-C h3 1.32 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 1.33 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-H C-I C-H C-H 1.34 C-C η3 Η Η Η Η H H H 0 C-H C-H C-H C-H 1.35 C-C η3 Η Η Η Η H ch3 H 0 C-H C-H C-H C-H 1.36 C-C η3 Η Η Η Η ch3 H H 0 C-0 H C-H C-H C-C h3 201237038 1.37 C-C h3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-0 H 1.38 C-C h3 H H H H ch3 H H 0 C-C H20 H C-H C-H C-H 1.39 C-C h3 H H H OA c H ch3 H H 0 C-H C-H C-H 1.40 C-C h3 H H H OA c H ch3 H H 0 C-C h3 C-H C-H 1.41 C-C Ha H H H OA c H ch3 H H 0 C-H C-H C-C h3 表2 R1
(II) 化合 物 R1 R2 R3 R4 R5 R8 W A, a2 a3 A4 2.00 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.01 H H H OH H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.02 H H H H H H 0 C-CH3 C-H C-H C-CH3 2.03 H H H H H H 0 C-H c-ch3 c-ch3 C-H 2.04 H H H H H H 0 C-H C-H c-ch3 C-CH3 2.05 H H H OH H H 0 c-ch3 C-H C-H C-CH3 2.06 H H H OH H H 0 C-H C-H c-ch3 C-CH3 2.07 H H H H H H 0 C-H C-H C-N02 C-H 2.08 H H H H H H 0 C-H C-H C-NH2 C-H 2.09 H H H H H H 0 C-H C-CH3 C-H C-H 2.10 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-CH3 2.11 H H H H H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 2.12 H H H H H H 0 C-H C-I C-H C-H 2.13 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.14 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.15 H H H H H H 0 C-OH C-H C-H C-CH3 2.16 H H H H H ch3 H H 0 C-CH2OH C-H 2.17 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-OH 2.18 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H 2.19 H H H OAc H ch3 H H 0 C-CH3 C-H 2.20 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H 2.21 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.22 c-ch3 H H OH H H 0 C-H C-H C-H C-H 2.23 c-ch3 H H H H H 0 c-ch3 C-H C-H C-CH3 ⑧ 201237038
2.24 c-ch3 Η ~Η~ Η Η Η 0 C-H c-ch3 C-CH3 C-H 2.25 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-CH3 C-CH3 2.26 C-CH3 Η Η ΟΗ Η Η 0 C-CH3 C-H C-H C-CH3 2.27 C-CH3 Η Η ΟΗ Η Η 0 C-H C-H C-CH3 C-CH3 2.28 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-N02 C-H 2.29 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-NH2 C-H 2.30 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-CH3 C-H C-H 2.31 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-H C-CH3 2.32 C-CH3 Η Η Η Η ch3 0 C-H C-H C-H C-H 2.33 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-I C-H C-H 2.34 C-CJH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-H C-H 2.35 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-H C-H 2.36 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-OH C-H C-H C-CH3 2.37 C-CH3 Η Η Η Η Η 0 C-H C-H C-H C-OH 2.38 C-CH3 Η Η Η Η ch3 Η H 0 C-CH2OH C-H 2.39 C-CH3 Η Η Η OAc Η ch3 H H 0 C-H 2.40 C-CH3 Η Η Η OAc Η ch3 H H 0 C-CHi 2.41 C-CH3 Η Η Η OAc Η ch3 Γη H 0 C-H 根據本發明的化學式⑴化合物，本身可用做植物生長 調節劑或種子發芽促進劑，但一般都是使用例如載體、溶 劑與表面活性劑（SFA)等配方佐劑，將其配製成植物生長調 節或種子發芽促進組成物。因此，本發明進一步提供一種 植物生長調節劑組成物，此組成物包含了化學式⑴之植物 生長調節化合物與農業上可接受的配方佐劑。本發明進一 步提供一種植物生長調節劑組成物’此組成物基本上由化 學式（I)之植物生長調節化合物與農業上可接受的配方佐劑 組成。本發明進一步提供一種植物生長調節劑組成物，此 組成物由化學式（I)之植物生長調節化合物與農業上可接受 的配方佐劑組成。本發明進一步提供一種種子發芽促進： 組成物’此組成物包含了化學式⑴之種子㈣促進劑化合 物與農業上可接受的配方佐齊卜本發明進_步提供一種種 子發芽促進劑組成物，此組成物基本上由化學式⑴之種子 13 201237038 發芽促進劑化合物與農業上可接受的配方佐劑組成。本發 明進一步提供一種種子發芽促進劑組成物，此組成物由化 學式（I)之種子發芽促進劑化合物與農業上可接受的配方佐 劑組成。雖然也可以製成即用的組成物’但該組成物可以 是使用之前稀釋的》農縮劑形式。最終的稀釋通常是用水， 但是也可以不用水，或是除了水之外還有其他東西，例如： 液體肥料、微量營養素、生物、油或溶劑。 組成物通常包含0.1至99% (按重量計）化學式⑴化合 物，尤其是0.1至95% (按重量計），與！至99 9% (按重量 計）配方佐劑’該佐劑較佳包括〇至25% (按重量計）表面活 性物質。 組成物可從一些配方類型中選擇，其中許多類型係自 《糧農組織植物保護產品規格的發展與使用手冊》（Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products ’第5版，1999年）得知。這些組成物包 括可撒性粉劑（DP)、可溶性粉劑（SP)、水溶性顆粒（SG)、水 分散顆粒（WG)、可溼性粉劑（WP)、顆粒（GR)(緩慢或快速 釋放）、可溶性濃縮劑（SL)、油溶性液劑（〇l)、超低容量液 劑（UL)、可乳化濃縮劑（EC)、可分散性濃縮劑（dc)、乳劑（水 包油（EW)和油包水（E0))、微乳劑（me)、懸浮濃縮劑（SC)、 氣霧劑、膠囊懸浮液（CS)和種子處理配方。在任何實例中選 擇的配方類型將視特定的設想目的而定，以及化學式（1)化 合物之物理、化學與生物特性而定。 可透過以下方式備製可撒性粉劑（Dp):將化學式（〖）化 ⑧ 201237038 D物與—種或多種固體稀釋劑（例如天然黏土、高嶺土、葉 蠟石、膨潤土、礬土、蒙脫土，石夕藻土、白垒、磷酸鈣:、 碳酸轉和碳酸n、石灰，麵粉，滑石和其他有機與無 機固體载體）混合，並機械式地將此混合物磨成細粉。 可藉由將化學式（I)化合物與一個或多個可溶於水的無 機鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸鈉或硫酸鎂）混合，或和一個或多 個水溶性有機固體（例如多醣）混合，以及選擇性地與一個或 夕個潤濕劑混合、與一個或多個分散劑混合，或與潤濕劑 和分散劑的混合物來混合以改善水分散性/溶解性，來製備 可溶性粉劑（sp)。接著再將此混合物磨成細粉。類似的組成 物亦可製成顆粒形成水溶性顆粒（SG)。 可透過將化學式（I)化合物與一種或多種固體稀釋劑或 载體、一種或多種濕潤劑（較佳再加上一種或多種分散劑） 混合，並選擇性加入一種或多種懸浮劑以促進於液體中的 分散性，來備製可溼性粉劑（WP)。接著再將此混合物磨成 細粉。類似的組成物亦可製成顆粒形成水分散顆粒（WG)。 可利用兩種方式來形成顆粒（GR):將化學式⑴化合物 與一種或多種粉狀固體稀釋劑或載體之混合物製成顆粒， 或從預製之空白顆粒藉由以下方法形成：在多孔顆粒材料 (例如浮石、凹凸棒土、漂白土、石夕藻土或碎玉米棒）中吸收 化學式（I)化合物（或其在適合的試劑中的溶液）或是在硬核 材料（例如沙、矽酸鹽、礦物碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽）上吸 附化學式（I)化合物（或其在適合的試劑中的溶液），並在必要 時加以乾燥。通常用於輔助吸收或吸附的試劑，包括溶劑（例 15 201237038 如脂肪族和芳香族石油溶劑、醇'鱗、酮和醋)和黏著劑(例 如聚乙酸乙烯醋、聚乙烯醇、糊精、糖和植物油顆粒中 亦可包含-種或多種其他的添加劑（例如乳化劑、濕潤劑或 分散劑）。 可利用將化學式⑴化合物溶於水或有機溶劑（例如嗣、 醇或乙二醇⑷的方式，來製備水分散性乳劑（dc)。這些溶 液可包含表面活性劑（例如藉以改善水稀釋性或防止在喷霧 罐中結晶）》 可透過將分子式⑴化合物溶於有機溶劑（可選擇性包含 -種或多種濕潤劑、一種或多種乳化劑或前述製劑的混合 物），來製備可乳化濃縮劑（EC)或水包油型乳液（ew)。適合 用於EC的有機溶劑包括芳香烴(例如烷基苯或烷基萘，以 S0LVESS0 100、SOLVESS〇 15〇 和 s〇lvess〇 2〇〇 為例 證；SOLVESSO是註冊商標）、酮類（例如環己_或曱基環己 酮）和醇類（如苯甲醇、糠醇或丁醇）、Ν·烷基吡咯烷酮（如n_ 甲基吡咯烷_或N-辛基吡咯烷酮）、脂肪酸的二甲胺（如 Cs-Cio脂肪酸二曱胺）和氣烴。Ec產品於加水後，可自然乳 化而產生具有足夠穩定性之乳劑，因而能透過適當的設備 噴灑。 EW的製備涉及取得液體形式的化學式⑴化合物（如果 它在環境溫度下並非液體，則它可能會在合理的溫度下融 化，典型地低於70。〇,或是溶液形式的化學式⑴化合物（藉 由將之溶解在適當的溶劑當中），然後在高剪切力下，將產 生的液體或溶液在含有一個或多個SFA的水中乳化，以製 201237038 4乳劑適用於EW的溶劑包括植物油、氯烴（如氣苯）、芳 香族溶劑（如烷基苯或烷基萘）及其他適當且水溶性低之有 機溶劑》 可利用將水與一種或多種含一種或多種SFA的溶劑的 混合物混合的方式，自然產生一種具熱力穩定性的等向液 體調配物’藉以製備微乳劑（ME)。化學式⑴化合物最初以 水或》谷劑/SFA混合物存在。適用於ME的溶劑包括以上描 述用於EC或EW之溶劑。ME可為水包油或油包水系統（可 由傳導性測量來判定存在何種系統），也可適合用來在同一 個調配物中混合水溶性與油溶性殺蟲劑。ME適合在水中稀 釋，保持微乳劑的形式或形成傳統的水包油乳劑。 懸净濃縮劑（SC)可包含化學式⑴化合物微細分割不溶 水固體顆粒的水性或非水性懸浮劑。可在適當的介質中， 利用球磨或珠磨方式來研磨化學式⑴化合物（可選擇性使用 一種或多種分散劑）以製備sc，藉以製成細粒狀的化合物懸 浮劑。組成物中可含一種或多種的濕潤劑，並可加入一種 懸浮劑以降低顆粒沉澱的速率。或者，可對化學式⑴化合 物進行乾磨並加入含有前述藥劑的水中，製成想要的最終 產品。 氣霧劑調配物包含化學式（1)化合物及合適的推進物（例 如正丁烷）。也可在合適的介質（例如水或是諸如正丙醇之水 可混溶性液體）中溶解或分散化學式（1)的化合物，以提供使 用於非加壓之手致動式喷霧泵的組成物。 能以類似製備EW調配物的方式來製備膠囊懸浮液 201237038 (cs)=是附加額外的聚合階段，以獲得油滴的水性分散 中’每個油滴是用聚合外殼來封裝，並含有化學式⑴ 物並為此選擇性地包含載體或稀釋劑。聚合外殼 :::界面聚縮合反應或凝聚方法來製成。組成物可提供 :學，合物的控釋( — Μ 效果並可用於 ::處理：化學式⑴化合物亦能配製於可生物降解的聚合 基質，以提供化合物的緩慢控釋。 組成物中可包含一種或多種添加劑，以增進組成物的 生物表現(例如藉由改善濕性、保留性或表面分布性；處理 之表面的抗雨十生；或化學式⑴化合物的攝取性和移動性來 增進)。此類添加劑包括表面活性劑(SFa)、基於例如某些礦 或天然植物油(如大旦及油菜籽油)之油類的喷霧添加 劑’以及其與其他生物性強化佐劑(可幫助或更改化學式⑴ 化合物作用之成分）的混合物。 濕潤劑、分散劑及乳化劑可為陽離子、陰離子、兩性 或非離子類型的SFA。 陽離子類型之適合的SFA ’包括季銨化合物(例如溴化 十/、烷基二甲基銨）、咪唑啉類及胺鹽類。 適合的陰離子SFA包括脂肪酸的驗金屬鹽、硫酸之脂 肪族單S曰的鹽(例如十二烷基硫酸鈉)、磺化芳香族化合物的 =(例如十二烷基笨磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈣、萘磺酸丁 月曰，以及一異丙基萘磺酸鈉和三異丙基萘磺酸鈉之混合 物）、醚硫酸鹽、醇醚硫酸鹽（例如月桂醇聚醚_3_硫酸鈉）、 醚羧酸鹽（例如月桂醇聚醚-3-羧酸鈉）、磷酸酯（一個或多個 18 201237038 脂肪醇與磷酸（主要為單醋）或五氧化二磷（主要是二醋）反應 下之產物，例如月桂醇與四磷酸反應；此外，這些產物可 能為乙氧基化）、磺化琥珀醯胺酸鹽、石蠟或烯屬磺酸酯、 氨基乙確酸鹽和木素績酸鹽。 兩性類型之適合的SFA包括甜菜域、丙酸鹽及甘氨酸 鹽。 非離子類型之合適的SFA包括環氧烷烴（如環氧乙烷、 環氧丙烷、環氧丁烷，或其混合物）與脂肪醇（如油醇或十六 醇）或烷基酚（如辛基苯酚、壬基苯酚或辛基甲酚）的縮合產 物；由長鏈脂肪酸或己糖醇酐衍生的偏酯；上述偏酯與環 氧乙烷的縮合產物；嵌段聚合物（包括環氧乙烷和環氧丙 烷）；烷醇醯胺；單酯（例如脂肪酸聚乙二醇酯）；氧化胺（例 如十二烷基二曱基氧化胺）；和卵磷脂。 適合的懸浮劑包括親水膠體（如多醣、聚乙烯吡咯烷酮 或羧甲基纖維素鈉）及膨脹性黏土（如膨潤土或凹凸棒土）。 本發明還進一步提供了調節植物在所在地生長的方 法，其中，該方法包含了將根據本發明之組成物的生長調 節量，施用於植物的所在地。 本發明也提供了促進種子發芽的方法，其包含了將根 據本發明之組成物的種子發芽促進量’施用於種子或是含 有種子的所在地。 一般是藉由噴灑組成物的方式來施用的，而且典型地 疋利用裝於牵引機上、適用於大片區域的喷霧器進行的， 但其他如佈撒（粉末所適用）、滴下或浸灌等方式也可以使 201237038 用。或者，也可以在進行栽植前或在栽植時，將組成物施 用於犁溝或直接施用於種子。 化學式（I)之化合物或本發明之組成物，可以施用於植 物、植物的部位、植物器官、植物繁殖材料或其周圍區域。 在$具體實例中，本發明涉及一種處理植物繁殖材 料的方法，包含以能有效促進發芽並/或調節植物生長的 量’將本發明的組成物施用於植物繁殖材料。本發明亦涉 及-種用化學式⑴化合物或本發明的組成物來處理的植物 繁殖材料。較佳地，該植物繁殖材料是種子。 「植物繁殖材料」一詞表示植物所有的繁殖部位（如可 用於繁殖該項植物之種子）’以及無性繁殖植物材料，如插 條和塊莖。特別是，可能提及之材料包括種子、根、果實、 塊莖、球莖，和地下莖。 將活〖生成分施用於植物繁殖材料（特別是種子）的方 法在此技術中已為人所知，而且包括繁殖材料的敷料、 塗覆、製粒和浸泡等施用方法。在種子的收成和播種當中 的任何時間，或在播種過程的期間，#可以對種子施用該 處理方法。也可在處理之前或之後，在種子上施加塗料。 化學式（I)之化合物可以選擇性地與控釋（c〇ntr〇lled reiease) 塗層或技術結合施用’以便隨著時間釋放化合物。 本發明的組成物可施用於出苗前或出苗後。若正使用 組成物來調節作物植物的生長，適合將該組成物施用於出 苗前或後，但較好是在作物出苗後。在使用組成物促進種 子發芽時，可於出苗前施用該組成物。 20 201237038 化學式i化合物施用比例的變化幅度可以报大，且視以 下情況而定：土壞的性質、施用方法（出苗前或後；種子敷 料；種子犁溝的施用；免耕施用等）、作物植物、主要氣候 條件，和其他由施用方法、施用時間和目標作物所控制的 因素。對於葉子或浸灌的施用，根據本發明之化學式〗化人 物的施用比例，一般是從i至2000 g/ha，特別是從5至ι〇㈧ g/ha。對於種子處理，每1〇〇 kg種子的施用比例—般是介 於0.0005和150 g之間。 可使用根據本發明之組成物的植物包括：諸如穀物等 作物（例如·小麥、大麥、黑麥、燕麥）；甜菜（例如·甜菜 或飼料甜菜）；水果（例如：梨果、核果或無核小果，如蘋果、 梨、李子、桃子、杏仁、櫻桃、草莓、覆盆子或黑每）；豆 科植物(例如·丑、扁丑、豌豆或黃豆广油料植物(例如： 以4菜H撖欖、向曰#、挪子、葱麻、可可豆 或落花生黃瓜植物（例如食用萌蘆、黃瓜或甜瓜）；纖維 勿（例士 .棉化（、亞麻、大麻或黃麻掛橘類水果（例如： =(⑽钟檸檬、葡萄柚或橘子（__));蔬菜（例如： 著』；、產筒、甘藍菜、胡㈣、洋葱、…馬鈴 m紅辣椒);樟科(例如：鱷梨、肉桂或樟腦)；玉 H於草；堅果；咖啡；甘 榴槌，·香蕉；天然橡膠植物· 二 "， 灌木、闊葉樹或針葉樹等常 ’ Μ植物(例如.化、 的限制。 4常綠植物）。這份清單不代表任何 本發明亦能用於調節生長 或是促進非作物植物的種 21 201237038 子發芽，舉例來說，藉由同步發芽的方式來促進雜草的控 制。 包括已透過傳統育種方法或基因工程技術而改良的作 物，也應被視為作物。舉例來說，本發明可配合對除草劑 或各類除草劑（例如：ALS抑制劑、GS抑制劑、EPSPS抑制 劑、PPO抑制劑、ACCase抑制劑與HPPD抑制劑）具耐藥性 之作物使用。已經有通過常規方法育種並對咪唑啉酮（如曱 氧咪草煙）產生耐藥性之作物實例，名為clearfieU⑧夏季油 菜（芥花）。已經有通過基因工程方法而對除草劑產生耐藥性 的作物實例，包括如針對草甘膦和草銨膦具有耐藥性的市 售玉米品種，產品名稱為R〇undupReady⑧和UbertyLink⑧。 使作物植物對HPPD #制劑具耐藥性的方法，係自例如 WO0246387得知；舉例來說，作物植物是在聚核苷酸方面 的轉基因作物植物，而多聚核苷酸所包含的dna序列，其 編碼了抗HPPD抑㈣的HppD酵素。此酵㈣是從以下各 項所衍生的：，細菌’更尤其是來自營光假單胞菌 [Pseudomonas fluorescensR Shew_lia 〇〇ι㈣出a⑽氙支 植物’更尤其是衍生自單子葉植物，#更尤其地，是來自 大麥、玉米、小麥、稻米、臂形草屬(細―)、蒺藜草 屬⑽㈣、黑麥草料σ/_)、羊茅屬（如卿）、' 狗尾 草屬咖叫、糝物咖㈣、高μ (⑽或燕麥屬 (d 物種。 所明的作物’也可以理組故θ u理解為疋那些已透過基因工程方 法而對害蟲具抗性的作物， 柳例如Bt玉未（可抗歐洲玉米螟）、 22 201237038
Bt棉花（可抗棉鈴象鼻蟲）及m馬鈐薯（可抗科羅拉多甲 蟲）。Bt玉米的例子有NK®牌Bt 176玉米混種（Syngenta Seeds)。Bt毒素是一種由蘇雲金芽孢桿菌⑺aci7/wi 土壤細菌所自然形成的蛋白質。毒素的範例或 能夠合成這類毒素的轉基因植物的範例，已敘述於 EP-A-451 878、EP-A-374 753、WO 93/07278、WO 95/34656、 WO 03/052073和EP-A-427 529 »轉基因植物的例子為 KnockOut® (玉米）、Yield Gard® (玉米）、NuCOTIN33B® (棉 花）、Bollgard® (棉花）、NewLeaf® (馬鈴薯）、NatureGard(§) 及Protexcta®’這些植物包括一個或更多個編碼了殺蟲抵抗 性的基因，並表現一種或更多種毒素。植物性作物或其種 子材料能同時抵抗除草劑和昆蟲啃食（r疊加型（stacked)」 轉基因事件）。例如，種子能表現一種可殺蟲的Cry；3蛋白 質，同時能耐受草甘膦》 作物也應被理解為包括那些藉由傳統育種方法或基因 工程技術而取得的作物，以及那些含有所謂輸出性狀（如改 良的儲存穩定性、更高的營養價值及改良的滋味）的作物。 【實施方式】 本發明之化合物可透過下列方法製造。
流程1-選項A 23 201237038
i)化學式（XIV)之化合物（其中R為Cl至C6院基），可透過 在合適的催化劑/配位基系統（通常為鈀（〇)複合物）存在的情 況下以化學式ZC(R4R5) C(R3)CH2之烯丙基衍生物（其中Z 為硼或錫衍生物）來處理化學式（XIII)化合物（其中乂為Br 或I，且R為Cl至C6烷基）的方式製成。化學式（χΠΙ)之化 合物（其中X為Br或I，且R為C1至C6烷基）不是已知的 化合物’就是可按照具備此技術者已知的方法製成。 Π)化學式（XV)之化合物，可透過以下列方式來處理化學式 (XIV)化合物而製成（其中r為ci至C6烷基）：利用諸如氫 氧化鈉或氮氧化鋰等鹼來水解酯基。
流程1-選項B
i)化學式（XII)之化合物（其中X為Br或I)，可透過以化學式 hnr’2的胺類處理化學式（ΧΠΙ)化合物而製成（其中尺為H、 201237038 C1-C6烧氧基、α、F或Br)，而在化學式hnr，2中，r，不 具對掌性（如異丙醇），或是R，2具對掌性（如（r’r)_25_二甲 基吡咯烷）。當R為Η時，此類反應可在以下者存在_^進行： 耦合試劑（如DCC(N，N，-二環己基碳二亞胺）、EDc(i乙基 -3-[3-二甲胺基·丙基]碳二亞胺鹽酸鹽）或B〇p_ci (雙（2·側 氧-3-1%唑啶基）膦氯）），驗（如吡啶、三乙胺、4_(二甲胺 基）吼淀或二異丙基乙基胺），以及可選擇的親核性催化劑 (如羥基苯并三唑或1-羥基_7_氮雜苯并三唑），可能會出現 此類反應。當R為C1時，此類反應可在鹼性條件下（例如存 在吡啶、三乙胺、4-(二甲胺基）吡啶或二異丙基乙基胺以 及可選擇存在的親核性催化劑時）進行。或者，在含有有機 溶劑（較佳為乙酸乙酯）及水性溶劑（較佳為碳酸氫鈉溶液）的 二相系統中，也能執行此類反應。當r為C 1 _C6烷氧基時， 可透過在熱處理過程中將酯類與胺類一起加熱的方式，將 酯類直接轉換成醯胺。具有化學式（χΠΙ)的化合物和具有化 學式R 2ΝΗ的胺類，不是已知的化合物，就是可按照具備 此技術者已知的方法製成。 ii) 化學式（XI)之化合物（其中R，不具對掌性（如異丙醇），或 是R’2具對掌性（如（R，R)-2,5-二曱基吡咯烷）），可透過在合 適的催化劑/配位基系統（通常為纪（〇 )複合物）的存在下，以 化學式ZC(R4R5)C(R3)CH2之烯丙基衍生物（其中Z為硼或 錫衍生物）來處理化學式（XII)化合物（其中X為Br或I)的方 式製成。 iii) 或者，化學式（XI)之化合物可從化學式（XIV)之化合物製 25 201237038 備，其中R為Η (化學式（XV)之化合物）、C1_C6烷氧基、 Cl、F或Br，如i)中所述。 流程2-選項a
可透過以下方式來製成化學式（X)之化合物：先以用於合成 醯基氣的試劑（如（1_氣_2_甲基-丙烯基）_二甲基-胺）來處理 化學式（XV)之化合物，接著與諸如三乙胺等鹼進行反應 〇 形成醯基氣的^已為具備此技術者所“，並能以許多 其他諸如亞硫醯氣、乙二醯二氣或三氣化磷等試劑形成。 藉由透過分子内乙烯酮環加成作用的第二反應，已為具備 此技術者所悉知。 流程2-選項Β
可利用以下方式製成化學式（X)之化合物：在存在如三甲基 比咬等驗的情況下，以三氟甲磺酸酐等脫水劑來處理化學 式（XI)之化合物，以透過分子内之環加成來取得乙烯酮亞胺 中間體’之後再用水加以水解。使用化學式（XI)的化合物（其 26 201237038 中R’2具對掌性），可取得化學式（X)、（IX)、（VIII)、（VII) ' (VI)、（IV)、（III)、（II)、（I)之對掌性化合物。 流程3
以諸如過氧化氫等過氧化物衍生物來處理化學式（X)之化合 物’可製成化學式（IX)之化合物。這項將羰基化合物轉換成 内酉曰或S曰、名為拜耳—比利格氧化（Baeyer—Villigeroxidation) 的反應，已為具備此技術者所熟知。 流程4
i)玎透過化學式（VIII)之化合物（其中R2為氫，且w為氧）， 從化學式（IX)之化合物來備製化學式（VII)的化合物（其中w 為氧）。方法是在諸如水等溶劑中，藉諸如由氫氧化鈉此類 鹼性氫氧化物的處理，來水解成酸類，接著在存在偏高碘
S 27 201237038 :鈉的情況下，藉由以氣化釘等氧化劑處理，進行原位氧 化。化學式⑽之化合物（如2_二氣節乙酸（1如_
Wi个内㈤在市面上有販售，或是可透過如之前4 所描述的方法備製。 )可透過ga化的方式（在甲醇或乙醇中存在諸如硫酸等酸類 的情況下，以醇類進行處理），從化學式（VII)之化合物來備 製化學式（VI)的化合物（其中尺為C1_C6烷基，且w為氧）。 或者，可從如文獻中所描述的茚酮衍生物等商業起始原 料，來備製化學式（VI)之化合物（例如，請參閱：《生物有 機與醫學化學》（Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008 年’ 16(8) ’ 443 8)、《化學學會期刊，珀金交易1 :有機與 生物有機化學》（Journal of the Chemical Society，Perkin
Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry) (1999 年，（18) ’ 2617)、W02005097093、《化學月刊》（Monatshefte fuer Chemie，1986 年，117(5)，621) 0 流程5 ⑧
201237038 i)可利用以下方式，從化學式(VI)之化合物(其中汉並非氫， 例如R是甲基或乙基）備製化學式（m)的化合物：透過還原 胺化反應（藉著諸如曱胺等取代胺以及侧氫氰化納等還原劑 的反應）進行，接著進行原位分子内環化作用。 π)或者，可利用以下方式，從化學式（VI)之化合物（其中r 為H)備製化學式（IIIa)之化合物：透過還原胺化反應（藉著如 乙酸錢等胺類以及领氫氰化鋼等還原劑的反應）進行，接著 進行原位分子内環化作用。 叫或者’可利用以下方式’從化學式(VI)之化合物製備化 學式（Ilia)的化合物：使用經胺鹽以及諸如乙㈣或β比咬等 鹼來形成肟，接著利用氫化作用（藉著&和諸如pd/c或雷 尼鎳（Raney Nickel)之類的催化劑，或是其他已知的方法， 例如乙酸中的鋅）來還原中間體肟。 化學式（III)之化合物（其中R不是氫），可透過烷化作 用從化 學式（Ilia)之化合物（其中R1為H)來製備。而烷化作用的方 式是在氫化鈉等驗存在的情況下，讓諸如鹵烷等烧化劑與 醯胺產生反應。 化學式（III)之化合物（其中R1為芳香或雜芳族基團），可透 過以下方式從化學式（IIIa)之化合物（其中R為H)來製備： 在存在諸如磷酸鉀等鹼及合適的催化劑（通常是亞銅鹽 類）’與一甲基乙烷_丨，2_二胺等配位基的情況下，讓醯胺與 化學式ArX (X為_素）之芳香或芳香雜環化合物產生反應。 化學式（III)之化合物（其中R1為羰基衍生物”可透過以下 29 201237038 方式來備製：以化學式（V)之化合物（其中尺為〇H)進行化學 式（Ilia)化合物的醯化，並且是在以下各項存在的情況下進 行：如DCC (N，N，-二環己基碳二亞胺）、EDC (1乙基_3[3_ 二甲胺基-丙基]碳二亞胺鹽酸鹽），或Β〇ρ·α (雙（2_側氧·3_ 聘唑啶基）膦氣）等耦合試劑，以及諸如吡咬、三乙胺、4·(二 曱胺基）-吡啶或二異丙基乙基胺等鹼，以及可選擇的羥基苯 并二°坐荨親核性催化劑。當R為C1或〇c(〇)ci-C6院氧基 時’可選擇性地在驗性條件下（例如存在η比咬、三乙胺、4 _(二 曱胺基）吡啶或二異丙基乙基胺），以及可選擇存在的親核性 催化劑時，進行醯化反應。或者，在含有機溶劑（較佳為乙 酸乙酯）及水性溶劑（較佳為碳酸氫鈉溶液）的二相系統中， 也能執行此類反應》當R為CrC6烷氧基時，可選擇性地透 過將酯類（V)與醯胺（Ilia)—起加熱的方式，來製備醯胺。R， 可以是烷基或烷氧基。此外’可以在消旋形式下製備化學 式（in)之化合物’如以下資料中所述：《藥學期刊》（J〇urnai of Pharmaceutical Sciences，1973 年，第 62 卷，第 8 期， 頁1363)、《有機化學期刊》（J0urnal of 〇rganic ChemiStry)(1994年，59(2)，284)、《俄國有機化學期刊》 (Russian Journal of Organic Chemistry，第 41 卷，第 3 期， 2005 年，頁 361 或 W084/00962)。 化學式（III)之化合物（其中A,、A2、A3與A4是獨立的 C-CN) ’可以使用諸如四（三苯基膦）鈀之類的鈀催化劑和諸 如氰化鋅之類的氰化鹽，從化學式（III)之化合物（其中Αι、 A2、A3與A4是獨立的C-X (X為函素））來備製。 201237038 進行硝化，以從化學 可在存在硫酸的情況下利用硝酸等物 八2、八3與八4是獨立的C_H)備製 中A,、A2、八3與a4是獨立的 式（III)之化合物（其中Αι 化學式（III)之化合物（其 c-no2) 〇 在存在合適催化劑/配位基系統(通常為絶(〇)複合物)的情況 下’讓化學式（ΠΙ)之化合物（其中〜、a2、a』A4是獨立 的c-x(x為脫離基’例如齒素))與烯丙基則丙基錫衍 生物產生反應’可備製出化學式⑽之化合物(其巾Al、A2、 A3與A4是獨立的C -嫌、 歸丙基或經取代的c_烯丙基）。這些反 應分別為具備此技術者所悉知的S帝勒（__合和龄木 (Suzuki)耦合’例如請參閱：《有機合成中命名反應的策略 應用》（Strategic Applicati_ 〇fNamed 以心㈣ ^ 恤心 々她⑷3，編輯：Laszl。Kuni ; Barbara Czak。，美國（2〇〇5 年）出版a司.麻薩諸塞州伯林頓市⑺⑽，Mass.) r Academic Press)頁448(鈴木耦合）和頁438(史帝勒 搞合）與引用的參考資料。 人木厌上的纪之類的標準氫化催化劑，讓化學式（⑴）之化 # (/、中Αι八2、A3與八4是獨立的c-烯丙基衍生物）產 生氣化作用，可藉此備製出化學式（III)之化合物（其中A,、 α 2 A3與A4如化學式⑴化合物部分所敘述）。 可使用諸如同錳酸鉀或氧化鉻之類的氧化劑來取得酮 ( 5〇)以叆趨苄基氧化的方式，從化學式（nia)之化 〇物（其中R4與R5為H)製備化學式（III)之化合物（其中R4 或R5不是爵 用堵如硼虱化鈉之類的還原劑來還原酮， 31 201237038 以從相應的酮製備化合物（III)(其中R4 = 0H且R5 = H)。或 者，可直接在對曱苯續醢胺和蛾存在的情況下，利用蛾苯 二乙酸進行氧化而製備出化學式（III)之化合物（其中 R4 = OAc 且 R5 = H)。 可藉由與氟化劑（如二乙氨基三氟化硫或Deoxo-FluorTM)進 行反應的方式，從化合物（III)(其中R4 = 〇H且R5=H)製備 化合物（III)(其中R4=F且R5=H)。 流程6
可在二異丙基氨基链或叔丁醇钟等驗存在的情況下，透過 與諸如曱酸曱酯之類的甲酸酯類衍生物產生反應，從化學 式（III)之化合物製備化學式（II)的化合物。或者，可利用諸 如氯化氫之類的酸類進行水解，以從化學式（IV)之化合物來 製備化學式（II)之化合物。可透過與Bredereck試劑（t-丁氧 基雙（二甲胺基）曱烷）（其中R為曱基或類似物）產生反應， 從化學式（III)之化合物製備化學式（IV)之化合物。 32 201237038 使用諸如木厌上的把之類的標準氫化催化劑，讓化學式（ιι) 之化合物（其中Ay八3與A*是獨立的C-烯丙基衍生物） 產生氩化作用’可藉此備製出化學式（π)之化合物（其中 A,、A2、As與A*如化學式⑴化合物部分所敘述）。 可先進行醯化，接著進行二醯化產物的選擇性水解，以從 化學式（II)之化合物（其中R1為Η)製備化學式（π)的化合物 (其中R1為羰基）。在鹼性條件下（例如存在吡啶、三乙胺、 4-(一曱胺基）吡啶或二異丙基乙基胺），以及可選擇地存在諸 如4-(二曱胺基）吡啶之類的親核性催化劑時，藉由將化合物 (Π)與化學式R1X之化合物（其中χ為_素或⑽或化學式 〇U)2〇之化合物反應，進行醯化作用。在存在諸如碳酸鉀 之類的鹼下，可在醇類溶劑中進行水解。
可 學 化 用諸如三氟乙酸或HCI之類的酸類進行處理，藉此從化 式（）之化。物(其中R為諸如叔丁基之類的烷基)製備 學式（lib)的化合物。 流程7 33 201237038
可在諸士例如叔丁醇卸或base等驗存在的情況 下，透過5H-呋喃酮衍生物（其具有脫離基（LG)a 為脫離 基例如5位中的溴）的親核取代，從化學式（Π)之化合物製 備化學式（I)的化合物。
或者，化學式⑴之化合物（其中Ri為烷基衍生物或苄基衍生 物），可遂過烷化作用從化學式（Ia)之化合物（其中Rl為H) 來製備。該烷化作用是選擇性地諸如在氫化鈉等鹼存在的 情況下，讓諸如齒烷、苄基函等烷化劑與胺產生反應。 或者，可叆過以化學式（V)之化合物（其中R為〇H)進行醯 化從化學式（la)之化合物（其_ R1為H)來備製化學式⑴ 的化合物（其令羰基衍生物），並且在以下各項存在的情況下 進行醯化：諸如DCC (N，N，·二環己基碳二亞胺）、EDC (1_ 乙基-3-P-二甲胺基-丙基]碳二亞胺鹽酸鹽）或Β〇ρ_α (雙 34 201237038 * (2-側氧-3-聘唑啶基）膦氣）等耦合劑，以及諸如吡啶、三乙 胺、4-(二曱胺基）。比咬或二異丙基乙基胺等驗，以及可選擇 的諸如羥基苯并三唑等親核性催化劑。當R為（Μ或 0C(0)C 1-C6烧氧基時’可選擇性地在驗性條件下（例如存在 0比咬、三乙胺、4-(二甲胺基）η比咬或二異丙基乙基胺），以及 可選擇地存在親核性催化劑時，進行醯化反應。或者，在 含有機溶劑（較佳為乙酸乙酯）及水性溶劑（較佳為碳酸氫鈉 溶液）的二相系統中’也能執行此類反應。當r為C,_c6烷 氧基時’可選擇性地透過將酯類（V)與醯胺（la)—起加熱的方 式，來製備醯胺。R’可以是烷基或烷氧基。 化學式⑴的化合物（其中W為硫），可透過將化學式⑴的化 合物（其中的W為氧），以一種如Lawesson試劑或五硫化二 磷類的硫轉移試劑處理的方法製成。 實施例 下列HPLC-MS方法已用於化合物的分析： A方法：將光譜記錄於ZQ (美國麻州米爾福德（Milford) 市沃特斯公司（Waters Corp.))質譜儀上，其配備電喷灑來源 (ESI ;來源溫度1〇〇。(：；脫溶劑溫度250。(：；進樣錐電壓30 V ;進樣錐氣體流速50 L/Hr，脫溶劑氣體流速400 L/Hr， 質量範圍：100 至 900 Da)’ 以及 Agilent 1100 LC (柱：Gemini C 18 ’ 3 um顆粒尺寸，11 〇 A，30 X 3 mm (美國加州托倫斯 35 201237038 (Torrance)市的費諾美（Phenomenex)公司））；柱溫度：60oC ; 流速 1.7 mL/min ;溶析液 A : H20/HC00H 100:0.05 ;溶析 液 B : MeCN/MeOH/HC02H 80:20:0.04 ;梯度：〇 min 5% B ; 2-2.8 min 100% B ; 2.9-3 min 5% B ; UV 偵測：200-500 nm， 解析度2 nm。在MS分析之前，流量被柱後分流。 B方法.將光譜記錄於ZMD(英國曼徹斯特（Manchester) 的Micromass公司）質譜儀上，其配備電喷灑來源（ESI;來 源溫度80°C ;脫溶劑溫度200。(：；進樣錐電壓30 V ;脫溶 劑氣體流速600 L/Hr，質量範圍：100至900 Da)，以及 Agilent 1100 LC (柱：Gemini C18，3 um 顆粒尺寸，11〇 A， 30 X 3 mm (美國加州托檢斯（Torrance)市的費諾美公司））； 柱溫度：60°C ;流速 1_7 mL/min ;溶析液 A : H20/HC02H 100:0.05 ;溶析液 B : MeCN/MeOH/HC02H 80:20:0.04 ;梯 度：0 min 50/〇 B ; 2-2.8 min 100% B ; 2.9-3 min 5〇/〇 B ; UV 4貞測：200-5 00 nm，解析度2 nm。在MS分析之前，流量 被柱後分流。 C方法：將光譜記錄於API2000/Q-TRAP (美商應用生 命系統公司（Applied Biosystems))質譜儀上，其配備電噴灑 來源（ESI ;來源溫度200°C ;毛細管5.5 Kv (去簇電壓50V) (聚焦電壓400V ’入口電壓10V)，（氣簾氣體30PSI，GS1 40PSI’ GS2 50PSI)，質量範圍：1〇〇 至 800 Da)，以及 Shimadzu SIL HTC/UFLC (柱：參看表Η);柱溫度：25°C ;流速1.2 mL/min ;溶析液 A : 1 OmM NH4OAc (於 H20 中）；溶析液 B : MeCN ;梯度：0.01 min 10% B ; 1.5 min 30% B ; 3-4 min 36 ⑧ 201237038 j 90%B ; 5 min 10% B ; UV-偵測：220 和 260 nm。在 MS 分 析之前，流量被柱後分流。 D方法：將光譜記錄於Agilent G1956A質譜儀，其配 備電噴灑來源（ESI ;來源溫度100。(：；脫溶劑溫度350。(：； 毛細管4 kV ;脫溶劑氣體流速1 〇 L/Hr，質量範圍：1 00至 1000 Da)，以及 Agilent 1100 LC (柱：Diescovery HS-C18， 3 um 顆粒尺寸，110 A，50 X 4.6 mm，Supelco 569250-U); 柱溫度：n.a.;流速 2.20 mL/min ;溶析液 A : MeCN/TFA 100:0.05 ;溶析液 B : H20/TFA 100:0.05 ;梯度：0 min 10% A ’ 5 min90%A，6min99%A ; UV 偵測：190-400 nm，解 析度2 nm。 E方法：將光譜記錄於SQD Mass Spectrometer (美國麻 州米爾福德（Milford)市沃特斯公司（Waters Corp.))質譜儀， 其配備電喷灑來源（ESI ;來源溫度150。(：；脫溶劑溫度 25 0°C ;進樣錐電壓45 V ;脫溶劑氣體流速650 L/Hr，質量 範圍：100 至 900 Da)，以及 Agilent UP LC (柱：Gemini C1 8， 3 um，30 χ 2 mm (美國加州托倫斯（Torrance)市的費諾美公 司））；LC (柱：Gemini C18，3um 顆粒尺寸，110A，30x3 mm (美國加州托偷斯（Torrance)市的費諾美公司））；柱溫 度：60°C ;流速 0.85 mL/min ;溶析液 A : H20/MeOH/HC〇2H 100:5:0.05 ;溶析液 B: MeCN/ HCOOH 100:0.05;梯度：0 min 0% B ; 0-1.2 min 100% B ; 1.2-1.50 min 100% B ; UV 偵測： 210-500 nm，解析度2 nm。在MS分析之前，流量被柱後 分流。 37 201237038 本節通篇使用以下縮寫：s =單峰；bs =寬峰；d =雙峰； dd=雙雙峰；dt=雙三峰；t=三峰；tt=三三峰；四峰； m=多峰；Me=曱基；Et=乙基；pr=丙基；Bu= 丁基；Mp =熔點；RT Η呆留時間；MH+ =分子陽離子（亦即測得的分子 量）。 實施例II : (N，N)-二異丙基2-烯丙基苯基乙醯胺 步驟1 : (N，N)-二異丙基2-碘苯基乙醯胺
將乙一酿一氣（7.1 1 mL ’ 84 mmol)添加至鄰蛾笨乙酸（1丄〇 g’ 42.〇mm〇1，市面上有販售）的二氣甲烷（85mL)溶液，接 者再加入2滴的二甲基曱醯胺。在室溫下攪拌了該溶液2 J時並名真Λ尹移除溶劑。殘餘物收集在二氣曱院（剛叫 中，並冷卻於㈣。接著添加二異丙胺（176mL，i26mm〇i)， 並將溶液加熱到室溫。移除了溶劑。*乙酸乙醋 和水之間分配殘餘物，並用 ， ^ 亚用乙酸乙酯卒取殘餘物。用氣化 氫（1N)和鹽水清洗結合的右 幻有機層，並予以乾烯及濃縮，以取 得14.3 g的(N，N)-二異而其〇w 奴 井内基2-碘本基乙醯胺（白色固體， 38 201237038 99%)。CmHzoINO ’ MW : 345.23 ; LCMS (A 方法）rt ι·9〇 min ;質量 346 (100%，MH+)、268 (10%，MNa+) ; IR : 2965、 1634、1438、1369、1337 cm·1 ;〗H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.84 (d，1 H)、7.22 - 7.35 (m，3 H)、6.84 _ 6.97 (m, 1 H)、 3.91 (m，1 H)、3.76 (s，2 H)、3.43 (m，1 H)、1_46 (d，3 H)、 1 · 1 5 (d，6 H) ppm o 步驟2 : (N，N)-二異丙基2·稀丙基苯基乙酿胺
將四（三苯基膦）鈀（84 mg，0.072 mmol)加入（N，N)-二異丙基 2-礙本基乙醯胺（步驟i，〇235 g，0.681 mmol)的曱苯（17 mL) 脫氣溶液中。將所產生的溶液加熱至丨丨〇。〇，持續2〇小時， 接著予以冷卻。在真空户移除溶劑，並在乙腈（30 mL)和己 烷（30 mL)之間分配黃色油，並用己烷（2*3〇 mL)清洗乙腈 層。在彦空户移除乙腈，並用快速層析法（以環己烷與乙酸 乙酯（9/1、4/1)溶析）純化殘餘物，以取得（N，N)_:異丙基2_ 烯丙基苯基乙醯胺（無色油，250 mg, 67%)。（：17ίΙ25ΝΟ; MW: 259.39, LCMS (Α 方法）RT 1.97 min; ES: 260 (100%，ΜΗ+); IR. 2965、1634、1466、1439、1369、1335 cm·1; iNMRMOO MHz，CDC13)3 7.09 - 7.23 (4 H，m)、5.95 (1 H，m)、5.07 (1 H，dd)、4.99 (1 H，dd)、3.85 (1 H，m)、3.66 (2 H，s)、3.38 · 39 201237038 3‘50 (1 H，m)、3.36 (2 H，d)、1.45 (7 H，d)、1·08 (6 H，d) ppm 〇 步驟2替代方案： 將四（三苯基膦）鈀（3 9 mg，0.034 mmol)、氟化鉋（0· 207 mg， 1.40 mmol)和稀丙基蝴酸酉品醋（0.229 mg，1.361 mmol)，加 入（N，N)-二異丙基2-碘苯基乙醯胺（步驟1，0.50 g，1.44 mmol)的四氩呋喃（1〇 mL)脫氣溶液中。將所產生的溶液加熱 以產生回流4小時，並添加水（2〇 mL)。用乙醚萃取水層， 並用鹽水清洗結合的有機層，並予以乾燥及濃縮。用快速 層析法（以環己烷與乙酸乙酯（9/1、4/1)溶析）純化殘餘物， 以取付（N，N) - 一異丙基2 -稀丙基苯基乙酿胺（無色油，135 mg，76%)。分析資料與之前的耦合方法相同。 實施例12 : 2-(2-烯丙基_苯基）二甲基吡咯 烷-1-基）-乙酮 步驟1 : 2 -烯丙基笨基乙酸曱酯
^^Sn(Bu)3
Pd(PPh3)4
係 將以下物質加入2-碘笨基乙酸曱酯（1_00 g，3 62 mm〇1 201237038 根據文獻《四面體》（Tetrahedron，63，2007，99 79)從相應 的酸類製備）的甲苯（45 mL)溶液中：四（三苯基膦）鈀（209 mg ’ 0.0.181 mmol)和丙烯基三 丁基錫（[35 mL，4.34 mmol)。將所產生的溶液加熱至1 i〇〇C ’持續20小時，接著 予以冷卻。在彦空户移除溶劑。在乙腈（3〇 mL)和己烷（30 mL) 之間分配黃色油，並用己烷（2*3 0 mL)清洗乙腈層。在彦空 尹移除乙腈’並用快速層析法（以環己烷與乙酸乙酯（丨5/i) 溶析）純化殘餘物’以取得2-烯丙基苯基乙酸曱酯（無色油， 446 mg ’ 65%)。CuH|4〇2 ; MW : 190.24 ; LCMS (A 方法） RT 1.74 min ； ES ： 191 (100%. MH+) ； IR. 295 1 ' 173 4 cm'1 ； ^ NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.14 _ 7.41 (4 H, m)、5.99 (1 H， m)、5.12 (1 H, m)、5.03 (1 H，m)、3.73 (3 H，s)、3.72 (2 H， s)、3.47 (2 H，dt) ppm。 步驟2 : 2-烯丙基苯基乙酸
將溶於水（10 mL)的氫氧化鋰（〇 〇97 g , 2 31 mm〇1)，添加至 2-烯丙基苯基乙酸甲酯（步驟丨，〇 4〇〇 mg，2 1〇 的四 氫呋喃（10 mL)溶液中：在室溫下攪拌該溶液3小時，並‘ 莫空户予以濃縮。添加水（4〇 mL)並將pH值調整到丨。用二 氣曱烧萃取溶液，並將結合的有機層予以乾燥及濃縮 201237038 取得2-烯丙基苯基乙酸（黃色油，363 mg ’ 98%) ; C1 ιΗΐ2〇2 ; MW ： 176.22 ； ES- 175 ； IR 1702 cm*1 ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.16 - 7.38 (4 H, m) ' 5.99 (1 H, m) ' 5.11 (1 H, m) ' 5.04 (1 H，m)、3.73 (2 H，s)、3.47 (2 H，dt) ppm。 實施例13 : 2-(2-烯丙基-苯基）-l-((2R，5R)-2,5·二甲基·吡咯 烧-1-基）-乙嗣 ⑧
將3-[3-(二曱胺基）丙基]-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI， 0.075 mmo卜 0.397 mmol)、1-羥基-7·氮苯并三。坐（H〇At， 0.054 mg，0.397 mmol)、（2/?，5Λ)-二曱基吡咯烷（〇〇34 mL， 0.298 mmol) ’添加至2-烯丙基苯基乙酸（〇 〇5〇 mg，〇 284 mmol)的二甲基甲醯胺（5 mL)溶液中，接著再加入三乙胺
42 201237038 min ; ES 258 (100%，MH+)，280 (10%，MNa+) ; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 - 7.24 (4 H, m) ' 5.97 (1 H, m) ' 5.07 (1 H，m)、4.99 (1 H，m)、4.29 (1 H，q)、4.01 (1 H，q)、3.76 (1 H，d)、3.58 (1 H，d)、3.39 (2 H，m)、2.08 - 2.26 (2 H，m)、 1.52 - 1.63 (2 H，m)、1_23 (3 H，d)、1.21 (3 H, d) ppm。 實施例14 : l,2a，7,7a-四氫·2Η·環丁烷并[a]茚-2-酮 A方法（遂過keteiminium的形成）
將三甲基吡啶（0.061 mL，0.463 mmol)添加至（N，N)-二異丙 基2-烯丙基苯基乙醯胺（實施例II，01〇〇 g，〇386 mm〇1) 的一氣曱烧（l〇mL)溶液中’接著再添加三氟甲續酸針（ο』？] mL，0.424 mmol)。在室溫下攪拌溶液24小時。在彦空尹 移除溶劑，而且殘餘物收集在四氣化碳（4 mL)和水（4 mL) 中，並在70。(：下攪拌兩相混合物6小時。使用二氯甲烧萃 取水層，並將結合的有機層予以乾燥及濃縮。以快速層析 法（以環己烧與乙酸乙酯（20/1)溶析）純化殘餘物，得到 l，2a，7,7a-四氫-2H -環丁烧并[a]節-2 -嗣（無色油，48 74%) ; MW: 158.22 ; LCMS (A 方法）rt 1 q · ^ ; κι 1.51 min ； Es . 159 43 201237038
(20% « MH+) ^ 143 (100%) ； IR ： 292 1 1777 cm·丨；1H NMR (400 MHz > CDC13) δ 7.29 - 7.36 (2 H, m) > 7.23 - 7.29 (2 H, m)、4.65 - 4.8Ο (1 H，m) ' 3.46 (1 H，dd)、3.36 (1 H)、3.11 -3.19 (1 H，m) 3.08 (1 H，d)、2.88 (1 H，m) ppm。 *B方法（叆過乙烯酮的形成）：
在0°C下將1-氯-#,7V，2-三甲基-卜丙烯基胺（0.078 mL，0.593 mmol)，加入2-烯丙基苯基乙酸（實施例12,步驟2, 0.095 g， 0.5 39 mmol)的二氣曱烷（25 mL)溶液。攪拌溶液1小時，之 後加熱以產生回流》之後，在回流情況下，將三乙胺（0.082 mL，0.593 mmol)的二氣曱烷（4 mL)溶液，緩慢地在兩小時 期間加入醯氣溶液。此反應混合物再度攪拌兩小時後冷 卻。在算空灭移除溶劑，以快速層析法（以環己烷與乙酸乙 醋（20/1)溶析）純化殘餘物，得到i，2a，7,7a-四氫-2H-環丁烧 并[a]茚-2-酮（無色油，56 mg，66%)。此分析數據與利用方 法A所獲得之產物完全相同。 實施例15 :四氫-茚并[l，2_b】呋喃-2-酮衍生物： 實施例1 : rac-四氩-茚并[jj-b】呋喃-2-酮 201237038
l，2a，7,7a·四氫-2H-環丁烷并[a]茚_2-酮（實施例14，0.377 mg’2.3 83 mmol)在乙酸（5 mL)和水（〇 5 mL)中的溶液，在〇°C 下冷卻，並加入過氧化氫（3〇。/。水溶液，0.810 mL， 7.14mmol)。溶液在〇。<：下攪拌3小時，反應混合物則倒入 碳酸氫鈉飽和溶液中。以乙酸乙酯萃取此溶液，結合的有 機層則以鹽水清洗、乾燥並濃縮。用快速層析法（以環己烷 與乙酸乙酯（4/1)溶析）純化殘餘物，得到rac_四氫-節并 [1，2-b]呋喃-2-酮無色油’ 383 mg，92%)，其會在冷卻後立 即凝固（數據與文獻數據吻合，CAS 4471-33-4)。; MW. 174.20，LCMS (A 方法）RT 1.32 min; ES: 175 (60%， MH+)^ 129 (100%)； IR： 1769 cm'1； Ή NMR (400 MHz . CDC13) δ 7.50 (1 H，d)、7.25 - 7.39 (4 H，m)、5·91 (1 H, d)、 3.28 - 3.45 (2 H，m)、2.86 - 2.97 (2 H, m)、2 41 (1 H，dd) ppm 〇 實施例2 : 3a(i?)，8b〇S)四氫·節并[M-b】咬％·2_嗣
ύ 45 201237038 使用上述有關環丁酮形成的A方法（實施例14)和拜耳一比利 格氧化（Baeyer-Viliiger oxidation)反應，從 2-(2-烯丙基-苯 基）·1 -((2R，5R)_2,5-二甲基比u各炫_ 1 ·基）·乙鲷（實施例13)取 付手性内Sa。鏡像異構物過量值（enanti〇rneric excess)由手 性高效液相色譜分析決定-利用CHIRALPAK® 1C柱（纖維素 二（3,5-二氣苯基胺甲酸酯））固定在5^矽膠上，〇46(：111\ 25 cm ’ DAD波長（nm) : 270);溶劑梯度：庚烷/2·丙醇/ 〇 1% DEA 97/03/ 0.1 ;流速！ mL/min ;保留時間-鏡像異構物i : 32 min (96%)’ 鏡像異構物 2: 38 min (4%); ee = 92%; [α]β= -\们艾獻··《農業與食品化學期刊》（J Agric F〇〇d C/zewJ， 1997，2278-2283) » 實施例16 : (1-側氧基-茚滿_2_基）_乙酸甲酯衍生物 •實施例16(a) : (1-側氧基·茚滿·2_基）_乙酸甲酯（Hl) 步驟1 : (1 -側氧基-茚滿-2 -基）_乙酸
在溶於水（20mL)的四氫-節并n，2_b]呋喃_2酮（實施例i5或 市售，〇.2〇〇g’ ι.ΐ5_〇ι)懸浮液中，加入氫氧化鈉（〇〇51 g，1.26 mmol)’而且將溶液加熱至1〇〇〇c持續}小時。溶 液冷卻至室溫，也加入氣化釕（ΙΠ)水合物（〇 〇48 mg，〇 23〇 46 201237038 mmol) ’之後逐滴加入溶於水（5 mL)的過碘酸鈉（〇 368 mg， 1.72 mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，並加入異丙醇（〇 2 mL) °以2M HC1將pH值酸化至1，並將反應進行過濾。濾 液以二氣甲烧（3*30 mL)萃取’並以水（30 mL)洗滌結合的有 機層’並加以乾燥和濃縮’而得到（1_側氧基-茚滿_2·基乙 酸（淺黃色固體 ’ 170 mg，78%)。（：Ηίί1()03; MW: 190.2. LCMS (Α 方法）RT 1.16 min ; ES- 189 (35%，ΜΗ+)、175 (70%)、 145 (100%) > 127 (90%) 〇 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (lH，d)、7.65(lH，t)、7.54(lH，d)、7.41(lH,t)、3.39- 3.51 (1 H, m)、2.83 - 3.02 (3 H, m)、2.70 (1 H，m) ppm。 步驟2 : (1 -側氧基-茚滿-2-基）-乙酸甲酯（jji)
在0°C下’將硫酸（2 mL)加入（1·側氧基_二氫茚·2·基）_乙酸 (步驟1 ’ 2.00 g)曱醇（10 mL)溶液中。溶液攪拌兩小時後， 以水（5 0 m L)稀釋並以乙酸乙醋萃取之。結合的有機層以石炭 酸氫鈉飽和溶液洗滌’並加以乾燥和濃縮，而得到（1 ·側氧 基-茚滿-2-基）-乙酸甲酯（淡黃色油，2.1 5 g，定量）。
Cl21^203; MW: 204.23 ; LCMS (A 方法）RT 1.40 min ; ES 227 (25〇/〇 ’ MNa+)、205 (25% ’ MH+)、173 (100%) ; IR : 2952、 1734、1710、1608、1436 cm·1 ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) 47 201237038 7.78 (1 H，d)、7.61 (1 H，t)、7.47 (1 H，d)、7 39 (ι η 〇、 3.70 (3 Η，s)、3.47 (1 Η，dd)、2.95 - Us (2 Η，叫、2 ’/9 (ι H，dd)、2·63 (1 H，dt)ppm。化合物已用於下一個步驟而未 進一步純化 •實施例16(b):甲基M5-氟側氧基-節滿_2基）乙酸輯 (H2) 此實施例中的化合物以已知方法合成，而此方法在《農業 與食品化學期刊》（1997，45(6)，2278-2283)和《農業與食 品化學期刊》（1992，40(7) ’ 1230-5)中已作說明。 步驟1 . 5 -氣-1 -側氧基-二風Bp - 2 -敌酸醋
氫化鈉（800 mg，1 9.9 mmo卜60〇/〇於礦油中）以HPLC級的己 烷洗滌（兩次）》加入乾燥苯（4.2 mL)和碳酸二乙酯（157 g， 1.6mL，13.3 mmol)，並讓產生之溶液回流丨小時（反應混合 物變成綠色）。將苯（2.7 mL)中的5 -氟-二氫茚-1酮（1.0 g, 6.66 mmol)，在45分鐘的期間内緩慢加入回流溶液。讓產 生之反應混合物’多回流1個小時。反應完成後，加入乙 酸/水（5〇 / 50 ’約20 mL)，直到固體整個溶解（pH_5)為止。 水層以苯萃取三次。結合的有機部分以水與飽和鹽水洗 務、經由硫酸納乾燥並蒸發到乾燥的狀態。利用乙酸乙酯/ 48 201237038 φ 己烧（5 %) ’以管柱層析法純化粗品，以產生所欲的產物（^. 3 g，94%) 〇 步驟2:乙基2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基）_5•氟_丨_側氧基_ 二氫節-2 -叛酸醋
乙基5-氟-1-側氧基-二氫茚·2·羧酸酯（1 4 g，6 3 丨卜氫 化鈉（278叫’6.9匪〇1，60%於礦油中）和應1?(乾燥，25 mL)的混合物，加熱至65%持續1小時。在同樣的溫度下， 加入浴於乾燥DMF (4 〇 mL)的溴乙酯〇 15 g , 〇 8，6 9 咖〇1)溶液，並持續多加熱3小日夺。在反應完成後，反應物 料蒸發到乾燥的狀態、加入5 mL的水，並以乙酸乙酯（25 mg X 3)萃取懸浮液。結合的有機層以鹽水洗滌，利用硫酸 鈉乾燥、讓它蒸發，並利用乙酸乙酯/己烷（15%)以管柱層析 法知到所欲的產物（丨3 g，72〇/〇)。 步驟3 : (5-氟_卜側氧基-茚滿_2_基）·乙酸
乙基2-(2-乙氧基 -2-側氧基-乙基卜弘氟-丨―側氧基_二氫茚·2 49 201237038 羧酸酯（500 1^，1.6«^〇1)懸浮於1.4„^的61^11(：丨：乙酸 (1:1)混合物中，並且加熱以產生回流3小時。並以薄層層 析法（TLC)監控反應。反應物料蒸發至乾燥的狀態、加入1〇 mL的水，並用乙酸乙醋（40 mLx 3)萃取。有機層以飽和鹽 水洗滌，並藉由硫酸鈉予以乾燥。以己烷洗滌粗製品，以 得到所欲產物（280 mg，82%) » 步驟4 .甲基2-(5-氟-1 -側氧基-茚滿_2·基）乙酸醋Η2
(5-氟-1-側氧基-知滿_2·基）_乙酸（280 mg，i_3 mmol)置於1〇 mL的曱醇（HPLC級）中，並冷卻至0〇C，而〇 5 mL的濃硫 酸則滴加到溶液中，並加熱以產生回流5小時。並以薄層 層析法（TLC)監控反應。完成後’反應物料蒸發，並加入i〇 mL的水’並以乙酸乙酯（25 mL X 3)萃取。乙酸乙酯部分則 以飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、加以乾燥（硫酸納）， 並在減壓下濃縮。利用丙酮/己烷（8%)，以管柱層析法純化 粗品’以得到所欲產物H2 (230 mg，77%)。 此方法用以製備化合物H2到H8 (表H)。 •實施例I6(c) : (1-側氧基_4_溪-茚滿-2-基）_乙酸甲酯H9
在-780C 下，將 UHMDS (1 Μ 於 THF 中，90 mL)加入 4-漠 50 201237038 » 二氫茚酮（15.8 g，75 mmol)溶液中。讓此淺棕色溶液加熱到 〇°C ’再次冷卻到-75°C，並且將2-溴乙酸乙酯（9.1 mL，82 mmol)滴加到落液中。使混合物加熱一整晚（12小時間由 -75°C到-20°C)。混合物以飽和氣化銨淬火，並用乙酸乙酉旨 加以萃取。快速層析法在含有起始茚酮乙基2-[4-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基）-1-侧氧基·茚滿-2-基]乙酸酯H9的 混合物中，得到19.5 g的標題化合物，其用於下一步驟而 不經進一步純化（純度，所欲產物之60%)。 此方法用以製備化合物H9與H10(表H)。 實施例17 : 3,3a，4,8b-四氫-1H-茚并[l，2-b】吡咯-2-鋼 •實施例17(3):3,33,4,8卜四氫-111-節并[1，2-1)]"比洛2 酮G1
0 A方法 乙酸敍溶液（3.77 g，48.9 mmol)在無水甲醇中共蒸發 後，加入甲醇（40 mL)中的（1-側氧基-茚滿_2 … 丞尸G酸甲酯 HI (1.00 g，4.89 mmol)，隨後則是分子篩（4 9 。將六液 攪拌30分鐘後’加入硼氫氰化鈉（〇 92 ^ 8 M_9 mm〇i)。懸 51 201237038 浮液回流40小時，並用矽藻土過濾溶液。加入碳酸氩鈉飽 和溶液，並且以乙酸乙酯（3*50 mL)萃取溶液。結合的有機 層以氣化氫（1N)和鹽水洗滌’並加以乾燥和濃縮。用快速層 析法（依序以乙酸乙酯與乙酸乙酯/曱醇（95/5)溶析）純化殘 餘物’得到3,33,4,85-四氫-111-茚并[1，2_1)]吡咯_2-酮〇1(白 色固體 ’ 300 mg，35%)。LCMS (方法 A)尺丁 ι·ΐ7 ; ES 196、 174 ； IR 3233 ' 1689 cm'1 ； Mp ： 15〇-l53°C ； 'H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.34 (1 H，d)、7.12 _ 7 27 (3 H，⑷、5 〇4 (i H’ d)、3.22 - 3.37 (2 H，m)、2.83 (1 H，d)、2.70 (1 H，dd)、 2.1 5 (1 H，dd) ppm o
1 -側氧基-茚滿-2_基-乙酸甲醋 在溶於甲醇（100 mL)的 Hl(8.55 g > 41.89 mmol) 叫8.55 g，41.89 mmol)溶液中，加入乙酸鈉（515 g，62』 mmol)和鹽酸羥胺（4.36 β，62.8 mmni、。.社 〇 一. 液中’加入乙酸鈉（5·15 g，62 6 2.8 m m η Π 〇 .a. ^ , ϋ. - ----
體碳酸钟中和此溶液， 並加熱到60。(：。然後分批加入鋅粉 並讓溫度保持在8〇°C以下。溶液在 而後過濾。在濾液中加入水，並以固 直至pH值達到7為止。以二氣甲燒 52 201237038 萃取此溶液、以鹽酸水溶液（1N)洗滌，並乾燥和濃縮以得到 白色固體之内酿胺G1 (3.9 g，61%)。此資料與A方法相同。 此方法用以製備化合物G1到G10 (表G)。 •實施例 17(1>):7-硝基_3,33,4,81)-四氫-111-節并[1，2-1)】 *比洛-2 -嗣
硫酸（72 1111^)加入硝酸（63.5 111111〇1，4_4 1111^)與水（11.3 1111^)之 冷卻的混合物中’並將此混合物滴加到於硝基甲烷（丨〇〇 mL) 中的 3,3a，4,8b -四氫-1H-茚并[i，2-b]0比略-2-酮（1〇 g，57.7 mmol)低溫（2-8°C)懸浮液中。添加完後，混合物在2-80C下 攪拌1.5小時，並倒在冰和水〇 l)的混合物上。此白色懸浮 液持續攪拌1個小時，過濾後以水洗滌。此白色固體懸浮 於1升之乙酸乙酯中，並在乾燥後在真空下濃縮。7_硝基 -3,3a，4,8b-四氣-1H-茚并[i，2-b]» 比略-2-鲷（9.2 g，73%)遂得 出。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.16-8.08 (2 H，m)、7. 39 (1 H, d)、6.89 (1 H，brs)、5.09 (1 H，d)、3.49- 3.37 (2 H，m)、 2·93 (1 H，d)、2.78 (1 H，dd)、2.26 (1 H，dd) ppm。 實施例I8: 2·側氧基_3,3a，4,8b·四氫-2H-節并丨i，2-b]0比嗜·街 生物： 53 201237038 •實施例18(3):2-側氧基-3,33,4,813-四氫-211-茚并[1，2_1)】 比洛-1-羧酸叔丁酯F1
-V
在無水乙猜（l〇mL)中的3,3a，4,8b -四氮-1H -節并[l，2-b]°比η各 -2-酮G1 (0.100 g，0.578 mmol)懸浮液中，加入二甲胺基吡 石定（0.007 mg，0.057 mmol)、三乙胺（0.161 mL，1.1 5 mmol) 和二碳酸二叔丁 g旨（245 mmol，1.1 5 mmol，於 1 mL 的二氣 曱烷中）。溶液在室溫下攪拌6小時，以乙酸乙酯稀釋此溶 液’並用氣化氫（1 M)和鹽水洗滌之《結合的有機層進行乾 燥和濃縮。用快速層析法（以乙酸乙酯和環己烷（7/3)溶析） 純化殘餘物，以取得膠質油F1 (160 mg，定量）。C丨6H丨9N〇3 ; MW: 273.33 ; LCMS (B 方法）rt 1.74 min; ES : 296 (MNa+)、 174 (MH+-Boc)、129 ; IR : 2978、1782、1747、1709 cm·1 ; 'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.57 (1 H，d)、7.19 - 7.34 (3 H， m)、5.62 (1 H，d)、3.08 - 3.26 (2 H，m)、2.84 (1 H，d)、2.78 (1 H，dd)、2.29 (1 H，dd)、1.63 (9 H，s) ppm。 此方法用以製備化合物FI到F10 (表F)。 •實施例I8(b):叔丁基5·氰基_2·側氧基-3,38,4,81)-四氫-茚并【l，2-b】吡咯-1-羧酸酯F11 54 201237038
ο L1 在溶於DMF (30 mL)的叔丁基5_氰基_2_側氧基_33a，4,8b_ 四氫-茚并[l，2-b]吡咯_ι_羧酸酯F9 (1 5 g，4 25 _〇ι)溶液 中，加入 Pd(PPh3)4(751 mg，0.63 mmol)和 Zn(CN)2 (i.〇〇g， 8.51mmol)。溶液於100。(：下攪拌16小時。冷卻後加入水， 並以乙酸乙酯萃取溶液。有機層以鹽水洗滌三次，並加以 乾燥和濃縮。原料溶解於50 mL的乙腈中，並在當中加入
Boc20 (5.5 g，25.2 mmol)、NEt3 (6 mL)和 DMAP (520 mg， 4.26 mmol)。將產生的混合物攪拌i6小時。此深棕色溶液 在真空中濃縮，殘餘物溶解於乙酸乙酯之中。有機層以HC1 (1N)和鹽水洗滌兩次，乾燥後在真空下濃縮❶用快速層析法 (以乙酸乙酯和環己烷（10/90至30/70，逾30分鐘）溶析）純 化殘餘物’以取得880 mg所欲的米黃色膠狀化合物F11 (69%)。LCMS (E 方法）：0.87 min ; ES+ : 619 [2M+Na]。 此方法用以製備下列化合物：F12 (自F10製成）以及F11 (自 F9製成）（表F)。 •實施例18(c):叔丁基8-烯丙基-2-側氧基-3,3a，4,8b-四 氫-茚并[1,2-b]吡咯_ΐ·羧酸酯F14 55 201237038
將溶於甲苯（17 mL)的叔丁基8-溴-2-侧氧基_3,3a，4,8b-四氫 -節并[l，2-b]吡咯-1-羧酸酯（實施例 F10, 700 mg)、pd(pph3)4 (280 mg ’當量0.12)、烯丙基三丁基錫（1.65 g，當量2 5) 溶液脫氣並在回流下攪拌整晚❶在真空下去除溶劑。殘餘 物收集在乙腈（40 mL)中，並以正己烷洗滌兩次。在真空下 去除乙腈’並用快速層析法（以乙酸乙g旨和環己烧（1 %到2 $ 〇/〇 ) 溶析）純化殘餘物，以取得350 mg的所欲產物（烯丙基和同 分異構體之混合物）F14 : LCMS (E方法），RT : 1.00 min， [ES+ [377 ’ M+CH3CN+Na]。 此方法用以製備下列化合物：F13 (自F9製成）以及F14 (自 F10製成）（表F) •實施例18(d):叔丁基8-丙基-2-側氧基-3,3a，4,8b-四氩· 茚并【1，2-1)】》比洛-1-叛酸酯1?15
以氬沖洗之燒瓶’充滿2·側氧基-3,3a，4,8b-四氫-2H-4-烯丙 基-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯F14與同分異構體（2〇〇 56 ⑧ 201237038 mg，0.63 mmol)、乙酸乙酯（4 mL)，和 Pd/C (10%，30 mg)。 此黑色懸浮液在室溫下，於氫氣環境下攪拌72小時。然後 在石夕藻土墊上過濾此懸浮液、將濾液在真空下濃縮，並用 快速層析法（使用溶於環己烷中的乙酸乙酯，梯度為1。/〇到 10°/〇)純化，以得到無色油狀的所欲化合物F15 (120 mg， 60%)。LCMS (E 方法）：1.14 min ; ES+ : 338 (M+Na+)。 •實施例18(6):1-(4-氣苯基）-3,33,4,81)-四氫-茚并[1，2-1)] 吡咯-2-酮F16
在溶於水（3 mL)的四氫-1H-茚并[l，2-b]吡咯-2-酮（1.00 g， 5.77 mmol)溶液中’加入氧化亞銅（167 mg)、對氯碘苯（1.38 g，5.77 mmol)、四丁基溴化銨（0.372 g，1_15 mmol)和磷酸 鉀（2.45 g，11.5 mmol)。懸浮液在130。(：下大力搜拌一整夜。 冷卻混合物，並用二氣曱烷稀釋。濾除固體，而有機層經 過乾燥和濃縮。用快速層析法（使用溶於環己烧中的乙酸乙 酯’梯度為1 %到60%)純化殘餘物’以得到所欲產物F16 (600 mg ’ 39%)。LCMS (A 方法）1.72 min ; ES+ : 284 (M+H+)。 此方法用以製備化合物F16-F19。 57 201237038 •實施例18(f): 6-(2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫·茚并【jj-b】 吡咯-1-基）吡啶-3-腈F20
在甲苯（15 mL)中的3,3a，4,8b-四氫-1H-茚并[nbp比口各_2_ 酮（1 g，5.77 mmol)懸浮液，在〇。(：下加入氫化鈉（〇 2M g， 6·35 mmol)。此批產物加溫到室溫，並加入2 _氣· 5 ·氛基π比 啶（0.824 g ’ 5.77 mmol)。此批產物於95°C下攪拌2小時。 冷卻後’此批產物加入冰水中並以乙酸乙酯（2χ)萃取。濃縮 結合的有機相，並用管柱層析法（己烷/乙酸乙酯7/3)純化殘 餘物，得到6-(2-側氧基-3,33,4,81)-四氫-茚并[1，2-1)]吡咯-1-基）吡啶-3-腈 F20 (1.00 g，63%)。LCMS (Α 方法）1.68 min ; ES+ : 276 (M + H+) 〇 •實施例 18(g): ((3aR，8bS)-l-噻唑 _2·基-3,3a，4,8b-四氩-茚并丨l，2-b】吡咯-2-酮F21
在溶於二聘 u山（6 mL)的（3&11，858)-3,33,4,81)-四氫-111-茚并 58 ⑧ 201237038 [l，2-b]°比略-2-銅（0.500 g，2.89 mmol)溶液中，加入填酸_ (1.26 g ’ 5.77 mmol)、碘化亞銅（0.055 g，0.289 mmol)、2-溴噻唑（thoazole)(0.473 g，2.89 mmol)與 二曱基乙烷 -1，2-—胺（0.0254 g’ 0.288 mmol)。將此黃色溶液加熱以產 生回流一整夜。之後’以乙酸乙酯稀釋此懸浮液，並加以 過濾。在真空下移除溶劑’以快速層析法（以環己烷與乙酸 乙醋（0-5 0%)溶析）純化殘餘物，得到無色油狀標題化合物 ((3丑11，868)-1-噻唑_2-基-3,3&，4,81)-四氫_茚并[1，2-13]吡咯-2- 酮[21 (0,390 §，1.52 111111〇卜52.7%的產率）。1^厘8(八方 法）1.66 min ; ES+ : 257 (M + H+)。 •實施例 I8(h):(3aR，8bS)-l-烯丙基 _3,3a，4,8b-四氫-茚并 [l，2-b]吡嘻-2-酮 F22
在溶於DMF (1〇 m [l，2-b]吡咯-2-酮 〇·〇〇 g，5.7: 氫化鈉（60%於礦油中，〇 254 下攪拌1小時，並加入溴丙办 11 ·5 mmol)。溶液在室溫下指 物以乙酸乙酯萃取，並以水q 劑，以快速層柄法@ 3 ^ mL)的（3&11，858)-3,33,4,81)-四氫-111-茚并 ·〇〇 g，5.77 ramol)溶液中，在〇〇c下加入 中，0.254 g，6·35 mmol)。溶液在 〇。匸 >口入漠丙烯（1.41 g，當量2，1 〇i mL， 乞室溫下攪拌丨8小時，並加入水。混合 ，並以水和鹽水洗滌。在真空下移除溶 乂環己烷與乙酸乙酯（5〇: 50)溶析）純化殘 g，6,35 J拌1小時，並加入溴丙烯（1.4 1 g ,當 mmol)。溶液在室溫下攪拌丨8小時， 乙@文乙自曰萃取，並以水和鹽水洗滌。 以快速層析法(以環己烷與乙酸 59 201237038 餘物，得到無色油狀的（3aR，8bS)-l-烯丙基_3,3a，4,8b•四氫_ 茚并[l，2-b]吡咯-2-酮 F22 (0.910 g ’ 0.910 g，4 27 mm〇1， 73.9。/。的產率）。LCMS (A 方法）1.51 min ; es+ : 214 (M + H+) » 使用4-氟氣苄、2-溴乙腈和氯曱酸乙酯做為烷基化試劑， 根據本方法而備製出化合物F23到F2S。 •實施例 I8(i):叔丁基（3aR，8bS)-2,4-二側氧 _3a，8b•二氫 -3H·茚并[i,2-b]吡咯-1-羧酸酯F26
在溶於丙酮（90 mL)與水（20 mL)的2-側氧基_3,3a，4,8b-四氫 -2H-茚并[i，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯 FI (5.00 g，18.2 mmol) 溶液中，加入KMn04 (14.7 g，93 mmol)。溶液在室溫下槐 拌48小時，並加以過濾。溶液濃縮至一半體積，並加入硫 代硫酸鈉溶液（2%，50 mL)。溶液以乙酸乙酯萃取、以鹽水 洗條’並乾燥和濃縮。用快速層析法（以環己烷和乙酸乙酯 (7/3)溶析）純化殘餘物，以取得所欲產物F26(l .6 g，30°/〇)。 LCMS (E 方法）：0.81 min ; ES+ : 597 (2M+Na+)。 201237038 •實施例I8(j):叔丁基（3aR，4R，8bS)_4·羥基-2-側氧基 -3,38,4,81)-四氫-茚并[1，2-^)]吼哈-1-叛酸酯^'27
在溶於乙醇（20 mL)與 THF (20 mL)的叔丁基（3aR，8bS)-2,4-二側氧-3 8,81)-二氫-311-茚并[1，2-15]吡咯-1-羧酸酯卩26(1.60 g，5.5 6 mmol)溶液中，在 〇。(：下加入 NaBH4 (0.316 g，8.15 mmol)。溶液於0°C下攪拌兩小時。小心地加入iM HC1， 並在真空中濃縮溶液。在乙酸乙酯和水之間分配殘餘物， 並用乙酸乙酯萃取。結合的有機層以鹽水洗滌，並乾燥和 濃縮。用快速層析法（2/1環己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物， 以取得叔丁基（3aR，4R，8bS)-4-羥基-2-侧氧基-3,3a，4,8b-四 氫-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸酯 F27 (800 mg，50%)。LCMS (E 方法）：0.78 min ; ES+ : 601 (2M+Na+)。 •實施例“（k):叔丁基（3aR，4S，8bS)-4-氟-2·側氧基 -3,3a，4,8b-四氫-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸酯F28 201237038 十
十
在/谷於一氣曱烧（當量1，3 mL ’ 0.69 mmol)的叔丁基 (3aR，4R，8bS)-4 -經基-2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫-茚并[i,2_b] 0比洛 1 -叛酸酯（0.200 g，〇·691 mmol)溶液中，在〇〇c下加 入一乙乱基三敗化硫（0.913 mL’ 6.91 mmol)。溶液於〇〇c 下攪拌3 0分鐘。反應混合物小心地以飽和碳酸氫鈉淬火， 並用二氣甲烷加以萃取。將有機層乾燥並濃縮。用快速層 析法（溶於環己烷的乙酸乙酯，0-80%)純化殘餘物，以取得 所欲產物 F28 (0.150 g，74%)。LCMS (A 方法）：1.65 min ; ES+ : 605 (2M+Na+)。 •實施例18(丨）：叔丁基4-乙醯氧基-2-側氧基-3,3a，4,8b_ 四氫-茚并[l，2-b】吡咯-1-羧酸酯F29
在溶於二氣曱烷（9 mL)的叔丁基2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫_ 茚并[1,2-b]吡咯-1-羧酸酯（1.28 g，4.68 mmol)溶液中，加入 對曱苯磺醯胺（0.164 g，0.937 mmol)、（二乙醯氧基碘）笨 ⑧ 62 201237038 4 (3.85 g，1 1 ·7 mmol)和碘（0.238 g，0.93 7 mmol)。溶液在氬 氣下加熱到60°C，持續兩小時。讓溶液冷卻至室溫，之後 加入飽和亞硫酸鈉（2 mL)。加入水’此溶液並以二氣甲烷 (3*50 mL)萃取，並乾燥和濃縮。用快速層析法（溶於環己烷 的乙酸乙酯，1 0-90%)純化殘餘物，以取得叔丁基4-乙醯氧 基-2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸酯F29 (0.900 g ’ 58%)，係為非鏡像異構體的混合物（2:1，偏好反 式）。同分異構體無法分離》LCMS (E方法）：0.90 min; ES+ : 685 (2M+Na+)。 實施例19:3-[1_二甲胺基-甲-(Z)-亞基】-2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫-2H-節并[l，2-b】吡咯·1-羧酸叔丁酯El之合成
溶於叔丁氧基雙（二曱胺基）甲烷的2-側氧基·3,3&，4,81)-四氫 -21'1-知并[1，2-1)]〇比|1各-1-叛酸叔丁醋卩1(160|11§，0.586 111111〇1) 溶液’在75。(：持續加熱4小時。此溶液以乙酸乙酯稀釋、 以水與鹽水洗條並乾燥和濃縮’得到3·[ 1 -二曱胺基-甲-(Ζ)-亞基]-2-側氧基-3,3a，4,8b-四氫-2Η-茚并[i，2_b]吡咯-1-羧酸 叔丁酯 E1 (無色固體，190 mg ’ 98%)。c]9H24N2〇3 ; MW : 328.41 ; LCMS (A 方法）RT 1.78 min; ES: 329 (MH+)、273 ; £ 63 201237038 7.26 (4 Η, 3.10 (6 Η, Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 Π η ^ 、η，α)、7 15 m)^5.61(lH,d)0.99(lH,td)，3.37(lH d s)、3.06 (1 Η, dd)、1.60 (9 Η，s) ppm D ’ 此方法用以製備化合物El到Els (表 實 氫 •四 施例110 : 3-[1-羥基-甲-(Ζ). -2Η-節并丨l，2_b]吼咯衍生物 亞基】·2·倒氣基-3,3a，4,8b 之合成： Μ. 9Η ϋ η Λ )·亞基]-2-側氧基 氫-2H-lp并[l，2-b]吡咯 π 1竣醆叔丁酯D1
在溶於四氫呋喃（2 mL)的3_[丨·二 T胺暴-甲_(z)_亞基]_2•側 氧基-3,33,4,81)-四氫-211-茚并『1：>»^“·^, 开U，2-b]吡咯_1-羧酸叔丁酯E1 (190 mg，〇_5 79 mmol)溶液中，知入备儿匕， J ^ T加入氣化氫（1Μ ’ 0.8 7 mL)。 此溶液在室溫下料3小時、以乙酸乙g|稀釋、以水和鹽 水洗條’並加以乾;ϋ和濃縮。用乙酸乙g旨磨碎殘餘物，以 得到3-[1-經基甲_(Ζ)·亞基]·2_側氧基乂^別-四氣訊· •實施例 -3,3a，4,8b-四 茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯m (白色粉末，14〇 mg， 80〇/〇)。Cl7H19N04 ; MW : 301.35 ; LCMS (A 方法）RT 1.72 min ； ES ： 302 (MH+) ^ 246 ； *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 64 201237038 δ 11.04 (1 H，s)、7·54 (1 H，d)、7.42 (1 H，d)、7.13 - 7.31 (3 H，m)、5.59 (1 H，d)、3.70 (1 H，m)、3‘22 (1 h，dd)、3.15 (i H，dd)、1.53 (i〇 H，s) ppm。 此方法用以製備化合物D1到DIO以及D25 (表D)。 •實施例110(b):叔丁基（3Z)-5-丙基_3_(二甲胺基亞曱 基）-2-側氧基-4,8b-二氫- 3aH-節并[l，2-b]»比洛_ι_叛酸酿D11 之合成
乂。
Cc^^〇h 以氬沖洗之燒瓶，充滿叔丁基（3Z)-5-烯丙基·3_(二曱胺基亞 曱基）-2-側氧基-4,81)-二氫-3&1^-茚并[1，2_1：)]吡咯_1-羧酸酯 DIO (98 mg ’ 0.29 mmol)、Pd/C (10% ’ 40 mg)與乙酸乙酯（6 mL)。於室溫和氫氣環境下，攪拌黑色懸浮液24小時。在 矽藻土墊上過濾此懸浮液，並將黃色濾液在真空下濃縮， 乂件到掠色膠狀（47 mg，47〇/〇)之標題化合物di 1。[CMS (E 方法）：RT : 1.06 min ; ES- 342 [M-H] •實施例110(c):乙基（3E)_3_(羥亞甲基）_2·側氧基_4,8b_ 二氫-3aH-茚并[i，2-b]吡咯羧酸酯〇12之合成 65 201237038
乙基2-側氧基-3,3a,4,8b-四氫-茚并[u-b]吡咯_丨_羧酸陥 (200 mg ’ 0.81 mmol)溶解於四氫呋喃（8 mL)，並冷卻到 -78。0然後，加入雙（三甲基矽烷基）氨基鋰（1 m〇i/L於THF 中’ 1.22 mL ’ 1.22 mmol)。一小時之後，在·78〇c下加入甲 酸乙酯（0.198 mL，2.446 mmol)。攪拌混合物3〇分鐘，之 後將它加熱到室溫。再經30分鐘後，加入水。用二乙酿萃 取混合物’將水層之pH值調整為1，溶液並以Et〇Ac (2*20 mL)萃取，並乾燥（NhSO4)和濃縮，以得到無色油狀的乙基 (3£)-3-(羥亞曱基）-2-側氧基-4,81)-二氫-331^茚并[1，2-13]0比 咯-1-叛酸酯D12 (120 mg’ 54%)，其不經進一步純化，即 用於下一步驟。LCMS (A 方法）：RT: 1.53 min;ES- 272 [M-H] 根據此方法備製下列化合物：D12-D21、D23與D24。 實施例D22 : (3E)-1-乙醯基-3-(羥亞甲基）_4,8b-二氫-3aH- 茚并丨l，2-b】吡咯-2-酮D22之合成
在溶於二氯曱烷（5 mL，0.497 mmol)的（3E)-3-(羥亞甲 66 201237038 基）-l，3a，4,8b- mmol)溶液中 四虱·•知并[1，2-1?]°比洛-2·酮（100 mg，0.49*7 ，加入iV,iV-二曱基吡啶-2_胺（6 mg，〇 〇5 mmol)、二乙基乙胺（〇 2〇社，ι 49 ·〇1)和乙酸軒 (0.152 g ’ l.49mm〇i)。溶液在室溫下攪拌24小時。混合物 以二氯甲烷稀釋’並以1NHC1洗滌。讓有機層乾燥並濃縮， 並用快速層析法（溶於CyH的Et〇Ac，〇1〇〇%)純化殘餘物， 得到[(EH1-乙醯基_2_側氧基·4,8b·二氫·3aH•茚并n，2_b]^ 咯_3_亞基）甲基]乙酸鹽（45 mg，310/〇) (LCMS (A方法）：RT : 1·69 min ; ES+ 286 (M+H+)。在溶於曱醇（1此）的先前材料 (40 mg，0.14 mm〇i)溶液中，加入碳酸鉀（〇 〇19 g，〇 mm〇l)。授拌溶液30分鐘，並添加IN HC1 (2滴）。加入水 (20mL)’而溶液以EtOAc(2*2〇mL)萃取，並乾燥和濃縮， 以取得白色固體（3 5 mg，定量），其用於下一個步驟而未進 一步純化。LCMS (A 方法）：RT : 1.53 min ; ES_ 272 [M_H]。 實施例111 : 3-[1-羥基-甲-(Z)-亞基】-3,3a，4,8b-四氫·1H_節 并[l，2-b】吡咯-2-酮（C1)之合成 A方法：
★
OH 在溶於二氣甲烷（20 mL)的3-[1-羥基-甲-(Z)_亞基]_2_側氧 67 201237038 基-3,3a，4,8b-四氫-2H-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯D1 (0·400 g ’ 1.32 mmol)溶液中，在0°C下加入三氟乙酸（2 mL) °將溶液攪拌1小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液，並以二 氣甲院萃取水層。結合的有機層以碳酸氫鈉飽和溶液洗 條’並讓它乾燥和在彦空尹濃縮，以得到^^羥基-甲·（ζ)_ 亞基]-3,3a，4,8b-四氫-1Η-茚并[l，2-b]吡咯-2-酮Cl (白色固 體 ’ 271 mg，定量）。CuHhNOz ; MW : 201.23 ; LCMS (A 方法）RT 1.18 min ; ES : 256 (MH++MeCN)、224 (MNa+)、 202 (MH+) ; ir : 3264、1678 cm·1 ; NMR (400 MHz， DMSU6) δ 10.00 (1 H, s)、7.16 - 7.38 (4 H，m)、7.13 (1 H， d)、4,94 (1 H，d)、3.68 - 3.82 (1 H，m)、3.31 (2 H，dd)、3.01 (1 H，dd) ppm。 此方法用以製備化合物Cl到CIO (表C) B方法：
在溶於二聘〇山(50 mL)的3-[l-二甲胺基·甲-(Z)-亞基]-2-侧 氧基-3,3a，4,8b-四氫-2H-茚并[l，2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯D1 U-68 g，4.63 mmol)溶液中，加入 HC1 (37%，8.37 mL)。溶 液於室溫下攪拌一整夜、以水稀釋，以乙酸乙酯萃取、以 鹽水洗滌’並乾燥和濃縮，以取得3-[1-羥基-曱-(Z)-亞 基]-3,33,4,81)-四氫-11^-茚并[1，2-13]吡咯-2-酮（：1(其與八方 68 ⑧ 201237038 法（0.85 g，78%)相同）。 此方法用以製備：Cl和C11到Cl4 (表c) •2’S_二氫_^·2_基氧基）曱傅亞基】 -1H-茚并U，2-十比洛·2_ _ (Pl)之非鏡像異構體氣 (3aR*’8bS' 5,8”邻_(4·甲基心側氧基·2，s•二 與
基氧基）-甲-(E)·亞基]_3,3a，4,8b_四氣_ih節并【12 i -2-酮（P2)之非鏡像異構體的合成。 ]tt嚷
溶於二甲基曱醯胺（5 mL) J Ml-鲤基-甲·ί7 基]-3,3&，4,815-四氫-111-茚并[1，2-1)]11比叹9納广 ）' 亞 UJ 比咯-2-酮 C1 (〇.13〇 0.646 mmol)溶液在〇〇c冷卻，夕4 ▲丄 δ ' 之後在當中加入叔丁 (0.086 g，0.711 mmol)。將溶液檀拌1〇分鐘並加入溶^ 四氫呋喃（1 mL)的溴丁烯内酯（0.137 mg，0.775 mm〇1，根據
Johnson ά a// (J.C.S. Perkin I ’ 1981 ’ 1734-1743)備製）溶 液。溶液於0oC下攪拌3小時。在乙酸乙酯和水之間分配 溶液’並用乙酸乙酯萃取水層。結合的有機層以鹽水洗滌， 69 201237038 並加以濃縮。用快速層析法r 啊去（U娘己烷和乙酸乙酯（1/4)溶析） 純化殘餘物。取得兩種非鏡像異構體： ，寶’ 5，R”-3-[W4-甲基-5-側氧基-2,5_二氫十南 2 1-^1.) f ]-3>3a,4,8b-izg t,[i}2-b]»tb 各2酮PI之非鏡像異構體（極性較低，，26%);
C17H15N04 ; MW : 297.31 ; Mp 200〇C ; LCMS (A 方法）RT 1.52 min ； ES ： 33 9 (MH++MeCN) ^ 298 (MH+) ； ^ NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.18 - 7.34 (5 H，m)、6.96 (1 H，s)、6.94 (1 H，br. s·)、6.16 (1 H，s)、5.12 (1 H，d)、3.91 (1 H，tt)、3.46 (1 H，dd)、3.09 (1 H，dd)、2.02 (3 H，s) ppm。 -(3aR*，8bS*，5’S*)-3-[l-(4-甲基-5-侧氧基-2,5-二氫-呋喃 -2-基氧基）-甲-(E)-亞基]-3,3a，4,8b-四氫-1H-茚并[i，2-b]吼 0各_2_嗣P2之非鏡像異構體（極性較高，5〇 mg，26%);
Ci7H15N〇4 ; MW : 297.3 1 ; mp 2130C ; LCMS (A 方法）RT 1.51 min ； ES ： 339 (MH++MeCN)' 298 (MH+) ； !H NMR (400 MHz，CDCI3) δ 7，11 - 7.38 (5 H，m)、6.96 (1 H，s)、6.73 (1 H，br· s.)、6.15 (1 H，s)、5.12 (1 H，d)、3.91 (1 H，tt)、3.44 (1 H，dd)、3.08 (1 H，dd)、2.02 (3 H，s) ppm。 根據相同方法製備化合物A2到A27與B2到B27。A2-A27 為極性較低的非鏡像異構體（見表A) ; B2-27為極性較高的 非鏡像異構體（見表B)。 實施例A27: (3Ε)-1-[(4 -氣苯基）甲基]-3_[(4-甲基-5-側氧基 ⑧ 201237038 -2H-呋喃-2-基）甲搭]-4,8b-二氩-3aH-茚并[l，2-b]吡咯-2·酮 Α27之合成，與（3Ε)-1-[(4·氟苯基）甲基]_3_[(4_曱基_5•側氧 基-2Η-呋喃-2·基）甲醛卜4,8b-二氫-3aH-茚并[l，2-b卜比洛-2- 酮B27之合成
在溶於二氣曱烷（10 mL)的（3Ε)-1-[(4-氟苯基）甲基]_3_(羥亞 甲基）-4,8b-二氫-3aH-茚并[i，2-b]吡咯-2-酮（60 mg，0.1940 mmol)溶液中，加入2-溴-4-甲基-2H-呋喃-5-酮（51 mg，〇.291 mmol)和 Hunig’s base (0.064 mL，0.39 mmol)。在室溫下攪 拌該溶液一整夜，並在真空中移除溶劑。用快速層析法（以 環己烷與乙酸乙酯（1:4)溶析）純化殘餘物，以取得所欲產物 (3E)-1-[(4-氟苯基）曱基]_3_[(4-曱基_5_側氧基韻-呋喃1 基）曱醛]-4,8b-二氫-3aH-茚并[l，2-b]吡咯-2-酮A27與b27 (30 mg，3 8°/。）’係為非鏡像異構體之混合物。[CMS (a方 法）RT 1.85 min ; ES : 406 (M + H+)。 根據此方法製備化合物A28、B28、A29與B29(表A與B)。 實施例P3 : 1-甲基_(3aR*，8bS*，甲基_5·側氧 基-2,5-二氫-呋喃_2_基氧基）_曱_(E)_亞基]_3,3a，4,8b四氫 -1H-茚并[i，2_b】吡咯_2_酮之合成 201237038
Me
在溶於二甲基甲醯胺（1 mL)之（3aR*，8bs*，3 甲 基-5-側氧基_2,5_二氫-呋喃_2•基氧基）·曱·⑻·亞 基]一九❿-四氫韻-茚并^小比咯㈣以⑵呵， 0.077顏叫的非鏡像異構體溶液中，加入氫化鈉（35呵， 0.077 mmol)，之後 入碰田、*、 俊加入峨甲坑（1滴）。在〇°c下攪拌溶液兩 小時H在室溫下攪拌24小時。在乙酸乙g旨和水之間分 配溶液，並用乙酸乙酯茬A , ^ a卒取水層。結合的有機層以鹽水洗 務’並加以濃縮，速層析法(以環己烧和乙酸乙醋(Μ) 溶析）純化殘餘物。在錢中磨碎殘餘物，以得到i•甲基 -(3aR*，8bS*，甲基_5•側氧基Μ二氮十南 2 基氧基）甲-(E)-亞基] 咯2酮P3 (白色固體’ 12 mg，49%)的非鏡像異構體。 C，办 7N〇4 ’ MW · 311.34; Mpl30-135°C; LCMS (A 方法） RT 1.61 min, ES 3 12 (ΜΗ )' 353 (MH++MeCN)； *Η NMR (400 MHz . CDC13) δ 7.41 (1 H, d) > 7.19 - 7.35 (5 H, m) ^ 6.95 (1 H, t) > 6.15 (1 H, s) > 4.90 (1 H, d) > 3.83 (1 H} m) ^ 3.48 (1 H, dd)、3.(H(3H，s)、2.98(1H，dd)、2〇2(3H，s)ppm。 201237038 表A :化學式（I)的化合物，極性較低的非鏡像異構體 (R2=R3=R5 = R7 = R8 = H，R6 = Me，W = 0)
(I) 實施 例 R1 R4 Αι a2 A3 A4 LCMS RT 質量 P1 Η Η C-H C-H C-H C-H A 1.52 298，M+H+ P3 Me Η C-H C-H C-H C-H A 1.61 312 > M+lt A2 Η Η C-H C-H C-H C-Br E 0.85 417 ， M+MeCN+H+ A3 Η Η C-H C-Me C-H C-H E 0.83 312 , M+# A4 Η Η C-H C-H C-OMe C-H E 0.78 328 > M+H+ A5 Η Η C-H C-H C-H C-Me E 0.82 312，M+H+ A6 Η Η C-Br C-H C-H C-H E 0.83 376 > M+H+ A7 Η Η C-H C-H C-H C-CF3 E 0.86 407 ， M+MeCN+纩 A8 Η Η C-Me C-H C-H C-H E 0.83 312 · M+H+ A9 Η Η C-H C-H C-F C-H E 0.80 316 , M+H+ A10 Η Η C-H C-H C-Cl C-H E 0.85 332，M+H+ All Η Η C-H C-H C-H CN E 0.72 364 ， M+MeCN+H+ A12* Η Η C-CN C-H C-H C-H E 0.72 323 - M+lT A13 Η Η C-nPr C-H C-H C-H E 0.94 340 ’ M+f A14 Η Η C-H C-H C-H C-nPr E 0.92 340，M+H+ A15* Boc Η C-H C-H C-H C-H B 1.91 420，M+Na+ A16* 2·(5，氰 基0比咬） Η C-H C-H C-H C-H A 1.82 400，M+tf A17 苯基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.78 374，M+H+ A18 4-C1-苯 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.86 408 > M+H+ A19* 4-CF3-苯 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.90 442 > M+H+ A20 4-OMe- 苯基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.75 404 > M+H+ A21 C02Et Η C-H C-H C-H C-H A 1.69 370，M+H+ 73 201237038 A22 Ac Η C-H C-H C-H C-H A 1.69 340，M+H+ A23 Boc Η C-H N02 C-H C-H E 0.98 477 - M+Cl- A24* Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1.82 478，M+Na+ A25* Boc F C-H C-H C-H C-H A 1.78 438 > M+Na+ A26 2-噻唑基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.80 381 > M+l·^ A27* 4-F-苯甲 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.85 406，M+H+ A28* CH2CN Η C-H C-H C-H C-H A 1.51 337，M+H+ A29* 烯丙基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.70 338 > M+V^ *非鏡像異構體與; :目應之Β化合物的1/1 混合物。 表B :化學式（I)的化合物，極性較高的非鏡像異構體 (R2=R3=R5 = R7 = R8 = H > R6 = Me » W=0)
(I) 實施 例 R1 R4 A, a2 A3 A4 LCMS RT 質量 P2 H H C-H C-H C-H C-H A 1.52 298 > M+H+ B2 H H C-H C-H C-H C-Br E 0.84 374，M-H+ B3 H H C-H C-Me C-H C-H E 0.83 312，M+H+ B4 H H C-H C-H C-OMe C-H E 0.77 328 > M+H+ B5 H H C-H C-H C-H C-Me E 0.81 312 - M+H+ B6 H H C-Br C-H C-H C-H E 0.83 376，Μ+β B7 H H C-H C-H C-H C-CF3 E 0.85 407 ， M+MeCN+H+ B8 H H C-Me C-H C-H C-H E 0.82 312，M+H+ B9 H H C-H C-H C-F C-H E 0.79 316，M+H+ BIO H H C-H C-H C-Cl C-H E 0.85 332，Μ+β Bll H H C-H C-H C-H C-CN E 0.70 364 ， M+MeCN+H+ B12* H H C-CN C-H C-H C-H E 0.72 364 ， 74 201237038 M+MeCN+H+ Β13 Η Η C-nPr C-H C-H C-H E 0.94 340 ’ M+H+ Β14 Η Η C-H C-H C-H C-nPr E 0.90 340 - M+l·^ Β15* Boc Η C-H C-H C-H C-H B 1.91 420，M+Na+ Β16* 2-(5-氰 基°比咬） Η C-H C-H C-H C-H A 1.82 400 , M+H+ Β17 苯基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.77 374 > M+H+ Β18 4-C1-苯 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.85 408，M+l·^ Β19* 4-CF3-苯 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.90 442 > M+l·^ Β20 4-OMe- 苯基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.75 404 - Μ+ΗΓ Β21 C02Et Η C-H C-H C-H C-H A 1.69 370 > M+FT Β22 Ac Η C-H C-H C-H C-H A 1.69 340，M+if Β23 Boc Η C-H N02 C-H C-H E 0.98 477 > M+Cl- Β24* Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1.82 478，M+Na+ Β25* Boc F C-H C-H C-H C-H A 1.78 438 > M+Na+ Β26 2-噻唑基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.80 381 > M+K^ Β27* 4-F-苯曱 基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.85 406，M+H+ Β28* CH2CN Η C-H C-H C-H C-H A 1.51 337，M+H+ Β29* 烯丙基 Η C-H C-H C-H C-H A 1.70 338，Μ+β *非鏡1 象異構體與; f目應之Α化合物的1/] 混合物。 表 C :化學式（lib)的化合物（R2 = R3 = R4=R5=R8 = H，W=〇) Η
實施 例 A, A： a3 A4 LCMS 方法 RT 質量 Cl C-H C-H C-H C-H A 1.18 202，M+H+ C2 C-H C-H C-H C-Br E 0.72 ES- ； 280 - M-K" C3 C-H C-Me C-H C-H E 0.70 216 > M+H+ C4 C-H C-H OMe C-H E 0.63 ES- ； 230 > M-H^ C5 C-H C-H C-H C-Me E 0.68 216 M+H+ 75 201237038 C6 C-Br C-H C-H C-H E 0.70 278，M-H+ C7 C-H C-H C-H CN E 0.57 ES- ; 225，M-H+ C8 C-CN C-H C-H C-H E 0.59 227，M+H+ C9 C-nPr C-H C-H C-H E 0.81 ES- ： 242 - M-H+ CIO C-H C-H C-H C-nPr E 0.80 244 - Μ+ΗΓ Cll C-H C-H C-H c-cf3 E 0.74 ES- ； 268 - M-H+ C12 C-Me C-H C-H C-H E 0.68 216，M+H+ C13 C-H C-H C-F C-H E 0.64 261 > M+CHsCN+tT C14 C-H C-H C-Cl C-H E 0.71 ES- ; 234，M-H+ 表 D :化學式（Ila)的化合物（W = 0，R2 = R3 = R5 = R8 = H)
Ri
(lla) 實施 例 Rl R4 A, a2 a3 a4 LCMS (方法） RT 質量 D1 Boc H C-H C-H C-H C-H A 1.72 302，M+H+ D2 Boc H C-H C-H C-H C-Br E 0.98 ES- ; 380， M-H+ D3 Boc H C-H C-Me C-H C-H E 0.98 ES- ; 314， Μ-ΗΓ D4 Boc H C-H C-H OMe C-H E 0.91 ES- ; 330， D5 Boc H C-H C-H C-H C-Me E 0.97 ES- ; 314， M-lt D6 Boc H C-Br C-H C-H C-H E 0.95 ES- ; 378， M-H+ D7 Boc H C-H C-H C-H C-CN E 0.86 ES- ； 325 -M-H+ D8 Boc H C-CN C-H C-H C-H E 0.84 ES- ； 325 -M-H+ D9 Boc H C-nPr C-H C-H C-H E 1.08 ES- ； 342 > M-H+ DIO Boc H C-H C-H C-H C-烯丙 基 E 1.02 ES- ; 340， M-H+ Dll Boc H C-H C-H C-H C-nPr E 1.06 ES- ; 342， M-H+ D12 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1.53 ES· ; 272 ， M-H+ 76 201237038 D13 CH2CN H C-H C-H C-H C-H A 1.37 ES- ; 239 ， D14 烯丙基 H C-H C-H C-H C-H A 1.50 ES- ； 240 -M-H+ D15 2-噻唑基 H C-H C-H C-H C-H A 1.59 ES- ； 283 > M-H+ D16 2-(5-氱基 吡啶） H C-H C-H C-H C-H A 1.65 ES- ； 302 -M-lt D17 苯基 H C-H C-H C-H C-H A 1.59 ES+ ; 278 ， D18 4-C1-笨基 H C-H C-H C-H C-H A 1.70 ES+ ; 312 ， D19 4-CFr苯基 H C-H C-H C-H C-H A 1.77 ES+ ； 346 > M+H+ D20 4-OMe-苯 基 H C-H C-H C-H C-H A 1.59 ES· ; 306， D21 4-F-Bn H C-H C-H C-H C-H A 1.69 ES- ; 308， D22 Ac H C-H C-H C-H C-H A 1.49 ES- ； 242 > D23 Boc H C-H C-N02 C-H C-H E 1.69 ES- ; 345， M-矿 D24 Boc F C-H C-H C-H C-H A 1.65 ES- ; 318， M-lt D25 Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1.68 ES- ; 358， M-iT" 表 E : 化學式（IV)的化合物（W=0 ， Rl=Boc ， R2 = R3 = R4 = R5 = H，R=Me) R1
IV 實施 例 R4 Ai a2 a3 A4 LCMS (方法） 保留時間 (分鐘） 質量 El H C-H C-H C-H C-H A 1.78 329，M+H+ E2 H C-H C-Me C-H C-H E 1.02 343，M+H+ 77 201237038 E3 H C-H C-H C-OMe C-H E 0.95 359，M+H+ E4 H C-H C-H C-H C-Me E 1.00 365 - M+Na+ E5 H C-H C-H C-H c-cf3 E 1.05 397 ’ M+H+ E6 H Me C-H C-H C-H E 1.00 343 > M+H+ E7 H C-H C-H C-F C-H E 0.96 369，M+Na+ E8 H C-H C-H C-Cl C-H E 1.03 363 > M+H+ E9 H C-H C-H C-H C-Br E 1.02 308/310 ， M-Boc+H+ E10 H C-Br C-H C-H C-H E 0.97 837 - 2M+Na+ Ell H C-H C-H C-H C-CN E 0.90 354，M+H+ E12 H C-CN C-H C-H C-H E 0.86 376 - M+Na+ E13 H C-nPr C-H C-H C-H E 1.11 371 - E14 H C-H C-H C-H C-烯丙 基 E 1.05 369，M+H+ E15 OAc C-H C-H C-H C-H A 1.68 773，2M+Na+ 表F :化學式（III)的化合物（R2 = R3=R5 = H，W = 0) R1
(!!!) 實 施 例 R1 R4 Ai a2 a3 a4 LCMS (方法） RT 質量 FI Boc H C-H C-H C-H C-H B 1.74 296，M+Na+ F2 Boc H C-H C-Me C-H C-H E 1.01 597，2M+H+ F3 Boc H C-H C-H C-OMe C-H E 0.94 629 ’ 2M+Na+ F4 Boc H C-H C-H C-H C-Me E 0.99 351 ， M+MeCN+Na+ F5 Boc H C-H C-H C-H c-cf3 E 1.04 405 ， M+MeCN+Na+ F6 Boc H C-Me C-H C-H C-H E 1.01 351 ， M+MeCN+Na. F7 Boc H C-H C-H C-F C-H E 0.95 605 > 2M + Na+ F8 Boc H C-H C-H C-Cl C-H E 1.01 371 ， M+MeCN+Na+ F9 Boc H C-H C-H C-H C-Br E 1.02 725/727 ， 2M+Na+ F10 Boc H C-Br C-H C-H C-H E 0.97 727，2M+Na+ 78 201237038
Fll Boc H C-H C-H C-H CN E 0.87 619 > 2M+Na+ F12 Boc H C-CN C-H C-H C-H E 0.85 619，2M+Na+ F13 Boc H C-H C-H C-H C-烯 丙基 E 1.06 377 ， M+MeCN+Na+ F14 Boc H C-烯 丙基 C-H C-H C-H E 1.06 377 ， M+MeCN+Na+ F15 Boc H C-nPr C-H C-H C-H E 1.14 338 « M+Na+ F16 4-Cl-Ph H C-H C-H C-H C-H A 1.73 284 > M+H+ F17 4-OMe-Ph H C-H C-H C-H C-H A 1.60 280 > M+H+ F18 4-CF3-Ph H C-H C-H C-H C-H A 1.80 318，M+H+ F19 Ph H C-H C-H C-H C-H A 1.60 250 > M+H+ F20 2-(5-CN-°比咬基） H C-H C-H C-H C-H A 1.68 276，M+H+ F21 2-噻唑基 H C-H C-H C-H C-H A 1.66 257，M+Ii" F22 稀丙基 H C-H C-H C-H C-H A 1.51 214，M+H+ F23 4-F-苯甲 基 H C-H C-H C-H C-H A 0.92 282 > M+t^ F24 cnch2 H C-H C-H C-H C-H A 1.33 213 , M+H+ F25 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1.52 246，M+H+ F27 Boc OH C-H C-H C-H C-H E 0.78 601，2M+Na+ F28 Boc F C-H C-H C-H C-H A 1.65 605，2M+Na+ F29 Boc OAc C-H C-H C-H C-H E 0.90 685 > 2M+Na+ F30 Boc H C-H c-no2 C-H C-H E 1.65 319，M+H+ 表 G :化學式（Ilia)的化合物（R2 = R3 = R4 = R5 = H，W = 0)
(Nla) 實施例 A, a2 a3 A4 LCMS (方法） 保留時間（分鐘） 質量 G1 C-H C-H C-H C-H A 1.17 174，M+H4 G2 C-H C-H C-F C-H E 0.64 192 > M+H+ G3 C-H C-Me C-H C-H E 0.69 188 > Μ+ίΤ G4 C-H C-H C-OMe C-H E 0.71 204，M+H+ G5 C-H C-H C-H C-Me E 0.70 188 , M+H+ G6 C-H C-H C-H c-cf3 E 0.76 242，M+扩 79 201237038
G7 C-Me C-H C-H C-H E 0.69 188 ’ M+H+ G8 C-H C-H C-Cl C-H E 0.71 208，M+H+ G9 C-H C-H C-H C-Br A 1.43 252/254 M+H+ G10 C-Br C-H C-H C-H E 0.69 252/254 M+iT 表Η :化學式（VI)的化合物（R3 = R4 = R5 = H，W = 0)
O-R (VI) 實 施 例 R A, a2 a3 A4 LCMS (方法與管柱） RT 質量 HI Me C-H C-H C-H C-H A 1.40 205 M+H+ H2 Me C-H C-H C-F C-H C (Gemini NX C18 > 50 x 4.6 mm，5u，110 A) 5.51 223 M+H+ H3 Et C-H C-Me C-H C-H D 3.28 241 M+Na+ H4 Et C-H C-H C-OMe C-H D 2.95 257 M+Na+ H5 Et C-H C-H C-H C-Me D 3.20 241 M+Na+ H6 Me C-H C-H C-H C-CF3 C (Reprosil C18，50 x 4_6 mm，5um，100 A) 3.71 273 M+H+ H7 Me C-Me C-H C-H C-H C (Zorbax Ext C18，5 um，110 A，50 x 4.6 mm) 4.02 219 M+H+ H8 Me C-H C-H C-Cl C-H C (Xbridge C18 > 50 x 4.6 mm > 5u ' 110 A) 4.84 239 M+H+ H9 Et C-H C-H C-H C-Br A 1.11 297/299 M+I^ H10 Et C-Br C-H C-H C-H E 0.90 297/299 M+H+ 80 201237038 生物學實施例 化學式（I)化合物對向日葵列當（〇r〇6awc心⑶則似Walk ) 種子發芽的效果，係在培養皿中之玻璃纖維濾紙（GFFp)上 進仃坪估。在溼度環境和適當溫度下預先調整種子狀態， 以讓種子對特定化學發芽刺激物產生反應。 測試化合物溶解於DMS0 (10 000mg丨^中，並在室溫下貯 藏於含有乾燥劑的保乾器中。儲備溶液以去離子水溶解， 以獲得適當的最終測試濃度。 向日葵列當（0. ⑽α)品種『F』之種子，係於2006年 (ΙΝ146種批）和2008年（ΙΝ153種批）採集自西班牙塞維爾城 曼薩尼亞（ManzaniUa (SevUIe，Spain))的向曰葵田並貯藏 於至溫下。為了讓種子與重有機殘體分離，使用改良蔗糖 你浮法，此方法如Hartman & Tanimonure於《植物病害》 (Plant Disease (1991) ’ 75，頁494)中所述。將種子裝滿於 分離漏斗中，並在水中攪拌。當種子浮於表面時，含有重 殘體的水餾分被予以拋棄。種子再次懸浮於2 5M蔗糖溶液 (比重為1.20)中，並讓重殘體沉澱6〇分鐘。移除殘體後， 種子在1%次氣酸鈉溶液與0.025% (v/v) Tween 2〇中消毒2 分鐘《種子傾析於兩層粗紗布之上、以無菌的去離子水沖 洗，並在無菌的去離子水中再次懸浮。將含有丨5〇到 顆種子的2 mL種子懸浮液，平均散佈在培養凰（0 9 c叫中 的兩層無菌玻璃纖維濾紙圓盤（09 m —上。以3 mL無菌的 去離子水打濕此圓盤後，以石蠟膜密封培養皿。種子在2〇〇c 201237038 之黑暗中培育ίο天’以調整種子狀態。帶有調整過狀態之 種子的上盤，經過短暫乾燥、轉移到排有乾燥GFFp圆盤之 培養皿，並以6 mL的適當測試溶液打濕。在〇 〇〇1、〇 〇1 和0.〗mgr1的濃度下，測試化學式⑴的化合物。納入獨腳 金萌發素内酯（strigolactone)類似物GR24 (市面上可取得， 其以同分異構體的混合物形式存在），將其當作正對照組， 並將0.001。/。DMS0當作負對照組。所有處理均以5重複測 試。種子在20。<：黑暗中再次培育，並在1〇天後檢查發芽 情形。以溶於5%乙酸的藍色墨水（瑞士 MIGR〇s)，將發芽 種子之胚根染色5分鐘（係根據Long等人·《種子科學研究》 (Seed Science Research (2008)，18，頁 125)。染色後，種 子以光學解析度12〇〇 dpi的平台式掃瞄器（puLSTEK， OpticPro ST28)掃瞄’或以固定於相機架上之數位單眼相機 (Canon EOS 5D)照相。每個重複之1〇〇顆種子的發芽情形， 則在數位影像上評估。當胚根從種皮中突出時，認定種子 發芽。使用SAS統計軟體套件9.1版，根據反正弦轉換百 分比發芽資料’進行變異數分析（GLM方法）和處理方式之 多重比較（Sidak t-test)。表3-8顯示列當屬種子 發芽測試之結果。 結果顯示，相較於未經處理之對照組，所有受測試的化合 物都展現發芽誘導作用。 82 201237038 表3:化學式（I)化合物對IN 146種批品種F之預先調整狀態 的向日蔡列當cwmczwa)種子發芽的效果。 化合物 濃度（mgl'1) 發芽率（％)* 無（對照組，0.001%DMSO) 0 0 e 0.001 70.5 a b P1 0.01 83.7 a 0.1 83.1 a 0.001 68 abc P3 0.01 82.4 a 0.1 84 a 0.001 25.9 d GR24 0.01 44.9 d c 0.1 59.8 be *平均數；N = 5 X 100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同，PS0.05 表4 : IN 146種批品種F之預先調整狀態的向日葵列當 cwmwa)種子，接受不同濃度之化學式（I)化合物 處理時的發芽率（％)。 化合物 在以下濃度下的發芽率 O.lmg Γ1 O.Olmg r1 O.OOlmg Γ1 A5 85.5 ab 90 a 74.5 abc A6 27.8 bede 59.2 abed 22.3 ede A10 85.1 ab 84.0 ab 81.3 abc A12* 32 bede 4.2 e 0 e A13 21.5 ede 64.5 abed 14.3 de *非鏡像異構體與相應之B化合物的1/1混合物。 #平均數；N = 5 X 100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同，PS0.05 使用字母Y代表之平均數，與顯示0°/。發芽率的水溶液對照組(0.001% DMSO)，並沒有 顯著不同。 83 201237038 表S : IN146種批品種F之預先調整狀態的向日葵列當 …種子，接受不同濃度之化學式⑴化合物 處理時的發芽率（％)。
在以下濃度下的^^IT 化合物 0.1 mgr1 A2 All A14 83.2 85.5 86.2 ab 82 ab 88.4 ab 91.5 ab ab 76.9 86.3 O.OOlmg Γ abc ab A15* 25 d 12.4 de 85.3 Λ ab GR-24 45.9 bed 33.3 cd ---- u 21.2 e *非鏡像異構體與相應之B化合物的1/1混合物。 de #平均數；Ν = 5 X 100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同，P2〇()s 使用字母，e，代表之平均數，與顯示〇%發芽率的太嗖 有顯著不同。 料从錢龍維001% DMSO)，並沒 --- 表6 : IN 146種批品種F之葙杰崎私， <馆先调整狀態的向日葵列當 (C^ofeawc/ie cwwawa)種子，接受不同：挣 Α , 妖又+冋濃度之化學式（I)化合物 處理時的發芽率（％)。 化合物 _在以下濃度下的發茧率 〇ilmg1-1___O.Olmgl-' Α7 Α8 Α9 GR-24 91.1 69.9 71.5 86.6 ab be be ab 93.5 84.4 85.2 61.4 O.OOlmg Γ a abc abc c 87.5 72.9 90.2 17.5 ab be ab d 平均數；N = 5 x 100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同’ Ps()〇5 母e’代表之平均數’與顯不。％發芽率的水 。DM，並沒 有顯著不同。 84 201237038 表7 : INI 53種批品種F之預先調整狀態的向日葵列當 CMWMa)種子，接受不同濃度之化學式（I)化合物 處理時的發芽率（％)。 在以下濃度下的發芽率％# 化合物 0.1 mg Γ1 0.01 mg 1-1 0.001 mg Γ1 A1 97.5 a 95.2 ab 98.1 a A3 98.0 a 98.5 a 96.4 ab A4 99.0 a 95.8 ab 98.9 a A17 99.4 a 98.9 a 99.2 a A18 99.1 a 99.1 a 89.8 ab A20 89.3 ab 14.4 c 2.0 c A23 98.0 a 98.9 a 63.2 b A25* 86.3 ab 14.3 c 1.2 c GR-24 96.2 ab 97.2 a 89.5 ab *非鏡像異構體與相應之B化合物的1/1混合物。 #平均數；N = 5 X 100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同，PS0.05 使用字母'd'代表之平均數，與顯示0%發芽率的水溶液對照組(0.001% DMSO)，並沒 有顯著不同 85 201237038 表8 : INI 53種批品種F之預先調整狀態的向日葵列當 種子，接受不同濃度之化學式（I)化合物 處理時的發芽率（％)。 在以下濃度下的發芽率％# 化合物 0.1 mg I·1 0.01 mg Γ1 0.001 mg r1 A1 95.5 ab 94.6 abc 95.7 ab A16* 88.2 abc 60.6 cde 7.8 % A19* 96.4 a 92.2 abc 71.5 abcde A21 96.7 a 93.4 abc 83.7 abcde A22 95.7 ab 95.3 ab 87.6 abc A24* 96.8 a 86.4 abed 44.8 def A26 93.9 abc 95.4 ab 93.9 abc A27* 80.1 abcde 63.3 abcde 7.7 fg A28* 96.3 ab 89.2 abc 42.4 ef A29* 94.0 abc 94.5 abc 90.3 abc GR-24 97.0 a 94.1 abc 84.1 abcde *非鏡像異構體與相應之B化合物的1/1混合物。 #平均數；N = 5x100顆種子；顯示再轉換之資料 使用相同字母代表之平均數並沒有顯著不同，PS0.05 使用字母'g'代表之平均數，與顯示0.3%發芽率的水溶液對照組(0.001% DMSO)，並沒 有顯著不同 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 86

Claims (1)

  1. 201237038 七、申請專利範圍： 1.一種化學式（I)的化合物 R1
    或其鹽類或N-氧化物， 其中 W是〇或S ; R2和R3是獨立的氫或CM-C3烷基； R4和R5是獨立的氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、 C1-C3 _代烷基、C1-C3烷氧基、羥基、-0C(0)R9、胺、 N-C1-C3烧基胺或N，N -二- C1-C3院基胺； R9是氮、C1-C6院基、C1-C6院氧基或C1-C6 _代燒 基； R6和R7是獨立的氩、C1-C3烧基、經基或C1-C3燒 氧基； R8是氫、硝基、亂基、C1-C6烧基或C1-C6鹵代燒基. R1是氫、C1-C6烷氧基、羥基、胺、N-C1-C6烷基胺、 Ν，Ν·二-C1-C6烷基胺、被一個至五個Ri〇取代或未被其取 代的C1-C6院基、C1-C8烧基幾基、C1-C8院氧叛基、芳基、 被一個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至五個R1〇 取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個R10取代的雜環基、 苯甲基或被一個至五個R10取代的苯曱基； 87 201237038 R10是氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6燒 氧基、C1-C6函代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； A,、A2、A3和A4是每個獨立的C-X或氮，其中每個χ 可相同或不同，而且條件是八丨、A2、A3和A*之中不超過 兩個是氣；而且 X是氫、鹵素、氰基、C1-C3羥烷基、-0C(0)R9、C1-C6 院氧基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基、硝基、胺'N-C1-C6 烷基胺、N，N-二-C1-C6烷基胺或NHC(0)R9 » 2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中w是〇。 3. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中： R2和R3是獨立的氫、曱基或乙基； R4和R5是獨立的氫、羥基、甲基或乙基； R6、R7和R8是獨立的氫、曱基或乙基； R1是氫、C1-C6烷氧基、被一個至五個Ri〇取代或未 被其取代的C1-C6烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧羰基、 芳基、被一個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至 五個R10取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個R1〇取代 的雜環基、苯甲基或被一個至五個r1〇取代的笨甲基； R10是獨立的氫、氰基、硝基、_素、C1_C6统基、CbC6 烷氧基或C1-C6齒代烷基； A丨、A2、A3和八4是各自獨立的e-Χ ;而且 X是氫、羥基、函素、氰基、曱基、乙基、正丙基、羥 曱基、三氟甲基或甲氧基。 4 · 一種植物生長調節劑或種子發芽促進組成物，其含有 88 201237038 種根據上述申睛專利範圍任一項的化合物，與農業上可 接受的配方佐劑。 5. —種調節植物在所在地生長的方法，其中該方法包含 將根據申請專利範圍第4項之組成物的植物生長調節量， 施用於植物的所在地。 6. —種促進種子發芽的方法，其包含將根據申請專利範 圍第4項之組成物的種子發芽促進量，施用於種子或是含 有種子的所在地。 '…六巴’3两·很儺甲睛專利範圍第 P促進量，施用於含有雜草種子的所 然後將出苗後除草劑施用於該所在 7· —種控制雜草的方法，其包含將根據申請專利範圍第 4項之組成物的種子發芽促進量， 在地’以使種子發芽，然後將出 地。
    其包含以下步驟： 式（I)化合物的方法 a)處理化學式（VI)的化合物
    (VI) 之後經過還原，以得到化學.式（III) (使用胺類衍生物）， 的化合物； 89 201237038 b)處理化學式（III)的化合物 R1
    (在驗性條件下使用甲酸酯衍生物來處理，以形成化學 式（π)的化合物）；並且 c)處理化學式（II)的化合物
    (使用5H-呋喃酮衍生物，
    在驗性條件下處理）；其中W是〇或s ; R2和R3是獨 立的氫或C1-C3烷基；R4和R5是獨立的氫、鹵素、硝基、 氰基、C1-C3院基、C1-C3鹵代烷基、C1_C3烷氧基、羥基、 -0C(0)R9、胺、N-C1-C3 烧基胺或 N，N-二-C1-C3 烧基胺； R9疋氩、C1-C6烷基、C1_C6烷氧基或C1C6函代烷基； R6和R7是獨立的氫、C1_C3烷基、羥基或ci_c3烷氧基； R8是氫、确基、氰基、C1_C6烧基或C1_C6函代烧基；ri 是氫、C1-C6烷氧基、羥基、胺、N_C1_C6烷基胺、N，N_ 二-C1-C6烧基胺、被—個至五個謂取代或未被其取代的 C1-C6烷基、C1-C8烷基羰基、C1_C8烷氧羰基、芳基、被 個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至五個尺1〇 201237038 λ 取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個R1 0取代的雜環基 苯曱基、或被一個至五個R10取代的苯曱基；Rl〇是氣 氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、南 代院基、C2-C6稀基或C2-C6快基，A!、A2、A3和八4每個 都是獨立的C-X或氮，其中每個X可相同或不同，而且條 件是八丨、八2、八3和之中不超過兩個是氮；而且X是氣、 鹵素、氰基、C1-C3羥烷基、-0C(0)R9、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基、硝基、胺、N-C1-C6烷基胺、 N，N-二-C1-C6 烷基胺或 NHC(0)R9。 9. 一種化學式（II)的化合物，
    或其鹽類或N-氧化物；其中 W是0或S ; R2和R3是獨立的氫或C1-C3烷基； R4和R5是獨立的氣、鹵素、确基、氮基、C1-C3院基、 C1-C3齒代烷基、C1-C3烷氧基、羥基、-0C(0)R9、胺、 N-C1-C3烷基胺或N，N-二_c卜C3烷基胺； R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷 基； R8是氫、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基； R1是氫、C1-C6烷氧基、經基、胺、N_CU-C6烷基胺、 91 201237038 N，N-二-Cl-C6烷基胺、被一個至五個R10取代或未被其取 代的C1-C6烷基、CM-C8烷基羰基、C1-C8烷氧羰基、芳基、 被一個至五個R10取代的芳基、雜芳基、被一個至五個r1〇 取代的雜芳基、雜環基、被一個至五個R10取代的雜環基、 苯甲基或被一個至五個R10取代的苯曱基； R10是氫、氰基、硝基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 八丨、A2、A3和A4是每個獨立的C-X或氮，其中每個X ST相同或不同，而且條件是Αι、A2、A3和A4之中不超過 雨個是氮；而且 X是氫、鹵素、氰基、CM-C3羥烷基、-0C(0)R9、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基、硝基、胺、N-C1-C6 烷基胺、N，N-二-C1-C6烷基胺或NHC(0)R9。 10.—種化學式（I)的化合物之用途，其係用作植物生長 調節劑或種子發芽促進齊,j。 八、圖式· 無 92
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