TW201236687A - FGF receptor-activating 3-O-alkyl oligosaccharides, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
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201236687 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為FGF/FGFR系統之促效劑之3-0-烷基 寡醣，關於其製備且關於其治療用途。 【先前技術】 血管生成為產生新微血管（blood capillary)之過程。在血 管堵塞期間，與動脈生成（微血管擴張）有關之血管生成改 善堵塞區域之血管再形成。活體外及活體内已展示若干生 長因子（諸如血管内皮生長因子（VEGF)及纖維母細胞生長 因子（FGF))刺激新血管生成過程。 FGF為23個成員之家族。FGF2(或鹼性FGF)為18 kDa蛋 白。FGF2誘導培養物中之内皮細胞增殖、遷移及蛋白酶 之產生。在活體内，FGF2促進新血管生成現象。FGF2經 由兩種類型之受體與内皮細胞相互作用，該等受體為高親 和力受體酪胺酸激酶（FGFR)及硫酸乙醯肝素蛋白聚糖 (HSPG)型低親和力受體。 已知細胞表面受體酪胺酸激酶以二聚形式與由兩個配體 分子及一個硫酸乙醯肝素分子組成之複合物締合。此複合 物之形成使其可能觸發胞内信號級聯，導致細胞增殖及遷 移之活化，其為兩個包含於血管生成中之關鍵過程。 因此，FGF2及其受體代表針對活化或抑制血管生成過 程之療法之極恰當的目標。 【發明内容】 吾人現已發現能夠促進FGF/FGFR複合物形成且促進活 161610.doc ⑧ 201236687 體外及活體内新血管形成的新賴合成3_〇_烧基寡醣化人 物。 本發明之一主題為式（I)之新穎寡醣化合物：
-波形線表示位於醣單元之哌喃糖環平面下方或上方之 鍵， _ Ri代表-0-烧基，其中該烧基含有1至16個碳原子且視 情況經一或多個（例如1或2個）選自芳基及環烷基之相同或 不同基團取代， -R2代表羥基或-〇-烷基， -可彼此相同或不同之R_3、R5、R6、尺7及R8代表_〇s〇3-基團或經基， • R4代表-NH-CO-烷基或-〇-烷基， _ R代表-0-燒基，且 -可彼此相同或不同之η及m代表等於〇或1之整數。 在本發明情況下，且除非在本文中另作說明，否則： •術語「烷基」意謂：宜包含1至6個碳原子之直鏈或分 161610.doc 201236687 支鏈飽和脂族基團。舉例而言，可提及曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基等基團； 術環炫•基」意謂：包含3至6個碳原子之環狀烧 基’例如環戊基或環己基； -術语「芳基」意謂：包含5至i 〇個碳原子之環狀芳族 基團，諸如苯基》該芳基視情況經一或多個基團（諸如鹵 素原子及甲基、烷氧基、硫代烷基、三氟曱基及苯基）取 本發明之寡醣本質上為合成的，意為其為如將在下文中 詳細描述藉由自中間合成組元全合成所得之化合物。在此 方面，其不同於藉由自多醣（諸如肝素或低分子量肝素）之 複雜混合物解聚合或分離所得之寡醣。特定言之本發明 化合物具有由其化學合成產生之定義明確的結構且呈純寡 酷形式’亦即其不含其他募醣實體。 本發明涵蓋呈酸形式或呈其任一醫藥學上可接受之鹽形 式之式⑴化合物》在酸形式中，_c〇〇U〇3•官能團分別 呈-COOH及-S03H形式。
措辭「本發明化合物之醫藥學上可接K -coo_及/或_s〇3·官能團中— 離子離子性鍵結的化合物。 或多者與醫藥學上可接受之陽 本發明之較佳鹽為陽離子係選 自鹼金屬陽離子、特定言之Na+陽離子之鹽。
合物用於研究、代謝或藥物動力學研究、 。該等經標記化 用作生物化學測 161610.doc 201236687 試中之配體。 本發明之寡聽在以下方面與先前已知之寡醣不同： -艾杜糖醛酸在位置3經烷氧基取代，及 -葡糖胺單元在位置2經醯基（-NH-CO-烷基）或烷氧基取 代’且亦在位置3經烷氧基取代。 本發明化合物宜為八醣，亦即n=l且m=〇或η=〇且m=l之 式（I)化合物。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之子 群’其中R!代表-0-烷基’其中該烷基含有1至8個碳原 子、宜1至5個碳原子（例如-〇·甲基或戊基）且視情況經i 或2個可為相同或不同之選自芳基（諸如苯基）的基團取代。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之另 一子群，其中R2代表羥基或·〇·烷基，其中該烷基包含1至 4個碳原子。 本發明之式⑴化合物宜為I代表羥基的化合物。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之另 一子群’其中可彼此相同或不同之&、Rs、&、心及以代 表-OS〇3·基團或羥基，條件為R3、、R6、尺7及中之至 少一個基團代表_〇S〇3-基團。 式⑴化合物之另一子群為基團R3、Rs、r6、R7&r8中之 至少一者代表-OSCV基團且基團Rs、R5、r6、RjR8中之 至少一者代表經基的化合物β 式⑴化合物之另一子群為R3、、尺7及h均代表 -0S03基團的化合物。 161610.doc 201236687 式（I)化合物之另一子群為R3、尺5及R6代表-〇S03·基團且 尺7及Re代表經基的化合物。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之另 一子群’其中R4代表_NH_C0_烷基，其中該烷基包含1至4 個碳原子，例如甲基、丙基或異丁基。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之另 一子群’其中R4代表-0-烷基，其中該烷基包含1至4個碳 原子，例如丁基。 在本發明之主題之式（I)化合物之中，可提及化合物之另 子群，其中R代表-〇·烧基，其中該烧基包含1至4個碳原 子。 本發明之式（I)化合物宜為R代表曱氧基的化合物。 本發明之寡醣之其他子群可具有若干以上對於每一先前 定義之子群陳述之特徵。 因此，本發明之寡醣之另一子群可由式⑴之八醣組成， 其中： -n=〇j_m=i , _ I代表-〇·烷基，其中該烷基含有1至5個碳原子（例如 〇甲基或-〇-戊基）且視情況經個可為相同或不同之選 自芳基（諸如苯基）的基團取代， h代表經基或烧基，其中該烷基包含丨至4個碳原 子， 可彼此相同或不同之R5、尺6、R7及R8代表-〇S〇3·基團 或經基，條件為基中之至少-者代表 161610.doc 201236687 -0S03-基團， _ R·4代表-NH-CO-烧基或-O-烧基’其中該烧基包含i至4 個碳原子，且 -R代表-Ο-烷基，其中該烷基包含1至4個碳原子。 該等八醣對應於如下式（Γ):
本發明之八醣之另一子群由式（I)化合物組成，其中： -η=0且m=l， -代表-〇-曱基、-〇-戊基或-〇-戊基苯基， _ R2代表羥基， -可彼此相同或不同之Rs、R0、R·7及R8代表_〇s〇3·基團 或經基，條件為基團R_5、R0、R?及Rs中之至少一者代表 -0S03基團， -R·4代表-NH-CO-烧基或-0-院基，其中該烧基包含1至4 個碳原子，且 -R代表-0·烷基，其中該烷基包含1至4個碳原子。 本發明之八醣之另一子群宜由式（I)化合物組成，其中： -n=0且 m=l， -Rt代表-Ο-曱基、-Ο-戊基或-0_戊基苯基， -R2代表羥基， -可彼此相同或不同之R_5、R0、R?及Rs代表_〇s〇3•基團 或羥基，條件為基團Rs、R0、R?及Rs中之至少一者代表 161610.doc • 9- 201236687 -oscv基團， -R4係選自基團-NH-CO-甲基、-NH-CO-丙基、-NH-CO-異丁基及- Ο-丁基，且 • R代表-0·甲基。 在先前定義之八醣之中，可尤其提及其中基團115、116、 R7及Rs中之至少一者代表_〇s〇3-基團且基圈&、&、R7及 Rs中之至少一者代表羥基的八醣。 在本發明化合物之中’可尤其提及以下八醣： -甲基（續酸根基-a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉甲基_ 2-0-鈉）-(1~»4)-(續酸根基-a-D-葡萄略喃糖基2-乙醯胺基· 2-去氧-3-0·甲基-6-0-鈉）-(1-^4)-[(磺酸根基-a_L-艾杜哌喃 糖基糖路酸鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(i_>4)-(績酸根基-a-D-葡 萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-甲基_6-〇-鈉）-(1—4)]2-(項酸根基-a-L-艾杜略喃糖基糖路酸納3_0-甲基-2-0-納）-(1—4)-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖苷2-乙醯胺基_2_去氧_3_ (9-曱基-6-(9-鈉（第1號）； -戊基（項酸根基-a-L-艾杜派喃糖基糖越酸鈉甲基_ 2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙酿胺基_ 2-去氧-3-0-甲基-6-0-納）-(1-M)-[(磺酸根基·α_[-艾杜哌喃 糖基糖醛酸鈉3-(9-甲基-2-0-鈉）-(1^4)-(續酸根基-a-D·葡 萄旅喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-(9-鈉）-(1->4)]2-(續酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖路酸鈉3_〇_甲基-2-〇_納）-(l->4)-項 酸根基-β-D- 葡萄略 喃糖苷 2· 乙醯胺基_2· 去氧-3-0-曱基-6-0-鈉（第2號）； 161610.doc -10· 201236687 -戊基（磺酸根基-α·11-艾杜旅味糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1-^4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-丁醯胺基一 2-去氧-3-0-曱基-6-0-鈉）-(1~>4)-[(磺酸根基-α-L-艾杜哌喃 糖基糖酿酸納3-0甲基-2-0-鈉）-(l—4)-(續酸根基-a-D-葡 萄0底喃糖基2 -丁酿胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-納）-(1->4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-磺酸根基-β-D-葡萄哌喃糖苷2-丁醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-納（第3號）， -5 -笨基戊基（續酸根基-a-L-艾杜派〇南糖基糖链酸納％ 0-曱基- 2-0-納）-(1->4)-(續酸根基-a-D-葡萄旅喃糖基2-乙 醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1^4)-[(磺酸根基-a—L-艾杜派喃糖基糖酿酸納3-0甲基-2-0-納）-(1~>4)-(續酸根 基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-(9· 納）_(1 _>4)]2-(項酸根基-a-L-艾杜派喊糖基糖醒_酸納3_(9_甲 基-2-0鈉）-(1->4)-績酸根基- β-D-葡萄。辰B南糖苷2_乙醯胺 基-2-去氧-3-0·甲基-6-0-納（第4號）； -5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_ 0-甲基- 2-0-納）-(1->4)-(績酸根基-a-D-葡萄〇底嗔糖基2 -丁 Si胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-納）-(1->4)-[(續酸根基_a_L-艾杜η底喃糖基糖酸酸納3-0-甲基-2-0-鈉）-(i44)-(確酸根 基-a-D-葡萄辰鳴糖基2 -丁酿胺基，2·去氧·3-〇-曱基 鈉）-(1—4)]2-(確酸根基-a-L-艾杜派喃糖基糖酸酸鈉甲 基-2-(9-鈉）-(144)-續酸根基-β-D-葡萄。底喃糖普2_ 丁醯胺 基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（第5號）； 161610.doc 201236687 -5-苯基戊基（磺酸根基_a_L-艾杜哌喃糠基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-0-納）-(1->4)-(續酸根基-a-D-葡萄0底喃糖基2 -丁 醯胺基-2·去氧曱基-6-0-鈉）-(1—4)-(磺酸根基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-(9-鈉）-(1θ4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-丁醯胺基-2-去氧-3-(9-甲基-6-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-ΙΟ-鈉 ）-(1-^4)-(2-丁醢胺基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡 萄哌喃 糖苷）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱 基-2-0-鈉）-(1—4)-2-( 丁 醯胺基）-2-去氧-3-0-甲基-β-D-葡 萄哌喃糖苷（第6號）； -5 -本基戊基（項酸根基_a_L_艾杜派喊糖基糖酿酸納3_ 甲基-2-0-鈉）-(1_»4)-(磺酸根基-a_D_葡萄哌喃糖基2·[(3_ 甲基丁醯基）胺基]·2_去氧_3_〇-曱基鈉）_(丨—4)(磺酸 根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3·〇•曱基鈉i_^4)_ (磺酸根基·α-〇·葡萄哌喃糖基2_[(3-甲基丁醯基）胺基]_2_去 氧-3-0-甲基-6-⑽Η1，-(磺酸根基_a-L-艾杜哌喃糖基 糖酸酸鈉3办甲基-2办納H W4)_(2_[(3_甲基丁醯基）胺 基]-2-去氧-3-0-曱基-a-D-葡萄哌喃糖苷磺酸根 基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_〇-甲基_2_〇_鈉丨—4)_2_ [(3-甲基丁酿基)胺基]·2_去氧_3办甲基仙_葡萄略。南糖苦 (第7號）； _ 5-本基戍基㈣酸根基_a_L_艾杜娘❹基糖路酸納％ 甲基-2-〇-納ηi —4H確酸根基_a_D_葡^底喃糖基2办 丁基-3-0·甲基冬〇-納）_(1—4)•(續酸根基a心艾杜哌喃糖 161610.doc .12- 201236687 基糖搭酸鈉3-0-甲基納Η1—4)·(橫酸根基_a_D葡萄 哌喃糖基2办丁基-31甲基-6办鈉Η1—4).(橫酸根基-心 L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基_2_0-鈉X1 ―4)( 基-3-0-甲基_a-D-葡萄哌喃糠基罐酸根基-a L艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0甲基_2-C>_鈉）-(丨—4) 2卩丁土 曱基-β-D-葡萄哌喃糖苷（第8號）；及 . .5_苯基戊基（4酸根基艾㈣喃糠基㈣酸納3_ 〇_甲基-2-0-鈉Η1—4)-(磺酸根基-«-D-葡萄哌喃糠基2_〇_ 丁基-3-0-甲基-6-(9-鈉）-(1 —^)-(磺酸根基-a_L_艾杜哌喃糖 基糖路酸鈉3-(9-曱基-2-0-納）-(1_>4)-(項酸根基_a-D-葡萄 哌喃糖基2-0-丁基-3-0甲基-6-0-鈉）-(1->4)-(續酸根基-α· L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(l—4)-(2-0-丁 基-3-0-曱基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(l—4)-2-0-丁基-3-曱基-a-D·葡萄哌喃糖苷（第9號）。 在其原理方面，製備本發明化合物之方法使用如文獻中 先前報導所製備之雙醣或寡醣鹼性合成組元。特定言之將 參考專利或專利申請案EP 0 300 099、EP 0 529 715、EP 0 621 282及EP 0 649 854,且亦參考由 c. Van Boeckel及M. Petitou公開於c/zew. 五叹/., 1993, 32, 1671- 1690中之公開案。此等合成組元於是與彼此偶合以提供本 發明之寡醣的完全受保護之相等物。其受保護之相等物於 是轉化為本發明化合物。在上述偶合反應中，在其變旋異 構碳上活化之「供者」雙醣或寡膽與帶有游離經基之「受 161610.doc -13· 201236687 者」雙醣或寡醣反應。 特定合成流程將在隨後詳細實例中加以描述。 本發明因此係關於製備式⑴之寡醣之方法，其特徵在 於： -在第一時期，合成所需寡醣⑴的完全受保護之相等 物’其在葡糖胺單元之位置2包含胺官能團前驅體（例如胺 基曱酸醋或疊氮化物）或烷氧基， -在第二時期’脫除在最終分子上將包含硫酸酯基之位 置之保護基且隨後〇-硫酸酯化， -在第三時期’脫除整個化合物之保護基，及 -在第四時期’必要時，引入N-醯基（引入醯基型尺4基 團）。 所需寡醣（I)的完全受保護之相等物之合成係使用合成寡 醣之方法（例如G.J. Boons, （1996)，52，1095- 1121及專利申請案w〇 98/〇3554及貨〇 99/36443)，根據熟 習此項技術者所熟知之反應進行，其中提供糖苷鍵之寡醣 與接爻糖苷鍵之寡醣偶合，以得到大小等於兩個反應性實 體之大小總和的另一寡醣。重複此序列直至獲得視情況呈 經保護形式之式（I)化合物。根據熟習此項技術者所熟知之 規則’所需最終化合物電荷之性質及型態決定用於各個合 成步驟之化學實體之性質。可參考例如c Van B〇eckel及 M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671- 1690或參考 H. Paulsen，「Advances in selective chemical syntheses of Complex 〇ligosaccharides」，c心讲 161610.doc . i4. ⑧ 201236687 五汄五《g/. (1982)，刀，155-173。 本發明化合物當然可使用多種熟習此項技術者已知之寡 醣合成策略製備。上述方法為本發明之較佳方法。然而， 式（I)化合物可經由例如在「Monosaccharides，Their· chemistry and their roles in natural products」，Ρ.Μ Collins及 R.J· Ferrier，J. Wiley & Sons (1995)及 G.J. Boons 在(1996)中’ 52，1095-1121中描述之其他熟知 糖化學方法製備。 用於製備式（I)化合物之方法之保護基為彼等可能首先在 合成期間保護反應性官能團（諸如經基或胺），且然後在合 成結束時再恢復完整反應性官能團的保護基。在本申請案 中，此等保護基表示為Pg、Pg，及Pg，·。採用如說明於例如 「Protective Groups in Organic Synthesis」，Green等人， 第 3版（John Wiley & Sons，Inc.，New York)中常用於糖化學 之保護基來進行本發明之方法。保護基係選自例如乙醯 基、疊氮基、苯曱醯基、苯曱基、經取代之苯曱基、胺基 曱酸苯甲酯、亞異丙基、乙醯丙醯基、曱基、四氫哌喃 基、第三丁基二甲基矽烷基（tBDMS)及第三丁基二苯基矽 烷基（tBDPS)。 亦可使用活化基團；其為例如根據G.J. Boons, (1996)，52，1095-1121通常用於糖化學之活化 基團。此等活化基團係選自例如三氯乙醯亞胺酯基及硫糖 苷。 上述方法使得可能獲得呈鹽形式、適宜地呈鈉鹽形式之 161610.doc -15- 201236687 本發明化合物。為了獲得相應酸，可使呈鹽形式之本發明 化合物接觸呈酸性形式之陽離子交換樹脂。可隨後以鹼中 和呈酸形式之本發明化合物以便獲得所需鹽。對於製備式 (I)化合物之鹽，可使用任何得到式（I)化合物之醫藥學上可 接受之鹽的無機或有機鹼。 本發明之一主題亦為如下式（II)化合物，其中Aik代表烷 基且Pg及Pg'代表如先前定義之保護基：
特定言之，本發明之一主題為如下化合物（II)，其中Aik 基團代表甲基，且Pg及Pg'分別代表乙醯基及苯曱氧羰基 (隨後合成流程中之化合物17)。 本發明之一主題亦為如下式（III)化合物，其中Aik代表 烷基，1係如先前關於式（I)化合物所定義，A代表-NH-Pg"或-0-烷基，且可彼此相同或不同之Pg、Pg'及PgM代表 如先前所定義之保護基：
特定言之，本發明之一主題為如下化合物（III)，其中 Aik基團代表曱基，R,代表-0-戊基或-0-戊基苯基，Pg代 表乙醯基或苯曱醯基，Pg’代表乙醯基或第三丁基二苯基 161610.doc •16· ⑧ 201236687 矽烷基，且A代表-NH-苯甲氧羰基或-Ο-丁基。 更特定言之，本發明之一主題為如下化合物（III)，其 中： -Aik代表曱基，R,代表-0-戊基，Pg及Pg’代表乙醯基， 且A代表-NH-苯曱氧羰基（隨後合成流程中之化合物44); 或Aik代表甲基，R!代表-0-戊基苯基，Pg及Pg|代表乙 醯基，且A代表-NH-苯曱氧羰基（隨後合成流程中之化合物 55)； -或Aik代表甲基，R,代表-Ο-戊基苯基，Pg代表乙醯 基，Pg'代表第三丁基二苯基矽烷基，且A代表-NH-苯甲氧 羰基（隨後合成流程中之化合物72); -或Aik代表曱基，R!代表-0-戊基苯基，Pg代表苯甲醯 基，Pg'代表第三丁基二苯基矽烷基，且A代表-Ο-丁基（隨 後合成流程中之化合物97)。 本發明之一主題亦為如下式（IV)化合物，其中Aik代表 烷基，B代表疊氮基（N3)或-0-烷基，可彼此相同或不同之 Pg、Pg'及Pg"代表如先前所定義之保護基，且D代表活化 基團或-0-乙醯基：
本發明之一主題亦為除Aik代表甲基、B代表疊氮基、Pg 代表乙醯丙醯基、Pg'及PgM代表乙酿基且D代表三氣乙醯 161610.doc -17- 201236687 亞胺酯基之式（IV)化合物以外的以上式（IV)化合物，其中 Aik代表烷基，B代表疊氮基（N3)或-0-烷基，可彼此相同 或不同之Pg、Pg'及Pg"代表如先前所定義之保護基，且D 代表活化基團或-0-乙醯基。. 本發明之式（IV)化合物宜為B代表-0-烷基的式（IV)化合 物。 式（IV)化合物宜為Aik基團代表曱基，B代表-〇-丁基， Pg代表苯甲基或乙酿丙醯基，Pg'代表乙醢基或苯曱醯 基’ PgM代表乙醯基或第三丁基二笨基矽烷基，且D代表活 化基團（諸如三氣乙醢亞胺酯（-〇-C(NH)CCl3)基）或-〇-乙醯 基的式（IV)化合物。 特定言之’本發明之一主題為除Aik代表曱基、B代表疊 氮基、Pg代表乙醯丙醯基、Pg'及Pg"代表乙醯基且D代表 二氣乙酿亞胺酯基之式（IV)化合物以外的化合物（iv)，其 中Aik基團代表甲基’ B代表疊氮基（N3)，Pg代表苯甲基或 乙醯丙醯基，Pg’代表乙酿基或苯甲醯基，PgM代表乙醯基 或第二丁基一本基硬院基，且D代表活化基團（諸如三氣乙 醯亞胺醋（-o-c(nh)cci3)基）或-〇乙醯基。 更特定言之，本發明之一主題為化合物（IV)，其中： _ Aik代表曱基，B代表疊氮基（N3)，Pg代表苯甲基，Pg, 及Pg’·代表乙醯基，且D代表-〇-C(NH)CCl3基團（隨後合成 流程中之化合物28); -或Aik代表曱基，B代表疊氮基（No , pg代表乙醯丙醯 基，Pg’及pg1·代表乙酿基，且D代表·0_c(NH)CCi3基團（隨 161610.doc ⑧ •18· 201236687 後合成流程中之化合物29); -或Aik代表甲基’B代表疊氮基（N3)，Pg代表乙醯丙醯 基’ Pg1代表乙醯基，Pg，，代表第三丁基二苯基矽烷基，且 D代表-〇-C(NH)CCl3基團（隨後合成流程中之化合物69); -或Aik代表甲基，b代表·〇_ 丁基，Pg代表乙醯丙醯 基’ Pg1代表苯甲醯基，Pg，，代表乙醯基，且D代表·〇_乙醯 基（隨後合成流程中之化合物91); -或Aik代表甲基，b代表_〇- 丁基，pg代表乙醯丙醯 基’ Pg'代表苯曱酿基，Pg'·代表乙醯基，且D代表_〇_ C(NH)CC13基團（隨後合成流程中之化合物93); -或Aik代表甲基，b代表_〇_ 丁基，pg代表乙醯丙醯 基，Pg’代表苯曱醯基，Pg’’代表第三丁基二苯基矽烷基， 且D代表-〇-C(NH)ccl3基團（隨後合成流程中之化合物 101)。 該等式（II)、式（III)及式（IV)化合物用作式⑴化合物之合 成中間體。 【實施方式】 隨後實例描述根據本發明之某些化合物之製備。此等實 例不限制本發明，且僅說明本發明。t起始化合物及試劑 之製備模式不加以明確地描述時，其為可市面上購得或在 文獻中4¾述，或可根據其中所述或為熟習此項技術者已知 之方法製備。 使用以下缩寫： [a]D :旋光度 161610.doc -19· 201236687
Ac :乙醢基 All :烯丙基 Bn :苯曱基 BT :苯并三唑 Bz :苯曱醢基 TLC :薄層層析 DDQ : 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌 CE⑴：毛細電泳法 ESI :電喷離子化法 ESI-MS(2) : ESI與質譜分析結合
Et :乙基 h :小時 LC-MS(3):液相層析與質譜分析結合
Lev :乙醢丙醯基
Me :曱基 m i η :分鐘 mL :毫升 mmol :毫莫耳 P :對
Phe :苯基
Pent :戍基
Rf :阻滯因數（在TLC上量測相對於溶劑遷移前沿之滯留 時間） NMR :核磁共振 161610.doc -20- ⑧ 201236687 S F C ·超臨界流體層析 SFC-MS(4) : SFC與質譜分析結合 ίβΓί :第三 TBDMS :第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS:第三丁基二苯基矽烷基 THP :四氣派喝 Z :苯甲氧羰基 ⑴毛細電泳操作係在以下條件下使用Beckman裝置進 行.毛細管.經PVA塗佈4〇 cm(Ldet)x50 μπι(ίίΐ)，電解 質·· 4 mM 5-磺基水揚酸，ρΗ值3.51(NaOH)，偵測·· 214 nm間接，電壓：-15 kV，Τ°=3〇Τ：，注射：5秒（0.5 psi)、 溶液 0.5 mg/ml ’ 共注射：5秒（〇·5 psi)DM!§〇。 (2) ESI-MS光譜係使用具有T0F(飛行時間）分析儀之lCT 裝置（Waters)進行記錄。引入模式為直接注入，離子化模 式為按需要正模式或負模式電喷》 (3) LC-MS係在Waters ZQ4000裝置上進行。所用管柱為
Symetry C18 3.5 μιη(2·1χ50 mm)管柱。溶離劑 A係由 H20+ 0.005% TFA組成，pH值為3.15。溶離劑B係由乙腈+ 0.005% TFA組成。梯度範圍為〇至90%之溶離劑B經10(或 3〇)分鐘+在90%之溶離劑B下經5分鐘《流動速率為〇.4毫 升/分鐘》 (4) SFC-MS係使用Diol60A5μm管柱（250x4.6 mm)- T°=34°C-氣體：C02-改質劑：50% MeOH/50% CH3CN-流 動速率：3毫升/分鐘·壓力：180巴-梯度：5%(2分鐘）、3%/ I61610.doc 21 201236687 分鐘3 5%( 1分鐘）95%/分鐘5%用Mettler Toledo裝置進行。 運轉時間：16分鐘》質譜分析：正電喷。 合成中間艘之製備： 流程1 :化合物17之製備
甲基6-0-苯甲酿基[(苯甲氧基）羰基】胺基_2_去氧_3_0_ 甲基-α-D-葡萄哌喃糖苷 在環境溫度下’向甲基2_[(苯曱氧基）羰基]胺基_2_去氧_ 3-0·甲基-a-D-葡萄哌喃糖苷（1〇)(538 g，ns mmol;由 Akiya，Shichiro 及 〇sawa，T〇shiaki 在 Yakugaku Zasshi， 1956, 76, 1276-9中描述）於二氣曱烷（24〇 mi)中之溶液中相 繼添加三乙胺（8.3 nU，59.9 mmol)及BzOBt( 13.6 g，56.7 mmol)。在環境溫度下攪掉16小時之後，以二氣曱烷（8〇〇 ml)稀釋混合物。相繼用2%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機 相’經硫酸納乾燥，過濾，且隨後濃縮至乾。藉由在矽膠 161610.doc •22- ⑧ 201236687 管柱（3/2 v/v二氣甲烷/乙酸乙酯）上急驟層析純化殘餘物得 到5.65 g化合物11。
Rf=0.42，矽膠，5/1 v/v二氯曱烷/乙酸乙酯 甲基（2-0-苯甲醯基-4,6-0-亞異丙基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌 喃糖基）-(1^4)-6-0-苯甲醢基-2-【（苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-ot-D-葡萄哌喃糖苷（13) 在氬氣氛圍下攪拌乙基2-0-苯甲醯基-4,6-0-亞異丙基-3-〇-曱基-1-硫基-α-L-艾杜略咕糖苷12(3.61 g，9.44 mmol ; 根據 Jaurand，G·等人Bioorg· Med. Chem. Lett. 1992, 2, 897-900製備）、化合物11(3.50 g，7.86 mmol)及4 A分子篩粉末 (1.90 g)於二氣曱烷（62 ml)中之混合物1小時。隨後冷卻混 合物至0°C且依次添加A/"-溴代丁二醯亞胺（4.03 g，22.7 mmol)及三氟甲烧項酸（182 μΐ^，2.08 mmol)。在磁力授拌 45分鐘之後，添加碳酸氫鈉且隨後過濾反應混合物且以二 氣曱烷（450 ml)稀釋。相繼用1 μ硫代硫酸鈉水溶液及水洗 滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮至乾。藉由 在矽膠管柱（1/1 v/v環己烷/乙酸乙酯）上急驟層析純化殘餘 物得到5.66 g化合物13。
Rf=0.5，矽膠，7/5 v/v環己烷/乙酸乙酯 甲基（4,6-0-亞異丙基·3_〇•甲基_a_L_艾杜哌喃糖基）_ (1~>4)-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基_2•去氧_3小甲基_a D葡萄 哌喃糖苷（14) 添加第三丁醇鉀（829 mg ’ 7.38 mmol)至化合物13(5.65 g，7.3 8 mmol)於甲醇_二噁烷混合物（74 ml，m中 161610.doc -23- 201236687 之溶液》隨後在環境溫度下攪拌反應混合物2小時且隨後 以Dowex AG50WX4樹脂中和，過濾，且隨後濃縮至乾β 藉由在矽膠管柱（2/3 ν/ν二氣甲烷/丙酮）上急驟層析純化所 得殘餘物，得到3.63 g化合物14。
Rf=0.56，石夕膠，2/1 ν/ν二氣甲烧/丙酮 甲基（2-0-乙酿基_4,6-0-亞異丙基-3-0-甲基-α-L-艾杜旅喃 糖基）-(144)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基_2_去氧_ 3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖苷（15) 溶解化合物14(3.62 g，6.5 1 mmol)於二氣甲烧（26 ml) 中，且隨後添加三乙胺（2.7 ml，19.5 mmol)、4-二甲基胺 基吡啶（80 mg ’ 0.65 mmol)及乙酸酐（1.8 ml，18.2 mmol)。在0°C下攪拌10分鐘且隨後在環境溫度下持續2小 時之後’以二氣甲烷（500 ml)稀釋反應混合物且隨後依次 用10%硫酸氫鉀水溶液、水及2%碳酸氫鈉水溶液洗務，且 隨後經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由在石夕膠管柱 (3/7 ν/ν環己院/乙酸乙酯）上急驟層析純化所得殘餘物，得 到4.19 g化合物15。
Rf=0.48，矽膠，5/7 ν/ν環己烷/乙酸乙酯 甲基（2-0-乙酿基-3-0-甲基- α-L-艾杜旅喃糖基）-(144)-6-0·乙酿基-2_[(苯甲氧基）幾基]胺基-2·去氧-3-0-甲基_a_D· 葡萄哌喃糖苷（16) 溶解化合物15(4.18 g，6·52 mmol)於乙酸（65 ml)中。在 環境溫度下攪拌反應介質16小時。在真空下濃縮且以曱苯 (4x100 ml)共蒸顧之後，藉由在碎膠管柱（1/4 v/v環己烧/ 161610.doc -24· ⑧ 201236687 丙綱）上急驟層析純化所得殘餘物，得到3 62 g化合物16。
Rf=0.47，石夕膠，2/3 ν/ν環己院/丙酮 甲基（2-0-乙酿基-3-0-甲基·a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 酯）-(l —4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基I胺基_2_去氧_3_ 甲基-a-D-葡萄旅喃糖苷（17) 添加飽和碳酸氫鈉水溶液（24 ml)至化合物16(3.62 g， 6.02 mmol)於四氫呋喃（8〇 mi)中之溶液，且隨後在〇。〇下且 在氬氣下’依次添加0.32 Μ 2,2,6,6-四曱基哌啶-1·氧基之 溶液（376 μΐ，0.12 mmol)及ι，3-二溴_5,5-二曱基乙内醯脲 之溶液（10.3 ml ’ 12 mmol)。在環境溫度下攪拌4小時30分 鐘之後’濃縮反應介質且隨後與二曱基曱醯胺（4 x5〇 ml)共蒸發。將所得殘餘物置於愚二甲基甲醯胺（8〇 mi) 中溶解’且在0°C下且在氬氣下相繼添加碳酸氫鉀（3.〇1 g ’ 30.1 mm〇l)及碘代曱烷（3 7 m卜60.2 mmol)。在反應 (TLC)完成之後，在真空下濃縮反應介質，且以乙酸乙酯 (800 ml)稀釋反應粗產物，相繼用水及1 μ硫代硫酸鈉水溶 液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由在Sephadex® LH20管柱（190x3.2 cm，1/1二氣甲烷/乙醇）上層析隨後在 石夕膠管柱（2/3 v/v環己烷/丙酮）上急驟層析純化所得殘餘 物，得到3.90 g化合物17。
Rf=0.36，矽膠’ 1/1 v/v環己烷/丙酮 161610.doc -25· 201236687 流程2 :化合物28之製備
(4,6-〇-亞異丙基_2_0_對甲氧基苯甲基_3_〇_甲基_〇[_1^艾杜 哌喃糖基）-(144)-1,6·去水-2-疊氮基-2·去氧-3-0-甲基·ρ_ D-葡萄哌喃糖 在〇 C下且在氬氣下，向化合物18(2 47 g，5.92 mmol ; WO2010/029185)於二甲基甲醮胺（24 ml)中之溶液中相 繼添加氣化對曱氧基甲苯（1·3以，9 48 mm〇l)及55〇/〇氫化 鈉（370 mg，7.70 mm〇l)。在攪拌16小時之後，添加甲醇， 在真空下濃縮反應介質，且w rρ "ΛΛ ，、 且Μ乙酸乙酯（500 m〗）稀釋殘餘 物，用水洗條’經硫酸鈉榦极 '、’過濾且濃縮。藉由在石夕膠 161610.doc -26. 201236687 (55/45 V/V環己烷/丙酮）上急驟層析純化所得殘餘物，得到 3.18 g化合物19。
Rf=0.42 ’石夕膠，3/2 v/v環己烧/丙酮 (2_0_對甲氧基苯甲基_3_〇•甲基_a_L_艾杜哌味糖基）_ (144)-1,6-去水-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基_p_D_葡萄哌喃 糖（20) 溶解化合物19(3.17 g ’ 5.91 mmol)於乙酸（6〇 ml)$。在 環境溫度下攪拌反應介質16小時。在真空下濃縮且用甲苯 (4x100 ml)共蒸餾之後，藉由在矽膠管柱（3/7 Wv環己烷/ 丙酮）上急驟層析純化所得殘餘物’得到2 66 g化合物2〇。
Rf=0.45 ’ 夕膠，1/1 Wv環己院/丙酮 (6-0-第二丁基二甲基發烧基_2-〇-對甲氧基苯甲基_3_0_甲 基-a-L-艾杜哌喃糖基）-(l —4)-1,6-去水-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌喃糖（21) 溶解化合物20(2.67 g’ 5.34 mmol)於二氯甲院（53 ml) 中’且隨後添加三乙胺（1.6 ml，11.7 mmol)、4-二甲基胺 基°比啶（65 mg，0.53 mmol)及氯化第三丁基二曱基矽烷 (886 mg，5.87 mmol)。在0°C下攪拌30分鐘且隨後在環境 溫度下持續5小時之後’添加相同量之反應物。在環境溫 度下攪拌16小時之後，以二氣甲烷（500 ml)稀釋反應混合 物，且隨後依次用10%硫酸氫鉀水溶液及水洗滌，且隨後 經硫酸鈉乾燥有機相’過濾且濃縮。藉由在矽膠管柱（7/3 v/v環己烷/丙酮）上急驟層析純化所得殘餘物，得到3.46 g 化合物21。 161610.doc •27- 201236687
Rf=0.50 ’石夕膠，2/1 v/v環己烧/丙酮 (4-0-苯甲基-6-0·•第三丁基二甲基矽烷基對甲氧基苯 甲基-3-0-甲基-α-L·艾杜哌喃糖基）_(i —4)-1,6-去水-2-疊氮 基-2·去氧-3-0-甲基_p_D-葡萄哌喃糖（22) 在(TC下且在氬氣下’向化合物21(3.26 g，5.34 mmol)於 Μ#-二甲基甲醢胺（27 ml)中之溶液中相繼添加溴甲苯（1.3 ml，26.7 mmol)及 55% 氫化鈉（385 mg，8·01 mmol)。在攪 拌3小時之後，添加甲醇（3 ml)，在真空下濃縮反應介質， 且以乙酸乙酿（500 ml)稀釋殘餘物，用水洗滌，經硫酸鈉 乾燥’過濾且在真空下濃縮。藉由在矽膠管柱（7/3 ^〜環 己院/丙酮）上急驟層析純化隨後所得殘餘物，得到3 67 g 化合物22。
Rf=0.54 ’矽膠，5/2 v/v環己烷/丙酮 (4-0-苯甲基第三丁基二甲基矽烷基_3<_甲基_a_L•艾 杜旅喃糖基）-(1~>4)-1，6-去水-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌喃糖（23) 在〇°C下，相繼添加水（10 ml)及 DDQ(1.78 g，7.85 mmol) 至化合物22(3.67 g，5.23 mmol)於二氣甲烷（210 ml)中之 溶液中。在0°C下攪拌5小時30分鐘之後，以二氣甲烷（700 ml)稀釋介質且添加2%碳酸氫鈉水溶液。隨後用水洗滌有 機相’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由在矽膠管柱（7/3
Wv曱苯/乙酸乙酯）上急驟層析純化所得殘餘物，得到2.87 g化合物23。
Rf=0.45，矽膠，2/1 v/v甲苯/丙酮 161610.doc -28· 201236687 (2-0-乙醯基-4办苯甲基❹·第三丁基二甲基矽烷基摊 甲基-α-L-艾杜哌喃糖基6去水_2疊氮基_2去 氧-3-0-甲基-β-D-葡萄旅嚼糖（24) 溶解化合物23(2.86 g，4.92 mmol)於二氯曱烷（2〇 ml) 中，且隨後添加三乙胺（1.〇 ml，7.37 mm〇l)、4_二甲基胺 基吡啶（60 mg，0.50 mmol)及乙酸酐（65〇 μ1，6 88 mmol)。在0 C下攪拌1小時且隨後在環境溫度下攪拌丨6小 時之後，以二氣甲烷（50 ml)稀釋反應混合物，且隨後依次 用10%硫酸氫鉀水溶液及水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥有 機相，過濾且濃縮。藉由在矽膠管柱（7/3 v/v甲苯/乙酸乙 酯）上急驟層析純化所得殘餘物，得到3 46 g化合物24。
Rf=0.6 ’矽膠，2/1 v/v曱笨/乙酸乙酯 (2-0-乙醯基-4-0-苯甲基_3_〇·甲基_a_L•艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(1 — 4)-Μ-去水-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-p-D_ 葡萄哌喃糖（25) 在0C下，向化合物24(3.0g, 4.83 mmol)於丙嗣（193 ml) 中之溶液中添加三氧化鉻2 g)於3.5 Μ硫酸（5.4 ml)中之 溶液。在〇C下攪拌5小時30分鐘之後’以二氯曱院（8〇〇 ml)稀釋反應介質’用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。所得化合物不需純化即可用於下一步驟。溶解所得殘 餘物於ΛΜ-二甲基甲醯胺（63 ml)中，且在〇t：下添加碳酸 氣卸（2.42 g，24.1 mmol)以及蛾代甲烧（3.0 ml , 48.3 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物4小時，且隨後在真 空下濃縮。以乙酸乙酯（8〇〇 ml)稀釋殘餘物，且隨後用 161610.doc -29- 201236687 水、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌，且 隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由在矽膠管柱p/2 V/V甲苯/乙酸乙s旨）上急驟層析純化所得殘餘物得到2 g化合物25。
Rf=0.47，矽膠，W1 v/v甲苯/乙酸乙酯 (24乙醯基-4·…苯甲基从甲基姑艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(1 — 4)-Μ-二-0-乙醢基·2·疊氮基_2_去氧_3•…甲 基-α,β-D-葡萄旅喃糖（26) 在〇°c下，向化合物25(585 mg，1.09 mm〇1)於乙酸酐 (10.3 1111)_之溶液中添加三氟乙酸（923 μι，u 在 環境溫度下攪拌反應介質4小時。在真空下濃縮之後，混 合物與甲苯共蒸發。藉由在矽膠管柱（甲笨/丙酮）上層析純 化殘餘物，得到694.5 mg化合物26。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13> δ :
Glc ι β 5.42 ppm，Glc 1 α 6.17 ppm及IdoUA丨1 5_1 ppm。 (2-0-乙醯基-4·0-苯甲基-3-0-甲基·α·ι_艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(1->4)-6-ί>-乙酿基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-α,β-D-葡萄哌喃糖（27) 在風氣氣圍下在〇C下，向化合物26(694 mg，1.09 mmol)於乙醚（32 ml)中之溶液中添加苄胺（4.5 ml，41.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應介質3小時且隨後在+4°C下 儲存21小時。在以乙酸乙酯稀釋之後，依次用鹽酸水溶液 (1 M)及水洗滌反應介質。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且 在真空下濃縮。藉由在矽膠管柱上層析純化所得殘餘物， 161610.doc •30· 201236687 得到578.1 mg化合物27 » 變旋異構質子之1H NMR [500MHz] (CDC13) δ :
Glc 1 β 4.56 ppm，Glc 1 α 5.26 ppm及 IdoUA11 5.12 ppm。 (2-0-乙酿基- 4-(7-笨甲基-3-i?-甲基-α-L-艾杜旅喃糖基糖搭 酸甲酯）_(1->4)·6-ί?-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-a，P-D-葡萄哌喃糖三氯乙醢亞胺酯（28) 在〇°C下在4 A分子篩粉末（950 mg)存在下向化合物 27(566.9 mg ’ 0.95 mmol)於二氣甲烷（19 ml)中之溶液中添 加二氣乙睛（476 μΐ’ 4.74 mmol)及碳酸絶（469 mg，1.44 mmol) »在環境溫度下攪拌16小時之後，經Ceiite®過濾反 應介質且隨後濃縮》藉由在矽膠管柱上層析純化殘餘物， 得到608 mg化合物28。 變旋異構質子之丨H NMR [500 MHz] (CDC13) δ :
Glc 1 β 5·60 ppm，Glc 1 α 6.30 ppm及 IdoUA11 5.13 ppm。 流程3 :八酶34之製備
161610.doc -31 201236687 34 甲基（2-(7-乙酿基- 4-0-乙酿丙酿基-3-ί>-甲基·α-L·艾杜旅味 糖基糖醛酸甲酯）-(1^4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2·去氧-3-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-ί>-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-^44)-6-0-乙醯基-2-【（苯 甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基_a-D-葡萄哌喃糖苷（30) 在25°C下在氬氣氛圍下攪拌化合物29(363 mg，0.49 mmol)(在 WO2010/029185 中描述）、糖基受者 17(489 mg， 0.77 mmol)及4 A分子篩粉末（363 mg)於二氣甲烷（40 ml)於 之混合物1小時。冷卻反應混合物至_25°C且添加1 Μ三氟 曱磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯於二氣甲烷（73 μΐ)中之溶 液至反應介質中。在攪拌15分鐘之後，藉由添加固體碳酸 氫鈉中和反應介質。在過濾且濃縮之後，用2%碳酸氫鈉 水溶液及水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃 縮至乾。藉由尺寸排外層析法（Sephadex® LH20，19〇χ3·2 161610.doc -32· 201236687 cm ’ 1/1 v/v二氯甲烷/乙醇）純化所得殘餘物，得到393 mg 化合物3 0。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc 1 α 4.64 ppm, IdoUA11 α 5.07 ppm, Glc 111 a 4.97 ppm 及 IdoUAIV a 5.05 ppm。 甲基（2-0·乙酿基_3-〇-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 酯）-(1->4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2·去氧-3-0-甲基-a-D-葡 萄旅嚼糖基）-(1->4)-(2-0-乙酿基-3-0-甲基- a-L-艾杜旅喃 糖基糖醛酸甲酯）-(104)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】 胺基·2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖苷（31) 添加乙酸肼（253 mg，2.75 mmol)至化合物30(670 mg， 0.55 mmol)於1/2 v/v曱苯/乙醇混合物（290 ml)中之溶液 中。在環境溫度下攪拌反應介質1小時。在濃縮之後，藉 由在矽膠管柱（1/9 v/v甲苯/乙酸乙酯）上急驟層析純化殘餘 物，得到677 mg化合物31。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc 1 a 4.64 ppm, IdoUA11 a 5.08 ppm, Glc 111 a 4.98 ppm 及IdoUAlv a 4.98 ppm。 甲基（2-ί?- ζ*酿基- 4-0-乙酿丙酿基-3-i)-甲基- a-L-艾杜旅喃 糖基糖搭酸甲輯）-(1—4)-[(6-0-乙酿基-2-疊氮基-2-去氧-3-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-(?·乙醯基-3-0-甲基_ a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_(ι—4)】2·6-0·乙醯基-2-【（苯 甲氧基）幾基】胺基-2-去氧-3-0-曱基_a_D-葡萄旅味糖普（32) 在25C下在氮氣氣圍下搜摔化合物29(442 mg，0.59 161610.doc -33- 201236687 mmol)、糖基受者31(677 mg，0.60 mmol)及4 A分子篩粉末 (442 mg)於二氣曱烷（21 ml)中之混合物1小時。冷卻反應 混合物至-25°C且添加1 Μ三氟甲磺酸第三丁基二曱基石夕院 基酯於二氣曱烷（90 μΐ)中之溶液至反應介質。在攪拌15分 鐘之後’藉由添加固體碳酸氫鈉中和反應介質。在過據且 濃縮之後，用2%碳酸氫鈉水溶液及水洗蘇有機相，經硫 酸鈉乾燥’過濾，且隨後濃縮至乾。藉由尺寸排外層析法 (Sephadex® LH20，190x3.2 cm，1/1 ν/ν二氣甲烷/乙醇）純 化所得殘餘物，得到564 mg化合物32。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc ^ 4.64 ppm, IdoUA11 α 5.08 ppm, Glc 111 a 5.0 ppm, IdoUAIV a 5.08 ppm,
Glc v a 4.98 ppm及 IdoUAVI a 5.07 ppm。 甲基（2-0·乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 醋）-(1~>4) - [(6-0-乙酿基-2-整氣基-2 -去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄蛾·鳴糖基）-(1->4)-(2-0-乙酿基-3-0-甲基-a-L-艾杜旅 喃糖基糖醛酸甲酯）-(1-»4)】2-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）幾 基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖苷（33) 添加乙酸肼（152 mg，1.65 mmol)至化合物32(564 mg， 0.3 3 mmol)於1/2 v/v曱苯/乙醇混合物（66 ml)中之溶液中。 在環境溫度下攪拌反應介質1小時。在濃縮之後，藉由在 矽膠管柱（1/9 v/v甲苯/乙酸乙酯）上急驟層析純化殘餘物， 得到480 mg化合物33。
Rf=0.49，矽膠，1/9 v/v甲苯/乙酸乙酯。 161610.doc -34· 201236687 甲基（2-0-乙醯基苯甲基-3-0-甲基·a_L-艾杜哌喃糖基 糖搭酸甲酯）-(1 — 4)-[(6-(7- 6酿基-2-疊氮基·2_去氧-3-0-甲 基-a-D-葡萄旅痛糖基）_(144)_(2办乙醯基_3办甲基_aL_ 艾杜娘喃糖基糖醛睃甲酯Hl->4)】3«-乙醢基_2_[(苯甲 氧基）幾基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖苷（34) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌化合物28(332 mg， 0.447 mm〇l)、糖基受者33(480 mg，〇 298 mm〇1)&4 a分 子篩粉末（224毫克）於二氯甲烷（11 mi)中之混合物j小時。 冷卻反應混合物至-20。(：且添加0.1 Μ三氟甲續酸第三丁基 二甲基石夕烧基酯於二氣甲烷（4.5 ml)中之溶.液至反應介質 中。在1小時3 0分鐘之後’藉由添加固體碳酸氫鈉中和反 應介質。在過濾且在真空下濃縮之後，用2%碳酸氫鈉水 >谷液及水洗務有機相’經硫酸鈉乾燥，過滤且隨後濃縮至 乾。藉由在石夕膠管柱上層析純化所得殘餘物，得到5〇〇 mg 化合物3 4。 變旋異構質子之丨H NMR [500 δ Gle 1 a 4.65 ppm, IdoUA11 a 5.10 ppm, Glc 1,1 a 4.97 ppm, IdoUAIV oi 5.10 ppm,
Glc v a 4.98 ppm, IdoUAVI a 5.10 ppm, Glc vn a 5.00 ppm及
IdoUAv 11 ci 5·12 ppm 〇 161610.doc •35·
I I201236687 流程4 :八醣38之製備
甲基（4-0-苯甲基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 醋）-(1->4)-[(2 -吞氛基-2 -去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄旅喃糖 基）-(1->4)-(3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)]3-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡 萄哌喃糖苷（35) 在〇°C下在氬氣氛圍下，向含有3 A分子篩（285 mg)之化 合物34(500 mg，0.228 mmol)於2/3 v/v二氣曱院/甲醇混合 物（68 ml)中之溶液中添加1 Μ甲醇鈉於甲醇（684 μΐ)中之溶 161610.doc -36- 201236687 液°在％境溫度下磁力攪拌18小時之後，以D〇wex® 50WX4 Η樹脂中和反應介質。在過濾且在真空下濃縮之 後’藉由在石夕膠管柱上層析純化殘餘物’得到170 mg化合 物35。
Rf-0·54 ’矽膠，9/1 v/v二氣甲烷/甲醇。 甲基（磺酸根基-a_L·艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯4_0·苯甲基_ 3_仏甲基-2-0-三乙銨卜“—句-丨(磺酸根基·心D_葡萄哌喃糖 基2-疊氮基_2_去氧甲基-6-0-三乙錄）-(1_>4)-(續酸根 基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3_0_甲基_2〇三乙銨）_ (1~>4)】3-磺酸根基_a_D·葡萄哌喃糖苷2·丨（笨甲氧基）幾基】 胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙按（36) 藉由共蒸餾無水二甲基甲醯胺（3x4 ml)乾燥化合物 35(84.5 mg，〇,〇46 mmol)且隨後將其置於無水λγ,沁二甲基 甲醢胺（4 ml)中溶解。添加三氧化硫-三乙胺複合物（33 i mg，1·825 mmol)至此溶液中《在暗處在55t下攪拌混合 物16小時且隨後用曱醇（224 μΐ，5.52 mmol)使過量試劑無 效。將反應介質裝載於用75/20/5 v/v/v甲醇/#,#-二甲基甲 醯胺/H2〇混合物溶離之Sephadex® LH20凝膠管柱（95 x2 cm)上，得到化合物36(142 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Gle 1 α 4.59 ppm, IdoUA11 α 5.31 ppm，Glc 111 α 5.21 ppm， IdoUAIV a 5.32 ppm,
Glc v a 5.20 ppm, IdoUAVI a 5.32 ppm, Glc vn a 5 17 ppm及 161610.doc -37- 201236687
IdoUAvln α 5.34 ppm。 甲基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰4-0-苯甲基_3_ 甲基-2-0-鋰）-(144)-【(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-整 氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鋰）-(144)-(磺酸根基-a-L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯鋰3-0•甲基-2-0-鋰）-(1->4)】3-磺酸根 基-a-D-葡萄哌喃糖苷2-【（苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧_3_ Ο-甲基-6-0-叙（37) 在0°C下在氬氣下，向溶解於1:1甲醇/四氮呋喃溶液（8.3 ml)中之化合物36(38 mg，0.0152 mmol)中添加0.5 Μ氫氧 化鋰水溶液（4.i m卜2·075 mmol)。在0°C下攪拌19小時之 後，將反應介質裝載於用75/20/5 v/v/v甲醇/愚#-二曱基曱 醯胺/水混合物溶離之Sephadex® LH20凝膠管柱（95x2 cm) 上，得到化合物37(161 mg)。
Rf=0.07，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水（6/2/2/0.6/1)/ (5/5/1/3) 9/1 v/v 。 甲基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(144)-[(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-胺基_2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-L·艾杜哌喃糖基糖 醛酸甲酯鈉3-0·甲基-2-0-鈉H1 —4)】3-磺酸根基-α-D-葡萄 哌喃糖苷2-胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（38) 在惰性氛圍下，向化合物37(154 mg，0.061 mmol)於1/1 v/v第三丁醇/水（12 ml)中之溶液中添加甲酸銨（194 mg， 3.071 mmol)及10%鈀/碳（385 mg)。在環境溫度下攪拌4小 時15分鐘之後，過濾（Millipore®過濾器LSWP 5 μπι)反應介 161610.doc -38- ⑧ 201236687 質且濃縮至乾。將殘餘物裝載於用0.2 M NaCl水溶液溶離 之Sephadex® G25-精細凝膠管柱（95x2 cm)上。合併含有所 需化合物之溶離份，且將其裝載於用水溶離之Sephadex® 025-精細凝膠管柱（95><2(：111)上。獲得產物38(85.5 11^)» 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (D20) δ Glc 1 α 4.97 ppm, IdoUA11 α 5.32 ppm, Glc 111 a 5.14 ppm, IdoUAIV a 5.32 ppm,
Glc v a 5.14 ppm, IdoUAVI a 5.32 ppm, Glc vn a 5.14 ppm及
IdoUAvm a 5.21 ppm。 流程5 :雙醣44之製備
甲基（2-0-乙醯基-4-0-乙醯丙醢基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃 糖基糖醛酸甲酯）-(144)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】 胺基-2-去氧-3-(?-甲基-〇1-0-葡萄略味糖脊（39) 在惰性氛圍下，向化合物17之二噁烷（63 ml)溶液中依次 I61610.doc -39- 201236687 添加4-二甲基胺基吡啶（76 mg，0.626 mmol)、1-(3-二曱基 胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（12 g，6.26 mmol)及 乙醯丙酸（643 μΐ，6.26 mmol)。在環境溫度下攪拌5小時45 分鐘之後’再依次添加4-二曱基胺基吡啶（38 mg，0.313 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.6 g ’ 3.13 mmol)及乙醯丙酸（322 μ1，3.13 mm〇1)。在環 境溫度下攪拌16小時之後，濃縮反應介質且將殘餘物置於 二氣曱烧中溶解。依次用1 〇〇/0硫酸氫鉀水溶液、2〇/〇碳酸氫 納水溶液且隨後用氣化鈉飽和溶液洗滌有機相。隨後經硫 酸納乾燥有機相，過濾且隨後蒸發至乾。藉由在矽膠管柱 (環己烷/丙酮）上急驟層析純化殘餘物，得到2 23 g化合物 39 ° 變旋異構質子之1H NMR [500 MtizUCDClJ δ Gle 1 196 ppm及 IdoUA11 5.07 ppm。 (2-0·乙醯基-4-0-乙醢丙醯基_3_0•甲基_a_L·艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）-(1->4)·1，6-二乙醢基-2-[(苯甲氧基）羰基】 胺基-2-去氧-3-0-甲基_a，p_D-葡萄哌喃糖（4〇) 在0°(：下在氬氣氛圍下，向化合物39(1.29吕，1.79 111111〇1> 於1/1乙酸/乙酸酐溶液（27 ml)中之溶液中添加預先稀釋於 1/1乙酸/乙酸酐溶液（1.8 ml)中之96%硫酸（179 μΐ)。在環境 溫度下攪拌3小時30分鐘之後，藉由添加三乙胺（25 mi)使 反應進程停止。反應介質與甲苯共蒸發。藉由在石夕膠管柱 (二氣甲烷/丙酮）上急驟層析純化所得殘餘物，得到159 化合物40。 16l6IO.doc .40- ⑧ 201236687 40« LC-MS m/z 736.2 [(M+Na)+]。Tr=8.123分鐘 40β LC-MS 736.2 [(M+Na)+]。TR=8.043分鐘 (2-0-乙醯基-4-0-乙醯丙醯基·3·^甲基·a_L_艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）-(1 — 4)-6-〇·乙醯基·2·丨（苯甲氧基）羰基I胺基_ 2-去氧-3-0-甲基-a,p-D-葡萄哌喃糖（41) 在氬氣氛圍下，向化合物40(500 mg，0.662 mm〇i)之四 氫呋喃（26.5 ml)溶液中依次添加苄胺（2 7 ml，25丨mm〇1) 及乙酸（38 μ卜0.662 mmol)。在磁力攪拌9小時之後，以 D〇Wex AG 50 WX4矿樹脂中和反應介質，過濾且隨後濃 縮。藉由在矽膠管柱（曱苯/丙酮）上急驟層析純化殘餘物， 得到3 3 5 mg化合物41。
Rf=〇.3，矽膠，1/1 v/v曱苯/丙酮 (2-0-乙醯基乙醯丙醯基_3_0-甲基艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）·(1_>4)-6-0-乙醢基-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基· 2-去氧-3-0-甲基-a，p_D-葡萄哌喃糖三氣乙醢亞胺酯（42) 在環境溫度下在氬氣氛圍下，向化合物41(752.5 mg， 1·〇5 mmol)於二氯甲烷（21 mi)中之溶液中添加三氣乙腈 (528 μ 卜 5.27 mmol)及碳酸鉋（233 mg，1.69 mmol)。在環 境溫度下攪拌16小時之後，經Celite®過濾反應介質且隨後 濃縮。藉由在矽膠管柱（曱苯/丙酮+0.1%三乙胺）上層析純 化殘餘物，得到633 mg化合物42。 變旋異構質子之42a 屯 NMR [5 00 MHz] (CDC13) δ Glc1: 6·27 ppm及 IdoUA11 5.07 ppm。 變旋異構質子之42p 〗H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 161610.doc 41 201236687 5.95 ppm及 IdoUA11 5.07 ppm ° 戊-4-烯（2-0-乙酿基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-a-L_艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰 基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄派喃糖苷（43) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌三氣乙醯亞胺酯 42(130.9 mg，0.153 mmol)、4-戊稀-1-醇（78 pL，0.763 mmol)及4 A分子篩粉末（130 mg)於二氣甲烷（6.9 ml)中之混 合物1小時45分鐘。冷卻反應混合物至-20°C且逐滴添加1 Μ三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯之二氯甲烷溶液 (30.5 μί，0.0305 mmol)。在-20°C 下攪拌35 分鐘之後，再 添加三氟甲磺酸第三丁基二曱基矽烷基酯於二氣曱烷中之 溶液（15 μΐ，0.015 mmol)。在-20。(：下攪拌10分鐘之後，藉 由添加固體碳酸氫鈉中和反應。經Celite®過濾反應介質且 隨後蒸發。藉由在矽膠管柱（二氯甲烷/丙酮）上層析純化殘 餘物，得到379 mg化合物43。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc \ 4.63 ppm及 IdoUA11 5·04 ppm。 戊_4-烯（2-0-乙醯基-3-(7-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 S旨）-(l —4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3- 甲基- β-D-葡萄派喊糖替（44) 添加乙酸肼（220 mg，2.4 mmol)至化合物43於1/2甲苯/ 乙醇混合物（96 ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應介 質40分鐘。在濃縮之後，殘餘物溶解於二氣甲烷中且隨後 用水洗滌。在經硫酸鈉乾燥、過濾且隨後濃縮之後，在矽 161610.doc 4^ ⑧ 201236687 膠管柱（二氯甲烷/丙酮）上層析殘餘物，得到315 mg化合物 44 ° 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc 1 4.66 ppm及 IdoUA11 4.99 ppm ο 流程6 :八醣49之製備
49 戊·4-烯（2-0-乙醯基-3-0-甲基-4-0-乙醯丙醯基-α-L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯）·（1->4)-(6·0-乙醯基-2-疊氮基-2-去 氧-3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2-0_乙醢基 -43· 161610.doc 3 201236687 甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l—4)-6-0-乙醯基-2· [(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌喃糖 苷（45) 根據如製備30所描述之相同程序加工化合物29(427 mg，0.57 mmol)及化合物 44(300 mg，0.439 mmol)，得到 化合物 45(340 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc\ 4.68, IdoUA11: 5.06, Glcm: 4.98及 IdoUAIV: 5.08。 戊-4-烯（2-0-乙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 醋）-(1—>4)-(6·ί?-乙酿基-2 -叠氮基-2-去氧甲基-α-D -葡 萄旅鳴糖基）-(1->4)·(2-ί?-乙酿基-3-0-甲基-α-L-艾杜旅鳴 糖基糖醛酸甲酯）-(1^4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】 胺基-2-去氧-3-0-甲基-p-D-葡萄哌喃糖苷（46) 根據如製備31所描述之相同程序加工化合物45(374 mg，0.294 mmol)，得到化合物 46(386 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc1: 4.68, IdoUA11: 5.06, Glcm: 4.99及 IdoUAIV: 5.00 〇 戊-4-烯（2-0·乙醯基乙醯丙醯基·3-〇_甲基_a_L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1_>4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基_2·去 氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(l->4)-(2-0-乙醯基·3·〇· 甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯乙醯基_ 2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-a-D·葡萄旅喃糖基）-(1->4)-(2-(9-乙酿基-3-0-甲基-a-L·艾杜旅鳴糖基糖搭酸甲酯）_ (1 — 4)-6-0-乙醯基-_2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧·3_0_甲 161610.doc • 44- 201236687 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（47) 根據如製備32所描述之相同程序加工化合物29(75.5 mg，0.101 mmol)及化合物 46(91 mg，0.0776 mmol)，得到 化合物 47(388 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc1: 4.67，IdoUA11: 5.07，Glc111: 4.98，IdoUAlv: 5·1〇,
Glcv: 5.02及 IdoUAVI: 5.08 ° 戊-4-烯（2-0-乙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛睃甲 輯）-(1->4)-(6-0_乙酿基-2 -昼氣基-2 -去氧甲基- α·Ι)·葡 萄旅味糖基）-(1->4)-(2-(?-己酿基- 3-0-甲基- ci-L-艾杜旅味 糖基糖醛酸甲酯乙醯基-2-疊氮基-2·去氧·3_ 0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）·（1->4)-(2_(?-乙醢基-3-0-甲基_ a-L-艾杜旅鳴糖基糖搭後甲酿）-(1->4)-6·(?-乙酿基-2·[(苯 甲氧基）羰基】胺基-2·去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌喃糖皆 根據如製備33所描述之相同程序加工化合物47(382 mg，0.217 mmol)，得到化合物 48(327 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc丨：4.67 IdoUAu: 5.07，Glc111: 4.98，IdoUAlv: 5.09，Glcv: 5.02
IdoUAVI: 5.00 » 戊-4-烯（2-0-乙醢基-4-0-苯甲基-3-0-甲基-a-L-艾枉旅味 糖基糖醛酸甲酯乙醯基-2-疊氮基-2-去氣 曱基-a-D-葡萄哌喃糖基）_(1->4)(2-0-乙醢基-3-0·甲基_ a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-(6-0-乙醢基-2-¾氣 基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(144)-( 2-〇_乙酿 161610.doc -45- 201236687 基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l — 4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-α-D·葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 酯）-(l —4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-甲基-P-D-葡萄哌喃糖苷（49) 根據如製備34所描述之相同程序加工化合物28(1 85.9 mg，0.251 mmol)及化合物 48(341 mg，0.193 mmol)，得到 化合物 49(209 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 4.67 ppm, IdoUA11: 5.07 ppm, Glc111: 4.98 ppm, IdoUAIV: 5.09 ppm, Glcv: 5.02 ppm, IdoUAvl: 5.08 ppm, Glcvn: 5.00 ppm及 IdoUAvm: 5.13 ppm 〇 流程7 :八醣53之製備
201236687
戊-4-稀（4-0-苯甲基-3-0-甲基-α-L-艾杜旅喃糖基糖搭酸甲 酯）-(1->4)-(2-疊氮基-2-去氧-3-0•甲基-a-D-葡萄哌鳴糖 基）-(1->4)-(3-0-曱基·α-L-艾杜哌喃糖基糖醛甲酯）4)-(2-叠氛基-2-去氧-3-ί?-甲基- a-D·葡萄略味糖基 (7-甲基-a-L-艾杜旅喊糖基糖搭酸甲輯）-(144)-(2 -整氣基-2-去氧-3-0-甲基-a-D·葡萄旅喃糖基）-(1->4)-(3·〇·甲基_a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_(1 —4)-2_[(苯甲氧基）幾基】胺 基-2-去氧-3-0-甲基- β-D-葡萄旅味糖脊（50) 在〇C下在氬氣氛圍下，向含有3 A分子篩（29 mg)之化合 物49(50 mg，0.0223 mmol)於2/3 v/v二氯曱烧/曱醇混合物 (6.7 ml)中之溶液中添加0.5 Μ曱醇鈉於曱醇（67 μΐ)中之溶 液。在0°C下磁力攪拌3小時、在環境溫度下攪拌4小時45 分鐘、在-18°C下攪拌16小時且隨後在環境溫度下攪拌2小 時之後，以Dowex® 50WX4 H+樹脂中和反應介質。在過濾 且在真空下濃縮之後，藉由尺寸排外層析法（Sephadex® LH20，120x3 cm，7/2/1甲醇/ΛΓ,ΛΓ-二曱基甲醯胺/水）純化 殘餘物，得到38.7 mg化合物50。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 4.69, IdoUA11: 5.16, GlcIn: 5.05, IdoUAlv: 5.18, Glcv: 5.06, IdoUAVI: 5.18, GlcVII: 5·04及 IdoUAvni: 5.19。 戊-4-烯（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯4_0-苯甲 1616I0.doc -47- 201236687 基-3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(1->4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃 糖基2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙銨）-(144)-(磺酸 根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙 銨）-(144)-(磺睃根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙銨）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(U4)-(磺酸根基-a-D -葡萄旅味糖基2-4氛基-2-去氧-3-0-甲基- 6-0-三乙錄）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(1->4)-磺酸根基-p-D-葡萄哌喃糖苷2-[(苯甲 氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙銨（51) 根據如製備36所描述之相同程序加工化合物50(37.5 mg，0.0197 mmol)，得到化合物 51(56.1 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 4.39，IdoUA11: 5.23，Glcm: 5.15，IdoUAlv: 5.30，Glcv: 5.15, IdoUAvl: 5.30, Glcv丨丨：5.13及 IdoUAvm: 5.32。 戊-4-烯（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰4-0-苯甲 基-3-0-甲基- 2-C?-链）-(1->4)-(項酸根基- a-D -葡萄旅味糖基 2 -4氛基-2 -去氣- 3-0-甲基- 6-0-裡）-(1 確酸根基- ci-L· 艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰3-0-甲基-2-0-鋰）-(1 — 4)-(磺酸根 基-a-D -葡萄旅畴糖基2·番氣基·2-去氧- 3-0-甲基- 6-0-链）_ (144)-(磺酸根基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰3-0-甲基-2-鋰）-(1->4)-(磺酸根基_a_D-葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去 氧甲基-6-0-裡）-(1->4)-(確酸根基-a-L-艾杜旅味糖基 糖醛酸鋰3-0-甲基-2-0-鋰4)-磺酸根基-P-D-葡萄哌 161610.doc -48- ③ 201236687 喃糖苷2-[(苯甲氧基）羰基]胺基_2去氧_3 ^甲基_6C>鋰 (52) 根據如製備37所描述之相同程序加工化合物51(71.3 mg ’ 0·0212 mmol) ’ 得到化合物 52(58 7 mg)。
Rf=0·29，碎膠’乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水（6/2/2/0.6/1)/ (5/5/1/3) 1/8 v/v 〇 戊基（項酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_ί>-甲基-2-0-納）-(1->4)·(項酸根基_a_D_葡萄哌喃糖基2_胺基_2_去氧_3_ 甲基-6-0-納）-(1 — 4)-(磺酸根基_a-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸納3-0-甲基_2屮_麵）_(1 — 4)_(確酸根基_a_D_葡萄哌喃糖 基2-胺基-2-去氧-3-0•甲基《-鈉）·(1_^4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3·仏甲基_2_0_鈉卜^—句-(磺酸 根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-挺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉ΙΟ—4)-(磺 酸根基-a-L-艾杜哌喃 糖基糖醛酸鈉 3-0-甲基-2- 鈉）-(1->4)-磺酸根基-p-D-葡萄哌喃糖苷2-胺基-2-去氧-3-仏甲基-6-0-鈉（53) 在惰性氛圍下，向化合物52(21.8 mg，0.0085 mmol)於 1/1 v/v第三丁醇/水混合物（1.7 ml)中之溶液中添加甲酸銨 (27 mg，0.426 mmol)及 10%把/碳（54.5 mg)。在環境溫度 下攪拌3小時30分鐘之後，過濾（Millipore® LSWP 5 μιη過 濾器）反應介質且濃縮至乾。將殘餘物裝載於用0.2 M NaCl 水溶液溶離之Sephadex® G25-精細凝膠管柱（95x2 cm)上。 合併含有所需化合物之溶離份’且將其裝載於用水溶離之 Sephadex® G25-精細凝膠管柱（95x2 cm)上。所得粗產物 161610.doc -49- 201236687 53(17.3 mg)在下一步驟中按照原樣使用。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHzl (CDCl〇 δ Glc1: 4.75, IdoUA11: 5.24, Glc111： 5.43, IdoUAIV: 5.26, Glcv a: 5.43 IdoUAvl: 5.26, Glcvl丨：5.43及 IdoUAvl11: 5.18。 流程8 :雙醣55之製備 OAc OAc :冷; 54 42 OAc θΟ C~T /〇Μβ _ ^X^\^OCSH10C6H5 55 5 -苯基戍基（2-0-乙酿基-4-i?-乙酿丙酿基- 3-0-甲基- ci-L·艾 杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1^4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基） 羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-p-D_葡萄哌喃糖苷（54) 根據如製備43所描述之相同程序加工化合物42(519.8 mg，0.606 mmol)，得到化合物 54(483 · 1 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 4.61 ppm及 IdoUA11: 5.03 ppm ο 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲醋）-(1—4)-6-^7-己酿基-2-【（苯甲氧基）幾基]胺基-2-去 氧-3-0-甲基-p-D-葡萄哌喃糖苷（55) 根據如製備44所描述之相同程序加工化合物54(396.4 mg，0.461 mmol)，得到化合物 55(383.4 mg)。 161610.doc -50- ⑧ 201236687 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1: 4.69 ppm及 IdoUA11: 5.0 ppm ° 流程9 :八醣60之製備 NH 人。„ 29 55 %辦僉- ac〇 56 \ 〇Ac:冷爲又。,，79。爲今身。。- 29 57
AcO \5^ 28 59 60 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-3-0-甲基-4-ί>-乙醯丙醯基-α-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸曱酯）-(1->4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3_0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-乙醯基-3-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-6-0-乙酿 基-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌 喃糖苷（56) 161610.doc -51 - 201236687 根據如製備30所描述之相同程序加工化合物29(ι i7厂 i.22 mmol)及化合物卻·5〇 g，i 59 _〇ι)，得到化合物 56(1.79 g)。 反旋異構質子之H NMR丨5 0〇 (CDei3> δ
Glc1 ρ: 4.5, IdoUA11: 5.00。 5-苯基戊基（2-0-乙醯基·3-〇_甲基_a_L·艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(1~>4)-(6-仏乙醯基疊氮基_2_去氧_3_0_甲基_a_ D-葡萄派喃糖基— 乙醯基-3·0·甲基-a-L-艾杜 旅鳴糖基糖醛酸甲酯）-(1_>4)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰 基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-p-D-葡萄哌喃糖苷（57) 根據如製備31所描述之相同程序加工化合物56(495 mg，0.367 mmol)，得到化合物 57(442 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ 日1(：1轉：4.65及1€1〇1；八11:5.07及〇1〇111〇1:4.99及1£1〇1；八1' 5.01 〇 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_(1->4)-(6-0-乙醢基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-乙醯基-3-〇·甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l —4)-(6-0-乙醯 基-2-疊氮基_2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1_>4)-(2-0_乙醯基-3_0_甲基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_ (1->4)-6-〇-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（58) 根據如製備32所描述之相同程序加工化合物57(433.7 161610.doc -52- 201236687 mg，0.347 mmol)及化合物 29(338 mg，0.45 mmol)，得到 化合物 58(534 mg)。 LC-MS m/z 1860 [(M+Na)+]。TR=17_02分鐘 5-苯基戊基乙醢基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(l —4)-(6-0-乙酿基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-α-D-葡萄旅喃糖基）-(1 ->4) - (2 - ί?-乙酿基-3 - Ο-甲基-α-L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(144)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去 氧-3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(144)-(2-0-乙醢基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-6-0-乙醯基-2-【（苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-p-D-葡萄哌喃糖 苷（59) 根據如製備33所描述之相同程序加工化合物58(447 mg，0.243 mmol)，得到化合物 59(386 mg)。 LC-MS m/z 1762 [(M+Na)+] TR1 = 18.32分鐘 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-4-0-苯甲基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌 喃糖基糖醛酸甲酯）-(l —4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1〇4)-(2-0-乙酿基-3-0-甲 基-a-L·艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(144)-(6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖 基）-(144)-(2-(9-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(144)-6-0-乙醯基-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去 氧-3-0-甲基-P-D-葡萄哌喃糖苷（60) 161610.doc -53- 201236687 根據如製備34所描述之相同程序加工化合物59(95.2 mg，0.0547 mmol)及化合物 28(52.7 mg，0.071 mmol)，得 到化合物60(389 mg)。 LC-MS m/z 1180.5 [(M+2H +CH3CN)2+] TR1 = 18.27分鐘 流程10 :八醣64之製備 OSO^ft
oso/^
β4 5-苯基戊基（3-0-甲基-4-0-苯甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲醋）-(1->4)-(2 -昼氛基-2-去氧-3-0-甲基- α-D -葡萄旅喃 糖基）-(l —4)-(3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(144)-(2-疊說基-2·去氧-3-0-甲基-α-D-葡萄旅嗔糖基）· (1->4)-(3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-(2 -整氣基-2·去氧_3·ί7-甲基·a-D -葡萄旅喃糖基）-(1->4)-(3_ 甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1 — 4)-2-[(苯甲氧 161610.doc • 54· ⑧ 201236687 基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-β-D-葡萄哌喃糖苷（61) 在〇°C下在氬氣氛圍下，向含有3人篩（54 mg)之化合物 60(100 mg，0.0431 mmol)於 1/1 v/v二氣甲烷/甲醇混合物 (15.6 ml)中之溶液中添加〇.5 Μ甲醇納之甲醇（129 μΐ)溶 液。在0它下磁力攪拌4小時50分鐘、在環境溫度下攪拌3 小時50分鐘且在-18°C下攪拌15小時之後，以Dowex® 5 0WX4 H+樹脂中和反應介質。在過濾且在真空下濃縮之 後，藉由尺寸排外層析法（Sephadex® LH20，120x3 cm， 75/20/5曱醇/iV,AT_二甲基曱醯胺/水）純化殘餘物，得到88」 mg化合物61。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 p: 4.52, IdoUA11: 5.18, Glc111 a: 5.05, IdoUAIV: 5.18, Glcv a: 5.05, IdoUAVI: 5.18, GlcVH a: 5.05及 IdoUAvul: 5.14。 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-4-0-苯甲基-2-0-三乙銨）-(1->4)_(磺酸根基-a-D-葡萄 哌喃糖基2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙銨 (磺睃根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三 乙銨）-(1->4)-(磺酸根基_a-D-葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去 氧-3-0·甲基-6-0-三乙銨）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌味 糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(l —4)-(磺酸根基_ a-D_葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙 銨）-(144)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(144)-磺酸根基-P-D-葡萄哌喃糖苷2_ [(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-三乙銨（62) 161610.doc •55- 201236687 根據如製備36所描述之相同程序加工化合物61(175 mg ’ 0.0882 mmol)，得到化合物 62(229 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 p: 4.39, IdoUA11: 5.32, Glc111 a: 5.20, IdoUAIV: 5.32, Glcv a: 5.20, IdoUAvl: 5.32, GlcVI1 a: 5.20及 IdoUAVIU: 5.32。 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酿鋰3-0-甲 基-4-0·苯甲基-2-0-鋰）-(1->4)·(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖 基2·吞兔基-2-去氣-3-0-甲基-6·链）-(1 —>4)-(項酸根基· a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰3-0-甲基-2-0-鋰）-(1->4)·(續 酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基 鋰）-(1->4)-(磺酸根基-a-L_艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰3-0-甲 基- 2-0-链）-(1->4)-(項酸根基-a-D-葡萄旅喃糖基2 -眷氣基_ 2-去氧-3-0-甲基-6-0-鋰）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌味 糖基糖酿酸裡3-0-甲基-2-0-裡）-(1 ->4)-項酸根基- -葡 萄哌喃糖苷2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲基 鋰（63) 根據如製備37所描述之相同程序加工化合物62(52.1 mg，0.019 mmol)，得到化合物 63(44.3 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Gle丨 p. 4.49，IdoUA11: 5.16，Glc111 a: 5.30，IdoUAIV: 5.18，Glcv a: 5.31，IdoUAVI: 5.18, GlcV11 a: 5.29及 IdoUAVI1I: 5.14。 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉甲 基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-胺基_2_ 去氧-3-0-甲基-6-0-納）-(1->4)-(項酸根基-a-L-艾杜娘喃糖 -56- 1616IO.doc ⑧ 201236687 基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1a4)_(磺酸根基-α-D-葡萄 旅喃糖基2-胺基-2-去氧-3-C?-甲基-6-0-納）-(l—4)-(續酸根 基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛睃鈉3-0-甲基-2-0-鈉— (磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-胺基-2-去氧-3-0-甲基_6_ CN納）-(1->4)-(項酸根基-a-L-艾杜旅喊糖基糖搭酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(i—4)-磺酸根基-P-D-葡萄哌喃糖苷2-胺基· 2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（64) 根據如製備38所描述之相同程序加工化合物63(43.1 mg ’ 0.0152 mmol)，得到化合物 64(31.6 mg)。 ESI-MS w/z 565·07[(Μ - 4H)4·]。 流程11 :雙醣69之製備
(2-0-乙醯基-4-0_乙醯丙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）-(1-^4)-1-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲 基-a-D-葡萄哌喃糖（66) 在環境溫度下在惰性氛圍下，向化合物65(7.3 1 g， 11.28 mmol ; WO 2010/029185)於 1/1 甲醇 / 四氫呋喃（144 ml)中之溶液中添加根據A. Orita等人，C/zem. jEwr. J. (2001) 7，3321 製備之[/Bu2SnCl(OH)]2(451 mg，1.58 161610.doc •57- 201236687 mm〇l) °在35°C下磁力授拌5小時之後，濃縮反應介質且隨 後藉由在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上層析純化殘餘物，得到 4·33 g化合物66。 變旋異構質子之〗H NMR [500 MHz] (CDC13) δ IdoUA11: 5.18
Glc1 α:6.18。 (2-0-乙酿基·4_^乙酿丙醯基甲基-a L艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）-(l —4)-1-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲 基6-0-第二丁基二苯基梦炫基葡萄旅喃糖（67) 在環境溫度下’向化合物66(47.1 mg，0.077 mmol)之 二曱基曱醯胺（1 ml)溶液中添加咪唑（i〇9 j 6〇 mmol)及氣化第三丁基二苯基矽烷（22 ^，〇 〇8 mm〇i)。在 3 5 C下磁力攪拌5小時且在環境溫度下攪拌丨7小時之後， 藉由添加甲醇使反應進程停止，且以二氣甲烷稀釋反應介 質且隨後依次用2。/。硫酸氫鉀溶液及氣化鈉飽和溶液洗 滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且隨後在真空下濃縮。藉 由在矽膠管柱（甲苯/丙酮）上急驟層析純化所得殘餘物，得 到62.5 mg化合物67。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ IdoUAn: 5.25，
Glc1 α: 6.1 6。 (2-0-乙醯基姑乙醯丙醯基_3_仏甲基_aL艾杜哌喃糖基 糖搭酸甲醋）·(1—4)-2-疊氮基_2_去氧•甲基第三 丁基二苯基矽烷基_a，p_D_葡萄哌喃糖（68) 在氮氣氛圍下在環境溫度下，向化合物67(6.03 g，7.14 161610.doc ⑧ •58· 201236687 mmol)之四氫0夫喃（293 ml)溶液中添加苄胺（29.7 ml，272 mmol)。在磁力授拌14小時之後’在0°C下藉由添力σ 1 μ鹽 酸水溶液使反應進程停止。用水洗蘇有機相，經硫酸納乾 燥，過濾且隨後在真空下濃縮。藉由在矽膠管柱（甲苯/丙 酮）上急驟層析純化殘餘物，得到3.94 g化合物68。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 P: 4.40, IdoUA' 5.18, Glc1 α: 5.19及 IdoUA11: 5.25。 (2-0-乙醯基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基_a_L_艾杜哌喃糖基 糖路酸甲酯）-(1->4)-2·疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-(7-第三 丁基二苯基矽烷基_a，P_D-葡萄哌喃糖三氣乙醯亞胺酯（69) 根據如製備28所描述之相同程序加工化合物68(4.34 g， 5.41 mmol) ’ 得到化合物69(4 % g)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz；| (CDCIJ δ Gle1 p: 5.60，Glc】 a: 6.37及 IdoUA11: 5.23 〇 流程12 :雙醋72之製備 OAc
-4·〇-乙醯丙醯基_3_0_甲基_a_L-艾 )-(1^4)-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-
u職丞·4·〇_乙醯丙醯遵 杜旅畴糖基糖醛酸甲醋）_(1⑼_2H 2-去氧_3_0·甲基·p_D葡糖皆㈣ 同程序加工化合物54(1.01 g， 根據如製備66所描述 161610.doc -59· 201236687 1 _ 1 8 mmol)，得到化合物 70(9 1 7 mg)。 LC-MS w/z 840.2 [(M+Na)+]。TR=9.478分鐘。 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-4-0-乙醯丙酿基-3-0-甲基-a-L_艾 杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1 — 4)_2-[(苯甲氧基）羰基]胺基- 2 -去氧-3-0-甲基第三丁基二苯基碎烧基- β-D-葡萄旅 喃糖苷（71) 根據如製備67所描述之相同程序加工化合物70(941 mg，1.15 mmol)，得到化合物 71(1.45 g)。 LC-MS w/z 1078.2 [(M+Na)+]。TR=1 1.585 分鐘。 5- 苯基戊基（2-0-乙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲酯）-(1->4)-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基- 6- 0-第三丁基二苯基矽烷基-p-D-葡萄哌喃糖苷（72) 根據如製備44所描述之相同程序加工化合物71(1.45 g， 1.3 7 mmol)，得到化合物72(1.18 g)。 LC-MS w/z 980.2 [(M+Na)+]。TR=11.571 分鐘。 流程13 :八醣77之製備
161610.doc •60· ⑧ 201236687
>» OtBOPS 28 76 5-苯基戊基（2-〇·乙 …… 77 醜基-3-0 笨基發 杜哌喃糖基糖醛酸甲萨甲基-4-0-乙醯丙醯基-α-L-艾 基-6-0-第三τ « 9)'(134H2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲 (144).(2_(?-乙酿基_30 &基-a-D-葡萄旅喃糖基）· 酿）-(H4)-2-【（苯甲氧基Ά艾杜旅喃糖基糖搭酸甲 第-丁基-茉… 基】胺基_2_去氧⑽甲基协 第二丁基一苯基妙烷基 根據如製備30所描述之相^萄旅喃糖普⑽ 邻Η程序加工化合物72(1.17 g， 1·22 mmol)及化合物69(1·5〇 g，i 59 _〇ι)，得到化合物 73(1.79 g)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 P: 4.54 IdoUA11: 5.17, Glc111 a: 4.94及 IdoUAlv: 5.23。 5-苯基戊基（2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲醋）-(1-»4)-(2-疊氮基-2-去氧-3-0•甲基-6-0-第三丁基 二苯基矽烷基-a-D-葡萄哌喃糖基）·（1 — 4)-(2-0-乙醯基-3-甲基_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1 —4)-2·[(苯甲氧 基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（74) 16l610.doc • 6卜 201236687 根據如製備31所描述之相同程序加工化合物？川” g 1.02 mmol)，得到化合物74(166 g)。 變旋異構質子之1H N職_ MHz] (CDCl3) δ GlcI p. 4.54, 5-苯基戊基（24乙醜基·3_0·甲基轉乙酿丙醜基+l艾 杜旅喃糖基糖裕酸甲醋Μ1—4)_(2·叠氮基_2_去氧Μ甲 基-64乙酿基-«-D-葡萄旅喃糖基乙酿基_3_ 仏甲基-«-L-艾杜旅畴料糖路酸甲輯）(144卜(2_曼氮基· 2-去氧·3·0·曱基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基·aD葡萄哌 喃糖基）-(144)-(2-0-乙醯基_3_仏甲基_a_L_艾杜哌喃糖基 糖醛酸甲酯）-(1 — 4)_2-【（苯甲氧基）羰基]胺基_2-去氧 甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷*_p_D葡萄哌喃糖苷（75) 根據如製備32所描述之相同程序加工化合物了^丨65 g 1.02 mmol)及化合物29(980 mg，1.31 mmol)，得到化合物 75(1.75 g)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ
Glc1 β: 4.54, IdoUA11: 5.17, Glc111 a: 4.93, IdoUAlv: 5.30, Glcv a: 5.02及 IdoUAV1·· 5.09。 5- 苯基戊基（2-0-乙酿基-3-0-甲基-a-L-艾杜旅喃糖基糖搭 酸甲酯）-(l —4)-(2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-乙醢基_a_ D-葡萄哌喃糖基）-(l->4)-(2_〇-乙醯基-3_0_甲基-a_L_艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-(2·疊氮基-2_去氧-3-0-甲基- 6- 0-第三丁基二苯基矽烷基-a-D-葡萄哌喃糖基 乙酿基-3-0-甲基-a-L-艾杜派喃糖基糖链酸甲酯）_ 161610.doc .62· ⑧ 201236687 (1~"4)·2·【（苯甲氧基）幾基】胺基-2·去氧_3_0甲基_6-〇_第三 丁基二苯基矽烷基-P-D_葡萄哌喃糖苷 根據如製備33所描述之相同 目Μ程序加工化合物75(1 74 g， 0.78 mmol) ’ 得到化合物76(l 53 g)。 變旋異構質子之1HNMR[5〇〇MHz](CDCl3)§
Glc β. 4.54, IdoUA : 5.17, GlcIn α： 4.92, IdoUA,v: 5.30, Glcv a: 5.01 及IdoUAvl: 5.01。 5-苯基戊基（2-0-乙醯基·4-〇-苯甲基-3_0_甲基_a L艾杜哌 喃糖基糖醛酸甲酯）-(1~>4)-(2-疊氮基_2-去氧-3-0-甲基-6-仏乙酿基-^^^-葡萄旅喃糖基^^—句-^卩乙醯基^…甲 基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯疊氮基_2_去 氧-3办甲基-6冬乙醯基_a_D-葡萄哌喃糖基）-(144)-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）·(1 — 4)-(2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基發炫基-a-D-葡萄哌喃糖基）·（1->4)-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸甲酯Hl->4)-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-(?-甲基-6-0-第三丁基二苯基發烧基- β-D-葡萄旅 喃糖苷（77) 根據如製備34所描述之相同程序加工化合物76(200.2 mg，0.094 mmol)及化合物 28(90.5 mg，0.122 mmol)，得 到化合物77(626.3 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 β: 4.54 IdoUA11: 5.17, Glc111 a: 4.93, IdoUAIV: 5.29, Glcv a: 5.01，IdoUAvl: 5.10, GlcV11 a: 4.99及IdoUAvm 5.14。 161610.doc •63- 201236687 流程l4 :八醣82之製備
5-苯基戊基（4-0-苯甲基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛 酸甲醋）-(1->4)-(2-4氮基-2-去氧- 3-0-甲基-α-D-葡萄旅喊 糖基甲基-a-L-艾杜旅喃糖基糖搭酸甲醋）-(1->4)-(2-疊氮基-2-去氧-3-0-甲基-<*-〇-葡萄哌喃糖基）-(1 —4)-(3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1 — 4)-(2-4氣基-2 -去氧-3-0-甲基- 6-0-第三丁基二苯基發烧基_ a-D -葡萄旅喊糖基）-(1->4)-(3-0-甲基-a-L -艾杜旅喃糖基糖 161610.doc -64- 201236687 醛酸甲酯）-(l —4)-2-[(苯甲氧基）羰基】胺基-2-去氧-3-0-甲 基-6_0-第三丁基二苯基矽烷基-P-D-葡萄哌喃糖苷（78) 根據如製備35所描述之相同程序加工化合物77(130 mg，0.0479 mmol)，得到化合物 78(106 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 P: 4.56, IdoUA11: 5.24, Glc111 a: 5.06, IdoUAIV: 5.19, Glcv a: 5.07, IdoUAVI: 5.20, Glcvn a: 5.00及 IdoUAvm: 5.11 ° 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯4·0-苯甲基-3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(1^4)-(磺酸根基葡萄 旅味糖基2 -叠氮基·2-去氧-3-C?-甲基- 6-0-二乙錢）-(1->4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸_酯3-0-甲基-2-0-三 乙銨）-(1 — 4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-疊氮基-2-去 氧·3_ί?-甲基二乙錄）_(1 ->4)-(項酸根基-a-L-艾杜旅喊 糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(1->4)-(2-疊氮基-2 -去氧-3-ί?·甲基·6-ί?-第二丁基二苯基梦烧基-a-D-葡萄娘 喃糖基）-(l —4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯 3-0-甲基-2-0·三乙銨）-(1->4)-2-[(苯甲氧基）羰基]胺基-2-去氧-3-0-曱基- 6-0-第三丁基二苯基妙炫基- β-D -葡萄旅喊 糖苷（79) 根據如製備36所描述之相同程序加工化合物78(205 mg，0.0833 mmol)，得到化合物 79(234.1 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Gld P: 4.31, IdoUA11: 5.36, Glc111 a: 5.26, IdoUAIV: 5.39, Glcv a: 5.25, IdoUAVI: 5.34, Glcvn a: 5.18及 IdoUAv川：5.34。 161610.doc -65- 201236687 5 -苯基戊基（罐酸根基- α-L-艾杜旅喊糖基糖搭酸甲輯 苯甲基-3-0-甲基-2喜錄）-(1~>4)-(項酸根基-a_D·葡萄旅味 糖基2 -番氮基-2 -去氧-3-0-甲基-6-0-按）-(1_>4)-(確酸根 基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-敍ΙΟ—4)-(磺 酸根基-a-D_葡萄哌喃糖基 2-疊氮基_2-去氧-3-甲基-6-〇_按）·（ΐ->4)-(項酸根基-a_L_艾杜旅喃糖基糖搭 酸甲酯3-0-甲基-2-0-銨）-(144)-(2-疊氮基-2-去氧_3_0•甲 基_〇1-1)-葡萄哌喃糖基）-(l —4)-(磺酸根基-a_L_艾杜哌味糖 基糖搭酸甲醋3·<?_甲基-2-0-錄）-(i_>4)-2-【（苯甲氧基）擬基】 胺基-2-去氧-3-0-甲基-P-D-葡萄旅鳴糖苷（8〇) 添加氟化銨（221 mg ’ 80莫耳當量）至先前所得之化合物 79(230 mg，0.0748 mmol)之甲醇（9.7 ml)溶液中。在55〇c 下磁力攪拌20小時之後，使用用〇·2 M NaCl水溶液溶離之 Sephadex® G25-精細凝膠管柱（8〇〇 ml)純化反應混合物。 合併含有所需化合物之溶離份，且將其裝載於用水溶離之
Sephadex® G25-精細凝膠管柱（800 ml)上。隨後在強真空 下濃縮含有產物之溶離份，得到化合物80(195.7 mg)。 變旋異構質子之 A NMR [500 MHz] (CD3OD) δ Glc1 β: 4.51 IdoUA11: 5.26, GlcIn α: 5.38, IdoUAIV: 5.27, Glcv a： 5.38, Id〇UAVI: 5.26, Glcvn a: 5.38及 IdoUAvl": 5.23。 5-苯基戊基（磺酸根基_a_L艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰4_0苯 甲基-3-a·甲基_2_〜鋰）(1_^4)(確酸根基+d葡萄哌喃糖 基2_Φ氮基-2-去氧_3_仏甲基(磺酸根基_ a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰甲基_20鋰卜^ —句气磺 161610.doc
_66· (D 201236687 酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2疊氮基_2去氧_3_0_甲基_6〇_ 鋰）丨1 — 4)^磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛睃鋰3-0-甲 基2 鋰疊氮基_2去氧甲基·α_〇葡萄哌 味糖基）_(1_>4)-(項酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鋰3_ [(苯甲氧基）幾基】胺基_2去氧-^ 甲基-P-D-葡萄哌喃糖苷(81) 根據如製備37所描述之相同程序加工化合物80(193 ^ 〇.0743 mmo1) ’ 得到化合物 81(178.5 mg)。 隻方疋異構質子之丨H NMR [600 MHz] (CD3OD) δ Glc1 p: 4·54, IdoUA11： 5.20, Qlc111 α: 5.32, IdoUAIV: 5.24, Glcv 5·33, IdoUAVl： 5.23, Glcvn a: 5.34 p^IdoUAvn,： 5 * 1 8 〇 苯基'戊基（續酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_仏甲 基2 〇_納續酸根基-a-D-葡萄旅味糖基2-胺基-2-甲基6-0-納）·(1->4)_(項酸根基-aL艾杜旅喃糖 糖路緩納3'〇~甲基-2小納）-(1 — 4>_(墙睃根基-a-D-葡萄 喃糖基2-胺基去氧_3力甲基_6_0 (績酸根 土 艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1 —4)- (2_胺基I去氧_3_0_甲基·葡萄痕喃糖基）(^)(項後 根基-a-L-艾私„+ ^ ^ 派味糖基糖醛酸鈉3力_甲基·2-0·鈉）_ (4) 2胺基-2_去氧-3·〜甲基-P-D-葡萄哌喃糖苷(82) 根據如製備38所描述之相同程序加工化合物華叫， 〇.〇〇875 mm()1)，得到化合物 82(16.2mg)。 變旋異構質子之1HNMR[600 MHz](CD3〇D)5Glclp: 161610.doc •67· 201236687 4.48，IdoUA11: 5.34，Glc111 α: 5.46，IdoUAIV: 5.31，Glcv a: 5.46, IdoUAvl: 5.26, Glcvn a: 5.46 p 及 IdoUAvin: 5.23。 流程15 :雙醣92之製備
1，6-去水- 2-0-丁基- 4-0-四氮旅鳴基-β-D -葡萄旅喃糖（84) 在 0°C 下向化合物 83(2 g，8.8 mmol，描述於 Carbohydrate Research，64 (1978) 339-364 中）之乙二醇二甲醚（88 ml)溶 液中依次逐滴添加丁-1-醇（16.1 ml，176 mmol)且隨後添加 呈若干部分之55%氫化納（3.5 g，88 mmol)。在添加結束 時，使溫度逐漸增至85°C且磁力地攪拌反應混合物5小時 1 5分鐘。隨後在0°C下用乙酸乙酯稀釋混合物。用水洗滌 161610.doc -68 - 201236687 有機相’經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在真空下蒸發0藉由 在石夕膠管柱（曱苯/丙酮）上層析純化殘餘物，得到181 g化 合物84。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ : 5.5
Glc1 〇 1，6-去水-2-0· 丁基·3-0_甲基_4_〜四氫旅喃基_p_D葡萄哌 喃糖（85) 在〇 C下向化合物84(2.02 g，6.7 mmol)之二曱基曱 醯胺（67 ml)溶液中添加55%氫化鈉（4〇〇 mg , 1〇 mm〇i)。在 環境溫度下攪拌20分鐘之後，在〇〇c下逐滴添加碘曱烷 (830 μΐ ’ 13.4 mmol)。在環境溫度下攪拌1小時之後，在 0 C下添加甲醇（1.7 mi)，且在環境溫度下攪拌丨小時之 後，在真空下濃縮混合物。所得化合物不需純化或特徵化 即可用於下一步驟。 M-去水-2·〇-丁基_3_仏甲基_p_D葡萄哌喃糖（86) 先前所得殘餘物溶解於甲醇（37 ml)中且隨後在〇t：下逐 滴添加1 Μ鹽酸水溶液（7.4 ml)。在環境溫度下攪拌1小時 3〇分鐘之後，在(TC下添加i M氫氧化鈉水溶液（7 w)，且 隨後在真空下濃縮混合物。藉由在矽膠管柱(甲苯/丙酮)上 層析純化所得殘餘物，得到丨37 g化合物86。 SFC-MS m/2 255 [(M+Na)+]。Tr=8.21 分鐘 (24苯甲酿基·4,6_0_亞異丙基_3办甲基_α l•艾杜旅鳴糖 基）-(1~>4)-1，6-去水_2·0_ 丁基_3(?甲基_pD葡萄哌喊糖 (87) 161610.doc -69- 201236687 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌硫糖苷12(2 9 g，7·7 mmol)、糖基受者％。37 g，5 9爪瓜〇1)及4 a分子篩粉末 (3·9 g)於二氣甲烧（88 ml)中之混合物1小時3〇分鐘。冷卻 反應在合物至_2〇艺且依次添加#_碘琥珀醯亞胺（丨85 g， 8·26 mm〇丨）於ιη二噁烷/二氯甲烷混合物（3〇爪丨）中之溶液 及1 Μ三氟甲磺酸於ιη二噁烷/二氣甲烷混合物〇 16爪”中 之冷'液。在攪拌1 5分鐘之後，藉由添加固體碳酸氫鈉中和 反應η質且隨後經Celite®過濾。隨後用硫代硫酸鈉之飽和 洛液洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且隨後在真空 下蒸發。藉由在矽膠管柱（庚烷/乙酸乙酯）上層析純化殘餘 物’得到2.36 g化合物87。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC1J δ : IdoUA11 5.22及〇1。】：5.38。 (2-0-苯甲醯基冬…甲基_a L·艾杜哌喃糖基—4)_16·去 水-2-0-丁基-3-0-甲基-p-D-葡萄哌喃糖（88) 在環土兄溫度下向化合物87(2.36 g，4.3 mmol)於1,2-二氣 乙烧（1.7 ml)中之溶液中添加乙酸水溶液6 mi)。在 6〇 C下攪拌2小時之後’在真空下濃縮反應介質^殘餘物 與甲苯共蒸發且隨後藉由在矽膠管柱（曱苯/丙酮）上層析將 其純化’得到2.06 g化合物88。 變旋異構質子之丨H NMR [500 MHz] (CDC13) δ : IdoUA11 5.21 and Glc1: 5.43。 (2-<9-苯甲醯基_3_0_甲基_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_ (1->4)-1，6-去水-2-0丁基·3-0-甲基-β-D-葡萄哌喃糖（89) 161610.doc •70· 201236687 在0 C下，向化合物88(2.06 g ’ 4.02 mmol)之四氫<»夫喃 (14.1 ml)溶液及飽和碳酸氫鈉（丨6.1 ml)之溶液中依次添加 2,2,6,6-四甲基〇底〇定-1_氧基（13 mg，0.0804 mmol)之四氫〇夫 鳴（270 μΐ)溶液及1，3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲（2.3 g, 8.04 mmol)之四氫吱喃（6.9 ml)溶液。在環境溫度下撥拌3 小時15分鐘之後’濃縮反應介質。殘餘物與#,#_二甲基曱 醯胺共蒸發且所得化合物無需純化即可用於下一步驟。溶 解所得殘餘物於二曱基甲酿胺（28 ml)中且隨後在 下添加固體碳酸氫鉀（2.0 g)及碘甲烷（2.5 ml)。在環境溫度 下磁力攪拌1 6小時之後’濃縮反應混合物。溶解所得殘餘 物於二氣甲院中且隨後用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在真空下蒸發。進行簡短純化 (曱苯/丙酮）。獲得具有足以用於下一步驟之純度之化合物 89 « 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC1J δ Id。: IdoUA11 5_18及 Glc1: 5.32。 (2-0-苯甲醢基-4-0-乙醯丙醯基_3_〇-甲基_a_L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯）-(1->4)-1，6-去水-2-0-丁基-3-0-甲基-p-D-葡 萄哌喃糖（90) 向化合物89之二噁烷（48,2 ml)溶液中依次添加4-二甲基 胺基0比啶（98 mg，〇_8〇4 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.5 g，8.04 mmol)及乙醯丙酸（827 μΐ ’ 8.04 mmol)。在環境溫度下攪拌16小時之後，以二氣 曱烷稀釋反應混合物。依次用1 〇%硫酸氫鉀水溶液、飽和 161610.doc •71 · 201236687 碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相，且隨後 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾。進行簡短純化（甲苯/丙 酮）。獲得具有足以用於下一步驟之純度之化合物90。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Ido: IdoUA11 5.31 及 Glc1: 5.4 ° (2-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙醢基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯）-(144)-1,6-二-0-乙醯基-2-0-丁基-3-0-甲 基葡萄哌喃糖（91) 在0°C下，向化合物90之乙酸酐（38 ml)溶液中添加三氟 乙酸（3.5 ml，44.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應介質16 小時。在濃縮之後，混合物與曱苯共蒸發。藉由在矽膠管 柱（曱苯/丙酮）上層析純化殘餘物，得到2.4 g化合物91。 Rf=0.48，矽膠，4/1 v/v甲苯/丙酮 流程16 :雙醣97之製備
ϋ
OCsH10CeH5 95β 95α u
ϋ 161610.doc ·η· ⑧ 201236687
(2-0_苯甲醯基_4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-a_L-艾杜哌味糖 基糖搭酸甲酯）-(1-^4)-6-0-乙醯基-2-0- 丁基-3-0-甲基_ a，P-D-葡萄旅喃糖（92) 在〇°C下’向化合物91(2.26 g，3.05 mmol)之甲苯（6.1 ml)溶液中相繼添加乙酸（8.7 μΐ，0.15 mm〇l)及嗎啉（2.7 ml ’ 3 0.5 mmol)。在環境溫度下攪拌6小時15分鐘之後， 藉由在0°C下添加1 Μ鹽酸水溶液（3 1.5 ml)使反應進程停 止。用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機 相，過濾且隨後濃縮至乾。在石夕膠管柱（曱笨/丙酮）上層析 殘餘物，得到2.0 g化合物92。
Rf=0.26，矽膠，4/1 v/v甲苯/丙酮。 (2-0-苯甲醯基-4-0-乙醢丙醯基_3_〇_曱基_a_L-艾杜哌喃糖 基糖搭酸甲酯）-(1->4)-6-0-乙醯基_2·〇_ 丁基_3-0_甲基_ α,β-D-葡萄旅味糖三氣乙醯亞胺醋（93) 在〇°C下，向化合物92(2.0 g，2.86 mmol)之二氯曱烷（54 ml)溶液中添加三氯乙腈（1.4 ml，14.3 mmol)及碳酸铯 (1.49 g，4.6 mmol)。在環境溫度下攪拌1小時3〇分鐘之 後，經Celite®過濾反應介質且隨後濃縮。藉由在矽膠管柱 (甲笨/丙酮+0.1%三乙胺）上層析純化殘餘物，得到217 g 化合物93。 161610.doc 3 -73- 201236687
Rf=0.46，石夕膠，4/1 v/v曱苯/丙酮 5-苯基戊基（2·0-苯甲醯基-4-0-乙酿丙酿基·3_0_甲基·a_L· 艾杜旅喃糖基糖搭睃甲酯）·（1->4)-6-0-乙酿基-2·〇-丁基-3- 甲基-a，P-D-葡萄哌喃糖苷（94) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌三氣乙醯亞胺酯93(4.73 g，5.6 mmol)、5-苯基戊-1-醇（4.7 ml，28 mmol)及 4 A 分子 篩粉末（7.3 g)於二氯甲院（252 ml)中之混合物1小時3〇分 鐘。冷卻反應混合物至-20°C且逐滴添加三氟甲磺酸第三 丁基二曱基砂院基醋（296 μΐ ’ 1.12 mmol)。在-2 0°C下授拌 45分鐘之後’藉由添加固體碳酸氫鈉使反應進程停止。經 Celite®過濾反應介質且隨後用2%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾 液。經硫酸鈉乾燥有機相’過濾且隨後在真空下蒸發。藉 由在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上層析純化殘餘物，得到455 g化合物94。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ IdoUA11 5.19 ppm,
Glc1。： 4.86 ppm 及 Glcj: 4.23 ppm。 5-苯基戊基（2-0-苯甲醯基-4·0-乙醢丙醯基-3_0_甲基_a_L· 艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1 ^4)-2-0-丁基-3-0-甲基 葡萄哌喃糖苷（95β)及5-苯基戊基（2-0-苯甲醯基-4-0·乙酿 丙醢基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯h •丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄旅喃糖苷（95a) 在環境溫度下在氬氣氛圍下，向化合物94(4.35 g，5 1 5 mmol)於1/1甲醇/四氫呋喃混合物（62 ml)中之溶液中添加 161610.doc •74· 201236687 根據 A· Orita 等人，C/zem. 乂（2001) 7，3321 製備之 [tBu2SnCl(OH)]2(220 mg，0.773 mmol)。在環境溫度下磁 力攪拌40小時之後，在真空下濃縮反應介質且隨後藉由在 矽膠管柱（環己烷/丙酮）上層析純化殘餘物，得到1.44 g化 合物95β、1.02 g化合物95α及580 mg 95α/β混合物》
Rf(95p)=0.25及（95α) 0.13，石夕膠，4/1 ν/ν二異丙喊 /乙 酸乙酯 5-苯基戊基（2-0-苯甲醯基-4-0-乙醢丙酿基甲基_a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-2-0-丁基-3-0-甲基_6·0_ 第三丁基二苯基矽烷基-P-D-葡萄哌喃糖苷（96) 在0°C下在氬氣氛圍下，向溶解於二氯曱烧中之化合物 95p(800 mg，1.0 mmol)中添加三乙胺（345 μΐ , 2.5 mmol)、4-二曱基胺基°比咬（61 mg，0.5 mmol)及氣化第三 丁基二苯基石夕坑（520 μΐ，2.0 mmol)。在環境溫度下搜拌反 應介質22小時且隨後再添加氣化第三丁基二苯基矽烷（13〇 μΐ，0.5 mmol)。在環境溫度下攪拌3天之後，藉由添加甲 醇（122 μΐ，2.75 mmol)使反應進程停止。在磁力携拌30分 鐘之後，用10%硫酸氫鉀水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾 燥，過濾且隨後在真空下蒸發。藉由在矽膠管柱（環己烷/ 丙酮+0.1 %三乙胺）上急驟層析簡短純化殘餘物。獲得具有 足以用於下一步驟之純度之化合物96。
Rf=0.29，矽膠，環己烷/丙酮3/1 ν/ν + O.l%三乙胺。 5-苯基戊基（2-仏苯甲醯基-3力-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖 醛酸甲酯）-(1->4)-2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基 161610.doc -75- 201236687 矽烷基-P-D-葡萄哌喃糖苷（97) 添加乙酸肼（460 mg，5.0 mmol)至化合物96於1/2甲苯/ 乙醇混合物（200 ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應 介質2小時。在真空下濃縮之後，溶解殘餘物於二氣曱烷 中且隨後用水洗滌。在經硫酸鈉乾燥、過濾且隨後濃縮之 後，在矽膠管柱（環己烷/丙酮+〇· 1 %三乙胺）上層析殘餘 物，得到850 mg化合物97。
Rf=0.28，矽膠，環己烷/丙酮3/1 Wv+0.1%三乙胺。 流程17 :雙醣101之製備
(2-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯）-(144)-1-0-乙醯基-2-0-丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖（98) 添加根據 A· Orita等人，C/zew.五 wr. */. (2001) 7，3321 製 161610.doc -76- 201236687 備之[18112811(1：1(011)]2(61〇111§，2.39 111111〇1)至化合物91(11.8 g，15.94 mmol)於1/1甲醇/四氫咬喃混合物（191 ml)中之溶 液中。在環境溫度下磁力攪拌8小時30分鐘之後，在真空 下濃縮反應混合物且隨後藉由在矽膠管柱（曱苯/丙酮）上層 析將其純化，得到化合物98(8.26 g)。
Rf=0.27，石夕膠，4/1 v/v甲苯/丙鲷 (2-0-苯曱醢基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌鳴糖 基糖搭酸甲酯）-(1->4)-1-0·乙醯基-2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基珍炫基-a_D -葡萄旅《^糖（99) 將化合物98(8.26 g，11.82 mmol)置於二氣曱院（95 ml) 中溶解。在〇C下及在氬氣下依次添加4-二甲基胺基β比咬 (722 mg，5.91 mmol)、三乙胺（4.1 nd’ 29.55 mmol)及氣 化第二丁基一本基石夕烧（6.1 ml’ 23·6 mmol)。在環境溫度 下撲拌21小時之後’藉由添加甲醇（1.2 ml，26 mmol)使反 應進程停止。在磁力攪拌1小時之後，用丨〇%硫酸氫鉀水 溶液洗務有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後蒸發。藉由 在石夕膠管柱（甲苯/丙酮+0.1%三乙胺）上急驟層析純化殘餘 物，得到10.13 g化合物99。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CD3OD) δ :
IdoUA11 5.36及 Glc1 a 6.28 ppm。 (2-0-苯甲酿基·4_〇_乙酿丙酿基·甲基_a L艾杜旅喃糖 基糖搭酸甲酯）-(1 丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二 苯基矽烷基-a,p-D-葡萄哌喃糖（1〇〇) 在〇°C下’向化合物99(3.1 g，3_3 mm〇l)之曱苯（6.6 ml) 161610.doc •77- 201236687 溶液中相繼添加乙酸（9.4 μΐ，（Μ65 mmol)及嗎啉（2.9 ml， 33 mmol) ^在環境溫度下攪拌24小時之後，藉由在〇°C下 添加1 Μ鹽酸水溶液（33.6 ml)使反應停止。用乙酸乙酯萃 取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且隨後濃縮 至乾。在矽膠管柱（甲苯/丙酮+0.1 %三乙胺）上層析殘餘 物，得到2.7 g化合物1〇〇。
Rf=0.53及0.46，矽膠，甲苯/丙酮4/1 ν/ν+0·1ο/〇三乙胺。 (2-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙醯基-3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯）-(1->4)-2-ί>-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二 苯基矽烷基-a,p-D·葡萄哌喃糖三氣乙醯亞胺酯（1〇1) 在〇°C下，向化合物100(2.7 g，3 mmol)之二氣甲炫（57 ml)溶液中添加三氣乙腈（1.5 ml，15 mmol)及碳酸铯（1.6 g，4.8 mmol)。在環境溫度下攪拌3小時之後，經Celite®過 濾反應介質且隨後在真空下濃縮◎藉由在矽膠管柱（甲苯/ 丙酮+0.1 %三乙胺）上層析純化殘餘物，得到3 · 1 8 g化合物 101。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (CDC13) δ IdoUA11: 5.34 ppm,
Glc1 a: 6.48 ppm及 Glc1 β: 5.66 ppm。 流程18 :八醣l〇6之製備
161610.doc • 78 - 201236687
5-苯基戊基（2-0-苯甲醢基-4-0-乙酿丙醯基-3-0-甲基_a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(144)-(2-0-丁基-3-0-甲基-6-第二丁基二苯基梦炫基·"α-D-葡萄旅喃糖基）-(1->4)-(2_ 苯甲醯基-3-0-甲基·α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-2·0-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基-P-D-葡萄哌喃糖苷（102) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌糖基受者97(850 mg， 161610.doc -79- 201236687 0.9 mmol)、化合物101( 1.15 g，1.1 mmol)及4 A分子篩粉 末（825 mg)於二氯曱烷（39 ml)中之混合物1小時。冷卻反 應混合物至-20°C且添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷 基酯（38 μΐ，0.165 mmol)。在-2(TC下檀拌1小時之後，藉 由添加固體碳酸氫鈉中和反應介質，且經Celite®過濾。用 2%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥有機相，過 濾且隨後在真空下濃縮《在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上層析 所得殘餘物，得到1.09 g化合物102。
Rf=0.33，矽膠，3/1 v/v環己烷/丙酮 5-苯基戊基（2-0-苯甲酿基-3-0-甲基_a-L -艾杜旅喊糖基糖 裕酸甲酯）-(1->4)-(2-0-丁基_3-ί>-甲基-6-0-第三丁基二苯 基矽烷基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-苯甲醯基 甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(ι_^4)-2-ί>-丁基-3-0-甲基第三丁基二苯基矽烷基_p_D_葡萄哌喃糖苷（1〇3) 添加乙酸肼（276 mg ’ 3.0 mmol)至化合物102(1.09 g， 〇·6 mmol)於1/2甲苯/乙醇混合物（120 ml)中之溶液中。在 環境溫度下攪拌反應介質2小時。在真空下濃縮之後，將 殘餘物置於二氣甲烷中溶解且隨後用水洗滌。在經硫酸鈉 乾燥、過濾且隨後濃縮之後，在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上 純化殘餘物，得到1.02 g化合物103。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (CD3OD) δ 5.37 Id〇UAlv，4.83 Glc111，5.35 IdoUA11，4.18 Glc1 » 5-苯基戊基（2-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙酿基-3-0-甲基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l->4)-(6-0-乙醯基-2-0-丁基_ 161610.doc -80 · 201236687 3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-苯甲醯基_3-0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l—4)-(2-0-丁基-3-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1^4)-(2-0-苯甲醯基_3_0-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 甲酯）-(1->4)-2·(7-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（104) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌糖基受者103(1.02 g， 0.592 mmol)、化合物 93(600 mg，0.71 mmol)及 4 A分子筛 粉末（444 mg)於二氣曱烷（20.7 ml)中之混合物1小時。隨後 冷卻反應混合物至-20°C且添加三氟曱磺酸第三丁基二曱 基矽烷基酯（20.4 μΐ，0.089 mmol)。在-201：下攪拌1小時 15分鐘之後，藉由添加固體碳酸氫鈉使反應介質中和，且 隨後經Celite®過濾。用2%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。經 硫酸鈉乾燥有機相’過濾且隨後在真空下濃縮。在矽膠管 柱（環己烷/丙酮）上層析所得殘餘物，得到1〇5 g化合物 104。
Rf-0.3 1 ’石夕耀’環己燒/丙輞ν/ν+〇 ι〇/0三乙胺 5-苯基戊基苯甲醯基-3-0-甲基^丄-艾杜哌喃糖基糖 醛酸甲酯）-(1 —4)-(6-0-乙醢基_2_0_ 丁基_3_〇_甲基葡 萄哌喃糖基）-(1~>4)·(2-〇-苯甲醯基_3_0_甲基_a_L_艾杜哌 喃糖基糖醛酸甲酯）-(1~Μ)-(2·〇· 丁基·3_…甲基·6_〇•第三 丁基二苯基矽烷基-a-D-葡萄哌喃糖基笨甲 醢基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_(1—4)n 丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基{〇_葡萄哌喃 161610.doc -81 - 201236687 糖苷（105) 添加乙酸肼（201 mg，2.1 8 mmol)至化合物l〇4(l.〇5 g， 0.44 mmol)於1/2甲苯/乙醇混合物（88 ml)中之溶液中。在 磁力攪拌1小時30分鐘且濃縮之後，將殘餘物置於二氣甲 烷中溶解且隨後用水洗滌。在經硫酸鈉乾燥、過濾且隨後 濃縮有機相之後，在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上純化殘餘 物，得到975 mg化合物105。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (CDC13) δ : 5.12 IdoUAVI, 4.89 Glcv, 5.42 IdoUA丨ν，4·83 Glc111, 5.34 IdoUA11，4.18 Glc1 ° 5-苯基戊基（2-0-苯甲醯基乙醯丙醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖路酸甲酯）-(l->4)-(6-0-乙醯基-2-0-丁基-甲基-a-D-葡萄旅喊糖基）-(1 —>4)-(2-ί?-苯甲酿基-3-ί?·* 甲基-a-L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(144)-(6-0-乙醯基-2-0-丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)-(2-0-苯甲 醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(1->4)-(2-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基-a-D-葡萄哌 喃糖基苯甲酿基-3-0·甲基-a-L-艾杜哌喃糖 基糖醛酸甲酯）-(1->4)-2-ί>-丁基-3-0-甲基-6-0_第三丁基二 苯基矽烷基-P-D-葡萄哌喃糖苷（106) 在環境溫度下在氬氣氛圍下攪拌糖基受者105(975 mg， 0.423 mmol)、化合物 93(535 mg，0.634 mmol)及 4 A分子 筛粉末（317 mg)於甲苯（15 ml)中之混合物1小時。冷卻反 應混合物至-20°C且添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷 161610.doc • 82· 201236687 基酯（15 μΐ，0.089 mmol)。在-20°C下攪拌35分鐘之後，藉 由添加固體碳酸氫鈉使反應介質中和且經Celite®過濾。用 2%碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥有機相，過 濾且隨後濃縮。在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上層析所得殘餘 物，得到1.25 g化合物106。
Rf=0.24，矽膠，7/3 v/v環己烷/丙酮 流程19 :八醣111之製備
161610.doc -83- 201236687 5-苯基戊基（2-(?-苯甲酿基-3-0-甲基-α-L-艾杜旅喊糖基 糖醛酸甲酯）-(l—4)-(6-0-乙醯基-2-0· 丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(l—4)-(2-0-苯甲醯基-3-0-甲基_a-L-艾杜 旅喃糖基糖搭酸甲酯）-(1->4)-(6-0-乙醯基-2-0- 丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(l_>4)-(2-0-苯甲醯基-3-0·甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）丁基_3_^甲 基-6-0-第三丁基二苯基發燒基_a_D-葡萄旅喃糖基）· (1->4)-(2-0·苯甲醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 甲醋）-(1->4)-2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽垸 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（1〇7) 添加乙酸肼（193 mg’ 2.09 mmol)至化合物106(1.25 g， 0.419 mmol)於1/2曱苯/乙醇混合物（84 ml)中之溶液中。在 環境溫度下攪拌反應介質1小時45分鐘。在濃縮之後，溶 解殘餘物於二氣甲烷中且隨後用水洗滌。在經硫酸鈉乾 燥、過濾且隨後濃縮之後’在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上純 化殘餘物，得到0.99 g化合物107。 SFC-MS w/z 1463 [(M+2H+CH3CN)2+]/2。TR1=9.23分鐘 5-苯基戊基（2-0-苯甲酿基-3-0-甲基-4-0-第三丁基二苯基 矽烷基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯乙酿 基-2-0-丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄旅味糖基）-(1_>4)-(2-〇-苯 甲醯基-3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯卜^—句― (6-0-乙醯基-2-0- 丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄娘喃糖基）_ (1 —4)-(2-0-苯甲醢基-3-0-甲基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 甲醋丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基妙 161610.doc • 84 · 201236687 炫基-a-D_葡萄哌喃糖基）_(i —4)-(2-0-苯甲醯基_3-〇_甲基_ a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）_(1—丁基-3 〇甲基_ 6-0·第三丁基二苯基矽烷*_p_D_葡萄哌喃糖苷（1〇8) 在環境溫度及氬氣氛圍下，向化合物1〇7(丨〇9 g，〇 35 mmol)之况沁二甲基甲醯胺（4.2 ml)溶液中依次添加咪唑 (1·3 g’ 19.25 mmol)及氣化第三丁基二苯基矽烷（25如， 9·52 mmol)。在60°c下攪拌22小時之後，藉由添加甲醇 (425 μ卜1〇,47 mm〇i)使反應進程停止。用1〇%硫酸氫卸水 溶液洗滌有機相’經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在真空下蒸 發。藉由在矽膠管柱（環己烷/丙酮）上急驟層析純化殘餘 物，得到860 mg化合物108。 SFC-MS 所/z 1582 [(M+2H+CH3CN)2+]/2。TR1 = 8.52分鐘 5-苯基戊基（3-C?·曱基第三丁基二苯基矽烷基·a L_艾 杜哌喃糖基糖醛酸甲酯）-(l—4)-(2-0-丁基_3_仏甲基_aD_ 葡萄旅喃糖基）-(144)-(3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖搭 酸甲醋）-(l —4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-a_D-葡萄哌味糖基）_ (144)-(3-0-甲基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯 (2-0-丁基-3-0·甲基-6-0·第三丁基二苯基矽烷*_a_D葡萄 略喊糖基）-(1~>4)_(3-<9-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲 醋）-(1~>4)-2-0- 丁基-3-0-甲基第三丁基二苯基發炫 基-P-D-葡萄哌喃糖苷（109) 在〇°C，氬氣氛圍下，向化合物i〇8(35〇 mg，〇 112 mmol)於1/1甲醇/二噁烷（728 μΐ)中之溶液中添加第三丁醇 鉀（4.1 mg，0.034 mmol)。在〇。〇下攪拌77小時之後，藉由 161610.doc -85· 201236687 添加Dowex AG 50 WX4 H+樹脂中和反應介質，過濾且隨 後濃縮。在妙膠管柱（一異丙喊/丙嗣）上層析殘餘物0再在 上述條件（1/1曱醇/二噁院（460 μΐ)，第三丁醇針（2 4 mg， 0.0211 mmol)，在0°C下攪拌48小時，隨後藉由添加Dowex AG 50 WX4 H+樹脂中和，過濾且隨後濃縮）下加工所得混 合物。在矽膠管柱（二異丙醚/丙_)上層析殘餘物，得到 147 mg化合物109。 SFC-MS w/z 1332 [(M+2H+CH3CN)2+]/2。TR=10.58 分 鐘。 5-苯基戊基（確酸根基-α-L-艾杜蜋喃糖基糖媒暖甲酯3-0-甲基-4-0-第三丁基二苯基矽烷基三乙敍(項 酸根基-α-D·葡萄旅喃糖基2-0-丁基·3·0-甲基-6-0-三乙 銨）-(1->4)-(磺酸根基-a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-二乙敍）-(1—4)-(項酸根基-a_D-葡萄旅喊糖基2-0·丁基-3-0-甲基-6-0-三乙銨）-(^4)-(續酸根基-α-L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸甲酯3-0-甲基-2-0-三乙銨）-(1->4)·(2-(?-丁基-3-0-甲基-6-0-第三丁基二苯基矽烷基_a_D_葡萄哌喃 糖基）-(1—4)-(磺酸根*_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3_ ί>-甲基-2-0-三乙銨）-044)-24-丁基_3_0_甲基·6_〇_第三 丁基二苯基矽烷基_P_D_葡萄哌喃糖苷（11〇) 化合物109(147 mg，0.056 mmol)與無水愚沁二甲基甲醯 胺（3x5 ml)共蒸餾且隨後將其置於無水二甲基甲醯胺 (5 ml)中溶解。添加三氧化硫·三乙胺複合物（304 mg ’ 1.68 mmol)至此溶液中。在暗處在55〇c下攪拌混合物16小時且 161610.doc -86 - 201236687 隨後用甲醇（273 μΐ，4.98 mmol)使過量試劑無效。將反應 介質裝載於用9/1 ν/ν甲醇二甲基甲醯胺/混合物溶離 之Sephadex® LH20凝膠管柱（95x2 cm)上，得到化合物 110( 172 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (CD3OD) δ: 5.38 IdoUAvin, 5.24 Glcvn, 5.34 IdoUAVI, 5.29 Glcv, 5.36 IdoUAlv，5·31 Glc111，5.38 IdoUA11，4,25 Glc1。 5-苯基戊基（磺酸根基-a_L-艾杜哌喃糖基糖醛睃甲酯3-0-甲基-2-0-銨）-(l—4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-0-丁 基-3-0-甲基-6-0-鍵）-(1->4)-(項酸根基-a-L-艾杜旅喊糖基 糖醛睃甲酯3-0-甲基-2-0-銨）-(1->4)-(磺酸根基-α-D-葡萄 哌喃糖基2-0-丁基-3-0-甲基-6-0·銨）-(1 — 4)-(磺酸根基-α-ΐ-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯 3-0-甲基-2-0-銨）-(1^4)-(2-丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄旅味糖基）-(1->4)-(確酸根基-a_ L-艾杜哌喃糖基糖醛酸甲酯3·0-甲基-2-0-銨）-(1->4)-2·〇-丁基- 3-0-甲基- β-D -葡萄旅味糖芽（ill) 在氬氣下，向化合物110(44.8 mg，0.0172 mmol)之甲醇 (2.2 ml)溶液中添加氟化錄（77 mg，2.07 mmol)。在55下 攪拌24小時之後，將反應介質裝載於用9/1 v/v曱醇/W·二 甲基甲醯胺溶離之Sephadex® LH20凝膠管柱（95x2 cm)上， 得到化合物111(38 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (CD3OD) δ : 5.32 IdoUAvin, 5.29 Glcvn, 5.37 IdoUAvl, 5.28 Glcv, 5.26 IdoUA1' 5.33 Glc111, 5.28 IdoUA11，4.28 Glc1。 161610.doc -87- ------ ------201236687 本發明化合物之實例： 實例1:甲基（磺睃根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1 — 4)-(磺酸根基葡萄哌喃糖基2-乙醢 胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-(9-鈉）-(144)-[(磺酸根基-α-L-艾 杜哌喃糖基糖醛睃鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(l—4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1 —4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基_ 2-0-鈉）-(1 — 4)-磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖苷2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（第1號化合物）
在〇°c，氬氣氛圍下，向溶解於飽和碳酸氩鈉水溶液 (813 μΐ)中之化合物38(15 mg，0.0063 mmol)中相繼添加碳 酸氫鈉（84 mg，1 mmol)及乙酸酐（47 μΐ，0.5 mmol)。在 〇°C下攪拌3小時且在環境溫度下攪拌14小時之後，將反應 介質裝載於用0.2 M NaCl水溶液溶離之Sephadex® G25-精 細凝膠管柱（95x2 cm)上。合併含有所需化合物之溶離 份’且將其裝載於用水溶離之Sephadex® G25·精細凝膠管 柱（95x2 cm)上》在真空下濃縮之後獲得化合物1(12 mg)。 變旋異構質子之 iH NMR [600 MHz] (D20) δ : 5.15 IdoUAv,,Is 5.10 Glcv,1, 5.17 IdoUAv,, 5.11 Glcv, 5.16
IdoUAlv，5.11 Glc"丨，5.17 IdoUA丨、4.72 Glc1。 ESI-MS m/z 574.06 [(M-4H)4'] 16l610.doc -88- 201236687 CE : TR=4.70分鐘。 實例2:戊基（磺酸根基-a_L-艾杜哌喃糖基糖酿酸鈉3-仏 甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2·乙醯 胺基-2-去氧-3-0-甲基·6-(?-鈉）-(1->4)-[(磺酸根基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1 —4)-(磺酸根基_ a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-少甲基-6-0-鈉）-(1->4)】2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_仏甲基_ 2-0-鈉）-(1~>4)-磺酸根基-p-D-葡萄哌喃糖苷2-乙醢胺基_2-去氧-3·0-甲基-6-0-鈉（第2號化合物）
在〇°c，氬氣氛圍下，向溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 55 μΐ)中之化合物53(8.7 mg，0.003 55 mmol)中相繼添加 碳酸氫鈉（48 mg，0.567 mmol)及乙酸酐（27 μΐ，0.284 mmol)。在環境溫度下攪拌16小時之後，將反應介質裝載 於用0.2 M NaCl水溶液溶離之Sephadexa® G25-精細凝膠管 柱（95x2 cm)上。合併含有所需化合物之溶離份，且將其 裝載於用水溶離之Sephadex® G25_精細凝膠管柱（95χ2 cm) 。在相同條件下再加工所得殘餘物，得到9 2 mg化合物 [600 MHz] (d
(D2〇) δ ： 5.15 09 Glcv, 5.15 變旋異構質子之1H NMR IdoUAVIII5 5.09 IdoUAIV，5.09 Glc 161610.doc •89- 201236687 ESI-MS m/z 588.06 [(M-4H)4'] CE : TR=4.69分鐘。 實例3:戊基（磺酸根基-α-L·艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉 甲基-2-0-納）-(1->4)-(確酸根基-α-D-葡萄旅嗔糖基2 -丁酿 胺基-2-去氧甲基-6-<?·納）-(144)-【(績酸根基- α-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1^4)-(磺酸根基_ α-D-葡萄旅喊糖基2 -丁酿胺基-2 -去氧-3-0-甲基- 6-0-納）_ (1 —4)】2_(確酸根基-a-L-艾杜旅味糖基糖路酸納3_ί>-甲基_ 2-0-鈉）-(1—4)-磺酸根基-p-D-葡萄哌喃糖苷2-丁醯胺基_2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（第3號化合物）
在〇°C，氬氣氛圍下，向溶解於从沁二甲基曱醯胺（471 μΐ)及水（290 μΐ)中之化合物 53(8.9 mg，0.00363 mmol)中添 加iV,#-二異丙基乙基胺（u μ1，〇 〇63 mmol)之 二曱基 甲醯胺（33 μΐ)溶液及溶解於;二甲基曱醯胺（33 μΐ)中的 根據Naito等人 Journal of Antibiotics，29; 1976, 1286製備之 丁酿氧基丁二醯亞胺（9 mg’ 0.048 mmol)。在環境溫度 下磁力攪拌3 · 5小時之後，相隔3小時3 〇分鐘又添加兩次試 劑（相同量）。在環境溫度下攪拌16小時之後，將反應介質 裝載於用0.2 M NaCl水溶液溶離之Sephadexa® G25-精細凝 膠管柱（95x2 cm)上。合併含有所需化合物之溶離份，且 將其裝載於用水溶離之Sephadex® G25-精細凝膠管柱（95x2 161610.doc •90· 201236687 cm)上。使所得混合物在相同條件下反應，得到1〇·3 mg化 合物3。 變旋異構質子之1H NMR [500 MHz] (D20) δ Glc1 P: 4.45 ppm, IdoUA11: 5.06 ppm, Glc111 a: 4.98 ppm, IdoUAIV: 5.06 ppm, Glcv a: 4.98 ppm, IdoUAVI: 5.06 ppm, Glcvn a: 4.98 ppm及 IdoUAvni: 5.05 ppm ° ESI-MS m/z 588.06 [(M-4H)4·]。 實例4 : 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(144)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基 2-乙醢胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1->4)-[(磺酸根基 a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基·2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸 根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0·甲基-6-0-鈉）-(1->4)]2-(磺酸根基_a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲 基-2-(7-納）-(1->4)-項酸根基- p-D-葡萄娘喃糖普2-乙酿胺 基-2-去氧-3-0-甲基- 6-0-納（第4號化合物）
根據如製備實例1所描述之相同程序加工化合物64(6 〇 mg ’ 0.0024 mmol)，得到化合物 4(6.3 mg)。 變旋異構質子之 H NMR [500 MHz] (D20) δ Glc丨 β: 4.59 ppm, IdoUA11: 5.20 ppm, Glc111 a: 5.15 ppm, IdoUAIV: 5.20 ppm, Glcv a: 5.15 ppm, IdoUAVI： 5.21 ppm> Glcvn a: 5.15 ppm及 IdoUAVUI: 5.19 ppm 〇 I61610.doc -91 - 201236687 ESI-MS m/z 494.25[(M-5H)5·] 〇 實例5 : 5-苯基戊基（磺酸根基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1 — 4)-(磺睃根基·a_D_葡萄哌喃糖基 2-丁醯胺基-2-去氧-3-0-甲基鈉丨七—句-【（磺酸根基-a-L-艾杜旅喊糖基糖路酸納3-0-甲基納）_(1_^4)-(項酸 根基-a-D-葡萄旅鳴糖基2-丁醢胺基·2·去氧_3 0甲基_6 0· 納）-(1~>句】2-(磺酸根基-«-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_仏甲 基-2-0-鈉）-(1—4)-磺酸根基-p-D_葡萄哌喃糖苷2 丁醯胺 基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-納（第5號化合物）
根據如製備實例3所描述之相同程序加工化合物64(25.8 mg ’ 0.0102 mmol)，得到化合物 5(23.7 mg)。 變旋異構質子之丨H NMR [500 MHz] (CDC13) δ Glc1 β: 4.51 ppm, IdoUA11: 5.18 ppm, Glc111 a: 5.07 ppm, IdoUAIV: 5.19 ppm, Glcv a: 5.07 ppm, IdoUAv,: 5.20 ppm, Glcvn a: 5.07 ppm及 IdoUAvnl: 5.15 ppm。 ESI-MS w/z 507.88[(M-5H)5-]。 實例6 : 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1-^4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基 2-丁醯胺基-2·去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1^4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸 根基- tt-D -葡萄旅咕糖基2 -丁醜胺基-2-去氧-3-0-甲基- 6·Ό- 161610.doc -92- 201236687 基-Μ，)):::)根(2基i心艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3·α甲 ㈣糖脊基·2^3·〜甲基协葡萄 3- 仏甲基-2 η Α 基ϋ-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉 L葡萄二糖;^(丁酿胺一 喃糖苷（第6號化合物）
變旋異構質子之丨H NMR [600 MHzHACO δ Glc丨Ρ: 4.58 IdoUA1 丨：5.23, Glc丨11 α: 5.10, IdoUAlv: 5.24, Glcva : 5.10, IdoUAVI: 5.23, Glcvn a: 5.13>δ. IdoUAvul: 5.20 CE : TR=3.40分鐘。 實例7: 5-苯基戊基（磺酸根基_a_L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 納3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基 2_[(3·甲基丁醢基)胺基】-2·去氧_3_〇甲基-6_〇-鈉）-(1->4)-(確酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基_a_D·葡萄哌喃糖基2-丨(3-甲基丁醯基）胺 基卜2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1—4)-(磺酸根基-a-L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1α4)-(2-[(3-甲基丁 酿基）胺基卜2-去氧·3_〇-甲基-a-D-葡萄哌喃糖苷）-(1 — 4)-(確酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉ί-Ο—4)-2-丨(3-甲基丁 醯基）胺基】·2_去氧_3·0_ 甲基_p_D-葡萄 161610.doc 201236687 哌喃糖苷（第7號化合物）
根據如製備實例1所描述之相同程序加工化合物82(49.8 mg，0.0214 mmol)，得到化合物7(34.0 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (D20) δ Glc1 P: 4.57, IdoUA11: 5.23, Glc111 «: 5.09, IdoUAIV: 5.27, Glcv a: 5.09, IdoUAvl: 5.25, Glcvlla: 5·ΐ2 及 IdoUAvm: 5.21。 ESI-MS m/z 642.32 [(M-4H)4.]。 實例8: 5-苯基戊基（磺睃根基_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸 鈉3-0-甲基-2-0-納）-(l —4)-(項酸根基·α_〇-葡萄哌喃糖基 2·6>-丁基-3-0-甲基-6-0·鈉）_(i_^4)-(項酸根基-a-L-艾杜哌 喃糖基糖醛酸鈉3-CN甲基-2-0-鈉）-(1 — 4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基•丁基-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1—·4)-(磺酸根 基-a-L-艾杜旅喃糖基糖路酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(144)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄哌喃糖基磺酸根 基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-2-ί>· 丁基-3-0-甲基-β-D-葡萄旅喃糖苷（第8號化合物） 0Η
在0°C，氬氣下’向溶解於水（555 μΐ)中之化合物111(38 161610.doc •94· 201236687 mg，0.0152 mmol)中添加4·2厘氫氧化鋰水溶液（29〇 μ1， 1.216 mmol)及 30% 過氧化氫溶液（373 μ1，3 648 mm〇1)。在 〇°C下攪拌2小時、在環境溫度下攪拌17小時且在“它下攪 拌24小時之後，將反應介質裝載於用〇 2 M氣化鈉水溶液 溶離之Sephadex® G-25精細管柱（9〇x3 em)上。濃縮含有產 物之溶離份且使用用水溶離之相同管柱除去鹽分。在濃縮 至乾之後，獲得化合物8(33 mg)。 變旋異構質子之1H NMR [600 MHy (CD3OD) δ: U7
IdoUA ，5.41 GlcVI1，5.17 IdoUAVI, 5.40 Glcv，5.18
IdoUAIV, 5.40 Glc111, 5.15 IdoUA11, 4.50 Glc1 [a]D 140 (c 0.25, H20) 〇 實例9: 5-苯基戊基（磺睃根基_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛睃 鈉3-0-甲基-2-0·鈉）-(1 — 4)•(磺酸根基_aD葡萄哌喃糖基 2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-鈉(磺酸根基_a L艾杜哌 味糖基糖搭酸納3-0-甲基_2·〇·納）-(^―句·(項酸根基·α_β_ 葡萄裱喃糖基2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-鈉）-(i —4)-(項酸根 基-a-L-艾杜痕喃糖基糖路酸納3_〇_甲基_2_〇_納）-(1-^4)-(2-0- 丁基-3-0·甲基·α-ΐ)-葡萄哌喃糖基）·(1 —4)_(磺酸根 基-a-L-艾杜旅嗔糖基糖搭酸納3_0_甲基_2_〇•納）-(144)-2-0-丁基-3-0-甲基-a-D-葡萄旅喃糖苷（第9號化合物）
161610.doc •95· 201236687 變旋異構質子之1H NMR [600 MHz] (CD3OD) δ : 5.17 IdoUAVI11, 5.41 GlcVIIs 5.15 IdoUAvl, 5.39 Glcv, 5.17 IdoUAIV，5.40 Glc111，5.15 IdoUA11，5.09 Glc1。 [a]D 58。（c 0.16, H20)。 活體外血管生成模式：對FGF2之比活性 活體外血管生成模式對應於人類靜脈内皮細胞在生物基 質上之重排。藉由分佈60 μΐ 1/3稀釋於膠原蛋白（大鼠尾膠 原蛋白，第 I 型：Becton Dickinson 354249)中之 Matrigel®(生長因子減少 之 Matrigel® : Becton Dickinson 356230)至 96 孔盤（Becton Dickinson 353872)之各孔中來製 備基質。生物基質在37°C下在1小時之後硬化。 將人類靜脈内皮細胞（HUVEC參考：C-12200-Promocell) 以7800個細胞/孔接種於120 μΐ EBM®培養基（内皮基礎培養 基 ’ Lonza C3121)+ 2% FCS(胎牛血清-Lonza)+ 10 pg/ml hEGF(重組人類表皮生長因子_L〇nza)中之生物基質上。在 37°C 下在 5。/〇 C02存在下用 10 ng/ml FGF2(R&D 系統/234-FSE-0 50)或用本發明之產物刺激細胞18小時。24小時之 後，在顯微鏡下（χ4物鏡）觀測細胞且使用成像軟體 (Biocom Visiolab 2000軟體）分析假小管（pSeud〇_tubule)之 長度。 在此活體外血管生成測試中，本發明化合物代多大多顯 示介於ΙΟ·6 Μ與ΙΟ·10 Μ之間之比活性。舉例而言，第4號 及第6號化合物在l〇-|G Μ下具有活性。 小鼠之纖維素植入物模式 161610.doc -96- _ ⑧ 201236687 此模式係修改 Andrade 等人（Microvascular Research, 1997，54，253-61)所述的模式，用於測試能夠活化血管生 成起始之藥理學產物。 用曱苯嗟。秦（xylazine)(Rompun®，10 mg/kg)/ 氯胺酮 (ketamine)(ImalgSne® 1000，100 mg/kg)混合物經腹膜内麻 醉動物（白色近親配種BALB/c J小鼠）。剃掉動物背部的毛 且用Hexomedine®消毒。藉由注射5 ml無菌空氣，在小鼠 背部上皮下產生空氣袋。在動物背部上方產生約2 cm之切 口，以引入浸潰有50 μΐ含有測試產物之無菌溶液的無菌纖 維素植入物（圓片狀，1 cm直徑，2 mm厚度，Cellspon®參 考編號0501)。隨後縫合切口且用Hexomedine®清潔。 在插入植入物後之日子中，小鼠可在氣體麻醉（5%異氟 烷（Aerrane®，Baxter))下穿過皮膚經由注射接收產物（50微 升/支植入物/曰）至植入物中。 在插入海绵七天之後，藉助於腹膜内投與致死劑量之戊 巴比妥納（CEVA Sant0 Animale)處死小鼠。隨後切除海綿 周圍約1 cm之皮膚，同時避免疤痕，以便分開皮膚與海 綿。隨後將海綿切割為若干片且將其置於含有1 ml溶胞緩 衝液（細胞死亡债測（Cell Death Detection)ELISA，Roche) 之Ribolyser®管中。使用細胞研磨機（FastPrep® FP 120)， 以力（force)4連續震盪分析管4次持續20秒。隨後分析管在 20°C下在2000 g下離心10分鐘且在-20°C下冷凍上清液，直 至分析紅蛋白之時間。在分析當天，在解凍之後再次離 心分析管，且使用Drabkin試劑（Sigma，體積/體積），在 161610.doc •97· 201236687 )⑽下讀#分光光度計讀冑，相對於+血紅蛋白 (Sigma)之標準範圍’量测血紅蛋白濃度。 根據自6亥範圍產生之多項式回歸，以叫表示各樣品 中之血紅蛋白濃度。以平均值（士標準誤差平均值（_))表 示各組之結果。依序採用AN〇VA及Dunnett試驗法，由數 值之平方根測試各組之間之差異。 在此活體内測試中，所測試之本發明化合物表現扔奈 克/位點之比活性。舉例而言，第1號及第3號化合物在45 奈克/位點下具活性。 因此，本發明化合物增加活體外及活體内新血管之形成 及缺血後血管再形成。本發明化合物因此可用於製備適用 於治療需要活化FGF受體之疾病且更一般而言用於治療需 要活化血管生成之病理性病況（諸如結瘢或缺血後血管再 形成）的藥劑。 根據其態樣之另-者’本發明之一主題因此為包含本發 明之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之藥劑。 此等藥劑在治療局部缺血（心臟局部缺血、下肢局部缺 血）、治療與動脈狭窄或阻塞或動脈炎有關之疾病、治療 心絞痛、治療閉塞性血栓血管炎、治療動脈粥樣硬化之療 法及結瘢中得到使用。亦可能預計使用本發明化合物用於 治療血管成形術後或動脈内膜切除術後再狹窄；對於此等 病理性病況，可預計使用浸潰有本發明化合物之血管支 架。 FGF已在若干病理性病況中展示為保護性因子，該等病 161610.doc -98 - 201236687 理性病況諸如：糖尿病性或非糖尿病性患者中之慢性潰瘍 及頑固性潰瘍、鼓膜之慢性或非慢性穿孔、牙周炎、肌肉 再生及肌母細胞存活、周邊神經病、術後神經損傷、神經 功能缺損（諸如帕金森氏症（parkins0n，s disease)、阿茲海默 氏症（Alzheimer’s disease)、普利昂病及酒精中毒者之神經 元變性）、癡呆、糖尿病性患者中之人工胰臟移植存活、 視網膜變性、角膜基質炎、色素性視網膜炎、骨關節炎、 子癇前症、血管病變及急性呼吸窘迫症候群、創傷後軟骨 及骨修復、毛囊之修復及保護及毛髮生長之保護及調節。 因此，本發明之一主題為以上定義之式⑴化合物，其用 於治療上述病理性病況。 本發明之一主題亦為以上定義之式⑴化合物的用途，其 用於製備意欲治療上述病理性病況之藥劑。 根據其態樣之另-者，本發明係關於包含本發明化合物 作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑 置之至少一種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可接 又之鹽’以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。該等賦 形劑係根據所需醫藥形式及投與方法選自為熟習此項技術 者已知之常用賦形劑。 用於經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、表面、局 口P、氣官θ、鼻β、經皮或經直腸投與的本發明之醫藥組 口物中’可投與動物及人類呈單位投與形式、i與習知醫 藥賦形劑之展合物形式的以上式⑴或其鹽之活性成份以 預防或治療上述病症或疾病。 161610.doc -99- 201236687 適當単位投與形式包括口服形式（諸如銳劑、軟或硬明 膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液），舌下、頻 内、氣管内、眼内或鼻内投與形式，藉由吸入投與之形 式，表面、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式，經直腸 投與形式，及植人物1於表面施用，本發明化合物可以 乳膏、凝勝、軟膏或洗劑形式使用。 可注射投與形式為特別有利，其通常包含在氯化納存在 下將活性化合物置於注射用水溶液中。活性化合物之單位 劑量應適用於所需治療效杲· 双果，其可例如為介於0.1 mg與 100 mg之間的活性成份。 、 根據其態樣之另一者， 示之病理性病況之方法， 本發明化合物或其醫藥學 本發明亦係關於一種治療以上所 該方法包含投與患者有效劑量之 上可接受之鹽。 161610.doc •100
Claims (1)
- 201236687 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之寡醣化合物，其中： 波形線表示位於醣單元之哌喃糖環平面下方或上方之 鍵， Ri代表-0-烷基’其中該烷基含有1至16個碳原子且視 情況經一或多個選自芳基及環烧基之相同或不同基團取 代， R2代表經基或-〇-烧基， 可彼此相同或不同之R3、r5、r6、尺7及r8代表_〇S〇3-基團或經基， R4代表-NH-CO-烷基或-〇-烷基， R代表-Ο-烧基，且 可彼此相同或不同之η及m代表等於0或1之整數， 其呈酸形式或呈其任一醫藥學上可接受之鹽形式。 2. 如請求項1之化合物，其中n=1且m=〇或^一且^!。 3. 如請求項1或2之化合物，其中Ri代表_〇_烷基，其中該烷 基含有1至8個碳原子且視情況經1或2個選自芳基之相同 161610.doc 201236687 或不同基團取代。 4. 如前述咕求項中任一項之化合物，其中I代表_〇甲基 或-〇-戊基且視情況經1或2個苯基取代。 5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中可彼此相同或不 同之R3、Rs、I、&及Rs代表_〇s〇3_基團或羥基條件 為R·3 Rs、R6、R·7及Rs中之至少一個基團代表·〇s〇3-基 團。 6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中&、&、&、& 及Rs均代表-〇S〇3.基團。 7·如請求項1至5中任一項之化合物’其中該等基團I、 Rs、&、I及&中之至少一者代表_os〇3_基團且該等基 團R3、R5、R6、R7及Rs中之至少一者代表羥基。 8.如請求項1至5及7中任一項之化合物，其中R3、RAR6 代表-〇S〇3·基團且汉7及R8代表羥基。 9·如前述凊求項中任一項之化合物，其中I代表nh c〇_ 烧基’其中該烷基包含1至4個碳原子。 10.如前述請求項中任一項之化合物，其中r代表甲氧基。 11·如前述請求項中任一項之化合物，其選自以下化合物： 甲基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_0_甲基_ 2-0-鈉）·（1»4)·(磺酸根基_a_D_葡萄哌喃糖基2·乙醯胺 基-2-去氧-3-0-甲基_6办鈉[(續酸根基_a L艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_〇_曱基_2_〇_鈉磺酸根 基-cx-D-葡萄哌喃糖基2_乙醯胺基·2_去氧_3_仏曱基《_ 鈉）-(1 —4)]2·(磺酸根基_a_L_艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉 161610.doc 201236687 甲基-2-0-鈉）-(1->4)-續酸根基葡萄哌喃糖苷2-乙酿 胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-鈉（第1號）； 戊基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糠基糖醛酸鈉3-0-甲基_ 2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺 基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1θ4Η(磺酸根基-a-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-仏鈉）-(1->4)-(磺酸根 基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基·2-去氧-3-0-甲基-6-0· 鈉）-(1a4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(144)-磺酸根基-β-D-葡萄哌喃糖苷2-乙酿 胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-鈉（第2號）； 戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0甲基_ 2-(9-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-丁醯胺 基_2_去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1—4)-[(磺酸根基-ct-L-艾 杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-(9_鈉）-(1-»4)-(磺酸根 基-a-D-葡萄哌喃糖基2-丁醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0 鈉）-(1 -»4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-仏 甲基-2-0-鈉）-(1^4)-磺酸根基-β-D-葡萄哌喃糖苷2-丁醢 胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉（第3號）； 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉 曱基-2-0-納）-(1->4)-(續酸根基-a-D-葡萄派0南糖基2-乙 醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1->4)-[(磺酸根基·α_ L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸 根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-(9-鈉）-(1 ->4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3- 161610.doc 201236687 <9-曱基-2-0-鈉）-(1->4)-續酸根基-β-D-葡萄略喃糖苷2-乙 醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-納（第4號）； 5 -苯基戊基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3 甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-丁 醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-鈉[(磺酸根基_α_ L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(ι —4)-(磺酸 根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-丁醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-鈉）-(1->4)]2-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-甲基-2-0-鈉）-(1—4)-磺酸根基-β-D-葡萄哌喃糖苷2-丁 醯胺基-2-去氧-3-0-曱基-6-0-鈉（第5號）； 5-苯基戊基（績酸根基-a-L-艾杜°底0南糖基糖越酸納3-0-曱基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-丁 酿胺基·2 -去氧- 3·(?-甲基- 6-0-納）-(1 ->4)-(續酸根基- a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-(9-曱基-2-0-鈉）-(1 ^4)-(磺酸根 基-a-D-葡萄派喃糖基2-丁醯胺基-2-去氧-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1->4)-(項酸根基-a-L-艾杜派喃糖基糖路酸鈉3-0-甲 基_2_0_鈉）-(1->4)-(2-丁 醯胺基-2-去氧-3_0·甲基-a-D-葡 萄哌喃糖苷）-(1^4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸 鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(1—4)-2-(丁醞胺基）_2-去氧-3-0甲 基-β-D-葡萄哌喃糖苷（第6號）； 5-苯基戊基（磺酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-(9-甲基-2-0-納）-(1—4)-(磺酸根基-a_D-葡萄哌喃糖基2-[(3-甲基丁醯基）胺基]-2-去氧-3-0-甲基-6-(9-鈉）-(1^4)-(磺 酸根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3_〇_甲基_2_0_鈉）- 16i610.doc 201236687 (144)-(績酸根基-a-D-葡萄0辰喃糖基2-[(3 -甲基丁醯基） 胺基]_2 -去氧-3-甲基_6-納）-(1 ->4)-(續酸根基-ct-L- 艾杜哌喃糖基糖醛酸納3-〇-甲基-2_〇-鈉Μ1—4)-(2-[(3_ 甲基丁醯基）胺基]-2-去氧-3-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖苷）-(1-^4)-(績酸根基-a-L-艾杜β底喃糠基糖越酸納3-(9-甲基-2-0-鈉）-(1—4)-2-[(3-甲基丁醯基）胺基]-2-去氧-3-0-甲 基-β-D-葡萄哌喃糖苷（第7號）； 5-苯基戊基（磺酸根基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3 甲基-2-(9-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基2-(9-丁基-3-0-曱基-6-0-鈉）-(1—4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃 糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(1—4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-0-丁基-3-0·曱基-6-0-鈉）-(144)-(磺酸 根基-a-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(1 -> 4) - ( 2 - (?- 丁基-3 - (9-甲基-a-D-葡萄0底喃糖基）-(1->4)-(績酸根基-a-L-艾杜派嗔糖基糖酿酸納3-0-甲基-2-6)-鈉）-(144)-2-0-丁基-3-(9-甲基-β·ϋ-葡萄哌喃糖苷（第8 號）；及 5-本基戊基（續酸根基-a-L-艾杜略喃糖基糖搭酸納3-0-甲基-2-0-鈉）-(1-μ)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-0-丁基-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1—4)-(磺酸根基-a-L-艾杜哌喃 糖基糖醛酸鈉3-0-甲基-2-0-鈉）-(1->4)-(磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基2-0- 丁基-3-0-甲基-6-0-鈉）-(1^4)-(磺酸 根基-a-L·艾杜哌喃糖基糖醛酸鈉3-0-曱基-2-0-鈉）-(1->4)·(2-0-丁基-3-0-曱基-(X-D-葡萄哌喃糖基）-(144)- 161610.doc 201236687 (磺酸根基-a_L_艾杜哌喃糖基糖醛 納丁基甲基=甲基邮 號）。 萄°底喃糖苷（第9 12. 一種_ ’其特徵在於其包含如請 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 至11中任一項 13· 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含 任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，、、項1至Μ 種醫藥學上可接受之賦形劑。 现以及至少一 14.如請求項中任一項之化合物其 化FGF受體之病理性病況。 …。療需要活 之化合物，其用於治療局部缺血(諸如心臟局 -下肢局部缺血）’治療與動脈狹窄或阻塞或動脈 炎有關之疾病’治療心絞痛，治療閉塞性血栓血管炎， 治療動脈粥樣硬化、結瘢，治療血管成形術後或動脈内 膜切除術後再狹窄；治療糖尿病性或非糖尿病患者中之 慢性潰癌及頑固性潰瘍、鼓膜之慢性或非慢性穿孔、牙 周炎肌肉再生及肌母細胞存活 '周邊神經病、術後神 經損傷、神經功能缺損（諸如帕金森氏症（Parkins〇n，s ase)阿4海默氏症（Alzheimer's disease)、普利昂病 及酒精中毒者之神經元變性）、癡呆、糖尿病性患者中之 人工胰臟移植存活、視網膜變性、角膜基質炎、色素性 視網膜炎、骨關節炎、子癇前症、血管病變及急性呼吸 箸迫症候群、創傷後軟骨及骨修復、毛囊之修復及保 護、及毛髮生長之保護及調節。 161610.doc 201236687 16. —種式（Π)化合物，其中Aik代表烷基且Pg及pg，代表保護 基：17. 如請求項16之化合物，其中該等Aik基團代表曱基且Pg 及Pg·分別代表乙醯基及苯甲氧羰基。 18. —種式（ΙΠ)化合物，其中Aik代表烷基’ R〗係如請求項i 至11中任一項中所定義，A代表-NH-Pg，，或-〇-丁基，且 可彼此相同或不同之Pg、Pg·及Pg"代表保護基：19. 如請求項18之化合物，其中該等Aik基團代表甲基，R| 代表-Ο-戊基或-〇 -戊基苯基’.Pg代表乙醯基或苯曱醯 基，Pg’代表乙醯基或第三丁基二苯基矽烷基，且A代表 -NH-笨甲氧羰基或-〇-丁基。 20. —種式（IV)化合物，其中Aik代表烷基，B代表疊氮基或 -0-燒基，可彼此相同或不同之Pg、Pg'及Pg"代表保護 基，且D代表活化基團或-0-乙醯基：Pg'O 161610.doc 201236687 21. 如請求項20之化合物，但不包括其中Aik代表甲基、B代 表疊氮基' Pg代表乙醯丙醯基、Pg，及Pg，，代表乙醯基且 D代表三氣乙醯亞胺酯基之式（Iv)化合物。 22. 如請求項20及21中任一項之化合物，其中B代表_〇烷 基。 23. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中Alk基團代表 甲基，B代表-0·丁基，Pg代表苯曱基或乙醯丙醯基，pg, 代表乙醯基或苯曱醯基，Pg·，代表乙醯基或第三丁基二 苯基矽烷基，且D代表三氣乙醯亞胺酯基或_〇_乙醯基。 24. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中Alk基團代表 曱基、B代表疊氮基、Pg代表苯甲基或乙醯丙醯基、pg， 代表乙醯基或苯曱醯基、Pg"代表乙醯基或第三丁基二 苯基矽烷基且D代表三氣乙醯亞胺酯基或_〇乙醯基，但 不包括其中Alk代表曱基、B代表疊氮基、pg代表乙醯丙 酿基、Pg及Pg"代表乙醯基且D代表三氣乙醯亞胺酯基 的式（IV)化合物》 161610.doc 201236687 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：161610.doc
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