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TW201236692A - Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients - Google Patents

Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients Download PDF

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TW201236692A
TW201236692A TW101103173A TW101103173A TW201236692A TW 201236692 A TW201236692 A TW 201236692A TW 101103173 A TW101103173 A TW 101103173A TW 101103173 A TW101103173 A TW 101103173A TW 201236692 A TW201236692 A TW 201236692A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
patients
treatment
inch
hypoglycemia
group
Prior art date
Application number
TW101103173A
Other languages
English (en)
Inventor
Louise Silvestre
Gabor Boka
Patrick Miossec
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
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Description

201236692 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之目的係一種投與二曱二胍(metformin)治 療第二型糖尿病中以AVE0010(利西拉來(lixisenatide)) 作為輔助療法之方法。 【先前技術】 二甲二胍(metformin)係一種用於對飲食調整無反 應之治療第二型糖尿病的雙胍(biguanide)降血糖劑。二 曱·一脈精由改變騰島素敏感度而改善血糖控制。二曱二 胍通常藉由口服投藥。然而，對肥胖病人而言以二曱二 脈仍不足以控制第二型糖尿病。因此，這些病人仍需要 附加方法以控制第二型糖尿病。 低血糖症對長期和短期糖尿病之血糖管理而言係 關鍵限制因素。儘管糖尿病之血糖管理已獲得穩定地改 善，根據族群數據顯示對第一型和第二型糖尿病患者而 言持續性低血糖症仍成為主要的問題（美國糖尿病 低血糖症工作小組：糖尿病之低血糖症的定義和報生. Diabetes Care 28(5) ： 2005, 1245-1249) 〇 〇， 【發明内容】 本發明之第一態樣係用於治療第二㈣ 法包含投與： 爻方 36 醫藥上 ⑷desPr〇艾塞那肽-4(l-39)-Lys6-NH2或/及其 3 201236692 可接受鹽，以及 (b)二曱二脈或/及其醫藥上可接受鹽， 至需其之病人。 明確而s，此方法係一種用於預防第二型糖尿病患 者之低血糖症之方法。更明確而言，此方法係一種用於 預防第二型糖尿病患者之症狀性低血糖症或嚴重症狀 性低血糖症之方法。 明確而言，本發明之方法係一種用於預防具有低血 糖症南風險第二型糖尿病患者之低血糖症之方法，特別 指曾經歷至少一次低血糖事件之第二型糖尿病患者。該 低血糖事件可為一症狀性低血糖事件或一嚴重症狀性 低血糖事件。 本發明中，低血糖症係一種症候其中第二型糖尿病 患者之血糖濃度低於6〇 mg/dL(或低於3 3 mm〇1/L)、低 於 50 mg/dL、低於 40 mg/dL，或低於 36 mg/dL。 、藉由本發明之方法，第二型糖尿病患者接受此處所 述利西拉來和二曱二胍組合之後可使低血糖症降低 12%、降低11%、.降低1〇%、降低9%、降低抓、降低 7%、降低6%或降低5%。 本么明中，症狀性低血糖症」或「症狀性低血糖 事件」係-種導因於低血糖症臨床症狀有社症候，其 中血糖濃度係低於6G mg/dL(或低於3.3 m_/L)、低於 5〇 mg/dL ’或低於4〇 mg/dL…臨床症狀可為例如次 汗、心悸、饑餓、不安、焦躁、疲勞、易怒、頭痛、注 4 201236692 思力不集中、嗜眠、精神障礙、視覺障礙、短暫感官缺 陷、短暫運動缺陷、意識混亂、抽搐，及昏迷。本發明 之方法中，可發生此處所述症狀性低血糖症之一或多種 症狀。症狀性低血糖症於口服投與碳水化合物之後立即 可恢復^ 本發明中，「嚴重症狀性低血糖症」或「嚴重症狀 性低血糖事件」係一種導因於此處所述低血糖症臨床症 狀之症候’其中血糖濃度係低於36 mg/dL(或低於2.0 mmol/L)。嚴重症狀性低血糖症與導因於低血糖事件之 神經損傷有關。在嚴重症狀性低血糖症中，若病人由於 例如急性神經損傷而無法處理或自理時需要他人之協 助。嚴重症狀性低血糖症之定義包括病人之神經損傷嚴 重至無法自行處理並且可能危及自身安全或傷害他人 之全部情節。該急性神經損傷可為至少一種選自嗜眠、 精神障礙、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫運動缺陷、 意識混亂，及昏迷之狀態。嚴重症狀性低血糖症於口服 投與碳水化合物、肌肉注射葡萄糖，或/及投與升糖激 素(ghicagcm)之後立即可恢復。正常血糖之血糖濃度為 從 60 mg/dL 至 140 mg/dL(相當於 3.3 mmol/L 至 7.8 mmol/L)。 在以利西拉來結合二曱二胍治療第二型糖尿病患 者之一臨床試驗中已驚奇地發現僅5%病人患有症狀性 低血糖事件，同時在相同期間以利西拉來結合二曱二胍 治療第二型糖尿病患者之比較試驗中則有14 6%發生症 201236692 狀性低血糖症。此結果顯示利西拉來和二甲二胍之組合 可被用於預防低血糖症。 此處所述利西拉來和二曱二胍之組合亦可被用於 降低或/及預防第二型糖尿病患者之抗糖尿病治療副作 用。 本發明中，於以利西拉來結合二甲二胍治療第二型 糖尿病患者之臨床試驗中調查利西拉來和二曱二胍組 合之副作用（實例2)。此試驗中，藉由治療有關不良反 應(TEAEs)描述其副作用。 該副作用可為一胃腸道運動性和排糞狀況，例如腹 瀉、非感染性腹瀉；一胃腸道弛張和運動不足障礙壞死 性腸炎(NEC)、便秘、胃食道逆流。該副作用亦可為胃 腸道症候和症狀，例如消化不良症候和症狀、消化不 良、脹氣、鼓脹、膨脹、腹脹；胃腸道和腹部疼痛（例 如不包括口腔和喉嚨痛）、腹部疼痛、上腹部疼痛、腹 部不適；。惡心或/及π區吐症狀、°惡心或D區吐。該副作用 特別指噁心或嘔吐。該副作用更特別指噁心。 在臨床試驗中已驚奇地發現，與以利西拉來和二甲 二胍組合治療第二型糖尿病患者之比較試驗相比，其有 較低之副作用例如噁心（請看例如實例2之表29)。 該副作用亦可為胰腺炎。在臨床試驗之治療期間， 報告病例中發生胰腺酶或胰脂肪酶變化之「疑似胰腺 炎」病人有5位（1.6%)接受利西拉來治療以及有9位 (2.8%)係接受艾塞那肽0\61^丨(16)之治療（實例2之表23 6 201236692 和24)。然而，無一為急性胰腺炎病例。 δ亥副作用亦可為升高之血液抑好素（caicjt〇nin)濃 度。臨床試驗中，八位(各組4人[1.3%])病人之抑鈣素 值為2 20 ng/L(表25)。無一位之值為2 50 ng/L。於治 療期間利西拉來組中有五位（1·8%)病人及艾塞那肽組 中有八位(3.0%)病人之抑鈣素值為2 20 ng/L(表26)。 這些結果顯示利西拉來和二曱二胍組合可在第二 型糖尿病患者抗糖尿病治療中被用於降低或/及預防副 作用。明確而言，這些結果顯示利西拉來和二曱二胍之 組合可被用於降低或/及預防噁心、胰腺炎或/及升高之 血液抑鈣素濃度。 化合物(a)和（b)係以足以誘發治療效應之數量被投 與至需其病人。 36 該化合物desPro 艾塞那肽-4(l-39)-Lys6-NH (AVE0010 ; lixisenatide)係艾塞那肽_4(exenatide-4)之衍 生物。AVE0010已揭不於\y〇 01/04156之序列辨識編 號：93。 序列辨識編號：1 AVE0010(44 AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E- W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 序列辨識編號：2艾塞那肽-4(39 as) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 艾塞那肽係一群能降低血糖濃度之胜肽。該艾塞那 201236692 肽類似物AVE0010之特徵為原始艾塞那肽-4於c·端被 截斷。AVE0010含有不存在於艾塞那肽_4内之六個c_ 端離胺酸殘基。 本發明之内文中，AVE0010包括其醫藥上可接受 鹽。熟知本領域技術者已習知AVE0010之醫藥上可接 受鹽。一種用於本發明之AVE0010醫藥上可接受鹽為 醋酸鹽。 36 AVE0010(desPro 艾塞那肽-4( 1 -3 9)-Lys6-NH )或 / 及其醫藥上可接受鹽可經由皮下注射被投與。適當注射 裝置，例如所謂「注射筆」包含習知内盛活性成分之卡 匣，以及注射針。可投與適量AVE0010或/及其醫藥上 可接受鹽，諸如每天一次投與每劑量1〇至15)Ig或15 至20pg(從1〇至15和至20pg/天逐步滴定。2〇pg係有 效維持劑量）之用量。 本發明中，AVE0010或/及其醫藥上可接受鹽之每 曰劑量係每曰投與一次10至15吨或15至2〇叩(從1〇 至15和至20μέ/天逐步滴定。20pg係有效維持劑量）。 VE0010或/及其醫藥上可接受鹽可每天被注射一次。
本發明中，可使用含有desPr〇36艾塞那肽 -4( 1 -3W-LySfNH2或/及其醫藥上可接受鹽之液體組成 物。熟練本領域之技術者已習知適合用於腸道外投與 AVE0010之液體組成物。本發明之液體組成物具有酸 性或生理pH。酸性PH之較佳範圍為pH 、pH 3.5-6.8，或？113.5-5。生理？11之較佳範圍為1)1125_85、 8 201236692 PH4.0-8.5，或ρΗ6.〇·δ 5。可藉由醫藥上可接受稀釋酸 ⑽常為鹽Si)或醫藥上可接受稀騎(通常為氫氧化納） 調整其pH。 較佳之pH範圍為pH3 5_5 〇。 液體組成物可含有—緩衝劑，例如顧鹽、檸檬酸 鹽、醋酸鹽。其較佳為含有高至5Mg/mL、高至㈣献， 或咼至2pg/mL醋酸鹽緩衝液。 本發明之液H組絲可含有適當防射彳。 腐劑可選自苯酚、間苯甲酚、竽β — 丰Τ酚下醇和對羥基苯甲酸酯。 較佳之防腐劑為間苯甲酚。 本發明之㈣組成物可含有轉劑。 可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡;4:; 化納、含誠狀化合物例如二氣簡。甘油、乳糖、 山梨糖醇、甘露糖醇和葡萄糖之濃度範圍為1〇〇_25〇 氣仙之濃度可高至15GmM。較佳之等渗劑為 甘油。 ^此外，液體組成物可含有〇.^g/mL至2(^g/mL， 較佳為從WmL至5pg/mL之左旋甲硫胺酸。其較佳 為含有左旋甲硫胺酸。 ’ 一甲一胍之國際非專有名稱為丨，1-二甲雙胍(CAS 號碼657-24_9)。本發明中，該「二曱二胍」一詞包括 其任何醫藥上可接受鹽。 本發明中，二甲二胍可經由口服。熟練技術者已習 知二甲二胍製劑適合以口服投藥用於治療第二型糖尿 201236692 病。二甲二脈之投藥劑量為至少1.0 g/天或至少1.5 g/ 天。用於口服投藥時，二曱二胍可被配製成固態劑型， 例如錠劑或藥丸。 36 本發明中，desPro 艾塞那肽-4(l-39)-Lys6-NH2或/ 及其醫藥上可接受鹽被用於投與二曱二胍之輔助治療。 本發明中，「輔助」、「輔助治療」和「辅助療法」 係指以二曱二胍和AVE0010用於治療第二型糖尿病。 二曱二胍和AVE0010可於間隔24小時内被投藥。二曱 二胍和AVE0010可依每日一次劑量被投藥。二曱二胍 和AVE0010可依不同投藥途徑被投藥。二曱二胍可經 由口服投藥，以及AVE0010可經由皮下被投藥。 藉由本發明之方法治療第二型糖尿病患者可為一 肥胖病人。本發明中，一肥胖病人具有至少3〇之體質 指數。 藉由本發明方法治療之病人具有7%至10〇/〇之 HbAlc 值。 藉由本發明方法治療之病人具有至少8%之HbAlc 值°明確而言’藉由本發明方法治療之病人具有8%至 10%範圍内之HbAlc值。 藉由本發明方法治療之病人具有低於8%之HbAlc 值。明痛而言’藉由本發明方法治療之病人具有7%至 8%範圍内之HbAlc值。 藉由本發明方法治療之病人可為一成人患者。該病 人之年紀為在18至％歲之間。 201236692 本發明方法較佳為一種用於治療第二型糖尿病患 者之方法，其中該第二型糖尿病無法單獨以二甲二胍治 療被控制，例如以至少10 g/天二曱二胍或至少丨5 g/ 天二曱二胍之劑量治療3個月。本發明中，無法被適當 控制之第二型糖尿病患者可能具有7%直10%之HbAlc 值。 本f明之另一態樣係一種醫藥組合包含 (a) desPro艾塞那肽-4(l-39)-Lys -NH或/及其醫藥上可 接受鹽，以及 2 (b) 二甲二胍或/及其醫藥上可接受鹽。 本發明之組合物較佳為用於治療第二型糖尿病。 本發明之組合物較佳為用於預防此處所述第二型 糖尿病之低血糖症。 本發明之組合物更佳為用於預防第二型糖尿病患 者中具有低血糖症高驗之低血糖症，制指f經歷至 少-次低血糖事件之第二型糖尿病^該低血糖事件 可為-症狀性低血糖事件或_嚴重症狀性低血糖事件。 本發明之組合物較佳為用於預防第二型糖尿病患 者中如此處所述抗糖尿病治療之副作用。該副作用特^ 指噁心、胰腺炎或/及血中抑鈣素濃度之增加。 本發明之組合物可依照本發明内文^述之方去被 投藥。本發明組合物之化合物⑷和(b)可依照本 文所述之方法被配製。 本發明之另一態樣係使用一組合物包含 201236692 (a) desPr〇36艾塞那肽-4(l-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可 接受鹽，以及 (b) 二曱二胍或/及其醫藥上可接受鹽， 於製造一種用於治療第二型糖尿病之藥物。 該藥物包含如此處所述分開配製物内之desPro艾 塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2 和二曱二胍。 本發明之組合物可被用於製造一種用於預防第二 型糖尿病患者中如所述之低血糖症。 本發明之組合物可被用於製造用於預防此處所述 第二型糖尿病患者中抗糠尿病治療副作用之藥物。該副 作用特別指噁心、胰腺炎或/及抑鈣素濃度之增加。 【實施方式】 實例1 一甲二胍治療50歲以下肥胖第二型糖尿病患者附加利 西拉來(AVE0010)與西他列汀(sitagliptin)之24-週比較 試驗 此實例係一隨機、雙盲、雙虛擬、兩組平行、多中 心、24-週試驗，其中不適合單獨以二曱二胍控制血糖 之50歲以下肥胖第二型糖尿病患者利用利西拉來 (AVE0010)與西他列汀（CAS號碼48646〇_32 6)附加二 曱二胍進行治療以便比較其藥效和安全性。西他列汀係 一種作為二肽醯肽酶IV(DPP4)抑制劑以增強胰高血糖 素樣肽-l(GluCag〇n-Like peptide丨）濃度因而降低糖尿病 患者血糖濃度之抗糖尿病藥物。 12 201236692 試驗主要目標 此試驗之主要目標為評估50歲以下肥胖之第二型 糖尿病患者在24週期間比較西他列汀作為二甲二胍附 加治療於血糖控制（HbAlc)和體重一複合終點之利西拉 來藥效。 試驗之次要目標為評估利西拉來對下列之影響： • 對HbAlc和體重之絕對變化； • 空腹血糖濃度； • 於2-小時標準試驗餐期間之血糖、胰島素、C胜 肽、升糖激素和胰島素原（proinsulin); • 藉由HOMA-IR測定胰島素抗性； • 藉由HOMA-beta測定卢細胞功能； • 評估利西拉來安全性和而才受性； • 利用群體藥動模式測定利西拉來藥動學以及測定 抗利西拉來抗體之形成。 特定高危險群： 使用避孕藥之懷孕婦女。 選擇標準 經WHO確認(21)於篩檢時至少一年並且於篩檢前 至少3個月被診斷為患有無法以經常至少1.5 g/天二甲 二胍劑量控制之第二型糖尿病患者（男性和女性）。年紀 從18至小於50歲之肥胖病人(BMI2 30 kg/m2)。 排除標準 13 201236692 篩檢時 HbAic<7.0%或 HbAlc>l〇〇/0 ; #患有第一型糖尿病； #懷孕或哺乳； # 可能懷孕之未經有效避孕之婦女； # 篩檢時空腹血糖>250 mg/dL(>13.9 mmol/L); • 篩檢前3個月期間體重變化超過5 kg以上； #曾患有未明胰腺炎、慢性胰腺炎；經歷胰切除術、 胃手術、炎症性腸病； 鲁篩檢前1年内曾患有代謝性酸血症，包括糖尿性酉同 血症； #血紅蛋白病或溶血性血，或篩檢前3個月内曾經輸 血或接受血液產品； w #篩檢前6個月内：曾患有需住院之心肌梗塞、中思 或心衰竭； •薛檢前6個月内已知有吸毒或酒痛之病史； *筛檢時經醫生檢查、實驗室診斷、ECG或生命跡 象證實有任何臨床上重大異常而使研究員或任何 助理研究員認為將妨礙安全完成試驗或抑制藥效 例如重要全身性疾病、出現臨床上重大糖尿 病性視網膜病或試驗期間出現黃斑部水 射治療者； 由 •篩檢時靜態心縮壓或心舒壓分別為>18〇 或 >110 mmHg之無法控制或不當控制高血塵； • 篩檢時室驗室化驗發現： 201236692 •殿粉酶及/或脂肪酶為正常值上限>3倍以 上； -總膽紅素（吉爾伯特（Gi〗bert)症候群除外）為 正常值上限>1,5倍以上； -血紅素<11 g/dL及/或中性球djoo/mm3及/ 或血小板<100,000/mni3 ; _ B肝表面抗原及/或C肝抗體為陽性；. -可能懷孕婦女為驗孕陽性血清； 檢前3個月内使用除了二甲二胍外之口服或注 射抗糖尿病或降血糖劑(例如磺醯尿素、葡萄糖 苷酶抑制劑、噻唑啶二酮(thiaz〇lidinedi〇ne) '依森 泰德(exenatide)、DPP-IV抑制劑、胰島素等）. •篩檢前3個月内飲食不正常或進行不穩定抗肥胖 •筛檢前3個月内使用全身性糖皮質激素(局 入型除外）超過一週以上； *篩檢剷3個月内使用過任何研發中藥物； •篩檢前6個月内發生伴隨持續性嚼心和唱吐 道疾病之臨床相關病史，包括但不肖限於需藥物;二 療之胃不全麻痒和胃食道逆流； /σ •先前曾以任何之利西拉來治療(例如曾參與利 來之先前試驗）； •對先前任何GLP 激動劑(例如依森泰德、類騰古 血糖素肽（limglutide))或對間曱苯酚產生過敏2 15 201236692
:列汀產生嚴重過敏性反應之病史； 又5厭月損傷（肌酸酐清除率劣於 50 ml/min) 試驗期限 最長期限為27週+7天(3 虛擬、對照治療+3天追蹤期） 檢驗藥物 國際名稱 化合物碼 劑型 投藥途徑 利曲拉采 西他列汀 AVE0010 注射 皮下 ------ 膠囊 口服 試驗組之組數：2 組別 說明 類型 利西拉來 早餐刖1小時内每天注射一次利西拉來(頭2週雙 盲：滴定期10至15pg再15至2(^g)然後在清晨 服用一粒西他列汀膠囊安慰劑或未進食。配合二 曱二胍背景治療。 實驗組 西他列汀 於半晨有或無進食下服用一粒西他列汀膠囊及早 餐前1小時每天注射一次西他列'汀配對安慰劑。 配合二曱二胍背景治療。 主動校正/ 比較組 終點 主要终點： 評估期限 ^>八1(；值<7%之病人百分比及體重減輕至少5%基線體重 24週 次要终點： 評估期限 HbAle值絕對變化 24週 pbA丨c值$6.5%之病人百分比 24週 體重之絕對變化 24週 空腹jk糖之變化 24週 試驗餐期間血糖和β_細胞功能之變化 24週 201236692 24週 _ 24週 ——---1 ~~24ΐϊ~~~ 定之胰島素抗性變化 之β-細胞功能變化 雙—ΐ試驗期爰治療之病人百分比 實例2 不適合以二甲二胍控制第二型糖尿病患者藉由延長二 甲二胍治療評估AVE麵對依森泰德藥效和安全性之 隨機、開放標簽、主動控制、2.平行組、多中心 週試驗 摘要 比較依森泰德作為以二甲二胍治療第二型糖尿病 患者之附加療法以評估利西拉來藥效和安全性之一隨 機、開放標簽、主動控制、2-組、平行治療、多中心通 夕國试驗。每位病人之近似最短試驗期限為78週（高達 2週篩檢期+24-週主治療+延長變項+3天追蹤）。此試驗 進行於18個國家中之122處醫學中心。試驗之主要目 標為評估利西拉來比較依森泰德於24週期間降低 HbAle(絕對變化)對血糖控制之藥效。 從總數634位病人中隨機挑選至二治療組(3丨8位至 利西拉來組和316位至依森泰德組）中之其一組。全部 隨機挑選病人被進行試驗治療。人數比例和基線特性為 平均分配於各處理組。18位病人(7位利西拉來和11位 依森泰德）由於缺少基線後藥效資料因此被從mITT母 體群藥效分析中排除。全部治療期間，198位(31.2%) 病人提早結束試驗治療。治療組之間提早結束治療者有 201236692 類似之病人比例（利西拉來為3 2丨％和依森泰德為 30.4。/。）。停止治療之主要原因為「副作用」（各:為 14.2%) ’其次為「其他原因」（利西拉來為9 1%和依森 泰德為9.8%)’「缺乏療效」（利西拉來為6〇%和依森 泰德為1.9%)以及「不適應此投藥計劃」（利西拉來 2.2%和依森泰德為4.1 %卜 從基線至24週之HbAic最小平方平均變化為利西 拉來組-0.79%和依森泰德組_〇 %%(最小平均差異對依 森泰德=0.17%)。利西拉來不劣於依森泰德之試驗證明 最小平均差異之雙尾檢定上限95%信心區間為低於 0.4%之預設不劣性臨界值。但未證實利西拉來優於依森 泰德。 利西拉來具有良好耐受性。比較二治療組之整體治 療有關不良反應(TEAEs)。治療中6位病人導致死亡(各 組3位）。全部試驗中各治療組於治療期間有48位發生 類似比例之嚴重不常反應(利西拉來為8.2 %和依森泰德 為7,0%)。最常見之不良反應為噁心（利西拉來為28.6% 和依森泰德為37.7%) 〇治療期間有16位(5.0%)利西拉 來治療病人發生計劃中所定義之症狀性低血糖事件，同 時於相同期間有46位（14·6%)依森泰德治療病人發生症 狀性低血糖症。 未發生嚴重症狀性低血糖事件。總共9位病人(利 西拉來治療者為6位[1.9%]和依森泰德治療者為3位 [0.9%])被過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反 201236692 應’但是無一人判定為與本試驗藥物有關。 1.目榡 la主要目標 此試驗主要目標為利西拉來比較依森泰德作為二 曱二胍附加治療時於24週期間第二型糖尿病患者降低 1^八1(；程度評估對血糖控制之藥效。 1·2次要目標 * 5平估利西拉來比較依森泰德之藥效，於： ••病人達到HbAlc<7%或HbAleS6.5%之比例； -空腹血糖(FPG); -體重； •評估利西拉來安全性和耐受性； *評估胃腸道耐受性對生活品質之衝擊（病人上胃腸道 疾病之測定-生活品質；PAGI-QOL)。 2·試驗設計 此係以利西拉來治療300位及以依森泰德治療300 位病人之一隨機、開放標簽、主動控制、2_組、平行治 療、多中心、多國試驗。 藉由 HbAlc(<8 0%，y 〇%)和體 f 指數(BMI <3〇, 230 kg/m2)作為篩檢值將病人分組。 ’ 根據計劃修訂4(於2〇10年1月18日），每位病人 之近似最短試驗期限為78週（高達2週篩檢期+24週主 201236692 要開放標簽治療+延長變項+3天追蹤）。完成24週主要 開放標簽階段之病人進行可變開放標簽延長階段，全部 病人結束於最後隨機病人接近第76週拜訪(v24)行程 時。 早期中止試驗治療之病人仍持續試驗至試驗完成 之排程日期。根據修訂計劃中之試驗排程進行追蹤(除 了治療後3天安全性追蹤和PAGI-QOL問卷調查之外）。 3.主要和關鍵次要终點 3.1主要终點 主要療效指標為HbAle&基線至24週之絕對變 化，其被定義為：於24週之HbAlc-基線之HbAlc。 若病人於主要2 4 -週開放標簽治療期間停藥或至2 4 週仍無1^八1(；值而提早停止治療或接受救援治療時，則 於主要2 4 -週治療階段中開始治療之基線最後測量值作 為第24週之HbA〗c值（最後觀察值[LOCF]推估法）。 3.2次要终點 3.2.1藥效終點 如同主要終點之相同方法處理遺漏測定/提早停藥 者。 該次要療效指標為： •病人於24週HbA〗c<7%之比例； •病人於24週HbAlcS6.5%之比例； 20 201236692 •從基線至24週之空腹血糖(mm〇1/L)變化（來自 中央實驗室）； 鲁從基線至24週之體重(kg)變化； 鲁於24週主要治療階段病人需要救援治療之比 例； #彳文基線至24週病人體重(kg)減輕^5%之比例。 於治療結束時僅以敘述性統計法評估全部次要終 點（不於化學安全性報告(CSR))。 3.2.2安全性終點 安全性分析係根據TEAEs報告以及其他安全性資 料包括症狀性低血糖症和嚴重症狀性低血糖症、注射部 位之局部衫彳！、賴事件(經由ARAC^)、疑似騰 腺炎、抑辦素增力口、生命跡象、線ECG和實驗室診 斷。 亦收集重大心血管事件以及經由心血管判定委員 會(CAC)判疋。匯集此試驗及其他利西拉來第2—3階段 試驗之事件_ CAC判定和輕後進行分析，以及根 據用於利©拉來整體心血f評估之統計分析計劃摘錄 於刀開報σ中。KRM/CSR中將不會出示此試驗經判定 和確認心血管事件之摘錄報告。 3.2·3健康相關生活品質變項(pagi_q〇l問卷） 如同主要終點之相同方法處理遺漏測定/提早停藥 21 201236692 者。藉由PAGI-QOL問卷評估胃腸道耐受性對 生活品質之後果，其係由30個問題和涵蓋五方面包括 每曰活動、衣著、膳食和飲食習慣、人際關係以及^心 健康和壓迫感。藉由平均這五方面之分數（副分數）以^ 從〇至5並且較低分代表生活品質較佳而計算出總分 數。分析從基線至24週於PAGI-QOL總分數上之變7J7。 4. 樣本大小計算假設 根據主要藥效指標、從基線至24週之HbAic變化 進行樣本大小/檢定力計算。 利用600位受試者(各組為3〇〇人)之樣本數可確保 雙尾檢定上限95%信心區間可用於調節利西拉來和依 森泰德間之平均差異以假設標準偏差為〗3以及利西拉 來和依森泰德間HbAlc實際差異為零之96%檢定力將不 超過0.4% HbAlc。謹慎地估計&前糖尿病試驗之標準偏 差（根據類似設計試驗之公開資料及内部未公開資料）， 並且考慮先前退試者。 5. 統計學方法 5.1母體群分析 改良式意圖治療（mITT)群體係由全部接受至少一 劑開放標簽試驗藥物(IP)以及進行一次基線和至少一次 基線後藥效指標測定之隨機病人所組成。 22 201236692 安全性群體被定義為接受至少一劑量試驗藥物之 全部隨機病人。 5.2主要療效分析 利用治療、隨機分層HbAlc篩檢(<8.〇, ^8.0%)、隨 機分層BMI篩檢（<30，2 30 kg/m2)之共變數分析 (ANCOVA)模型以及國家作為固定效應和利用基線值 作共變量分析其主要終點(從基線至24週之HbAlc變 化）〇 利西拉來和依森泰德間之差異以及在ANCOVA架 構内估計雙尾檢定上限95%信心區間。為了不劣於之測 定’利西拉來和依森泰德間從基線至24週經調整HbAlc 平均變化之雙尾檢定上限95%信心區間與〇 4% HbAlc 之預設不劣性臨界值進行比較。若利西拉來和依森泰德 間對mITT群體雙尾檢定上限95%信心區間之差異$ 0.4%時，則不劣性試驗可獲得證明。若已建立不劣性試 驗’則可進行主要終點統計優越性之對應檢查。 根據mITT群體以及於24週治療期間所測得之藥 效指標淺析6玄主要藥效指標。該24週治療階段被定義 為從第一劑開放標簽試驗藥物(IP)至於或VII/第24週 拜訪前（或於D169，若漏掉V11/第24週拜訪時），或至 救援治療介入，視何者較早之最後一次IP注射後3天 (除了於中央驗至1天之空腹血糖外）。萬一 IP於24 週前停藥時，在停藥時測定HbAlc。藉由治療中最後可 用之基線後HbA〗c測量值(於救援治療時開始使用新藥 23 201236692 之前)作為第24週之HbAlc值採用最後觀察值推估法 (LOCF)。 5·3次要療效分析 任何次要藥效終點未進行正式統計分析。 利用如第3.2.1節所述在24週用於主要藥效終點之 類似方法和ANCOVA模型分析全部持續進行之次要療 效指標。提供利西拉來和依森泰德間治療平均差異之調 整估計值以及雙尾檢定95%信心區間。 分析下列於24週之次要療效指標： 春病人於24週HbAlc<7.0〇/〇之比例； •病人於24週HbAle$6.5%之比例； ♦病人於24週治療階段需要救援治療之比例。 病人從基線至24週病人體重減輕$ 5%之人數和比 例示於治療組。 於治療結束時僅以敘述性統計法評估全部次要終 點（平均、標準偏差、中數和範圍均示於 CSR)。 5.4安全性分析 二主要根據全部試驗中之治療階段分析安全性。全部 试驗中之治療階段被定義為不論救援狀態於全部試驗 期間從注射第一劑開放標簽試驗藥物(IP)至投與最後一 劑開放“簽IP後3天。選擇3_天間隔相係基於該ιρ 之半生期（約5倍半生期）。 此外，該24週治療期之安全性分析將摘錄於CSR。 24 201236692 該安全性結果之摘要(敘述性統計或頻率表）係以治 療組分類。 5.5健康有關生活品質分析 PAGI-QOL總分數未進行正式統計分析。 利用上述用於主要藥效終點之類似方法和 ANCOVA模型分析在24週之PAGI-QOL總分數。 6.結果 6.1受試病人 6.1.1病患權益 此試驗進行於18個國家（阿根廷、澳洲、巴西、哥 倫比亞、丹麥、芬蘭、德國、西臘、匈牙利、義大利、 荷蘭、挪威、波蘭、波多黎各、俄羅斯聯邦、西班牙、 瑞典和美國）中的122處醫學中心。總共篩檢1243位病 人及639位被隨機分配至二治療組中其中一組。德國一 處(#276905)5位隨機分配病人(8位篩檢病人中）被發現 明顯不適應該計劃。資料庫鎖定之前，決定從全部藥效 和安全性分析中排除這些病人並且於其後已與美國 FDA溝通。從此處之安全性資料將分別報告於csr内。 其篩檢失敗主要原因為篩檢時之HbAlc值超出預定計 劃範圍（1235位經篩檢中426位[34.5%]病人，不包括上 述德國中心）。 分析中包括634位隨機病人(318位為利西拉來組和 25 201236692 316位為依森泰德組）以及全部病人均暴露於試驗治 療。18位病人(7位為利西拉來組和u位為依森泰德組) 由於缺少基線後藥效資料而從ΓΓΤ群體藥效分析中被 排除。表1為各分析母體群中之病人數。 表1分析母體群一隨機群體 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) 全部 (N=634) 隨機群體 318 (100%) 316 (100%) 634 (100%) 療效群體S 改良式意圖治療(mITT) 311 (97.8%) 305 (96.5%) 616 (97.2%) 爹全性群體 ^ ^ ^ L.L ^ 1« .Jv 318 (100%) 316 (100%) 634 (100%) 注意：安全性群體係根據實際接受治療(已治療)病人製f 療效群體時’係根據其隨機治療(已隨機)病人製表。 6.1.2試驗素因 表2為各治療組病人結果傾向之摘要。全部治療期 198位（31.2%)病人提早結束試驗治療。治療組之間 提早結束治療者有類似之病人比例（利西拉來為1〇/〇 和依森泰德為30.4%)。停止治療之主要原因為「作 (各組為⑽），其㈣「祕·」（仙^作^ 和依森泰德為9.8%)，「缺乏療效」（利西拉來為6 〇%和 依森泰德為1.9%)以及「不適應此投藥計劃」（利西拉來 為2 ·2 %和依森泰德為4.1 %)。全部治療期間由於任何原 因而發生停藥之資料說明於第2圖，並且兩治療组之間 無差異。24週治療誠有類似絲，其提早結束試驗 26 201236692 治療總共86位（13.6%)病人之主要原因亦為副作用（利 西拉來為9.1%和依森泰德為9.8%)。 素因一隨機群體 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) 經隨機和經治療 318 (100%) 316 (100%) 未完成24週試驗治療 41 (12.9%) 45 (14.2%) 病人要求停止24-週治療 34 (10.7%) 39 (12.3%) 中斷24週試驗治療原因 41 (12.9%) 45 (14.2%) 不良事件 缺乏療效 29 (9.1%) 5 (1.6%) 31 (9.8%) 1 (0.3%) 不適應計劃 未追蹤 0 Λ 8 (2.5%) π 其他原因 U 7 (2.2%) 5 (1.6%) 未完成試驗治療 102 (32.1%) 96 (30.4%) 病人要求停止治療 70 (22.0%) 69 (21.8%) 中斷24週試驗治療原因 不良享株 'μ 102 (32.1%) 96 (30.4%) •八 τ j丁 缺乏療效 45 (14.2%) 45 (14.2%) 不適應計書ij 19 (6.0%) 6 (1.9%) 未追蹤 7 (2.2%) 13 (4.1%) 其他原因 2 (0.6%) 1 (0.3%) 29 (9.1%) 31 (9.8%) 最後接觸試驗狀態 存活 318 (100%) 316 (100%) 死亡 311 (97.8%) 311 (98.4%) 未追蹤 4 (1.3%) 4 (1.3%) 注意：利用 —3 (0.9%) 母計算之百分比。 1 (0.3%) 6.1.3人數分配和基線特性 27 201236692 安全性群體之H療組間之人數分配和病人基線 特性大致相似(表3)。試驗群體之中間年齡為 57.5 歲。 大部分病人為白種人(92.7%)。男性病人中依森泰德組 之比例(59.2%)高於利西拉來組(π5%)比例。 表3於篩檢或基線時之人數分配和病人特性〜安全性 群體 * 年齡(歲） 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 年齡群(歲)丨n (%)】 人數 <50 >50 to <65 >65 to <75 >75 性別[η (%)] 人數 男性 女性 人種【η (%)] 人數 高加索/白人 黑人 亞洲/東方人 其他 利西拉來 (Ν=318) 依森泰德 (Ν=316)
318 316 57.3 (9.2) 57.6(10.7) 57.0 58.0 29:84 21 : 83 634 57.4 (9.9) 57.5 21:84 318 316 59 (18.6%) 74 (23.4%) 191 (60.1%) 165 (52.2%) 59 (18.6%) 62 (19.6%) 9 P.8%) 15 (4.7%) 318 316 151 (47.5%) 187 (59.2%) 167 (52.5%) 129 (40.8%) 318 316 296 (93.1%) 292 (92.4%) 8 (2.5%) 10 (3.2%) 3 (0.9%) 4 (1.3%) 11 (3.5%) 10 (3.2%) 133 356 121 24 634 338 (53.3%) 296 (46.7〇/0) 588 18 7 21 634 (21.0%) (56.2%) 09.1%) (3.8%) 634 (92.7%)(2.8%)0.1%) (3.3%) 28 201236692 種族[η (%)】 人數 318 316 634 西班牙 87 (27.4%) 83 (26.3%) 170 (26.8%) 非西班牙 231 (72.6%) 233 (73.7%) 464 (73.2%) HbAlc(%)篩檢 人數 318 316 634 平均(標準差） 8.03 (0.80) 8.02 (0.78) 8.02 (0.79) 中數 7.90 7.90 7.90 最小：最大 7.0 : 10.0 7.0 : 10.0 7.0 : 10.0 HbAlc(%)筛檢隨機分層【η (%)] 人數 318 316 634 <8 169 (53.1%) 169 (53.5%) 338 (53.3%) >8 149 (46.9%) 147 (46.5%) 296 (46.7%) ΒΜΙ 篩檢(kg/m2) 人數 318 316 634 平均(標準差） 33.68 (6.28) 33.51 (6.53) 33.60 (6.40) 中數 32.64 32.50 32.61 最小：最大 21.3 :54.7 21.4:69.4 21.3 :69.4 BMI篩檢類別隨機分層(kg/m2) [η (%)1 人數 318 316 634 <30 108 (34.0%) 108 (34.2%) 216 (34.1%) >30 210 (66.0%) 208 (65.8%) 418 (65.9%) 基線(kg/m2) 人數 318 316 634 平均(標準差） 33.68 (6.27) 33.51 (6.54) 33.60 (6.40) 中數 32.72 32.48 32.58 最小：最大 21.5 :54.9 21.2:69.3 21.2:69.3 基線 BMI 類別(kg/m2) [η (%)] 人數 318 316 634 <30 102 (32.1%) 109 (34.5%) 211 (33.3%) >30 216 (67.9%) 207 (65.5%) 423 (66.7%) BMI=體質指數 29 201236692 兩治療組間之疾病特性包括糖尿病史（表4)大致類 似。在二曱二胍處理之平均期間中依森泰德組(4.21年) 稍微較長於利西拉來組(3.79年)之治療時間。 表4於篩檢或基線時之疾病特性一安全性群體 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) 全部 (N=634) 糖尿病期間(年） 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 318 6.78 (5.54) 5.56 0.9:43.1 316 6.75 (4.87) 5.76 1.1 :34.8 634 6.76 (5.21) 5.68 0.9:43.1 發生第二型糖尿病(歲） 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 318 50.53 (9.63) 51.00 16.0 : 72.0 316 50.85 (10.28) 52.00 18.0:77.0 634 50.69 (9.95) 51.00 16.0 : 77.0 二甲二胍治療期間(年） 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 317 3.79 (3.58) 2.49 0.2:25.1 316 4.21 (3.89) 2.90 0.3 : 27.3 633 4.00 (3.74) 2.74 0.2 : 27.3 基線時二甲二胍每曰劑量(mg) 人數 318 平均(標準差） SS 中數 2000.00 jl , . jl l 1500.0 : 最小·最大 3000.0 316 2058.39 (453.23) 2000.00 1500.0: 3000.0 634 2039.24 (456.38) 2000.00 1500.0: 3000.0 基線時二甲二胍每曰劑量類別(mg) [η (%)】 201236692 人數 318 316 634 <1500 0 0 0 >1500-<2500 231 (72.6%) 225 (71.2%) 456 (71.9%) >2500 - <3000 61 (19.2%) 62 (19.6%) 123 (19.4%) >3000 26 (8.2%) 29 (9.2%) 55 (8.7%) 妊娠糖尿病病史 人數(女姓） 167 129 296 是(女姓） 11 (6.6%) 14 (10.9%) 25 (8.4%) 非(女姓） 156 (93.4%) 115 (89.1%) 271 (91.6%) 用使 前先 數 人 是非 GLP-1受體激動劑[η (%)I 318 316 634 4 (1.3%) 7 (2.2%) 11 (1.7%) 314 (98.7%) 309 (97.8%) 623 (98.3%) 糖尿病視網膜病[η (%)】 人數 317 314 631 是 24 (7.6%) 12 (3.8%) 36 (5.7%) 非 283 (89.3%) 281 (89.5%) 564 (89.4%) 未知 10 (3.2%) 21 (6.7%) 31 (4.9%) 糖尿病感覺或運動神經病變[η (%)] 人數 317 314 631 是 33 (10.4%) 39 (12.4%) 72 (11.4%) 非 274 (86.4%) 264 (84.1%) 538 (85.3%) 未知 10 (3.2%) 11 (3.5%) 21 (3.3%) 糖尿病自主神經病變[η(%)] 人數 317 314 631 是 2 (0.6%) 0 2 (0.3%) 非 303 (95.6%) 299 (95.2%) 602 (95.4%) 未知 12 (3.8%) 15 (4.8%) 27 (4.3%) 31 201236692 腎性糖尿病[n(%)j 人數 日 317 314 631 疋 7 (2.2%) 12 (3.8%) 19 (3.0%) 微量白蛋白尿 6 (1.9%) 8 (2.5%) 14 (2.2%) 明顯蛋白尿 0 1 (0.3%) 1 (0.2%) 腎功能不全 1 (0.3%) 3 (1.0%) 4 (0.6%) 透析或移植 0 0 0 非 未知 299 (94.3%) 284 (90.4%) 583 (92.4%) 11 (3.5%) 18 (5.7%) 29 (4.6%) 篩檢時肌酸酐清除率(ml/min) 人數 318 316 634 平均(標準差） 中數 125.55 (38.54) 129.45 (47.32) 127.49(43.15) 121.68 119.74 120.55 最小·最大 46.0 : 262.4 32.4:301.4 32.4:301.4 篩檢時肌酸酐清除率【η (〇/。)】 人數 318 316 634 <30ml/min(嚴重腎損傷） 0 0 0 - <50 ml/min (中度 腎損傷） 3 (0.9%) 4 (1.3%) 7 (1.1%) 250 - £80 ml/min (輕微 腎損傷） 30 (9.4%) 35 (11.1%) 65 (10.3%) >80 ml/min (無腎損傷） 285 (89.6%) 277 (87.7%) 562 (88.6%') GLP-1-胰尚血糖素樣肽^ 利用Cockcroft-Gault等式產生肌酸酐清除率值 女全性群體中兩治療組間在基線之HbAlc和FPG 大致類似（表5)。與依森泰德組(96 〇9 kg)比較’其在基 線之平均體重較高於利西拉來組(94_01 kg)。 参5基線療效指標=公个怦群艚 利西拉來 依森泰德 全部 -~-Sfe318)_(N-316)_(N=634) 32 201236692
HbAlc(%) 人數 318 316 634 平均(標準差） 7.95 (0.81) 7.97 (0.78) 7.96 (0.80) 中數 7.80 7.90 7.80 最小：最大 6.1 : 10.2 6.1 : 9.9 6.1 : 10.2 體重(kg) 人數 318 316 634 平均(標準差） 94.01 (19.63) 96.09 (22.52) 95.04 (21.13) 中數 92.45 92.30 92.35 最小：最大 51.3 : 176.0 51.2: 192.8 51.2: 192.8 FPG(mmol/L) 人數 318 316 634 平均(標準差） 9.68 (2.03) 9.66 (2.26) 9.67 (2.15) 中數 9.30 9.30 9.30 最小：最大 5.7 : 15.4 4.1 : 18.9 4.1 : 18.9 FPG=空腹血糖 兩治療組間在基線時有類似的病人上胃膳道障礙 之評估一生活品質（PAGI-QOL)總分數(表6)。 表6上胃腸障礙之基線病人評估-生活品質（PAGI- QOL)—安全性群體 利西拉來 依森泰德 全部 (N=318) (N=316) (N=634) PAGI-QOL總分數 人數 314 313 627 平均(標準差） 0.59 (0.72) 0.56 (0.72) 0.58 (0.72) 中數 0.27 0.27 0.27 最小：最大 0.0:3.1 0.0 : 3.5 0.0:3.5 6.1.4劑量和期間 33 201236692 兩治療組間有類似之平均治療時間（利西拉來組為 494.8天(7〇.6週)和依森泰德組為483.0天(69週))[表 7]。全部634位病人中，536位(利西拉來組為85 2%和 依森泰德組為83.9%)接受至少169天(24週)之治療以及 345位(利西拉來組為55 〇%和依森泰德組為53 8%)接受 至少547天（18個月）之治療。注意治療期間其中有5位 病人(利西拉來組為4位和依森泰德組為1位）由於忘記 結束治療日期而未列入摘錄中。 利西拉來組中，於24週治療結束和最後治療結束 時使用20pg目標總每曰劑量之病人分別為295位 (92.8%)和293位(92_1%)(表8和9)。依森泰德組中，於 24週治療結束和最後治療結束時使用20pg目標總每曰 劑量之病人分別為263位(83.2%)和217位(68.7%)(表8 和9)。 表7用藥一安全性群想___ 利西拉來 泰森泰德 ____ (N=318)_(N=316) 治療期間累積量(病人年紀） 425.4 416.6 試驗治療期間(天） 人數 314 315 平均(標準差） 494.8(206.1) 483.0 (216.9) 中數 562.0 560.0 最小：最大 1:814 1:815 34 201236692 利西拉來 依森泰德 (Ν=318) (Ν=316) 治療期間累積量(病人年紀） 425.4 416.6 試驗治療期間類別[η (%)】 M4天 8 (2.5%) 16 (5.1%) I5-28 天 3 (0.9%) 4 (1.3%) 29-56 天 15 (4.7%) 6 (1.9%) 57-84 天 7 (2.2%) 6 (1.9%) 85-168 天 10 (3.1%) 18 (5.7%) 169-364 天 24 C7.5%) 23 (7.3%) 365-546 天 72 (22.6%) 72 (22.8%) 547-728 天 163 (51.3%) 157 (49.7%) >728 天 12 (3.8%) 13 (4.1%) 試驗治療期間累積類別丨η (%)】 2 1天 314 (98.7%) 315 (99.7%) 2 15天 306 (96.2%) 299 (94.6%) 2 29天 303 (95.3%) 295 (93.4%) 2 57天 288 (90.6%) 289 (91.5%) 2 85天 281 (88.4%) 283 (89.6%) 仝169天 271 (85.2%) 265 (83.9%) 2 365 天 247 (77.7%) 242 (76.6%) 2 547 天 175 (55.0%) 170 (53.8%) 2 729 天 12 (3.8%) 13 (4.1%) 注意：暴露時間=(最後IP注射日-最先IP注射日）+1. 表8於24-週治療結束使用目標總每日劑量之病人數 (%)—安全性群體 24週結束之劑量 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) igg g g p u* u* Mr 10o 5 o ^ 1i 1i 2 0 10 (3.2%) 11 (3.5%) 43 (13.6%) 12 (3.8%) 0 295 (92.8%) 263 (83.2%) 注意：利用安全病人數作為分母計算百分比。 35 201236692 表9於最後治療結束使用目標總每曰劑量之病人數
Final Dose 〆 1 Λ .〜 . 利西拉束 (N=318) 依森泰德 (N=316) 10 pg 15 pg 20 μβ 注意•利用安全症Α 0 15 (4.7%) 10 (3.1%) 293 (92.1%) (/c irt j- i fiS -2— .X ., 12 (3.8%) 87 (27.5%) 0 217 (68.7%) 6.2藥效 6.2.1主要藥效終點， 主要分析 表10摘錄利用ANCOVA分析HbAlc&基線至24 週(LOCF)之主要藥效參數結果。
HbAic從基線至24週之LS平均變彳匕利西拉來組為 -0.79%以及依森泰德組為-0.96%(對依森泰德LS平均差 異=0.17%)。根據預設之主要分析，利西拉來不劣於依 森泰德之試驗證明最小平均差異之雙尾檢定上限95% 信心區間為低於0.4%之預設不劣性臨界值。但未證實 利西拉來優於依森泰德。 表10從基線至24週HbAle (%)之平均變化一mlTT群 ^_ HbAlc (%) 利西拉來 依森泰德 (N=311) (N^305) 36 201236692 基線 人數 平均(標準差) 中數 最小：最大 295 297 7.97 (0.82) 7.96 (0.77) 7.80 7.90 6.1:10.2 6.1:9.9 第 24 週(L〇CF) 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 295 7.17(0.96) 7.00 5.3 : 11.1 297 7.01 (0.88) 7.00 4.9 : 10.7 從基線至24週變化(LOCF) 295 -0.80 (0.88) -0.80 -3.1 :3.8 -0.79 (0.053) 297 -0.95 (0.87) -0.90 -3.3 : 3.4 -0.96 (0.054) 0.17(0.067) (0.033 to 0.297) 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 最小均方(SE)a 對依森泰德最小均方差異 (SE)a 95% CI__ LOCF =最後觀察推估值。 /台療組(依森泰德和利西拉來)f帛檢HbAlc(<8.0,28.0%)隨機分居、茲給 所獲得測量值。 π矛11 -人拜斿(24週)時 包括於基線和24週(LOCF)測量之病人。 第3圖說明從全部治療期間（高達2年)内之基線平 均（±SE)HbAle變化。HbAle之降低相對地被維持超過24 週以上時間。 次要分析 37 201236692 表11摘錄於24週治療反應分別為HbAleg6 5°/〇或 <7%之病人群體。於24週時，達到1^八1(;值$6 5%之 病人中經利西拉來治療者為28.5%以及經依森泰德治療 者為35.4%，達到HbAic值<7%之病人中利西拉來組^ 48.5°/。以及依森泰德組為49.8%。 表11分別於24週出>人1(：值$6.5%或<7%之病人 數一mITT群趙 HbAlc (%)Χδ <6.5% 利西拉來 (Ν=311) 295 84 (28.5%) _(Ν=305) 297 105 (35.4%) 人數 295 297 57·°°^_ 143 (48.5%)_ 148 r4Q.R°/^ 注意：該分析包括導入救援藥物之前和最後一¾¾¾¾^^ 11拜訪(24週)前至多3天’或第169天若無可用第11次拜訪(24 $ = 所獲得測量值。 ° 6.2.2其他藥效終點 表12和表13分別摘錄空腹血糖和體重之ANCOVA 分析。第4和5圖說明全部治療期間（高至2年）空腹血 糠和體重從基線之平均（±SE)變化。 空腹血糖中’於24週從基線之LS平均變化利西拉來 組為-1.22 mmol/L以及依森泰德組為-1.45(對依森泰德 之LS平均差異=0.23 mmol/L)。 於24週從基線之LS平均體重降低利西拉來治療病 人為2.96 kg以及依森泰德治療病人為3.98 kg(對依森 38 201236692 泰德之LS平均差異= 1.02 kg)。兩組在24週主要治療階 段之後體重仍持續降低（第5圖）。從基線至24週時體重 已降低2 5 %者中利西拉來治療病人為約2 5.1 %以及依 森泰德治療病人為31.4%(表14)。 於24週兩組中需要救援治療之病人比例極低（表 15)。 表12從基線至24週空腹血糖(mmol/L)之平均變化一 mITT群體 空腹血糖(mmol/L) 利西拉來 (N=311) 依森泰德 (N=305) 基線 人數 310 301 平均(標準差） 9.72 (2.03) 9.68 (2.25) 中數 9.40 9.40 最小：最大 5.7 : 15.4 4.1 : 18.9 24 週(LOCF) 人數 310 301 平均(標準差） 8.42 (2.03) 8.20 (2.13) 中數 8.10 8.00 最小：最大 4.3 : 19.2 4.9 : 19.2 從基線至24週變化(LOCF) 人數 310 301 平均(標準差） -1.30 (2.06) -1.49 (2.18) 中數 -1.25 -1.40 最小：最大 -8.5 : 6.8 -9.3 : 6.3 最小均方(SE)a -1.22 (0.116) -1.45(0.119) 對依森泰德最小均方差異 (SE)a 0.23 (0.146) 39 201236692 95% CI__(-0.052 to 0.522) LOCF =最後觀察推估值。 a治療組(依森泰德和利西拉來)筛檢HbAlc(<8.0, >8.0%)隨機分層、篩檢 BMI(<30, >30 kg/m2)隨機分層，和國家作為固定因素和基線HbAlc值 作為共變量之變異數分析(ANC0VA)模型。 注意：該分析包括導入救援藥物之前和最後一次注射調查藥物後或第 ^次拜訪(24週)前至多1天’或第169天若無可用第η次拜訪(24週、 資料時所獲得測量值。包括於基線和24週(L0CF)測量之病人。 表13從基線至24週體重(kg)之平均變化一miTT群雔 體重(kg) 利西拉來 (N=311) 依森泰德~ (N=305) 基線 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 295 94.51 (19.37) 92.50 51.3 : 176.0 296 96.69 (22.80) 93.00 51.2: 192.8 24 週(L0CF) 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 295 91.68(18.92) 89.30 48.0 : 176.0 296 92.93 (22.33) 91.00 50.0 ： 185.3 從基線至24週變化(LOCF) 人數 平均(標準差） 中數 最小：最大 最小均方(SE)a 295 -2.83 (2.98) -2.60 -13.0 : 9.8 -2.96 (0.231) 296 -3.76 (4.08) -3.35 -24.2 : 5.0 -3.98 (0.232) 對依·森泰德最小均方差異 (SE)a 1.02 (0.286) 201236692 95% Cl_ (0.456 to 1.581) LOCF =最後觀察- a治療組(依森泰德和利西拉來)篩檢HbAlc(<8.0,28.0%)隨機分層、締檢 81^1(<30,23〇]^/1112)隨機分層，和國家作為固定因素和基線11^^ 作為共變量之變異數分析(ANC0VA)模型。 注意：該分析包括導入救援藥物之前和最後一次注射調查藥物後成第 11次拜訪(24週)前至多3天，或第169天若無可用第if!欠^訪(24週) 資料時所獲得測量值。包括於基線和24週(L0CF)測量之病人。 衣14從丞綵至(%)—mITT 群趙 體重減輕 利西拉來 (N=311) 依森泰德 JN^3〇5^ 296 人數 295 >5% 74 (25.1%) 93(314%、 _^5%_221 (74.9%) _ __JQ3J68 6%) 注意：該分析包括導入救援藥物之前和最後一 11次拜訪(24週)前至多1天’或第169天若無可用第欠^訪 資料時所獲得測量值。 24週治療期間需要救援治療之病人數 表15 (%)—1 需救援治療 利西拉來 〜 (N=311) 人數 311 是 7 (2.3%) # 304 (97.7%) 依森泰德 iN^305}^ 305 Π (3.6%) 294 (96.4%) 6.3安全性 全部試驗治療期間發生副作用之概述列於表16。 曾經歷TEAEs病人中’利西拉來治療組和依'森^德治 41 201236692 療組間具有大致類似之比例。治療期間6位病人（治療 且各3位）出現導致死亡之SAEs。各治療組於全部試驗 之治療期間有48位人發生嚴重TEAEs之類似發生率 (利西拉來為8.2%和依森泰德為7.0%)。兩組TEAEs中 具有導致停藥之相同病人比例（14.2%)。表π、18和19 分別摘錄主要S〇C、HLGT、HLT和PT中導致死亡、 嚴重TEAEs和導致停藥TEAEs之TEAEs。兩組中最常 導致停藥之TEAE為噁心（利西拉來組為15位[4.7%]病 人以及依森泰德組為19位[6.0%]病人）。 附錄中之表29顯示全部試驗之治療期間任何治療 組均有至少1%之病人TEAEs發生率。利西拉來組最常 見TEAE係噁心（91位病人[28.6%])。依森泰德治療病人 (119位[37.7%])報告為嚼心者有較高比例。利西拉來治 療病人次常報告之TEAE為腹瀉(48位病人[15 1%])接 著為頭痛（46位病人[14.5%])。依森泰德組腹瀉之對應病 人數(％)為54位（17.1%)及頭痛為31位(9.8%)。 表16不良反應事件之概述：全部試驗於治療期間之治 療有關不良反應一安全性群體
257 (80.8%) 26 (8.2%) 3 (0.9%) 45 (14.2%) 264 (83.5%) 22 (7.〇〇/0) 3 (0.9%) 45 (14.2%) 任何嚴重TEAE病人 導致死亡任何TEAE病人 導致永久停藥任何TEAE病人 ^ TEAE:治療有關不良反應 n(°/〇)=至少一次不良反應之病人數和比例 42 201236692 表Π全部治療期間主要s〇C、HLGT、HLT和PT中
Λν Λν ο \—/ % % % % 3 3 3 3 • · · · ο ο ο ο /IV ίν /ι\ /IV 導致死^TEAEs之病人數(％)—安全性群體 ~~~系統器官類別 HLGT:高階分组用詞 利西拉來 依森泰德 HLT:高階用詞 選用詞 (N=318) (N=316) 任何類別 3 (0.9%) 3 (0.9%) 感染和侵害 1 (0.3%) 0 HLGT:感染-不明病原 1 (0.3%) 0 HLT·敗血症、菌血^症、病毒血症和真菌血 症NEC 1 (0.3%) 0 敗血症 1 (0.3%) 0 良性、惡性和不明腫瘤（包括囊腫和息肉） 1 (0.3%) HLGT:惡性和不明胃腸道腫瘤 〇 HLT:胰腺惡性腫瘤(胰島細胞和類癌除外） 0 膜臟癌 〇 HLGT··惡性和不明各種不明部位腫瘤 1 (0.3%) HLT:惡性不明部位腫瘤NEc 1 (0.3%) 轉移性腫瘤 1 (0.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%)
\17 % % % % 3 3 3 3 0.0.0.0 00. Γ\ /1> /IV /V 心臟病 HLGT:冠狀動脈疾病 HLT:缺血性冠心病 急性心肌梗塞 心肌梗塞 心肌缺血 TEAE:治療有關不良反應；SOC:系統器官類；HLGT:高階分組用詞； HLT:高階用詞；ρτ:選用詞 MedDRA: 13.1 版 注意：表格係藉由SOC國際同意順序和HLGT、HLT、PT字母順序分 類0 43 201236692 表18全部治療期間主要SOC、HLGT、HLT和PT中 經歷嚴重TEAEs之病人數(％)—安全性群趙_ 主要系統器官類別 HLGT:高階分組用詞 利西拉來 依森泰德 HLT:高階用詞 （N=318) (N=316) 選用詞_ 任何類別 26 (8.2%) 22 (7.0%) 4 (1.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 7 (2.2%) 7 (2.2%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) \|7 \|7 V)/ % % % % 3 3 3 3 0·0·0·0· /IV /IV /|\ /(\ 感染和侵害 HLGT:細菌感染病 HLT:細菌感染未歸類(NEC) 蜂窩性組織炎 細菌性肺炎 HLGT:感染-不明病原 HLT.·腹部和胃腸道感染 盲腸炎 HLT:下呼吸道和肺部感染 支氣管炎 肺炎 HLT:敗血症、菌血症、病毒血症和真菌血 症NEC 敗血症 敗血性休克 尿膿毒症 HLT:上呼吸道感染 上呼吸道感染 HLT:呼吸道感染 急性腎盂腎炎
\—/ \i/ Xu/ N)/ 9 3 3 3 3 0·0·0·0·0· /IV /IV /IV /IV /V 良性、惡性和不明腫瘤（包括囊腫和息肉） 3 (0.9%) HLGT:惡性和不明内分泌腫瘤 0 HLT:惡性和不明内分泌腫瘤NEC 0 甲狀腺瘤 0 HLGT:惡性和不明胃腸道腫瘤 1 (0.3%) HLT:惡性不明胃腸道腫瘤NEC 1 (0.3%) 胃腸道間質肉瘤 1 (0.3%) 44 201236692 HLT:胰腺惡性腫瘤(胰島細胞和類癌除外) 胰臟癌 HLGT:惡性和不明各種不明部位腫瘤 HLT:惡性不明部位腫瘤NEC 轉移性腫瘤 HLGT:男性惡性和不明生殖器腫瘤 HLT:惡性前列腺腫瘤 前列腺癌 HLGT:良性呼吸道和縱隔腫瘤(間皮瘤外） HLT:良性呼吸道和胸膜腫瘤NEC 良性肺腫瘤 精神性疾患 HLGT:焦慮性疾患和症候群 HLT:焦慮症候群 焦慮 HLGT:自殺和自我傷害行為NEC HLT:自殺和自我傷害行為 自殺傾向 神經系統疾病 HLGT:中樞神經系統血管病 HLT沖樞神經系統血管病NEC 頸動脈狹窄 HLGT:顧神經疾病(腫瘤除外） HLT:顏面顧神經疾病 顏面麻痒 HLGT:弱智症 HLT:弱智(失智和記憶力喪失除外） 認知障礙 HLGT:神經性疾病NEC HLT:意識障礙NEC 意識喪失 昏厥 HLGT:脊髓和神經根疾病 HLT.·腰椎和神經根疾病 坐骨神經痛 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%)
Λν Λν Λν \—/ \—/ % % % % % % % % 3 3 3 3 9 3 3 3 0·°·0·°·οοο°·°·0·0· /IV /ι\ /IV /ι\ /IV /(V /IV /IV ο ο ο 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 1 (0.3%) 0 0 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 4 (1.3%) 0 0
\Ι/ \—/ \—/ \ly \—/ \—/ \—/ \ι7 \—/ \)/ /ο ην Λν 3333336633 _ _· ········ οοοοοοοοοο Γν /IV /ι\ /(V /IV /ι\ /IV /IV /IV /IV 45 0201236692 眼睛疾病 1 (0.3%) HLGT:視網膜、脈絡膜和玻璃體出血以及 ，m 血管疾病 1 _ HLT:視網膜病 NEC 1 (0.3%) 視網膜病 1 (0.3%) 心臟病 HLGT:心律不整 HLT:心率和心律疾病NEC 心律不整 HLT:上心室心律不整 心房顫動 HLGT:冠狀動脈疾病 HLT:缺血性冠心病 急性心肌梗塞 心肌梗塞 心肌缺血
X)/ \|7 \)/ \—/ \|7 \—/ \—/ \)/ //^ 96333333 3 ·♦··♦·· OOOOOOOOCCO Γ\ /IV /tv /IN /|\ /IV /IV /IV /IV 血管疾病 HLGT:動脈(粥樣)硬化、血管狹窄、血管機 能不全和壞死 HLT:周邊血管收縮、壞死和血管機能不全 鎖骨下動脈狹窄 HLGT:降低和非特異性血壓疾病及中風 HLT:血管性低血壓 低血壓 HLGT:血管出血性疾病 HLT:流血 NEC 血腫 2 (0.6%) 1 (0.3%) 0 0 0 3 (0.9%) 1 (0.3%) 0 0 1 (0.3%) 1 (0.3%)2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 02 (0.6%) 0 (0.3%) (0.3%) 0 0 (0.3%) (0.3%) (0.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 胃腸道疾病 3 (0.9%) HLGT:腹疝和其他腹壁疾病 2 (0.6%) HLT:腹疝不明位置 1 (0.3%) 腹疝 1 (0.3%) HLT:腹股溝疝 1 (0.3%) 腹股溝疝 1 (0.3%) 0 46 0 201236692 HLGT:胃腸道血管疾病 HLT:痔瘡和胃腸道靜脈曲張(食道除外） 痔瘡 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 肝膽疾病 HLGT:膽囊疾病 HLT:膽囊炎和膽結石 膽囊炎 急性膽囊炎 慢性膽囊炎 皮膚和皮下組織疾病 HLGT:血管水腫和蓴麻疹 HLT·.蓴麻疹 蓴麻療 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 0 0 0
\ί/ \)/ \17 \—/ % % % % 3 3 3 3 0·0·0·0· /IV /IV /IV /IV 肌肉骨骼和結締組織疾病 HLGT:肌肉骨骼和結締組織疾病NEC HLT:肌肉骨骼和結締組織疼痛和不適 肌肉骨骼胸痛 生殖糸統和乳房疾病 0 2 (0.6%) HLGT:男性生殖道感染和發炎 0 1 (0.3%) HLT:前列腺和儲精囊感染和發炎 0 1 (0.3%) 前列腺炎 0 1 (0.3%) HLGT:前列腺疾病(感染和發炎除外） 0 1 (0.3%) HLT:惡性前列腺癌和肥大 0 1 (0.3%) 良性前列腺增生 0 1 (0.3%)
V)/ \—/ \—/ \|7 \|7 \7 //^ //^ 石 3 3 3 3 3 3 0·0·0·0·0·0·0· /IV /(V /V /IV /IV /IV /IV 2 (0.6%) 0 0 0 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 一般疾病和投藥部位症狀 HLGT:體溫 HLT:發熱症 發燒 HLGT: —般系統疾病NEC HLT:疼痛和不適NEC 非心因性胸痛 疼痛 47 201236692 損傷、中毒和醫療併發症 HLGT:損傷 NEC HLT:肌肉、肌腱和韌帶損傷 肌腱斷裂 HLGT:用藥錯誤 HLT:用藥過量 蓄意過量
\—/ \)/ XI/ \—/ % % % % 3 3 3 3 °·0·0·0· /IV /tv /V /IV %) 3 (°· \—/ Λ—/ \ly % % % 3 3 3 0.0.0. /IV /IV /ι\ TEAE:治療有關不良反應；SOC:系統器官類；hlGT:高階分組用詞； HLT:高階用詞；PT:選用詞 MedDRA: 13.1 版 注意：表格係藉由SOC國際同意順序和HLGT、HLT、PT字母順序分 類0 表19全部治療期間主要SOC、HLGT、HLT和PT中 導致永久性停藥TEAEs之病人數(％)—安全性群補 ΐ要系統器官類別 ---- 组用詞 利西絲依森Μ 階用詞 （N=318) (N=316) 任何類別 45 (14.2%) 感染和侵害 2 (0.6%) HLGT:感染-不明病原 2 (0.6%) HLT:下呼吸道和肺部感染 1 (0.3%) 支氣管炎 1 (0.3%) HLT:敗血症、菌血症、病毒血症和真菌血 症NEC 1 (0.3%) 敗血症 1 (0.3%) 良性、惡性和不明腫瘤（包括囊腫和息肉） 1 (0.3%) HLGT:惡性和不明胃腸道腫瘤 0 HLT:騰腺惡性腫瘤(姨島細胞和類癌除外） 0 胰臟癌 0 HLGT:惡性和不明各種不明部位腫瘤 1 (0.3%) HLT:惡性不明部位腫瘤NEC 1 (0.3%) 轉移性腫瘤 1 (0.3%) 5 ·2°/0)
\)/ \17 \ly \1/ % % % % 3 3 3 3 0·°·°·ο_ /(V /IN /IV /IV 48 201236692 血液和淋巴系統疾病 0 1 (0.3%) HLGT:白血病 0 1 (0.3%) HLT:嗜中性白血球過低 0 1 (0.3%) 嗜中性白血球過低 0 1 (0.3%) 免疫糸統疾病 1 (0.3%) 0 HLGT:過敏性疾患 1 (0.3%) 0 HLT:食物、食物添加劑、藥物和其他化學 物質過敏 1 (0.3%) 0 藥物過敏 1 (0.3%) 0 代謝和營養性疾病 1 (0.3%) 2 (0.6%) HLGT:食慾和一般營養性疾病 0 1 (0.3%) HLT:食慾障礙 0 1 (0.3%) 食慾不振 0 1 (0.3%) HLGT:葡萄糖代謝腐病(糖尿病除外） 1 (0.3%) 1 (0.3%) HLT:高血糖性疾病NEC 1 (0.3%) 0 高血糖症 1 (0.3%) 0 HLT:低血糖性疾病NEC 0 1 (0.3%) 低血糖 0 1 (0.3%) 神經系統疾病 3 (0.9%) 7 (2.2%) HLGT:顱神經疾病(腫瘤除外） 0 1 (0.3%) HLT:嗅覺神經疾病 0 1 (0.3%) 嗅覺減退 0 1 (0.3%) HLGT:頭痛 2 (0.6%) 2 (0.6%) HLT:頭痛 NEC 2 (0.6%) 2 (0.6%) 頭痛 2 (0.6%) 2 (0.6%) HLGT:弱智症 0 1 (0.3%) HLT:弱智(失智和記憶力喪失除外） 0 1 (0.3%) 認知障礙 0 1 (0.3%) HLGT:神經性疾病NEC 0 5 (1.6%) HLT:意識障礙NEC 0 1 (0.3%) 嗜眠 0 1 (0.3%) HLT:神經徵狀和症候NEC 0 4 (1.3%) 頭暈 0 4 (1.3%) 49 201236692 HLT:感覺異常NEC 味覺遲鈍 HLGT:神經肌肉疾病 HLT:肌肉張力異常 肌張力不足 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 眼睛疾病 HLGT:眼睛疾病NEC HLT:眼睛疾病NEC 眼痛 HLGT:視力障礙 HLT:視力障礙NEC 視力模糊 0 2 (0.6%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 2 (0.6%) 0 2 (0.6%) 0 2 (0.6%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 耳與迷路疾病 HLGT:内耳和第VIII對顱神經疾病 HLT:内耳徵狀和症候 動暈症 暈眩 心臟病 HLGT:心律不整
HLT:心率和心律疾病NEC 心律不整 HLGT:冠狀動脈疾病 HLT:缺血性冠心病 急性心肌梗塞 心肌梗塞 心肌缺血 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 24 (7.5%) 27 (8.5%) 7 (2.2%) 7 (2.2%) 6 (1.9%) 6 (1.9%) 6 (1.9%) 6 (1.9%) 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 0 0 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) 胃腸道疾病 HLGT:胃腸道蠕動和排便情況 HLT:腹瀉(感染除外） 腹瀉 HLT:胃腸道弛張和蠕動緩慢NEC 便秘 HLT:胃腸道痙攣和蠕動過快 激躁性腸炎 50 201236692 HLGT:胃腸道徵狀和症候 HLT:消化不良徵狀和症候 消化不良 HLT:胃腸道和腹部疼痛（口咽除外） 腹部疼痛 上腹部疼痛 胃腸道疼痛 HLT: °惡心和D區吐症候 。惡心 σ區吐 HLGT:胃腸道血管疾病 HLT:痹瘡和胃腸道靜脈曲張(食道除外) 痔瘡 19 (6.0%) 0
V)/ \—/ \—/ % % % ^33 0·0·0· /IV Γν /«V 18 (5.7%) 15 (4.7%) 4 (1.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 26 (8.2%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 4 (1.3%) 3 (0.9%) 0 1 (0.3%) 23 (7.3%) 19 (6.0%) 10 (3.2%) 0 0 0 肝膽疾病 0 1 (0.3%) HLGT:膽囊疾病 0 1 (0.3%) HLT:膽囊炎和膽結石 0 1 (0.3%) 膽囊炎 0 1 (0.3%) 皮膚和皮下組織疾病 1 (0.3%) 1 (0.3%) HLGT:表皮和真皮疾病 1 (0.3%) 0 HLT:皮炎和濕疹 1 (0.3%) 0 皮炎 1 (0.3%) 0 HLGT:皮膚附屬器官疾病 0 1 (0.3%) HLT:泌離和外分泌腺疾病 0 1 (0.3%) 多汗症 0 1 (0.3%) 肌肉骨骼和結締組織疾病 1 (0.3%) 0 HLGT:關節疾病 1 (0.3%) 0 HLT:類風濕性關節病 1 (0.3%) 0 類風濕性關節炎 1 (0.3%) 0 懷孕、分挽和產期疾病 HLGT:懷孕、陣痛、分娩和產後疾病 HLT:正常懷孕、陣痛、分娩 懷孕
\—/ \)^ \—/ \)/ % % % % 3 3 3 3 0·0·0·0· /IV /IV /IV /IV 51 201236692 生殖糸統和乳房疾病 HLGT:性功能和繁殖障礙 HLT:勃起及射精病症和障礙 勃起障礙 一般疾病和投藥部位症狀 HLGT:投藥部位反應 HLT:注射部位反應 注射部位過敏 注射部位疼痛 I注射部位反應 HLGT:體溫性疾病 HLT:發熱症 發燒 HLGT: —般系統疾病NEC HLT:虛弱狀態 疲勞 身體不適 檢查 HLGT:内分泌檢查(包括性激素） HLT:胃腸道、胰腺和APUD激素分析 血抑#5素增加 HLGT:胃腸道檢查 HLT:消化酵素 血中澱粉酶增加 脂肪酶增加 胰腺酶增加 HLGT:肝膽檢查 HLT:肝功能分析 肝功能測試異常 0 0 0 0 5 (1.6%) 3 (0.9%) 3 (0.9%) 1 1 1 1 1 1 1 1
\|7 \—/ \—/ \—/ % % % % 3 3 3 3 0·0·0·0· /IV /IV /IV /IV 3 (0.9%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) (0.3%) 0 (0.3%) 6 (1.9%) 3 (0.9%) 3 (0.9%) 3 (0.9%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (0.9%) 3 (0.9%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 4 (1.3%) 2 (0.6%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 52 201236692 HLGT:身體檢查議題 HLT:身體檢查程序 體重減輕 (0.3%) (0.3%) (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) TEAE:治療有關不良反應；SOC·· "^充器官類；HLGr^to^^-r HLT:高階用詞；PT:選賴 πν白刀’
MedDRA: 13,1 版 ^主意：表格係藉由SOC國際同意順序和HLGT、HLT、PT字母順序分 ^員0 低J&L糖症 全部試驗之治療期間16位(5.0%)利西拉來治療病 人發生根據計劃所定義之症狀性低血糖事件，同時46 位（14.6 %)依森泰德治療病人於該相同期間發生症狀性 低血糖症（表20)。無一症狀性低血糖事件達到嚴重之程 度。 症狀性低血糖症 症狀性低血糖症被定義為一疑似導因於低血糖發 作之6s床症狀事件（例如盜汗、心悸、饑餓、不安、焦 躁、疲勞、易怒、頭痛、注意力不集中、嗜眠、精神或 視覺障礙、短暫感官或運動缺陷、意識混亂、抽搐，及 昏迷)並且伴隨血糖<60 mg/dL(3.3 mmol/L)，或若無血 糖值可供參考時可給予碳水化合物之後迅速復原。伴隨 企糖^60 mg/dL(3.3 mmol/L)之症狀不應被視為低血糖 症0 症狀性低血糖症應被報告為一種不良反應。其他資 訊必需記載於特定症狀性低血糖事件補充表。 53 201236692 嚴重症狀性低血糖症 嚴重症狀性低血糖症被定義為一疑似導因於低血 糖症病人由於直接造成急性神經損傷而需要他人協助 之臨床症狀事件，以及下列其一： 鲁該事件伴隨血糖濃度低於36 mg/dL(2 〇 mm〇1/L); *若無血糖值可供參考時，則在口服碳水化合物、靜 脈注射葡萄糖或投與升’糖激素之後可迅速復原。 嚴重症狀性低血糖症之定義包括嚴重神經損傷以 致無法自行治療並且可能傷害自己或他人之全部情 事。注意「需要協助」意指病人已達無法自行處理之程 度。若病人在無需協助之下獲得他人善心幫助時不符合 「需要協助」之條件。 嚴重症狀性低血糖症僅在滿足；SAE標準時方符合 被視為SAE之條件。 表20全部試驗治療期間症狀性低血糖症之摘要—安全 性群體 類型 利西拉來 依森泰德 (N-318) (N=31^ 病人總歲數 431.47 420.63 任何症狀性低血糖症 事件病人數n(%)a 病人每100歲病人事件數b 16 (5.0%) 3.7 46 (14.6%) 10.9 血糖 <60 mg/dL 事件病人數n (%)a 15 (4.7%) 38 (12.0%) 9 病人每100歲病人事件數b 3.5 54 201236692 無血糖報告 事件病人數 n(%)a 3 (0.9%) 11 (3.5%) 婷人每100歲病人事件數b — 0.7 2.6 "^利用安全性病人數作為分母計算比例： b計算方法為(發生事件病人數*100除以總暴露+3天病人歲數）。 注意：症狀性低血糖症=根據計劃定義之症狀性低血糖症）。 36位病人(利西拉來為9.1%和依森泰德為2,2%)曾 發生注射部位之不良反應（表21)。注射部位之不良反應 必需經由過敏反應評估委員會(ARAC)之判定，其可查 找調查報告中「注射部位」之不良反應病人(AEPTs)或 病人(PTs)。此反應無一為嚴重的或嚴重性。 表21全部治療期間發生注射部位反應之病人數(％)一 复全性群想_ 事件來源 利西拉來 依森泰德 選關 (N=318) (N=316) 7 (2.2%) 7 (2.2%)
\—/ Λ—/ \1/ \—/ \—/ Λ7 \I/ \ly \lfy 1°/9°/%%%%%%%%%% J 0^6666993333 ""LL1·1·0·0·0·0·0·0· /IV /«V /V /IV /IV /IV /IV /V /IV /IV 0 0 2 (0.6%) 3 (0.9%) 1 (0.3%) 0 0 0 0 1 (0.3%) 任何注射部位反應 調查者報告選用詞 注·射部位紅班 > 主射部位疼痛 注射部位搔癢 注射部位反應 注射部位血腫 注射部位紅疹 〉主射部位不適 注射部位過敏 注射部位發炎 注射部位蓴麻疹 注·射部位流血 55 201236692 (2.8%) 1 (0.3%) (2·5%) 1 (0.3%) (03%) 〇 經ARAC診斷選用詞 注射部位反應 注射部位#麻疹 _ ARAC=過敏反應評估委員會 全部試驗治療顧總數42件_被研究者疑似過 敏事件並且送至ARAC判定。其巾13件(6位〇 9%)經 利西拉來治狀病患及3位(〇.9%)祕森泰㈣療之病 患)被ARAC判定為過敏反應，但是無一事件被判定為 與試驗藥物(IP)有關。 表22全部試驗治療期間被ARA(：判定為過敏反應之 一安全性群體 ^^TSaRAC 診斷 MedDRA ARAC~~利西拉來 編碼詞(PT)_w (N=318) (N=316) 有關 ARAC判定過敏事件 6 (1.9%) 3 (0.9%) 蟲咬過敏 黃蜂反應 1 (0.3%) 0 血管水腫 金管水腫 0 1 (0.3%) 多形紅斑 多形紅斑 1 (0.3%) 0 紅療 臉部紅療 0 1 (0.3%) 過敏性鼻炎 鼻炎過敏 2 (0.6%) 1 (0.3%) 蓴麻症 蓴麻症 (麻症） 2 (0.6%) 0 經ARAC判定為過敏反 應事件 0 0 經ARAC判定為過敏反 3 (0.9%) 應事件 6 (1.9%) 對蟲咬過敏 黃蜂反應 1 (0.3%) 0 血管水腫 血管水腫 0 1 (0.3%) 多形紅斑 多形紅斑 1 (0.3%) 0 紅疹 臉部紅療 0 1 (0.3%) 56 201236692 過敏性鼻炎 蓴麻症 ARAO過敏反應評估委H IP=試驗藥物 鼻炎過敏 2(0.6%) 1(0.3%) 思2轉）〇 全部試驗治療期間，根據計劃建議「疑似胰腺炎」 特定AE —頁中利西拉來治療病人有5件（1.6%)以及依 森泰德治療病人有9件(2.8%)發生胰腺酶或脂肪酶或殺 粉酶之改變事件(表23)。至少一脂肪酶或澱粉酶值 ULN之病人摘錄於表24。治療期間以利西拉來治療病 人之AE報告中脂肪酶增加為一件以及胰腺酶增加為一 件，其脂肪酶>3 ULN以及澱粉酶>3 ULN。試驗中未發 現任何急性胰腺炎病例。 各治療組中相同數目病人(利西拉來為11位[3.5%] ^人和依森泰德為1丨位[3 6%]病人)發現脂肪酶之增加 (=3 ULN)[表24]。利西拉來組中3位（丨〇%)病人發生澱 务酶增加（g3 ULN) ’以及無-人發生於依森泰德組。 1=部料__繼之編(％卜安
利西拉來 血中澱粉酶增加 脂肪酶增加 _姨腺酶增加 JNz316) (1.6%) 2 (0.6%) (0.9%) 9 (2.8%) 1 (0.3%) 7 (2.2%) 57 201236692 表24胰腺酶：全部試驗治療期間根據基線狀態至少一 基線後臨床上可能明顯異常(PCSA)之病人數(％)—安 全性群體 PCSA標準之實硌室標準基線 利西拉來 依森泰德 n/Nl m ίΝ=318) (Ν=316) 脂肪酶(IU/L) 總共* >3ULN 11/311 (3.5%) 11/306 (3.6%) 正常/遣漏 >3ULN 10/307 (3.3%) 10/304 (3.3%) 澱粉酶(IU/L) 總共* >3ULN 3/311 (1.0%) 0/306 正常/遺漏 >3ULN 3/311 (1.0%) 0/306 PCSA:後臨床上可能明顯異常；ULN=正常值上限 *不管基線 注意·該數目⑻代表符合至少一次問題標準之病人總數子群。治療組 内各參數分母(/N1)係具有藉由基線PCSA狀態後基線測定參數之治療 組病人數。僅惡化病例之各病人以基線狀態表示。 特定AE報告「增加抑鈣素」中有8位病人(各組為 4位[1.3°/〇])之抑鈣素值^2〇!^/1(表25)。無一值為2 50 ng/L。 治療期間病人中利西拉來組有5位（丨8%)和依森泰 德組有8位(3.0%)病人發生抑鈣素值^2〇 ng/L(表26)。 必舄指出全部病人已隨機篩檢之後將該抑鈣素測量結 果補記於計晝修訂書。 58 201236692 表25 全部試驗治療期間抑角素增加之病人數(％)—安 全性群趙 選用詞 任何類別 血·抑鈣素增加 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) 4 (1.3%) 4 (1.3%) 之病人 表26血中抑鈣素：全部試驗治療期間根據基線類別之 預設類別病人數(％)—安全性群嫌 實驗室標準 基線狀態 基線後 利西拉來 (N=318) 依森泰德 (N=316) 抑转素(ng/L) 總共* <ULN >ULN - <20 ng/L >20 ng/L - <50 ng/L >50 ng/L 244/273 (89.4%) 24/273 (8.8%) 5/273 (1.8%) 0/273 232/265 (87.5%) 25/265 (9.4%) 8/265 (3.0%) 0/265 遺漏 <ULN >ULN - <20 ng/L >20 ng/L - <50 ng/L >50 ng/L 244/273 (89.4%) 24/273 (8.8%) 5/273 (1.8%) 0/273 232/265 (87.5%) 25/265 (9.4%) 8/265 (3.0%) 0/265 ULN=正常值上限 *不管基線 注意：該數目（η)代表符合至少一次問題標準之病人總數子群。治療組 内各參數分母(/Ν1)係具有藉由基線PCSA狀態後基線測定參數之治療 組病人數。僅惡化病例之各病人以基線狀態表示。 注意：該分子代表各基線類別中預指定類別之病人數。 治療組内各參數之分母係具有藉由基線狀態基線後測定參數之治療組 病人數。 59 201236692 6·4健康有關生活品質(PAGI-QOL問卷) 表27摘錄PAGI-QOL總分數之ANCOVA分析結 果。PAGI-QOL總分數從基線至％週之LS平均變化利 西拉來組為-0_〇9以及依森泰德組為·〇 〇6(對依森泰梓 LS平均差異=-0.03)。 … 表27 PAGI-QOL總分數從基線至24週之平均變化— mITT群體 — PAGI-QOL總分數 利西拉來 ίΝ=311) 板▲泰德 暴線 --^^305) 人數 平均(標準差） 302 292 中數 0.60 (0.72) 0.56 (0.73) 最小：最大 0.27 0.27 24 週（LOCF) 0.0:3.1 0-0:3.5 人數 平均(標準差） 302 292 中數 0.49 (0.64) 〇.5〇 (0.67) 最小：最大 0.19 0.29 0.0 : 3.0 〇.〇 : 3.9 從基線至24週變化(LOCF) 人數 平均(標準差） 302 292 中數 -0.11 (0.52) -0.06 (0.57) 最小：最大 0.00 0.00 最小均方(SEf -2.1 ! 1.5 -19 : 3.5 對依森泰德最小均方差異(SE)a -0.09 (0.031) -0.03 (0.039) -0-06 (0.032) 201236692 PAGI-QOL總分數 利西拉來 依森泰德 —-_ ________(Ν=311) ίΝ=305) 1¾ --1— 95% Cl___(-0.111 to 〇.〇4Τ> LOCF =最後觀察推估值。 a治療組(依森泰德和利西拉來)篩檢HbAlc(<8.0, >8.0%)隨機分層、篩檢 BMI(<30,230 kg/m2)隨機分層，和國家作為固定因素和基線pAGI-Q〇L 總分數作為共變量之變異數分析(ANCOVA)模型。 忍·該为析包括V入救援樂物之前和最後一次注射調查藥物後痞筮 次拜訪(24週)前至多3天，或第169天若無可用第if：欠^訪 料時所獲得測量值。包括於基線和24週(L0CF)測量之病人。吻 注丄 11 資 201236692 7附錄 表28從拜訪時基線HbAlc之平均變化·ιη1ΤΤ群趙 mm Wm 治療時間點N平均SD SE中數最小最大N平均SD SE中數最小最大 利西拉來_1) 8,04 0,80 0,046 7,90 7,0 10,0 m 0,81 0,046 7,80 6.1 10.2 7,34 0.81 0侧 7.20 5,4 11.2 285 -0.61 0,61 0.036 -0,60 -2.6 2.1 7.21 0.88 0.052 7.00 5.8 11.6 282 -0.75 0.74 0.044 •0.75 2.9 2.6 7.10 0.91 0.056 6,90 5.3 11,1 266 0,88 0.054 0.80 -3.1 3.8 111 0.96 0.056 7,00 5.3 11.1 295 0.80 0.88 0,051 -0,80 3.1 3.8 7,09 0.86 0.056 6.90 5.6 10.2 238 -0,83 0.80 0,052 0.80 -3.3 1.1 7.08 0.89 0.061 6,90 5.5 11.9 218 0.81 0.86 0.058 0,80 •3.1 2,3 7.03 0.87 0.060 6.90 5.5 11.4 212 -0.85 0.85 0.059 -0.90 3.1 2.6 7.03 0.91 0,065 6.90 5.4 1L2 194 •0.82 0.89 0.064 0.80 3.0 2,1 6.98 0.87 0.063 6,90 5.4 10.8 190 -0.85 0.87 0.063 •0.90 3.1 1.8 6,97 0.85 0.063 6.90 5.3 10.7 180 -0.86 0.90 0.067 -0.80 •11 2.4 7.04 0.89 0.085 6,80 5.6 9.6 110 0.86 0,99 0.095 0.80 3.2 1.8 7.03 0.89 0.123 6.85 5.6 10,7 52 •0,82 1.08 0:149 -0.90 3,0 2.9 7.10 0.72 0.144 7.00 6.0 9,3 25 -0.76 0.94 0.187 -0.60 1.1 7,44 1,12 0.503 7.00 6.6 9.4 5 0.62 L01 0.451 0.70 1.9 0.8 7,44 1.12 0.065 7.20 4.4 11.1 295 -0.53 1.02 0,059 -0.60 •3.2 3,8 m 3ii 基線 311 8 週 285 12週 24週 24 週(LOCF) 36週 週週週週週週週週週制 1 1療 282 266 295 238 218 212 194 190 180 110 52 25 5 295 依森泰德(N=3〇5) 000 卜i Ζ,.Ι 9·Ι ocsi Ι«Ν 5 Ι.ζ ΙΊ ΟΟ.Ι 寸·ε 寸.ε 2 9 6 6 3 2 1Χ 20 ε·<Ν_ οοτ-οο.ζ- r寸-8·ε- ο.τ z/e_ 9e— 寸·寸丨6.ε-ε·ε-ε.ε- Γε- Ι·ε_ 寸<Ν_ ο 呀.(Ν_ 0S- ΟΙ,Ι· ΟΓΙ, ΟΓΙ— ΟΓΙ-Ι- ΟΓΙ- or—Ι,Ι- ΟΓΙ- ςο.Ι—(- 01-ηί- 06Ό- 00.1- §- 0S- υΝ Δ006ΌεοΓΟ I寸ΓΟ §Ό 00900 Α90Ό 1.0 0900 6500 950.0 i 寸i 9i io UN U-I 90· I SI—I 001 060 360 060 9000 sooo i i i p.o 卜90 ot7<N_ 卜ΓΙ-WH丨 AO,I_ 6II_ 61.1_ ΙΖ.Ϊ- 寸ΓΙ-91—1,1- 9II- 寸rl- S60- εσι-0069 SO, Γ 寸-06Ό- 6ς0Ό<Ν0Ί ΑΟΟΌ- 卜6Z I ε LI IS 601 9卜I 9SI § 寸 0<N (NICN 3 L6l oostN 寸a 900<n 8.9 寸.6 90I SI ΟΌΙ 9.6 卜.6 5 £.6 5.6 8.6 SI SI SI ΙΌΙ 6.6 001
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IL 201236692 【圖式簡單說明】 圖例說明 第1圖：實例2之試驗設計； 第2圖：時間對任何原因導致停藥之Kaplan-Meier圖一 隨機群體 第3圖：從拜訪時基線至終點mITT群體之HbAlc(%) 平均變化圖。EOT=治療中最後值(LOCF)。LOCF=最後觀察 推估值。注意：該分析排除導入救援藥物之後及/或中止治 療加上3天之後所獲得測量值。第24週(LOCF)時，該分析 包括注射最後一劑調查藥物最多1天後或第11次拜訪(24 週)之前，或若無可用第11次拜訪(24週）資料則在第169 天所獲之測量值。 第4圖：從拜訪時基線至終點之空腹血糖(mmol/L)平 均變化圖。EOT=治療中最後值(LOCF)。LOCF=最後觀察推 估值。注意：該分析排除導入救援藥物之後及/或中止治療 加上3天之後所獲得測量值。第24週(LOCF)時，該分析包 括注射最後一劑調查藥物最多1天後或第11次拜訪(24週） 之前，或若無可用第11次拜訪(24週）資料則在第169天所 獲之測量值。 第5圖：從拜訪時基線至終點mITT群體之體重(kg)平 均變化圖。EOT=治療中最後值(LOCF)。LOCF=最後觀察推 估值。注意：該分析排除導入救援藥物之後及/或中止治療 73 201236692 加上3天之後所獲得測量值。第24週(LOCF)時，該分析包 括注射最後一劑調查藥物最多3天後或第11次拜訪(24週) 之前，或若無可用第11次拜訪(24週）資料則在第169天所 獲之測量值。 【主要元件符號說明】 無 201236692 HM 008-序列表 SEQUENCE LISTING ' <110> 5Ϊ諾菲阿凡提斯德意志有限公司（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) <120>第二型糖尿病病患之低血糖症之預防
<130> 50116PEP <140> EP 11153106.7 <141> 2011-02-02 <160> 2 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>胜肽 <220〉 <221> MOD一RES <222> (44)..(44) <223>醯胺化作用* C-端 <400> 1
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Ser Gly A]a Pro Pro Ser Lys Lys Lys lys lys Lys 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>胜肽 <220> <221> MOD.RES <222> (39)..(39) <223>醯胺化作用，C-端 <400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 第1頁

Claims (1)

  1. 201236692 七、申請專利範圍： 1. 一種用於預防第二型糖尿病之方法，包含投與： (a) desPro 艾塞那肽(Exendin)-4(l-39)-Lys-NH 或/及其醫 6 2 ^ 藥上可接受鹽，以及 (b) 二曱二胍(metformin)或/及其醫藥上可接受鹽，至需其之 病人。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中藉由皮下投與desPr〇36 艾塞那肽(1 -3 9)-Ly s6-NH2或/及其醫藥上可接受鹽。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中藉由口服投與二 甲二胍。 η 4. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中desPr〇36艾塞那 肽-4(1-39)-1^81->^112或/及其醫藥上可接受鹽被用於投與二 曱二胍之辅助治療。 5. 如上述申請專利範圍中任一項之方法’其中該被治療者係一 肥胖病人。 1 .如申請專利範圍第5項之方法，其中該病人具有至少3〇之體 201236692 質指數。 7. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中該被治療病人係 一成年人。 8. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中第二型糖尿病無 法單獨，以二曱二胍適當控制。 9. 如申請專利範圍第8項之方法’其中單獨以至少1.5 g/天二 甲二胍劑量治療三個月無法適當控制第二型糖尿病。 10·如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中該被治療病人具 有7%至10%之HbAlc值。 11. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中該低血糖症係伴 隨血糖濃度低於60 mg/dL，低於40 mg/dL，或低於36 mg/dL。 12. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中該低血糖症係一 症狀性低血糖症。 2 201236692 13. 如申請專利範圍第12項之方法’其中該症狀性低血糖症係伴 隨至少一選自盜汗、心悸、饑餓、不安、焦躁、疲勞、易怒、 頭痛、注意力不集中、嗜眠、精神障礙、視覺障礙、短暫感 官缺陷、短暫運動缺陷、意識混亂、抽搐，及昏迷之症狀。 14. 如上述申請專利範圍中任一項之方法，其中該低血糖症係一 種嚴重症狀性低血糖症。 15. 如申請專利範圍第14項之方法’其中該低血糖症係伴隨血糖 濃度低於36 mg/dL。 16. 如申請專利範圍第14或15項之方法，其中該嚴重症狀性低 ▲•糖症係伴隨急性神經損傷。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該急性神經損傷係至少 一種選自嗜眠、精神障礙、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫 運動缺陷、意識混亂和昏迷之狀態。 18. —種醫藥組合物，包含 y χ 36 (a) desPro艾塞那肽-4(l-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可 接受鹽，以及 3 201236692 (b) 二曱二胍或/及其醫藥上可接受鹽，以用於預防第二型 糖尿病患者之低血糖症。 19. 一種組合物於製造用於預防第二型糖尿病患者之低血糖症之 用途，該組合物包含 36 (a) desPro 艾塞那肽-4(l-39)-Lys6_NH2或/及其醫藥上可 接受鹽，以及 (b) 二甲二胍或/及其醫藥上可接受鹽。 4
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