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TW201219400A - Compounds for treating neurodegenerative diseases - Google Patents

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TW201219400A
TW201219400A TW100134440A TW100134440A TW201219400A TW 201219400 A TW201219400 A TW 201219400A TW 100134440 A TW100134440 A TW 100134440A TW 100134440 A TW100134440 A TW 100134440A TW 201219400 A TW201219400 A TW 201219400A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
TW100134440A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin W Hunt
Tony P Tang
Allen A Thomas
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW201219400A publication Critical patent/TW201219400A/zh

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description

201219400 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於抑制β _分泌酶酶活性之有機化合物 以及對與β_分泌酶相關之神經退化性疾病的治療及/或預 防。更特定而言，本文提供某些適用於治療及預防神經退 化性疾病（諸如阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease))之三環 化合物。 【先前技術】 阿兹海默氏病（A D)為-種被認為主要由腦中類殿粉斑塊 (異常蛋白質沈積物積聚）引起之神經病症。咸信呈斑塊狀 之類澱粉β肽（亦稱為Αβ或Α-β)之製造及積聚增多會導致神 經細胞死亡，從而促使AD之製造及進展。腦關鍵部位中 因類澱粉斑塊所致之神經細胞喪失隨後會引起神經傳遞質 減少及記憶力受損。主要負責斑塊積聚之蛋白質包括類澱 粉前驅蛋白質（APP)及早老素1及11(1>81及psn)。已經觀測 到此等二種蛋白質中之每一者的突變會經由細胞内路徑增 強對APP之蛋白水解加工，產生處於39個至43個胺基酸範 圍内的Αβ肽。Αβ 1-42片段因其c端之兩個極具疏水性之胺 基酸殘基而尤其高度傾向於形成聚集物。由此，咸信Αβ 1 -42片段在AD中主要負責引發神經炎類澱粉斑塊形成且因 此常被視為治療標靶。抗Ap抗體已經展示可逆轉過度表現 Αβ之小鼠的組織學損傷及認知障礙且當前在人類臨床試驗 中進打測試。有效治療需要抗Aj3抗體跨越血腦障壁 (BBB)，然而，抗體通常極難跨越BBB且以低濃度積聚於 159016.doc 201219400 腦中。 不同形式之APP的大小處於695個至770個胺基酸範圍 内，定位於細胞表面，且具有單個C端跨膜結構域。Αβ源 自ΑΡΡ中與跨膜結構域相鄰且含有一部分跨膜結構域之區 域。通常，α-分泌酶加工ΑΡΡ會裂解與膜相鄰之Αβ序列中 央區且自細胞表面釋放ΑΡΡ之可溶性細胞外域片段（稱為 ΑΡΡ-α)。不認為ΑΡΡ-α促成AD。另一方面，藉由蛋白酶β-分泌酶（亦稱為「ΑΡΡ β-位點裂解酶」（BACE-1)、切割酶-2(memapsin-2)及天冬胺酿蛋白酶2(Asp2))’繼而藉由γ-分 泌酶裂解分別在位於α-分泌酶裂解位點之Ν端與C端的位點 處對ΑΡΡ進行病理性加工，可產生與在α位點處加工極為 不同之結果，亦即釋放促澱粉樣變性Αβ肽，尤其釋放Αβ 1-42。可在細胞表面ΑΡΡ再内化後於内質網及内體/溶酶體 路徑中在β-分泌酶位點及γ-分泌酶位點處進行加工。蛋白 水解加工之細胞内路徑失調可能為AD之病理生理學的核 心。在形成類澱粉斑塊的狀況下，ΑΡΡ中之突變PS1或PS2 一致地改變ΑΡΡ之蛋白水解加工，從而增強Αβ 1-42形成。 β-分泌酶對ΑΡΡ進行初始加工會產生可溶性Ν-ΑΡΡ，其 新近被發現經由獨立於類澱粉斑塊形成之路徑涉及神經元 細胞死亡。Ν-ΑΡΡ涉及在神經元早期形成中對神經元進行 正常修剪，其中相對不使用之神經元及其神經纖維連接部 位（軸突）消亡且退化。然而，新近已展示Ν-ΑΡΡ在活體外 結合至細胞凋亡性死亡受體6(DR6)且使其活化，該DR6回 應於營養因子（例如神經生長因子）缺乏而表現於軸突上， I590I6.doc 201219400 從而引起軸突退化。老化過程可導致某些腦部位中生長因 子含量降低及/或感知生長因子之能力降低。此繼而導致 N-APP片段因神經元表面上之app裂解而釋放，活化附近 之DR6雙體，從而引發阿兹海默氏病之軸突收縮及神經元 退化。
亦參見 Rauk，Arvi.「The chemistry of Alzheimer's disease.」Chem. Soc. Rev. 38 (2009):第 2698-2715 頁； Vassar, Robert, Dora M. Kovacs, Riqiang Yan&PhilipC. Wong.「The · -Secretase Enzyme BACE in Health and Alzheimer's disease: Regulation, Cell Biology, Function, and Therapeutic Potential·」J. Neurosci. 29(41) (2009): 12787-12794 ;及 Silvestri， Romano. 「Boom in the
Development of Non-Peptidic β-Secretase (B ACE 1)
Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease.」 Medicinal Research Reviews.第 29卷，第 2 (2009)期：第 295-338 頁。 由於β-分泌酶裂解APP對於類澱粉斑塊形成及DR6介導 之細胞凋亡而言為必不可少的，所以其為尋找治療AD之 治療劑中的關鍵標靶。 【發明内容】 在本發明之一態樣中，提供具有通式Γ之新穎化合物： 159016.doc 201219400
R4 —姐，「珂呎呉構體、對映異構體、互變 構體及醫藥學上可接受之鹽，其中m、n、 …、“、…及“係如本文所定義。 5、 在本發明之另-態樣中，提供醫藥組合物 卜1…、一1b、……、^心式
If' If ' I'g > j'«g Λ l,M〇 T e g、Ig、I’h、I”h、Ϊ”，h、Ih Ϊ J或Γ’Ί之化合物及醫藥學 J ' 形劑。 τ接又之載劑、稀釋劑或啤 在本發明之另一態樣中， 酶裂解ΑΡΡ的方法，供抑制哺乳動物體内卜分泌 卜η’Λ *包含投與該哺乳動物有效量之十 rf、If \ 、Ib l，C Id、r，e、r I’’j 或 I，"j 之化合物。 h、Ih、ΙΊ、 在本發明純巾，提供 %裂解柳所介導之疾病或病況的方法蜂分泌 礼動物有效量之式Γ ” I 3投與該哺 、八及、夏、ρ [，a ' Ia ' Vh 在本發明之另-態樣中，提供式卜j 159016.doc 201219400 、I’f、If、I’g、I”g ' ΙΊ、r’j或ι”Ί之化合物 lb rc、Ie、rd、Id、工、“ r，，g ' Ig ' Fh ' I^h ' In,h ^ Ih . 的用途，其用於製造治療神經退化性疾病（諸如阿兹海默 氏病）之藥物。 g 在本發明之另一態樣中’提供式工，、I、ra、Ia、rb、 、I c、Ic、I’d、Id、I’e、Ie、、工， I”j或r’’j之化合物 ，諸如阿茲海默氏 P"g、Ig、I，h、I”h、I，"h、ih ' rj、
的用途，其用於治療神經退化性疾病 病。 另—態樣提供製備式I，、I、Pa、Ia、I，b、Ib、、 Ic、I’d、Id、I，e、ie、rf、If、rg、r，g、r"g ^ ΙΊι ' I”h、I”’h、Ih、I’j、I”j或r"j之化合物的中間物。 某些式I，、I、I，a、Ia、工，b、Ib、rc、Ic、rd Id I e
Ie、I’f、If、rg、r’g、r"g、Ig、rh j”h r"h U 1 j、I’’j或I’’’j之化合物可用作用於其他式J，、I、I，a、 h、I，b、lb、I’c、IC、I’d、Id、re、Ie、rf、If Pg r’g、I’"g、Ig、I’h、I”h、I，"h、Ih、I’j、I"j 或 I，，，j 之化 合物的中間物。 另一態樣包括製備本文所述化合物之方法、分離本文所 述化合物之方法以及純化本文所述化合物之方法。 【實施方式】 定義 術語「醯基」意謂由式{⑴卜尺表示之含有取代基之幾 基’其中R為氫、烷基、烷氧基、胺基、碳環、雜環、經 159016.doc 201219400 碳環取代之烷基或經雜環取代之烷基，其中烷基、烷氧 基、胺基、碳ί哀及雜環係如本文所定義。醯基包括烷醯基 (例如乙醯基）、芳醯基（例如苯甲醯基）及雜芳醯基。 術語「烷氧羰基」意謂基團_c(=0)〇R，其中尺為烷基。 特疋烷氧羰基為c^-c：6烷氧羰基，其中R基團為（：：1_(：6烷 基。 術語「烷基」意謂除非另外說明否則具有至多12個碳原 子之分支鏈或無分支鏈飽和或不飽和（亦即烯基、炔基）脂 族烴基。當用作另一術語（例如「烷基胺基」）之一部分 時，烷基部分可為飽和烴鏈，然而亦包括不飽和烴碳鏈， 諸如「烯基胺基」及「炔基胺基」。特定烷基之實例為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基第二丁 基、第三丁基、正戊基、2_f基丁基、22_二甲丙基、正 己基、2-曱基戊基、2,2_二甲基丁基、正庚基、％庚基、 2-曱基己基及其類似基團。術語「低碳數烷基」、「Ci_C4烷 基」及「具有1至4個碳原子之烷基」同義且可互換地用以 意謂甲基、乙基、1-丙基、異丙基、環丙基、卜丁基、第 二丁基或第三丁基。在其他實例中，烷基為（：1_(：2、（：：1_ C3、C!-C4、（^-(^或仏-^烷基。除非另外說明，否則經取 代之烷基含有一個、兩個、三個或四個可相同或不同之取 代基。除非另外說明，否則烷基取代基為顧素、胺基、羥 基、經保護之羥基、酼基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、 脒基、胍基、脲、側氧基、磺醯基、亞磺醯基、胺基磺醯 基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺羰基、醯胺 159016.doc 201219400 基、炫氧基、醯基、醯氧基、視情況經取代之礙環及視情 況經取代之雜環。上述經取代之烷基的實例包括（但不限 於）··氰基甲基、硝基甲基、羥甲基、三苯甲氧基曱基、 丙醯氧基甲基、胺甲基、叛曱基、叛乙基、叛丙基、烧氧 羰基曱基、烯丙氧基羰基胺曱基、胺曱醯基氧基曱基、曱 氧基曱基、乙氧基曱基、第三丁氧基甲基、乙醯氧基曱 基、氣甲基、溴甲基、碘曱基、三氟甲基、6_羥基己基、 2,4-一氯（正丁基）、2-胺基（異丙基）、2-胺甲酿基氧基乙基 及其類似基團。烷基亦可經碳環基取代。實例包括環丙基 甲基、環丁基曱基、環戊基甲基及環己基甲基，以及相應 之乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。經取代之烷基包括 經取代之曱基，例如經與「經取代之Cn_Cm烷基」之取代 基相同之取代基取代的甲基。經取代之曱基的實例包括諸 如以下之基團：羥甲基、經保護之羥甲基（例如四氫哌喃 氧基甲基）、乙醯氧基曱基、胺曱醯基氧基甲基、三氟曱 基、氣曱基、羧甲基、溴曱基及碘甲基。 術語「烯基」及「炔基」亦包括含碳原子之直鏈或分支 鏈基團。 術語「炫氧基」意謂基團-〇(烷基），其中烷基為直鏈或 分支鏈烷基。烷基可經與「經取代之烷基」之取代基相同 的取代基取代。C”C6烷氧基意謂_0(Cl_C6烷基）。 術語「肺」意謂基團·c(nh)_NHr，其中R為氫、烷基、 碳環、雜環、經碳環取代之烷基或經雜環取代之烷基，其 中烷基、烷氧基、碳環及雜環係如本文所定義。特定脒為 159016.doc 201219400 基團-nh-c(nh)-nh2。 術語「胺基」意謂一級胺（亦即-NH2)、二級胺（亦即 -NRH)及三級胺（亦即_NRR)，其中R為氫、烧基、碳環、 雜環、經碳環取代之烷基或經雜環取代之烷基，其中烷 基、烷氧基、碳環及雜環係如本文所定義。特定二級胺及 三級胺為烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基 胺及二芳烧基胺，其中烧基係如本文所定義且視情況經取 代。特定二級胺及三級胺為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、 苯胺、苯曱胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺。 如本文所用之術語「胺基保護基」係指通常用於在化合 物上之其他官能基上進行反應時阻隔或保護胺基之基團衍 生物。該荨保s蒦基之實例包括胺基甲酸醋基、醯胺基、燒 基及芳基、亞胺以及可移除以再生所需胺基的多種N雜原 子衍生物。特定胺基保護基為乙醯基、三氟乙醯基、第三 丁氧基羰基（「Boc」）、苯曱氧基羰基（rCBz」）及9_薙基 亞甲氧基羰基（「Fmoc」）。此等基團之其他實例及其他保 護基係見於 T. W. Greene 等人，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006 中o 術語「芳基」在單獨使用 <用作另_術語之一部分時意 謂具有所指定之碳原子數’或若未指定碳原子數，則具^ 至多14個碳原子的稠合或未稠合之碳環芳族基。特定芳基 為苯基、萘基、聯苯、菲基、祠 例U本基及其類似基團（參 見例如Dean, J. A. Lange，s Handb〇〇k 〇f chemis々第 159016.doc 201219400 版，New York: McGraw-Hill Professional, 1998)。特疋务基 為苯基。經取代之苯基或經取代之芳基意謂經一個、兩 個、三個、四個或五個除非另外說明否則選自以下之取代 基（例如1至2個、1至3個或1至4個取代基）取代的苯基或芳 基：鹵素（F、Cl、Br、I)、羥基、經保護之羥基、氰基、 硝基、烷基（例如Ci-Ce烷基）、烷氧基（例如C!-C6烷氧基）、 苯甲氧基、羧基、經保護之羧基、羧甲基、經保護之羧甲 基、羥甲基、經保護之羥曱基、胺甲基、經保護之胺甲 基、三氟甲基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯胺基烷基、芳基 磺醯胺基、芳基磺醯胺基烷基、雜環基磺醯胺基、雜環基 磺醯胺基烷基、雜環基、芳基或所說明之其他基團。此等 取代基中之一或多個伸次甲基（CH)及/或亞甲基（CH2)繼而 可經與上文所述之基團相似的基團取代。術語「經取代之 苯基」之實例包括（但不限於）單（鹵基）苯基或二（鹵基）苯 基’諸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氣苯基、2,6-二氣苯 基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、 4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3_氯_4-氟苯基、2-氟苯基及其 類似基團’單（輕基）苯基或二（經基）苯基，諸如4_經基苯 基、3-羥基苯基、2,4-二羥基苯基、其經保護羥基衍生物 及其類似基團；硝基苯基，諸如3_硝基苯基或4硝基苯 基；氰基苯基，例如4_氰基苯基；單（低碳數烷基）苯基或 二（低碳數烧基）苯基，諸如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯 基、2-甲基苯基、4-(異丙基）苯基、4_乙基苯基、3_(正丙 基）苯基及其類似基團；單（烷氧基）苯基或二（烷氧基）苯 159016.doc 201219400 基’例如3,4-二甲氧基苯基、3-曱氧基_4_苯甲氧基苯基、 3-甲氧基-4-(1-氯甲基）苯甲氧基-苯基、3_乙氧基苯基、4-(異丙氧基）苯基、4-(第三丁氧基）苯基、3_乙氧基_4_甲氧 基苯基及其類似基團；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯 基’單羧基苯基或二羧基苯基抑或單（經保護之叛基）苯基 或二（經保護之幾基）苯基，諸如4-叛基苯基；單（經甲基） 苯基或二（羥甲基）苯基抑或單（經保護之羥曱基）苯基或二 (經保護之羥甲基）苯基，諸如3_(經保護之羥甲基）苯基或 3，4-二（羥曱基）苯基；單（胺甲基）苯基或二（胺甲基）苯基抑 或單（經保護之胺甲基）苯基或二（經保護之胺曱基）苯基， 諸如2-(胺曱基）苯基或2,4-(經保護之胺曱基）苯基；單（N_ (甲基磺醯胺基））苯基或二⑺气甲基磺醯胺基））苯基，諸如 3- (N-甲基磺醯胺基））苯基；經雙取代之苯基，諸如3_曱基_ 4- 羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙 基-2-經基苯基、3-羥基-4-硝基苯基及2_羥基_4_氣苯基； 經三取代之苯基’諸如3_甲氧基_4_苯甲氧基_6_甲基磺醯 胺基及3-曱氧基-4-苯甲氧基苯基續醯胺基；經四取代 之苯基，諸如3-甲氧基-4-苯甲氧基_5_甲基_6_苯基磺醯胺 基。特定之經取代之苯基包括2_氯苯基、2_胺基苯基、2_ 溴苯基、3-曱氧基苯基、3_乙氧基_苯基、4苯曱氧基苯 基、4-甲氧基笨基、3 -乙氧基_4_苯曱氧基苯基、3,4-二乙 氧基苯基、3-曱氧基_4_苯甲氧基苯基、3_曱氧基_4-(1-氯 甲基）苯甲氧基•苯基、3 -甲氧基_4_(卜氯甲基）苯甲氧基_6_ 曱基續醢胺基苯基。稠合芳環亦可以與經取代之烧基相同 159016.doc •12- 201219400 之方式經任何（例如丨、2或3個）本文所說明 之取代基取代。 術”。碳環基」及「碳環」單獨及在用作複合基團（諸 如奴核烷基）中之部分時指具有3至14個碳原子（例如3至7個 碳原子或3至6個碳原子）之可能飽和或不飽和芳族或非芳 族之單環、雙裱或三環脂族環。特定之飽和碳環基為環丙 ^裒丁基、環戊基及環己基。特定之飽和碳環為環丙 基。另一特定之飽和碳環為環己基。特定之不飽和碳環為 芳族基團，例如如先前所定義之芳基，例如苯基。術語 「經取代之碳環基」及「碳環」意謂此等基團經與「經取 代之貌基」之取代基相同的取代基取代。 如本文所用之術語「羧基保護基」係指通常用於在化合 物上之其他官能基上進行反應時阻隔或保護羧酸基的羧酸 基酯衍生物中之一者。該等羧酸保護基之實例包括‘硝基 苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3,4_二甲氧基苯甲基、2,4_二甲 氧基本甲基、2,4,6-二甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲 基、五甲基苯曱基、3,4-亞曱基二氧苯甲基、二苯曱基、 4,4'_二甲氧基二苯曱基、2,2，，4,4，-四曱氧基二苯甲基、烷 基（諸如第三丁基或第三戊基）、三苯甲基、4甲氧基三苯 曱基、4,4'-二曱氧基三苯甲基、4,4，，4”_三曱氧基三苯甲 基、2-笨基丙_2_基、三曱基矽烷基、第三丁基二曱基矽烷 基、苯甲醯甲基、2,2,2-三氣乙基、β_(三甲基矽烷基）乙 基、β-(二（正丁基）曱基石夕烧基）乙基、對甲苯磺醯基乙 基、‘硝基苯曱基磺醯基乙基、烯丙基、苯稀丙基、丨_(二 曱基矽烷基曱基）丙烯_3_基，及其類似部分。所用之羧 159016.doc -13- 201219400 基保護基之種類並非關鍵，只要衍生之羧酸對分子之其他 位置上進行之後繼反應的條件具穩定性且可在適當之時移 除而不破壞分子其餘部分即可。特定而言，重要的是，不 使羧基經保護之分子經受強親核鹼（諸如氫氧化鋰或NaOH) 或使用高度活化之金屬氫化物（LiAlH4)的還原條件。在移 除胺基保護基及下文所述之羥基保護基時亦應避免該等苛 性移除條件。特定之羧酸保護基為烷基（例如甲基、乙 基、第三丁基）、烯丙基、苯曱基及對硝基苯曱基。術語 「經保護之羧基」係指經上述羧基保護基中之一者取代之 叛基。其他實例見於Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(同上）中。 術語「包含」在本文中使用時在範疇上不具限制性，亦 即意欲說明存在所述特徵、整數、組分或步驟，但不排除 存在或增添該等特徵、整數、組分、步驟或其群組。 術語「胍」意謂基團-NH-C(NH)-NHR，其中R為氫、烷 基、烷氧基、碳環、雜環、經碳環取代之烷基或經雜環取 代之烷基，其中烷基、烷氧基、碳環及雜環係如本文所定 義。特定之脈為基團-NH-C(NH)-NH2。 如本文所用之術語「羥基保護基」係指通常用於在化合 物上之其他官能基上進行反應時阻隔或保護羥基的羥基衍 生物。該等保護基之實例包括四氫哌喃氧基、苯曱醯基、 乙醯氧基、胺曱醯氧基、苯曱基及矽烷基醚基（例如第三 丁基二曱基矽烷基（「TBS」）、第三丁基二苯基矽烷基 (「TBDPS」））。其他實例見於 Greene’s Protective Groups 159016.doc -14- 201219400 係 in Organic Synthesis(同上）中。術語「經保護之羥基 指經上述經基保護基中之一者取代的經基。 Ο Ο 術語「雜環基」或「雜環」單獨及在用作複合基團（諸 如雜環烷基）中之部分時可互換使用且指具有指定之原子 數目，一般具有5至約14個環原子且環原子為碳及至少一 個雜原子（氮、硫或氧X例如〗至4個雜原子）的任何單環、 雙環或三環飽和或不飽和芳族（雜芳基）或非芳族環。硫雜 原子可視情況經氧化（例如SO、s〇2)，且任何氮雜原子可 視情況經四級銨化。通常，5員環具有〇至2個雙鍵且6員或 7員環具有0至3個雙鍵。在一特定實施例中，雜環基為含 有一個、兩個或三個選自由氮 '氧及硫組成之群之雜原= 的四員至七員環狀基團。特定之非芳族雜環為嗎啉基（N· 嗎啉基）、吡咯啶基、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫呋喃 基、2,3-二氫呋喃基、2H·哌喃基、四氫哌喃基、硫雜環丙 基、硫雜環丁基、四氫硫雜環丁基、氤丙啶基、氮雜環丁 基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基及哌啶基。「雜環烷基」為 共價鍵結至如上文所定義之烷基的如上文所定義之雜環 基。含有硫或氧原子及⑴個氮原子之特定5員雜環為: 唑基，尤其噻唑_2_基及噻唑_2_基…氧化物；噻二唑基， 尤其1，3,4-噻二唑_5_基及丨，2,4_噻二唑_5_基；噁唑基，例 如噁唑-2·基；及嗯二唑基，諸如噪二唑巧_基及 1，2,4“惡二嗤_5_基。含有2至4個氮原子之特定5員環㈣包 括味。坐基，諸如味唾冬基；三唑基，諸如认心王唾' 基、1，2,3-三唑基及^4-三唑_5_基；及四唑基，諸如 159016.doc -15- 201219400 1H-四唑-5-基。特定之苯稠合5員雜環為笨并嗯唑_2_基、 苯并嗟唾基及料心.2_基。特定6員雜環含有⑴個 氮原子且視情況含有硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡 啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶·4_基；哺啶基，諸如嘧啶·2_基 及…-基；三嗓基，諸如以，心三嗪 4-基；建嗓基’尤其建嗪_3_基；及吼嗓基…比似_氧化物 及噠嗪N-氧化物及吡啶基、嘧啶_2_基、嘧啶_4_基、噠嗪 基及1，3,4-三嗪-2-基為特定基團。「視情況經取代之雜環」 的取代基以及上文所論述之5員及6員環系統之其他實例可 見於W· Druckheimer等人之美國專利第4,278,793號中。在 一特定實施例中，該等視情況經取代之雜環基經羥基、烷 基、烷氧基、醯基、-素、巯基、側氧基、羧基、醯基、 經鹵基取代之烧基、胺基、氰基m基及脈基取 代。 術”。雜芳基」單獨及在用作複合基團（諸如雜芳烷基） 中之部分時係指具有指定之原子數目的任何單環、雙環或 一環芳族環系統，其中至少一個環為含有丨至4個選自氮、 氧及硫之群組之雜原子的5員、6員或7員環，且在一特定 實施例中，至少一個雜原子為氮（參見Lange'sHandb⑽k()f Chemmry(同上））β在_特定實施例巾，雜芳基為含有一 個兩個或二個選自氮、氧及硫之雜原子的5員芳族環。 在5玄疋義中包括上述任何雜芳環稠合至苯環之任何雙環基 團特疋之雜芳基併有氮或氧雜原子。在一特定實施例 中，雜方基為含有一個、兩個或三個選自氮、氧及硫之雜 159016.doc •16- 201219400 原子的5員芳族環。在一特定實施例中，雜芳基為含有〜 個、兩個或三個選自氮、氧及硫之雜原子的6員芳族環。 以下為雜芳基（經取代及未經取代）之實例：噻吩基、呋喃 基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異嘍唑基、噁唑基、 一其、- 吳°惡 土 二唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、嘍三η 基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻： 基、°惡嗓基、三唤基、嗜二》秦基、嚼4基、二^秦基、、 Ο Ο 一噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪爲 噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、 一 w虱嘧啶基、四唾并 [1，5姻嗪基及嗓吟基，以及苯稠合何生物，例如笨“ 唑基、笨并呋味基、苯并噻唑基、笨并嘍二唑基、笨并： 唑基、苯并咪唑基及吲哚基。在一特 一 弋實施例中，雜芳基 可為：1，3-噻唑-2-基、4-(羧曱基）-5~甲复…# τ基_1，3-噻唑-2-基、 4_(緩曱基）_5_甲基-ΐ，3-噻唑-2_基鈉魄 遷、1，2,4-噻二唑 _5_ 基、3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4、- , w — 〜唑-5-基、2-曱基_ 1，3,4-三唑_5_基、2_羥基-三唑_s 土- 基、2-羧基-4-甲基_ 丄，《3,4-三唑_5_基鈉鹽、2_羧基_4_甲基 这、1，3,4-三唑-5-基、 1，3-噁唑-2-基、u〆·噁二唑-5-基、2 c . '甲基_1，3,4-噁二唑 5-基、2-(羥曱基3 4_噁二唑-5-基、]1 ，2,4_ 噁二唑-5-基、 1，3,4-噻二唑-5_基、2_硫醇义％‘嘍一 甘、， 〜唑-5-基、2_(甲坊
基）-1，3,4-噻二唑 _5-基、2-胺基-1，3,4、嗔 _ "L 蚤二唑-5-基、iH-ra 〇圭_5_基、1-甲基-1H-四唑-5_基、1-(1八_ ' 、〜甲胺基）乙-2-灵i 1H-四0坐-5-基、1-(缓曱基）_1H-四唾-5_a： 土
、綦、1-(羧甲基）_1H 四嗤-5-基鈉鹽、ι_(甲基磺酸）_1H-四地 基、；!_(甲基磺 159016.doc -17- 201219400 酸）-1 Η-四唑-5-基鈉鹽、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三 唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-曱基-1，2,3-三唑-5-基、4-甲基-1，2,3·三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-曱氧 基-2-(η-氧化物）-噠嗪-3-基、6-羥基噠嗪-3-基、1-曱基。比 啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1，4,5,6-四 氯-5,6-二側氧基-4-曱基-阻8-二嗓-3-基、1，4,5,6-四氮-4-(曱 酿基曱基）-5，6 -二側氧基-a s -二°秦-3 -基、2，5 -二風-5 -側氧 基-6·髮基- as -二°秦-3-基、2,5 -二氯_5-側乳基-6-經基- as -二 嘻-3-基納鹽、2，5-二鼠-5-側氧基-6-經基-2-甲基- as-二唤-3 -基納鹽、2,5 -二氮-5-側氧基-6-輕基曱基- as -二噪_3_ 基、2，5 -二風-5 -側乳基-6-曱乳基-2 -曱基-a s -二°秦-3 -基、 2,5·二氯-5-側氧基- as -二唤-3-基、2,5 -二氮-5-側氧基-2-曱 基-&3-二。秦-3-基、2,5-二鼠-5-側乳基-2,6*二甲基-&3-^唤-3-基、四唑并[l，5-b]噠嗪-6-基及8-胺基四唑并[l，5-b]-噠 嗪-6-基。「雜芳基」之替代基團包括：4-(羧曱基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧曱基）-5-曱基-1，3-噻唑-2-基鈉鹽、 1，3,4-三唑-5-基、2-曱基-1，3,4-三唑-5-基、111-四唑-5-基、卜曱基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二曱胺基）乙-2-基）-1Η· 四唑-5-基、1-(羧曱基）-1Η-四唑-5-基、1-(羧甲基）-1Η-四 唑-5-基鈉鹽、1-(曱基磺酸）-1Η-四唑-5-基、1-(甲基磺酸）-1Η -四 °坐-5 -基納鹽、1，2，3 -二嗤-5 -基、1，4,5,6 -四風- 5,6 -二 側氧基-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4,5,6-四氫-4-(2-甲醯基甲 基）-5,6-二側氧基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥 基-2 -甲基-a s -二唤-3 -基納鹽、2,5 -二星(-5-側氧基-6 -备基- 159016.doc -18 - 201219400 -…土_-as-三嗪_3_基、四唑并[u w噠嗪=6基或8_胺基四 坐并[1，5 b]噠嗓_6_基。雜芳基如對於雜環所述視情況經取 代。 術抑制劑」意謂減少或防止β-分泌酶引起APP酶促 裂解的化合物。或者，「抑制劑」意謂防止或減緩哺乳動 物腦中Ρ-類澱粉斑塊形成的化合物《或者，「抑制劑」意 4防止或減緩與β_分泌酶酶活性（例如裂解Αρρ)有關之疾 病或病况進展的化合物。或者，「抑制劑」意謂預防阿茲 海默氏病之化合物。或者，「抑制劑」意謂減緩阿兹海默 氏病或其症狀進展之化合物。 除非另外說明，否則術語「視情況經取代」意謂基團可 未、、’里取代或經一或多個（例如〇、丨、2、3或4個）對於彼基團 所列之取代基取代，其中該等取代基可相同或不同。在一 特定實施例中，視情況經取代之基團具有丨個取代基。在 另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在 〇 另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基》 術語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物在化學及/ .或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺 乳動物相容。 :冑語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成 鹽。 術5吾「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保持游離驗之 生物有效性及特性且並非在生物學上或其他方面不合需要 的鹽，其係由游離鹼與以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫 159016.doc •19· 201219400 溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似無機酸；及可選 自以下之有機酸··脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、' 缓酸及續酸類別之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇 酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸'順丁烯二 酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天 冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯曱酸、肉 桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯基乙酸、曱烧續酸、乙燒項 酸、對甲苯磺酸、水揚酸及其類似有機酸。 術語「醫藥學上可接受之驗加成鹽」包括自無機驗獲得 之鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵 鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。特定而言，驗 加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。自醫藥學上可 接受之有機無毒鹼獲得的鹽包括以下之鹽：一級胺、二級 胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、 環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙 胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三曱 胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖畊驗、普魯 卡因（procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖 胺、曱基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、派唤、旅啶、：K-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。特定而言，有機無毒 驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽驗 及咖σ非驗。 術語「硫基」意謂基團-S_R，其中R為烷基、碳環、雜 環、經碳環取代之烧基或經雜環取代之烷基’其中烷基、 159016.doc -20 - 201219400 碳環及雜環係如本文所定義。特定之硫基為烷硫基（亦 即-s-烷基）’例如f硫基；芳硫基，例如苯硫基；及芳烷 基硫基，例如苯甲基硫基。 術語「亞續醯基」意謂基團· S0_R ’其中^為氫、烷 基、碳環、雜環、經碳環取代之烷基或經雜環取代之烷 基，其中烷基、碳環及雜環係如本文所定義。特定之亞磺 醯基為烷基亞磺醯基（亦即_S0_烷基），例如甲基亞磺醯
基；芳基亞磺醯基，例如苯亞磺醯基；及芳烷基亞磺醯 基’例如苯甲基亞磺醯基。 術語「磺醯基」意謂基團_8〇2^ ’其中R為氫、烷基、 碳環、雜環、經碳環取代之烷基或經雜環取代之烷基，其 中院基、碳環及雜環係如本文所定義。特定之績醯基為燒 基讀醯基（亦即_S02_烧基^例如甲橫醯基；芳基續酿基， 例如苯《基；及Μ基㈣基，例如苯甲基確酿基。 術語「治療」指治療性、防範性、減輕性或預防性措 施。有益或所需之臨床結果包括(但不限於)可偵測或不可 =地減輕症狀、減低疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病 延乂或減緩疾病進展、改善或減輕疾病病狀，及症 接一（部分或總體）。「治療」亦可意謂使存活期相較於在 ==情況二預期之存活期有所延長。需要治療者包 括已患有病況或病症者，以《古由+ 者，或欲預防病況或病症者。、病况或病症之傾向 片語「治療有效量」或 在投與需要該治療之哺乳動物時^二本文所述化合物 運成以下結果之量： 159016.doc 201219400 (1)治療或預防特定疾病、病況或病症，（ii)減弱、改善或 消除特定疾病、病況或病症之一或多個症狀，或（iii)預防 或延遲本文所述特定疾病、病況或病症之一或多個症狀發 作。對應於該量之化合物之量應視諸如特定化合物、疾病 病況及其嚴重度、需要治療之哺乳動物本身（例如體重）之 因素而不同，但仍可由熟習此項技術者依常規確定。所投 與之化合物之「有效量」應取決於該等考量，且為原位抑 制β-分泌酶裂解APP達例如10%或10%以上時所需之最低 量。在一特定實施例中，「有效量」之化合物可於原位抑 制β-分泌酶裂解ΑΡΡ達25%或25%以上。在一特定實施例 中’有效量可於原位抑制β_分泌酶裂解ΑΡΡ達50%或5〇%以 上。在一特定實施例中，有效量可於原位抑制卜分泌酶裂 解ΑΡΡ達70%或70%以上。在一特定實施例中，有效量可 於原位抑制β-分泌酶裂解ΑΡΡ達80%或80%以上。在—特定 實施例中，有效量可於原位抑制分泌酶裂解Αρρ達9〇% 或90%以上。該量可低於對正常細胞或總體上對哺乳動物 具有毒性之量。或者，「有效量」為使哺乳動物之血漿或 腦脊髓液中Α-β含量降低例如10%或10%以上時之所需化合 物用量。在一特定實施例中，「有效量」為使哺乳動物之 血漿或腦脊髓液中Α-β含量降低25%或25%以上時之所需化 合物用量。在一特定實施例中，「有效量」為使哺乳動物 之企漿或腦脊髓液中Α-β含量降低50%或50%以上時之所需 化合物用量。在一特定實施例中，「有效量」為使哺乳動 物之血漿或腦脊髓液中Α-β含量降低75%或75%以上時之所 159016.doc -22- 201219400 拍化合物用1。或者，化合物之「有效量」可為減緩AD 或其症狀進展時之所需化合物用量。 縮寫有時連同元素縮寫及化學結構一起使用，例如甲醇 (「MeOH」）、乙醇（「Et〇H」）或乙酸乙酯（「Et〇Ac」）。 在整個申請案中使用之其他縮寫可包括例如苯甲基 (「Bn」）、苯基（「ph」）及乙酸醋（「Ac」）。 三環化合物 本文提供潛在適用於治療由BACE_丨調節之疾病、病況 及/或病症的化合物’及其醫藥調配物。 一實施例提供式I，化合物：
〇 以及其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、互變異 構體及醫藥學上可接受之鹽，其中： X,係選自 Ο、S、S(o)、S〇2、NR10 及 CHR10 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 Ο ; X3係選自CR8R9及〇 ; Χ4係選自CR"及Ν ; X5係選自CR12Ri3及〇 ’其中X2、X3及Xs中之兩者必需含 有C ; 159016.doc •23- 201219400 R1係選自氫、烷基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2及R3係獨立地選自氫、鹵素及烷基； R4係選自氫、經基、鹵素、胺基、氰基、硝基、烧基、 烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺醯基、 硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、醯 基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺醯基、硫基、芳氧 基、碳環及雜環視情況經羥基、鹵素、胺基、氰基、硝 基、侧氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧 基、硫基、醯基、烷氧羰基、鹵烷基或視情況經取代之碳 環取代； R5及R6係獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝 基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、 亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷基、烷 氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺醯基、硫 基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、函素、胺基、氰 基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、鹵烷基或視情況經取 代之碳環取代，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R7係選自氫、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰 基、項醯基、亞確醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其 中該烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、 亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、鹵 159016.doc -24 - 201219400 素#基氰基、硝基 ^ L 4刊基視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烷氧其、 ,,.§ (|± „ .. ^ 土 ，丨L基、醯基、烷氧羰基、函烷基 或視情況、、座取代之碳環取代. R8及R9係獨立地選白 i κ 選自氫、羥基、齒素、胺基、氰基、硝 基、烷基、烷氧基、醯基、 丞酿乳基、烷氧羰基、磺醯基、 亞績醯基、硫基、芳着其 , 巩基、碳環及雜環，其中該烷基、烷
氧基★醯基、醯减、貌氧㈣、續醯基、亞績酿基、硫 基、芳氧基、碳環及雜環視情況經録、㈣、胺基、氛 基、硝基、側氧基、視情況經取代之絲、視情況經取代 之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、齒烷基或視情況經取 代之碳環取代，或 連同R起形成側氧基或埽基，其中該烯基之雙鍵直 接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 R及R連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環·， R10係選自氫、_素及烷基； R11係選自氫、鹵素及烧基；且 R12及R13係獨立地選自氫及烷基。 在式I之某些實施例中： Χι係選自 Ο、S、S(O)、S02、NR10 及 CHR10 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 Ο ; X3係選自CR8R9及〇 ; X4係選自CR11及N ; X5係選自CR12R13及Ο,其中X2、X3及Xs中之兩者必需含 有C ; 159016.doc -25- 201219400 R1係選自氫、苯甲基及Ci_C3烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Ra基團取代； R2及R3係獨立地選自氫、鹵素及(：丨_(：6烷基，· R4係選自氫、鹵素、Cl_C6烷基、Μ烯基、心炔 基、CVC6 烧氧基、.贿c(=〇)(Ci_C6 燒基）、_c(=〇)NH(^ c6烷基)、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6 f雜絲’其中妓基、烯基、炔基、烧氧基、碳環、雜 裱、苯基及雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代； R5及R6係獨立地選自氫、由素、羥基、CN、Ci_c& 基、q-C6烧氧基、苯基及5員至6員雜芳基，其中該貌 基、烧氧基、苯基及雜芳基視情況經_素或3員至6員碳環 取代，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R及R連同其所連接之原子—起形成3員至6員碳環 環； ” R7係選自氫、Cl-C6烷基、Cl_c6烷氧羰基、_c(=〇)NRfRg 、-S〇2((VC6炫基）、3員至6員碳環、3員至6員雜環、笨基 ?貝至6員雜芳基，其中該烷基、烷氧羰基、碳環、雜 環、苯基及雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代； R及R係獨立地選自氫、鹵素、CN、Ci_c6烷基、 烯基j CVC6炔基、Cl_c6院氧基、苯基、5員至6員雜芳基 及OR，其中該燒基、烯基、块基、烧氧基、苯基及雜芳 基視情況經鹵素取代，或 ' I590I6.doc -26- 201219400 R8連同R9—起形成側氧基或Cl_C6烯基，其中該烯基之 雙鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 土 R8及R9連同其所連接之原子一起形成3員至6員碳環或雜 環； R1G係選自氫、鹵素及cvc6烷基； R11係選自氫、_素及q-c：6烷基，其中該烷基視情況經 一或多個Rb基團取代；
R12及R13係獨立地選自氫及Ci_C6烷基； 各Ra係獨立地選自OH、OCH3、画素、5員至6員雜芳基 及3員至6員雜環基，其中該雜環基視情況經視情況經側氧 基取代之(^-(：3烷基取代； 各Rb係獨立地選自鹵素、CN、Ci_c6烷基、Ci_c6烷氧 基、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳 基，其中該烷基、烷氧基、碳環、雜環、苯基及雜芳基視 情況經齒素取代； 各Rd係獨立地選自氫及Cl_C6烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Re基團取代； 各R係獨立地選自鹵素及匚3_匸6環烷基；且
Rf&Rg係獨立地選自氫及Ci_C6烷基，其中該烷基視情 況經鹵素、（：]^或（：1-(：6烷氧基取代。 在式I之某些實施例中： Χι係選自〇及ch2 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 〇 ; X3 為 CR8R9 ; 159016.doc •27- 201219400 X4為 CR11 ; X5係選自CHR12及〇，其中χ2&χ5中之一者必需含有c ;
Rl為C丨-C3烷基； R2及R3係獨立地選自氫、鹵素&Ci_c6烷基； R4係選自_素、Cl-C6烷氧基、苯基及5員至6員雜芳 基，其中該苯基及雜芳基視情況經一或兩個Rb基團取代； R及R6係獨立地選自氫、鹵素、羥基及視情況經3員至6 員碳環取代之C】-C6烷氧基，或 R5連同R6 —起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子一起形成3員至6員雜環； R7係選自氫及c]-c6烷基； R及R9係獨立地選自氫、鹵素、Ci_C6烷基、C丨·匕烯 基、CrCe炔基及〇Rd，或 R8連同R9—起形成側氧基或Ci_C6烯基，其中該烯基之 雙鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子或 R及R9連同其所連接之原子—起形成3員至6員雜環； R係選自氣及南素；
Rl2係選自氫及cvc6烷基； 各Rb係獨立地選自齒素、CN、Ci_c6烷基及Ci_C6烷氧 基，其中該烷基及烷氧基視情況經鹵素取代； 各1^係獨立地選自氫及Cl_c6燒基，其中該烧基視情況 經一或多個Re基團取代；且 各^係獨立地選自函素及Crh環烧基。 —實施例提供式I化合物： 159016.doc •28- 201219400
R4 以及其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、互變異 構體及醫藥學上可接受之鹽，其中： Ο Xl係選自 0、S、S(O)、S〇2、NR10 及 CHR10 ; χ2係選自 CR5R6、NR7及 〇 ; X3係選自CR8R9及Ο，其中X2或χ3中之至少一者必需含 有C ; Χ4係選自CR"及Ν ; \係選自氫、烷基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R及汉3為氫或烧基； R係選自氫、經基、函素、胺基、氣基、石肖基、院基、 U炫氧基:醯基、酿氧基、貌氧幾基、石黃酿基、亞續酿基、 硫基、5氧基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、醯 ▲ 氧基、燒氧裁基、續醯基、亞伽基、硫基、芳氧 :、碳環及雜環視情況經經基、i素、胺基、氰基、确 二：=基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧 環取代. 軋斂基、_烷基或視情況經取代之碳 R及R6係獨立地選 k自11、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝 159016.doc -29. 201219400 基、烧基、炫氧基、醯基、醯氧基、烧氧幾基、續醯基、 亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷基、烷 氧基、醢基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺醯基、硫 基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、齒素、胺基、氰 基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、i烷基或視情況經取 代之碳環取代，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R7係選自氫、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰 基、績酸基、亞續酿基、硫基、芳氧基、竣環及雜環，其 中該烷基、烷氧基、醯基、醢氧基、烷氧羰基、磺醯基、 亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、鹵 素、胺基、氰基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、齒烷基 或視情況經取代之碳環取代； R8及R9係獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝 基、烧基、烧氧基、酿基、酿氧基、烧氧叛基、續釀基、 亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷基、烷 氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺醯基、硫 基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、函素、胺基、氰 基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、iS烷基或視情況經取 代之碳環取代，或 ·") Λ -- i59016.doc 201219400 R8連同R9—起形成側氧基或烯基，其中該烯基之雙鍵直 接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 R8及R9連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R10係選自氫、齒素及烷基；且 R11係選自氮、鹵素及烷基。 在式I之某些實施例中： Χι係選自 Ο、S、S(O)、S02、NR10 及 CHR10 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 〇 ;
X3係選自CR8R9及〇，其中X2或X3中之至少一者必需含 有C ; X4係選自CR11及N ; R係選自氫、笨甲基及基，其巾職基視情況 經一或多個Ra基團取代； R2及R3係獨立地選自氫及Cl_c6烷基； R4係選自氫、齒素、Cl_C6烷基、Ci_C6烯基、㈣炔 基、-NHC(=0)(Cl_C：6烧基）、_c(=q)nh(Ci_c成基）、3員 至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳基，其 中該烷基、絲、炔基、碳環、雜環、苯基及雜芳基視情 況經一或多個Rb基團取代； R5及R6係獨立地選自氫、齒素、〇RC、⑶、 基、CA垸氧基、苯基及5^6員雜芳基 二 基、烷氧基、笨基及雜芳A視情at &主 、 良 取代，或 及料基樣兄㈣素或3員至6員碳壤 R5連同R6—起形成側氧基，或 159016.doc -31· 201219400 R5及R6連同其所連接之原子，形成3員至”㈣ 環； ’ R7係選自氫、Cl-c6烷基、Cl-c6烷氧羰基、c卜〇)NRfRg、 -S02(C,-C6烧基）、3員至6員碳環、3員至6員雜環苯基及 5員至6員雜芳基，其中該烧基、烧氧幾基、碳環、雜^、 苯基及雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代； R及R9係獨立地選自氫、鹵素、CN、c 1 1(5院基、 烯基、cvc6炔基、Cl_c6烷氧基、苯基 + 員至6員雜芳基 及OR，其中該烷基、烯基、炔基、 i、目法 况軋基、苯基及雜芳 基視情況經齒素取代，或 R8連同广起形成側氧基或〇^6縣，其中該稀基之 雙鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 R8及R9連同其所連接之原子一起形成3員至6員碳環或雜 環； 其中該烷基視情況經 R1G係選自氫、鹵素及（^-(：6烷基； R11係選自氫、鹵素及烧基， 一或多個Rb基團取代； 各!^係獨立地選自〇H、〇CH3、自素、5員至6員雜芳基 及3員至6員雜環基，其中該雜環基視情況經視情況經側氧 基取代烷基取代；
Ci-ca 基、Cl_c6烷氧 、笨基及5員至6員雜芳 雜環、苯基及雜芳基視 各Rb係獨立地選自鹵素、CN、 基、3員至6員碳環、3員至6員雜環 基其中该烧基、炫•氧基、碳環、 情況經自素取代； 159016.doc -32- 201219400 各Re係獨立地選自氫及Ci-C6烷基； &Rd係獨立地選自氫及Ci-Cs烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Re基團取代； 各！^係獨立地選自鹵素及C3-C6環烷基；且 Rf&Rg係獨立地選自氫及Ci-Q烷基，其中該烷基視情 況經鹵素、〇>?或（：1-(：6烷氧基取代。 在式I之某些實施例中： Χι 為 Ο ;
X2係選自 CR5R6、NR7 及 Ο ; X3 為 CR8R9; 為 CH ; 以為匕-^烷基； R2及R3為氫； R係選自苯基及5員至6員雜芳基’其中該苯基及雜芳美 視情況經一或多個Rb基團取代； R5及R6係獨立地選自氫及鹵素，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子一起形成3員至6員雜環； R7係選自氫及CVC6烷基； R8及R9係獨立地選自氫、齒素、Ci_C6烷基、C 基、CVC6块基及〇Rd，或 1 6埤 中該烯基 員雜環； 之 R8連同R9—起形成側氧基或Ci_C6烯基，其 雙鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 R及R連同其所連接之原子—起形成3員至6 1590I6.doc -33· 201219400 各 j^b ,> 糸獨立地選自鹵素、Cl_c6烷基及CkQ烷氧基，其 中該烷基及烷氧基視情況經齒素取代； 各尺係獨立地選自氫及Cl_C6烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Re基團取代；且 各R係獨立地選自鹵素及c3-c6環烷基。 在一特定營奸. 例中’本發明化合物具有由式I’a表示之 立體化學定向：
其中 Χι、X，、γ 、 3 ' χ4、χ5、R1、R2、R3及R4係如本文所定 在一特定實施例中 體化學定向： 本發明化合物具有由式la表示之立
其中 χι、X2、X ν , 2 3 、R、R、R及R4係如本文所定 在一特定音+JU , ^ 也例中，本發明化合物具有由式rb表示之 159016.doc -34 - 201219400 立體化學定向：
其中 X!、χ2、χ3、 義0 \、X5、R1、R2、尺3及R4係如本文所定
在一特定實施例中 體化學定向： 本發明化合物具有由式几表示之立 〇 X； X；
R4 其中 Χι、Χ2、χ3、χ 在一特定實施例中 體化學定向： 4、Rl、R2、係如本文所定義。 ’本發明化合物具有由式I*c表示之立
159016.doc -35· 201219400 其中X丨、X2、X3、X4、X5、Rl、R2、尺3及R4係如本文所〜 義。 & 在一特定實施例中’本發明化合物具有由式j表 不之立 體化學定向：
其中X〗、X2、X3、X4、R1、R2、尺3及R4係如本文所定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有由式rd表示 立體化學定向：
其中X〗、x2、x3 義。 在一特定實施例中’本發明化合物具有由式Id表示之立 體化學定向： 159016.doc -36- 201219400
立中χ 、X 、"V 1 2 3、χ4、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。 在特定實施例中，本發明化合物具有由式I,e表示之立 體化學定向： ❹
其中 Xi、X2、X v 3、、X5、R1、R2、R3及R4係如本文所定 義。 o 在一特定實施例由,^ J中’本發明化合物具有由式Ie表示之立 體化學定向：
其中Χι、X2、父 x 3、X4、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。 159016.doc -37· 201219400 在一特定實施例中，本發明化合物具有由式Ilf表示之立 體化學定向：
其中X!、X2、Χ3、X4、X5、Rl、R2、尺3及r4係如本文所定 義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有由式If表示之立 體化學定向：
其中X〗、x2、x3、X4、R1、R2、R3及R4係如本文所定義 在一特定實施例中，本發明化合物具有式Γ g ·
159016.doc -38- 201219400 其中 Χι、X2、R1、R2、R3、R4、R8、R9及 R11係如本文所 定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式Ing :
其中X2、R1、R2、R3、R4、R8、R9及R11係如本文所定 義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式I’’’g :
其中X2、R1、R2、R3、R4、R8、R9及R11係如本文所定 義。 在一特定實施例t，本發明化合物具有式Ig : 159016.doc 39- 201219400
R4
Ig 其中X2、R1、R4、R8及R9係如本文所定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式I’h :
R4 R 11 其中 X!、X3、Ri、R2、R3、R4、R5、R6及 R11係如本文所 定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式Inh :
R4 R 11 其中X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R"係如本文所定 義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式I’’’h : 159016.doc -40 - 201219400
I，’，h 其中X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R11係如本文所定 義。
在一特定實施例中，本發明化合物具有式Ih :
Ih 其中X3、R1、R4、R5及R6係如本文所定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式I’j :
其中 X!、X5、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R8、尺9及尺11 係 如本文所定義。 在一特定實施例中，本發明化合物具有式Inj : 159016.doc -41 - 201219400
R4 R 11 R3、R4、R5、R6、R8、R9 及 R11係如本 其中 X5、R1、R2、 文所定義。 色例中，本發明化合物具有式工”，』：
其中 X5、R1、设2 竹3 , s . a q ,, R、R3、R4、R5、R6、R8、R9 及 R11係如本 在'特定實1 文所定義。 在某些實施例中’ X〗係選自Ο、S、S(O)、S〇2、NR1。及 chri〇 〇 i 甘 系些實施例中，X】係選自〇及CHR10。在某些實 把例中’ Xl為0。在某些實施例中，X^CHR10。在某些 實施例中，p 1 〇 & _ 、 K為氫。在某些實施例中，XACH2。 呆二貫施例中，X丨係選自Ο、S、S(O)、S02、NR10及 CHR 。在某些實施例中，&為〇。 在某些實施例中，X2係選自CR5R6、NR7及Ο。在某些實 施例中’ X2為CH5r6。在某些實施例中，又2為NR7。在某 159016.doc -42- 201219400 些實施例中，χ2為〇。 在某些實施例中’ X3係選自CR8R9及〇。在某些實施例 中，X3為CR8R9。在某些實施例中，x3為〇。 在某些實施例中，X2係選自CR5R6、NR7及ο ; χ3係選自 CR8R9及〇 ;且X5係選自CR12R13及〇，其中x2、x3及χ5中 - 之兩者必需含有c。在某些實施例中： (i)X2 係選自 CR5R6、NR7 及 0 ; χ3 為 CR8R9，且 Χ5 為 cr12r13 ； 〇 (ii)X2 為 CR5R6 ; X3係選自 CR8R9及 〇 ;且 X^CR12R13 ; 或 (iU)XeCR5R6 ; X3 為 CR8R9 ;且 χ5係選自 CRi2Ri3及 〇。 在某些實施例中，χ2係選自CR5R6、NR7及〇 ; x3為 CR8R9 ;且Χ5為CR12R13。在某些實施例中，χ2係選自 CR5R6、NR7 及 〇 ; x3 為 CR8R9 ;且 x5 為 CHR12。在某些實 施例中，χ2為CR5R6 ; χ3為CR8R9或0 ;且又5為CR12R13。 Q 在某些實施例中，χ2為CR5R6 ; x3為CR8R9或〇 ;且x5為 CHR12。在某些實施例中，\2為CR5R6 ;又3為CR8R9 ;且又5 係選自Cr12r13及〇。在某些實施例中，X2為CR5R6 ; x3為 - CR8R9 ;且 X5係選自 CHr12及 〇。 在某些實施例中，X2係選自CW、NR7及Ο，且x3係選 自CR R及Ο，其中X2或X3中之至少一者必需含有C。在某 些實施例中，Χ2係選自CR5R6、nr7及，或 X2為CR R且X3為CR8R9或〇。在某些實施例中，χ2係選自 CR5R6、NR7及〇，且&為<：：118119。在某些實施例中，&為 159016.doc -43- 201219400 cr5r6，且 χ3 為 CR8R9或 〇。 在某些實施例甲，X4係選自CRU&N。在某些實施例 中，X4為CH。在某些實施例中，\為N。 在某些實施例中，X5係選自CR〗2Ru及〇。在某些實施例 中，X5為CR R13。在某些實施例中，又5為CHR丨2。在某歧 實施例中，X5為〇。 在某些實施例中，R係選自氫、苯甲基及烧基， 其中該烷基視情況經一或多個Ra基團取代。在某些實施例 中，各Ra係獨立地選自OH、〇CH3、鹵素、5員至6員雜芳 基及3員至6員雜環基，其甲該雜環基視情況經視情況經側 氧基取代之q-C3烷基取代。在某些實施例中，Rl係選自 苯甲基及C^-C3烧基，其中該燒基視情況經一或多個^^基 團取代。在某些實施例t，Rl為C丨-c3烷基。在某些實施 例中，R1為甲基。 社呆些貫施例中 其中該烷基視情況經一或多個以基團取代。在某些實施 中’各Ra係獨立地選自OH、0CH3、鹵素、5員至6員雜 基及3員至6員雜環基，其中該雜環基視情況經視情況經〈 氧土取代之CVC3烷基取代。在某些實施例中，5員 6員雜芳基，#中該雜芳基含有-個、兩個或三個選’ 氮及疏之雜原子。在某些實施例中，Ra為5員至6員； ?基其中„亥雜芳基為吡啶基。在某些實施例中， 貝至6貝雜％基，其視情況經視情況經側氧基 烧基取代，其中該雜環基含有-或兩個選自氧、氮及^ 159016.doc -44 - 201219400 雜原子。在某些實施例中，尺3為3員至6員雜環基，其視情 況經視情況經側氧基取代之CrCs烷基取代，其中該雜環 基為哌啶基。在某些實施例中，R1係選自氫、苯甲基、甲 基、乙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2CH2OCH3、-CH2CF3、0比咬-2-基甲基、0比咬-4-基 甲基及（1-乙醯基°底咬-4-基）甲基。在某些實施例中，R1係 選自苯甲基、甲基、乙基、_CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CF3、吡啶-2-基 〇 甲基 '吡啶-4-基甲基及（1-乙醢基哌啶-4-基）甲基。 在某些實施例中，R〗係選自氫、苯甲基及Cl_C3烷基， 其中該烷基視情況經一或多個Ra基團取代。在某些實施例 中，113為OH、OCH3或鹵素。在某些實施例中，R1係選自 氫、苯曱基、曱基、乙基、_CH2CH2〇H、_CH2CIi2CH2〇H、 -CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3及-CH2CF3。 在某些實施例中，R2為氫、鹵素或Cl_C6烷基。在某些 Q 實施例中，R2為氫、鹵素或CrC3烷基。在某些實施例 中，R2為氫、F、曱基或乙基。 在某些實施例中，R2為氫或Cl_C6烷基。在某些實施例 中，R2為氫或Ci-C：3烷基。在某些實施例中，R2為氫。在 某些實施例中，R2呈（s)組態。在某些實施例中，R2呈（R) 組態。 在某些實施例中，R3為氫、鹵素或Ci_C6烷基。在某些 實施例中，R3為氫或Cl_C6烷基。在某些實施例中，R'3為 氫、_素或C^c：3烷基。在某些實施例中，R3為氳或Ci_c 159016.doc -45- 201219400 烷基。在某些實施例中，R3為氫或甲基。 在某3些實施例中，r3為氫或Ci_C6烧基。在某些實施例 中，R為氫或q-c：3烷基。在某些實施例中，3 某些實施例中，W呈⑻組態。在某些實施例中=呈在 組態。 、 在某些實施例中，RiR3係獨立地選自氯、南素及 c6烧基。在某些實施例中，r2為氫、齒素或Ci_c6烧基，1 且R3為氫或CA烧基。在某些實施例中，r2&r3係獨立 地選自氫、齒素及㈣烷基。在某些實施例中，尺2為 氫、鹵素或Cl-C3燒基’且尺3為氫或炫基。在某些實 施例中’ RiR3為氫。在某些實施例中，r2係選自氫、 F、曱基及乙基’且選自氫及曱基。在某些實施例 中’R2係選自氫、F、甲基及乙基，且r3為氫。在某些實 施例中，R2為氫，且R3係選自氫及甲基。 在某些實施例中，RiR3為氫或Ci_C6院基。在某些實 施例中，R2及R3為氫或Cl_C3烧基。在某些實施例中，r2 及R3為氫。在某些實施例中，r2&r3皆呈⑻組態。在某 些實施例"2及R、Mr)組態。在某些實施例中，r2 呈（S)組態且R3呈（R)組態。在某些實施例中，^呈⑻組態 且R3呈（S)組態。 在某些實施例中，R、選自Br、曱氧基、3备5_氟苯 基、3-氣苯基、5-氣。先咬_3·基、2遣。比。定_3_基、、（王氟 甲基V比唆小基、喷唆_5_基、3_(二氣甲氧基）苯基、Π 笨基、5-氣吼啶-3-基、3_氰基笨基、5_曱氧基。比啶_3_基、 159016.doc -46 - 201219400 -氰基吼啶-3-基、3-氰基_5_氟苯基及3氰 在某些實施例中，選自氫、.素、Ci_Q烷基、Ci. c6烯基、Q-Q炔基、_nhc(=0)(Ci_C6烷基）、_c(=〇)NH(Ci
C6炫基）、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至巧 雜芳基’丨中該院基、稀基、炔基、碳環、雜環、苯基及 雜芳基視情況經-或多似b基團取代。在某些實施例中， R4係選自苯基及5員至6請芳基，其中該苯基及雜芳基視 情況經-或多個Rb基團取代。在某些實施例中，各Rb係獨 立地選自函素、CN、Cl_C6烷基、（^匕烷氧基、3員至6員 碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳基，其中該烷 基、烧氧基、碳環、雜環、苯基及雜芳基視情況經齒素取 代。在某些實施例中，各Rb係獨立地選自鹵素、、Ci_ C6炫基及CVC6烧氧基，其中該烧基及烧氧基視情況經齒 素取代。在某些實施例中，各Rb係獨立地選自鹵素、
3 -曱氧基苯基 基-5-氯苯基。 C6烷基及q-C6烷氧基，其中該烷基及烷氧基視情況經鹵 素取代。在某些實施例中，Rb係選自ρ、〇、π;及 〇CH2F。在某些實施例中，r4為苯基，其中該苯基視情況 經一或多個Rb基團取代。在某些實施例中，R4為5員至6員 雜芳基’其中該雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代。在 某些實施例中’ R_4為5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情 況經一或多個Rb基團取代’且其中該雜芳基含有一個、兩 個、三個或四個選自N、〇及S之雜原子。在某些實施例 中，R為5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多 159016.doc -47- 201219400 個Rb基團取代，且其中該雜芳基含有一或兩個^^雜原子。 在某些實施例中，R4為5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視 情況經一或多個Rb基團取代，且其中該雜芳基係選自吼啶 基及嘧啶基。在某些實施例中，R4係選自3_氣_5_氟苯基、 3-氯苯基、5-氯吡啶-3-基、2-氟吡啶_3_基、5_(三氟曱基） 吼啶-3-基、嘧啶-5-基、3-(二氟甲氧基）苯基及3_氟苯基。 在某些實施例中，R4係選自3_氣_5_氟苯基、3_氯苯基=弘 (一氟甲氧基）苯基及3 -氟苯基。在某些實施例中，r4係選 自5-氯吡啶_3_基、2_氟吡啶_3_基、5_(三氟甲基）吡啶基 及n密咬-5-基。 在某些實施例中，各Rb係獨立地選自鹵素、CN、 烷基、（^-(^烷氧基、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯 基及5員至6員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、碳環、雜 環、苯基及雜芳基視情況經齒素取代。在某些實施例中， 各1^係獨立地選自齒素、CN、Ci_Ce烷基及^-匕烷氧基， 其中該烷基及烷氧基視情況經函素取代。在某些實施例 中，各R係獨立地選自鹵素、CN、Ci_C6烷基及C〗_C6烷氧 基，其中該烷基及烷氧基視情況經齒素取代。在某些實施 例中’ R係選自F、C卜CN、CF3、〇CH2F及甲氧基。 在某些實施例f，R4係選自苯基及5員至6員雜芳基，其 中該苯基及雜芳基視情況經一或多個…基團取代。在某些 實施例中，R4係選自苯基及5員至6員雜芳基，其中該苯基 及雜方基視情況經一或兩個Rb基團取代。在某些實施例 中’ R4係選自3_氯_5_敦苯基、3_氯苯基、5_氯0比咬_3_基、 159016.doc •48· 201219400 2-氟吡啶-3-基、5_(三氟曱基）吡啶基嘧啶_5_基、夂 (二氟曱氧基）苯基、3_氟苯基、^氟。比啶_3_基、3_氰基苯 基、5-曱氧基吡啶_3_基、3_甲氧基苯基、5_氰基吡啶_3_ 基、3-氰基-5-氟苯基及3_氰基_5_氯苯基。 在某些實施例中，R4為苯基，其中該苯基視情況經一或 多個R基團取代。在某些實施例中，R4係選自3-氯-5-氟笨 基、3-氣苯基、3_(二氟甲氧基）苯基、3_氟苯基、3_氰 Ο
基苯基、3-曱氧基苯基、3_氰基_5_氟苯基及3_氰基_5_氣苯 基0 在某些實施例中，R4為5員至6員雜芳基，其中該雜芳基 視情況經一或多個Rb基團取代。在某些實施例中，…為〗 員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb基團 取代且其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自 N、〇及S之雜原子。在某些實施例中，R4為5員至6員雜芳 基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代，且其中 該雜芳基含有一或兩個^[雜原子。在某些實施例中，尺4為5 員至6員雜芳基，其中s亥雜芳基視情況經一或多個y基團 取代’且其中該雜芳基係選自吼絲及㈣基。在某些實 ，例中，R4係選自5_氣〇比咬_3_基、2_氣〇比咬_3_基、5_(三 氟甲基比咬-3-基、5-氟吼M·基、5_曱氧基。比咬_3_基、 5-氰基吡啶-3-基及嘧啶基。 在某些實施例中，R5及仏系獨立地選自氣、齒素、經 基、CN、Cl-C6烷基、Ci_C6烷氧基、苯基及5員至6員雜芳 基，其中該烧基、烧氧基、苯基及雜芳基視情況經齒素或 159016.doc .49· 201219400 3 6員至6員碳環取代，或R5連同r6 一起形成側氧基或尺5及 R連同其所連接之原子一起形成3員至6員_環。在某些實 施例中，R5及R6係獨立地選自氫、鹵素、羥基、 烧基、CA烧氧基、苯基及5員至6員雜芳基其中該 烧基、烧氧基、苯基及雜芳基視情況經_素或3員至6員碳 環取代，或R5連同以-起形成侧氧基，或尺5及汉6連同其所 連接之原子一起形成3員至6員雜環。 在某些實施例中，R5及R6係獨立地選自氫、齒素、羥 基、CN、Cl_C6烧基' Ci_C6烧氧基、苯基及5員至6員雜芳 基，其中該院基、烧氧基、笨基及雜芳基視情泥經函素或 3\至6員碳環取代。在某些實施例中，RW係獨立地選 自虱、-素、羥基及C,-C6烷氧基，該Ci-C6烷氡基視情況 經齒素或3員至6員碳環取代。在某些實施例中，RS及R6 係獨立地選自氫、齒素、羥基及4<6烷氧基，該Ci_C6 =氧基視情況經3員至6員碳環取代。在某些實施例中，6 R5及R6係獨立地選自氫、F、0H、乙氧基及環丙基甲氧 基。 在某些實施例中，R5為氫且R6係選自氫、〇H、乙氧基 及環丙基甲氧基。在某些實施例中，RS及R6為F。 在某些實施例中，R5及R6係獨立地選自氫、鹵素、 ⑽C、CN、Cl_C6烧基、Cl_C6烧氧基、苯基及5員至6員雜 方基’其中該烧基、烧氧基' 苯基及雜芳基視情況經齒素 或 '員至6員碳環取代，或r5連同r6—起形成側氧基，或r5 及R6連同其所連接之原子起形成3員至6M雜環。在某些 159016.doc -50- 201219400 實施例巾R及R係獨立地選自氫、鹵素、〇Rc、CN、 Cl_C6院基、苯基及5員至6員雜芳基，其中該烷基、苯基 及雜方基視情況經鹵素取代，或r5連同r6 一起形成側氧 :或R及R連同其所連接之原子_起形成3員至6員雜 在某一實施例中，各RC係獨立地選自氫及烷 基。在某些實施例中，RC為氫。在某些實施例中，r^r6 係獨立地選自盪. _ , 及OH。在某些實施例中，R5為氫且R6 Ο ❹ 係選自氫及OH。在某些實施例令，以^為卜在某些實 施例中，R5連同R6 — 起形成侧氧基。在某些實施例中，R5 及^連同其所連接之原子—起形成3貞至6員雜環，其中該 雜環含有一個、兩個戋=個登白 _ 飞一個選自Ν、。及S之雜原子。在某 些實施例中，R5及R6連同其 g ^ # . 、連接之原子一起形成3員至ό 員雜辰，其中該雜環含有兩個〇雜原子。在苹此實“丨 Φ，Τ?5 S 1?6、由向朴 社呆些貫施例 , 連接之原子—起形成3員至6員雜環， ，、中該雜ί衣為13_二氣雜擾占盆 ηϋ6 1雜&絲。在某些實施例中，尺5連 同f成侧氧基或以二氧雜環戊_2_基。在苹= 例中’R連同R6—起形成印-二氧雜環戊-2_基。’、— 在某些實施例中，R7係選自氣、 員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳基，其中環、3 乳羰基、碳環、雜環、苯基 &土、烷 *瞭二， 方基視情況經一哎容徊
基團取代。在某些實施例中， 次夕個R 基’其中該炫基視情·選自氫及 取代。在某些實施例中，〜地 159016.doc 51 201219400
Cl C6烷基、c〗-C6^氧基、3員至6員碳環、3員至6員雜 衣苯基及5員至6員雜芳基’其中該烷基、烷氧基、碳 %<、雜％、苯基及雜芳基視情況經_素取代。在某些實施 例中，各R係獨立地選自鹵素、CN、Ci_C6烷基及Ci_C6烷 氧基，其中s亥烷基及烷氧基視情況經函素取代。在某些實 鞑例中，R係選自氫及Ci_C6烷基。在某些實施例中，r7 係選自氫及甲基。在某些實施例中，r7為甲基。 在某些實施例中，R8及R9係獨立地選自氫、鹵素、 G-C6稀基、Cl_c6炔基、Cl_C^氧基、 苯基、5員至6員雜芳基及〇Rd，其中該烷基、烯基、炔 基烧氧基本基及雜芳基視情況經鹵素取代，或R8連同 R9—起形成側氧基或Cl_C6烯基，其中該烯基之雙鍵直接 連接至R8及R9所連接之碳原子，或r8&r、同其所連接之 原子一起形成3員至6員雜環，在某些實施例中，rS&r9係 獨立地選自氫、齒素、cvcw基、Ci_C6稀基、Ci_C6块基 及〇Rd，或R8連同RL起形成側氧基扣心烯基，其中該 烯基之雙鍵直接連接至…及汉9所連接之碳原子，或“及尺9 在某些實施 連同其所連接之原子一起形成3員至6員雜環 例中，各Rd係獨立地選自氫及Ci_C6烷基，其中該 情況經一或多個Re基團取代。在某些實施例中，Rd係選自 氫、甲基、乙基及環丙基甲基。在某些實施例中，各 獨立地選自鹵素及Cs-C6環烷基。在某些實施例中，尺6為 環丙基。在某些實施例中，…及尺9係獨立地選自氫、F、 OH、甲基、甲氧基 乙氧基及環丙基甲氧基。在某些實 159016.doc -52- 201219400
施例中，R8係選自氫、F及甲基，且R9係選自氫、F、 OH甲基、甲氧基、乙氧基及環丙基甲氧基。在某些實 施例中，R8連同R9—起形成側氧基或Ci_C6烯基，其中該 烯基之雙鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子。在某些實 施例中，R8連同R9—起形成側氧基或亞甲基。在某些實施 例中，R連同R9—起形成侧氧基。在某些實施例中，Μ連 同R9—起形成亞甲基。在某些實施例中，R8AR9連同其所 連接之原子一起形成3員至6員雜環。在某些實施例中，R8 及R連同其所連接之原子一起形成3員至6員雜環，其中該 雜環含有一個、兩個或三個選自N、〇及s之雜原子。在某 ，實^例中連同其所連接之原子一起形成3員至6 員雜環，其中該雜環含有兩個〇雜原子。在某些實施例 中，R8及R9連同其所連接之原子一起形成3員至6員雜環， 其中該雜環為1，3_二氧雜環戊基。在某些實施例中，汉8連 同R9-起形成側氧基、亞甲基或M.二氧雜環戊_2_基。在 某些實施例中，V連同r9—起形成M.二氧雜環戊冬基。 在某些實施例中，Rl〇係選自氫、齒素及Cl-c6院基。在 某些實施例中，R10為氫。 在某些實施例中，係選自氫、齒素及LG烧基，其 中該院基視情況經—或多個…基團取代。在某些實施例 中，各Rb係獨立地選自鹵素、CN、c】铺基、LG烧氧 基、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳 基’其中該院基、烧氧基、碳環、雜環、苯基及雜芳基視 情況經齒素取代。在某些實施例中，各R b係獨立地選自函 159016.doc -53· 201219400 素' CN、（VCe炫基及（VC6烧氧基，其中該炫基及烷氧基 視情況經鹵素取代。在某些實施例中，R11係選自氫及鹵 素。在某些實施例中，R11係選自氫及F。在某些實施例 中，R11為氫。在某些實施例中，Ri 1為F。 在某些實施例中，R11係選自氫、鹵素及(：1-(：6烷基，其 中該烷基視情況經一或多個Rb基團取代。在某些實施例 中’各Rb係獨立地選自鹵素、CN、（：丨-(：6烷基、<：丨-(：6烷氧 基、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜芳 基，其中該烷基、烷氧基、碳環 '雜環 '苯基及雜芳基視 情況經li素取代。在某些實施例申，各Rb係獨立地選自鹵 素CN、Ci-C：6烷基及Ci-C：6烧氧基，其中該烷基及烷氧基 視情況經鹵素取代。在某些實施例中，Rll為氫。 一實施例提供如本文實例i至43中任一者中所命名之式ι 化合物，或其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、 互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 一實施例提供如本文實例1至116中任一者中所命名之3 I’化合物’或其立體異構體、非對映異構體、對映異; 體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 :瞭解，本文所述之某些化合物可能含有不對稱或㈣ =且因此以不同立體異構形式存在。本文所述… 物之所有立體異構形式（包括（但 ^ S m ^ m w ^ 民於）非對映異構體' 璧 合米 =構體及滞轉異構體）以及其混合物（諸如外消旋混 思欲構成本發明化合物之一部分。 在本文所示結構t，若未說明 任何特定對掌性原 子之立 159016.doc -54- 201219400 體化學，則涵蓋並包括本文所述化合物之所有立體異構 體。若由表示特定組態之實心楔形或虛線說明立體化學， 則彼立體異構體由此說明及定義。 亦應瞭解，某些式I，化合物可用作用於其他式1，化合物 之中間物。 應進一步瞭解，本文所述化合物可以非溶劑合物以及與 醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成之 溶劑合物形式存在，且化合物意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑 合物形式。 化合物之合成 本文所述化合物可藉由包括類似於化學技術中所熟知之 方法的方法之合成途徑’尤其根據本文所含之描述來合 成。起始物質一般可獲自商業來源，諸如Sigma_Aldrieh
(St. Louis, MO)、Alfa Aesar(Ward Hill, ΜΑ)或 TCI (Portland, OR) ’或易於使用為熟習此項技術者所熟知之方 法來製備（例如，藉由Louis F. Fieser及Mary Fieser，
Reagents for Organic Synthesis.第 1-23 卷，New York: Wiley 1967-2006 版（亦可經由 Wiley InterScience® 網站獲 仔），或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4,
Aufl.編，Springer-Verlag, Berlin(包括增于)(亦可經由 Beilstein線上資料庫獲得）中大體描述之方法來製備）。 應瞭解，用於製備本發明化合物之合成程序視化合物中 存在之特定取代基而定。在製備本發明化合物中，可能需 要保護遠端官能基（例如一級胺或二級胺等），但在下列一 159016.doc -55- 201219400 般机程中可能未加以說明。是否需要該保護應視遠端官能 基之性質及製備方法之條件而^。是否需要該保護應易於由 热習此項技術者來確定。關於保護基及其使用之一般描述， 參見 Greeneis Protective Gr〇ups in 〇rganie 々打加士（同上）。 出於說明目的，流程丨至6展示製備本文所述化合物以及 關鍵中間物之一般方法。為更詳細描述個別反應步驟，參 見以下實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合 成途梭來合成化合物。儘管在流程中描繪且在下文中論述 特疋起始物質及試劑，但可易於用其他起始物質及試劑替 代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，可根據本發 明使用為熟習此項技術者所熟知之習知化學法進一步修飾 藉由下文所述之方法製備之多種化合物。
流程1 流程1展示合成化合物8及9之一般流程，其中R1及R4係 如本文所定義。可使化合物1與1-溴-4-甲氧基苯反應’得 159016.doc -56- 201219400
到化合物2。可使化合物2與閉環劑（諸如NaOH)反應，得到 化合物3。可以布赫雷爾-伯格反應（Bucherer-Bergs reaction)處理化合物3，與氰基鉀及碳酸銨一起加熱，得到 化合物4。可使化合物4與KOH反應，得到化合物5。可使 化合物5與TMS CHN2反應，得到化合物6。可使化合物6與 異硫氰基-R1反應，得到化合物7。可使化合物7與氨及氧 化劑（諸如氫過氧化第三丁基）反應，得到化合物8。當R4不 為溴時，進行鈴木偶合（Suzuki coupling)、根岸偶合 (Negishi coupling)或斯蒂爾偶合（Stille coupling)以安置 R4
流程2 159016.doc •57- 201219400 流程2展示合成化合物22及23之一般流程，其中R1、R4 及R9係如本文所定義。可使化合物10與化合物11反應，得 到化合物12。可使化合物12與EtOH/HCl反應，得到化合物 13。可使化合物13與乙-1,2-二醇及TsOH反應，得到化合 物14。可使化合物14與NH4C03、KCN及NaHS03反應，得 到化合物1 5。可使化合物1 5與K0H反應，得到化合物1 6。 可使化合物16與TMSCHN2反應，得到化合物1 7。可使化 合物17與異硫氰基-R1反應，得到化合物18。可使化合物 18與氨及氧化劑（諸如氫過氧化第三丁基）反應，得到化合 物1 9。可使化合物19與HC1反應，得到化合物20。可用 Boc20及三乙胺保護化合物20，得到化合物21。可使化合 物21與R9MgBr反應，且接著脫除保護基，得到化合物 22。當R4不為溴時，進行鈐木偶合、根岸偶合或斯蒂爾偶 合以安置R4基團且得到化合物23。
1. NH4C03l KCN Br NaHSOa，EtOH 2. R1!, K2C03l DMF
1NHCI (水溶液) 丙8¾
1. 勞森氏試劑 2. NH3/MeOH,tBuOOH 3.4NHCI/二噁烧
流程3 159016.doc -58- 201219400 流程3展示合成化合物28及29之一般流程，其中R1及R4 係如本文所定義。可使化合物14與NH4C03、KCN及 NaHS03反應，繼而與R1-碘化物反應，得到化合物24。可 使化合物24與HC1反應，得到化合物25。可使化合物25與 NaBH4反應，得到化合物26。可用TBS-C1保護化合物26，
得到化合物27。可使化合物27與勞森氏試劑（Lawesson's reagent)反應，繼而與氫氧化銨或氨甲醇溶液及氧化劑（諸 如氫過氧化第三丁基）反應，且接著脫除保護基，得到化 合物28。當R4不為溴時，進行鈴木偶合、根岸偶合或斯蒂
爾偶合以安置R4基團且得到化合物29。
NaBH4
4NHCI
43 流程4
i. 鈴木 B(OH)2 ii. Ηα/MeOH
159016.doc •59- 201219400 流程4展示合成化合物42、43及44之一般流程，其中R1 及R4係如本文所定義。可使化合物30與嗎淋及p-TsOH在溶 劑中反應，得到化合物3 1。可使化合物3 1與化合物32反 應，得到化合物33。可用戴斯-馬丁高埃焼（Dess-Martin Periodinane)氧化化合物33，得到化合物34。可用鐘棚化 物（1^-8616(；1；1^6)選擇性還原化合物34。可使化合物35進行 布赫雷爾-伯格反應，得到乙内醯脲36。可使化合物36與 K0H反應，得到化合物37。可在溶劑中用TMSCHN2曱基 化化合物37，得到化合物38。可使化合物38與化合物40反 應，得到化合物41。當R4不為溴時，進行鈴木偶合、根岸 偶合或斯蒂爾偶合以安置R4基團，繼而用HC1之MeOH溶 液脫除保護基且得到化合物42。可使化合物42與HC1在溶 劑中反應，得到化合物43。可用硼氳化鈉還原化合物43， 得到化合物44。
流程5 流程5展示合成化合物50之一般流程，其中R1、R4及R7 係如本文所定義。可使化合物4 5與化合物4 6反應，得到化 合物47。接著可安置R7基團，繼而用NaBH4還原，且繼而 159016.doc -60 - 201219400 氧化，得到化合物48。可藉由首先使化合物48與氰化鉀、 碳酸銨、亞硫酸氫鈉及乙醇反應，且接著與氫氧化鉀、水 及二噁烷反應來製備化合物49。以與流程1之化合物6至9 類似之方式製備化合物50。
(NHJjCO, KCN
〇、Rwi
氧化
-氟甲磺 醯化 、R，01
偶合及_ 脫除保護i
R4 流程6 流程6展示合成化合物6 4之一般流程，其中R4係如本文 所定義。化合物52(其中R1()1可為烷基、苯曱基或經取代之 苯甲基）可藉由使適當乙酸苯曱酯衍生物（其中R1G2可為烷 基且A可為氧或碳）與矽烷基乙烯醚在催化劑（諸如 NH(S02CF3)2)存在下反應來製備，如Mendoza，Oscar等人，
Trialkylsilyl triflimides as easily tunable organocatalysts for allylation and benzylation of silyl carbon nucleophiles 159016.doc -61 - 201219400 with non-genotoxc reagents.」Tetrahedron Letters. % 51 卷，第19期（2010):第2571-2575頁中所述。可使酮52經 受如文獻（Anzalone，Luigi 及 Jerry A. Hirsch.「Syntheses and Equilibrations of 6- and 7-Carbomethoxy-ira«s-2-oxadcalins.j J. Org. Chem.第 50卷，第 15 期（1985):第 2607-2613頁）中所述之維蒂希反應（Wittig reaction)條件， 以製備乙烯醚53。用酸水溶液（諸如HC1)水解53，得到醛 54，繼而可用氧化劑（諸如NaC102)將其氧化成相應羧酸 55。可藉由用強酸（諸如TFA、MSA、PPA、濃H2S04或此 〇 等酸之混合物）處理酮55來達成閉環。可使化合物56與 KCN及（NH4)2C03反應，得到57A與57B之混合物，其可藉 由層析方法或藉由選擇性結晶來分離。可使化合物57與烷 基化劑（諸如CH3I)在鹼存在下反應，得到化合物58。可用 勞森氏試劑處理化合物5 8，繼而用氫氧化銨或氨在氧化劑 (諸如氫過氧化第三丁基）存在下處理，得到化合物60。可 藉由用HBr或BBR3(當R1Q1為OCH3時）處理化合物60來脫除 萃 保護基R1G1基團。用適當氮保護基保護化合物61上之NH2 1 基團，繼而用三氟曱磺醯化劑（諸如三氟曱磺酸酐或1，1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟曱基磺醯基）曱烷磺醯胺）在鹼存在下 三氟甲磺醯化酚62(其中PG為氮保護基，諸如Boc或 CH=N(CH3)2)，得到化合物63。可藉由使化合物63進行各 種偶合反應（諸如（但不限於）铃木偶合反應、烏爾曼偶合反 應（Ullman coupling reaction)、0-烧基化及光延偶合反應 (Mitsunobu coupling reaction))來製備化合物 64。 159016.doc -62- 201219400 使反應產物彼此分離及/或與起始物質分離可能有利。 藉由此項技術中常見之技術將各步驟或一系列步驟之所需 產物分離及/或純化（在下文中盔八 又中為分離）達所需均質度。通 Ο
:，該等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結 晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及多種方法，包括例 如：逆相及正相⑽；尺寸排阻層析；離子交換層析；高 壓液相、巾壓助及低壓液相層析法及裝置；小型分析型 層析；模擬移動床（「缝」）及製備型薄層層析或厚層層 析’以及小型薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者可應 用最可能達成所需分離之技術。 非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由為熟習 此項技術者所熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶 而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離： 藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌 性醇或莫舍氏酸氣化物（Mosher,s acid chl〇ride))反應將對 映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映 異構體且將個別非對映異構體轉化（例如水解）成相應之純 對映異構體。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱 來分離。 實質上不含立體異構體之單個立體異構體（例如對映異 構體）可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非對映異 構體之方法解析外消旋混合物而獲得（Eliel，E.及S. Wilen. ereochemistry 〇f 〇rganjc Compounds. New York: John Wiley & Sons，inc·，1994， Lochmuller，C· H.等人， 159016.doc -63- 201219400
Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.」J. Chromatogr·，113(3) (1975):第 283-302 頁）。 本文所述之對掌性化合物之外消旋混合物可藉由包括以下 之任何適合方法來分離及離析··與對掌性化合物形成離 子型非對映異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離；（2)與 對掌性衍生化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異 構體，且轉化成純立體異構體；及（3)直接在對掌性條件下 分離實質上純或增濃之立體異構體。參見Wainer，Irving W.編，Drug Stereochemistry: Analytical Methods and
Pharmacology. New York: Marcel Dekker，Inc·, 1993。 在方法（1)下，可藉由使對映異構純對掌性鹼（諸如馬錢 子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α_甲基苯基乙胺（安 非他命（amphetamine))及其類似物）與帶有酸性官能基之不 對稱化合物（諸如羧酸及磺酸）反應形成非對映異構鹽。可 藉由分步結晶或離子層析誘使非對映異構鹽分離。為分離 胺基化合物之光學異構體，可添加對掌性羧酸或磺酸（諸 如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸）以形成非對映異構 鹽0 或者，藉由方法（2)使欲解析之基質與對掌性化合物之 一種對映異構體反應形成一對非對映異構體丨，£•及、 Wilen. Stereochemistry 〇f 〇rganic c〇mp〇unds ^
York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, ^ 322I)〇 ^ ^ 不對稱化合物與對映異構純料性衍生化試劑（諸如薄行 基衍生物）反應形成非對映異構化合物，a而分離非對映 1590I6.doc -64- 201219400 異構體且水解，得到純或增濃之對映異構體。測定光學純 度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷 酯’例如（-)氣曱酸薄荷酯（在鹼存在下），或莫舍氏酯乙暖 α-甲氧基-α-(三氟曱基）苯酯（jac〇b III, Peyton.「Resolution ； of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (s)
Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J. Org. Chem 第47卷，第21期（1982):第4165-4167頁），及分析針對兩 種滞轉異構對映異構體或非對映異構體之存在的咕NMR 〇 譜。滯轉異構化合物之穩定非對映異構體可遵循分離滞轉 異構萘基-異喹啉之方法（WO 96/1 5111)藉由正相及逆相層 析來分離及離析。 藉由方法（3)，可藉由層析使用對掌性固定相分離兩種 對映異構體之外消旋混合物（Lough, W.J.編，Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989 ; Okamoto, Yoshio 等人，「Optical resolution of ,、 dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid t) chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J. of Chromatogr.第 513卷 (1990):第375-378頁）。增濃或純化之對映異構體可藉由 用於區分其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法（諸 如旋光度及圓二色性）來區分。 適應症 本發明化合物抑制β-分泌酶裂解類澱粉前驅蛋白質，該 裂解涉及疾病，尤其涉及神經退化性疾病，諸如阿茲海默 159016.doc -65- 201219400 氏病。在AD中，β-分泌酶加工APP會產生可溶性N_App， 該可溶性N-APP藉由結合至死亡受體6而活化非固有細胞 凋亡路徑。此外，由β-分泌酶加工之App隨後由丫_分泌酶 裂解，從而產生類澱粉β肽，諸如Ap 1-42，其形成類㈣ 斑塊，導致神經細胞死亡。本發明化合物抑制卜分泌酶引 起之APP酶促裂解。 因此，在本發明之一態樣中，提供抑制哺乳動物體内卜 分泌酶裂解APP的方法，其包含投與該哺乳動物有效量之 式 Γ、I、I’a、la、I，b、lb、I，c、Ic、rd、Id、re Ie ih I’’j或I’’’j之化合物。 在本發明之另-態樣中’提供治療哺乳動物之由p_分泌 酶裂解APP所介導之疾病或病況的方&，其包含投與該哺 乳動物有效量之式ϊ，、Ϊ、ra、Ia、Μ、Ib、&、 I，d、Id、〜Ie、rf、If、rg、r，g、r"g Ig I h I”h、I”’h、Ih、I’j、I，’j 或 r"j 之化合物。 在另一態樣中，提供式
Ic、I，d、Id、re、Ie、rf、If、以、！”g r"g ^ I，h、r’h、r"h、Ih、rj、仏戈^之化合物的用途’其 用於製造治療神經退化性疾病之藥物。在—實施例中，神 經退化性疾病為阿茲海默氏病。 在本發明之另一態樣中，提供式 lb、rC、Ic、rd、Id、re、Ie、rf If I g」、 159016.doc -66 - 201219400 的用途’其用於治療神經退化性疾病。在一實施例中 經退化性疾病為阿茲海默氏病。 子 本發明之化合物可在投與其他治療性化合物之前、同日 或之後投與。各藥劑之依序投藥在時間上可相隔較近2 遠。其他治療劑可為作用機制與本發明化合物之作用^希父 相同（亦即抑制β_分泌酶裂解App)或具有不同作用機制= 杬神經退化劑，例如抗A(3抗體。該等化合物可於單一醫— 組合物中共同投與或單獨投與，且在單獨投與時，可同^ 進行或按任何次序依序進行。此依序投藥在時間上险 較近或較遠。 本發明亦包括含有本發明化合物及載劑、稀釋劑或賦形 劑之組合物，以及使用本發明化合物製備該等組合物之方 法。在一特定實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含式 Γ、I、I’a、la、l，b、Ib、][，c、Ic、rd、以、卜二 I.f、If、I，g、I”g、I’"g、Ig、rh、Ph、！”，h ih 夏】 ◎ I”〗或P’j或1»»之化合物，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑。 通常，用於本發明方法中之本發明化合物係藉由在環境 溫度下於適當pH值下且以所需純度與生理學上可接受之载 劑（亦即對接受者無毒之载劑）以用於蓋倫投藥形式 (galenical administration f〇rm)中之劑量及濃度混合而加以 調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而 疋，但可處於約3至約8範圍内。於乙酸鹽緩衝液5)中 之調配物為一適合之實施例。在一實施例中，包含本發明 159016.doc 67· 201219400 化合物之調配物無菌。儘管决 的，但化合物通常以固體水溶液為可接受 包含本發明化合物之組合物將以符合良 ==藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所 化療之特疋病症、所治療之特 良淼、Ή r ^ 疋寿礼動物、個別患者之臨 床病况、病症之病因、投藥部位 為從業醫師所知之其他因素。 樂方法、投藥時程及 化合物可以任何適當之投藥形式投與，例如錠劑、散 劑、勝囊、溶液、分散液、懸 ^汁饮、糖漿、喷霧劍、於 劑、凝膠劑、乳液、貼片等。 寺°亥專組合物可含有醫藥製劑 省之組分’例如稀釋劑、载劑、PH值調節劑、甜味 劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則組合物 應無函且呈適詩注射錢注之溶I㈣浮液形式。 般而。每-人給藥非經腸投與之本發明化合物之初始 醫藥有效量應處於每天每公斤患者體重約⑽至⑽mg之 範圍内’例如每天每公斤患者體重約〇_1至20 mg，其中所 用之化合物之典型初始範圍為每天每公斤0.3至15 mg。口 服單位劑型（諸如錠劑及膠囊）可含有約25至約画叫本 發明化合物。 本發明化合物可藉由任何適合方式，包括經口、舌下、 經頰、表面 '經皮、非經腸、皮下、腹膜内、肺内及鼻内 方式來投與’且必要時為局部治療，#由病變内投藥來投 與。非經腸輸注包括肌肉内、靜脈内、動脈内、腹膜内或 皮下投藥。適合之口服劑型之實例為含有與約9〇爪§至3〇 159016.doc -68- 201219400 mg無水乳糖、約5 mg至40 mg交聯缓甲纖維素納、約5 mg 至30 mg聚乙烯吡咯啶酮（「PVP」）K30及約1 mg至10 mg硬 脂酸鎮混配之約 25 mg、50 mg、1 00 mg、250 mg或 500 mg 本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成分混合於一起且接 著與PVP溶液混合。可乾燥所得組合物，粒化，與硬脂酸 鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣霧劑調配物可 藉由使例如5 mg至400 mg本發明化合物溶解於適合缓衝溶 液（例如磷酸鹽缓衝液）中，必要時添加張力劑（例如鹽，諸 如氯化鈉）來製備。通常例如使用0.2微米過濾器過濾溶液 以移除雜質及污染物。 另一調配物可藉由混合本文所述化合物與載劑或賦形劑 來製備。適合之載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知， 且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004 ; Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins， 2000 ;及 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種 緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化 劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑（opaquing agent)、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、 調味劑、稀釋劑及其他已知之可提供藥物（亦即本文所述 159016.doc -69- 201219400 化合物或其醫藥組合物）以精美外觀的添加劑，或製造醫 藥產品（亦即藥物）中之助劑。 實例 藉由參考下列實例將更充分瞭解本發明。然而，其不應 視作限制本發明之範疇。舉例而言，可藉由進行對:熟^ 此項技術者而言顯而易見之修改，例如藉由適當保護干擾 基團，藉由使用除所述試劑以外的此項技術中已知之其他 適合試劑，及/或藉由對反應條件進行常規修改而成功地 合成未例不之化合物。或者，本文所揭示或此項技術中已 知之其他反應將被認為適用於製備本文所述之其他化合 物。化合物之身分及純度係藉*LCMS&lH NMR*析來檢 驗。 在具有矽膠管柱之Biotage系統（製造商·· Dyax Corporation)上或在二氧化矽SepPak濾筒（Waters)上進行管 柱層析（除非另作說明）。在以400 MHz操作之VaHan儀器上 記錄1H NMR譜。使用四f基矽烷（〇〇〇 ppm)或殘留溶劑 (CDC13 . 7.26 ppm ; CD3OD ： 3.31 ppm ; 〇20 ： 4.79 ppm ； (CD3)2SO ： 2.50 ppm ; (CD3)2CO ： 2.05 ppm ; c6D6 ： 7.16 ppm，CD3CN ·· 1.94 ppm)作為參照標準獲得 CDCl3、 cd3od、D2o、（CD3)2s〇、（CD3)2C〇、c6D6、CD3CN溶液 之H-NMR譜（以ppm報導）。當報導峰多重性時，使用下列 縮寫：s(單峰）、d(雙重峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、爪（多 重峰）、br(寬峰）、dd(雙二重峰）、dt(雙三重峰）。在提供偶 合常數時，其以赫茲（Hz)報導。 159016.doc •70- 201219400 在下文所述之實例中，除非另外指示，否則所有溫度皆 以攝氏度闡述。試劑係購自商業供應商，諸如以帥心
Aldrich、Alfa Aesar或TCI’且除非另外指示，否則其未經 進一步純化即供使用。 下文所述之反應一般在氮氣或氬氣之正壓下或用乾燥管 (除非另作說明)於無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常裝有 橡膠隔片以經由注射器引入基質及試劑。烘箱乾燥及/或 熱乾燥玻璃器jm·。 生物學評估 細胞BACE1抑制檢測法 可藉由下列活體外細胞類澱粉P丨_ 4 〇之製造之檢測法來 確定本發明化合物之BACE抑制特性。 由細胞與化合物一起培育48小時，使用均質時差式螢光 (「HTRF」）免疫檢測法定量類澱粉p丨_4〇之含量，來確定 對類澱粉β 1 _4〇之製造之抑制作用。 材料與方法：在補充有1〇%胎牛血清、青黴素 (penicillin)/鏈黴素（strept〇myCin)及 G418之杜氏 改良伊格氏培養基（Dulbecc〇，s M〇dified Eagle Medhm， 「DMEM」）中培養經含有野生型App695序列之編碼序列 的DNA構築體穩定轉染之HEK_293細胞。將細胞依35,o⑻ 個細胞/孔接種於96孔培養盤中，且使其貼壁生長8小時至 12小時。在添加化合物之前15分鐘，將培養基變為補充有 1〇/。胎牛血清、青黴素/鏈黴素之DMEM。接著以〇.5% DMSO之最終濃度添加稀釋之化合物。48小時後，自各孔 159016.doc •71 · 201219400 去4 pL培養基添加至含有HTRF試劑之384孔培養盤（Perkin Elmer，目錄號：6008280)之相應孔中。HTRF試劑係獲自 CisBio類澱粉β 1-40肽檢測套組（目錄號：62B40PEC)且如 下製備：將抗肽β(卜40)-穴狀化合物（Cryptate)及抗肽β(1-40)-XL655分成2個培養盤等分試樣儲存於-80°C下。將稀 釋劑及復原缓衝液儲存於4°C下。用復原缓衝液1:1 〇〇稀釋 兩種抗體之等分試樣，且用稀釋劑1:2稀釋此混合物。將 12 μί試劑混合物添加至384孔檢測培養盤之所需孔中。在 4°C下培育檢測培養盤17小時，且接著在665 nm及620 nm 下分析螢光。下文所報導之IC5G可來自單次檢測或為多次 檢測之平均值。 在上述檢測法中測試下列化合物： 實例編號 ICso(nM) 實例1 2.0 實例2 1.5 實例3 1.3 實例7 18.3 實例5 6.1 實例6 36.2 實例7 35.9 實例8 5.5 實例10 168 實例11 46.6 實例12 11.4 實例14 48.3 實例15 8.6 實例17 74.1 實例18 125.0 實例19 21.4 實例20 172.2 實例28 51.2 實例29 554.1 實例30 22.3 實例32 426.2 實例33 32.2 實例34 1667 實例35 271.4 實例36 221.1 實例38 5.9 實例41 41.4 實例47 9.9 實例49 43.9 實例50 13.2 實例54 16.0 實例55 18.3 實例62 2.3 實例63 4.3 實例64 1.8 實例69 0.8 實例70 1.5 實例78 1.5 實例79 4.3 實例86 4.6 實例96 3.9 159016.doc -72- 201219400 241.5 卜5.3 實例107 801 實例1
1 ’2 ,3，4’，4a’，9a，_六氩螺【咪唑_4,9·_二苯并哌喃】_5(1H)__ 步驟A :在室溫下攪拌6_溴_4_側氧基_4H-咣烯_3_甲醛 (25.0 g，98.8 mmol)於 CH2C12(988 mL)中之溶液直至溶液 均質為止（再添加CH2CI2直至完全溶解為止）。將碘化鋅 (ΙΙ)(4·73 g，14.8 mm〇丨）添加至此混合物中且將混合物冷卻 至〇°C。將（丁-D·二稀·2_基氧基）三甲基石夕烷（21」g，148 mmol)添加至此混合物中’且移除冰浴槽。攪拌反應物15 小時’或直至藉由HPLC確定反應完成為止（必要時，再添 加s亥一稀化物以推動反應）。將Celite®(25 g)及1 mL (濃）HC1添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌所得混合 物15分鐘。經玻璃微纖維濾紙（「GF/F」）過濾混合物，且 將渡液轉移至分液漏斗中且用水洗條。乾燥有機層且濃 縮，得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式之粗7_漠_ 3,9-二側氧基-2,3,4,4&，9,9&-六氫_111-二笨并哌11南_9&_曱搭 (28.0 g，86_7 mmol，88%) 〇
步驟B ·在l〇〇C下加熱7-、;臭一側氧基-2，3 4 4a 9 9a 六氫-1H-二苯并哌喃-9a-曱搭（17.1 g’ 52.9 111„1〇1)與4 N 159016.doc -73- 201219400 HC1(132 mL)於乙醇（265 mL)中之混合物u小時。濃縮反 應混合物以移除乙醇’將其溶解於CH2C12中，且接著分離 各層。用鹽水洗滌有機層’乾燥且濃縮。用CH2C12溶解殘 餘物以將其加載於二氧化;5夕層析管柱上，接著用含1 〇% CHsCh之1 0%至50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集到順式 及反式7-溴-4,4a-二氳-1H-二苯并哌喃_3,9(2H，9aH)-二酮。 步驟C :將 7-溴-4,4a-二氫-1H-二苯并哌喃-3,9(211，9311)- 二酮（5.00 g’ 16.9 mmol)、乙-i，2-二醇（ι·〇4 mL，18.6 mmol)及 TsOH-H2O(0.322 g ’ 1.69 mmol)於曱苯（84.71 mL，16.94 mmol)中之溶液加熱至13〇°c-135°C (迪恩-斯達 克裝置（Dean-Stark appartus))並維持4小時。根據需要再添 加乙-1，2-二醇以推動反應完成，因為在130 °C至135。(：下， 於迪恩-斯達克分離(Dean-Stark trap)中亦收集到乙二 醇。當在低於130°C之溫度下進行反應時，形成實質量之 雙縮酮。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。用碳酸 鈉、鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮，得到（4a'R,9a'R)-7，_ 溴-l’，4'，4a'，9a’-四氫螺[[1，3]二氧雜環戊烷_2,3，-二苯并哌 喃]-9'(2Ή)-酮（4·95 g，14_6 mmo卜 86%)。順式物質在此 等反應條件下差向異構化成反式。 步驟 D :將碳酸銨（5.80 g，60.4 mmol)、KCN(0.983 g， 15_1 mmol)及 NaHSO3(0.314 g，3.02 mmol)添加至鐵氟龍 (teflon)内襯之鋼製壓力反應器中7’-溴-l'，4’,4a',9a’-四氫螺 [[1,3]二氧雜環戊烷-2,3·-二苯并哌喃]-9，（2Ή)-酮（2.56 g， 7.55 mmol)於EtOH(7.5 5 mL)中之溶液中。密封反應器且在 159016.doc -74- 201219400 135°C下加熱18小時。將反應器冷卻至環境溫度。將反應 混合物轉移至錐形瓶中且用HC1(2 N)酸化，且用水/Et〇Ac 反覆洗務以使轉移達到最大限度。分離各層，且用 EtOAc(3x)萃取水層。乾燥合併之有機層且濃縮，得到7，_ /臭-3 -(螺[1，3]一氧雜環戊烧六氫螺[咪吐 淀 4,9-一 本并 °辰喃]-2,5-二酮[(3.00 g，7.33 mmol，97%)。 步驟E :在室溫下攪拌71_溴_3，_(螺π，3]二氧雜環戊烷）_ r，2'，3'，4'，4a'，9a'-六氫螺[咪唑啶 _4,9，_二苯并哌喃]-2,5-二 酮（3.0 g ’ 7.33 mmol)、K2CO3(3.04 g，22.0 mmol)及 ]^1(0.457 111[’7.33 111111〇1;(1 2.275)於二甲基甲醯胺 (「DMF」，36.7 mL，7.33 mmol)中之混合物隔夜。用水稀 釋反應物且用乙酸乙酯（3χ)萃取。用鹽水（3χ)洗滌合併之 有機層。乾燥有機層且濃縮，得到7，-溴-3，-(螺[1，3]二氧雜 環戊烷）-1-曱基-1，，2，，3|，4，，4&，，9&，-六氫螺[咪唑啶-4,9，-二苯 并口底喃]-2,5-二酮（2.97 g，7.02 mmo卜 96%)。 步驟F :將HC1(12 mL，24 mmol)添加至 7'-演 _3’-(螺[1，3] 二氧雜環戊烷）-卜曱基_l，，2，，3，，4'，4a，，9a，_六氫螺[咪唑啶_ 4,9’-二苯并略喃]_2,5_二 _(1.0 g ’ 2.4 mmol)於丙酮（12 mL ’ 2.4 mmol)中之溶液中，且在60°C下攪拌所得溶液24 小時。用EtOAc(3x)萃取混合物，且乾燥合併之有機層且 濃縮’得到7，_溴-1-曱基_l，，4，,4a',9a，_四氫螺[咪唑啶_4,9，-二苯并哌喃]_2,3，，5(2，11)-三酮（0.88£，2.3111111〇卜98°/〇)。 步驟G :在-78。(：下，將NaBH4(13.1 mg，0.345 mmol)添 加至7’-溴_i_曱基-l’,4’,4a’,9a'-四氫螺[咪唑啶-4,9'-二苯并 159016.doc -75- 201219400 娘 σ南]-2,3’，5(2Ή)-三酮（131 mg，0.345 mmol)於四氫咬 0南 (THF」，1.73 mL，0.345 mmoi)中之溶液中。使所得混 合物緩慢升溫至室溫。丨小時後，用水淬滅反應混合物， 用鹽水稀釋，且接著用乙酸乙酯（3 X)萃取。乾燥合併之有 機層且濃縮’得到7'-溴-3，-羥基-1-曱基 六氫螺[咪唑啶-4,9，-二苯并哌喃]-2,5-二酮（127 mg，0.333 mmol，96%)。 步驟Η:將第三丁基二曱基氯矽烷（「tbdMS-CI」，71.8 mg，0.476 mmol)及咪唑（58.9 mg，0.800 mmol)添加至 7，-〉臭 _3 -經基 _1_ 甲基-l’，2'，3'，4’,4a',9a，-六氫螺[咪唑啶 _4,9，-二 苯并派喃]-2,5-二酮（165 mg，0.433 mmol)於 CH2C12(2.20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物24小時。用乙 酸乙酿及水稀釋反應混合物且分離各層。用乙酸乙酯（3 X) 萃取水層’且乾燥合併之有機層且濃縮，得到7,_溴-3(第 二丁基二曱基矽烷基氧基）-1-曱基六氫螺 [味。坐啶-4,9，-二苯并哌喃]-2,5-二酮（117 mg，0.236 mmol，68%)。
步驟I :在100°C下加熱7’-溴-3’-(第三丁基二甲基矽烷基 氧基）-1-甲基_li，2，，3，，4，，4a，，9a，-六氫螺[咪唑啶_4,9，-二苯并 派喃]-2,5-二酮（115 mg’ 0.232 mmol)及勞森氏試劑（56.3 mg ’ 0.139 mmol)於曱苯（1_16 mL)中之溶液隔夜。將反應 混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用乙酸乙酯（2 χ)萃取 水層。乾燥合併之有機層且濃縮，得到7，_溴_3，_(第三丁基 二甲基矽院基氧基）-卜甲基-2-硫酮基-l，，2'，3，，4'，4a，，9a，-A 159016.doc -76 - 201219400 氫螺[咪唑啶-4,9'-二苯并哌喃]-5-酮（28 mg，0.055 mmo卜 97%) ° 步驟J :在室溫下攪拌7'-溴-3'-(第三丁基二曱基矽烷基 氧基）-1-曱基-2-硫酮基-1'，2，，3，，4'，4&'，9丑|-六氫螺[咪唑啶_ 4,9'-二苯并派喃]-5-酮（29 mg，0.0567 mmol)於NH3(405 μίν，2·83 mmol，7.0 N MeOH溶液）及氫過氧化第三丁基 (70。/〇水溶液’ 405 μί ’ 2_83 mmol)中之溶液18小時。將反 應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用乙酸乙酯（3 X )萃 取水層。乾燥合併之有機層且濃縮。藉由急驟層析（用乙 酸乙酯/己烷梯度溶離）純化殘餘物，得到2-胺基_7，_溴-3·-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_卜曱基六 氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮（16.9 mg，0.0342 mmol，60%)。 步驟K :在室溫下攪拌2-胺基-7，-溴-3，-(第三丁基二甲基 石夕院基氧基）-1-曱基- l'，2’，3'，4’，4a'，9a'-六氫螺[味。坐-4,9'-二 苯并旅 σ南]-5(1H)-酮（115 mg’ 0.233 mmol)於 4 N HC1 二0惡 烷溶液（1 · 16 mL)中之溶液6小時《濃縮反應混合物，且藉 由急驟層析（用CH2Cl2/MeOH(15%)加上ΝΗ4ΟΗ(1%)溶離）純 化混合物’得到2-胺基-7'-溴-3'-羥基-1-甲基_ι，，2，，3·, 4’，4&’，9&'-六氫螺卜米唑_4,9，-二苯并哌喃]-5(111)-酮（26 11^， 0.068 mmol，29%) ° 步驟L :用氮氣使2-胺基-7，-溴-3，-羥基-1-甲基- 1'，2'，3'，4’，4&’，9&’-六氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]_5(111)-酮 (25·7 mg，0.0676 mmol)、3-氣-5-氟苯基蝴酸（11.8 mg， I59016.doc -77- 201219400 0.0676 mmol)、Pd(PPh3)4(3.91 mg，0.00338 mmol)、 Na2CO3(101 pL，0.203 mmol，2 M)於二噁烷（338 μί， 0.0676 mmol)中之溶液脫氣5分鐘，將其密封於反應小瓶 中’且在80°C下攪拌1天。用甲醇（〇.5 mL)稀釋反應混合 物，過濾且藉由半製備型C18逆相HPLC(用乙腈/水（0.1% TFA)溶離）純化。濃縮含有產物之溶離份，得到2-胺基-7·-(3 -氣-5 -氟苯基）-3'-羥基-1-曱基- l，，2'，3，,4，，4a'，9a，-六氫螺 [咪唑-4,9’-二苯并哌喃]_5(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽（19.2 mg，0.035 mmol，52%)。4 NMR (CD3OD) δ 7.59 (m， 1H)，7.44 (m，2H)，7.31 (m，1H), 7.13 (dt，J=8.6, 2.3 Hz， 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.76-1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H) ； m/z (APCI-pos) M+l=430.1 (100%), 431.1 (30%)，432.1 (40%)。 實例2
2-胺基-7’-(3-氣苯基）-3，-羥基-1-甲基-l，，2，，3，，4，，4a，，9a’-A 氫螺[咪唑·4,9’_二苯并哌喃卜5(1H)-酮 根據實例1之步驟L，用3-氣苯基蝴酸替代3-氣-5-氟苯基 蝴酸來製備2-胺基-7’-(3-氯苯基）-3'-羥基-1-甲基-1|，2',3’,4|，乜',93'-六氫螺[咪唑_4,9，-二苯并哌喃]-5(1印-酮 159016.doc -78- 201219400 2,2,2-三氟乙酸鹽。1^]^?^11(€0300)5 7.56(111，211)，7_48 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, 8.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.52 (q, J=ll Hz, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.01 (qd, 12, 3.0 Hz, 1H) ；m/z (APCI- pos) M+l=412.1 (l〇〇〇/。），414.1 (4〇〇/。），413.1 (20%)。 實例3
2-胺基-7，-(5-氣吡啶-3-基）-3，-羥基-1-甲基-l’，2’，3，，4’，4a’，9a，-六氫螺[咪唑·4,9，_二苯并哌喃】-5(1Η)-酮 根據實例1之步驟L，用5-氯吡啶-3-基蝴酸替代3-氯-5-氟苯基蝴酸來製備2-胺基-7'-(5-氯吡啶-3-基）-3'-羥基-1-甲 基-r，2i，3i，4i，4a，，9a，-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-Q 酮 2,2,2-三氟乙酸鹽。4 NMR (CD3OD) δ 8.74 (br s, 1H)， 8.55 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.00 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=413.1 (100%)，415.1 (35%)，414.1 (20%)。 實例4 159016.doc -79- 201219400
l，，2，，3f，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃】-5(1H), 步驟A :用氮氣使2-胺基-7·-溴-3·-(第三丁基二曱基石夕燒 基氧基）-卜曱基-1'，2'，3'，4'，4&’，9&’-六氫螺[咪吐-4,9'-二苯并 0底喃]-5(1 H)-酮（1 6.9 mg，0.0342 mmol ;實例 1 之步驟 j)、 2-氟 °比咬-3-基 S朋酸（6.02 mg，0.0427 mmol)、
Pd(PPh3)4(l.97 mg，0.00171 mmol)、Na2C03(51.3 μ]：， 0.103 mmol ; 2 M水溶液）於二噁烷（171 ，0.0342 mmol) 中之溶液脫氣5分鐘’將其密封於小瓶中且在8〇°c下攪拌1 天。藉由急驟層析管柱（直接加載）且用二氣甲烷 (「DCM」）/MeOH/l°/〇 NH4OH梯度溶離來純化反應混合 物’得到2-胺基-3'(第三丁基二甲基矽烷基氧基）氟 °比咬-3-基）-1-甲基-1·，2'，3，，4',4&',9&'-六氫螺[咪唑-4,9f-二苯 并哌喃]-5(1H)-酮（4.0 mg，0.0078 mmol，23%)。 步驟B :將氟化四正丁銨溶液（「TBAF」，15 67 ， 〇·〇1567 mmol; 1.0 M THF 溶液）添加至 2-胺基-3，-(第三丁 基二甲基矽烷基氧基）_7ι_(2_氟吡啶_3_基）甲基_ l'，2'，3'，4'，4a’，9a’-六氫螺[咪唑 _4,9，-二苯并哌喃]_5(1H)-酮 (4.0 mg，0.0078 mmol)於DCM(78.3 μί，0.0078 mmol)中 之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮反應混合 物用甲醇稀釋且藉由Gilson C1 8純化，得到2-胺基-7，-(2- 159016.doc -80- 201219400 氟吡啶-3-基）-3'-羥基-1-甲基- l'，2'，3'，4，，4a'，9a·-六氫螺[咪 0坐-4,9·-二苯并0底味]-5( 1H) -嗣2,2,2-三氟乙酸鹽（2.1 mg， 0.0053 mmo卜 67%) ° 4 NMR (CD3〇D) δ 8.14 (br d，J=4.7 Hz, 1H)，7.98 (m，1H)，7.55 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.37 (m， 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.87 (m5 1H), 1.62 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.07-0.93 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=397.1 (100%)。 實例5
2-胺基-3’-羥基-1-曱基_7，_(5_(三氟甲基）吡啶_3_基）_ l，，2，，3’，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑 _4,9，_二苯并哌喃]-5(1H)-明 根據實例1之步驟L，用5-(三氟甲基）吡啶_3-基_酸替代 〇 3_氣-5-氟苯基國酸來製備2-胺基-3，-羥基-1-曱基-7，-(5-(三 氟甲基）"比啶-3-基）·1'，2，，3'，4，，4&，，9&，-六氫螺卜米唑-4,9，-二苯 并哌喃]-5(1H)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽。NMR (CD3OD) δ 9.07 (br s，1Η)，8.87 (br s，1Η)，8.33 (s，1Η)，7.70 (m，1Η)， 7.60 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.01 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=447.1 (100%), 447.2 (20%)。 159016.doc -81 - 201219400 實例6
2 胺基 3 羥基-1-甲基-7，-(嘧啶-5-基）_i，，2，，3，，4，，4a，，9a，-八氫螺[咪唑_4,9，_二苯并哌喃卜5(1H)_酮 根據實例1之步驟L，用嘯11 定-5-基_酸替代3-氯-5-氟苯 基晒酸來製崔^ ^ ^ 備胺基-3'-羥基-1-甲基(嘴咬_5_基）- 11 2J 31 4r 49.1 ’ ’ ’ ，a，9a’、六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]_5(1H)-酮 ，，氟乙酸鹽。m/z (APCI-pOS) μ+1=380·1 (100%)。 實例7 159016.doc
， （3-氣氟苯基羥基-l，3f-二甲基_ [，二::〜紀六氫螺㈣唾娘二苯并㈣剩^ …·在鐵氟龍内襯之金屬壓力反應器中，於195。口 W +金屬碗)加熱7,_漠(螺Π，3]二氧雜環虜 1，2，3，4，4仏、六氫螺[咪唑啶·4,9，-二苯并哌喃]_2,5_二 嗣（11·0 g，26·8 111削】；實例1 之步驟 D)及 ΚΟΗ(15·04 g， 。⑽水（53.6 mL)中之^物隔夜。冷卻反應混合 物，將其轉移至1L燒杯中，用最少量水洗滌，且用4N 肥中和（PH7)。藉由過濾收集沈㈣，在過滤器上乾 -82- 201219400 燥’且接著在高真空下乾燥，得到9，=胺基-7，-溴-1'，2’，4'，4&’，9’，9&'-六氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,3'-二苯并哌 喃]曱酸（7.10 g，18.5 mmol，69%)。 步驟B:用三曱基矽烷基重氮甲烷（r TMSCHN2」，45.5 mL ’ 91.1 mmol ’ 2 〇 M己烷溶液）處理胺基_7，_溴-1’，2'，4’，4&’，9’,93’-六氫螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,3，-二苯并哌 喃卜9_ 曱酸（7.00 g，18.2 mmol)於 MeOH(91.1 ml)中之溶 液。濃縮反應混合物且用乙醚稀釋，且將4 N HC1/二噁烷 添加至此溶液中以使產物沈澱。藉由過濾收集固體且在高 真空下乾燥，得到9，-胺基-7，-溴-l，，2，，4，，4a，,9，,9a，-六氫螺 [C1’3]—氧雜環戊烧-2,3’-二苯并旅喃]-9’-甲酸曱酯鹽酸鹽 (7.06 g > 17.7 mmol > 97%) ° 步驟€.將9'-胺基-7'-漠-1'，2',4’，4&'，9'，9&，-六氫螺[[1，3]二 氧雜％戊烧-2，3’-二苯并旅〇南]-9· -甲酸甲醋鹽酸鹽（7.06 g， 16.2 mmol)懸浮於DMF(81.2 mL)中，且添加異硫氰基甲烷 (2.22 mL，32.5 mmol)。將三乙胺（「TEA」，9.06 mL， 65.0 mm〇l)添加至此混合物中，且在65t：下攪拌所得溶液 24小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用乙 酸乙6旨（3x)萃取水層。乾燥合併之有機層且濃縮。藉由急 驟層析（用乙酸乙酯/己烷梯度溶離）純化殘餘物，得到7ι_ 漠-1_曱基_3，_(螺π，3]二氧雜環戊烷）_2_硫酮基_ 1’，2’，3'，4|，4&|，93|-六氫螺卜米唾啶_4,9，_二笨并哌喃]_5_酮 (3.40 g，7.74 mmol，48%)。 步驟D :在室溫下攪拌7，_溴-丨_甲基_3，_(螺[丨^二氧雜環 159016.doc -83 - 201219400 戊烧）-2-硫酮基- l’，2’，3’,4’，4a，，9a'-六氫螺[口米唾口定_4,9'·二苯 并娘喃]-5-酮（3.4 g，7.7 mmol)於NH3(28 mL，193 mmol， 7.0 N MeOH溶液）及氫過氧化第三丁基（7〇%水溶液，28 mL ’ 193 mmol)中之溶液1天。用鹽水及乙酸乙酯稀釋反應 混合物’且用乙酸乙酯（2X)萃取水層。乾燥合併之有機層 且濃縮，且藉由急驟層析（用DCM/MeOH/NH4OH梯度溶離） 純化殘餘物，得到2-胺基-7，-溴-3，-(螺[1，3]二氧雜環戊烷）-1-曱基-l'，2’，3’，4'，4a’,9a’-六氫螺[咪嗤-4,9，-二苯并旅喃]-5(1H)-酮（2.20 g，5.20 mmol，67%)。 步驟E .在65C下加熱2 -胺基- 7' -溴-3’-(螺[1，3]二氧雜環 戊烷）-1-甲基-1'，2，,3，，4，，4&，，9&，-六氫螺[咪唑_4,9，-二苯并哌 喃]-5(1H)-酮（2.00 g，4.76 mmol)及 4 N HC1(23.7 mL，47.4 mmol)於丙酿1(23.7 mL)中之溶液1天。移除溶劑，且使殘 餘物與曱苯（3χ)共沸，得到2-胺基-7'-溴-1-曱基_ l’，4’,4a’，9a'-四氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-3'，5(1Η，2Ή)-二 酮（1.80 g，4.76 mmol，>99%) 〇 步驟F:將 Boc2O(0.361 g，1.65 mmol)添加至 2-胺基-7，-溴-1-甲基_l'，4’，4a'，9a'-四氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]_ 3'，5(1Η，2Ή)-二酮（0·50 g，1.32 mmol)及 TEA(0.553 mL， 3.97 mmol)於DCM(6.61 mL)中之溶液中，且在室溫下挽拌 所得溶液隔夜。用DCM稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。乾 燥有機層且濃縮，得到7’-溴-1-甲基-3’，5-二側氧基_ 1，1|，2’，3'，4'，4&’，5,93|-八氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-2-基胺 基曱酸第三丁酯（0.531 g，1·11 mmol，84%)。 159016.doc • 84- 201219400 步驟 G:在-78°CT，將 MeMgBr(m 叫，0.528 mmol， 3.0 M乙醚溶液）添加至7，_溴小曱基_3，，5_二側氧基_ 1，r，2'，3’，4’，4a’’5,9a’-八氫螺[咪唑 _4,9，_二苯并哌喃]_2_基胺 基曱酸第二丁酯（101 mg，0.2Π mm〇1)於 TjjF^ 〇6 mL)中 之溶液中。在-78。(：下攪拌溶液15分鐘且接著使其升溫至 室溫。在室溫下1小時後，用水淬滅反應混合物，且用乙 酸乙酯（3x)萃取。乾燥合併之有機層且濃縮。用4 Ν Ηα/ 二噁烷溶解殘餘物，在室溫下攪拌3小時，且接著藉由旋 ❹ 轉蒸發器在50°C下濃縮。藉由急驟層析（用〇%至1〇〇/〇 MeOH/DCM+1% NH4〇H溶離）純化殘餘物，得到2_胺基-7，_ 溴-3’-經基-1，3’-二甲基-r，2，，3'，4，，4a'，9a，-六氫螺[味唑 _4,9'_ 二苯并哌喃]-5(1H)-酮（52 mg ’ 0.132 mmol，63%)。 步驟Η:用氮氣使2-胺基_7，_溴_3'_羥基-y·二曱基_ 1’，2’，3’，4’，4&’，9&|-六氫螺[咪唑_4,9’_二苯并哌喃]_5(1印_酮 (50 mg，0.127 mmol)、3-氯-5-氟苯基蝴酸（23.2mg，〇 133 Q 腿。1)、Pd(PPh3)4(7.33 tng，0.00634 、Na2C〇3(19〇 pL ’ 0.380 mmo 卜 2.0 M)於二噁烷（634 卟，〇 127 mm〇1) 中之溶液脫氣5分鐘，將其密封於小瓶中且在8 〇。匸下授拌1 天。過濾粗反應混合物且接著藉由半製備型C18逆相HPLC 純化，得到2-胺基-7'-(3-氣-5-氟苯基）_3，_羥基-i，3，-二曱 基-1'，2’，3’，4'，4&'，93|-六氫螺[咪唑_49，_二苯并哌喃]_5(111)_ 酮 2,2,2-三氟乙酸鹽（1〇.〇 mg，〇 〇23 mm。！，18%)。lH NMR (CD3〇D) 5 7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J=9.0
Hz，1H)，7.13 (m，1H)，7.02 (t，J=8.2 Hz，1H)，3.64 (m，1H)， 1590I6.doc •85- 201219400 3.26 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.58 (t, J=12 Hz, 1H), 1-46 (d, J = ll Hz, 1H), 1.26 (s, 3H) ； m/z (APCI-p〇s) M+l=444.1 (100%), 446.1 (35%), 445.1 (20%) 〇 實例8
2-胺基氣-5-氟苯基）-1-甲基-1，，4，，43’，93，-四氫螺【咪 唑-4,9，-二苯并哌喃]-3，,5(1H，2，H)-二酮 根據實例7之程序製備2-胺基-7，-(3-氯-5-氟苯基）-1-甲 基-l’，4’，4a’，9a，-四氫螺[咪唑-4,9，·二苯并哌喃]-3',5(111,2'11)-二_(〇.14〇邑，0.327 111111〇1，48.5%產率），其 中在步驟E後，於加蓋之小瓶中，將2-胺基-7，-溴-l-曱基-l’，4'，4a’，9a’-四氳螺[咪唑 _4,9，_二苯并哌喃]-3'，5(1Η,2Ή)·二 酮（0.255 g ’ 0.674 mmol)、3-氯-5-氟苯基蝴酸（0.153 g， 0.876 mmol)、Pd(PPh3)4(0.0390 g，0.0337 mmol)及 Na2CO3(1.05 mL，2.09 mmol)於二。惡烧（1.5 mL，0.674 mmol)中之混合物加熱至90°C隔夜。[CMS展示反應完成。 接著將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取有機物 兩次，用鹽水洗滌，且經Na2S04乾燥。接著經製備型 HPLC純化此物質’得到最終產物。iH NMR (CD3〇D) δ 7.37 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.97 159016.doc -86- 201219400 (m，1H)，5,00 (m，3.23 (s，1)，3.15 (s，1)，3.09 (s，2)， 3.05 (m，1)，2.60 (m，3)，2 4〇 (m，2) ; Ms （ApcI_p〇s) M+l=428.1。 實例9
1 ,2 ,3 ,4，4a’，9a’-六氫螺【咪唑_4 9，_二苯并哌喃卜5(1H)•酮 步驟A .根據實例7之程序製備（4&111*，9以，2_胺基_7,_ (3-氣-5-氟苯基）_3ι_甲氧基」甲基^，^，，斗^吣^^-六氫螺 [咪唑-4,9’-二苯并哌喃]_5(1H)_酮，其中在步驟£後，於〇£>c 下’將NaBH4(〇.〇8〇〇 g，2 12 mm〇l)添加至 2-胺基 _7，_ 演-1-曱基-l’，4’，4a’，9a’-四氫螺[咪唑_4,9ι_二苯并哌喃]_ 3，5(1Η，2Ή)-二酮（0.400 g，} 〇6 mm〇1)於 THF(4 mL，i 〇6 〇 mmol)中之混合物中。使反應混合物達到室溫隔夜。lCMS 展示反應完成。接著將混合物分配於dcm與水之間。用 DCM萃取有機物兩次，用鹽水洗滌，且經Na2S〇4乾燥。接 著濃縮此物質，得到（4a'R*，9a，S*)-2-胺基-7，-溴-3，-羥基-1-甲基-l’，2’，3’，4'，4a，，9a’_六氫螺[咪唑_4,9'-二苯并哌喃]-5(111)-酮（〇.335 吕’〇.881111111〇1，83.3%產率）。 步驟B :在90。〇下攪拌（4a，R*，9a'S*)-2-胺基-7，·漠羥 基-1-曱基-l’J’JW/a’Ja’-六氫螺[咪唑_4,9，-二苯并哌喃]- 159016.doc -87 - 201219400 5(1H)__(0.135 g，0.355 mmol)、碘代曱烷（0.0221 mL， 0.355 mmol)及 Cs2CO3(0.139 g，0·426 mmol)於 DMF(1.5 mL，0.355 mmol)中之混合物隔夜。質譜展示反應完成。 接著將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取有機物 兩次’用鹽水洗滌，且經NajCU乾燥。接著濃縮此物質， 得到（4a'R*，9a’S*)-2-胺基-7’-溴-3’-曱氧基-i_曱基_ 1’，2’，3’,4’，4&’，93’-六氫螺[咪唑_4,9'-二笨并哌喃]_5(出)-酮 (0.139 g，0.353 mmol，99.3%產率）。 步驟C :在加蓋小瓶中，將 3’-曱氧基-1-甲基-1'，2'，3'，4’，4&'，9&'-六氫螺[咪。坐-4,9’-二笨 并 0底嚼]-5(1Η)-酮（0.140 g，〇_355 mmol)、3-氣-5-氟苯基 酉朋酸（0.0681 g，0.391 mmol)、Pd(PPh3)4(0.0205 g，0.0178 mmol)及 Na2C〇3(0.373 mL，0.746 mmol)於二 °惡烧（1 mL， 0.3 55 mmol)中之混合物加熱至90°C隔夜。LCMS展示反應 完成。接著將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取 有機物兩次，用鹽水洗滌，且經Na2S04乾燥。接著經製備 型HPLC純化此物質，得到（4a'R*，9aiS*)-2-胺基-7’-(3-氣-5-氟苯基）-3’-甲氧基-1-甲基-1',2’,3’，4’,4&'，9丑'-六氫螺[咪唑_ 4,9’-二苯并娘 α南]-5(1H)-酮（0.0161 g，0.0363 mmol， 10.2%產率）。1HNMR(CD3OD)δ7.48(dd，lH)，7·21(d， 1H), 7.04 (m, 3.5H), 6.85 (d, 0.5H), 5.08 (m} 1H), 4.37 (s, 1H), 3.52 (s, 0.5), 3.48 (s, 0.5), 3.40 (s, 2H), 3.31 (s, 1H)? 3.10 (s, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 5H) ； MS m/z (APCI-pos) M+l=444.1 ° 159016.doc -88- 201219400 實例ίο
2"-胺基-7*-(3-氣-5-氟苯基）_r，_ 甲基 六氫-l’H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷_2,3，_二苯并哌喃_9，，4，、 咪唑】-5，，-酮 Ο 根據實例7製備實例10 ’其中在步驟D後，於加蓋小瓶中 將2-胺基-7’-溴-3·-(螺[1，3]二氧雜環戊烷甲基、 1，2,3，4,4a，9a-六虱螺[咪嗤 _4,9'_ 二苯并旅 π^]_5(1Η)-綱 (0.027 g，0.064 mmol)、3-氣-5-氟苯基蝴酸（0.012 g， 0.070 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇〇74 g，0.0064 mmol)及 Na2C03(0.070 mL，0.14 mmol)於二嗔烧（0.8 mL，0·〇64 mmol)中之混合物加熱至90°C隔夜。LCMS展示反應完成。 接著將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取有機物 〇 兩次，用鹽水洗滌，且經Na2S〇4乾燥。接著經製備型 HPLC純化此物質，得到實例1〇(〇.〇〇5 g，0.011 mmol， 17%產率）。4 NMR (CD3OD) δ 7.42 (dd，1H)，7.22 (s，1H)， 7.02 (m，4H)，4.82 (m，1H)，4.00 (m，4H)，3.29 (s，3H)，2·41 (d，1H)，2.19 (dt，1H), 1.83，（m，3H)，1.66 (dt，1H)，1.26 (m，1H) ; MS w/z (APCI-pos) M+l=472.1。 實例11 159016.doc -89- 201219400
(411’43’8，1(^’8)_2_胺基_8’_(3_氣_5氟苯基）_1_甲基_ 3’，4’，4a’，10a’_四氫q’jj螺丨咪唑-41〇,哌喃并[4 3 b]咣烯卜 5(1H)-嗣 步驟A ·向含有塗有鐵氟龍之插入物的不鏽鋼反應爸（50 mL谷量）中饋入乙氧基乙稀（a mL，2〇〇 mmol)及6-漠-4-側 氧基-4H-咣烯_3_曱醛ο」g，1〇 mm〇1)。用乂對反應釜進 行充氣3分鐘。在攪拌下將反應混合物加熱至1 001並維持 18小時。冷卻至室溫後’在真空中濃縮反應混合物，得到 (3R，4aR)-8- >臭-3-乙氧基_4,4a-二氫哌喃并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（3.0 g，90%)。產物無需純化。基於iH NMR， 得到3 :1内型/外型異構體混合物。 步驟B:向帶有攪拌棒之25 mL圓底燒瓶中饋入 (3R，4aR)-8-漠-3-乙氧基_4,4a-二氫哌喃并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（2.8 g，8.6 mmol)、二噁烷（35 mL)及 Pt02-H20(「亞當斯催化劑（Adam's catalyst)」，0.21 g，0·86 mmol)。在Hz氣球下，於室溫下授拌反應混合物15小時。 濃縮混合物且藉由Biotage急驟40矽膠層析（用10%至30% EtOAc/己烷梯度溶離）純化。得到產物（311，4&11，1〇£18)_8_溴_ 3-乙氧基- l，4,4a，l〇a-四氫哌喃并[4,3-b]咣烯-1〇(3Η)-酮 (375 mg，11%)。 步驟C:向帶有攪拌棒之10 mL圓底燒瓶中饋入 159016.doc •90- 201219400 (311，4311，10&8)-8-漠’-3-乙氧基-1，4,43，10玨-四氫旅喃并[4,3- b]咬烯-1〇(3Η)-嗣（325 mg，0.993 mmol)、DCM(2 mL)及三 乙基矽烷（1.3 mL ’ 8·0 mmol)。在N2下將混合物冷卻至 〇 C ’且添加驗合BF3(0.50 mL，4.0 mmol)。擾拌反應混合 物30分鐘。使反應混合物升溫至室溫，同時擾拌3小時。 用飽和NaHC〇3水溶液（2 mL)淬滅混合物且攪拌3〇分鐘。 分離各相，且用DCM(2><5 mL)再萃取水相。合併有機相， 用鹽水（10 mL)洗滌’乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得到 (4aR，l〇aS)-8-溴-l，4,4a，10a-四氫哌喃并[4,3-b]咬烯-10(3H)-酮（260 mg ’ 81 %)。混合物在此步驟中未經純化即 供繼續使用。 步驟D :向含有鐵氟龍插入物之不鏽鋼反應釜（2〇 mL容 量）中饋入 EtOH(l mL)及（4aR,10aS)-8-溴- l，4,4a，10a-四氫 0底0南并[4,3-b]咬烯-10(3H)-酮（260 mg，0.918 mmol)» 然 後，添加碳酸錢（441 mg，4·59 mmol)、KCN(120 mg， 1.84 mmol)及亞硫酸氫鈉（24 mg，0.23 mmol)。在攪拌下 將反應混合物加熱至130°C並維持2天。冷卻至室溫後，將 反應内容物與EtOAc(10 mL)及水（5 mL)—起轉移至錐形瓶 中。小心用濃HC1酸化混合物，且接著使N2鼓泡通過混合 物以吹除HCN(在通風櫥後面，關閉視窗（sash)以使對HCN 之暴露降至最低）。分離各相，且用EtOAc(2xlO mL)再萃 取水相。合併有機相，用鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (^lgSO4)，過濾且濃縮，得到8l-溴-3',4’，4a|,10al-四氫-lΉ-螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[4,3-13]咣烯]-2,5-二酮（30111^， 159016.doc •91 - 201219400 70%)。如由1H NMR所確定，得到1:1順式/反式異構體混合 物。產物未經純化即供繼續使用。 步驟E :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入碳酸鉀u I? mg’ 0.849 mmol)及 DMF(2 mL)。添加 8，-溴 JWa'lOa，-四氫-1Ή-螺[咪唑啶_4，1(V-哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮 (300 mg ’ 0.849 mmol)。最後添加碘代甲烷（48 pL，0.77 mmol)。在室溫下授拌混合物1 8小時。將反應混合物分配 於EtOAc(10 mL)與水（1〇 mL)之間。分離各相，且用 EtOAc(10 mL)再萃取水相。用水（1〇 mL)、鹽水（10 mL)洗 滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由 Biotage急驟40矽膠層析（用2〇%至50% EtOAc/己烷，接著 用純EtOAc溶離）分離順式/反式異構體，得到「反式」異 構體（4a'R，10a’R)-8’_ 溴-1-曱基-3，，4，，4a，，10a，-四氫-1Ή-螺 [咪唑啶-4,10，-哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮（44 mg， 10%)。 步驟F:向帶有擾拌棒之2打蘭（dram)小瓶中饋入 (4a'R，10a’R)-8’-溴-1-甲基-3’，4’，4a’，10a'-四氫-1Ή-螺[咪唑 咬-4，10’-派喃并[4,3-b] π克烯]-2,5-二酮（44 mg，0.12 mmol)、勞森氏試劑（29 mg，0.072 mmol)及曱苯（〇,5 mL)。用N2使反應混合物脫氣。接著在攪拌下將混合物加 熱至100°C並維持1 5小時。將反應混合物分配於Et〇Ae(；5 mL)與飽和NaHCCh水溶液（5 mL)之間。分離各相，且用 EtOAc(5 mL)再萃取水相。用鹽水（10 mL)洗滌合併之有機 相，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮，得到（4a’R，l〇a，R)_8，-^_ 159016.doc •92- 201219400 i -甲基-2-硫酮基-3’，4’，4a'，10a'-四氫- l'H-螺卜米唑啶-4，10'- 旅喃并[4,3-b]咣烯]-5-酮（56 mg，109%;可能勞森氏副產 物佔額外質量）。產物在此步驟中未經純化即供繼續使 用0 步驟G:向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入（4a，R,丨〇a，R)_ 8'_溴-1-甲基-2·硫酮基-3，，4，，4狂，，10&'-四氫-1'11-螺[咪唑啶-4，1〇'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5-酮（46 mg，0.12 mmol)、 MeOH(l mL)、70%氫過氧化第三丁基水溶液（0.25 mL， 1.8 mmol)及 30% NH4OH 水溶液（0.47 mL，3.6 mmol)。在 室溫下授拌反應混合物18小時。添加水（1 mL)且在真空中 濃縮混合物。將反應混合物分配於EtOAc(5 mL)與水（5 mL)之間。分離各相。用EtOAc(5 mL)再萃取水相。用鹽水 (10 mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。 藉由製備型TLC(0.5 mm板厚度；Rf=0.15)(用5% MeOH/DCM溶離）純化產物，得到（4汪，11，10&，1〇-2-胺基-8，-溴-1-甲基-3'，4'，4a'，10a·-四氫-1Ή-螺[咪唑-4，10，-哌喃并 [4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮（10 mg，19°/〇)。 步驟Η :向帶有攪拌棒之2打蘭小瓶中饋入（4a’R,l〇a'R)-2_胺基-8'-溴-1-曱基-3’，4'，4丑'，1(^-四氫-1’11-螺[咪唑-4，10'-0底味并[4,3-b]咬稀]-5(1H)-酮（10 mg，0_027 mmol)、二。惡 烧（0.3 mL)、3-氣-5-氟苯基醐酸（5.2 mg，0.030 mmol)、 Pd(PPh3)4(3.2 mg，0.0027 mmol)及 2 N Na2C03 水溶液（34 pL，0.068 mmol)。用N2對反應混合物充氣30秒且接著在 攪拌下加熱至90°C並維持18小時。冷卻至室溫後，將反應 159016.doc 93- 201219400 混合物直接加載至製備型TLC板（0.5 mm板厚度，Rf=0.65) 上，且用含10。/〇 MeOH(含有7 N NH3)之DCM溶離。產物需 要藉由製備型TLC(0.5 mm板厚度）（用5% MeOH/EtOAc溶 離）再次純化，得到產物（85%非對映異構純度（反式/順 式）)(4R，4a’R，10a’R)-2-胺基-8，-(3-氯-5-氟苯基）-1-甲基-3’，4'，4&’，1(^’-四氫-1'11-螺[咪唑-4，10|-哌喃并[4,3-13]咣烯]-5(1H)-酮（2 mg，18%)。 隨後由結晶學確定最終產物為（411，4&'8,1(^'8)-2-胺基-8，-(3-氯-5-氟苯基）_1_甲基_3'，4，，4a，，10a，-四氫-1Ή-螺[咪唑-4，10’-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.37 (dd，J=2，8 Hz，1H)，7.22 (s，1H)，7.05 (m， 2H)，7.00 (m，ih), 6.97 (d，J=9 Hz，1H)，4.93 (td，J=5，11 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=5, 12 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4, 11 Hz, 1H)，3.48 (td，J=2，13 Hz，1H), 3.13 (s, 3H)，3.04 (t，J=ll Hz, 1H), 3.03 (br s, 2H), 2.27 (td, J=4, 11 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H)，1.87 (m，1H) ; w/z (APCI-pos) M+l=416。 實例12
反 2-胺基-7，-(3-氣-5-氟苯基）-1-甲基-l，，2，，3，，4，，4a，，9a，-A 氫螺[咪嗤-4,9*-二苯并娘喃]酮 步驟A :將乙二醯氣（8.64 mL，99.1 mmol)添加至環己_ 159016.doc -94 - 201219400 1-烯曱酸（10 g，79.3 mmol)於 CH2C12(159 mL)中之溶液 中。將一滴DMF添加至此溶液中，且在室溫下攪拌所得溶 液2小時。濃縮溶劑，得到呈油狀之環己-1-烯羰基氯（11.5 g，100%) ° Ο
步驟B :將1-溴-4 -甲氧基苯（7.36 mL，5 8.81 mmol)及氯 化鋁（15.68 g，117.6 mmol)添加至環己-1-烯羰基氯（ίο.63 g，73.52 mmol)於二氯乙烷（「DCE」，294.1 mL)中之溶液 中。在至溫下擾拌所得溶液隔夜。將混合物傾注至容納 冰-洛瑟耳鹽（Rochelle salt)之燒杯中且經GF/F濾紙過濾。 分離有機層’且用CHAh萃取水層。乾燥（經聚矽氧處理 之相分離濾紙）合併之有機萃取物，濃縮且經矽膠（含至 2%乙醚之己烷）純化，得到呈油狀之（5_溴_2_羥基苯基）（環 己烯基）曱酮（3.5 g，21 〇/〇)。 步驟C ··在室溫下攪拌（5_溴_2_羥基笨基）(環己烯基）甲酮 (3.5 g，12.4 mmol)於！ N Na〇H(62 2 mL，62 2 mm〇i)中之 混合物18小時。形成稍厚沈殿物，且用__些水（2()叫稀 釋反應混合物以有助於㈣。在冰_巾冷卻溶液且用濃 HC1酸化至pH 1。藉由過滤收集沈澱物，主要得到呈固體 狀之7->臭-2,3,4,4£1-四皇1_1只__贫#1514_。， .風1H- —本并派°南-9(9at!)-酮之反式 異構體（2.93 g，84%)。 步驟D:根據實例1之牛 Η之步驟D，用7_溴 二苯并派喃·9(9_,替代MU»^氫螺[[⑶ -氧雜壤戍炫_2’3·_:笨并旅朴9Ι(2Ή)_酮來製備？，溴_ 1，，2|，3，，4»’-六氣螺卜米m9,_二苯并派喃]π二 159016.doc -95- 201219400 酮。 步驟E :用氫氧化鉀（1.76 g，31.3 mm〇l)處理7，-溴_ 1'，2’，3'，4’，4&’，9&’-六氫螺[°米唾咬-4,9'-二苯并11辰味]_2,5-二 酿1(1.1 g，3.13 mmol)於水（7.83 mL)中之混合物且在鐵氟 龍内襯之鋼製反應釜中，於195°C下加熱隔夜。在冰浴槽 中冷卻混合物後，將其轉移至燒杯中，用小體積水稀釋， 且用2 N HC1將pH值調節至7。藉由過濾收集沈澱之固體， 得到9-胺基-7-溴-2,3,4,4&，9,9&-六氫-11^-二苯并哌。南_9_甲 酸（0.950 g，93%) ° 步驟F :將三甲基矽烷基重氮甲烷溶液（1〇 2 mL，2〇 4 mmol)添加至9-胺基-7-溴-2,3，4,4a，9,9a-六氫-1H-二苯并。辰 喃-9-甲酸（0.95 g，2.91 mmol)於 MeOH(29 mL)中之冷（〇°c ) 粗懸浮液中。在室溫下攪拌18小時後，用水淬滅混合物且 分配於乙酸乙酯與水之間。乾燥（經聚矽氧處理之相分離 濾紙）有機層，濃縮，經矽膠（含10%至4〇%乙酸乙酯之己 炫）純化，且首先溶離出9-胺基-7-溴-2,3,4,4a，9,9a-六氫_ 1H-二苯并哌喃_9_甲酸甲酯之反式異構體（〇27 g，27%)。 步驟G ··在60°C 下，攪拌 9-胺基-7-溴 _2,3,4,4a,9,9a_A 氫-1H-二苯并哌喃_9_甲酸甲酯之反式異構體（〇214 g， 0.6290 mmol)、異硫氰基甲烷（〇1721 mL，251咖叫及三 乙胺（0.35 mL，2.51 mmol)於 DMF(3.14 mL)中之溶液隔 仪。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機 層，乾燥（經聚矽氧處理之相分離濾紙），濃縮且經矽膠（含 10%至40%乙酸乙酯之己烷）純化，得到呈固體狀之7，_溴 159016.doc •96· 201219400 曱基-2-硫酮基_ 1152,53|,4,54匕5^-六氫螺[咪唑啶_4,9,_二笨 并哌喃]_5_酮之反式異構體（0.155 g，65%)。 步驟Η :在室溫下攪拌7’-溴-1-甲基_2_硫酮基_ 1 ’2 ,3，4，4a’，9a’-六氫螺[味峻Β定-4,9’-二苯并σ辰喃]巧_酮之 反式異構體（0.057 g ’ 0.15 mmol)於氨（1.1 mL，7 5 mmol，7.0 N MeOH溶液）及氫過氧化第三丁基（7〇%水溶 液’ 1.1 mL，7.5 mmol)中之溶液隔夜。濃縮混合物。將殘 餘物分配於DCM與水之間，乾燥（經聚矽氧處理之相分離 濾紙）有機層，濃縮且經矽膠（含1%至5% MeOH之DCM)純 化，得到2-胺基-7，-溴-1-甲基-1',2，，3，,4，，4&，，93，-六氫螺[咪 嗤-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮之反式異構體（〇.〇18 g， 33%) 〇 步驟I :根據實例1之步驟L，用2-胺基-7，-溴-1-甲基_ 1，2,3,4'，4&|，9&|-六氮螺[1?米唾-4,9|-二苯并'〇底'1南]-5(1^1)-酮 之反式異構體替代2-胺基-7，-溴-3，-羥基-1-甲基_ i'J'JWa’Ja'-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并娘喃]-5(1H)-酮 來製備 2-胺基-7'-(3-氯-5-氟苯基）-1-曱基-l'，2，，3，，4'，4a，，9a，- 六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽 之反式異構體。1H NMR (CDC13) δ 7.69-7.63 (m，1H), V.52-7.41 (m, 2H), 7.04-6.98 (m5 3H), 4.62-4.57 (m, 1H),
3.28 (s, 3H)，2.38-2.17 (m，2H)，1.91-1.27 (m，7H)。MS w/z (APCI-pos) M+l=414。 實例13 159016.doc -97- 201219400
反2-胺基-7、(2-氟 <啶_3_基)甲基{，。，，，“，，“，六 氫螺【味唑·4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 根據實例1之步驟L，用2_胺基-71_溴」甲基_ 1，2，3，4，4a，9a’-六氫螺[咪唑_4,9,_二苯并哌喃]_5(1H戶酮 之反式異構體與2-氟吡咬_3_基晒酸替代2_胺基_7，_溴_3,_羥 基-1-曱基-l’，2’，3i，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑_4,9，_二苯并哌喃]_ 與3备5_氟苯基_酸來製備2、胺基_7,_(2奮比淀_ 3-基）-1-曱基-l’，2，，3’，4，，4a’，9a，-六氫螺[咪唑 _4,9，·二苯并哌 喊]-5(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽之反式異構體。 藉由C丨8層析（用ACN/H2〇+0.丨％ TFA溶離)純化上述異構 體混合物，得到（411，^，11，9&’8)-2-胺基_7,_(2_氟吡啶_3_基）_ 1-甲基-l’，2’，3’，4’，4a’，9a’-六氫螺卜米唑、4,9,_二苯并哌。南]_ 5(1H)-酮：
與（4R，4a，S，9a，R)-2-胺基 _7，-(2-氟。比啶 _3_ 基）甲基 _ l，，2，，3，,4，，4a，,9a，- 六氮螺 [味唾 -4,9、 二苯 并哌喃 ]_5(^)_ 酮。iH NMR (CDC13) δ 8.1-8.09 (m，1H)，7 79 7 75 加 1H)，7.47-7.43 (m, 1H)，7.24-7.21 (m，1H)，714_7 l2 (叫 1H)，7.02-6.99 (m，1H)，4.68-4.61 (m，1H)，3 27 (s，3h)，’ 1590io.doc • 98· 201219400 2.38-2.30 (m, 1H)，2.17-1.83 (m，5H)，1.52-1.31 (m, 3H)。 MS w/z (APCI-pos) M+l=381。
實例14
氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 根據實例1之步驟L，用2-胺基-7^溴-1-曱基-Γ，2·,3|， 4’,4&'，9&'-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(111)-酮之順式異 構體與2-氟吡啶-3-基蝴酸替代2-胺基-7'-溴-3'-羥基-1-曱
基-1',2'，3、4’,4&、9&'-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(111)-酮與3-氯-5-氟苯基_酸來製備2-胺基-7'-(2-氟。比啶-3-基）-1-甲基六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽之順式異構體。4 NMR (CDC13) δ 7.95-7.90 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.14 (br, 1H)，5.14 (br，1H)，3.27 (s, 3H)，2.27-1.32 (m，9H)。MS m/z (APCI-pos) M+l=381。 實例15 159016.doc -99- 201219400
反 2-胺基-7，-(5-氣吡啶-3-基）-1_ 甲基-l，，2’，3，，4，，4a，，9a，-々 氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃】-5(1H)-酮 根據實例1之步驟L，用2-胺基-7，-溴-1-曱基-1，，2，,3，， 4'，4a’，9a’-六氫螺[咪唑_4,9，_二苯并哌喃卜5(1H)_酮之反式異 構體與5-氯-比啶_3_基蝴酸替代2_胺基_7,_溴_3，_羥基_丨-甲 基-Γ，2’，3'，4’，4al，9a’-六氫螺[咪唑_4,9，-二苯并哌喃]-5(lH)-酮與3-氣-5-氟苯基_酸來製備2_胺基_7,_(5_氣n比啶_3_基）_ 1-甲基- r，2’，3’，4’，4a’,9a'-六氳螺卜米唑_4,9'_二苯并哌喃]- 5(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽之反式異構體。lpI NMr (CDC13) δ 8.51 (br, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.17 (br，1H)，7,10_7.08 (m，2H)，5.14 (br，1H), 3.27 (s， 3H)，2.27-2.21 (m，1H)，198 l 25 加，8H)。ms (Apci_ pos) M+l=397 實例16
反2-胺基-1-甲基_7，（嘧咬 [咪唑-4,9，-二 根據實例1之步驟L， 4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑 _4,9 (鳴咬-5-基）_1，，2，，3，，4，，43，，93，_六氫螺 ，9’-二苯并哌嘀】-5(1Η)-酮 L ’用 2_ 胺基 _7，-溴-1-曱基-Γ，2，,3'， 二苯并哌喃]-5(1 Η)-酮之反式異 159016.doc -100· 201219400 構體與嘧咬-5-基蝴酸替代2-胺基-7'-溴-3'-羥基-1-曱基-1’，2|，3|，4|，43’，93’-六氣螺卜米唾_4,9'-二苯并11底喃]-5(111)-嗣 與3-氯-5-氟苯基關酸來製備2·胺基-1-曱基-7'-(嘧啶-5-基）-1|，2|，3|，4'，4&|，9&|-六虱螺卜米1；坐_4,9|-二苯并旅喃]-5(11^)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽之反式異構體。NMR (CDC13) δ 9_19 (br, 1H), 8.95 (br, 1H), 8.09 (br, 1H), 7.5 (dd, J=1.96, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.41- 1_32 (m，2H)，0.99-0.89 (m，ih)。MS w/z (APCI-pos) M+l=364。 實例17
2-胺基-7’-(5-氣吡啶_3_基卜3，，3，_二氟^_曱基_ 1’，2’，3’，4’，43’，93’-六氫螺[咪唾_4,9，_二苯并哌劍_5(111)_嗣 步驟A :在0°C下，將三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫 (0.0731 mL，0.397 mm〇l)添加至2_胺基7，溴卜甲基-l，，4’，4ai，9a，-四氫螺[咪唑 _4,9，_二苯并哌喃] 3,，5(ιη，2ή)_二 酮（0.05。g，（Μ32 mm〇l)於 DCE(G.5 mL，〇.132 mm〇1)中之 混合物中。在室溫下授拌混合物隔夜。將混合物分配於 DCM與飽和NaHC〇3之間。用DCM萃取有機物兩次，用鹽 159016.doc -101- 201219400 水洗滌’且經NajO4乾燥。接著濃縮此物質且經製備型 HPLC純化’得到2-胺基_7，_溴_3，,3i_二氟小甲基- l'，2’，3'，4’，4a’，9a'-六氫螺[咪唑 _4,9，-二苯并旅喃]_5(1H)_酮 (0.184 g，0.460 mmol，18.5%)。 步驟B :在加蓋小瓶中將2-胺基-7，-溴-3',3'-二氟-1-曱基- l'，2'，3'，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑 _4,9，_二苯并旅喃]-5(1H)-酮 (0.030 g ’ 0.0750 mmol)、5-氯吡啶-3-基蝴酸（0.0142 g， 0.0900 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇〇433 g，0.00375 mmol)及 Na2C03(0.0825 mL· ’ 0.165 mmol)於二噁烧（〇·5 mL，0.0750 mmol)中之混合物加熱至90°C隔夜。接著將混合物分配於 DCM與水之間。用DCM萃取有機物兩次，用鹽水洗滌， 且經Na2S04乾燥。接著經管柱使用DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1)純化此物質，得到2-胺基-7，-(5-氯吡啶-3-基）-3'，3'-二氟-1-甲基-1'，2'，3'，4'，4&'，9&’-六氫螺[口米唾-4,9’-二苯 并哌喃]-5(1 H)-酮（0.0136 g，0.03 14 mmol，41.9%產率）。 NMR (CD3OD) δ 8.59 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.39 (dd，1H)，7.09 (s，1H), 7.00 (d，1H)，4.92 (m，1H)，3.11 (s, 3H)，2.77 (m，1H)，2.15 (m，1H)，1.90 (m，4H)，1.20 (m， 1H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l=433.1。 實例18
I590I6.doc -102· 201219400 2-胺基-3’，3·-二氟-1_ 甲基 _7，_(嘧啶 基）= i，，2，，3，，4，， 4a’，9a’-六氫螺丨味唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)， 根據實例17之步驟B之程序，用嘧啶_5-基醐酸替代5_氯 吡啶-3-基蝴酸來製備2-胺基_3，，3，_二氟_丨_甲基·7，_(嘧啶-5_ 基）-1，2|，3’，4’，4&’，9&’-六氫螺[咪唑_49，_二苯并哌喃卜5(111)_ 酮。1H NMR (CD3〇D) δ 9.14 (s, 1H), 8.83 (s，2H)，7.41 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，7.03 (d，1H)，4.95 (m，1H)，3.11 (s， 3H), 2.78 (m, 1H), 2.14 (m, lH), 1.95 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.20 (d, iH) ; MS m/z (APCl-pos) M+l=400.1 〇 實例19
o 2 3 ,3 ^-3-^)_i_f 4a ’9a ”、氫螺㈣唾_4,9’二笨并旅鳴】·5(ιη卜明 根據實例17之步驟Β之程序比唉_3_基蝴酸替代 5-氣口比咬-3-基酉明酸來製備2_胺基_3,,3,_二氣_7,普氣〇比唆_
土)甲基1，2，3，4’，4a'，9a丨-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌 喃]-5(1H)-酮。1H R (CD3〇D) δ 8.12 (d，1H)，7·77 (m， 1H), 7.39 ( d, 1H) 7 ?? r Λ22 (m, 1H), 7.15 (S, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.86 (m, 1H). 3.08 Ts iu、 (，3H)，2_80 (m，1H)，2.12，（m，2H)， 1.86 (m, 3H) i ( i.zo (nij 1H) . Ms m/z (ApCI.pos) 159016.doc 201219400 M+l=417.1 〇 實例20
2-胺基·7 -(3-氣-5-氟苯基 >3，，3，二 ι 小甲基 _r，2，，3，，4，， 43 ’9a _六氣螺[味唾-4,9’-二苯并哌喊]-5(1H)-酮 方艮據實例17之步驟B之程序’用3_氯_5_氟苯基蝴酸替代 5_氯°比°定-3_基蝴酸來製備2-胺基-7，-(3-氯-5-氟苯基）-3，，3·- 一氟-1-曱基-1，2，3'，4’，4a’，9a，-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌 喃]-5(1H)-酮。MS m/z (APci_pQS) M+1=45〇」。 實例21
-甲基-1Π，3’，4’ 4a，，5，，，9'a-六氫-l’H-二螺[ι，3-二氧雜環戊烷_2 2，_二苯并 旅喃-9’，4，，-咪唾】-5，，-輞 步驟A :用水合對甲苯磺酸（1.22 g，6·4〇 mm〇i)處理14- 環己二酮單乙一醇縮酮（100 g，640 mmol)及嗎啉（83.7 mL，960 mmol)於甲苯（640 mL)中之溶液。反應配備有迪 恩-斯達克分離器及冷凝器’且接著在回流下加熱24小 時。將反應物冷卻至環境溫度’且接著在真空中濃縮，得 159016.doc -104- 201219400 到 4-(i54-二氧雜螺[4.5]癸_7_婦_8_基）嗎咐（145§,515 mmol，80%)。 步驟B .在至溫下授拌5-溴·2-經基苯甲搭（42.7 g，213 ηπη〇1^4_(1，4_二氧雜螺[4 5]癸_7_婦_8基）嗎琳⑽4 §， '· 213麵〇1)於甲苯006 mL)中之溶液24小時。藉由過滤收 :集沈殿物’且用冷甲苯洗㈣體，且接著乾燥，得到7,_ ’；臭-4a，_(N-嗎琳基）-1，，3|，4|，43，，9，，9^六氫螺[[1，3]二氧雜環 戊烷 _2,2，-二笨并哌喃]_9，-醇（58.0 g，136 mmol，64%)。 步驟C :將7，·溴-4a’-(N_嗎啉基）_1，，3，，4，，4&，，9，，9卜六氫螺 [[1，3]二氧雜環戊烷_2,2，_二苯并哌喃]_9,_醇（5〇〇 g，ιΐ7 mmol)於DCM(5 86 mL)中之溶液冷卻至〇。〇，且緩慢添加戴 斯-馬丁尚碘烷（59·7 g，141 mmol)。在由TLC(50%乙酸乙 酯/己烧）監測下，在室溫下攪拌混合物2小時。用〇(：：]^稀 釋反應混合物且接著用2 N NaOH緩慢淬滅。將混合物傾 注至分液漏斗中，用DCM及水沖洗燒瓶。用2 N HC1、鹽 Q 水洗滌有機層，乾燥且接著濃縮，得到殘餘物》用最少量 之DCM溶解殘餘物’將其加載至急驟管柱上且接著用4〇% DCM/己烷至40% DCM/乙酸乙酯之梯度溶離，得到7，-溴-3'，4'-二氫螺[以，3]二氧雜環戊烷_2,2，-二苯并哌喃]-9，（1'11)-酮（38.0 g，113 mmol，96%)。 步驟D :將7·-溴-3’，4·-二氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2，-二 苯并哌喃]-9，（1Ή)-酮（18.0 g，53.4 mmol)於 THF(267 mL) 中之溶液冷卻至-78°C，且添加鋰硼化物（1 M THF溶液， 80.1 mL，80.1 mmol)。在-78°C下攪拌反應物1小時且接著 159016.doc -105- 201219400 用NH4C1(飽和）泮滅。使反應混合物升溫至室溫且接著將 其分配於乙酸乙i旨與水之間。用乙酸乙醋（3 X)萃取水層。 乾燥合併之有機層且濃縮’得到殘餘物，將其藉由急驟層 析（用4〇% DCM/己烷至4〇% DCM/乙酸乙酯梯度溶離）來純 化’得到（4&’8,9&’8)-7’-溴-1'，4',4&’，9&'-四氫螺[[1，3]二氧雜 環戊烧-2,2’-二苯并旅喃]-9'(3Ή)-酮（9.50 g，28.0 mmol， 53%產率）。 步驟 E :將碳酸銨（4.53 g，47.2 mmol)、KCN(0.768 g， 11.8 mmol)及 NaHSO3(0.245 g ’ 2.36 mmol)添加至容納 (43’8,9&’8)-7’-溴-1’，4’，43’，93|-四氫螺[[1，3]二氧雜環戊烷_ 2,2 - —本并 e底喃]-9'(3Ή)-酮（2·〇 g，5.90 mmol)於 EtOH(5.90 mL)中之溶液的鐵氟龍内襯之鋼製壓力反應器 中。密封反應器且在130°C下加熱18小時。將反應器冷卻 至環境溫度。將反應混合物轉移至5〇〇 mL燒杯中且用 HC1(4 N)酸化。藉由過濾收集沈澱物且用水充分洗滌，得 到（4a’S，9’R，9a’R)-7’-溴-2’，2，-螺（ι，3-二氧雜環戊烷 r，2’，3’，4’，4a’，9a’ -六氫螺[咪哇咬 二苯并 α底喃]_2,5_ 二 酮（2.40 g，5.86 mmol，99%)。 步驟F :在195°C下（金屬碗中之砂浴）加熱（4a，s，9,R， 9a’R)-7’-演-2’，2’-螺（1，3-二氧雜環戊烷 氫螺[咪嗤咬-4,9’-二苯并π展喃]_2,5二酮（丨〇6 g，2.59 mmol)及 ΚΟΗ(1·45 g，25.9 mmol)於水（5.18 mL)中之混合 物隔夜。將反應器冷卻至室溫，且將反應混合物轉移至錐 形瓶中且用4 N HC1中和。（4a，s,9,R，9a，s)_9，_胺基_7，溴- 159016.doc -106- 201219400 1',3’，4',4&'，9'，93，-六氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-二苯并哌 喃]-9'-曱酸（0.490 g，1.28 mmol，98%)在pH值<7下沈澱， 且藉由過濾收集。用DCM(5x)萃取濾液。乾燥合併之有機 萃取物且濃縮，得到（4a'S，9'R，9a’R)-9·-胺基-7·-溴-1',3'，4',4&’，9’,9&’-六氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2’-二苯并哌 喃]-9丨-曱酸（0.345 g，0.898 mmo卜 69%)。 步驟G :用 2.0 M TMSCHN2(2.24 mL，4.50 mmol)於己烷 中之溶液處理（4a，S，9'R，9a'R)-9，-胺基-7，-溴-l'，3，,4'，4a，， 〇 9'，9a’-六氫螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2'-二苯并哌喃]-9，-甲酸 (0.345 g，0.898 mmol)於 MeOH(4.50 mL)中之溶液。在 30 秒内，反應混合物中開始平緩鼓泡。在5分鐘内，鼓泡停 止。濃縮反應混合物，得到（4a’S，9，R，9a'R)-9'-胺基-7'-溴_ 1'，3'，4|，43’，9’，9&'-六氫螺[[1，3]二氧雜環戊烷_2,2，-二苯并哌 喃]-9，-曱酸曱酯（0.280 g，0.703 mmo卜 78%)。 步驟 Η :將 EDCI(0.173 g，〇·9〇4 mmol)添加至 q (4&'8,9'11，9&’1〇-9'-胺基-7'-溴_1’，3'，4',4&'，9，，93，-六氫螺[[1,3] 二氧雜環戊烧-2,2'-二苯并派喃]_9'-甲酸甲酯（0.200 g， 0.502 mmol)、N-甲基-Ν’-第三丁氧羰基硫脲（〇 143 g， 0.753 mmol)及 DIEA(0.437 mL，2.51 mmol)於 DMF(2.51 mL)中之溶液中，且在55°C下加熱所得混合物6小時。將反 應混合物分配於乙酸乙醋與水之間，且用乙酸乙酯（3χ)萃 取水層。乾燥合併之有機層且濃縮，得到殘餘物，將其藉 由急驟層析（用己炫/乙酸乙酯溶離）來純化，得到 (4a'S，9’R，9a'R)-2-胺基-7’-漠-2’-螺[υ]二氧雜環戊烧小甲 159016.doc -107- 201219400 基-l'，2'，3'，4'，4a'，9a'-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]_5(111)-酮（0.203 g，0.3 89 mmol，77%產率）。 步驟I :用氮氣使（4a'S，9，R，9a_R)-2-胺基 二氧雜環戊烧-1 -甲基-l',2',3’，4’，4a’,9a’-六氫螺卜米〇坐_4,9'_ 二苯并 β辰喃]-5(1H)-酮（50 mg，0.0957 mmol)、3-氯-5-氟苯 0.00479 mmol)、Na2C03(144 pL，0.287 mmo卜 2 Μ水溶 液）於二噁烷（479 μί)中之溶液脫氣5分鐘，且接著將其密 封於小瓶中且在80°C下攪拌1天。用乙酸乙酯稀釋反應混 合物且經針筒過濾器過濾。濃縮濾液，且用4 N HC1/二噁 烧之曱醇溶液（1 mL)處理殘餘物。5分鐘後，濃縮溶劑且 藉由急驟層析（用DCM/MeOH+1% NH4OH梯度溶離）純化殘 餘物，得到（43’8,93，1〇-2'，-胺基_7，-(3-氣-5-氟苯基）-1|’-甲 基- l’’，3’，4’，4a’，5”，9'a-六氫-1Ή-二螺[1，3-二氧雜環戊烷-2,2 - 一本并 β底喃-9'，4"-咪唾]-5"-酮（21 mg，0.045 mmol， 47%)。m/z (APCI-pos) M+l=472 (100%)，473 (25%)，474 (50%) ° 實例22
(41^，43’8,93’8)-2’’-胺基-7’-(3-氣-5-氟苯基）_1”_甲基-1，，，3，， 4’，4a，，5”，9，a-六氫-l’H-二螺[i，3_二氧雜環戊烷_2,2，_二苯 1590i6.doc -108- 201219400 并哌喃_9，，4，，-咪唑卜5，，-鲷 以與實例21類似之方式，使用來自實例21之步驟f的固 體（邮，9%9以)-9，-胺基_7，_溴-^，心^ ^六氫螺 [[1，3]二氧雜環戊烷·2,2，-二苯并哌喃]-9，-甲酸進行步驟G至 I來製備，得到（4R，4a’S，9aiS)-2"-胺基-7|-(3_氯_5_氟苯基）_ 甲基-1”，3，，4|，4&|，5”，9\-六氫-1，11-二螺[1，3_二氧雜環戊 烷_2,2’-二苯并哌喃 _9，，4，,_咪唑]_5"_酮。(Apci_p〇s) M+l=472 (100%), 473 (30%), 474 (40%) 0 實例23
(4义43’8,93汛)-2-胺基_7，-(3-氣-5-氟苯基）_1-甲基-1，，4，， 4a’，9a，·四氫螺[咪唑_4,9，_二苯并哌喃】_2，，5(1H[，3，h)_二酮 將來自實例21之步驟I的產物（4a，S,9,R,9a，R)-2-胺基-7'-0 (3_氣-5-氟笨基）-2，,2，-螺[1，3]-二氧雜環戍烷-1-曱基- 1'，2’，3',4',4&'，9&'_六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(111)-酮 (21 mg，0.045 mmol)溶解於HC1(223 μί，0.45 mmol)及丙 _(223 pL，0.045 mmol)中，且在55°C下加熱溶液1天。用 乙酸乙酯稀釋反應混合物且用Na2C03(飽和）洗滌。用乙酸 乙酯（2χ)萃取水層。乾燥合併之有機層且濃縮。在真空中 乾燥殘餘物1小時，得到對應於（4R，4a'S，9a'R)-2-胺基-7’-(3_氣-5-氟苯基）-1-甲基-l'，4'，4a’,9a'-四氫螺[咪唑-4,9·-二苯 159016.doc -109- 201219400 并哌喃]-2’，5(1Η，3Ή)-二酮之固體。4 NMR (CDC13) δ 7.37 (dd，J=9.0, 2.4 Ηζ，1Η)，7.21 (br s，1Η), 7.09 (d，J=2.0 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.07 (td, J=ll, 3.9 Hz, 1H), 3-13 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.80-2.00 (m，2H)。 實例24
(4只，43’8,93’8)-2-胺基-7’-(3-氣-5-氟苯基）-1-甲基-1’，4，， 4a’，9a’-四氫螺[咪唑·4,9，_二苯并哌喃】-2’，5(1H，3，H)-二酮 使用與實例23類似之途徑，水解來自實例22之產物，得 到（4R，4a’S，9a，S)-2-胺基-7'-(3-氣-5-氟苯基）-1-甲基-1',4',43',93'-四氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'，5(111，3'11)-二 酮。1H NMR (CDC13) δ 7‘42 (d，J=8.2 Hz，1H), 7.25 (s， 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.3 (br s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.32 (t, J=13 Hz，2H)，2.33 (m，2H)，1.96 (m，2H)。 實例25
(4R，4a’S，9a’R)-2-胺基-7，-(3-氣-5-氟苯基）_2’_羥基-1_ 甲基- 159016.doc -110- 201219400 r，2’，3’，4’，4a，,9a，-六氫螺[味唑-4,9，，二苯并哌味】-5(1H)-酮 將來自實例23之產物（4&’8,9&，11)-2-胺基-7'-(3-氣-5-氟苯 基）-1-甲基-1'，4'，43'，9&'-四氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-2’，5(1Η，3Ή)-二酮（10.6 mg，0.0248 mmol)溶解於 THF(248 μΕ ’ 0.0248 mmol)中，且將溶液冷卻至-78°C 。將 NaBH4(l .87 mg，0.0495 mmol)及2滴甲醇添加至此溶液 中’且攪拌所得混合物15分鐘。過濾混合物，且藉由C18 層析（用ACN/H2O+0.1% TFA溶離）純化物質。濃縮含有產 物之溶離份，得到呈TFA鹽形式之（4R,4a'S，9a·R)-2-胺基-7L(3-氯-5-氟苯基）_2'羥基-l-曱基-Γ，2·,3'，4·,4a',9a’-六氫螺 [咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮。1H NMR (CDC13) δ 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.90 (m, 2H)。 實例26
(411，43’8,93’8)-2-胺基-7’-(3-氯-5-氟苯基）-2，-羥基-1-甲基- 1’，2'，3’，4，，43，，93，-六氩螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃】-5(111)-酮 將來自實例24之產物（4R,4a'S，9a，S)-2-胺基-7'-(3-氯-5-氟 苯基）-1-甲基-l'，4'，4a'，9a’-四氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]- 159016.doc • 111 - 201219400 2,5(111，3 11)-一酮（7_〇1118’〇.〇16 111111〇1)溶解於丁1^(164 μί，0.016 mmol)中，冷卻至 _78t：。*NaBH4(12 呵， 0.033 mmol)及2滴甲醇添加至此溶液中，且授拌所得混合 物15分鐘。過濾混合物，且藉由ci8層析（用acn/H2〇+ 0.1 °/〇 TFA溶離）純化物質。濃縮含有產物之溶離份，得到 (4R，4a S，9a S)-2-胺基-7'-(3-氯-5-氟苯基）-2'-經基甲基_ 1，2，3，4，4a，9a'-六虱螺[咪 σ坐 _4,9'-二苯并娘喃]_5(ih)-酮 (4.3 mg，0.01 mmo卜 61%)。A NMR (CDC13) δ 7.35 (m， 1H)，7.28 (m，1H)，7.25 (m，1H), 7.13 (m，1H)，7.08 (m， 1H), 6.99 (m, 1H)} 5.13 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.90 (m，2H) ° 實例27
外消旋-反-(4a,10a)-2’_胺基-8-(3-氯-5-氟苯基）_i，，2_二甲 基-l，2,3,4,4a，10a-六氫螺[咬稀并[3,2-c】《* 咬·ΐ〇,4，-咪峻]_ 步驟A :如WO 2008/024725中所述自4_氣菸鹼酸製備4-氯於驗酸乙i旨。 步驟B :將Cs2C03(25.5 g，78.2 mmol)添加至4-氣菸鹼 酸乙醋（12.1 g，65.2 mmol)及 4-漠苯紛（11.8 g，68.5 mmol) 159016.doc -il2· 201219400 於DMF(217 mL)中之溶液中。在80°C砂浴槽中加熱反應混 合物且攪拌20小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物 分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯（2χ)萃取混合物， 且用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且濃 縮。經矽膠（含5%至40%乙酸乙酯之二氯甲烷梯度）純化粗 物質，得到呈油狀之4-(4-溴苯氧基）菸鹼酸乙酯（19.2 g， 9 1.4%)，其在靜置時凝固。
步驟C :將NaOH(3.58 g，89.4 mmol)添加至4-(4-溴苯氧 基）菸鹼酸乙酯（19.2 g，59.6 mmol)於 THF(300 mL)及 H2〇(150 mL)中之〇°c溶液中。使反應混合物升溫至室溫且 授拌7小時。在真空中移除tHf，添加冰水（1〇〇 mL)，且藉 由添加甲酸（3.60 mL，95.4 mmol)將pH值調節至約3。添加 固體NaCU’且用乙酸乙酯（2x)萃取混合物。乾燥（Na2S〇4) 合併之萃取物，過濾且濃縮，得到呈粉末狀之4_(4_溴苯氧 基）終驗酸（18_lg，1〇3%)。 步驟D :將濃硫酸（123 mL，23〇8 mm〇1)添加至容納4·(4_ 溴苯氧基）菸鹼酸（18.1 g，61.5 L圓底燒瓶中。 攪拌混合物直至所有固體溶解為止，且在15〇。(：砂浴槽中 加熱反應此合物且攪拌16小時。接著將反應混合物冷卻至 室溫且緩慢/逐份傾注至Na〇H(187 g，^7匪。1)於2 [冰 水中之(TC溶液中（定期添加冰以維持溫度低於饥），引起 H °藉由於布赫納漏斗（Buchner f刪叫上經定性濾紙真 空過濾來分離固體，用氽、、士 用水冲洗，且空氣乾燥。用二氣曱烷 (2 X )卒取滤液，且乾择c /~v \ &^(Na2S〇4)萃取物，過濾且濃縮。將 159016.doc •113· 201219400 所得固體與上述固體合併，得到呈粉末狀之8_溴_1〇11_咬 烯并[3,2-c]吡啶-10-酮（15.0 g，88.3%)。 步驟E:在150 mL可密封反應壓力管中合併8_溴_1〇11_咣 稀并[3,2-ο]πΐ：Ι：^-10-酮（3.00 g，10.9 mm〇i)與 1，2_二氣乙烧 (54 mL) ’ 且添加純 Mel(4_07 mL，65.2 mmol)。緊緊地蓋 上反應试管且在80 C砂浴槽中加熱且授拌2丨小時。接著用 二氯曱烷稀釋反應混合物，且藉由經〇 45微米耐綸濾膜真 空過濾來分離固體，用DCM及乙醚沖洗，且在真空中乾 燥，得到呈粉末狀之碘化8_溴_2_甲基_1〇_側氧基_1〇H咣烯 并[3,2-c]° 比咬-2-鏽（4.50 g，99.1%)。 步驟F.將NaBH4(3.26 g，86.1 mm〇i)逐份添加至埃化8_ 邊_2_甲基·1 〇-側氧基-10H-咬烯并[3,2-c]»比咬-2-鑌（9,0 g， 21.5 mmol)於 1:1 EtOH:THF(172 mL)中之 〇。〇混合物中。在 〇 C下攪拌反應混合物1小時，再添加i當量NaBH4，且在 0 C下繼續搜拌反應混合物。總共2小時後，再添加丨當量 NaBH4，且在使浴槽緩慢停止同時攪拌反應混合物。總共 3小時後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物與乙酸乙酯 合併，攪拌且添加冰飽和ΝΗβΙ。用鹽水稀釋混合物且用 乙酸乙酯（2χ)萃取。乾燥（NhSO4)合併之萃取物，過濾且 濃縮，得到泡沫狀物。經矽膠（含5%至5〇%乙酸乙酯之己 烷梯度，接著含10%至40%乙酸乙酯之二氯甲烷梯度）純化 粗物質，得到呈泡沫狀且呈非對映異構體混合物形式之外 消旋-8-溴-2-甲基 口比 σ定-10-醇（5·40 g，84· 1%產率）。 159016.doc -114- 201219400 步驟G :將DMSO(3‘86 mL，54.3 mmol)於二氣曱烷（i〇 mL)中之溶液緩慢添加至2 μ乙二醯氣之二氯甲烷溶液 (13·ό ml ’ 27.2 mmol)於二氯甲院（100 mL)中之-78°C 溶液 中。攪拌反應混合物10分鐘，且接著用注射器逐滴添加外 消旋-8-溴-2-甲基 _2,3,4,4&，10，10乱-六氫-111-咣烯并[3,2-(：] 吼啶-10-醇（5.40 g，18.1 mmol)於 2:1二氣甲烷：THF(30 mL) 中之溶液。在-78°C下攪拌反應混合物45分鐘，且接著添 加TEA( 15.1 mL，109 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且 挽拌1小時。接著添加水（1 〇〇 mL)，用二氣甲燒（2 X)萃取混 合物，且乾燥（NkSO4)合併之萃取物，過濾，濃縮且在真 空中乾燥，得到呈約4:1順式：反式非對映異構體混合物形 式之粗外消旋-8-溴-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-咬稀并[3,2-c]吡啶-10(10aH)-酮（5.6 g，104%)，其直接用於下一步 中〇 步驟 Η :將 K2CO3(0.261 g，1.89 mmol)添加至約 4:1順式： 反式-外消旋-8-漠-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-lH-p克稀并[3,2-c] 吼。定-10(10aH)-酮（5.6 g，18.9 mmol)於 MeOH(160 mL)中 之經音波處理之異質混合物中，且在室溫下攪拌反應混合 物。3小時後’將反應混合物傾注至飽和nh4C1(200 mL)與 水（800 mL)之混合物中，且藉由在布赫納漏斗上經定性滤 紙真空過濾來分離所得固體，用水沖洗，空氣乾燥，且在 真空中乾燥’得到粉末狀物。在65。(：砂浴槽令，於 IPA(140 mL; 25 mL/g)中攪拌粗物質3〇分鐘，接著在冰浴 槽中冷卻，且藉由在布赫納漏斗上經定性濾紙真空過慮來 159016.doc •115- 201219400 分離固體’用IPA(2x40 mL)洗滌，空氣乾燥且在真空中乾 燥’得到呈粉末狀之外消旋-(反）-8-溴-2-甲基-2,3,4,4a-四 氫-1H-咣烯并[3,2_c]吡啶-i〇(l〇aH)-酮（2.48 g，8·37 mmol，44.3%產率）。
步驟I:向具有鐵氟龍插入物之不鏽鋼巴爾氏（Parr)酸消 化反應釜中饋入外消旋_(反）_8_溴-2-甲基_2,3,4,4a-四氫-1H-咣烯并[3,2-c]吡啶-l〇(l〇aH)-酮（1.0 g，3.38 mmol)、 KCN(0.440 g ’ 6.75 mmol)、碳酸銨（1.95 g，20.3 mmol)、 NaHS03(〇.〇878 g，0.844 mmol)及絕對 EtOH(4.8 mL)，且 O 在1 〇〇 C油浴槽中加熱混合物且搜拌。23小時後，用乙酸 乙醋及IPA稀釋反應混合物’且經由gf/F濾紙真空過濾混 合物且用乙酸乙酯/IPA沖洗。乾燥（NazSCU)濾液，過遽， 浪縮且在真空中乾燥，得到呈固體狀且呈非對映異構體混 合物形式之外消旋-8-溴-2-甲基-1，2,3,4,4&,1〇&-六氫螺_[啖 烯并[3,2-c]吡啶 ~1〇,4，-咪唑啶]-2，，5，-二酮（1.19 g，96%)， 其未經任何進一步純化即供繼續使用。 步驟J :向具有鐵氟龍插入物之1 5 mL不鏽鋼巴爾氏酸消： 化反應爸中饋入外消旋-8-溴-2-甲基-1，2,3,4,4&，10&-六氫_ 螺-[吭烯并[3,2-c]吡啶- l〇,4，-咪唑啶]二酮（0.500 g， 1.37 mmol)、κ〇Η(0.766 g，13.7 mmol)及 i:i 水：二噁烷 (1·4 mL)，且密封反應釜，且在2〇〇<t沙浴槽中加熱且攪拌 24小時。再添加5當量KOH’且將反應混合物加熱回2〇〇(^ 且再攪拌3天。接著將反應混合物轉移至錐形瓶中，冷卻 至〇°C，且添加6MHC1，繼而添Mi MHC1直至pH值為約 159016.doc -ii6- 201219400 7為止。接著將反應混合物逐滴添加至正劇烈攪拌之水（4〇 mL)中，引起精細沈澱物形成。藉由於布赫納漏斗上經定 性濾紙真空過濾來移除固體，且用水沖洗。將濾液濃縮至 乾燥’得到殘餘物。將所得固體與Me〇Ii/TIiF —起音波處 理，且藉由經0.2微米耐論濾膜真空過濾來移除殘餘固 體，用MeOH/THF沖洗，且濃縮濾液且在真空中乾燥，得 到呈非對映異構體混合物形式之粗外消旋_丨〇_胺基_8_溴-2_ 甲基-2,3,4,4a，10，10a-六氫- ΐΗ-α克稀并[3,2-c]°比咬- ίο—甲酸 ^ (553 mg，119%)作為殘餘物，其含有一些無機鹽。粗物質 未經進一步純化即供使用。 步驟K :將2 M TMSCHN2之己烷溶液（6.48 ml，13.0 mmol)添加至外消旋_ι〇_胺基_8•溴_2_甲基·2,34,4&10，1(^_ 六氫-1Η-咣烯并[3,2-c]吡啶-10-甲酸（0.553 g，1.62 mmol) 於1:1 THF:MeOH(13 mL)中之混合物中。在室溫下擾拌反 應混合物12小時。再添加8當量TMSCHN2，且在室溫下繼 ◎ 續攪拌反應混合物，且16小時後，再添加5當量 TMSCHN2。總共19小時後，藉由在劇烈攪拌下添加冰直 至鼓泡停止為止來淬滅反應混合物。濃縮有機物，接著添 加飽和NaHCCh及鹽水，且用25% IPA/DCM(2x)萃取混人 物。乾燥（NazSCU)合併之萃取物，過濾且濃縮，得到呈非 對映異構體混合物形式之外消旋-10-胺基-8-漠_2_甲其_ 2,3,4,4a，10，10a-六氫-1H-咬烯并[3,2-c] °比咬-l〇_甲酸甲酿 (162 mg，28%)作為殘餘物，其以粗物質形式繼續用於下 一步中 〇 159016.doc -117- 201219400 步驟L :將ΤΕΑ(0·254 mL，1.82 mmol)與異硫氰基曱烷 (0.0667 g，0.912 mmol)於THF(1 mL)中之溶液添加至外消 旋-10-胺基-8-溴-2-甲基-2,3,4,4a，10，l〇a-六氫-1H-咣烯并 [3,2-c]吡啶-10-甲酸甲酯（0.162 g，0.456 mmol)於THF(3.5 mL)中之溶液中，且在60°C反應槽（reaction block)中加熱 反應混合物且攪拌6小時。再添加4當量異硫氰基甲烷，且 在60°C下繼續攪拌反應混合物20小時。濃縮反應混合物且 將其直接加載至製備型TLC板（2 mm板，9:1 DCM:MeOH) 上，得到呈固體狀之外消旋-反-(4a，10a)-8-溴-Γ,2-二曱基_ 2’，琉酮基-1，2,3,4,4&，1(^-六氫螺卜克稀并[3,2-(：]°比咬-1〇,4'-味0坐咬]-5’-酮（0.026 g，0.0656 mmol，14.4%產率）。 步驟Μ :將7 M NH3 MeOH 溶液（0.187 mL，1.31 mmol) 及氫過氧化第三丁基（70°/。水溶液，0.0938 mL，0.656 mmol)添加至外消旋-反-(4a，10a)-8-溴-1，，2-二甲基_2，-硫酮 基-1，2,3,4,43，1(^-六氫螺[>1克烯并[3,2-〇]°比咬-1〇,4|-味唾 啶]_5'_ 酮（0.026 g，0.0656 mmol)於 THF(0.3 mL)中之溶液 中’且將反應混合物加蓋且在室溫下攪拌3小時。再添加 20當量7 Μ NH3 MeOH溶液及10當量70%氫過氧化第三丁 基，且在3 5 °C反應槽中加熱反應混合物且再擾拌丨4小時。 濃縮反應混合物’接著用1:1 ACN:H2〇稀釋至0.5 mL總體 積’且藉由逆相 HPLC(Phenomenex C18 管柱，150x21 2 mm’含0%至95% ACN之H20(含〇.i% TFA))純化，得到外 消旋-反-(4a,10a)-2，-胺基-8-溴-1，，2-二甲基 _12,3,4,4a，1〇a_ 六氫螺[咬浠并[3,2-c]。比啶- l〇,4’-咪唑]_5'(1Ή)-酮雙_TFA越 i590io.doc •118· 201219400 (0.011 g，29%)作為殘餘物。 步驟Ν :將外消旋·反-(4a，10a)-2'_胺基-8-溴-l'，2-二甲基-l，2,3,4,4a，10a-六氫螺[咣烯并 _[3,2-c]吡啶-10,4，-咪唑]-5'(1Ή)-酮（0.011 g，0.0290 mmol)、3-氯-5-氟-苯基 g明酸 (0.00759 g ’ 0.0435 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.00335 g，0.00290 mmol)與二噁烷（0.3 mL)及 2 M Na2C03(0.0725 mL，0.145 mmol)(兩者在臨用前20分鐘經脫氣）合併，且在9〇°C反應 槽中加熱反應混合物且攪拌15小時。在氮氣流下濃縮反應 混合物。將所得殘餘物溶解於1:1 ACN:H2O(0.4 mL)及 MeOH(0.2 mL)中（加上若干滴TFA直至呈酸性為止），且藉 由逆相 HPLC(Phenomenex C18管柱，150x21.2 mm，含 〇% 至95% ACN之H2〇(含0.1% TFA))純化此溶液，得到呈粉末 狀之外消旋-反-(4&，10&)-2，-胺基-8-(3-氣-5-氟苯基）-1，,2-二 甲基-l，2,3,4,4a，10a-六氫螺[咣烯并[3,2_c]吡啶-i〇,4，-咪 嗤]-5’（1Ή)-酮雙-TFA 鹽（0.0041 g，23%)。偵測到 LC/MS APCI (+) m/z 429 (M+1)» 根據上述程序使用適當中間物製備表1中之以下化合 物。 表1 實例 編號 結構 名稱 NMR7MS 28 H2N / 1： 2-胺基K3-氣-5-氟苯基y -乙 氧基-1-甲基-l，，2，，3'，4，，4a',9a，·^ 氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-網 458.1 159016.doc -119- 201219400 29 HV Λ Sz 2-胺基-7^(3-氯-5-氣苯基W_(環 丙基曱氧基)-l-甲基-1’，2'，3’，4'，4屹9‘六氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 484.1 30 h2n / T i (4a'R,9iS)-2-胺基-7'-(3-氣-5-氟 苯基)-3’-甲氧基-1-甲基-1’,2’,3^,4心94六氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 444.1 31 h2n / f 2-胺基-7'-(3-氯-5-1苯基)-1-甲 基-3'-亞曱基-l',2、3’，4’,4a',9a’-六 氫螺[味唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 426.1 32 H2H (Λ 順2-胺基-7’-(3 -氣-5-氟苯基)-1 -甲基-1'，2’，3',4'，4&_，9乂-六氫螺[咪 唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 414 33 H2N / ?' 順2-胺基-7'-(5-氯°比咬-3-基)-1_ 曱基3’,4·,4a1,9a1-六氫螺卜米 °圭-4,9’-二苯并η底喃]-5(1 Η)-酮 397 34 h2n / ^ (4aS, 10aS)-2'-胺基-8-(3-氣-5-氟 苯基)-1',2-二曱基- 1,2,3,4,4a,10a-六氫螺[咣烯并 [3,2-c]» 比咬-10,4'-喃。坐]-5'(1Ή> 酮 429 35 H2H Λ F 2-胺基-7'-(3-氣苯基)-3’，3'-二氟-1-曱基 [咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(lH)-酮 432.1 159016.doc 120 - 201219400 36 F— F F H2N / F 人！ 2-胺基-7'-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3’，3'-二氟-1-甲基-1|，2',3|,4|，4<9心六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并β底喃]-5(1H)-酮 464.1 37 F— F H2N / f 2-胺基-3\3'-二氟-7'-(3-氟苯基)-1-甲基-1',2'，3|，4|，4494六氫螺 [味唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 416.1 38 H2N / Cl A o5j^n rel-(4R，4a，S，l 0a，S)-2-胺基-8，-(5-氣0比咬-3-基)-1-甲基- 10a’-四氫-1Ή-螺[咪唑-4，10'-哌喃并[4,3七]咣烯]-5(1印- 酮 399 39 h2n / cC〇tn rel-(4R，4a’S，10a'S)-2-胺基-8，-(2-氣0比咬-3-基)-1-甲基_ 3'，4'，4忒1(^-四氫-1，11-螺[咪唑-4，10·-哌喃并[4,3-b]咣稀]-5(1H)-酮 383 實例40
G 2_胺基，，-(5-氣吡啶-3-基)-2，，2，-二氟 _ι_ 甲基 _ι，，2，，3，， 4，，4a’，9a’-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]_5(1H)_酮 根據實例41之程序，用（5-氯吡啶-3-基）酬酸替代（2-氟吡 啶·3_基）_酸來製備2_胺基_7'-(5-氯吡啶_3_基）·2，，2’-二氟-1-甲基- I1，2^3^41,4a1，9a1-六氫螺[口米 〇坐 _4,9'-二苯并0底喃]-5(1H)-酮。1H NMR (CD3OD) δ 8.57 (m，1H)，8.45 (d，1H)， 7.78 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 159016.doc -121- 201219400 5.24 (s, 0.5H), 4.81 (m, 0.5H), 3.10 (d, 3H), 2.3 (m, 5H), 1.82 (m，2H)。MS m/z (APCI-pos) M+l=433.1。 實例41
2-胺基-2’，2’-二氟-7’-(2-氟吡啶-3_基）_1_甲基_1，，2，，3，， 4’，4a’，9a，-六氫螺丨咪唑-4,9，-二苯并哌喃】-S(1H)-酮 步驟A :在0°C下，將三氟化雙（2_曱氧基乙基）胺基硫 (0.585 mL，3.17 mmol)添加至 2-胺基-7，-溴 _1_ 甲基-l，，4’，4a，，9a，-四氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]_2，，5(1Η，3Ή)-二 酮（0.40 g，1.06 mmol)於DCE(bp83)(7 mL，1.06 mmol)中 之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物分配於 DCM與飽和NaHC〇3之間。用DCM萃取有機物兩次，用鹽 水洗滌，且經NaJO4乾燥。濃縮此物質且經管柱使用 DCM.MeOH:NH4〇H(90:10:l)純化，得到2_ 胺基 _7，_漠_2，，2'_ 一氟_1-甲基_1，2,3,4,43’，93'-六氫螺[〇米嗤_4,9，-二苯并〇底 0南]-5(1 H)-鲷（0.243 g ’ 0.607 mmol，57.4%產率）。
159016.doc -122- 201219400 DCM與水之間。用DCm萃取有機物兩次，用鹽水洗滌， 且經Na2S04乾燥。接著經管柱使用DCM:MeOH:NH4OH (90:10:1)純化此物質，得到2_胺基-2，,2，_二氟-7，_(2氟吡 啶-3-基）-1-甲基 _l'，2'，3'，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并 哌喃]酮（0.0279 g，0.0670 mmol，44.7%產率）。4 NMR (CD3OD) δ 8.15 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.27 (s, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 3.04 (d, 3H), 2.2 (m, 5H), 1.8 (m, 2H) '> m/z (APCI-pos) M+l=417.1。 實例42
2-胺基-2’，2，-二氟-1-甲基-7，-(嘧啶-5-基）·1，，2，，3，，4，， 4a’，9a’-六氫螺[咪唑·4,9’_二苯并哌喃]-5(1Η)-明 Q 根據實例41之程序，用嘧啶-5-基蝴酸替代（2-氟吡啶-3- 基）賴酸來製備2-胺基二氟-1-甲基-7·-(嘧啶-5-基）-Γ，2，，3’，4|，4a，，9a|- 六氫螺 [咪唑 -4,9，- 二苯并 哌喃]-5(1Η)-酮。1H NMR (CD3OD) δ 9·12 (d，1Η)，8.83 (d，2Η)，7.40 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.26 (s, 0.5H), 4.80 (m, 0.5H), 3.10 (d, 3H), 2.24 (m, 5H), 1.85 (m, 2H) ；m/z (APCI-pos) M+l=400.1。 實例43 159016.doc -123 - 201219400
2_胺基-7，-(3-氣-5_ 氟苯基）-2，，2，-二氟-1-甲基-l’,2’，3’，4’， 43，，93’-六氫螺【味嗤-4,9，-二苯并旅喃】-5(111)-酮 根據實例41之程序，用（3-氯-5-氟苯基）國酸替代（2-氟"比 啶-3-基）晒酸來製備2-胺基-7·-(3-氯-5-氟苯基）-2’，2'-二氟-1-甲基_1'，2'，3|，4'，4&'，9&，-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1Η)-酮。1H NMR (CD3OD) δ 7.35 (m, 1Η), 7.21 (m，1Η)， 7.02 (m, 4H), 5.25 (s, 0.5H), 4.81(m, 0.5H), 3.08 (d, 3H), 2.24 (m，5H), 1.84 (m，2H) ; w/z (APCI-pos) M+l=450.1。 實例44
2-胺基-7’-(S-氣吡啶 _3-基）-3，-氟-1-甲基-l，，2，，3，，4，，4a，，9a，-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃】_5(1H)_酮 步驟A:在室溫下，於塑膠管中攪拌（411，4&18,9&’]^)_2_胺 基-了’-溴一’-羥基+甲基-匕^斗^以为^六氫螺卜米唑-4,9 一 本并派 °南]-5( 1H)-_(322mg，〇.847 mmol)、Deoxo-Fluor®(749 mg’ 3.39 mmol)於 1，2-二氣乙烷（4.2 mL)中之 洛液隔夜。將反應混合物傾注至容納NaHC03(飽和）之分液 漏斗中’且用CH2C12(3x)萃取水層。乾燥合併之有機層且 "辰縮’得到殘餘物，將其藉由急驟層析（用DCM/MeOH溶 1590i6.doc -124- 201219400 離）來純化，得到（4R，4a'S，9a'R)-2-胺基-7’-溴_3，-敗-1-甲基- r，2’,3'，4'，4a'，9a’-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃卜5(1H)_酮 (270 mg，0.706 mmol，83%) 〇 步驟B:在有螺旋蓋之壓力小瓶中，用氮氣使2_胺基-7·-溴-3’ -氟-1-甲基-1'，2'，3'，4'，4&’，9&'-六氫螺[咪唾_4,9'-二苯并 0辰喃]-5(1H)-酮（115 mg，0.301 mmol)、5-氯。比唆-3-基蝴酸 (49.7 mg ’ 0.316 mmol)、Pd(PPh3)4(17.4 mg，0.0150 mmol)及 Na2CO3(2.0 Μ，0.5 mL，0.903 mmol)於二噁烷 (1.5 mL)中之懸浮液充分脫氣，且將混合物加蓋且在9〇°c 下加熱隔夜。用MeOH稀釋反應混合物且經針筒過濾器過 濾。藉由C18製備型HPLC純化濾液’得到殘餘物，將其藉 由急驟層析（用CH2Cl2/MeOH梯度溶離）進一步純化，得到 2-胺基-7·-(5-氣吡啶 _3_基）-3·-氟-1-曱基- l，，2，，3，，4，，4a，，9a·-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃]-5(1H)-酮（15 mg，0.0362 mmo卜 12.0%產率）。NMR (CD3OD) δ 8.58 (d，J=1.6 Hz，1H)，8.44 (d，J=2.4 Hz，1H), 7.91 (t，J=2.0 Hz，1H)， 7.46 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.〇 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J=ll, 5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.69 (m，3H)，1.28 (m, 1H) ; m/z (APCI-pos) M+l=415.1。 實例45 159016.doc -125- 201219400
2-胺基-3，-氟-7，-(5-氟吡啶-3-基）-1-甲基-l’,2’,3’，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]·5(1Η)_酮 根據實例44，用5-氟吡啶-3-基醐酸替代5-氯吡啶-3-基酉明 酸來製備2-胺基-3’-氟-7’-(5-氟吡啶-3-基）-1-曱基-l’，2y，r，4a’,9a'-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1Η)-酮。1H NMR (CD3OD) δ 8_68 (s，1Η)，8.45 (s, 1Η)，7·94 (d， J=9.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (td, J=11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=399.1。 實例46
2-胺基-3'-氟-1-甲基-7’-(嘧啶-5-基）-r,2’,3',4'，4a',9a’-六氫 螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1 H)-酮 根據實例44，用嘧啶-5-基_酸替代5-氣吡啶-3-基_酸 來製備2-胺基-3'-氟-1-曱基-7’-(嘧啶-5-基）-Γ,2’，3’， 4'，4a'，9a'-六氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-5(1Η)-酮。1Η NMR (CD3OD) δ 9.10 (s, 1Η), 9.03 (s, 2Η), 7.70 (m，1Η), 159016.doc - 126- 201219400 7.59 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 1H) ; m/z (APCI-pos) M+l=382.1。 實例47
4a*，10af-四氫-ΓΗ-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[4,3-b】咣烯]- 5(1H)·酮 步驟A:在迪恩-斯達克分離器下使二氫-2H-哌喃-4(311)-酮（100 g，999 mmol)及嗎淋（13 1 mL，1498 mmol)於甲苯 (33 3 mL)中之混合物回流隔夜。收集到超過1當量之水。 接著濃縮此反應混合物，得到呈油狀之4-(3,6-二氫-2H-哌 喃-4-基）嗎啉（169 g，100%產率）。 Q 步驟B:在室溫下攪拌4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）嗎啉 (178.1 g，1052 mmol)及 5-溴-2-羥基苯甲醛（211.6 g，1052 mmol)於曱苯（351 mL)中之混合物隔夜。固體析出且將其 濾出。用曱苯（50 mL)洗條此固體。收集固體產物且乾 燥，得到8-溴-4a-(N-嗎啉基）-l，3,4,4a,10，10a-六氫哌喃并 [4,3-b]咣烯-10-酵（306.8 g，79%產率）。 步驟C :在-78°C 下，將DMSO(204 mL，2878 mmol)逐滴 添加至DCM(8 L)中之乙二醯氯（470 mL，939 mmol)中。添 159016.doc •127· 201219400 加此物質，以使溫度不升高至_65。〇以上。接著在_78。〇下 攪拌此物質40分鐘。添加呈固體狀之8备4&_(Ν·嗎琳基）_ 1，3,4,4&，1〇，1〇&'六氫哌喃并[4,3-1)]咣烯-1〇-醇（533 §，1439 mm〇1)(溫度不升高）且在_78t下攪拌此物質2小時。固體未 兀全溶解。逐滴添加三乙胺（6〇2 mL , 4317 觀測到 一些放熱，然而反應溫度未達到-65°C以上）。在-78°C下攪 拌此物質30分鐘。在整個反應過程期間，用連續吹掃混 &物 N2經由✓主入漂白截留器（bieach trap)中之管線排出 燒瓶。接著濃縮混合物。將冰乙酸（丨〇〇〇 mL)添加至混合 物中。物質最初溶解，然而攪拌5分鐘後，產物開始析 出。在室溫下攪拌該物質隔夜。固體析出且將此固體濾 出。用冰乙酸（200 mL)洗滌固體。得到呈固體狀之8_溴_ 3,4-二氫旅喃并[4,3_b]咣烯 _1〇(1H)酮（34〇 8 g，84% 產 率）。 步驟D :在_78°C下，將鋰硼化物（587 mL，587 mmo卜1 M THF ’谷液）添加至漠_3,4_二氫旅η南并[4,3-b] p克婦_ 1〇(1Η)-酮（150 g ’ 534 mmol)於DCM(2809 mL)中之混合物 中。授拌此物質45分鐘。TLC展示反應完成。將混合物置 放於冰浴槽中。將洛瑟耳氏鹽水溶液（0.5 M)添加至混合物 中’同時使其升溫至〇。〇。接著用EtOAc/水處理此物質。 萃取有機物兩次，用鹽水洗滌’乾燥（Na2S〇4)，且濃縮。 接著用己烷濕磨粗物質，得到（4aS*，10aS*)-8-溴-四氫哌喃并[43_b]咣烯-1〇(3h)_ 酮（1〇〇 g，66% 產率）。 159016.doc 128· 201219400 步驟E :在鋼製反應釜中，在攪拌下將（4aSH5，1〇aS*) ^ 溴-1，4,43，1(^-四氫哌喃并[4,3-13]咣烯-1〇(311)-酮（75§，；265 mmol)、KCN(34.5 g ’ 530 mmol)、碳酸錢（2〇4 g，2119 mmol)及 NaHSO3(ll，0 g’ i〇6 mm〇i)sEt〇H(265 mL)中之 混合物加熱至130°C隔夜。在冰浴槽辛，將混合物傾注至 具有侧臂之錐形瓶中。用A吹掃燒瓶且將出口管線注入2 N NaOH溶液中以泮滅HCN。小心地將濃hci添加至燒瓶中 直至值為約1為止。接著在用N2吹掃同時，在冰浴槽中 攪拌此物質1小時。濾出所得固體且收集。乾燥此固體且 接著將其溶解於IPA(500 mL)中且在回流下加熱3〇分鐘。 接著將此物質冷卻至室溫且接著在冰浴槽中冷卻至5t：。 過濾固體且用 IPA(50 mL)洗滌，得到（4S*，4aiS*，10a，S*)-8，- /臭-3,4,4&'，10&'-四氫-1'11-螺[咪嗤咬-4，10'-派喃并[4,3-13]口克 稀]-2,5-二酿1(44.8 g，43%產率）。 步驟F :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入dmf(100 mL) ◎ 及（4R*，4a’S*，l〇a'S*)-8，-溴-3i，4，，4ai，10a，-四氫-1Ή-螺[咪唑 咬-4,10’-哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮（16.3 g，46.2 mmol)。在冰浴槽中，於n2下冷卻反應混合物，且添加 K2C03(9.6 g ’ 69 mmol)，繼而添加碘代曱烷（2.9 mL，46 mmol)。在冰浴槽_攪拌反應混合物1 〇分鐘，移除浴槽， 且在室溫下攪拌混合物2小時。用£1〇八〇(300 mL)及水（200 mL)稀釋反應混合物。分離各相，且用EtOAc(150mL)再萃 取水相。合併有機相，用水（200 mL)、鹽水（200 mL)洗 滌’乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得到（4R*,4a，S*，10a，S*)- 159016.doc -129- 201219400 8’-溴-1-曱基-3’，4’，4a'，l〇a，-四氫-1Ή-螺[咪唑啶 _4，1〇，_哌喃 并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮（15.9 g，94%產率；該產物具有基 於HPLC約85%純度）。產物未經純化即供繼續用於下一 步。 步驟G:向厚壁玻璃壓力容器中饋入（4R*，4a，s*,1〇a,S5l!)_ 8’-溴-1-曱基-3’，4’，4a’，l〇a’-四氫- ΓΗ-螺[咪唑啶 _4,10'-哌喃 并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮（15_9 g，43.3 mmol)、勞森氏試劑 (10.5 g，26_0 mmol)及甲苯（150 mL)。用1^2使反應混合物 脫氣數分鐘且在攪拌下加熱至90°C並維持15小時。藉由 HPLC及1H NMR測定，反應已進行至約50%轉化。再添加 勞森氏試劑（3 · 5 g ’ 0.2當量），且再將反應物加熱至1 〇〇。〇 並維持22小時。HPLC指示起始物質消耗95%以上。冷卻至 室溫後，形成固體。在冰箱中於5°C下冷卻懸浮液2小時， 且接著過濾固體（14.9 g)，用曱苯洗滌。保留每液。藉由 4 NMR測定，此固體（14.9 g)主要為所需產物，且將其藉 由矽膠塞（用含10% EhO之DCM溶離）部分純化。然而，在 矽膠塞後，產物（13 g)呈現深綠色，且藉由1H NMR分析所 測定純度僅略有改良。將保留之母液分配於EtOAc(200 mL)與飽和NaHC03水溶液（200 mL)之間。分離各相，且用 EtOAc(150 mL)再萃取水相。用鹽水（2〇〇 mL)洗滌合併之 有機相，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得到粗物質（15.3 g)。藉由1H NMR所測定，此粗物質含有約20%所需產物。 為改良產物產率，經Biotage急驟75L系統（用5% Et2〇/DCM 等度溶離）（用2 L濕潤管柱，繼而用8 L完全溶離產物）對其 159016.doc •130· 201219400 進行層析。自此管柱，再回收產物（2.1 g)，將其與藉由矽 膠塞純化之產物（13 g)合併，得到 溴-1-曱基-2-硫酮基_3，，4',4a，，10a'-四氫-1Ή-螺[咪唑啶一 4，10'-哌喃并[4,3-b]咣浠]-5-酮（15.1 g，59%產率）。產物純 度基於4 NMR及HPLC僅為60%至65%，但其未經進一步 純化即繼續用於下一步。 步驟Η :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入（4RsIC, 4aS，10aS*)-8-’;臭-1-曱基-2-硫酮基-3’，4’，4a’，10a'-四氫 _ 1Ή-螺[味唑啶-4，1〇’-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5-酮（15.1 g，39.4 mmol ; 60% 至 65%純度）、MeOH(200 mL)、70%氫過氧化 第三丁基水溶液（3 8 mL，276 mmol)及3 0°/。NH4OH水溶液 (77 mL ’ 591 mmol) 〇在攪拌下將混合物加熱至5〇它並維 持2小時。冷卻至室溫後’用水（2〇 mL)稀釋混合物且在真 空中》辰縮（而未至乾燥）。用EtOAc(l 50 mL)稀釋殘餘物， 且分離各相。用£10八(：(2\75 mL)再萃取水相。用鹽水（15〇 q mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。藉 由經Biotage急驟75L系統進行矽膠層析（用7〇/〇 MeOH/DCM(用4 L濕潤管柱，繼而用4 L溶離），接著用 10% MeOH/DCM(4 L)溶離以完全溶離所需產物）純化粗物 質（15.6 g)。得到呈粉末狀之（4尺*，4以*，1〇&，8*)_2_胺基_8,_ 溴-1-甲基_3'，4’，4a’，l〇a，_四氫-1Ή_螺[咪唑_4，1〇,_哌喃并 [4,3-b]咣烯]-5(1Η)-酮（7.4 g，47%)。藉由 ifi NMR所測 定，產物為大於95%純反式非對映異構體。 步驟I:向帶有攪拌棒之厚壁玻璃壓力容器中饋入 159016.doc -131· 201219400 (4R*，4a’S*，l〇a'S*)-2-胺基-8’-演-1-甲基-3，，4，，4a，，10a'-四 氫-ΓΗ-螺卜米唑-4,10’-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1 Η)-酮（2.2 g， 6·〇 mmol)、二噁烷（30 mL)、2-氟吡啶-3-基晒酸（1.3 g， 9.0 mmol)、pd(PPh3)4(0.17 g，〇·ΐ5 mmol)及 2 N Na2C03水 溶液（9.0 mL ’ 18 mmol)。用]^2對混合物進行充氣15分鐘， 且接著在攪拌下將其加熱至9〇t並維持1小時。藉由TLC 分析（用10% MeOH/DCM溶離以分離起始物質與產物）所測 疋’起始物質已耗盡。將反應混合物分配於]gt〇Ac(；50 mL) 與水（50 mL)之間。分離各相，且用EtOAc(2x3〇 mL)再萃 取水相。用鹽水（50 mL)洗滌合併之有機相，乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮。合併來自此反應之粗物質與來自 先前規模較小之反應（總共1.5 g)的粗產物。在旋轉蒸發器 上將合併之粗產物與DCM(2x30 mL)—起濃縮以移除來自 處理之殘餘溶劑。接著在室溫下，於DCM(l〇 mL)中濕磨 粗固體。過濾固體，用DCM(3x5 mL)沖洗。所得固體（2 8 g，1.5 g及2.2 g規模反應之總產率為μ%)為大於95%純 (4R，4a S*,10a'S*)-2-胺基-8'-(2-說 〇比 d定 _3-基）_1_ 甲美 3'，4'，4a'，〗〇a’_ 四氫 _1Ήι [咪唑 _4，1〇，_哌喃并[4,3_b]吭烯]_ 5(1H)-鲖。藉由對掌性SFC層析純化此外消旋物質，得到 對映異構純（4R，4a’S，l 0a，S)-2-胺基 基-3’，4’，4a’，I〇ai-四氫 _1Ή-螺[咪唑 _4，1〇，·哌喃并[4 3_b]咣 烯]-5(1H)-酮。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.05 (m，1H) 7.75 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H)， 6-98 (d, J=9 Hz, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.95 (td, J=5, 11 Hz 159016.doc -132- 201219400 1H), 4.05 (dd, J-5, 12 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.83 (m, 1H) ; w/z (APCI-pos) M+l=383。 實例48
q 3-((4只，43’8，1〇3,8)-2-胺基-1-甲基-5-側氧基-1，3，，4’，43，， 5，10a’-六氫-1，H-螺[咪唑-4，l〇|-派喃并[4,3-b】咣烯】-8，-基） 苯甲腈 根據實例47之步驟I，用已藉由對掌性SFC層析與對映異 構體分離之對映純（4尺，4&'8,1(^'8)-2-胺基-8'-溴-1-曱基-3’，4’，4&’，1(^|-四氫-1'11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[4,3-1)]咣烯]-5(1H)-酮（700 mg，1.91 mmol)替換外消旋（4R*，4a'S*， 10a'S*)-2-胺基-8，-溴-1-甲基-3’，4’，4a’，10a，-四氫-1Ή-螺[咪 Ο 唑-4,10'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮，且用3-氰基苯基蝴 酸（421 mg ’ 2·87 mmol)替換2_氟吡啶_3_基晒酸來製備標題 化合物（474 mg，63%)。4 NMR (400 MHz，CDCl3+MeOD) δ 7.74 (s，1H)，7.70 (m，1H), 7.57 (m，1H)，7.51 (m，iH)， 7.41 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 4.95 (td, J=5, 11 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (t, J=ll Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H) ;/w/z (APCI-pos) M+l=389 o 159016.doc 133 201219400 實例49
(1，8*，411*，43,8*，1〇3,8*)-2-胺基-8，-(2-氟吡啶-3-基）-1，1，- 二甲基-3，，4，，43，，1〇3，-四氫-1，11-螺[咪唑-4，10，_哌喃并[4,3- b]咣烯】-5(1H)-酮 步驟 A :類似於 Badawy, Doris S.等人，「Synthesis of Some New Naphthopyran, Pyrazole, Pyridine, and Thienobenzo chrome ne Derivatives Using 1-(1 -Hydroxy-2-naphthyl) Ethanone as a Versatile Starting Material.」 Phosphorus, Sulfur, and Silicon.第 184 卷（2009):第 179-196頁中所述之程序，使1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（50 g，233 mmol)及 DMF-二甲醇縮甲酸（42 g，349 mmol)於無 水曱苯（250 mL)中之混合物回流3小時。冷卻至室溫後， 將混合物濃縮至一半體積，且在冰浴槽中冷卻所得懸浮 液。接著過濾固體，用最少量甲苯洗滌，得到（E)-1-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(二甲胺基）丙-2-烯-1-酮（56 g，87%)。 步驟B :類似於Badawy等人（參見上文）中所述之程序， 將乙酸酐（196 mL)添加至（E)-1-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(二曱 胺基）丙-2-稀-1-酮（56 g，207 mmol)於無水σ比咬（84 mL)中 之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1 8小時。在旋轉蒸發器 上於80°C下將混合物濃縮至一半體積。將所得懸浮液冷卻 159016.doc -134- 201219400 至室溫，且接著過濾固體。用己烷洗滌固體且在高真空下 乾燥’得到3 -乙醯基-6-漠-4H-咬稀-4-酮（48 g，85%)。 步驟C:向帶有擾拌棒之不鏽鋼反應签中饋入乙基乙烯 基鍵（169 mL，1760 mmol)及3-乙醯基-6-溴-4H-咣烯-4-綱 (47 g，176 mmol)。將混合物加熱至丨⑼它並維持15小時。 冷卻至室溫後’過濾反應混合物，用最少量Et〇Ac洗條固 體，得到（3R*，4aR*)-8-溴-3-乙氧基-i_甲基_4,4&_二氫哌喃 并[4,3-b]咣烯-1〇(3Η)-酮（44 g，72%)。 步驟D :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入（3Κ^,4&Κ^)_8_ 溴-3 -乙氧基-1-曱基-4,4a-二氫派喃并[4,3-b]咬烯_1〇(311)-酮（43 g，127 mmol)、THF(500 mL)，且在乾冰/丙酮浴槽 中將其冷卻至-78°C。逐滴添加DIBAL(1.5 Μ曱苯溶液， 101 mL ’ 152 mmol)且在- 78°C下擾拌1小時。反應物在整 個時段内保持為懸浮液。藉由將反應混合物反向添加（經 由套管）至在室溫下經授拌之洛瑟耳氏鹽（5〇〇 mL)中來淬滅 反應混合物。藉由用EtOAc(2><5〇0 mL)萃取來處理混合 物。用鹽水（500 mL)洗滌合併之有機物，乾燥（MgS04)， 過濾且濃縮。藉由Biotage急驟乃矽膠層析（用5%至10% EtOAc/己炫溶離）來純化粗物質，得到（1R*,4aRs|c，1〇aR*)_ 8-溴-3-乙氧基-1-曱基-l，4,4a,10a-四氫哌喃并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（22.4 g，36%)。 步驟E:向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入（1R*，4aR*, 10aR*)-8-溴-3-乙氧基-1-曱基_l，4,4a，l〇a-四氫哌喃并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（22.2 g，65.1 mmol)、DCM(200 mL)及三 159016.doc -135- 201219400 乙基矽烷（51.8 mL，325 mmol)。在冰浴槽中，於N2下冷卻 混合物。逐滴添加醚合BF3(24.7 ml ’ 195 mmol)。在室溫 下攪拌反應混合物隔夜。小心地用飽和NaHC03水溶液 (200 mL)淬滅混合物且攪拌1小時。分離各相，且用 DCM(2x75 mL)再萃取水相。用鹽水（2〇〇 mL)洗滌合併之 有機相，乾燥（MgS04)，過滤且濃縮。藉由Biotage急驟65 矽膠層析（用10%至20% EtOAc/己烷溶離）來純化粗物質’ 得到（111*，4&11*，10&11*)-8-溴-1-甲基-1，4,4&,10已-四氫哌喃并 [4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（13.6 g，60%)。 步驟F:向帶有攪拌棒之不鏽鋼反應釜中饋入EtOH(10 mL)及（lR*，4aR*，10aR*)-8-溴-卜曱基，l，4,4a，10a-四氫哌喃 并[4,3-b]咬烯-10(3H)-酮（3 g，10 mmol)。然後，添加碳酸 銨（4.9 g，50 mmol)、KCN(1.3 g ’ 20 mmol)及亞硫酸氫納 (0.26 g，2.5 mmol)。在油浴槽中，在攪拌下將反應物加熱 至130°C並維持16小時。冷卻至室溫後，在使用EtOAc(20 mL)及水（10 mL)以有助於轉移下，將反應内容物轉移至錐 形瓶中。在冰浴槽中冷卻内容物，小心地用濃HC1酸化， 且接著使N2鼓泡通過混合物3 0分鐘以吹除HCN(靠近通風 櫥後面）。分離各相，且用EtOAc(2xl〇 mL)再萃取水相。 用鹽水（50 mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過渡且 濃縮。藉由Biotage急驟65矽膠層析（用5%至1〇% MeOH/DCM溶離）來純化粗物質’得到以6〇:4〇比率獲得之 (l，S*，4R*，4a，S*，10a，S*)-8'-溴-1，-曱基 _3，，4，,4&，，10&，_四氫_ 1Ή-螺[咪嗤啶_4，1〇'-旅喃并[4,3-b]咬烯]_2,5_二酮與其非對 159016.doc 136- 201219400 映異構體（l，R*，4R*，4a，R*，10a'R*)-8，-溴-1，=甲基 4狂'，1(^'-四氫_1’1^-螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[4,3-1)]咣烯]-2,5-二酮（1.6 g，35%)。 步驟G:向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入dmf(10 mL)及 兩種非對映異構體（13*,411*，43,8*，1〇3,8*)-8，-溴-1|-曱基-3’，4'，4a'，l〇ai_ 四氫·ΐΉ-螺[咪唑啶-4，10，-哌喃并[4,3-b]咣 烯]-2,5-二酮與（i’R*，4R*，4a，R*，10a’R*)-8，-溴 _1'·甲基-3’，4’，4a’，l〇a'_ 四氫 _1Ή-螺[咪唑啶 _4，1〇，_ 哌喃并[4,3-b]咣 稀]-2,5-二酮（1.6 g，4.36 mmol)。在冰浴槽中’於N2下冷 卻反應混合物’且添加K2CO3(0.903 g，6.54 mmol)，繼而 添加埃代甲烧（〇·217 mL，3.49 mmol)。在室溫下攪拌混合 物隔夜。用EtOAc(20 mL)及水（20 mL)稀釋混合物。分離 各相，且用EtOAc(20 mL)再萃取水相。用水（20 mL)、鹽 水（20 mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮。藉由Biotage急驟40L矽膠層析（用20% EtOAc/己烷-1:1 EtOAc/己烷溶離）來分離非對映異構體。（1iR*,4R*， 4a’R*，10a’R*)-8’-溴- l，l，_二甲基 _3，，4'，4a，，10a，-四氫-1Ή-螺 [咪唑啶-4，10'-哌喃并[4,3-13]咣烯]-2,5-二酮足夠純以供繼 續使用。另一非對映異構體（l，S*，4R*，4a，S*，10a*S*)-8，·^-1，1’-二甲基-3’，4’，4&’，10还’-四氩_1'11-螺['7米〇圭〇定-4，10'-派喃并 [4,3-b]咣烯]-2,5-二酮需要藉由Biotage急驟40L矽膠層析 (用1% MeOH/DCM溶離）再次純化。得到 (1'3*，411*,4&|8*，1(^，8*)-8，_溴 二甲基-3'，4，，4a'，l〇a，-四 氫-1Ή-螺[咪唑啶-4，1〇、哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮（133 159016.doc -137· 201219400 〇^，60/〇)與（1,11*，4尺*，4玨,11*，1〇&,11*)-8,-溴-1，1,-二甲基-3'，4’，4&'，10&'-四氫-1’11-螺[咪唑啶-4，10|-哌喃并[4,3-1)]咬 烯]-2,5-二酮（554 mg，23%)。 步驟Η :根據對於實例47之步驟G-I所述之程序，自 (13*，411*，4&’8*，1(^，3*)-8’-溴-1，1，-二甲基-3，，4’，43’，1〇&，_四 氫-1Ή·螺[咪唑啶-4，10·-哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二酮來製 備（1，8*，411*，4&，3*，10&，8*)-2-胺基-8'-(2-氟°比啶-3-基）-1，1，_ 二甲基-3，，4'，4&|，10&，_四氫-1’士螺[咪唑-4，10'-哌喃并[4,3-13] 咣烯]-5(1Η)-酮。藉由製備型TLC(0.5 mm厚度， Rf=0.43)(用 10% MeOH(含有 7 N NH3)/DCM溶離）純化外消 旋產物。1H NMR (400 MHz，CDCl3+MeOD) δ 8·11 (m, 1Η), 7.81 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (m, 1H)，6.97 (d, J=9 Hz，1H), 4.97 (m, 1H), 4.04 (m, 1H)，3.59 (m, 1H), 3.34 (m5 1H), 3.12 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (m, 2H)，1.19 (d, J=6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-pos) M+l = 397。 實例50
(1，11*，411*，43，只*，1〇3’1^*)-2-胺基-8’-(5-氣吡啶_3-基）-1，1，_ 二甲基-3，，4，，4a，，10a，-四氫-ΓΗ-螺[咪唑 _4，10，_哌喃并 μ，3· b]咣烯]-5(1H)-酮 自（l'R*，4R*,4a，R*，l〇a’R*)-8，-溴-1，Γ-二曱基-3，，4，，4a，, 159016.doc -138- 201219400 10a’-四氫-1，H-螺[咪唑啶-4，10，-哌喃并[4,3-b]咣烯]-2,5-二 酮（如實例49之步驟G中所述來合成），根據對於實例47之 步驟G-I所述之程序，在步驟I中用5-氣吡啶-3-基_酸替換 2-氟吡啶-3-基酬酸來製備標題化合物（15 mg，50%)。藉由 .製備型 TLC(1 mm厚度 ’ Rf=0.50)(用 10% MeOH(含有 7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。1H NMR (400 MHz， CDCl3+MeOD) δ 8.50 (m, 1H)，8.46 (m，1H)，7.75 (m，1H)， 7.38 (m, 1H)，6.98 (m，1H)，6.85 (m，1H)，4.19 (m，1H)， 4.04 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.03 (d, J=6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=413。
實例51 H2N / CN
1，3’,4’，43’，5，1〇3，-六氫_1，11-螺【咪唑_4，1〇，_哌喃并丨4,3_1)】咣 烯】-8’-基）苯甲腈 自（rR*，4R*，4a’R*，10a，R*)_8iu，1，_:f&_3，，4，，4a，， 10a1-四氫-1Ή-螺[咪唑啶_4，10，_哌喃并[4,3_b]咣烯]2 5_二 酮（如實例49之步驟G中所述來合成），根據對於實例〇之 步驟G-I所述之程序，在步驟丨中用3_氰基苯基蝴酸替換2_ 氟吡啶-3-基_酸來製備標題化合物〇2 mg，41%)。藉由製
備型 TLC(1 mm厚度 ’ Rf=〇 5〇)(用 1〇% MeOH(含有 7 N 159016.doc -139- 201219400 nh3)/dcm溶離）純化外消旋產物。NMR (400 MHz， CDCl3+MeOD) δ 7‘68 (m，1H)，7.66 (d，J=8 Hz，1H)，7·59 (d, J-8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.97 (d，J=9 Hz，1H)，6.84 (m，1H)，4.19 (m, 1H), 4.03 (m，1H)， 3.71 (m5 1H), 3.56 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (m, 1H)，1_03 (d, J=6 Hz, 3H) ; m/z (Apci_pOS) m+1=403。 實例52
5(1H)-酮
四氫-ΓΗ-螺[咪嗤·4，1〇’4喃并[4,3_b]咬稀]_5(1H)_酮（如實例 47之步驟Η中所述來合成），根據實例叼之步驟〗中所述之程 序，用5-氣吡啶-3-基g朋酸替換2_氟吡啶_3_基目朋酸來製備標 題化合物（42 mg，38%)。藉由製備型TLC(〇5 mm厚度， Rf=0.50)(用 10% MeOH(含有 7 N NH3)/DCM 溶離）純化外消 旋產物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.56 (d,J=2 Hz，1H)，8.45 (d, J-2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=2 Hz, 1H)，7.37 (dd，J=2, 9H，1H) 7.06 (d, J=2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9 Hz, 1H), 4.91 (td, J=5j 11 Hz，1H)，4.77 (br s，2H)，4.03 (dd, J = 5，11 Hz, 1H), 3.94 159016.doc -140· 201219400 (dd, J=4, 11 Hz, 1Η), 3.46 (m, 1H)i 3.〇8 (s, 3H),3.02 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) ; m/z (APCI-pos) M+l=399。 實例53
基_3，，4，，4&，，1〇£|，_四氫_1，11_螺丨咪唾_4，1〇，_旅味并[4,3仰克 Ο 烯 1-5(1Η)-_
自(4咖*’賴*)-2-胺基-8，-漠小甲基-3，伙^ 四氫-1’H-螺[㈣-4，10，_略嚼并[4 3帅克稀]_5(ih)嗣（如實 例47之步驟Η中所述來合成），根據實例47之步驟j中所述 之程序，用5-甲氧基♦定.3_基蝴酸替換^比咬_3_基軸酸 來製備標題化合物。藉由製備型TLC(〇.5瓜瓜厚度，
Rf=0.24)(用 10% MeOH(含有 7 n NH3)/DCM溶離）純化外消 旋產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 8.25 (d，j=2 Hz，1H)，8.16 (d，J=3 Hz，1H)，7.41 (m，1H)，7.33 (m，1H) 7.08 (d, J=2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9 Hz, 1H), 4.96 (td, J=5 11 Hz，1H)，4.09 (m，1H)，3.94 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3·51 (m，1H)，3.10 (s, 3H)，3.05 (t, J=ll Hz，1H)，2.27 (m，2H)， 1.88 (m，1H) ; zw/z (APCI-pos) M+l=395。 實例54 159016.doc •141· 201219400
(1’只*，4只*，4^，1〇^)_2_胺基_8，_(2_氟吡啶_3基）_1，1，_ 二甲基-3'，4’，48，，1〇3’-四氫-1，11-螺[咪哇_4，1〇，-旅喃并[4,3- 自（1’汉*，411*，4&’11*，1〇3’11*)-8’-溴-1，1，_二曱基_31，4'，43·， 1〇3’-四氫_1,^_螺[咪唑啶_4，1〇,_哌喃并[4,3_1)]咣烯]_2,5_二 酮（如實例49之步驟G中所述來合成），根據對於實例47之 步驟G-I所述之程序來製備標題化合物。藉由製備型tlC(2 mm厚度 ’ Rf=〇.44)(用 10% MeOH(含有 7 N NH3)/DCM溶 離）純化外消旋產物。接著用最少量DCM濕磨所得產物且 過濾。4 NMR (400 MHz，CDCl3+MeOD) δ 8·11 (m，1H)， 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (d, J=9 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.03 (d, J=6 Hz, 3H) ; m/2 (APCI-pos) M+l=397。 實例55
(48*，43,8*，1〇3’8*)-2-胺基_8’_(2-氟吡啶-3-基）-1，43，-二曱 基-3'，4’，43丨，1〇3’-四氫-2，11-螺[咪唑-4，1〇，-哌喃并[3,2-1)】咣 烯】-5(1H)-明 159016.doc •142· 201219400 步驟A:向帶有攪拌棒之厚壁玻璃壓力管中饋入5_羥基 戊-2-酮（15.3 g，150 mmol)、1_(5_漠 _2_羥基苯基）乙酮 (21.5 g，1〇〇 mm〇i)及曱苯（1〇〇 mL)。接著添加吡咯啶 (8.21 mL，1〇〇 mmol) ’ 繼而添加乙酸（5 72 紅，1〇〇 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至8〇Ι3(：並維持18小時。冷 卻至室溫後，將混合物分配於Et〇Ac(1〇〇 mL)與i N hc# 溶液（100 mL)之間。分離各相。用Et〇Ac(5〇 mL)再萃取水 相且接著小心地將有機相與飽和NaHC03水溶液（1 〇〇 mL ;氣體逸出，小心地使分液漏斗排氣）一起振盪。用鹽 水（100 mL)洗滌有機相’乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。藉 由Biotage急驟65矽膠層析（用25%_2:1 m〇AC/己烷溶離）來 純化粗物質，得到6-溴-2-(3-羥基丙基）_2_甲基咣烷_4_酮 (15.8 g，50%)。 步驟B :在DCM(50 mL)中攪拌6-溴-2-(3-羥基丙基）_2_甲 基咣烷-4-酮（9.8 g，32.8 mmol)與 TBDMS-C1(5.43 g，36.0 〇 mmol)。在冰浴槽中冷卻混合物，且添加味β坐（2.90经， 42_6 mmol)。在冰浴槽中攪拌混合物3〇分鐘且接著在移除 冰浴槽後’在室溫下再攪拌30分鐘。對反應混合物作如下 處理.用1 N HC1(30 mL)、飽和NaHC03水溶液（30 mL)洗 滌，接著乾燥（MgSCU) ’過濾且濃縮，得到6_溴_2_(3_((第 二丁基一甲基石夕烧基）氧基）丙基）-2-甲基咬烧-4-_ (13.1 g，92%)。 步驟C :在氮氣下，將曱酸乙酯（14·〇 mL，174 mmol)添 加至曱醇鈉粉末（7.53 g，139 mmol)於曱苯（150 mL)中之經 159016.doc •143- 201219400 攪拌漿料中。在室溫下攪拌混合物10分鐘且接著在冰浴槽 中於N2下冷卻。然後’逐滴添加於甲苯（50 mL)中之6_溴_ 2_(3-((第三丁基二曱基石夕烧基）氧基）丙基）_2-曱基咬烧_4- 酮（14.4 g，34.8 mmol ’來自步驟B之物質與第二批6-、;臭_2_ (3-((第三丁基二曱基石夕燒基）氧基）丙基）_2_甲基ρ克烧_4-酿| 合併），且在冰浴槽中，在冰融化同時攪拌混合物2小時。 用飽和NH4C1(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(100 mL) 稀釋。分離各相，且用EtOAc(100 mL)再萃取水相。用鹽 水（100 mL)洗務合併之有機相，乾燥（MgS04)，過遽且濃 縮。藉由Biotage急驟65矽膠層析（用5%至20% EtOAc/己烷 溶離）來純化粗物質，得到6-溴-2-(3-((第三丁基二甲基石夕 烧基）氧基）丙基）-2-曱基-4-側氧基咬烧-3-甲搭（4.5 g， 21%)。 步驟D:在冰浴槽中，將二乙胺（1.5 g，20 mmol)添加至 6-溴-2-(3-((第三丁基二曱基矽烷基）氧基）丙基）-2_曱基_4_ 侧氧基咣烷-3-甲醛（4.5 g，10 mmol)及4-曱基苯磺醯疊氮 (2.4 g，12 mmol ;製法如WO 20 10/011147中所述，但在處 理期間用EtOAc替換DCM)於Et2O(20 mL)中之溶液中。在 室溫下攪拌反應混合物1 8小時。濃縮反應混合物，且接著 藉由Biotage急驟65矽膠層析（用5%至10% EtOAc/己烷溶 離）來純化粗物質，得到6-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷 基）氧基）丙基）-3-重氮基-2-甲基咣烷-4-酮（3.4 g，38%)。 步驟E :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入6-溴-2-(3-((第 二丁基一曱基碎烧基）氧基）丙基）-3-重氮基-2-甲基p克烧-4- 1590i6.doc -144 - 201219400 酮（3.4 g，7.8 mmol)、THF(20 mL)、乙酸（2〇 mL)及水（10 mL)。在至 >里下授掉反應混合物1 $小時。在真空中將混合 物濃縮至約一半體積。將粗產物分配於Et〇Ac(3〇 mL)與水 (30 mL)之間。分離各相，且用Et〇Ac(30 mL)再萃取水 ·' 相。用鹽水（50 mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過 - 濾且濃縮。藉由Biotage急驟40矽膠層析（用25%-1:1
EtOAc/己烷溶離）來純化產物，得到6•溴_3_重氮基_2_(3_羥 基丙基）-2-曱基咬烧-4-酮（2.1 g，52%)。 〇 步驟F :向容納6-溴-3-重氮基-2-(3-經基丙基）-2-曱基咬 烷-4·酮（2 g ’ 6.15 mmol)及甲苯（20 mL)的帶有攪拌棒之圓 底燒瓶中饋入Rh2(OAc)4(0.136 g ’ 〇·3〇8 mmol)。將反應混 合物加熱至70°C。在溫度升高至55°C以上時注意有氣體逸 出，且使混合物充分排氣。在70°C下攪拌混合物20分鐘。 接者在真空中將混合物濃縮至一半體積。藉由Biotage急驟 40矽膠層析（用i〇%-i:i EtOAc/己烧溶離）來純化粗物質， q 得到（4aR*，l〇aR*)-8-溴-4a-曱基-2,3,4,4a-四氫哌喃并[3,2-b]咣烯-l〇(l〇aH)-酮（450 mg，23%)。 • 步驟G:向帶有攪拌棒之不鏽鋼反應爸中饋入Et〇H( 1 : mL)及（4aR*,l〇aR*)-8-溴-4a-曱基-2,3,4,4a-四氫哌喃并 [3,2-b]p克稀-l〇(l〇aH)-酮（200 mg，0.673 mmol)。然後，添 加石炭酸銨（323 mg ’ 3.37 mmol)、KCN(87.7 mg，1.35 mmol)及亞硫酸氫納（17.5 mg，0.168 mmol)。在油浴槽 中，在攪拌下將反應混合物加熱至130。(：並維持16小時。 將混合物與EtOAc(10 mL)及水（10 mL)—起轉移至錐形瓶 159016.doc -145. 201219400 中。用濃HC1酸化混合物，且用N2充氣（在通風櫥後面，關 閉視窗）15分鐘以吹掃過量HCN。分離各相，且用 EtOAc(10 mL)再萃取水相。用鹽水（20 mL)洗滌合併之有 機相，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(2 mm 厚度）（用5% MeOH/DCM溶離）來分離非對映異構體。非對 映異構體 A(Rf=0.43，63 mg，14% 產率）為（4S*，4a'S*， 10a’S*)_8，_ 溴-4a，-曱基-3，，4，，4a’，10a，-四氳-2Ή-螺[咪唑唆-4,1〇|-哌喃并[3,2-13]咣烯]-2,5-二酮。非對映異構體 B(Rf=0.34，79 mg，19%產率）為（48*，4&’11*，1〇3'8*)-8’-溴-4&'-曱基-3'，4',4&|，10&'-四氫-2'11-螺[咪唑啶-4，10|-哌喃并 [3,2-b]咬烯]-2,5-二嗣。 步驟 Η :自（4S*，4a'S*，10aiS*)-8’_ 溴-4a·-曱基-3’，4',4a’，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑。定-4，10’-旅喃并[3,2-b] 口克 烯]-2,5_二酮，根據對於實例47之步驟F-I所述之程序來製 備（43*，4&|8*，10&，8*)-2-胺基-8’-(2-氟吡啶-3-基）-1,4&，-二曱 基-3|，4’，43'，10&，-四氫-2，^螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1?]咣 烯]-5(1H)-酮。藉由製備型TLC(0.5 mm厚度，Rf=0.65)(用 10% MeOH(含有7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.14 (d，J=4 Ηζ，1Η)，7.78 (t，J=9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.97 (d，J=9 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H)，3.53 (s，1H)，3.47 (m， 1H)，3.16 (s，3H)，2.12 (m，2H), 1.67 (m, 1H)，1.54 (s，3H)， 1.49 (m, 1H) ; w/z (APCI-pos) M+l=397。 實例56 -146 - i59016.doc 201219400
(411*，43’8*，1〇3，§*)-2-胺基-8，-(5-氟吡啶-3-基）-1-甲基_ 3’，4’，4a’，10a，_四氫_rH嫁[味唑4 哌喃并[4,3_b]咣烯卜 自 ORMa'S'lOa’S*)·^-胺基-8，-溴-1-曱基-3，，4，,4a'，l〇a'-〇 四氫-1,11-螺[味°坐-4，10，-<»辰嗔并[4,3-1)]咣烯]-5(111)-酮（實例 47之步驟H)，根據實例47之步驟I中所述之程序，用5-氟 11比咬-3·•基蝴酸替換2_氟吡啶_3_基蝴酸來製備標題化合 物。藉由製備型TLC(0.5 mm厚度，Rf=〇.29)(用10% MeOH(含有7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。1h NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 8.50 (m, 1H)，8.34 (d，J=3 Hz， 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9 Hz, 1H), 4.97 (td, J=td, 1H), 4.09 (m, Ο 1H), 3.96 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (t5 J=ll Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.90 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=383。 實例57
(4S*,4a，R*，10a’S*)-2-胺基 _8，-(2-氟》比咬 _3-基）_14a，_二甲 159016.doc -147- 201219400 基-3’，4’，4a，，l〇a，_四氫·2’Η·螺【味嗤_4，ι〇’_旅喃并[3,2-b】i»克 自（48*，4&’尺*，10丑'8*)-8，-溴-4汪，-曱基-3’，4'，4&'，1(^’-四氯_ 2Ή-螺卜米唾啶_4，1〇，_哌喃并[3,2_b]咣烯]_2,5_二酮（實例55 之步驟G) ’根據對於實例47之步驟F-I所述之程序來製備 標題化合物。藉由製備型TLC(0.5 mm厚度，Rf=0.5〇)(用 10% Me0H(含有7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.14 (d，J=5 Hz, 1H), 7.75 (m， 1H)，7.41 (d，㈣ Hz，1H)，7 22 (m，1H)，6 99 (br s，1H)， 6.94 (d, J=9 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.56 (m, lH), 3.19 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 工·73 (m，1H)，1,45 (s，3H) ; w/z (APCI-pos) M+l = 397。 實例58
-8’_(3-甲氧基笨基）_l_甲基-:唾·4，10’-哌喃并【4,3_b]咣烯卜 S(1H)-酮
氧基苯基自明酸替換2-氧 〇比啶j 歹驟I中所述之程序，用3-甲 -基_酸來製備標題化合物。 •胺基-8'-演·_ι_ 曱基 _3,，4,，4a·)。, 辰喃并[4,3_b]咣烯]-5(1H)-酮（實例 47之步驟I中所述之程序，用3_甲 159016.doc -148. 201219400 藉由製備型 TLC(0.5 mm厚度，P、f=〇.49)(用 10% MeOH(含 有7 N .NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。1H NMR (400 MHz, CDCls+MeOD) δ 7.42 (m, 1H), 7.31 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J=9 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.94 (td, J=5, 11 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (t, J=ll Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=394。 實例59
基-3，，4’，4a，，10a，-四氫-ΓΗ-螺[咪唑-4,10’-哌喃并[4,3-b]咣 〇 烯】-5(1H)-酮 自（411*，4丑，8*，10&，8*)-2-胺基-8'-溴-1-曱基-3，，4'，4&'，10&·-四氫-1'11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[4,3-13]咣烯]-5(111)-酮（實例 47之步驟H)，根據實例47之步驟I中所述之程序，用3-(二 氟曱氧基）苯基蝴酸替換2-氟吡啶-3-基綳酸來製備標題化 合物。藉由製備型TLC(0.5 mm厚度，Rf=〇.49)(用1〇% MeOH(含有7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。旧NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD ) δ 7.39 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.37 (t，J=8 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.20 (m, 1H)，7,06 (d，J=2 159016.doc -149· 201219400
Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J=9 Hz, 1H), 6.56 (t, J=74 Hz, 1H), 4.94 (td, J=5, 11 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (t, J=12 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (m，ih) ; m/z (APCI-pos) M+l=430。 實例60
5，10a，_六氫-l’H-螺[咪峻_4，1〇，_派味并[4 3 ]^克稀】_8，基） 菸鹼腈 自（4R，4a S*，l0a’s*)_2_胺基_8,_溴小甲基_3l，4l，4a,，l0a|_ 四氫-lH-螺[味唾_4，10，_o底喃并[4,3_b]咬烯卜5(lH)_酮（實例 7之步驟Η)根據貫例47之步驟I中所述之程序，用5_ (4,4,5,5-四甲基]，3,2_二氧蝴味冬基）於驗猜替換^氣吼 疋3基晒酸來製備標題化合物。藉由製備型π。。咖厚 度，Rf=0.56)(用 10% MeOH(含有 7 N nh3)/dcm溶離）純化 外消旋產物。丨H NMR (CDCl3, _ MHz) s 8 % (叫 ih)， 8.76 (m，1H)，8·06 (m，1H)，7 42 (m，ih)，7 〇8 (m，ih)， 7.03 (d，㈣ Hz，1H)，4.97 (m，1H)，4 〇8 (m，m), 3 % (m， m)，3.47 (d，片2 Hz，1H)，3.09 (s，3H)，3 〇3 (t，㈣2 Hz, 1H)，2.20 (m，2H)，1.88 (m，1H) ; — (Apci_p〇s) M+l=390。 I59016.doc 150· 201219400 實例61
(4尺*，43’8*，1〇3’8*)-2-胺基-1-甲基_8，_(嘧啶-5_基）-3，，4，， 4a’，10a’-四氫-l’H-螺【咪吐-4，1〇，_旅喃并[4,3-b】咬稀]- ◎ 自（411*，43'8*，10&’8*)-2-胺基-8、溴_1_甲基_3，，4'，4丑，，10汪，- 四氫-1Ή-螺[咪唑-4，ι〇’-哌喃并[4,3_b]咣烯]_5(1H)酮（實例 47之步驟H)，根據實例47之步驟I中所述之程序，用嘧啶_ 5-基麵酸替換2-氟》比唆-3-基_酸來製備標題化合物。藉由
製備型TLC(0.5 mm厚度，Rf=0.33)(用 i〇〇/。MeOH(含有 7 N NH3)/DCM溶離）純化外消旋產物。1η nmr (4〇〇 MHz CDCh+MeOD) δ 9.10 (s, 1Η), 8.87 (s, 2H)S 7.46 (m, 1H), 7.12 (s，1H)，7.06 (d，J=9 Hz，1H)，4.96 (td，J=5，11 Hz, Ο 1H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.51 (m, iH), 3.12 (s5 3H), 3.05 (t，J = ll Hz，1H)，2.27 (m, 2H)，l.w (m，m) ; w/z (APCI-pos) M+l=366。 實例62
(4S*，4a，R*,10a，S*)-2-胺基-8，-(5-氣吡啶-3-基）二甲 159016.doc -151 - 201219400 基-3丨，4，，4a，，10a，-四氳-2，H-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣 烯】-5(1H)-酮 步驟A :在冰浴槽中冷卻5-羥基戊-2-酮（65.7 mL，644 mmol)及口米 0坐（65.7 g，965 mmol)於 DCM(600 mL)中之溶液 且用 TBDMS-C1(97 g，644 mmol)於 DCM(500 mL)中之溶液 經1小時時段逐滴處理（藉由加料漏斗）。移除冰浴槽，且使 反應物達到室溫且繼續攪拌1小時。用1 N HC1水溶液（1 L)、水（1 L)洗滌反應物，接著用飽和NaHC03水溶液（1 l) 洗滌且經Na2S〇4乾燥，得到5-((第三丁基二曱基矽烷基）氧 基）戊-2-酮（116.7 g，67%)。 步驟B :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入1-(2-羥基_5_甲 氧基苯基）乙酮（72.9 g，439 mmol)、5-((第三丁基二甲基 石夕烧基）氧基）戊-2-酮（86.3 g，399 mmol)、EtOH(500 及。比咯啶（31.2 g，439 mmol)，且在攪拌及附接之水回流 冷凝器下加熱至80°C並維持1 8小時。冷卻至室溫後，將反 應混合物與乙醚（500 mL)—起轉移至分液漏斗中。用1 N NaOH水溶液（500 mL)洗滌混合物。用乙醚（150 mL)再萃取 水相。用1 N HC1水溶液（500 mL)洗滌合併之有機相，用 乙醚（150 mL)再萃取水相。接著，用飽和NaHC〇3水溶液 (500 mL)洗滌合併之有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾且遭 縮’得到2-(3-((第三丁基二曱基矽烷基）氧基）丙基）-6~甲氧 基-2-甲基咣烷-4-酮（117 g，65%)。 步驟C :在〇°C下，向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入曱酸 乙醋（155 mL，1926 mmol)、乙謎（600 mL)及曱醇鈉（86 7 159016.doc -152- 201219400 g，1 605 mm〇i)。攪拌反應混合物2〇分鐘。然後，在劇烈 授掉下藉由套管經3 〇分鐘時段添加溶解於乙醚（2〇〇 mL)中 之2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基）氡基）丙基）_6_曱氧基_2_ 甲基咣烷-4-酮（117 g，321 mmol)。自浴槽中移出反應混 合物且在室溫下攪拌。在室溫下攪拌反應混合物3小時且 . 接著作如下處理：冷卻至〇°C，且小心地分數小份添加飽 和ΝΗβΙ水溶液（500 mL)’同時維持内部溫度低於15。〇。 將反應混合物轉移至分液漏斗中，用乙醚沖洗。分離各 相，且用乙醚（2〇〇 mL)再萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之 有機相，過濾且濃縮，得到2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基） 氡基）丙基）-6-曱氧基曱基_4_側氧基咣烷_3-曱醛（13〇 g ， 62%)。 步驟D :在冰浴槽中冷卻同時，將二乙胺（45.ι ^，616 mmol)添加至粗2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基）氧基）丙基 6-曱氧基-2-甲基-4-侧氧基咣烷_3_曱醛（121 g，308 mmol) ◎ 及萘_2_續醯疊氮（79.1 g，339 mm〇l，製法係根據w〇 2010/011147令對於4-甲基苯續醯疊氮所述之程序，但用 . 奈_2_磺醯氯替換4-曱基苯磺醯氣，且在處理期間用EtOAc ； 替換DCM)KEt2〇(6〇〇 mL)中之溶液中。在N2下，在攪拌 同時使反應混合物於冰浴槽中緩慢升溫。在室溫下授拌反 應混合物18小時。過濾反應混合物以移除大部分磺醯胺副 產物且在真空中濃縮。藉由Bi〇tage急驟75矽膠層析（經2個 管柱分離物質）（用DCM溶離，接著用2% Me〇H/DCM溶離） 純化粗物質。彙集產物溶離份’且單獨彙集混合之溶離 159016.doc -153- 201219400 份，且以相同條件再層析，得到2-(3-((第三丁基二曱基矽 烷基）氧基）丙基）-3-重氮基-6-甲氧基-2-曱基咣烷-4-酮（58 g，29%)。 步驟E:向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入2-(3-((第三丁 基二曱基矽烷基）氧基）丙基）-3-重氮基-6-甲氧基-2-甲基吭 烷-4-酮（58 g，149 mmol)、THF(150 mL)及 TBAF(1 M THF 溶液，223 mL，223 mmol)。在添加TBAF期間在冰浴槽中 冷卻反應混合物且在室温下攪拌3小時。如TLC所指示， 仍存在未反應之起始物質，且再添加TBAF(1 M THF溶 液，75 mL)且繼續攪拌2小時。藉由將反應混合物分配於 EtOAc(250 mL)與水（250 mL)之間來處理反應混合物。分 離各相。用EtOAc(250 mL)再萃取水相。用水（250 mL)、 鹽水（250 mL)再洗滌合併之有機相，乾燥（MgS04)，過濾 且濃縮。藉由Biotage急驟75矽膠層析（用DCM、2% MeOH/DCM溶離，接著用3% MeOH/DCM溶離以完全溶離 產物）純化粗物質，得到3-重氮基-2-(3-羥基丙基）-6-曱氧 基-2-曱基咣烷-4-酮（3 3.3 g，61%)。 步驟F :向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入3-重氮基-2-(3-羥基丙基）-6-甲氧基-2-甲基咣烷-4-酮（17.7 g，64.1 mmol) 及無水甲苯（180 mL)。用N2使反應混合物脫氣10分鐘，且 接著添加乙酸铑（Π)二聚體（1·〇2 g，2.31 mmol)。在NAH 下，在攪拌下，於90°C下，直接將容器浸沒於預先加熱之 油浴槽中。在氣體逸出停止（約5至10分鐘）後自油浴槽中移 出容器。將此反應粗物質與先前以較小規模類似進行反應 159016.doc -i 54 - 201219400 所得之反應物合併，得到粗物質（23 ·9 g)。經Celite®過濾 合併之粗物質，用DCM沖洗。濃縮濾液，且藉由Bi〇tage 急驟75妙膠層析（用3〇%_1:1 Et0Ac/己烷溶離）來純化粗物 質，得到（4aRV〇aR*)_8甲氧基_4心甲基_23,4,4a_四氫哌 喃并[3,2-b]咣烯 _i〇(10aH)_酮（15·2 g，32%)。 步驟G :根據對於實例47之步驟E_H所述之程序，自 (4aR*，l〇aR*)_8_ 甲氧基·4a_ 甲基_2,3,4,4a_四氫哌喃并[3,2_ b]咬烯—10(10aH)-酮合成三種非對映異構體 (4SMa'RM〇a'S*)-2-胺基-8·-甲氧基-l，4a，-二甲基_ 3’，4’，4a’，l〇a’-四氫·2'Η-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b]吭烯]-5(1H)-酮、（48*，4汪’8*，1〇&，8*)-2-胺基-8,-甲氧基-1，4&，-二曱 基 _3’，4'，4a'，10a'_ 四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣 烯]-5(111)-酮與（48*，4&，8*，10&,11*)-2-胺基-8'-甲氧基_1，4汪，_ 二甲基-3|，4'，4&’，1〇&|_四氫_2，11_螺卜米唑_41〇，_哌喃并[3,2_1^ 咬稀]-5(1H)-酮。藉由Biotage急驟65矽膠層析（用2%至7% Q Me0H(含有7 N NH3)/DCM溶離）使非對映異構體 GS^a'SMOa'R*)-〕-胺基 甲氧基 _i，4a'_ 二曱基 _ 3’，4’，4a’，10a’-四氫 _2，H_ 螺[咪唑 _4，1〇ι_哌喃并[3,2_b]咣烯]_ 5(1H)-酮與其他兩種非對映異構體（其在此步驟中不分離） 分離。 步驟H:向帶有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入（4S*，4a，R*， 10a’S*)_2_胺基-8·-曱氧基-1,4a，-二曱基-3'，4，，4&，，1〇心四氫_ 2Ή-螺[味嗤-4，1〇’_„底喃并[3,2_b]咬稀]_5(1H)_酮與其非對 映異構體（4SMa，S*，l〇a，S*)-2-胺基-8·-甲氧基-l，4a，-二甲 159016.doc -155- 201219400 基-3’，4’，4a'，10a，-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10'-哌喃并[3,2_b]咣 烯]-5(1H)-酮之1:1混合物（5〇6 mg混合物，〖53 mm〇1)& DCM(5 mL)。在丙酮/乾冰浴槽中冷卻反應混合物，該浴 槽藉由在A下添加乾冰而冷卻至_2〇°c。逐滴添加ΒΒγ3(3〇 mL，3·05 mmol，1 M DCM溶液）。將反應容器之内容物轉 移至0°C冰水浴槽中且攪拌3小時。用冰碎片淬滅反應混合 物。將反應混合物傾注至飽和NaHC〇3水溶液（2〇 mL)中。 用NaCl粉末使溶液飽和且接著用EtOAc/MeOH共溶劑（4x10 mL)萃取。乾燥（MgSCU)合併之有機物，過濾且濃縮，得 到非對映異構體（48*，4&，1^，1(^，8*)-2-胺基-8，-羥基-1，4&,-二甲基-3’，4’，4a'，10a’-四氫-2Ή-螺卜米唑-4，1(V-哌喃并[3,2-b] 口克烯]-5(1^1)-酮與（48*，43|8*，10&’8*)-2-胺基-8,-經基-1，4&'- 二甲基-3’，4’，4&’，10&|-四氫-2，11-螺卜米唑-4，10，-哌喃并[3,2-13] p克稀]-5(111)-_之混合物（433 mg，89%)。 步驟I:在室溫下將於DMF(9 mL)中之非對映異構體混 合物（4S*,4a’R*，l〇a，S*)-2-胺基-8，-羥基-1,4a，-二曱基-3’，4’，4a’，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑 _4，1〇，-哌喃并[3,2-b]咣稀]-5(1H)-酮與（4S*，4a'SM〇a'S*)-2-胺基-8，-羥基- l，4a'-二甲 基-3’，4’，4a’，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣 烯]-5(1H)-酮（433 mg，1.36 mmol)與 DMF-DMA(0.8 mL， 6·82 mmol)攪拌隔夜。在真空中，於7〇。〇下濃縮反應混合 物且接著在高真空下乾燥直至得到固體為止。非對映異構 體（E)-N'-((4S*，4a’R*,10a’S*)-8'-羥基-1,4a1-二甲基-5-側氧 基- l，3’,4’，4a’，5，10a·-六氫-2Ή-螺[咪唑 _4，10'-哌喃并[3,2-b] 159016.doc -J56- 201219400 吭烯]-2-基）-N，N-二曱基甲脒與（E)-N'-((4S*，4a，S*，10a,S*)-8·-經基-l，4al-二甲基-5-側氧基-l，3，，4|，4a，，5，10a，-六氫-2Ή-螺[咪嗤-4，1〇，_哌喃并[3,2_b]咣烯]_2_基）_N，N_二曱基甲脒 之粗混合物未經純化即供繼續用於下一步。 步驟J :用三乙胺（380 pL，2.73 mmol)及1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟曱磺醯基）甲烷磺醯胺（73 i mg，2 〇5 mm〇1) 處理（E)-N’-((4S*，4a'R*，10aiS*)U：iS-l,4a，-:TS-5U 氧基-1，3’，4’，43，，5，1〇3，-六氫-2，11-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]-2-基）-Ν,Ν-二曱基甲脒與（E)-N，-((4S*，4a'S*， 10a'S*)-8’-羥基-i，4a·-二甲基-5-側氧基-l，3，，4，，4a，，5，10a，-A 氫-2Ή·螺[咪唑_4，10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]-2-基）-Ν,Ν-二曱 基甲脉（508 mg，1.36 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。將反 應物密封於帶有攪拌棒之圓底燒瓶中且在室溫下揽拌4小 時。用水（10 mL)洗滌反應混合物，且用DCM(10 mL)再萃 取水相。用鹽水（10 mL)洗滌合併之有機物，乾燥 (MgS〇4) ’過濾且濃縮。藉由Biotage急驟65石夕膠層析（用 2%至3% MeOH/DCM溶離）來分離兩種非對映異構體，得 到（43*，4&'11*，1〇&，8*)-2-((£)-((二曱胺基）亞曱基）胺基）_ 1，4&’-二曱基-5-側氧基-1，3'，4，，4已，,5，10&’-六氫-2'11-螺[口米》坐-4,10'-娘喃并[3，2-b]咣烯]-8，-基三氟曱烷磺酸酯（240 mg， 24%) ° 步驟K :向帶有攪拌棒之小瓶中饋入（4S*，4a'R*,10a，S*)-2_((E)-((二甲胺基）亞曱基）胺基）_i，4a，-二曱基_5_側氧基- 1，3’，4’，4&’，5，10&'-六氳_2111-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1)]咣 159016.doc -157- 201219400 烯]_8 _基二氟甲烷磺酸酯（60 mg，0.12 mmol)、二噁烷（1 mL)、5-氯 D比啶 _3_ 基蝴酸（28 mg，〇18 麵〇1)、
Pd(PPh3)4(14 mg’ 〇.〇12 mm〇1)及 2 n Na2C03 水溶液（178 ，0·3ό mm〇i)。用A對反應混合物充氣2分鐘且接著在 攪拌下將其加熱至9(rc並維持2小時。將反應混合物直接 加載於製備型TLC板（1 mm厚度，Rf=〇.51)上且用1〇〇/0 MeOH(含有7 N NH3)/DCM溶離。產物需要藉由製備型 TLC(用10% MeOH/DCM溶離）再次純化以移除副產物且得 到（4SMa’R*，10aiS*)-2-胺基-8，-(5-氯吡啶-3-基）-l，4a，-二曱 基-3'，4’，4a'，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10'-哌喃并[3,2-b]咬 烯]-5(1H)-酮（5 mg，10%)。NMR (1:1 MeOD/CDCl3) δ 8.53 (d, J=2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (t, J=2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) ; m/z (APCI-pos) M+l=413。 實例63
3-((48*，43，11*，1〇3’8*)-2_胺基-1，43，_二甲基-5-側氧基-l,3’，4，，4a，，5，10a，-六氫-2’H-螺[咪唑-4，10，-哌喃并【3,2-b]咣 烯】-8’-基）苯甲腈 159016.doc -158- 201219400 自（4S*，4a'RM〇aiS*)-2-((EH(二甲胺基）亞甲基）胺基）_ l，4a、二曱基-5-側氡基-l，3'，4’，4a'，5，10a，-六氫-2Ή-螺[口米唾-4,10'-娘喃并[3，2-b]p克稀]-8'-基三氟甲烧續酸酯，根據實例 62之步驟κ的程序’用3-氰基苯基蝴酸替換5_氯。比咬_3_基 蝴酸來製備標題化合物。1H NMR (1:1 MeOD/CDCl3) δ 7.72 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (t, J=8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2, 9 Ηζ,ΙΗ), 6.96 (d, J=9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=403 ° 實例64
(48*，43丨8*，1〇3，1^)-2-胺基_8，-(2-氟吡啶-3-基）-1，43，-二甲 ¢) 基-3’，4，，4a’，10a，-四氫-2，H-螺[咪唾_4，i〇，_旅喃并[3,2-1^克 烯】-5(1H)-嗣 自（4S*，4a’S*，10a’R*)-2-胺基-8’-曱氧基-l，4a，-二甲基_ 3’，4'，4&’，10&'-四氫-2’1螺[咪唑-4,1〇，-哌喃并[3,2-13]咬烯]-5(1H)-酮（實例62之步驟G)，根據實例62之步驟H-K的程 序，在步驟K中用2-氟吡啶-3-基蝴酸替換5-氯吡啶-3-基酬 酸來製備標題化合物。1H NMR (1:1 MeOD/CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 159016.doc -159- 201219400 1H), 6.96 (d, J=9 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m5 1H), 1.62 (s，3H) ; (APCI-pos) M+l=397 0 實例65
(4只*，43,8*，1〇3,8*)-2-胺基-7，_氟-8，-(2-氟吡啶-3-基）-1-甲 基-3’，4，，43’，1〇3，-四氫-1’11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并【4,3-13】咣 烯】-5(1H)-酮 步驟A:用 m-CPBA(83.3 g，372 mmol)處理 1-(3-氟-4-甲 氧基苯基）乙酮（50 g，297 mmol)於DCM( 1.2 L)中之經攪拌 溶液。在授拌下將懸浮液加熱至4〇，且懸浮液變成溶 液。在40°C下攪拌反應物72小時，且TLC指示僅部分轉 化。將反應物冷卻至室溫，且再一次性添加m_cPBA(80 g)。使反應物回到40 C，且再授拌反應物48小時。TLC證 實起始物質轉化。將反應物冷卻至室溫且用i N Na〇H水 溶液洗滌，重複洗滌直至有機相澄清為止。接著用鹽水洗 滌有機相，乾燥（NajO4)且濃縮成油狀物，得到乙酸3_氟_ 4-曱氧基苯酯（47.7 g，87%)。 步驟在〇。(：下，在搜拌下，藉由加料漏斗將純三氣甲 烷磺酸（194 g，1295 mmol)逐滴添加至乙酸3_氟_4_曱氧基 苯酯(47.7 g’ 259 mmol)中。將反應物加熱至6〇t：並維持i 159016.doc -160- 201219400 小時且冷卻至室溫。將反應物小心地傾注至冰漿料（1 L) 中。過濾所得懸浮液’且將固體分配於Et2〇與飽和 NaHC03水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，乾燥（Na2S〇4) 且在真空下濃縮，得到呈油狀之1-(4-氟-2-羥基-5-甲氧基 苯基）乙酮（44.2 g，93%)。 步驟C :將碳酸雙（三氯甲基）醋（71.2 g，240 mm〇l)於 DCE(160 mL)中之溶液逐滴添加至容納N，N_二甲基甲醯胺 (254 mL，2880 mmol)與DCE(3 00 mL)之在冰浴槽中攪拌之 混合物的燒瓶中。維持反應溫度低於25〇c。添加後，將反 應物冷卻至0°C且用1-(4-氟-2·羥基-5-甲氧基苯基）乙酮 (44.2 g ’ 240 mmol)於DCE(160 mL)中之溶液處理。移除冰 浴槽且在由HPLC監測同時，使反應物升溫至室溫。在室 溫下攪拌5小時後’將反應物傾注至2 L冰漿料中且再攪拌 2小k。用DCE萃取水相多次。用飽和NaHc〇3水溶液、鹽 水洗滌合併之有機萃取物，且接著在真空下濃縮有機相。 〇 將所得固體置放於真空烘箱中且加熱至6(TC隔夜，得到呈 粉末狀之7-氟-6-曱氧基-4-側氧基-4H-咣烯-3-曱醛（28 2， 53%) 〇 步驟D:在鐵氟龍内襯之不鏽鋼「反應釜」中，於1〇〇它 下加熱7-氟-6-甲氧基_4_側氧基_4H_咣烯_3_甲醛（314笆， 141 mmol)及乙基乙烯基醚（67 9 mL，7〇7 經攪拌 懸浮液8小時，移除熱且在室温下再繼續攪拌反應物了小 夺使所得殘餘物自熱EtOH中結晶，且過濾固體，得到 (’4aS )-3-乙氧基-7-氟-8-曱氧基_4,4a_二氫哌喃并[4,3_ 159016.doc -161 - 201219400 b]咣烯-1〇(3Η)-酮（16.6 g，40%)。 步驟E:用 Pd/C(10 wt%，0.8 g)處理（3S*，4aS*)-3-乙氧 基-7-氟-8-曱氧基-4,4a-二氫哌喃并[4,3-b]咣烯，l〇(3H)_酮 (13.3 g，45.3 mmol)於EtOH( 100 mL)中之懸浮液且在巴爾 氏振盪器中，於H2(50 psi)下振盪3小時。經GF/F濾紙過濾 反應物，且濃縮濾液。將固體再懸浮於DCM( 100 mL)中且 將其與Mn02(7.9 g ’ 90.5 mmol)—起攪拌隔夜。過濾混合 物且濃縮，得到呈固體狀之3-乙氧基-7-氟-8-甲氧基-l，4,4a，10a-四氫哌喃并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（12.1 g，90% 產率）。 步驟F .將3 -乙氧基-7-敦-8-甲氧基-1,4,43,10阻-四氫'1底喃 并[4,3-b]咣烯-10(3H)-酮（11.1 g，37 mmol)於 DCM(3 mL) 中之溶液冷卻至〇C且用三乙基石夕烧（18 mL，112 mmol)處 理’接著用醚合BF3(9.2 mL，75 mmol)處理。在室溫下挽 拌反應物隔夜。反應未完成，因此再添加3當量三乙基矽 烧及2當量醚合BF3。在室溫下繼續攪拌反應物。4〇小時 後，將反應混合物溶解於EtOAc(30 mL)及MeOH(5 mL) 中’且用飽和NaHC〇3水溶液淬滅，且攪拌4小時。黃色有 機層變成無色，分離且用鹽水洗滌。乾燥（Na2S〇4)有機物 且在真空下濃縮’得到呈油狀之7_氟_8_曱氧基 四氫0辰喃并[4,3-b]咣烯_10(3H)-酮（8.58 g，91%產率），其 在靜置時形成晶體》 步驟G:用 480/〇 HBr 水溶液（7.5 mL，1·49 mmol)處理2-胺基_7’-氟_8,_曱氧基小甲基-3，，4，,4a，，l〇a，_四氫- ΐ'Η-螺[口米 159016.doc -162- 201219400 唑_4，10，_娘喃并[4,3_b]咬烯]_5(1h),(順式/反式非對映異 構體混合物，0.500 g, L49 mm〇1;根據對於實例47之步 驟E-Η所述之程序自7备8•甲氧基_μ，4μ(^氣|喃并 [M-b]咣稀_10(3Η)_酮合成），且在密封小瓶中加熱至 100 C並維持3小時。將反應物冷卻至室溫且用dCm(5〇 mL)及飽和NaHCCh水溶液處理直至略呈鹼性為止。藉由小 〜添加1 N HC1水溶液使pH值達到約5。在pH值範圍5至8 Θ產物保持完全溶解於水層卜接著在真空下濃縮整個兩 相混合物，且用丨0% Me〇H/DCM濕磨殘餘物。過濾所得懸 浮液且濃縮濾液，得到呈粗油狀之2_胺基_7,_氟-8，_羥基-^ 甲基-3，4'，4a’，l〇a’-四氫-l'H-螺[咪唑 _4,ι〇，_哌喃并[4,3_b]咣 烯]-5(1H)-酮（順式/反式非對映異構體混合物）。 步驟Η :根據對於實例47之步驟^所述之程序，自孓胺 基-7’-氟-8，-羥基甲基_3，，4，，4a,，1〇a，_四氫_1Ή-螺[咪唑· 4，1〇’_哌喃并[4,3_b]咣烯]-5(1Η)-酮之順式/反式非對映異構 Q 體混合物來合成（4RMa，S*，l〇a'S*)-2-((E)_((二甲胺基）亞 甲基）胺基）-7’-氟-1-甲基_5_側氧基_1，31,4，，4吣5,1〇&，_六氫_ 1Ή-螺[味唾_4，1〇’-派喃并[4,3-b]咬烯]-8，_基三氣甲烷磺酸 醋。藉由矽膠層析分離（4R*,4als*，1〇a，s*)_2_((E)_((二甲胺 基）亞甲基）胺基）_7'_氟-1-甲基_5•侧氧基_1,3'，4'，4a，,5,1 〇a'-六氫-ΓΗ-螺[咪唑_4,10，_哌喃并[4,3_b]咣烯]_8,_基三氟甲烷 績酸醋之順式/反式非對映異構體，得到（4R*，4a，S*, 10a'S”-2-((E)-((二曱胺基）亞甲基）胺基卜广氟-卜曱基_5_側 氧基-1，3'，4'，4&’，5，10&'-六氫-1'11-螺[味唑-4，10，_哌喃并[4,3· 159016.doc -163- 201219400 b]咣烯]-8·-基三氟甲烷磺酸酯與其非對映異構體 (4R*，4a’S*，l〇a'R*)-2-((E)-((二曱胺基）亞甲基）胺基）-7·-氟-1-甲基-5-側氧基-l，3'，4，，4a'，5,10a’-六氫-1Ή-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[4,3-b]咣烯]-8'-基三氟曱烷磺酸酯（90 mg，120/〇)。 步驟I :自（411*，4乱’8*，10&’3*)-2-((£)-((二甲胺基）亞曱基） 胺基）-7'-氟-1-曱基-5-側氧基-1，3'，4’，43，，5，10&，-六氫-1，11-螺 [咪唑-4，10’-哌喃并[4,3-b]咣烯]-8，-基三氟曱烷磺酸酯，根 據實例47步驟K之程序，用2-氟吡啶-3-基麵酸替換5-氣吡 啶-3-基蝴酸來合成（411*，43'8*,1(^，8*)-2-胺基-7，-氟-8'-(2-氟吡啶-3-基）-1-曱基-3、4',4a，，10a，-四氫-1Ή-螺[咪唑-4,10，-哌喃并[4,3-b]咬烯]-5(1H)-酮（2.5 mg，11%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.16 (s, 1H), 7.77 (m，1H), 7.22 (m， 1H), 6.97 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 1H) ； m/z (APCI-pos) M+l=401。 實例66
(411*，43’8*，1〇3’8*)-2-胺基-8’-(3-(二氟甲氧基）苯基）-7’-氟-1-甲基-3’，4，，4a，，l〇a，-四氫-l’H-螺[咪唑-4，10’-哌喃并 [4,3-b】咣烯】-5(1H)-嗣 159036.doc -164- 201219400 自（4尺*，4以*，10以*)-2-(斤)-((二甲胺基）亞甲基）胺基）_ 7'-氟>-1-甲基-5-側氧基- l，3'，4’，4a’，5，l〇a· -六氫-1Ή-螺[〇米嗤_ 4,10'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-8'-基三氟甲烷橫酸酯（實例65之 步驟H) ’根據實例62步驟K之程序，用3 -(二氟甲氧基）苯 基_酸替換5-氯吡啶-3-基醐酸來製備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (m, 1Η), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19 (m，1H)，7.09 (m，1H)，6.94 (m, 1H)，6.72 (m，1H)， 6.54 (t, J=74 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H) ; m/z (APCI-pos) M+l=448。 實例67
(4R*，4a’S*，10a’R*)-2-胺基 _7’_ 氟-8，-(2-氟吡啶-3-基）-1-甲 〇 基-3，，4’，4a’，10a’_四氫-1’Η-螺[咪唑·4，1〇·-哌喃并[4,3-b]咣 烯]-5(1H)-酮 自（4RMa'S*，10a’R*)-2-((E)-((二曱胺基）亞曱基）胺基）-7'-氟-1-曱基-5-側氧基-1，3'，4|，4&'，5，1〇8'-六氫-1'11-螺[咪唑-4,10·-旅喃并[4,3-b]咣烯]-81-基三氟甲烷磺酸酯（實例65之 步驟H)，根據實例62步驟K之程序，用2-氟吡啶-3-基棚酸 替換5-氯吡啶-3-基g明酸來製備標題化合物。w/z (APCI_ pos) M+l=401 ° 159016.doc -165- 201219400 實例68 h2n / ci
(411*，43’8*，1〇3’8*)-2_胺基-8，-(3-氣_5_氟苯基）_7，-氟-1-甲 基-3’，4’，4a，，10a’_四氫-1，H-螺[味唾 _4，1〇，_旅鳴并【4,3_b]口克 自（4RMa'S*，l〇a'S*)-2-((E)-((二甲胺基）亞甲基）胺基）-7'-氟-1-甲基-5-侧氧基-1，3|，4|，4已'，5，1〇&'-六氫-1，11-螺[咪°坐-4，10'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-8'-基三氟甲烷磺酸g旨（實例65之 步驟H)，根據實例62步驟K之程序，用3_氣_5_氟苯基蝴酸 替換5-氯吡啶-3-基國酸來製備標題化 pos) M+l=43 4。 實例69
(4aS，10aS)-2'_胺基-8-(5-氣吡啶-3-基）-1，_ 甲基-i，3,4,4a， 5，10a-六氫螺[苯并[g]異咣烯-l〇,4，-咪唑】-5，（1，H)-酮 步驟A :在0°C下，於N2氛圍下，將ι，ι，ΐ-三氟(三氣 甲石黃酿基）甲烧項酿胺（0.304 g，1.08 mmol)於DCM(5 mL) 中之〉谷液逐滴添加至（5,6 - 一氮-2H -0底喃-3 -基氧基）三甲凡 矽烷（19.5 g，110 mmol，根據WO 2009/043 883 中所述之方 159016.doc -166- 201219400 法製備）及乙酸4-曱氧基苯甲酯（19.5 g，108 mmol)於二氣 甲烷（216 mL，108 mmol)中之溶液中。在〇。〇下攪拌混合 物10分鐘且用冰水（30 mL)淬滅《分離有機層，用鹽水（50 mL)洗滌’乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠 層析（Ready Sep 22〇 g)(用10% EtOAc/己烷溶離）純化粗分 .離物，得到呈固體狀之4-(4-甲氧基苯曱基）二氫_2沁哌喊- 3(4H)-酮（21 g，88%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.06 (d J=15.65 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.29 (dd, Jl=4.30 Hz, J2=14.08 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m，1H)，2.06-1.98 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H)。 步驟B :在0°C下，於N2氛圍下將2.5M正丁基鋰之己烷 溶液（48.3 mL，121 mmol)逐滴添加至氯化（甲氧基甲基）三 苯基鱗（43.6 g，127 mmol)於四氫呋喃（254 mL，63.6 mmol)中之經擾拌懸浮液中。完成添力0後，移除冰浴槽， Q 且在環境溫度下攪拌混合物15分鐘。接著將混合物冷卻 至-78 C且用4-(4-曱氧基苯曱基）二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（14 g，63.6 mmol)於THF(60 mL)中之溶液經30分鐘逐滴處 理。在-78°C下2小時後，將混合物傾注至飽*NaHC〇3水 溶液（100 mL)中且用EtOAc(4xlOO mL)分配。合併有機 層’用鹽水（2x60 mL)洗務，乾燥（MgSOJ且在真空中濃 縮。藉由急驟石夕膠層析（Ready Sep 330 g)(用1〇〇/0 EtOAc/己 烷溶離）純化所得殘餘物，得到呈油狀之（z)_4_(4_甲氧基笨 甲基）-3-(曱氧基亞曱基）四氫_2H_n底喃（8.2 g，52%產率）與 159016.doc -167- 201219400 (E)-4-(4-甲氧基苯甲基）-3-(甲氧基亞甲基）四氫-2H-哌喃 (2.1 g，13.5%產率）。主要異構體：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.056 (d, J=7.043 Hz, 2H), 6.83 (d, J=6.65 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.48 (d, J=12.52 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.52 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.90 (dd, Jl = 5.869 Hz, J2=13.30 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-3.32 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.43-1.345 (m, 1H)。次要異構體：4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.11 (d, J=7.43 Hz, 2H), 6.816 (d, J=7.43, Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.14 (d, J=12.52 Hz, 1H), 3.85 (d, 12.52Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.43 (d, J=13.694 Hz, 1H)。 步驟C :在環境溫度下攪拌（Z)-4-(4-甲氧基苯曱基）-3-(甲氧基亞甲基）四氳-2H-娘〇南（8.21 g，33.1 mmol)於THF:2 N HC1(1:1，40 mL)及濃HC1(4 mL)中之溶液。18小時後， 用水（70 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2xlOO mL)萃取。合併 有機層’乾燥（MgSCU) ’在真空中濃縮且藉由急驟矽膠層 析（Ready Sep 220 g)(用10% EtOAc/己烷溶離）純化，得到 呈油狀之順4-(4-甲氧基苯曱基）四氫-2H-哌喃-3-曱醛與反 4_(4-曱氧基笨曱基）四氫-2H-哌喃-3-甲醛之混合物（6.8 g， 88%產率主要異構體：1]H[ N]V[r (400 MHz, CDC13) δ 9.96 (s，1H)，7.09-7.07 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 4.23 (d, J-11.74 Hz, 1H), 4.07-4.0 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.51 1590I6.doc -168- 201219400 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.89-1.769 (m，1H)，1.61-1.54 (m，1H)。次要異構體：NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.66 (s, 0.2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.23 (d, 1=11.74 Hz, 0.2H), 4.07-4.0 (m5 0.2H), 3.79 (s, 1.5H), 3.56-3.51 (m, 0.3H), 3.49-3.40 (m, 0.3H), 2.87-2.79 (m, 0.3H), 2.49-2.43 (m, 0.3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.61-1.54 (m，0.4H)。 步驟D :將4-(4-甲氧基苯甲基）四氫-2H-哌喃-3-甲醛 (6.85 g，29.2 mmol)於t-BuOH(112 mL，29.2 mmol)、四氫 0夫 n南（112 mL ’ 29_2 mmol)及水（112 mL，29.2 mmol)中之 溶液冷卻至0°C ’且依序添加2 M 2-曱基丁-2-稀之THF溶 液（87.7 mL，87.7 mmol)及 NaH2P04(42 g，35 mmol)。接 著分數小份添加NaC102(3.3 g，29.2 mmol)。在(TC下挽拌 混合物3小時且使其經15小時緩慢升溫至環境溫度。用飽 和NH4C1(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(250 mL)萃 取。合併有機層，乾燥（MgS04)且在真空中濃縮，得到呈 油狀之4-(4-甲氧基苯甲基）四氫_2H-n底喃-3 -甲酸（8.1 g， 99.6%產率）。LCMS (APCI-) m/z 249 (M-Η)-。 步驟E :在80°C下加熱90%純4-(4-曱氧基苯甲基）四氫_ 211_哌喃-3-曱酸（8.1 g，29.1 mmol)與PPA(5 mL)之混合物 1 小時。將混合物冷卻至環境溫度且用冰水淬滅。用 EtOAc(300 mL)分配所得混合物。合併有機層，依序用飽 和NaHCO3(2x50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，接著乾燥 159016.doc -169- 201219400 (MgSCU)且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析（Ready Sep 220 g)(用 10% 至 30% EtOAc/己烷梯度溶離）（Biotage SP1， 10 CV)純化分離之粗物質，得到（4aR，10aS)-8-曱氧基-3,4,4&，5-四氫-111-苯并[§]異咣烯_1〇(1〇3扣-酮（1.5吕，22% 產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.47 (d, J=2.73 Hz, 1H)，7.15 (d，J=8.216 Hz，1H)，7.07 (dd, Jl=2.739 Hz, J2=8.216 Hz, 1H), 4.52 (dd, Jl=4.695 Hz, J2=12.129 Hz, 1H)，4.023 (dd，Jl=4.695 Hz, J2 = ll.738 Hz，1H)，3.83 (s， 3H), 3.46-3.88 (m, 2H), 2.89 (dd, Jl=4.304 Hz, J2=16.041 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=11.738 Hz, J2=16.04 Hz, 1H), 2.54- 2.46 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m，1H)。 步驟F:向金屬反應爸中饋入（4aR，i〇aS)_8_甲氧基_ 3,4,4a，5 -四氫-1H-苯并[g]異咬浠 _i〇(i〇aH)_ 酮（1.4 g，6 mmol)、碳酸銨（6.37 g，66.3 mmol)、氰化卸（0.98 g，15 mmol)及200標準強度（proof)乙醇（6 mL，6 mmol)之混合 物。密封反應釜且在130°C下攪拌24小時且將其冷卻至室 溫。將内容物懸浮於EtOH/H2〇(l:l，3xl〇 mL)中且轉移至 500 mL錐形瓶中。再用水00 mL)稀釋懸浮液且用6 Μ HC1緩慢酸化至約2至3之pH值。在此時段期間，用ν2對混 合物進行充氣。在室溫下攪拌混合物30分鐘。過遽形成之 固體，用水（3x10 mL)洗滌且自CH/N中蒸發，得到呈固 體狀之順8 -曱氧基- l，3,4,4a，5，10a-六氫螺[苯并[g]異pr克烯_ 1〇,4’-咪唑啶]-2'，5’-二酮與反8_曱氧基六氫 159016.doc -170- 201219400 螺[苯并[g]異咣烯-10,4，-咪唑啶]-2，，5'-二酮之混合物（1.51 g ’ 83%產率）。LCMS: (APCI-) ;w/z 301 (M-Η)-。 步驟G :將K2CO3(0.823 g，5·95 mmol)及碘代甲烧（0.3 mL，4·7 mmol)添加至8 -甲氧基- l,3,4,4a，5，10a-六氫螺[苯 并[g]異咣烯-1〇,4’-咪唑啶]-2，,5，-二酮（1.5 g，4.96 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL，5 mmol)中之溶液中。在環境 溫度下攪拌混合物隔夜，且將其傾注至冰水中。接著用 EtOAc分配混合物。乾燥（MgS04)合併之有機層，過濾且 在真空中濃縮。使分離之粗物質自IPA中結晶，得到呈固 體狀之（4aS，10aS)-8-曱氧基-1’-甲基-1，3,4,4乱，5，10已-六氫螺 [苯并[g]異咣烯-1〇,4’-咪唑啶]-2，，5，-二酮（735 mg，47%產 率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.01 (d，J=8.216 Hz， 1H), 6.83 (dd, Jl=2.348 Hz, J2=8.216 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.348 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.07 (dd, Jl=4.304 Hz, J2-10.955 Hz，1H)，3.99 (dd，Jl=4.695 Hz’ J2=ll.346 Hz, q 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, J=11.346 Hz, 1H), 3.15 (t, J=11.346 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (dd, Jl=4.695 Hz, J2=16.041 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.47 (dd, Jl = 11.346 Hz, J2=16.433 Hz, 1H), 1.97 (dt, Jl=4.304 Hz, J2=11.346
Hz，1H)，1.87-1.78 (m，1H)，1.53-1.43 (m，1H)。 步驟H:向可再密封玻璃壓力管中饋入（4aS,1〇aS)_8_甲 氧基-1·-甲基-1，3,4,4&，5，10&-六氫螺[苯并[§]異咣烯_1〇,4，_ °米 D坐咬]-2'，5’-二酮（810 mg，2.56 mmol)於曱苯（5121 pL， 2.56 mmol)中之懸浮液，且在回流下攪拌混合物5分鐘。起 159016.doc -171 - 201219400 始物質溶解後，一次性添加勞森氏試劑（570 mg，141 mmol)。用鐵氟龍螺旋蓋蓋上該管且用授掉下於丨丨下加 熱。1 8小時後’在真空中濃縮反應混合物，且使所得固體 殘餘物自IPA中結晶’得到呈固體狀之（4as，i〇as)_8_曱氧 基-1’-甲基-2’-硫酮基-1，3,4,4&，5，10&-六氫螺[苯并[§]異咣 烯-10,4’-咪唑咬]-5’-酮（715 mg，84%產率）。1^1^18(八？(31- )m/z 331 (M-Η)-。 步驟I ··將7 Μ氨甲醇溶液（9 mL，63_6 mmol)依序添加至 (4aS，10aS)-8-甲氧基-Γ-甲基 _2，-硫酮基 _i，3,4,4a，5，10a-A 氫螺[苯并[g]異咬烯-1 〇,4'·啼唾唆]»5'-酮（705 mg，2.12 mmol)於甲醇（8.5 mL，2.12 mmol)中之經搜拌溶液中，繼 而添加70%氫過氧化第三丁基水溶液（4 4 mL，32 mmol)。 在室溫下攪拌混合物隔夜。將水（2〇 mL)添加至混合物 中，且用EtOAc(4x50 mL)萃取所得懸浮液。合併有機層， 乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮。藉由急驟層析（Ready Sep 80 g石夕膠，Biotage SP1 單元）（用 5% 至 35% IPA/DCM+2% NH3梯度溶離）（15 CV)純化分離之粗物質，得到呈固體狀 之（4aS，10aS)-2，-胺基-8-甲氧基-l’_ 甲基 氫螺[苯并[g]異咣烯_1〇,4，·咪唑]_5'(1 Ή)-酮（440 mg， 65.8。/〇產率）。LCMS (APCI+)所/z 316 (M+H)+。 步驟J:在攪拌下’於80°C下加熱（4aS,10aS)-2'-胺基-8-甲氧基-Γ-甲基- l，3,4,4a，5,10a-六氫螺[苯并[g]異咣烯_ 1〇,4'-咪唑]-5'(l'H)-酮（435 mg’ 1.38 mmol)於 48% HBr 中 之混合物。6小時後，將混合物冷卻至〇它且將其緩慢傾注 159016.doc -172- 201219400 至冰冷飽和NaHCCb溶液中。攪拌所得混合物i小時且用曱 酸調節至約8之pH值。用5% MeOH/DCM與5% MeOH/EtOAc 分配混合物若干次。合併有機層，乾燥且在真空中濃縮， 知到第批呈固體狀之粗盼（218 mg)。濃縮水相，且用5 〇/〇 IPA/DCM使無機鹽沈澱出。在真空中濃縮含有產物之濾 液，彳寸到其餘產物。合併各批產物，得到呈固體狀之粗 (87%純）（4aS，10aS)-2'-胺基-8-羥基-1 丨-曱基 六氫螺[苯并[g]異吭烯_10,4'_咪唑]_5，（1Ή)·酮（45〇 mg， ❹ 94°/。產率）。LCMS (APCI+) w/z 3 02 (M+H)+。 步驟 K :將 DMF-二甲醇縮甲醛（429.7 pL，3.567 mmol) 添加至粗（4aS，10aS)-2·-胺基_8-經基-I1-甲基_ι，3,4, 4汪，5，10&-六氫螺[苯并[§]異咣烯_1〇41_咪唑]_51(1，11)_酮（215 mg ’ 0.7135 mmol)於 N，N-二甲基曱醯胺（4757 pL，0.7135 mmol)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將混 合物傾注至冰水（10 mL)中且用EtOAc(5x30 mL)分配。大 Q 部分產物保留於水相中。合併有機相及水相且在真空中濃 縮，得到呈膠狀之82%純（E)-N'-((4aS，10aS)-8-羥基-1'-甲 基-5’-側氧基-1，1’，3,4,43,5,5，，1(^-八氫螺[苯并[§]異咣烯_ 10,4，-咪唑]-2’-基）-Ν,Ν-二甲基曱腓（310 mg，97.5% 產 率）。LCMS (APCI + ) m/z 357 (M+H)+。 步驟L:將三乙胺（202 pL，1.45 mmol)依序添加至（E)-N'-((4aS，10aS)-8-羥基-Γ-甲基 _5，_ 側氧基-mqa， 5,5'，10&-八氫螺[苯并|^]異咣烯_10,4|_咪唑]_2，-基）-：^,：^-二 曱基曱脒（258 mg，0.724 mmol)於DCM中之溶液中，繼而 159016.doc -173- 201219400 添加1，1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟曱磺醢基）甲烷磺醯胺（3 88 mg，1.1 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物24小時。 將混合物傾注至鹽水中且用DCM(4x30 mL)萃取。合併有 機層，用鹽水（20 mL)洗滌且乾燥（MgS04)且在真空中濃 縮。藉由急驟矽膠層析（Ready Sep 40 g)(用1%至25% IPA/DCM+2% NH4OH水溶液之梯度溶離）（15 CV，於 Biotage SP1單元上）純化分離之粗物質，得到（4aS，10aS)-2·-((Ε)-(二甲胺基）亞曱基胺基）-Γ-曱基-5·-側氧基-l，Γ，3,4,4a，5,5'，10a-八氫螺[苯并[g]異咣烯-10,4’-咪唑]-8-基三氟甲烷磺酸酯（198 mg，56%產率）。LCMS: (APCI)+ m/z 489 (M+H)+。 步驟Μ:向可再密封玻璃壓力管中饋入（4aS，10aS)-2’_ ((E)-(二曱胺基）亞曱基胺基）-Γ-曱基-5·-侧氧基-l，Γ，3,4,4a，5,5|,10a-八氫螺 [苯并 [g]異咣烯-l〇,4'-咪唑]-8-基三I曱烧石黃酸S旨（40 mg，0.082 mmol)、5 -氯0比咬-3-基關 酸（19 1^，0.12 111111〇1)、？(1〇12((1卩卩〇二氯曱烧加合物（6.7 mg，0.0082 mmol)、20% Na2C〇3 水溶液（152 μΐ^，0.29 mmol)及 1，4-二°惡烧（328 pL，0.082 mmol)。用 N2對反應混 合物充氣5分鐘，加蓋且在85°C下攪拌18小時且將其冷卻 至環境溫度。用THF(6 mL)稀釋反應混合物，過濾（45微米 過濾器）且在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶解於THF(1 mL)中且藉由C-18逆相急驟層析（Biotage 12M+)(用5%至 60%水/CH3CN+0.1% TFA梯度溶離）純化。藉由逆相C-18製 備型 HPLC(Gilson Unipoint)使用 5%至 95% CH3CN/水+0.1% 159016.doc • m · 201219400 TFA梯度再純化分離之產物，得到呈固體狀之（4aS，10aS) = 胺基-8-(5-氯吡啶-3-基）-Γ-曱基-1，3,4,4&，5，10&-六氫螺 [苯并[g]異咣烯-1〇,4’-咪唑]-5’（1Ή)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽（29 mg，69%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.754 (brs， 1H)，8.591 (brs，1H)，8.04 (s，1H)，7.49 (dd，Jl = 1.956 Hz， J2=8.216 Hz, 1H), 7.366 (d, J=7.825 Hz, 1H), 7.196 (d, J=1.565 Hz, 1H), 4.048 (dt, Jl=3.913 Hz, J2=10.564 Hz, 2H), 3.49-3.99 (m 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.80-2.71 (m5 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H) ； LCMS (APCI+) m/z 397 (M+H)+。 實例70
〇 (438，1〇38)_2’'胺基-8-(2-氣吡啶-3-基）-1，-甲基-1，3,4,43,5, 10a_六氫螺[苯并[g】異咬烯-1〇,4，-咪唑]-5，（1，Η)-酮 如對於實例69之步驟μ所述處理（4aS,10aS)-2'-((E)-(二 甲胺基）亞曱基胺基W，-曱基_5，_側氧基_u，，3,4, 4a，5,5i，l〇a-八氫螺[苯并[g]異咣烯_1〇,4，_咪唑]_8_基三氟甲 烷碩酸酯（40 mg，〇.082 mm〇i)，例外為用2_氟吡啶_3_基蝴 酸替代5-氯吡啶_3_基蝴酸，得到呈固體狀之（4aS，i〇aS)_2，_ 胺基-M2-氟。比咬_3_基）_Γ_甲基_1，3,4,4^5，1如_六氫螺[苯 并[g]異吭烯-1〇,4·-咪唑]_5，（1Ή)__ 2,2,2_三氟乙酸鹽（17 159016.doc -175- 201219400 mg，42%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.18 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H)S 7.29-2.82 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H)S 3.22 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.76-2.70 (m，1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.33 (dt, 11=4.304 Hz, 12=11.346 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H)； LCMS (APCI+) m/z 381 (M+H)+。 實例71
3-((2’S，4R，4a’S，9a，R)-2-胺基-2，-己氧基_i_ 甲基側氧基_ 1,1’,2’,3’,4’,43’，5,93’-八氫螺[味峻-4,9，-二苯并旅喃】_7’· 基）-5-氟苯甲腈 步驟 A :在回流下加熱（4a，s，9'R，9a，R)-7，-漠螺（1,3-二氧雜環戊烧）-l’，2'，3’，4’，4a’，9a’-六氫螺[咪唾咬_4,9'-二苯 并派喃]-2,5-二酮（12.0 g，28.4 mmol)於 2 N HC1(71 mL)及 丙酮（142 mL)中之溶液1天。用乙酸乙酯稀釋反應混合 物’且用乙酸乙酯（3χ)萃取水層。乾燥合併之有機層且濃 縮’知到殘餘物’將其藉由急驟層析（用〇%至1 〇% DCM與 MeOH+1% ΝΗ4ΟΗ 梯度溶離）純化，得到（4a，S9a，R)n_ 1-曱基-l'，4’，4a’，9a’-四氫螺[咪唑啶_4,9，_二苯并哌喃卜 2,2’，5(3Ή)-三酮（9.0 g，23.7 mmol，84%)。 1590i6.doc -176- 201219400 步驟B :在0°C下向乙氧基三甲基矽烷（1.56 g，13.2 mmol)及7’->臭-1-甲基-lWa’Ja1-四氫螺[口米〇坐〇定_4,9'-二苯 并〇底喃]-2,2'，5(3'11)-三^1(1.0呂，2.64 111111〇1)於〇€^1(25 mL)中之溶液中添加 TMSOTf(2.34 mL，13.2 mmol)。在 〇C下挽抖反應混合物2小時。將三乙基碎烧（2.11 ， 13.2 mmol)添加至此混合物中，且在室溫下擾拌所得混合 物隔夜。濃縮反應混合物’且藉由C18製備型HPLC純化殘 餘物，得到（2'S，4R，4a'S，9a，R)-7'-溴-2'-乙氧基 甲基 _ ^ 1’，2'，3’，4'，4&'，93'-六氫螺[咪唑啶-4,9'-二笨并派11南]_2,5_二 酮（第一溶離峰，340 mg，0.83 mmol，32%)。 步驟 C :在 100°C 下加熱（2'8,4尺，4&，8,9&'11)-7,-溴-2'-乙氧 基-1-曱基- l'，2'，3’，4’，4a'，9a·-六氫螺[味嗤咬_4,9,_二苯并派 喃]-2,5-二酮（320 mg，〇·78 mmol)及勞森氏試劑（19〇 mg， 0.47 mmol)於曱苯（4_0 mL)中之混合物24小時。將反應混 合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，接著用NaHc〇3 〇 及鹽水洗滌。乾燥有機層且濃縮，得到殘餘物，將其溶 於甲醇（5.5 mL)中。將氫過氧化第三丁基（7〇%水溶液，17 mL’ 16.5 mmol)及氫氧化録（12社，33 _〇ι)添加至此 溶液中，且在室溫下授拌所得混合物隔夜。濃縮反應混合 物且接著用乙酸乙醋萃取。用乙酸乙醋（3><)萃取水層，且 乾燥合併之有機層且濃縮，得到殘餘物，將其藉由⑽製 備型 HPLC純化，得到（2，S，4R，4a，s，9a，R)_2i*_7,u_ 乙氧基-1-甲基-^^^/吣如匕六氫螺卜米唑^二笨并 哌喃]-5(1H)-酮（293 mg，〇.72 mm〇1，92%)。 159016.doc -177· 201219400 步驟D :用氮氣使（2'8,411，43'8,9&'11)-2-胺基-7'-溴-2'-乙 氧基-1-甲基-1'2'，3'，4’，4&'，9&’-六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌 喃]-5(1H)-酮（37 mg，0.089 mmol)、3-氰基-5-氟苯基蝴酸 (16 mg，0.094 mmol)、Pd(PPh3)4(5.2 mg，0.0045 mmol)及 Na2C03(134 μι)於二噁烷（447 μι)中之懸浮液充分脫氣， 且將混合物加蓋且在95°C下加熱隔夜。用MeOH稀釋反應 混合物，且過濾懸浮液。藉由C1 8製備型HPLC純化濾液， 得到 3-((2'S,4R,4a'S,9a'R)-2-胺基-2·-乙氧基-1-甲基-5-側氧 基-1，1'，2'，3'，4’，4&’，5,9&'-八氫螺[咪°坐-4,9’-二苯并派喃]-7'-基）·5 -氟苯曱腈三乙酸鹽（10 mg，0.022 mmol，25 %產 率）。4 NMR (CD3OD) δ 7.84 (s，1H)，7.72 (d，J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.05 (d，J=7.8 Hz, 1H)，4.59 (m，1H)，3.56 (m，2H)，3.43 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.95 (m, 1H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l=448.8。 實例72
5-((2 丨S，4R，4a’S，9a，R)-2-胺基-2，·乙氧基-1-甲基-5_側氧基-l，l’,2’，3，，4，，4a，，5,9a，-八氫螺[咪唑-4,9，-二苯并哌喃】-7，- 基）菸鹼腈 159016.doc -】78· 201219400 根據實例71，用5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味基） 菸鹼腈替代3-氰基-5-氟苯基晒酸來製備5-((2’S,4R,4alS，9a’R)-2-胺基-2l-乙氧基-l曱基-5-側氧基-l，r，2W，4',4a’，5,9a、八氫螺[咪唑-4,9’-二苯并哌喃]-7，-基） 终驗腈三敗乙酸鹽（14 mg，0.032 mmol，52%產率）。 NMR (CD3OD) δ 9.03 (m, 1H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.59 (td, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H) ； MS m/z (APCI-pos) M+l=43 1.8 o 實例73
o 1-甲基-1，，2’，3’，4»，-六氫螺[味唾_4,9，_二苯并哌喊]_ 5(1H)-酮 根據實例71，用5-氯吡啶_3_基_酸替代％氰基_5_氟苯基 晒酸來製備（2,8,411，4以，9叫_2_胺基_7,_(5_氯吼咬_3_基）_ 2’-乙氧基-i-曱基-^^^^六氣螺&坐-七广二苯 并旅喃酮三氟乙酸鹽（19 mg，〇()43顏。丨，61%產 159016.doc -179- 201219400 率）。iH NMR (CD3OD) δ 8.72 (m，1H)，8.52 (s，1Η), 8·16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d5 J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.59 (td, J=ll.〇, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1 30 (m, 1H)，1.17 (t，J=7.0 Hz，3H)，0.93 (q, J=ll.3 Hz, 1H) ; MS 所/z (APCI-pos) M+l=440.8。 實例74
(2’8,4尺，43,8,93’尺)-2-胺基-2’-乙氧基_7’_(2_氟0比咬_3_基）_ 1-甲基-1’，2’，3’，4，，48，，93’-六氫螺[喃唾_4,9，_二苯并娘喃】_ 5(1Η)-_ 根據實例71，用2-氟。比啶-3-基蝴酸替代3_氰基_5_氟苯基 關酸來製備（218,4尺，43'8,93’尺)-2-胺基-2，-乙氧基_7，_(2_氟吡
咬-3-基）-1-曱基- l’，2’，3’，4'，4a'，9a’-六氫螺[咪嗤 _4,9'_ 二苯并 略喃]-5(1H)-酮（22 mg ’ 0.052 mmol，53%產率）。ijj NMR (CD3〇D) δ 8.13 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.60 (td, J=ll.〇, 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.43 iH), 3.25 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.〇 Hz, 3H), 0.94 (q, 159016.doc -180· 201219400 1=11.3 Hz, 1H) ； MS m/z (APCI-pos) M+l=424.8 = 實例75
5_((2’8,411，43’8,93’11)-2-胺基-2’-(環丙基甲氧基）-1-甲基-5-側氧基-1，1’，2’，3%4’，43’，5,93’-八氫螺[咪唑-4,9，_二苯并 ^ 派味]-7’·基）於驗猜 步驟A:在 0°C 下將TMSOTf(2.39 ml’ 13.2 mmol)添加至 環丙基甲酵（0.953 g，13.2 mmol)及2,6-二曱基《•比咬（1.54 mL，13.2 mmol)於DCM(26 mL)中之溶液中。在〇°c下授拌 反應混合物2小時。將2 -胺基- 7' -漠-1 -曱基-p，4',4a'，9a1-四 氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-2'，5(111，3'11)-二酮（實例71步 驟 A，1·00 g，2.644 mmol)及三乙基石夕烧（2.111 mL，13.22 mmol)添加至此混合物中，且在室溫下授拌所得混合物i 〇 天。濃縮反應混合物，且藉由c 18製備型HPLC純化殘餘 物’得到（2'8,4尺，4&’8,9&|1〇-2-胺基-7'-溴-2，-(環丙基甲氧 基）-1-曱基-1·，2·，3'，4’,4&·，9&·-六氫螺[咪唑-4,9，-二苯并 〇底 0南]-5(1Η)-酮（200 mg，0.461 mmol，17%)。 步驟B :根據實例71步驟C，用（2'S，4R，4a'S，9a，R)-2-胺 基-7'-溴-2·-(環丙基甲氧基）-1-甲基_1'，2|，3',4'，4&，，9&，-六氣 螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1Η)-酮替代（2，S，4R,4a'S，9a|R)- 2-胺基-7·-溴-2，-乙氧基-l-甲基-l',2'，3，，4，，4a，，9a，-六氫螺[味 159016.doc • 181 - 201219400 嗤-4,9，-二苯并0底喊]-5(1H)-酮（210 mg，0.484 mmol，480/〇) 來製備（2$,411，4&|8,9&|11)-2-胺基-7'-溴-2|-(環丙基甲氧基）-1-甲基-l'，2'，3'，4’,4a'，9a'-六氫螺[咪唑-4,9'_二苯并哌喃]-5(1H)-酮。 步驟（：：根據實例71，用（2'8,411，43|8,9日'11)-2-胺基_7，-溴-2|-(環丙基曱氧基）-1-甲基-1’，2'，3、4'，4&\93’-六氫螺[咪 唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮替代（2’S，4R，4a’S，9a，R)-24^ 基-7，-溴-2，-乙氧基-1-曱基-l’，2’，3’，4’，4a’,9a，-六氫螺[咪唑_ 4,9'-二苯并哌喃]_5(111)-酮且用5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2_二 氧侧咮-2-基）菸鹼腈替代3-氰基-5-氟苯基蝴酸來製備5_ ((2'S，4R，4a’S，9a’R)-2-胺基-2’-(環丙基甲氧基）-1-曱基-5_側 氧基-1，1，,2’，3'，4’，4&'，5,9&'-八氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌。南]_ 7’-基）菸鹼腈（6 mg ’ 0.013 mmol，31%產率）。NMR (CD3OD) δ 9.03 (s，1H)，8.84 (s，1H)，8.43 (s, 1H)，7.69 (d J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (s，1H)，7_08 (d，J=8.6 Hz，1H)，4 58 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m 4H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m，2H)，1.62 (m，3H), 1.30 (m 1H)，0.95 (m，1H) ; MS m/z (APCI-pos) M+l=457.8。 實例76
1590i6.doc -182- 201219400 4a’，10a’-四氫_2，H-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b】咣烯卜 5(1H)-酮 步驟A:向1公升圓底燒瓶中饋入甲苯（500 mL)中之二 氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（25·1 g，251 mmol)及嗎啉（32.8 g， 3 76 mmol)。在共沸移除水下，將混合物加熱至回流並維 持4小時’且接著在減壓下濃縮，得到定量產率之4_(3 4_ 二氫-2H-哌喃-5-基）嗎啉與4-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）嗎啉 (約 7.5:1，基於1H NMR分析）。m/z (APCI-pos) M+l = 170。 步驟B ·將5-漠-2-經基苯曱醒^(50.4 g，251 mmol)添加至 容納甲苯（500 mL)中之4-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基）嗎啉 (42·4 g ’ 251 mm〇i)的圓底燒瓶中。在室溫下攪拌此混合 物16小時且接著在減壓下濃縮，得到呈油狀之8_溴_4a_(N_ 嗎啉基）-2,3,4,4&，1〇，1(^-六氫哌喃并[3,2_15]咬烯-1〇-醇。此 物質原樣用於下一步中。w/z (APCI_p〇s) M+l=369.9及 371.9 ° 步驟c :將戴斯-馬丁高碘烷（138 g , 326 mm〇1)添加至容 納冷卻至0 C之於二氣甲烷l)中之8-溴-4a-(N-嗎啉基）- 2,3,4,4a，10，10a-六氫 β底喃并[3,2-b]咬烯 _1〇_醇（92.8 g，251 mmol)的圓底燒瓶中。使此混合物經i 6小時時段逐漸升溫 至至温。接著將2 Μ碳酸鈉水溶液（15公升）及25% IPA/DCM(500 mL)添加至反應混合物中且劇烈授拌2〇分 鐘。藉由過濾移除所得固體，且自濾液中分離有機物。用 25/。IPA/DCM再次萃取濾液，且合併有機物，經硫酸鈉乾 燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（用1〇%乙酸乙 159016.doc •183· 201219400 酯：DCM溶離）純化粗產物，得到8-溴-3,4-二氫哌喃并[3,2-b]咣烯-1〇(2Η)-酮（22.4 g，32°/。產率）。 步驟D :向圓底燒瓶中饋入8-溴-3,4-二氫哌喃并[3,2-b] 咣烯-10(2H)-酮（17 g，60.5 mmol)及無水 THF(600 mL)。將 此混合物冷卻至-78°C，且接著用注射器緩慢添加鐘硼化 物（72.6 mL ’ 72.6 mmol，1 M THF溶液）。在-78°C 下 1小時 後，再將鐘硼化物（20 mL)添加至反應混合物中，且授拌1 小時。接著將飽和氯化銨溶液（250 mL)添加至反應混合物 中，接著使其升溫至室溫。接著用EtOAc(2x)萃取混合 物，且經硫酸鈉乾燥萃取物且在減壓下濃縮。藉由急驟層 析（30°/〇乙酸乙酯：己烷）純化粗產物，得到呈純反式非對映 異構體形式之（4&尺，10&尺)-8-漠-2,3,4,4&-四氫旅喃并[3,2-1)] 咣烯-10(10aH)_酮（8.1 g，47%)。 步驟E:向含有鐵氟龍插入物之不鏽鋼反應爸中饋入
EtOH(17 mL)及（4aR，10aR)-8-溴-2,3,4,4a-四氫哌喃并[3,2-b]p克烯-10(10aH)-酮（7.4 g ’ 26.1 mmol)。然後，添加碳酸 錄（25.1 g ’ 261 mmol)、KCN(2.3 g，35.3 mmol)及亞硫酸 氫鈉（680 mg，6.53 mmol)。在攪拌下將反應混合物加熱至 15 0°C並維持16小時。接著藉由用水（約2〇〇 mL)沖洗移除 鐵氟龍插入物之内容物。用EtOAc(2x)萃取内容物，且經 硫酸納乾燥萃取物且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗 物質，得到呈反式（環接合）非對映異構體（2 5 g)、反式非 對映異構體與順式非對映異構體之混合物（2 〇 g)以及順式 非對映異構體（2·丨5 g)形式之8，_溴_31,4,,4&|，1〇&|_四氫_2，士 159016.doc .184· 201219400 螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-2,5-二酮，總產率為 71%。 步驟F:向圓底燒瓶中饋入（4S，4a'S，10a'R)-8'_溴-3，，4，,4a，，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑啶 _4,10·-哌喃并[3,2-b]咣 烯]-2,5-二酮與 GR/a’SJOa’RO-S，-溴-3，,4'，4a'，10a·-四氫-2，11-螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[3,2-1)]咣烯]-2,5-二酮（2.48§， 7.02 mmol)及無水DMF(70 mL)之混合物。將粉末狀碳酸鉀 (1.46 g，10.5 mmol)及Mel(0.997 g，7.02 mmol)添加至反 應混合物中，且在環境溫度下攪拌混合物1小時。接著用 鹽水（200 mL)稀釋混合物且接著用EtOAc(2x)萃取。用鹽 水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。用乙醚濕 磨粗產物且過濾，得到固體（500 mg)，藉由1H NMR所測 定’其與（4R，4a S，10a'R)-8'-〉臭-1-曱基·3'，4’,4ε’，10&’-四氫_ 2Ή-螺[味唑啶-4，10'-哌喃并[3,2-b]咣烯]-2,5-二酮相符。藉 由急驟層析純化來自過濾之母液，得到泡沫狀物（1 .〇3 g， q 40%)，其與（4S，4a，S，l〇a，R)UfU*-3i，4'，4a'，l〇ai-ra 氫-2Ή-螺[咪唑啶-4，10'-哌喃并[3,2-b]咣烯]_2,5_二酮相符 (藉由4 NMR所測定）。 步驟G :將（4S，4aiS，10a'R)-8'-溴-1-甲基 _3l，4i，4a，，1〇a,_w 虱-2 Η-螺[w米峻咬-4，10'-π底喃并[3,2-b]咬稀]_2,5-二 _ (750 mg ’ 2.04 mmol)、無水曱苯（2〇 mL)及勞森氏試劑（578 mg，1_43 mmol)添加至厚壁壓力管中。密封該管且加熱至 115°C並維持16小時。冷卻至室溫後，用]^〇^稀釋混合 物，用飽和碳酸氫鈉溶液（2χ)洗滌，經硫酸納乾燥且在減 159016.doc 185- 201219400 壓下濃縮’得到定量回收率之粗（4S，4a，S，10a'R)-8，"^-l-f 基-2-硫_基-3’,4',4&’，1(^,-四氫-2,11-螺[咪唑啶-4,10,-哌喃 并[3,2-bp克烯]-5-酮。其原樣繼續用於下一步。 步驟H:向壓力管中饋入（4S，4a，S,10a·R)-8，-溴-卜甲基-2-硫酮基-3’，4’，4a·，10a,-四氫-2Ή-螺[咪唑啶-4，10,-哌喃并 [3,2-b]*1 克浠]-5-_(783 mg，2.04 mmol)、甲醇（20 mL)、 70%氫過氧化第三丁基水溶液（2.83 mL，20.4 mmol)及30% 氫氧化銨（5.3 mL，40.9 mmol)。密封該管且升溫至50°C並 維持16小時。接著用EtOAc(100 mL)稀釋混合物，用10% 硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下 漢縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到（4S，4a'S,10a'R)-2-胺基-8’-溴-1-曱基_3’，4，，4汪，，1(^，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌 喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-_(277 mg，37%)ew/z(APCI-pos) M+l=366.1, 368.1 〇 步驟I:向厚壁壓力管中饋入於二噁烷（7 mL)中之（4S， 43 8，10乱|11)-2-胺基-8|-漠-1-甲基-3|，4|，4&'，10汪|-四氫-2'^1-螺 [咪唑-4，10'-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮（250 mg，0.683 mmol)、2-氟吡啶-3-基蝴酸（125 mg，0.887 mmol)、 Pd(PPh3)4(0.〇79 mg ’ 0.0683 mmol)、2 Μ碳酸卸水溶液 (〇·853 mL，1.71 mmol)。用氬氣吹掃混合物5分鐘，密封 該管且將其加熱至1 〇〇°C並維持16小時。用EtOAc稀釋混合 物且用水洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下濃縮。 藉由製備型薄層層析純化粗產物，得到（4S，4a，S， 胺基-8’-(2-氟'•比咬-3-基）-1-曱基-3',4’，4&’，10丑'-四氫-2'11-螺 -186- 159016.doc 201219400 [咪唑-4，10'-哌喃并[3,2-13]咣烯]_5(111)-酮（2〇11^，7.7%)。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.13-8.10 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 3H) ； m/z (APCI-pos) Μ+1=383·1» 實例77
43，，10&，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1>]咣烯]- 5(1H)-酮 向反應小瓶中饋入於二噁烷（1 mL)中之（4S,4a'S，10a'R)-O 2-胺基-8’-溴-1-曱基-3，，4，，4&'，10&，_四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-0辰喃并[3,2-b]p克稀]-5(1H)-綱（30 mg，0.082 mmol)、3-氣-5-既苯基蝴酸（57 mg，0.328 mmol)、Pd(PPh3)4(9 mg， 〇·〇〇8 mmol)、2 M 碳酸鉀水溶液（0.123 mL，0.246 mm〇l)。用氬氣吹掃此混合物5分鐘，且密封小瓶且將其加 熱至100°C並維持16小時。用EtOAc稀釋混合物且用水洗 條’且經硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下濃縮。藉由製備型 薄層層析純化粗產物，得到（48,4&'8，1(^，尺)-2-胺基-8,-(3- 159016.doc -187- 201219400 氯_5-氟苯基）-1-甲基-3|，4',4&'，10&|-四氫-2'11-螺[咪唑-4，101-派喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮（10 mg，29%)。4 NMR (400 MHz，CDCl3)S 7.38-7.32 (m，lH)，7.28-7.22 (m，2H)，7.16- 6.92 (m, 3H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.38-2.30 (m，1H)，1.83-1.53 (m，3H) ; m/z (APCI-pos) M+l=416.2。 實例78
43’，1〇3，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1)]咣烯】- 5(1H)-酮 向反應小瓶中饋入於二噁烷（1 mL)中之（4S，4aiS，10a'R)-2-胺基-8’-溴-1-甲基_3，，4，，4&，，103，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-0底 π南并[3,2-b]t»克稀]-5(1H)-酮（25 mg，0.068 mmol)、5-氣 °比啶-3-基_酸（22 mg ’ 0.137 mmol)、Pd(PPh3)4(8 mg， 0.007 mmol)、2 M 礙酸鉀水溶液（0.102 mL，0.205 mmol)。用氬氣吹掃此混合物5分鐘，且密封小瓶且將其加 熱至1 00 C並維持1 6小時。用EtOAc稀釋混合物且用水洗 滌，且經硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下濃縮。藉由製備型 薄層層析純化粗產物，得到（4S，4a，s，1〇a,R)_2_胺基_81_(5_ 氯吡口疋-3-基）·ι_ 甲基 _3l，4，，4ai，1〇a，四氫 _2Ή 螺[咪唑 _4，1〇，_ 159016.doc -188- 201219400 哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮（8 mg，29%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.62-8.58 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.01- 6.96 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.53- 3.47 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.83-1.53 (m, 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=399.1, 401.1。 實例79
5-((48,43’8,1〇3’11)-2-胺基-1-甲基-5-側氧基-1，3’，4’，43，， 5，10a，-六氫_2，H-螺[咪唑-4，10，·哌喃并[3,2-b]咣烯】-8，-基） 於驗腈 向反應小瓶中饋入於二噁烷（1 mL)中之（4S，4a'S,10a’R)-〇 2-胺基-8’-溴-1-甲基-3，，4，，4ai，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10，-派喃并[3,2-b] p克稀]-5(1H)-酮（30 mg，0.082 mmol)、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼腈（38 mg，0.164 mmol)、Pd(PPh3)4(9.5 mg，0.008 mmol)、2 Μ碳酸鉀水溶 液（0.123 mL，0.246 mmol)。用氬氣吹掃此混合物5分鐘， 且密封小瓶且將其加熱至l〇〇°C並維持16小時。用EtOAc稀 釋混合物且用水洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下 濃縮。藉由製備型薄層層析純化粗產物，得到5-((4S，4a'S， 159016.doc -189- 201219400 1(^11)-2-胺基-1-甲基-5-側氧基-1,3|，4，，4&，，5,1(^|-六氫-2，1·!-螺[咪唑-4,10·-哌喃并[3,2-b]咣烯]-8’-基）菸鹼腈（13 mg， 41%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.92-8.90 (m, 1H)， 8.79-8.77 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.86-4.77 (m5 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.86-1.55 (m, 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=390.1。 實例80
(411，43’8，1〇3’11)-2-胺基-8’-(5-氣吡啶-3-基）-1-甲基- 3’，4，，43’，1〇3’-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并丨3,2-1)】咣烯】- 5(1H)-酮 根據實例76步驟I，用（48,43’8，10&，尺)-2-胺基-8'-溴-1-曱 基-3，,4，，4a，，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b]咣 烯]-5(1H)-酮替代 GR^a'SJOa'R)-]-胺基-8，-溴-1-曱基-3，，4，,4&|，1(^’-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-13]咣烯]-5(1 H)-酮（來自實例76步驟E)且用5-氯吡啶-3-基醐酸替代2-氟吡啶-3-基醐酸來製備（4R，4a，S,10a，R)-2-胺基-8’-(5-氯吡 啶-3-基）-卜甲基-3'，4'，4&',10&’-四氫-2'；«-螺[咪唑-4,10|-哌喃 并[3,2-b]p克浠]-5(lH)-_(2.7 mg，12%)。w/z (APCI-pos) 159016.doc -190- 201219400 M+l=399」，401.1。 實例81
(4只，43’8，1(^，1〇-2-胺基-8，-(2_氟吡啶-3-基）-1_甲基-3，，4，， 4af，10a，-四氫-2'H-螺[咪唑·4，10’_哌喃并[3,2-b】咣烯】- 5(1H)-酮 根據實例76步驟I，用（48,4&，8,10&，11)-2-胺基-8，-溴-1-曱 基-3'，4|，4&，，10&，-四氫-2'11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-13]咣 烯]-5(1H)-酮替代（4R，4a'S，10a，R)-2-胺基-8·-溴-1-曱基-3’，4',4&’，1(^'-四氫-2'11-螺[咪唑-4，10'-哌喃并[3,2-13]咬烯]-5(1H)-酮（來自實例76步驟E)來製備（4R,4a·S，10a’R)-2-胺基-8·-(2-氟吡啶-3-基）_l-甲基-3·，4·，4a’，10a·-四氫-2Ή-螺[咪唑-4，10'- 口底0南并[3,2-b] 口克烯]-5(1H)-酮（4 mg，19%)。w/z (APCI-pos) Μ+1=383·2。 實例82
(48,43,8，1〇3,8)_2-胺基-8，-(2-氟吡啶-3-基）-1-甲基_ 3，，4，，4a，，10a，-四氫-2，Η-螺[味唑-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]- 5(1H)-酮 159016.doc -191 - 201219400 (彳心扑乂^^’呂卜之-胺基^之-氟吡啶-夂基卜卜甲基-3f，4’，4a’，l〇a’·四氫π!!-螺[味唑-4，l〇，-哌喃并【3,2_b】咣烯】_ 5(1H)-酮 步驟A :向圓底燒瓶中饋入（4S，4a’S，10a'S)-8· -漠-3'，4', 4a'，10a·-四氫·2·Η-螺[咪唑啶-4，10'-哌喃并[3,2_b]咣烯]_2,5_ 二酮與（411，43’8，1〇3’8)-8'-溴-3'，4’，43'，1〇丑’-四氫_2，11-螺[咪 嗤啶-4,10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]-2,5-二酮（2〇〇 mg，0.566 mmol)及無水DMF(6 mL)之混合物。將粉末狀碳酸鉀（117 mg ’ 0.849 mmol)及 Mel(80 mg，0.566 mmol)添加至反應混 合物中。在環境溫度下攪拌混合物48小時，接著用鹽水稀 釋且用EtOAc(2x)萃取。用鹽水洗滌萃取物一次，經硫酸 納乾燥且在減壓下濃縮’得到呈非對映異構體混合物形式 之（4S，4a’S，10a’S)-8'_ 溴-1-曱基-3’，4',4a'，10a'-四氫-2Ή-螺 [咪唆 °定-4，10’-旅喃并[3,2-b] p克稀]-2,5 -二酮與（4R,4a'S， 10a'S)-8'-溴-1-曱基-3'，4'，4a'，10a'-四氫-2Ή-螺[咪唑咬-4,10'-哌喃并[3,2-b]咬烯]-2,5-二酮（195 mg，94%)。此物質 原樣繼續用於下一步。 步驟B:向壓力管中饋入（4S，4a'S,10a，S)-8'-溴-1-甲基- 3，4，4a'，l〇a'-四氫-2Ή-螺[味哇咬 _4,1 〇，_ σ底喃并[3,2-b]17克 烯]-2,5-二酮與（411，4汪’8，1(^，8)-8|-溴-1-甲基-3，，4，，4&，，1(^，- 四氫-2’11-螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[3,2_^)]咣烯]_2,5_二酮 (195 mg，0.531 mmol)、勞森氏試劑（129 mg，0.319 mmol) 及無水曱苯（5 mL)。密封該管且將其加熱至9CTC並維持16 小時’且接著將其冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合 159016.doc -192- 201219400 物’得到定量回收率之粗（48,4&，8，10&，8)-8，-溴-1-甲基_2 硫酮基-3'，4’，4a'，l〇a’-四氫-2Ή-螺[咪吐咬-4，1〇'-哌脅并 [3,2-13]咣烯]-5-酮與（411，4&，3，10&，8)-8，-溴-1-甲基-2-硫_基_ 3’，4’，4a’，10a'-四氫-2Ή-螺[咪"坐咬-4，10·-派喃并[3,2-b]P克 稀]-5 -酮’其原樣用於下一步。 步驟（：：向壓力管中饋入（48,4&'8，1〇3,8)-8’-溴-1-甲基_2 硫酮基-3’，4'，4&’，1〇&，-四氫_2,^螺[咪唑啶-4，1〇'-哌喃并 [3,2-13]咣烯]-5-酮與（411,4&，8，10&，8)-8，-溴-1-曱基-2-硫綱基-3’，4'，4a’，10a'-四氫-2Ή-螺[咪唑啶-4，1(V-哌喃并[3,2-b]咣 烯]-5-酮（200 mg，0.522 mmol)、曱酵（5 mL)、70%氫過氧 化弟二丁基水溶液（0.722 mL，5.22 mmol)及30%氫氧化錢 (1.35 mL ’ 35.1 mmol)。密封該管且使其升溫至5〇。〇並維 持16小時。接著用EtOAc稀釋混合物，用1〇〇/。硫代硫酸鈉 水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由 製備型薄層層析純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物 形式之（4S，4a S，10a’S)-2 -胺基-8’->臭-1-甲基-S’/’ja'lOa1-四氫_2Ή-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮與 (4R，4a'S，10a’S)-2_ 胺基-8·-溴-1-甲基-3，,4，,4a，，10a·-四氫-2Ή-螺[咪唑-4，10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮（25 mg， 130/〇)。m/z (APCI-pos) M+l=366.2, 368.2。 步驟D:向壓力管中饋入於二噁烷（丨mL)中之 (4S，4a·S，1 0a1 S)_2_ 胺基-8漠-1 -甲基-3’，4’，4a1，10a’-四氮-2Ή-螺[咪唑-4，10·-哌喃并[3,2-b]咬烯]-5(1H)-酮與 (4R，4a'S，10a’S)-2-胺基-8’-溴-1-曱基-3i,4，，4a，，10a，_ 四氫- 159016.doc -193- 201219400 2’11-螺[味嗤-4，10’-哌喃并[3,2_15；|咣烯；|_5(111)_酮（2511^， 0.068 毫莫耳）、2-氟吡啶-3-基晒酸（29 mg，0.205 mmol)、 Pd(PPh3)4(8 mg ’ 0.007 mmol)、2 Μ碳酸鉀水溶液（0.102 mL ’ 0.205 mmol)。用氬氣吹掃此混合物5分鐘，且密封小 瓶且將其加熱至100eC並維持16小時。用Et0Ac稀釋混合物 且用水洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下濃縮。藉 由製備型薄層層析純化粗產物，得到極性較小之非對映異 構體（(4S，4a’S，l〇a'S)-2-胺基_8，_(2_氟η比啶_3基）小甲基_ 3，，4，，4^，1〇心四氫_2|札螺[咪唑_4，1〇，_哌喃并[3,2_1)]咣烯]_ 5(1Η)-銅）（3 mg)與極性較大之非對映異構體（(4R 4a，s， l〇a，S)-2-胺基-8’-(2_ 氟吼啶 _3_ 基 w甲基 _3,，4|，4&，，1(^_四 氮-2Ή-螺[味嗤_4,10，_旅喃并[3,2_b风稀]_5(ih)嗣）(2·8 mg)。 極!·生軏小之非對映異構體：iH nmrCDCl3) δ 8.15-8.12 (m，1H)，7.80-7.74 (m, 1H), 7 48_7 43 (m, 1H), 7.39 7.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m，1H)，7 〇5_7 〇2 (m，m)， 4.86-4.83 (m，1H)，4.09_4.03 (m，1H)，3 62_3 52 (m, 2H)， 3.12 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.50-1.44 (m} 1H) . m/z (ApCI.pos) M+l=383.2 極]·生較大之非對映異構體：(柳顯z，CDCh) δ 8·18 8.12 (m，1H)，7.82-7.75 (m，1H), 7 5〇-7 43 (m，1H)， 7.40-7.3 5 (m，1H) 7 7 , /·26·7.21 (m，1H)，7.07-7.01 (m, 1H)， 4.86-4.82 (ni, 1H^ 4 0Q Δ no / ;，4·ϋ9·4·02 (m，1H)，3.63-3.52 (m，2H)， 1590i6.doc •194· 201219400 3.13 (s, 3H), 2 = 34-2.26 (m 1-72 (m, 1H), 1.53^.43 M+l=383.2。 iH), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.81-(m, 1H)； m/z (APCI-pos) 實例83
O
(4S，4a’S’10a’R)-2-胺基 8 暴-8 ·〇-氣-5-氟苯基）-l，l〇a，-二甲基- 3’，4’，4a’，10a'-四氫 螺[味哇-4，10，-哌喃并[3,2-b]咣烯1- S(1H)， 步驟A :根據實例7 v驟B’用2-羥基-5-甲氧基苯曱醛 替代5-溴-2-羥基笨甲 甲醛來製備8-甲氧基-4a-(N-嗎啉基）- 2,3,4,48，10，1(^-六氫〇底土 乳展喃并[3,2-b]咣烯-10_醇（100%)。 步驟B:根據實例7 6步驟C，用8-曱氧基-4a-(N-嗎啉基）-2,3,4,43，10，10&-六氫喻11杰妓「，11_1_1_ 取展喃并[3,2-b]咣烯-10-醇替代8-溴-4a- (1^-馬啉基)-2’3,4,4&，1〇，10&_六氫哌喃并[3,2，咣烯_1〇_醇 來製備8·曱氧基·3,4_二氫旅喃并[3,2_b]p克烯.1Q(2H)酮。 步驟C ·根據實例76步驟〇 ’用8_甲氧基_3,4_二氫哌喃并 [3,2-1>]咣烯-10(2印-酮替代8-溴-3,4-二氫哌喃并[3,2-1)]咣 烯-10(2H)-酮來製備（4aS，1〇aS)冬曱氧基_2,3,4,4a_四氫哌 喃并[3,2-b]咣烯]〇(10aH)__(62%)。 步驟D:向圓底燒瓶中饋入於無水THF(45 mL)中之 (4aS，10aS)-8-甲氧基 _2,3,4,4a-四氫哌喃并[3,2-b]咣烯- 159016.doc •195- 201219400 I0(I0aH)-酮（1.03 g，4.397 mmol)及 Mel(2.5 g，17.59 mmol)。將此混合物冷卻至-78°C，且接著用注射器經5分 鐘時段添加第三丁醇_ (Π mL，11 mmol，1 μ THF溶 液）。添加完成後，在-78°C下攪拌混合物1小時，接著使其 升溫至-20°C且攪拌1小時。接著用飽和氣化銨溶液（1〇〇 mL)淬滅混合物且使其升溫至環境溫度。接著添加水（1〇〇 niL)，且用EtOAc(2x)萃取混合物，經硫酸鈉乾燥且在減壓 下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到呈一種非對映異 構體形式之（4aS，l〇aS)-8-曱氧基-10a_甲基_2,3,4,4a_四氫哌 喃并[3,2-b]咣烯-l〇(i〇aH)-酮（679 mg，62%)。 步驟E:根據實例76步驟E，用（4以，1〇以)_8_甲氧基_i〇a 甲基-2,3,4,4a-四氫哌喃并[3,2_b]咣烯 甲基- -10(10aH)-_ 替代
其原樣用於下一步。
(4S，4a’S，10a’R)-8’-曱氧基 —甲基-3’，4’,4a’，1 0a'-四 喃并[3,2-b]吭烯]_2,5_二酮來製備 基 _ 1,1 0a，-二®：a —)，1j „，1 λ„, 159016.doc -196- 201219400 風_21^-螺[17米11坐（1定-4，1〇’_11辰11南并[3,2-1)]17克稀]-2,5-二明 (91 %)。其原樣用於下一步。 步驟G :根據實例76步驟g，用（4S，4a’S，10a'R)-8'_曱氧 基-1，10&'-二甲基_3，，4，，4&',1〇3，-四氫-2，11-螺[咪唑啶-4，1〇，_ 哌喃并[3,2-1)]咣烯]-2,5-二酮替代（48,4&|8，10&’11)-8|-溴-1_ 曱基-3'，4'，4&'，10&’-四氫-2，11_螺[咪唑啶-4，10，-哌喃并[3,2-1)] 咣烯]-2,5-二酮來製備（4S，4a，S，10a，R)-8，-甲氧基- l，l〇a'_二 甲基-2-硫酮基_3，,4',4&，，10&'-四氫-2|11-螺[咪唑啶-4，10，-哌 喃并[3,2-b]咣烯]-5-酮（51%)。 步驟Η :根據實例76步驟Η，用（4S，4a'S，10a'R)-8，-甲氧 基-l，10a'-二曱基-2-硫酮基-3，，4',4a'，10a，-四氫-2Ή-螺[咪唑 啶-4,10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5-酮替代（4S，4a，S，10a，R)-8l-溴 -卜曱基 -2-硫酮基 -3，，4，，4a'，10a'- 四氫 -2Ή-螺 [咪 唑啶. 4，10'-哌喃并[3,2-1^]咣烯]-5_酮來製備（48,4&，8，1〇3'11)-2-胺 基-8 -曱氧基-ijOa1-二曱基-3|，4|，4&|，10&|-四氯-2’11-螺[口米 唑-4，10’-哌喃并[3,2-1)]咣烯]-5(111)-酮（99%)。 步驟I :向圓底燒瓶中饋入（48,43’8，10&'1〇-2-胺基-8|-甲 氧基- l，l〇a’_ 二甲基-3:4:431，10a'_ 四氮-2Ή-螺[σ米 11底 π南并[3,2-1)]^1 克稀]-5(1Η)-酮（125 mg，0.377 mmol)及無水 DCM(4 mL)。將此混合物冷卻至〇°C，且接著用注射器添 加三溴化硼（0.754 mL，0.754 mmol，1 M DCM溶液）。在 0 C下攪拌此混合物15分鐘’接著使其升溫至室溫且擾拌1 小時。接著用冰淬滅反應且接著用250/。IPA/DCM(50 mL：) 稀釋。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌此物質兩次，經硫酸鈉乾 159016.doc -197· 201219400 燥且在減壓下濃縮，得到粗（48,4&，8，10&，11)-2-胺基-8,-經 基-1，10&’-二甲基-3'，4’，4汪’，1〇3’-四氫-2'11-螺[咪唑_4,1〇'-〇底 喃并[3,2-1^克烯]-5(1H)-酮（114 mg，95%)。 步驟J .在室溫下挽拌容納於無水DMF(4 mL)中之 (4S，4a’S，10a’R)-2-胺基-8'-經基-l，i〇a’_ 二甲基 _3，,4，,4a' 10汪’-四氫-2’11-螺[咪唑-4，10’-哌喃并[3,2-1)]咣烯]_5(11^-酮 (114 mg ’ 0.3 59 mmol)及二曱基曱醯胺-二甲醇縮甲醛（214 mg，1.80 mmol)的圓底燒瓶16小時。接著在減壓下濃縮此 混合物’得到粗 甲基-5-側氧基-1，3’，4’，4汪’，5，10&，-六氫-2'^1-螺卜米唑_4,1〇|-哌 °南并[3,2-b]咬烯]-2-基）-Ν,Ν-二曱基曱肺（134 mg， 100%) 〇 步驟K:向圓底燒瓶中饋入於無水DCM(4 mL)中之⑺）-Ni-((4S，4a’S，10a’R)-8’-羥基-l，l〇a，_ 二曱基·5_ 側氧基 _ 1’3，4，4a'，5，10a’ -六氫-2Ή-螺卜米 〇坐-4，10'-旅喃并[3,2-b] 口克 烯]-2-基）-N，N-二甲基曱脎（134 mg，0.360 mmol)、 TEA(〇.l〇〇 mL ’ 0.720 mmol)。將 1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三 氟曱磺醯基）甲烷磺醯胺添加至反應混合物中，且在室溫 下攪拌混合物4小時。接著用1 〇%碳酸鉀水溶液（2〇 mL)稀 釋混合物’用DCM(2x)萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮。藉由製備型薄層層析純化粗產物，得到 (4S，4afS，10a’R)-2-((E)-((二曱胺基）亞甲基）胺基）_i,10a，·二 曱基-5-側氧基]，3，，4，，4&，,5，103，-六氫-2，士螺[味哇-4,10，-哌 喃并[3,2-b]吮烯]_8，_基三氟曱烷磺酸醋（90 mg，50。/。）。 1590l6.doc •198“ 201219400 步驟 L :根據實例 ％ 步驟 I，用（4S，4a'S510a，R)-2-((E)-((二甲胺基）亞甲基）胺基二甲基-5 -側氧基-l，3，，4'，4a，,5，l〇a'-六氩-2Ή-螺[咪 °坐-4，10'-旅喃并[3,2-b]p克 烯]-8，-基三氟甲烷磺酸酯替代（43,4&'8，1〇3'!〇-2-胺基-8·-漠-1-甲基-3|，4’，43’，10牡|-四氫-2'11-螺[11米哇-4，10|-'1底〇南并 [3,2-b]p克晞]-5(1Η)-_且用3 -氣-5-氟苯基賴酸替代2-氟°比 啶-3-基舰酸來製備（43,4&|8，1〇3喂)-2-胺基-8，-(3-氣-5-氟苯 基）-1，10已'-二甲基-3'，4'，4&'，10及，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10'-哌 Ο 喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮（10°/。）。NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.14-1.62 (m, 4H), 1.34 (s, 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=430.2。 實例84
(48,43,8，1〇3，尺)-2_胺基-1，1〇3，_二甲基-8丨_(嘧啶-5-基）- 3’，4’，43’，1〇3，-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1)]咣烯】- 根據實例76步驟1，用（48,4&，8，1(^11)-2-((丑)-((二甲胺基） 亞甲基）胺基）-1，10a’·二甲基-5-側氧基10a，-六 氫〈’Η-螺[咪唑_4，10，_哌喃并[3,2-b]咣烯]-8'-基三氟甲烷磺 159016.doc -199· 201219400 酸醋替代（4S，4a，S，10a，R)-2-胺基-8'-溴-1-甲基·3,，4, 4a'，10a’-四氫_2’Η-螺[咪唑_4，ι〇，_哌喃并[3,2-b]吭烯卜 5(1H)-酮且用嘧啶_5_基_酸替代2_氟吡啶_3_基蝴酸來製備 (4S，4a'S，10a'R)-2-胺基-l，10a，-二曱基-8，-(嘧啶-5-基 3’，4’，43’，1(^’-四氫_2，沁螺[咪唑_4，1〇，_哌喃并[3,2_13]吮烯]_ 5(1H)-_(12%)。士 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.13 (s，1H), 8.84 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.13-1.69 (m, 4H), 1.32 (s, 3H) ； m/z (APCI-p〇s) M+l=380.2。 實例85
(48,43’8，1〇3，只)_2_胺基_8，_(2_氟吡啶_3_基）1，1〇3，_二甲基_ 3’，4，，4a，，10a’·四氫。，仏螺[咪唑_41〇，哌喃并丨3 2 b】咣烯】_ 5(1H)-明 根據實例76步驟1，用（4§，4&,8,1〇&，1^_2_((幻_((二曱胺基） 亞甲基）胺基）]，l〇a，.二曱基_5_側氧基 氮-2'H-螺[咪唾_4，1〇,-哌喃并[3,2_b]咣烯卜8，_基三氟甲烷磺 酸酿替代（4S，4a’S，10a’R)-2-胺基-8，-溴-1-甲基-3，，4'，4a，, 1(^-四氫-2’1^螺[咪唑-4，1〇，-哌喃并[3,2-1)]咬烯]-5(111)-酮 來製備（48,4&’8，1〇3'11)-2-胺基_8，-(2-氟吡啶-3-基）-1，1〇3，-二 159016.doc ‘200- 201219400 甲基-3，，4，，4&'，10&'-四氫-2111-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-13]咣 烯]-5(1H)-酮（20%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.13 (s， 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.16-1.69 (m, 4H), 1.32 (s, 3H) ； m/z (APCI-pos) Μ+1=397·2 o 實例86
5-((4S，4a’S，10a，R)-2-胺基-l，l〇a’·二甲基 _5_側氧基_ 1，3’，4丨，4玨’，5，1〇3’-六氫-2’11-螺[咪唑-4，1〇，-哌喃并[3,2-*)】咣 烯卜8’-基）菸鹼腈
根據實例 76步驟 I ’ 用（4S，4a’S，10a'R)-2-((E)-((二甲胺基） 亞甲基）胺基）-l，l〇a，-二甲基_5_側氧基]，3，，4，，4a，，5，1〇a，_A Ο 氫H螺[咪°坐-4，1 〇’_α辰喃并[3,2-b]咬婦]-8，·基三氟甲烧確 酸酯替代（4S，4a’S，l〇aiR)_2_ 胺基 漠小甲基 _3，，4，，4a,， 10a，-四氫-2Ή-螺卜米唑_4，1〇,-派喃并[3,2_b]咬稀]_5(1H)嗣 且用5·(4,4,5,5-四甲基-U2-二氧硼味_2_基）於鹼腈替代2_ 氟吡啶-3-基_酸來製備5_((48,4^1〇&，11)_2_胺基_1，1〇卜 二曱基-5-側氧基-^，{，^，，^^六氫^凡螺卜米唑乂⑺，· 哌喃并[3,2-b]咣烯]-8，_ 基）菸鹼腈（29%)。lH nmr (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.94-8.91 (m, ιΗ), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.03- 159016.doc 201219400 8.00 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05- 7.01 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 3H), 1.32 (s, 3H) ; w/z (APCI-pos) M+l=404.2。 實例87
3-((48,43,8，1〇3浓)-2-胺基-1，1〇3，-二甲基-5_側氧基- 1，3’，4’，43，，5，1〇3’-六氫-2’11-螺丨咪唑-4，1〇，_痕喃并丨3,2-1)】咣 稀】- 8’-基）-5-氣苯甲腈 根據實例 76步驟 I ’ 用（4S，4a'S，l 0a'R)-2-((E)-((二甲胺基） 亞曱基）胺基）-l，l〇a'-二曱基-5-側氧基 _i，3',4，，4a，,5,10a'-A 氫-2Ή-螺[咪唑-4,10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-8，-基三氟曱烷磺 酸酯替代（4S，4a'S,10a’R)-2-胺基-8’-溴-1-甲基-3，，4，,4a，， 10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮 且用3-((48,4&，8，10&’11)-2-胺基-1，1〇心二甲基-5-側氧基_ 1，3’，4’，4汪’，5，10&’-六氫-2’^螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-1)]咬 稀]-8' -基）-5 -氯苯曱腈替代2-氟°比咬-3 -基麵酸來製備3« ((4S,4a’S，10a’R)-2-胺基-l，10a’-二甲基-5-側氧基、 1，3'，4’,4&|,5，10&|-六氫-2'：9：-螺[咪唑-4，10，-旅喃并[3,2-1)]口克 烯]-8’-基）-5-氣苯甲腈（19%)，其在逆相HPLC純化後呈單 TFA鹽形式。1H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.98-7.91 (m 159016.doc -202- 201219400 2H), 7,75-7 = 63 (m5 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 4H) ； m/z (APCI-pos) M+l=437.2, 439.2。 實例88
3，，4’，4a，，10a，-四氫-2，H-螺【咪唑·4，10，-哌喃并[3,2-b]咣烯】- 5(1H)-酮 根據實例76步驟1，用（48,4&'8,1(^11)-2-((£)-((二曱胺基） 亞甲基）胺基）-l，l〇a'-二甲基-5-側氧基 氫-2'仏螺[咪唑-4,10'-哌喃并[3,2-13]咣烯]-8'-基三氟甲烷磺 酸醋替代（4S，4aiS，10a，R)-2-胺基-8，-溴-1-曱基_ Q 3，，4，，4&’，10&'-四氫-2，11-螺[咪唑-4，10|-哌喃并[3,2-1)]咣烯]-5(1H)-酮且用5-氯吡啶-3-基_酸替代2-氟吡啶-3-基_酸來 製備（48,48'8，1〇3'11)-2-胺基-8，-(5-氯吡啶-3-基）-1,1(^'-二甲 基-3',4',4&'，1(^-四氫-2'11-螺[咪唑-4，10'-哌喃并[3,2-5]咣 烯]-5(1H)_ _(19%)°1HNMR(400 MHz，CDC13)5 8.65-8.56 (m, 1H), 8.54-8.46 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.46- 7.35 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.31-5.16 (m, 1H), 3.83- 3.53 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.96-1.68 159016.doc -203 - 201219400 (m，3H)，1.32 (s, 3H) ; m/z (APCI-pos) Μ+1 = 413·1，415.1。 實例89
〇 F Ο F 3, (4S，4a’S，l〇a’R)_2_胺基，7，_氟_8，_(2_氟吡啶_3-基）·ι 甲基-l’’4’，4a’，l〇a’_四氫_2，Ηι^ [咪唑_41〇，哌喃并[3 2 b】咣烯】_ 5(1H)-酮 (4只，43’8，1〇»卞)_2_胺基_7，_氟_8，_(2_氟吡啶3_基）1_甲基_ 3’，4’，43’，1〇3，_四氫_2，11_螺[咪唑_4，1〇，_哌喃并[3,21)】咣烯】_ 5(1Η)-_ 八=驟A :將氯仿（25 mL)中之澳〇4] §，88 3賴叫經ι〇 =時段添加至容納氣仿(68 mL)中之肛氟冬羥基苯甲醛 =3_6 g，97」mm〇i)的圓底燒瓶中。在室溫下攪拌此混合 24】日^且再添加溴（14.1 g)。在室溫下再授拌混合物 越去、色I接著用卿。硫代硫酸納水溶液㈣絲混合物以 縮有機I I ::洗務，且接著經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 步驟 B 柏嫱一 醛（21.3 g，100%)。 •根據貫例76步驟3,用5_溴_4 # ^〜 替代5-溴。p w /果4·鼠-2-!基苯甲醛 、2~红基求甲醛來製備8_、、皇 & 2,3,4,4a 1〇 丨 η 丄 > “ _ 氟-4a-(N-嗎啉基）_ ，〇’l〇a-六氫哌喃并[3,2_ 步驟C .奸J克烯醇（100。/〇)。 .根據實例76步驟c，用8_、、| 7 ^ 2,3,4,4a，l0 1〇a 丄 & 用 8 肩·7-虱-4a-(N-嗎啉基）_ ^Oa。、虱哌喃并[3,2_ J兄项-10-酵替代8_溴_4a_ 1590l6.doc -204- 201219400 (!^-嗎'#基）-2,3,4,4&，10，1〇3-六氫派喃并[3,2-1>]11克烯-1〇-醇來 製備 8-溴-7-氟-3,4-二氫哌喃并[3,2-b]吮烯_ι〇(2Η)-酮（46°/〇)。 步驟D :根據實例76步驟D，用8-溴-7-氟-3，4-二氫派喃 并[3,2-b]p克稀-10(2H)-嗣替代8 -演-3,4-二氫旅B南并[3,2-b] 咣烯-10(2H)-_ 來製備（4aS，10aS)-8-溴-7-氟-2,3,4,4a-四氫 旅喃并[3,2-bp克婦-l〇(l〇aH)-酮（33%)。 步驟E :根據實
2,3’4,4a-四氫哌喃并[3,2-b]咣烯_10(1()aH)_酮替代 (4aR，10aR)-S-漠·2,3,4,4α-四氫哌喃并[3,2_b]咬稀 _ 1〇(1〇3Η)·_來製備呈反式環接合非對映異構體混合物形式 ^(4S,4a'S,10a-R)-8..^.7，a.3',4-s4aM〇a..EgA.2tH^[^ 唆咬·4，10’-旅喃并[3,2仲克婦]-2,5-二嗣與（4R，4a，S，10a，吵 (4R,4a'SJOa'R)-8^^7，.a.3,4,4a，1〇al_w 咬 _4，1〇'_°底喃并[3,2-b]咬烯]-2,5-二酮（38%)。 步驟F:根據實例76步驟F，用(48,4以， 四氫韻贈終M〜并叫咬 ，-酮 “4R，4a，s，滅)_8，·溴々 氮擺螺[“4,w 广心_四 (4S54a'S,l〇a.R) 〇, ^ J 見烯]·2,5-二酮替代 )8 - >臭 _3’，4，，4a'，10a'-四氫 _2'η 嫂 r ρ 4，10，-哌喃并[3 2 -螺[咪唑啶_
’2,咣烯]_2,5_ 二酮與（4R 3，，4'，4&，，10匕四 & 川 以，10叫_8，_漠_ 氧-2 Η-螺[咪唑啶-4,1〇,-派咕 烯]-2,5-二蜩來 南并[3,2-b]咣 水製備（4S，4a，S，10a，R)-8'-溴 7… 3，，4i，4ai，l〇a，_ 四- 天 / ~ 既-1-甲基· 氧-2Ή-螺[味唑啶-4，1〇l哌嚙 烯]_2,5_ 二 _ 斑^ 南并[3,2-b]咣 與（4R，4a'S，10a'R)-8，-溴 _7,_ * -iL -1_ 曱基- 159016.doc -205 - 201219400 3’，4’，4a’，10a’-四氫 AH-螺[咪唑啶 _4，1〇，_哌喃并[3,2_b]咣 烯]-2,5-二酮（22%)。 步驟G:根據實例 76步驟G，用（4s，4aiS，1〇a,R)_8,^ _7、 氟-1-甲基-3’，4’，4a’，10a’-四氯_2见螺[咪唑啶_4，1〇,_哌喃并 [3,2-1?]咣烯]-2,5-二酮與（4尺，4&，3，1〇&'11)_8，-溴-7，-氟-1_曱 基-3’，4’，4a’，10a’-四氫-2Ή-螺[咪唑啶_4,1〇'-哌喃并[3,2_b]咣 烯]-2,5-二酮替代 HS/a’SjOa'RM'-溴-1-甲基 _3，，4，，4a· 10汪’-四氫-2’；《-螺[咪唑啶-4，1〇'-哌喃并[3,2-13]咣烯]-2,5-二 酮來製備（48,4狂’8，10&1)、8，_溴_7，_氟-1_甲基_2_硫酮基_ 3，4，4a，1 Oa -四鼠-2 H-螺卜米β坐β定_4,1 〇’_ n底α南并[3，2-b]咬 烯]-5-酮與（4R，4a’S，l〇a，R)n _7，_氟小甲基_2_硫酮基_ 3’，4’，4a'，10a'-四氫-2Ή-螺[咪 0坐啶-4，l(r-哌喃并[3,2-b]咬 烯]-5-酮（84%)。 步驟11:根據實例76步驟11，用（48,43,8,10汪，11)-8，-溴-7，-氟-1-曱基-2-硫酮基-3’，4，，4a，，l〇a'-四氫-2Ή-螺[咪唑啶-4，10’-哌喃并[3,2-13]咣烯]-5-酮與（411,43,8,1〇3,11)-8，-溴-7，-鼠· 1 -曱基-2 -硫酮基-3’，4'，4a’，1 〇a' -四氫-2Ή-螺[口米《坐唆-4，10’-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5-酮替代（4S，4a，S,10a，R)-8，-溴-1-甲基-2-硫酮基-3，，4，,4a，，10a，-四氫-2Ή-螺[咪唑啶-4,10，-哌 喃并[3,2-b]咣烯]-5-酮來製備（4S，4a，S，10a’R)-2-胺基-8’-溴-7'-氟-l曱基-3，，4l，4a，，10a'-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10，-哌喃并 [3,2-1>]吭烯]_5(1^1)-酮與（411，4&’8，10&’1〇-2-胺基-8’-溴-7，-氟-1-曱基-3，，4，，4&，，10&，-四氫-2，1^-螺[咪唑-4，10，-哌喃并 [3,2-b]咬烯]_5(iH)_酮（68°/〇)。 159016.doc -206- 201219400 步驟1:根據實例76步驟I，用（4S，4a，S，l〇aiR)_2_胺基_8, 廣-7’-氟-1-甲基-3’，4'，4&'，1(^._四氮_2，1^螺[味11坐_4，1〇,_娘〇南 并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮與（411，4&1!5，1〇&11^_2_胺基_8,_溴、7, 氟-1-曱基-3’，4’，4a'，i0a，_四氫_2，^螺[咪唑_41〇，_哌喃并 [3,2-b]咣烯]-5(1Η)-_ 替代（48,4^1〇&，1^_8,_溴_1_曱基4 硫酮基-3’，4Ά'，1〇αΐ-四氫_21]^_螺[咪唑啶_4，1〇,_哌喃并 [3,2-b]咣烯]-5-酮來製備呈75:25非對映異構體混合物形式 之（4S，4a’S，l〇a'R)-2-胺基 _7，_氟-8，-(2-氟吡啶-3-基）-1-甲基、 3，4，4a’，l〇a'_四氫_2'H-螺[咪唑_4，10'_哌喃并[3,2-b]咣烯卜 5(1H)- _ 與（4R，4a，s，1〇a，R)_2_ 胺基 _7，_ 氟 _8，_(2_ 氟吡啶 基）-1-曱基-3^,4a'，10a，-四氫-2Ή-螺[咪唑-4,10，·哌喃并 [3,2-b]咣烯]_5〇h)-酮（20%)。m/z (APCI-pos) Μ+1=401·1 〇 實例90
3-((48,43’8，103，1^)-2-胺基-1-甲基-5-側氧基-1，3，，4，， 43’，5，1〇3’_六氫_2，11_螺[喷唑_4，1〇，_哌喃并[3,213]咣烯】_8，_ 基）苯甲腈 根據實例76步驟I，用3-氰基苯基蝴酸替代2-氟吼啶-3-基晒酸來製備3_((4!5,4&,!5，1〇3，11)_2_胺基_1-曱基_5_側氧基_ i，3’，4’，4^，5，1^^，-六氫-2Ή-螺[咪唑-4,10'-哌喃并[3,2-b]咣 稀]-8’-基）苯曱腈（9%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.76- 159016.doc -207- 201219400 7.60 (m, 2H)S 7.59-7.32 (m, 3H)S 7.00-6.90 (m, 2H), 4.88-4.65 (m, 1H), 4.06-3.76 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.34-3-26 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.82-1.49 (m，3H) ; w/z (APCI-pos) Μ+1=389·1 〇 實例91
(48,43,8，1(^，11)-2-胺基-8，-(3-氣苯基）_1_甲基-3，，4，，43，， 10a’-四氟_2，H-螺【咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b】咣烯】-5(1H)-酮 根據實例76步驟I，用3-氣苯基蝴酸替代2-氟吡啶-3-基 酉朋酸來製備（4S，4a，S,10a'R)-2-胺基-8，-(3-氯苯基）-l-甲基-3’，4’，4a’，10a’_四氫_2’H-螺[咪唑-4，10，-哌喃并[3,2-b]咣烯]- 5(1H)-酮（37%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.47-7.21 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.86-4.67 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.82-1.48 (m5 3H) ； m/z (APCI-pos) M+l=398.1, 400.1 〇 根據上述程序使用適當中間物製備表2中之下列化合 物。 159016.doc 208· 201219400 表2
實例 編號 結構 名稱 NMR/MS 92 H2N / (4S,4a'R，10a'R)-2-胺基-8’-(2-氟吼啶-3-基)-1-甲基-3Ά, 4屹10心四氫-1|}1-螺[咪唑-4，1(V-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 383 93 h2n / (4S，4a'R，10a'R)-2-胺基-8'-溴-1-曱基-3'，4|，4屹10心四氫-1只-螺[咪唑-4，10|-哌喃并 [4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 366, 368 94 H2N / (4R，4a'S, 10a'S)-2-胺基-8'-溴-1-甲基-3'，4'，4a’,10a'-四氫-1Ή-螺卜米唑-4,10'-哌喃并 [4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 366, 368 95 Η2Ν / 丄 (4R*，4a，S*，10a'R*)-2-胺基-8X3-氯-5-氟苯基)_7'_氟-1-曱 基-SWWaUOa’-四氫-ΓΗ-螺 卜米嗤-4，10'-略喃并[4,3-b]·1克 烯]-5(1H)-酮 434 96 h2n / H0X&r9 (4a'S，9aiR)-2-胺基-7_-(2-氟吼 。定-3-基)-3'-經基-1-曱基-1’，2|，3'，4'，4屹9心六氫螺[咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 397.1 97 H2H ίΛ 2-胺基-7'-(5-氣°比°定-3-基)-3'-甲氧基-1-曱基-r，2’，3'，4'，4a'， 9a'-六氫螺[哺唑-4,9'-二苯并 0底喃]-5(1H)-酮 427.1 98 H2N / CN C&0 3-((4R，4a'R，10a'R)-2-胺基-1 -甲基-5-側氧基-l，3'，4'，4a'，5， 1〇心六氫-1贤-螺[咪唑-4，1(^-哌喃并[4,3-b]咣烯]-8'-基)苯 曱腈 389 159016.doc •209· 201219400 99 H2N / (4R，4a'S)-2-胺基-1 Oa1-氟-8·-(2-氣°比。定-3-基)-1-甲基-3^44104四氫-ΓΗ-螺[咪 唑-4,10'-派喃并[4,3-1^克稀]-5(1Η)-酮 401 100 H2N / CN 5-((4艮4以)-2-胺基-1(^-氟-1 -甲基-5-側氧基-1，3',4',4乂，5,1(^'-六氪-1况-螺 [咪唑-4,101-哌喃并[4,3-b]咣 烯]-8'-基)菸鹼腈 408 101 H2N / (4R,4a'S)-2-胺基-8'-(2-氟吡 啶-3-基)-1,104二甲基-3'，4'，4<104四氫-111-螺[咪 唑-4，10_-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 397 102 h2n / 9n K〇 Λ 5-((4R，4a’S)-2-胺基-1，10a'-二 甲基-5-側氧基-1，3',4，,4乂，5,1(^'-六氩-1只-螺 [咪唑-4,10'-哌喃并[4,3-b]咣 烯]-8'-基)菸鹼腈 404 103 H2N / CN 3-((4R，4a’S)-2-胺基-1,10a'-二 甲基-5-側氧基-l，3',4'，4a’， 5,104六氫-1旧-螺[咪唑-4,10'-哌喃并[4,3七]咣烯]-&-基)苯甲腈 403 104 H2N / oCxj^N (4R，4a'S)-2-胺基-1，10a'-二曱 基-8'-(嘧啶-5-基)-3'，4'，4a’， 10a'-四氫-ΓΗ-螺[咪唑-4,10'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1Η)-嗣 380 105 H2N / Ά〇 (4a'R，10a'R)-2-胺基-10a’-乙 基-1-甲基定-5-基)_ 3^，4a'，l(^-四氫-1Ή-螺[咪 唑-4,1 (Τ-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)·酮 394 106 h2n / Cl Ά。β (4乂11，1(^’11)-2-胺基-8|-(5-氣 吡啶-3-基)-10a'-乙基-1-甲 基-3',4’，4<1(^-四氫-1沿-螺 [味唑-4,10'-哌喃并[4,3-b]咣 烯]-5(1H)-酮 427, 429 159016.doc -210- 201219400
107 H2Vn7 (4aS，10aS)-2’_ 胺基-8-甲氧基-Γ-甲基-l,3,4,4a,5，10a-六氫 螺[苯并[g]異咣烯-l〇,4'-咪 唑]-5ΌΉ)-酮 316 108 h2n / (4a，S，10a，S)-2-胺基-8H2-氟 吡啶-3-基)-1-甲基-3'，4'，4ai, 10a'-四氫-2Ή-螺[咪唑-4，10·-哌喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮 383 109 H2NyV 人 3-((2'R，4R，4a'S，9iR)-2-胺基-21-乙乳基-1-甲基-5-側氧基-1，1’，2'，3'，4’，4<5,9心八氫螺 卜米唑-4,9f-二苯并哌喃]-7·-基)-5-氟苯甲腈 448.8 110 _N/ 又 (211,411,4乂8,93'11)-2-胺基-71-(5-氣0比α定-3-基)-2’-乙氧基-1-甲基-1\2’,六氫螺 [咪唑-4,9'-二苯并哌喃]-5(1H)-酮 440.8 111 H2N / - X&9 (2|11，411，43’8,93|11)-2-胺基-2’-乙氧基-7^(2-氣。比0定-3-基)-1-曱基-1|，2’，3',4|，4心9乂-六氫螺 [咪嗤-4,9'-二苯并派喃]-5(1H)-酮 424.8 112 H2N^ / CN 5-((2，R，4R，4a'S，9a'R)-2-胺基-2’-(環丙基甲氧基)-1-甲基-5-側氧基-l,Γ，2',3、4'，4al,5,9a'-八氫螺["米唑-4,9’-二苯并哌 喃]-7^基)終驗猜 457.8 113 H2N / (4R，4a’R，10a’R)-2-胺基-8，-(2-狀°比°定-3-基)-1-甲基-3’，4'，4Α10Α 四氫-1Ή-螺[咪 唑-4,1 (Τ-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 383 114 H2N / c&^N (4R，4a’S, 10a'R)-2-胺基-8'-(2-乱0比咬-3-基)-1-甲基-3',4|，4屹1(^'-四氫-1'«：-螺[咪 唑-4,10'-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1H)-酮 383 159016.doc -211 - 201219400 115 H2N / C斯 --------*----—— (4R，4a，R, 10a，S)-2-胺基-8’-(2-氟0比咬-3-基)-1-甲基 10a'-四氫-ΓΗ-螺[咪唑-4，10·-哌喃并[4,3-b]咣烯]-5(1Η)-酮 383 116 H2N / ?' —----~-—— (4S，4a'S, 10a'R)-2-胺基-8，-(5-風!咬-3-基)-7’-氣-1-甲基_ 3'，4',4(1(^-四氫-2丑-螺[咪 唑-4，10'-旅喃并[3,2-b]咣烯]-5(1H)-酮 417,419 應瞭解’所述之實施例不意欲使本發明限於彼等實施 例。相反，本發明意欲涵蓋所有替代物、修改及等效物， 其可包括於如由申請專利範圍所定義之本發明範嘴内。由 此’上述描述係視作僅說明本發明之原理。 159016.doc 212-

Claims (1)

  1. 201219400 七、申請專利範圍： 1. 一種選自式r之化合物，
    以及其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、互變 異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中： X!係選自 O、S、S(o)、S02、NR10 及 CHR10 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 Ο ; x3係選自CR8R9及ο ; Χ4係選自CR"及Ν ; Χ5係選自CR12R13及〇，其中χ2、&及χ5中之兩者必需 含有C ; R1係選自氫、烷基、芳烷基' 雜芳基及雜芳烷基； R2及R3係獨立地選自氫、鹵素及烷基； R係選自氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、烷 基、烧氧基、醯基、醯氧基、規氧幾基、績酿基、亞確 酿基、硫基、芳氣某_、紗12 Α/ _ 礼泰及雜環，其中該烷基、烷氧 基酿基ϋ氧基、院氧幾基、項酿基、亞續酿基、硫 基、芳氧基、碳環及雜環視情況、_基、0、胺基、 氰基、硝基、側氧基、視愔 兄11 /兄每取代之烷基、視情況經 取代之烷氧基、硫基、醯其、 ^ 垸*氧羰基、函烷基或視情 159016.doc 201219400 況經取代之碳環取代； R5及R6係獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、 硝基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯 基、亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷 基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯基、亞磺 醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、鹵 素、胺基、氰基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷 基、視情況經取代之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、 鹵烷基或視情況經取代之碳環取代，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R7係選自氫、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧§ 基、瑣醯基、亞項酿基、硫基、芳氧基、碳_環及雜環， 其中該烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯 基、亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥 基、鹵素、胺基、氰基、硝基、側氧基、視情況經取代 之烷基、視情況經取代之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰 基、鹵烷基或視情況經取代之碳環取代； R8及R9係獨立地選自氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、 硝基、炫基、烧氧基、酸基、酿氧基、烧氧幾基、磺醯 基、亞磺醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環，其中該烷 基、烧氧基、si基、醯氧基、烧氧擬基、績醯基、亞石黃 醯基、硫基、芳氧基、碳環及雜環視情況經羥基、鹵 素、胺基、氰基、硝基、側氧基、視情況經取代之烷 159016.doc 201219400 基、視情況經取代之烷氧基、硫基、醯基、烷氧羰基、 鹵燒基或視情況經取代之碳環取代，或 R8連同R9〜起形成側氧基或烯基，其t該㈣之雙鍵 直接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 : R及R連同其所連接之原子一起形成碳環或雜環； ‘ R係選自虱、齒素及炫基； R係選自氫、鹵素及炫基；且 R12及R13係獨立地選自氫及烷基。 2.如5旁求項1之化合物，其包含： X!係選自 Ο、S、S(o)、S02、NR10 及 CHRi〇 ; X2係選自 CR5R6、NR7及 〇 ; X3係選自CR8R9及〇 ; X4係選自CR11及N ; 其中X2、X3及X5中之兩者必需 係選自CR12R13及〇 含有C ; 〇 R1係選自氫、苯甲基及c,_c成基，其中該烧基視情況 經一或多個Ra基團取代； R及R係獨立地選自氫、鹵素及C丨_匸6院基； R4係選自氫、齒素、Cl_c6烷基、Ci_C6烯基、。領 基、Q-Cj 氧基、_NHC(=〇)(Ci_C6烧基）、_c(=〇)nh (c! C6烷基）、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5 員至6員雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、 碳環、雜環、苯基及雜芳基視情況經一或多個Rb基團取 代； 159016.doc 201219400 …係獨立地選自氫、南素、經基、cn 基、CVC6烧氧基、苯基及5員至6員雜芳基…： 基、烧氧基、苯基及雜芳基視情況㈣ 環取代，或 貝至6員碳 R5連同R6—起形成側氧基，或 —同其所連接之原子—起形 雜環； 貝蚊％或 R7係選自氫、Cl-C6炫基、CL幾基、♦〇)卿 _S〇2(Cl_C6院基）、3員至6員碳環、3員至6員雜環 '苯Λ =貝至6員雜芳基’其中該貌基、絲絲、碳環、^ %、苯基及雜芳基視情況經一或多個Rb基團取代_ ” 心9係獨立地選自氫、南素、cn、Ci_c6貌基、C ?稀基、Cl-C6炔基、Ci_C6燒氧基、苯基、5員至6員雜 方基，ORd’其中該烧基、職、快基、烧氧基、苯基 及雜芳基視情況經齒素取代，或 R8連同R9-起形成側氧基5lCi_c6烯基’其中該稀基之 又鍵直接連接至R8及R9所連接之碳原子，或 R8及R9連同其所連接之原子一起形成3員至6員碳環 雜環； Rl0係選自氫、鹵素及Cl_C6烷基； R係選自氫、鹵素& Cl_C6烷基，其中該烷基視情況 經—或多個Rb基團取代； R12及R13係獨立地選自氫及Cl-c6烷基； 各1^係獨立地選自OH、OCH3、鹵素、5員至6員雜芳 159016.doc 201219400 基及3員至6員雜環基，其中該雜環基視情況經視情況經 側氧基取代之烷基取代； 各0係獨立地選自鹵素、CN、烷基、CVC6烷氧 基、3員至6員碳環、3員至6員雜環、苯基及5員至6員雜 芳基，其中該烷基、烷氧基、碳環、雜環、苯基及雜芳 基視情況經鹵素取代； 各Rd係獨立地選自氫及CrC6烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Re基團取代； 各！^係獨立地選自鹵素及C3-C6環烷基；且 Rf&Rg係獨立地選自氫及Cl_C6烷基，其中該烷基視情 況經_素、CN‘C1-C6烷氧基取代。 3.如請求項1或2中任一項之化合物，其包含： Χι係選自Ο及CH2 ; χ2係選自 cr5r6、NR7或 〇 ; 為 cr8r9 ; X4為 CR11 ; X5 係選自 CHR12及 士 . ^ w 兴甲入2及A中之一者必需含有 C ； R^CVCs 烷基； R2及R3係獨立地選自氫、齒素及。铺基； R4係選自鹵素、Cl_C6烷氧基、苯基及5員至6員雜芳 基’其中該苯基及雜芳基視情況經-或兩個Rb基團取 代； R5及R6係獨立地選自Λ ^ 遝自虱、齒素、羥基及視情況經3員 159016.doc 201219400 至6員碳環取代之Cl_C6烷氧基，或 R5連同R6—起形成側氧基，或 R5及R6連同其所連接之原子— . 起形成3員至6員雜環； R係選自氫及CrQ烷基； R8及R9係獨立地選自氫、鹵素、 基、CVC6块基及_，或 心炫基、 R8連同R9-起形成側氧基或以6縣，其中 雙鍵8直接9連接至R8及·連接之碳原子，或 R及R連同其所連接之原子_㈣成3員至6員雜環； Rl1係選自氫及鹵素； R係選自氳及CVCe烷基； 各Rb係獨立地選自^素、CN、Ci_C6烷基及Ci_C6烷氧 基，其中該烷基及烷氧基視情況經鹵素取代； 各…係獨立地選自氫及C1_C6烷基，其中該烷基視情況 經一或多個Re基團取代；且 各R係獨立地選自鹵素及c3-c6環烷基。 4_如晴求項1至3中任一項之化合物，其具有式pa :
    R4 I，a 5·如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式I，b: 159016.doc 201219400 H2N\ /R1
    6.如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式I’c :
    7.如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式I’d:
    8.如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式I’e :
    159016.doc 201219400 9.如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式i，f
    R4 10.如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式rg
    ,R4 R11 11.如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式i，h
    ,R4 R11 12_如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式Γ 1590i6.doc 201219400
    i，j 13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中乂丨為〇。 14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中乂1為(：出。 15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中χ2為Cr5r6。 〇 16.如請求項1至10及13至14中任一項之化合物，其中&為 NR7。 17. 如請求項1至10及13至14中任一項之化合物，其中>(2為 Ο 〇 18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中&為cr8r9。 19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中&為chrI2。 20. 如請求項丄至今、12至15及18中任一項之化合物其中& 為Ο。 〇 ^ 21. 如請求項中任一項之化合物，其中&為cr11且r11 係選自Η及F。 22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中Rll為Ηβ 23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中r11為f。 24·如吻求項】至23中任一項之化合物，其中y為^_匸3烷 基。 25 · 士 „月求項1至24中任一項之化會物，其中r1為甲基。 26.如叫求項1至15及18至25中任一項之化合物其中r5及 159016.doc 201219400 R係獨立地選自氫、〇H、f、乙氧基及環丙基曱氧基。 二八^請求/^至以及^至^中任一項之化合物’其中“為 氫且R6係選自氫、〇H、乙氧基及環丙基甲氧基。 28. 如請求項1至15及18至26中任一項之化合物，其中r5及 R6 為 F 〇 29. 如明求項1至15及丨8至25中任一項之化合物，其中R5連 同r6—起形成側氧基。 3〇·如請求項1至15及18至25中任一項之化合物，其中R5連 同R —起形成1，3-二氧雜環戊-2-基。 31. 如清求項1至1〇、13、14、16、18、19及21至25中任一 項之化合物，其中R7為甲基。 32. 如清求項1至3丨中任一項之化合物，其中R8及R9係獨立 地選自氫、F、〇H、甲基、甲氧基、乙氧基及環丙基甲 氧基。 3 3.如請求項丄至32中任一項之化合物，其中R8係選自氫、ρ 及甲基，且R9係選自氫、f、〇H、甲基、甲氧基、乙氧 基及環丙基曱氧基。 34.如請求項1至31中任—項之化合物，其中R8連同R9一起 形成側氧基、亞曱基或丨，3_二氧雜環戊_2_基。 3 5.如請求項1至31中任—項之化合物，其中R8連同R9一起 形成側氧基或亞曱基。 3 6.如請求項1至3 1中任—項之化合物，其中R8連同R9一起 形成1,3-二氧雜環戊_2_基。 37.如請求項1至36中任—項之化合物，其中R4係選自Br、 159016.doc -10- 201219400 氧基3氯-5-氟苯基、3_氯苯基、5-氯吡啶_3_基、 氟吡啶-3-基、5_(三氟甲基)吡啶_3_基、嘧啶_5_基、％ (:氟甲氧基)苯基、3_氟笨基、5舍比。定_3_基、3_氰基 本基、5-甲氧基„比。定_3_基、3_甲氧基苯基、％氛基吼心 基3氰基_5_敦苯基及3_氛基氯苯基。 π求項1至37中任-項之化合物，其中尺4係選自3_氯· 5·敗苯基、3·氣苯基、5-氯吧啶-3-基、2_敗…-基、 Ο 三氟甲基）__3_基n5_基、3_(二氟曱氧基）苯 土 3 I本基、5_敗„比。定_3•基、％氰基苯基、甲氧基 =_3_基、3_曱氧基苯基、氮基吼咬冬基、％氮基_5_ 氟苯基及3-氰基_5_氣苯基。 39. 一種式！化合物，其如請求項卜如中任一項中所定義 二如本文實例1至116中任-者中所命名，或其立體異構 非對映異構體、對映異構體、互變異構體或醫藥學 上可接受之鹽。 復一種抑制哺乳動物體内卜分泌酶裂解App的方法， 含投與該哺乳動物有效量之如請 化合物。 τ 1項之 ==乳動物之由β_分泌酶裂解Αρρ所介導之疾病 項至=法，…與該哺乳動物有效量之如請求 項1至39中任一項之化合物。 42.如請求項41之方法，装 (Alzh., 、中邊疾病為阿茲海默氏病 Lheimer's disease)。 -一種醫藥組合物，其包含如請求項mg中任—項之化 159016.doc • 11 - 201219400 合物及醫藥學上可接受之裁 44. -種如請求項1至39中任一項劑或賦形劑。 治療神經退化性疾病之藥物。 用途，其用於 45·如請求項44之用途，其中該疾病為 46.如請求項1至39中任一項之 海默氏病。 1匕合物，复 化性疾病。 ’、於治療神經退 47 •如請求項46之化合物，其中該疾 、為巧兹海默氏病。 159016.doc -12- 201219400 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    159016.doc
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