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TW201217335A - Prostaglandin d synthase inhibitory piperidine compounds - Google Patents

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TW201217335A
TW201217335A TW100132093A TW100132093A TW201217335A TW 201217335 A TW201217335 A TW 201217335A TW 100132093 A TW100132093 A TW 100132093A TW 100132093 A TW100132093 A TW 100132093A TW 201217335 A TW201217335 A TW 201217335A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
substituent
ppm
piperidine
Prior art date
Application number
TW100132093A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihiro Urade
Makoto Kitade
Keiko Yamane
Shinichi Aoki
Hiroyoshi Yamanaka
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

201217335 六、發明說明： I[發明所屬技冬好領域】 發明領域 本發明關於哌啶化合物或其鹽、以及以該等為有效成 分的醫藥組成物，特別係關於藉由造血前列腺素D合成酶抑 制作用所達成的過敏性疾病、發炎性疾病等之預防及/或治 療劑。 【先前技冬好；3 發明背景 前列腺素D2(PGD2)係抗原與免疫球蛋白E的複合體所 鍵結並被激活的肥胖細胞中，最多量產生/釋放的發炎性媒 介物(mediator)(非專利文獻1)，被認為對過敏症狀的誘發具 重要作用。PGD2在氣喘患者的支氣管肺泡灌洗液中會被高 濃度檢測到（非專利文獻2)，有報告指出相較於健康人之 下，會因PGD2吸入而出現氣管收縮（非專利文獻3)。 另一方面’生成PGD2的合成酶稱之為「前列腺素D合 成酶」，已知存在有造血酶、與脂質傳載蛋白型 (lipocalin-type)酶等2種。因為PGD2係相關以過敏性疾病為 首的各種疾病發症與惡化因子之機能、以及活體内調節機 構，因而被認為改善其生成異常之事，就各種疾病的醫藥 品係屬極有效。 人體中的造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)主要係分佈 於胎盤、肺、胎生期肝臟、淋巴結、腦、心臟、胸腺、骨 髓及脾臟。又’就細胞層次而言，有報告指出係表現於諸 201217335 如：腦内的小神經膠質細胞、巨核細胞、皮膚的蘭格罕細 胞（Langerhans cell);肝臟的庫弗氏肝巨噬細胞(Kupffer,s cell);巨噬細胞；樹狀細胞等大多的抗原呈現細胞（时丨匕⑶ presenting cell)、肥胖細胞及Th2細胞。 在過敏性鼻炎患者的鼻黏膜下、或慢性鼻竇炎患者的 鼻息肉中，就肥胖細胞或發炎性細胞中的h_pgds表現較高 等現象繞之，因而認為對諸如氣喘、鼻鼻竇炎、皮膚炎、 慢性阻塞性肺疾病等過敏性疾病的發症/惡化，源自 H-PGDS的PGD2將扮演重要作用（非專利文獻4)。且，在通 常不會表現出的骨骼肌中，於其壞死部能確認到h_pgds 表現(非專利文獻5)。目而，暗示源自造灰酶的觸2亦相關 於諸如：肌肉失養症、縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化 症、刺激性大腸炎、類風濕性關節炎、慢性阻塞性動脈性 疾病等因組織損傷衍生的疾病。 所以’ H-PGDS的抑制劑可期待作為因造血酶所產生 PGD2或其代謝物所相關的過敏性疾病或發炎性疾病、以及 諸如肌肉壞死、外傷性腦損傷等赫料的預防及/或治療 藥之有用醫藥品。 ' 相關H-PGDS抑制劑的提供已有數個報告（例如專利文 獻1與2) ’㈣具有本發明化合物類似構造的H-PGDS抑制 劑亦有揭示（專利文獻3)。又’錢化合物係除作為H_PGDs 抑希齊丨之外，就作為醫藥等的有用化合物亦廣被研究。 專和文獻4中就刺蜎蛋白信號(hedgehog signaling)的抑 制劑’有記載具糠偶醯羰基哌畊構造的哌啡化合物。 4 201217335 專利文獻5中就與鉀離子通道(K channel)進行相互作 用的化合物，有記載廣泛的派讲化合物。 [先行技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開w〇2007_007778號公報 [專利文獻2]國際公開W020〇7_〇41634號公報 [專利文獻3]國際公開W〇2〇08-l22787號公報 [專利文獻4]國際公開W〇2〇〇7-054623號公報 [專利文獻5]國際公開W099/0〇7672號公報 [非專利文獻] [非專利文獻 1] J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982) [非專利文獻2] N_ Eng. J. Med·, 315, 800-804 (1986) [非專利文獻3] N.Eng. J_ Med.，311，209-213 (1984) [非專利文獻4] Arch. Otolaryngol Head Neck Surg.，133, 693-700(2007) [非專利文獻5] Acta Neuropathol, 104, 377-384 (2002) 【發明内容】 發明概要 發明欲解決之課題 本發明主要課題在於提供：依低用量，抑制前列腺素D 合成酶(特別係H-PGDS)的效果高之新穎化合物。 再者’本發明的附加課題係在於提供：根據H_pGDS 抑制作用，對源自該酶的PGD2或其代謝物介在性的疾病之 預防/治療’具有效且副作用少、安全性高之醫藥。 201217335 用以欲解決課題之手段 本發明者等針對具Η-PGDS抑制作用的化合物進行深 入鑽研，結果發現下述通式（I)所示新穎哌啶化合物對 Η-PGDS具有極優異的抑制作用，經更進一步探討，遂完成 本發明。 本發明係提供以下的哌啶化合物、醫藥組成物、前列 腺素D合成酶抑制劑、及前列腺素D 2或其代謝物相關疾病的 預防劑或治療劑。 第1項：一種如下述通式(I)所示之哌啶化合物或其鹽： [化1]
[式中，χ\χ2、χ3相同或相異地表示N或C-R^n表示0或1 ; A表示伸苯基、2價飽和雜環基或2價不飽和雜環基； B表示氫原子、鹵原子、亦可具有取代基之烷基、亦可 具有取代基之烯基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取 代基之芳烷基、亦可具有取代基之雜芳烷基、亦可具有取 代基之飽和雜環基、亦可具有取代基之不飽和雜環基、 NR2R3基、（OO)R4基及0-R5基中之任一者； R1表示氫原子、鹵原子或烷基； R2、R3相同或相異地表示氫原子、苯基、烷羰基、（飽 和或不飽和雜環)羰基、苯胺基羰基、烷氧羰基； R4表示取代烷基、環烷基、三氟甲基、苯基、不飽和 6 201217335 雜環基、雜芳烷基、飽和雜環基、NR6r7基； R表示苯基、芳烧基、不飽和雜環基； R、R7相同或相異地表示氫原子、炫基、環己基、亦 可具有取代基之苯基、不飽和雜環基、芳烷基、雜芳烷基； 或者，R6、r7與其等所鍵結的氮原子共同表示吡咯啶基或 哌啶基]。 第2項：如第1項之旅咬化合物或其鹽，其中 X1表示氮原子，且χ2、χ3互為相同或相異地表示CH; 或者 X1、X3相同或相異地表示C-Riy表示CH，Rl表示齒 素原子。 第3項：-種醫藥組成物，含有：有效量之如第⑷項 中任一項之化合物中之至少一種或其藥學上可接受之鹽； 及’藥學性載體。 第4項.種月J歹J腺素d合成酶抑制劑，含有：有效量 之如第丨及2項中任1之化合物或其㈣上可接受之鹽； 及’藥學性載體。 第5項：一種前列腺素D2或其代謝物相關疾病之預防劑 或治療劑’其特徵在於含有：有效量之如第⑴項中任一 項之化合物或其藥學上可接受之鹽；及，藥學性載體。 第6項：如第5項之預防劑或治療劑，其中前列腺細 或其代謝物相關^為過敏性疾病或發炎性疾病。 第7項.種月』列腺素D 2或其代謝物相關疾病之預防或 4方法’係用以預防或治療前簡細或其代謝物相關 201217335 疾病的方法’其係、將相對於前述疾病為預防絲療有致量 之如第1或2項之化合物或其鹽對哺乳動物進行投藥者:里 係將 關疾 义第8項.一種如第項之化合物或其鹽的用途， 前述化合物或其鹽用於製造㈣腺素D2或其代謝物相 病的預防或治療劑者。 第員種如第1或2項之化合物或其鹽，係使用於前 列腺素D2或其代職相關疾病㈣防或治療方法鹽。⑴ 發明效果 | m發啊提減有效料制腺如合細抑制劑 (寺㈣H-PGDS抑制劑）的上述通式(1)所示新 物或其鹽》 、疋化合 本發明的哌啶化合物或其鹽係在活體外具有優異 H-PGDS抑制活性。而且，亦得知對抗原誘發鼻炎天竺鼠 具有鼻腔沖洗液十的卩啦產生抑制作用，且呈現優異二 塞改善作用。 、 所从，本發明的該娘咬化合物或其鹽係根據其 二PGDS抑制活性，可有效作為_或其代謝物相_ 列如過敏性疾病或發炎性疾病等)的預防及/或治療劑，. 能期待其他的有用藥效。 叫: 【實爽*方式】 用以實施發明之形態 或其^發明㈣魏合物係下述通式⑴所示之^定化合# [化2] 8 201217335
[式中，χ\χ2、χ3相同或相異地表示N*c_Rl;n表示Oii; A表示伸苯基、2價飽和雜環基或2價不飽和雜環基； B表示氫原子、鹵原子、亦可具有取代基之烷基、亦可 具有取代基之烯基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取 代基之芳烷基、亦可具有取代基之雜芳烷基、亦可具有取 代基之飽和雜環基、亦可具有取代基之不飽和雜環基、 NR2R3基、（C=0)R4基及0-R5基中之任一者； R1表示氫原子、鹵原子或烷基； R2、R3相同或相異地表示氫原子、苯基、烷羰基、（飽 和或不飽和雜環)羰基、笨胺基羰基、烷氧羰基； R4表示取代烷基、環烷基、三氟甲基、苯基、不飽和 雜環基、雜芳烷基、飽和雜環基、NR6R7基； R5表示苯基、芳烧基、不飽和雜環基； R、R7相同或相異地表示氫原子、烧基、環己基、亦 可具有取代基之苯基、不飽和雜環基、芳烷基、雜芳烷基； 或者，R0、r7與其等所鍵結的氮原子共同表示吡咯啶基或 哌啶基]。 本發明依上述通式(I)所示哌啶化合物，係在前述先行 技術文獻等之中均無具體記載的新穎化合物。 本案說明書中，「取代基」係可舉例如：鹵原子、羥基、 氰基、硝基、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基_烷基、芳烷 201217335 基、烯基、炔基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、環烷基_ 烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或 二炫•胺基、環炫基-院胺基、酿基、醯氧基、氧基、缓基、 烧氧羰基、芳烧氧基羰基、胺曱醢基、飽和或不飽和雜環 基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，當有存在前述取代基 時，其個數典型係為1〜3個。 前述取代基中’鹵原子係可舉例如：氣原子、溴原子、 氟原子、峨原子。 前述取代基中’烷基、_烷基較佳係表示碳數丨〜6的直 鍵狀或分支狀烧基、或該專烧基的1個〜所有氣原子被前述 鹵原子所取代的基’可舉例如：曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 基等烷基；三氟甲基等鹵烷基。 前述取代基中，環烷基較佳係碳數3〜7的環烷基，可舉 例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 前述取代基中，環烷基-烷基較佳係經碳數3〜7之環燒 基進行取代的碳數1〜6之炫基，可舉例如：環丙基甲基、環 丙基乙基、環丁基甲基、環戊基曱基、環己基甲基等。 前述取代基中’芳烧基較佳係表示經碳數6〜14之芳香 族烴基進行取代的碳數卜6之直鏈狀或分支狀烷基，可舉例 如：苄基、苯乙基、苯丙基、萘曱基、萘乙基等。 前述取代基中，烯基係表示含有碳-碳雙鍵之較佳為碳 數2〜6的烯基，可舉例如：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、 丙稀基、丁稀基、戊烯基、己烯基等。
10 201217335 前述取代基中，炔基係表示含有碳-碳三鍵之較佳為碳 數2〜6的炔基，可舉例如乙炔基、块丙基等。 前述取代基中，烷氧基、鹵烷氧基係表示較佳為碳數 1〜6之直鏈狀或分支狀炫氧基、或該等的烧氧基利用前述鹵 原子進行取代的基，可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、1-曱基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 三丁氧基、2-曱基-丁氡基、新戊氧基、戊烷_2_基氧基、氣 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、2,2_ 一風1乙氧基、2,2,2-二氣乙氧基、ΐ，ι，2,2-四氟乙氧基、全氣 乙氧基、3-氟-2-(說甲基)-丙氧基、ι，3-二氟丙烷_2_基氧基、 2,2,3,3,3-五氟-1-丙氧基等。 前述取代基中’環烷氧基較佳係碳數3〜7的環烧氧基， 可舉例如：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、 環庚氧基等。 刚述取代基中’環烧基-烧氧基較佳係經碳數3〜7之環 烷基進行取代的碳數1〜6之烷氧基，可舉例如：環丙基甲氧 基、環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己 基曱氧基等。 前述取代基中’烧硫基較佳係表示碳數丨〜6的直鍵狀戍 分支狀烷硫基，可舉例如：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫 基、戊硫基、己硫基等。 前述取代基中’環烷基-烷硫基較佳係表示經碳數3〜7 的環烧基進行取代之碳數1〜6的烧硫基，可舉例如：環丙其 11 201217335 甲硫基、環丙基乙硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、 環己基曱硫基等。 前述取代基中，芳烷氧基較佳係表示具有前述芳烷基 的氧基，可舉例如：苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲 氧基、萘乙氧基等。 前述取代基中’單或二烷胺基係表示經前述碳數1〜6 之具直鏈或分支的烷基’進行單取代或雙取代的胺基，可 舉例如：甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、子基乙 胺基等。 前述取代基中’環烷基-烷胺基係表示經前述環烷基進 行取代的烷胺基’可舉例如：環丙基甲胺基、環丁基曱胺 基、環戊基甲胺基等。 前述取代基中，酿基係可舉例如：曱酿基、乙醯基、 丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三曱 基乙醯基等具有直鏈或分支的碳數1~6之醯基、苯甲醯基 等。 前述取代基中，醯氧基係可舉例如：曱醯氧基、乙醯 氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、 異戊醯氧基、三甲基乙醯氧基等具有直鏈或分支的碳數1〜6 之醯氧基、苯甲醯氧基等。 則述取代基中，烷氧羰基係表示經前述烷氧基進行取 代的毅基’可舉例如：曱氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、 異丙氧羰基、1·曱基丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、 第三丁氧羰基、2-甲基-丁氧羰基、新戊氧羰基、戊烷-2-基 12 201217335 氧基羰基等。 前述取代基中，芳烧氧基幾基較佳係表示經前述芳烧 氧基進行取代的幾基’可舉例如：节氧幾基、苯乙氣幾基、 苯丙氧幾基、萘曱氧幾基、萘乙氧幾基等。 前述取代基中，胺甲醯基係可舉例如：_c〇NH2基、（單 或二烷基)胺甲醯基、（單或二芳香基)胺甲醯基、（N_烷基_N_ 芳香基)胺甲醯基、。比略咬并胺甲醯基、娘。定并胺甲酿基、 鸥啡并胺甲醯基、咮啉基胺曱醯基等（烷基、芳香基係有如 前述所定義者）。 前述取代基中，飽和或不飽和雜環基較佳係表示氧原 子、氮原子、硫原子巾任-原子具有較佳卜4個的單環性或 二環性飽和或不飽和雜環基，可例如 >比咯啶基、哌啶基、 旅°井基、六亞曱基亞胺基、咮琳基、硫代咮琳基、高旅讲 基(homopiperazinyl)、四氫呋喃基、四氫吡啶基、咪唑基、 嘆吩基、糠偶醯基、吡洛基、噚唑基、異噚唑基、嚷唑基、 異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、 嘧啶基、噠畊基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞曱二氧 基笨基、亞乙二氧基苯基、笨并呋喃基、二氫笨并呋喃基、 苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、 異喹啉基、喹唑啉基、喹哼啉基等。 前述取代基中’芳香族烴基較佳係表示碳數6〜14的芳 香族烴基，可舉例如苯基、萘基等。 前述取代基中，飽和雜環氧基係氧原子、氤原子、硫 原子中任一原子具有1個或2個的單環性飽和雜環氧基，可 13 201217335 例如：吡咯啶氧基、旅啶氧基'哌β并氧基、六亞甲美亞胺 氧基、料氧基、硫代料氧基、高Μ氧基、四 氧基、四氫°比啶氧基。 通式⑴中’依Α表示的「2價飽和雜環基」，係可舉例如： 伸吡咯啶基、哌啶-丨，4-亞基(伸哌啶基）、伸哌畊基、六亞甲 基伸亞胺基、伸糾基、伸硫代料基、基伸 四氫呋喃基、伸四氫吡啶基，較佳係哌啶_丨4_亞基。 通式(I)中，依B、R4表示的「飽和雜環基」係可舉例如： 吼略咬基、派。定基、㈣基、六亞甲基亞胺基咮琳基、 硫代咮琳基、W縣、四氫料基、四氫封基，較佳 係娘啶基。 通式⑴中’依A表示的「2價不飽和雜環基」，係可舉例 如.伸咪唑基(imidaz〇line)、伸噻吩基、伸呋喃基伸吡咯 基、伸十坐基(oxazoline)、伸異十坐基(is〇xaz〇iine)、伸噻 唑基、伸異噻唑基、伸°比唑基、伸三唑基 '伸四唑基、伸 吡啶基、伸吡唑基、伸嘧啶基、伸噠啡基、伸吲哚基、伸 、弓丨木基(is〇ind〇iine)、伸0引〇坐基(in(jaz〇Hne)、亞甲二氧基 伸笨基亞乙二氧基伸苯基、苯并伸呋喃基、伸二氫笨并 夫喃基、笨并伸咪唑啉基、苯并伸哼唑啉基、苯并伸噻唑 伸7^ %基、伸啥琳基、伸異啥淋基(jSOqUin〇line)、伸啥 唑基、伸喳噚啉基等。 通式(1)中’依B、R4、R5、R6、R7表示的「不飽和雜環 土」係可舉例如：咪唑基、噻吩基、糠偶醯基、°比咯基、 口号口坐基、Η 異气唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、 14 201217335 四。坐基、。比咬基、°比。坐基、喊σ定基、噠讲基、°引°朵基、異 吲哚基、吲唑基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、苯 并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并哼唑基、 苯并嘆11坐基、°票吟基、啥σ林基、異啥淋基、啥。坐琳基、喹 4琳基等。 通式(I)中，依Β、R1表示的鹵原子，係可舉例如：氣原 子、溴原子、亂原子、峨原子。 通式(I)中，依Β、R1、R4、R6、R7表示的烷基係表示碳 數1〜6的直鏈狀或分支狀烷基，可舉例如：曱基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、己基等。 通式(I)中，依Β表示的烯基，係表示含有碳-碳雙鍵的 較佳為碳數2〜6之烯基，可舉例如：乙烯基、烯丙基、甲基 乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。 通式（I)中，依R4表示的環烷基係表示碳數3〜7的環烷 基，可舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基。 通式(I)中，依R2、R3表示的（飽和或不飽和雜環）羰基， 係表示較佳氧原子、氮原子、硫原子中任一原子具有較佳 1〜4個的單環性或二環性飽和或不飽和雜環羰基，可例如： 吼17各定幾基、略D定獄基、α辰讲獄基、咮琳叛基、硫代咮啦 幾基、高0辰11井裁基、四氫σ夫喃幾基、四氫α比喃戴基、D米哇 羰基、噻吩羰基、呋喃羰基、吡咯羰基、哼唑羰基、異哼 唑羰基、噻唑羰基、異噻唑羰基、吡唑羰基、三唑羰基、 15 201217335 四唑羰基、吡啶羰基、吡畊羰基、嘧啶羰基、噠畊羰基、 吲哚羰基、異吲哚羰基、吲唑羰基、亞曱二氧基苯羰基、 亞乙二氧基苯徵基、苯并咬喃獄基、二氫苯并d夫喃獄基、 苯并咪唑羰基、苯并噚唑羰基、苯并噻唑羰基、嘌呤羰基、 〇奎琳幾基、異01琳叛基、喧。坐琳徵基、啥s淋裁基等。 通式(I)中，依Β、R5、R6、R7表示的芳烷基，係表示較 佳經碳數6〜14的芳香族烴基進行取代的碳數1〜6之直鏈狀 或分支狀烷基，可舉例如：苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲 基、萘乙基等。 通式(I)中，依Β、R4、R6、R7表示的雜芳烷基，係表示 較佳經雜芳香族基進行取代的碳數1〜6之直鏈狀或分支狀 烷基，可例如：吡啶曱基、吡啶乙基、咪唑甲基、噻吩甲 基、糠偶醯甲基、。比咯甲基、噚唑基甲基、異哼唑基甲基、 °塞α坐曱基、異°塞。坐甲基、0比哇甲基、三°坐曱基、四。坐基曱 基、。比唑甲基、嘧啶曱基、噠讲甲基、吲哚曱基、異吲哚 曱基、吲唑甲基、亞甲二氧基苯基曱基、亞乙二氧基苯基 曱基、苯并呋喃甲基、二氫苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、 苯并噚唑基曱基、苯并噻唑甲基、嘌呤曱基、喹啉基甲基、 異唾琳基曱基、喧唾琳基甲基、喧崎琳基曱基等。 通式（I)中，依R2、R3表示的烷羰基，係可舉例如：甲 羰基、乙羰基、正丙羰基、異丙羰基、正丁羰基、異丁羰 基、第二丁羰基、第三丁羰基、戊羰基、己羰基等。 通式(I)中，依R2、R3表示的烷氧羰基，係可舉例如： 曱氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧 16 201217335 羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧 基幾基、己氧羰基等碳數1〜6的直鏈狀或分支狀烷氧幾基。 亦可具有取代基之烧基」、「取代炫基」、「亦可具有 取代基之烯基」、「亦可具有取代基之苯基」、「亦可具有取 代基之芳烷基」、「亦可具有取代基之雜芳烷基」、「亦可具 有取代基之飽和雜環基」、「亦可具有取代基之不飽和雜環 基」的「取代基」，係可例示如前述取代基。 通式（I)的較佳基係可例如下述： A :伸苯、2價飽和雜環基(哌啶4,4-亞基）、或2價不飽 和雜環(伸°比啶、伸嘧啶、伸噻唑、伸噻二唑基、苯并伸噻 0坐、伸 :琳基(quinolylene)); B :氫原子、豳原子、亦可具有取代基（鹵原子、飽和 雜環基)之烷基、亦可具有取代基之烯基、亦可具有取代基 之笨基、亦可具有取代基（齒原子、氰基、烷氧基)之芳烷基、 亦可具有取代基之雜芳烷基、亦可具有取代基之飽和雜環 基、亦可具有取代基（_原子、胺基、（取代)不飽和雜環基、 取代苯基)之不飽和雜環基(噻唑基、吡啶基、噠讲基、咪唑 基、噚唑基）、NR2R3基、（c=〇)R4基、0-R5基中之任一者； R1 :氫原子、鹵原子、或烷基； R2、R3:相同或互異的氫原子、苯基、烷羰基、（飽和 或不飽和雜環)羰基、苯胺基羰基、烷氧羰基； R4:取代烷基、環烷基、三氟甲基、苯基、不飽和雜 環基、雜芳烧基、飽和雜環基(味淋基、吡π各咬基、略咬基）、 NR6R7 基； 17 201217335 R5 :苯基、芳烷基（苄基）、不飽和雜環基(喷n定基）. R6、R7:相同或互異的氫原子、烷基（甲基、乙基）、環 己基、亦可具有取代基之苯基、不飽和雜環基、芳烧基、 雜芳烷基(°比啶乙基）；或者，R6與R7係與其等所鍵結的氮原 子一起構成°比B各咬基或娘。定基。 本發明的哌啶化合物係可依照下述反應方程式丨〜5進 行製造。 [化3] 反應方程式1
上述反應方程式1中，X1、X2、X3、A、B、η係同前述， R係表示胺基的保護基或氫原子。 本製法係包括有：藉由使依式（la)所示哌啶化合物的胺 基之保護基(R)’進行脫保護而獲得的胺化合物或其鹽，利 用常法與依式（lb)所示胺化合物或其活性種進行縮合，而製 造通式(I)所示化合物之第一步驟的方法。 <第一步驟> 第一步驟中’藉由使依式（la)所示哌啶化合物的胺基之 保3蔓基R ’利用通常公知的方法進行脫保護，再與依式（lb) 所不胺化合物或其活性種利用常法進行縮合，便可獲得通 式(I)所示化合物。 例如當保護基R係曱醯基、第三丁氧羰基等的情況，可 201217335 在酸性條件下進行脫保護，而當R係苄基'苄氧羰基等的情 況，便可利用諸如接觸還原法等進行脫保護。 進行縮合之際，較佳係使用在依式（lb)所示胺化合物 中，於諸如三乙胺、吡啶等有機鹼的存在下或非存在下， 在諸如二氯曱烷、四氫呋喃、乙腈、醋酸乙酯、n，n_二甲 基乙醯胺等，對反應屬惰性的溶劑中，依_2〇ι〜15〇ι、較 佳係0°c〜loot：，使諸如三光氣、1，1，_羰基二咪唑(CDI)、 氯曱酸苯酯、氯甲酸-4-硝基笨酯、氣曱酸乙酯等縮合劑產 生作用，而調製得具有脫離基的活性種。 式（lb)的活性種係在具有例如脫離基的前提下，可為經 離析後才使用於反應的情況，亦有在反應系統中進行調 製’並在未施行離析的情況下便使用於反應的情況。脫離 基係可舉例如：氯原子、咪唑基、苯氧基、4_硝基苯氧基、 或乙氧基等。 式（la)所示胺化合物的鹽，係可例如與諸如：鹽酸溴 化氫酸、硫酸等無機酸、或者與諸如碳酸、曱磺酸等有機 酸的酸加成鹽。 再者’相對於式（lb)所示胺化合物或其活性種丨莫耳， 式（la)所示胺化合物或其鹽係使用0.5〜10莫耳、較佳係 0.8〜2莫耳，當使用上述縮合劑的情況，相對於式（化)所示 胺化合物或其鹽丨莫耳’其使用量係〇 5〜2〇莫耳、較佳係 0.8〜3莫耳。 反應係依照所使用的活性種與縮合劑亦會有所有差 異，通常可在諸如：二氣甲烷、氣仿等函化烴類；曱苯等 19 201217335 芳香族煙類.而$ +丄& ’ 虱夫喃4醚類；醋酸乙酯等酯類；甲醇、 乙醇等醇類· k ’不、乙腈、N，N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基 乙酿胺、一 —甲亞硬、η比啶等，對反應屬惰性的溶劑中，依 -2〇C〜l5(rc、較佳係吖〜職實施。 進仃反應之際，t有相對於式（lb)所示胺化合物或其活 性種1莫耳，拉Λ c ^ 3由在〇·5〜20莫耳、較佳係0.8〜5莫耳之諸如三 ^ —異丙基乙胺、Ν-甲基咪啉、ν,Ν-二乙基苯胺、 甲胺基)°比咬、吡啶等鹼存在下進行反應，便使反 應較順暢進行的情況。 藉由執订上述第一步驟，便可獲得本發明的化合物(I)。 一 另外，上述式（la)所示哌啶化合物或其鹽、與式（lb)所 ，、胺=σ物或其鹽係屬公知、或可依照公知方法進行製造。 田在作為本發明醫藥有效成分的有用化合物⑴中，存 在有1個或複數個非對稱碳的情況，會有存在源自 非對稱碳 的光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物）、其他異構物的
It况’但|發明係就該等異構物經分割者、賴等的混合 物均全部涵蓋在内。 再者’在作為本發明醫藥有效成分的有用化合物(I)， 亦涵蓋其藥學上可接受的前驅藥物。所謂「藥學上可接受 的刖驅藥物」，係指化合物所具有的官能基，能在加溶劑分 解等化學條件下、或生理學條件下，轉換為屬於本發明醫 藥有效成分之化合物⑴的胺基、羥基、羧基、羰基等官能 基。形成前驅藥物的代表性官能基，係有如在「醫藥品之 開發」（廣川書店、1990年）第7卷、ρρ·163_198中所記載的 20 201217335 基等。 再者，作為本發明醫藥有效成分的有用化合物(i)，亦 有形成酸加成物鹽、或與驗形成鹽的情況，在該鹽係屬於 製藥學上可接受之鹽的前提下，均涵蓋於本發明内。具體 而言’可舉例如：與諸如：鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、 硫酸、琐酸、蛾酸荨無機酸、或諸如：甲酸、醋酸、丙酸、 草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、乳酸、 蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦酸、甲續酸、對甲苯 磺酸、麩胺酸等有機酸的酸加成鹽；或者與諸如：鈉、鉀、 鎂、鈣、鋁等無機、或諸如：甲胺、乙胺、甲葡胺(meglumine)、 乙醇胺等有機鹼、或諸如：離胺酸'精胺酸、鳥胺酸等鹼 性胺基酸的鹽或録鹽。 再者，本發明亦涵蓋作為本發明冑藥有效成分的有用 化合物⑴及其製藥學上可接受之鹽的各種水合物、溶劑化 物、及結晶多形物質。 虽便本發明哌啶化合物或其鹽含於醫藥組成物中的情 況’視需要摻合藥學性載體，且配合預防或治療目的，可 採取各種«料，郷祕可例如：續劑、注射劑、 坐劑、軟膏劑、貼劑等，較佳為口服劑。該等投藥形態係 可依，《此技術者的各自公知㈣製劑方法進行製造。 樂學性載體係就製劑素材可使用慣用的各種有機或無 =體物質’就固態製劑係可摻合人諸如：賦形劑、杜人 2崩解劑、_劑、著色劑等，就餘製難可摻^ :w卜溶解助劑、懸浮劑、等渗壓化劑、緩衝劑、 21 201217335 無痛化劑等。又，視需要亦可使用諸如··防腐劑、抗氧化 劑、著色劑、甘味劑、安定劑等製劑添加物。 調製口服用固態製劑的情況，在本發明化合物中添加 賦形劑、以及視需要的結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、 矯味·矯臭劑等之後，再依照常法便可製成錠劑、膜衣錠 劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 賦形劑係可舉例如：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄 糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、無水矽酸等。 結合劑係可舉例如：水、乙醇、卜丙醇、2-丙醇、單糖 漿、葡萄糖液、（X-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧曱基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、曱基纖維素、乙基 纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯°比咯啶酮等。 崩解劑係可舉例如：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、 碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳 糖等。 潤滑劑係可舉例如：精製滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、 硼砂、聚乙二醇等。 著色劑係可舉例如：氧化鈦、氧化鐵等。 矯味•矯臭劑係可舉例如：白糖、陳皮、檸檬酸、酒 石酸等。 調製口服用液體製劑的情況，可在本發明化合物中添 加諸如橋味劑、緩衝劑、安定劑、矯臭劑等，並依照常法 製造諸如内服液劑、糖聚劑、酿劑等。此情況，橋味•橋 臭劑較佳係如前述所舉例者，而缓衝劑係可舉例如：檸檬 22 201217335 酸鈉等，安定劑係可舉例如：黃蓍膠、阿拉 丨j徂伯膠、明膠等。 視必要，在腸溶性被覆、或效果持續之 〜曰的下’亦可在口 服製劑上利用公知方法施行被覆。此種膜衣劑係可例如. 經丙基甲基纖維素、乙基纖維素、經曱基纖維素㈣基 纖維素、聚氧化乙二醇、Tween80(註冊商標）等。 調製注射劑的情況，可在本發明化合物中添加諸如. PH調節劑、緩衝劑、安定劑、等滲壓化劑、局部麻醉劑等， 再利用常法製造肌肉内及靜脈内用注射劑。此情況的pH調 節劑及缓衝劑係可例如檸檬酸鈉、醋酸鈉、碟酸納等。安 定劑係可例如：焦亞硫酸鈉、EDTA、巯乙酸、硫代乳酸等。 局部麻醉劑係可例如鹽酸普魯卡因、鹽酸里多卡因等。等 渗髮化劑係可例如：氣化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油 等。 / 調製坐劑的情況，巧在本發明化合物中添加熟習此技 術者公知的製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂'可可油、 脂肪酸三酸甘油脂等，更祝需要添加諸如Tween80(註冊商 標)之類的界面活性劑等之後’再利用常法進行製造。 調製軟膏劑的情況，在本發明化合物中視需要摻合入 通常使用的基劑、安定劑、濕潤劑、保存劑等，再依照常 法進行混合、製劑化。基劑係可舉例如：流動石蠟、白色 凡士林、蜂壞、辛基十二炫醇、石壤等。保存劑係可舉例 如：過氧苯甲酸曱酯、過氧苯甲酸乙酯、過氧苯曱酸丙酯 等。 調製貼劑的情況，只要在通常的支撐體上利用常法塗 23 201217335 佈前述軟膏、乳霜、_、崎較可。支碰最 諸如綿、人造綿、化學纖維等構成的織布、不織 如軟質氣乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酿等的薄膜或發泡片 曰在前述各投藥單位形態巾應摻合人的本發明化 直，係依照其所適用患者的症狀或其劑料，而非屬— 但-般係每投藥單位形態’就口服劑係約〇〇5〜ι〇心， 右’就注射劑係約0.01〜500mg左右，就坐劑係m 工
左右》 〇mS 再者，具有前述投藥形態的藥劑每丨日之投藥量，係兌 照患者的錄、㈣、年齡、‘_等而有所差異，並無2 概而_，但通常成人（體重刈“彡每丨日係約0 〜5000坩 左右、較佳係0.1〜1 _ m g，最好將其分為i日i次或2〜3 : g 右進行投藥。 人左 藉由含有本發明化合物的藥劑進行投藥，針對例如η 乳動物(諸如：人體、猴子、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓 牛馬、豬、羊等）’特別係人體中因為具有H_pGDs抑, :用’因而源自該酶的PGD2或其代謝物所引發的疾病^ d療預防或改善方面具有效作用。利用含有本發明化< 物的藥劑進行治療、預防或改善的疾病 ，係可舉例如：j 氣管氣喘、花粉症、過敏性鼻炎、鼻竇炎、中耳炎、過鸟 佳結膜炎、春季卡他、異錄皮膚炎、接觸性皮膚炎、^ 物過敏等過敏性疾病。 此外，針對例如：慢性阻塞性肺疾病、介在性肺炎， 過敏性肺炎、嗜伊紅血球性肺炎、類風濕性關節炎、退41 24 201217335 性關節炎、多發性硬化症、縮性脊髓側索硬化症、發炎性 腸疾病、皮膚病變(諸如：牛皮癬、濕療、紅斑、搔疼病、 及月春痘等）、肌炎、肌肉失養症（muscular dystr叩hy)、pTCA 後再狹窄、慢性阻塞性動脈性疾病、再灌流傷害（reperfus ion injury)、移植物排斥反應等發炎性疾病、黏液分泌障礙、 生殖功自bIV礙、凝血機能病變、睡眠障礙、疼痛、視覺問 題、肥胖以及免疫疾病、及自體免疫疾病等，在治療、預 防或改善方面亦具有效作用。 含有本發明化合物的藥劑亦可期待阿茲海默症或腦損 傷的惡化預防作用、及/或腦損傷的預後改善作用，且因為 可抑制細胞惡性形質轉換及轉移腫瘤成長，因而可使用於 癌治療。 再者，亦可用於治療及/或預防因纖維芽細胞增殖、糖 尿病性視網膜病變及腫瘤金管增生所產生等PGD2或其代 謝物介在性的增生病變，亦因可抑制PGD2誘發平滑肌收 縮，故可使用於治療及/或預防不孕症、月經困難症、早產 及嗜伊紅血球相關疾病。 [實施例] 以下，例示實施例及試驗例，針對本發明進行更詳細 說明，惟本發明並不僅侷限於該等。 另外，iH-NMR質譜係以TMS(四曱基矽烷)為内標準進 行測定，並依5值(ppm)表示化學位移。化學位移係在括號 内表示吸收圖案、耦合常數(J值）、質子數。 再者’相關吸收圖案係使用下述記號。s=單峰 25 201217335 (singlet)、d=二重峰(doublet)、t=三重峰(tHplet)、q=四重峰 (quartet)、dd=雙二重峰、ddd=參二重峰、m=多重峰 (multiplet)、br=寬峰、brs=寬峰單峰。 再者，相關化合物的構造式係使用下述記號。Me=曱 基、Et=乙基、THF=四氫呋喃、D1VIF=二曱基甲醯胺。 實施例1(1) 氣化-2-(。比啶曱基）三苯鱗 使2-(氣甲基）吡啶鹽酸鹽（25.0g,丨5! mm〇丨）溶解於水 (20ml)中，在0°C下添加碳酸氫鈉（以下稱「NaHC〇3」） (19.0mg ’ 225mmol) ’攪拌1小時。經利用氣仿進行萃取後， 利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾除去乾燥劑後，使於減壓 下施行溶劑餾除而獲得的殘留物溶解於甲苯（15〇ml)中，添 加三苯膦(40g，151mmol)’在加熱回流下攪拌4〇小時。濾取 所析出的固體，經曱苯洗淨便獲得白色固體的氣化_2_(吡啶 曱基）三苯鱗(52.0g，88%)。 'H-NMR (CDC13) ： §(ppm)5.81(d, J=12.0Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 7H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 6H), 8.01 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0Hz, 1H) 實施例1(2) 2-(°底咬-4-亞基甲基)〇比0定二鹽酸鹽 使貫施例1(1)所獲得化合物（294g，753mmol)溶解於 THF(lOOOml)中’添加第三丁氧基鉀（以下稱「tBu〇K」)(84把 753mmol)，在加熱回流下攪拌2小時。於室溫下添加4_B〇c_ δ 26 201217335 °底啶酮（100g，502mmol)，並攪拌1.5小時。將在減壓下施行 溶劑餾除而獲得的殘留物’經利用醋酸乙酯進行萃取後， 利用水與飽和氣化鈉水溶液進行洗淨，再利用無水硫酸鈉 進行乾燥。經過濾除去乾燥劑後，使於減壓下施行溶劑餾 除而獲得的殘留物，懸浮於醋酸乙酯：己烷（1 : 5)的混合溶 劑中，經過濾除去不溶物後，藉由減壓下的溶劑餾除，便 獲得粗4-(吡啶-2-基亞曱基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 使所獲得粗4-(吡啶-2-基亞甲基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯，溶解於鹽酸-甲醇(5〜10%，1〇〇〇ml)中，在室溫下攪拌88 小時。將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用醋酸 乙酯及甲醇：醋酸乙酯（1 : 60)的混合溶劑、及乙醇：醋酸 乙醋（1 : 5)的混合溶劑施行洗淨後，經濾取便獲得淡茶色固 體的標題化合物(82.6g，67%，循2步驟）。 H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 5.6, 7.6Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 9.48 (brs, 2H) 實施例1 N-(6-溴苯并[d]噻唑_2_基)_4_(吡啶_2-基亞甲基)-哌啶-1-羧 醯胺 使氯曱酸苯酯（3.49g，22.3mmol)溶解於乙腈（20ml) 中’再添加經溶解於二甲基乙醯胺(20ml)中的2-胺基-6-溴 苯并°塞。坐(5.06g，22.1mm〇l)，於50°C下攪拌17小時。添加實 施例1 (2)所獲得化合物（5 5丨g，22 3mm〇1)、及三乙胺（以下稱 27 201217335 「Et3N」）(12.8ml，91.9mmol) ’ 於7〇°C 下攪拌5小時。在系 統中添加水（120ml)，濾取所析出的固體並利用乙醇洗淨， 便獲得褐色固體的標題化合物（5.84g，62%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.52 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.70 (t5 J=5.4Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64 (ddd, J=1.6, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.59 (d3 J=4.1Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H) 實施例2 N-(6-(4-咮啉-1-基·羰基苯基)-苯并[d]噻唑-2-基)·4十比啶-2-基亞曱基)-β底咬-1-羧醯胺 使實施例1所獲得化合物（127mg，296μηιο1)、及4-(味淋 -4-幾基）苯基侧酸頻哪醇酯（l41mg，444μπιο1)，溶解於甲苯 (3ml)與乙醇(3ml)的混合液中，於氮環境下，添加溶解於水 (3ml)中的碳酸納（75.2mg，710μηιο1)及四（三苯膦）把(68.4mg, 59·2μηιο1)，再於80°C下攪拌16小時。在系統内添加飽和氣 化録水溶液而停止反應，經利用醋酸乙酯進行萃取後，並 於利用飽和氣化鈉水溶液洗淨後，再利用無水硫酸鈉進行 乾燥。經過濾除去乾燥劑後，將於減壓下施行溶劑餾除而 獲得的殘留物，利用中壓快速管柱色層分析(NH矽膠；醋酸 乙酯：氣仿=1 : 1)進行精製，便獲得非晶狀固體的標題化 合物（11.2mg，7%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.80 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.20-3.82 (m, l〇H), 4.42-5.20 (m, 2H), 6.67 (s, 28 201217335 1H), 7.42-7.62 (m, 8H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.63 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例3 N-(6-(°比啶-3-基)-苯并[d]噻唑_2_基)_4十比啶_2_基亞甲基)_ 哌啶-1-羧醯胺 使貫施例1所獲得化合物（5〇mg，ΐΐ6μηιο1)、及 3-(4,4,5,5-四曱基，ι，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）吡啶（119mg， 580μΓηο1) ’溶解於二曱氧基乙烷(3ml)中，於氮環境下添加 2N碳酸鈉水溶液（350μ1，700μηιο1)及四（三苯膦）鈀（〇) (26.8mg，23·2μπιο1) ’於加熱回流下攪拌16小時。在系統内 添加飽和氣化銨水溶液而停止反應，經利用醋酸乙酯進行 萃取後，並於利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，再利用無水 硫酸納進行乾燥。經過據除去乾燥劑後，將於減壓下施行 溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓快速管柱色層分析(矽 膠；曱醇·氯仿=1 . 25)進行精製，便獲得非晶狀固體的標 題化合物（26.3mg，53%)。 ]H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.46 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.97 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.08 (dd, J=5.8, 6.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.91 (ddd, J=2.0, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.59 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H) 實施例4 N-(6-(3，5-二曱基異噚唑-4-基)-苯并[d]噻唑_2_基)_4_(吡啶 29 201217335 -2-基亞甲基)-哌啶羧醯胺 使貫施例1所獲得化合物(3〇〇mg，699μιηο1)、及3,5-二甲 基-4-(4,4,5,5-四甲基_ΐ，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）異哼唑 (458mg，2.10mmol)，溶解於二〒氧基乙烷（1〇mi)與水（lm〇 的混合溶劑中，於氮環境下添加第三丁氧基鈉（47〇mg， 4.9mmol)及四（三笨膦巴(〇)(323mg，28〇μιη〇ι)，並於加熱回 流下攪拌16小時。在系統内添加飽和氣化銨水溶液而停止 反應，經利用醋酸乙酯進行萃取後，並於利用飽和氣化鈉 水溶液洗淨後，再利用無水硫酸鈉進行乾燥。經過濾除去 乾燥劑後’將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用 中壓快速管柱色層分析(矽膠；曱醇：氣仿=1 : 1〇〇)進行精 製’便獲得非晶狀固體的標題化合物(275mg，88%)。 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, J=5.6, 7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.62-7.79 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.4Hz, 1H) 實施例5 N-(6-(。比啶-4-基)-苯并间噻唑_2•基)_4十比啶-2-基亞甲基)_ 哌啶-1-羧醯胺 使貫施例1所獲得化合物(2〇〇mg，466μηιο1)、及°比咬-4-硼酸（115mg，932μηιο1)，溶解於二甲氧基乙烷（4ml)與 DMF(2ml)的混合溶劑中，再添加2N碳酸鈉水溶液(7〇〇μ1， l.4〇mmol)及四（三苯膦）鈀⑼(8〇mg，7〇μπ1〇1)，利用微波化 學反應器進行120°C、20分鐘反應。在系統内添加飽和氣化 30 201217335 銨水溶液而停止反應，濾取所析出的固體，將殘留物利用 中壓快速管柱色層分析（矽膠；甲醇：氣仿=1 : 30)進行精 製，便獲得非晶狀固體的標題化合物（34mg，17%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.01 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 7.15 (d, 7.6Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 5H), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例6 N-(6-(嘧啶-5-基)-苯并[d]噻唑-2-基)-4-(吼啶-2-基亞甲基)-哌啶-1-羧醯胺. 使實施例1所獲得化合物(400mg, 932μιηο1)、及嘧啶-5-侧酸(289mg, 2.33mmol)，溶解於DMF(lOml)中，再添加2Ν 碳酸鈉水溶液（l_62ml，3.26mmol)及四（三苯膦）|巴（0)(107mg， 93.2μπιο1)，利用微波化學反應器進行i2〇°C、40分鐘反應。 在系統内添加飽和氣化銨水溶液而停止反應，經利用醋酸 乙酯進行萃取後，並於利用飽和氣化鈉水溶液洗淨後，再 利用無水硫酸鈉進行乾燥。經過濾除去乾燥劑後，將減壓 下施行溶劑顧除而獲得的殘留物，利用中壓快速管柱色層 分析（矽膠；甲醇：氣仿=1 : 40)進行精製，便獲得淡茶色 固體的標題化合物（160mg, 40%)。 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.41 (t5 J=4.8Hz, 2H), 3.01 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.69 (t, 4.8Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 31 201217335 7.72-7.81 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 9.16-9.18 (m, 3H) 實施例7 N-(6-(2-曱氧基。比啶-5-基)-苯并[d]噻唑-2-基)-4-(。比啶-2-基 亞曱基)-哌啶-1-羧醯胺 根據實施例6，但取代嘧啶-5-硼酸，改為使用2-曱氧基 -5-吡啶硼酸(370mg，2.33mmol)，獲得淡茶色固體的標題化 合物（65mg, 16%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, 4.8Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 8.8Hz, 1H), 7.20 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62-7.77(m, 3H), 8.04 (d, 8.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例8 N-(6-(噻吩-2-基)-苯并[d]噻唑-2-基)-4-(°比啶-2-基亞曱基)-哌啶-1-羧醯胺 根據實施例6，但取代嘧啶-5-硼酸，改為使用噻吩-2-硼酸(298mg，2.33mmol)，獲得淡茶色固體的標題化合物 (70mg，18%) 〇 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.40 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, 4.8Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.61-7.76 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 32 201217335 實施例9 N-(6-(2-曱氧基吼啶-3-基)-苯并[d]噻唑-2-基)-4-(°比啶-2-基 亞甲基)-哌啶-1-羧醯胺 根據實施例6,但取代嘧啶-5-硼酸，改為使用2-甲氧基 吡啶-3-硼酸(356mg, 2.33mmol)，獲得淡茶色固體的標題化 合物（150mg，38%)。 ^-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.40 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, 4.8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.10 (dd, 5.2, 7.2Hz, 1H), 7.20 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.53-7.79 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例10(1) N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-4-(吼啶-2-基亞甲基)-哌啶-1- 羧醯胺 根據實施例1，但取代2-胺基-6-溴苯并噻唑，改為使用 2-胺基-6-硝基苯并噻唑(5.27g, 27.0mmol)，獲得黃色固體的 標題化合物（3.85g，36%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.09 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.6, 2H), 3.73 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.65 (ddd, J=1.5, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.70 (d，J=9.0Hz，1H), 8.28 (dd，J=2.2, 9.0 Hz, 1H)，8.59 (d， J=4.9Hz，1H)，8.70 (d，J=2.2Hz, 1H) 實施例10 N-(6-胺基苯弁[d]°塞e坐-2-基)-4-(°比。定-2-基亞曱基)-娘。定-1_ 33 201217335 羧醯胺 使實施例10⑴所獲得化合物（650mg，l_64mmol)，溶解 於乙醇（8ml)與水（2ml)的混合溶劑中，再添加6n鹽酸 (0.82ml，4.92mmol)及鐵粉（366mg，6.56mmol)，於超音波 下，依70°C進行攪拌3小時。經放冷攪拌至室溫後，過濾除 去不溶物後’將減壓下施行溶劑餾除的殘留物，利用碳酸 納水溶液進行中和。利用醋酸乙酯進行萃取，再利用無水 硫酸鈉進行乾燥。經過渡除去乾燥劑後，將減壓下施行溶 劑餾除而獲得的殘留物’利用中壓快速管柱色層分析（石夕 膠；甲醇：氣仿=1 : 75)進行精製，便獲得非晶狀固體的標 題化合物（578mg，96%)。 Ή-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.49 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.6, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.6-3.7 (brs, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (t, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0S 8.0Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例11 N-(2-(4-(吡啶-2-基亞甲基）哌啶 1 -羧醯胺基）苯并[d]噻唑 -6-基)咪琳-4-敌醯胺 根據實施例1，但取代2-胺基-6-溴苯并噻唑，改為使 用、實施例10所獲得化合物(245mg, 670μιηο1)，且取代2-(哌 咬-4-亞基曱基)°比咬，改為使用咪琳(58.9mg，677μπιο1)，獲 得白色固體的標題化合物（132mg，41 %)。 34 201217335 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.38 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.97 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.41-3.46 (m, 4H), 3.59-3.67 (m5 l〇H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.0, 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.〇Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.73 (ddd, J=2.0, 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H) 實施例12 N-(6-(lH-l，2,3-三唾-1-基曱基）乙醯胺）苯并[d]D塞哇_2_基)_ 4-(。比〇定-2-基亞甲基)-fl底°定-1-觀酿胺 使實施例10所獲得化合物(250mg，684μηιο1)，溶解於氣 仿（3ml)與THF(1.5ml)的混合溶劑中，再添加玢办(114^， 821μηιο1)，於冰冷下添加經溶解於氣仿(2ml)中的氣乙醯氣 (114μ1，821μηι〇1) ’在室溫中攪拌2小時。在系統内添加飽和 氣化銨水溶液而停止反應，經利用醋酸乙酯進行萃取後， 並於利用飽和氯化納水溶液洗淨後，再利用無水硫酸納進 行乾燥。經過濾除去乾燥劑後，使於減壓下施行溶劑顧除 而獲得的殘留物，溶解於DMF(7ml)中，添加碳酸鉀（189mg 1.37mmol)與1，2,3-三°坐（57111§，8214111〇1)，在室溫中授掉17 小時。在系統内添加飽和氣化銨水溶液而停止反應，經利 用醋酸乙醋進行萃取後’利用水與飽和氣化納水溶液進行 洗淨後，再利用無水硫酸鈉進行乾燥。經過濾除去乾燥劑 後’將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓快 速管柱色層分析(石夕膠；甲醇：氣仿=1 : 15)進行精製，便 獲得非晶狀固體的標題化合物(25mg，8%)。 'H-NMR(CD3〇D) : δ (ppm) 2.55(t, J=4.0Hz, 2H), 2.74(tj 201217335 4.0Hz，2H)，3.72 (t，j=4.0Hz，2H)，3.81 (t，ν4 〇Ηζ，2H)， 5.38 (s5 2H), 6.52(s, iH), 7.46-7.62 (m, 4H), 7.78 (d J= 3.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.61 (d, J= 4.0Hz, 1H) 實施例13(1) 2-(4-(°比啶-2-基亞甲基)哌啶_丨_羧醯胺基)噻唑_5_繞酸 根據實施例1 ,但取代2_胺基-6-溴苯并噻唑，改為使用 2-胺基噻唑-5-羧酸甲酯（1.0叫，6.32mm〇1)，獲得白色固體的 2_(4_(吡啶-2-基亞曱基）哌啶_丨_羧醯胺基）噻唑、5_羧酸曱酯 (1.18g，52%)。使溶解於甲醇(20mi)中，添加1N氫氧化鈉水 溶液（l〇ml，lOmmol)，於55〇C下攪拌15小時。在系統中添加 1N鹽酸（10ml)而中和，經利用曱醇：氯仿（1 : 5)進行萃取後， 利用飽和氯化鈉水溶液施行洗淨後，再利用無水硫酸鈉進 行乾私。經過遽除去乾無劑後’經減壓下進行溶劑餾除， 便獲得白色固體的標題化合物（558mg，83%)。 'H-NMRCDMSO-^) : δ (ppm) 2.35(t, J=5.6Hz, 2H), 2.95(t, J=5.6Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.18 (dd, 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 7.59 (s，1H), 7.74 (dd，J=8.0，8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例13 Ν-(5·(咪啉-1-基-羰基）噻唑-2-基)-4-(〇比啶-2-基亞甲基)哌啶 -1-羧醯胺 使實施例13(1)所獲得化合物（197mg, 564μιηο1)溶解於 36 201217335 DMF(3ml)中，添加1-羥苯并三唑1水合物（以下稱「H〇Bt」） (95mg, 620μηιο1)、及N-乙基-N-(3-二曱胺基丙基)碳二醯亞 胺鹽酸鹽（以下稱「WSC」）(119mg，620μηιο1)，在室溫中授 拌10分鐘後，添加咮啉(74mg，846μη\ο1) ’於室溫中攪拌16 小時。在系統中添加水(9ml) ’濾取所析出的固體，再利用 二乙醚進行洗淨，便獲得白色固體的標題化合物（140mg， 60%) 〇 'H-NMRCDMSO-de) ： S(ppm) 2.37 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.97 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 12H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.54 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例14 N-(4-(2-( 1H-1，2,3 -三唑-卜基）乙基）苯基)-2-(4-(°比啶-2-基亞 甲基)哌啶-1-羧醯胺基)噻。坐-5-羧醯胺 根據實施例13 ’但取代味琳’改為使用依照例如日本 專利特開2007-51121號公報所記載方法獲得的 4-(2-(1Η-1,2,3-三咬-1-基）乙基）苯胺（124mg，657μιηο1) ’ 獲 得白色固體的標題化合物（170mg，76%)。 'H-NMRpMSO-cU) : δ (ppm) 2.39 (t，J=4.8Hz，2H)，2.99 (t， J=4.8Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, 4.8Hz, 2H), 3.66 (t, 4.8Hz, 2H), 4.62 (t, 6.0Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19(dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.0Hz, 1H) 37 201217335 實施例15 N-(4-(4-(咮啉-1-基-羰基）哌啶-1-基）苯基）-2-(4-(吼啶-2-基 亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基)噻唑-5-羧醯胺 根據實施例13，但取代咮啉，改為使用依照例如曰本 專利特開2007-51121號公報所記載方法獲得的（1-(4-胺基苯 基)°辰0定-4-基)(咪琳基）曱酉同（59.9mg, 207μιηο1)，獲得白色固 體的標題化合物（55mg, 60%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.61-1.70 (m, 4H), 2.38 (t, J= 4.8Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 3H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.39-3.67 (m, 14H), 6.38 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 9.88 (s, 1H) 實施例16 N-(4-(哌啶-1-基）苯基)-2-(4十比啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯 胺基）噻唑-5-羧醯胺 根據實施例13，但取代咮啉，改為使用4-哌啶基苯胺 (153mg, 870μιηο1)，獲得白色固體的標題化合物（65mg, 22%) ° 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.51-1.61 (m, 6H), 2.38 (t, J= 4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.08 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.55(d, J= 4.8Hz, 1H), 9.89 (s, 1H) 38 201217335 實施例17 N-(5-(旅咬-1-基-娱基)°塞α坐-2-基)-4-(ntbD定-2-基亞曱基)旅°定 -1-羧醯胺 根據實施例13，但取代咪琳，改為使用旅咬（74mg, 870μπιο1)，獲得白色固體的標題化合物（38mg, 16%)。 'H-NMR (CDC13) : 6(ppm) 1.62-1.70 (m, 6H), 2.51 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.65-3.69 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例18(1) 4-(2-(4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基）噻唑-5-羧醯胺 基）苯甲酸乙酯 將根據實施例13，但取代咮啉，改為使用4-胺基苯曱 酸乙醋（864mg，5.23mmol)而獲得的粗晶，利用中壓快速管 柱色層分析(矽膠；甲醇：氯仿=1 : 35)進行精製，便獲得 白色固體的標題化合物（420mg, 25%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.39 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J-8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例18 s 39 201217335 4-(2-(4-(吡啶_2-基亞甲基）哌啶_丨_羧醯胺基）噻唑_5_羧醯胺 基）苯甲酸 使貫把例18(1)所獲得化合物（4l〇mg，834μηιο1)溶解於 乙醇（10ml)中’添加2N氫氧化鈉水溶液(2 9ml，5 8nmi〇l), 於60C下攪拌3小時。在減壓下施行溶劑餾除，並在系統中 添加水（15ml)後，再添加1N鹽酸(6ml)而中和，濾取所析出 的固體’經乙醇進行洗淨’便獲得白色固體的標題化合物 (345mg, 89%) 〇 H-NMR (DMSO-d6) ： δ(ρρηι) 2.43 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.86 (t, J=4.8Hz, 2H)，3.61 (t，J=4 8 Hz，2H)，3 67 (t，J=4 8Hz，2H)， 6.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 7.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4Hz,2H), 8.00 (dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.4Hz, 1H) 實施例19 N-(4-(咮啉-1-基-羰基）笨基比啶_2_基亞曱基）哌啶 -1-羧酿胺基)11 塞唾-5-敌醯胺 根據實施例13 ’但取代實施例13(1)，改為使用實施例 18所獲得化合物（20〇mg，43lpm〇i)，獲得白色固體的標題化 合物（136mg, 59%)。 W-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2 % (t，j=4.8Hz，2H), 2.99 (t， J=4.8Hz, 2H), 3.39-3.66 (m5 i2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J=7.6, 8.4Hz,1H), 7.76 (d,J=8.4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 40 201217335 實施例2〇(l) 4-(5-胺基°塞唾-2-基）笨甲酸甲酯 使氣化（曱氧基甲基)三苯鳞(triphenyl)(12 5g, 36 5mm〇1) /谷解於THF(80ml)中’纟冰冷下添加以溶解於tBu〇K(4 1〇g， 36.5mmol)及THF(20ml)中的4-甲醯基苯甲酸曱酯（3.〇g， 18.3mmol) ’在室溫中攪拌16小時。在系統中添加水，利用 醋酸乙酿進行萃取’將殘留物利用中壓快速管柱色層分析 (矽膠；醋酸乙酯：己烷=1 : 8)進行精製，便獲得油狀物的 (E)-與(Z)-甲基心(2_甲氧基乙烯基）苯曱酸酯（2 98g)之混合 物。使所獲得混合物溶解於二哼烷(6〇ml)與水(6〇ml)的混合 洛劑中’在-10 C下添加N-漠破拍醯亞胺（3.04g, 17.1mmol)， 搜拌5分鐘後’在室溫中攪拌1小時。添加硫脲（1.18g， 15.5mmol) ’於80°C下攪拌1.5小時。在系統内添加銨水(6ml) 而停止反應，經攪拌1小時後，濾取所析出的固體，便獲得 白色固體的標題化合物(2.80g，65%，循2步驟）。 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 3.83(s, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 2H) 實施例20(2) 4-(2-(4-(吡啶-2-基亞甲基）哌啶_i_羧醯胺基)-噻唑-5-基）苯 曱酸曱酯 根據實施例1，但取代2-胺基-6-溴苯并噻唑，改為使用 實施例20(1)所獲得化合物（丨00g，4_27inmol)，獲得白色固 體的標題化合物（1.75g，94%)。 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, 41 201217335 J=4.8Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 3- 86 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8·〇Ηζ, 1H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.95-7.97 (m, 3H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例20 4- (2-(4十比啶_2_基亞甲基)娘n定小幾醯胺基)嗔峻_5·基)苯甲酸 使貫施例20(2)所獲得化合物（丨33g, 3 〇6mm〇1)溶解於 THF(2〇ml)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(9之⑺丨，1S 4mm〇1)， 在50 C下攪拌16小時。於減壓下施行溶劑餾除 ’並在系統 中添加水(20ml)後，再添加2N鹽酸(9.4ml)而中和，濾取所 析出的固體，經利用乙醇進行洗淨，便獲得白色固體的標 題化合物（1.21g，95%)。 ^-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (S} 1H), 7.18 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.〇, 8.0Hz,1H), 7.92-7.94 (m, 3H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例21 N-(5-(4-(環丙基羧醯胺基）苯基）嗔唑-2-基)-4-(°比咬-2-基亞 甲基)哌啶-1-羧醯胺 將根據實施例13，但取代2-(4-(吡啶_2-基亞甲基)哌啶 -1-羧醯胺基)噻唑-5-羧酸，改為使用實施例20所獲得化合物 (120mg，285μηιο1)，並取代味淋，改為使用環丙基胺（3叫1’ 428μηιο1)，而獲得的粗生成物，利用中壓快速管柱色層分 42
S 201217335 析（矽膠；曱醇：氣仿=1 : 40)進行精製，便獲得茶色固體 的標題化合物（82mg, 63%)。 *H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 0.58 (dt, J=4.0, 7.6Hz, 2H), 0.70 (dt, J=4.0, 7.6Hz, 2H), 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.26 (d, 7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例22 4-(。比啶-2-基亞曱基)-N-(5-(4-(噻唑-2-基胺曱醯基）苯基）噻 唑-2-基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例21，但取代環丙基胺，改為使用2-胺基噻 唑（43mg, 428μιηο1)，獲得茶色固體的標題化合物（92mg, 64%) ° *H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.39 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 5.2, 7.6Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.57 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.4Hz, 1H) 實施例23 N-(5-(4-(曱基磺醯基胺甲醯基）苯基)噻唑-2-基)-4-(吼啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺 使實施例20所獲得化合物（100mg, 238μιηο1)溶解於 DMF(4ml)中，再添加Ν,Ν-二甲基-4-胺基吡啶（以下稱 43 201217335 「DMAP」）（6.0mg，48μηιο1)及WSC(50mg，262μηιο1)，在室 溫中攪拌10分鐘後，添加甲磺醯胺(34mg，357μιηο1)，在室 溫中攪拌16小時。在系統中添加水，經利用甲醇：氣仿（1 : 10)進行萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。經過濾除去乾 燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物’利用中 壓快速管柱色層分析(矽膠；甲醇：氣仿=1 : 15)進行精製， 便獲得白色固體的標題化合物（15mg，13%)。 iH-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2·41 (t，J=4.8Hz，2H)，3·01 (t， J=4.8Hz, 2H), 3.62 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.22 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.60-7.79 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 3H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例24 N-(5-(4-(苯基磺醯基胺甲醯基）苯基)°塞唑-2_基)·4-(°比啶_2-基亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例23，但取代甲磺醯胺，改為使用苯磺醯胺 (56mg，357μιηο1)，獲得白色固體的標題化合物（14mg， 11%)= 'H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 2.50 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.79 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.64 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 7.24 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.33 (d, 7.6Hz, 1H), 7.55-7.71 (m, 5H), 7.78 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 3H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.50 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例25(1) N-(5-(4-硝基苯基）售唑-2-基)-4-(°比啶-2_基亞甲基）〇底啶小 44 201217335 羧醢胺 將根據實施例20(1)，但取代4-甲醯基苯曱酸甲酯，改 為使用4-硝基苯甲醛(3.0g，19.9mmol)而獲得黃色固體的 5-(4-硝基苯基)噻唑_2_胺(2.83g，70%，循2步驟)之後，再根 據實施例2〇(2)獲得黃色固體的標題化合物(2.3g，80%)。 ^-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.44 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.94 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.10 (d, 7.6Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.68(s, 1H), 8.16 (d5 8.4Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H) 實施例25(2) N-(5-(4-胺基苯基）噻唑_2_基)-4-(。比啶-2-基亞曱基）哌啶-b 羧醯胺 使實施例25(1)所獲得化合物（1.3g, 3.08mmol)溶解於 甲醇(30ml)中，添加ι〇〇/0鈀-碳（以下、Pd-C)(130mg)，在氮 氣環境下，於室溫中攪拌2日。經使用矽藻土過濾除去不溶 物後’藉由將濾液在減壓下施行溶劑餾除，便獲得非晶狀 固體的標題化合物（635mg，53%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.46 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.97 (t, j= 5.6Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (d, 7.6Hz, 2H), 7.07 (dd5 J=4.8, 7.6Hz, lH), 7.12 (d, 7.6Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.59 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例25 45 201217335 N-(4-(2-(4-(吡啶-2-基亞曱基）哌啶-1-羧醯胺基）噻唑_5_基) 苯基)味淋基-缓酿胺 根據實施例11，但取代N-(6-胺基苯并[d]噻唑-2-基)-4-(吡啶-2-基亞曱基)-哌啶-1-羧醯胺，改為使用實施例25(2) 所獲得化合物（16〇mg, 409μιηο1)，獲得撥色固體的標題化合 物（83mg，40%)。 *H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 8H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz,2H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (dd, 7.6, 8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H) 實施例26 N-(4-(2-(4-(吡啶-2-基亞曱基）哌啶-1-羧醯胺基）噻唑-5-基） 苯基)噻唑-4-羧醯胺 使實施例25(2)所獲得化合物（70mg，179μηιο1)溶解於 DMF(3ml)中，再添加HOBt (38mg，250μηιο1)、與WSC(48mg， 250μΐΏ〇1)、及噻唑-4-羧酸(32mg，250mg)，在室溫中攪拌16 小時。在系統中添加水，濾取所析出的固體，將所獲得粗 生成物利用中壓快速管柱色層分析(矽膠；甲醇：氣仿=1 : 50)進行精製，便獲得淡茶色固體的標題化合物（38mg， 42%) ° 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 5.2, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H),
46 201217335 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.27 (s, 1H) 實施例27(1) N-(5-(5-溴吡啶-2-基）噻唑-2-基)-4-(吡啶-2-基亞甲基）哌啶 -1-羧醯胺 將根據實施例20(1)，但取代4-曱醯基苯曱酸曱酯’改 為使用5-溴-2-甲醯基吡啶(2.0g，10.8mmol)，而獲得白色固 體的2-(5-溴吡啶-2-基)噻唑-5-胺(2.llg，76%)後，再根據實 施例20(2)，但取代4-(5-胺基噻唑-2-基）苯甲酸甲酯’改為 使用該胺化合物（l.Og，3.90mmol)，便獲得白色固體的標題 化合物（1.62g, 80%)。 VH-NMR (DMSO-de) ： δ (ppm) 2,38 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.74 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.4Hz, 1H) 實施例27 6-(2-(4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基)噻唑-5-基)菸殮酸 使實施例27( 1)所獲得化合物（500mg，1.1 Ommol)溶解 於甲醇(6ml)及DMF(4ml)中，再添加Εί3Ν(305μ1，2.20mmol) 及四（三苯膦）鈀(0)(127mg，ΙΙΟμηιοΙ)，於一氧化碳環境下， 依70°C攪拌36小時。添加乙醇（15mi)，濾取所析出的固體， 再將所獲得的粗生成物，利用中壓快速管柱色層分析(NH 凝膠；醋酸乙酯：甲笨:丨）進行精製，獲得6_(2_(4_(吡啶 47 201217335 -2-基亞甲基）哌啶-1-羧醯胺基）噻唑_5_基）菸殮酸曱酯 (120mg)。使溶解於THF(2ml)中，再添加21^氫氧化鈉水溶液 (830μ1，1.66mm〇l)，於55°C下攪拌16小時。在減壓下施行溶 劑餾除而獲得的殘留物中添加水並懸浮攪拌丨小時後，過濾 除去不溶物。將所獲得渡液利用2N鹽酸進行中和後，經濾 取所析出的固體，便獲得白色固體的標題化合物（2〇mg， 4%，循2步驟）。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.94 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.67 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 4.8, 6.8Hz, 1H), 7.36 (d, 8.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J=6.8, 8.0Hz, 1H),8.03 (d, J=8.〇Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.94 (s, 1H) 實施例28(1) 4-(5-(4-(°比啶-2-基亞甲基)〇底啶_i_缓醯胺基)D比啶_2_基）苯曱 酸甲S旨 根據實施例1，但取代2-胺基-6-溴苯并嗟唑，改為使用 2-氣-5-胺基吡啶(3.〇〇g, 290μηιο1)，而獲得白色固體的N-(6-氣°比啶-3-基）-4-(吡咬-2-基亞甲基）派咬-1-羧酿胺（i.69g, 22%)。使該氣體(7〇〇mg, 2.13mmol)及4_甲氧羰基苯基硼酸 (950mg，5.30mni〇l)，溶解於DMF(15ml)中，再添加5N 碳酸 鈉水溶液（1.70ml，8.52mmol)及四（三苯膦）纪（〇)(400mg， 346μπιο1) ’利用微波化學反應器，於13〇°C下進行30分鐘反 應。在系統内添加飽和氣化銨水溶液而停止反應，經利用 醋酸乙酯進行萃取後，利用水及飽和氣化鈉水溶液施行洗 48 201217335 淨後’再利用無水硫酸鈉進行乾燥。經過紐去乾燥劑後， 將減壓下化行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓快速管 柱色層分析(石夕膠；甲醇：氣仿=1 : 50)進行精製，便獲得 淡茶色固體的標題化合物(25Gmg，27%)。 H-NMR (CDC13) ： § (ppm) 2.55 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.07 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.44 (s，1H)，6.57 (s, 1H)，7.12 (dd，4.8, 7.6Hz，1H), 7.18 (d， 7.6Hz，1H), 7.66 (dd，J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.77 (d，J=8.8Hz， 1H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.18 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8Hz, 1H) 實施例28 4-(5-(4-(°比啶-2-基亞甲基)派啶羧醯胺基)e比啶_2_基)苯甲酸 使實施例28(1)所獲得化合物(248mg, 579μιηο1)溶解於 THF(5ml)中’再添加2N氫氧化鈉水溶液（l 7ml, 3.47mmol) ’於55°C下攪拌16小時。在減壓下施行溶劑餾 除，並在系統中添加水之後，利用2N鹽酸進行中和，滤取 所析出的固體’並利用乙醇進行洗淨，便獲得白色固體的 標題化合物（180mg，75%)。 'H-NMR (DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.42 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.01 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz} 1H), 7.28 (d, 8.0Hz, lH), 7.74 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.15 (d, 8.8Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 49 201217335 實施例29 4-(吡啶-2-基亞曱基)-N-(6-(4-(噻唑-2-基胺曱醯基）苯基）吡 。定-3 -基）旅11定-1 -竣酿胺 根據實施例13，但取代2-(4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基)噻唑-5-羧酸，改為使用實施例28所獲得化合物， 並取代咮琳，改為使用2-胺基°塞。坐(30mg，290μιηο1)，獲得 白色固體的標題化合物(45mg，47%)。 'H-NMR(DMSO-d6) : δ (ppm) 2.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.00 (t, J= 5.6Hz, 2H),3.56 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.56 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.17-8.19 (m, 4H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.93 (s, 1H) 實施例30 N-(6-(4-(環丙基胺甲醯基）苯基）°比啶-3-基)-4-〇t啶-2-基亞 曱基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例29，但取代2-胺基噻唑，改為使用環丙基 胺（20μ1，290μηιο1)，獲得白色固體的標題化合物（56mg， 64%) ° !H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.00(t, J=5.6Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.09 (dd, 5.2, 7.6Hz, 1H), 7.15 (d, 8.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6, 50 201217335 8.0Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.14 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.55-8.57 (m> 2H) 實施例31 N-(6-(4-(二甲基胺曱醯基）苯基）吡啶-3-基)-4-(。比啶-2-基亞 甲基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例29，但取代2-胺基噻唑，改為使用二甲基 胺（26mg，290μηιο1)，獲得白色固體的標題化合物（62mg, 73%) ° 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.54 (t, J=5.6Hz, 2H),3.〇2 (s, 3H), 3.06 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.62 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.69 (t，J=5.6Hz，2H)，6.43 (s, 1H)，6.66 (s，1H)，7.11 (dd, 4.4, 7.6Hz，1H)，7.17 (d，8.0Hz，1H)，7.65 (dd，J=7.6, 8.0Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.14 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H) 實施例32 N-(6-(4-(甲基磺醯基胺曱醯基）苯基)。比啶_3_基)-4-(»比啶_2_ 基亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 使實施例28所獲得化合物（8〇mg，193μιηο1)溶解於 丁1^(51111)中，添加〇〇1(47111§，29(^111〇1)’於60。(^下攪掉2小 時後’添加甲續酸胺(28mg，290μιηο1)，經搜拌1〇分鐘後， 添加二氮雜雙環月桂烯（以下稱「DBU」）（51μ1，347μη^， 於室溫中攪拌16小時。在系統中添加水，利用甲醇：氣仿 51 201217335 (1 · 6)進行萃取，經利用飽和氣化錢水溶液施行洗淨後，利 用無水硫酸鈉進行乾燥。經過據除去乾燥劑後，將減壓下 施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓快速管柱色層分 析(矽膠；曱醇：氣仿=1 : 6)進行精製，便獲得白色固體的 標題化合物（30mg, 32%) 〇 H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.41 (t> j=5.6Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.55 (tj j=5.6hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 8.〇Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H)，7.98-8.04 (m，5H)，8.55 (d，J=4 8Hz, 1H)，8 76 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.88 (s, 1H) 實施例33(1) 4-(5-(4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶-1-鲮醯胺基)嘧啶_2_基)苯曱 酸曱醋 根據實施例1，但取代2-胺基溴苯并噻唑，改為使用 2-氣-5-胺基嘯<^(315mg，2.43mm〇l)，獲得非晶狀固體的 N-(2-氯嘧啶-5-基）-4-(吡啶-2-基亞甲基）哌啶“·羧醯胺 (377mg，47%)。根據實施例28(1) ’但取代义(6_氯。比咬_3_ 基)-4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺，改為使用該氣體 (3OOmg，910μπιοί) ’便獲得非晶狀固體的標題化合物(9〇mg， 23%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.99 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J—5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.17 (d, 7.6Hz, 1H), 52 201217335 7.22 (s，1H)，7.66 (dd，J=7.2, 7·6Ηζ，1H)，8.01 (d，J=8.4Hz， 2H), 8.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.96 (s, 2H) 實施例33 4-(5-(4-(吡啶-2-基亞甲基)旅啶-1-羧醯胺基)嘧啶_2-基)苯甲酸 根據實施例28，但取代4-(5-(4-(吡啶-2-基亞甲基)哌啶 -1-羧醯胺基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯，改為使用實施例33(1) 的化合物（85mg，198μιηο1) ’獲得非晶狀固體的標題化合物 (82mg, 99%) ° 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.42 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.02 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.28 (d, 7.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.11 (s, 1H) 實施例34(1) 4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶鹽酸鹽 在2,5-二氟节基溴化物（50.3g，242mmol)中添加亞麟酸 三乙酯（42.4g，254mmol)，並於11〇。(3下攪拌2小時。反應液 經放冷後，於減壓下濃縮。將獲得殘留物溶解於DMF(280g) 中，於0°C下添加4-N-Boc-哌啶酮（5〇.8g，254mmol)、氫化鈉 (10.6g，254mmol)，並於0°C下攪拌2小時〇在反應液中添加 水，經濾取所析出的固體，獲得白色固體的4-(2,5-二氟苯 亞甲基)0底0定-1-魏酸第二丁酷（78.0g，quant·)。將其溶解於庚 53 201217335 烷(700ml)中，添加4N鹽酸/醋酸乙酯（250ml)，於室溫中攪 拌4小時後，再於4〇°C下攪拌3小時。接著，添加4N鹽酸/ 醋酸乙酯（125ml)，於40°C下攪拌1小時。將反應液冷卻至室 溫後，添加庚烷，經濾取所析出的固體，便獲得黃色固體 的標題化合物（49.9g，84%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.49-2.54 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H) 6.35 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 9.08 (brs, 1H). 實施例34(2) 乙基4-(4-(苄氧羰基胺基)哌啶_丨_基）苯甲酸酯 將4-氟苯曱酸乙酯（25.0g, 149mmol)溶解於二曱亞砜 (以下稱「DMSO」)(l〇〇ml)中，添加碳酸鉀(31_〇g，224mmol)、 4-胺基哌啶（18.8ml，177mmol)，於130°C下攪拌20小時。將 反應液冷卻至室溫後，添加水，經濾取所析出的固體，便 獲得黃色固體的4-(4-胺基哌啶-1-基）苯曱酸乙酯（36.0g， 98%)。將該胺體（I5/7g，63 ；2mmo丨)溶解於THF(2〇〇mi)中， 添加2N碳酸鈉水溶液(63mi)，接著添加苄氧基羰氣（11 7ml， 82.2mm〇l)，於室溫中授拌2小時。在反應液中添加水，並 利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進 行洗淨後’再利用無水硫酸納進行乾燥。經渡除乾燥劑後， 再濾取減壓下施行溶劑餾除所獲得的固體，經減壓下乾 燥，便獲得白色固體的標題化合物（18.0g，74%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.36 (t, J=7.〇 Hz, 3H), 1.38-1.62 (m，2H)，2.04-2.10 (m，2H)，2.98 (t，J=li.i Hz，2H)，3.75- 54 201217335 3.85 (m，3H)，4.32 (q，j=7.〇 Hz，2H)，4.71 (br, 1H)，5.11 (s, 2H), 6.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.91 (d, J= 9.2 Hz, 2H). 實施例34(3) 苄基-1-(4-甲醯基笨基)哌啶_4_基胺基甲酸酯 將實施例34(3)所獲得化合物（13.6g，3 5·6mmol)溶解於 二氣曱烷（150ml)中，添加氫化二異丁基鋁_己烷溶液(91ml， 89.0mmol)，於-78t下攪拌丨小時。在反應液中添加曱醇 後，再添加飽和食鹽水並攪拌。使用矽藻土過濾除去不溶 物後，將濾液於減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，溶 解於二氣乙烷（180ml)中，添加二氧化錳(38 〇g)，於⑼它下 槐拌21小時。使时藻土·除去轉物後，將濾液於減 壓下施行溶劑除，便獲得自色固體的標題化合 58%)。 ， Ή-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.43-1.56 (m, 2H), 2.08 (d, J=9 7
Hz, 2^,3.10(^=1^^^^ 3.80-3.90 (,,3^4.70^ 1H)，5.11 (s，2H)，6.91 (d，J=8.9 hz 2H、7 κ i λ 2H), 7.26-7.36 (m, 5H) 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 9.77 (s, 1H). ， 實施例34(4) 4·㈣氧幾基胺基)心定小基)娘料甲基苯她旨 將甲氧基甲基三苯基氯化鱗(16.2g，473 THF(300ml)中，於下，滴下正美 解於 45.4«，獅義。接著，添力溶液⑽吼 合物⑽，―），於室溫 日I在反應液中 55 201217335 添加飽和碳酸氫鈉水溶液’利用氣仿進行萃取。將有機層 於減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓石夕膠快 速管柱色層分析(NH矽膠’醋酸乙酯：己烷=1:4)進行精製， 便獲得混合物的粗烯醇醚體。將所獲得混合物溶解於醋酸 乙酯（30ml)中’添加6N鹽酸水溶液(6.〇mi)，檀拌j小時。在 反應液中添加飽和NaHC〇3水溶液而中和，利用氣仿進行萃 取。將有機層於減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，溶 解於THF(15ml)、曱醇（15ml)中，添加硼氫化鈉（155〇^ 4.09mmol)，於0°C下攪拌1小時。在反應液中添加飽和氯化 銨水溶液後，在減壓下經濃縮所獲得殘留物中添加水，遽 取所析出的固體’便獲得白色固體的苄基經乙基) 苯基)旅啶-4-基胺基甲酸酯(960mg，29%卜將該經體(1 38g 3.89mmol)溶解於吡啶(7.5ml)中，於冰冷下添加氣化對甲笨 磺醯(960mg，5.04mmol) ’並攪拌4小時。在反應液中添加 水’經濾取所析出的固體，便獲得黃色固體的標題化合物 (1.35g，68%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.48-1.62 (m，2H)，2.06 (d，J=9.2
Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 4H), 3.52-3.65 (m 3H) 4.15 (t, J=7.3, 2H), 4.82 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.6
Hz, 2H)，6.99 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.29 (d，J=8 4 Hz，2H) 7.30-7.38 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H). 實施例34(5) 1-(4-(2-(出-1，2,3-三唑-1-基）乙基）苯基)派啶_4_胺 在實施例34(4)所獲得化合物（3.0g，5 9〇mm〇〇中添加
56 201217335 I2’3-三唑(3.4ml，58.6mmol)，於90°C下攪拌2小時。在反應 液中添加甲醇並加熱回流1小時後，放冷至室溫，經濾取所 析出的固體，便獲得白色固體的苄基三 吐-1-基）乙基）苯基)哌啶-4-基胺基甲酸酯（i.3g，54%)。將該 cbz體（l.3g，5〇mmol)溶解於曱醇（13ml)、THF(13ml)中，添 加10% Pd-C(130mg) ’於氫氣環境下，在室溫中擾拌24小 時。使用矽藻土過濾除去不溶物後，將濾液於減壓下施行 溶劑餾除，便獲得白色固體的標題化合物（87〇g，99〇/〇)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.60-1.65 (m, 2H), 1.90-1.95 (m ,2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 5H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H). 實施例34 N-(l-(4-(2_(lH-l，2,3-三唑-1-基）乙基）苯基）α底啶_4_基）_4_ (2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺 將貫施例34(5)所獲得化合物（4〇〇mg，1.02mmol)溶解 於乙腈（5ml)中’再添加實施例34(1)所獲得化合物(376mg， 1.53mmol)、及DBU(370pl，2_55mmol)，於室溫中攪拌整夜。 在反應液中添加水，利用氣仿進行萃取，並利用水、飽和 食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾燥。經濾除 乾燥劑後’將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用 中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇：氣仿=1 : 1〇〇)進行精 製，便獲得白色固體的標題化合物(350mg，68%)。 !H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.47-1.56 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 57 201217335 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.58 (t, d=8.0 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.84-7.03 (m, 7H), 7.27 (s, lH), 7.62 (s, 1H) 實施例35 4-(2,5-二氟苯亞甲基）-N-(l-(2,2,2-三氟乙基）0底0定_4_基）0底 啶-1-羧醯胺 在1-(2,2,2-三氟乙基)旅啶-4-胺（400mg，l.57mmol)的乙 猜（3ml)與一甲基乙酿胺（lml)之混合溶劑中，於下，滴 下氯甲酸苯酯(2〇Ομ1，1.57mmol)。在同溫下攪拌丨小時，添 加實施例34⑴所獲得4-(2,5-二氟苯亞甲基）娘咬鹽酸鹽 (580mg，2.36mmol)、Εί3Ν(430μ1)，於6〇t 下攪拌整夜。在 反應液中添加水，利用氯仿進行萃取，經利用水、飽和食 鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾燥。經遽除乾 燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中 壓矽膠快速管柱色層分析（甲醇：氯仿=1 : 50)進行精製， 便獲得白色固體的標題化合物（ll〇mg，17%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.40-1.55 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H)，2.34-2.52 (m，6H)，2.89-3.02 (m，3H)，3.34-3.40 (m, 2H)，3.43-3.49 (m，2H)，3.65-3.75 (m, 1H), 4.20-4.30 (m 1H), 4.95 (brs, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.81-7.01 (m, 3H) 實碜例36(1) 4-(2,5-二氟苯亞f基)-N-(娘a定定_i_缓酿胺鹽酸鹽 58 201217335 將4-胺基-N-Bocn (5 〇〇g，24如响溶解於乙猜 (1〇〇ml)中之後，於〇 °C下滴下氯甲酸苯酯（3.46ml， 27.4mm〇1)，再於室溫中攪拌3小時。在反應液中添加水， 並利用醋紅自旨進料取。將有機層利用水、飽和食鹽水 施行洗淨彳灸#彳】用無水硫酸鎂進行乾燥。經渡除乾燥劑 後’將減壓下施行溶軸除而獲得的殘留物，溶解於乙猜 (5〇ml)中，添加實施例34⑴所獲得化合物（2.88g， 11.7mmol)、EhN (3.70ml，26.4mmol)，於60°C 下攪拌整夜。 在反應液中添加水，經渡取所析出的固體，便獲得白色固 體的4-(4-(2,5·二氟苯亞曱基)旅咬緩醯胺基)派咬小缓酸 第二丁酯（4.10g，38%)。根據實施例34(丨），但取代‘(2,5_二 氟苯亞甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，改為使用該第三丁基化 合物，便獲得白色固體的標題化合物(quant )。 H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.59-1.69 (m，2H)，1.86-1.90 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.32-3.37 (m> 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.21-7-29 (m, 1H), 8.80 (brs, 1H) 實施例36 N-(l-(3-氯-4-甲氧基苄基)哌啶·4_基)·4_(2,5_二氟苯亞曱基） 哌啶-1-羧醯胺 將3-氯-對大茴香酸（抓丨紐1(^1^和)(14〇111§，〇.81爪111〇1) 溶解於二氣甲烷(3.〇mi)中’於冰冷下’添加實施例36(丨)所 獲得化合物(300mg，〇.81mmol)、Εί3Ν(112μ1，〇_81mmol)、三 59 201217335 乙醯氧基硼氫化鈉（430mg，2.03mmol)、及醋酸(2〇Ομ1)，於 室溫中攪拌整夜。在反應液中添加飽和小蘇打水，利用氣 仿進行萃取，再利用水、飽和食鹽水施行洗淨後，利用無 水硫酸鎂進行乾燥。經濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑 餾除而獲得的殘留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（甲 醇：氣仿=1 : 200)進行精製，便獲得白色固體的標題化合 物（102mg，26%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 2H), 1.90-2.16 4H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.34-3.49 (mj 6H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-7.01 (m, 4H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) 實施例37 N-(l-(3-氰基f基)娘啶-4-基^-^-二氟苯亞曱基冰啶小 羧醯胺 將3-溴甲基苯甲腈（160mg，〇.81mmol)溶解於DMF (3.0ml)中，再添加碳酸鉀(220mg，l,62mmol)、實施例36(1) 所獲得化合物（3〇〇mg，〇·81 mmol) ’於室溫中加熱撥拌整 夜。在反應液中添加水，利用氣仿進行萃取，經利用水、 飽和食鹽水施行洗淨後’再利用無水硫酸鎮進行乾燥。經 濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物， 利用中壓矽膠快速管柱色層分析（甲醇：氣仿=1 : 200)進行 精製，便獲得白色固體的標題化合物（I51mg，42〇/〇)〇 h-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.35-1.50 (m，2H)，19〇_2 〇1 (m， 2H)，2.10-2.20 (m，2H)，2.35-2.44 (m，4H)，2 74_2 81 (m， 60 201217335 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.82-7.04 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H) 實施例38 4-(2,5-二氟苯亞甲基）-N-(l-(2,2,2-三氟乙醯基）哌啶-4-基） 哌啶-1-羧醯胺 將實施例36(1)所獲得化合物（200mg, 0.53mmol)懸浮 於二氣曱烷（3.0ml)中，在冰冷下添加N，N-二異丙基乙胺 (200μ1, 116mmol)、三氟醋酸酐（82μ1, 0.59mmol)，於室溫中 攪拌整夜。在反應液中添加水，利用氣仿進行萃取，經利 用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾 燥。經濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘 留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇：氣仿=1 : 30) 進行精製，便獲得白色固體的標題化合物（26.3mg，11%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.32-1.43 (m, 2H), 2.03- 2.10 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.19- 3.28 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.93- 4.01 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例39 4-(4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸苯酯 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用氣曱酸 苯酯，獲得白色固體的標題化合物（6%)。 !H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.33-1.45 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 61 201217335 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, iH), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H) 實施例40 4_(2,5·—氟苯亞曱基)-N-(l-(2,2-二氣丙酼基）〇底〇定_4·基）〇底 。定-1-竣醯胺 將2,2-二氟丙酸(66.0mg, 0.60mmol)溶解於乙腈（2.〇mi) 中’再添加 HOBt (75.0mg, 0.60mmol) > WSC(115mg, 0.60mmol)、實施例 36(1)的化合物（150mg，0.40mmol)、及 Εί3Ν(167μ1，1.2mmol)，於室溫中攪拌整夜。在反應液中添 加水，利用氣仿進行萃取，經利用水、飽和食鹽水施行洗 淨後’再利用無水硫酸鎂進行乾燥。經濾除乾燥劑後，將 減壓下施行溶劑德除而獲得的殘留物，利用中壓石夕膠快速 管柱色層分析（曱醇：氣仿=1 : 30)進行精製，便獲得白色 固體的標題化合物（20.Omg，12%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.32-1.40 (m, 2H), 1.83 (t, J= 20.0 Hz, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.36-2.44 (m5 4H), 2.80- 2.88 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.44- 3.49 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.46- 4.52 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例41 4-(4-(4-(2,5-二氟苯亞曱基）哌啶-l-羧酿胺基）哌啶基）苯 62 201217335 曱酸曱酯 將4-氟苯曱酸曱酯（125g，0.807mmol)溶解於DMF (3.0ml)，再添力口碳酸钟（150g，1.08mmol)、及實施例36(1) 所獲得化合物(200mg, 0.538mmol)，於120°C下加熱攪拌整 夜。冷卻至室溫後，在反應液中添加水，利用氯仿進行萃 取，經利用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸 鎮進行乾燥。經濾除乾燥劑後’將減壓下施行溶劑镏除而 獲得的殘留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇··氣 仿=iuoo)進行精製，便獲得白色固體的標題化合物（u 〇mg 4%)。 *H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 2H), 2.05-2.15 (m 2H)，2.36-2.44 (m，4H)，2.95-3.05 (m，2H), 3.36-3.41 (m 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.79-3.95 (m, 6H), 4.30-4.40 (m 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85-7.03 (m, 5H), 7.91 (d, J=l〇.〇 Hz, 2H) 實施例42 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-N-(喧琳-3-基)派D定小緩醯胺 根據實施例35，並使用3-胺基喹啉，而獲得白色固體 的標題化合物(29%)。 ]H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 2.45-2.54 (m, 4H), 3.55-3.60 (m 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54-7.60 (m 1H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, j=4.0 Hz, 1H), 8.5〇 (J 1H), 8.69 (s, 1H) ’ 實施例43 63 201217335 N-(l-(2,2-二氟乙醯基）哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞曱基）哌 啶-1-羧醯胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用二氟醋 酸，獲得白色固體的標題化合物（13%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.33-1.40 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.78-2.96(m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 6.11 (t, J=55.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例44 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-：^-(1-(2,2-二氟乙基）哌啶-4-基）哌啶 -1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用甲磺酸 -2,2-二氟乙酯，獲得白色固體的標題化合物（34%)。 ^-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.38-1.50 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 6H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 5.86 (td, J=56.0, 4.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H) 實施例45 N-(l-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用環丙烷 羰氣，獲得白色固體的標題化合物（93%)。 64 201217335 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 071-076 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.15-4.23 (m5 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H) 實施例46 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-N-(l-三甲基乙醯基〇底咬-4-基）派。定 -1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用氣化三 甲基乙醯基，獲得白色固體的標題化合物（61%)。 'H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 1.20-1.36 (m, 11H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例47 N-(l-苯甲醯基哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞曱基）哌啶-l-叛 醢胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用氯化苯 甲醯，獲得白色固體的標題化合物(72%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.20-1.42 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 65 201217335 1H), 6.24 (S) 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H) 實施例48 4-(2,5-二氟苯亞甲基異丁醯基哌啶-4-基）哌啶-1-羧 醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用氣化異 丁酿’獲得白色固體的標題化合物（58%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.12 (d, J=8.0 Hz, 6H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.66-2.87 (m5 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例49 N-( 1-(環己烯羰基)哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞甲基)0底唆小 羧醯胺 根據實施例38 ’但取代三氟醋酸酐，改為使用環己烧 羰氣，獲得白色固體的標題化合物(50%)。 !H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.21-1.33 (m, 5H), 1.48-1.60 (m, 2H)，1.68-1.80 (m，5H)，1.94-1.98 (m，1H)，2.09-2.15 (m, 1H)，2.36-2.51 (m，5H)，2.65-2.73 (m，1H)，3.08-3.16 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.24 (s 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) s 66 201217335 實施例50 N-(l-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1- 羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用環丁烷 羰氣，獲得白色固體的標題化合物（59%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.16-1.30 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 3H), 1.92-2.17 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H) 實施例51 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-N-(l-皮考啉基哌啶-4-基）哌啶-1-羧 醯胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用吡啶羧 酸，獲得白色固體的標題化合物（59%)。 •H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.43-1.49 (m, 2H), 1.99-2.122 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.89-3.01 (m, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H) 實施例52 4-(4-(2,5-二氟苯亞甲基）哌啶-1-羧醯胺基)-N，N-二甲基哌 67 201217335 啶-1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用二曱胺 基羰氣，獲得白色固體的標題化合物（7〇%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.32-1.44 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例53 N-(l-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用環戊烷 羰氣，獲得白色固體的標題化合物(49%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.23-1.31 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.09- 3.17 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.33-4.56 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例54 4-(2,5-二氣苯亞甲基）-1^-(1-(。塞吩-2-幾基）11底11定-4-基）*1底°定 -1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用2-噻吩 羰氣，獲得白色固體的標題化合物（67%)。 68 201217335 !H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.34-1.39 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H) 實施例55 4_(2,5-一亂本亞甲基）-N-(l-(l -曱基- 11各-2-幾基）派〇定 -4-基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用1-甲基 -2-。比咯基羧酸，獲得白色固體的標題化合物(78%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.34-1.39 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.33 (s} 1H), 6.69 (s, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H) 實施例56 4-(2,5-二氟苯亞甲基)_n-(i_(苯基胺甲醯基)派n定_4_基)u底咬 -1-叛醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用異氰酸 苯醋’獲得白色固體的標題化合物（55%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.33-1.45 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 69 201217335 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H) 實施例57 咎^义二氟苯亞曱基:^:^七十底啶-丨-羰基丨哌啶-‘基”底咬 -1-羧醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用卜0底咬 羰氣，獲得白色固體的標題化合物（53%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.3M.43 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.60- 3.66 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H) 實施例58(1) 2-(4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基)噻唑-5-羧酸 根據實施例35，但取代1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶_4·胺’ 改為使用2-胺基噻唑-5-羧酸-乙酯，獲得白色固體的 2-(4-(2,5-二氟苯亞甲基）哌啶-1-羧醯胺基）噻唑-5-羧酸-乙 Θ旨（32%)。將該乙基脂體（5〇〇mg，l.23mm〇l)溶解於甲醇(4ml) 中，添加4N氫氧化鈉水溶液(2ml，8mmol)，於60°C中加熱 攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加6N鹽酸（1.3ml)，經濾取所 析出的固體’便獲得黃色固體的標題化合物(4〇〇mg，86%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 6.28(s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) 70 201217335 實施例58 4-(2,5-二氟苯亞曱基）-N-(5-(咪啉-4-羰基）噻唑-2-基）哌啶 -1-羧醯胺 將實施例58( 1)所獲得化合物（20〇mg，0·53mmol)溶解 於乙腈（3.0ml)，再添加 HOBt(72.0mg，〇.58mmol)、WSC (11 lmg，0.58mmol)、及0末咐'(55.0mg，0.63mmol) ’ 於室溫中 攪拌整夜。在反應液中添加水，利用氯仿進行萃取，經利 用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾 燥。經濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘 留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇：氯仿=1 : 30) 進行精製’便獲得白色固體的標題化合物（72.〇mg，30%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.42-2.52 (m, 4H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 6.83-6.96 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.35(s, 1H) 實施例59 4-(2,5-二氟苯亞曱基)_n_(i_(噻唑_4_羰基）哌啶_4_基）哌啶 -1-羧醯胺 根據實施例4〇 ’但取代2,2-二氟丙酸，改為使用4-噻唑 竣酸，獲得白色固體的標題化合物(63%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.18-1.31 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H)S 3.36-3.41 (m, 2H), 3.44-4.52 (m, 2H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.37- 4.42 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 71 201217335 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) 實施例60 4-(2,5-—氟苯亞甲基)_N-(l-(2-|t笨甲醯基）〇底。定 -1-緩醯胺 根據實施例38，但取代三氟醋酸酐，改為使用2_|^氣 化本甲酿’獲得白色固體的標題化合物(72%) 〇 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.40-1.49 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H)S 3.53- 3.58 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H) 實施例61 4-(2,5-二氟笨亞甲基)-1^-(1-(3-1苯曱酿基）'1底1»定_4_基)〇底13定 -1-羧醯胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用3_氟苯 曱酸，獲得白色固體的標題化合物(75%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.28-1.45 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.91- 4.00 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.64-4.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.08-7.18 δ 72 201217335 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H) 實施例62 4-(2,5-一氟苯亞曱基)_;^-(1-(3-曱基皮考琳基)派咬_4_基)0底 啶-1-羧醯胺 根據貫施例40 ’但取代2,2-二氟丙酸，改為使用3-甲基 "比啶羧酸，獲得白色固體的標題化合物(65〇/〇)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.41-1.53 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 7H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H) 實施例63 4-(2,5-二氟苯亞曱基)_n-(1-(4-曱基皮考淋基)娘咬_4_基)0底 咬-1-缓酿胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用4_曱基 。比啶羧酸，獲得白色固體的標題化合物（56%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.41-1.53 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 7H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.87- 4.02 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1H) 實施例64 73 201217335 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-Ν-(1-(吡啶-2-基胺曱醯基)哌啶_4_基） °底咬-1-叛醯胺 將2-胺基吡啶（70.0mg，0.75mmol)溶解於乙腈（4ml) 中，於0°C 下滴下 CDI(121mg，〇.75mmol)、Εί3Ν(104μ1， 0.75mmol)。於室溫中攪拌1小時，添加實施例36⑴的化合 物（250mg，0.67mmol)、Εί3Ν(312μ1，2.25mmol)，於60°C 下 撥拌整夜。在反應液中添加水，利用氯仿進行萃取，經利 用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸錢進行乾 燥。經濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘 留物’利用中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇：氣仿=1 : 50) 進行精製，便獲得白色固體的標題化合物（80.Omg，24%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.40-1.50 (m, 2H), 2.10-2.13 (ra, 2H), 2.37-2.43 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H) 實施例65 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-N-(l-(噻唑-2-基胺甲醯基)哌啶-4-基) 哌啶-1-羧醯胺 根據實施例64，但取代2-胺基吡啶，改為使用2-胺基噻 唑，獲得白色固體的標題化合物（58%)。 •H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 1.33-1.43 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, s 74 201217335 2H), 4.31-4.33 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 3H), 6.97- 7.03 (m, 1H), 7.33 (s, 1H). 實施例66 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-1^-(1-(6-氟皮考啉基)哌啶-4-基)哌啶 -1-羧醯胺 根據實施例40，但取代2,2-二氟丙酸，改為使用6-氟吡 啶羧酸，獲得白色固體的標題化合物（19%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.33-1.42 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97- 7.02 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) 實施例67 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-N-(l-(異噚唑-3-基胺甲醯基）哌啶-4-基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例64,但取代2-胺基吡啶，改為使用3-胺基異 噚唑，獲得白色固體的標題化合物(21%)。 !H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1.43-1.51 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.87-7.93 (s, 1H) 實施例68 75 201217335 N-(4-(苄氧基）苯基)-4-(吼啶-2-基亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例1，但使用4-(苄氧基）苯胺，獲得白色固體 的標題化合物（94%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.50 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.891-6.94 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.61-7.65 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H) 實施例69 N-(4-(苄氧基）苯基)-4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例35，但使用4-(苄氧基)苯胺，獲得白色固體 的標題化合物（85%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.43-2.49 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.31- 7.43 (m, 5H) 實施例70 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-义(4-(嘧啶-2-基氧)苯基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例35，但使用4-(嘧啶-2-基氧）苯胺，獲得白色 固體的標題化合物（24%)。 JH-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.45-2.51 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43, (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.53-8.56 (m, 2H) 76 201217335 實施例71 N-(4-(苯基胺基）苯基)-4-(。比啶-2-基亞甲基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例1，但使用4-苯基胺基苯胺，獲得白色固體 的標題化合物（16%)。 •H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J-8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.58-8.60 (s, 1H) 實施例72 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-1^-(4-(苯基胺基）苯基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例35，但使用4-苯基胺基苯胺，獲得白色固 體的標題化合物(42%)。 ]H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.86-6.93 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, 6H), 7.22-7.28 (m, 3H) 實施例73(1) N-(4-胺基苯基）-4-(2,5-二氟苯亞甲基）哌啶-1-羧醯胺三氟 醋酸 根據實施例35，但使用4-胺基苯基胺基曱酸第三丁 酯，獲得白色固體的4-(4-(2,5-二氟苯亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 基）苯基胺基甲酸第三丁酯（79%)。在0°C下將第三丁基體 (2.00g, 4.51mmol)添力u於三氟醋酸(5ml)中，在室溫下授拌 整夜。將反應液施行減壓餾除，經濾取所析出的固體，便 77 201217335 獲付白色固體的標題化合物（2.12g，87%丨。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.54-3.59 (m5 2H), 6.28 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.72 (s, 1H) 實施例73 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-N-(4-(3-苯基脲基)苯基)哌啶_丨_羧醯胺 將實施例73(1)所獲得化合物（2〇〇mg，〇 37mm〇1) 懸浮於二氣甲烷（3.0ml)中，在冰冷下添加玢山(155吣 1.12mmol)、及異氰酸苯酯（53.0mg，〇44mm〇1)，於室溫中 攪拌整夜。在反應液中添加水，利用氣仿進行萃取，經利 用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾 餘。經;慮除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑館除而獲得的殘 留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（曱醇：氯仿=1 : 5〇) 進行精製’便獲得白色固體的標題化合物(21 〇mg，12%)。 •H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 7H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.58 (s, 1H) 實施例74 N-(4-(4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶_i_羧醯胺基）苯基）皮考咐 醯胺 將吡咬羧酸(69.0mg，0.56mmol)溶解於二氣曱烧(4.〇ml) 中’添加HOBt(70.0mg，0.56mmol)、WSC(l〇7mg，0.56mmol)、 δ 78 201217335 實施例73⑴所獲得化合物（2〇〇mg，〇 37mm〇1)、及Et；?N (103μ1，0.74mmol)，於室溫中攪拌整夜。在反應液中添加 水，利用氯仿進行萃取，經利用水、飽和食鹽水施行洗淨 後，再利用無水硫酸鎂進行乾燥。經濾除乾燥劑後，將減 壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓矽膠快速管 柱色層分析（甲醇：氣仿=1 : 50)進行精製，便獲得白色固 體的標題化合物（132mg，79%)。 ^-NMR (CDC13) ： § (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H), 9.98 (s, 1H) 實施例75 N-(4-(4-(2,5-二氟苯亞曱基)哌啶小羧醯胺基）苯基）噻唑-4-羧醯胺 根據實施例74，但取代11比咬叛酸，改為使用4-噻唑羧 酸，獲得白色固體的標題化合物(21%)。 ^-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.40-2.46 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.23 (1H) 實施例76 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-：^-(4-(噻吩-3-羧醯胺基）苯基)哌啶-1- 羧醯胺 79 201217335 根據實施例73，但取代異氰酸苯酯，改為使用3-噻吩 羰氣，獲得白色固體的標題化合物（72%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 6.28 (s,lH), 6.48 (s, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (s, 1H) 實施例77 4-(2,5-二氟苯亞曱基)-N-(4-異丁醯胺基苯基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例73，但取代異氰酸苯酯，改為使用氣化異 丁醯，獲得白色固體的標題化合物（52%)。 'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.07 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.66 (s, 1H) 實施例78 2-((4-(2,5-二氟苯亞甲基)哌啶-1-羧醯胺基）甲基)苯曱酸曱酯 根據實施例35，但使用2-(胺基曱基)苯甲酸甲酯，獲得 白色固體的標題化合物(42%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.33-2.38 (m, 4H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.57-4.59 (m, 2H), 6.02-6.05 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.48-7.52 (m,lH), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H) s 80 201217335 實施例79(1) N-(6-胺基吡啶_3_基^各^^-二氟苯亞曱基^哌啶—丨-羧醯胺 三氟醋酸 根據實施例35，，但使用5-胺基吡啶-2-基胺基甲酸第 二丁醋’獲得白色固體的5-(4-(2,5-二氟苯亞甲基）u底β定-1-羧醯胺基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯（23%)。將該第三丁 基體（1.00g，2.25mmol)，在0°C下添加於三氟醋酸(5ml)中， 於室溫下攪拌整夜。減壓餾除反應液，經濾取所析出的固 體，便獲得白色固體的標題化合物（820mg，83%)。 實施例79 N-(5-(4-(2,5-二氟苯亞甲基）哌啶-1-羧醯胺基）吼啶-2-基）皮 考啉醯胺 將。比°定叛酸(84.0mg，0.68mmol)溶解於二氣甲烧(4.0ml) 中，再添加 HOBt(84.0mg，0.68mmol)、WSC(130mg， 0.68mmol)、實施例79(1)所獲得化合物（200mg, 0.45mmol)、 及Ε〖3Ν(126μ1, 0.90mmol)，於室溫中攪拌整夜。在反應液中 添加水，利用氣仿進行萃取，經利用水、飽和食鹽水施行 洗淨後，再利用無水硫酸鎂進行乾燥。經濾除乾燥劑後， 將減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓矽膠快 速管柱色層分析（曱醇：氯仿=1 : 30)進行精製，便獲得白 色固體的標題化合物（96.Omg, 47%)。 ^-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.45-2.53 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 81 201217335 2H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.37-8.41 (m5 1H), 8.61- 8.64 (m, 1H), 10.51 (s, 1H) 實施例80 N-(5-(4-(2,5-二氟苯亞甲基）哌啶-1-羧醯胺基）吡啶-2-基）噻 唑-4-羧醯胺 根據實施例79，但取代吡啶羧酸，改為使用4-噻唑鲮 酸，獲得白色固體的標題化合物（36%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.45-2.53 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H) 實施例81(1) (2-胺基噻唑-5-基）甲醇 將2-胺基_5_甲酿基噻唑（U.5g，9〇mm〇i)溶解於甲醇 (l2〇ml)中，再於冰冷下添加硼氫化鈉ng，135mm〇1)，於 同溫下搜拌1小時。在反應液中添加丙酮(6ml)及水(10ml)， 並搜掉將反應液在減壓下施行溶劑德除而獲得的殘留 物利用中壓石夕膠快速營桂色層分析（甲醇：氣仿十⑸ 進行精製，便獲得白p因艘&& 巴固體的標題化合物（5.09g, 43%)。 實施例81(2) 抑叫2,4·三。坐+基）甲基)。塞哇-2·胺 將實施例81(1)所獲得化合物⑻㈣，5⑽则】)溶解於 石肖化甲烧(5_)中，再添加三氟甲俩(1遍，15_〇1)、 ’ ’ 一坐(2.〇7g, 3〇mmol)，加溫至贼並授掉w小時。反 S ( 82 201217335 應液經放冷後，添加7NNH3/MeOH(2.5ml)並攪拌。將反應 液於減壓下施行溶劑餾除而獲得的殘留物，利用中壓矽膠 快速管柱色層分析（曱醇：氣仿=1 : 50)進行精製，便獲得 白色固體的標題化合物（379mg，42%)。 實施例81 Ν-(5-((1Η-1，2,4-三唑-1-基）曱基）噻唑-2-基）-4-(2,5-二氟苯 亞曱基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例35，但使用實施例81(2)所獲得化合物，獲 得白色固體的標題化合物（37%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.41-2.50 (m, 4H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.83-6.95 (m，2H)，6.98-7.05 (m，1H)，7.35 (s，1H)，7.95 (s，1H), 8.09 (s, 1H), 8.61 (brs, 1H) 實施例82(1) 5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基)噻唑-2-胺 根據實施例81(2)，但取代1,2,4-三唑，改為使用2-曱基 -1H-咪唑，獲得白色固體的標題化合物（37%)。 實施例82 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-N-(5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基）曱基）噻 唑-2-基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例35，但使用實施例82(1)所獲得化合物，獲 得白色固體的標題化合物(45%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.36-2.58 (m, 7H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.83-6.95 83 201217335 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) 貫施例83 N-(5-((2-曱基-1H-咪唑-1-基）曱基)噻唑-2-基)-4-(吡啶-2-基 亞甲基)哌啶-1-綾醯胺 根據實施例1，但使用實施例82(1)所獲得化合物，獲得 白色固體的標題化合物(34%)。 'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2.38 (s, 3H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H) 實施例84(1) 5-(咮啉基甲基)噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯 將2-胺基-5-甲醯基噻唑（457mg, 2.0mmol)溶解於二氯 曱烧（15ml)中，於冰冷下添加味琳(〇.26ml，3.Ommol)、及三 乙醯氧基硼氫化鈉（636mg，3.0mmol)，再於室溫中攪拌4小 時。在反應液中添加飽和小蘇打水，利用氣仿進行萃取， 經利用水、飽和食鹽水施行洗淨後，再利用無水硫酸鈉進 行乾燥。經濾除乾燥劑後，將減壓下施行溶劑餾除而獲得 的殘留物，利用中壓矽膠快速管柱色層分析（甲醇：氣仿 =1 : 30)進行精製，便獲得白色固體的標題化合物（4i2mg， 69%)。 實施例84(2) 5_(味啉基甲基)噻唑-2-胺鹽酸鹽 使實施例84⑴所獲得化合物（433mg，1.45mm〇i)懸浮 84 201217335 於醋酸乙酯（5.0ml)中，並添加4N鹽酸/醋酸乙酯（1.45ml， 5.8mmol)，於50°C下攪拌整夜。將反應液冷卻至室溫後， 經濾取所析出的固體，便獲得黃色固體的標題化合物 (366mg，93%)。 實施例84 4-(2,5-二氟苯亞甲基)-N-(5-(味啉基甲基)噻唑-2-基)哌啶-1- 羧醯胺 根據實施例35，但使用實施例84(2)所獲得化合物，獲 得白色固體的標題化合物（8%)。 lH-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.40-2.50 (m, 8H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 8H), 6.27 (s, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.11 (s, 1H) 實施例85 4-(。比啶-2-基亞甲基)-N-(喹啉-3-基)哌啶-1-羧醯胺 根據實施例1，但取代2-胺基-6-溴苯并噻唑，改為使用 3-胺基-喹啉（100mg, 694μιηο1)，獲得白色固體的標題化合 物（85mg，36%)。 'H-NMR (CDC13) ： δ (ppm) 2.54 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.03 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.78 (m, 5H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 4.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H) [試驗例] 造血酶(H-PGDS)抑制作用 85 201217335 根據Urade、Y.等的方法(J. Biol. Chem. 262, 3820-3825 (1987))實施。即，將反應液(49μί) : lOOmM Tris-HCl (pH 8.0)、ImM還原型麵胱甘肽、O.lmg/mL γ-球蛋白、人體 H-PGDS (適量）、及化合物(0·1μΜ)，於25°C中進行5分鐘預 培養。另外，在溶劑對照組（Control組）中添加終濃度1 % DMSO溶液。接著，藉由添加[i4C]前列腺素H2(終濃度： 10μΜ)1μΕ而開始進行反應。待反應開始經1分鐘後，於冰 冷下添加反應終止液（二乙醚/曱醇/1Μ檸檬酸（3〇/4/1) 25〇μί而使反應停止。待反應終止後，將上層部（有機溶劑 相）5(^L塗佈於TLC層析片上，於-2〇t下展開45分鐘(展開 劑：二乙醚/甲醇/醋酸(90/2/1))。TLC層析片經乾燥後，對 影像板施行1小時至一晝夜的曝光’並利用影像分析儀 (FUJIFILM)分析相當於前列腺素d2(PGD2)的放射活性。， 算出在P G D 2的譜帶每丨泳道中所佔的比例(％)，以及計算出 相對於各實驗所設置C〇ntr〇i組之下，實施例化合物〇丨^^ 的抑制率(°/〇) ’結果如第1表所示。
86 201217335 [表i] 第1表 Ο
nAn^a- ⑴ 實施例 »：1 Χ2 Χ3 η -Α-Β H-PGDS inh. (X at 0.1 uM) 1 N CH CH Q 70.9 2 N CH CH 0 64.4 3 N CH CH 0 85.7 4 N CH CH 0 Me 62.9 5 Η CH CH 0 77.8 6 Η CH CH 0 jp^} 78.8 7 Η CH CH 0 jfhQ-〇Me 74.2 8 Η CH CH 0 80 9 Η CH CH 0 76.6 10 Η CH CH 0 61.9 87 201217335 [表2] 第1表(續) 11 N CH CH 0 52.4 12 N CH CH 0 H 52.5 13 N CH CH 0 Vo 48.3 14 N CH CH 0 53.9 15 N CH CH 0 68.6 16 N CH CH 0 52.7 17 N CH CH 0 65 18 N CH CH 0 65. 1 19 N CH CH 0 55. 1 20 N CH CH 0 61.4 21 N CH CH 0 lymr3 58.7 11 Η CH CH 0 66.5 23 Ν CH CH 0 ϊ>〇το^ 65.9 24 Ν CH CH 0 68.2 25 Ν CH CH 0 56.4 88 201217335 [表3] 第1表（續) 26 N CH CH I 0 57.4 27 N CH CH 0 1KX： 50.2 28 Η CH CH 0 53.2 29 Ν CH CH 0 78.8 30 Ν CH CH 0 67. 1 31 Ν CH CH 0 -^cyO^^Me Me 52.9 32 Ν CH CH 0 0 76. 1 33 Ν CH CH 0 50 34 CF CH CF 0 77.8 35 CF CH CF 0 -oCFs 77.2 36 CF CH CF 0 χτα：Μβ 58.3 37 CF CH CF 0 xr〇rCN 64.8 38 CF CH CF 0 X?IcF3 82.9 39 CF CH CF 0 ^o-O 62.9 40 CF CH CF 0 rAMe 7K4 89 201217335 [表4] 第1表（續） 41 CF CH CF G -O-CHL 59 42 CF CH CF 0 ΌΟ 61.4 43 CF CH CF 0 xAf 68 44 CF CH CF 0 81 45 CF CH CF 0 χΛ 48.8 46 CF CH CF 0 xi: 77.3 47 CF CH CF 0 62 48 CF CH CF 0 χΛτ 65.7 49 CF CH CF 0 r/o 39.6 50 CF CH CF 0 59.9 51 CF CH CF 0 r/o 50 52 CF CH CF 0 χΛτ 74.6 53 CF CH CF 0 γΛ> 69 54 CF CH CF 0 85.9 90 201217335 [表5] 55 CF CH CF 1 0 70.9 56 CF CH CF 0 59.3 57 CF CH CF 0 j〇X〇 62.3 58 CF CH CF 0 80.8 59 CF CH CF 0 76.8 60 CF CH CF 0 67.1 61 CF CH CF 0 67.7 62 CF CH CF 0 54.2 63 CF CH CF 0 r/aMe 64.7 64 CF CH CF 0 51 65 CF CH CF 0 55.4 66 CF CH CF 0 rAr 68.6 67 CF CH CF 0 -^0 51.7 68 N CH CH 0 59.8 69 CF CH CF 0 51.3 70 CF CH CF 0 ΌΛΟ 84.2 91 201217335 [表6] 第1表(續) 71 N CH CH 0 62.9 72 CF CH CF 0 χΛ) 68.7 73 CF CH CF 0 71 74 CF CH CF 0 70.9 75 CF CH CF 0 0 71.2 76 CF CH CF 0 79.4 77 CF CH CF 0 -〇-^Μβ 0 Μα 68.1 78 CF CH CF 1 0 48.3 79 CF CH CF 0 56.8 80 CF CH CF 0 66 81 CF CH CF 0 72.8 82 CF CH CF 0 82.7 83 N CH CH 0 41.6 84 CF CH CF 0 -<：r〇 78.5 85 N CH CH 0 Ό〇 35 如第1表所示，本發明哌啶化合物係呈現較強的 H-PGDS抑制效果。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 92

Claims (1)

  1. 201217335 七、申請專利範圍： 1· 一種如下述通式(I)所示之哌啶化合物或其鹽： [化1]
    [式中’ X1、X2、X3相同或相異地表示N或C_R1 ; η表示〇 或1; Α表示伸苯基、2價飽和雜環基或2價不飽和雜環基； B表示氫原子、_原子、亦可具有取代基之烷基、 亦可具有取代基之烯基'亦可具有取代基之苯基、亦可 具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之雜芳烷基、亦 可具有取代基之飽和雜環基、亦可具有取代基之不飽和 雜環基、NR2R3基、（C=〇)R4基及〇_R5基中之任一者； R1表示氫原子、函原子或烷基； R2、R3相同或相異地表示氫原子、苯基、烧幾基、 (飽和或不飽和雜環)羰基、苯胺基羰基、烷氧幾基； R4表示取代燒基、環烧基、三氟甲基、苯基、不飽 和雜環基、雜芳烷基、飽和雜環基、NR6R7基； R5表示苯基、芳烧基、不飽和雜環基； R6、R7相同或相異地表示氫原子、烧基、環己基、 亦可具有取代基之苯基、不飽和雜環基、芳院基、雜芳 烷基；或者，R6、R7與其等所鍵結的氮原子共同表示吡 洛唆基或0底11定基]。 2.如申請專利範圍第1項之°底咬化合物或其鹽，其中 93 201217335 χ1表示氮原子’且χ2、χ3互為相同或相異地表示 CH ;或者 X1、X3相同或相異地表示C-R1且χ2表示ch，R1表 示鹵素原子。 3· 一種醫藥組成物，含有：有效量之如申請專利範圍第1 及2項中任一項之化合物中之至少一種或其藥學上可接 受之鹽；及，藥學性載體。 4. 一種前列腺素D合成酶抑制劑，含有：有效量之如申請 專利範圍第1及2項中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽；及，藥學性載體。 5. -種前列腺素D2或其代謝物相關疾病之預防劑或治療 劑’其特徵在於含有：有效f之如巾請專利範圍第 1及2 項中任-項之化合物或其藥學上可接受之鹽；及，藥學 性載體。 6. 如申叫專利範圍第5項之預防劑或治療劑，其中前列腺 素D 2或其代謝物相關疾病為過敏性疾病或發炎性疾病。 7_ —種前列腺素D2或其代謝物相關疾病之預防或治療方 法’係用以預防或治療前列腺素D2或其代謝物相關疾病 的方法，其係將相對於前述疾病為預防或治療有效量之 如申清專利範圍第1或2項之化合物或其鹽對哺乳動物 進行投藥者。 8. —種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽的用 途，係將前述化合物或其鹽用於製造前列腺素D2或其代 謝物相關疾病的預防或治療劑者。 S 94 201217335 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其係供使用 於前列腺素D 2或其代謝物相關疾病之預防或治療方法 者。 95 201217335 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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