TW201204735A

TW201204735A - Inhibitors of protein tyrosine kinase activity

Info

Publication number: TW201204735A
Application number: TW100112308A
Authority: TW
Inventors: Stephane Raeppel; Franck Raeppel; Stephen William Claridge; Lijie Zhan; Frederic Gaudette; Michael Mannion; Norifumi Sato; Yohei Yuki; Masashi Kishida; Arkadii Vaisburg
Original assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2012-02-01
Also published as: CA2796008A1; NZ602948A; UA108878C2; ZA201207557B; KR20130058006A; AR080875A1; CA2796054A1; SG184883A1; ZA201207482B; NZ602954A; EP2563794A4; CN103025740B; PH12012502073A1; JP2013525286A; MX2012012032A; KR20130100234A; AU2011241420B2; EP2563795A4; EA201291052A1; AU2011241422B2

Description

201204735 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物。本發明尤其係關於抑制生長因子受體之蛋白質酪胺酸激酶活性，從而抑制受體信號傳導，例如抑制受體信號傳導及HGF受體信號傳導之化合物。更特定言之，本發明係關於抑制VEGF受體信號傳導之化合物、組合物及方法。本申請案主張2010年4月16曰申請之美國臨時申請案第 ^/324,803號之權利。以上所參考之中請案之全部教示以引用的方式併入本文中。【先前技術】酪胺酸激酶可歸類為生長因子受體型（例如egfr、 pdgfr ' FGFR及erbB2)或非受體型（例如^及b㈣叫激酶。受體型酪胺酸激酶構成約20個不同子族。非受體型酪胺酸激酶構成許多子族。此等酪胺酸激酶具有不同生物活性。受體路胺酸激酶為跨越細胞膜且具有生長因+之細胞外結合域、跨膜域及充當使蛋白質中之特異性路胺酸殘基磷酸化t激酶且因此影響細胞增殖之細胞内部分之大型酶。異常或不當蛋白質激酶活性可能促成與該異常激酶活性相關之疾病病況出現。血管生成為諸如胚胎發生及創傷癒合之某些正常生理過程之重要組分，但異常血管生成會促成_些病理性病症且尤其促成腫瘤生長。VEGF_A(血管内皮生長因子A)為促進腫瘤新血管生成（血管生成）之關鍵因子。vegf藉由經由兩 155173.doc 201204735 種咼親和力受體（fms樣酪胺酸激酶受體Flt_丨及含有激酶插入域之受體KDR)信號傳導來誘導内皮細胞增殖及遷移。此等信號傳導反應關鍵依賴於受體二聚作用及固有受體酪胺酸激酶（RTK)活性之活化。結合VEGF呈雙硫鍵連接之均二聚體刺激受體二聚作用及RTK域之活化。激酶使細胞質受體酪胺酸殘基自磷醯化，其接著充當信號傳導級聯傳播中所涉及之分子的結合位點。儘管有可能針對兩種受體闡〇明多個路徑，但KDR信號傳導經最廣泛研究，其中提出促有絲分裂反應涉及ERK-1及ERK-2有絲分裂原活化蛋白質激酶。 VEGF受體信號傳導之破環為癌症中極引人注目之治療目標，此係因為血管生成為所有實體腫瘤生長之先決條件，且成熟内皮保持相對靜止（雌性生殖系統及創傷癒合除外）。已研究抑制VEGF信號傳導之許多實驗方法，包括使用中和抗體、受體拮抗劑、可溶性受體、反義構築體及〇顯性負性策略。儘管單獨藉由抑制VEGF之抗血管生成治療引人注目，但若干問題可能會限制此方法。VEGF表現程度本身可由許多不同刺激提高，且可能最重要地是，由抑制▽£〇巧導致之腫瘤低氧狀況可導致誘導本身促進腫瘤侵入及轉移之因子，因此可能破壞VEGF抑制劑作為癌症治療劑之作用。 HGF(肝細胞生長因子）及HGF受體c_met牽涉於腫瘤細胞破壞抑制VEGF之活性之能力中。已提出源自腫瘤細胞周 155173.doc 201204735 圍之基質纖維母細胞或自腫瘤本身表現之hgf在腫瘤血管生成、侵入及轉移中起關鍵作用。舉例而言，某些癌細胞之侵襲性生長藉由涉及HGF/c-Met(HGF受體）路徑之腫瘤_ 基質相互作用而急劇增強。最初鑑別為肝細胞之有效有絲勿裂原之HGF主要自基質細胞分泌，且所分泌之j^GF可促進以旁分泌方式表現c-Met之各種癌細胞之活動性及侵入。HGF結合至c_Met會引起受體磷酸化及Ras/有絲分裂原活化之蛋白激酶（MAPK)信號傳導路徑之活化，由此增強癌細胞之惡性行為。此外，刺激HGF/c_met路徑本身可導致誘導VEGF表現’本身直接促成血管生成活性。因此，靶向VEGF/VEGFr信號傳導或HGF/C_met信號傳導之抗腫瘤抗血管生成策略或方法可為改良之癌症療法。酪胺酸激酶亦促成諸如年齡相關之黃斑部變性（AMD)及糖尿病性視網膜病（DR)之眼科疾病、病症及病狀之病變。由該等疾病導致之失明與視網膜新血管生成異常有關。新血管形成由諸如VEGF及HGF之生長因子來調節，該等生長因子活化受體酪胺酸激酶，從而起始信號傳導路徑，使血漿滲漏至黃斑部，導致視力喪失。因此激酶為治療涉及新血管生成之眼睛疾病的引人注目之標起。因此’需要開發-種控制眼部晴新血管生成之策略並開發一種治療眼部疾病之策略。本文4¾述作為蛋白質赂胺酸激酶活性之有效抑制劑的小分子。【發明内容】 155173.doc Ο

201204735 本發明提供治療對激酶活性化人4h t、土抑制起反應之疾病之新穎化口物及方法，該疾病例如制起反應之疾病，例如對生長==胺酸激酶活性之抑 ^ ^ ^ ^ ^ 長子党體之蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制起反應之疾病信號傳導之抑制起反鹿…又體類型絡胺駿激酶 …疾病，或例如對VEGF受體信號抑制起反應之疾病。在一些實施例中，疾病為細胞病。在其他實施例中’疾病為眼科疾病。本發明 ° 激酶活性’諸如蛋白質酪胺酸激酶活性，例如生 :因：受體之蛋白質路胺酸激酶活性或例如受體型路胺酸激轉心號傳導的抑制劑。在第一態樣中，本發明提供適用作激酶抑制劑之合物： / Ζ—Ar

I D—Μ ⑴ 及其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物 '互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中D、Μ、Ζ、^及 G係如本文所定義。因為本發明化合物適用作激酶抑制劑，所以其為研究激酶在正常狀態與疾病狀態下之作用的適用研究工具。在一些實施例中，本發明提供適用作 VEGF觉體彳§號傳導抑制劑，且因此為研究VEGF在正常狀態與疾病狀態中之作用的適用研究工具之化合物。在第二態樣中，本發明提供一種組合物，其包含本發明 155173.doc 201204735 化合物及醫藥學上可接受之载劑、賦形劑或稀釋劑。舉例而言’本發明提供組合物，其包含作為VEGF受體信號傳導抑制劑之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在第二態樣中，本發明提供一種抑制激酶活性，例如蛋白貧酪胺酸激酶，例如生長因子受體之酪胺酸激酶活性之方法’該方法包含使該激酶與本發明化合物或與本發明組合物接觸。在此態樣之一些實施例中，本發明提供一種抑制受體型酪胺酸激酶信號傳導，例如抑制VEGF受體信號傳導之方法。抑制作用可處於細胞或多細胞生物體中。若在細胞中，則本發明之此態樣之方法包含使該細胞與本發明化合物或與本發明組合物接觸。若在多細胞生物體中，則本發明t此態樣之方法包含向該生物體投與本發明化合物或本發明組合物。在_些實施例中，生物體為哺乳動物’例如靈長類動物，例如人類。在第四態樣中，本發明提供一種抑制血管生成之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或治療有效量之本發明組合物。在此態樣之—些實施例中，待抑制之血管生成與腫瘤生長有關。在—些其他實施例_ ’待抑制之血管生点在^ — 生成為視，.用臈血管生成。在此態樣之一些貫施例中’患者為哺乳動物，々I丨上+。用孔動物例如靈長類動物，例如人類。 U即在第五態樣中’本發明提 + c ^ 代坑種/α療對激酶活性之抑制起反應之疾病的方法，該疾病例如 J贫曰貝路胺酸激酶活 155173.doc 201204735 性之抑制起反應之疾病，例如對生長因子受體之蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制起反應之疾病。在此態樣之一些實施例中，本發明提供一種治療對受體型酪胺酸激酶信號傳導之抑制起反應之疾病的方法，該疾病例如對VEGF受體信號傳導之抑制起反應之疾病，該方法包含向#需要之生物體投與治療有效量之本發明化合物或本發明組合物。在此

態樣之-些實施财，生物料哺乳動物，例如靈長類動物，例如人類。在第六態樣中，本發明提供—種治療細胞增純疾病之方法’該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或治療有效量之本發明組合物。在此態樣之一此實施射，細朗録疾病為癌症。在_些實施例中，患者為哺乳動物，例如靈長類動物，例如人類。在第七態樣中，本發明提供-種治療眼科疾病、病症或病狀之方法，該方法包♦向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或治療有效量之本發明組合物。在此態樣之-些實施例中’該疾病由脈絡膜血管生成引起。在此離樣之一些實施例中，患者為哺乳動物，例如靈㈣動^ 例如人類。在第八態樣中，本發明提供本發犬a化合物之用途，其係用以或用於製造抑制激酶活性例如抑制蛋白質酪胺酸激酶活性，例如抑制生長因子受體之 # 蛋白質路胺酸激酶活性之樂d。在此態樣之一些實施例中，本發明提供本發明化口物之用途，其係用以或用於製丨刺党體型酪胺酸激酶 155173.doc 201204735 信號傳導’例如抑制VEGF受體信號傳導之藥劑。在此態樣之一些實施例中’本發明提供本發明化合物之用途，其係用以或用於製造治療對激酶活性之抑制起反應之疾病的藥劑。在此態樣之一些實施例中，該疾病對蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制，例如生長因子受體之蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制起反應。在此態樣之一些實施例中，該疾病對受體型酪胺酸激酶信號傳導，例如VEGF受體信號傳導之抑制起反應。在此態樣之一些實施例中，該疾病為細胞增殖性疾病，例如癌症。在此態樣之一些實施例中，該疾病為眼科疾病、病症或病狀。在此態樣之一些實施例中，眼科疾病、病症或病狀由脈絡膜血管生成引起。在此態樣之些貫施例中，疾病為年齡相關之黃斑部變性、糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。在第九態樣中，本發明提供本發明化合物或其組合物之用途，其係用以抑制激酶活性，例如抑制受體型酪胺酸激酶活性，例如抑制生長因子受體之蛋白質酪胺酸激酶活性。在此態樣之一些實施例中，本發明提供本發明化合物或其組合物之用途，其係用以抑制受體型酪胺酸激酶信號傳導，例如抑制VEGF受體信號傳導。在第十態樣中，本發明提供本發明化合物或其組合物之用途，其係用以治療對激酶活性之抑制起反應之疾病，例如對蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制起反應之疾病，例如對生長因子受體之蛋白質酪胺酸激酶活性之抑制起反應之疾病。在此態樣之一些實施例中，本發明提供本發明化合物 155173.doc 、10- 201204735 或其組合物之爾A 4^ 途’其係用以治對受體型酪胺酸激酶信號傳導之抑制起反應之疾病，例如Sf VEGF受體信號傳導之 P制起反應之疾病。在此態樣之一些實施例中該疾病為、’w胞增殖性疾病’例如癌症。在此態樣之—些實施例中，〇玄疾病為眼科疾病、病症或病狀。在此態樣之一些實施例中’眼科疾病、病症或病狀由脈絡膜血管生成引起。上文僅概述本發明之—些態樣且不意欲為限制性。下文

更充分描述此等態樣及其他態樣及實施例。【實施方式】月提ί、抑制激酶活性，例如蛋白質酪胺酸激酶活陡例如受體蛋白質激酶活性，例如VEGF受體KDR之化。物：組合物及方法。本發明亦提供抑制血管生成、治療、酶活之抑制起反應之疾病、治療細胞增殖性疾病及病狀及冶療眼科疾病、病症及病狀之化合物、組合物及方法。本文所參考之專利及科學文獻反映熟習此項技術者可獲得之知識。本文所引用之已授權專利、公開專利申請案考文獻以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如 :特定且個別地將各專利、申請案或參考文獻以引用的方式併入H出現矛盾之情況下，以本發明為準。對於本發明，將使用以下定義（除非另外特別說明）： ^簡單起見，通篇主要將化學部分定義且稱為單價化學 „炫基、芳基等)。然而’在熟習此項技術者清楚 ^結構情況下，料術語亦心表達相應多價部分。舉例而言’儘管「炫基」部分-般係指單價自由基（例如 155173.doc 11 - 201204735 2)但在某些情況下，二價連接部分可為「烷土」在此it况下热習此項技術者將瞭解烷基將為二土⑴如CH2-CH2-) ’其相當於術語「伸烷基」。類似地’在需要二價部分且陳述為「芳基」之情況下，熟習此項技術者將瞭解術語「芳基」係指相應二價部分伸芳基。 …會解所有原子具有其形成鍵之正常原子價數（亦即碳為氮為3氧為2且硫視S之氧化態而定為2、4或6)。有時可將部分定義為例如(Α)«-Β- ’其中&為0或1。在該等情况下3為〇時，§亥部分為B-，且a為1時，該部分為A-B-。 ^簡單起見，提及「Cn_Cm」雜環基或「Mm」雜芳基意§胃具有「n」至「m」個環原子之雜環基或雜芳基，其中 η」及「m」為整數。因此，舉例而言，CyC6雜環基為具有至少一個雜原子之5或6員環，且包括吼咯啶基（C5)及哌嗪基及哌啶基（CO ; C6雜芳基包括例如吡啶基及嘧啶基。術浯「烴基」係指直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，各如本文所定義。「c〇」烴基用以指共價鍵。因此，「C0-C3烴基」包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基及環丙基。術語「烷基」意謂具有1至12個碳原子、或者丨至8個碳原子且或者1至ό個碳原子之直鏈或分支鏈脂族基。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基具有2至12個碳原子、或者2至8個碳原子且或者2至6個碳原子。在一些實施例中’烷基具有2至4個碳原子。烧基 J55173.doc 12 201204735 之實例包括（但不限於）甲基 '乙基、丙基、異丙基、丁基異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。「c0」烷基（如「c〇_C3烷基」中）為共價鍵。術語「烯基」意謂具有一或多個碳_碳雙鍵、具有2至12 個碳原子、或者2至8個碳原子且或者2至6個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈脂族基。在一些實施例中，烯基具有2至4 個碳原子。烯基之實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、 0 丁烯基、戊烯基及己烯基。術語「炔基」意謂具有一或多個碳_碳參鍵、具有2至12 個碳原子、或者2至8個碳原子且或者2至6個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈脂族基。在一些實施例中，炔基具有2至4 個碳原子。炔基之實例包括（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」或「伸炔基」分別意謂位於另外兩個化學基團之間且用以連接另外兩個 G 化學基團之如上文所定義之烷基、烯基或炔基。伸烷基之實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基。伸烯基之實例包括（但不限於）伸乙烯基 '伸丙烯基及伸丁烯基。伸炔基之實例包括（但不限於）伸乙炔基、伸丙炔基及伸丁炔基。如本文所用之術語「碳環」意謂環烷基或芳基部分基團。術語「環烷基」意謂具有約3至15個碳、或者具有3至12 個碳、或者3至8個碳、或者3至6個碳且或者5或6個碳之飽 155173.doc •13- 201204735 和、部分不飽和或不飽和單、雙、三或聚環烴基。在一些實施例中，環烷基稠合至芳基、雜芳基或雜環基。環烧基之實例包括（但不限於）環戊-2-烯酮、環戊稀醇、環己_ 2-烯酮、環己·2-烯醇、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。術語「雜烷基」意謂飽和、部分不飽和或不飽和直鏈或分支鏈脂族基，其中基團中之一或多個碳原子獨立地經選自由Ο、S且Ν組成之群的雜原子置換。術方基」思謂單、雙、三或多環芳族部分，其包含 1至3個芳環。在一些實施例中，芳基為C6_Ci4芳族部分，或者芳基為Q-Cw芳基、或者C6芳基。芳基之實例包括（但不限於）苯基、萘基、蒽基及第基。術語「芳烧基」《「芳基烧基」意謂包含芳基共價連接至烷基之基團。若將芳烷基描述為「視情況經取代之」芳烷基’則芳基及烷基部分基團中之一或兩者意欲可獨立地視情況經取代或未經取代。在-些實施例中，Μ基為 (CrC^)烷基（c^-c一芳基，包括（但不限於）苄基、苯乙美及 2甲基。為簡單起見’當寫為「芳基院基」時，此㈣及其相關術語意欲指示化合物中基團之次序基」。類似地，「炫基-若美 * 土 70 土 J ‘议妖扣不化合物中基團之次序為「烷基-芳基」。術語雜％基」或「雜環音i田」w明具有約3至約14個原子、或者3至8個原子、或者4至夕蛋们原子、或者5或ό個原子之早、雙或多％結構之基團， ^其中一或多個原子，例如i 155173.doc •14- 201204735 或2個原子獨立地選自由Ν、子為碳原子。環結構、’之群，其餘成環原些實施財，奸^ 不鮮或部分残和。在一亦稱為雜環燒基：為:實=^^ 諸…氮雜螺叫Γ = 2,8_二氮雜螺[4.5_、27 氮雜螺[5_5]十一燒、雜螺叫烧、、二氮雜螺Μ壬烧、2,二氮 j〒玩、2-虱雜-7_氮雜 Ο Ο 雜螺[5.5]十—燒、氮雜螺[4.4]壬烧、2_氧雜I氮好乳雜-2-氮雜螺[4 5]癸、虱雜螺丨3 51壬、θ ^ λ- 』、沉7軋雜_2_ ·]烷、6-氧雜·2_氮雜螺[34 氬雜螺[4.4]壬烷、？气姑氧雜-7_ 8 , 軋雜_8-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧# 8-氮雜螺[4.5]癸烷、2_氡雜乳雜_ 氮雜螺[3 4]辛卜…、 [3·5]壬烧及2_氧雜·6- 芸故$ —夕衣、纟0構中，一或多個環可為二:；：如雙環雜環之-個環或三環雜環之-或兩個環 ’如滿及9’1(>_二氫蒽中。雜環基之實例包括旦不限於)環氧基、氮丙啶基、四氫呋淹基_比咯啶基、定基派唤基、嗟嗅咬基、n惡嗤咬基…惡。坐淀酮基、队嗎琳基、嗟吩基…比。定基、山-三唾基、㈣基、異嗎啥基"比唾基"辰嗅基、錢基、Ν_派咬基、嗎淋基、高派嗓基、Ν·高㈣基、硫嗎琳基、Ν_硫嗎憾、四氮料基及氮雜環庚烧基。在-些實施例中，雜環㈣合至芳基、雜芳基或環烧基。該等稍合雜環之實例包括（但不限於）四氫料及二氫笨并1喃。特定言之，此術語範脅内不包括環Ο或S原子與另一〇衫原子相鄰之化合物。在一些實施例中，雜環基團為雜芳基。如本文所用之術 155173.doc •15· 201204735 :環!：基」意謂具有5至14個環原子、或者5、6、9或丨。 '、，具有例如6、10或子共用於—環狀陣列 ’且除碳原子外具有-或多個獨立地選自由N、〇及S组 2群的雜原子之單、雙、三或多環基團。舉例而言，雜方基，但不限於㈣基…比唆基、苯并味唾基…塞吩基本并嗟。坐基、苯并咬°南基及°朵琳基。雜芳基之其他實例包括(但不限於)噻吩基、苯并噻吩基、呋^南基、苯并咬嚼基、二苯并咬喃基“比洛基、咪。坐基…比唾基、D比咬基、吼嗪基m、，°朵基、啥琳基、4喹琳基、啥嘆琳基四唑基、噁唑基、噻唑基及異噁唑基。術語「伸芳基」、「伸雜芳基」$「伸雜環基」分別意謂位於另外兩個化學基團之間且用以連接另外兩個化學基團之如上文所定義之芳基、雜芳基或雜環基。雜環基及雜芳基之實例包括（但不限於）氮呼基、吖丁啶土丫疋基°丫辛因基、苯并°引D朵基（benzidolyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并呋喃基、苯并硫呋南基、笨并噻吩基（benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并 0塞。坐基、苯并喧吩基（benzothienyi)、笨并三峻基、苯并四唾基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、笨并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并哌喃基、咔唑基、4aH_咔唾基、咔啉基、咣烷基、吭烯基、碎喏啉基、香豆素基、十氫喹啉基、1,3-二氧雜環戊烷、2氏6只-1，5,2-二噻嗪基、二氫吱喃并[2,3-b]四氫呋喃、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基（諸如3,4-二氫-4-侧氧基-啥嗤淋基）、吱。南基、咬喃并。比 155173.doc •16- 201204735 啶基（諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喝并[2,3-b]»比咬基）、呋喃基、呋咕基、六氫二氮呼基、味唾咬基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H_吲唑基、吲 °朵烯基、叫丨嗓啉基、吲嗪基、吲哚基、3H_吲哚基、異苯并咬喃基、異咣烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異啥琳基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噁唑啉基、異鳴唾基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、嗱啶基、八氫異喹 0 淋基、°惡二°坐基、1，2,3-噁二唑基' 1，2,4-噁二唑基、 1，2，5-°惡一 °坐基、1，3，4-°惡二嗤基、喔。坐咬基、'>惡σ坐基、。惡嗤咬基、氧雜環丁烷基、2_側氧基氮呼基、2_側氧基哌嗪基、2-鈿氧基哌啶基、2_側氧基吡咯啶基、嘧啶基、啡啶基、°非啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酜嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4_哌啶酮基、向曰蔡基、嗓咬基、嘌吟基、派π南基、吼嗪基、„比峻咬基、吼嗤啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡 Ο σ定并°塞唾、°比咬基（pyridinyl、pyridyl)、嘴咬基、°比。各0定基、°比咯啉基、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、p昆啶基、四氫_ 1，1 - 一側氧基°塞吩基、四氫吱喃基、四氫η夫喃基、四氫異喹琳基、四氫喧琳基、四氫派喃基、四唑基、噻唑咬基、 6Η_1，2,5-噻二嗪基、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、 1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、噻嗎啉基、噻嗎琳基亞礙、噻嗎淋基礙、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、嘍 155173.doc -17- 201204735 吩基、三嗪基、二* 一一榮暴虱呼基、三唑基（例如l,2,3-三唑基、；I，2,4-三唑基、〗 ,A5-二唑基、丨，3,4_三唑基）及咄基。 _ 用之術语「唑基」意謂含有兩個或兩個以上選自由氮&及氧組成之群的雜原子作為環原子之5員飽和或不^和雜環基’丨中雜原子中之至少—者為氮原子。嗤基之只例包括（但不限於）視情況經取代之。米唾基、。惡。坐基、。塞唾基、。比。圭其、s , # m 土異°惡唾基、異0塞0坐基、1,3,4_〇塞二唑基、1，2,4-噻二唑其 _ 基 1，2,4- v 一 β坐基及1，3,4- °惡二唾基。視如本文所用且除非另有說明，否則當部分(例如烷基雜烧基、環貌基、芳基、雜芳基、雜環基等）描述為「情況經取代之」部分時，意謂該基團視情況具有1至4個或者1至3個、或者13戈2個獨立選擇之非氫取代基。適合取代基包括（但不限於）鹵基、羥基、側氧基（〇χ〇)(例如經側氧基取代之環-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵烴基、烴基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基' 胺基烷基、醯基、羧基、羥烷基、烷磺醯基、芳基磺醯基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷基羰基、醯氧基、氰基及脲基。本身不經進一步取代之取代基（除非另外特別說明）之實例為： (a) #基、氰基、側氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、曱脒基、胍基， 155173.doc -18- 201204735 (b) C^C：5烷基或烯基或芳基烷基亞胺基、胺甲醯基、疊氮基、曱醯胺基、巯基、羥基、羥烷基、烷基芳基、芳基烷基、CVCs烷基、C2-C8烯基、CVCs烷氧基、Ci-C8烷基胺基、（^-(：8烷氧羰基、芳氧羰基、 CVC8醯基、CVC8醯胺基、CVC8烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫基、C^-Cs烷基亞磺醯基、芳基烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、Ci_C8烷基磺醯基、芳基〇院基續醯基、芳基磺醯基、CVC6iV-烷基胺曱醯基、二烷基胺甲醯基、c3_c7環烷基、芳醯基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、稠合至環烷基或雜環或另一芳環之芳基、C3_C7雜環、C5_Ci5雜芳基或稠合或螺稠合至環烷基、雜環基或芳基之此等環中之任一者，其中上述各者進一步視情況經上文（a) 中所列舉之一或多個部分取代；及 (c) -(CR32R33)S.NR30R31 , C) 其中S為0(在此情況下氮直接連接至經取代之部分）至6， R及R各獨立地為氫、鹵基、經基或院基及 R及R31各獨立地為氫、氰基、侧氧基、羥基、 C8烷基、（：「(：8雜烷基、c2-C8稀基、羧醯胺基、 Ci-C3烷基-羧醯胺基、羧醯胺基_Ci_C3烷基、曱肺基、c2-c8羥烷基、Cl_c^基芳基、芳基_Ci_ C3燒基、q-C3烷基雜芳基、雜芳基_Ci_C3院基、q-c：3烷基雜環基、雜環基_Ci_C3烷基Ci_c 155173.doc -19- 201204735 烷基環烷基、環烷基-CrC3烷基、C2_C8烷氧基、CrC8烧氧基-(VC4炫基、c「c8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C^-C3烧氧羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基-(VC3烷氧羰基、（VCs醯基、c〇-C8 烧基-幾基、芳基-C〇-C8炫基-幾基、雜芳基_匸〇_ cs烧基-羰基、環烷基_CG-C8烷基-羰基、（^_(：8烷基-NH-羰基、芳基_CVC8烷基-NH-羰基、雜芳基-C〇-C8烧基-NH-幾基、環烧基_cG-C8烧基-NH-基、C〇-C8燒基_〇_艘基、芳基_c〇_c8烧基_〇_幾基、雜芳基-Cq-Cs烷基-〇-羰基、環院基/^^烷基-〇-羰基、C^-Cs烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基續酿基、CVC8烷基-NH-磺醯基、芳基烷基_NH_ 々醯基、芳基·νη_確醯基、雜芳基烧基…仏磺酿基、雜芳基-ΝΗ-績醯基芳酿基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、芳基_Cl_c3烷基-、環烷基-CVC3烷基…雜環基_Ci_C3烷基_、雜芳基/广 C3燒基-或保護基，其中上述各者進一步視情況經上文（a)中所列舉之一或多個部分取代；或 R及尺31連同其所連接之N—起形成雜環基或雜芳基’其各視情況經1至3個選自由上文（a)、保護基及（X3G-Y31-)組成之群的取代基取代，其中該雜環基亦可經橋接（與亞甲基、伸乙基或伸丙基橋形成雙環部分）；其中 155173.doc •20· 201204735 χ30係選自由以下組成之群：C「C8烷基、C2_C8烯基_ 、C2_C8 炔基-、-c〇-c3 烧基-C2-C8 烯基-CVC3 烷基、c〇-c3烧基-c2-c8快基-cvc3烧基、cG-c3烷基-O-CcrCs 烷基-、H〇_Cg_C3 烷基 _、C(rC4 烷基 _ N(R3Q)-C〇-C3烷基 _、N(R3Q)(R3i)_c〇_c3烷基 _、 N(R3Q)(R31)-Cg-C3 烯基 _、N(R3%(r3i)_Cq_C3 炔基_ 、（n(r30)(r31))2-c=n-、c〇-c3烧基-s(o)0-2-c0-c3 〇烷基-、CF3-C〇-C3烷基_、Ci-C8雜烷基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基_Cl_C3烷基-、環烧基-C1-C3炫基-、雜環基-Ci-Cs烧基-、雜芳基-Ci-C〗烷基-、N(R3G)(R31)-雜環基烷基-’其中該芳基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個來自（a)之取代基取代；及 Y31係選自由以下組成之群：直接鍵、_〇_、-N(R3〇> 、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r30)-c(o)- 〇、-C(0)-N(R30)·、_N(R30)-C(S)_、-C(S)-N(R30)- 、-n(r3°)-c(o)-n(r31)-、-n(r3°)-c(nr3°)-n(r31)- 、-n(r30)-c(nr31)-、-c(nr31)-n(r30)-、-n(r30)_ c(s)-n(r31)-、-n(r3°)-c(o)-o-、-〇-c(o)-n(r31)- 、-N(R30)-C(S)-O_、-0-C(S)-N(R31)-、_S(O)0.2-、 -so2n(r31)-、-n(r31)-so2-及-N(R30)-SO2N(R31)-。經取代之部分為一或多個（例如1至4、或者1至3且或者1 或2個）氳已獨立地經另一化學取代基置換之部分。作為非限制性實例，經取代之苯基包括2-氟苯基、3,4-二氣苯 155173.doc -21- 201204735 基、3-氣-4-氟-苯基、2_氟_3_丙基苯基。作為另一非限制性實例，經取代之正辛基包括24二曱基_5_乙基-辛基及夂環戊基-辛基。此定義内包括亞曱基^仏―）經氧取代形成羰基（-CO-)。當有兩個視情況存在之取代基結合至諸如苯基、噻吩基或吡啶基之環結構之相鄰原子時’該等取代基連同其所連接之原子一起視情況形成5或6員環烷基或具有丨、2或3個環雜原子之雜環。在一些實施例中，烴基、雜烷基、雜環基及/或芳基未經取代。在一些實施例中，烴基、雜烷基、雜環基及/或芳基經丄至3個獨立選擇之取代基取代。烷基上之取代基之實例包括（但不限於）羥基、_素（例如單個鹵素取代基或多個_基取代基；在多個_基取代基之情況下，為諸如CF3或帶有CL之烷基之基團）、側氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、-ORa、-SRa、-S(=0)Re、-S(=〇)2Re、·卩卜⑺此、_s(=〇)2〇Re、 -P(=0)20Re、-NRbRc、-NRbS(=〇)2Re、-NRbP(=〇)2Re、 -S(=0)2NRbRc > -P(=0)2NRbRc . -C(=〇)〇Re ^ _C(=〇)Ra . -C(=0)NRbRc ' -0C(=0)Ra ' -〇C(=〇)NRbRc > -NRbC(=〇)〇Re , -NR C(=0)NRbRc ' -NRdS(=〇)2NRbRc x -NRdP(=0)2NRbRc > -NRbC(=0)Ra或-NRbP(=0)2Re，其中Ra為氫、烷基、環燒基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb、RC及Rd獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環或芳基，或該等Rb及RC連同 155173.doc -22- 201204735 ，、所連接之N #視情況形成雜環；且Re為烧基、環燒基、婦基、環稀基、块基、雜環或芳基。在前述例示性取代f中’諸如烧基、環院基、烯基、炔基、環烯基、雜環及芳基之基團本身可視情況經取代。烯基及块基上之取代基之實例包括（但不限於）烧基或經取代之烷基’以及作為烷基取代基之實例敍述之彼等基團。〇豸烧基上之取代基之實例包括（但不限於）靖基、氰基、炫基或經取代之炫基，以及上文作為燒基取代基之實例敍迟之彼等基團。取代基之其他實例包括（但$限於）螺連接或稠合環狀取代基，例如螺連接環燒基、螺連接環稀基、螺連接雜環（雜芳基除外）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稍合芳基，其中前述環烧基、環稀基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。環烯基上之取代基之實例包括（但不限於）硝基、氰基、〇烷基或經取代之烷基，以及作為烷基取代基之實例敍述之彼等基團。取代基之其他實例包括（但不限於）螺連接或稠合環狀取代基，例如螺連接環烷基、螺連接環烯基、螺連接雜環（雜芳基除外）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。芳基上之取代基之實例包括（但不限於）硝基、環烷基或經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基、氰基，烷基或經取代之烷基’以及上文作為烷基取代基之實例敍述之 155173.doc -23- 201204735 彼等基團。取代基之其他實例包括（但不限於）稠合環狀基團，諸如稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。芳基（笨基，作為一非限制性實例）上之取代基之其他實例包括（但不限於）由烷基及作為烷基取代基之實例敍述的彼等基團。雜環基上之取代基之實例包括（但不限於）環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、硝基、側氧基 (亦即=〇)、氰基、烷基、經取代之烷基以及上文作為烷基取代基之實例敍述之彼等基團.雜環基上之取代基之其他貫例包括（但不限於）在任何可用連接點螺連接或稠合之環狀取代基，例如螺連接環烷基、螺連接環烯基、螺連接雜環（雜芳基除外）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。在一些實施例中，雜環基在碳、氮及/或硫上在一或多個位置維取代。氮上之取代基之實例包括（但不限於）烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基羰基、芳土 1¾酿基炫1氧^基或务烧氧基幾基。硫上之取代基之實例包括（但不限於）側氧基及c〗_6烷基.在一些實2例中，氮及硫雜原子可獨立地視情況氧化，且氮雜原子可獨立地視情況四級録化。在一些實施例中，諸如芳基、雜芳基、環烷基及雜環基之環基上之取代基包括鹵素、烷氧基及/或烷基。 155173.doc 24· 201204735 在一些實施例中，烷基上之取代基包括_素及/或羥基。如本文所用之「函烴基」為1至所有氫已經函基置換之 fe基部分基團。如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟或蛾。如本文所用之術語「醢基」係指烷基羰基或芳基羰基取代基。術語「醯基胺基（acylarnino)」係指在氮原子處〇連接之醯胺基（amide group)(亦即R-CO-NH-)。術語「胺甲醯基」係指在羰基碳原子處連接之醯胺基（亦即NH2-C0-)。醯胺基或胺曱醯基取代基之氮原子另外視情況經取代。術語「磺醯胺基」係指由硫或氮原子連接之磺醯胺取代基。術語「胺基」意欲包括NH2、烷基胺基、二烷基胺基（其中各烷基可相同或不同）、芳基胺基及環狀胺基。如本文所用之術語「脲基」係指經取代或未經取代之脲部分。如本文所用之術語「自由基」意謂包含一或多個不成對〇電子之化學部分。在視情況存在之取代基係選自「一或多個」基團之情況下，應瞭解此定義包括所有取代基均係選自特定基團中之一者或所有特定基團之組合。另外，環狀部分（亦即環烷基、雜環基、芳基、雜芳基）上之取代基包括5至6員單環部分及9至14員雙環部分稠^ 至母環狀部分形成雙環或三環稠合環系統。環狀部分上i 取代基亦包括5至6員單環部分及9至14員雙環部分由共價鍵連接至母環狀部分形成雙環或三環狀聯環系統。舉例而 155173.doc -25- 201204735 言’視情況經取代之苯基包括（但不限於）以下

「未經取代之」部分（例如未經取代之環烷基、未經取代之雜芳基等）意謂如上文所定義不具有任何視情況存在之取代基之部分。飽和、部分不飽和或不飽和3至8員碳環為例如4至7員、或者5或6員飽和或不飽和碳環。飽和或不飽和3至8員碳環之貫例包括苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。飽和或不飽和碳環及雜環基可與另一飽和或雜環基縮合形成雙環基，例如飽和或不飽和9至12員雙環碳環基或雜 %基。雙環基包括萘基、喹啉基、四氫喹啉基、 1，4-苯并氧雜環己烷基、茚滿基、吲哚基及丨，2,3,4_四氫荠基。 ’ 當碳環或雜環基經兩個（1:〗_(：6烷基取代時，兩個烷基可組合在一起形成伸烷基鏈，例如Ci_C3伸烷基鏈。具有此父聯結構之碳環或雜環基包括雙環[2 2 2]辛基及降冰片基。術語「激酶抑制劑」及「激酶活性之抑制劑」及其類似術語用以鑑別能夠與激酶相互作用且抑制其酶活性之化合物。術語「抑制激酶之酶活性」及其類似術語用以意謂降低激酶將磷酸酯基自供體分子（諸如Ατρ)轉移至特定目標分 155173.doc -26 * 201204735 子（受質）之能力。舉例而言，可；υ u s j抑制激_活性至少約 10❶/〇。在本發明之一些實施例中，該激酶活性降低為至少約25%、或者至少約遍、或者至少約抓且或者至少約。在其他實施例中，激酶活性降低至少州且或者至少99%。IC5。值為激酶活性降至未抑制酶之观的激酶抑制劑濃度。

Ο 術語「VEGF受體信號料之抑制劑」用以鑑別具有如本文所定義之結構的化合物，其能夠與VEGF受體相互作用且抑制VEGF受體之活性。在—些實施例中，該活性降低為至少約50%、或者至少約75%且或者至少約9〇%。在一些實施例中，活性降低至少95%且或者至少99%。術語「抑制有效量」意謂表示足以引起激酶活性抑制之劑量。構成「抑制有效量」之本發明化合物之量將視化合物、激酶及其類似物而變化。抑制有效量通常可由一般熟習此項技術者確定。激酶可處於細胞中，細胞又可處於多' 細胞生物體中。多細胞生物體可為例如植物、真菌或動物，例如哺乳動物且例如人類。真菌可感染植物或哺乳動物，例如人類，且因此可位於植物或哺乳動物中及/或上0 在一例示性實施例中，該抑制作用具特異性，亦即激酶抑制劑降低激酶將磷酸酯基自供體分子（諸如Ατρ)轉移至特定目標分子（受質）之能力的濃度低於該抑制劑產生另一不相關生物效應所需之濃度。舉例而言，激酶抑制活性所需之抑制劑濃度為產生不相關生物效應所需濃度的至少 155173.doc -27- 201204735 1/2或者至）1/5'或者至少1/1G且或者至少1/20。因此’本發明提供—種抑制激酶之酶活性之方法，該方法包括使激酶與抑制有效量之本發明化合物或组合物接觸。在一些實施例中，該激酶處於生物體中。因此，本發月提ί、帛抑制生物體中激酶之酶活性之方法，該方法包括向生物體投與抑制有效量之本發明化合物或組合物。在 -些實施例中，生物體為喷乳動物，例如馴養之哺乳動物。在一些實施例中，該生物體為人類。如本文所用之術語「治療有效量」為投與患者時引起所需治療效應之本發明化合物之量。治療效應依所治療之疾病及所需結果而定。因@，治療效應可為治療疾病病況。此外，治療效應可為抑制激酶活性。構成「治療有效量」之本^月化σ物之1將視化合物、疾病病況及其嚴重程 2、待治療患者的年齡及其類似因素而H療有效量通常可由一般熟習此項技術者確定。在一些實施例中，：;台療效應為抑制&管生成。短語「抑制血官生成」用以表示本發明化合物延遲血管生長，諸如與不接觸之血管相比，使與抑制劑接觸之血管生長延遲之月b力。在-些實施例中，血管生成為腫瘤血管生成。短語「腫瘤血管生成」意謂穿透至諸如Μ之癌瘤生長物中或另外接觸諸如腫瘤t癌瘤生長物之血管的增i。在一些實施例中，也管生成為眼睛中之異常血管形成。 j-例示性實施例中’與未接觸血管之血管生成相比，血官生成延遲至少25。/。、或者至少5〇%、或者至少、 155173.doc -28- 201204735 ^者至V 9G%、或者至少95%且或者至少9州管生成受到亀抑制(亦即血管 °或者，血些實施例中，短語「抑制血 —數置不增加）。在一比，血管之數# S生成」包括與未接觸血管相 S之數1或尺寸減小。明化合物可誘導血管生長” /卩制血f生成之本發生長減小。、血管生長停滯或誘導血管 ❹ Ο 因此，本發明提供—種抑制動物之方法包括向B生成之方法，該合物或組合Π =動物投與治療有效量之本發明化酬養之哺乳動物。在—此實施财7為有礼動物，例如二貫施例中，動物為人類。 -些實施财’治療效應為治療眼科疾病狀。短語「治療眼科疾病、病症或病音發明= 物能夠治療⑷由脈络膜血其“狀」忍明本發明化合狀，勺心搞引起之疾病、病症或病狀包括（但不限於）年齡相關之黃斑邻# μ ^ 性禎㈣m 關之汽斑邠變性；或(b)糖尿病 C生視網膜病或視網膜水腫。眼科疾病、病症或病狀音二：治療謂本發明化合物能夠治療滲出 :及崎性眼科疾病、病症或病狀，與視網膜血管滲性及/或完整性異常相關之病症，與引起灶性出血之視網膜微血管破裂相關之病症，眼後疾病、視網膜病或眼前疾病，或其他眼科疾病、病症或病狀。在二實施例中’眼科疾病、病症或病狀包括（但不限於）年齡相關之黃斑部變性（ARMD)、渗出性黃斑部變性 (亦稱為「濕性」或新生血管性年齡相關之黃斑部變性（漁性AMD))、黃斑部水腫、老年性盤狀黃斑部變性、囊樣黃 155173.doc •29- 201204735 斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病、急性黃斑部視神經網膜病、中心性漿液性脈絡膜視網獏病變、脈絡膜視網膜病變、脈絡膜新血管生成、新生血管性黃斑病、新生血管性青光眼、阻塞性動脈及靜脈視網膜病 (例如視網膜靜脈阻塞或視網膜動脈阻塞）、中心性視網膜靜脈阻塞、散播性血管内凝血病、分支視網膜靜脈阻塞、高血壓眼底變化、眼部缺血性症候群、視網膜動脈微動脈瘤、科滋氏病（C〇at’s Disease)、旁中心凹毛細血管擴張病、半側視網膜靜脈阻塞、乳突靜脈炎 (Papdlophlebitis)、中心性視網膜動脈阻塞、分支視網膜動脈阻塞 '頸動脈疾病（CAD)、霜狀分支血管炎听〇制 Branch Angnis)、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血#樣紋、由於諸如疾病之病原而發生之黃斑部水腫 (例如糖尿病性黃斑部水腫）、眼損傷或眼手術、例如由損 =、外傷或腫瘤產生之視網膜局部缺血或退化、葡萄膜 X、虹臈炎、視網膜血管炎、内目艮炎、全眼球炎、轉移性 :人、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體人鞏膜炎、鞏膜表層炎、視神經炎、眼球後視神經炎' 角膜炎、眼瞼炎、纟出性視網膜脫落、角膜潰瘍、結膜潰癌/曼性錢帶狀角膜炎、希傑森氏角膜炎（Thygeson keratiUS)、進行性莫倫氏潰癌（progressive Mooren，s :叫、由細菌或病毒感染或由眼科手術所引起之眼部發疾病由對眼睛之物理損傷所引起之眼部發炎性疾病眼4發炎性疾病所引起之症狀（包括疼疼、潮紅、水 155173.doc •30· 201204735 腫及潰瘍）、紅斑、多形渗少山丨土、.工斑結卽性紅斑、環开名紅斑、硬化病、&彡炎血官神經性水腫、喉水腫、聲門水腫、聲門下喉炎、彡洛其a # ^ A“炎、鼻炎、咽炎、竇炎、喉炎或中耳炎。在一些實施例中，血管生成所引起之疾齡相關之黃斑部變性腫。

眼科疾病、病症或病狀為（3)由脈絡膜病、病症或病狀，包括（但不限於）年，或（b)糖尿病性視網膜病或視網膜水在一些實施例中，似—十艮科疾病、病症或病狀包括（但不限於）年齡相關之黃斑邱鐵# ^ ' 。變性、糖尿病性視網膜病、視網膜水腫、視網膜靜脈阻塞、新基新生血官性青光眼、早產兒視網膜病、色素性視網膜變性、諳兹 J肤雙f生《萄膜炎、角膜新血管生成或增生性玻璃體視網膜病變。一

在二實知例中，眼科疾病、病症或病狀為年齡相關之黃斑部變性、糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。因此’本發明提供—種治療動物之眼科疾病、病症或病狀之方法，该方法包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本發明化合物或組合物。在—些實施例中，動物為哺礼動物，例如酬養之哺乳動物。在—些實施例中，動物為人類。在一些實施例中，治療效應為抑制視網膜新血管生成。短語「抑制視網膜新血管生成」意謂本發明化合物能延遲眼睛中血管，例如來源於視網膜靜脈之新血管的生長，例如延遲來源於視網膜靜脈且沿視網膜之内（玻璃體）表面延 155173.doc -31- 201204735 伸之新血管的生長。、在-例示性實施例中’與未接觸血管之視網膜新血管生成相比，視網膜斬‘ α1 & j犋祈血管生成延，遲至少25%、或 50Λ或者至少75%、或者至少9〇〇/。、或者至少％%且或者 I 99/ρ或者’視網膜新血管生成受!_抑制(亦即血管尺寸或數量不增加)。在-些實施例中，短語「抑制視網膜新血管生成」包括與未接觸血管相比Μ之數量或尺寸減Ί此’抑制視網膜新▲管生成之本發明化合物可誘導血官生長延遲、血管生長停滯或誘導血管生長減小。因此本發明提供一種抑制動物之視網膜新血管生成之方法’該方法包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本發明化合物或組合物。在_些實施例中，動物為哺乳動物’例如制養之哺乳動物。在一些實施例中，動物為人類。在一些實施例中，治療效應為抑制細胞增殖。短語「抑制細胞增殖」用以表示與不接觸之細胞相比，本發明化合物延遲與抑制劑接觸之細胞生長之能力。細胞增殖評估^ 藉由使用Coulter細胞計數器（c〇uher，Miami, FU)或血球計對接觸及未接觸細胞計數來進行。在細胞處於實體生長物（例如實體腫瘤或器官）中之情況下，該細胞增殖評估可藉由用測徑規量測生長物或比較接觸細胞與未接觸細胞之生長物的尺寸進行。在一例示性實施例中，與未接觸細胞之生長相比，與抑制劑接觸之細胞的生長延遲至少25%、或者至少50%、或 155173.doc -32- 201204735 者至少75%、或者至少90%、或者至少95%且或者至少 99%。或者，細胞增殖受1〇〇%抑制（亦即接觸細胞之數量不杧加）。在一些實施例中，短語「抑制細胞增殖」包括與未接觸細胞相比，接觸細胞之數量或尺寸降低。因此，抑制接觸細胞中細胞增瘦之本發明化合物可誘導接觸細胞經歷生長延遲、經歷生長停滯、經歷漸進式細胞死亡（亦即細胞凋亡）或經歷壞死性細胞死亡。〇在一些實施例中，接觸細胞為贅生性細胞。術語「贅生性細胞」用以表示顯示異常細胞生長之細胞。在一些實施例中，贅生性細胞之異常細胞生長為細胞生長增加。資生性細胞可為增生細胞、顯示在活體外缺乏生長之接觸抑制之細胞、不能在活體内轉移之良性腫瘤細胞或能夠在活體内轉移且在試圖移除之後可能復發之癌細胞。術語「腔瘤形成」用=表示誘導導致產生資生性生長物之細胞增殖。在-些實施例中，接觸細胞處於動物中。因Λ，本發明 ° 《供—種治療動物之細胞增殖性疾病或病狀之方法，該方法包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本發明化合物或組合物。在一些實施針，動物為喝乳動物，例如: 養之哺乳動物。在一些實施例中，動物為人類。術語「細胞增殖性疾病或病狀」意指特徵為異常細胞生長，諸如細胞增Μ異常增加之任何純。可經抑制及治療之該等細胞增殖性疾病或病狀之實例包括（但不限於）癌症。特定類型之癌症的實例包括(但不限於)乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病及腎癌。在 155173.doc -33- 201204735 -些實施例中’本發明提供一種抑制動物中赘生性細胞增殖之方法，該方法包含向體内存在至少一個費生性細胞之動物投與治療有效量之本發明化合物或其組合物。對於本發明，如本文所用之術語「患者」包括人類及其他動物，例如哺乳動物及其他生物體。因此，本發明之化合物、組合物及方法適用於人類治療與獸一些實施例中，患者為哺乳動物，例如人類。〜在如本文所用之術語「治痒I赤立細/1 縻」或八類似術語涵蓋治療生物況發峰病病況’且包括以下中之至少一者：⑴預防疾病病日尤其在㈣物易患該疾病病況但尚未診斷患有 T ’⑻抑制疾病病況，，亦即部分或完全阻止其發展減輕疾病病況，亦即使# 、 ^之錢.歧善疾病之疾病病況逆轉或減小，諸如消除或治癒該疾病。在本發明之一 4b ,,二貫Μ例中’生物體為動物，動：，例如靈長類動物，例如人類。如此項技術中已知，針對全身對局部傳遞、年齡、體重、一般健康2已 =別飲食、投藥時間、藥物相互作用等之調整可為必需的，Η 购狀之嚴重私度實驗確定。在—些實施^由一般熟習此項技術者用常規 -戈其類似術語涵蓋治療生療」 ⑻、㈣及（iv)中之至少—者。’、病病況且包括上文 ’十、子非眼科疾病、病症或病狀限於）非經腸、口 _ 仅罙J精由包括（但不斗、士舌下、經皮、表面、鼻内、遣典rin 或直腸内之任何途J風营内仃在一些貧施例令，在醫院環境 J552 73.doc -34- 201204735 中靜脈内投與本發明化合物。在__些實施财，可藉由口服途控投與。針對眼科疾病、病症及病狀之投藥途徑之實例包括（但不限於）全身、眼周、眼球後、小管内、玻璃體内注射、表面（例如滴眼劑）、結膜下注射、眼球筋膜下（subten〇n)、經鞏膜、前房内、視網膜下、電穿孔及持續釋放植入物。用於眼科情形之其他投藥途徑、其他注射部位或其他投藥 ◎ ❿式為熟習此項技術者所已知或預期，且意欲在本發明之範疇内。發明之一些實施例中，針對眼科疾病、病症及病狀之投藥途徑包括表面、結膜下注射、玻璃體内注射或其他眼部途徑、全身性途徑或熟習此項技術者已知之用於眼部手術後患者之其他方法。在本發明之一些其他實施例中，針對眼科疾病、病症及病狀之投藥途徑包括表面、玻璃體内、經鞏膜、眼周、结 ϋ 膜、眼球筋膜下、前房内、視網膜下、結膜下、眼球後戋小管内投藥。在本發明之一些實施例中’針對眼科疾病、病症及病狀之投藥途徑包括表面投藥（例如滴眼劑）、全身性投藥（例如口服或靜脈内投藥）、用於局部傳遞之結膜下注射、眼周注射、玻璃體内注射及用於局部傳遞之手術植入物。在本發明之一些實施例中，針對眼科疾病、病症及病狀之投藥途徑包括用於局部傳遞之玻璃體内注射、眼周注射及持續釋放植入物。 155173.doc -35- 201204735 在本發明之一些實施例中，眼球内注射可注入玻璃體中 (玻璃體内）、結膜之下（結膜下）、眼後（眼球後）、鞏膜中、眼球筋膜囊（Capsule 0f Tenon)之下（眼球筋膜下）或可呈儲槽形式。在本發明之一些實施例中，投藥為局部投藥，包括（但不限於）表面、玻璃體内、眼窩、眼内及對眼睛、眼部及/ 或眼周組織及間隙之其他局部投藥，包括（但不限於）經由傳遞裝置投藥。本發明化合物形成鹽，其亦在本發明範疇内。如本文所用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸鹽及/或鹼鹽。另外，當本發明化合物含有鹼性部分（諸如（但不限於）吡啶或咪唑）與酸性部分（諸如（但不限於）羧酸）兩者時，可形成兩性離子（「内鹽」）且其包括在如本文所用之術語「鹽」内。醫藥學上可接受（亦即無毒 (展現最小或無不當毒理學作用）且生理學上可接受）之鹽較佳，但其他鹽亦適用於例如製備期間可用之分離或純化步驟。本發明化合物之鹽可例如藉由使本發明化合物盥一定量之酸或鹼（諸如等量）在諸如可使鹽沈社介質中或在水性介質中反應，之後凍乾而形成。含有諸如（但不限於）胺或^㈣唾環之驗性部分之本發明化合物可與多種有機酸及無機酸形成鹽。酸加成鹽之實例包括乙酸鹽(諸如與乙酸或三南乙酸形成之彼等鹽，例如三氟乙酸)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯續酸鹽、硫酸氫鹽、賴鹽、丁 155173.doc -36- 201204735 酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷續酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油鱗酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫姨酸鹽、羥基乙炫續酸鹽 (例如2-羥基乙烷磺酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷續酸鹽、萘確酸鹽（例如2-萘續酸鹽）、於鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、苯基丙酸鹽（例如3-〇本基丙酸鹽）' 填酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽（諸如與硫酸形成之彼等鹽）、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似物。含有諸如（但不限於）緩酸之酸性部分之本發明化合物可與多種有機及無機鹼形成鹽。鹼鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽’諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與有機鹼（例如有機胺）形成之鹽，該等有機鹼諸如苯乍生〇 (benzathine)、二環己胺、海卓胺（hydrabamine)(以 N，N_ 雙 (脫氫松香基）乙二胺形成）、N_曱基_D_葡糖胺、N_甲基-D_ 咪唑雙醯胺、第三丁基胺；及與胺基酸形成之鹽，該等胺基酸諸如精胺酸，離胺酸及其類似物。可用諸如以下試劑使鹼性含氮基團四級銨化：低碳烷基_化物（例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烧 S曰（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯）、長鏈函化物（例如癸基、月桂基、肉豆寇基及硬酯醯基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基齒化物（例如苯甲 155173.doc -37- 201204735 基溴及苯乙基溴）等。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂保留上文所鑑別化合物之所需生物活性且展現最小或無不當毒理學作用之鹽。該等鹽之實例包括（但不限於）與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似酸）形成之鹽、及與有機酸（諸如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、韓酸、掠棚酸、褐藻酸、聚麵胺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及多聚半乳糖醛酸）之有機酸形成之鹽。其他鹽包括熟習此項技術者已知之西藥學上可接受之四級鹽其特別包括式 --NR+Z--之四級銨鹽，其中R為氫烷基或苄基且之為相對離子，包括氯離子、溴離子、碘離子、--Ο-烷基、甲苯 κ酸根f基續酸根、石黃酸根、_酸根或緩酸根（諸如苯甲酸根了酸根、乙酸根、經乙酸根、順丁婦二酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯曱酸根、肉桂酸根、杏仁酸根、苯甲酸根及二苯基乙酸根）。本發明之另一態樣提供包含本發明化合物之組合物。舉例而5，在本發明之一些實施例中，組合物包含呈至少約 30%對映異構或非對映異構過量之本發明化合物或本發明化&物之N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥。在本發明之—些實施例中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥呈至少約50%、至少約80%、或甚至至少約90%對映異構或非對映異構過量。在本發明之一些實 155173.doc -38· 201204735 施例中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥呈至少約95%、至少約98〇/。且或者至少約99%對映異構或非對映異構過量。在本發明之其他實施例中，化合物、N_氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥呈實質上外消旋之混合物。〇〇 4本發明化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心 (E-異構體及Z-異構體）’且應瞭解本發明涵蓋所有該等光學異構體、對映異構體、非對映異構體及幾何異構體。本灰明亦包含本文所揭示化合物之所有互變異構形式。在本發明化合物包括對掌中心之情況下，本發明涵蓋該等化人物之對映異構及/或非對映異構純異構體、該等化合物之對映異構及/或非對映異構濃化混合物及該等化合物之外消旋及非外消旋混合物。舉例而言，組合物可包括至少約 3〇%非對映異構過量或對映異構過量之式⑴化合物之對映異構體或非對映異構體之混合物。在本發明之—些實施例中，化合物呈至少約50%對映異構或非對映異構過量、至少約8〇%對映異構或非對映異構過量、或甚至至少約90% 對映異構或非對映異構過量。在本發明之一些實施例中， 2物ί至少約95%、或者至少約98%對映異構或非對映 "構過U或者至少約99%對映異構或非對映異構過量。 :::之對掌中心可具有如組態。外消旋形式可藉由 :刀^結晶、分離或結晶非對映異構街生物或藉由對掌性官柱層析法分離$板w 方法來解析。個別光學異構體可 155173.doc -39- 201204735 以對掌性前驅體/中間物為起始物或以外消旋物為起始物，藉由任何適合方法，包括（但不限於）習知方法，諸如與光學活性酸形成鹽’之後結晶而獲得。本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」意欲表示共價結合至載劑之化合物，在將前藥投與哺乳動物個體時該前藥能夠釋放活性成分。活性成分之釋放在活體内發生。前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備。此等技術一般會改變指定化合物中之適當官能基。然而，此等改質官能基藉由常規操作或在活體内再產生原始官能基。本發明化合物之前藥包括羥基、胺基、羧基或類似基團經改質之化合物。前藥之實例包括（但不限於）酯（例如乙酸酯、曱酸酯及笨曱酸酯衍生物）、本發明化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯（例如N,N_二曱胺基羰基）、醢胺（例如三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似基）及其類似物。本發明化合物可例如以原樣投與或以前藥，例如以活體内可水解酯或活體内可水解醯胺之形式投與。含有羧基或經基之本發明化合物之活體内可水解酯為例如在人類或動物體内水解產生母酸或醇之醫藥學上可接受之酯。適用於羧基之醫藥學上可接受之酯包括Ci_C6烷氧基曱酯（例如甲氧基甲基）、C^-C6烷醯氧基甲酯（例如特戊醯氧基曱基）、酞基酯、CrC8環烷氧基羰氧基/广匕烷酯（例如卜環己基羰氧基乙基）’ 1，3-二氧雜環戊烯_2_酮基曱酯（例如5_曱基_ 1，3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基）；及Ci_C6烷氧基羰氧基乙 155J73.doc -40- 201204735 西曰（例如l-甲氧基羰氧基乙基）且可在本發明化合物中之任何適當幾基處形成。含有羥基之本發明化合物之活體内可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯及α-醯氧基烷基醚及由於酯之活體内水解而刀解彳于到母經基之相關化合物。α_醯氧基炫基醚之實例包括乙醯氧基曱氧基及2,2-二甲基丙醯氧基_甲氧基。可與經基形成活體内可水解酯之可選擇基團包括烷醯基、苯甲〇酿基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基（得到碳酸烷酯）、二烷基胺甲醯基及二烷基胺基乙基）-#-烷基胺甲醯基（得到胺基甲酸酯）、#，#_二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯甲醯基上之取代基之實例包括由環氮原子經由亞甲基連接至苯甲醯環之3或4位置的N—嗎淋基及Ν-哌嗪基。含有羧基之本發明化合物之活體内可水解酿胺之適合實例為例如A^Cl_C6烷基或愚沁二-(^-(^烷基醯胺，諸如甲基、iV-乙基、丙基、二曱基、#•乙 ϋ 基曱基或二乙基醯胺。當投與個體時’前藥藉由代謝或化學方法發生化學轉化得到本發明化合物。本發明亦針對本發明化合物之溶劑合物及水合物。術語「溶劑合物」係指化合物與化學計算量或非化學計算量之一或多種溶劑分子之分子複合物。化合物或化合物部分尊溶劑之分子複合物可由非共價分子内力，諸如靜電力、凡得瓦爾力（van der Waals force)或氫鍵穩定。熟習有機化學技術者將瞭解許多有機化合物可與溶劑形成該等複合物， 155173.doc • 41 · 201204735 該等有機化合物在該等溶劑中獲得、製備或合成，或自該等溶劑中沈澱或結晶。術語「水合物」係指—或多個溶劑分子為水之複合物，且包括單水合物、半水合物、二水合物、六水合物及其類似物。詞語「溶劑合物」及「水合物」之含義為熟習此項技術者所熟知。此項技術中已充分確立製備溶劑合物之技術（參見例如Brittain, P〇lymt)fphism in Pharmaceutical solids. Marcel Dekker, New York, 1999 ; Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry,

Wiley, Weinheim, Germany，2006)。在此態樣之一些實施例中，溶劑為無機溶劑（例如水）。在此態樣之一些實施例中，溶劑為有機溶劑（諸如（但不限於）醇（諸如（但不限於）曱醇、乙醇、異丙醇及其類似醇）、 =酸、酮、酯及其類似物）。在某些實施例中，溶劑為通常用於醫藥技術中之溶劑，已知其對投與該溶劑合物之接夂者無害（例如水、乙醇及其類似物），且在較佳實施例中’不干擾溶質之生物活性。在整篇說明書中，已鑑別一或多種化學取代基之實施 :。亦涵蓋多種實施例之組合。舉例而言，本發明描述化合物中之D之—些實施例，且描述基團G之一些實施例。因此，舉例而言，本發明範疇内亦涵蓋D之實例如所述且基團G之實例如所述之化合物。化合物根據—態樣’本發明係針對具有式（I)之化合物： J55173.doc -42- 201204735 Ζ-λ/ 包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， Ο

D係選自由以下組成之群：芳族基 '雜芳族基、環貌基或雜環系統、C「C6烷基-雜環基_C(0)_、Ci_C6烷基_雜環基-Ci-C^ 烷基-N(R6)_C(0)-、（r6)(R6)n_c(〇)_〇雜環基 _ C(O)-、雜環基-C(O)-、Piv〇_雜環基 _c(〇)_、Ci_C6 烷基-o-c(o)-雜環基_c(0)_、Ci_C6烷基_c(〇) n(r6)雜環基-C(O)-、（Ci-Q烷基）(Box)N-雜環基 _c(0)-、HO-雜環基_C(0)_、HO-C(O)-雜環基_C(0)…Ci_C6烷基_c(〇)_ 〇-雜環基-C(O)-、（r6)(r6)n_Ci_c6烷基_n(r6)_c(〇)-雜環基-C(O)-、烷基-雜環基_c(〇)雜環基_c(〇)及 (R6)(R6)N_雜環基-c(0)-，其中芳族基、雜芳族基、環院基及雜環基各視情況經一或多個獨立選擇之R38取代； Μ為視情況經取代之稠合雜環部分； Ζ係選自由-0-、-S(〇)0·2·及_NR5·组成之群，其中R5係選自由以下組成之群：H、視情況經取代iCi_C5烷基、視情況經取代之（Cl-C5)醯基及Ci_C6烷基_〇_c(〇)，其中 Ci-Ce烷基視情況經取代；

Ar為式C之基團， 155173.doc •43· 201204735

其中， A A、A及A7係獨立地選自由N&_CH_組成之群，其限制條件為A4、A5、A6及A7中至多兩者可為^^，其中視情況經取代；及、 G為基團B-L-T，其中 B係選自由以下組成之群：共價鍵、_n(r13)_、 -N(S02R13)-、-0_、_s(〇)0 2&_c(=〇)_ ; L係選自由以下組成之群：共價鍵…c(=s)n(r13)_、 -C(=NR14)N(R13)- . -so2N(R13)- ^ -so2- . -C^NCR^)., -n(r13)_、-C(=0)Ci 2烷基 _N(Rl3)_、_N(Rl3)Cw烷基 _C( = 0)-、-CpOKw 烷基-C(=〇)N(R13)-、_c〇 4伸烷基、-C(=0)c。·丨烷基 _c(=0)0R3-、_C(=NRi4)c〇i 烷基-c(=o)_、-c(=〇)_、-c(=〇)c〇·!烷基-C(n 含有1至3個環雜原子且該等環雜原子中包括至少一個氮之視情況經取代之4至6員雜環基，其中該等烷基及伸烷基視情況經取代；及 T係選自由以下組成之群：-η、_R〗3、_c烷基、 ^0-4 烷基-Q、-0-C〇_4 烷基 _Q、_cG.4 烷基 _〇_Q、_n(ru)c。4 烷基-Q、-s〇2c〇.4烷基 _Q、_c(=〇)Cg 4烷基 _Q、 ^0-4 烷基-N(R13)Q 及-C(=〇)N(R13)-C0_4 烷基-Q，其中各 C〇_4烷基視情況經取代； 155173.doc -44- 201204735 其中 R38係選自由以下組成之群：（：2-(：6炔基-雜環基、H(0)C-及 C「C6烷基烷基-C(O)-、{^◎-(^-(^烷基-C(O)-雜環基-Ci-Cs 烷基-、p^CKCHdwNCAHCHJw ' C!-C6 ^ -S(0)2-(CH2)2-N(A)-CH2- ^ R370-(CH2)j- [(CHdiOh-CCHOu-NCAHCH%-、尺370-(：(0)-(：。-(：6烷基-雜環基-CH2-、RncKCHdj-KCHAC^HCHdH-0 n(r39)-c(〇)-、RW-o-ccco-Ci-c^烷基-雜環基-c(o)-、 HOOC-CrCe 烧基-N(A)-CH2-、（HOOCMNR^R’-C^-Ce 烷基-N(A)-CH2-、R37〇-C(0)_Cl_C6 烷基 _c(0)_、 («^(R’N-CVCU 烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-NiR’-C^C^-O-Ci-Ce烷基-、R37-〇_Cl_c6烷基_〇_c丨_C6 烷基-C(O)-、（R9)(R1G)N_C(0)_Cl_C6烷基-雜環基 _Ch2_ 、（R9)(R1g)N-C丨-C6 烧基-(:(0)-0-(^-(:6 烧基-雜環基 _ CH2-、NC-Ci-Q烷基-雜環基-CH2-、F3C-CVC6烷基-雜〇環基-CH2-、Ci-Cs 烧基-C(0)-0-C〗-C6 烧基-C(0)-(5 至 10 員雜環基烧基-、（視情況經取代之8至10員稠合雜環基烷基-、F-雜環基-Cl_C6烷基·、雜芳基_ (Vc6烷基-雜環基_Cl_C6烷基…r37_Ci_c6烷基_〇_Ci_C6 烷基-雜環基-(VC6烷基-、r37〇-C(0)_Ci_C6烷基_〇_雜環基-C丨-c6烷基-、R^O-CCCO-CVCe烷基-雜環基-Ci-Ce 烷基-、雜環基-cvc：6烷基-〇-芳基-N(R6)_Ci_C6烷基… (經一或多個c丨-C6烷基取代之雜芳基卜n(r6)_Ci_c6烷基-、烷基 LN-Ci-C^ 烷基-芳基烷基- 155173.doc •45· 201204735 、（CVC6烷基hN-CVCe烷基-C(O)-芳基-州尺”-心-丨烷基-、雜環基-CrQ烷基-〇-芳基-NCR^-Ci-C^烷基-、 (R6)2N-雜環基-CVCe 烷基-、（VC6 烷基-C(0)-N(R6)-雜環基-CVC6 烷基-、CVC6 烷基 ¢:(0)-0-(^-(:6 烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-CVC6 烷基-、R^O-CVCe 烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-CVCe烷基-、雜芳基-CVC6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-(VC6 烷基-、（VC6 烷基-S(0)2-N(R6)-雜環基-C〗-C6烷基-、CVC6烷基-0-C(0)-N(R6)-雜環基-C!-C6烷基-、Ci-C6烷基-N(R6)-C(0)-N(R6)-雜環基-(VC6烷基-、CVC6烷基-雜環基-C(0)-N(R6)-雜環基-(VC6烷基-、R^O-Ci-Ce 烷基-N(R6)-C(0)-N(R6)-雜環基烷基-、（視情況經一或多個CrG烷基取代之雜環基）_ Ci-C6烧基-、（C^-Ce烧基 hN-Ci-C^ 院基-、基-雜環基-C(0)-Ci-C6 烧基-、雜環基烧基-'Cj-C6 炫基烧基-、C^-Ce 烧基-0-0(0)-(^-06 烧基-雜芳基-C6烧基-、（C〗-C6烧基）2N-雜環基-(11(0)-(^-06烧基-雜芳基烧基-N(R6)· C(0)-Ci-C6烧基-、（Bo c)(H)N-雜環基-(^(0)-(^-(^6烧基_ 、CVC6 烷基-O-C(O)-雜環基-(:(0)-(:,-(:6 烷基-、Bocj 環基烧基-、.Ac-O-Ci-C^ 烧基-C(O)-雜環基 _ C(0)-Ci-C6烧基-、.R37〇-Ci-C6烧基-C(O)-雜環基_(^(〇)· Ci-Ce 烧基-、（Boc)(H)N-Ci-C6 烧基-C(0)-雜環基_(^(〇)_ Ci_C6 烧基-、NH2-C1-C6 烧基-C(O)-雜環基-(3(0).(2^^6 烧基-、，（Ci-C6 烧基）(H)N-C(0)-雜環基 155173.doc -46- 201204735 基-、NH2-雜環基烧基-、RnO-Ci-CWS-o-q-Q烷基-雜環基-c(o)-、（^-(^烷基-^匚⑴)-;^^6)-雜環基-C(O)-、（R6)(R6)N-雜環基·(：(0)-，（r6)(r6)n-雜環基-CVC6烷基-、雜環基-〇_Cl-c6烷基_、Cl-c6烷基-N(R6)-C(0)-N(R6)-雜環基-C(O)- ' (R6)(R6)N-C(0)-雜環基-0-CVC6烧基-、C2-C6稀基-C(0)-N(R6)-雜環基-Cj-c6烷基-、RWO-CVCe烷基-C(o)-雜環基-O-Ci-Ce烷基-0 、r37〇-Ci-C6烷基-N(R6)-雜環基-C丨-c6烷基·、r37〇_ (CHdj-KCHdiOK-CVC^烷基-N(R6)-雜環基-CVC6烷基 _ 、鹵基-CVC6烷基-雜環基烷基-、函基-CVC6燒基-N(R6)-雜環基-CVC6烷基-、烷基-N(R6)-雜環基-CVC6 烷基-、R'O-C^CO-CVCe 烷基一 N(R6)-C(0)-N(R6)-雜環基-Cl-C6 烷基-、（Cl_c6 燒基）(H)N-C(0)-雜環基-Ν[(ν(：6烷基-CCC^-OHJ-CVC^^ 基-、CrC6 烷基-O-C(O)-雜環基-Ci-C^ 烷基-、h〇-〇 c(0)-雜環基_C1_C6烷基-、，CVC6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-CVC6 烷基-、R^O-CVCe 烷基-N(R6)-C(0)-雜環基-Ci-C6烷基-、（RlRiN-CVQ烷基-N(R6)-CO)-雜環基-Ci-Cg院基-、（Ci_C6烧基）(Ci_C6烧基）N-雜環基-Cj-C6 烷基-、R^O-CVCe 烷基烷基）（(^-(：6烷基）雜環基]-C^-C^ 虎基-、C2-C6 婦基-基烧基）雜環基]-Ci-C6院基-、R^-O-Ci-C^燒基_ [(CVC6烷基XCVCs烷基）雜環基]•Ci-G烷基-、基-O-CrC^ 烷基-NRdCi-Ce 烷基-、Ci-C6 烷基-O-c _ 155173.doc -47- 201204735 C6 烷基-NfC^CO-NH-CVCe 烷基]_c〗_c6 烷基 _、Ci_C6 烷基-O-C 丨-C6 烷基烷基]_Cl_c6 烷基 _、C!-C6烧基-O-CVCe烧基-[C^CO-CrCe 炫基-OHj-CVC^烧基-、rWo-c^co-cvc^ 烷基-c(o)-雜環基 _Cl_C6 烷基 _、 R^O-C^C^-CVCe烷基-雜環基烷基_、，螺-雜環基-CVC6 炫基-、R^O-Ct-Ce 烧基-(：(〇)_螺_ 雜環基烧基-vR^o-CkCs烷基-c(o)-雜環基_Ci_C6烷基-、Ci_C6 烷基-雜環基-CVCe烷基-、CVC6烷基-(^(OVO-CVCe烷基-c(o)-雜環基-cvq烷基-、雜環基_Ci_C6烷基_c(〇)_ 雜環基-CVQ烷基-、（RlR^N-C^-Ce烷基-C(O)-雜環基-CrG烷基-、，雜環基-c(o)-雜環基_Ci_C6烷基-、 (r6)(r6)n-C2_C6 烯基-c(o)-雜環基 _Cl_C6烷基-、雜環基-C2-C8 烯基-C(o)-雜環基-Ci-C^ 烧基 _、（r6)(r6)N-Cj-C6烷基烷基-C(O)-雜環基_Ci_C6烷基_、雜環基-C(O)-、（r6)(r6)n-c(o)-雜環基烷基 _、 rDo-ckco-cvc^烷基-n(r6)-c(o)_雜環基-(^-(^烷基 _ 、C2-C6 烯基-C(0)-0-Ci-C6 烧基-N(R6)_c(〇)-雜環基-CVC6烷基-、/(r6)(r6)n-c(o)-雜環基 _c(〇)_、R37〇_Ci· c6烷基-n(r6)-c(o)-雜環基-CVC6烷基_、R37〇_Ci_c6烷基-雜環基-CVC6烷基-(雜環基）-、尺”〜以⑺-心-匕烷基-雜環基-C(o)-、RWO-Ci-C^烷基-雜環基_C(0)_、 rMo-cvc^ 烷基-c(o)-雜環基-c(0)-、Cl_c6 烷基-〇_ C^CO-NCR^-CVC^ 烷基-CCOhO-CVC,烷基 _C(〇)_ 雜環基-c〗-c6 烷基-rWckchakchaol-cvc^ 烷基-N(R6)- 155173.doc • 48- 201204735 C(o)-雜環基-CVC6烷基-、HO-雜環基-(VC6烷基-、 R37〇-環烷基-C(O)-雜環基-CVC6烷基-及R37〇-(CHAlXCHOiOh-CVQ烷基-C(0)-N(R6)-雜環基-CVC6 烧基； A係選自由以下組成之群：-C(〇)_Ci_C6烷基_n(r39)_c(〇)_ CVG 烷基 _n(R9)(R1())、-C^CO-NCR'-CVC^ 烷基、 _C(==NR37)-Ci-C6 烧基、-C^OHCHA-SiOVCVC^ 烷〇基、-C(〇)-N(R39)-環烷基、-C(0)-N(R9)(R10)、 (1^0)(11^0^(0)0-(^-(:6 烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H 及-CVC6烷基-cf3 ; 每一 R6獨立地為Η或Ci-C6烷基； R係選自由以下組成之群：H、CrCe烷基及c3-c10環烷基； R 7&係選自由以下組成之群：H、d-Q烷基及C3_Cl0環烷基；〇 j為〇至4、或者0至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為0至6範圍内之整數’或者為2或3; i 1為2或3 ; jl為0至4範圍内之整數，或者為丨或2; η為0至4範圍内之整數； R係選自由以下組成之群：H、_〇h、Ci_C6烷基、C3_Ci〇環烧基、-(CH2)n2(C6-Cl〇芳基）、_(CH2)n2(C5_Ci〇雜芳基）、-(CH2)n2(5 至 1〇員雜環基）、（CH^〇(CH2)i2〇R37 155173.doc •49- 201204735

-〇H、CVQ烷基、（VC, 環烧基、- 基團之該等烷基、芳 (CH2)n3(C6-C10 芳基）、_(CH2)n3(C5_Ci〇雜芳基）、-(CH2)n3(5 至 10 員雜環基）、_(CH2)n3〇(cH2^〇R37 及_(CH2)n3〇R37，其中上述尺9基團之該等烧基、芳基' 雜芳基及雜環基部分基團視情況經取代； -OH、C1-C6烧基、C3-C10 I )、_(CH2)n4(C5-Ci〇雜芳 R10係選自由以下組成之群：Η、_〇h 環烧基、-(CH2)n4(C6_Ci〇芳基）、基）、-(CHAW 至 1〇貝雜環基）' _(CH2)n4〇(CH2)i4〇R37 及_(CH2)n4〇R37，其中上述R10基團之該等烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分基團視情況經取代； n2為0至6範圍内之整數； i2為2至6範圍内之整數； n3為0至6範圍内之整數； i3為2至6範圍内之整數； n4為0至6範圍内之整數； i4為2至6範圍内之整數； R2每次出現時獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵素、二鹵曱基、-CN、-N〇2、-NH2、-OR3、_NR3R4、 -S(O)0-2R3、-S(0)2NR3R3、-C(0)0R3、-C(0)NR3R3、 -n(r3)so2r3、-n(r3)c(o)r3、_n(r3)co2r3、-C(0)R3、 CVC4烷氧基、C「c4烷硫基、-0(CH2)n芳基、-〇(CH2)n 雜芳基、-(CH2)0-5(芳基）、-(CH2)〇_5(雜芳基）、CVC6烷 155173.doc -50- 201204735 基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、-CH2(CH2)〇_4-T2，其中 τ2 係選自由以下組成之群：-OH、-OMe、-OEt、-ΝΗ2、 _NHMe、-NMe2、-NHEt及-NEt2，且其中該等芳基、雜方基、Ci-Cg烧基、C2_C6稀基及〇2_〇6快基視情況經取代；及 q為0至4之整數； R13係選自由以下組成之群：_H、-CN、-N02、-NH2、-OR3、 Ο

-NR3R4、，S(O)0_2R3、-S(0)2NR3R3、-C(0)0R3、-C(0)NH3R3、 -n(r3)so2r3、-n(r3)c(o)r3、-n(r3)co2r3、-C(〇)R3、 -C(0)SR3、CVC4烷氧基 ' c「C4烷硫基、-〇(CH2)n5* 基、-0(CH2)n5雜芳基、-(CH2)n5(芳基）、_(CH2)n5(雜芳基）、CVC6烷基、C2-C6稀基、c2-c6炔基、-CH2(CH2)0.4_ T2、視情況經取代iCl·4烷基羰基及飽和或不飽和3至7 員環燒基或雜環基，其中T2係選自由以下組成之群： OH、-〇Me、.OEt、_NH2、_NHMe、、·聰以及-NEt2,且其中該等芳基、雜芳基、Ci_c6烷基、 C6烯基及C2_C0炔基視情況經取代；兩個R連同其所連接之原子—起可組合形成視情況經工至 4個R6〇取代之雜脂環基，其中該雜脂環基可具有至多4 個環雜原子，且該雜脂環基可與芳基或雜芳基稍合，在此情況下該芳基或雜芳基視情況再經丨至#個Mo取代； -H、齒素、三鹵甲基、—CN、 n 5為0至6乾圍内之整數； r6G係選自由以下組成之群 155173.doc -51- 201204735 -no2、/贿2、·οκ3、nr3r4 s⑼。，、⑽2Nr3r3 C02R ^ -C(〇)NR3R3 ^ -N(R3)S02R3 . -N(R3)C(0)R3 ' (R )C02R、_C(〇)R3、視情況經取代之烷基視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基烧基及視情況經取代之芳基烷基；兩個R6Q連接至非芳族碳時可為側氧基；每一 R3獨立地選自由及R4組成之群； R4係選自由以下組成之群：（cvc⑽基、芳基、低碳芳基烷基、雜環基及低碳雜環基_烷基，其各視情況經取代，或 R及R連同其所連接之共用氮一起形成視情況經取代之5 至7員雜％基，該視情況經取代之5至7員雜環基視情況 3有至）一個選自由N、〇、S及P組成之群的另外環雜原子； R14係選自由以下組成之群：_H、_N〇2、-NH2、_n(r3)r4、 -CN、-OR3、視情況經取代之（C1_C6)烷基、視情況經取代之雜脂環基·烷基、視情況經取代之芳基、視情況 k取代之芳基院基及視情況經取代之雜脂環基， Q為3至10員環系統’視情況經零、一或多個r2〇取代； R2。係選自由以下組成之群：_H、函素、三函甲基、_CN、 -N〇2、-nh2、_OR3、〇CF3、nr3r4、s⑼。況3、 -S(0)2NR R3 . -C(〇)〇R3 Λ _c(〇)NR3R3 . -N(R3)S〇2R3 , -N(R3)C(〇)R3、_n(r3)c⑼〇r3、_c(〇)r3、c⑼sr3、

Cl-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-〇(CH2)n6芳基、 155173.doc -52- 201204735 -0(CH2)n6雜芳基、_(CH2)n6(芳基）、_(CH2)n6(雜芳基）、 CVC6烧基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、_CH2(CH2)0_4-τ2、視情況經取代2Cl·4烷基羰基、Cl_4烷氧基、視情況經由視情況經Cw烷氧基取代之Cl_4烷基取代之胺基、-(CH2)n6p(=〇)(Ci_C6烷基）2、飽和或不飽和3至7員環烧基或雜環基、-;及 n6為〇至6範圍内之整數。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為-芳基或-雜芳基，其各經一或多個R38取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 係選自由以下組成之群：以、 O-K 心丨-、 TFT 〔nh- Φ-、 Φ-、 N 一1\ & 以、 ❽-、 N 、 Inh- ❽、 ο-ΊΝ Lh- N 、 Ν〔:Η、〇*+、 CN+、〇+、 C^-κ 1CN+及 [&Γ 其中s亥基團之成員缝一或多個r38取代。 Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 係選自由以下組成之群.

155173.doc -53- 201204735

Or \=N 、 Γη· N=N ζ x Kl 一 M ~~------- N-N cn、 CK N-FT" —~ IP·、 n^>i· N=N ' 其中該基團之成員經一或多個R38取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 係選自由以下組成之群：經一個R38取代之苯基、π比咬、咪唑、吡唑及四氫吡啶，其中當D為咪唑時，該咪唑進— 步視情況經一個c,-c6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之苯基或吡σ定。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之吡咬。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38係選自由以下組成之群：R370-(CH2)b6-N(A)-(CH2)丨.4-、尺370-((：112^ [(CHAOLJCHdn-I^AHCH%-、尺37〇-(：(0)-0：〇-(：6烷基_ 雜環基-CH2-、RnCKCHdj-KCHAOh-CCH^-i^R39)-C(O)-、R37-〇-C(0)-C】-C6烷基-雜環基-C(O)-、（^-(：6烷基_ 雜環基-CG-C6烷基-雜環基_c(0)_、（R^XR^N-Ci-Q烷基· C(O)-雜環基-CHr、（I^KR’N-C^CO-Ci-C6 烷基-雜環基 _ CH2-、（RlR’N-CVC^ 烷基-C^CO-O-Ci-Ce烷基-雜環基、 CH2-、NC-C〗-C6烷基-雜環基-CH2-、FsC-Ci-G烷基-雜環基-CH2-及 NCRlR^N-CVCs烷基-CXOhO-CVQ烷基-C(〇)_ 155173.doc -54- 201204735 雜環基-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38係選自由以下組成之群：RDO-CCHdw-NCAHCHdw、R370-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)jl- ' R37O-C(O)-C0-C6 ^ - 雜環基-CH2-、R370-(CH2)j-[(CH2)i0]x-(CH2)il-N(R39)-C(O)-、R'O-C^OhCVCe烷基-雜環基-C(O)-、（R9)(R1Q)N-0 (VC6 烷基-C(O)-雜環基-CH2-、（RlR’N-C^CO-CVCe 烷基-雜環基-CH2-、（I^KR’N-CVCe 烷基-(：(0)-0-(：1-(：6烷基-雜環基-CH2-、NC-CVCe烷基-雜環基-CH2-、FaC-CVCU 烷基-雜環基-CH2-及 ^RlR’N-CrCs烷基-CCCO-O-q-C^ 烷基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R^CKCHdu-NCA)-或 RWO^CHJj-KCHdiOL^CHdu-NCAHCHdn-，〇且Α係選自由以下組成之群：-C^CO-Ci-Ce烷基-N(R39)- (^(OhCVCs 烷基-N(R9)(R1())、-C^CO-NCR’-CVC^ 烷基、 -CpNR^VcVCe烷基、-◦(OHCHA-SCOVCi-Ce烷基、 -C(0)-N(R9)(R1G)及（1^0)(11^00(0)0-(^-(:6烷基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為K^CHCHdwNCA)-(CHJn、或者 R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-、或者 r37o-(CH2)2-N(AHCH2)2-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 155173.doc -55- 201204735 為經一個R38取代之吡啶，其中尺38為6_n(a)_ (CH2)l-4-，且A係選自由以下組成之群：-C(〇)_Ci_c6烷基_ NCR’-CCCO-CrC^烷基-N(R9)(R1())、-(^(CO-NCR'-CVC^烷基、-CpNR’-C^Ce 烧基、-CCOHCHJn-SCOh-CVCe 烷基、-C(0)-N(R9)(R1C))及（R37〇)(R37a〇)p(〇)〇_Ci_C6 烷基_ C(O)- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為r37〇-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且A係選自由以下組成之群：-CCOhCVCe烷基-ISKR’-C^CO-CVC^烷基-N(R9)(R10)、-qcO-NCR^-CVQ烷基、-CpNR^-CrCe烷基、-(^(OXCHdn-SCOh-CrCe烷基、-C(0)-N(R9)(R1G)及（P^OXR^ac^PfC^O-CVCe 烷基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-，且 A為-CCCO-NCR’-CVC^ 烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1) ’其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-(:(0)-^1139)-(^-(:6 烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-(ch2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-C(0)-H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之°比°定’其中R38為R37〇-(CH2)j- 155173.doc -56- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇_(CH2)r ，且 A 為-(：(〇)以(尺39)-〇1- c6烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-C(〇)_C〇_C6烷基_ 0 雜環基-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1) ’其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-(CH2)j-[(CHAOh^CHdn-NCR39)-^)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R^-O-C^CO-CrC^烷基-雜環基-C(O)-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I) ’其中D Ο 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為CQ-C6烷基-雜環基-CV c6烷基-雜環基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I) ’其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（RlR’N-Ci-C^烷基-C(〇)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡啶’其中R38為（R9)(R10)N-C(O)-CV C6烷基-雜環基-CH2-。

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（I)，其中D 155173.doc •57- 201204735 為經一個^8取代之吡啶，其中R38為（r9)(r力N-Ci_C6烷基-CCCO-O-CrCs炫基-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中為經一個R38取代之吡啶，其基-CH2-。化合物具有式（I)，其中D 中R38為NC-C丨-C6烷基-雜環在第一態樣之一二貫施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個代之口比咬，《中心為F3C_Ci_C6烷基_雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式⑴，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為N(R9)(Rl0)N_c丨_Ce烷基- C(0)-0-Ci_C6 貌基-C(O)-雜壤基〔η 。在第一態樣之-些實施例中，化合：具有式⑴，其中d 為經-個R38取代之。比咬，纟中㊇為（視情況經取代之8至 10員祠合雜環基）_Ci_C6烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（視情況經取代之8至 10員稠合雜環基VCrC：6烷基·，其中該視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：Η、_基、_N(R9)(Rl〇)、確基、-OH、侧氧基、C〗-C6烧基、_c(〇) Ci_C6烧基_〇h、 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_s(〇)Q2_Ci_c6烷基、-S(O)0-2-環烷基、-S(O)0.2_雜環基、_s(〇)w芳基、 -S(〇)0.2-雜芳基、_C(〇)H、_c(0)_Ci_C6 烷基、_c(〇)_ N(R )(R10)、-CVC6 院基-OH、-Ci_C6 院基 _c(〇)_〇H&_c _ C6烧基-c(o)-N(R9)(R10)，其中該等烷基、環烷基、雜環 155173.doc -58· 201204735 基方基及雜方基本身視情況經例如鹵基或-C^-Cg烧基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式I，其中D為經一個R38及一個CrG烷基取代之咪唑。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式I，其中D為經一個R38及一個CrQ烷基取代之咪唑，其中R38為r”〇_ (CHdwNCAHCHOn。 0 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式I，其中D為經一個R38及一個CVCe烷基取代之咪唑，其中R38為R37〇-(CHdwNCAHCHdw，且 A為-◦(CO-WR’-CVC^烷基或 -C(0)-N(R39)-環烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式I，其中D為經一個R38及一個C^-Ce烷基取代之咪唑，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A 為-CCCO-NCR’-CVC^ 烷基或 -C(0)-N(R39)-環烷基。 Q 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式I，其中D為經一個R38及一個烷基取代之咪唑，其中R38為r37〇-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-CCCO-iNKR39)-。-。烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式1 ’其中0為經一個R38取代之咪唑，其中R38為Ci-C6烷基-C^OhO-CVC^ 烷基-C(0)-(5至10員雜環基）-Ci-C6烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之苯基。

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1) ’其中D -59- 155173.doc 201204735 為經一個R38取代之苯基’其中^^為1^0]0112)1·6·1^#)- (CHOw。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個r38取代之苯基’其中r38為r37〇-(CH2)卜6-n(a)-(CH2)丨·4-，且 A 為-C(〇)-N(R39)-C丨-C6烷基或-C(0)-N(R39)- 環烧基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Ό ’其中D 為經一個R38取代之苯基’其中r38為r37〇_(CH2)2_N(A)_ (CH2)-，且 A 為-C(〇)-N(R39)-Ci-C6烧基或-C(0)-N(R39)-環烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之四氫α比咬。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之四氫吡啶，其中R38為R37〇-C(〇)-Ci-C6 烧基- C(O)-或 R37-〇_C]-C6烧基- 0-Ci，C6烧基- C(O)-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1)，其中D 為經一個R38取代之四氫σ比0定，其中R38為R37〇-C(0)-Ci_C6 烷基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之四氫吡啶，其中R38為RW-O-C^-Ce烷基-〇-Ci-C6烧基-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 155173.doc -60- 201204735 為經一個R38取代之吡唑’其中R38為環烷基-N(R39)-C(0)-烧基-或。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑，其中R38為環烷基-N(R39)-C(0)-O-Ci-Ce 烧基-或 R37〇-(CH2)i-6-N(A)-(CH2)i-4-，且 A 為 -C^CO-NCR’-CVCe 烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑’其中R38為環烷基-N(R39)-C(0)-O-G-Ce 烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑，其中R38為R37〇-(CH2)i_6-N(A)-(CHdw。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑，其中R38為R37〇-(CH2)丨.6-N(A)-(CHJw，且 A為-[(CO-NCR’-Ci-Ce 烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中D 為經一個R38取代之吡唑，其中R38為R37〇-(CH2)2-N(A；)-(CH2)2-，且 A為烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為、或者 r37〇-(ch2)2- N(A)-(CH2)i.2-、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-或 MeO-(CH2)2- N(A)-(CH2)2_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中烷基-s(o)2-(ch2)2-n(a)-ch2-、或者ch3_s(0)2_ 155173.doc •61- 201204735 (CH2)2-N(A)-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 ί1370-((：Η2)Γ[((：Η2：Μ〇]χ-((：Η2)π-Ν(ΑΗ(：Η2)η_、或者 ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 r37o-c(o)-c〇-c6 烷基-雜環基-ch2-、或者 R370_c(0)-CVC6烷基-雜環基-CH2-、或者H0-C(0)-(CH2)2-哌嗪-(：112-、EtO-C(O)- ^定-CH2-、EtO-C(0)-CH2_ 咏 σ定-CH】-、EtO- c(o)-ch2-哌嗪-ch2-、ho-c(o)-，《-ch2-、ho-c(o)- CH2 -CH2- H0-C(0)-CH2_ °秦-CH2··、（CH3)3C_0_ C(O)-哌嗪-CH2-或 HO-C(O)-吡咯啶-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 R^CKCHA-KCHAOhKCHdM-NCR’-CKO)-、或者 ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 R37-0-C(0)-Ci-C6 烷基-雜環基-C(O)-、或者 CH3-CH2-o-c(o)-(ch2)2-哌嗪-(：(0)-或 ho-c(o)-(ch2)2-哌嗪-C(〇)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 HOOC-Ci-Ce 烷基-N(A)-CH2-、或者 HOOC-(CH2)3- n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為（HOOCXNI^R’-CVCe 烷基-N(A)-CH2-、或者 (HOOC)(NH2)CH-(CH2)4-N(A)-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 155173.doc -62- 201204735 R 為 R370-C(0)-Ci-C6 烧基-C(O)-、或者 H〇-C(〇)-(CH2)2-C(O). 〇

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38為rYr^n-cvg烷基-c(o)-雜環基-ch2-、或者在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38為環烷基-NCR’-C^CO-OCVC^烷基-、或者C3環烷基-NH-C(〇)-〇-(CH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38 為 R'O-Ci-Ce 烷基-O-Ci-Ce 烷基-C(o)-、或者 MeO-(CH2)2-〇-CH2-C(0)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中 R38 為（R^KR’N-C^OhCrC^ 烷基-雜環基-CH2-、或者

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（I) ’其中 R38 為（R^XR’N-Ci-C^ 烷基-CCCO-O-CVC^ 烷基-雜環基-

155173.doc -63- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（i)，其中 R38為NC-CVC6烧基-雜環基-CH2-、或者NC-(CH2)2-娘。秦_ CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38為F3C-CVC6烷基-雜環基-CH2-、或者F3c-CH2-哌噪. CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中基-CH2-、或者

R38 為（R9)(R10)N-C丨-C6 烷基烷基-c(0)-雜環在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中烧基-c(o)-〇_Cl_c6烧基·c(〇Hu 10員雜環基）_ 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1)，其中烷基-C(0)-〇_Ci_c6烷基1〇員雜環基）_ Cj-C6烷基-，其中該雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式Q)，其中 1138為（VC6烷基-C(^)-〇_Ci_C6烷基{⑴卜^至1〇員雜環基）_

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（1)，其中 155173.doc • 64- 201204735 R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜環基VCi-Ce烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中 R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜環基烷基，

G係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及 S 〇2， G1係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及 S〇2 ； G2為CH或N ; G3係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及 S 〇2， G4係選自由以下組成之群：CH2、O、NH、S、SO及 S O 2， G5係選自由以下組成之群：CH2、O、NH、S、SO及 S 〇2， G6為CH或N ; G7係選自由以下組成之群：CH2、O、NH、S、SO及 S 〇2 ;

Rs為視情況存在之取代基；及

Rs 1為視情況存在之取代基，其限制條件為兩個Ο原子彼此不相鄰。 155173.doc -65- 201204735 在第-態樣之-些實施例中’化合物具有式⑴，其中 R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜辰悉烧基，怒S1 % 其係選自由以下組成之群： hn^n

Rs1 5 、 I 、

Ha. ^ ^ ^ 及、 v、，、、〇 \ 在第一態樣之一些實施例中，化八， β物具有式（I)，其中 R38為（視情況經取代之8至1〇員稠合 g雜環基烷基，其係選自由以下組成之群： R\

N %

rs-^N

\、 η

N 及，立中G係選自由η -p；· # ” 曰田以下組成之群：Ch2、Ο、NH、 S、SO及S02; G1係選自由以下組成之群：cH2、〇、nh、 S、SO及S〇2 ; &RS為視情況存在之取代基。

在第一態樣之些實施例中，化合物具有式（I) ’其中R 155173.doc • 66 · 201204735

係選自由以下組成之群：Η、鹵基、-N(R9)(R1())、硝基、 -OH、側氧基、CVC6烷基、-CXOhCi-Ce烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-SCOVs-Ci-C^烷基、 -S(O)0-2-環烷基、-SCO)"-雜環基、-S(O)0-2-芳基、-s(o)〇_2-雜芳基、-C(0)H、-CCCO-CVCe烷基、-C(0)-N(R9)(R10)、 -CVC6烷基-OH、-CVC6烷基-C(0)-OH、-CVC6烷基-C(0)-N(R9)(R1Q)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_C6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式G)，其中 Rsl係選自由以下組成之群：Η、鹵基、-N(R9)(Rio)、确基、-OH、侧氧基、CVC6烷基、-qCO-CVC^烷基-0H、 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_s(〇)〇2_Ci_C6烷基、-S(0)〇-2-環烷基、_s(〇)0_2_雜環基、-Mo)”-芳基、 -S(0)〇.2-雜芳基、_c(〇)H、_c(〇) Ci_C6 烷基、_c(〇)_ N(R9)(R1(>)、-CVC6烷基-OH、-CrCe烷基-C(0)-0H、-Ci- C：6烷基-CCOPNCR^XR1%，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_c6烷基取代。中其鹵在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式，其 R為（視情況經取代之8至1〇員稠合雜環基）_Ci_C6烷基_，中該視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：h 基、-N(R )(R G)、硝基、_〇H、側氧基、Ci_C6烷違 -qoyc^C6烷基·ΟΗ、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-s(〇)Q.2-(VC6烷基、_s(〇V2_環烷基、_s(〇)〇2_雜環 155173.doc -67- 201204735 基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0.2-雜芳基、-C(0)H、 C6烷基、-C(0)-N(R9)(R1G)、-(VC6烷基-OH、烷基-C(0)-0H及-C〗-C6烷基-C(0)-N(R9)(R1Q)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或-Ci-C^烧基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為烷基-N^’-CHCO-Ci-Ce 烷基-N(R9)(R1Q)、或者-C(0)-CH2-NH-C(0)-CH(NH2)-CH(CH3)2 、-C(0)-CH2- nh-c(o)-ch2-nh2 或-c(o)-ch[ch(ch3)2]-nh-c(o)-ch2-nh2)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為-CCCO-isKR’-Ci-Cs 烷基、或者-c(o)-nh-ch2-ch3、 -c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-ch(ch3)2、-c(o)-nh-ch(ch3)2 或-c(o)-n(ch3)2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為-CpNR37)-^-^烷基、或者-C(=NH)H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為-(^(OHCHdn^^Oh-CVCe烷基、或者-C(0)-CH2-S(0)2-Me。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為-C(0)-N(R39)-環烷基、或者-C(0)-NH-環戊基或-C(O)-1^沁(：3環烷基。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中A 為-c(o)-n(r9)(r1())、或者-c(〇)-nh2。 155173.doc -68- 201204735 在第一態樣之一些貫施例中，化合物具有式（I)，其中A 為（R370)(R37a0)P(0)0_Cl_C6 烷基 <(〇)_ 、或者 (ho)2p(o)o-ch2-c(o)- 〇在第一悲樣之一些實施例中，化合物具有式（J)，其中M 為選自由以下組成之群的結構：

其中 Ο *表示D之連結點；卞表示Z之連結點； A1係選自由以下組成之群：ch、-〇_、-s_、_N(H)_、 -NCCVCe 烧基）-、_ν·(Υ-芳基）-、_N-〇Me、-NCH2OMe 及 Ν·Βη ; Υ為一鍵或-(C(Rx)(H))t·，其中t為1至6之整數；及 R母次出現時獨立地選自由丑及c丨-C6烧基組成之群，其中該匸广匕烷基視情況經取代； A2係選自由N及CR組成之群，其中R係選自由以下組成之 155173.doc •69· 201204735 群：-Η、齒素、-CN、CVQ烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、-COOH及-C(0)0烷基，其中該等CVC6烷基、 CrC6烯基、c2_c6炔基及_c(〇)〇烷基視情況經取代；每一 A3獨立地選自由CH及N組成之群；每一 R8G獨立地選自由以下組成之群·_ Η、鹵素、n〇2、氰基、OR83、n(r83)2、co2r83、c(o)n(r83)2、S02R83、 so2n(r83)2、NR83S02R83、nr83c(o)r83、nr83co2r83、

~CO(CH2)ir83、-CONHfHAR83、烷基胺基烷基、烷基胺基炔基、c]-c6烷基、經取代之c丨-C6烷基、c3-c7 環烧基、經取代之Cs-C：7環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基經取代之炔基、羥烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜環烷基及經取代之雜環烷基；及每一 R獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜環烷基；或兩個R83連同其所連接原子一起形成雜環。在第一態樣之—些實施例中，化合物具有式（I)，其中Μ 為選自由以下組成之群的結構： " ^33----1---- R82 、 . «rJruv /Λ' N^N^R80 R82 、 -L—---- 155173.doc •70· 201204735

J 為 CR8Q 或 N ; R82係選自由以下組成之群：H、Ci-Ce烷基或經取代之心-C6烷基、-Y-(芳基）、-Y-(雜芳基）、-烷氧基及 -CH2OMe ；

其中*、t、R8G及γ係如上文所定義。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Μ 為選自由以下組成之群的結構： 1 ΛΛΛ/ 1^00 Ν 、 s/VW itDu? Ν 、 JVW %ΛΛΛ/ 喊、 »ΛΛΛ/ 1德CN Ν 、 »ΛΛΛ/ K*CN S N . \A/W Ν 、 >αΛλ/ Ν 、 JVW 0 N 、 </vw 0 Ν 、 D 、 */vw D欲〇22 «/vw Ν 、 d22 *λλλ/ Wi D 、 *ΛΛΛ/ d^j0) R22 、 »ΛΛΛ/ Ν Ν R22 、 r22 s/vw D 、 »/wv 〇^tVCN R22 、 •71 - 155173.doc 201204735

其中 t係如上文所定義；及 R22係選自由以下組成之群：-H、-CVC6烷基、-Y-芳基、烷氧基、-CH2-0-Me 及-Bn。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Μ

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Ζ 為Ο。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Ar 係選自由以下組成之群：苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶及吡啶，其中該等苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶及吡啶各視情況經 0至4個R2取代。 155173.doc -72- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中Ar 為視情況經0至4個R2取代之苯基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I) ’其中Ar 為經0至4個鹵基取代之苯基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I) ’其中G 係選自由以下組成之群：

155173.doc -73- 201204735 R13 V'Y^SH 0 、 R13 (^0-3 VNAh 0 、 R13 (flo-3 YN 丫VR13 Ο H 、 1 1 丫N、r13 0 、 p13 i ..0-2 VNYtT〇VR13 0 0 、 r^])0-2 vV 0 、 R13 、 V)〇-4 〇 ' n〇-4 Q、二 ^ |^13 O 、 R13 γ Y^、Q4、 d13 p13 ^ ^ ^0-3 v T V^Q O 0 、 0 N'OR3 > R13x x1 R13 VNWN^3 0 o 、 To』3 yVV ? 0 0 X X1、 0 n、or3 、 ^13 0-2 -R13 0 o 、 Γ 0-2 基 Ο 0 、 R13 O „ „ vve〇 O R13 、 0 0 ' 0-2 VR^0Q 、ΤΎ (r〜、 0-2 R13 [^"^E W(R6%_4、 ^V(R6〇)〇-4 vetey^q O 0 、、/Ny^E 冗、Q OO ' R13 R13 0 、 N M'R9 ^ϊϊ、 vVV9b s o 及 R13 R13x x1 X/N 丫 n/q W 0 ，其中R13、R14、Q、R3及R4係如上文所定義； W 為 S、O 或 NH ; 任何亞曱基獨立地視情況經R25取代，其中 R25係選自由以下組成之群：鹵素、三鹵甲基、-CN、 -N〇2 ' -NH2 ' -OR3 ' -NR3R4 ' -S(O)0.2R3 ' -S02NR3R3 ' -74- 155173.doc 201204735 C02R3 > -C(0)NR3R3 > -N(R3)S02R3 ' -N(R3)C(〇)R3 . -N(R3)C〇2R3、·<：(0)Ι^、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基烷基及視情況經取代之（CrCe)烷基，兩個R25連同其所連接之碳一起可組合形成3至7員脂環基或雜脂環基，及單一碳上之兩個R25可為侧氧基； Ο

R9係選自由以下組成之群：Ci·6烷基，其上一或多個氫原子視情況經-R21、_Ti_R15 或 _Nr16r17、_n(r1)(r19)部分取代，及飽和或不飽和3至8員碳環基或雜環基其視情況經以下取代：Ci_0烷基、Gy烷氧基、鹵素原子、硝基、三氟甲基、Ci 6烧氧幾基、氰基、氰基^ 其中烷基、Cw烷基硫基、苯氧基、乙醯基或飽和或不飽和或6員雜¥基核，其_當該3至8員碳環基或雜環基經 C“烧基取代時，兩個烧基可組合在—起形成伸烧基鏈’或3至8員碳環基或雜環基可與另—飽和或不飽和3 至8員碳環基或雜環基縮合成為雙環基， Χΐ係選自由以下組成之群：-〇-、-S_及_NH . R"表示飽和或不飽和3至8員碳環基或雜環基；可相同或不同之R丨5、R丨6丨7 久K表不C丨_6烷基或飽和或不飽 17 和3至8員碳環基或雜八作哀丞，其中由R21、r15、R丨6及尺表示之3至8員碳環基或雜衣基視情況經以下取代：C】· 烷基、Cw烷氧基、虛

素原子、硝基、三氟甲基、C卜I J55173.doc -75- 201204735 烷氧羰基、氰基、氰基Cw烷基、c!.6烷基硫基、苯氧基、乙酿基或飽和或不飽和5或6員雜環基環；且其中當3至8員碳環基或雜環基經兩個Cl_6烷基取代時，該兩個烧基可組合在一起形成伸烷基鏈；且其中該3至8員碳環基或雜環基可與另一飽和或不飽和3至8員碳環基或雜環基縮合成為雙環基團；及可相同或不同之尺^及…9表示（1)氫原子；（2) 烷基，其視情況經(：1_6烷氧基、Cl_6烷基硫基或飽和或不飽和3 至8員碳環基或雜環基取代，其中該3至8員碳環基或雜環基視情況經以下取代：Cw烷基、Ci —烷氧基、幽素原子、硝基、三氟甲基、Cl_6烧氧幾基、氮基、氛基 Cw烷基、Cw烷基硫基、苯氧基、乙醯基或飽和或不飽和5或6員雜環基環，且其中當該3至8員碳環基或雜環基經兩個Cl_6烷基取代時，該兩個烷基可組合在一起形成伸烷基鏈，或該3至8員碳環基或雜環基可與另一飽和或不飽和3至8員碳環基或雜環基縮合成為雙環基；或（3)飽和或不飽和3至8員碳環基或雜環基，苴情況經以下取代：Cl_6烷基、Ci 6烷氧基、_素原子、石肖基、三氟甲基、Cl.6燒氧幾基、氰基、氛基CM烧基、（：,.6烧基硫基、苯氧基、乙酿基或飽和或不飽和$ 或6員雜環基環’且其中當⑴員碳環基或雜環基經兩個C"烷基取代時，該兩個烷基可組合在—起形成伸烷基鏈、或該3至8員碳環基或雜環基可與另-飽和或不飽和的3至8員碳環基或雜環基縮合成為雙環基； 155173.doc -76- 201204735 x及x1各獨立地選自由以下組成之群：_H、鹵素、氰基、石肖基、炫基，或 X及X1連同其所連接之原子一起形成烷基； E係選自由以下組成之群：N(Rl3)_、<出_及_3(〇)〇-2_ ; Μ係選自由以下組成之群：_〇_、_n(r、偶及 -C(=〇)N(R13); Μ1 表示-C(R26)(R27)_，其中〇尺26及r27係獨立地選自由以下組成之知基、C!·4烷氧基&_N(R12)，其中氣原子C!·4烷 R為氫原子或Cw貌基；及每一 V獨立地選自由以下組成之群：= 在第-態樣之-些實施例中，化合物7)

係選自由以下組成之群：一有式（1)，其中G

155173.doc -77- 201204735 Η η ?Η 、Nrr Λ ^ΥΎΚΥδ/> 0 0 Ν-^ ' 0 OMe、 OMe、、 ^kAkyS 〇〇、 Η Η 〒「3 \Nmi、、WlD、 Η 丫 πγ^γΝγ^ι 、Wo、 η r? ^NwNrS 0 ο 、 ''Vr》、〇 ο 、 Η ΓΛ f ^ntnynyS 0 0 、 Η ΓΛ ?Me ANT 丫 10、 Η W ί ^NrYNlS 〇〇 . 〇〇 0 0 、 >^yQ^D 〇〇、 ^yQn^O 〇〇、 155173.doc -78- 201204735 η Γ~Λ ^YNtN^ 〇 s 、 ο ο 、 0 0 、 ^Υ^ν~Ό 0 、〇〇、 η rf 灼、 0 0 、 ^-ΝΥ^ΥΗΎ^\ cf3 ο 、 CF3 0 、 Η H ?Me ^n^nyS cf3 0 , 0 CF3 . 〇 cf3 、 ^n~Q 〇 0 、 JrVxp F - 'Vfp 0Me、 'KrfuF、 H J^YF O °2 、 H ^ 'Nmi F、 νΎΎ"^Ρ

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中G 係選自由以下組成之群： •79- 155173.doc 201204735 R13 R13 曱13 卩13 \Nr>N、Q 0 0 、 R13 vNrNn? 0 、 o 、 R13 r13w r13 Η Η χνχ1 νΝγ° 、nAn、q νΝτΝΛ>- 0 、 0 0 及 R2。。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中G 係選自由以下組成之群：

(R2。) 、 0 、 rV^^>R2° 0 N、〇、 o 、 Η H 、/N 丫 0 、 Η H 门 γΝ 丫 0 、 ❿V 〇乙0、〇 I R20、 o 、 J 丫 o^O 0 、 0 、々X)、 vV°^o 0 、价％(R' 及 Η H 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中G 係選自由以下組成之群： Η H r20 Η H Η H VNTN^ vNrN^ VNTN^〇-(R20),2 0 卜 J'O 、 0 、 0 ^ 、 155173.doc -80- 201204735 Ο

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中G Η Η 係選自由以下組成之群 Η Η Η Ή

Ο Ο

F

\ 丫、7 及 ο

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中G Η Η 為 S ◦ k 'F

在第一態樣之一些實施例中為 0 0 在第一態樣之一些實施例中 Η Η" n rN'· 為在第一態樣之一些實施例中為 ό 。在第一態樣之一些實施例中 Η Η VNYN' 為 ο

化合物具有式（I)，其中G

化合物具有式（I)，其中G 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Q 係選自由以下組成之群： 155173.doc -81 - 201204735

其中P為5至7員環’包括與P1稠合之芳環之兩個共用碳原子’且其中P1視情況含有1至3個雜原子。 :严。)。-3 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中Q 係選自由以下組成之群：苯基、萘基、四氫萘基、玲滿基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、啡嗪基、啡噻 °秦基、°非°惡嗓基、四氫異喹淋基、。比哈基、吼嗤基、^比〇坐啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、四氫β比啶基、β比啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑啶基、三唑基、異噁唑基、異噁唑啶基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、異吲嗓基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲嗓基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并嘍吩基及噁二唑基；各者視情況經1至4個R2Q取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中q 為苯基或C3環烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中Q 為經一或兩個獨立選擇之R2G取代之苯基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（I)，其中q 為經一個R2G取代之笨基，其中該R2G係選自由以下組成之群：-P(0)(Me)2、-CH3、F、-CF3、-C(〇)-NH2、-S(0)2CH3、 Cl 、-OCF3、-OMe 、Br、-S(〇)2-NH2 、-COOCH3 、

155173.doc • 82 - 201204735 -c(o)nh(ch3)及-C(0)N(CH3)(CH3)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1)，其中Q 為C 3環烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，

其中D、Μ、Z、Ar及G係如式⑴中所定義，其中例外為 R38係選自由以下組成之群：（R23)(R24)(〇)p_c丨_C6烷基_ 雜環基-CrC6烷基_、（視情況經取代之7或8員雜環 C6烧基-、（視情況經取代之8至1〇員稠合雜環基^。广匕烷基-、（視情況經取代之螺-雜環基）_Cl_C6烷基_、（視情況經取代之橋接雙環系統hC^C：6烷基_、（經取代之哌嗪）_Ci_c6 烷基-、（R )(R )N-C丨-c6 烷基-(^(CO-O-Ci-Ce 烷基-c(0)_(5 至ίο員雜環基燒基_、Cl_c6院基_s⑼。-2_Ci_C6燒基_ (5 至 10 員雜環基）-C 丨-c6 燒基-、（R23)(R24)p(〇)〇Ci_C6 烧基 _ C(0)-(5至10員雜環基）_Cl_c6烷基_、R37S(〇)〇 2芳基_c⑼_ O-CVQ 烧基-C(0)-(5 至 10 員雜環基）_Ci_c6 烷基-、r37〇Ci_ C6烷基-哌嗪-CVC6烷基-、R37〇_c(〇)_Ci C6烷基_(5至1〇員雜環基烷基-、（R9)(R1G)n_Ci_C6 烷基 _ 哌嗪 _Ci_C6 烷基-、RWO-CCCO-CVC^ 烷基-N(R37)_c(〇)_Ci_C6 烷基 _(5 至 10員雜環基）-C丨_C6烷基_、ru_Ci_c6烷基_c(〇)_哌嗪_C1_C6 烷基-、C0-C6烷基-(5或6員雜環基）_Ci_C6烷基_哌嗪_Ci_c6 烷基-、（5至10員視情況經取代之雜環基）_Ci (：6烷基_〇_(經 155173.doc • 83 - 201204735 側氧基取代之5至10員雜環基）_Ci_C6烷基_、（5至1〇員視情況紅取代之雜環基hCVC6烷基^(R1)-(經側氧基取代之5至 10員雜環基hCi-C：6烷基…（5至10員視情況經取代之雜環基）-Ci-C6烷基-s(o)G·2-(經側氧基取代之5至1〇員雜環基）-cvc6烧基-、烧基_c⑼… (RWXR’CCOP-Ct-Ce烷基-N(R37)_Ci_C6烷基、（r9)(r1q)n_ C(H)(R28)-、R29〇-C(0)_C(H)(c(〇)_〇R29a) 〇_Ci C6 烷基 _(5 至 10 員雜 ί哀基 hCrCs烷基·、R29〇 c(〇)_c(H)(c(〇) 〇R29a)_ O-CVC6烷基-C(0)-(5至1〇員雜環基）_Ci_C6烷基-及（經取代之派^)_Ci-C6烧基、；其中 R1為11或(：1-(：6烷基； R為-OH、-O-CVC6烷基、視情況經取代之5至1〇員雜環基或-0-(胺基酸）； R23係選自由以下組成之群：H、_〇H、Ci_C6烷基、Ci、C6 烷氧基、芳基、-〇-芳基、環烷基、_〇_環烷基、雜芳基、_〇_雜芳基、5至10員雜環基、_〇-(5至1〇員雜環基）、-eve：6烷基-芳基、_0_Ci_C6烷基_芳基、_Ci_C6烷基-雜芳基、-o-c丨-c0烷基-雜芳基' _Cl_C6烷基_環烷基、-ο-eve：6烷基-環烷基、_Ci_C6烷基_(5至1〇員雜環基）及-O-CVC6烧基-(5至10員雜環基）； R24係選自由以下組成之群：H、_〇H、Ci_C6烷基、烷氧基、芳基、-〇-芳基、環烷基、_〇_環烷基、雜芳基、-Ο-雜芳基、5至1〇員雜環基、_〇_(5至1〇員雜環 155173.doc -84· 201204735 基）、-CVC6烷基-芳基、_〇_Ci_c6烷基_芳基、_C1_C6烷基-雜芳基、-o-cvc：6烷基_雜芳基、_Ci_c6烷基_環烷基、-〇_Cl-C6烷基_環烷基、-C丨-C6烷基-(5至10員雜環基）及-0-(：1-(：6烷基-(5至10員雜環基）； R28係選自由以下組成之群：H、_CF3、_CHF2、_CH2F、 CN、視情況經取代之Ci_C6烷基及c3_c^t烷基； Ο R29係選自由以下組成之群·· H、c广〇6烷基及陽離子；及 R29a係選自由以下組成之群：H、Ci_C6烷基及陽離子。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38 為燒基.雜環基 _Cl_C6 烧基 _。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（R23)(R24)(〇)P-Cl-C6烧基-雜環基 _Ci_C6烧基該雜環基為6員雜環基。其中在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中

R38為（R^XR^KCOP-CVC^烷基-雜環基_Ci_C6烷基_，其中該雜環基係選自由以下組成之群：四氫吱喃基、四氮。塞吩基、吡咯啶、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、二氧雜環己縣、氧硫雜環己絲、嗎琳基、二㈣基“底喚基、氮硫雜環己院基、氧雜環聽基、硫雜環庚烧基、氮雜環庚縣、二氧雜環庚烧基、氧硫雜環庚烧基、氧氣雜％庚烧基、二硫雜環庚烧基、硫氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。在第一態樣之一些實施例中 R38為烧基 ’化合物具有式（Ia)，其中 -雜環基-Ci-C^烷基-，其中 155173.doc • 85 - 201204735 該雜環基係遂自由、下、卫成之群：旅α定基、嗎琳基及旅嗪基。在第一態槔之些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為（視情況嫁取代之7或8員雜環基）_Ci_c6烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之7員雜環基）_Cl_c6烷基_ 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之7員雜環基）_Ci_C6烷基_，其中該雜環基具有一或兩個N原子。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之8員雜環基）_Ci_c6烷基·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之8員雜環基）_Ci_C6烷基_，其中該雜環基具有一或兩個N原子。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式，其中 R為（視情況經取代之8至1〇員稠合雜環基）Ci_C6烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之8至

10員 G係選自由以下組成之群：cH2、〇、nh、S、SO及 S〇2， 155173.doc -86 - 201204735 G1係選自由以下組成之鮮：ch2、〇、NH、S、SO及 S〇2 ； G2為CH或N ; G3係選自由以下組成之群：cH2、〇、nH、S、SO及 S〇2， G4係選自由以下組成之群：cH2、〇、NH、S、SO及 S〇2，

G係選自由以下組成之群：ch2、〇、nH、S、SO及 S〇2 ; G6為CH或N ; G係選自由以下組成之群：CH2、0、NH、S、SO及 S 〇2，

Rs為視情況存在之取代基；及 RSl為視情況存在之取代基，其限制條件為兩個〇原子彼此不相鄰。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R為選自由以下組成之群的（視情況經取代之8至10員稠合

在第—態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia),其中 155173.doc -87- 201204735 R38為選自由以下組成之群的（視情況經取代之8至10員稠合

Rs、

雜環基烷基及

中G係選自由以下組成之群：ch2、〇、NH、 s、SΟ及S〇2 ; G1係選自由以下組成之群：ch2、〇、NH、 S、SO及S〇2 ;及113為視情況存在之取代基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之螺_雜環基烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之螺_雜環基）_Ci_C6烷基_，其中該視 If况經取代之螺-雜環基係選自由以下組成之群：視情況 ’主取代之[4胃4]螺_雜環基、視情況經取代之[4_5]螺-雜環基視If況經取代之[4_6]螺-雜環基、視情況經取代之[5_ 4 ]螺-雜環基、視愔、、w t、視障况經取代之[5_5]螺-雜環基、視情況經取代之[5-6]螺-雜淨敦、 ”衣基、視情況經取代之[6_4]螺-雜環基、視情況經取代之丨 L 3 j螺-雜環基及視情況經取代之[6_6]螺雜環基。糸' 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 155173.doc -88- 201204735 R38為（視'清況經取代之螺_雜環基）_Ci_C6貌基，其中該視情況經取代之螺-雜環基係選自由以下組成之群··視情況經取代之卜4]螺-雜環基、視情況經取代之[叫螺雜環基、視情況經取代之卜6]螺-雜環基、視情況經取代之[5_ 4]虫累-雜環基、視情況經取代之[5_5]螺_雜環基、視情況經取代之[5-6]螺-雜環基、視情況經取代之[6_4]螺-雜環基、視情況經取代之[6-5]螺基及視情況經取代之[6_6]螺_ 〇 #環基’且其中該視情況存在之取代基為稠合環炫基、雜環基、芳基或雜芳基環。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之螺-雜環基烷基-，其中該螺_ 雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代·· Η、鹵基、-N(R9)(R10)、硝基、_〇H、側氧基、Ci_C6 院基、-(^(CO-CVCe烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-SCC^wCVC^烷基、-S(O)0_2-環烷基、 Cl -S(0)〇-2_ 雜環基、-S(O)0-2-芳基、_8(〇)。_2_ 雜芳基、 -C(〇)H、-(:(0)-(^-06 烷基、、_Ci_C6 烷基-OH、-(^<6 烷基-C(0)-〇H、-Ci-C6 烷基-C(O)-N(R9)(R1G) ’其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或-Ci-Ce烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 r38為（視情況經取代之螺-雜環基烷基其中該視情況經取代之嫘-雜環基係選自由以下組成之群： 155173.doc _89· 201204735 RS1

其中RS&RS 在第一態橡

及為視情況存在之取代基。 J τ ’化合物具有式（la)，其中 R38為（視情況經取代之螺-雜严#、雜1 长基hCi-Q烷基-，其中該視情況經取代之螺-雜環其及 &基係選自由以下組成之群：

在苐一悲樣之一歧會;^如丄

Rs係選自由以下组成^列中’化合物具有綱，其中群.H、齒基、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、側氧基、 A s ^ 好 1 U6 况基、-C(〇)_Cl_C6 烷基-OH、

Ac、％烷基、雜環基、# U ς，ίΠ) ja 方土、雜芳基、_S(〇)〇-2-Cl-C6 烷基、-S(0)G.2-^ 烷基、 _S(〇)M-雜環基、-S(O)0_2-芳基、 -S(O)0_2-雜方基、-Γ (〇)H、_C(〇)-Ci_C6 烷基、-C(0)_ 155173.doc -90- 201204735 N(R9)(R10)、、_Ci_c6烷基 _c(〇)_〇H、-Cl_ C6烷基-c(o)-n(r9)(r1C)) ’其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Cl_c6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 Rsl係選自由以下組成之群：Η '鹵基、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、側氧基、CVC6烷基、-(^(CO-Cn-Cs烷基-OH、〇 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-SCCOwCVCe烷基、-S(0)〇-2-環烷基、-s(〇)0_2-雜環基、-8(0)0-2-芳基、 -S(〇)〇-2-雜芳基、-C(〇)H、/(0)-(^-(:6 烷基、_C(0)-N(R9)(R10)、-CVCe烷基-oh、-CVC6烷基-C(0)-OH、-C!-C：6烷基-c(o)-n(r9)(r10)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_C6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 O r38為（視情況經取代之橋接雙環系統）-d-G烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之橋接雙環系統）_ei_C6烷基_，其中該橋接雙環系統係選自由以下組成之群：[1.1 .〇]、[2.2.0]、 [2.2.1] 、 [2.2.2] 、 [3.2.0] 、 [3.2.1] 、 [32 2] 、 [33 〇]、 [3.3.1] 、 [3.3.2] 、 [4.2.0] 、 [4.2.1] 、 [4.3.、 [4 3.”、 [4.3.2] 、[4.4.0]、[4.4.1]、[4.4.2]橋接雙環系統。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（視情況經取代之橋接雙環系統）_ει_ε6烷基_，其中該 155173.doc -91- 201204735 橋接雙％系統為橋接雙環胺。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 τι 3 8、 R為選自由以下組成之群的（視情況經取代之橋接雙環系R\ R\ R\

統）-Ci-c6烷基飞、 -r及在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為（經取代之哌嗪）-Ci-C6烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 3 8 R為選自由以下組成之群的（經取代之哌嗪）-c丨-〇:6烷基R\ R\. / R\ R\

其中Rs為視情況存在之取代基。 38在第™態樣之一些實施例+，化合物具有式⑽，其中 R為叱)(Rl，Cl_C6貌基都) 〇Ci C6院基c⑼似 1〇員雜環基）-Ci-C6燒基-。在^態^-些實施例中，化合物具有式㈣，其中 R 為 αι9)(ιι10)Ν-ίνί：6 烷基 lng & c(0)-0-c】-c6烷基-C(〇H5 至 10員雜環基）-C丨-C6烷基-，复環基。 "T 5亥5至1 0員雜環基為6員雜在第態樣之一些實施例巾 R38泛，。，η ’化合物具有式（la)，其中 R 為（HhRAN-CVC^ 烷基 (〇)-〇-(^-(：6 烷基-C(0)-(5 至 155173.doc -92. 201204735 10員雜環基烷基其為

Q H。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（la)，其中 R38 為 C!-C6 院基-S(〇)o-2-Ci-C6 烧基-(5 至 1〇員雜環基）烷基·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 O R38為 Ci-C6烧基-S(〇)o-2-Ci-C6烧基-(5至 1 〇員雜環基）烷基-，其中該5至10員雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ia)，其中 R38為 C!-C6烧基- 烧基-(5至 10 員雜環基）

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 O R 為（R )(R24)p(〇)〇_Ci-C6烧基-c(o)-(5 至 1 〇員雜環基）_ Ci-Cg 烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R 為（R )(R 烧基-C(0)-(5 至 10員雜環基）_

Ci-C6烷基-’其中該5至10員雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R 為（Κ_23)(Η_24)Ρ(〇)〇_(^_(：6 烧基-C(0)-(5 至 10 員雜環基）_ CrC6院基-’其中該5至1〇員雜環基為6員雜環基且r37及 R37a各為Η。 155173.doc -93- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ia)，其中 R38 為（R’CR^PCCOO-CVQ 烷基-C(0)-(5 至 1〇員雜環基

H0~F_C OH

CVC6烷基-，其為 I卜。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38 為 R37S(0)〇-2-芳基-(3(0)-0-(^-(:6 烷基-C(0)-(5 至 1〇員雜環基烷基-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Ia)，其中 R38 為 R37S(0)〇.2-芳基-QCO-O-CVC^烷基-C(0)-(5 至 1 〇員雜環基烷基-，其中該5至10員雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Ia)，其中 R38 為 R37S(0)〇_2-芳基-(^(CO-O-Ci-Ce烷基-C(0)-(5 至 10 員雜

環基）-(ν(36烷基-，其為。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38 為 R370-Ci_C6 烧基-11底 D秦·'Ci-Ce 烧基-· 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為RWO-C^-C^燒基-〇底唤-Ci-Ce烧基-，其中D為

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為R370-Ci-C6烧基-η底唤_c〗_c6烧基-，其為 155173.doc 94 · 201204735 〇αΗ

Me 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為 i^O-CXCO-Ci-Ce烷基_(5至 1〇員雜環基）_Ci_C6烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為Rn〇-C(〇)-Cl_C6烧基_(5至1〇員雜環基）_C〗_C6烧基_，其中該5至10員雜環基為6員雜環基。

’化合物具有式（la)，其中 1〇員雜環基）-(^-(：6烷基-，在第一態樣之一些實施例中 R38為 R370-C(0)-Cl_C6烧基其中D為。

在第一態樣之一此音尬仓丨tfe A 38 二貫施例中，化合物具有式（la),其中 R為R 貌基_(5至⑺員雜環基Q烧基_ 其I : 5至:。.員雜環基為6員雜環基且其中D為R 些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中其為在第一態樣之 R38為R370-C(〇)_c Γ卜1 一…丨.々穴π a、以厂丹τ 1 6烷基-(5至10員雜環基烷基-，

OH 在第一態樣之一此$ C6烷基-哌嗪-CVC6烷基-。在第一態樣之一此眚 R38 1C6烷基-哌嗪-q-匕烷基_，其中〇為在第一態樣之— 些實施例中化合物具有式（la),其中 155173.doc •95· 201204735 R38為烷基-哌嗪-(VC6烷基-，其中R9及 R1G獨立地為11或(：1-(：4烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為（R^XR’N-CrG烷基-哌嗪-(VC6烷基-，其中R9及 R10獨立地為11或(：1-(：4烷基，且D為r38

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為（RkR^N-q-Q烷基-哌嗪-Cl-C6烷基-，其為 ΝΜβ2 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38 為 RnaO-CXCO-Ci-Q 烷基-N(R37)-C(〇)-C〗_C6 烷基 _(5 至 10員雜環基hCi-Ce烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38 為 RWO-C^OhCVC^ 烷基-NCR’-C^CO-CrG 烷基-(5 至 1〇員雜環基）-C「C6烷基-，其中該5至10員雜環基為6員雜壤基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38 為 R^O-CXCO-CVCe 烷基-Ν(κ37χ(ο)-(νί：6 烧基 _(5 至 10員雜環基）-C丨-<：6烷基-，且D為R38-NJ 。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38 為 ^730-(:(0)-(^-(:6 烷基-N(R37)-C(0)_Cl_C6 烷基 _(5 至 W員雜環基hCrC6烷基-’其中該5至10員雜環基為6員雜環基，且D為。 155173.doc -96- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38 為烧基烷基-(5 至 Όα

OH 、 m 10員雜環基）-C1-C6烧基其為〇。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為 RlCVC^烷基-C(〇)-哌嗪-CVC6烷基-。 Ο Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為RH-CVC^烷基-C(O)-哌嗪-Ci-Ce烷基-，且D為

HN ^ 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為RH-Ci-Ce烷基-C(O)-哌嗪-CVC6烷基-，其中R"為_〇_ (胺基酸）。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R為RH-CVCs烧基-C(0)-娘嗪-CVQ烧基-，其中R11為 (胺基酸）且D為在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為c0-c6烷基-(5或6員雜環基）_Ci_c6烷基_哌嗪_Ci_c6烷基-° 3在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R為〇0-(：6烧^^或6員雜環基）_Ci_C6烧基基·，其中D為^ ^在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R為（5至1 0員視情況經取代之雜環）_Ci_C6烷基_〇_(經側氧 155173.doc -97- 201204735 基取代之5至㈣雜環烧基。 38在第一態樣之—些實施例巾，化合物具有式㈣，其中為(5至1〇員視情況經取代之雜環）々A烧基_〇(經側氧基取代之5至1〇昌is \ —. __ 雜衣）_Ci-C6烷基-，其中該5至10員視情況經=狀雜環為6員雜環，視情況經CVC成基取代。 38第心、樣之一些實施例中，化合物具有式（la) ’其中 R為（5至ίο員視情況經取代之雜環院基_〇_(經側氧基取代之5至W雜環其中該經側氧基取代之5至1 〇員雜環為5員雜環，例如 μ在第一態樣之-些實施例巾，化合物具有式（⑷，其中 R38為（5至i 〇員視情況經取代之雜環）烧基办⑽側氧基取代之5至1〇員雜環烧基，其中以至㈣視情況經取代之雜環為驗Ci_c6録取代且該

_NH Q、經側氧基取代之5至1〇員雜環為5員雜環，例如 Μ在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為選自由以下組成之群的(5至10員視情況經取代之雜環）-C】-C6烷基_〇气經側氧基取代之5至1〇員雜環^广匕烷

V 'V .〜。〜。、基-· 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為（5至10員視情況經取代之雜環）_Ci_c6烷基_N(Rl)_(經側氧基取代之5至1〇員雜環烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 -98· 155173.doc 201204735 R為（5至10貝視情況經取代 ^ 代之雜裱）_Cl_C6烷基-經側氧基取代之5至1 〇員雜璟、 ^ 烷基_，其中5至10員視情況經取代之雜環為6員雜畏現情況經匚丨-^烷基取代。在第一態樣之一些實施你丨击 38λ — 幻中，化合物具有式（la)，其中 R為（5至1 〇員視情況經取代代之雜％ )_Cl_C6烷基_N(R1)_(經側氧基取代之5至1 〇員雜環） &}'ei-C6燒基_，其中該經侧氧基 Ο 取代之5至10員雜環為5員雜環，例如在第一態樣之一些實施例中 38 Λ j中’化合物具有式（la)，其中 R為（5至10員視情況經取代八疋雜％ )_Cl_C6烷基_N(Ri)_(經側氧基取代之5至1〇員雜環） ± 烷基-，其中5至10員視情况經取代之雜環為6員雜環，、曰以

衣硯情況經匕-匕烷基取代，且該經側氧基取代之5 $】Λ D °^K,u 〇貝雜環為5員雜環，例如 38^第〜樣之些實施例中，化合物具有式（⑷，其中 R為（5至則視情況經取代之雜環成·㈣基-N(RlH經侧乳基取代之5至1G員雜環Ac遺基_，其中5至10員視情況經取代之雜環為6員雜環，視情況經CVC^基取代， f :經側氧基取代之5至1〇員雜環為5員雜環，例如該（5至10員視情況經取代之雜丨^ # η之雜裱）_Cl_c6烷基_N(R丨锤侧氧基取代之5至10員雜環）_c 1 6況基-係選自由以下組成 155173.doc -99- 201204735

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38為（5至10員視情況經取代之雜環）-CVC6烷基-S(O)0.2-(經側氧基取代之5至1〇員雜環）-C〗-C6烷基_。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（la)，其中 R38為（R^KR’PCCO-CrCe烷基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R38 為（rUxrMKC^p-cvc^ 烷基-n(r37)-Ci_c6 烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 r38為（r9)(r10)n-c(h)(r28)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為 R29〇-C(〇)-C(h)(C(〇)-OR2、_0_Ci_C6烷基 _(5 至 1〇員雜環基）-Cl_C6烷基… ^在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38, R29〇-C(0)-C(H)(c(0)_OR29a)_〇_Ci-C6烷基 _(5 至 ^ 員雜％基）-Cl-C6烷基-，其中該雜環基係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶、四氫哌喃基、四 =代Μ基、㈣基、二氧雜環己縣、氧硫雜環己燒二馬啉基、二噻烷基、哌嗪基、氮硫雜環己烷基'氧雜雜硫雜環庚烧基、氮雜環庚院基、二氧雜環庚燒 ^雜環㈣基、氧氮雜環錢基、二硫雜土、&氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。疋 155173.doc -100- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ia)，其中 R38 為烧基 _(5 至 1〇員雜環基hCi-C6院基其中該雜環基係選自由以下組成之群：哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R38為 R29〇-C(0)-C(H)(C(0)-OR29a)_〇_Ci C6烷基 ^⑺七至 10員雜環基hCf-Ce烷基-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R34WC(0)-C(H)(C(0)_OR29a)_〇_CiC6 烧基 _c(〇M5jL 10員雜環基）-Cl-c6烧基-，其中該雜環基係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶、四氫哌喃基、四氫硫代㈣基"底咬基、二氧雜環己烧基、氧硫雜 =己燒基、嗎琳基、二㈣基、Μ基、氮硫雜環己烧基、氧雜環庚院基、硫雜環庚烧基、氣雜環就基、二氧 ^庚燒基、氧硫雜環庚絲、氧氮雜環庚錄、二硫雜展庚说基、硫氮雜環庚燒基及二氮雜。在第一態樣之一些實施例中，化兀土 R38. ϋ29 化合物具有式（la)，其中為 R 〇-c(〇)-C(H)(c(0)_〇R29a) 〇 c 丄〇員雜環基）-Cl-c6烧基·，盆中1_C6驗C(〇H5至 . r ^ ”中4雜壤基係選自由以下組玖之群.旅啶基、嗎琳基及略嗪基。在第一態樣之一些實施例中 ,選自由以下組成之群：H:物具有式㈣’其中基、雜芳基、員雜環基、：:6烧基、芳基、環烧燒基-雜芳基、-Cl_C6燒…，烧基-芳基、-以 6坑基维烧基及、Cl-C6烧基-(5至H)員 155173.doc 201204735 雜環基）。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（la)，其中 R23係選自由以下組成之群：-OH、CVC6烷氧基、-Ο-芳基、-〇-環烷基、-〇-雜芳基、-0-(5至10員雜環基）、-O-C!-c6烷基-芳基、-O-q-C：6烷基_雜芳基、_〇_Cl_c6烷基_環烷基及-0-CVC6烷基-(5至10員雜環基）。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（la)，其中 R24係選自由以下組成之群：H、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、5至10員雜環基、-CVC6烷基-芳基、-CVC6 烷基-雜芳基、-Ci-C6烷基-環烷基及烷基-(5至10員雜環基）。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R24係選自由以下組成之群：-OH、C丨-C6烷氧基、-〇_芳基、-Ο-環烷基、-〇-雜芳基、-0-(5至1〇員雜環基）、_〇_Ci_ c0烷基-芳基、-O-CVC6烷基-雜芳基、_〇_Ci_c6烷基_環院基及-0-CVC6烷基-(5至10員雜環基）。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（a)，其中 R28係選自由以下組成之群：-CF3、_CHF2、-CH2F、CN ' 視情況經取代之匸,-。6烷基及（：3-(：6環烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（a)，其中 R28係選自由以下組成之群：-CF3、_CHF2、-CH2FACN。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R29為Η或烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 155173.doc -102· 201204735 烷基。在第一態樣之一香—7 & 29、 '"實施例中，化合物具有式（la)，直中 R為陽離子’例如醫風樂予上可接受之陽離子，例如選自由以下組成之群的陽雜工.τ.+ J 晻離子.Li+、Na+、Κ+、Mg2+/2 及

Ca2+/2 〇在第-態樣之-些實施例中’化合物具有式（⑷，其中 R29為 Na+或 K+。

在第一態樣之/些實施例中，化合物具有式（Ia)，其中尺293為陽離子，例如醫藥學上可接受之陽離子，例如選自由以下組成之群的陽離子：Li+、Na+、K+、Mg2+/2及 Ca2+/2。在第一態樣之/婆實施例中，化合物具有式（Ia)，其中 R29a為 Na+或 K+。在第一態樣之/些實施例中，本發明化合物具有式（Π) 及式（ΙΠ):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， 155173.doc -103- 201204735 D係選自由以下組成之群. 趙.π比0定，其中該笙i •吡啶、苯基、咪唑、吡唑及四

R38係選自由以下組成之群：R37〇 :R 7〇-(CH2),.6-N(A)-(CH2)1.4

°-(CH2)n-〇.(CH2)nlC(0)-N(R40 -NCR^KAc) L40)-CH2- > q-C6烷基-雜環基r、（雜環基）<(〇)_(其中該雜環基視情況經匸！-^烷基（：6烷基取代）、烷基- S(0)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、C〇-C6烷基-雜環基-(CHdw 、HO-雜環基-CH2-、（r9)(r1q)N_ 雜環基 _CIl2_、 (R9)(R1G)N-CG-C6 烷基-雜環基 _c(〇)-、（Ci-Ce 烷基）-C(O)-雜環基-CH2-、R^O-C^-Ce 烧基-雜環基-CH2-、 R^O-CVCe烷基-C(O)-雜環基-(CH2)i-6-、CG-C6烷基-雜環基-C丨-C6 烷基-N(R39)-C(0)- 、R37〇_(CH2)j- [(CHAC^HCHdn-NCAHCH%-、尺37〇-〇(〇)4。-(：6烷基·雜環基-CH2-、RnCKCHA-KCHAOK-eHdn· N(R39)-C(0)-、RO-CCCO-CrC^ 烷基-雜環基 _C(〇)_、 HOOC-CVC6 烷基-N(A)-CH2-、（hoocxnMrA-c^-q 烷基-n(a)-ch2-、r37-〇-c(o)-雜環基-C(O)-、CG-C6烷基-雜環基-CQ-C6烷基-雜環基-C(O)-、RnO-CCCO-CVCe 烧基-C(O)-、（RlR’N-CVC^ 烷基-C(o)-雜環基 _CH2-、環烷基-:^(1139)-(:(0)-0-(^-(:6烷基-、R37_〇_Ci_C6烷 155173.doc -104- 201204735 基-O-CVCe 烷基-C(o)-、烷基 _s〇2-、（R9)(Ri〇)N_ c(〇)-cvc6烷基-雜環基_ch2_、（r9)(r1G)n_Ci_C6烷基_ CiCO-O-CrC^烷基-雜環基 _ch2_、r37〇 Ci C6烷基雜環基-CH2-、（經 HO-取代之 CVC6烷基-N(R39)-C(〇)_、 NC-Cl-C0烷基-雜環基_CH2_、雜環基_Ci_Ce烷基_雜環基-CH2-、F3C-CVC6 烷基-雜環基-CH2-、（VC6 烷基 _ S(〇)2-雜環基-CH2-、雜芳基-CVC6烷基-雜環基_ch2_、 0 R 〇-Cl_C6 烧基-、烧基烷基-C(〇)-雜環基 _ch2-、Cl-C6 烷基-c(o)-o-Cl-c6 烷基-C(〇H5至10員雜環基）_C〗-C6烷基_、（視情況經取代之8至10員稠合雜環基hCrC6烧基_、（經二氟取代之雜環基^(^-(^烧基-、C〇-C6烷基-(5或6員雜環基）基-哌嗪-CVC6 烷基-、H(0)C-及 Cl-C6烷基 _c(〇)_〇_Ci_ C6 烧基-(：(〇)_、R37〇_Ci_c6 烷基 _c(〇)_ 雜環基 _Ci_C6 烧基-; 〇其中當D為咪唑時，該咪唑進一步視情況經CpCe烷基取代； R37為 Η、CVC6烷基； R371H、（^-(^烷基； A 為 Η、Ac、_C(0)-CH2-0Me、-C(〇)-CH(NH2)-C(CH3)3、烷基-烧基-N(R9)(R10)、 -qC^-NCR’-CVC^ 烷基、-C(0)-H、基、-Ci-C6 烧基-O-Ci-Ce 炫基、烧基_ OH、-CpNR’-CVCe烧基、-(^(OHCHOn-SCOh-CVCe 155173.doc -105- 201204735 烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基、-C(0)-N(R9)(R10)、 (RnKRlPCC^O-CVCe 烷基-C(O)-、CVC6 烷基及-C(O)-Ci-Ce烷基-NCRWhCCCO-CVC^烷基-N(R9)-C(0)-0Bn ; j為0至4、或者〇至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為0至6範圍内之整數，或者為2或3 ; i 1為2或3 ; jl為〇至4範圍内之整數’或者為1或2; η為0至4範圍内之整數； nl為〇至4範圍内之整數； R39為 Η、CVC6烷基， ^為^匕烷基-OR41 ; R41為 Η、CVC6烧基； R9為Η、CVC6烷基； R10為 Η、CrC6烧基； R23係選自由以下組成之基、-〇-環烷基、-0-袭 R24係選自由以下組成之基、-0-環烷基、-0-袭 R2為Η或F ; 只2&為11、？、（31; 、群：-OH、CVC6统氧基、-〇-芳雜芳基及-〇-(5至1〇員雜環基）； L群：-OH、CVC6烷氧基、-〇-芳雜芳基、-0-(5至1〇員雜環基）；

155173.doc -106- 201204735 Η

Η Η

R13為Η或CVC6烷基；及每一 r20獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵基、-POCC!-C6 烷基）2、-S(〇)2-Cl_C6 烷基及-C(0)_NH2。 Ο Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之11比啶。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（11) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38係選自由以下組成之群：rWCKCHJw-NCAHCHJw、R37o-(CH2)r [(CH2)i〇]x-(CH2)n-N(A)-(CH2)jl- ^ R37〇-C(O)-C0-C6 ^ - 雜環基-CH2-、R^O-CCHJj-IXCHdiOh-CCHdn-NCR39)-C(o)-、RM-O-CiCO-Ci-C^烷基-雜環基-C(0)-、CQ-C6烷基-雜環基-C〇-C6烷基-雜環基-c(0)-、（R^KR’N-CVCe烷基-C(O)-雜環基-CH2-、（RlR’N-C^CO-CrC^烷基-雜環基， CH2-、（r9)(r1g)N_Ci_C6 烷基烷基 _ 雜環基 _ CH2-、NC-CVC6烷基-雜環基 _Ch2-、FsC-Ci-Ce烷基-雜環基-CH2-及 N(R9)(R10)N-C丨-c6烷基-qCO-O-Ci-C^烷基-C(〇)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)，其 155173.doc •107- 201204735 中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38係選自由以下組成之群：R^CKCHJuNCAHCHdK 、R370-(CH2)j- 、R370-C(0)-C〇-C6烷基-雜環基-CH2- 、R370-(CH2)j-[(CH2)i〇]x-(CH2)n-N(R39)- c(0)-、R'O-CCCO-Ci-C^烷基-雜環基-C(O)-、（r9)(r1())n-CVC6 烷基-C(o)-雜環基-CH2-、（rMr’N-CCCO-CVC^ 烷基-雜環基-CH2-、（RlR’N-Ci-Cs烷基-(^((^-。-(^-(^烷基-雜環基-CH2-、NC-Ci-Ce烷基-雜環基-CH2-、F3C-CVC6 烷基-雜環基-CH2-及 l^R^KR’N-CVCe烷基-CXCO-O-CrCe 烷基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-(CH2)〗_6-N(A)_ (CHs)!·*-或 RnoqCHdj-KCHdiOK^CHDn-NCAHCHdj,-，且A係選自由以下組成之群：-C(0)-C丨-C6烷基-N(R39)-CCCO-CVCe 烷基-N(R9)(Rli})、-(^(CO-NCR39)-。】-^ 烷基、 -CpNR’-CrC^烷基、-CCOHCHOn-SCOVCVCe烷基、 _C(0)-N(R9)(R丨°)及（R^KR^PCC^O-CVC^烷基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為r”〇_(Ch2)16_n(A)-(CHJw、或者 R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-、或者 R370-(CH2)2_N(A)-(CH2)2*~。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇_(Ch2)1_6_n(A)-(CH2)丨-4-，且A係選自由以下組成之群：-匸（0)_(3丨-(：6烧基- 155173.doc •108· 201204735 ISKR^-C^CO-CVCe烷基-N(R9)(R10)、-qCO-N^^-CVCe烷基、-CpNR’-CrCe 烷基、-CCOHCHA-SCOh-CVCe 烷基、-C(0)-N(R9)(R1G)及（i^XR'PCCOO-Ci-C^烷基-C(O)-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且A係選自由以下組成之群：-C(0)-C丨-C6烷基-i^R’-CXCO-CVCe烷基-N(R9)(R1())、-C^CO-NCR^-CVCe烷基、-CpNR^-CrQ 烷基、-CCOHCHA-SCOh-CrQ 烷基、-c(o)-n(r9)(r1())及（ϊΐ23)(κ24)ρ(ο)ο-〇ν(：6烷基-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-，且 A為-CCCO-lSKR'-CrC^烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-C^CO-NCR’-CVC^ 烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-C(0)-H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（經側氧基取代之雜環具基烷基在第一態樣之一些實施例中，化合物

有式（II)，其中R38-D-為

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)，其中D 155173.doc •109· 201204735

為經一個r38取代之吡啶，其中R38acQ_C0烷基_雜環基 ((¾)^。 A 在第一悲樣之一些實施例中，化合物具有式，其中乜為經一個R38取代之吼啶’其中尺^為。^6烷基_(7員雜環基）_CH2_。在一些實施例中，該Cg_C6烷基-雜環基_(cH2)i 3_ 為CH3_(7員雜環基）-CH2-，例如Cg_C6烷基_(14_二氮雜環庚烷基）-CH2_ ’例如CH3_(1，4·二氮雜環庚烷基）_CH2_。在第一樣之一些貫施例中，化合物具有式（H)，其中D 為經一個R38取代之吡啶’其中r38為r37〇_(CH2)厂 [((：Η2)ί〇]χ-((：Η2)η-Ν(Α)-((：Η2)η-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇_(CH2)r ，且 A為-CCCO-NCRWhC!- C6烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（11) ’其中D 為經一個R38取代之°比啶，其中R38為R37〇-(CH2)j-[(〇Η2)θ]χ-(<：Η2)"-Ν(Ι139)_0(Ο)-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（11) ’其中D 為經一個R38取代之吡啶’其中R38為R'O-QCO-CrC6烷基-雜環基-C(〇)-。

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（11) ’其中D 155173.doc -110, 201204735 為經一個R38取代之吼啶，其中R38為Cg_C6烷基_雜環基_c〇_ C6烷基-雜環基-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吼啶，其中R38為（r9)(r10)n_c(〇)_Ci_ 0 C6烷基-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中r38*(r9)(r10)n_Ci_C6烷基-CCCO-O-C^-Q 烷基-雜環基-CH2-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為NC_Ci_C6烷基_雜環基-CH:·。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 〇為經一個R38取代之吡啶，其中R38為f3c-Ci-c6烷基-雜環基-CH2- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為叫119)(111〇州_(：：1_(：6烷基烧基- C(0)-雜環基- CH2-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（H)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中以為匚广匕烷基-(:(0)-0-(^-C6烷基-C(0)-(5至10員雜環基卜^-匕烷基·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 155173.doc • 111· 201204735 (m)，其中基團G之苯環經—個為_p〇(Ci_C6烧基）^r2〇取代，該r2Q與連接至該苯環之氮原子之連結點相鄰。在第一態樣之-些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，且其中基團G之苯環經一個為_ PCKCrC6烷基）2之R2G取代，該R2〇與連接至該苯環之氮原子之連結點相鄰。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中r38為r37〇_(CH2)i_6_n(a)_ (CH2)!·4·，且其中基團G之苯環經一個為_p〇(c丨_C6烷基）2 之R2Q取代，該R與連接至該苯環之氮原子之連結點相鄰。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之°比唆，其中R38為（視情況經取代之8至 10員稿合雜壤基）-C1 - C 6炫基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（視情況經取代之8至 10員稠合雜環基烷基-’其中該視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：Η、鹵基、_N(R9)(r]0)、石肖基、-OH、側氧基、C〗-C6烷基、-C^CO-Ci-Ce院基-OH、 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-基、-S(0)〇-2-環烧基、-S(0)〇.2-雜環基、-S(O)0-2-芳基、 -S(〇V2-雜芳基、-C(0)H、-C(0)-Cl-C6 烷基、-C(o)-N(R9)(R1())、-CVCe 烷基-OH、-C 丨-c6 烷基-C(〇V〇H 及-CV Q烷基-c(o)-N(R9)(R1G)，其中該等烷基、環烷基、雜環 155173.doc -112- 201204735 基、芳基及雜芳基本身視情況經例如函基或_Ci_C6燒基取代。

在第-態樣之-些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（經二氟取代之雜環基烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式，其中d 為經一個R38取代之吡啶，其中尺38為（：〇_(：6烷基_(5或6員雜 0 環基）_Ci-C6烧基-旅嗪-CVC6烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)，其中D 為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370_C1_C6烷基_c(〇)_ 雜環基- CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38及一個〇丨-(：6烷基取代之咪唑（例如-CH3)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38及一個CrCe烷基取代之咪唑，其中R38為 O R370-(CH2V6-N(AHCH2)丨-4-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38及一個烷基取代之咪唑，其中R38為 R^O-CCHJu-NCAHCHdM-，且 A 為-CCCO-NCR'-CrCe 烷基或-C(0)-N(R39)-環烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Π) ’其中D 為經一個R38及一個CVC6烷基取代之咪峻’其中r38為 R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 Α 為或-C(0)-N(R39)-環烷基。 155173.doc • 113- 201204735 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Π) ’其中D 為經一個R38及一個Ci-C6烧基取代之咪。坐，其中R38為 R370-(CH2)2-N(AHCH2)-，且 A 為-CCOyNCR’-CrC^ 烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之咪唑，其中R38為CG-C6烷基-雜環基-(CH2)i.3_，例如略 ^_(CH2)2_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之咪唑，其中R38為C丨-C6烷基-(：(0)-0-(：!-C6烷基-C(0)-(5至10員雜環基）-CrC6烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之咪唑，其中烷基-(：(0)-0-(：!-C6烧基-C(0)-(5至10員雜環基）_Cl_C6烷基_，其中該雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（11)，其中 1138為C〗-C6烧基-C(^)-〇-Ci-C6炫基-C(0)-(5至10員雜環基）- CVC6烷基-，其為

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之咪唑，其中 R38為 R^O-CVCe烷基-C(0)- 雜環基-(CHQn ’例如h〇_Ci_C6烷基_c(〇)_雜環基、 ((¾)^。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 155173.doc -114- 201204735 為經一個R38取代之咪唑，其中烷基_c(〇)_ 雜環基-(CH2：^6·，其中該雜環基為5_或6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之咪唑，其中r38為r37〇_Ci_C6烷基_c(〇)_ 雜環基-(CH^·6·，其中該雜環基為5_或6員雜環基，R37為 Η且-(CHJw為-(CHJw。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（π)，其中D 0 為經一個R38取代之苯基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（H)，其中D 為經一個R38取代之笨基，其中尺38為6_n(a)_ (CH2) 1 ·4-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（π)，其中D 為經一個R38取代之苯基’其中R38為R^CKCHJulsKA)-(CHJw，且 A為烷基或-C(0)-N(R39)-環烷基。

Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之苯基，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為-CCCO-NCR^YCVQ烷基或-C(0)-N(R39)-環烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之四氫吡啶。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Π) ’其中D 為經一個R38取代之四氫0比啶’其中R38為R37〇-c(〇)-Ci-c6 烷基·(：(0)-或 R37-〇-Ci-C6烷基-0-CVC6烷基-c(o)-。 155173.doc -115- 201204735 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（π) ’其中D 為經一個R38取代之四氫0比°定’其中R38為r37〇-C(0)-C丨-C6 烷基-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II) ’其中D 為經一個r38取代之四氫。比咬’其中R38為r37-〇_Ci-C6烧基-o-cvce烷基-c(o)- ° 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之吡唑。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II) ’其中D 為經一個r38取代之0比0坐’其中R38為環院基_n(r39)-c(o)- 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)，其中D 為經一個R38取代之。比0坐’其中r38為環烧基-N(r39)_C(0)-O-Ci-Ce 院基-或 R37〇_(CH2)i-6-N(A)-(CH2)卜4- ’ 且 A 為 -C(0)-N(R39)-Ci_C6 烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)，其中D 為經一個R38取代之0比0坐’其中r38為環烷基-n(r39)-c(〇)-O-CpCe 烷基-° 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)，其中D 為經一個R38取代之吡唑’其中R38為r37〇_(CH2)i 6_n(a)_ 。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Π) ’其中D 為經一個R38取代之0比0坐’其中尺38為r37〇-(CH2)i-6_N(A)-(CHDw，且 A為-〔（CO-NCR’-CrG 烧基。 155173.doc 116- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)，其中D 為經一個R38取代之吡唑，其中R38為R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-，且A為烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ΠΙ)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ΙΠ)，其中 D為經一個R38取代之吡啶。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ΠΙ)，其中 0 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇(CH2)丨-6-N(A)- (CHJk、或者r370_(CH2)2-N(A)-(CH2)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（III)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R^CKCHduI^A)-(CHOu-，且 A為-C^CO-^KR’-CVC^烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（III)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為r37〇_(ch2)2-N(A)-(CH2)-，且 a為-CCCO-NCR39)-^-^ 烷基。〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)，其中D進一步係選自由雜環-C=C-、或者嗎琳-c=c-組成之群。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (HI)，其中R38係選自由以下組成之群：R370-(CH2)丨-6- NMHCHJu-、（CVC6 烷基-s(o)2-(ch2)2-n(a)-ch2-、 R37〇-(CH2)j-[(CH2)i〇]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)jl- ^ R37〇-C(0)-C〇-C6烷基-雜環基-CH2-、R^CKCHdj-KCHAOKJCHdu-N(R39)-C(0)-、R'O-CCCO-CVC^ 烷基-雜環基-C(O)-、 155173.doc -117- 201204735 HOOC-CVC6 烷基-N(A)-CH2-、（HOOCKNR^R’-CrCe 烷基-N(A)-CH2-、烷基-C(O)-、（R9)(R10)N-CVC6 烷基·(：（〇)-雜環基-CH2-、烷基-NCR’-C^CO-O-CVCe 烷基-、RW-O-CVC^烷基-O-Ci-Ce烷基-C(O)-、（R9)(R10)N-CCCO-Ci-Ce 烷基-雜環基-CH2-、（RVr’N-CVCs 烷基-C^CO-O-CrC6烷基-雜環基-CH2·、NC-CpCs烷基-雜環基_ CH2-、F3C-CVC6烷基-雜環基-CH2-及（R^XrAn-CVC^燒基-CCCO-O-CVC^烷基-c(o)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Z J )或式 (III) ’其中R38為（經側氧基取代之雜環基）_Cl_c2烷基_，其中該經側氧基取代之雜環基進一步視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-N(R9)(R〗0)、Ci_c6烷基、

在第一態樣之—些實施例中，化合物具有式（m (111)，其中R38為（經側氧基取代之雜環基基^ 中該經側氧基取代之雜環基進—步視情況經選自由以下二 -1】8· 155173.doc 201204735 CI-C6烷基、-N(R37)

成之群的取代基取代：_n(r9)(ri〇)、 (Ac)及_〇H。或者R38為

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（„)或式 (III)，其中為（經側氧基取雜環基）-cvc2烷基-，其中該經側氧基取代之雜環基進—步έ /、.、二選自由以下組成之群的取代基取代：娜WVC1_C道基 -OH。

在第-態樣之-些實施例中，化合物具有式⑻或式 (III)，其中R”為Ci_c6烧基_雜環基_(叫1_2_、或者院基辰嗪-CH2-或CH3-痕嗪-(CH2)2-。化合物具有式（II)或式其^該雜環基視情況經在第一態樣之一些實施例中， (III) ’其中R38為（雜環基）_c(〇)·，或者，R38為

CVC6烷基取代。在第一態=之一些實施例中，化合物具有式（ιι)或式 (III)，其中R為（雜環基）_c(〇)_，其中該雜環基經烷 155173.doc -119. 201204735 基取代。或者R38為

式在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（1^戈 (III)，其中R38為C0-C6烷基-雜環基-(CH2V3-、或者雜環 Η 您

((：Ιί2)_、旅唤 _CH2-、、卜、嗎啉-CH2-、嗎啉 _(C：H2)2_ ch3-娘嗅-(ch2)2-、嗎淋-(ch2)3-或旅嗓-(ch2)2-。式在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或 (III)，其中R38為HO-雜環基-CH2-、或者HO-吡咯啶-CH2-。在第一態樣之一些實施例申，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為（R9)(R10)N-雜環基-CH2-、或者 NH2-n比嚷唆-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38為（r9)(r10)n-c0-c6烷基-雜環基-c(0)-、或者 N(CH3)2- °比咯啶-C(O)-或（CH(CH3)2)2N-(CH2)2-哌嗪、 c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為（CVC6烧基）-C(O)-雜環基-CH2-、或者 ch3-c(o)-哌嗪-ch2-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為R^O-Ci-Ce炫基-雜環基_ch2-,例如JJq CVC6烷基-雜環基<Η2-、或者HO-(CH2)2-哌嗓_ch2_。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)或式 155173.doc -120- 201204735 (III)，其中R38為HO-Ci-C^院基-C(O)-雜環基-ch2-、或者 ho-(ch2)-c(o)-哌嗪-ch2-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為C〇-C6烷基-雜環基-CVC6烷基-N(H39)_ C(0)-、或者嗎淋-(CH2)2-NH-C(0)-、嗎琳 _(CH2)3-NH-c(o)-或 ch3-哌嗪-(ch2)2-nh-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式〇 (III) ’ 其中 R38 為 R37-0-C(0)-雜環基-C(o)-、或者 Et〇_ c(0)-哌啶-C(O)-，BuO-C(O)-嗎啉-C(O)-，HO-C(O)-哌咬· C(O)-或 HO-C(O)-嗎啉-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)，其中R38為C0-C6烷基-雜環基-C〇-C6烷基-雜環基. C(O)-、或者CG-C6烷基-雜環基-CVC6烷基-雜環基-C(〇)_、嗎啉-(CH2)2-哌嗪-c(0)-、CH3-哌啶-ch2-哌嗪-c(〇)_ 或 CH3-哌嗪-哌啶-C(O)-。〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為CH3-派嗪-派咬-c(0)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III) ’ 其中尺38為 CrCe烧基-S02-、或者Me-S(0)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中院基-雜環基-CH2-、或者Me〇_ (CH2)2-派嗓-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)或式 (III)，其中R38為（經HO取代之Cl_c6烷基_N(r39)_C(0)…或 155173.doc -121- 201204735 者 HO-CH2-[CH(〇H)]4-CH2-N(Me)-C(〇)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)’其中R為雜環基- Ci-C6烧基-雜環基- CH2-、或者喝在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（η)或式 (III)，其中烧基-s(o)2-雜環基_ch2-、或者Me_ S ( Ο ) 2 - σ秦 - C Η 2 - 0 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III) ’其中R為雜方基-C!-C6烧基-雜環基-CH2_、味啥 (CH2)2-旅嘻-CH〕，。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)，其中 R38為 rMo — C^-C^烧基_、或者ϋΟ-((：Ή2)4-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為 RHO^CHd^-NiAHCHJpr、或者 R37〇、 (CHOz-^AHCHOw、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-或 Me〇_ (CH2)2-N(A)-(CH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中1138為（：1-(：6烧基-s(o)2-(ch2)2-n(a)-ch2-、或者 ch3-s(o)2-(ch2)2-n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為 I^CKCHdj-KCHAOLJCHdn-NiA)、 ((：Η2)μ-、或者ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38 為 R37〇-C(O)-C0-C6 烷基-雜環基-CH2-、或者 155173.doc -122· 201204735 R^O-CCCO-CVQ烷基·雜環基-ch2-、或者ho-c(o)_(ch2)2-口辰嗪-CH2-、EtO-C(O)-娘咬-CH2_、EtO-C(0)-CH2-娘0定-CH2-、Et0-C(0)-CH2-哌嗪-CH2-、HO-C(O)-哌啶-CH2-、 ho-c(o)-ch2-哌啶-ch2-、ho-c(o)-ch2-哌嗪-CH2-、 (ch3)3c_o-c(o)-裱嗪-CH2-或 HO-C(O)-吡咯啶-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為 RWCHCHdj-KCHAOh^CHDu-NCR39)-0 c(o)-、或者ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38 為 Rn-O-qCO-CVC^ 烷基-雜環基-C(O)-、或者 ch3-ch2-o-c(o)-(ch2)2-‘ 嗪-c(o)-或 ho-c(o)-(ch2)2- 0底嗓-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為 HOOC-Ci-Ce 烷基-N(A)-CH2-、或者 HOOC-(CH2)3-N(A)-CH2-。 Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)，其中 R38 為（HOOCKNF^R'-CrQ 烧基-N(A)-CH2-、或者（HOOC)(NH2)CH-(CH2)4-N(A)-CH2·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38 為 R^O-C^CO-CVC^ 烷基-C(O)-、或者 H0- c(o)-(ch2)2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38為（R9)(R1G)N-C丨-c6烷基-c(o)-雜環基-ch2- 155173.doc -123- 201204735 h2n p

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為環烷基-NCR^-CCOhO-CVC^烷基·、或者 C3 環烷基-NH-C(〇)-〇-(CH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38為 r37-o-c丨-<:6烷基-〇-<:丨-c6烷基-c(o)-、或者Me0-(CH2)2-0-CH2-C(0)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38 為（RlR’N-C^CO-CVCe 烧基-雜環基-CH2-

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R38為（RlR’N-Ci-C^烷基-(3(0)-0-(^-(:6烷基·

h2n 雜環基-CH2-、或者在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 (III) ’其中R為NC-Ci-Ce烧基-雜環基_ch2_、或者NC-(CH2)2-哌嗪-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 155173.doc •124· 201204735 (III)，其中R38為F3C-CVC6炫基-雜環基-ch2_、或者f3〇 ch2·哌嗪-ch2-。

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38 為（RlRAN-CVG 烷基 _C(0)_0_Ci_C6 烷基-

c(o)-雜環基-ch2-、或者在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 (III) ’其中R為（視情況經取代之8至1〇員稠合雜環基）_Cp C6烧基-。 Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III)，其中為1(視情況經取代之8員稠合雜環基卜 -Rs1

M-6 烷基，其為 r ，其巾 G係選自由以下組成之群：CH2、〇、NH、s、 S〇2， Gl係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、 S 〇2， G2為CH或N ; G3係選自由以下组点 > 拟 r、、丑取之群：CH2、Ο、NH、S、 S〇2 » SO及 s〇及 so及 155173.doc 201204735 G係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及 S Ο 2， G係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及 S 〇2， G6為CH或N ; G係選自由以下組成之群：CH2、O、NH、S、SO及 S 〇2，

Rs為視情況存在之取代基；及 Rs 1為視情況存在之取代基，其限制條件為兩個0原子彼此不相鄰在弟一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III) > Ml tb 〇38 ^ , 馬選自由以下組成之群的（視情況經取代之8 至10^稠合雜環基）_Ci_C6烷基：

HN

HN R Νί RsRs

,RS1

N H。在第態樣< ~些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III) ’其中R38為選自由以下組成之群的（視情況經取代之8 155173.doc -126- 201204735

Rs、

至10員稍合雜環基）_Ci_C6燒基：

群：CH2、Ο、NH、S、SO及S02 ; G1係選自由以下組成之群：CH2、Ο、NH、S、SO及S02 ;及115為視情況存在之取代基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中Rs係選自由以下組成之群：Η、鹵基、 -N(R9)(R1G)、硝基、-ΟΗ、側氧基、CVC6烷基、〇 C6烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 _S(0)〇.2-Ci-C6 烧基、-S(0)〇.2-環炫1 基、-S(0)〇_2-雜環基、 -S(〇)0-2-芳基、-S(O)0-2-雜芳基、-C(0)H、烧基、-C(0)-N(R9)(R1G)、-CVC6 烷基-OH、-CVC6 烷基·(：(〇)_ 〇H、-(VC6烷基-C(0)-N(R9)(R10)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_ C 6烧基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 (III) ’其中Rsl係選自由以下組成之群：Η、鹵基、 155173.doc -127- 201204735 -N(R9)(R1G)、硝基、-OH、側氧基、（^-(：6烷基、 C6烧基-OH、Ac、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、 -SCCOwCi-C^烧基、-S(0)〇_2-環烧基、_§(〇)。_2_雜環基、 -S(0)〇.2_芳基、-S(O) 0-2- 雜芳基、-C(0)H、-(^((^-(^-(^烷基、-C(0)-N(R9)(R1G)、-Ci-Ce烷基-OH、-CVC6烷基-C(O)- OH、-CpCe烷基-C(0)-N(R9)(R10)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_c! _ C6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜環基）_Cl-C6烷基-，其中該視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：Η、齒基、-N(R9)(R丨°)、硝基、·〇η、側氧基、CV C6烷基、-(^((^-(^-(^烷基-。!！、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-SCCOM-CVCe 烷基、-S(O) 0-2-環烧基、 -S(〇)0-2-雜環基、-S(O)0.2-芳基、-S(0)〇-2-雜芳基、 -C(0)H、-(^(C^-CVCe 烷基、-C(0)-N(R9)(R1())、-CVC6 烷基-OH、-CVC6 烷基-C(〇)-〇H 及烷基-C(O)-N(R9)(R1G)，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_C6烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III) ’其中R38為（經二氟取代之雜環基>Cl_c6烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III) ’其中R38為（經二氟取代之雜環基）_Cl_c6烧基-，其中兩個氟基取代基為同一碳原子上之取代基。 I55173.doc -128· 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (ΠΙ) ’其中R 8為C〇_C6烷基-(5或6員雜環基）-C〗-C6烷基-哌 °秦-C 1 烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 (III) ’ 其中 R38 為 R37〇_Ci_c6 烷基 _c(〇)雜環基 _(CH2)1 ，例如HO-CVC6烷基_c(〇)_雜環基-(cha 2_。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（π)或式〇 (ΠΙ) ’ 其中 R3、r37〇-Ci-C6 燒基-c(0)-雜環基-(CHJn，其中s亥雜環基為5或6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（11)或式 (III) ’ 其中 R38 為 R370_Ci_C6 烷基 _c(〇)_ 雜環基 _(CH2)i 6… 其中該雜環基為5或6員雜環基，R37為η且-(CHJw為 -(CHDw 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III) ’其中R為R O-C1-C6烧基-C(O)-雜環基-CH2-，例如 O HO-CVC6烷基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中A係選自由以下組成之群：-(：(〇)-(：!-(：6烷基- 烷基-N(R9)(R1())、烷基、-C(=NR37)-Ci-C6 烧基、-CCOXCHJn-SCOh-Ci-C^ 燒基、-C(0)-N(R39)-環烷基及、 (R^KR’PCCOO-CVQ烷基-C(0)·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中A為Η。 155173.doc -129- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中A不為Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 Α為 Ac。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)或式 (III)，其中 A為-C(0)-CH2-0Me。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A為-c(o)-ch(nh2)-c(ch3)3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A 為-C(0)-H、-C^CO-Ci-Ce 烷基、或者-C(O)-CH3、-c(o)-ch2-ch3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A 為-CVC6 烧基-0-CVC6 烧基、或者-(CH2)2-OMe)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)或式 (III)，其中 A為烧基-OH。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)或式 (III)，其中 A 為-(^(OVCVQ 烷基 ^(R’-CHCO-CVC^ 烷基· n(r9)(r10)、或者-c(o)-ch2-nh-c(o)-ch(nh2)-ch(ch3)2、 -c(o)-ch2-nh-c(o)-ch2-nh2 或-c(o)-ch[ch(ch3)2]-nh-c(o)-ch2-nh2)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A為烷基、或者-(：(0)->^-CH2-CH3、-C(0)-NH-CH3、-C(0)-NH-CH(CH3)2、-c(o)- 155173.doc •130* 201204735 nh-ch(ch3)2或-c(o)-n(ch3)2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中A為-CpNi^l-CVCe烧基、或者-C(=NH)H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A為-(^(CO-CCHA-SCOh-CrC^烧基、或者-c(o)-CH2-S(0)2-Me。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中A為-C(0)-N(R39)-環烧基、或者-C(0)-NH-環戊基或-C(0)-NH-C3環烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A為-c(o)-n(r9)(r10)、或者-c(o)-nh2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 A 為（R^KR’PCCOO-CVC^ 烷基-C(O)-、或者 (ho)2p(o)o-ch2-c(〇)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中入為心-匕烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（Π)或式 (III)，其中A不為CVC6院基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中 R13 為 Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 (III)，其中每一 R20獨立地為Η或鹵基（例如Br、C1或F、或者F)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（II)或式 155173.doc -131 - 201204735 (III)，其中G包括單—r2〇取代基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（π)或式 (III) ’其中G包括選自由以下組成之群的單一 r2〇取代基： -PCKCVC6烧基）2(例如 _p〇(Me)2)、-SCOh-CVQ烷基（例如 _S(0)2Me)及-C(0)-NH2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（η)或式 (III)，其中 R38係選自由以下組成之群：r”〇_(Ch2)卜6_ν(α)_ (CHJw、（CVC6 烷基 _s(〇)2-(ch2)2-n(a)-ch2-、r37o-(CH2)j-[(CH2)i〇]x-(CH2)ii-N(A)-(CH2)j]- ' R370-C(0)-C〇-C6 烷基-雜環基-CH2-、 N(R39)-C(0)-、R'O-CCCO-CVCe 烷基-雜環基-C(O)-、 HOOC-Ci-C6 -N(A)-CH2- ' (H〇〇C)(NR9R10)-Ci-C6 基-N(A)-CH2-、R^O-C^CO-CVCe 烷基-c(0)-、（R9)(R10)N-Cj-C^ 烧基-C(O)-雜環基-CH2-、環烧基-NXR^-C^C^-O-C!-C6 烷基-、R'O-CVCs 烷基-0-CVC6 烷基-C(0)-、 (R^KR’N-CCCO-CVC^ 烷基-雜環基-CH2-、（R^XR’N-CV C6 烷基-CCCO-O-CVQ 烷基-雜環基-CH2-、NC-CVCe 烷基-雜環基-CH2-、F3C-CVC6烷基-雜環基-CH2-及（R9)(R1G)N-CVC6烷基-(3(0)-0-(^-(:6烷基-C(O)-雜環基-ch2-;及 A係選自由以下組成之群：-(:(0)-(^-(:6烷基-N(R39)-(:(0)-(^-(36 烷基-N(R9)(R1Q)、-CCOyNCR^-CVG 烷基、 -C(=NR3 )-Ci_C6 烧基、_C(0)-(CH2)n-S(0)2-Ci-C6 烧基、 -C(0)-N(R39)-環烷基、-C(0)-N(R9)(R1C))及（R^XR^PCCOO-CVC^ 155173.doc -132· 201204735 烷基-C(0；)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（IV):

(IV) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D係選自由以下組成之群：吡啶、苯基、咪唑及雜環_ C=C-(例如嗎啉_CeC_)，其中該等吡啶、苯基及咪唑各經一個R38取代； R係選自由以下組成之群：r37〇_(CH2)2_n(a)_CH2_(例如R 0-(CH2)2_N(A)-CH2-)、（經側氧基取代之雜環基）_Ci_

〇H

Q c：6烷基-(例如、/ )及（雜環基）例如〇 )，其中當D為咪唑時，該咪唑進一步視情況經Ci_c6烷基（例如-CH3)取代； R37為HSCVG烷基； A為Η或Ac ; R2 為 F ; R2m;及 155173.doc -133· 201204735 每一 R20獨立地選自由以下組成之群：Η、基）2(例如-P〇(Me)2)、-S(0)2-Cl -C6燒基（例如 _s(〇)2Me) 及-C(0)-NH2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（IV)，其中一個R20為Η且另一個R20為-PO(C丨-C6烷基）2，該_p〇(c丨·C6 烧基）2與連接至基團G之苯環之氮原子之連結點相鄰。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中，

D係選自由以下組成之群：吡啶、苯基、咪唑、吡唑及四氫吡咬，各經一個r38取代，或D為未經取代之四氫〇比啶； R38係選自由以下組成之群：R37〇_(CH2)2_N(A) (CH2)i 2_、 R37〇-(CH2)n-〇-(CH2)nlC(0)_N(R4〇)_CH2_、Ci C6 烷基 _ 雜環基-(CHA.2·、（經側氧基取代之雜環基）_Ci_C6烷基-(其中該經側氧基取代之雜環基進一步視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-N(R9)(R1G)、CVC6 烷基、-n(r37)(Ac)、_0H及（雜環基）_c(〇)，其中該雜 155I73.doc •134· 201204735 壞基視情況經Ci_C6烧基取代）、烧基-S(0)2- (CH2)2-N(A)-CH2-、C〇-C6炫基-雜環基-(CHJn、HO_ 雜環基-CH2-、（R9)(R1G)N-雜環基-ch2-、（Cl_c6烧基）_ C(O)-雜環基-CH2-、Κ·370-〇ν(：6 烧基-雜環基 _ch2-、 R^O-CfCs烷基-C(O)-雜環基-(CH)^、c〇-C6烷基-雜環基-C^-C^ 烧基-N(R39)-C(0)- 、R37〇_(CH2)j- [(Cf^iOh-CCHOn-NCAHCH^-、R37〇_c(〇)-C〇-C6 烷〇基-雜環基-CH2-、（R9)(R1Q)N-雜環基-〇：(〇)-、尺37〇_ (cH2)j-[(CH2)i〇]x-(CH2)il-N(R39)-C(0)- ^ R37-0-C(0)-C「c6 烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-CVC6 烷基-N(A)-CH2-、（HOOCXNR^RiVcVCVJ^ 基-N(A)-CH2-、R37-〇-C(O)-雜環基-C(o)-、（R9)(r10)N-Cg-C6 烧基-雜環基 _ c(0)-、Cq-C6烧基-雜環基-CQ-C6烧基-雜環基-C(O)-、 R^O-C^CO-CVCe 烷基-C(O)-、（rYr’N-CVCs 院基_ C(O)-雜環基-CH2·、環烧基-i^R^-C^CO-O-C^-Ce 烧基-〇、R -〇_Ci-C6 烧基-0-Ci-C6 烧基-C(O)-、Ci-Ce 烧基_ S〇2-、（R^XR’N-CCCO-Ci-C^ 烷基-雜環基-CH2-、 (RlR’N-C^-Cs烷基-0(0)-0-(^-(:6烷基-雜環基_CH2-、 R^O-CVCe烧基-雜環基-CH2-、（經HO-取代之Ci-Ce烧基）-N(R39)-C(0)-、NC-CVCe烷基-雜環基-CH2-、雜環基-CVC6烷基-雜環基-CH2-、FsC-CVCe烷基-雜環基-CH2- ' CVC6烷基-S(〇)2-雜環基-CH2-、雜芳基-CVC6烧基-雜環基-CH2-、R^o-c^-c^烷基-、^RlR’N-CV c6烧基-CCCO-O-CVh烷基-C(o)-雜環基-ch2-、CVC6 155173.doc -135- 201204735 烷基-c(o)-〇-Cl-c6烷基-(：(0)_(5至 10員雜環基）_Ci_c6 烷基-、（視情況經取代之8至10員稠合雜環基卜^^^烷基-及（經二氟取代之雜環基）_Ci_c6烷基_ ; 其中當D為咪唑時，該咪唑進一步視情況經Ci_c6烷基取代； R37為 Η、CVC6烷基； R37£^H、CVC6烷基； A 為 Η、Ac、-C(0)-CH2-〇Me、-C(0)-CH(NH2)-C(CH3)3、 -C(0)-(CH2)n-N(R39)-C(0)-Ci-C6 烷基-N(R9)(R10) -(^(CO-NCR39)-^-^ 烷基、_c(〇)-H、烷基、-Κ6 烷基-O-CpCe 烷基、-CCCO-Ci-Ce 烷基-〇H、-〔（CO-CVCe 烷基-^R’-CCCO-C^-Ce 烷基- N(R9)(R10)、-C(=NH)-H、-C^OHCHOn-SCOh-CVCe 烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基、-(^⑺-州尺9)^1。）、 (1123)(1124^(0)0-(^-(:6烷基-(：(0)-及 CVC6烷基， j為0至4、或者〇至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為0至6範圍内之整數，或者為2或3; il為2或3 ; jl為〇至4範圍内之整數，或者為1或2; η為0至4範圍内之整數； nl為〇至4範圍内之整數； R39為Η或CVC6烷基； R4°為-CVC6烷基-0R41 ; 155173.doc -136 - 201204735 R41 為烷基； R9為HSCVCe烷基； R1()為Η或CVC6烷基； R23係選自由以下組成之基、-Ο-環烷基、 R24係選自由以下組雜芳基及-0-(5至10員雜環基）；成之群：-OH、^-匕烷氧基、-〇-芳 Ο

基、-0-環烷基、雜芳基、_〇(5至1〇員雜環基）； R2為Η或F ;及在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R3 8取代之^比。定。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之苯基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之咪唑，且進一步視情況經Cl_C6烷基 (例如-CH3)取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之n比唾。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R3 8取代之四氫D比咬，或d為未經取代之四氫0比唆。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 r38係選自由以下組成之群：r37o-c(o)-c〇-c6烷基-雜環基-CH2. λ R370-(CH2)j-[(CH2)i0]x-(CH2)il-N(R39)-C(0)- ^ ^5173.000 -137- 201204735 〇-C(0)-Cl-C6 烷基-雜環基 _c(0)_、r370 C(0)CiC6 烷基· C(O)-、（rIr^N-CVQ 烷基-C(O)-雜環基 _Ch2_、環烷基_ N(R39)-C(0)-0-Ci-C6烷基-、R37-〇-c丨-c6 烷基-0-(VC6 烷基-C(O)- ' (RkR’N-QCO-Ci-Q 烷基-雜環基 _CH2 、 (R9)(R1Q)N-cvc6 烷基-c(o)-o-cvc6 烷基-雜環基 _CH2_、 NC-Ci-C6烧基-雜環基_ch2-、F3C-CVC6烧基_雜環基_Ch2_ 及NCRlR’N-C^-Ce 烷基-CCCO-O-CVCg烷基-C(o)-雜環基_ CH2-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（Vj)，其中 R38 為 R^O-CCHA-NCAHCH+.r ’ 例如 Me〇_(CH2)2_N(A)， CH2-或 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-。在弟一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R 為 R37O-(CH2)n-O-(CH2)niC(O)-N(R40)_cH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R為（^-(：6烧基-雜環基-(CH2)^2- ’例如（^-Ce烧基底嗪_ ch2-或ch3-哌嗪-(ch2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為基-雜環基、 (CH2)i_2_ 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為Ci_c6烷基_(7員雜環基）-CH2-。在一些實施例中，C丨-C6烷基-雜環基-(CH2)】_2、為（3113-(7員雜環基）-(：112-，例如（：1-(：6烧基-(1，4-二氮雜環庚烷基）-CH2·，例如CH3-(1，4-二氮雜環庚烷基）_CH2-。 155173.doc -138· 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νι),其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（視情況經取代之8至 10員稍合雜環基）_Ci_C6烧基_。在第一態樣之一些貫施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中反38為（視情況經取代之8至 1 〇員稠合雜環基）-C 1-C6烧基_，其中該視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：Η、鹵基、_n(r9)(r10)、硝〇基、_0H、側氧基、Cl-C6 烷基、{(CO-Ci-Ce 烷基-OH、 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_s(〇)〇2_Ci_C6烷基、-S(0)〇.2-環炫•基、-S(〇)0.2-雜環基、_s(〇)〇-2_芳基、 -S(O)0.2-雜芳基、-C(0)H、-C(〇)_Cl_c6 烷基、_c(〇)_ N(R9)(R1Q)、-CVC6烷基-OH、烷基 _c(〇)-〇H及 C6烧基-c(o)-n(r9)(r1(>) ’其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_c6烷基取代。 C) 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為（經二氟取代之雜環基）-Ci_C6烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶’其中R38為（經二氟取代之雜環基）-Ci-C；6炫基其中兩個氟基取代基為同一碳原子上之取代基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為r37〇_Ci_Cs燒基 155173.doc •139· 201204735 c(0)-雜環基-CH2- ’例如H0_Ci_C6烷基_c(0)_雜環基-CHy。在第態樣之些實施例中，化合物具有式（VI),其中 R38為（經側氧基取代之雜環基彳 )Cl_C6燒基-，其中該經侧氧基取代之雜環基進一步經潠白山 7'，二、自由以下組成之群的取代基取代·· -ncMkr1。）、C”c6燒基、言，R38係選自

)(Ac)及-OH。舉例而

由以下組成之群

’化合物具有式（VI)，其中在第一態樣之一些實施例中 0y_N/~f R38係選自由以下組成之群：

在第一態樣之一些實施例中

r\~ ς>〇 NHAc ’化，物具有式⑽，其中 R38為（雜環基）-C(O)-

其中該雜環基 155173.doc -140 · 201204735 視情況經匚广匕烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中烷基-S(0)2-(CH2)2-N(A)-CH2-，例如 cH3-S(0)2-(CH2)2-N(A)-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為C〇-C6烧基-雜環基-(CH2)i-3- ’例如雜環基_(CH2)-、 Η

哌嗪-CH2-、 I、嗎啉-CH2-、嗎啉-(CH2)2-、ch3-哌唤-(ch2)2-、嗎琳-(ch2)3-或旅唤-(ch2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為HO-雜環基- CH2-，例如ΗΟ-β比σ各α定_ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為（R9)(R1CI)N-雜環基-CH2-，例如 NH2-。比嘻。定-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（Ci-Ce 烷基）-C(O)-雜環基-CH2-，例如CH3-C(0)-哌嗪-CH2- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為R370-C〗-C6烷基-雜環基·Ch2•，例wH〇_Ci_C6烷基_ 雜環基-CH2- ’ 例如HO-(CH2)2-n底嗪_ch2_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R 為HO-CVC6 烷基-C(O)-雜環基 _CH2_，例如h〇_(CH2)_ C(O)-娘嗓-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 155173.doc -141 · 201204735 R38為C〇-C6烷基-雜環基-Ci-G烷基-N(R39)-C(0)_，例如嗎琳-(ch2)2-nh-c(o)-、嗎琳-(CH2)3-NH-C(0)-或 CH3-»底嗪-(ch2)2-nh-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為，例如 ch3-o-[ch2_ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 r37o-c(o)-c〇-c6 烷基-雜環基-ch2-，例如 r37o-c(o)-cvc6 烷基-雜環基-ch2-、ho-c(o)-(ch2)2-哌嗪-ch2-、 EtO-C(O)-哌啶-CH2-、Et0-C(0)-CH2-哌啶-CH2-、EtO-C(0)-CH2-哌嗪-CH2-、HO-C(O)-哌啶-CH2-、HO-C(O)-ch2-哌啶-ch2-、ho-c(o)-ch2-哌嗪-ch2-、（ch3)3c-o- C(O)-哌嗪-CH2-或 HO-C(O)-吡咯啶-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（R9)(R1G)N-雜環基-C(O)-，例如 N(CH3)2-吡咯啶- c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 R^-O-CCCO-CVC^ 烷基-雜環基-c(o)-，例如 ch3-ch2-o-c(o)-(ch2)2-哌嗪-C(0)-或 ho-c(o)-(ch2)2-哌嗪-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 HOOC-CrC^ 烧基-N(A)-CH2-，例如 HOOC-(CH2)3- 155173.doc •142· 201204735 N(A)_CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（HOOCXNR^R’-CVC^ 烷基-N(A)-CH2·，例如 (HOOC)(NH2)-CH-(CH2)4-N(A)-CH2-。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 R37-0-C(0)-雜環基-C(0)-，例如 EtO-C(O)-哌啶-C(0)-、BuO-C(O)-嗎啉-C(O)-、HO-d(O)-哌啶-C(O)-或 HO-C(O)-嗎啉-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（R9)(R1G)N-C〇-C6 烷基·雜環基-c(o)·，例如 n(ch3)2-°比咯啶-c(o)-、（ch(ch3)2)2n-(ch2)2-哌嗪-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為C〇-C6烷基-雜環基-C〇-C6烷基-雜環基-C(O)-，例如 C〇-C6烧基雜壞基-〇1-€6烧基-雜環基_C(0)-、嗎琳-(CH2)2_ 0底唤-C(O)-、CH3-e底咬-CH2-^^-C(0)-或 CH3-派 °秦-娘咬- c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 RnO-CHCO-CVCe 烷基-C(0)-，例如 H0-C(0)-(CH2)2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（f^KR’N-Ca-C^ 烷基-C(0)-雜環基-CH2-，例如

155173.doc -143· 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νι)，其中 R38為環烧基-^(R’-C^CO-O-Ci-C^炫基-，例如c3環烧基-NH-C(0)-0-(CH2)2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 Rn-O-Ci-C^ 烷基-O-CrCe 烷基-c(0)-，例如 MeO-(ch2)2-〇-ch2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（VI)，其中 R38 為 Ci-C6 烷基-S〇2-，例如 Me-S(0)2·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為（R^KR’N-C^CO-CVCe 烷基-雜環基 _ch2-，例如 /〇 \ Ρ ,Ρ Η2Ν-Λ MeHN-

Q

H·、或 0 在第一態樣之些實施例中，化合物具有式（vi)，其中 R38 為（RMR’N-CVG 烷基 _c(〇)_〇_Ci_C6 烷基-雜環基 _ -〇· h2n*

Q 0 CH2- ’ 例如。在第一態樣之一些實施例+ j中’化合物具有式（VI)，其中 R為R370-Ci-C6烧基-雜淨l | 衣 KH2-，例如 MeO-(CH2)2-哌嗪-CH2-。

在第一態樣之一些實施伽占 A 列中’化合物具有式（VI)，其中 R38為（經HO-取代之C卜Ce、卜w w 6烷基）-N(R39)-C(0)-，例如 HO- 155173.doc -U4. 201204735 CH2-[CH(OH)]4-CH2-N(Me)-C(0)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R為NC-Ci-C6烧基·雜環基-CH2-，例如NC-(CH2)2-°辰嗪-CH，·。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R為雜環基-Ci_C6烧基-雜環基-CH2- ’例如嗎琳-(CH2)2_ 哌嗪-ch2-。〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R為F3C-C1-C6烧基-雜環基-CH2-，例如F3C-CH2 -。辰°秦-CH2- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中烷基-S(0)2_雜環基-CH2-，例如Me-S(0)2-哌嗪- CH2- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為雜芳基-q-Q烷基-雜環基-ch2-，例如咪唑-(ch2)2-0 哌嗪-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為R^O-CrC^烷基-，例如HO-(CH2)4-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為 NCRlR'N-CVCe烷基烷基-C(0)-雜環基-CH2-，例如

。 155173.doc -145- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νι)，其中 R38 為 C]-C6 炫基烧基- C(0)-(5 至 10員雜環基）_ C 1 -C6烧基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中尺38為Ci-Ce烧基烧基-C(0)-(5至1〇員雜環基）_ Ci-C^院基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中尺38為CVC6烷基-0:(0)-0-(^-(:6烷基-C(0)-(5至1〇員雜環基）. CrC6烷基-，其中該雜環基為6員雜環基。在第一態樣之一些貫施例中，化合物具有式（VJ)，其中烷基-c(<^)-0-Cl_C6烷基雜環基）

.〇 X 0

Ci-Cs烧基其為 V丨-或 Μ在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其 R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜環基）_Ci_C6烷基_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其況經取代之8員稠合雜環基）-cvc6烧基-.，其

其中 ο、NH、S、so 及

G係選自由以下組成之群：CH S〇2 ； 155173.doc 146« 201204735 成之鮮：CH2、Ο、NH、s、so及 G1係選自由以下組 S 〇2， G2為CH或N; G3係選自由以下組成之〜砰· CH2、Ο、NH、S、SO及 S〇2 ; G4係選自由以下組成之救· 取乙群.CH2、Ο、NH、s、so及 S〇2 ·，

G係選自由以下組成之雜^ · vru 〇从 < 砰· CH2、Ο、NH、S、SO及 S02 ; G6為CH或N ; G係選自由以下組成之群：cH2、〇、nh、s、S0及 S〇2 ;

Rs為視情況存在之取代基；及 R為視情況存在之取代基，其限制條件為兩個〇原子彼此不相鄰。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R為選自由以下組成之群的（視情況經取代之8至10員稠合

在第一態樣之—些實施例中，化合物具有式（VI)、 155173.doc • 147- 201204735 R38為選自由以下 I ^情况經取代之8至10員稍合 R \

及其中G係選自由以下組成之群：CH2、〇、NH S S〇及S02，G係選自由以下組成之群：CH2、〇、 S、SO及S〇2 ;及Rs為視情況存在之取代基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中選自由以下組成之群：H、幽基、·n(r9)(r10)、硝基' -0H、側氧基、CVC6烷基、-(:⑼心心烷基-OH、

Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、·s(〇)〇 2_Ci_C6烷基、-s(o)〇-2-環烷基、-s(o)0_2-雜環基、_s(o)02_芳基、 -S(〇)0.2-雜芳基、-C(〇)H、-(:(0)-(^-(:6 烷基、-C(〇)_ N(R9)(R1G)、-CVCe烷基-OH、-CrCe烷基-C(0)-0H ' C6烧基-C(0)-N(R )(R )’其中該等烧基、環烧基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或-C^-Ce烷基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 Rsl係選自由以下組成之群：Η、鹵基、-N(R9)(R10)、硝 155173.doc •】48- 201204735 基、-OH、側氧基、（^-(^烷基、_c(〇)-C丨-C6烷基-OH、 Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_s(〇)〇2_Ci_C6烷基、-S(O)0-2-環烧基、_8(〇)(^2_雜環基、_s(〇)〇2_芳基、 -S(O)0_2-雜芳基、_c(〇)H、_C(〇)-Cl_c6 烷基、_c(〇)_ N(R )(R )、-CVC6 烷基-〇H、-CVC6院基-C(0)-0H、-Ci-C6烷基-C^CO-Nd^KR^，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或_Ci_C6烷基取 0 代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為（視情況經取代之8至10員稠合雜環基）_Cl_C6烧基·，其中该視情況存在之取代基係選自由以下組成之群：Η、鹵基、-n(r9)(r1())、硝基、_ΟΗ、側氧基、Cl_c6烷基、 -QCO-CVC^烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基 '芳基、雜芳基、-SCOk-CrCe烷基、-S(0)G.2-環烷基、_s(0)G-2-雜環基、-S(O)0_2-芳基、_s(〇)0.2-雜芳基、_c(〇)H、-C(〇)_Ci_ ◎ C6烧基、_c(0)-n(r9)(R1())、-q-c^烧基-〇H、-C〗-C6烧基· c(o)-oh及-cvc^烷基-ccco-ncrIr10)，其中該等烷基、環烧基、雜環基、芳基及雜芳基本身視情況經例如鹵基或-C]-C6烧基取代。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為（經二氟取代之雜環基烷基-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VU，其中 R38為（經二氟取代之雜環基hCrC6烷基-，其中兩個氟基取代基為同一碳原子上之取代基。 155173.doc -149- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 RWO-CrQ烷基-C(O)-雜環基 _CH2，例如h〇CiC6 烷基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38 為 R370-(VC6 烷基-C(O)-雜環基 _((：112)丨_6-，例如 H〇_c广 C6烷基-C(O)-雜環基-(CHJw。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 R38為RnO-CVC^烷基-C(O)-雜環基_(CH2)i_6，其中該雜環基為5或6員雜環基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI),其中 R38為RDO-CVQ烷基-C(O)-雜環基_(CH2)i 6_，其中該雜環基為5或6員雜環基，R37為η及—(CHJw為-(CHJw。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A係選自由以下組成之群： C6烷基-N(R9)(R1(})、_C(0)_N(R39)_Ci_C6 烷基、_c(〇)Ci_C6 烷基-N(R39)-C(0)-Ci-C6 烷基-N(R9)(R10)、-C(=NH)-H、 -(^(OHCHbVSCOh-C^-Ce烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基、 -C(0)-N(R9)(R1(})及（R23)(R24)p(〇)〇 Ci_C6烷基 _c(〇)_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 Α不為Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為 Ac 〇 155173.doc •150- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νι)，其中 A為-C(0)-CH2-0Me » 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C(0)-CH(NH2)-C(CH3)3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A 為-C^OHCHA-NCR’-CCCO-CVCe 烷基-N(R9)(R1(I)，例如-C(0)-CH2-NH-C(0)-CH(NH2)-CH(CH3)2。 0 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A 為-C^CO-NCR^^C^-Ce烷基，例如-C(0)-NH-CH2-CH3、 -c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-ch(ch3)2或-c(o)-n(ch3)2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C(0)-H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A 為-CCCO-Ci-Cfi 烷基，例如-c(o)-ch3 或-c(o)-ch2-ch3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 Q A為-CVC6烷基-0-CVC6烷基，例如-(CH2)2-OMe。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C^CO-Ci-Ce烷基-OH。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C^CO-CVCe烷基-ISKR'-C^CO-CrC^烷基-N(R9)(R10)，例如-c(o)-ch2-nh-c(o)-ch2-nh2 或-c(o)-ch[ch(ch3)2]-nh-c(o)-ch2-nh2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C(=NH)-H。 155173.doc • 151 · 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（v1)，其中 A為-C^OHCHdn-SCOh-CVC^烷基，例如-C(〇)-CH2-S)2-Me。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C(0)-N(R39)-環烧基，例如-C(0)-NH-環戊基或-C(0)-NH-C3環烷基，在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A為-C(0)-N(R9)(R1())，例如-C(〇)-NH2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A 為（RUKR’PCCOO-CVCe 烷基-C(0)-，例如（HO)2P(〇)〇- ch2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中入為匕-匕烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 A不為CVC6烷基。在第一態樣之一些實施例中，本發明係針對具有式（VI) 之化合物，其中D為經R38取代之吡啶。在第一態樣之一些實施例中，本發明係針對具有式（VI) 之化合物’其中D為級R38取代之Π比β定，及R38為R37〇 (CH2)2_N(A)-(CH2)i_2_。在第一態樣之一些實施例中，本發明係針對具有式（VI) 之化合物’其中D為經R38取代之吡啶，尺38為尺37〇_(^^ ) n(ahch2)1-2-，及 A係選自由-C(0)_(CH2)n_N(R39)_c⑴^ CVC6烷基-N(R9)(R1G)組成之群。 155173.doc •152- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νι)，其中 D為經一個R3*取代之吡啶，其中R38為（經側氧基取代之雜環基烷基-;在第一態樣之一些實施例中，化合物

d 具有式（VI)，其中r38-d-為 Ο Ο 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（vi)，其中 D為經一個R38取代之咪唑，其中r38為Cl·。烷基_c(〇)_〇_ CVC6烧基-C(0)-(5至10員雜環基）_Ci_c6院基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R3*取代之咪唑，其中r384Ci_c6烷基<(〇)_〇_ CVC6烷基-C(0)-(5至1〇員雜環基）_Ci_Ce烷基_，其中該雜環基為6員雜環基。在第態樣之—些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為經一個R3 8取代夕^ 取代之味唑，其中r3、Ci_c6烷基_C(0)_0_ C^C6燒基-C(0)-(5至1〇員雜環基）烷基_，其為

Me Ο 在第—態樣之—些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 D為、’工個R取代之咪唑，其中R38為烷基-C(O)雜ί衣基_CH2…例如烷基雜環基_CH2_ 在第痛、樣之—些實施例中，化合物具有式（VI)，其中 155173.doc -153- 201204735 D為經一個R38取代之咪唑，其中R38 、T R 為 PO-Ci-Q烷基_ c⑼-雜環基#h2)1.6…例如烧基_c(〇)_雜環基_ (CH2)i-2- 0 在第一態樣之-些實施例中，化合物具有式㈤，苴中 D為經—〆取代之味唑，其令R38為烷基_ c⑼-雜環基-(ch2)1.6- ’其中該雜環基為5或6員雜環基。在第-態樣之—些實施例中，化合物具有式㈣，㈠ D為經一個R38取代…，其中R38為POM烧基_ c⑼-雜環基-(ch2)1_6_’其中該雜環基為5心員雜環基， R37為 Η及-(CH2)l-6_為·（CH2)l·2- 〇在第一態樣之一些實施例Rt，化合物具有式（VII) ：XbrVv

(VII) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接m前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中 D為吡啶或咪唑，其中該吡啶及咪唑經一個r38取代； R38係選自由以下組成之群：（經側氧基取代之雜環基）_ c】-c6炫基-、（雜環基）_c(0)…Ci_C6燒基、r37〇 (cH2)2_ N(A)-CH2_、雜環基 _Cl_C6 烷基-n(r39)_c(〇)_、雜環基 _ CH2-; 其中當D為㈣時’該味錢一步視情況經Ci_C6烧基(例 J55J73.doc -154- 201204735 如-ch3)取代； R37為烷基； A為-(:(0)-:^(1139)-(^-(:6烷基或 _c(〇)_Ci_c6烷基； R39為HiCVQ烷基； R2為F ;及 R2ag Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νΠ)，其中

R38為（經側氧基取代之雜環基）_Ci_C6烷基_，例如或在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VII)，其中

R38為（雜環基）-C(O)-’例如。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VII)，其中尺38為Ci-Q烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VII)，其中 R38不為CVC6烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VII)，其中 R38 為 R370-(CH2)2-N(A)-CH2-，例如 MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VII)，其中 R38 為雜環基-Ci-C6 烷基-N(R39)_c(0)·，例如嗎啉 _(ch2)2_ NH-C(〇)-。 155173.doc 155· 201204735 些實施例中，化合物具有式（VII)，其中在第一態 R38為雜環基-CH2·’較佳例如嗎啉在第一態樣之一些實施例中 A 為烷基，，化合物具有式（VII)，其中例如-c(o)-nh-ch(ch3)2 或 -c(o)-nh-ch2-ch3 ° 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（νπ)，其中 Α為-C(0)-Ci-C6烧基，例如_c(〇)_ch3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（VIII)

(VIII) 包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物 '互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消方疋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之吡啶； R38 為 R37〇-(CH2)2-N⑷-CH2·，例如 Me〇_(CH2)2_N(斗 ch2-； A為 Η或- C(0)-Ci_C6烧基，例如 . R13為烷基； R3為Ci-Cg烧基； R2 為 F ; 112&為Η ;及 R2°為Η或F。 -J56. 155173.doc 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ix):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物 '互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之吡啶； R38 為 R370-(CH2)2-N(A)-CH2-，例如 Me〇-(CH2)2-N(A)_ ch2-; A為 Η或-qCO-C^-C^烷基； R37為烷基；及 R2 為 F。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（x):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， 155173.doc .157. 201204735 D為經R38取代之吡唆； R38 為 RDO^CHd^-NCAHCHsh.f、R37〇-(CH2)r[(CH2)i〇]x-(CHdM-NCAHCHdj!-、r37o-c(o)-c〇-c6烷基-雜環基-CH2- ' R370-(CH2)j-[(CH2)i0]x-(CH2)il-N(R39)-C(0)- ' r37-o-c(o)-c丨-C6烷基-雜環基-C(O)-、（rIr’n-cv C6 烷基-C(O)-雜環基-CH2-、（RlR’N-CCCO-CVCe 烷基-雜環基-CH2-、（R^XR’N-CVCe烷基-(:(0)-0-(^-(:6 烷基-雜環基-CH2-、FsC-CrQ烷基-雜環基-CH2-、 N(R9)(R1Q)N-Ci-C6 烷基-CCC^-O-CrCe 烷基-C(O)-雜環基-(:出-及匕-^烷基-CCCO-O-CrQ烷基-C(0)-(5至10員雜環基烷基-; R為Η或Ci-C6炫基； A係選自由以下組成之群：_c(〇)_Ci_C6烷基_N(R39)_c(〇)_ CVC6 烧基-NCR^R1。）、-C(〇)_N(R39)_Ci_C6 烷基、 -CPNR37)-^-^ 院基、-C(〇)_(CH2)n_s(〇)2_Ci_C6 烷基、·<：(〇)-Ν(Ι19)(Ι^。）及（R23)(R24)p(〇)〇 Ci_C6 烷基 _ C(O)-; η為0至4範圍内之整數； R39為烷基； R9為HiCrCe烧基； R1G為Η或CVC6烷基； R2 為 F ; 尺23為11或F ; R係選自由以下組成之群：_〇H、Ci-C6烷氧基、_〇芳 155173.doc •158- 201204735 基、-ο-環烷基、·〇_雜芳基及_〇_(5至1〇員雜環基）； R24係選自由以下組成之群：_〇Η、（^匕烷氧基、_〇芳基、-〇-環烷基、-〇·雜芳基…〇_(5至1〇員雜環基）； j為0至4、或者0至2範圍内之整數； i為2或3 ;

X為0至6範圍内之整數 i 1為2或3 ; 或者為2或3 ; 或者為1或2 ;及 jl為0至4範圍内之整數

在式（X)化合物之一些實施例中，r38進一步包括c〇_c6烧基-雜環基-C〇-C6烷基-雜環基_c(〇)_、或者_c(〇)-哌啶-哌嗪-CH3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中

R38 為、或者 r37〇_(ch2)2- NCAXCHJu-、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-或 MeO-(CH2)2-n(a)-(ch2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（χ)，其中 R38 為、或者 CH3-CKCH2-CH2-o]3-(ch2)2-n(a)-ch2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 R38 為 R370-C(0)-C〇-C6 烷基-雜環基-CH2-、或者 R370-C(0)-CVC6 烷基-雜環基-ch2-、或者 ho-c(o)-(ch2)2-哌嗪-ch2-、EtO-C(O) -。定- CH2·、Et0-C(0)-CH2 -。定- CH2-、EtO· 155173.doc •159· 201204735 C(0)-CH2-哌嗪-CH2-、HO-C(O)-哌啶-CH2-、HO-C(O)- ch2-哌啶-ch2- ho-c(o)-ch2-哌嗪-ch2·，（ch3)3c-o-c(o)- 哌嗪-CH2-或 HO-C(O)-吡咯啶-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 R38 為 RPCKCH^-KCHOiOlHCHdn-NCR’-C^O)-、或者 ch3-o-[ch2-ch2-o]3-(ch2)2-n(a)-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 R38 為 R^-O-C^CO-Ci-Ce 烷基-雜環基-C(O)-、或者 CH3-CH2-〇-C(〇)-(CH2)2-哌嗪-C(O)-或 H0-C(0)-(CH2)2-哌嗪-C(O)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 R38，其中 R38為（RlR’N-CVQ烷基-C(O)-雜環基-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 R38 為（R^KR^N-CCCO-CrCe 烷基-雜環基-CH2-、或者

H-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X) ’其中 R38 為（RYR^N-Ci-Ce 烷基-CHCO-O-Ci-Ce 烷基-雜環基-

CH:-、或者。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X) ’其中 R38為F3C-C丨-c6烷基-雜環基-CH2-、或者F3C-CH2-哌嗪- 155173.doc -160_ 201204735 ch2- 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（x)，其中 R38 為（R^KR’N-C^-C^ 烷基-(^(CO-O-CVCe 烷基-C(O)-雜環

基-CH2-、或者。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中 1138為 CVC6烷基-CCCO-O-Ci-C^烷基-C(〇H5至 10員雜環基）-

CVC6烷基-，例如在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中A 為-(:(0)-(^-(^6 烷基烷基-N(R9)(R1())、或者-c(o)-ch2-nh-c(o)-ch(nh2)-ch(ch3)2、-C(0)-CH2-O nh-c(o)-ch2-nh2 或-c(o)-ch[ch(ch3)2]-nh-c(o)-ch2- nh2)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（x)，其中a 為-CHCO-NCRMhCrC^烷基、或者-C(0)-NH-CH2-CH3、 -c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-ch(ch3)2、-c(o)-nh-ch(ch3)2 或_c(o)-n(ch3)2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中A 為烷基、或者-C(=NH)H。

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中A 155173.doc • 161 - 201204735 為-CCOHCHDirWOh-CVCe烷基、或者_c(〇)_CH2-S(0)2-

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中A 為-c(o)-n(r9)(R1<3)、或者-c(o)-nh2。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（X)，其中A 為（R23)(R24)P(〇)〇-Ci-C6 烷基-C(O)-、或者（H〇)2p(〇)〇_ ch2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XI): R2a

(XI), 物、互變異構體、醫及其外消旋及非外消包括其N_氧化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及jt 旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中，其中 D為經一個R38取代且進一步經Cl_C6烷基取代之味唾 R38為 R^CKCHdu^KAHCHdn ; R37 為 Η4〇ν(：6 烷基； Α 為烷基， R39為 11或<：1-(：6 烷基； R2 為 F ; 155173.doc -162- 201204735 尺23為11 ;及 Η Η

.VN G為在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XI)，其中 R38係選自由以下組成之群：R37〇_(CH2)2_N(A)_(CH2)i 2_、

MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-及 Me〇-(CH2)2-N(AHCH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XII): Ο R2a

(XII)，其中

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R38取代之苯基； R38為 ; R37為 11或(：1-(：6 烷基； A為-C^CO-NCR39)-^-^烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基， R39為烷基； R2 為 F ; 112&為Η ;及 155173.doc -163- 201204735

G為〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ΧΗ) ’其中 R38係選自由以下組成之群：R370-(CH2)2-N(A)-(CH2)丨-2-、 MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-及 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XII)，其中 A係選自由以下組成之群：-C(0)-N(R39)-C3_6環烷基、 -c(0)-n(r39)-c3環烷基、-C(〇)-N(R39)_C4環烷基、_c(0)_ n(r39)-c5環烷基及-c(o)-n(r39)-c6環烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（ΧΙΠ):

(XIII)，又六傅趙、醫及其外消旋及非外消包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外洁祐a 旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代且進一步經C〗-C6烷基取代之味唉 R38為 ; R37為烷基； Α為-C^CO-NCR’-CVC^烷基， R39為 11或(：1-€：6 烷基； 155173.doc • 164- 201204735 R2 為 F ；

為 a 2 R

為 G

HN及το ;HNH.V

V Ο ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIII) R38係選自由以下組成之群：r37〇 (CH2)2_n(a)_(CH2)i MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-及Me〇-(CH2)2-N(AHCH2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIV):

Ν' (XIV)，包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R38取代之四氫〇比咬； R38為烷基-C(O)-、R37-〇-Cl_C6烷基_〇 c _ c6烷基-C(o)-; R37為Η或CVC6烷基； R2 為 F ; «^為！！；及 155173.doc -165-

V 201204735 〇 G為在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIV) ’其中 R38為 ho-c(〇hch2)2-c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIV)，其中 R38 為 1137-0-(：1-(：6烷基-0-(：1-(：6 烷基-C(O)-、或者 MeO-(ch2)2-o-ch2_c(o)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XV):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互傅體、殷樂學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋邊旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中作外消 D經R38取代之吼唾； r37〇~(ch2)i R38 為環烷基-NCR’-C^CO-O-CVCe 烧基 N(A)-(CH2)1.4-； A 為烷基， R39為^1或(^-(：6烷基； R2 為 F ; 尺23為Η ;及 155173.doc -166- 201204735 Η Η

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（χν) ’其中 R38為環烷基-NCR'-C^C^-O-CVCe烷基-、或者C3環烷基- nh-c(o)-o-(ch2)2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（xv) ’其中 R38為RWCHCHduNCAHCHdn，例如選自由以下組成 Ο 之群的：R^CKCHA-i^AHCHOw、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-及 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2- 〇在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI):

(XVI) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物 '非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之吡啶； R38為 R37〇-(CH2)2-N(A)-CH2 ; A係選自由以下組成之群：η、_c(〇)_Ci_C6烷基、_c⑼_ N(R39)-C「C6烷基及-C^CO-CVCe烷基-OH ; R37為 Η、CVC6烷基； R39為Η、CVC6烷基；及 155173.doc -167- 201204735 R2 為 Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI)，其中 R38為 MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI)，其中 A為-CCCO-Ci-Ce烷基，例如-C(0)-CH3)。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI)，其中 A 為-CCCO-NCR’-Ci-C^ 烷基，例如-C(0)-NH-CH2-ch3。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI)，其中 A為-(^(CO-CrQ烷基-0H，例如-C(0)-CH2-0H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVII):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體 '醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R38取代之吡啶； R38為 R^CKCHduNCA^KCHdw， R37為 11或(：1-(：6 烷基； A 為-CCCO-NCR’-Ci-Ce 烷基， R39為 1^或<：1-(：6 烷基； 155173.doc -168- 201204735 R2為Η ;及 Η Η G為在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVII)，其中R38係選自由以下組成之群：R37〇_(CH2)2_n(A)_(CH2)丨·2_ 、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-及 Me〇_(CH2)2_N(A)_(CH2)2_。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII):

Ο

.,/ 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為吼啶或咪唑’各經R38取代’且其中該咪唑進一步經 -C^-C^烧基（例如_ch3)取代；雜環基-CH2-; R37為11或(^-(：6烷基； A為-C(0)-N(R39)-Cl-C6烷基、-C(〇)-H， R39為烷基； R2為Η或F ; 155173.doc -169· 201204735 尺2&為1^或F ;且 Η Η Η Η λ〆w ιγγ G為 Ο 或 Ο 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R370-(CH2)i-6- n(a)-(ch2),.4,、或者r37〇-(ch2)2-n(a)-(ch2)_ 0 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（χνπι) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R^CHCHdn N(A)-(CH2：h.4-，且 A為-C^CO-NiR39)-^-^ 烧基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVHI) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A為烷基。在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（XVIH) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)- ， A 為-C(0)-N(R39)-C丨-C6 烷基，及 G 為 ο Ο 在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（XVIII) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R37〇-(ch2)i-6_ N(A)-(CH2)卜4-，且 A為-C(0)-H。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVI11) ’其中D為經一個R38取代之吡啶’其中R38為H〇-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 a為-C(〇)-H ° 155173.doc -170- 201204735 在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為HO-(CH2)2-N(A)- H Η

〆丫 V (CH2)-，A為-C(0)-H及 G為〇。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之咪唑且進一步經一個_CH3取代，其中 R38 為 R^CKCHOwNCAHCHdn、或者 R370-(CH2)2- C) n(a)-(ch2)-。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之咪唑且進一步經-CH3取代，其中 R38 為 RWCKCHdu-NCAHCHdM-，且 A 為-C(0)-N(R39)-CVC6烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之咪唑且進一步經-CH3取代，其中 R38 為 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，且 A 為-CKC^-NCR'-CVC^ 〇烷基。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之咪唑進一步經-CH3取代，其中R38 為 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，A為-CCOhNCR'-C^-Ce烧基， Η Η 久/ΝΥΝ\" 及G為 0 。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XVIII)，其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為R^O-CrCe烷基- 155173.doc -171 - 201204735 雜環基-ch2-。在第—態樣之一些實施例中，化合物具有式’、中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為H〇Ci-C6烷基- C(O)-雜環基-CH2- ’ 例如 H0-CH2_C(0)-a底.-CH2 在第—態樣之一些實施例中’化合物具有式（χνΐΠ) ’其中D為經一個R38取代之吡啶，其中R38為H〇-ci-C6烧基-c(0)-雜環基 _CH2-，例如H0-CH2_C(0)-哌嗪-CH2·，及 G為

在第一態樣之一些實施例中’化合物具有式（XIX): R2a

D

(XIX) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之吡啶； R38為 R37〇-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-; R37為CVC6烷基； A為HSCVCe烷基， R2 為 F ; 155173.doc -172- 201204735

在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIX)，其中A為Η。在第一態樣之一些實施例中，化合物具有式（XIX)，其中 R37為-CH3。

在第一態樣之一些實施例中在第一態樣之一些實施例中

在第一態樣之一些實施例中視情況經取代。在第一態樣之一些實施例中

其中Ar ，D為吡啶基、咪唑基或三唑基，其各經一個R38取代。在第一態樣之一些實施例中，R38係選自由以下組成之群：R^O-C^CO-Ci-C^烷基-雜環基-CVC6烷基-、CVC6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-Ci-Ce烷基-、RnO-Q-C^烷基-N(R6)-C(0)-雜環基-CVC6 烷基-、（RlR^N-CVC^ 烷基- 155173.doc -173- 201204735 N(R6)-C(0)-雜環基-q-Ce 烷基-、R^O-Ci-C^ 烷基-C(O)-雜環基-CVC6烧基-、R37〇-Cl_c6烷基_雜環基-Ci_C6烷基_及

烧基-N(R6)-C(0)-雜環基-(V C6烧基-’其中該等烷基及雜環基各視情況經取代。在第一態樣之一些實施例中，D經一個R38取代之吡啶基。在第一態樣之一些實施例中，當R38藉由Cl_C6烷基連接至D時，該Ci-C6烧基為_ch2-。在第一態樣之一些實施例中，D係選自由以下組成之群：（:丨-仏烷基-雜環基_c(0)_、Ci_C6烷基_雜環基_Ci_C6烷基、-N(R6)-C(〇)-、（R6)(R6)N C(〇) 〇雜環基 _c(〇)、雜裱基-CCO)-、ΡινΟ-雜環基 _c(〇)-、Ci_c6 烷基 _〇c(〇)雜環基-C(O)-、CVC6 烷基 _c(〇)_N(R6)_ 雜環基 _c(〇)、烷基）(Box)N-雜環基 _c(〇)_、HO-雜環基-c(O)-、HO-C(O)- 雜環基-c(o)-、Cl_c6 烷基 _c(〇)_〇·雜環基 _c(〇)_、 (Rll^N-C^-Q烷基-n(r6)_c(〇)_雜環基 _c(〇)_、^-匕烷基-雜環基-C(O)-雜環基<(〇)_及（R6)(R6)N_雜環基_c(〇)_，其中該等烷基及雜環基中之該各者視情況經取代。在第一態樣之一些實施例中，尺6為H。在第一態樣之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：在第一態樣之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 155173.doc 174- 201204735

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體。在第一態樣之一實施例中，化合物為

在第一態樣之一實施例中，化合物為

在第一態樣之一實施例中，化合物為 155173.doc -175- 201204735

以上各之式化合物—般可根據以下流程製備。以上各式之化合物之互變異構體及溶劑合物（例如水合物）亦在本發明之範疇内。溶劑化方法一般在此項技術中已知。因此，本發明化合物可呈游離、水合物或鹽形式，且可藉由以下流程所例示之方法獲得。以下貫例與製備描述製造及使用本發明之方式及方法且為說明性的而非限制性的。應瞭解可能存在處於如本發明隨附之申請專利範圍所界定之本發明精神及範疇内的其他實施例。本發明化合物包括（但不限於）以下實例中所述之彼專化&物。化合物使用Chemdraw Ultra(10.0版、 10.0.4版或8.0.3版）命名，其可經由以論啦⑽ (www.Cambridgesoft.com, 1〇〇 Cambridge Park Drive, Cambridge，ΜΑ 02140)獲得或由其產生。本文所呈現之資料表明本發明之激酶抑制劑之抑制作用。此等資料引導吾等適當地預期本發明化合物不僅適用於抑制激酶活性、蛋白質路胺酸激酶活性或其實施例，諸㈣體信號傳導，而且適料治療包括癌症及種瘤生長在内之增生性疾病以及眼科疾病、病症及病狀的治療 J55l73.doc -176 - 201204735 合成流程及實驗程序本發明化合物可根據下文所示之反應流程或實例，利用一般熟習此項技術者已知之方法來製備。此等流程用以例示可用以製備本發明化合物之一些程序。熟習此項技術者將認識到可使用其他通用合成程序。本發明化合物可由市售之起始組分製備。可對起始組分進行任何種類之取代以根據熟習此項技術者熟知之程序獲得本發明化合物。〇所有試劑及溶劑均獲自商業來源且以原樣使用。在指定溶劑中經Mercury Plus Varian 400 MHz儀器記錄1H-NMR光譜。經Agilent MSD儀器獲得低解析度質譜（LrmS)。經

Agllentll00儀器使用Zorbax3μm、XDB-C8、2·lχ50mm 管柱；用梯度為在15分鐘内5至95%甲醇之曱醇/水（含有〇·1°/〇甲酸）溶離來執行分析型HPLC。經Biotage SP1或 Biotage SP4 儀器使用 Biotage® SNAP、SiliaSepTM 或 SiliaFlash®濾、同執行自動管柱層析法。使用碎膠〇 (SiHaF1ash F60，40至 63 μΜ、孔徑 6〇A，SiliCycle®)執行急驟官柱層析。經Gilson 215儀器使用Phenomenex Luna 15 μιη ’ C18 (2) 100A，250x21 mm管柱，用梯度為在至多 60分鐘内0至95%曱醇之混合物甲醇/水（含有0.05%曱酸）溶離來執行製備型管柱層析。特定實例 155173.doc -177- 201204735 流程2

實例2

7V-[3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-比啶-2-基）"比啶-3-基）甲基）]-7V-(l-甲基）-TV-[3-(2-甲氧基乙基）]脲

在-78°C下在氮氣下向攪拌之1(150 mg，0.296 mmol)於 THF(9 mL)中之溶液中逐滴添加三光氣（50 mg，0_17 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。經1小時使反應混合物升溫至-25°C，且缓慢添加曱基胺於THF中之溶液（0.6 mL，2·0 Μ)。經1.5小時使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌 30分鐘。冷卻反應混合物至-20°C，且緩慢添加三光氣（120 mg，0.40 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液。在-20°C 至-l〇°C 之間攪拌1小時之後，添加曱基胺於THF中之溶液（1 mL， 2.0 Μ)。經1.5小時使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜，接著分配於AcOEt與水之間。收集有機層且相繼用1 N NaOH及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/1 00至10/90，接著經5 CV 10/90)純化殘餘物，得到呈白色疏鬆固體狀之標題化合物3(35 mg，0.06 mmol，產率 25%)。NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ (ppm): 8.74 (s, 155173.doc 178· 201204735 1H), 8.52 (d, /=5.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.64 (dd, 7=5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.38 (q, J=4.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (d, /=4.3 Hz, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 565.2 (M+H) o

流程3

1 WO 2009/109035 A1 4:實例3 實例3 iV-[3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2-氟苯氧基）嘆吩并[3,2-A】咐•啶-2-基）吡啶-3-基）甲基二甲基甲氧基乙基）]脲在-35°C下在氮氣下向攪拌之^200 mg，0.394 mmol)於 THF(25 mL)中之懸浮液中逐滴添加三光氣（222 mg，0.75 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。經丨.5小時使反應混合物（懸浮液）升溫至-10°C ’且緩慢添加二甲胺於MeOH中之溶液 (1.87 mL ’ 2.0 M)。經1·5小時使反應混合物升溫至室溫，且添加DIPEA(300 pL ’ 1.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3_5天，接著分配於Ac〇Et與飽和氣化銨水溶液之間。相繼用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氮鈉水溶液、水及鹽 155173.doc -179- 201204735 水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至 10/90)純化殘餘物，得到呈象牙色固體狀之標題化合物 4(32 mg，0.055 mmo卜產率 14%)。NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, /=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd5 /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, 7=9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (bd, 7=2.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 579.6 (M+H)。流程4

WO 2009/109035 A1 5.實例 4 實例4 iV-[3-((6-(7-(4-(3-環丙基腺基）_2_象苯氧基）嘆吩并[3,2_ 6】吼啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）】-tv-[3-(2-甲氧基乙基）]脲在-35°C下在氮氣下向攪拌之i(2〇〇 mg，0.394 mmol)及 DIPEA(200 μί，1.12 mmol)於 THF(28 mL)中之懸浮液中逐滴添加二光氣（133 mg，0.45 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。經30分鐘在-35°C至-15°C下攪拌反應混合物，且在 155173.doc -180- 201204735 -25°C下緩慢添加氨於ζ·-ΡγΟΗ中之溶液（1.87 mL，2.0 Μ)。經1.5小時使反應混合物升溫至室溫且添加28%氫氧化銨水溶液（3 mL)。接著在室溫下授拌反應混合物隔夜，分配於 AcOEt與水之間。相繼用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎮乾燥，過渡且濃縮。藉由Biotage(SNAP 25 g渡筒； MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 10/90，接著經5 CV 10/90) 純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物5(15 i 0 mg ’ 〇·27 mmol，產率730/())。1HNMR(400 MHz，DMSO- d6) 6 (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, /=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.59-2.52 (m，1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m，2H)。 MS (m/z): 551.5 (M+H)。〇流程6

室溫至回流 1 WO 2009/109035 A1 7:實例 6 實例6 iV-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6】吼啶-2-基）”比啶-3-基）甲基）-N-(2-甲氧基乙基）甲脒加熱1(150 mg，0.296 mmol)及甲亞胺乙酯鹽酸鹽（130 155173.doc •181· 201204735 mg，1.18 mmol)於 MeCN/EtOH(10 mL/5 mL)中之懸浮液至回流隔夜。再添加甲亞胺乙酯鹽酸鹽（丨3〇 mg，1.18 mmol)、MeCN(20 mL)及EtOH(10 mL) ’且加熱反應混合物至回流隔夜，接著冷卻至室溫。最終’濃縮反應混合物且分配於AcOEt與水之間。濃縮水層（在約4至5之pH值下所需化合物具水溶性）。藉由Gilson(Phenomenex，Luna，15 μ， C18(2) 100Α，250x50.00 mm，15 μιη，含 0.05% 曱酸之

MeOH/水：經 60 分鐘 20/80 至 95/5，流速=30 mL/min)純化殘餘物，得到呈芬黃色固體狀之標題化合物7(3〇mg ’ 0.056 mmol，產率 23%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm):異構體及/或旋轉異構體之混合物，9.62-9.48 (m，約 0.5H), 8.70-8.56 (m,約 0.5H)，8.53 (d，/=5.5 Hz，1H)， 8.45-8.25 (m, 4H)，8.15-7.80 (m，約 2H), 7.75 (dd, >7=13.7, 2.3 Hz, 1H), 7·36 (t, J=9.1 Hz，1H)，7.36-7.30 (m,約 1H)， 7.24 (bd，J=10.2 Hz, 1H)，6.67 (d，J=5.3 Hz，1H)，4H經水峰遮蔽，3.24 (s，3H)，2.60-2.50 (m, 1H)，0.66-0.58 (m，2H)， 0.44-0.38 (m, 2H)。MS (m/z): 535.6 (M+H)。流程7

WO 2009/109035 A1 8:實例 7 實例7 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(((2-甲氧基乙基）(2,2,2-三氟乙 155173.doc -182- 201204735 基）胺基）-甲基）咐•啶-2-基）噻吩并[3,24]咕啶-7-基氧基）苯基）脲在 110°C 下攪拌 1(150 mg，0.296 mmol)、DIPEA(0.3 mL，1.72 mmol)及 2-碘-1，1，1-三氟乙烷（2 mL，20.29 mmol)於DMSO(4 mL)中之溶液隔夜，接著冷卻至室溫。使反應混合物分配於AcOEt與水之間。用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾 0 燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 12 g濾筒； MeOH/DCM :經 20 CV 00/100 至 10/90，接著經 5 CV 10/90)，接著藉由 Gilson(Phenomenex, Luna 15μ C18(2) 100A, 250x50.00 mm, 15 μηι，含 0.05% 甲酸之 MeOH/水：經60分鐘60/40至95/5，流速=3 0 mL/min)純化殘餘物3次，得到呈無色黏性薄膜狀之標題化合物8(2.6 mg，0.004 mmol，產率 2%)。4 NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ (ppm): 8.55 (d, J=\A Hz, 1H), 8.48 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, ❸ 1H), 8.02 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=\3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.26 (t, J=S.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, /=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1H), 5.51 (bs, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (t, /=5.6 Hz, 2H), 3.36 (q, /=9.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (t, /=5.5 Hz, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 2H)，0.56-0.49 (m, 2H)。 MS (m/z): 590.6 (M+H)。 155173.doc -183- 201204735 流程8

J BB「3/DCM/-50oC N ^ HO'

9:實例8 實例8 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-羥基乙胺基）甲基）"比啶-2-基）-噻吩并[3,2-糾"比啶-7-基氧基）苯基）脲在-50°C下在氮氣下向1(400 mg，0.788 mmol)於無水 DCM中之溶液中缓慢添加BBr3之DCM溶液（6.3 mL，1.0 Μ)。經5小時使反應混合物升溫至室溫。接著藉由添加甲醇來淬滅反應混合物且濃縮。將殘餘物溶解於曱醇/1 Ν HC1/DMSO之混合物中，且藉由 Gilson(Phenomenex，Luna， 15 μ, C18(2) 100A，250x50.00 mm, 15 μηι,含 0.05% 甲酸之 MeOH/水：經 60 分鐘 20/80 至 95/5，流速=30 mL/min)，接著（Phenomenex，Luna，15 μ, C18(2) 100A, 250x50.00 mm， 15 μηι, 含0.05%甲酸之MeOH/水：經60分鐘20/80至 70/30，流速=30 mL/min)純化兩次，得到呈灰白色固體狀之標題化合物9(53 mg，0.107 mmol，產率15%，甲酸鹽）。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 9.12 (s，1H)， 155173.doc -184- 201204735 8.60 (d, J=l.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 7.92 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9A Hz, 1H), 7.22 (dd, «7=9.1，1.5 Hz, 1H), 6.94 (bd, J=2.9 Hz，1H)，6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H),缺少一個 NH 及一個 OH。MS (m/z): 494.6 (M+H)。類似於化合物9(實例8，流程8)，藉由使#-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3，2-Zj]吼啶-2-基）》比啶-3-基）甲基）-#-(2-甲氧基乙基）乙醯胺與BBr3試劑反應以一步製備化合物1〇(實例9)。

155173.doc -185- 201204735 表1·化合物10(實例9)之表徵化合物貧例結構表徵 10 9 #-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]»比啶-2-基)吡啶-3-基）曱基)-#-(2-羥基乙基)乙醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-本)δ (ppm):旋轉異構體之混合物，9.22 (s, 1H)，8.56-8.46 (m, 2H)，8.36及8.32 (2s，1H)，8·29及8.22 (2d，7=8.0 Ηζ，1Η)，7.83-7.70 (m，2Η)，7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=92 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.90 (s，1H)，4.72及4.59 (2s，2H)，3.59-3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.14及2.06 (2s, 3H)，0.67-0.61 (m，2H)， 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 536.6 (M+H)。流程9

13:實例1〇實例10 2-環丙基-7V-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）吼啶-2-基）-噻吩并【3,2-6】啶-7-基氧基）苯基）乙醯胺步驟1· (6-(7-(4-(2-環丙基乙醯胺基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-6】-吼啶-2-基）咐•啶-3-基）甲基（2-曱氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（12) 在氮氣下向攪拌之（6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-6]吡啶-2-基）吡啶-3-基）曱基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（11 ’ 500 mg，0.95 mmol)、環丙基乙酸（115 155173.doc -186- 201204735 mg，1.149 mmol)及三乙胺（400 pL，2.86 mmol)於 DMF( 10 mL)中之溶液中添加HOBT水合物（161 mg，1.05 mmol)及 EDC鹽酸鹽（457 mg，2.38 mmol)試劑，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加環丙基乙酸（115 mg，1.149 mmol) 及EDC鹽酸鹽（500 mg，2.61 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著藉由添加水來泮滅反應混合物’且用 AcOEt萃取。相繼用水（χ2)、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 0 氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SiliaFlash 40 g濾筒； MeOH/DCM :經 20 CV 0/100至 10/90 ;及 SiliaFlash 40 g ; MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 5/95，接著經1〇 CV 5/95 至 10/90)純化殘餘物兩次，得到呈淡黃色黏性固體狀之標題化合物12。物質未經任何進一步純化即用於下一步驟。 MS (m/z): 607.7 (M+H)。步驟2· 2-環丙基-iV-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲〇基）吡啶-2-基）-噻吩并[3,2-6】吡啶-7-基氧基）苯基）乙醯胺 (13) 在室溫下攪拌12(0.94 111111〇1)及丁？八（1〇1111〇於0€]\4(50 mL)中之溶液3小時。藉由與DCM及MeOH共同蒸發來移除 TFA，用水稀釋殘餘物，且用4N NaOH將pH值調節至12至 13。音波處理所得懸浮液10分鐘。藉由過濾收集固體，用水沖洗，且空氣乾燥，且藉由Biotage(SiliaSep 25 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM :經20 CV 1/99至10/90，接著經10 CV 10/90至20/80)純化得到一種物質，用曱醇濕磨 155173.doc -187- 201204735 該物質得到呈白色疏鬆固體狀之標題化合物13(245 mg ’ 0.48 mmol，經 2個步驟50%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-de) δ (ppm) : 10.20 (sj 1H), 8.57 (bd, J=\.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.47 (t, */=8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9A, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t5 J=5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 2H)，0.28-0.15 (m, 2H)。MS (m/z): 507.5 (M+H)。流程10

19:實例11 實例11 155173.doc 188· 201204735 4,4,4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(5·((2-甲氧基乙胺基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-6】咕啶-7-基氧基）苯基胺基）-ΛΓ-苯基丁醢胺 (19) 步驟1. ΛΓ-(1_乙氧基-2,2,2-三氟乙基）-3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）-甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基）苯胺（14) 加熱 11(2 g，3.62 mmol)、PTSA單水合物（0.76 g，3.98 〇 mmol)及三氟乙醛縮半乙醇（2.38 mL，18.11 mmol)於 EtOH(50 mL)中之溶液至回流隔夜。再添加三氟乙醛縮半乙酵（1.2 mL、9.13 mmol)且加熱反應混合物至回流隔夜。再次添加二氣乙酸·縮半乙醇（2 mL、15.22 mmol)且加熱反應混合物至回流隔夜。最終’添加另一份三氟乙酸：縮半乙酵（2 mL，15.22 mmol)及 PTSA單水合物（0.70 g，3.98 mmol)且加熱反應混合物至回流維持5天。濃縮反應混合物且分配於AcOEt與水之間。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液及〇鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由

Biotage(SNAP 100 g濾筒；Me〇H/DCM :經 20 CV 0/100至 10/90)純化殘餘物得到呈淡橙色黏性固體狀之標題化合物 14(1.519 g，2.76 mmo卜產率 76%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-ii6) δ (ppm) ： 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, •7=8.0, 2.2 Hz，1H)，7.31 (t, J=9.1 Hz，1H)，7.11-7.02 (m, 2H)，6.87 (dd，/=9.0, i.8 Hz, 1H)， 6.62 (dd, *7=5.3, 0.8 Hz， 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.77-3.59 (m, 2H), 155173.doc 201204735 3.41 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.15 (t, «7=7.0 Hz, 3H),缺少一個 NH 質子。MS (m/z): 551.6 (M+H)。步驟2. (6-(7-(4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙胺基）_2_氟苯氧基）-雀吩并[3,2-ft】®tfc咬-2 -基）咬-3 -基）曱基（2_甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（15) 向 14(1.354 g’ 2.46 mmol)及 DMAP(l〇莫耳❶/〇)於 Dcm(45 mL)中之溶液中添加B〇C2〇(0.751 g，3.44 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著濃縮反應混合物且分配於AcOEt與水之間。相繼用飽和氯化錢水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸錯乾無’過渡且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g HP_ Sil ; MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 10/90)純化殘餘物。收集所需溶離份，濃縮且高真空乾燥，得到呈無色黏性泡沐

狀之標題化合物15(1.484 g，2.28 mmol，產率93%)。MS (m/z): 651.7 (M+H)。步驟3· 2-(1-(4-(2-(5-((第三丁氧羰基（2_甲氧基乙基）胺基）甲基）-°比啶-2-基）噻吩并[3,2乃】啦啶_7_基氧基）3氟苯基胺基）-2,2,2-三氟乙基）-丙二酸二乙酯（16) 在氮氣下向15(1.484 g，2.28 mmol)及丙二酸二乙醋 (0.415 mL，2.74 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液中添加 NaH(274 mg ’ 6·84 mmol，於礦物油中之6〇%分散液），且加熱反應混合物至回流維持2小時，接著冷卻至室溫。接著用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用Ac〇Et萃 155173.doc -190- 201204735 取。用飽和氣化銨水溶液（χ2)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎮乾燥，過渡且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g滤筒， MeOH/DCM :經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈淡黃色黏性油狀之標題化合物16(1.794 g，2.346 mmol，產率 103%，粗產物）。MS (m/z): 765.6 (M+H)。步驟4. 2-(1-(4-(2-(5-((第三丁氧羰基（2-甲氧基乙基）胺基）甲基）吼啶-2-基）噻吩并丨3,2-6】吼啶-7-基氧基）_3_氟苯基 0 胺基）-2,2,2-三氟乙基）丙二酸（17) 在室溫下揽拌 16(1.794 g ’ 2.346 mmol)於 EtOH/1 N NaOH(25 mL/11.7 mL)之混合物中之溶液隔夜。接著濃縮反應混合物，用水稀釋，且藉由添加1 N HC1將pH值調節至3至4。攪拌所得懸浮液30分鐘，且藉由過濾收集固體，用水沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥，得到呈淡黃色疏鬆固體狀之標題化合物17(1.217 g ;與酸18混合）。MS (m/z): 665.5及709.5 (乂+11)° 〇步称5· 3-(4-(2-(5-((第三丁氧幾基（2_甲氧基乙基）胺基）甲基）"比啶-2-基）噻吩并[3,2_6】啦啶_7基氧基）3氟苯基胺基）-4,4,4-三氟丁酸（18) 加熱17(1.21 g，17與18之混合物）於甲苯（5〇爪“中之溶液至回流維持1小時’接著冷卻至室溫。接著濃縮反應混合物，再溶解於MeOH中，且再濃縮。用Ac〇Et/己烷之混合物濕磨殘餘物。藉由過遽收集所得懸浮液（凝膠），用己燒沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物18(1.157 g，h74 _〇1，定量產率）。繼 155173.doc • 191 · 201204735 (m/z): 665.6 (M+H)。步驟6. 4,4,4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）啦啶-2-基）噻吩并p，2-6】吼啶-7-基氧基）苯基胺基）_λγ_苯基丁醭胺（19) 在氣氣下向 18(200 mg，0.30 mmol)、苯胺（42 mg，0.45 mmol)及 DIPEA(158 μΐ，0.90 mmol)於 DMF(4 mL)中之溶液中添加HATU試劑（229 mg，0.60 mmol)。在室溫下授拌反應混合物隔夜。接著藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用AcOEt萃取。相繼用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒； MeOH/DCM:經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈無色黏性油狀之標題化合物19。MS (m/z): 740.8 (M+H)。在室溫下授拌此物質（0.3 mmol)及TFA(5 mL)於DCM(25 mL)中之溶液3小時。濃縮反應混合物，用最少量之jyjeOH 稀釋，且藉由添加水共同沈澱。用1 N NaOH將pH值調節至11至12’且攢;拌懸浮液30分鐘。藉由過濾收集固體，用水沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥，得到呈象牙色固體狀之標題化合物19(161 mg，0·25 mmol，經2個步驟產率 84%)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm) : 10.13 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, /=5.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (bd, J=7.4 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.05 (bt, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=13.5, 155173.doc -192· 201204735 2.7 Hz, 1Η), 6.69 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9A Hz, 1H), 6.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J=5J Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (dd, 7=15.3, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, /=15.4, 9.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J=5.7 Hz，2H)，2.34-2.22 (m，1H)。MS (m/z): 640.5 (M+H)。類似於化合物19(實例11，流程10)，由酸18及相應胺以兩步製備化合物2〇至化合物21(實例12至實例13)。表2.化合物2〇及化合物21(實例I2及實例13)之表徵化合物賞例結構表徵 20 12 4,4,4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基)°比咬-2-基)〇塞吩并[3,2-6]«>比啶-7-基氧基)苯基胺基)-ΛΚ4-氟笨基)丁醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 10.18 (s, 1H), 8.56 (d, >1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.24 (t, /=9.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.87 (dd, J=13.5,2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, «7=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d， *7=9.4 Hz，1H)，6.54 (d，《7=5.3 Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J=5J Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (dd, J=15.7, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, /=15.7, 9.6 Hz, 1H)，2.65 (t，《7=5.7 Hz, 2H)，缺少一個 NH。MS (m/z): 658.5 (M+l)。 Ο Ο 155173.doc 193- 201204735 化合物實例結構表徵 21 13 H Me 4,4,4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基)》比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]°比啶-7-基氧基)苯基胺基)-#_曱基-爪苯基丁醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-^e) δ (ppm) : 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.50 (d，J=5.5 Hz，1H)，8.30 (s, 1H), 8.22 (d, Λ8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (bt, J=T.S Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.24 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, 7=13.5, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=9_0, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.46 (bd, J=9.2 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m5 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J=5J Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (t, J=5J Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.43 (bdd，J=16.0, 8.6 Hz，1H)，缺少一個NH。MS (m/z): 654.5 (M+l)。流程11

2S:實例14 實例14 1-環丙基-3-(2,3-二氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）„比啶_2_基）噻吩并[3,2功]吡啶_7_基氧基）苯基）脲（2s) 步驟1. (6-(7-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基）噻吩并【3,2_6]吼啶-2-基）吡啶-3-基）甲基（2-曱氧基乙基）胺基甲睃第三丁醋 (23) 在室溢下在氮氣下向授拌之4-胺基-2,3-二氟苯酚（1471 g，10.14 mmol)於DMSO(11.5 mL)中之溶液中添加第三丁 155173.doc •194- 201204735 醇鉀（1.345 g，11.98 mmol)。30分鐘之後，添加（6-(7-氣噻吩并[3,2-办]吡啶-2-基）"比啶-3-基）曱基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（22 ’ 4.0 g，9·22 mmol)且在1〇〇。(：下加熱反應混合物2.5小時，接著冷卻至室溫。將反應混合物傾入水（90 mL)中且攪拌30分鐘。添加飽和氯化鈉水溶液且在室溫下攪拌混合物3天。藉由過濾收集固體，用水沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥。藉由Bi〇tage(4〇+M濾筒；AcOEt/ 〇己烷：經3 CV 50/50，經6 CV 50/50至 100% AcOEt，接著經8 CV 100% AcOEt)純化粗產物得到一種物質，用乙醚濕磨該物質時得到呈灰白色固體狀之標題化合物23(1.94 g， 3.58 mmol，產率 38%)。MS (m/z): 543.3 (M+H)。步驟2. (6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2,3-二氟苯氧基）噻吩并 [3,2-A】-吡啶-2-基）吡啶-3-基）曱基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（24) 在-251下在氮氣下向攪拌之苯胺23(500 mg，0.92 〇 mmol)及 DIPEA(0.8 mL，4.61 mmol)於 THF( 1 8 mL)中之溶液中逐滴添加三光氣（273 mg，0.920 mmol)於THF(2 mL) 中之溶液。在-25°C下攪拌反應混合物且缓慢添加環丙胺 (0·32 mL，4.61 mmol)。經1.5小時使該反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。接著使反應混合物分配於 AcOEt與水之間。相繼用飽和氯化銨水溶液、1 N NaOH及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到呈灰白色固體狀之標題化合物24。粗物質未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 626.6 (M+H)。 155173.doc -195- 201204735 步辣3· 1-環丙基_3_(23·二氟_4_(2_(5_((2_甲氧基乙胺基）甲基比咬-2-基）噻吩并[3 2 A】咕啶_7_基氧基）苯基）脲（25) 在室溫下攪拌中間物24(〇.92 mmol)及TFA(10 mL)於 DCM(50 mL)中之溶液3小時。濃縮反應混合物，用最少量之MeOH稀釋’且添加水。用4N NaOH調節pH值至約pH 12。音波處理精細懸浮液15分鐘，藉由過濾收集，用水沖洗且高真空乾燥’得到呈淡象牙色固體狀之標題化合物 25(578 mg，0.9 mmol，產率 98%，TFA鹽）。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.78-8.61 (m, 1H), 8.57 (d, J=l.6 Hz，1H)，8.53 (d，《7=5.5 Hz，1H)，8.33 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (td, /=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J=6A Hz, 2H), 3.41 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 526.6 (M+H)。 155173.doc 196- 201204735 流程12

HCI

nh2

1)氣曱酸苯酯，吡啶，DMF,0°C

2) 〇-NH2 0°C 至 55°C

實例16 1-環丙基-3-(5-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）《比啶-2-基）噻吩并[3,2-6】-吡啶-7-基氧基）》比啶-2-基）脲（29) Ο 步驟1. (6-(7-(6-胺基吡啶-3-基氧基）噻吩并[3,2-6】吡啶-2-基）"比啶-3-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基曱睃第三丁酯（27) 在氮氣下加熱擾拌之22(1.0 g，2.3 mmol)、2-胺基-5-經基吡啶鹽酸鹽（405 mg，2.77 mmol)及第三丁醇鉀（817 mg，6.91 mmol)於DMSO(20 mL)中之懸浮液至95°C維持1 小時，接著冷卻至室溫。接著使反應混合物分配於水與 AcOEt之間。相繼用水、0.1 N NaOH、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g濾筒； MeOH/DCM ： ^20 CV 0/100 5. 10/90 ； A Silia Flash 80 g ； ]^0〇11/〇〇]\1:經2〇(：¥〇/1〇〇至1〇/9〇)純化殘餘物兩次，得到呈淺黃色黏性油狀之標題化合物27(634 mg，1.249 mmol，產率 54%)。MS (m/z): 508.6 (M+H)。 155173.doc -197- 201204735 步驟2· (6-(7-(6-(3-環丙基脲基）》比啶-3-基氧基）噻吩并 [3,2-6]»比啶-2-基）*«比啶-3-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（28) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之苯胺27(63 4 mg，1.249 mmol) 及°比σ定（3 03 pL，3.746 mmol)於DMF(1 5 mL)中之溶液中逐滴添加氣曱酸苯酯（415 μΐ，3.308 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物2小時，且緩慢添加環丙胺（433 gL，6.250 mmol)。經30分鐘使反應混合物升溫至室溫，且在55°C下加熱5小時，接著冷卻至室溫。使反應混合物分配於AcOEt 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液、1 N NaOH、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸錢乾燥，過濾、且濃縮。藉由Biotage(SiliaFlash 40 g濾筒；MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 10/90)純化殘餘物。收集所需溶離份，濃縮且高真空乾燥，得到呈淡黃色黏性油狀之標題化合物28(754 mg，1.27 mmol，定量產率）。MS (m/z): 591.6 (M+H)。步驟3. 1-環丙基-3-(5-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基比啶-2-基）噻吩并[3,2功】-"比啶-7-基氧基）吡啶-2-基）脲（29) 在室溫下授拌 28(754 mmol，1.27 mmol)及 TFA(5 mL)於 DCM(25 mL)中之溶液5.5小時。藉由與DCM共同蒸發來移除TFA，溶解於最少量之曱醇中，用水稀釋且用1 N NaOH 將pH值調節至約13。在痕量甲醇存在下用DCM萃取所得黏性懸浮液。經無水硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過渡且濃縮。藉由Biotage(SiliaSep 40 g濾筒；含2%氫氧化銨之 155173.doc -198· 201204735

MeOH/DCM:經20 CV 1/99至10/90)純化殘餘物產生一種物質’用MeOH濕磨該物質時得到呈白色疏鬆固體狀之襟題化合物29(360 mg ’ 0.734 mmol，經2個步驟產率67%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm) : 9.23 (bs, 1H), 8.56 (d, /=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) 8.27-8.20 (m，2H)，7.89 (dd，《7=8.2，2.2 Hz，1H)，7.79-7.72 (m，2H)，7.66 (bd，《7=9.0 Hz，1H)，6.69 (d，J=5.5 Hz，1H) 〇 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 3H), 0.74-0.60 (m, 2H)，0.52-0.39 (m, 2H)，缺少一個 NH。MS (m/z): 491.6 (M+H)。流程13

實例17 #-((6-(7-(6-(3-環丙基脲基）〇比咬-3_基氧基）嗟吩并[3 2_6】％啶-2-基）吡啶_3_基）甲基）_2_羥基-iV-(2-甲氧基乙基）乙醯胺 (31) 步琢1· 6酸2-(((6-(7-(6-(3-環丙基脲基）吼啶_3-基氧基）噻吩并[3,2-6】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）（2_甲氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（30) 155173.doc -199· 201204735 在氮氣下向攪拌之化合物29( 108 mg ’ 0.22 mm〇i)、乙醯基乙酸（73 mg，0·62 mmol)及三乙胺（ι14 , 〇 82 mm〇1) 於DMF(3 mL)中之溶液中添加EDC鹽酸鹽（118 mg，〇62 mmol)及HOBT早水合物（39 mg，0.25 mmol)試劑，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著藉由添加水來淬滅反應物’且用AcOEt萃取。相繼用水、飽和碳酸氫納水溶液、飽和氯化錄水溶液及鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物30未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 591.7 (M+H)。步驟2· 7V-((6-(7-(6-(3_環丙基脲基）吨啶_3_基氧基）噻吩并[3,2-办】吼咬-2-基）吼咬-3-基）甲基）-2-經基-；ν-(2-甲氧基乙基）乙醢胺（31) 向攪拌之30(來自先前步驟）於MeOH/THF(15/5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2.6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜’濃縮且用水稀釋。震盪所得懸浮液15分鐘。藉由過遽收集固體，用水沖洗且空氣乾燥。藉由Biotage(SiliaSep 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至 10/90)純化殘餘物產生一種物質，用甲醇濕磨該物質時得到呈白色疏鬆固體狀之標題化合物3 1(79 mg ’〇· 144 mmol，經2個步驟產率 72。/。）。iH NMR (4〇〇 MHz，DMsoo δ (ppm):旋轉異構體之混合物，9.23 (bs, 1H)，8.56-8.49 (m，2H)，8.38-8.20 3H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.66 (bd, 7=9.0 Hz, 1H), 6.73. 6-67(ni，lH)，4.82-4.57 (m,3H)，4.23&4.13(2d，J=6.〇Hz 2H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.23-3.21 (2s, 3H), 2.65-2.57 (m 155173.doc •200· 201204735 1H), 0.74-0.60 (m，2H)，0.53-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 549.6 (M+H)。

流程14

WO 2009/109035 A1 33

實例18 磷酸二氫2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-0]吼啶-2-基）吡啶-3-基）曱基）（2-甲氧基乙基）胺基）-2- 側氧基乙酯（34)

步驟1·磷酸二-第三丁酯2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-0]-啦啶-2-基）"比啶-3-基）甲基）(2-甲氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（33) 經5小時在氬氣下向攪拌之化合物32(200 mg，0.35 mmol)及四。坐（74 mg，1.06 mmol)於 DMF(3 mL)中之懸浮液中以三份添加（t-BuO)2PNEt2 (750 μΐ^，2.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天，冷卻至-25°C，且缓慢添加過氧化氫（0.217 mL，3.5 4 mmol，50%水溶液）。經1小時使該反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌45分鐘。接著又使反 155173.doc -201 - 201204735 應混合物冷卻至_2〇°C，且緩慢添加偏亞硫酸氫鈉之水溶液（1.5 g於10 mL水中）。經1小時使反應混合物升溫至室溫，且分配於水與AcOEt之間。相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥’過遽且濃縮。藉由Bi〇tage(SiliaSep 25 g濾、筒； MeOH/DCM:經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈黏性油狀之標題化合物33，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z): 646.5, 702.5, 758.7 (M+H)。步辣2.填酸二氫2-(((6-(7-(4-(3-環丙基腺基）_2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-A]"比啶-2-基）吡啶_3·基）甲基）（2_甲氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（34) 向授掉之來自先如步驟之33於DCM(15 mL)中之溶液中添加 4M HC1 之 1,4-二噁烷溶液（0.44 mL，1.75 mmol)。在至ΐπι下撲摔反應混合物（懸浮液）1小時。藉由過濾、收集固體’用DCM沖洗且高真空乾燥。將殘餘物懸浮於Me〇H 中’濃縮且用最少量曱醇/水濕磨，得到呈灰白色疏鬆固體狀之標題化合物34(136 mg，0.21 mmol，經3個步驟 60〇/。）。iH NMR (400 MHz，DMSOd6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.71 (s, 1H)，8.58-8.48 (m, 2H)，8.37 及 8.33 (2 s，1H)，8.29及 8.24 (2d，J=8.2 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m，1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.〇 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.5

Hz，lH)，4.74-4.50 (m，4H)，3.47(bs，4H)，3.24&3.21(2s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.73-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 155173.doc -202- 201204735 2H)。MS (m/z): 646.7 (M+H)。藉由使相應二級胺前驅體2S(流程11)、179(流程43)、 29(流程12)及288(流程64)與異氰酸乙醋反應以一步製備化合物35至化合物38(實例19至實例22)。表3.化合物35至化合物38(實例19至實例22)之表徵化合物實例結構表徵 35 19 F Η Η Μβο'Ν^κ4 Λ43-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2,3-二氟苯氧基)噻吩并[3,2-δ]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)]-ΛΓ-(l-乙基)-iV-(2-曱氧基乙基)脲 JH NMR (400 MHz, OUSO-d6 δ (ppm) : 8.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, /=8.2 Hz, 1H), 8.03 (bt, J=7.S Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (td, 7=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (bd, J=2.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, 7=5.5, 0.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J=5A Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.l Hz, 3H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.49-0.35 (m, 2H)。MS (m/z): 597.6 (M+H)。 ^y~〇Me iV-[3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]-吼啶-2-基) «>比啶-3-基）曱基)]-ΛΓ-(1-乙基)-#-[3-(2,5,8,11-四氧雜十三-13-基)]脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H)，8.49 (d，>7=2.0 Hz, 1H), 8.31 (s， 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J=9.Q Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.44 (t, 7=5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.56-3.35 (m, 16H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) » MS (m/z): 711.7 (M+H)。 36 20 37 21 ______ Λφ((6-(7-(6-(3-環丙基脲基)-他咬-3-基氧基)噻吩并[3,2-δ]-吡啶-2-基) 吡啶-3-基)曱基)]-ΛΓ-(1-乙基)-Λφ-(2-曱氧基乙基)]腺 *H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ (ppm): 9.23 (bs, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.66 (bd, ^9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.44 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.02 (t, /=7.1 Hz, 3H), 0.74-0.60 (m，2H)，0.51-0.38 (m, 2H)。MS (m/z): 562.6 (M+H) 〇 155173.doc •203 - 201204735 化合物實例 ~ 結構表徵 38 22 Η Η 〇〜νηλ~ο^：0 Β _ΑΓ-[3-(2-(6-(7-(4-(3-環丙基腺基)-2-氟苯氧基)-噻吩并[3,2-6]-吼啶-2-基)σ比咬-3-基)乙基)]-尽(1-乙基 [3-(2-甲氧基乙基)]脲 lU NMR (400 MHz, DMS0-c/6) δ (ppm) : 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.49 (bd, /=1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, ^=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1,2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J-13.6, 2.4 Hz，1H), 7.38 (t，J=9.1 Hz，1H)，7.20 (bd, J-9.2 Hz, 1H), 6.63 (bd, J=5.4 Hz, 1H), 6.61 (bd, JJ2.7 Hz, 1H), 6.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.45 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J=4J Hz, 2H), 3.31 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.83 (t, J=7A Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 593.6 (M+H)= 藉由使相應胺前驅體2〇(表2)、29(流程12)、288(流程 64)、13(流程9)、98(流程25)及108(流程28)與乙酸酐反應以一少製備化合物39至實例44(實例23至實例28)。表4.化合物39至化合物44(實例23至實例28)之表徵結構表徵化合物實例外上一 V :¾¾¾ MeO-Λ 、"" 9 4,4,4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(5-((ΛΚ2-曱氧基乙基)乙酿胺基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-δ]-η比啶-7-基氧基)-苯基胺基)# (4-氟苯基)丁醯胺】H NMR (400 ΜΗζ，DMSO-成）δ (ppm):旋轉異構體之混合物，10.29 (s，1Η)，8.55-8.46 (m，2Η), 8.34及 8.31 (2s, 1 Η), 8.28及8.22 (2d，《7=8.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.23 (t, 7=9.1 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.87 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73-6.61 (m, 2H), 6.57-6.51 (m, 1H)，4.86-4.73 (m，1H)，4.71 及 4.59 (2s, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.24 及3.21 (2s, 3H), 2.90 (dd,丄 15.4, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, /=15.5, 9.7 Hz, 1H)，2.13及2.05 (2s，3H)。MS (m/z): 700.6 (M+H)。 39 23 40 24 ΛΗ(6-(7-(6-(3-環丙基脲基)-°比啶·3_基氧基)噻吩并[3,2-6]-"比啶-2-基)°比咬-3· 基)甲基)#(2-甲氧基乙基)-乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，9.24 (bs, 1H), 8.60-8.48 (m, 2H), 8.38-8.14 (m, 3H), 7.89-7.62 (m, 4H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.73-4.54 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H)，2.12及2.05(25,3印，0.74· 0.60 (m，2H)，0.52-0.39 (m，2H)。MS (m/z): 533.6 (M+H)。 155173.doc • 204- 201204735

化合物實例結構表徵 41 25 Η Η FrYN^Nv MeO^ qMJ 0 v 0 iV-(2-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)-噻吩并[3,2-Z>]-吡啶-2-基）吡啶-3-基)乙基)-#-(2-甲氧基乙基)-乙醯胺 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.75 (s，1H)，8.58-8.47 (m，2H)，8.33 及 8.31 (2s, 1H)，8.23及8.20 (2d，《7=8.1 Hz，1H), 7.86及7.81 (2dd，J=8.1，2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, ^=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, /=10.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.61 (bd, JJ2.3 Hz, 1H), 3.57 (t, 7=7.4 Hz, 1H), 3.52 (t, 7=7.4 Hz, 1H), 3.47-3.40 (m，4H), 3.26及3.25 (2s, 3H), 2.92 (t, J=7A Hz, 1H), 2.84 (t, ^=7.3 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.00及 1.91 (2s，3H)，0.72-0.58 (m, 2H)，0.49-0.36 (m, 2H) » MS (m/z): 564.6 (M+H) <· 42 26 2-環丙基-ΛΚ3-氟 _4_(2_(5-((^~(2-甲氧基乙基)-乙醯胺基）甲基)°比咬-2_基)°塞吩并[3,2-ό]-β比唆_7_基氧基)苯基)-乙酿胺 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):旋轉異構體之混合物，10.20 (s，1H)，8.55-8.48 (m, 2H)，8.37及 8.33 (2s, 1Η), 8.29及8.23 (2d，>8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, ^=13.2, 2.2 Hz, 1H)，7.82-7.75 (m，1H)，7.47 (t，《7=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.71 及4.59 (2s， 2H)，3.54-3.40 (m，4H)，3.24及3.21 (2s, 3H), 2.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 及2.05 (2s，3H)，1.13-1.02 (m，1H)， 0.57-0.43 (m, 2H), 0.28-0.15 (m, 2H)。MS (m/z): 549.6 (M+H)。 43 27 Η Η FX>TV iV_(X6-(7-(4-(3-環丙基膝基)_2_氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基)吡啶-3-基) 曱基)-iV-(2-(甲橫酿基)乙基)乙醯胺 *H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.80 (s, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.39-8.33 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.38 (t, /=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.72及4.60 (2s, 2H), 3.75-3.52 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H)，3.04&3.01(2s，3H),2.59-2.50(m，lH)，2.19&2.09(2s，3H)， 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 598.5 (M+H)。 155173.doc 205- 201204735 化合物實例結構表徵 44 28 ρνγΝΥΝν ° (5)-Ν-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)_2_ 氟苯氧基)噻吩并[3,2-δ]。比啶-2-基)°比咬-3-基）甲基)-2-側氧基》比咯啶-3-基）乙醯胺 JH NMR (400 MHz, OMSO-df,) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2A Hz, 1H), 4.62-4.35 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H), 0.46-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 575.5 (M+H)。類似於化合物31(實例17 ’流程13)，由相應二級胺前驅體179(流程43)及288(流程64)及乙酿基乙酸以兩步製備化合物45至46(實例29至30)。表5.化合物45至化合物46(實例29至實例30)之表徵化合物實例結構表徵 45 29 一〇，齡 Η Η iV-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)-嗟吩并[3,2-ό]-π比唆-2-基)ett咬-3-基)甲基)-2-羥基-iV-(2,5,8，l 1-四氧雜十三-13-基)乙醯胺 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm):旋_異構體之混合物，8.73 (s, 1H), 8.57-8.49 (m, 2H), 8.38-8.20 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.73 (dd, J-13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.5 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.59 (d, 7=2.5 Hz, 1H), 4.81-4.57 (m, 3H)，4.24及4.15 (2d，/=5.7 Hz, 2H), 3.58-3.37 (m, 16H), 3.22-3.19 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H)，0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 698.6 (M+H) 〇 46 30 Η Η ΎγΝτΝν MeQ^ 0 v HO-〇^K0 AK2-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)乙基)-2-羥基-iV-(2-曱氧基乙基)-乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.71 (s, 1H)，8.58-8.48 (m，2H)，8.33及8.31 (2s， 1H)，8.22 (t，*7=8.5 Hz，1H)，7.87及7.82 (2dd，《7=8.2, 2.0 Hz，1H)，7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, /=9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=53 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.49&4.43(2t，J=5.5Hz，lH)，4.1(^ 4.02 (2d, J=5.5 Hz, 2H), 3.62-3.40 (m, 5H), —個CH2經水峰遮蔽，3.26及3.25 (2s, 3H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 580.6 fM+m。流程1 5 155173.doc -206- 201204735

49:實例32 〇實例31及32 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2氟苯氧基）噻吩并[3,2-6卜哺啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（48)及 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-(旅嗓-1-基甲基）〇比咬-2-基）嗟吩并[3,24卜吼啶-7-基氧基）苯基）脲（49) 步驟1. 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 P，2-A]-吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (48) 〇在室溫下在氮氣下音波處理1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-甲醯基吡啶-2-基）噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基）苯基）脲（47， 3 g，5.90 mmol，乙酸鹽）、i_b〇c-哌嗪（1.65 g，8.85 mmol)及乙酸（675 μί’ 11.80 mmol)於NMP(50 mL)中之懸浮液3小時’以獲得溶液，接著添加NaBH(OAc)3(3.95 g， 17.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，接著藉由添加水淬滅。用4N NaOH將PH值調節至12至13，且攪拌懸浮液且音波處理1小時。藉由過濾收集固體，用水沖洗且空 155173.doc -207- 201204735 氣乾燥。藉由 Biotage(SNAP 50 g KP-Sil 慮筒； MeOH/DCM :經20 CV 1/99至10/90)純化殘餘物兩次。收集所需溶離份’濃縮且用具有痕量曱醇之AcOEt/己烧共同沈澱’得到呈白色疏鬆固體狀之標題化合物48( 1.5 11 g， 2.44 mmol，產率 41〇/0)。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (bd, J=2.〇 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H)S 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=SA, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bdd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J-5.3 Hz, 1H), 6.57 (bd，*7=2.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 4H經水峰隱藏，2.59-2.51 (m，1H), 2.42-2.27 (m，4H)，1.39 (s， 9H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H) 〇 MS (m/z): 619.4 (M+H)。步驟2. 1·環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(哌嗪-1基甲基）吡啶· 2_基）噻吩并吼啶_7_基氧基）苯基）脲（49) 在至溫下攪拌 48(1.456 §，2.35111111〇1)及丁？八（15 111[)於 DCM(50 mL)中之溶液5小時。II由與DCM共同蒸發移除 TFA ’用水稀釋殘餘物，且用1N⑽⑽將阳值調節至約至13。音波處理所得懸浮液分鐘。藉由過滤收集固體，用水沖洗且㊅真空乾燥，得到呈灰白色疏鬆@體狀之標題化 & 物 49(1_227 g，痕量丁？入）。1{^1^(4〇0?^1^，〇]\480-^6) δ (ppm) ： 8.76 (bs, 1H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, /-5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, /=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, y=13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 155173.doc •208· 201204735 Ο (t, 7-9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, /=10.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.59-2.52 (m} 1Η)? 2.38-2.25 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 2H)，〇.46-0.40 (m，2H)，缺少一個NH。MS (m/z): 519.6 (M+H)。類似於化合物48(實例31，流程i5)，藉由用適當胺還原胺化化a物47以—步製備化合物至化合物⑼（實例至實例43) 〇表6.化合物50至化合物6〇(實例至實例43)之表徵

50 33 PMeMe。' S 〇-^J 〇細基)甲 ί 备:)售吩并[3,2-6]_D比咬-7. 基氧基)-3-氟笨基)_3_環丙基腺

H NMR (400 MHz, MeOH-J4) (ppm) : 8.65 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.00 (dd, J=8.2,2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, /=13.1,2.5 Hz，1H)，7.52 (t，《7=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.66 (dd, J=5.7,1.0 Hz, 1H), 4.04-3.97 (br s, 2H), 3.61 (t, J=5.5 Hz, 4H), 3.38 (s, 6H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)。MS (m/z): 566.6 (M+H)。

50-A

33-A HO^Me

1-環丙基-3-(3 -氟-4-(2-(5-(((2-經基乙基)(甲基)胺基)曱基)°比啶_2_基)噻吩并[3,2-b]吡啶_7_基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d,J=5.48 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 7=8.021 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.45 (t, J=5.48 Hz, 1H), 3.59 (sm, 2H), 3.52 (q, J=6.065 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (t, J=6.26 Hz, 2H), 2.19 (s, 3Hi 0.644 (m，2H), 0.429 (m, 2H)。 MS (m/z) 508.503 (M+H) · 155173.doc 209- 201204735 化合物實例結構表徵 51 34 Η Η ；OrNSNv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-曱基n辰嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-卟吼啶_7_基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 ΜΗζ，MeOH-必）δ (ppm) : 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J-5.3 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.93 (dd, 7=8.0,2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, ^13.1,2.9 Hz, 1H), 7.33 (t, 7=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.66 (dd, J=5.7,l 〇 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.85-2.37 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 0.83-0.77 (m，2H)，0.59-0.54 (m，2H)。MS (m/z): 533.6 (M+H) 〇 52 35 Η Η (5)-1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-((3-幾基。比咯啶小基）曱基)吼啶、2·基)噻吩并 [3,2-Z)]-etb咬-7·基乳基)本基)腺 JH NMR (400 MHz，DMSO-為）δ (ppm) : 8.77-8.69 (m, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 4.72 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.67 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.6, 3.5 Hz，1H)，2.01 (六重峰， J=6.5 Hz, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 520.5 (M+H)。 53 36 H〇〇：〇Yv 環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并 [3,2·δ]-。比啶-7-基氧基)笨基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s，1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, 7=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.73 (bd, J-4.5 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.75-2.52 (m, 3H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.00 (六重峰，J=7.0 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 520.5 (M+H)。 155173.doc 210- 201204735

化合物實例結構表徵 54 37 Η Η Fr)rNgNv Me2N〇 9 〜 (5>1-環丙基-3-(4-(2-(5-((3-(二甲胺基)"比咯啶-1-基)甲基)吡啶_2·基)噻吩并[3,2-6] °比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 7=1.8Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.89 (dd, /=8.0, 1.9Hz, 1H), 7.42 (t, /=9.0Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.68 (d, /=5.3Ηζ, 1H), 6.62(d, J=2.6Uz, 1H), 3.71(d, J=3.5Hz, 1H), 3.62 (d, J=3.5Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 6H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.48-0.45 (m，2H)。MS (m/z)·· 547.6 (M+H) ° 54-A 37-A 0 H H 5 ；rrNxNv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-(N-嗎啉基)乙基)略嗓-1·基)甲基)咬-2-基) 喧吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.83(s, 1H), 8.58-8.55(m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.28(d, 1H, J=8.2Hz), 8.19(s, 1H), 7.89(dd, 1H, Jl=1.9Hz, J2=8.2Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.22(m, 1H), 6.69-6.67(m, 1H), 3.59-3.57(m, 6H), 2,62-2.57(m, 1H), 2.54-2.42(m, 16H), 0.71-0.66(m, 2H), 0.48-0.44(m, 2H)。MS (m/z): 632.7 (M+H) 54-B 37-B (S ;χΛ、 -環兩基-3_(3_ 氟-4-(2-(5-((4- 甲基-^4-二氮雜環庚烷-l-基）曱基)吡啶-2- 急)嘴吩并[3，—基氧基)苯基) Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H), 8.56 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.59-2.50 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m， 2H)。MS (m/z): 547.6 (M+H) 155173.doc 211- 201204735 化合物實例結構表徵 54-C 37-C 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(二曱胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.58-8.54 (m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.89 (dd, 1H, Jl=6.1Hz, J2=1.9Hz), 7.78 (dd, 1H, Jl-2.5Hz, J2=13.7Hz), 7.40 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.69 (d, 1H, J=5.5Hz), 3.57 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.60- 2.58 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H) (甲酸鹽）。MS (m/z): 561.7 (M+H) ° 54-D 37-D IXTY'V ^ In认〆 1- 環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(〇曱基哌啶-4-基)曱基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶- 2- 基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8.56-8.54 (m, 1H), 8.45 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, Jl=2.2Hz, J2=8.3Hz), 7.66 (dd, 1H, Jl=2.3Hz, 2=12.9Hz), 7.29 (m, 1H, J=8.8Hz), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H, Jl=1.0Hz, J2=5.5Hz), 3.61 (s, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 8H), 2.24 (s, 3h), 2.21-2.20 (D, 2H, J=7.0Hz), 1.99 (t, 2H, J=10.4Hz), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.54-0.53 (m，2H)。MS (m/z): 630.6 (M+H)。 54-E 37-E 1-環丙基-3-(3-說-4-(2-(5-((4-異丙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并 [3,2-冲比啶-7-基氧基)笨基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H)S 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=10.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 8H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.71-0.58 (m, 2H), 0.50-0.38 (m，2H)。MS (m/z): 561.5 (M+H)。 155173.doc 212· 201204735

化合物實例表徵 54-F 37-F 冬：rrVv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(曱績 gf 基)哌嗓·1·基)甲基)°tb咬-2-基)。塞吩并 [3,2-b]吼啶-7-基氧基)笨基)脲 TH NMR (400 MHz，DMSO-馬）δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.59 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.57-2.52 (m，1H)，4H經水峰隱藏，0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 567.2 (M+H)。 54-G 37-G 0 ^-N N 1-(4-(2-(5-((4-(2-(1Η-咪唑-1-基）乙基) 哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并 [3>b]吡啶_7-基氧基)·3·氟笨基)-3-環丙基脲屯 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，7.73 (dd， J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (bs5 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 8H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 613.5 (M+H) 〇 55 38 HCl_ 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-6]-吼啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, ^=5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, Λ9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, >5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.30 (m，8H)，一個CH2隱藏，0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 563.6 (M+H)- 155173.doc 213- 201204735 化合物實例結構表徵 56 39 MeO 1-環丙基·3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)"比咬_2·基)噻吩并[3,2-6]-°比咬-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J-5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.41 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 10H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 577.6 (M+H)。 57 40 Ν^Κ〇 1-(4-(2-(5-((4-(2-氰立·乙基)略。秦小基) 甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-6]-吡啶· 7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, 7=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, ^8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, •7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.66 (bt, J=6.5 Hz, 2H), 2.59-2.35 (m, 11H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 572.7 (M+H) 〇 58 41 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氡基）噻吩并[3,2-列吡啶-2-基）吡啶_3_ 基)曱基)哌啶-4-甲酸乙酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-本）δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J=\A Hz, 1H), 8.52 (d, J-5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, ^8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J-5.5 Hz, 1H), 6.58 (bd, 7=2.7 Hz, 1H), 4.05 (q, J=l.\ Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.17 (t, J=l.\ Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 590.6 (M+H)。 155173.doc -214- 201204735

化合物實例結構表徵 59 42 B〇>=0 c Η Η g ΧΛΝν Ν^Κν 2-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)哌啶-4-基)乙酸乙酯屯 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, /=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d，J=5.5 Hz，1H)，6.58 (bd， J=2.5 Hz, 1H), 4.04 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.22 (d, J=6J Hz, 2H), 1.97 (bt, J-10.8 Hz, 2H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 604.6 (M+H) 〇 60 43 E>。 W 九 2-(4-((6-(7-(4_(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1 -基)乙酸乙酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) 5 (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, /=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, ^10.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.07 (q, /=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s5 2H), 3.19 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.l Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H)，4H經溶劑隱藏。 MS 〇m/z): 605.6 (M+H)。流程16

2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3,2_A] "Λ啶-2-基）吼啶-3-基）甲基）哌嗪4_基）乙酸（61) 向授拌之醋 60(85 mg，0.14 mmol)於MeOH/THF(5/5 mL) 155173.doc -215- 201204735 之混合物中之溶液中添加1 N NaOH(2 mL)。在室溫下授拌反應混合物3小時，濃縮，用最少量水稀釋，用1 N HC1淬滅至中性pH值，且濃縮。藉由Biotage(SNAP 10 g濾筒；含 2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20 CV 5/95至30/70，接著經10 CV 1 00% MeOH)純化殘餘物，得到呈象牙色固體狀之標題化合物 44(72 mg，0.118 mmol，產率 84%)。 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ (ppm) : 8·95 (s，1Η), 8.55 (bd, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.40-7.00 (m, 1H), 7.20 (bd, /=9.0 Hz, 1H), 6.72 (bd, J=2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, /=5.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (bs, 4H), 2.59- 2.51 (m, 1H)，2.48 (bs，2H，部分隱藏），0.72-0.58 (m, 2H)， 0.49-0.36 (m，2H)，4H經水峰隱藏，存在1當量曱醇。MS (m/z): 577.6 (M+H)。類似於化合物61 (實例44，流程16)，藉由用氫氧化納水解酯58及59 ’最終藉由製備型HPLC純化以一步製備化合物62至化合物63(實例45至實例46)。 155173.doc 216- 201204735 表7.化合物62及化合物63(實例45及實例46)之表徵

化合物實例結構表徵 62 45 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基)吼啶-3-基)曱基)哌啶-4-甲酸 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 12.12 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (bd, J=\A Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (bd, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, J=S.S Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 562.5 (M+H)。 63 46 HCLn Η Η 2-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2七]吼啶-2-基户比啶-3-基)曱基)哌啶-4-基）乙酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.54 (bd, J=\A Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.2 Hz, 1H), 8.19 (bs, 2H，曱酸鹽)，7.85 (dd，/=8.2, 2.0 Hz， 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J-9.0 Hz, 1H), 7.21 (bd, J=9.0 Hz, 1H), 6.73 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=5.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (bd, J=11.2 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m，1H), 2.14 (bd, J=6.5 Hz, 2H), 1.98 (bt, J=10.9 Hz, 2H), 1.64 (bd, J=10.0 Hz, 3H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H),缺少一個羧酸OH，雙甲酸鹽。MS (m/z): 576.5 (M+H)。 155173.doc 217- 201204735 流程17

Η ΗVN、 Ο

NaBH(OAc)3 NaBHt

Η Η Ο SOCI2 室溫

DCM/MeOH 室溫至回流

Η Η ΝγΝ' Ο

實例47 1-(4-(2-(5-((4-乙醯基哌嗪-1-基）甲基）"比啶-2-基）噻吩并 [3,2-6]"比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（66) 步驟1. 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(羥甲基比啶-2-基）噻吩并丨3,2-6]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（64) 向 1 L 圓底燒瓶中 47(5.60 g，12.49 mmol)於 DCM(200 mL)/MeOH(20 mL)之混合物中之懸浮液中添加三乙醯氧基 (J 硼氫化鈉（5.29 g，24.97 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 5小時。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5.29 g，24.97 mmol) 且在室溫下攪拌混合物1 6小時。接著添加NaBH4(2 g， 52.9 mmol)至反應混合物中，在室溫下攪拌24小時。最終，再添加NaBH4(2 g，52·9 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持5小時，接著冷卻至室溫，濃縮，用10% HC1(1 00 mL)淬滅，且用飽和NaHC〇3水溶液（200 mL)缓慢中和，得 155173.doc -218- 201204735 到灰色沈澱。震盈懸浮液15分鐘，且藉由過據收集固體，用水（2x25 mL)沖洗’且高真空乾燥，得到呈淺灰色固體

狀之標題化合物64(5.34 g，11.85 mmol，產率94%)。MS (m/z): 451.5 (M+H)。該物質未經另外純化即用於下一步驟。步辣2. 1-(4-(2-(5-(氣甲基）°Λ咬-2 -基）嗟吩并【3，2-ό]Β比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（65) 向含有64(5.34 g，11.85 mmol)之500 mL圓底燒瓶中緩慢添加SOC12(30 mL，411 mmol)。在室溫下授拌黃色溶液 2小時’且冷卻至〇°C。藉由添加冰（150 g)及水（1〇〇 mL)來淬滅反應混合物，且在室溫下震盪黃色懸浮液1小時。藉由過濾收集固體，用水沖洗且高真空乾燥。用AcOEt濕磨粗產物得到呈黃色固體狀之標題化合物65 (5.55 g，根據 HPLC純度為約40%，受消-環丙基副產物污染）。MS (m/z): 469· 1 (M+H)。該物質未經另外純化即用於下一步驟。步称3. 1-(4-(2-(5-((4-乙斑基旅唤-1-基）甲基）吼咬_2_基）噻吩并[3,2-6】》tb啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（66) 在7〇°C下加熱攪拌之65(1 g，2·13 mmol，40%，來自先前步驟）、1-乙酿基-ο底嗅（328 mg，2.56 mmol)及 DIPEA(1.12 mL’ 6.40 mmol)於 DMSO(20 mL)中之溶液隔夜，接著回至室溫。接著藉由添加水及1 N NaOH來淬滅反應混合物。藉由過濾收集所得懸浮液，用水沖洗且空氣乾燥。籍由Biotage(SNAP 50 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 10/90 ;接著經 10 CV 10/90 至15/85，SiliaFlash 120 g遽筒，含2%氮氧化錢之 155173.doc -219- 201204735

MeOH/DCM ·經 20 CV 0/100 至 10/90，接著經 i〇 CV 10/90 至20/80)純化粗產物兩次產生一種物質，用Me〇H濕磨該物質時得到呈灰白色固體狀之標題化合物66(79 mg，〇. j 4 mmol ’ 產率 6。/〇)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 561.5 (M+H)。類似於化合物66(實例47，流程1 7)，藉由使適當胺與氣化物65反應以一步製備化合物67至化合物69(實例48至實例 50)。表8_化合物67至化合物69(實例48至實例50)之表徵化合物實例结構表徵 67 48 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-側氧基哌嗪-1-基）甲基)吼啶-2-基)噻吩并[3,2-6]-«比啶_7-基氧基)苯基)脲也 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.52 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, /=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.98 (s, 2H)5 2.62-2.51 (m, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 533.6 (M+H)。 155173.doc -220 - 201204735

化合物實例结構表徵 68 49 PEt 0=\ Η Η \ ：XJNSNv 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基-脲基)-2-氟苯乳基°塞吩弁[3，2-Z?] -11比淀-2-基)Π比咬-3·基)曱基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯 XH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J=l.6 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J-8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.30 (m, 13H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m，2H)。 MS (m/z): 619.7 (M+H)。 69 50 Η Η B〇c ΡΥΎΝχΝν (15,45)-5-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吼啶-2-基)"比啶-3-基）曱基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-甲酸第三丁酯 MS (m/z): 631.7 (M+H)。流程18 實例51 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-A] 吡啶-2-基）吼啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）丙酸（70) 向攪拌之 68(100 mg，0.16 mmol)於 MeOH/THF(5/5 mL) 之混合物中之溶液中添加1 N NaOH(2.42 mL)。在60°C下加熱反應混合物40分鐘，接著回至室溫。濃縮反應混合物，用水稀釋，用1 N HC1中和直至形成沈澱-凝膠（pH值 155173.doc -221 - 201204735 約4至5)且音波處理丨小時。藉由過濾收集固體，用水沖洗且空氣乾燥。濕磨粗固體且於最少量甲醇中音波處理藉由過濾收集固體，用甲醇沖洗且高真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需產物（66 mg，〇· 11 mmol，產率69。/。）。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm):缺少—個羧酸〇h, 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, 7=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5>5 Hz 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd J=8 2 2.2 Hz，1H), 7.73 (dd，《/=13.5, 2.5 Hz, 1H)，7.38 (t, «/=9.0 Hz，1H)，7.20 (dd，《7=9.0, 1.2 Hz, 1H)，6.64 (dd，人5.5, 0.8

Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.65-2.30 (m, 13H), 0.72-0.58 (m，2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z). 591.5 (M+H)。流程19

72:實例52 實例52 1-環丙基-3-(3-氟-4_(2-(5-((2側氧基哌嗪小基）甲基比咬-基）噻吩并[3,2_6】吡啶·7_基氧基）苯基）脲（72) 步驟1. 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并 155173.doc -222· 201204735 [3,2-6]°tb咬-2-基）0比咬-3·基）甲基）-3-側氧基旅唤-1-甲酸第三丁酯（71) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之NaH(426 mg，於礦物油中之 60%分散液，10.66 mmol)於DMF(15 mL)中之懸浮液中添加3-侧氧基娘嗪-1-甲酸第三丁酯（512 mg ’ 2.56 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液。15分鐘之後，添加氣化物65(1 g， 2.13 mmol，40%，流程 17)於 DMF(5 mL)中之溶液。在 0°C 0 下攪拌反應混合物1.5小時，且藉由添加1 N HC1及水淬滅。過濾所得懸浮液且用水沖洗固體材料及空氣乾燥。將粗產物懸浮於MeOH中，且攪拌懸浮液1小時，過濾且用 MeOH沖洗濾餅。收集母液及洗滌液，濃縮且藉由Biotage (SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至 10/90)純化殘餘物，得到呈灰白色黏性固體之標題化合物71(60 mg，0.095 mmol，產率4%)。MS (m/z): 633.6 (M+H)。步驟2. 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-侧氧基哌嗪-1-基）〇甲基）咕啶-2-基）噻吩并[3,2幼]啦啶-7-基氧基）苯基）脲（72) 在室溫下攪拌 71(60 mmol，0.095 mmol)及 TFA(5 mL)於 DCM(20 mL)中之溶液5小時。藉由與DCM及MeOH共同蒸發來移除TFA，用水稀釋，且用1 N NaOH將pH值調節至約 12。用含有痕量MeOH之DCM萃取所得凝膠。經無水硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 10 g 管柱；含 2% 氫氧化銨之 MeOH/DCM: 經 20 CV 0/100 至 10/90，經 10 CV 10/90 至 20/80，接著經5 CV 20/80)純化殘餘物，得到呈白色黏性固體狀之標題化 155173.doc -223- 201204735 合物 72(35 mg ’ 0.066 mmol ’ 產率 69%，痕量 TFA)。 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, •/=13.6，2.4 Hz，1H), 7.38 (t，J=9.i Hz，1H)，7.20 (dd， ^=8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.95 (t, /=5.4 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H),缺少一個 nh。MS (m/z): 533·4 (M+H)。類似於化合物72(實例52，流程19)，藉由使化合物69(實例50)去除b〇c保護基以一步製備化合物73(實例53)。表9_化合物73(實例53)之表徵化合物實例結構表徵 ΊΗ NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 9.01 (s, 1H), 8.56 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), ；xxV> 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, ^8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, ^=14.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=10 Hz, 73 53 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 0.5H, NH), 3.38 (s, 1-(4-(2-(5-((15,4习-2,5-二氮雜雙環 1H), 3.17 (s, 1H), 3.03 (d, J=10.0 [2·2·1]庚-2_基曱基户比°定-2-基)嗟吩并 Hz, 1H), 2.76 (dd, 7=8.8, 2.0 Hz, [3,2-6]吡啶_7_基氧基)各氟苯基)_3_環 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.58-2.51 丙基脲 (m, 1H), 2.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 531.5 (M+H)。 155173.doc -224· 201204735 49:實例32 流程20 xr

75

TFA/DCM/室溫

(5)-1-(4-(2-(5-((4-(2-胺基-3-甲基丁醯基）哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-6】吡啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（76)

步驟1. (5)-1-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-A】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）-3-甲基-1-側氧基丁 -2-基胺基甲酸第三丁酯（75) 在氮氣下向揽拌之化合物49(150 mg，0.289 mmol，流程 15)，Boc-L-绳胺酸（94 mg，0.43 mmol)及三乙胺（120 μί，0.87 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HOBT單水合物（49 mg，0·32 mmol)及 EDC 鹽酸鹽（139 mg，0.72 mmol)試劑，且在室温下攪拌反應混合物隔夜。接著使反應混合物分配於AcOEt與飽和礙酸氫鈉水溶液之間。相繼用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化錢水溶液及鹽水洗滌有機 155173.doc -225 - 201204735 層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(Snap 25 g ; MeOH/DCM :經 20 CV 1/99 至 10/90)純化粗產物，得到呈無色黏性薄膜狀之標題化合物75(171 mg，〇.238 mmol ’ 產率 82%)。MS (m/z): 718.4 (M+H)。步驟 2. 〇S)-l-(4-(2-(5-((4-(2-胺基-3-甲基丁醢基）哌嗪-p 基）甲基）π比啶-2-基）噻吩并[3,2-6】"比啶·7·基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（76) 在室溫下擾拌 75(171 mmol，0.238 mmol)及TFA(2 mL) 於DCM(10 mL)中之溶液2小時。藉由與DCM共同蒸發來移除TFA ’用最少重·水稀釋’且用飽和碳酸氫納水溶液最後用幾滴1 N NaOH將pH值調節至約1 〇。音波處理所得懸浮液1 5分鐘。藉由過遽收集固體，用水沖洗且高真空乾燥。接著藉由Biotage(SiliaFlash 12 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM :經 20 CV 5/95 至 15/85，接著經 1〇 Cv 15/85 至20/80)純化粗產物，得到呈白色黏性固體狀之標題化合物 76(110 mg，0.178 mmol，產率 74%)。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d，J=5.3 Hz，1H)，8.34 (s，1H), 8.25 (d，J=8.2

Hz, 1H), 7.88 (dd, /=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, /=5.3 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=2.5 Hz, 1H)S 3.59 (s, 2H), 3.54-3.42 (m, 5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.20-1.80 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73-0.58 (m, 2H), 0.50- 155173.doc -226* 201204735 0.36 (m，2H)。MS (m/z): 519.6及 618.7 (M+H)。類似於化合物76(實例55，流程20)，以哌嗪49為起始物以兩步製備化合物77(實例56)。表10.化合物77(實例56)之表徵

Η Η 、:

化合物實例結構表徵 77 56 H2NuP i s v ^-N 1 -(4-(2-(5-((4-(2-胺基乙酿基）娘唤-1 -基)甲基)°比淀-2·基)嗟吩并[3,2-0]-°比淀_ 7-基乳基)**3_氯苯基)_3-環丙基腺】H NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm) : 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, /=10.2 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 519.5 及 576.5 (M+H)。（TFA 鹽）流程21 實例57 2-胺基-3-甲基丁酸（5)-2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]%啶-2-基）吼啶-3-基）甲基）哌嗪-1- 155173.doc -227- 201204735 基）乙酯（79) 步驟1. 2-(丁氧基羰基胺基）-3-曱基丁酸（5)-2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）乙酯（78) 在氮氣下向攪拌之化合物55(實例38，表6)(100 mg， 0.178 mmol)、Boc-L-Val-OH(58 mg，0.27 mmol)及 DMAP(4.4 mg，0.036 mmol)於 DMF(4 mL)中之溶液中添加 DCC試劑（73 mg，0.3 5 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再分別添加 Boc-L-Val-OH(60 mg，0.28 mmol)、 DCC(95 mg，0.46 mmol)及 DMF(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再次添加Boc-L-Val-OH(60 mg，0.28 mmol)、DCC(95 mg，0.46 mmol)及 DMF(1 mL)。在室温下攪拌反應混合物隔夜，接著分配於AcOEt與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage (SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 1/99 至 10/90)純化殘餘物，得到呈白色黏性色固體狀之標題化合物77(115 mg，0.15 mmol，產率 850/〇)。MS (m/z): 762·4 (M+H)。步驟2. 2-胺基-3-甲基丁酸（5)-2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]"比啶-2-基）吼啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）乙酯（79) 在室溫下攪拌 78(115 mmol，0.15 mmol)及 TFA(2 mL)於 DCM( 1 0 mL)中之溶液3小時。藉由與DCM共同蒸發移除 TFA，用最少量水稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液（且最後 155173.doc •228 · 201204735

Ο 用幾滴1 Ν NaOH)將pH值調節至約9。用含有痕量曱醇之 DCM萃取水溶液。經無水硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 10 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM :經20 CV 5/95至20/80)純化粗產物，得到呈白色黏性固體狀之標題化合物79(36 mg，0.05 mmol，產率 36%)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm) : 8·72 (s， 1Η), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd5 J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9A Hz, 1H), 7.20 (bd, J=10.4 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.2 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.10 (d, /=5.3 Hz, 1H), 2.59-2.30 (m, 11H), 1.88-1.78 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.S Hz, 3H), 0.83 (d, /=6.7 Hz, 3H)，0.69-0-62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H)，缺少 NH2。MS (m/z): 662.7 (M+H) ° 流程22

肋:實例32

DIPEA/THF/85°C/密封燒瓶

84:實例W 155173.doc -229- 201204735 實例59 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-A] nb咬-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）-iV_甲基丙醯胺（81) 於密封燒瓶中加熱攪拌之化合物49(100 mg，0.19 mmol，流程15)及N-曱基丙烯醯胺（1.5 mL)於乙腈（20 mL) 中之懸浮液至11 0°c隔夜。冷卻反應混合物至室溫，濃縮，且藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM:經 20 CV 5/95 至 15/85 ;及 SiliaFlash 12 g滤筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM :經20 CV 5/95至 15/85，接著經5 CV 15/85)純化殘餘物兩次，得到呈白色黏性固體狀之標題化合物81(50 mg，0.08 mmol，產率 43%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, 7=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (bd, J=5.4 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.47-2.11 (m, 10H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS 604.4 (m/z): (M+H)。類似於化合物81(實例59，流程22)，藉由使化合物49(實例32)與適當邁克爾受體（Michael acceptor)反應以一步製備化合物82至化合物83(實例60至實例61)。 155173.doc •230- 201204735 表12·化合物82至化合物83(實例60至實例61)之表徵化合物實例 -- 結構表徵 82 60 A、 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-0]吡啶_2-基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1 -基)丙醯胺泔 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, ^=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=%2 Hz, 1H), 7.86 (bd, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 2.59-2.51 (m，1H)，2.50-2.15 (m, 8H),兩個CH2經溶劑峰隱藏，0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 590.5 (M+H)。 83 61 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)吡啶_3-基)甲基)哌嗪-1-基)-iVy-二甲基·丙醯胺屮 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd，《7=8.1，2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd， •7=13.6, 2.4 Hz，1H)，7.38 (t, /=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, /=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 8H),兩個CH2經溶劑峰隱藏，0.72-0.59 (m，2H)，0.49-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 618.7 (M+H) 〇實例62 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基）旅嗓-1-基）甲基）-咕啶-2-基）噻吩并丨3,2-0]咕啶-7-基氧基）苯基）脲（84) 於密封燒瓶中授拌49(200 mg，〇·39 mm〇l)、三氟曱續酸 2,2,2-三氟乙醋（134mg’0.58mmol)及DIPEA(0·2mL， 1.16 mmol)於THF( 15 mL)中之溶液，且在85 °C下加熱4小時，接著回至室溫（流程22)。濃縮反應混合物，用最少量曱醇水溶液稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液且最後用幾滴1 N NaOH將pH值調節至10至11。震盪懸浮液I5分鐘，且藉 155173.doc -231 - 201204735 由過濾收集固體，用水沖洗且高真空乾燥。藉由Biotage (SiliaFlash 25 g濾筒；含2% 氫氧化銨之 Me0H/DcM:經20 CV 1/99至10/90)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物 84(26 mg ’ 0.043 mmol，產率 11。/0)。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, ./=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, ./=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, *7=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J—2.S Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (q, /=10.2 Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 4H)，0.72-0.58 (m, 2H)，0.50-0.36 (m，2H)。 MS 601.6 (m/z): (M+H)。流程23

Boc-L-TLE-OH HATU 試劑/DIPEADMF/室溫

87 實例63

#-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并丨3,2-6]咐 155173.doc •232· 201204735 咬-2 -基）α比咬-3 -基）甲基）-2 -甲氧基-JV-( 2 -曱氧基乙基）乙酿胺（85) 在氮氣下向1(107 mg，0.211 mmol，流程1)及曱氧基乙醯氯（38.5 μΐ，0.422 mmol)於THF(4.2 mL)中之溶液中添加 DIPEA(110 μΐ，0.632 mmol)，且在室溫下授拌混合物隔夜。添加曱醇且濃縮反應混合物。藉由Biotage(SNAP 50 g 濾筒；MeOH/DCM :經20 CV 0/100至20/80)純化殘餘物得 0 到呈灰白色固體狀之所需產物（39 mg，0.067 mmol，產率 31%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.71 (s, 1H)，8.54-8.49 (m，2H), 8.36 及 8·33 (2s, 1H), 8.29^.8.24 (2d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, lH)，4.66&4.61(2s,2H),4.24& 4.14 (2s, 2H), 3.50-3.18 (m, 10H), 2.60-2.50 (m, 1H), 0.69-0.62 (m，2H), 0.46-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 580.6 Ο (M+H)。類似於化合物85(實例63，流程23)，藉由使1與相應甲醯氯試劑反應以一步製備化合物86(實例64)。 155173.doc 233 - 201204735 表12a.化合物86(實例64)之表徵化合物實例結構表徵 86 64 #-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-iV-(2-曱氧基乙基)醯胺 jH NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):旋4異構體之混合物，8.71 (s, 1H), 8.54-8.48 (m，2H), 8.35及8.32 (2s， 1H)，8.28 及 8.23 (2d，/=8.0 Hz，1H)， 7.80-7.70 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H)，6.61-6.54 (m, 1H), 4.72及4.60 (2s, 2H)，3.54-3.40 (m, 4H)，3.23及3.21(23,3印，2_59-2.51 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 564.6 (M+H)。實例65 (S)-2-胺基-7V-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-A]"比啶-2-基）吨啶-3-基）甲基）-iV-(2-甲氧基乙基）-3,3- 二甲基丁醯胺（88) 步驟1. (5)-1-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-办]"比啶-2-基）"比啶-3-基）甲基）（2-甲氧基乙基）胺基）-3,3-二曱基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯（87) 在室溫下在氮氣下向撲拌之1(1 00 mg，0· 1 97 mmol，流程 1)及 Boc-L-TLE-OH(5 1 mg，0.22 mmol)於 DMF(10 mL) 中之溶液中添加DIPEA(0.120 mL，0.69 mmol)，之後添加 HATU(225 mg，0.5 9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙S旨，用水、飽和氯化銨及飽和碳_酸氫納洗務，經無水硫酸納乾燥，過渡且濃縮。藉由Biotage (Snap 25 g ; MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 20/80)純化粗產物，得到標題化合物87，其將直接用於下一步驟。假定 155173.doc -234 - 201204735 產率定量。步驟2. 〇S)-2-胺基-iV-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-I苯氧基）噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基）"比啶-3-基）甲基）-iV-(2-甲氧基乙基）-3,3-二甲基丁醢胺（88) 向 87(142 mg、0.197 mmol)於 DCM( 10 mL)中之溶液中添加TFA(3 mL ’ 3 8.9 mmol)且水（0.2 mL)。在室溫下授拌反應混合物隔夜，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，且相繼用飽和破〇酸氫鈉水溶液、1 N NaOH及鹽水洗務，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20 CV 0/100至40/60)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物88(39 mg，0.064 mmol，產率 32%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.75 (s，1H)，8.59-8.50 (m, 2H)，8.37及 8.32 (2s，1H)，8.28及 8.24 (2d, *7=8.0 Hz，1H)， 7.85及7.80(2(1(1，1/=8.0及2.0«^，111)，7.73((!(1，>/=13.6,2.4 Q Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5.18-4.40 (m, 2H), 3.88-2.95 (m, 8H), 2.59-2.51 (m, 1H)，0.93及 0.91 (2s，9H)，0.68-0.62 (m，2H)， 0.45-0.40 (m, 2H),缺少一級胺。MS (m/z): 621.7 (M+H)。類似於化合物88(實例65，流程23)，藉由使1與適當甲酸偶合以一步製備化合物89至91 (實例66至68)。類似於化合物88(實例65，流程23)，以2-胺基-#-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6ρ比啶-2-基）处啶-3-基）甲 155173.doc • 235 - 201204735 基）-Λ/·(2-曱氧基乙基）乙醯胺為起始物以兩步製備化合物 92(實例 69)及 92-Α(實例 69-Α)。表13.化合物89至化合物92(實例66至實例69) 化合物實例 .......... 結構表徵 89 66 MeO^Co ：XTVNV 〇S)_AK心(7=(4-(3-環丙基脲基)_2_氟苯氧基)嗟吩并[3,2外比啶-2-基)《比啶-3- 基)曱基)-2-羥基-AL(2-甲氧基乙基)丙醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物， 8.76 (s, 1Η), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.36 及 8.33 (2s, 1H), 8.28 及 8.24 (2d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, ^8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 5.26-4.40 (m, 4H), 3.78-3.30 (m, 4H), 3.22及3.20 (2s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。 MS (m/z): 580.6 (M+H)- 90 67 Η Η 〈S〇2Me FY^rN¥NV MeO^ h〇 ° N^~Q~^〇 ΛΚ(6-(7-^-(3·環丙基脲基)_2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基) 甲基)善(2·甲氧基乙基)-2-(甲磺醯基) 乙醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-4) δ (ppm) : 9.14 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 2H), 8.40-8.23 (m, 2H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 4H), 3.65-3.40 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H) 〇 MS (m/z): 628·5 (M+H) 〇 91 68 Bn%o HN (5)-2-(1-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-6]n比啶-2-基)°比啶-3-基）甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)-3·甲基-1-側氧基丁-2-基胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸节8旨 MS (m/z): 798.4 (M+H)- 155173.doc 236- 201204735

91:實例68

93:實例70 化合物實例結構表徵 92 69 H2fW 0==/\ Η Η MeO 飞 >=0 9 〇S>2-胺基-iV-(2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-δ]吼啶-2-基)《比啶-3-基）甲基)(2-甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基丁醯胺 lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm):旋轉異構體之混合ί勿， 8.73 (s, 1Η), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.38-8.12 (m, 3H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.58 (d，J=1.2 Hz，1H), 4.74及4.63 (2s, 2H), 4.21-3.97 (m, 2H), 3.57-3.30 (m，4H), 3_24及3.21 (2s, 3H)， 3.09-3.01 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 664.4 (M+H) 〇 92-A 69-A H2N 2-(2-胺基乙醯胺基)-Ν-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基户比啶-3-基）甲基)-N-(2-曱氧基乙基)乙醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm):旋轉異構體之混合 8.75 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 8.38-8.11 (m, 3H)，7.87-7.69 (m， 2H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 4.74 及4.63 (2s，2H), 4.16 及 4.02 (2d, J=4.4 Hz, 2H), 3.56-3.10 (m, 9H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 622.6 (M+H) 流程24 實例70 ($)-2-(2-胺基乙醯胺基）-iV-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）-噻吩并[3,2-6】咕啶-2-基）》比啶-3-基）甲基）-TV-(2-甲氧基乙基）-3-甲基丁醯胺（93) 向 91(270 mg，0.33 8 mmol，表 13)於 MeOH(20 mL)中之 155173.doc -237 - 201204735 溶液中添加把黑（180 mg，1.692 mmol)且藉由鼓泡氮氣l〇分鐘使溶液除氣。將混合物置於氫氣（氣球）下，在氫氣下攪拌隔夜’接著藉由鼓泡氮氣至溶液中置於氮氣及吡啶下。經由矽藻土襯墊過濾反應混合物，用甲醇沖洗且濃縮。藉由 Gilson(Phenomenex，Luna, 15 μ，C18(2) 100A， 250x50_00 mm，15 μηι，含 0.05% 甲酸之 MeOH/水：經 60 分鐘 20/80 至 95/5，流速=30 mL/min)，接著（phenomenex， Luna, 15 μ，C18(2) 100A，250x50.00 mm, 15 μιη，含 0.05% 甲酸之MeOH/水（30 mL/min):經60分鐘20/80至95/05)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物93(24 mg，0.037 mmol，產率10%，水合甲酸鹽）。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，9.10-8.97 (m, 1H), 8.60-8.47 (m, 2H), 8.38-8.05 (m, 4H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, /=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92- 6.81 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.06-4.50 (m, 3H), 3.90- 2.80 (m, 9H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.ΙΟΙ.95 (m, 1H), 0.94-0.78 (m, 6H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.45- 0.39 (m, 2H)。MS (m/z): 664.8 (M+H)。 155173.doc 238 - 201204735 流程26

-78。(：至室溫 105:實例72 實例72 1_(3 -敗- 4- (2-(5-((2-側氧基11比洛咬-1 -基）甲基）°tb咬-2-基）嗟吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基）苯基）-3-(3-(甲磺醯基）苯基）脲 (105) Ο 步驟1. (6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2彳]«比啶-2- 基）咐*啶-3-基）甲醇（101) 在室溫下在氮氣下向攪拌之94(3 g，7.59 mmol)於 DCM(50 mL)中之懸浮液中整份添加NaBH(OAc)3(3.39 g， 15.99 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且藉由添加 1 0% HCl·;卒滅且懸浮於水與DCM之混合物中。藉由過濾收集固體，用水、DCM沖洗且高真空乾燥，得到呈黃芥固體狀之標題化合物101(2.26 g，5.69 mmol，產率75%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 398.1 (M+H)。 155173.doc -239 - 201204735 步驟2. 2-(5-(氣甲基）吼啶-2-基）-7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-6】-吡啶（102) 在氮氣下在室溫下攪拌101(2.23 g，5.61 mmol)於亞硫醯氯（8.14 mL)中之溶液隔夜。冷卻反應混合物至0°C，且添加冰。攪拌所得懸浮液1小時，藉由過濾收集固體，用水沖洗且高真空乾燥，得到呈黃色疏鬆固體狀之標題化合物 102(2.06 g , 4.96 mmol，產率88%)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 4 16.4及 418.4 (M+H)。步驟3. 1-((6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-6]吼啶-2-基）》比啶-3-基）甲基）-吼咯啶-2-酮（103) 在氮氣下加熱102(500 mg，1.202 mmol)、4-胺基丁酸乙酉旨（403 mg，2.405 mmol)及 DIPEA(0.630 mL，3.61 mmol) 於乙腈（1 2 mL)中之混合物至回流維持3天，接著冷卻至室溫。接著濃縮反應混合物。藉由Biotage(25M管柱； MeOH/DCM:經20CV0/100至 20/80)純化粗產物。收集所需溶離份，濃縮且高真空乾燥，得到標題化合物103(270 mg，0.58 mmol，產率48%)。MS (m/z): 465.5 (M+H)。步驟4. 1-((6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]»比啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）吡咯啶-2-酮（104) 加熱 103(270 mg，0.5 81 mmol)、鐵（649 mg，11.63 mmol)及氣化銨（187 mg，3.49 mmol)於 MeOH(10 mL)及水 (1 mL)中之懸浮液至回流維持3小時，接著冷卻至室溫。接著經由矽藻土過濾混合物，且用甲醇沖洗濾餅。濃縮母液，且分配於飽和NaHC03水溶液與乙酸乙酯之間。用 155173.doc -240- 201204735 DCM萃取水相3次《經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾，濃縮，再溶解於乙酸乙酯中，用1 N NaOH洗滌’ 經無水硫酸納乾燥，過遽且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g 濾筒；]\^0^/0€1^:經20(：¥0/100至20/80)純化粗產物得到呈米色固體狀之標題化合物104(220 mg，0.50 mmol，產率 87%)。MS (m/z): 435.5 (M+H)。步驟5. 1-(3-氟-4-(2-(5-((2-側氧基"比咯啶-1-基）甲基）他啶-2-基）噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基）苯基）-3-(3-(甲磺醯基）苯基）脲（105) 在-78°C下在氮氣下向104(50 mg，0.115 mmol)於 THF(2.3 mL)中之溶液中添加 DIPEA(201 μΐ，1.151 mmol)，之後添加氣甲酸4-石肖基苯醋（116 mg，0.575 mmol)。反應混合物保持於-78°C 1小時。在-78°C下添加3-(曱績酿基）苯胺鹽酸鹽（143 mg，0.690 mmol)，且使反應混合物緩慢升温至室溫。接著藉由添加曱醇淬滅反應混合物，濃縮，溶解於乙酸乙酯中，且相繼用NH4C1且NaHC03 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM :經 20 CV 0/100至 20/80)純化粗產物得到呈米色固體狀之標題化合物 105(14.8 mg，0.023 mmol，產率 20%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 9.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.53 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, /=8.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.70 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, 7=8.0 Hz, 155173.doc -241 - 201204735 1H), 7.55 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, 7=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H,隱藏於水峰下），3·21 (s，3H), 2.3 1 (t, *7=8.0 Hz, 2H)，1.95 (五重峰，/=7.6 Hz，2H)。MS (m/z): 632.5 (M+H) ° 流程27

實例73 3-(3-(3-氟-4-(2-(5-((2-側氧基"比咯啶-1-基）曱基）n比啶_2-基）噻吩并[3,2乃]吡啶-7-基氧基）苯基）脲基）苯甲醢胺（106) 在-10°C 下向 104(83 mg，0· 191 mmol，流程 26)於 THF(19 mL)中之溶液中添加DIPEA(334 μΐ，1.910 mmol)及三光氣 (5 6.7 mg，0.191 mmol)。在-10°C下攪拌反應混合物90分鐘’接著添加3-胺基苯甲醯胺（104 mg，0.764 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時，用MeOH淬滅且濃縮。使殘餘物懸浮於2 mL MeOH中，且添加飽和氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，藉由過濾收集且乾燥。藉由Biotage (SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM :經 20 CV 0/100至 30/70)純化粗產物得到一種物質，該物質進一步藉由Gilson (Phenomenex，Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250x50.00 mm，15 μιη，含 0·05ο/〇曱酸之 MeOH/水（30 mL/min):經 60 分鐘 30/70 155173.doc •242· 201204735 至95/5)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物ι〇6(8.7 mg，0.015 mmol，產率 7%，甲酸鹽）4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ (ppm): 11.34 (s，1H)，11.06 (s，1H)，8.55-8.50 (m, 2H), 8.41 (s, 4H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.90-7.77 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.68 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.31 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.31 (t,

«/—8.0 Hz，2H), 1.95 (五重降，《/=8.0 Hz，2H)。MS (m/z): 597.5 (M+H)。流程28

108:實例74 實例74 ($)-1-(4-(2-(5-((3-胺基-2-側氧基"比哈咬•基）甲基）吨咬_2_ 基）雀吩并[3,2-6]咐·咬-7-基氧基)-3-氟苯基）_3_環丙基腺（1〇8) 步驟1. (S)· 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2•氟苯氧基）噻吩并咬-2-基）吨咬-3-基）甲基）_2_側氣基咐洛咬-3-基胺基甲酸第三丁酯（107) 向 47(230 mg，0.51 mmo卜流程 15)於 DCM(5.1 mL)中之 155173.doc -243- 201204735 懸浮液中添加（^)-4-胺基-2-( 丁氧基羰基胺基）丁酸（224 mg，1.03 mmol)及乙酸（59 μΐ，1.03 mmol)。在室溫下搜拌 20 分鐘之後，添加 NaBH(OAc)3(326 mg，1.54 mmol)。擾拌反應混合物16小時’藉由添加1 N NaOH淬滅，且濃縮。藉由過濾收集固體，且藉由Biotage(SNAP 50 g濾筒；MeOH/ DCM:經20 CV 0/100至20/80)純化，得到標題化合物1〇7 (120 mg，0.19 mmol，產率 37%)。MS (m/z): 633.7 (M+H)。步驟2. (S)-l-(4-(2_(5_((3-胺基-2-側氧基吼咯啶-i_基）甲基咬-2 -基）嗟吩并[3,2-6]°Λ咬-7-基氧基）-3 -氟苯基）_3_ 環丙基脲向 107(120 mg，0.19 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中添加水（0_5 mL)及TFA(4 mL，51.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時’濃縮，用乙酸乙S旨稀釋且用1 N NaOH洗蘇。收集有機相，且用乙酸乙酯再萃取水相。濃縮經合併之有機層（大量不溶物質保留於分液漏斗壁上，可將其溶解於MeOH中且與有機層組合）。添加1 N NaOH溶液；攪拌懸浮液30分鐘，且藉由過濾收集固體。藉由Biotage (SNAP 50 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20 CV 0/100至40/60)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物 108(77 mg，0.14 mmol，產率 76%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.55-8.51 (m，2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.60 155173.doc -244- 201204735 (d，·7=2_4 Hz, 1Η)，4.52(d，《/=15.2 Ηζ，1Η)，4·45 (d, «7=15 2 Hz，1H), 4.15-3.65 (m，2H)，3.58 (t, «7=8.8 Hz, 1H)，3.3〇_ 3.14 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1 77.

1.65 (m，1H), 0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 533.6 (M+H)。

類似於化合物108(實例74，流程28)，藉由用適當經取代之γ-胺基酸胺化47以兩步製備化合物1〇9至ιιι(實例75至 77)。 Ο 表14·化合物109至化合物111(實例75至實例77)之表徵化合物實例结構表徵 109 75 Η Η h2n,〇 'XTn5nv 0 (i〇-l-(4-(2-(5-((3-胺基-2-侧氧基•比哈咬-1-基）曱基)n比咬-2-基)養吩并 [3,2-6]·比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，898 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=ZA, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, ^13.6,2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.14-6.76 (bs, 2H), 6.71 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, ^=5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.4-3.20 (m，隱藏於水峰下，2H)， 2.59-2.51 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.39 (m，2H) 0 MS (m/z): 533.6 (M+H) 〇 110 76 Η Η Η〇π ° (5)-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 ^ NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 9.70 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.44-0.38 (m，2H)。MS (m/z): 534.5 (M+H)。 155173.doc -245- 201204735

化合物實例結構表徵 111 77 Η Η 0 N^Q^〇 (±)-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-為）δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=\5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.54 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.13 (dd, J=16.8, 2.0 Hz, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.46-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 534.6 (M+H)。流程29 實例78: 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(4-((2-甲氧基乙胺基）甲基）苯基）噻吩并[3,2-b] «比啶_7_基氧基）苯基）脲（IIS) 步驟1 : 4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2- 155173.doc -246- 201204735 b]吼啶-2-基）苄基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（112) 向 111-A(760 mg，1.451 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中添加含 TEA(0.607 mL，4.35 mmol)及三光氣（431 mg， 1.451 mmol)之THF(5 mL)，且在室溫下攪拌混合物一小時。添加環丙胺（166 mg，2.90 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，接著分配於DCM與飽和 NaHC〇3溶液之間。收集有機相，經無水NadO4乾燥，過〇濾且濃縮。藉由管柱層析（EtOAc)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物112(560 mg，產率64%)。Ms (m/z)=607.2 (M+H)。步驟2 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(4-((2-甲氧基乙胺基）甲基）苯基）噻吩并[3,2-15】咐<啶-7-基氧基）苯基）脲（113) 向 112(560 mg，0.923 mmol)於 DCM(10 mL)中之溶液中添加 4.0M HC1 之二 °惡烧溶液（0.923 mL，3.69 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHC03溶液稀釋混〇合物，且分離各層。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用Et20濕磨所得固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物 113(350 mg，產率 75%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.41Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.36 (t, J=9A9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (t, J=5.67 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.64 (t, 7=5.67 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.41 (m，2H)。MS (m/z)=507.5 (M+H)。 155173.doc -247- 201204735 實例79 N-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并【3,2-b】》tb 啶-2-基）苄基）-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺（114) 向113(100 mg，0.197 mmol)於°比咬（3 mL)中之懸浮液中添加Ac20(30.2 mg，0.296 mmol)，且授拌反應混合物一小時。濃縮混合物，接著再溶解於EtOAc中，且用飽和 CuS04溶液，接著用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S04 乾燥，過濾且濃縮。用Ε^Ο濕磨所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物114(97 mg，產率90%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.03 (s，1H，旋轉異構體），7.83 (m，2H，旋轉異構體），7.70 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.57 (s, 2H, 旋轉異構體）3.43 (s, 3H)，3_29 (s, 2H)，3.20 (s，2H,旋轉異構體），2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 3H,旋轉異構體），0.63 (m， 2H)，0.41 (m, 2H)。MS (m/z)=549.57 (M+H)。實例80 N-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2_b】吼啶-2-基）苄基）-2-(2-甲氧基乙氧基）·Ν·(2_甲氧基乙基）乙醢胺（115) 向 113(120 mg ’ 0.237 mmol)於 THF(3 mL)中之懸浮液中添加2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯氯（54.2 mg，0.355 mmol)及 ΤΕΑ(71·9 mg，0.711 mm〇i)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，接著用飽和氯化銨溶液洗滌。收集有機相，經無水NazSO4乾燥，過漉且濃縮。用 155173.doc -248 * 201204735

Et20濕磨所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物 115(113 mg，產率 77%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s，1Η)，8.50 (d，《7=5.48，1Η)，8·05 (s，1Η，旋轉異構體），7.90 (m，2H,旋轉異構體），7.75 (m，1H)，7_20 (m，3H)，7.19 (m，1H), 6.59 (m，2H)，4.61 (s，1H，旋轉異構體），4.31 (s，2H，旋轉異構體），3.61 (m，2H)，3.49 (m，6H)， 3.23 (m，7H)，2.55 (m，1H)，0.64 (m，2H)，0.43 (m, 2H)。八 MS (m/z)=623.66 (M+H) o Ό

實例80-A N-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）苄基）-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基）己醢胺（115-A)

在 RT 下向 113(168 mg，0.332 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中添加 DIPEA(0.203 mL，1.161 mmol)，之後添加 HATU 試劑（3 78 mg ’ 0.995 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加乙酸乙酯，用水、飽和氯化錄溶液及飽和碳酸氫 ◎ 納溶液洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。經由

Biotage(0至 50% MeOH/EtOAc; SNAP 50 g濾筒）純化殘餘物得到灰白色固體’用乙謎/丙_濕磨該固體時得到呈白色固體狀之標題化合物115-A(20 mg，產率11%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm):含有 2種旋轉異構體：8 74 (s，1H)，8.54 (d, 1H，J=5.5Hz)，8.10，8.07 (2s，1H), 7.94 7.89 (2d, 2H, J=8.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, Jl=2.4 Hz, J2=13 5 Hz), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.22 (m5 1H), 6.63-6.61 (mj 2H), 4.73-4.61 (m, 3H), 4.28, 4.14 (2d, 2H, J=5.5 Hz), 155173.doc -249- 201204735 3.51-3.40(m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 0.71- 0·67 (m，2H), 0.48-0.44 (m, 2H)。MS: 565.5(MH+)。類似於化合物114(實例79，流程29)，藉由使WO 2009/109035 A1中所述之相應nh前驅體與Ac20反應製備化合物116至117(實例81至82)。表I5.化合物116至化合物117_A(實例81至實例82-A)之表徵化合物贲例結構表徵 116 81 a u H 〇_ iVv% Me〇—\ 6 1((6γ-(3-氣-4-(3-環丙基脲基)苯曱基) 噻吩并[3,2-b]吡啶·2_基）咣啶_3_基）曱 1〇Ά(2_甲氧基乙基)乙酿胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.5 (m, 2H), 8.30-8.20 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 0.65 (m, 2H), 0.41 (m，2H)。MS (m/z)=566.617 (M+)。 117 S2 ;Ii>V：xxF Άκύ Ν-((2-(7-(4_(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-2·氟笨氧基)噻吩并[3，2-b]吼啶-2-基)-1 -甲基-1H-咪唑-5-基）曱基)-N-(2-曱氧基乙基)乙醯胺 ]H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.43 (t, J=S.99 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.035 (m, 2H), 6.67 (d, J=5.48 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.23 (s，2H), 2.086 (s，3H)。MS (m/z)=652.56 (M+H) ° 117-A 82-A Ν-((2-(7-(2-氟-4-(3-異丙基脲基)苯甲基) 噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-曱基-1H-咪唑-5-基)甲基)-N-(2-曱氧基乙基)乙醯胺 'H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 9.25(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94(s,lH), 7.76(dd, 1H, Jl=2.6Hz, J2=13.7Hz), 7.39(t, 1H, J=9.0Hz), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.70-6.68(m, 2H), 4.70(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.79(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.42(t, 2H), 3.32(t,2H), 3.29(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.13(s，3H)。MS: 555(MH+)。 155173.doc -250- 201204735 Ο 流程3 0

120:實例84 實例83 1-(2,4_二氟苯基）-3-(3-氟-4-(2-(3-(Ν-嗎啉基）丙-1-炔基）畫吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）脲（119) Ο 向 118(150 mg，0.391 mmol)於 DCM(7 mL)中之溶液中添加異氰酸2,4-二氟笨酯（121 mg，0.782 mmol)，且在室溫下授拌反應混合物隔夜。藉由過濾收集所得固體，溶解於 DCM中’且藉由管柱層析法（EtOAc至含10% MeOH之 EtOAc)純化’得到呈白色固體狀之標題化合物119(71 mg ’ 產率 34%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 9·36 (S，1H)，8·61 (s，1H)，8.54 (d，/=5.28，1H)，8.03 (m， 1H)，7.78 (s，1H)，7 73 (m，1H)，7 43 “，J=8 99 Hz，1H)，

7·34 (m，1H)，7·23 (m，1H), 7.05 (m，1H)，6.71 (d，J=5.48 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.52 (m, 4H) 〇 MS 155173.doc -251 - 201204735 (m/z) = 539.62 (M+H) ° 實例84 1-(3-氟-4-(2-(3-(N-嗎啉基）丙-l-炔基）噻吩并[3,2-b]»比唆_ 7-基氧基）苯基）-3-苯基脲（120) 向 118(150 mg ’ 0.391 mmol)於 DCM(7 mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯（93 mg，0.782 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由過濾收集所得固體，接著藉由管柱層析 (EtOAc+1% NH4OH 至含 10% MeOH之 EtOAc+1% ΝΗ4〇ϋ) 純化’產生呈白色固體狀之標題化合物120(37 mg，產率 19%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 9.06 (s, 1Η), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d5 /=5.48 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 6.98 (t, 7=7.24 Hz, 1H), 6.70 (d5 /=5.48 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (m, 4H)，2.48 (m, 4H)。MS (m/z)=503-62 (M+H)。流程3 1

實例85 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-側氧基（N-嗎啉基））甲基）《比 155173.doc • 252· 201204735 啶_2·基）噻吩并[3,2_b]"比啶_7_基氧基）苯基）脲（lU) 步驟1 : 4-((6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-6】啦啶-2-基）吡啶-3-基）曱基）嗎啉-3-酮（121) 向 102(350 mg，0_842 mmol，流程 26)於 THF(10 mL)中之溶液中添加陰離子[由嗎啉-3-酮（340 mg，4當量，3.37 mmol)及 NaH(81 mg，4當量，3.37 mmol)製造]於 THF(5 mL)中之溶液，且加熱混合物至回流維持8小時。用飽和 NH4C1溶液淬滅混合物，且用DCM萃取。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用丙酮濕磨所得固體，得到標題化合物121(135 mg，產率33%)，其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z)=48 1.2 (M+H)。步驟2 : 4-((6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基）吡啶-3-基）曱基）嗎啉-3-酮（122) 向121(135 mg，0·281)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中添加含鋅粉（184 mg，2.81 mmol)及 NH4C1(60.1 mg，1.124 mmol)之水（1 mL)，且在回流下授拌反應混合物5小時，接著在室温下攪拌2天。過濾混合物，濃縮，溶解於DCM及 MeOH中，接著用水洗滌所得溶液。收集有機相，經無水 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。所得固體122(65 mg，產率51%)未經另外純化直接用於下一步驟。MS (m/z)=451.49 (M+H)。步驟3 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3•側氧基（N-嗎啉基））曱基）》比啶-2-基）噻吩并[3,2-b]啦啶-7-基氧基）苯基）脲 (123) 向 122(65 mg，0.144 mmol)於 THF(7 mL)中之溶液中添 155173.doc -253 - 201204735 加含丁£八（0.06111]^，0.433 111131〇1)及三光氣（42.8 11^,0.144 mmol)之THF(2 mL)，且在室溫下攪拌混合物一小時。添加環丙胺（16.48 mg，0.289 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔仪。用DCM稀釋反應混合物，且用飽和nh4C1溶液洗務。收集有機相，經無水NajO4乾燥，過濾且濃縮。用丙酮濕磨所得固體，得到呈橄欖色固體狀之標題化合物 123(18 mg，產率 23%) NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.36 (t，《7=8.99 Hz，1H)，7.19 (m, 1H)，6.63 (d, J=5AS Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.42 (m，2H)。MS (m/z)=534.51 (M+H)。流程32

127:實例丨 128:實例87 129:實例 130:實例89 155173.doc -254 201204735 實例86 1-(2,4-二氟苯基）-3-(3-氟-4-(2-(4-(nb咯啶-1-羰基）苯基）噻吩并[3,2_b】"比啶_7_基氧基）苯基）脲（127) 步驟1 : (4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并丨3,2_b]啦啶·2_ 基）苯基）（啦洛咬-1-基）甲嗣（125) 向 124(1.685 g，4.5 7 mmol)於 DME(3 0 mL)中之溶液中添加含4-(吡咯啶小羰基）苯基綳酸（1 g，4·57瓜咖丨）、 0 Pd(PPh3)Cl2(0·32 g ’ 0.457 mmol)、CsF(2.080 g，13.70 mm〇l)、Na2C03(1.452 g，13.70 mmol)之水（5 mL)，且用 A除氣反應混合物5分鐘，之後加熱至回流維持4小時。冷卻反應混合物至室溫且用Et0Ac&水稀釋。分離各層，且收集有機層，經無水NadO4乾燥，過濾且濃縮。用Et2〇濕磨所得黑色固體得到呈暗棕色固體狀之標題化合物125( i .5 g ’產率71%) ’其未經另外純化即用於下一步驟。Mg (m/z)=464_48 (M+H)。〇步称2 · (4_(7_(4_胺基-2-氟苯氧基）嘆吩并[3,2-b]咐•啶-2- 基）苯基）（0比咯啶-1-基）甲酮（126) 向 125(1.5 g，3.24 mmol)於MeOH(60 mL)中之懸浮液中添加辞粉（1·693 g，25.9 mmol)及 NH4C1(0.346 g，6.47 mmol) ’且加熱反應混合物至回流維持$小時。冷卻混合物至室溫且過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶解於Dcm中，且用水洗務。收集有機相，經無水Na2s〇4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物126(1.3 g，產率93%)，其在而真空移除剩餘溶劑之後變為蓬鬆固體。MS (m/z)=434.50 155173.doc -255 - 201204735 (M+H)。步驟3 : 1-(2,4-二氟苯基）-3-(3-氟-4-(2-(4-(^咯啶-l_ 羰基）苯基）噻吩并【3,2-1>】咕啶-7-基氧基）苯基）脲（127) 向 126(125 mg，0.288 mmol)於 DCM(6 mL)中之溶液中添加異氰酸2,4-二氟^苯醋（134 mg，0.865 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著濃縮反應混合物，且用丙酮濕磨所得固體，且藉由過濾收集得到呈白色固體狀之標題化合物 127(100 mg，產率 59%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m5 2H), 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m5 1H), 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.48 Hz, 1H)，3.48-3.37 (m, 4H)，1.85 (m，4H)。MS (m/z)=589.546 (M+H)。實例87 1-(3-氟·4-(2-(4-(«Λ咯啶-1-羰基）苯基）噻吩并【3,2-bp比啶-7-基氧基）苯基）-3-異丙基脲（128) 向 126(150 mg，0.346 mmol)於 DCM(7 mL)中之溶液中添加異氰酸異丙酯（265 mg，3.11 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持8小時。冷卻混合物至室溫且濃縮。藉由管柱層析（EtOAc)純化得到呈白色固體狀之標題化合物128(90 mg，產率50%)，其進一步用Et20濕磨。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, 7=5.28 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.41 Hz, 2H)S 7.70 (m, 1H), 155173.doc - 256- 201204735 7.63 (d, /=8.41 Hz, 2H), 7.35 (t, J=9.19 Hz, 1H), 7.11 (m 1H), 6.60 (d, J=5.48 Hz, 1H), 6.15 (d, /=7.63 Hz, 1H), 3.74 (m，1H), 3.59-3.40 (m，4H)，1.88-1.79 (m，4H), 1.09 (d */=6.46 Hz，6H) ° MS (m/z)=519.65 (M+H)。實例88 1-環丙基-3·(3-氣-4-(2-(4-("tb洛淀-1-叛基）苯基）嗔吩并 [3,2-b】吼啶-7-基氧基）苯基）脲（129) 向 126(150 mg，0.346 mmol)於DCM(7 mL)中之溶液中添加 TEA(105 mg，1.038 mmol)及三光氣（1〇3 mg，〇.346 mmol) ’且攪拌反應混合物30分鐘。添加環丙胺（39 5 mg，0.692 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且再溶解於EtOAc中，接著用飽和NHUCl溶液洗滌。經無水NazSO4乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由管柱層析（含 10% MeOH之EtOAc)純化得到呈白色固體狀之標題化合物 129(40 mg，產率 22%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) § (ppm): 8.71 (s,lH), 8.51 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.82 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, /=7.82 Hz, 2H), 7.37 (t, /=8.61 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.56 (Sj 1H), 3.47-3.42 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 0-64 (m，2H)，0.411 (m, 2H)。MS (m/z)=5 17.533 (M+H)。實例89 l-(3-氟-4-(2-(4-(nfc咯啶_1_羰基）苯基）噻吩并[3,2_b]吡啶_ 7-基氧基）苯基）-3-(3-(甲磺醯基）苯基）脲（130) 向 126(150 mg ’ 0.346 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液中添 155173.doc -257 - 201204735 加含 TEA(175 mg，1.730 mmol)及三光氣（103 mg，0.346 mmol)之THF(1 mL)，且攪拌混合物30分鐘。添加氯化3-(甲磺醯基）苯銨（144 mg，0.692 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著濃縮混合物，且用丙酮、DCM及MeOH 濕磨所得固體，之後自熱DMF再結晶。再用丙酮濕磨得到呈灰色粉末狀之130(25 mg、產率11%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.52 (d, J=5_48 Hz, 1H)，8.16 (s，1H), 8.13 (s, 1H)，7.94 (d， 7=8.41 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.64 (d, /=5.48 Hz, 1H)，3.48-3.37 (m, 4H)，3.19 (s, 3H)，1.86-1.81 (m, 4H)。 MS (m/z)=63 1.437 (M+H)。流程3 3

HC1之Et2〇溶液 H -- N、^^C02tBu {\NO 2009/026717 A1)

實例90 155173.doc -258 - 201204735 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-5-((2-侧氧基咕咯啶-1-基）甲基）-1Η-咪唑-2-基）噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基）苯基）脲 (137) 步驟1 : 4_((2-(7-(2_氟-4-硝基苯氧基）噻吩并【3,2-b】》lt 啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基胺基）丁酸第三丁酯 (132) 向醛 131(200 mg，0.502 mmol)於 DCM(l〇 mL)中之懸浮 q 液中添加5-胺基-2-側氧基戊酸第三丁酯（282 mg’ 1.506 mmol)及 AcOH(0.029 mL，1當量，0.502 mmol)，且攪拌反應混合物 30分鐘。添加NaB(OAc)3H(266 g，1.255 mmol) ’ 且再攪拌反應混合物24小時。接著用過量DCM稀釋反應混合物，且用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之標題化合物132(272 mg，產率 1 00%，粗產物），其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z) = 541.59 (M+H) 〇 Q 步驟2 : 4-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并【3,2-b】吼啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基胺基）丁酸（133) 向 132(272 mg，0.502 mmol)於 DCM(10 mL)中之溶液中添加 HC1(4 M Et20 溶液）（0.502 mg，2.009 mmol)’ 且在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物133(244 mg，產率100%，粗產物），其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z)=486.1 (M+H)。步驟3 : 4-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b】<tb 155173.doc -259 · 201204735 啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-S-基）甲基胺基）丁酸甲酯（134) 在 PTSA(95 mg，0.498 mmol)存在下加熱 133(242 mg， 0.498 mmol)於無水MeOH( 10 mL)中之溶液一小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用固體碳酸氫鈉中和。接著濃縮混合物且分配於水與DCM之間。收集有機相，經無水Na2S04 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物134(249 mg，產率 1 00%，粗產物），其未經另外純化即直接用於下一步驟。 MS (m/z)=500.1 (M+H)。步驟4 : 1-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b】《* 啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）吡咯啶-2-酮（135) 加熱 134(249 mg，0.498 mmol)於曱苯（9 mL)及 DME( 1 mL)中之溶液至回流維持24小時。冷卻混合物至室溫且濃縮。藉由管柱層析（含10% MeOH之EtOAc)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物135(125 mg，產率54%)。MS (m/z) 467.41 (M+H)。步驟5 : 1-((2-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）吡咯啶-2-酮（136) 向 135(125 mg，0.267 mmol)於 MeOH(l 0 mL)中之溶液中添加有辞粉（140 mg，2.14 mmol)及氯化銨（42.9 mg ’ 0.80 mmol)之水（1 mL)，且加熱反應混合物至回流維持4小時。冷卻混合物至室溫，過濾及濃縮。使殘餘物分配於水與 DCM/MeOH之間，且收集有機相，經無水NaaSO4乾燥’過濾且濃縮得到標題化合物136(77 mg，產率66°/。）’其未經另外純化即以粗產物用於下一步驟。MS (m/z)=438.50 155173.doc •260· 201204735 (M+H)。步驟6 : 1-環丙基-3-(3-氟-4_(2-(l-甲基-5-((2-側氧基"比咯啶-1-基）曱基）-1Η-咪唑-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲（137) 向 136(77 mg，0.176 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加含 TEA(0_074 mL，0.528 mmol)及三光氣（52.2 mg， 1.451 mmol)之THF(5 mL)，且在室溫下攪拌混合物一小 P 時。添加環丙胺（1 0.5 mg，0.1 76 mmol)且在室溫下授拌反應混合物隔夜。接著濃縮反應混合物且分配於DCM與飽和 NaHC03溶液之間。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（含10% MeOH之EtOAc)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物137(47 mg，產率 51%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H)，8.50 (d, /=5.48 Hz，1H)，7.89 (s，1H)，7.70 (m, 1H)， 7.35 (t, /=8.99 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, Q J=5.48 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J=6.84 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.27 (t, J=7.82 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)。MS (m/z) = 52L638 (M+H)。 155173.doc 261 - 201204735 流程34

102 (流程26)

Zn/NH4〇l MeOH/H2〇

139

1-環丙基-3·(4-(2-(5-((2,5-二側氧基》比洛咬_1_基）甲基）吼啶_2·基）噻吩并[3,2-b】吼啶_7·基氧基）·3_氟苯基）脲（14〇) 步驟1 : 1-((6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3 咬-2-基）咕咬-3-基）曱基）》比略咬_2,5-二酮（138) 向 102(200 mg，0.481 mmcd，流程 26)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 Cs2C03(3 13 mg ’ 0.962 mmol)及丁二醯亞胺（95 mg ’ 0.962 mmol) ’且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。收集有機相，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮’得到標題化合物138(1〇〇 mg，產率43%)，其用EhO濕磨且未經另外純化即使用。 MS (m/z)=479.50 (M+H)。步驟2 : 1-((6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】"比咬-2-基）吼咬-3-基）甲基）"比洛咬-2,5-二嗣（139) 向 138(100 mg，0.209 mmol)於MeOH( 10 mL)中之懸浮液 155173.doc -262 - 201204735 中添加有辞（109 mg，1.672 mmol)及 NH4C1(44.7 mg， 0.836 mmol)之水（1 mL)，且加熱反應混合物至回流維持4 小時，冷卻至室溫且濃縮。將粗產物溶解於MeOH/DCM中且用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物139(80 mg，產率85%)，其未經另外純化即使用。MS (m/z)=448.47 (M+H)。步驟3 : 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-0 基）甲基）咕啶-2-基）噻吩并[3,2-b]«比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）脲（140) 在-35°C 下向 139(101 mg，0.225 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液中添加有ΤΕΑ(0.094 mL，1.126 mmol)及三光氣（80 mg，0.270 mmol)之THF(1 mL)，且經一小時使混合物升溫至-10°C。添加環丙胺（64.3 mg，1.126 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，接著用飽和NH4C1溶液洗滌。收集有機相，經無水Na2S04乾燥， Q 過濾且濃縮。藉由管柱層析（含10% MeOH之EtOAc)純化得到呈白色固體狀之標題化合物140(20 mg，產率17°/。）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s，1H)，8.53 (s， 1H), 8.50 (d, J=5.4S Hz, 1H), 8.32 (s，1H), 8.22 (d, J=8.021, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (t, J=9A9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.62 (d, J=4.S9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H)，4.62 (s，2H)，2.68 (s, 4H)，2.53 (m, 1H)，0.63 (m，2H)， 0.41 (m，2H)。M (m/z)=532.543 (M+H)。 155173.doc -263- 201204735

65 (流程17) 流程3 5

室溫

143:賁例94 實例92 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并【3,2-b】吡啶-7-基氧基）苯基）脲（141) 向 1-甲基咪唑啶-2-酮（192 mg，1.919 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(79 mg，6.2當量，0.1.983 mmol) 且攪拌混合物15分鐘。添加65(15〇 mg，〇 32〇 mm〇1，流程17)於DMF(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物 3小時。接著將混合物傾入水中且較佳用Et〇Ac萃取。收集有機相，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析 (含10。/。MeOH之EtOAc)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物 141(17 mg，產率 1〇%)。lH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, lH), 8.51 (d, J=5.48 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.〇2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 155173.doc -264 * 201204735 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.65 (m, 1H)，6,56 (s，1H)，4,35 (s，2H)，7.33 (m，4H，部分藉由 H20 峰遮住），2.69 (s，3H)，2.55 (m，1H)，0.65 (m，2H)，0.43 (m， 2H)。MS (m/z)=533_49 (M+H)。實例93 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(2,2-二側氧基-2-嘆吡洛啶-1-基甲基）啦啶-2-基）噻吩并[3,2-b]峨啶-7-基氧基）苯基）脲（142) 0 向 1，3-丙烧績内醯胺（155 mg ’ 1.280 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(53.7 mg，4.2當量，1.343 mmol) 且攪拌混合物15分鐘。添加65(150 mg，0.320 mmol，流程17)於DMF(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物 3小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。收集有機相，經無水NajO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（含 10% MeOH之EtOAc)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物 142(17 mg，產率 9%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 〇 (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, Jl = 1.9Hz, J2 = 8.2Hz), 7.77 (dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 6H), 2,62-2.57 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 16H), 0.71-0.66 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H)。MS (m/z)=554.518 (M+H)。實例94 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-側氧基咪啥咬-1-基）甲基）n比 155173.doc -265· 201204735 咬-2-基）噻吩并【3,2_b]i^b啶-7-基氧基）苯基）脲（143) 向°米唾咬-2-酮（165 mg，6 當量，1.919 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(79 mg，〇. 1.983 mmol)，且授拌混合物15分鐘。添加65(150 mg ’ 0.320 mmol，流程17)於 DMF(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。收集有機相，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮^藉由管柱層析（含 20°/〇 MeOH之DCM)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物 143。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s， 1Η), 8.58 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H，J=8.0Hz)，7.85(dd，1H, J=2.1Hz 及 8.2 Hz), 7.77(dd，1H, /=2.5&13.7Hz)，7.42(t，lH,</9.2Hz),7.25- 7.23(m, 1H), 6.69 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.60 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.60-2.58(m, 1H), 0.70-0.67(m，2H), 0.48-0.46 (m，2H)。MS (m/z) = 519.5 (M+H)。 155173.doc 266- 201204735

WO 2009/026717 A1 流程37

3M HCI/THF 回流

氣甲酸苯酯吡啶/DMF 0°C D^NH2 0°C 至 55°C

154:實例96 實例96

1 _環丙基-3-(3 -氣-4-(2-(1-(2-(4-甲基派嘻-1 -基）乙基）-1H-«比唑-4-基）噻吩并[3,2-b】《比啶-7-基氧基）苯基）脲（154) 步驟1 : 2-(1-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基）甲基）-1Η-吡唑-4-基）-7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b】吼啶（145) 向 144(3.57 g，8.57 mmol)於 DME(50 mL)及水（5 mL)中之懸浮液中添加1-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基）甲基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基）-1Η-吡唑（2 g，7.14 mmol)、CsF(3.25 g，21.42 mmol)、NaHC03(l.799 g，36 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.825 g，0.714 mmol)，且加熱反應混 155173.doc -267- 201204735 合物至回流隔夜。冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用Et20濕磨所得固體，得到呈米色固體狀之標題化合物 145(3 g，產率 95%)。MS (m/z)=443.51 (M+H)。步驟2 : 2-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-1)】吹啶-2-基）-1Η-吡唑-1-基）乙醛（146) 向 145(900 mg，2_034 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液中添加3M HC 1(3 0 mL)，且加熱反應混合物至回流維持24小時。冷卻混合物至RT，且濃縮。用固體碳酸氫鈉處理剩餘水溶液，接著用DCM萃取。收集有機相，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。粗產物醛146(810 mg，產率100%)未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z)=399.3 (M+H)。步驟3 : 7-(2-氟-4-硝基苯氧基）-2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-1Η-吡唑-4-基）噻吩并[3,2-b】《比啶（152) 向 146(450 mg，1.13 mmol，流程 36)於NMP( 1 0 mL)中之溶液中添加AcOH(0.129 mL，2.259 mmol)及1 -曱基η底嗪 (113 mg，2·259 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物一小時。添加三乙醯氧基删氫化鈉（71 8 mg，6.10 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用飽和NaHC〇3溶液稀釋混合物，接著添加固體NaHCCh以中和酸。用DCM萃取現合物且經無水Na2S04乾燥萃取物，過濾且濃縮。藉由管彳主| _ (溶離劑：有10% MeOH至50% MeOH之EtOAc)純化殘餘物得到呈棕色油狀之標題化合物152(250 mg ’產率27%)。 MS (m/z)=483.53 (M+H)。 155173.doc -268- 201204735 步驟4 : 3-氟-4-(2_(1_(2·(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）·1Η_响嗤-4-基）噻吩并【3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯胺（1S3) 向 152(150 mg，0.311 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加有氯化銨（33_3 mg，0.622 mmol)之水（5 mL)及鋅粉（81 mg ’ 3.01 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持3小時。冷卻混合物至室溫’接著過慮’且減壓濃縮慮液。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S〇4 乾燦’過據且濃細’得到標題化合物153( 132 mg，產率 92%)，其未經另外純化即直接用於下一步驟。Ms (m/z)=453.2 (M+H)。步驟5 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(l-(2-(4-f基哌嗪q-基）乙基）-1Η-吼唑-4-基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）脲 (154) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之153(203 mg，0.449 mmol)及吡啶（0.109 1111^，1.346 111111〇1)於〇14卩（1〇1111〇中之溶液中添〇加氣甲酸苯酯（1.76 mg，1.121 mmol) ’且在〇°c下攪拌反應混合物2小時。添加環丙胺（128 mg，2 243 mm〇i)，且在 5 5 C下加熱反應混合物5小時。使反應混合物分配於Et〇Ac 與飽和碳酸氫納溶液之間’接著用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析 (溶離劑：EtOAc至有30% MeOH之EtOAc)純化粗產物，得到標題化合物 154(30 mg，產率 12%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (s, /=5.48 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.32 155173.doc •269· 201204735 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.48 Hz, 1H), 4.25 (t, /=6.46 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.46 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.40 (m, 4H)。MS (m/z) = 536.54 (M+H)。實例97 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(l-(2-(N-嗎啉基）乙基）-1Η-咕唑-4-基）噻吩并[3,2-b】《比啶-7-基氧基）苯基）脲（155)

類似於化合物154(實例96，流程37)使用嗎啉在還原胺化步驟中替代1 -曱基哌嗪，獲得標題化合物155。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.41 (m, lH), 8.33 (s，1H)，7.98 (s，1H), 7.70 (d，J=13.69, 1H), 7.67 (s， 1H), 7.34 (t, /=8.80 Hz, 1H), 7.17 (d, 7=8.61 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.51 (d, /=5.48 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.53 (t, ^=4.11 Hz, 4H), 2.72 (t, J=6.45 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.41 (BS, 4H), 0.63 (m，2H), 0.40 (m，2H)。MS (m/z)=523.57 ° 155173.doc •270· 201204735 流程3 8

Nn^oh D>-nh2 0°C 至 55°C

氣曱酸苯醢 °比咬，DMF OeC

157:實例98 實例98 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-1)】"比啶-2-基）-1Η-吡唑-1-基）環丙基胺基曱酸乙酯（157)

步驟1 : 2-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-1)]»比啶-2-基）-1Η-»比唑-1-基）乙醇（156)

向 146(3 g，7.53 mmol)於 DCM(100 mL)及 MeOH(100 mL)中之溶液中添加 NaBH4(0.57 g，15.06 mmol)，且在 0°C 下攪拌反應混合物20分鐘。用飽和NH4C1溶液淬滅混合物，接著用DCM萃取。收集萃取物，經無水Na2S04乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析（溶離劑：10% MeOH之EtOAc 溶液）純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物156(1 g，產率 36%)。MS (m/z)=371.40 (M+H)。步驟2 : 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-基）-1Η-吡唑-1-基）環丙基胺基甲酸乙酯 (157)

在0°C下在氮氣下向攪拌之156(900 mg，2.430 mmol)及口比咬（0.5 9 mL，7.29 mmol)於DMF( 1 0 mL)中之溶液中添加氣曱酸苯酯（951 mg，6.07 mmol)，且在0°C下攪拌反應混合物2小時。添加環丙胺（694 mg，12.1 5 mmol)，且在55°C 155173.doc -271 - 201204735 下加熱反應混合物5小時。接著使反應混合物分配於Et〇Ac 與飽和碳酸氫鈉溶液之間。收集有機相，接著用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（溶離劑：EtOAc至有30% Me〇H^Et〇Ae)純化殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物157(3〇〇 mg，產率 23〇/0)。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 8.69 (s， 1H), 8.43 (d, 7=5.47 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72(m，1H)，7.70 (m, 1H), 7.41 (m，1H), 7.35 (t，/=9.19

Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.34 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.54 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。MS (m/z) = 537.58 (M+H)。流程39

實例99 1-((2-(7-(2-氟-4-環丙胺基羰基胺基苯氧基）噻吩并[3,2_b】吼咬-2-基）-1-甲基-1H-哺峻-5-基）甲基）-3-環丙基-1-(2 -甲氧基乙基）脲（161) 155173.doc -272- 201204735 步称1 : 3-環丙基-1-((2-(7-(2 -象-4-确基苯氧基）嗟吩并 [3,2-1)】"比啶-2-基）-1-甲基-111-咪唑-5-基）甲基）-1-(2-甲氧基乙基）脲（159) 向 158(150 mg，0.294 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加含 ΤΕΑ(0·123 mL，0.881 mmol)及三光氣（43.6 mg， 0.147 mmol)之THF(1 mL)，且在室溫下攪拌混合物一小時。添加環丙胺（84 mg，1.469 mmol)且在室溫下搜拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，接著分配於DCM與飽和 NaHC03溶液之間。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（溶離劑：有10% MeOH之 EtOAc)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物159(40 mg，產率 25%)。MS (m/z) = 541.54 (M+H)。步驟2 : 1-((2-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】吨咬-2-基）-1 -甲基-1H -味峻-5-基）甲基）-3-環丙基-1 -(2-甲氧基乙基）脲（160) 向 159(300 mg，0.555 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液中添加辞粉（145 mg，2.22 mmol)及氯化銨（59.4 mg，1.11 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持3小時。冷卻混合物至RT且過濾。蒸發溶劑且用DCM萃取殘餘物。經無水 Na2S04乾燥萃取物，過濾且濃縮。粗標題化合物160(283 mg，產率100%)未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z)=511.2 (M+H)。步驟3 : 1-((2-(7-(2-氟-4-環丙胺基羰基胺基苯氧基）噻吩并[3,2-b] 咬-2 基）-1 ·甲基-1Η -喃峻-5 ·基）甲基）-3 -環丙 155173.doc -273 - 201204735 基-1-(2-甲氧基乙基）脲（161) 在0艺下在氮氣下向攪拌之160(283 mg，0.554 mm〇1)& 吡啶（0.134 111[，1.663 111111〇1)於〇]'^(1〇1111^)中之溶液中添加氯曱酸苯酯（158 mg，1.3 86 mmol)，且在(Tc下攪拌反應混合物2小時。添加環丙胺（〇195 mL，2 77瓜爪❹丨），且在 55 C下加熱反應混合物5小時。使反應混合物分配於以〇八^ 與飽和碳酸氫鈉溶液之間，接著用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（溶離劑.EtOAc至有20% MeOH之EtOAc)純化粗產物，付到呈白色固體狀之標題化合物161(100 mg，產率30%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, /=5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (t, •/=9·19 Hz，1H), 7.19 (m，1H)，6.93 (s，1H)，6,64 (d, «7=5.48 hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82 (s 3H), 3.27 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (m, 2H) 0.63 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)，0.41 (m, 2H)，0_37 (m, 2H)。 MS (m/z)=594.61 (M+H)。

實例99-A 1-((2-(7-(4-異丙基胺基叛基胺基_2-氟苯氧基）喧吩并[3，2_ b]"比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑_5_基）甲基）_3_乙基·1(2—甲氧基乙基）脲（161-A) 155173.doc •274- 201204735 F, Η 、υ 161·Α:實例 99-Α Ο 類似於化合物161(實例99，流程39)，以化合物158為起始物且在第一步中使用異氰酸乙酯且在第三步驟中使用異氰酸異丙酯獲得標題化合物161-A(實例99-A)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73(s, 1H), 8.55(d, 1H, J= 5.5Hz), 7.93(s,lH), 7.73(dd, 1H, Jl=2.5Hz, J2 = 13.5Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17-7.15(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=5.3Hz), 6.46(t, 1H, J=5.5Hz), 6.18(d, 1H, J=7.8Hz), 4.61(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.35-3.34(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.16-3.08(m, 2H)，1.15(s, 3H)，l_13(s, 3H), 1.05(t, 3H, J=7.2Hz)。MS: 584.6 (MH+)。

Q

實例99-B 1-((2-(7-(4-環丙胺基羰基胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]啦啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基）脲（161-B)

類似於化合物161(實例99，流程39)，以化合物158為起 155173.doc •275· 201204735 始物且在第一步中使用異氰酸乙酯獲得標題化合物161-B(實例 99-B)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.60 (m, 1H), 6.46 (t, 1H, J=5.7Hz), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.71-0.67 (m, 2H)，0.48-0.44 (m, 2H)。MS: 582.6 (MH+) ° 流程40

實例100 1 -環丙基- 3- (3 -氣- 4- (2-(1-(2-(2 -側氧基0比洛咬_ 1 -基）乙基）- 155173.doc -276- 201204735 1H-吡唑-4-基）噻吩并[3,2-b]吡啶_7·基氧基）苯基）脲（166) 步驟 1 . 1-(2-(4 -漠-1Η - β比碎· -1 -基）乙基）w比*- 2 -網（16 2 ) 向3-漠σ比0坐（5 g，34 mmol)、1 -(2-經基乙基）°比'咬-2-酮 (5.75 g，51 mmol)、PPh3(13.38 g，51 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中添加DEAD(8.89 g，5 1 mmol)且在室溫下授拌反應混合物隔夜。濃縮混合物，與Et20共同蒸發，接著溶解於Et2◦中且在冰箱中冷卻3小時，因此沈澱出 Ph3P=0。接著過濾混合物且濃縮得到標題化合物162(8.78 g，產率100%)，其未經另外純化用於下一步驟。MS (m/z)=259.12/261.12 (M+H)。步驟2 : l-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1H-吡唑-1·基）乙基）吡咯啶-2-酮（163) 向162(8.78 g，34 mmol)於曱苯（1 50 mL)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（12.96 g，51 mmol)、KOAc(8.35 g，85 mmol)及 Pd(PPh3)4(1.96 g，1.701 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持4小時。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析（溶離劑：EtOAc至25% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物163(6.3 g，產率60%)。MS (m/z)=306.4 (M+H)。步驟3 : 1-(2-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-bp比 - 2 -基）-1Η -咐》峰· _ 1 -基）乙基）0比鳴· - 2 -萌（16 4 ) 在室溫下向埃化物144(2.1 g，5.05 mmol，流程36)於 DME(60 mL)中之溶液中添加_酸鹽163(2.31 g，7.57 mmol)、含 NaHC03(1.272 g，15.14 mmol)之 H20(5 mL)、 155173.doc -277- 201204735

CsF(2.3 g，15.14 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.583 g，0.505 mmol)，且用N2除氣反應混合物10分鐘，之後加熱至回流維持4小時。冷卻反應混合物至室溫且分配於EtOAc與H20 之間。分離有機相，且再用h2o洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓移除溶劑，且用乙醚濕磨粗產物得到呈棕色固體狀之標題化合物164(2 g，產率85%)。MS (m/z)=468.48 (M+H)。步驟4 : 1-(2-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并丨3,2-b】nfc 咬-2-基）-1Η-«Λ峻-1-基）乙基）吼洛咬_2_鲷（165) 向 164(0.5 g，1.07 mmol)於 MeOH(20 mL)中之懸浮液中添加鋅（0.28 g，4.28 mmol)及氯化銨（0.114 g，2.139 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持3小時。冷卻混合物至至《π·且過渡。濃縮渡液且使所得油狀物分配於水與Dcm 之間。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用 EhO濕磨所得固體’得到呈黑色固體狀之標題化合物 165(0.468 mg，產率 1〇0%，粗產物）。MS (m/z)=438 4 (M+H)。步驟5 : 1-環丙基_3_(3•氟_4_(2_(1_(2_(2_側氧基吡咯啶· 1-基）乙基）-1Η-吡唑-4-基）噻吩并[3,2_b】吡啶_7_基氧基）苯基）脲（166) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之165(4〇〇 mg , 〇 914 mm〇l)及吡啶（0.222 mL，2.74 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯（0.287 mg，2.2 86 mmol)，且在〇。(：下攪拌反應混合物2小時。添加環丙胺（〇 322 mL，4 57 ,且 155173.doc - 278 - 201204735 在55°C下加熱反應混合物5小時。使反應混合物分配於 EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液之間，接著用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸納乾燥，過慮且濃縮。藉由管柱層析（溶離劑：EtOAc至有20% MeOH之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物166(250 mg，產率 53%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s， 1H), 8.44 (d, /=5.48 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.035 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.19 (d, /=8.99 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.28 (t, /=5.87 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.86 Hz, 2H), 3.17 (t, /=6.84 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (t, /=7.83 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.42 (m，2H)。MS (m/z)=521.38 (M+H)。流程41

NaBH(OAc)3/AcOH NMP/DCM 2> HCI/二噁烷/DCM

rx v

實例101 155173.doc -279- 201204735 4-((6·(7-(4-(3-環丙基腺基）_2,3_二氟苯氧基）嘆吩并[32b】吡啶-2·基）吡啶-3-基）甲基胺基）丁酸（168) 將酸 167(0.075 g ’ 0.16 mmol，流程 67)、〇-第三丁美 4 胺基丁酸（0.077 g，0.48 mmol)及乙酸（〇.03 mL，〇 5 mm〇1) 溶解於二氯甲烷/NMP之2:1混合物（75 mL)中，得到無色溶液。在室溫下攪拌此溶液20分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.136 g，〇·64 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物3小時。接著使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，產生白色沈澱，藉由抽吸過濾分離。將分離之固體溶解於曱醇/ 二氯曱烷之1:1混合物中，接著濃縮。藉由急驟管柱層析 (溶離劑：有5%至15%之甲醇/氣仿）純化殘餘物，得到無色固體。將物質懸浮於乙酸（1 5 mL)中’且添加HC1之二噪烧溶液（4M，1.05 mL)，形成膠黏沈澱。攪拌此混合物3小時’接著傾析上清液。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，接著藉由石夕备層析（溶離劑：6〇°/〇/35%/5%之氣仿/甲醇/NH4〇H)純化’得到呈無色固體狀之標題化合物168(29 mg，產率 31%)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm) : 8.60 (d， J=l-8, 1H)； 8.54 (d, J=5.5, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.36 (s, lH); 8.27 (d5 J=8.0, 1H); 8.07-8.01 (m, 1H); 7.94 (dd, J=8.〇, 2.0, !H); 7.31-7.25 (m, 1H); 6.96 (d, J=2.9, 1H); 6.76 (d, J=5.3, !H); 3.85 (S, 2H); 2.62 (t, J=6.6, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.29 (t J=7.2, 2H); 1.69 (五重峰，J=6.9, 2H); 0.69-0.63 (m，2H); 0.44-0.40 (m, 2H)。LRMS (M+H): 554.6。實例102 155173.doc -280 - 201204735 1-環丙基-3-(2,3-二氟-4-(2-(5-((2-側氧基吨咯啶_l-基）甲基）nb啶-2-基）噻吩并[3，2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）脲（169) 向醛 167(200 mg’ 0.429 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加4-胺基丁酸（133 mg，1.286 mmol)及乙酸（0.049 mL，0.85 8 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後.，添加三乙醯氧基硼氫化納（454 mg，2.M4 mmol)。再連續授拌18小時。添加水形成沈澱’藉由過濾收集該沈澱，用水沖洗且 0 經由Biotage [線性梯度為〇至20%(甲醇+2%NH4OH)/二氯曱烷；SiliaFlash 25 g濾筒]純化，之後用甲醇濕磨。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物169(13 1.8 mg，產率57.4%)。 !H NMR (400 MHz, MeOH-J4) δ (ppm) : 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d5 J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (t, /=9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, /=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.39-3.27 (m, Ο 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.96 (q,

J=7.6 Hz，2H)，0.69-0.63 (m, 2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 536.6 (M+H)。實例103 2-胺基-6-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2,3-二氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]»比啶-2-基）《tb啶-3-基）甲基胺基）己酸（170) 將酸 167(0.110 g，0.236 mmol)、N-Boc-離胺酸（0.105 g，0.424 mmol)及乙酸（0·05 mL，0.9 mmol)溶解於二氯曱烧/NMP之2:1混合物（75 mL)中，得到無色溶液。在室溫下 155173.doc -281 - 201204735 攪拌此溶液20分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇15〇 g，0.71 mmol)，且在室溫下攪拌混合物5小時。使反應混合物分配於二氯甲烷與水之間，產生白色沈澱’藉由抽吸過濾分離，溶解於曱醇/二氯甲燒之丨：丨混合物中，接著濃縮且藉由急驟管柱層析（溶離劑：7〇/25/5%之氣仿/曱醇/ NH4〇H)純化，得到無色固體。將此物質懸浮於乙酸（2〇 mL)中，且添加HC1之二"惡烧溶液（4M，〇·6 mL)，形成膠黏沈澱。攪拌此混合物3小時，接著傾析上清液。用乙酸乙酯濕磨殘餘物且真空乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物170(100 mg，產率60%)，假定為三鹽酸鹽。lpi Nmr (400 MHz, DMSO-J5) δ (ppm): 9.53 (br s, 2H); 8.81 (d, J=1.8, 1H); 8.62 (d, J=5.7, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.46 (s, 1H)； 8.41 (d, J=8.2, 1H); 8.38-8.25 (br s, 3H); 8.22 (dd, J=8.4, 2.0, 1H)，8.05-8.01 (m, 1H); 7.33-7.27 (m，1H); 7.03 (d J=2.4，1H); 6.88 (d, J=5.5，1H); 4.25-4.20 (br s，2H); 3.90_ 3.85 (m, 1H); 2.98-2.90 (m, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 1.35. 1.78 (m, 2H); 1.78-1.70 (m, 2H); 1.55-1.45 (m, 1H)； 1.45.

1.35 (m，1H); 0.68-0.63 (m，2H); 0.44-0.40 (m, 2H)。LRMS (M+H): 597.5。類似於化合物48(實例31，流程15)，藉由醛167之還原胺化以一步製備化合物171至172(實例104至105)。類似於化合物168(實例101，流程4 1)’以醛47(流程1 5)為起始物合成化合物173(實例106)。表16 ·化合物171至化合物1 *73(實例1 〇4至實例1 〇6)之表徵 155173.doc -282- 201204735 Ο

化合物實例結構表徵 171 104 〇y~OMe 1-(4-(2-(5-5,8，11，14-四氧雜-2-氮雜十五基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-ό]吡啶-7-基氧基)-2,3-二氟苯基)-3-環丙基脲 NMR (400 MHz, MeOH-i/4) δ (ppm): 8.61 (d, J=\2 Hz, 1H), 8.54 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, ^8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (td, /=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, ^=2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.57-3.46 (m, 12H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 658.4 (M+H)。 172 105 HOzC *f η η 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2,3-二氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基) 。比啶-3-基)甲基)哌咦-1-基)丙酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.59 (d, J=1.6, 1H); 8.49 (d, J=5.5,1H); 8.10 (d, J=8.2,1H); 8.09 (s, 1H); 7.95-7.90 (m, 2H); 7.21-7.15 (m, 1H); 6.71 (d, J=4.9, 1H); 3.73 (s, 2H); 3.30-3.20 (m, 6H); 2.85-2.70 (br s, 4H); 2.65-2.55 (m, 3H); 0.79-0.74 (m, 2H); 0.55-0.50 (m, 2H)。LRMS (M+H): 609.6 - 173 106 Η Η ^)-〇〇2η 0 Ν^ν^ό (S)-l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-甲酸 4 NMR (400 MHz, DMSO-办）δ (ppm) :9.09 (s, 1H); 8.60 (d, J=1.6, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.25 (d, J=7.6, 1H); 7.93 (dd, J=8.2, 2.1, 1H); 7.74 (dd, J=13.7, 2.5, 1H); 7.37 (t, J-9.0, 1H); 7.22-7.19 (m，1H); 6.93 (d，J=2_4, 1H); 6.63 (d， J-5.3, 1H); 4.05 (d, J=13.5, 1H); 3.75 (d, J=13.7, 1H); 3.34-3.30 (m, 1H); 3.05-3.00 (m, 1H); 2.55-2.50 (m, 2H); 2.15-2.09 (m, 1H); 1.89-1.80 (m, 1H); 1.80-1.71 (m5 2H); 0.66-0.61 (m, 2H); 0.44-0.40 (m，2H)。LRMS (M+H): 548.5。 155173.doc 283- 201204735 流程42

Oh

O

176

NaBH(OAc)3 AcOH/DCM 174 175

1)n-BuLi;THF;-78〇C 2)ZnCl2l 乙醚 3)Pd(PPh3)4,THF,回流

實例107 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(2-(N-嗎啉基）乙基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b】《比啶_7_基氧基）苯基）脲（178) 步驟1. 4-(2-(6-溴吡啶-3-基）乙基）嗎啉（175) 將醒·174(0·76 g，3.8 mmol)、嗎琳（3_3 g，38 mmol)及乙酸（0.44 mL，7.6 mmol)溶解於二氣甲烧（100 mL)中，得到無色溶液，攪拌其20分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.42 g，11.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 8小時。用1 Μ HC1(50 mL)淬滅反應混合物，分離各層，且再用1 Μ HC1(50 mL)洗滌有機相。用3 M NaOH鹼化經合併之酸性水相，且用二氯曱烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機相，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法（溶離劑：10%曱醇/氯仿）純化殘餘物得到標題化合物 175(1.04 g，產率 100%)。】H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.23 (d, J=1.5, 1H); 7.41-7.39 (m, 2H); 3.73-3.70 (m, 4H); 2.75 (t, J-7.0, 2H); 2.56 (t, 6.8, 2H); 155173.doc -284- 201204735 2.51-2.47 (m，4H)。LRMS (Μ+Η):271·1，273.1。步称2. 4-(2-(6-(7 -氯嗔吩并[3，2-b] D比咬-2-基）w比咬-3-基）乙基）嗎啉（176) 在-78°C下向含7-氯噻吩并吡啶（0.81 g，4.8 mmol)之 THF(100 mL)中逐滴添加正丁基鋰（2.5 Μ己烷溶液，2.1 mL，5.1 mmol)。使混合物升溫至0°C，接著添加氯化辞 (1_0 Μ乙醚溶液，4.8 mL，4 · 8 mmol)。授拌混合物且升溫 0 至室溫。逐滴添加含溴化物175(1.0 g，3.7 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0.85 g，0.74 mmol)之THF(75 mL)，且加熱所得混合物至回流歷時2小時。接著冷卻且添加氯化銨（2.0 mL)，且濃縮混合物。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，產生厚厚的沈澱。藉由抽吸過濾分離此沈澱且用乙酸乙酯濕磨，得到呈黃色固體狀之標題化合物176(1.35 g，產率 100%，粗產物）。LRMS (M+H): 360.4。步驟3 . 3 -氣- 4_(2-(5-(2-(N -嗎嚇·基）乙基）"比咬-2-基）嘆吩 Q 并[3,2-b]nb啶_7_基氧基）苯胺（5)

向4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（0.792 g，4.84 mmol)於 DMSO(5 0 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀（1.05 g，9.31 mmol)，且擾拌暗色混合物30分鐘。接著添加含化合物 176(1.34 g，3.72 mmol)之 DMSO(25 mL)，且加熱所得混合物至140°C維持1小時。將反應混合物傾入水中，接著用乙酸乙S旨萃取。用水及鹽水洗蘇有機相，經無水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。急驟管柱層析殘餘物（溶離劑：10%曱醇/ 氯仿），得到標題化合物177(0.15 g，產率9%)。LRMS 155173.doc -285 - 201204735 (Μ+Η)·_ 451.5。步驟4 : 1-環丙基-3-(3-象·4-(2-(5-(2-(Ν-嗎啉基）乙基）》比啶-2-基）噻吩并【3,2-b】吡啶-7-基氧基）苯基）腺（178) 在 0C 下向 177(0.15 g，0.33 mmol)及 °比咬（〇.〇6 mL，0.07 mmol)於DMF(75 mL)中之溶液中添加氣甲酸苯酯（〇〇5 mL，0_4 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時，接著添加環丙胺（0.07 mL，1.0 mmol)。使混合物溫至室溫且再檀拌1 8小時。接著傾入水中’形成沈澱，藉由抽吸過濾分離。用乙醚沖洗固體且乾燥。矽膠層析（5至1〇% Me〇H/

EtOAc)該物質，之後 Gilson 逆相 HPLC(Luna C18，30 至 55%

MeOH/水，45分鐘）且冷凍乾燥，之後使殘餘物分溶於二氣曱烷與1 M NaOH之間，用鹽水洗滌有機相，經無水 MgS〇4乾燥，過濾且濃縮’得到呈無色固體狀之標題化合物 178(47 mg，產率 27%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ (ppm) :8.78 (s，1H); 8_53 (d，J=l.6, 1H); 8.51 (d，J=5.5, 1H), 8.30 (s, lH), 8.19 (d, J=8.2, 1H); 7.83 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.4, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22- 7.18 (m, 1H); 6.65-6.61 (m, 2H); 3.59-3.55 (m, 4H); 2.81 (t, J=7.2, 2H)； 2.60-2.51 (m, 3H); 2.48-2.42 (m, 4H); 0.66- 0.63 (m, 2H); (M4-0.41 (m, 2H)。LRMS (M+H): 534.3。 155173.doc >286- 201204735 流程43

179 WO 2009/109035 A1 實例108 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(2-甲基-5,8，11，14-四氧雜-2-氮雜 0 十五基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲 (180) 將胺 179(0.15 g ’ 0.23 mmol)、40% 甲搭水溶液（〇.7〇 g ’ 23 mmol)及乙酸（0.13 mL，2 ·3 mmol)溶解於二氯甲烧（25 mL)中得到無色溶液。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 199 g， 0.938 mmol)且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。接著用h2〇、飽和NaHC〇3及鹽水洗務反應混合物，經無水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物矽膠層析（15%甲醇/氯仿）產生部〇分純化之產物’其進一步藉由Gilson逆相HPlx(Luna C18 30至55% MeOH/水，45分鐘）純化，接著凍乾。使物質分配於！ M NaOH與二氯甲燒之間，且收集有機相且濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物180(0.071 g，產率46%)。4 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm) : 8.74 ( s, 1H); 8.55 (d,

155173.doc -287- 201204735 2.53-3.47 (m, 10H); 3.39 (t, J=5.7, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.58-2.52 (m, 3H); 2.21 (s, 3H); 0.66-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H)。LRMS (M+H): 654.7。流程44

183:實例 109 實例109 1_(3_氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）啦啶-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）-3-(5-甲基異噁唑-3-基）服 (183) 步琢1 : 2-(6-(7-(2-氟-4-(3-(5-甲基異嗔嗤-3-基）腺基）苯甲基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）吡啶-3-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（182) 在0°C下向化合物181(0.25 g，0.46 mmol，流程64)及 DIPEA(0.20 mL，1.2 mmol)於 THF(60 mL)中之溶液中添加三光氣（0.055 g，0.19 mmol) ’且攪拌混合物1〇分鐘。接著添加3-胺基-5-甲基異噁唑（0.091 g，0.93 mmol)，再搜拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌2小時。用1 mL水淬滅過量三光氣，接著濃縮混合物。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間’且收集有機相’用水、飽和碳酸氫鈉水溶 155173.doc -288 - 201204735 液及鹽水洗滌。接著經無水MgS〇4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析（溶離劑·· 3%曱醇/乙酸乙酯）純化，得到標題化合物182(0.17 g，產率56°/〇)。步驟2 : 1_(3-氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）吡啶_ 2- 基）噻吩并[3,2-b】吡啶-7-基氧基）苯基）_3_(5_甲基異噁唑_ 3- 基）脲（183) 使化合物182(0.17 g，0.26 mmol)懸浮於二氯甲烷（5〇〇 mL)中且添加TFAG mL)。攪拌此溶液1小時，接著濃縮混合物。使得殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，用Na〇H及鹽水洗滌，接著經無水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且真空乾燥，得到標題化合物183(〇125 g，產率 87〇/〇)。4 NMR (400 MHz，Dmso-叫 s (ppm) : 9 74 (s， 1H), 9.33 (s, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.18 (d, J=8.0, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.74 (J-12.9，2.5，1H); 7.46 (t，J=9.〇, 1H); 7.30-7.27(m, 〇 1H), 6.66 (d, J = 5.5, 1H); 6.55 (s, 1H); 3.37 (t, J=5.7, 2H); 3.22 (s, 1H); 2.82-2.75 (m, 4H); 2.68 (t, J=5.5, 2H); 2.37 (s, 3H)。LRMS (M+H): 563.5。 155173.doc -289· 201204735

流程C

185:實例 11〇實例110 N-(3-氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）*比啶-2-基）噻吩并丨3,2-1>】批咬-7-基氧基）苯基）-]\-(4-氟苯基）環丙烧-1，1-二甲醯胺（185) 步驟1 : 2-(6-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基胺甲醯基）環丙烷甲醢胺基）苯甲基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）吡啶-3-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（184) 向化合物 181(0.25 g，0_46 mmol，流程 64)、1-(4-氟苯基胺甲醯基）環丙烷甲酸（0.21 g，0.93 mmol)及DIPEA(0.32 niL’ 1_9 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加HATU試劑 (0.44 g，1.2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物48小時。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機相。接著經無水MgS〇4乾燥其，過濾、且濃縮。石夕膠層析（乙酸乙酯）殘餘物得到標題化合物184(0·23 g，產率67%)。步驟2 : N-(3-氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）吡啶_ 2_基）嗔吩并[3,2_b]啦啶_7_基氧基）苯基）-N-(4-氟苯基）環丙 155173.doc •290· 201204735 烷-1,1-二甲醯胺（185) 使化合物184(0.23 g，0.31 mmol)懸浮於二氯甲燒（s〇 mL)中且添加TFA(1.1 mL)。攪拌反應混合物18小時，接著濃縮。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，收集有機相用3 M NaOH及鹽水洗滌’接著經無水MgSCU乾燥，過廣且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且真空乾燥，得到標題化合物 185(0.16 g，產率81%)。NMR (400 MHz, DMSO.c/6) δ 〇 (ppm): 10.41 (s, 1H); l〇.〇2 (s, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H)； 8.50-8.48 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.18 (d5 J=8.2, 1H); 7.9〇 (dd, J=13.1, 2.2, 1H); 7.B1 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.64-7.60 (m, 2H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.18-7.12 (m, 2H); 6.65 (d, J=5.5, 1H); 3.37 (t, J=5.7, 2H); 3.22 (s, 3H); 2.82-2.74 (m, 4H); 2.70-2.66 (m，2H); 1.47 (s, 4H)。LRMS (M+H): 644.6 。流程46

187:實例 111 實例111 N-(3H(2-(S-(2_(2_甲氧基乙胺基）乙基）吼咬：基）噻吩并[3,2-13^比啶-7-基氧基）苯基硫代醢胺氟苯基）乙醯 155173.doc -291 - 201204735 胺（187) 步驟1 : 2-(6-(7_(2_氟_4_(M2_(4-氟苯基）乙酿基）硫脲基）苯甲基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）吡啶_3_基）乙基（2甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（186) 向化合物181(0.24 g，0.45 mm〇l，流程64)於2丙醇（5〇 mL)中之溶液中添加4_氟苯基乙醯基異硫氰酸酯（〇im，〇_8 mmol)於乙腈（8 mL)中之溶液。加熱所得混合物至7(rc 維持1小時，接著冷卻且濃縮。殘餘物矽膠層析（溶離劑： 5%甲醇/氯仿）得到標題化合物186((M9 g，產率58%)。步驟2 : Ν-(3·氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）吡啶_ 2- 基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基硫代醢胺）_2_(4_氟苯基）乙醢胺（187) 向186(0.19 g，0.26 mmol)於乙酸（1 〇 mL)中之溶液中添加鹽酸水溶液（3 Μ ’ 1 · 〇 mL ’ 3.0 mm ο 1)。在室溫下攪拌混 α物3小時’接著部分濃縮。使殘餘物分配於水與乙酸乙醋之間，且收集有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗務。接著經無水MgS〇4乾燥其，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（溶離劑：15%曱醇/氯仿）純化殘餘物得到標題化合物 187(80 mg，產率 49%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm): 8.53(d, J=5.5, 1H), 8.50(d, J=1.6, 1H), 8.30(s, 1H), 8.18(d, J=7.8, 1H), 8.04(dd, J=11.2, 1.6, 1H), 7.89(dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.22-7.15(m> 2H), 6.67(d, J=5.5, 1H), 3.83(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3- 37(1, J = 5.7, 2H), 3.22(s, 3H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.69 (t, 155173.doc -292- 201204735 J=5.7, 2H)。LRMS (M+H): 634.4。流程47

實例112

1-((2-(7-(2-氟-4-環丙胺基羰基胺基苯氧基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）-3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基）脲（189)

向 188(85 mg，0.166 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中添加異氰酸異丙S旨（70.8 mg，0·832 mmol)，且在室溫下授拌反應混合物隔夜。用EtOAc稀釋混合物，接著用水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，過濾、且濃縮。藉由管柱層析（溶離劑：EtOAc至有20% MeOH之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物189(57 mg，產率58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (t, /=8.99 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (d, J=5.28 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.10 (d, /=5.48 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.05 (d, /=6.45 Hz, 6H)，0.63 (m，2H)，0.40 (m，2H)。MS (m/z)=596.43 (M+H)。類似於化合物189(實例112，流程47)，由WO 2009/ 155173.doc -293 - 201204735 109035 A1中所述前驅體及化合物113(實例78，流程29)製備化合物190、193至195(實例113、115至117)。表17_化合物190至化合物195(實例113至實例117)之表徵化合物實例結構表徵 190 113 MeO^Vo 1-((6-(7-(4-環丙胺基羰基胺基-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2_b]吡啶_2_基)吡啶-3-基）曱基)-3-異丙基-1-(2-曱氧基乙基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s，1H)，8.51 (d, 7=5.28 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.301 (s, 1H), 8.23 (d, 7=11.55 hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.37 (t, 7=9.19 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.64 (d, /=5.47 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H)S 6.14 (d, J=l.62 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.46 Hz, 6H), 0.65 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。MS (m/z)=593.47 (M+H)。 193 115 MeO 飞 >=〇 ° 1 -(4-(7/(4-環丙胺基羰基胺基_2_氟苯氧基) 噻吩并[3,2_b]吡啶·2_基)苄基)_3_異丙基_ι_ Ο曱氧基乙基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74(s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.06(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.4Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.5Hz, J2=13.7Hz), 7.4l(t, 1H, J=9.0Hz), 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.24-7.22(m, 1H), 6.63-6.60(m, 2H), 6.13(d, 1H, J=7.4Hz), 4.65(s, 2H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.44(t, 2H, J=5.7Hz), 3.36(t, 2H, J=4.3Hz), 3.28(s, 3H), 2.61-2.56(m, 1H), l_ll(s，3H),1.10(s,3H)，0.71-0.68(m, 2H), 0.48-0.44(m, 2H) > MS: 592.6(MH+)。 194 116 1-(4-(7-(4-環丙胺基羰基胺基_2_氟笨氧基) 基卿-環戍基-1· *H NMR (400 MHz, DMSO-di) δ (ppm): 8.75 (s, 1), 8.53(d, 1H, J=5.5Hz), 8.06(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.5Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2-13.5Hz), 7.41(t, 1H, J=9.0Hz), 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25-7.22(m, 1H), 6.36-6.61(m, 2H), 6.18(d, 1H, J=7.0Hz), 4.56(s, 2H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.45-3.43(t, 2H, J=5.9Hz), 3.66(t, 2H, J=5.9Hz), 3.23(s, 3H), 2.61-2.56(m, 1H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.66-1.62(m, 2H), 1.54-1.49(m, 2H), 1.46-1.40(m, 2H), 0.89-0.66(m, 2H), 0.48-0.44(m, 2H) ° MS: 618.5(MH+)。 155173.doc -294- 201204735 化合物實例結構表徵 195 117 Η Η ΥτΥν MeO-Λ Vn^T 〇 1 -(4-(7-(4-環丙胺基羰基胺基-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基)苄基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)脲 XH NMR (400 MHz, DMSO-άβ) δ (ppm): 8.73(s, 1Η), 8.52 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.06(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.4Hz), 7.76 (dd, 1H,J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.36(d, 2H, J=8.4Hz)，7.25-7.22(m, 1H), 6.63-6.60(m, 2H), 6.45(t, 1H, J=5.5Hz), 4.56(s, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.36-3.4(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.14-3.10(m, 2H), 2.60-2.58(m, 1H), 1.06(t, 3H, J=7.0Hz), 0.70-0.67(m, 2H), 0.49-0.47(m, 2H)。MS: 578.5 (MH+) 〇

流程48

NaH(OAc)3f AcOH/DCM

HO

198

196

CDI/DCM

Br

實例118 1-(3-氟-4-(2-(5-((2-側氧基-1，3-氧氮雜環己烷-3-基）甲基） »比啶-2-基）噻吩并[3,2-b】"比啶-7-基氧基）苯基）-3•異丙基脲 (201) 步驟1 : 3-((6-溴吡啶-3-基）甲基胺基）丙-1-醇（196) 155173.doc -295 - 201204735 向6-溴菸鹼醛（1.25 g，6.72 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加3-胺基丙-1-醇（1.514 g，20.16 mmol)及乙酸 (0.3 85 mL，6.72 mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3.56 g，16.80 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用EtOAc稀釋反應混合物，且用水萃取。去除有機相。濃縮水相且用DCM與丙酮之混合物攪拌所得固體，接著過濾。收集濾液，經Na2S04乾燥且濃縮，得到淺黃色物質，用Et20濕磨時得到呈灰白色固體狀之標題化合物 196(0.9 g，產率55°/。）。MS: 246 (MH+)。步驟2 : 3-((6 -漠"比咬-3-基）甲基）-1，3 -氧氣雜環己烧-2 -嗣 (197) 向196(0.9 g，3.67 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加 CDI(0.595 g，3.67 mmol)，且經週末在室溫下攪拌反應混合物。接著濃縮混合物且藉由急驟管柱層析（溶離劑： EtOAc)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物 197(373 mg，產率 38%)。MS: 271 (HM+)。步驟3 : 3-((6-(7-氣噻吩并[3,2-b] «比啶-2-基）啦啶-3-基）甲基）-1，3-氧氮雜環己烷-2-酮（199) 向197(373 mg，1.376 mmol)於曱苯（10 mL)中之溶液中添加7-氯-2-(三丁基錫烷基）噻吩并[3,2-b]吡啶198(631 mg，1,376 mmol)及 Pd(PPh3)4(159 mg，0.138 mmol)。加熱反應混合物至回流維持24小時。接著冷卻反應混合物至RT 且濃縮。用Et20濕磨殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物 199(363 mg，產率 73%) ° MS: 360(MH+) ° 155173.doc -296- 201204735 步驟4 : 3-((6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基）吼啶-3-基）甲基）_1，3_氧氮雜環己烷-2-酮（200) 向 4-胺基-2-氟苯酚（70.7 mg，〇_556 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液申添加第三丁醇鈉（53.4 , 0.556 mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。添加氣化物199(100 mg，0.278 mmol)且在1 〇〇°C下加熱反應混合物隔夜。接著冷卻混合物至室溫且傾入水（20 mL)中，且藉由過濾收集沈澱之產物 0 且藉由 Biotage(MeOH/EtOAc 0至 50%，SNAP 25 g濾筒）純化’得到呈米色固體狀之標題化合物200(147 mg，產率 33%)。MS: 451(MH+)。步驟5 : 1-(3-氟-4-(2-(5-((2-側氧基-1，3-氧氮雜環己烷-3-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b】吡啶-7-基氧基）苯基）-3-異丙基脲（201) 在密封燒瓶中，加熱由含胺200(100 mg，0.222 mmol)及 2-異氰酸酯基丙炫（434 mg，5.10 mmol)之DCM(3 mL)組成〇之反應混合物至80°C隔夜。接著冷卻混合物至室溫且藉由

Bi〇tage(SiliaFlash 12 g 濾筒，〇至 12% MeOH/CHCl3)純化，在分離之後得到呈米色固體狀之標題化合物201(35 mg ’ 產率 29.4%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s，1Η)，8.55 (d, 1Η, J=1.8Hz), 8.50 (d，1Η，J=5.3Hz)， 8.33 (s，1H), 8.25 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.84 (dd, 1H,

Jl=2.2Hz, J2=8.2Hz), 7.69 (dd5 Jl=2.5Hz, J2 = 13.7Hz), 7.35 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.12-7.10 (m9 ih), 6.62 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.14 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.50 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J=5.1Hz), 155173.doc -297· 201204735 3.77-3.72 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s，3H)。MS: 536.4 (MH)+。流程49

實例119 1-(3-氟-4-(2-(4-((2-側氧基"比咯啶-1-基）甲基）苯基）噻吩并 [3,2-13]»比啶-7-基氧基）苯基）-3-異丙基脲（205) 步驟1 : 1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-bp比啶-2-基）苄基）"比咯啶-2-酮（203) 加熱化合物202(1 g，2·411 mmol)、4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽（0.808 g，4.82 mmol)及 DIPEA(1.263 mL，7·23 mmol) 在乙腈（12 mL)中之混合物至回流維持2天。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化铵溶液洗務。經無水硫酸納乾燥有機相且濃縮。使用 Biotage(MeOH/EtOAc，0至 20%，SNAP 50 g濾筒）純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物203(5 80 mg，產率 52%) ° MS: 464(MH+)。步驟2 : 1-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]”比啶- 155173.doc •298- 201204735 2-基）苄基）"比咯啶-2-酮（204) 在80°C下攪拌由含硝基化合物203(580 mg，1.25 mmol)、鐵粉（594 mg，10.64 mmol)及氯化銨（57.6 mg， 1.076 mmol)之EtOH/水混合物（16 mL/8 mL)組成之反應混合物2小時。過濾反應混合物同時加熱。濃縮濾液得到呈棕色固體狀之標題化合物204(542 mg，產率100%)。MS: 434(MH)+。步驟3 : 1-(3-氟_4-(2-(4-((2-側氧基啦咯啶-1-基）甲基）苯基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）-3-異丙基脲（205) 以化合物204為起始物且按照與合成化合物201(實例 118，流程48)所用類似之程序獲得標題化合物205。咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1H: 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2 = 13.5Hz), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2 = 5.3Hz), 6.13 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.41 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.29 (t, 2H, J=8.2Hz), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)，1.08 (s，3H)。MS: 519.5(MH+)。 155173.doc -299- 201204735 流程5 0

實例120 乙酸2-(((2-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1-甲基-1Η-咪唑-5-基）甲基）（2-曱氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（208) 步驟1 :乙酸2-(((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）（2-曱氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（206) 向 158(423 mg，0.925 mmol，流程 39)於 DMF(18 mL)中之溶液中添加2-乙酿基乙酸（164 mg，1.387 mmol)、 DIPEA(0.565 mL，3.24 mmol)及 HATU 試劑（1055 mg，2·77 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小時，之後添加 NaHC03飽和溶液（200 mL)及EtOAc(300 mL)。形成白色沈澱，藉由過濾收集且去除。收集濾液之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到淺黃色固體，用乙醚濕磨該固體得到標題化合物206(570 mg，產率111%，粗產物），其未經 155173.doc - 300- 201204735 另外純化即用於下一步驟。MS: 558 (MH)+。步驟2 :乙酸2-(((2-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】B比唆-2-基）-1-甲基-1 Η-味唾-5-基）甲基）(2-甲氧基乙基）胺基）-2-側氧基乙酯（207) 加熱由含 206(300 mg，0.538 mmol)、氣化銨（24.75 mg，0.463 mmol)及鐵粉（255 mg，4.57 mmol)之乙醇（6 mL)/水（3 · 0 mL)組成之反應混合物至回流維持1小時。過滤 0 反應混合物同時加熱，且濃縮。藉由Biotage (MeOH/DCM，0至20%，SNAP 25 g濾筒）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物207(133 mg，0.252 mmo卜產率 47%)。MS: 528(MH)+ ° 步驟3 :乙酸2-(((2-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】》fc啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）（2-甲氧基乙基）胺基）-2-側氧基已酯（208) 在〇°C 下向 207(130 mg，0.246 mmol)於 THF(20 mL)中之 Q 溶液中添加01?£八（0.172 111[，0.986 111111〇1)及三光氣（43.9 mg，0.148 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時，之後添加環丙胺（70.3 mg，1.232 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時，之後濃縮。藉由Biotage(MeOH/DCM， 0至20%，SNAP 25 g濾筒）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物 208(104 mg，0.170 mmol，產率69°/。）。MS: 611 (MH)+ 〇 155173.doc -301 - 201204735 流程5 1

實例121 N-((2_(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】《比咬-2 -基）-1 -甲基-1Η -味吐-5 -基）甲基）-N"-(2-甲氧基乙基）乙醯胺（212) 步驟1 : N-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基）-N-(2-甲氧基乙基）乙醢胺（210) 在〇°C 下向 158(100 mg，0.219 mmol，流程 5 1)於 °比咬（6 mL)中之溶液中添加乙酸酐（0.022 mL，0.230 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物分配於EtOAc與 CuS04(l M)溶液之間，收集有機層，用1 N HC1接著用水洗滌，經無水硫酸納乾燥且濃縮。藉由Biotage (MeOH/DCM，0至15%，SNAP 25 g濾筒）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物210(80 mg，0.160 mmol，產率 73%)。MS: 500(MH)+。 155173.doc -302 - 201204735 步驟2 · Ν-((2·(7_(4_胺基_2氟苯氧基）噻吩并丨32b】吡咬小基）小甲基-111-味唾-5·基）甲基）_N_(2-甲氧基乙基）乙醢胺（211) 以化口物210為起始物且按照與合成化合物207(流程50) 所用類似之程序獲得標題化合物211。MS: 470 (ΜΗ)+。步稀3 . Ν-((2-(7·(4-(3-環丙基脲基）-2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]"比咬-2-基）_：|_甲基_1Η_咪唑_5_基）甲基）_ν_(2_甲氧 0 基乙基）乙酿胺（212) 以化合物211為起始物且按照與合成化合物2〇8(流程5〇) 所用類似之程序獲得標題化合物212。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=5.3Hz), 7·95及 7.93 (s，1H), 7.76 (dd，1H, Jl=2.3Hz，J2 = 13.5Hz), 7.41 (t, 1H，J=9.0Hz)，7.24-7.21 (m，1H)，7.08及 6.92 (s， lH)，6.70(d,lH，J=5.5Hz)，6.60(m，lH),4.74&4.70(s, 2H)，3.88&3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，3.36(m，lH)，3.28 ◎ (s，3H)，3.24 (m，1H)，2.60-2.57 (m，1H)，2.14及 2.12 (s， 3H)，〇·71·0·66 (m，2H)，0.48-0.44 (m，2H)。MS: 553 (MH)+。 155173.doc -303 - 201204735 流程52

217:實例 122 216 218:實例 123 實例122 2-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]«比啶-2-基）-1-甲基-N-(2-(N-嗎啉基）乙基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺（217) 步驟1 : 2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b】”比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（214) 向酯213(1.5 g，3.50 mmol)於THF( 10 mL)中之懸浮液中添加 LiOH(0.419 g，17.51 mmol)於水（10.00 mL)中之溶液，且攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發THF，添加水且用 1 N HC1酸化溶液至pH 1，形成沈澱，藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物214(1.4 g，3.38 mmol，產率 96%)。MS 415(MH)+。步驟2 : 2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]咕啶-2-基）-1-甲基-N-(2-(N-嗎啉基）乙基）-1Η-咪唑-5-曱醯胺（215) 向酸 214(180 mg，0.434 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中添加 2-(N-嗎啉基）乙胺（0.114 mL，0.869 mmol)、 155173.doc - 304 - 201204735 DIPEA(0.266 mL ， 1.520 mmol)及 HATU 試劑（1.303 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物4小時。添加NaHC03飽和溶液（5 mL)及EtOAc(5 mL)形成沈澱，藉由過濾、收集。分離濾液之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且使殘餘物與所收集之沈澱組合，得到呈白色固體狀之標題化合物 215(180 mg，0.342 mmol，產率 79%) ° MS: 527.5(MH)+ 〇步驟3 : 2-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-1>1吼啶-2-基）-1-甲基-N-(2-(N-嗎啉基）乙基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺（216) 加熱；ε肖基化合物215(180 mg，0.342 mmol)、鐵粉（162 mmol)及氯化銨（15.7 mg，0.294 mmol)於 EtOH/水混合物 (10 mL/5 mL)中之反應混合物至回流維持1小時。過濾反應混合物同時加熱。濃縮濾液得到呈白色固體狀之標題化合物 216(130 mg，0.262 mmol ’ 產率 77%)。MS: 497·5(ΜΗ)+。步驟4 : 2-(7-(4-(3-環丙基脲基）·2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1-甲基-Ν-(2-(Ν-嗎啉基）乙基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺（217) 在下向苯胺 216(130 mg’ 0.262 mmol)於 THF(10 mL) 中之懸浮液中添加DIPEA(0· 137 mL ’ 0.785 mmol)及三光氣（3 8.8 mg，0.131 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時，之後添加環丙胺（0.054 mL ’ 0.785 mmol) ’且在〇°C下攪拌混合物1〇分鐘。使反應混合物緩慢升溫至室溫’且經週末攪拌，接著分配於NaHC〇3飽和溶液與EtOAc之間°濃縮有機層（懸浮液），將殘餘物乾式加載於管柱（Biotage， 155173.doc -305 - 201204735

MeOH/DCM，0至25%, SNAP 10 g濾筒）上，純化兩次，接著用乙醚及丙嗣濕磨得到呈白色固體狀之標題化合物 217(30.4 mg，0.052 mmol，產率 20%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.5Hz), 8.48(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.71(s，1H), 7.42(t, 1H, J = 9.0Hz), 7.25-7.22(m, 1H), 6.74(d, 1H, J = 5.5Hz), 6.61-6.60(m, 1H), 4.22(s, 3H), 3.62(t，4H, J=4.5Hz)，在 3.38-3.33 内（m，2H), 2.60-2.57(m， 1H)，2.52-2.46(m，6H)，0.71-0.67(m, 2H), 0.48-0_46(m， 2H)。MS: 580.6 (MH)+。實例123 2-(7-(2-氟-4-(3-異丙基腺基）苯甲基）噻吩并[32_b】吡啶_2_ 基）-1-甲基-N_(2-(N-嗎琳基）乙基）-lH-味唾-5-甲斑胺（218) 以化合物216為起始物且按照與合成化合物2 〇 1 (流程4 8) 所用類似之程序獲得標題化合物218。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ (ppm): 8.73(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.3Hz), 8.48(t, 1H, J=5.5Hz), 8.07(s, 1H), 7.76-7.71(m, 2H), 7.41(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.73(d,lH, J=5.1Hz), 6.19(d, 1H, J=7.7Hz), 4.21(S> 3H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.61(m, 4H),在 3.39 内（m，2H)，2.51-2.46(m，6H), 1.15(s, 3H)，1.14(s，3H)。MS: 582.6 (MH)+。】55173 .doc -306- 201204735

流程53

實例124 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-5-(咐*咯啶-1-羰基）-1Η-咪唑_2_基）噻吩并[3,2-b]"比啶_7_基氧基）苯基）脲（222) 步驟1 : 2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-曱醯氣（219) 向預先冷卻之酸214( 1.25 g，3.02 mmol，流程52)於 THF(12.07 mL)中之溶液中添加 DMF(0.023 mL，0.302 mmol)及乙二蕴氯（0.660 mL，7.54 mmol)且在0°C下擾拌戶斤得溶液30分鐘。蒸發溶劑，用乙醚濕磨殘餘物且高真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物219(1.306 g，3.02 mmol，產率 100%)。MS: 429.2 (MH+，COOMe), 433.1 (COC1，MH+)。步驟2 : (2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶_2_ 基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）（啦咯啶-1-基）甲酮（220) 155173.doc -307· 201204735 在室溫下攪拌醯基氣化物219(700 mg，l617 mm〇i)及吡咯啶（0.3 mL，3.63 mmol)於DCM(50 mL)中之懸浮液隔仪。濃縮反應混合物。用乙醚濕、磨殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物 220(756 mg，1.617 mmol，產率 1〇〇°/0)。 MS: 468.3(MH+)。步称3 : (2-(7_(4·胺基_2_氟苯氧基）嘆吩并丨3 2_b】n比咬_2_ 基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）（吡洛啶-1-基）甲酮（221) 以化合物220為起始物且按照與合成化合物2〇7(流程5〇) 所用類似之程序獲得標題化合物221。MS: 43 8 ·4 (MH+)。步驟4 : 1-環丙基_3_(3·氟_4_(2_(1_甲基_s_(吡咯啶“·羰基）-1Η-咪唑-2-基）噻吩并p，2-b] «比啶-7-基氧基）苯基）脲 (222) 以化合物221為起始物且按照與合成化合物2〇8(流程5〇) 所用類似之程序獲得標題化合物222。丨11 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.06 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2 = 13.5Hz), 7.59 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.60 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 4H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.47-0.45 (m, 2H)。MS: 521.5 (MH)+ 〇實例125 1-(3-氟-4-(2-(l_甲基-5_(吡咯啶羰基卜1H_咪唑_2_基）咳吩并[3,2-b】"比啶-7-基氧基）苯基）_3_異丙基脲（223) 以化合物221為起始物且按照與合成化合物2〇1(流程48) 155173.doc •308· 201204735 所用類似之程序獲得標題化合物223。iH nMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2 = 13.5Hz), 7.5 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J=9.〇Hz), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J=5.4Hz), 6.19 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s，3H)。MS: 523.2 (MH)+。 0 實例126 2·(7-(4_(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】《比啶-2-基）-1-曱基-N-(3-(N-嗎啉基）丙基）_ih-咪唑-5-甲醯胺（224)

類似於化合物222(實例.123，流程53)，以醯基氯化物 219為起始物以三步獲得標題化合物224。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.53 (m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.76 (dd, 1H,

Jl=2.3Hz, J2 = 13.5Hz), 7.71 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H)，0.48-0.46 (m, 2H)。MS: 594·6(ΜΗ)+。 I55173.doc -309· 201204735 流程54

實例127 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(吡咯啶-1-羰基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b]nfc啶-7-基氧基）苯基）脲（226) 步驟1 : 6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2·氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）菸鹼酸（225) 在室溫下向越47(200 mg，0.446 mmol，流程15)於 DMF(10 mL)中之懸浮液中添加〇xone®(330 mg，0.535 mmol) ’且在50°C下攪拌反應混合物1 6小時。冷卻反應混合物至0°C，用1 N HC1水溶液（20 mL)處理，且在室溫下再攪拌1小時。藉由過濾收集所得沈澱，用水（3〇 mL)洗滌且乾燥。用MeOH濕磨粗產物得到呈米色固體狀之標題化合物 225(165 mg，產率 80〇/〇)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 8.98 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1H)? 7.45 (bs, 1H), 7.37 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.9, 1.5 155173.doc •310· 201204735

Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 2H)，0.50-0.37 (m，2H)。[未觀察到致酸 OH]。MS: 465.3 (MH)+。步驟2. 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(吡咯咬-1-羰基）吼啶· 2_基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲（226) 向酸225(70 mg ’ 0.151 mmol)、DIPEA(0.105 mL ’ 0.603 mmol)及吡咯啶（0.025 mL，0.301 mmol)於DMF(4 mL)中之 0 溶液中添加HATU試劑（143 mg，0.377 mmol)。在室溫下授拌混合物16小時，接著分配於乙酸乙酯與水之間。收集有機相，用水、1 M NaOH及鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(MeOH/DCM，0-15%，SNAP 10 g濾筒），接著使用 chromatotron(溶離劑：MEOH/DCM， 5至1 0%)純化殘餘物，之後用混合物Et20/MeOH/丙酮濕磨，得到標題化合物226(15 mg，0.029 mmol，產率 19%)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm):缺少羧酸〇 OH, 9.66 (bs, 1H), 8.98 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.37 (t, J=9A Hz, 1H), 7.26 (dd, 7=8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=5.3, 0.8 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.56 (m，2H)，0.50-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 465.3 (M+H)。類似於化合物226(實例127，流程54)，以酸225為起始物以一步製備化合物227至233及235至238(實例128至134 155173.doc • 311 - 201204735 及136至139)。恭敬地類似於化合物61(實例44，流程16)，藉由化合物236至238之鹼性水解獲得化合物239至241(實例140至142)。表1 8.化合物227至化合物241(實例128至實例142)之表徵化合物實例結構表徵 227 128 (R)-l-環丙基-3-(4-(2-(5-(3-(二曱胺基) 0比口各咬-1 -姨基)。比σ定-2-基)σ塞吩弁[3，2-b]吼啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.82 (dd, 1H, Jl=1.5Hz, J2=5.3Hz), 8.74(s, 1H), 8_59(dd, 1H, J=5.4Hz), 8.50(s, 1H), 8.39(d, 1H, J=8.1Hz), 8.16-8.12(m, 1H), 7.77(dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2-13.5Hz), 7.42(t, 1H, J=9.1Hz), 7.25-7.23(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=5.5Hz), 6.61(d, 1H, J=2.5Hz), 3.82-3.77(m, 0.5Hz), 3.69-3.59(m, 2H), 3.56-3.46(m, 0.5H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.84-2.70 (m, lH),2.60-2.54(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.19-2.07(m, 1H), 0.71-0.68(m, 2H)，0.49-0.45(m，2H)。 MS: 561_6(MH)+。 228 129 Ο 0 \=N 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(4-甲基哌嗪-l-羰基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)苯基)脲】H NMR (400 MHz，DMSO-4) δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.71-8.70(m, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.5Hz), 8.49(s, 1H), 8.40(dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2= 8.2Hz), 8.03(dd, 1H, Jl=2.2Hz, J2=8.2Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.6Hz, J2=13.7Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23(m, 1H), 6.71(d, 1H, J= 5.3Hz), 6.61(m, 1H), 3.69(s, br, 2H), 3.45-3.42(m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.42-2.35(m, 4H), 2.24(s, 3H), 0.71-0.6l(m, 2H), 0.48-0.45 (m，2H)。MS: 547 (MH)+。 155173.doc 312- 201204735

化合物實例結構表徵 229 130 厂OMe S。 °) <0 ηνκχΛρ Ο \=Ν 6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)-Ν-(2,5,8,11 -四氧雜十三-13-基)菸鹼醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.08 (dd, 1H, J=2.1Hz), 8.86 (t, 1H, J=5.7Hz), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=5.2Hz), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.37 (dd, 1H, Jl=2.2Hz, J2=8.8Hz), 7.77 (dd, 1H, Jl=2.6Hz, J2=13.7Hz), 7.42 (t, J= 9.0Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.61-6.60 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 6H), 3.54-3.49 (m, 8H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 1H), 0.70-0.68 (m，2H), 0.47-0.46 (m，2H)。MS: 654_3(MH)+。 230 131 ^-Ν 1-環丙基-3-(4-(2-(5-(4-(2-(二異丙胺基）乙基)α底唤-1-幾基)°比淀-2-基)α塞吩并[3,2-b]吼啶_7·基氧基)-3·氟苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm): 8.80(s, 1H), 8.71(dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2=2.2Hz), 8.58(d, 1H, J=5.5Hz), 8.49(s, 1H), 8.39(dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2=8.2Hz), 8.02(dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2=8.2Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.6Hz, J2=13.7Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.60-7.23(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=4.7Hz), 6.65-6.64(m, 1H), 3.67(s, br, 1H), 3.43-3.41(m, 2H), 3.00-2.97(m,2H), 2.60-2.57(m, 1H), 2.57-2.54(m, 2H), 2.49-2.45(m, 2H), 2.37-2.33(m, 2H), 1.00-0.98 (m, 12H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.49-0.47 (m，2H)。MS: 660.7 (MH)+。 231 132 cf 1-壞丙基-3-(3-乱-4-(2-(5-(4-(2-(^-嗎淋基）乙基)略17秦-1-幾基)°比淀-2-基)σ塞吩并[3,2-b]a比啶-7-基氧基)苯基)脲 ^ NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.82(s, 1H), 8.71(dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2=2.2Hz), 8.58(d, 1H, J=5.5Hz), 8.49(s, 1H), 8.40(dd, 1H, Jl=0.8Hz, J2=8.2Hz), 8.02(dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2=8.2Hz), 7.77(dd, 1H, Jl=2.4Hz, J2=13.5Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.26-7.23(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=5.3Hz), 6.68(s, br, 1H), 3.67(d, br, 2H), 3.58(t, 5H, J= 4.5Hz), 3.44-3.39(m, 3H), 2.60-2.56(m, 1H), 2.53-2.41(m, 10H), 0.71-0.67(m, 2H), 0.49-0.45(m, 2H)。MS: 646.6(MH)+。 155173.doc 313 - 201204735 化合物實例結構表徵 232 133 Γ^Η：ν -ν〇ν」 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基）甲基)裱嗪-1-羰基)吡啶-2-基) 噻吩并[3,2-b] °比啶-7-基氧基)苯基)脲屯 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.76(s, 1H), 8.7l(m, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.3Hz), 8.49(s, 1H), 8.39(d, 1H, J=8.0Hz), 8.02(dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2=8.2Hz), 7.77(dd, 1H, J1-2.4HZ, J2=13.5Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23(m, 1H), 6.71(d, 1H, J=5.2Hz), 6.63-6.62(m,lH), 3.68(s, br, 2H), 3.44-3.39(m, 1H), 2.76-2.74(m, 2H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.44-2.37(m, 4H), 2.19-2.15 (m, 5H), 1.83(t, 2H, J=10.6Hz), 1.70-1.67(m, 2H), 1.49-1.44(m, 1H), 1.17-1.10(m, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.48-0.45(m，2H)。MS: 644.7 (MH)+ > 233 134 -NWN 6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)-N-(2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基)菸鹼醯胺曱酸鹽 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 9.07(dd, 1H, J=1.6Hz), 8.94(s, 1H), 8.73(t, 1H, J=5.4Hz), 8.58(d, 1H, J=5.5Hz), 8.5l(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.4Hz), 8.35(dd, 1H, Jl=2.1Hz, J2=8.4Hz), 8.22(s, 1H), 7.78(dd, 1H, Jl=2.4Hz, J2=13.7Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25(d, 1H, J=8.8Hz), 6.75(d, 1H, J=2.4Hz), 6.71 (d, 1H, J=5.3Hz), 3.48-3.43(m, 2H),2.62-2.59(m, 1H), 2.81-2.53(m, 10H), 2.29(s, 3H), 0.71-0.66(m, 2H)，0.48-0.44(m, 2H)。MS: 590.6 (MH)+。 235 136 Η Η N 6-(7,-(4-(3-環丙基脲基)_2_氟苯氧基)喧吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基）鹼醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 9.07-9.06 (m, 1H), 8.75-8.74 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H, J=5.4Hz), 8.51 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H, J= 8.2Hz), 8.35 (dd, 1H, Jl=2.2Hz, J2=8.4Hz), 7.77 (dd, 1H, Jl=2.4Hz, J2=13.7Hz), 7.42 (t, 1H, J=9.1Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.62 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.47 (m, 4H), 0.71-0.67 (m，2H), 0.47-0.45 (m, 2H)。MS: 577.5 (MH)+。 155173.doc 314· 201204735

化合物實例結構表徵 236 137 βοΛ° η η < FYYN¥N"v (Ν~) 0 0 Χ-^Ν 3-(4-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)菸鹼醯基) 哌嗪-1-基)丙酸乙酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.73 (m, 2H), 8.58 (d, 1H, J=5.4Hz), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J-8.2Hz), 8.03 (dd, 1H, Jl=2.0Hz, J2=8.2Hz), 7.77 (dd, 1H, Jl=2.5Hz, J2=13.5Hz), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.61-6.60 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.66 (m, br, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.43 (m, br, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H)，0.48-0.46 (m, 2H)。 MS: 633.6 (MH)+。 237 138 1-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)菸鹼醯基)哌啶-3-甲酸乙酯 JH NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm): 8.74(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.5Hz), 8.49(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=8.2Hz), 8.03(s, br, 1H), 7.77(dd, 1H, Jl=2.4Hz, J2=13.5Hz), 7.43(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=5.4Hz), 6.61-6.60(m, 1H), 4.50-4.48(m, 0.5Hz), 4.19-4.00(m, 2H), 3.98-3.94(m, 0.5Hz), 3.68-3.66(m, 0.5Hz), 3.50-3.48(1X1, 0.5Hz), 3.22-3.16(m, 1H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.62-2.57(m, 1H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.27-1.23(m, 1.5H), 1.ΙΟΙ. 11 (m, 1.5H), 0.71-0.67(m, 2H), 0.48-0.45(m, 2H)。MS: 604.5 (MH)+。 238 139 4-(6-(7-(4-(3-環丙基腺基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)菸鹼醯基)嗎啉-2-甲酸丁酯 JH NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.79(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.3Hz), 8.51(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.2Hz), 8.08-8.04(m, 1H)，7.77(dd, 1H, Jl=2.4Hz，J2= 13.7Hz), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.26-7.23(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=5.3Hz), 6.65-6_64(m, 1H), 4.42-4.35(m, 1.5Hz), 4.22-4.00(m, 2H), 3.96-3.82 (m, 1.5H), 3.78-3.44(m, 4H), 2.62-2.56(m, 1H), 1.69-1.44(m, 2H), 1.44-1.18(m, 2H), 0.98-0.78(m, 2H), 0.71-0.64(m, 2H),0.48-0.44(m, 2H)。MS: 634.5(MH)+。 155173.doc -315- 201204735 化合物實例結構表徵 239 140 〇Κ〇Η Η Η eKKv 3 W6-(7-(4-(3-環丙基腺基)-2-氟苯氧基)n塞吩并[3,2-b]°比啶·2·基)菸驗醯基) 哌嗪-1-基)丙酸四乙酸醋 *H NMR (400 MHz，DMSO-<4) δ (ppm) : ^少一個叛酸ΟΗ，9.14 (bs, 1H), 8.67 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (bd, /=8.8 Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.68 (bd5 J=5.5 Hz, 1H)，3.74-3.55 (m, 2H)，2H經水峰隱藏，2.66-2.30 (m，9H)，0.70-0.57 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) ° MS (m/z): 605.4 (M+H) 〇 240 141 V/'') N N 1-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) °塞吩并[3,2-b]。比咬-2-基)终驗醢基)0底啶-3-甲酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.28-9.07(m, 1H), 8.71(s, 1H), 8.60-8.54(m, 1H), 8.48(s, 1H), 8.39(d, 1H, J=8.4H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.77(d, 1H, J=5.4Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.26-7.20(m, 1H), 7.05-6.85(m, 1H), 6.69(s, 1H), 4.59-4.5l(m, 0.4H), 4.08-3.99(m, 0.6Hz), 3.70-3.62(m, 1H), 3.58-3.51(m, 1H), 3.08-2.98(m, 1H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.10-1.97(m，1H), 1.78-1.64(m, 2H)，1.64-1.52(m， 1H)， 1.39-1.27(m, 1H), 0.68-0.67(m，2H), 0.48-0.44(m，2H)。 MS: 576.4 (MH)+。 241 142 〇|ΟΗ 4-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) 0塞吩并[3,2-b]°比咬-2-基)於驗酿基)嗎啉-2-甲酸 JH NMR (400 MHz, DMSO-為）δ (ppm): 9.10-8.98(m, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60-8.52(m, 1H), 8.49(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=8.2Hz), 8.10-8.03(m, 1H), 7.77(d, 1H, J=5.4Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.26-7.20(m, 1H), 7.05-6.82(m，lH),6.69(s，lH)，4.55-4.40(m, 0.7H), 4.20-4.12(m，1.3Hz)， 4.00-3.84(m，2H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.60-3.50(m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 0.68-0.67(m, 2H), 0.48-0.44(m, 2H)。MS: 578.1 (MH)+。 155173.doc 316- 201204735 流程5 5

實例143 6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-bp比啶-2-基）-N-甲基-N-((2R，3S，4S，5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基）菸鹼醯胺（244) 步驟1 : (2只，38,48,58)-2,3,4,5,6-五（三丁基二甲基矽烷氧基）-N-甲基己-1-胺（242) 在0°C下向N-曱基-D-葡糖胺（0.5 g，2.56 mmol)於乙腈 (25.6 mL)中之溶液中添加 TBDMSC1( 1.930 g，12.81 mmol) 及DBU(1.930 mL，12.81 mmol)。在0°C下擾拌反應混合物 20分鐘，之後升溫至室溫，接著攪拌隔夜。MS顯示經三及四TBDMS保護之化合物之混合物。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於EtOAc與H20之間，收集有機相，用水、1 N HC1溶液及鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到以原樣使用之呈淺黃色糖漿狀之標題化合物242(1.53 g，2.346 155173.doc -317- 201204735 mmol » 產率 92%) 〇 MS: 538.6, 652.7 ° 步驟2 : 6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】吡啶-2-基）-N-甲基-N-((2R，3S，4S，5S)-2,3,4,5,6-E(=T 基二曱基矽烷氧基）己基）菸鹼醯胺（243) 向酸 225(220 mg，0.474 mmol，流程 54)、胺 242(309 mg，0.474 mmol)及 DIPEA(0.331 mL，1.895 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU試劑（270 mg，0.710 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著分配於乙酸乙酯與水之間。收集有機層，用水、1 M NaOH及鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage (MeOH/ DCM，0至15%，SNAP 10g濾筒）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物243(250 mg，0.254 mmol，產率 54%) ° MS: 985.4 (MH+) ° 步驟3 : 6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-1>]吡啶-2-基）-]^-甲基-]\-((211，38,48,58)-2,3,4,5,6-五羥基己基）菸鹼醯胺（244) 向 243(250 mg，0.228 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加 TBAF(1.0M 之 THF溶液）（0.273 mL，0.273 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時，之後濃縮。藉由Biotage (MeOH/DCM，20 至 50%，SNAP 25 g 濾筒）及 Gilson (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250x50.00 mm, 15 μη,含 0.05% 甲酸之 MeOH/H20，40 至 90%，流速=30 mL/ min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物244( 10 mg，0.016 mmol，產率 7%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) 155173.doc -318- 201204735 δ (ppm): 8.72 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.47 (s, br, 1H), 8.19-8.13 (m，2H)，8.13-8.00 (m，1H), 7.65 (dd，1H，Jl=2.5Hz， J2 = 13.1Hz), 7.29 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=5.3Hz), 4.20-4.18 (m, 0.45H), 4.07-4.04 (m, 0.55H), 3.83-3.53 (m, 7H), 3.17 (s； 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 0.78-0.73 (m，2H)，0.54-0.50 (m，2H)。MS: 642.6(MH+)。流程56

247:實例 144 實例144 1-環丙基-3-(3-象-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）·哺唑-4-基）噻吩并[3,2-6】咐•啶-7-基氧基）苯基）脲（247) 步驟1· 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）·2-氟苯氧基）噻吩并咬-2-基）-1丑-β比峻基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（246) 在0°C下向攪拌之2-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-6]°比咬-2-基）-1//-吡唑-1-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（245’ 1.22g，2.312 mmol)及 ®比咬（374 pL， 155173.doc -319· 201204735 4.62 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加氣曱酸苯酯（348 μΐ，2.77 mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。在0°C下添加環丙胺（407 μΐ mL，5.78 mmol)且在60°C下再加熱反應混合物30分鐘。冷卻至室溫之後，藉由添加水及飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水疏酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 80 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至 10/90)純化殘餘物。收集所需溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物246(722 mg，0.18 mmol，產率 61%)。MS (m/z): 611.63 (M+H)。步驟2. 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）-1丑-"比唑-4-基）噻吩并[3,2-6]°比啶-7-基氧基）苯基）脲 (247) 向 246(722 mg，0.18 mmol)於 DCM(30 mL)中之溶液中添加TFA(7 mL)，且攪拌反應混合物45分鐘。濃縮反應混合物，用水及4 M NaOH稀釋至pH 11，且用AcOEt萃取。用水、鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸納乾燥，過濾、且濃縮。藉由Biotage(SNAP 50 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM:經20 CV 0/ 00至15/85)純化殘餘物產生一種物質，用AcOEt濕磨該物質時得到呈黃色固體狀之標題化合物 247(3.15 mg，0.617 mmol，產率52%)。NMR (400 MHz, DMSO-ii^) 6(ppm): 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz，1H), 7.72 (d，J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (t, J-9.2 Hz, 1H), 7.22- 155173.doc - 320 - 201204735 7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J=2A Hz, 1H), 6.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.21 (t, /=6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (t, /=6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, /=5.6 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 511.54 (M+H)。流程57

HN

”B「〜Cl r^N NaH/THF/60°C

1) 巳uLi/THF, -15°G 2) ZnCb,-15t：至室溫 NT 3) 八 Boc

2) /°'^^'nh2 MeCK^fsT DMSO/60°C Η 2A

Pd(PPh3>4/回流 .NH〇 1)

MeO、

Boc

251 ατ 吡啶，o°c 2) H2—d MeOv^N八' 6洳C Boc

Η H Nn^N、

XrxNv

TFA/DCM/室溫

MeO^V H

實例145 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）-1好·咪唑-4-基）噻吩并[3,2-以"比啶-7-基氧基）苯基）脲（253) 步驟1. 2-(4-碘-1丑-咪唑-1-基）-TV_(2-甲氧基乙基）乙胺 (248) 155173.doc •321 - 201204735 在0°C下在氮氣下向攪拌之4-碘咪唑（8.8 g，45.4 mmol) 於THF(200 mL)中之溶液中逐滴添加60% NaH(1.99 g， 49.9 mmol)。15分鐘之後，在〇°C下添加1-溴-2-氣乙烷 (4.53 mL，54.4 mmol)。在60°C下加熱反應混合物20小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 340 g濾筒；MeOH/AcOEt:經 20 CV 0/100至5/95)純化殘餘物得到呈無色油狀之粗產物1-(2-氯乙基）-4-碘-1H-咪唑（流程57未圖示）（7 g，27.26 mmo卜產率 60°/〇) 。MS (m/z): 256.83 (M+H)。向攪拌之粗產物1-(2-氯乙基）-4-碘-1H-咪唑（7 g，27.26 111111〇1)於〇]^80(2〇1111〇中之溶液中添加2-甲氧基乙胺（7.75 mL，89 mmol)。在60°C下加熱反應混合物20小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 340 g濾筒；MeOH/AcOEt:經 20 CV 0/100 至13/87)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物248 (2.64 g，8.94 mmol，產率 60%)。MS (m/z): 296.12 (M+H)。步罅2. 2-(4-碘-li/-咪唑-1-基）乙基（2_甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（249) 向攪拌之 248(2.64 g，8.94 mmol)於 DCM(30 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（2.75 g ’ 12.60 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且濃縮。藉由Biotage(SNAP 100 155173.doc • 322- 201204735 g濾筒；AcOEt/Hexane:經 20 CV 20/80 至 100/0)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物249(2.16 g，5.47 mmo卜產率 56%)。MS (m/z): 396.07 (M+H)。步驟3· 2-(4-(7-氣噻吩并[3,2-61吼啶-2-基）-1丑-咪唑-1-基）乙基（2-曱氧基乙基）胺基曱酸第三丁酯（250) 在-15°C下向攪拌之7-氯噻吩并[3,2-6]吡啶（1.39 g，8.20 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加正丁基鋰（3.28 mL， 0 8.20 mmol)。30分鐘之後，在-15°C下添加 ZnCl2(1.12 g， 8.20 mmo 1)，且經45分鐘使反應混合物升溫至室溫。添加肆三苯基膦纪（0.126 g，0.11 mmol)及磁化物249(2.16 g， 5.47 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液，且加熱混合物至回流維持45分鐘，接著濃縮。用水及氫氧化銨稀釋反應混合物，且用DCM萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 340 g濾筒； MeOH/DCM:經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈 () 淺棕色固體狀之標題化合物250(2.37 g，5·43 mmol，產率 99%)。MS (m/z): 437.45 (M+H)。步驟4. 2-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-1)]"比啶-2-基）-1Η-咪唑-1-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（251) 向攪拌之4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.96 g，11.96 mmol) 於 NMP(15 mL)中溶液中添加 t-BuOK(2.93 g，26.1 mmol)。30分鐘之後，添加氯化物250(4.75 g，10·87 mmol)，且在100°C下加熱反應混合物2小時。 155173.doc -323 · 201204735 在個別燒瓶中，用t-BuOK(2.93 g，26.1 mmol)處理4_胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.96 g，11.96 mmol)於 NMP(15 mL)中之溶液，且在100°C下將所得酚鹽溶液添加至原始反應混合物中。30分鐘之後，藉由添加水淬滅反應，且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Bi〇tage(SNAP 80 g濾筒；含2%氫氧化敍之 MeOH/DCM :經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物251(1.2 g，2.27 mmol，產率 21%)。MS (m/z): 528.64 (M+H)。步驟S. 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-13】》比啶-2-基）-111-咪唑-1-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（252) 在〇C下向擾拌之胺251(1.2 g，2.27 mmol)及π比咬（368 pL，4.55 mmol)於DMF(11 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯 (342 μΐ ’ 2.73 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。在〇°C下添加環丙胺（401 μΐ ’ 5.69 mmol)且在60°C下再加熱反應混合物45分鐘。冷卻至室溫之後，用水及飽和氯化銨溶液稀釋反應混合物，且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由Bi〇tage(SNAP 80 g濾筒；MeOH/DCM:經20 CV 〇/1 〇〇至10/90)純化殘餘物，得到王米色固體狀之標題化合物252(1 g，1·63 mmol，產率 72%)。MS (m/z): 611.70 (M+H)。步驟6. 1-環丙基_3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基）-1Η-咪唑-4-基）噻吩并[3,2-b】吼啶-7-基氧基）苯基）脲 155173.doc -324. 201204735 (253) 向252(1 g，1.63 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加 TFA( 15 mL)且攪拌反應混合物1 ·5小時，濃縮，用水及4 Μ NaOH稀釋至pH 11，且用DCM/MeOH萃取。用水、鹽水洗滌萃取物’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 80 g濾筒；含2°/。氫氧化銨之MeOH/DCM: 經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之〇標題化合物 253(800 mg，1.56 mmol，產率96%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) 5(ppm): 8.69(s, 1H), 8.42(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=\.2 Hz, 1H), 7.75(d, J-0.8 Hz, 1H), 7.72(dd, «7=2.4及 13·6 Hz, 1H)，7.66(s，1H)，7.36(t, *7=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 6.57(d, /=2.85 Hz, 1H), 6.54(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.06(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.36(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.89(t, /=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, 7=5.6. Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, Ο 2H)。MS (m/z): 511.56 (M+H)。以化合物247(流程56)為起始物且按照與上文合成化合物114(實例79，流程29)所述類似之程序來合成化合物 254(實例146)。由化合物253(流程57)且按照與上文合成化合物114(實例79，流程29)所述來成化合物254·Α(實例146-Α)。藉由使相應二級胺前驅體247(流程56)及253(流程57) 與異氰酸乙酯反應以一步製備化合物255至化合物256(實例147至實例148)。 155173.doc -325 - 201204735 表19.化合物254至化合物256(實例146至實例148)之表徵化合物實例結構表徵 254 146 JXrTv MeO-^^N N N-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1 Η-吡唑-1-基)乙基)-Ν-(2-甲氧基乙基)乙醯胺 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.69 (s，1H)，8.44 (dd，J=2.0及5.6 Hz， 1H)，8.34及8.31 (s, 1H), 8_09及8.04 (s，1H)，7.72 (dd, J=2.0及 13.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.36及4.26 (t, J=5.6 Hz, 2H)， 3.75&3.67(t，J=5.6Hz,2H),3.43-3.20 (m，4H), 3.25及3.22 (s，3H)， 2.59-2.50 (m，1H), 2.01 及 1.72 (s， 3H), 0,68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 553.3 (M+H)。 254-A 146- A ---- ------ Meo^ N-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)_2_氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶·2_基)_识_咪嗤-1-基)乙基)-Ν-(2-曱氧基乙基)乙醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm):旋“異構體之混合物，8.79 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 7.92 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (bd, J=9.0 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.58- 6.53 (m, 1H)，4.24及4.14 (2t, J=6.2 Hz，2H), 3.69及3.62 (2t，J=6.3 Hz，2H)，3.41 (bs，2H)，一個CH2藉由水遮掩，3.25及3.24 (2s, 3H)， 2.59- 2.51 (m, 1H)，2.03及 1.74 (2s， 3H), 0.71-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 553.6 (M+H)。 255 147 ρ Η Η ΜβΟ^Ν— iV-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)_2_ 氟苯氧基)嗔吩并[3，2-6]。比啶-2-基)_ 1 n比 °坐-1-基）乙基)·7ν-(1-乙基)#[3_(2_甲氧基乙基)]脲 NMR (400 MHz，DMSO-為）δ (ppm) : 8.74 (s, 1H), 8.44 (d, J-5A Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, /=5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.02 (五重峰，J=6.4 Hz，2H)， 2.59-2.50 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.46-0.39 (m，2H)。MS (m/z): 582.6 (M+H)。 _ . ---------- 155173.doc -326- 201204735 化合物實例表徵 256 148 rxV^ iV-(2-(4-(7-(4-(3-環雨基脉基)·2_ 氟苯氧基)嘆吩并[3,24]°比咬_2_基)_1丑_咪唑-1-基）乙基)-Α/··(1-乙基)善[Η2-曱氧基乙基)]脲 NMR (400 MHz, DMSO-i4) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, /=1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, /=2.0及 13.6 Hz, 1H)，7.71 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.35 (t，《7=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz，1H)，6.55 (d, J=5.6 Hz， 1H), 6.29 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6A Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.70-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 582.4 (M+H)。類似於化合物31(實例17，流程1 3)，由相應二級胺前驅體247(流程56)、253(流程57)及171(表16);及乙醯基乙酸以兩步製備化合物257至化合物259(實例149至實例151)。由胺前驅體25(流程11)按照上文合成化合物115-A(實例80-A，流程29)所述之程序製備化合物259-A(實例151-A)。表20.化合物257至化合物259(實例149至實例151)之表徵

化合物實例結構表徵 257 149 OH ΑΚ2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)-1//-吡唑-1-基）乙基)-2-羥基-AK2-甲氧基乙基)乙醯胺 ▲H NMR (400 MHz，DMSO-成)δ (ppm):旋轉異構“之混合 8.74 (s，1H)，8.44 (dd，*7=1.6及5.6 Hz，1H), 8.33及8.31 (s, 1H)，8.09 及8.04 (s，1H)，7_72 (dd，J=2.0及 13.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.60 (d, ^=2.0 Hz, 1H), 6.54 (t，J=5.2 Hz，1H), 4.51 及4.46 (t， 7=5.6 Hz, 1H)，4.36 及 4.30 (t, •7=6.0 Hz, 2H)，4.11 及 3.80 (d, /=5.6 Hz, 2H), 3.72 JL 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.48-3.13 (m, 4H), 3.25&3.2 1(s，3H),2.59-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 569.2 (M+H) ° 155173.doc • 327· 201204735 化合物實例結構表徵 258 150 0^τ¥ν —F OH N-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-δ]吼啶-2-基)-1//-咪唑-1-基）乙基)-2-羥基-N-(2-曱氧基乙基)乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物， 8.80 (s, 1Η)，8.43 (dd，J=2.0及5.6 Hz，1H)，7.92 (dd，J=1.2 及 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.65 (d，J=2_4 Hz, 1H)，6.55 (dd，J=1.6及5.2^^，111),4.55- 4.51 (m，1H), 4.24 及 4.18 (2t, J=6.0 Hz, 2H)，4_13及3.84 (2d, *7=5.6 Hz，2H)，3.67及3.62 (2t， J=6.0 Hz, 2H)，3.46-3.23 (m， 4H), 3.26及3.22(25,3印，2.58- 2.52 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 569.5 (M+H)。 259 151 MeC^ 0-Λ >=〇 ? #-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2,3-二氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]"比啶-2-基)°比啶-3-基）曱基)-2-羥基-#-(2,5,8,11-四氧雜十三-13-基) 乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm):旋轉異構體之混合物, 8.80 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.38及8.35 (s, 1H)，8.29及8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J=8.4 Hz,lH),7.82&7.79(dd,J=3.2& 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.98 (d, /=3.2 Hz, 1H), 6.76-6.75 (d，J=5.6 Hz, 1H), 4.79及4.60 (t, J=5.6 Hz, 1H)，4.66 及4.65 (s， 2H)，4.25 及4_15 (d，7=5.2 Hz， 2H)，3.58-3.37 (m，17H), 3.21 及 3.20 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 716.2 (M+H)。 259-A 151- A Γ 公心 Me〇-\ )=0 9 Ν-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2,3-二氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)吼啶-3-基）甲基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ (ppm):旋轉異構體之混合物， 8.57-8.51 (m, 2H), 8.48 (bs, 1H), 8.38及8.35 (2s，1H), 8.30及8_25 (2d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (bt, J=7.7 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m， 1H), 7.29 (td, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (bd, J=2.9 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 3H), 4.23^.4.13 (2d, J=5.8 Hz, 2H), 3.51-3.39 (m，4H)，3.23 及3_21 (2s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 584.4 (M+H)。 155173.doc -328 · 201204735

流程58

Etd

K2CO3/DMSO, 110°C

1) BuLi,THF,-15"C 2) ZnCI2,-15°C 至室溫 3>Pd(PPh3)4/化合物 260 回流 260

Ο

i-BuOK/NMP loot；

TV 0 ry HN、^ 實例153

AcOH/NaBH(OAc)3 NMP

OHC-^

1-環丙基-3-(3 -氟-4-(2-(1-(2-(4-甲基旅唤-1-基）乙基）-1丑-咪唑-4-基）噻吩并[3,2-刎咐*啶-7-基氧基）苯基）脲（266) 步驟1. 1-(2,2-二乙氧基乙基）-4-碘-1开-咪唑（260) 向攪拌之4-碘咪唑（10 g ’ 51_6 mmol)及溴代乙醛縮二乙醇（9.31 mL)於 DMSO(30 mL)中之溶液中添加 K2CO3(10.69 g，77 mmol)。在110°C下加熱反應混合物16小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 80 g濾筒；AcOEt/Hex:經 20 CV 0/100 至 50/50)純化殘餘物。收集所需溶離份，濃縮得到呈黃色油 155173.doc -329- 201204735 狀之標題化合物26〇(11.29 g，36 4 mm〇1，產率71%)qMS (m/z): 3 1 0.97 (M+H)。步驟2· 7-氣-2-(1-(2,2-二乙氧基乙基）_111_咪唑_4_基）噻吩并[3,2-b]吡啶（261) 在-15C下向攪拌之7-氯噻吩并[3,2_6]吡啶（9 26 g，546 mmol)於THF(88 mL)中之溶液中添加正丁基鋰（21 84 mL ’ 54.6 mmol)。30分鐘之後，在_15»c下添加〇·5 μ ZnCl2於 THF中之溶液（109 mL，54.0 mmol)，且經45分鐘使反應混合物升溫至室溫。添加肆三笨基膦鈀（〇 841 g，〇 73 mmol) 及碘化物 260(11.29 §，36.4 111111〇1)於1'1^(33 1111^)中之溶液’且加熱混合物至回流維持3小時，接著濃縮。用水及氫氧化銨稀釋殘餘物，且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Bi〇tage (SNAP 80 g濾筒；AcOEt/Hex:經 20 CV 0/100至 100/0)純化殘餘物產生一種物質，用MTBE濕磨該物質時得到呈淺棕色固體狀之標題化合物261(1.2 g，3_41 mmol，產率 9%)。MS (m/z): 437.45 (M+H)。步驟3. 4-(2-(1-(2,2-二己氧基己基咪唑-4-基）噻吩并[3,2-0】吼啶-7-基氧基）-3-氟苯胺（262) 向攪拌之4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.39 g’ 8.53 mmol)於 DMSO(20 mL)中溶液中添加 t-BuOK(1.99 g，17.76 mmol)。30分鐘之後，添加氣化物261(2.5 g，7.11 mmol)，且在lOOt：下加熱反應混合物1小時。在個別燒瓶中，用t-BuOK(1.99 g，17.76 mmol)處理4- 155173.doc • 330· 201204735 胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.39 g，8.53 mmol)於 DMSO(20 mL) 中之溶液，且在1 〇〇°C下將所得酚鹽溶液添加至原始反應混合物中。30分鐘之後，將混合物傾入水（300 mL)中形成沈澱，藉由過濾收集該沈澱且高真空乾燥得到呈淺棕色固體狀之標題化合物262(2.86 g，6.46 mmol，產率91%)。 MS (m/z): 443.44 (M+H)。步驟4· 1-環丙基-3-(4-(2-(1-(2,2-二乙氧基乙基）-1Η-咪 0 唑-4-基）噻吩并[3,2-b】《比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）脲（263) 在〇°C下向攪拌之胺262(2.86 g，6.46 mmol)及吡啶（1.04 mL，12.93 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加氣甲酸苯酉旨（973 μΐ，7.76 mmol)。30分鐘之後，在0°C下添加環丙胺 (1.14 mL，16.16 mmol)且在60°C下加熱反應混合物45分鐘。再添加環丙胺（1 mL，14.1 8 mmol)且在60 °C下再加熱反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由添加水淬滅反應混合物形成沈澱。藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空〇乾燥 2小時。藉由 Biotage(SNAP 80 g濾筒；MeOH/DCM : 經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物。收集所需溶離份，濃縮，用MTBE濕磨且高真空乾燥，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物263(2.95 g，5.61 mmol，產率 87%)。MS (m/z): 526.60 (M+H) ° 步驟5 · 1 -環丙基- 3- (3 -氣- 4- (2-(1-(2-側氧基乙基）-1Η -哺唑-4-基）噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（264) 向縮醛 263(2.95 g，5.61 mmol)於 AcOH/H2O(20/20 mL) 中之溶液中添加濃HC1(2 mL)，且在90°C下加熱反應混合 155173.doc -331 - 201204735 物1小時。濃縮反應混合物，用水及4 M NaOH稀釋至pH 10形成沈澱，藉由過濾收集該沈澱，用水洗滌且真空乾燥。接著藉由Biotage(SNAP 100 g濾筒；有2°/。氫氧化銨之 MeOH/DCM :經20 CV 0/100至15/85)純化該物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物264(1.2 g，2.66 mmol，產率 47%)。MS (m/z): 484.51 (M+H)。步驟6· 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-1Η-咪哇-4-基）噻吩并[3,2-b]»tfc啶-7-基氧基）苯基）脲 (266) 向 264(300 mg，0.66 mmol)、N-甲基旅0桊（74 μΐ，0.66 mmol)及 AcOH(76 μ 卜 1.33 mmol)於 NMP(10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（422 mg，1.99 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2.5天。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物，且用DCM萃取。相繼用水及鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 40 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20 CV 0/100 至 15/85)且藉由 Gilson(Phenomenex，Luna 15 μ，C18(2) 100A，25〇χ5 0·0 mm，15 μηι ;有 0.05% 曱酸之MeOH/水：經60分鐘20/80至95/5，流速：30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物266(180 mg，0.33 mmol，產率5 1 %，二曱酸鹽）。 !H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ (ppm) : 9.42 (bs, 1H), 8.41 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (bs, 2H), 7.90 (d, /=0.8 Hz, lH),7.76(d，J=1.2Hz，lH)，7.73(dd，/=2.4&13.6Hz，lH), 155173.doc - 332 · 201204735 7.65 (s，1H)，7.33 (t，c/=8·8 Hz, 1 Η)，7.23 (bs 1H) 1 23- 7.19 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.13 (t, /=6.0 Hz, 2H)，2.66 (t，·7=6·4 Hz，2H)，2.57-2.52 (m，m)，2.50-2.25 (m，8H)，2.19 (s，3H)，0.65-0.60 (m，2H)，0.44.0 39 (m， 2H)。MS (m/z): 536.3 (M+l)。類似於化合物169(實例102，流程41)，由醛264製備化合物267。

表21·化合物267(實例154)之表徵化合物實例結構表徵 267 154 xrYv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-側氧基 0比洛咬-1-基）乙基)-1ΛΓ-啼嗤-4-基)雀吩并[3,2-6]-比啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, ^0.8 Hz, 1H)，7.73 (dd, J=2.4 及 13.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.55 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.24 (t, J=H2 Hz, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.17 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.89 (五重峰，J=7.6 Hz， 2H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H) ° MS (m/z): 521.5 (M+l) 〇 155173.doc -333 - 201204735 流程59

實例155 1-環丙基-3-(3-氟_4-(2-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（271-A) 步驟1 : 3-氟-4-(2-碘噻吩并[3,2-b】》比啶-7-基氧基）苯胺 (268) 向 4-胺基-2-氟苯酚（1.83 g，14.38 mmol)於 DMSO(30 mL)中溶液中添加第三丁醇鉀（1 6i g，14 π mrn〇l)。15分鐘之後’添加7-氣-2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶（2.5 g，8.46 mmol ’ Ragan J. Α·等人，〇rganic process Research and Development，2003，7，676-683)，且在 l〇〇t：下加熱反應混合物60分鐘。冷卻混合物至室溫，接著在4〇t至45〇c下傾入水（250 mL)中，且攪拌3〇分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗心’乾無且藉由石夕膠急驟管柱層析（溶離劑：含6〇% EtOAc之己烷）純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物 155173.doc - 334- 201204735 268(1.06 g，產率 32%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 8.41 (d，J=5.4 Hz, 1H)，7.75 (s，1H)，7.03 (t，J=9.〇 Hz，1H)，6.57-6.45 (m，3H)，3.83 (s, 2H)。步驟2 : 1-環丙基_3_(3·氟_心(2_蛾噻吩并[3,2_b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲（269) 在室溫下向胺268(1.7 g，3.98 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液中添加吡啶（0_55 mL，6.77 mmol)，且在Ar氛圍下攪〇拌產出溶液10分鐘。在〇°C下添加氣甲酸苯酯（0.75 mL， 5.97 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4〇分鐘。將環丙胺 (1.1 mL，15.9 mmol)添加至混合物中，且使反應混合物升溫至50。(：且攪拌2小時。接著冷卻混合物至室溫，接著傾入水（1 50 mL)中且搜拌3 0分鐘。藉由過濾、收集沈澱，用水洗滌且乾燥。用EtOAc濕磨粗產物得到呈淡紫色固體狀之標題化合物 269(1.75 g，產率86%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (br, 1H), 8.45 (d, J=5.4 Hz, 1H), 〇 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.56 (br, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H)。步驟3 : 4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）嗟吩并丨3,2_ b】吼咬-2-基）-5,6-二氫"Λ咬-1(2H) -甲酸第三丁醋（270) 將填化物 269(2 g，4.26 mmol)、l-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼味-2 -基）-3,6-二氫-2H-n 比。定（1,85 g， 5·96 rnmol)、NaHC〇3(l.l g，12.8 mmol)及肆（三苯膦）把 155173.doc 335 · 201204735 (〇·49 g’ 0.43 mmol)懸浮於 DME/水（80 mL/16 mL)之混合物中。用Ar流除氣混合物，在8(rc下加熱且攪拌16小時。接著冷卻混合物且經由矽藻土襯墊過濾且用Et〇Ac洗滌。用水稀釋濾液且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析（溶離劑：含3% MeOH之DCM)純化殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物 270(1.7 g ’ 產率 78%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.48-0.35 (m，2H)。步驟4 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲二鹽酸鹽（271) 向 270(996 mg，1.90 mmol)於 EtOAc(20 mL)中之懸浮液中添加 1 N HCl-EtOAc( 11.4 mL，11.4 mmol)。授拌反應混合物18小時，藉由過濾收集沈澱，用EtOAc(30 mL)洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物271(962 mg，產率 100%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (br, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H)5 7.25-7.15 (m, 1H), 6.77 (d，J=6.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H)， 6.47 (s, 1H), 4.80-4.30 (br, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.42- 155173.doc -336- 201204735 3.31 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 0.70-0.60 (m，2H)，0.48-0.35 (m, 2H)。步驟5 : 1_環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1,2,3,6-四氫"比啶-4-基）噻吩并[3,2_b]吡啶-7_基氧基）苯基）脲（271-A) 向攪拌之二鹽酸鹽 271(150 mg，0.302 mmol)於 EtOAc(50 mL)中之溶液中NaHC03之飽和溶液（50 mL)。攪拌反應混合物1小時得到懸浮液。藉由過濾收集固體，用水沖洗，〇真空乾燥且藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20 CV 0/100至15/85)純化得到一種物質，用AcOEt濕磨時得到呈白色固體狀之標題化合物271-A(45 mg，0.106 mmol，產率 35%)。NMR (400 MHz， DMSO-^6) 6(ppm): 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd，*7=2.0及 13.6 Hz, 1H)，7.47 (s，1H)，7.34 (t, *7=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, /=5.6 Hz, 1H)，6.43 (s，1H)，3.40 (bs，2H)，2.93 (t，J=5.6 Hz, 2H)，〇 2.59-2.50 (m, 1H), 2.46 (bs, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 425.42 (M+H)。 155173.doc 337- 201204735 流程60

實例156 4-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6】》比啶-2_基）_5,6_二氫吡啶-1(2万>基）-4_側氧基丁酸（273) 步驟1. 4-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-6]吡啶-2-基）-5,6-二氫吡啶-1(2丑)-基）-4-側氧基丁酸甲酯（272) 向授拌之 271(150 mg，0.302 mmol)及 DIPEA(123 μί， 0.707 mmol)於DMF(10 mL)中之懸浮液中添加甲基丁二醯氯（65 μΐ，0.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5天。添加水且用DCM萃取反應混合物。相繼用鹽水洗滌有機層’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Bi〇tage(SNAP 8〇 g渡筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100 至 10/90)純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之標題化合物272( 120 mg，0.223 mmo卜產率 63%)。MS (m/z): 539.5 (M+H)。步驟2. 4-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2_A]吡啶-2-基）-5,6-二氫咐•啶-1(2丑)-基）-4-側氧基丁酸 155I73.doc -338- 201204735 (273) 向攪拌之 272(120 mg，0.223 mmol)於 THF/Me〇H(5/5 mL)中之懸浮液中添加1 M NaOH(3 mL，3.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 6小時且濃縮。接著用水稀釋殘餘物，且用DCM/MeOH萃取。相繼用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；皿6〇11/〇€]^:經20(：\^0/100至15/85)純化殘餘物得到 q 一種物質，用AcOEt濕磨該物質時得到呈白色固體狀之標題化合物 273(10 mg，0.019 mmol，產率 9%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.90-8.79 (bs, 1H), 8.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.27- 6.96 (m, 4H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 5.14- 5.01 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 2H), 2.63- 2.56 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.92- 1.79 (m，1H)，0.57-0.52 (m ,2H), 0.34-0.30 (m，2H)» MS 0 (m/z): 525.39 (M+H)。類似於化合物272(流程60)由化合物271及2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯氣以一步製備化合物274(實例157)。 155173.doc 339· 201204735 表22.化合物274(實例157)之表徵化合物實例結構表徵 274 157 /ΧΚύF 1 -環丙基-3-(3 -氟-4-(2-( 1-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-列吡啶-7-基氧基)苯基)脲巾 NMR (400 MHz，DMSO-办)δ (ppm) : 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, •7=5.6 Hz，1H), 7.72 (dd, J=2.0及 13.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 541.5 (M+l)。流程61

實例158 1-環丙基-3-(3_氟-4_(2_(1-(甲磺醯基）_1，2,3,6-四氫吡啶_4-基）噻吩并[3,2-6]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（275) 向攪拌之化合物 271(150 mg，〇.302 mm〇l)及 K2C〇3(180 mg，1.302 mmol)於DMF(10 mL)中之懸浮液中添加曱烧續酸2,5,8,11_四氧雜十三-13-酯（112111§，〇'391]1111〇1，尺· 等人，SynLett·, 2005, 2342-2346)。在室溫下授样反 155173.doc -340- 201204735 應混合物2.5天’用水稀釋且用Et〇Ac萃取。用鹽水洗蘇有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由

Biotage(SNAP 80 g濾筒；Me〇H/DCM :經 20 CV 0/100至 15/85)純化殘餘物得到一種物質，用Et2〇/己烷濕磨該物質時得到呈黃色固體狀之出乎意料之化合物275(35 mg，0.07 mmol，產率 21%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, 〇J=2.8&13.6Hz，lH)，7.57(s，lH)，7.35(t，《/=8.8Hz，lH)， 7.22-7.16 (m, 1H), 6.02-5.95 (m ,2H), 6.44 (t, 7=3.2 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.42 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 503.3 (M+H)。實例159 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(l-(3-(N-嗎啉基）丙基）-i，2,3,6_四氫吼啶-4-基）噻吩并丨3,2-6]吼啶-7-基氧基）苯基）脲（276) G 向授拌之化合物 271(150 mg，0.302 mmol)及 DIPEA(227 μΐ ’ 1.302 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加4-(3-氯丙基）嗎啉（5 3.3 mg ’ 0.325 mmol)。在50°C下攪拌反應混合物 2小時。在4小時内再添加4-(3-氯丙基）嗎琳（212 mg，1.3 mmol) ’且在50°C下再加熱反應混合物19小時。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Bi〇tage(SNAp 80 g濾筒；MeOH/DCM:經20 CV 0/1〇〇至15/85)純化殘餘物產生一種物質，用AcOEt濕磨該物質時得到呈米色固體 155173.doc -341 - 201204735 狀之標題化合物276(40 mg，0.07 mmol，產率22%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 8.77 (s5 1H), 8.44 (d, /=5.2 Hz，1H)，7.71 (dd, /=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.48 (s，1H)， 7.34 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.60 (d, J=2A Hz, 1H), 6.55 (d, /=5.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.56 (q, 7=4.8 Hz, 4H), 3.12 (bs5 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.43 (t, J=1.2 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (t，/=7.2 Hz, 2H), 1.64 (五重峰，/=6.8 Hz，2H)，0.66-0.62 (m，2H)，0·44_0.41 (m，2H)。MS (m/z): 552.4· (M+H)。流程62 Η Η

Ο 實例160 ΝτΝ Ο 1-環丙基-3·(3-氟-4-(2-(1-(4-羥丁基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）噻吩并[3,2-6]吼啶_7_基氧基）苯基）脲（277) 向攪拌之化合物271-A(80 mg，0.188 mmol)及 AcOH(12 μΐ，0.207 mmol)於DCM(10 mL)中之懸浮液中添加 2,5,8,11-四氧雜十三-13-醛（78 mg，0.377 mmol, 等人，SynLett.，2006, 948-950)。3 0分鐘之後，添加三乙酿氧基删氫化鈉（120 mg，0.5 65 mmol)，且在室溫下擾拌反應混合物1小時。將DMF(1 mL)及THF(2 mL)添加至懸浮液 155173.doc - 342 - 201204735 中，在室溫下再攪拌18小時。用水稀釋反應混合物且濃

縮。藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至15/85)純化殘餘物得到一種物質，用MTBE濕磨該物質時得到呈米色固體狀之出乎意料之化合物277(3〇 mg ’ 0.06 mmol ’ 產率32%)。1HNMR(400 MHz，DMSO- d6) δ (ppm) : 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.4&13.6Hz，lH)，7.47(s，lH)，7.33(t，</=9.2Hz，lH)， o 7.22·7.15 (m, 1H), 6.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=5.2

Hz，1H)，6.37 (s，1H)，3.40 (t，J=6_4 Hz，1H), 3.14-3.09 (m， 2H), 2.68-2.50 (m, 5H), 2.40 (t5 J=6.4 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 4H)，0,68-0.61 (m，2H)，0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 497.2 (M+H)。流程63 155173.doc

f-BuOK DMSO/100°C 91 1)BuLi, THF,-15°C 2) ZnCb,-15°Cl.^a 3)化合物278 Pd(PPh3>4/回流

實例161 -343 · 201204735 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(6-((2-側氧基《比咯啶-^基）甲基）吼啶-3-基）噻吩并[3,2-6】nb啶-7-基氧基）苯基）腺（283) 步琢1. 5 -漠-2-(1，3-二氧雜環己燒-2-基）吼咬（278) 向 5-漠-2-曱酿 °比咬（10 g，53.8 mmol)、l，3-丙二醇（3.89 mL，53.8 mmol)於甲苯（30 mL)中之溶液中添加cSA(1.249 g，5.3S mmol)。在有迪安-斯達克分水器（Dean_Stark trap) 之情況下’加熱反應混合物至回流維持4小時。藉由添加飽和碳酸虱納溶液泮滅反應混合物且用Et〇Ac萃取。用鹽水洗滌有機層’經無水硫酸納乾燥，過濾且濃縮得到呈棕色固體狀之化合物278(13.37 g，54.8 mmol，產率101%，粗產物）’其未經另外純化即用於下一步驟。Ms (m/z): 244.06-246.06 (M+H) ° 步驟2· 2-(6-(1，3-二氧雜環己烷_2_基）吡啶_3_基）7_氣噻吩并[3,2-b】》tfc 啶（279) 在-15°C下向攪拌之7-氯噻吩并[32_h吡啶（12〇8 g， 7i.2顏〇1)於丁呵138 mL)中之溶液中添加正丁基裡（3〇7 mL，77.0 mmol)。30分鐘之後，在七。c下添加〇5 m ZnC^THF中之溶液（142 mL，712酿〇1)，且經45分鐘使反應混合物升溫至室溫。添加肆三苯基麟邮㈣g， mm。丨）及演化物278(13.37 g，54 8 _丨）於丁师8 5 mL)中之溶液，且加熱混合物至回流維持2小時接著濃縮、。用水及氫氧化錢稀釋殘餘物，且用dcm萃取。用鹽水洗務有機層’經無水硫酸鈉乾烽

w死备’過濾且濃縮。用MTBE 濕磨殘餘物得到呈淺棕色固體壯體狀之私碭化合物279(10.70 155173.doc •344· 201204735 g，32.2 mmol，產率 59%)。MS (m/z): 333.33 (M+H)。步驟3. 4-(2-(6-(1,3-二氧雜環己烷-2-基）吡啶-3-基）噻吩并[3,2-b]<*比啶_7_基氧基）_3_氟苯胺（28〇) 向攪拌之4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（5.79 g，35.4 mmol)於 DMSO(40 mL)中溶液中添加 t-BuOK(8.66 g，77_0 mmol)。 30分鐘之後，添加氯化物279(10.70 g，32.2 mmol)，且在 100°C下加熱反應混合物1.5小時。再添加4-胺基-2-氟苯酚 ^ 鹽酸鹽（860 mg，7.70 mmol)及 t-BuOK(0.86 g，7.70 mmol) 於DMSO(4 mL)中之溶液至反應混合物中，在100°C下再加熱15分鐘。接著將反應混合物傾入水（300 mL)中形成沈澱，藉由過濾收集該沈澱，高真空乾燥且用MTBE濕磨得到呈米色固體狀之標題化合物280(12.39 g，29.3 mmol，產率 91%)。MS (m/z): 424.39 (M+H)。步驟4. 1-(4-(2-(6-(1,3-二氧雜環己烷-2-基）吡啶-3-基）噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（281) 〇在0°c下向攪拌之化合物280(6.32 g，14.92 mmol)及吡啶 (2.41 mL，17.91 mmol)於DMF(70 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯（2.25 mL，17.91 mmol)。30分鐘之後，在室溫下添加環丙胺（2.63 mL，37.3 mmol)且在60°C下加熱反應混合物45分鐘。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物形成沈澱，藉由過濾收集，乾燥且藉由Biotage(SNAP 100 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經20CV0/100至10/90) 純化產生一種物質，用EtOAc濕磨該物質時得到呈米色固體狀之標題化合物281(2.71 g，5.35 mmol，產率36%)。 155173.doc - 345 - 201204735 MS (m/z): 507.2 (M+H)。步驟5· 1-環丙基-3-(3-氟_4_(2_(6_甲醢基吡啶_3_基）噻吩并[3,2-b] «比啶-7-基氧基）苯基）脲（282) 在90°(：下加熱281(2.711^，5 35 111111〇1)於八(；〇11/水混合物（32 mL/8 mL)中之溶液29小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物形成沈澱，藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物282(2.25 g，5.02 mmol，產率 94%)。MS (m/z): 449.2 (M+H)。步驟6. 1-環丙基·3_(3-氟-4-(2-(6-((2-側氧基吼咯啶-1-基）甲基）吼啶-3-基）噻吩并[3,2_b]吹啶_7_基氧基）苯基）脲 (283) 向攪拌之醛 282(0.5 g，1.115 mmol)及 AcOH(128 μΐ， 2·23 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加4-胺基丁酸（345 mg，3.34 mmol)。40分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (945 mg，4.46 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物22小時。接著用水稀釋反應混合物形成沈澱，藉由過濾收集，真空乾燥且藉由Biotage(SNAP 50 g濾筒；含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 15/85)且藉由 Gilson (Phenomenex, Luna 15μ, C18 ( 2) 100Α, 250x50.0 mm, 15 μηι ;含0.05%曱酸之MeOH/水：經60分鐘30/80至95/5，流速：30 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 283(20 mg，0.04 mmo卜產率 3%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ (ppm) : 9.28 (s, 1H), 9.06 (d, J=2A Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.6 Hz，1H), 8.42 (bs，1H)，8.26 (dd，J=2.4及 8.0 155173.doc - 346· 201204735

Hz，1H)，8.25 (s，1H)，7.74 (dd, «7=2.0及13.6 1^，111)，7.41-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.98 (五重峰，J=7.2 Hz，2H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 518.5 (M+H)。流程64

MeO' NH2

OHC NaBH(OAc)3, AcOH THF,室溫 174 Βο〇2〇, DCM,室溫

B〇c. N_y \=N

MeO 2S5 US 2006/0116364 A1

1)BuLi, THF,-15°C 2)ZnCk -15°C至享溫

MeO 3)化合物285 Pd(PPh3)4l 回流

TFA/DCM 室溫

MeO 284 Boc,

286

MeO

i-BuOK NMP, 100°C -στ 吡啶，crc 2) H2N—<] 60°C

288:實例 162 實例162 1_環丙基- 3-(3 -氣- 4-(2-(5-(2-(2 -曱氧基乙胺基）乙基）咬咬_ 2-基）噻吩并[3,2彳]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（288) 步驟1. 2-(6-溴《比啶-3-基）-N-(2-曱氧基乙基）乙胺（284) 在〇°C 下向醛 174(6.93 g，34.6 mmol，流程 42)、2-甲氧基乙胺（9.04 mL，104 mmol)及 AcOH(2.08 mL，36.4 mmol) 於〇0^1(77 1111^)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18.36 155173.doc -347- 201204735 g ’ 87 mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由添加10% HC1淬滅反應，且用1〇% HC1萃取混合物。在0〇C下用4 M NaOH水溶液（pH 10)鹼化酸性水性萃取物，且進一步用DCM萃取。相繼用水、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸納乾燥’過濾且濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物 284(6·79 g，26.2 mmol，產率76%，粗產物），其未經另外純化即用於下一步驟。1H. MS (m/z): 258.9-260.9 (M+H)。步驟2· 2-(6-溴吡啶-3-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（285) 向粗產物284(6.79 g，26.2mmol)於DCM(52mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（9.13 mL，93·3 mmol)。在室溫下挽拌反應混合物1 8小時，接著濃縮。藉由Biotage (SNAP 100 g濾筒；AcOEt/Hex :經 20 CV 0/100至 30/70)純化殘餘物。收集所需溶離份，濃縮得到呈淺黃色油狀之標題化合物 285(5.53 g，15.39 mmol，產率 59%)。MS (m/z): 359.1-361.1 (M+H)。步驟3. 2-(6-(7-氣噻吩并[3,2_A]吡啶·2_基）吡啶_3_基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（286) 在-15°C下向攪拌之7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（4.26 g， 25.09 mmol)於THF(64 mL)中之溶液中添加正丁基裡（1〇·77 mL，25.09 mmol)。30分鐘之後，在-15°C下添加 ZnCl2(3.42 g，25.09 mmol)，且經45分鐘使反應混合物升溫至室溫。添加肆三苯基膦鈀（0.387 g ’ 〇·335 mmo1)及溴化物285(6.01 g，16.73mmol)於THF(20mL)中之溶液，且 155173.doc • 348- 201204735 加熱混合物至回流維持1小時，且濃縮◊藉由添加水及氫氧化銨淬滅反應，且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 340 g濾筒；AcOEt/Hex:經20 CV 50/50至 100/0)純化殘餘物’得到呈淺黃色油狀之標題化合物286(3.74 g，8.35 mmol，產率 50%)。MS (m/z): 448.48 (M+H)。步驟4. 2-(6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]啦啶· 0 2_基）吼啶-3-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯 (181，流程 44) 向攪拌之4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（2.01 g，12.32 mmol) 於NMP(13 mL)中溶液中添加 t-BuOK(3.0 g，26.7 mmol)。 30分鐘之後’添加氯化物286(4.6 g，1〇·27 mmol)，且在 100°C下加熱反應混合物1_5小時。接著將反應混合物傾入水（100 mL)中形成沈澱’藉由過濾收集該沈澱，乾燥且用 ΜTBE濕磨付到呈米色固體狀之標題化合物181 (2 98 g，〇 5.53 mmol ’ 產率 54%)。MS (m/z): 538.8 (M+H)。步騨5· 2-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-办】吼啶-2-基）《»比啶-3-基）乙基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（287) 在（TC下向授拌之化合物181(1·〇 g，mm〇1)及。比咬 (450 mL’5.56 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯醋（582 μΐ，4.64 mmol卜2小時之後，在室溫下添加環丙胺（643 μΐ，9.28 mmol)且在60°C下加熱反應混合物5小時。冷卻至室溫之後’藉由添加水淬滅反應，且用心〇以 155173.doc •349· 201204735 萃取混合物。相繼用水、1 N NaOH、飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由

Biotage(SNAP 80 g 濾、筒；MeOH/DCM :經 20 CV 1/99 至 10/90)純化殘餘物’得到呈粉紅色固體狀之標題化合物 287(840 mg，1.35 mmol，產率 86%)。MS (m/z): 622.5 (M+H)。步麻6· 1-環丙基-3-(3 -氟-4-(2-(5-(2-(2-甲氧基乙胺基）乙基啶-2-基）噻吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基）苯基）脲（288) 向 287(840 mg，1.35 mmol)於 DCM(25 mL)中之溶液中添加TFA( 10 mL)，且攪拌反應混合物18小時。濃縮反應混合物，用水及4N NaOH稀釋至pH 13，形成沈澱，藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥且藉由Bi〇tage(SNAP 50 g ; MeOH/DCM:經20 CV 1/99至15/85)純化兩次產生一種物質’用MeOH濕磨時得到呈白色固體狀之標題化合物 288(338 mg，0.65 mmol，產率48%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J-8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.68 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.00-1.50 (m，lH)，0.72-0.58 (m, 2H), 0,50-0.36 (m, 2H)。 MS (m/z): 522.6 (M+H) o 155173.doc • 350 · 201204735

流程6 5 PB「3 Br (純）

290

NaH/100°C

291

NaBH4 HO MeOH 174 289

實例163 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(2-(2-側氧基"比咯啶-1-基）乙基） "比啶-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶_7_基氧基）苯基）脲（295) 步驟1. 2-(6-溴》比啶-3-基）乙醇（289)

向醛174(1.4 g，7·0 mmol，流程42及流程64)於曱醇（100 mL)中之溶液中添加删氫化納（0.27 g，7.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加水（1 mL)，且濃縮混合物。接著使殘餘物分配於乙酸乙i旨與水之間。乾燥（無水 MgS04)有機相，過濾且濃縮。矽膠層析（10%甲醇/乙酸乙酯）殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物289(1.0 g，產率 71%)。MS (M+H): 202.1，204.1 步驟2. 2-溴-5-(2_溴乙基）啦啶（290) 用三漠化填（5.0 mL，53 mmol)處理醇 289(1.75 g，8.66 mmol)，且加熱混合物5分鐘，直至固體熔融且再固化。冷 155173.doc -351 - 201204735 卻/tt a物’用冰處理且分配於飽和碳酸氫納水溶液與二氣甲烧之間。收集有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥（無水MgS〇4)，過濾且濃縮。矽膠層析（溶離劑 DCM)殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物290(2.0 g， 7.6 mmo卜產率 87%)。MS (M+H): 266.0。步称3. 1-(2_ (6-演π比咬_3_基）乙基）吼略咬_2_嗣（291) 在至/皿下向二溴化物29〇(ι ·7 g，6.4 mmol)於2-°比嘻咬酮 (10 mL· ’ 130 mmol)中之混合物中添加4〇%氫化鈉於礦物油中之分散液（1.16 g，19.3 mmol)。接著加熱此反應混合物至100 C維持2小時，接著冷卻至室温且分配於水與乙酸乙 6曰之間。收集有機相’用水、飽和氣化銨水溶液及鹽水洗滌。接著乾燥（無水MgS〇4)，過濾且濃縮。矽膠層析（1 〇〇/。曱醇/乙酸乙酯）殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物 291(1.3 g ’ 產率 75〇/0)。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.17-8.16 (m, 1H); 7.42-7.37 (m, 2H); 3.49 (t, J=7.4, 2H); 3.28 (t, J=6.9, 2H); 2.79 (t, J=7.2, 2H); 2.30 (t, J = 7.8, 2H); 1.95 (五重峰，7.6，2H)。MS (M+H): 269.1，271.1。步驟4. 1-(2-(6-(7-氣噻吩并[3,2_b】吡啶-2-基）吡啶-3-基）乙基）吡咯啶-2-酮（292) 在-78°C下向含7-氯噻吩并吡啶（0 95 g，5 6 mm〇1)之 THF(75 mL)中逐滴添加正丁基鋰（2 5 μ己烷溶液，2 4 mL，6.0 mmol)。攪拌溶液30分鐘，接著升溫至且添加氯化辞（1.0 Μ乙鰱溶液，6.5 mL，6.5 mmol)。搜拌反應混合物20分鐘，接著添加含溴化物291(1 25 g，4·64 mmol)及 155173.doc -352- 201204735 肆（二笨膦）把（0.54 g，0.46 mm〇i)之 THF(15 mL)。接著加熱混合物至回流維持3小時且冷卻至室溫。用丨mL飽和氯化銨水溶液淬滅過量鹼，且濃縮混合物。使殘餘物分配於水與乙謎之間產生頁色沈殿，藉由抽吸過慮分離，用乙酸乙酯濕磨且真空乾燥，得到標題化合物292(1 2 g，72%)。 MS (M+H): 358.3。步称5 : 1-(2-(6-(7-(2-氟-4-確基苯氧基）嗟吩并[3,2_b]咕 ◎ 咬_2-基）吼咬基）乙基）°lb略唆·2-網（293) 向含氯噻吩并吡啶292(1.2 g，3.4 mmol)之二苯基醚（2〇 mL)中添加2-氟-4-硝基笨酚（1.58 g, 1〇1 mm〇1)及碳酸鉀 (2.32 g, 16.8 mmol)且加熱所得混合物至2〇〇〇c維持1〇小時。再添加2-氟-4-硝基苯酚〇·58 g，1〇1 mm〇1)及碳酸鉀 (2.32 g，16.8 mmol)且在2〇〇。(：下再加熱混合物6小時。冷卻混合物至室溫，分配於乙酸乙酯與i M Na〇H水溶液之間，接著經由矽藻土過濾.收集有機相，用水及鹽水洗 C) 滌，乾燥（無水Mgs〇4) ’過濾且濃縮。藉由矽膠層析法 (1 0 /〇曱醇/乙酸乙酯）純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物293(0.76 g，產率47%)，被約ι〇%起始物質292污染。MS (M+H): 479.5。步驟6 : 1-(2-(6-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并【3,2_b]1lrti 咬-2-基）β比咬_3_基）乙基）咐^嘻唆^，酮（294) 向含不純293(0.76 g，1.6 mmol)之 EtOH(75 mL)中添加辞粉（1.04 g，15.9 mmol)、鐵屑（0·89 g，μ mm〇i)及飽和氯化銨水溶液（2 mL)。加熱所得混合物至回流維持18小 155173.doc •353 · 201204735 時，接著冷卻，經由矽藻土過濾，濃縮且再溶解於二氣曱烷中。用水、1 M Na〇H及鹽水洗滌溶液，乾燥（無水 MgS〇4)，過濾，濃縮且藉由矽膠層析（15% Me〇H/氯仿）純化殘餘物，得到標題化合物294(〇·33 g，產率46%)。ms (M+H): 449.2。步驟7 : 1-環丙基·3_(3_氟_4_(2_(5·(2_(2_侧氧基吡咯啶· 1-基）乙基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2_b】吡啶_7_基氧基）笨基）脲 (295) 在〇 C 下向 294(0.3 3 g ’ 0.74 mmol)及 η比 η定（〇· 13 γ β mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加氯曱酸苯醋（〇 ΐ2 mL，0.96 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，接著添加严丙

胺（2_0 mL，28 mmol)。使混合物升溫至室溫，A 丹攪拌18小時且分配於水與乙酸乙酯之間。收集有機相，用水、丄 NaOH及鹽水洗務，乾燥（無水MgS04)，過濾且濃縮。— 石夕膠層析（20%甲醇/乙酸乙醋）純化殘餘物得到標題化人 295(0.21 g，54%)。'H NMR (400 MHz，DMS〇〇 δ ( 8.71 (s, 1H); 8.52-8.50 (m, 2H); 8.31 (s 1HV 〇 ^ 5 〇.2〇 (d, J=8.2, 1H); 7.82 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13 5 2 5’ 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m，lH); 6 64 (d ^ · ’ 1H); 6.59 (d, J=2.5, 1H); 3.48 (t, J=7.〇, 2HV l , ’ ’，M (t?，藉由水峰遮蔽），2·85 (t，J=6.8, 2H); 2.58-2.52 1H)； 2.16 (t, J=7.8, 2H); 1.89 (五重峰，J=7.4, 2H); 〇.68_〇 63 (市扭） 0.45-0.41 (m，2H)。MS:(計算值）531.17 (實驗值）Μ〕’ (MH)+。 155173.doc -354- 201204735

流程6 6

實例164 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-5-((N-嗎啉基）甲基）-1Η-咪唑-2-基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）脲（298) 步驟1 : 4-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）嗎啉（296)

向醛 131(0.8 g，2.008 mmol，流程 33)及嗎啉（0.437 mL，5.02 mmol)於二氣甲烧（40.2 mL)中之懸浮液中添加乙酸（0.230 mL，4.02 mmol)且授拌反應混合物1小時。添加三乙醯氧基棚氫化納（1.277 g，6.02 mmol)且再授拌混合物 4小時。用1 M HC1萃取反應混合物且去除有機相。用3 Μ NaOH中和水相且用二氣甲烷萃取。用鹽水洗滌DCM萃取物，乾燥（無水Na2S04)且蒸發得到標題化合物296(907 mg，1.932 mmol，產率96°/。，粗產物）。該物質未經另外純化即用於下一步驟。MS: 470(MH)+。 155173.doc - 355 - 201204735 步驟2 : 3-氟-4-(2-(1-甲基-5-((N-嗎啉基）甲基）·1Η-咪唑_ 2-基）噻吩并[3,2-b]«tfc啶-7-基氧基）苯胺（297) 加熱硝基化合物296(907 mg，1.932 mmol)、鐵粉（9丄7 mg，16.42 mmol)及氣化銨（89 mg，1.661 mmol)於溶劑系統乙醇（24.0 mL)及水（12.0 mL)中之混合物至90°C維持1小時。過慮反應混合物同時加熱，且濃縮。藉由 Biotage(MeOH.DCM : 0至20%，SNAP 25 g濾筒）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物297(700 mg，1.593 mmo卜產率 82%) ° MS: 440(MH+) ° 步琢3 . 1-環丙基-3-(3 -氣- 4-(2-(1-曱基- 5-((N-嗎琳基）甲基）-1Η-咪唑-2-基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基）脲 (298) 在〇°C 下向苯胺 297(200 mg，0.455 mmol)於 THF(20 mL) 中之溶液中添加DIPEA(0.318 mL，1.820 mmol)及三光氣 (81 mg，0.273 mmol)。在0°C下攪拌混合物1小時，之後添加環丙胺（0.160 mL，2.275 mmol)且經1小時升溫至室溫。浪縮混合物且藉由Biotage(MeOH/DCM，0至15%，SNAP 25 g濾筒）純化，得到呈白色固體狀之標題化合物298(54 mg ’ 0.103 mmol，產率 22.7%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=5.5Hz), 7-89(s, 1H), 7.70 (dd, 1H, Jl=2.3Hz, J2 = 13.9Hz), 7.35 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.55-6.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (t, 4H, J=3.4Hz), 3.51 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 155173.doc - 356- 201204735 0.65-0.61 (m，2H)，0.42-0.38 (m，2H)。MS: 523.6 (MH)+。實例165 1-(3-氟-4_(2-(i-甲基嗎啉基）甲基）-iH-咪唑-2-基）噻吩并[3,2-1)】咐<啶-7-基氧基）苯基）-3-異丙基脲（299) 以化合物297為起始物且按照與合成化合物2〇1(流程48) 所用類似之程序獲得標題化合物299。iH NMR (400 MHz， DMSO〇 δ (ppm): 8.73(s，1H)，8.55(d，1H，J=5.4Hz)， 0 7.94(s, 1H), 7.73(dd, 1H, Jl=2.4Hz, J2=13.5Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17-7.15(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=5.5Hz), 6.19(d, 1H, 7.6Hz), 3.97(s, 3H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.62-3.60(1, 4H, J=4.1Hz), 3.57(s, 2H), 2.43(m, 4H), 1.15(s, 3H)，1.14(s，3H)。525.5 (MH)+。流程67

催化剤TsOH 甲笑

1)n~BuU/己烷 THF 2>ZnCl,之乙醚溶液

3)化合物289 Pd(PPh3)4

1-環丙基-3-(2,3-二氟-4-(2-(5-甲酿基"tb唆-2-基）畫吩并 [3,2-b】吡啶-7·基氧基）苯基）脲（167,流程41) 步琢1 : 2-溴-5-(1,3-二氧雜環戊炫_2_基咬（300) 155173.doc -357- 201204735 向6-溴菸鹼醛（10.1 g，51.6 mmol)於甲苯（400 mL)中之溶液中添加乙二醇（11 ·4 mL，206 mmol)及對曱苯石黃酸 (0.98 g，5.16 mmol)，且加熱反應混合物至回流，同時使用迪安-斯達克分水器共沸移除水，維持2.5小時。冷卻混合物且用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌。經無水MgS04乾燥有機相且濃縮得到呈棕色固體狀之標題化合物300(11.7 g，產率98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H)，4.20-4.00 (m，4H)。步驟2 : 2-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基）吡啶-2-基）-7-氣噻吩并[3,2-b]»比啶（301) 在-78°C下向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（14 g，82.4 mmol)於 THF(137 mL)中之溶液中添加正丁基鋰溶液（34.4 mL，89.3 mmol，2.6 Μ己烷溶液），且攪拌反應混合物10分鐘。添加 ZnCI〗溶液（89 mL，89_3 mmol，1·0 M Et2〇溶液），且在室温下攪拌混合物10分鐘。添加Pd(PPh3)4(3.18 g，2.75 mmol)以及 300(15.8 g，68.7 mmol)於 THF(50 mL)中之溶液，且在氮氣氛圍下加熱反應混合物至回流維持1小時。接著冷卻反應混合物至室溫，且分配於飽和氫氧化銨溶液與EtOAc之間。收集有機相，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。用EtOAc濕磨所得物質，得到呈米色固體狀之標題化合物 301(21.4 g，產率98%)。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (d, J=2A Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 155173.doc - 358 - 201204735 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, j=8.l Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.1, 2.1 HZ，1H)’ 7·61 (d，J=5.l Hz，1H)，5.91 (s，1H)，4.16-3.96 (m， 4H)。步琢3 . 4-(2-(s_(1，3_二氧雜環戍烧_2_基广比咬_2基）嗟吩并[3,2-b】"tb咬-7-基氧基）2 3二氣苯胺（3〇2) ^ 胺土 2,3 一氟笨酴（1.59 g，7.49 mmol)於 DMSO(l 0 mL)中之浴液中添加第三丁醇鉀〇」吕，8 % mm〇1),且攪〇拌反應混合物2小時。添加氯化物301(1.ό g ，4.99 mmol)，且在100 C下加熱反應混合物2小時。冷卻混合物，接著在 40°C至45°C下傾入水（150 mL)中，且攪拌30分鐘。藉由過渡收集沈澱’用水洗滌且乾燥隔夜。用Et〇Ac/己烷（2/1， 100 mL)濕磨粗產物1小時，得到呈淡紫色固體狀之標題化合物302(l·7g，產率79%)。1HNMR(3 00 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.1, 2.1 O Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.16-3.96 (m, 4H)。步驟4 : 1-(4-(2-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基）吡啶基）噻吩并[3,2-b] 啶-7-基氧基）-2,3-二氟苯基）-3-環丙基腺 (303) 在室溫下向302(1.7 g ’ 3·98 mmo1)於DMF(7 mL)中之溶液中添加吡啶（〇.55 mL，6.77 mmol)，且在Ar氛圍下攪拌所得反應混合物10分鐘。在〇°C下添加氣甲酸笨酯（0.75 155173.doc •359· 201204735 mL，5.97 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物4〇分鐘。將環丙胺（1，1 mL ’ 15.9 mmol)添加至混合物中，且使反應混合物升溫至50°C且攪拌2小時。接著冷卻混合物，傾入水 (1 50 mL)中且搜拌3 0分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且乾燥隔夜。用EtOAc濕磨粗產物1小時，且藉由過滤收集，得到呈淡紫色固體狀之標題化合物3〇3(175 g，產率 86%)。咕 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (d， J=2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.46 (s5 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 1H), 7.99 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 1H)，0.75-0.60 (m，2H), 0.50-0.35 (m，2H)。步驟5 : 1-環丙基-3-(2,3-二氟-4-(2-(5-甲醯基吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b】®比啶_7·基氧基）苯基）脲（167，流程41) 在〇°C 下向 303(1.75 g，3.43 mmol)於 THF(56 mL)中之懸浮液中添加5 N HC1水溶液（14 mL，70 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物。2小時之後，濃縮混合物，用5 N NaOH水溶液鹼化且在室溫下擾拌1小時。藉由過濾收集沈澱且乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物167(1.55 g，產率 97%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.89 (br, 1H), 6.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 155173.doc - 360- 201204735 (m, 2H)。流程68

V〜。丨 I K2C〇3, DMSO, 60°C

1) BuLi,THF,-15°C 2) ZnCb.-15°C 至室溫 3)Pd(PPh3)4,1,回流 2) Boc(^IH BocN、

〜f}1 304

f-BuOK NMP, 100°C

實例166

1_環丙基- 3- (3 -氣- 4- (2-(1-(2-(旅"秦-1 -基）乙基）-1H-味峻-4-基）噻吩并[3,2-6]"比啶-7-基氧基）苯基）脲（308) 步驟1. 4-(2-(4-碘-1丑-咪唑-1-基）乙基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（304) 在氮氣下向授拌之4 -埃味唾（25 g，129 mmol)及1-溴-2-氯乙烷（12.87 nU，155 mmol)於 DMSO(250 ml)中之溶液中添加K2C03(26.7 g，193 mmol)。在80°C下加熱反應混合物 30分鐘。再添加1-漠-2-氯乙烧（1_28 ml，15.5 mmol)，且在80°C下再加熱反應混合物30分鐘。最終，添加1-Boc-哌 155173.doc -361 - 201204735 °秦（28·8 g，1 55 mmol)，且在80°C下反應混合物1小時，冷卻至室溫且分配於水與AcOEt之間。收集有機層，用鹽水洗蘇，經無水硫酸納乾燥，過慮且濃縮。藉由Biotage (SNAP 340 g濾筒；己烧/AcOEt:經 15 CV 40/60 至 0/100) 純化殘餘物，之後在不同條件下再次純化（SNAP 1 00 g濾筒；MeOH/DCM :經15 CV 0/100至5/95)，得到呈白色固體狀之標題化合物304(4 g，9.85 mmol，產率8%)。MS (m/z): 407.18 (M+H)。步驟2. 4-(2-(4-(7-氣噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基）-1好-咪唑-1-基）乙基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（3〇5) 在-15°C下向攪拌之7-氯噻吩并[3,2-6]吡啶（2.95 g， 17.39 111111〇1)於丁1^(60〇1[)中之溶液中添加正丁基鋰（2.5 Μ，6.96 ml，17.39 mmol)。30分鐘之後，在-15°C 下添加 ZnCl2 於 THF中之溶液（1M，17.39 mL，17.39 mmol)，且經 45分鐘使反應混合物升溫至室溫。添加肆三苯基膦鈀 (0.268 g，0.232 mmol)及 304(4.71 g，11.59 mmol)於 THF (1 8 mL)中之溶液，接著加熱混合物至回流維持1小時，接著濃縮。用水及氫氧化銨稀釋殘餘物，且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用 MTBL·/己烧之混合物濕磨殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物 305(3.75 g，8.37 mmol，產率 72%)。MS (m/z): 448.46 (M+H) ° 步驟3. 4-(2-(4-(7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]"比啶-2-基）-1开-咪唑-1-基）乙基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（306) 155173.doc -362 - 201204735 向攪拌之4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.64 g，10.05 mmol) 於 NMP(30 mL)中溶液中添加 t-BuOK(2.25 g，20.1 mmol)。30分鐘之後，添加化合物305(3.75 g，8.37 mmol)，且在100°C下加熱反應混合物1小時。在個別燒瓶中，用t-BuOK(2.25 g，20.1 mmol)處理4-胺基-2-氟苯酚鹽酸鹽（1.64 g，10.05 mmol)於NMP(3 0 mL)中之溶液，且在 100°C下將所得酚鹽溶液添加至反應混合物中。30分鐘之〇後，藉由添加水淬滅反應且藉由過濾收集沈澱，乾燥且用 MTBE濕磨，得到呈米色固體狀之標題化合物306(2.10 g， 3.90 mmol，產率 47%)。MS (m/z): 539.39 (M+H)。步驟4. 4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-A]吡啶-2-基）-1丑-咪唑-1-基）乙基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（307) 在〇°C下向攪拌之306(2.10 g，3.90 mmol)及吡啶（631 μΐ，4.68 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯醋〇 (587 μΐ，4.68 mmol)。45分鐘之後，在0°C下添加環丙胺 (687 μΐ，9.75 mmol)且在60°C下加熱反應混合物30分鐘。冷卻至室溫之後，藉由添加水淬滅反應混合物，且用 AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水石氣酸納乾燥，過濾且濃縮。藉由 Biotage(SNAP 100 g濾筒；MeOH/DCM: 經20 CV 0/1 00至10/90)純化殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物 307(1.4 g，2.25 mmol，產率 58%)。MS (m/z): 622.33 (M+H) ° 步稀5· 1 -環丙基-3·(3 -氣-4-(2-(1-(2-(旅嗓 -1 -基）乙基） 155173.doc -363 - 201204735 1丑-咪唑-4-基）噻吩并[3,2彳】咕啶-7-基氧基）苯基）脲（308) 向307(1.4 g，2.25 mmol)於DCM(3 0 mL)中之溶液中添加 TFA(2 mL)，且攪拌反應混合物1小時。再添加TFA(3 mL) 且再攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，用水及1 μ NaOH 稀釋至pH 11。藉由過濾收集固體，用水沖洗且乾燥。藉由Biotage(SNAP 80 g ;慮筒；含2%氫氧化錄之]vieOH/ DCM :經30 CV 0/1 00至3 5/6 5)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物308(870 mg，1.67 mmol，產率74%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, •/=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.65 (s, 1H)，7.35 (t, «7=8.8 Hz，1H)， 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 4H), 0.69- 0.60 (m，2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 522.6 (M+H)。類似於化合物30(流程13)，藉由使化合物3〇7(流程68)及化合物49(流程1 5)與乙醯基乙酸反應製備化合物3〇9(實例 167)及310(實例168)。藉由按照上文合成化合物49(流程 15)所述之程序合成化合物311(實例169)。類似於化合物 31(流程I3)獲得化合物312(實例17〇)及313(實例pi)。藉由按照上文合成化合物75(流程20)所述之程序合成化合物 314(實例 172)。 155173.doc 364 - 201204735

表23.化合物309至化合物314(實例167至實例172)之表徵化合物實例結構表徵 309 167 〇 F 2-(4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)-1//-咪唑-ΙΑ) 乙基) 哌嗪-1 - 基)-2-側氧基乙基乙酸酯 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 5 (ppm) : 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, ^0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, 7=2.4^13.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (t, /=6.0 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.70 (t, ^=6.0 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H)，0.46-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 622.7 (M+l)。 310 168 2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)°塞吩并[3,2-6]°比咬-2-基)°比咬-3-基）甲基)哌嗪-1 -基)-2-側氧基乙基乙酸酯 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (br, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 0.67-0.62 (m, 2H)，0.46-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 619.7 (MH)+。 311 169 Ηα χΛ% 1-環丙基-3-(3-氧-4-(2-(5-((六氫°比嘻并 [3,4-中比咯-2(1H>基）甲基)>比啶-2-基)噻吩并[3,2七]"比咬_7_基氧基)苯基)脲 lU NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.78 (bs, 1H), 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, JK7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1， 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 7H), 2.31-2.23 (m, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H),缺少一個NH。 MS (m/z): 545.5 (M+l)。 155173.doc -365- 201204735 化合物實例結構表徵 312 170 ΓτΆ 广1Ks：tV η〇"Ύν^ I-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(1-(2-(4-(2-經基乙酿基)fl辰嗓_1_基）乙基米°坐-4-基)喧吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=\2 Hz, 1H), 7.79 (d, /=0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.4^13.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (t, J=92 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H) ° MS (m/z): 580.6 (M+l)。 313 171 X*、 1-環丙基-3-(3- !l~4-(2-(5-((5-(2-羥基乙醯基）六氫。比咯并[3,4-中比咯-2(1H)-基）甲基)〇比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-^g) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.55 (bd, J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd5 J-8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 3H), 2.50-2.41 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H), 0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 603.7 (M+l)。 155173.doc •366- 201204735

Η Η

化合物實例結構表徵 μη η Η Η ：ΧΤΝΐΝ^ JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 314 172 (S)-l-J哀丙基-3-(3-鼠-4-(2-(5-((4-(2-麵基丙醯基)哌嗪-1-基）甲基)π比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J=7.0 Hz，1H), 4.40 (五重峰, J=6.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.59-3.39 (m，4H)，2.59-2.51 (m，1H), 2.47-2.30 (m，4H)， 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 591.7 (M+l)。流程69 實例173 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((3,3-二氟吡咯啶-1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b]"比啶_7_基氧基）-3-氟苯基）脲（315) 使3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（0.200 g，1.39 mmol)懸浮於 DCM中且用3 M NaOH洗滌。分離有機相，經無水MgS04 乾燥且過濾至醛47(0.090 g，0.20 mmol)及乙酸（0.03 mL， 0_5 mmol)於10:1二氣曱烷/DMF混合物（45 mL)中之溶液， 155173.doc -367- 201204735 在室溫下攪拌20分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.128 g，〇.6〇 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時且分配於二氯曱烷與水之間。用飽和NaHC〇3水溶液洗滌有機相，接著乾燥（無水MgSOO且濃縮。矽膠層析（1〇%曱醇/ 乙酸乙酯）殘餘物，之後經歷第二管柱（1〇%甲醇/氯仿），得到呈無色固體狀之標題化合物315(0.045 g，產率42%)。lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.74 (s, 1H)； 8.57 (d, J=2.7, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.34 (s, 1H)； 8.26 (d, J=8.0, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.1, 1H); 7.73 (dd, J=l3.7j 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.19 (m, 1H); 6.65 (d, J=5.3, 1H); 6.60 (d, J=2.7, 1H); 3.71 (s, 2H); 2.92 (t5 1=13.3, 2H); 2.73 (t, J—7.0, 2H); 2.57-2.52 (m，1H); 2.27 (七重峰，j=7 〇 2H); 0.67-0.63 (m，2H); 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 540.6 (M+l)。實例174 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基）甲基）哺啶_2-基）噻吩并【3,2-b】nb啶基氧基）-3-氟苯基）脲（M6) 使3，3-二氟哌啶鹽酸鹽（0.250 g，2.06 mmol)懸浮於DCM 中且用3 M NaOH洗滌。分離有機相，經無水MgS04乾燥且過遽至酸 47(0.100 g’ 0.22 mmol)及乙酸（0.04 mL，0.7 mmol)於10:1二氣甲烷/DMF混合物（45 mL)中之溶液，在室溫下攪拌20分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇」42 g，0.67 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時且分配於二氣曱烷與水之間。用飽和NaHC03水溶液洗滌有機相， 155173.doc - 368 - 201204735 接著乾燥（無水MgS04)且濃縮。矽膠層析（10%甲醇/氯仿）殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物316(0.055 g，產率 45%)。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ (ppm): 8.72 (s， 1H); 8.56 (d, J=2.7, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.32 (s, 1H); 8-23 (d, J=8.〇, 1H); 7.88 (d, J=8.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, !Η); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.65 (d, J=5.3, 1H); 6.60 (s，ih); 3.62 (s, 2H); 3.35-3.30 (m，4H?，在水峰〇下）；2.57-2.52 (m，1H); 2.00-1.90 (m 2H); 0.67-0.63 (m， 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 554.6 (M+l)。藉由按照上文合成化合物49(流程15)所述之程序合成化合物317(實例175)及318(實例176)。類似於化合物31(流程 13) ’由化合物317及化合物318製備化合物319(實例177)及 320(實例178)。藉由按照上文合成化合物315及316(流程 69)所述之程序獲得化合物321(實例179)。由化合物3〇8(流程68)合成化合物M2(實例180)[藉由（2·溴乙氧基）（第三丁 Ci 基）一曱基石夕烧進行烧基化，之後用TBAF去除三丁基二曱基矽烷氧基）乙基）-中間物之保護基]。 155173.doc 369- 201204735 表24.化合物317至化合物322(實例I75至實例18〇)之表徵化合物實例結構表徵 317 175 0 1-(4-(2-(5-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬基-2-基曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]〇比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲屯 NMR (400 MHz，0]¾¾ δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.87 (bs，1H)，8.56 (bd， J=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5 3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd J-8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t: J-9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9 0 1.4 Hz，1H)，6.71 (bd，J=2.5 Hz: 1H), 6.64 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.76 (d, J=l〇.4 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.59-2.51 (m，2H)，一個 CH經水峰遮蔽，2.32 (d，J=9.0 Hz， 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 0.71-0.57 (m，2H)，0.49-0.36 (m， 2H),缺少一個NH°MS (m/z): 559.6 (M+l)。 318 176 HN 飞 c Η Η % :ΧτΝϊ 〜 1 -(4-(2-(5-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一 _3_ 基甲基)°比啶_2·基)噻吩并[3,2-b] «比啶-7-基氡基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 rH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.80 (bs, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 8H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H)，缺少一個NH。 MS (m/z): 587.7 (MH)+。 370· 155173.doc 201204735 Ο

化合物實例結構表徵 319 177 0 〇〇：xr¥v 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((7-(2-羥基乙醯基)-2,7·二氮雜螺[4·4]壬基基)曱基）吡啶-2-基)隹吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=2.5 Hz，1H), 4.52及4.48 (2t, J=5.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.36-3.18 (m, 4H), 2.74-2.34 (m, 5H), 1.96-1.66 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H)。 MS (m/z): 617.6 (M+l)。 320 178 hh 1-環丙基-3-(3-1-4-(2-(5-((9-(2-羥基乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一 -3-基)甲基）吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基）笨基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.54-1.30 (m, 8H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m，2H)。 MS (m/z): 645.8 (M+l)。 321 179 b 释 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-1 哌啶-1-基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)腺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H); 8.55 (d, J=1.6, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.0, 1H); 7.86 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.65-6.60 (m, 2H); 4.80-4.60 (m, 1H); 3.40 (s, 2H); 2.55-2.50 (m, 3H); 2.38-2.30 (m, 2H); 1.92-1.80 (m, 2H); 1.78-1.65 (m, 2H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.44-0.40 (m，2H)。 MS (m/z): 536.6 (M+l)。 155173.doc -371 · 201204735 化合物實例結構表徵 322 180 F HO〜nJ 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(1-(2-(4-(2-經基乙基)哌嗪-1-基）乙基)-1Η-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMS0-^6) δ (ppm): 8.79(s, 1H), 8.42(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.76(s，1H)，7.72(dd，J=2.4 及 13.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.35(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.54(d, J-5.6 Hz, 1H), 4.37(bs, 1H), 4.13(t, J-5.6 Hz, 2H), 3.47(bs, 2H), 2.65(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.50-2.30(m, 8H), 2.36(t, J=6.0 Hz, 2H), 0.68-0.6l(m, 2H), 0.46-0.40(m，2H)。 MS (m/z): 566.6 (M+l) 0 藉由按照上文合成化合物315(實例173，流程69)所述之程序合成化合物323(實例181)。類似於化合物48(實例31，流程15)，由化合物47以一步製備化合物324至328(實例182 至186)及330(實例188)。按照與上文合成化合物31(實例 17，流程13)所述類似之程序，藉由鹼性水解化合物328獲得化合物329(實例187)。表25 .化合物323至化合物330(實例181至實例188)之表徵化合物實例結構表徵 323 181 ^ :xrY、 (S)-l-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-氟吼咯啶-1-基）曱基)。比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.57 (d, J=1.6 Hz„ 1H); 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H); 5.21 (dt, J= 54.6, 6.5 Hz, 1H); 3.70 (s, 2H); 2.86-2.52 (m, 4H); 2.39-2.34 (m, 1H); 2.22-2.10 (m, 1H); 1.94-1.87 (m 1H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 522.7 (M+l)。 155173.doc - 372 - 201204735

化合物實例表徵 324 182 % ：XrVv 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2_(5-((4-(° 比咬-3-基曱基)派嗪-1-基)曱基)σ比咬_2·基)0¾吩并 [3,2七]°比咬_7-基氧基)苯基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54-8.45 (m, 4H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H); 7.75-7.68 (m, 2H); 7.40-7.33 (m, 2H); 7.20 (dd, J=9.2 1.6 Hz, 1H); 6.64 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.7 Hz, 1H); 3.55 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.57-2.54 (m, 1H); 2.41 (br. s, 8H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 610.8 (MH)+。 325 183 ：OrVv 1-環丙基-3-(3-1-4-(2-(5-((4-(° 比咬-4-基曱基)哌嗪-1-基)曱基)吡咬_2·基)噻吩并 [3,2七]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 lU NMR (400 MHz, DMSO-c?d) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.55-8.49 (m, 4H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2, Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.31 (dd, J= 5.7, 1.4 Hz, 2H); 7.20 (br d, J=8.8 Hz, 1H); 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.7 Hz, 1H); 3.56 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.58-2.54 (m, 1H); 2.42 (br. s, 8H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 610.7 (M+l) · 326 184 ^ ：x>Vv 1·環丙基-3-(3-敗-4-(2-(5-((4-(° 比咬·2-基曱基)σ底嘻-1·基）曱基)w比咬-2·基)嗟吩并 [3,2-b]吼啶·7_基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.48 (d, J=4.1 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.0, Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.73-7.71 (dd, m 2H); 7.43-7.36 (m, 2H); 7.26-7.19 (m, 2H); 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H); 3.57 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.57-2.53 (m, 1H); 2.45 (br. s, 8H); 0.67-0.64 (m, 2H); 0.45-0.42 (m，2H)。 MS (m/z): 610.5 (M+l)» 155173.doc 373 - 201204735 化合物實例結構表徵 327 185 H0'v rjr'i'v 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-(2-羥基乙氧基)&基)0底°秦-1-基)曱基)0比咬_2-基）噻吩并[3,2-b]°比啶·7_基氧基)苯基)脲 ITnMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H); 8.55 (br. s, 1H); 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.86 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=9.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H); 6.61 (d, J-2.3 Hz, 1H); 3.56-3.39 (m, 8H); 2.58-2.45 (m，11H，與溶劑之殘留信號重疊)；0.68-0.63 (m，2H); 0.45-0.42 (m，2H)。[未觀察到ΟΗ·質子]。MS (m/z): 607.6 (M+1)。 328 186 ρ Η Η Meo(〇 jTiNX v ^=Ν 2-( 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]-比啶-2-基)吡啶-3-基）曱基)哌啶-4-基氧基)乙酸甲酯 MS (m/z): 606.5 (M+1)。 329 187 HCH；八 NH NH一 0 〇 Ν^κΦ 2-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶_3·基)甲基氧基)乙酸 MS (m/z): 592.5 (M+1)。 330 188 Η〇Λ〇 [J .Ν-. \ sJ5rT Ή1-((6-(7-(4-(3 -環丙基脲基)-2-氟苯氧基)嘍吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶各基)甲 ^定·4-基)丙酸 MS (m/z): 590.6 (M+1)。 155173.doc 374 - 201204735 流程70

實例189 1-環丙基-3-(3-氟·4-(2-(5-((4-(2-(Ν-嗎啉基）乙氧基）苯基胺〇基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲 (331) 向醛 47(0.161 g，0.359 mmol)、4-(2-(N-嗎啉基）乙氧基）苯胺（0.120 g ’ 0.540 mmol)及二氣化二丁基錫（0.197 g， 0.648 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加苯基矽烷（0.047 g，0.434 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液。在室溫下授拌反應混合物3小時且用鹽水/飽和NaHC03溶液之混合物處理。形成沈澱，藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。藉由急 Ο 驟管柱層析（溶離劑：10至20%梯度之含MeOH之AcOEt)純化粗物質得到標題化合物331(^39 mg，產率59.1%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/^) δ (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.51 (dd, J=5.5 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=8.8 1.2 Hz, 1H); 6-72-6.69 (m, 2H); 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz 1H); 6.58-6.54 (m, 3H); 5.95 (t, J=6.3 Hz, 1H); 4.30 (d, J=6.1 Hz, 2H); 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H); 3.55 (t, J=4.5 Hz, 155173.doc -375 - 201204735 4H); 2.60 (t, J=5.7 Hz, 2H); 2.57-2.62 (m, 1H); 2.42 (t, J= 4.5 Hz, 4H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.47-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 655.6 (M+l)+。按照與上文合成化合物331(實例190，流程70)所述類似之程序合成化合物332至335及339至341(實例190至193及 197至199 ，表26)。表26.化合物332至化合物341(實例190至實例199)之表徵化合物實例結構表徵 332 190 ;：〇τΥ々 1_(4-(2-(5-((1Η-〇比唑-3-基胺基）甲基）吼啶-2-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ (ppm): 11.5 (br. s, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.89 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H); 7.72 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.35 (br. s, 1H); 7.20 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H); 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H); 6.56 (d, J=2.7 Hz 1H); 5.83 (br. s, 1H); 5.50 (br. s, 1H); 4.30 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 2.57-2.54 (m, 1H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 516.4 (M+l)。 333 191 ΗΝ-F 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-((5-曱基-1H-d 比唑-3-基胺基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 11.19 (br. s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz,lH); 6.63 (d, J=5.5, Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.5 Hz 1H); 5.72 (br. s, 1H); 5.26 (s, 1H); 4.26 (d, J= 6.1 Hz, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 530.5 (M+l) 155173.doc -376· 201204735

化合物實例 _ 結構表徵 334 192 0Jpr?v Me'N^CK〇F 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((1-曱基-1H-吡吐-3-基胺基)甲基)》比咬-2-基)噻吩并[3,2胃 b]°比啶_7_基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.89 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.31 (d, J=2.2 Hz,lH); 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H); 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.3 Hz 1H); 5.83 (t, J=6.5 Hz, 1H); 5.45 (d, J=2.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 530.4 (M+l)。 335 193 MVv fV 0 F 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((1,5-二甲基-1Η-吡唑-3-基胺基)曱基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲它 NMR (400 MHz，DMSO-办)δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.20 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H); 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H); 6.58 (d, J=2.5 Hz 1H); 5.71 (t，J=6.7 Hz, 1H); 5.29 (d, J=0.6 Hz, 1H); 4.24 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.46 (s, 3H); 2.58-2.52 (m, 1H); 2.09 (d, J=0.4 Hz, 3H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 544.3 (M+l)。 339 197 F 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(3·(二甲胺基）丙基）苯基胺基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并 [3,2-阶比啶·7_基氧基)_3_氟苯基)脲屮 NMR (400 MHz, DMSO-而)δ (ppm): 8.79 (s, 1H); 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.89 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=10.2 Hz, 1H); 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H); 6.64-6.61 (m, 2H); 6.54 (d, J-8.4 Hz, 2H); 6.20 (t, J=6.3 Hz, 1H); 4.33 (d, J=2.3 Hz, 2H); 2.57-2.53 (m, 1H); 2.42-2.32 (m, 4H); 2.26 (s, 6H); 1.68-1.60 (m, 2H); 0.67-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 611.6 (M+l)。 155173.doc -377- 201204735 化合物實例結構表徵 340 198 Γ 0Jpr^^ 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]。比啶-2-基)°比啶-3-基）甲基胺基)-N-(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酿胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.80 (s, 1H); 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.96 (br. t, 1H); 7.89 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.38 (t, 3=9.2 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H); 6.87 (t, J=6.1 Hz, 1H); 6.64-6.61 (m, 4H); 4.42 (d, J=5.9 Hz, 2H); 3.30-3.23 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 3H); 0.98-0.67 (m, 6H); 0.66-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 668.5 (M+l)。 *11 NMR (400 MHz，DMSO-成)δ (ppm): 8.81 (s, 1H); 8.62 (d, J-1.6 Hz, 1H); 8.51 (d, J=5.3 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=16.0, 2.5 Hz, 1H); 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=9.0 Hz, 1H); 6.94 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.66 (d, 5=2.5 Hz, 341 199 C〇g，0 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基胺基）曱基)》比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 2H); 6.63 (d, J=5.5, Hz 1H); 6.35 (t, J=6.3 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H); 6.14-6.119 (m, 2H); 4.35 (d, J=6.1 Hz, 2H); 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H); 3.54 (t, J=4.7 Hz, 4H); 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2H); 2.57-2.52 (m, 1H); 2.45-2.41 (t, J= 4.5 Hz, 4H); 0.67-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 655.7 (M+l)。 *對於（2,5，8,U-四氧雜十三-13-基氧基）苯胺之合成參見流程99。 155173.doc 378 · 201204735

流程71

實例200 1-(4-(2-(5-((4-胺基哌啶-1-基）曱基）吡啶-2-基）噻吩并p，2-b]吼啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（343)

步驟1. 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（342) 將哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（1.34 g，6.69 mmol)添加至醛 47(2.0 g，4·46 mmol)於 NMP(20 mL)及冰 AcOH(0.250 mL)之混合物中之溶液中。攪拌反應混合物30分鐘。接著添加NaBH(OAc)3，且再攪拌反應混合物2.5小時。接著將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液中。形成沈殿，藉由過渡收集，用水洗條且空氣乾燥。藉由管柱層析純化粗物質，使用5至20%梯度之含MeOH之EtOAc作為溶離劑，得到標題化合物 343(1.45 g，產率 51.4%)。MS (m/z): 633.6 155173.doc -379- 201204735 (M+l)+ 〇步驟2. 1-(4-(2-(5-((4-胺基哌啶_][_基）甲基）吡啶_2_基）噻吩并[3,2-b】吼啶-7-基氧基）_3_氟苯基）_3環丙基脲（343) 在至溫下攪拌Boc_保護之化合物342於TFA(25 mL)中之溶液1.5小時，接著蒸發。向殘餘物中添加水溶液，且在室溫下攪拌懸浮液隔夜，藉由過濾收集，用水洗條且乾燥，得到標題化合物343(丨.丨77 g，產率96%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ (ppm): 8.75 (s, 1H); 8.53-8.51 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.84 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dds J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd，J=8.8 1.2 Hz，1H); 6.64 (d, J=5.5

Hz 1H); 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.74 (d5 J-11.3 Hz, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 1.99 (t, J=9.8 Hz, 2H); 1.66 (d, J=11.3 Hz, 2H); 1.29-1.20 (m，2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.4l (m, 2H)。[未觀察到顺2_基團之信號；nh2_ CH- k號藉由殘餘水之峰遮蔽]。ms (m/z): 533.5 (M+1)+。類似於化合物342 ’由酸47及甲基（π辰咬_4-基）胺基甲酸第三丁酯合成化合物342-A(實例199-A)。按照與上文合成化合物30及31 (流程13 )所述類似之程序以化合物343(流程 71)為起始物合成化合物344至350(實例201至207)。類似於化合物128(貫例87 ’流程32)由化合物343以一步製備化合物351至355(實例208至212)。 155173.doc -380- 201204735 表27.化合物342-A、化合物344至化合物355(實例199-A、實例201至實例212)之表徵

化合物實例結構表徵 342-A 199-A 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]"比啶-2-基)《比啶-3-基)甲基）哌啶-4-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm): 8.71 (s，1H)，8.55 (d，J=1.6 Hz， 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 647.6 (M+l)。 344 201 N-( 1-((6-(7-(4-(3 -環丙基脉基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)。比啶-3-基）曱基)哌啶-4-基)乙醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54 (d, J-1.6 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.3 Hz 1H); 6.57 (d, J=2.3 Hz 1H); 3.53 (s, 2H); 3.50 (br. s, 1H); 2.77 (br. d, J=11.3 Hz, 2H); 2.58-2.51 (m, 1H); 2.04 (br. t, J=11.0 Hz, 2H); 1.77 (s, 3H); 1.71 (br. d, J=11.3Hz, 2H); 1.42-1.37 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 575.5 (M+l)。 155173.doc • 381 - 201204735 化合物實例結構表徵 345 202 〇 Me^_ Η Η 。々丫V 2-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]。比啶-2-基户比啶-3-基）甲基)哌啶-4-基胺基)-2-側氧基乙基乙酸酯 'H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54 (d, 5=1.6 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.1 Hz 1H); 6.57 (d, J=2.5 Hz 1H); 4.40 (s, 2H); 3.58 (br. s, 1H); 3.54 (s, 2H); 2.78 (br. d, J=11.5 Hz, 2H); 2.58-2.53 (m, 1H); 2.50-2.03 (m, 5H); 1.70 (br. d, J-10.2 Hz, 2H); 1.49-1.41 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 633.6 (M+l)。 346 203 N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氡基)°塞吩并[3,2-b]°比咬-：2-基)。比咬·3·基)曱基)哌啶-4-基)-2-羥基乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54 (d, 5=1.4 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.3 Hz 1H); 6.57 (d, J=2.3 Hz 1H); 5.41 (t, J=5.9 Hz, 1H); 3.77 (d, J=5.9 Hz, 2H); 3.62-3.60 (m, 1H); 2.78 (br. d, J=11.3 Hz, 2H); 2.57-2.53 (m, 1H); 2.06 (br. t, J=11.0 Hz, 2H); 1.67 (br. d, J=9.8 Hz, 2H); 1.54-1.49 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 591.5 (M+l)。 155173.doc 382 - 201204735

化合物實例結構表徵 347 204 N^N W H H N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)0塞吩并[3,2-b]°ita定-2-基)0比咬-3-基)曱基)哌啶-4-基)-3-(1Η-1，2,4-三唑小基）丙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί) δ (ppm): 8.73 (s, 1H); 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.84 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d， J=9.0 Hz，1H); 6.64 (d， J=5.5 Hz，1H); 6.59 (d， J=2.5 Hz 1H); 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.52 (br. s, 3H); 2.74 (br. d, J= 11.5 Hz, 2H); 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H); 2.58-2.53 (m, 1H); 2.03 (br. t, J=10.8 Hz, 2H); 1.66 (br. d, J=9.6 Hz, 2H); 1.37-1.32 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 656.7 (M+l) 〇 348 205 ό 、 Η Η >T^ jprNXNv N^K〇F N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)°塞吩并[3,2-b] °比啶-2-基)°比啶-3 -基)曱基)0底咬-4-基)-3-(0tb咬-3-基)丙醯胺 MS (m/z): 666.5 (M+l)。 349 206 ΗΟν Η Η 0 ο ν Ν-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-羥基丙醯胺 MS (m/z): 605.4 (M+l)。 155173.doc 383- 201204735 化合物實例結構表徵 350 207 S02Me Η Η % :xn 〜 N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)吼啶-3-基）曱基)哌啶-4-基)曱烷磺醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ (ppm): 8_70 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.52 (d, J=15.3 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J-8.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J=8.2, Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H); 6.56 (dd, J=5.5, 0.8 Hz 1H); 6.56 (d, J=2.5 Hz 1H); 3.54 (s, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.77 (br. d, J=10.6 Hz, 2H); 2.57-2.54 (m, 1H); 2.06 (br. t, Hz, 2H); 1.82 (br. d, J=9.4 Hz, 2H); 1.49-1.47 (m, 2H); 0.67-0.63 (m, 2H); 0.45-0.42 (m, 2H)。 [NH-CH-信號可能藉由殘餘水之峰遮蔽]。MS (m/z): 611.6 (M+1)。 351 208 Vnh /ΎΝγΝν 0 & V 0 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]°比啶-2-基户比啶-3-基）甲基）哌啶-4-基胺基曱酸乙酯 MS (m/z): 605.6 (M+1)。 155173.doc 384- 201204735

化合物實例結構表徵 352 209 0jprV^ 1-(4-(2-(5-((4-甲基胺基羰基-胺基哌啶-ΙΑ) 甲基)°比啶-2-基) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶-7-基氧基)·3 -氣苯基)-3 -環丙基脈 jH NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H); 6.65 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H); 5.80 (d, J=8.0 Hz 1H); 5.59 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 1H); 3.53 (s, 2H); 2.73-2.70 (m, 2H); 2.58-2.53 (m, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.09-2.04 (m, 2H); 1.76-1.71 (m, 2H); 1.37-1.29 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。[NH-CH-信號可能藉由殘餘水之峰遮蔽]。MS (m/z): 590.6 (M+l) 〇 353 210 1 -(4-(2-(5-((4-乙胺基羰基-胺基哌啶-1 -基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吼啶·7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 lU NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.65 (d5 J=4.7 Hz, 1H); 6.56 (d, J=2.3 Hz 1H); 5.72 (d, J=7.8 Hz 1H); 5.65 (t, J=5.5 Hz, 1H); 3.53 (s， 2H); 3.01-2.94 (m5 2H); 2.72 (br. d, J=11.3 Hz, 2H); 2.57-2.54 (m, 1H); 2.07 (br. t, J-11.2 Hz, 2H); 1.73 (br. d, J=10.0 Hz, 2H); 1.36-1.31 (m, 2H); 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。 MS (m/z): 604.6 (M+l)。 155173.doc -385 - 201204735 化合物實例結構表徵 354 211 \—mu Η Η 1 -(4-(2-(5-((4-丙胺基羰基-胺基哌啶-1 -基）甲基)°比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)-3-氤苯基)-3-環丙基脲 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.54 (br. s, 1H); 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=8.6 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H); 6.58 (d, J=2.0 Hz 1H); 5.74-5.70 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.94-2.89 (m, 2H), 2.71 (br. d, J=11.2 Hz, 2H); 2.57-2.52 (m, 1H); 2.10-2.05 (m, 2H); 1.73 (br. d, J=9.8 Hz, 2H); 1.39-1.27 (m, 4H); 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m，2H)。[NH-CH-信號可能藉由殘餘水之峰遮蔽]。MS (m/z): 618.6 (M+1)。 355 212 Me\_Kiu Η Η Me jprNxNv 1-(4-(2-(5-((4-異丙胺基羰基-胺基哌啶-1-基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 *Η NMR (400 MHz, DMSOO δ (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=16.0, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H); 6.58 (d, 5=23 Hz 1H); 5.64 (d, J=7.8 Hz 1H); 5.56 (d, J-7.6 Hz, 1H); 3.65-3.60 (m, 1H); 3.53 (s, 2H); 2.70 (br. d, J=ll.〇 Hz, 2H); 2.57-2.52 (m, 1H); 2.10-2.05 (m, 2H); 1.73 (br. d, J=9.6 Hz, 2H); 1.31-1.29 (m, 2H); 1.00 (d, J=6.5 Hz, 6H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H)。[一個 NH-CH-信號可能藉由殘餘水之峰遮蔽]。MS (m/z): 618.6 (M+1)。 155173.doc - 386- 201204735 流程72

N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基服基）_2_氟苯氧基）嘆吩并[3,2-b] 吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶_4_基）_4_甲基哌嗓-1-甲醢胺（357) 步驟1. 1-((6-(7-(4-(3-環丙基腺基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶_4_基胺基甲酸笨酯 (356) 在〇°C 下向胺 343(0.9 g，1.69 mmol)於NMP(10 mL)中之溶液中添加°比σ定（0.3 ml ’ 3.71 mmol)，之後添加氣曱酸g旨 (0.3 mL、2.38 mmol)。在〇°c下攪拌混合物40分鐘，接著在室溫下攪拌120分鐘’藉由添加鹽水NaHC03溶液淬滅。形成白色沈澱’藉由過濾收集且乾燥。藉由急驟管柱層析 (溶離劑：5至1〇%梯度之含Me0H(含有2%氨水）化粗物質得到標題化合物356(0.528 g ’產率47 9%)。MS (m/z): 653·6 (M+l)+ 〇 155173.doc 387- 201204735 步辣2· N_(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-b】《比啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶_4_基）-4-甲基哌嗪-1-甲醣胺（357) 在室溫下向苯基胺基甲酸酯356(0.11 g，0.169 mmol)於 DMF中之溶液中添加N-甲基哌嗪（0.057 mL，0.51 mmol)。在9 0 C至9 5 °C下加熱反應混合物2小時，冷卻至室溫，接著用鹽水及飽和NaHC〇3溶液處理。形成白色沈澱，藉由過遽收集且乾燥。藉由急驟管柱層析（溶離劑：丨2%至30% 含MeOH(含有2%氨水）之DCM)純化粗物質得到標題化合物 357(0.088 g ’ 產率 79%)。NMR (400 MHz, CD3OD-i/6) δ (ppm): 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.15-8.11 (m, 2H); 7.98 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.67 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=9.0 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.5 Hz 1H); 3.94 (s, 2H); 3.68-3.65 (m, 1H); 3.57 (br. s, 4H); 3.18 (br. d, J=10.4 Hz, 2H); 2.89 (br. s, 4H); 2.65 (s, 3H); 2.63-2.58 (m, 3H); 1.98 (br. d, J=11.7 Hz, 2H); 1.69 (br. d, J=ll.〇 Hz, 2H); 0.79-0.74 (m, 2H); 0.5 5-0.52 (m，2H)。[未觀察到 NH-質子之信號]。 MS (m/z): 659.5 (M+l)+。實例214 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-((2-經乙基-甲基胺基）幾基胺基）旅咬-1-基）甲基）啦咬-2-基）雀吩并丨3,2-b】《it唆_7-基氧基）苯基）脲（358) 按照上文合成化合物357(實例2 14)所述之程序獲得標題 155173.doc -388 - 201204735 化合物358。4 NMR (400 MHz，CD3OD-i/6) δ (ppm): 8.60

(d, J=1.6 Hz, 1H); 8.47 (d, J=5.7 Hz, 1H); 8.12-8.09 (m, 2H); 7.93 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H); 7.67 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H); 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H); 6.64 (dd, J=5.5, 1.0 Hz 1H); 3.72 (s, 2H); 3.66 (t, J=5.5 Hz, 2H); 3.63-3.57 (m, 1H); 3.37 (t, J=5.2 Hz, 2H); 2.98 (br. d, J=11.2 Hz, 2H); 2.93 (br. s, 3H); 2.63-2.58 (m, 1H); 2.33 (br. t, J=11.0 Hz, 2H); 1.92 (br. d, J=10.0 Hz, 2H); 1.65-1.55 (m，2H); 0.90-0.74 (m，2H); 0.55-0.52 (m，2H)。[未觀察到 OH-及 NH-質子之信號]。MS (m/z): 634.5 (M+l)+。流程73

1).W,NaN3，室溫，12 小時 359 US 2006/0287343 A1 2). Cu(OAc)2

Zn, NH4CI, MeOH,水 o

氣甲酸苯酯 0比咬，DMF 〇-nh2 0°C 至 55°C

實例215 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）_ih_1,2,3- 三吐-4-基）嗟吩并[3,2_b】啦啶基氧基）笨基）脲（362) 步驟1 : 7-(2-氟-4-硝基苯氧基）-2-(l-(2_(nb咯啶-1_基）乙 155173.doc •389· 201204735 基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b]吡啶（360) 向 NaN3(49.6 mg，0.764 mmol)於 DMSO(5 mL)中之溶液中添加1-(2-氯乙基）0比口各咬（102 mg，1.2當量，0.764 mmol) 及KI( 127 mg，1.2當量，0.764 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。添加化合物359(200 mg，0.636 mmol)及 Cu(OAc)2.H2〇(34.7 mg，0.3 當量，0.191 mmol)，且在室溫下攪拌深紅色反應混合物24小時。接著用水稀釋混合物且藉由過濾收集沈澱固體，得到標題化合物360(150 mg，產率52%)，其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z)·· 455.5 (M+H)。步驟 2 : 3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b]咐啶-7-基氧基）苯胺（361) 向 360(150 mg，0.329 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液中添加含氯化銨（35.3 mg，2當量，0.660 mmol)之水（1 mL) 及辞粉（86 mg，4當量，1.320 mmol)，且加熱反應混合物至回流維持3小時。冷卻混合物至室溫，接著過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物 361(98 mg，產率70%)，其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z): 425.5 (M+H)。步驟3 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b] »比啶_7_基氧基）苯基）脲（362) 在0°C下在氮氣下向擾拌之361(98 mg，0.23 1 mmol)及°比 155173.doc •390 - 201204735 啶（0.05 7 1111^，3當量，0.9 111111〇1)於〇1^(5 1111^)中之溶液中添加氣甲酸苯酯（〇·072 ml，2.5當量，0.577 mmol)，且在〇°C下搜拌反應混合物2小時。添加環丙胺（66 mg ’ 5當量，1.154 mmol)且在5 5 °C下加熱反應混合物5小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，依序用碳酸氫鈉溶液、飽和氣化銨溶液及鹽水洗滌，接著經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（溶離劑：EtOAc至含30% MeOH之 0 EtOAc)純化殘餘物，在再用Et2〇濕磨之後得到呈白色固體狀之標題化合物362(50 mg，產率42%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.8 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.48 Hz，1H)，7.91 (s，1H), 7.70 (m，1H)，7.36 (m，1H)， 7.18 (d, J=8.99 Hz, 1H), 6.61 (d, J=5.48 hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (m，2H), 2.93 (m，2H), 2.50 (m，1H)，1.67 (m， 4H)，0.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 508.54。按照與上文合成化合物362(實例215 ’流程73)所述類似〇之程序以化合物359(流程73)為起始物合成化合物363至 369(實例 216至 222)。 155173.doc 391· 201204735 表28.化合物363至化合物369(實例216至實例222)之表徵化合物實例結構表徵 363 216 N ^^NEt2 環丙基-3-(4-(2-(1-(2-(二乙胺基）乙基)-1H-1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) 6 (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)，7.71 (m，1H)，7.36 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H)，6.61 (d，J=5.28 Hz，1H), 6.56 (s, 1H), 4.46 (t，J=6.26 Hz， 2H), 2.84 (t, J=6.26 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H)，1.08 (t, J=7.04 Hz, 6H), 0.64 (m, 2H), 0.41 (m, 2H) 。MS (m/z): 510.15 (M+H)。 364 217 Ν 1 -環丙基-3-(3-氟-4-(2-( I -(2-(Ν-嗎啉基)乙基)-1 Η-1,2,3 -三唑-4-基）噻吩并[3，2七]吡啶_7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.79 (s，1H)，8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m5 1H), 6.63 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58 (t, J=6.26 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.80 (t, J=6.26 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 0.65 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。MS (m/z): 524.49 (M+H)。 365 218 Ν ^nm e 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-( 1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-1Η-1,2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.0 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.49 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.34 (t, J=9.19 Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.47 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 0.6 (m, 2H), 0.42 (m，4H)。MS (m/z): 551.53 (M+H)。 155173.doc 392 - 201204735

化合物實例結構表徵 367 220 N N^NMe2 1-環丙基-3-(4-(2-(1-(2-(二甲胺基）乙基)· lH-l，2,3-三唑斗基)噻吩并[352-b]吡啶-7-基氧基)-3 -氟苯基)腺 ^ NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.54 (t, J=6.07 Hz, 2H), 3.35 t, J=6.07 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 0.65 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。MS (m/z) : 482.43 (M+H)。 368 221 Ν 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-Ν-嗎啉基-2-側氧基乙基)_1^5-1，2,3-二°坐-4-基)°塞吩弁 [3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.79 (s, 1H) 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 0.65 (m，2H), 0.42 (m, 2H)。 MS (m/z): 538.4 (M+H)- 369 222 Me 3-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基)丙酸曱酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (t, J=9.20 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.48 hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.68 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.65 hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m，2H)。 MS (m/z): 497.41 (M+H)。流程74 155173.doc - 393 · 201204735

359 UA 2006/0287343 A1

Η H

N 371

Η HTV -Cl or 1).KI,_3,室溫，12 小時, 2. Cu(OAc)2/抗壞血酸鈉

實例223 1 -環丙基- 3- (3 -氣- 4- (2-(1-(2-側氧基-2-(旅咬-1 -基）乙基）-1H-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲步驟1 : 4-(2-乙炔基噻吩并[3,2-b]"比啶-7-基氧基）-3-氟苯胺（370) 向 359(120 mg，0.382 mmol)於 EtOH(5 ml)中之溶液中添加 SnCl2_2H20(431 mg，5當量，1·91 mmol)且加熱反應混合物至回流維持 30分鐘（Bellamy, F. D.; Ou，K. TWra/zei/row 1984，25, 83 9)。略微冷卻混合物且傾入冰中。添加飽和NaHC03溶液及DCM，且攪拌所得混濁混合物1 5分鐘。接著過濾混合物且使兩相濾液分離。再用DCM萃取水相，且合併有機萃取物，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物370(1 02 mg，產率94%)，其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z): 285.17 (M+H)。步驟2 : 1 -環丙基-3-(4-(2-乙快基嘆吩并[3，2-b] 0比咬-7_ 基氧基）-3-氟苯基）脲（371) 155173.doc - 394- 201204735 在0°C下在氮氣下向攪拌之370(102 mg，0.359 mmol)及 0比0定（0.058 mL，2當量，0.718 mmol)於THF(5 ml)/DMF(2 ml)中之溶液中添加氯甲酸苯酯（0.068 mL，1.5當量， 0.538 mmol)且在0°C下攪拌反應混合物1小時。添加環丙胺 (102 mg，5當量，1.794 mmol)且在55°C下加熱反應混合物 3小時。接著冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋，接著依序用飽和NH4C1溶液、飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌。經無水 q Na2S04乾燥有機相，過濾且濃縮。經由管柱層析（溶離劑：EtOAc至含40% MeOH之EtOAc)純化殘餘物，在用 Et20濕磨之後得到呈灰白色粉末狀之標題化合物371(100 mg，產率 76%)。MS (m/z): 368.23 (M+H) 步驟3 : 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基）乙基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并[3,2-b】吡啶-7-基氧基）苯基）脲（372) 向 2-氣-1-(哌啶-1-基）乙酮（106 mg，2當量，0.653 mmol) 〇於DMSO(2 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉（42.5 mg，2當量，0.653 mmol)及 KI(l〇8 mg，2當量，0.653 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加炔烴（120 mg，0.0.327 mmol)、Cu(OAc)2.2H2〇(17.8 mg，0.3 當量，0.098 mmol) 及抗壞血酸鈉（3 8.8 mg，〇·6當量，0.196 mmol)，且在室溫下攪拌淡橙色混合物15分鐘。接著將混合物傾入冰中且添加幾滴NH4OH(約pH 10)。用DCM萃取混合物，且收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析 (EtOAc至含20% MeOH之EtOAc)純化得到油狀物，將其溶 155173.doc -395- 201204735 解於丙酮/Et20之混合物中。再添加Et20 ;形成沈澱，藉由過濾收集得到呈白色固體狀之標題化合物372(84 mg，產率 48%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-t/6) δ (ppm): 8.77 (s， 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.64 (6, 1H)，6.63 (s，1H), 5.58 (s，2H)，3.38 (m，4H), 2.55 (m， 1H), 1.61 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。MS (m/z): 536.52 (M+H)。按照與上文合成化合物372(實例223，流程74)所述類似之程序以化合物359為起始物合成化合物373、化合物375 至化合物388(實例224、實例226至實例239)。表29.化合物373化合物388(實例224至實例239)之表徵化合物實例結構表徵 373 224 Ν 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1 -(2-側氧基-2-(» 比咯啶-1-基）乙基)-1Η-1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]〇比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-if6) δ (ppm): 8.71 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.086 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.57 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H,在 H20峰下)，2.54 (m，2H)，0.65 (m, 2H)，0.43 (m，2H)。MS (m/z): 522.54 (M+H)。 375 226 H N 〇Et 2-(2-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2七]吼啶-2-基)·1Η-1，2,3-三 11 坐-1-基)乙釀胺基)1¾11 坐-4-基)乙酸乙醋屯 NMR (400 MHz，DMSO-為)δ (ppm): 12.78 (s, 1H), 8.86 (s5 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)? 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.64 (d, J=5.086 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.043 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.043 Hz, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。MS (m/z): 637.54 (M+H)。 155173.doc -396- 201204735 化合物實例结構表徵 376 227 ?>^NMe2 (S)-l-環丙基-3-(4-(2-(1-(2-(3-(二曱胺基） °比嘻°定-1-基)-2-側氧基乙基)·1Η·1，2,3-二唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)-3-IL苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (t，J=9.19 Hz， 1H)，7.20 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.48 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.59 (s, 2H，旋轉異構體)，3.88-3.55 (m, 5 H,旋轉異構體)，2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.1-1.7 (m, 2H，旋轉異構體)，0.65 (m, 2H)， 0.43 (m，2H)。MS (m/z): 565.58 (M+H)。 377 228 0 I-5展丙基-3-(3-礼-4-(2-(1-(3-Ν-嗎淋基-3-側氧基丙基)-1Η-1,2,3-三唑-4-基)噻吩并 [3,2七]°比啶_7_基氧基)苯基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.8 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.99 hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.64 (s，1H)，6.57 (s, 1H)，4.66 (t， J=4.89 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.08 (t, 1=6.84 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.43 (m，2H)。MS (m/z): 552.57 (M+H)。 378 229 ：I7Vv 〇 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側乳基丙基)-111-1，2,3-二0坐-4-基）噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)，7.72 (m, 1H)，7.35 (t，J=8.99 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.80 (m, 1H)，6.61 (d，J=5.38 Hz, 1H)， 4.63 (t, J=6.45 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.84 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 0.62 (m，2H), 0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 565.51 (M+H) 〇 379 230 :UYv ο 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(3-側氧基-3-(哌啶-1-基）丙基)-1Η-1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]»比啶-7-基氧基)苯基)脲 lU NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (t, J-8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.63 (d, J-5.48 Hz, 1H), 4.64 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 4 H), 3.05 (t, J=6.84 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 6H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。MS (m/z): 550.57(M+H)。 155173.doc • 397- 201204735 化合物實例結構表徵 380 231 0 1-環丙基-3-(3-1-4-(2-(1-(3-側氧基-3-0匕咯啶-1-基）丙基)-1Η-1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.47 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7_72 (m, 1H)，7.38 (t，J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.65 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.85 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.83 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.65 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)，1.75 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)， 0.53 (m, 2H)。MS (m/z): 536.56 (M+H)。 381 232 Ν Ν 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]"比啶-2-基)-1 Η-1，2,3 -三唑-1 -基)-Ν-(°比啶-3-基曱基)乙醯胺 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.97 (t, J=5.86 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (m, 3H), 7.98 (s，1H)，7.72 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.28 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.67 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。MS (m/z): 559.41 (M+H)。 382 233 Ν ΐ^ΝΗΒοο 1-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氣苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ (ppm): 8.71 (m, 2H), 8.48 (d, J-5.49 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H)，7.20 (m，2H，旋轉異構體), 6.62 (d, J=5.48 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.46 (m,旋轉異構體，2H)， 4.11-3.99 (m,旋轉異構體 1H), 3.78-3.33 (m，旋轉異構體，4H), 2.65-1.76 (m,旋轉異構體，2H)， 1.38 (m，旋轉異構體，9H), 0.65 (m, 2H)，0.43 (m, 2H)。MS (m/z): 537.59 (M+H) 383 234 N 2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1 Η-1,2,3 -三唑-1 -基)-N-(。比啶-2-基曱基）乙醯胺 lU NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.04 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.43 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H, 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.46 (d, J=5.47 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。MS (m/z): 559.47。 I55173.doc -398 - 201204735

化合物實例結構表徵 384 235 卜環丙基-3-(4-(2·(1-(3·(二曱胺基)丙基)_ 1Η-1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)·3·氟笨基)脲 NMR (400 MHz，DMSO-成)δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.99 Hz, 1H)，7.20 (m，1H), 6.61 (d， J=5.47 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.45 (t, J=7.043, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.41 (m, 2H) » MS (m/z): 496.43 (M+H)。 385 236 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(1-(3-(Ν-嗎啉基）丙基)-1Η-1，2,3-三唑-4-基)喧吩并[3,2-b] 〇比咬-7-基氧基)苯基)脲 NMR (400 MHz，DMSO-成)δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.47 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.48 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.48 (t, J=7.04 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 0.65 (m，2H)，0.42 (m，2H)。MS (m/z): 538.42 (M+H) 〇 386 237 N C02Et 1 -(2-(4-(7-(4-(3 -環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1 Η-1，2,3-三嗅_ 1 -基)乙酿基>展咬-4-曱酸乙酯 Ή NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.56 (d, J= 5.28 hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.0 (q, J=7.04, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.59 (m, 2H)，0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 538.42 (M+H)。 387 238 Q NHBoc 4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1，2,3_三嗤-1 -基)乙醯基)哌》秦-1 ·曱酸第三丁酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-成)δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.62 (d, J=5.09 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 (d, J=16.85 Hz, 1H), 5.56 (d, J=16.62 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.65 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)。MS (m/z): 651.58 (M+H)。 155173.doc -399- 201204735 化合物實例結構表徵 388 239 On. Boc 4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1,2,3-三唑-1 -基)乙醯基)派嘻-1 -曱酸第三丁酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, d, J=5.48 Hz, 1H)7.95 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.48 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.62 (s, lH)m 3.52 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.64 (m, 2H), 8.41 (m, 2H)。MS (m/z): 637.45 (M+H)。流程75

實例240 1 -環丙基- 3- (3 -氣- 4- (2-(1-(2-側氧基-2-(旅嗓-1 -基）乙基）-111-1，2,3-三唑-4-基）噻吩并丨3,2-1>】吡啶-7-基氧基）苯基）脲 (389) 向 388(800 mg，1.256 mmol)於 DCM(70 mL)及 DMF(10 mL)之溶劑混合物中之溶液中添加HC1之二°惡烧溶液（Ο· 882 mL，10當量，12.56 mmol，4.0 Μ溶液）且搜拌反應混合物 24小時。將混合物傾入飽和NaHC03溶液中且藉由過濾、收集所得固體，接著用水洗滌且乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物 389(350 mg，產率 52%)。NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ (ppm): 9.6 (m, 2H), 8.71 (d, J=5.30 Hz, 1H), 8.49 (d, J=4.05 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J=11.50 Hz, 155173.doc -400- 201204735 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J-9.1 Hz, 1H), 7.24 Hz (m, 1H), 6.62 (m, 1H)4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。MS (m/z)=537.4 (M+H)。按照與上文合成化合物30及化合物3 1(流程13)所述類似之程序以化合物389(實例239，流程75)為起始物合成化合物390至化合物392(實例241至實例243)。按照與上文合成化合物389(實例240，流程75)所述類似之程序以化合物392 為起始物合成化合物393(實例244)。按照與上文合成化合物128(實例87，流程32)所述類似之程序以化合物389為起始物合成化合物394(實例245)。按照與上文合成化合物 13(實例10，流程9)所述類似之程序以化合物387為起始物合成化合物395(實例246)。表30.化合物390至化合物395(實例241至實例246)之表徵化合物實例結構表徵 390 241 N ^N^OAc 0 4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基)-N-乙基哌嗪-1-甲醯胺 MS (m/z): 637.45 (M+H)。 155173.doc -401 - 201204735 化合物實例結構表徵 391 242 ^ντ-〇η 0 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(1-(2-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-1Η-1,2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]°比啶-7-基氧基)苯基)脲 MS (m/z): 594.35 (M+H)。 392 243 NHBoc 0 2-(4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基胺基曱酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.82 (m， 1H)，6.64 (m，2H)，5.56 (m， 1H), 3.83 (m，2H)，3.39 (m, 7H), 2.54 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。MS (m/z): 694.65 (M+H)。 293 244 ΝΗ2 0 1 -(4-(2-( 1 -(2-(4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1 -基)-2-側氧基乙基2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2-b]°比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 ]H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9.73 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (t, J=9.19 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.28 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 3.57 (m, 9H), 2.54 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 594.55 (M+H)。 155173.doc 402 - 201204735 化合物實例結構表徵 394 245 0 4-(2-(4-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]。比啶-2-基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙醯基)-N-乙基哌嗪-1 -甲醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.41 (t, J=9.05 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.62 (m5 3H), 5.63 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.65 (m, 2H)，0.42 (m，2H)。MS (m/z): 608.49 (M+H) ° 395 246 nh2 1-(4-(2-( 1-(2-(4-胺基略咬-1-基)-2-側氧基乙基)-1Η·1，2,3-三唑-4-基)噻吩并[3,2七]吡啶-7-基氧基)_3-氟苯基)-3-環丙基脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.48 hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.39 (t，J=8.99 Hz， 1H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.62 (d, J=5.09 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 (d, J=16.85 Hz, 1H), 5.56 (d, J=16.62 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 0.45 (m，2H)。MS (m/z): 551.42 (M+H)。類似於化合物226(實例127，流程54)製備化合物396至

化合物398(實例247至實例249)。類似於化合物72(實例 52，流程19)，藉由使化合物397及化合物398去除Boc保護基以一步製備化合物399及化合物400(實例249及實例 250)。藉由按照上文合成化合物49(流程15)所述之程序合成化合物401至化合物402(實例252-實例253)。 155173.doc 403 - 201204735 表31.化合物396至化合物401(實例247至實例252)之表徵化合物實例結構表徵 396 247 Η Η s rrNrNv 〇 9V 0 〇 1·環丙基-3·(3-氟-4-(2-(5-(4-(2-(2-羥基乙氧基）乙基)旅17秦-1_裁基)吼变-2-基)〇塞吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 MS (m/z): 621.5 (M+H)。 397 248 1-(6-(7-(4-(3-ί哀丙基腺基)-2-亂苯氧基）噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基）菸鹼醯基）哌啶-4-基（曱基)胺基甲酸第三丁酯 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)，8.36 (d， J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.68 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 661.48 (M+H)。 398 249 1 -(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）菸鹼醯基）哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯 MS (m/z): 648.6 (M+H) ° 155173.doc -404- 201204735

化合物實例結構表徵 399 250 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(4-(甲胺基)哌咬-1-裁基)°比咬-2-基）嘆吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 561.50 (M+H)。 400 251 h2n jfY^X^V O 1 -(4-(2-(5-(4-胺基哌啶-1 -羰基)°比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]-比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 'H NMR (400 MHz, CD3OD-^) δ (ppm): 8.71 (dd，J=2.2, 0.8 Hz, 1H); 8.51 (dd, J=5.5 Hz, 1H); 8.23 (dd, J=8.2, 0.8 1H); 8.20 (s, 1H); 8.0 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.70 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H); 7.33 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=9.0 1.4 Hz, 1H); 6.69 (dd, J=5.5, 0.8 Hz 1H); 4.66 (br. s, 1H); 3.81 (br. d, J=8.6 Hz, 1H); 3.60(br. s, 2H); 2.66-2.61 (m, 1H); 2.03 (br. s, 1H); 1.93 (br. s, 1H); 1.46 (br. s, 2H); 0.82-0.77 (m，2H); 0.58-0.55 (m, 2H)。 [未觀察大NH-質子之信號； NH2-CH-信號可能藉由殘餘溶劑之峰遮蔽]。MS (m/z): 547.5 (M+H) 〇 155173.doc 405- 201204735 化合物實何 Γ結構表徵 f 0 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(甲胺基）派啶-1-基)曱基)°比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]«比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s，1H)，8.53 (d， J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 547.44 (M+H)- 401 252 402 253 1-(4-(2_(5-((3-胺基口丫丁啶-1 -基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。 MS (m/z): 505.50 (M+H)。流程76

(流程17)

MsCI, Et3N, DMF, 0°C

Mso^K〇 :xx〒v

BocN'

OH

實例254

403 NaH, Kl, DMF, 0 至 60〇C

405:實例 254 155173.doc •406- 201204735 1-(4-(2-(5-((吖丁啶-3-基氧基）甲基）吡啶·2_基）噻吩并丨3,2_ 1>]吼啶-7-基氧基）-3-氟苯基）_3_環丙基脲（405) 步驟1·甲烷磺酸（6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲酯（403) 在〇°C下向 64(510 mg’ 1.13 mmol，流程 17)於 DMF(15 mL)中之浴液中添加TEA(0.79 mL，5.65 mmol)及曱烧續酿氯（0.3 5 mL，4.52 mmol)。30分鐘之後，在〇〇C下再添加 0 TEA(0·48 mL，3.39 mm〇l)及曱烷磺醯氯（0.22 mL，2.82 mmol)。將反應混合物傾入水中形成沈殿，藉由過濾收集，用水沖洗，得到呈米色粉末狀之標題化合物4〇3(粗產物）’其未經另外純化即用於下一步驟。MS (m/z): 529.39 (M+H)。步驟2. 3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b】®tb咬-2-基）"Λ咬-3-基）甲氧基）吖丁咬曱酸第三丁酯（404) ◎ 在〇C下向授拌之NaH(271 mg ’於確物油中之60%分散液，6.72 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加3_羥基吖丁咬-1-曱酸第二丁酉旨（1.0 g，5.65 mmol)。30分鐘之後，在0°〇下添加 403(1.13 111111〇1)於〇]^(6 1111^)中之溶液及 KI(183 mg，1.13 mmol)。加熱反應混合物至8〇。〇維持3〇分鐘。淬滅藉由添加水淬滅反應，且用AcOEt/MeOH萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由Biotage [線性梯度〇至1 〇%，曱醇/二氯曱烧； SiliaFlash 25 gi慮琦]純化殘餘物。獲得呈米色固體狀之標 155173.doc •407- 201204735 題化合物404(22 1 mg，2個步驟之產率為32%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (brd5 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 606.48 (M+H)。步驟3. 1-(4-(2-(5-((吖丁啶-3-基氧基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并【3，2-b] 咬-7-基氧基）-3 -氟苯基）-3-環丙基腺（405) 向 404(221 mg ’ 0.365 mmol)於 DCM(5 mL)中之懸浮液中添加TFA( 1 mL)，且攪拌反應混合物4小時，接著濃縮，用水及1 M NaOH稀釋至pH 11。藉由過濾收集固體，用水沖洗且乾燥。藉由Biotage(SNAP 25 g濾筒；含2%氫氧化銨之MeOH/DCM : 10/90至30/70)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物405(155 mg，產率84%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H)，8.55 (brd, J=1.6 Hz,

1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, 1 = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62 (brd, J=2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H)? 4.40-4.41 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.58-2.51 (m，1H)，0.68-0.62 (m, 2H)，0.47-0.41 (m，2H)。MS 155173.doc •408· 201204735 (m/z): 506.14 (M+H)。類似於化合物128(實例87，流程32)，藉由使相應胺前驅體399、401、402(表31)及405(流程76)與異氰酸乙酯反應以一步製備化合物406至化合物409(實例255至實例 258)。藉由使化合物401(表31)與異氰酸甲酯而非異氰酸乙酯反應來製備化合物410(實例259)。表32·化合物406至化合物410(實例255至實例259)之表徵

化合物實例結構表徵 406 255 ΚΚ0 乙基1-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2七]。比啶-2-基）菸鹼醯基)哌啶-4-基(甲基)脲 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.55 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 632.40 (M+H)。 155173.doc 409- 201204735 化合物實例結構表徵 407 256 1-(4-(2-(5-((4-乙胺基羰基-甲基胺基哌啶-1-基）曱基)0比咬_2_基)嗟吩并[3,2-b] 吼啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J-13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J-9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.58 (bd, 5=2.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 618.58 (M+H)。 408 257 V 1-(4-(2-(5-((3-乙胺基幾i胺基)。丫丁唆_ 1-基）曱基)σ比0定-2-基)〇塞吩并[3,2-b]11比咬-7_基氧基)-3-氟苯基)-3_環丙基腺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.54 (brd, 1H), 8.52 (d, J-5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35-6.27 (m, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.80-3.45 (m, 4H), 3.02-2.75 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.47-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 576.50 (M+H)。 409 258 。 Λν>ο^κ0 3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基> 比啶-3-基）曱氧基)-N-乙基0丫丁°定-1-曱酿胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (bd，J=2.8 Hz, 1H)，6.31 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41-4.33 (m ,1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 577.28 (M+H)。 155173.doc -410- 201204735 化合物實例結構表徵 410 259 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.54 (bd, J=2.2 Hz, 1H), 6.13 (d, 1-(4-(2-(5-((4-甲基胺基羰基-曱基胺基哌啶-1-基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)-3-氤笨基)-3-環丙基脲 J=4.3 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.54 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 604.54 (M+H)。類似於化合物30(流程13)，藉由胺前驅體401(表31)進行反應以一步製備化合物411至化合物412(實例260至實例 261) 。類似於化合物31(流程13)獲得化合物413(實例 262) 。類似於化合物31(流程13)，藉由相應胺前驅體 402(表31)及405(流程76)進行反應以兩步製備化合物414至化合物415(實例263至實例264)。

類似於化合物275(流程61)，藉由使胺前驅體401(表31) 與相應烷基化劑反應以一步製備化合物416至化合物 418(實例265至實例267)。 155173.doc 411 - 201204735 表33 化合物411至化合物418(實例255至實例267)之表徵化合物實例結構表徵；XrYv 乙酸2-((1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-b]啦啶-2-基)"比啶-3-基)曱基)哌啶-4-基)(曱基)胺基)-2-側氧基乙酯 lB. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6，2.4 Hz, 1H), 7.39 (t， J-9.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.59 (bd, 3=2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 0.76H), 4.72 (s, 1.24H), 4.24-4.10 (m, 1H), 3.58 (s, 0.76H), 3.55 (s, 1.24H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 1.86H), 2.71 (s, 1.14H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.84-1.38 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 647.51 (M+H)。 411 260 412 261 N-(l-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基)"比啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-曱基丙烯酿胺 Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.56 (brd, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.83-6.68 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.55 (bd, J=2.2 Hz, 1H), 6.05 (t, J=17.0 Hz, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.93-2.73 (m, 5H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H) 。 MS (m/z): 601.48 (M+H)。 J55173.doc 412- 201204735

化合物實例結構表徵 413 262 ΗΓ>—/ Η Η ；χτΝιΝν N-(l-((6-(7-(4-(3 -環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基）曱基)0辰咬-4-基)-2-經基·Ν-曱基乙醯胺 *Η NMR (500 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.54 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.2 Hz, 0.4H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 0.6H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.10 (d, J=5.1 Hz, 0.8H), 4.02(d，J=5.3Hz，1.2H)，3.59-3.54 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.74 (s, 1.2H), 2.72 (s, 1.8H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.59-1.41 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 605.37 (M+H)。 414 263 H0>^ *H NMR (400 MHz, DMSO-t^) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.52 (brd, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.6, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, N-(1-((6-(7-(4-(3·環丙基脲基)·2_ 氟苯氧基)嗟吩并[3,2-b] °比咬-2-基)f比α定_3 -基)甲基)"丫丁咬-3-基)-2-經基乙酿胺 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.46 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.47-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 563.46 (M+H)。 155173.doc 413- 201204735 化合物實例結構表徵 415 264 。 1 -環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(( 1-(2-羥基乙醯基)吖丁啶-3-基氧基）甲基)。比啶-2-基)嘆吩并[3,2-b]"比咬-7-基氧基)苯基）脲 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H)，8.37 (s，1H)，8.29 (d，J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.93 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.90 (m, J=6.0 Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 564.3 (M+H)。 416 265 0- v / Η Η 〇 0 1- 環丙基-3-(3- H-4-(2-(5-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基）甲基)°比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]。比啶-7-基氧基）苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz，1H)，6.58 (bd, J=2.4 Hz，1H), 3.54 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H) 。 MS (m/z): 605.57 (M+H)。 417 266 1- 環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)哌啶小基)曱基)吡啶- 2- 基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基）苯基)脲 jH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J=l. Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.68 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 591.54 (M+H)。 155173.doc -414· 201204735

1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(甲基(2,5,8,11-四氧雜十三-13-基)胺基)哌啶-1-基)甲基)。比啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.52-3.36 (m, 17H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 737.83 (M+H)。流程77

實例268

1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-氟乙基）哌嗪-1-基）甲基）"比啶-2-基）噻吩并[3,2-b】咐《啶-7-基氧基）苯基）脲（420) 步驟1. 2-氟乙基甲烷磺酸酯（419) 在〇°C下向攪拌之2-氟乙醇（0.100 mL，1.72 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液中添加 TEA(0.312 mL，2.24 mmol)及曱磺醯氯（0.16 mL，2.06 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物 0.5小時，用水淬滅且用DCM萃取。收集有機相，經無水 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物 419(140 mg，產率57%)，其未經另外純化即用於下一步 155173.doc •415 - 201204735 驟。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) : 4.75-4.72 (m， 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H)，3.08 (s，3H)。步驟2. 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2·(5-((4-(2-氟乙基）哌嗪-1-基）甲基）吼啶-2-基）噻吩并[3,2-b]nb啶-7-基氧基）苯基）脲 (420) 向 49(70 mg，0.111 mm〇l，流程26)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加 K2C03(77 mg，0.555 mmol)及 419(79 mg，0.555 mmol)。加熱混合物至80°C維持1 6小時。添加水形成沈澱’藉由過濾收集，用水沖洗且經由Biotage [線性梯度為 0至20〇/〇，曱醇/二氣甲烷；SiliaFlash 10 g濾筒]純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物420(38.9 mg，產率62%)。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.54 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.55 (t, 5=4.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H)5 2.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.56 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.50-2.32 (m, 8H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 565.23 (M+H)。實例269 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-((2-氟乙基）（甲基）胺基）旅咬_ 1-基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）脲 155173.doc • 416· (421) 201204735

Ο

類似於化合物420(實例268 ’流程77) ’藉由使胺前驅體 4〇1(表31)與化合物419反應以一步製備化合物421(實例 269)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s，1H)， 8.54 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.56 (bd, J=2.8 Hz, 1H), 4.51 (t> J=5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 593.59 (M+H)。 155173.doc 417· 201204735 流程78

424 :實例 272 423 :實例 271

實例270 2-((1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并【3,2-b] 吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶-4·基）（甲基）胺基）乙酸乙酯（422)

向 401(109 mg’ 0.20 mmol)於 DMF(2 mL)中之懸浮液中添加 K2C03(33 mg ’ 0.24 mmol)及溴乙酸乙酯（33 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水形成沈澱，藉由過渡收集，用水沖洗且經由Biotage [線性梯度為 0至20% ’甲醇/二氣曱烷；siliaFlash 10 g濾筒]純化。獲得呈米色固體狀之標題化合物422(92 mg，產率72%)。咕 NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.56 (bd, J=2.0 Hz, 1H), 4.05 155173.doc -418- 201204735 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 633.45 (M+H)。實例271 2-((1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2_b】〇吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌啶-4-基）（甲基）胺基）乙酸 (423) 向 422(78 mg，0.12 mmol)於 MeOH(3 mL)中之懸浮液中添加1 N NaOH(0.6 mL，0.6 mmol)。在室溫下授拌反應混合物2小時。接著濃縮反應混合物，用水稀釋，且藉由添加1 N HC1將pH值調節至6至7。撥拌所得懸浮液3 〇分鐘，且藉由過濾收集固體’用水沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物423(50.3 mg，產率〇 67%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-办）δ (ppm) : 8.81 (S， 1H), 8.55 (brd, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t5 J=9.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.59-6.42 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 (s5 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 605.59 (M+H)。 155173.doc -419· 201204735 實例272 3-((1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并丨3,2_b】吡啶-2-基）吡啶_3_基）甲基）哌啶-4-基）（曱基）胺基）丙酸 (424) 類似於化合物423(實例271，流程77)，以胺前驅體 401(表31)為起始物以兩步製備化合物424(實例272)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.55 (brd，1H)，8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H)，8.33 (s, 1H)，8.24 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2H)，2.58-2.45 (m，2H), 2.30 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.26 (s， 3H), 2.04-1.95 (m5 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H)，0.68-0.62 (m, 2H)，0.47-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 619.54 (M+H)。 155173.doc -420- 201204735 流程79

實例273 2-(3-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基腺基）_2-氟苯氧基）嗔吩并[3,2-b] 吡啶-2-基）吡啶_3_基）甲基）哌啶_4_基）脲基）乙酸乙酯（425) 向 343(106 mg，0.20 mmol，流程 71)於 THF(3 mL)中之懸浮液中添加異氰酸乙氧羰基曱酯（〇〇68 mL，〇.6 mm〇1) 且在室溫下攪拌3小時。向混合物中添加DMF(2 mL)且攪拌1小時。接著濃縮混合物，添加水形成沈殿，藉由過濾收集，用水沖洗且經由Biotage [線性梯度為2至20% ,甲醇/ 一氯甲烷；SiliaFlash 10 g濾筒]純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物 425(79.5 mg，產率 60%)。NMR (400 MHz, DUSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.54 (brd, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd5 1=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.59 (bd, 1H), 6.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (t, 155173.doc -421 - 201204735 J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.5〇 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H)，1.78-1.70 (m, 2H), 1.40-1.30 (m，2H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 662.28 (M+H)。實例274 2-(3-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3 2_ b]吡啶-2-基）咐•啶-3-基）甲基）哌啶-4-基）脲基）乙酸（426) 向 425(78 mg，0.12 mmol)於 MeOH(3 mL)中之懸浮液中添加1 N NaOH(0.6 mL，0.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 0小時。接著濃縮反應混合物，用水稀釋，且藉由添加1 N HC1將pH值調節至6至7。向所得懸浮液中添加Me〇H 以明顯溶解混合物，且經由Biotage [KP-C18-HS 30 g，梯度20%至95。/〇(曱醇/水）]純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物 426(79.5 mg，產率 60%)。4 NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ (ppm):缺少一個羧酸η，ι〇·ΐ7 (brs, 1H)，8.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.02 (brs，1H)，7.81 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=14.〇, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.59 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 155173.doc -422- 201204735 2H)。MS (m/z): 634.5 (M+H)。類似於化合物426(實例274，流程79)，以胺前驅體401 及402(表31)為起始物以兩步製備化合物427至化合物 428(實例275至實例276)。類似於化合物426(實例274，流程79)，在第一步中使用3-異氰酸基丙酸乙酯替代異氰酸乙氧羰基甲酯來製備化合物429(實例277)。表34.化合物427至化合物429(實例275至實例277)之表徵

化合物實例結構表徵 427 275 2- (3-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并P，2-b]»比啶-2-基)"比啶- 3- 基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基脲基)乙酸 *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm):缺少一個叛酸H，10.21 (brs, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.8,2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.77 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H)。MS (m/z): 648.37 (M+H)。 428 276 ΗΟ^ Η Η ；ΧΓΝϊΝν Nv^^V 2-(3-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]-比啶-2-基)〇比啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)脲基)乙酸巾 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ (ppm):缺少一個羧酸H，10_03 (brs, 1H)， 8.52-8.49 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd5 J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d5 J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.65 (t，J=4.0 Hz，1H), 4.20-4.11 (m，1H)，3.60 (s，2H), 3.49 (t，J=7.2 Hz， 2H)，3.26(d，J=4.0Hz,2H)，2.77(t，J=7.2Hz，2H)，2.58-2.51(m，lH)，0.64-0.56 (m，2H)，0.44-0.38 (m，2H)。MS (m/z): 606.40 (M+H)。 155173.doc •423- 201204735

BocN-

NH2 BocN^>-NH

4NHCl/l，4-二噁烷 DCM,室溫 DMF 室溫

NaBH(OAc)3/AcOH NMP.室溫 &丫曰 BocN>l

431 pEtit v

NCO 432 THF 室溫 N 一 N 433

OH

NaOH, MeOH, 室溫 FXlY^ 化合物實例結構表徵 429 277 HOv O^NH fj R % xy ΐ 〜 N"-CV^〇 3-(3-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)。比啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲基)丙酸 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ (ppm): (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 缺少一個羧酸H，9.79 (brs, 1H)，8.54-8.50 (m, 2H)，8.29 (s, 1H), 8.20 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.02 (brd, 3=7.6 Hz, 1H), 5.78 (brs, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.43-0.39 (m，2H)。MS (m/z): 648.22 (M+H)。流程80 .:實例278 實例278 2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并【3,2_b]咐啶-2-基）峨啶-3-基）甲基）（1_(乙基胺甲醢基）吖丁啶_3_基）胺 155173.doc •424· 201204735 基）乙酸（434) 步驟1· 3-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2氣苯氧基）嗔吩并【3,2-b]吡啶·2-基）吡啶_3_基）甲基胺基）吖丁啶i甲酸第三丁酯（430) 在至/皿下向酸47(1.0 g，2.25 mmol，流程15)於ΝΜΡ( 12 mL)中之懸浮液中添加3-胺基_i_n-Boc-°丫丁咬（0.600 g， 3.38 mmol)及乙酸（〇. 19 mL，3.38 mmol)且授拌 30分鐘。接〇著添加NaBH(OAc)3(1.2 g ’ 5.63 mmol)且撥拌3天。將反應混合物傾入飽和NaHC〇3水溶液中形成沈澱，藉由過濾收集’用水沖洗且經由Biotage [線性梯度為2至20%，甲醇/ 二氯甲烷；SiliaFlash 25 g濾筒]純化。獲得呈米色固體狀之標題化合物430(960 mg，產率71%)。〖H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, Ο 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (bd, J=2.4 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62-3.47 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)，0.68-0.62 (m，2H)，0.45-0.40 (m，2H)，缺少一個 NH。MS (m/z): 605.46 (M+H)。步驟2. 3-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b] »比咬-2-基）"比咬-3-基）甲基）(2·乙氧基-2-側氧基乙基）胺基）吖丁啶-1-甲酸第三丁醋（431) 向 430(3 00 mg，0.496 mmol)於 DMF(6 mL)中之溶液中添 155173.doc -425 - 201204735 加溪乙酸乙S旨（0.06 mL，0.546 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，用水淬滅且用DCM萃取。收集有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 10 g滤筒；肘6〇11/0€河：0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物431(93 mg，產率27%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm) : 8.76 (s，1H)，8.54 (brd，J=1.6

Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m5 1H), 6.65 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (brd, J=2.8 Hz, 1H), 4.05 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.75 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)，0.68-0.62 (m, 2H)，0.47-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 691.64 (M+H) o 步驟3· 2-(吖丁啶-3-基（(6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2_氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）胺基）乙酸乙酯（432) 向 431(93 mg，0.135 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中添加 4M HC1 之 1，4-二噁烷溶液（〇_17 mL，0.675 mmol)，且在室溫下攪拌6小時。接著濃縮混合物得到呈米色固體狀之標題化合物432(假定為鹽酸鹽），其未經另外純化即用於下一步驟。NMR (400 MHz, DMSO-办）δ (ppm) : 9.13 (s， 1H)，8.98-8.86 (m, 1H)，8.78-8.66 (m, 1H)，8.69 (d，J=6.0

Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 155173.doc -426· 201204735 J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H)，7.44 (t，J=9.0 Hz，1H)，7.25-7.21 (m， 1H), 6.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15-3.80 (m, 7H), 3.16 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.39 (m，2H)。MS (m/z): 591.58 (M+H)。步驟4. 2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2-氟苯氧基）噻吩并 0 【3,2-b]吼啶-2-基）》比啶-3-基）甲基）（1-(乙基胺甲醯基）吖丁啶-3-基）胺基）乙酸乙酯（433) 向432(0.135 mmol)於THF(5 mL)中之懸浮液中添加 ΤΕΑ(0.094 mL ’ 0.675 mmol)及異氰酸乙酯（0.032 mL， 0.405 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。接著濃縮混合物，添加水形成沈澱，藉由過濾收集，用水沖洗，空氣乾燥得到呈米色固體狀之標題化合物433(78 mg，2個步驟之產率為 88%)。NMR (400 MHz，DMSO-办）δ (ppm) : 8.71 (s， Ο 1Η), 8.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.69-3.61 (m5 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 662.60 (M+H)。 155173.doc -427- 201204735 步驟5. 2-(((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并 [3,2-15]”比啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）（1_(乙基胺甲醯基）吖丁啶-3-基）胺基）乙酸（434) 向 433(78 mg，0.118 mmol)於 MeOH(3 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.59 mL ’ 0.59 mmol)且在室溫下授拌3小時。接著濃縮混合物，用水稀釋，且藉由添加1 N HC1將 pH值調節至6至7。向所得懸浮液中添加MeOH以明顯溶解混合物’且經由Biotage [KP-C18-HS 30 g，梯度20至 95%(甲醇/水）]純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物 434(79.5 mg，產率 60%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 10.94 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.〇, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m5 1H), 6.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 5H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.59- 2.50 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 634.60 (M+H)。 -428 · 155173.doc 201204735

435 WO 2006/010264 A1 流程81

N〇2 K2CO3, MgS〇4

實例279 1-環丙基-3·(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基）噻吩并[3,2-6] »比啶-7-基氧基）苯基）脲（429)

步驟1. (7-氣噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基）（4-曱基哌嗪-1-基）甲酮（436) 將1-甲基0辰嗪（0.574 mL，5.17 mmol)添加至7-氯°塞吩并 [3,2-ό]。比咬-2-甲蕴氯（435，1 g，4.31 mmol)及 Et3N(1.80 mL，12.93 mmol)於DCM(50 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用水及飽和氣化銨水溶液稀釋，且用DCM萃取。相繼用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 25g 濾筒；MeOH/DCM:經20 CV 0/100至10/90)純化殘餘物得 155173.doc -429- 201204735 到呈黃色固體狀之標題化合物436(1 ·16 g，3.93 mmol ’產率 91%)。MS (m/z): 296.2 (Μ + Η)。步驟2.(7-(2-氟-4-硝基苯氧基）噻吩并[3,2-6】"比啶-2-基）（4-甲基哌嗪-1-基）曱明（437) 將 MgS04(1.41 g，11.78 mmol)添加至 436(1.16 g，3·93 mmol)、2-氟-4-石肖基苯酉分（1.23 g，7.85 mmol)及 Na2C03(1.24 g，11.78 mmol)於 Ph2O(10 mL)中之懸浮液中。在160°C下加熱懸浮液1.5小時且在190°C下加熱2小時。冷卻至室溫之後，添加DCM(30 mL)且過濾反應混合物且濃縮。藉由biotage(SNAP 25 g濾筒；AcOEt/己烷：經 5 CV 10/90，接著 MeOH/DCM :經 20CV 0/100 至 10/90)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物437(1.20 g， 2.88 mmol，產率 73%)。MS (m/z): 417.2 (M + Η)。步驟3 : (7-(4-胺基-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-Ν"比啶_2_ 基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲萌（438) 將鋅（0.75 g，11.53 mmol)添加至 437(1.2 g，2.88 mmol) 及氯化銨（0.31 g，5.76 mmol)於 MeOH(30 mL)與水（5.10 mL)之混合物中之懸浮液中。加熱懸浮液至回流維持50分鐘。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物且濃縮。使殘餘物分配於DCM、水與氫氧化銨之間。收集有機層，相繼用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage (SNAP 50 g濾筒；MeOH/DCM :經 30 CV 0/100至 20/80)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物438(733 mg， 1.89 mmol，產率 66%)。MS (m/z)·· 3 8 7.4 (M + Η)。 155173.doc -430- 201204735 步驟4 : 1·環丙基-3-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基）噻吩并[3,2-6】比啶-7-基氧基）苯基）脲（439) 在〇 C下將氯甲酸苯醋（〇. 136 mL，1.08 mmol)添加至 438(350 mg ’ 0.91 mmol)及吼咬（0.147 mL，1.81 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中。20分鐘之後，在0°C下添加環丙胺（0.16 mL，2.26 mmol)且在60°C下加熱反應混合物30分鐘。再添加環丙胺（0.16 mL，2.26 mmol)且在60。(：下加熱 0 反應混合物30分鐘。冷卻至室溫之後，用水及飽和氣化銨水溶液稀釋反應混合物，且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由biotage(SNAP 25 g 濾筒；MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 10/90)純化殘餘物，用MTBE(25 mL)濕磨且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物 439(330 mg，0.70 mmol，產率 78%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 5(ppm) 1H: 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6Hz，lH)，7.83(s，H)，7.73(dd，J=2.4&13.6Hz，lH)，〇 7-37 (t，《7=8.8 Hz，1H)，7.23-7.17 (m，1H)，6.72 (d，《7=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 470.4 (M + H)。按照與合成化合物439(實例279，流程81)所用類似之程序以四步製備化合物440至化合物458(實例280至實例 298) 〇 155173.doc -431 - 201204735 表35.化合物440至化合物458(實例280至實例298)之表徵化合物實例結構表徵 440 280 /~\ /^NH N —N ~/ 7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)-ΛΚ2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基)噻吩并[3,2-6]吼啶-2-甲醯胺 'H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.91 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7_37 (t， J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.40 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.52-2.20 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 513.4 (M+l) 〇 441 281 (S)-l-環丙基-3-(4-(2-(3-(二甲胺基)。比咯 σ定-1-幾基)11 塞吩并[3,2-6]σ比σ定-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.58 (dd, •7=1.6及5.2 Hz, 1H)，8.09及8.02 (s, 1H), 7_73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, 7=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 6.72 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.52-3.24 (m, 1H), 2.82-2.68 (m，1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 484.4 (M+l)。 442 282 7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)-AV-二曱基噻吩并[3,2-6]吡啶-2-曱醯胺 NMR (400 MHz, DMSO-i4) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4^13.6 Hz, 1H), 7.37 (J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2A Hz, 1H), 3.26 (bs, 3H), 3.05 (bs, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 415.3 (M+l)。 155173.doc 432 · 201204735

化合物實例結構表徵 443 283 Γκόρ (幻-特戊酸1 -(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-羰基)吼咯咬-3-基酉旨 'H NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H)，8.12及8.05 (s， 1H)，7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz， 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.73 (d, 7=5.6 Hz, 1H)，6.57 (d，/=2.4 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.25-3.57 (m, 4H), 2.30-2.12 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.15 及 1.10 (s, 9H), 0.68-0.62 (m， 1H), 0.45-0.40 (m, 1H)。MS (m/z): 514.4 (M+l)。 444 284 0^)rVv -冰F— 7-(4-(3-ί衣丙基腺基)-2-氣本乳基)曱基噻吩并[3,2·6]吡啶-2-曱醯胺 *H NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ (ppm): 8.94 (q, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.37 (t, /=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.70 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 401.2 (M+l)。 445 285 0^rV^ 1-¾丙基-3-(3-乱-4-(2-( °比嘻淀-1-裁基）噻吩并[3,2·6]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 jH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (dd，/=2.4及 13.2 Hz，1H)， 7.37 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H)，6.72 (dd, /=0.8及5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H)，1.96 (五重峰，J=6.8 Hz, 2H)，1.88 (五重峰，《7=6.8 Hz， 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 441.3 (M+l)。 155173.doc 433 - 201204735 化合物實例結構表徵 446 286 0JprVv 1 -(4-(2-(吖丁啶-1 -羰基)噻吩并[3,2-刎°比 σ定-7-基乳基)-3-氣苯基)-3-¾丙基腺 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 6 (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd，《7=2.4及 12.6 Hz, 1H)， 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.72 (dd，/=0.8及5.6 Hz, 1H), 4.63 (t, /=7.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H)，2_35 (五重峰，J=7.6 Hz, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 427.3 (M+l)。 447 287 1-¾丙基-3-(3-氣-4-(2-(娘淀-1-幾基）嗔吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.96 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75(dd，J=2.4&11.2Hz，lH), 7.40 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.68 (bs, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 4H), 0.38-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 455.3 (M+l)。 448 288 产F OPiv (5)-特戊酸1 -(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-羰基户比咯淀_3-基S旨 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz，1H)，8.11 及8.04 (s， lH)，7.72(dd，J=2.4&11.2Hz， 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H)，6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.23-3.58 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.30-1.98 (m, 2H), 1.15 及 1.10 (s，9H), 0.67-0.62 (m， 2H), 0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 514.4 (M+l)。 155173.doc 434- 201204735

化合物實例結構表徵 449 289 0^rVv (5}-1-(7_(4-(3-環丙基腺基)-2-氟苯氣基） 0塞吩弁[3，2-6] °比°定-2·歹炭基)σ比洛咬-2-甲酸甲酉旨它 NMR (400 MHz, DMSO-成) δ (ppm): 8.72 (s，1H)，8.60及 8.58 (d，/=5.6 Hz, 1H), 8.11及 7.79 (s，1H)，7.72 (dd, J=2.4及 11.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=92 Hz, 1H)，7.23-7.17 (m, 1H)，6.76及 6.73 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.0Hz，lH)，5.12&4.55(dd, J=5.6及8.8 Hz，1H), 4.03-3.98 及 3.51-3.48 (m，2H), 3.67 及 3.55 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 045-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 499.4 (M+l)。 450 290 0>ςτ¥ν rK0F 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(嗎啉-4-羰基)噻吩并[3,2-叶比啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4A13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 8H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 457.4 (M+l)。 451 291 0^rVv KXV /—N N PivO·-/ ) (及)·特戍酸1-(7-(4-(3-¾丙基腺基)-2-鼠苯氧基)噻吩并[3,2-δ]吡啶-2-羰基)哌啶· 3-基酉旨】H NMR (400 MHz, DMSO-成) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.73 (dd, /=2.4^13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, /=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.75 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.25-3.10 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.68-0.62 (m，2H), 0.45-0.40 (m，2H)。 MS (m/z): 555.4 (M+l卜 155173.doc •435 - 201204735 化合物實例表徵 452 292

NHAc ϊΝν ⑹善(1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2·氟苯氧基)嘍吩并[3,2-的吡啶·2_羰基)吡咯啶-3-基）乙醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-怂) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6A Hz, 1H), 8.03 及 7.98 (s，1H), 7.73 (dd, /=2.0及 13.6 Hz，1H)， 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.13-3.40 (m, 3H), 3.96 (t, ^6.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.97-1.80 (m，1H)，1.83 及 1.79 (s，3H)， 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 498.1 (M+l)。 453 293 户、 0 l J N NHAc

(i?)-AKl-(7-(4-(3-環丙基脲基)_2_氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]°比啶-2-羰基)吡咯啶-3-基）乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 8.58(d, J=5.6 Hz, 1H)，8.20 (d，《7=6.4 Hz, 1H), 8.03 A 7.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4A13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.69 (d,戶2.4 Hz，1H), 4.29 (五重峰，/=6.4 Hz，1H)，4.13-3.40 (m, 3H), 3.96 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.83 及 1.79 (s, 3H)，0.67-0.62 (m， 1H), 0.45-0.40 (m，1H)。MS (m/z): 498.1 (M+l)。 454 294

PivO

TV 特戊酸1 -(7-(4-(3 -環丙基脲基)-2-氟苯氧基)°塞吩并[3,2-0]°比°定-2-幾基)。丫丁咳-3-基酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7·72((1(1,·/=2·4&13·6Ηζ，1Η)， 7.37 (t,J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.74 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.S Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 527.4 (M+l)。 155173.doc -436- 201204735

化合物實例結構表徵 455 295 rV、产F PivO 特戊酸1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)σ塞吩弁[3,2-6]°比淀-2-幾基)略咬-4-基 m 'H NMR (400 MHz, DMSO-為) δ (ppm): 8.71 (s, 1H)，8.58 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73(dd,J=2.4&13.2Hz，lH)， 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 555.4 (M+l)。 456 296 0^rVv ^NBoc (5)-1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氣苯氧基）噻吩并[3,2-6]吡啶-2-羰基)吡咯啶-3 -基 (乙基)胺基甲酸第三丁酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 6 (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H)，8.05 (d，J=11.6 Hz，1H), 7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.73 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, /=2.4 Hz, 1H)，4.51 (bs，1H), 4.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.95-3.40 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.43 及 1.39 (s, 9H)，L06 (t， J=6.4 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 584.5 (M+l)。 457 297 Et02C 1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-6]吡啶-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz，1H)， 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m，1H), 6.71 (d, J=5.6 Hz，1H)， 6.57 (d, J=2.S Hz, 1H), 4.40-3.95 (m, 2H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-2.95 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m? 2H) ° MS (m/z): 527.4 (M+l)。 155173.doc 437- 201204735 化合物實例結構 458 298

EtOzC

ϊΝν 1 -(7-(4-(3 -環丙基腺基)-2_氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶_2_羰基)0底啶_3_甲酸乙酯表徵 JH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=2.4A13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, /=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, /=2.0 Hz, 1H), 4.20-3.05 (m, 3H), 4.07 (bs5 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2HJ), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.15 (bs, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 527.4 (M+l) °_ 按照上文合成化合物31(實例17)(流程13)所述之程序合成化合物46〇至化合物466(實例300至實例306)。按照上文合成化合物114(實例79)(流程13)所述之程序合成化合物 467至化合物470(實例307至實例310)。按照與上文合成化合物13(實例10)(流程9)所述類似之程序使用相應胺合成化合物47i至化合物474(實例311至實例S14)。表36.化合物46〇至化合物474(實例3〇〇至實例314)之表徵化合物 460 155173.doc 實例 300

OH 表徵 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 6 (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.07及8.00 (s，1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13_2 Hz，1H), 7.38 (t, /=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, *7=2.0 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m，1H)， 4.42-4.32 (m, 1H), 4.03-3.45 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.09-1.81 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 457.4 (M+l) 〇 -438· 201204735

化合物實例結構表徵 461 301 0jprV^ HXV N OH (5)-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(3-羥基吼咯啶-1-羰基)噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.06及8.00 (s, 1H), 7.72 ((Μ，·/=2·4&11.2Ηζ,1Η),7·37(ί， J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J-2.4 Hz, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.03-3.45 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 457.4 (M+l)。 462 302 rxT> HO (1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(3-羥基吖丁啶-1-羰基)噻吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 7=2.4^.13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, /=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (bs, 1H), 5.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.85 (dd, J=3.2 及 10.4 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m，1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 443.2 (M+l)。 463 303 jprYv 環丙基-3-(3-氣-4-(2-(3-經基π底啶-1-羰基)噻吩并[3,2-ό]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J-5.6 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t，/=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, /=2.4 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.20-2.90 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 471.0 (M+l)。 464 304 rrVv P^0F HO 1-¾丙基-3-(3-乳-4-(2-(4-輕基π底嗔-l-羰基)噻吩并[3,2-叶比啶-7-基氧基)苯基)脲 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.57 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7_37 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.71 (d，J=5.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.86 (d, /=4.0 Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.0-1.68 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.43-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 471.3 (M+l)。 155173.doc •439- 201204735 化合物實例結構表徵 465 305 p N ho2c l-(7_(4_(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]吡啶-2-羰基)哌啶-4-曱酸 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.10 (bs, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, •7=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.36 (t，J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.93 (bs, 1H), 6.71 (d, /=5.6 Hz, 1H), 4.40-2.90 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 499.2 (M+l)。 466 306 0jprVv KtV ho2c^> 1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基）噻吩并[3,2-6]吡啶-2-羰基)哌啶-3-曱酸 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.39 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 4.52-3.88 (m, 2H), 3.35-2.90 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 499.3 (M+l)。 467 307 ?j；rVv (i?)-l-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,24]吡啶-2-羰基）吡咯咬-3-基乙酸醋 *H NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz，1H)，8.09及8,04 (s，1H)，7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.37 (t， J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.24-3.58 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.32-2.00 (m, 2H), 2.03 (d, J=17.6 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 499.3 (M+l)。 468 308 ,K〇F Ογ° (5>1·(7·(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3，2-6]吡啶-2-羰基）吡咯啶-3-基乙酸酯 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.09及8.03 (s，1H), 7.72 (dd，J=2.4&11.2Hz,lH),7.37(t， J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2A Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.25-3.55 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H)，2.33-2.08 (m, 2H)，2.05及2.00 (s5 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z)__ 499.3 (M+l)。 155173.doc -440, 201204735

化合物實例結構表徵 469 309 rrVv 1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-ά]吡啶-2-羰基)吖丁啶-3-基乙酸酯 JH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4^13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, /=2.4 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.46 (dd，/=7.2 及 11.2 Hz，1H)， 4.09-4.02 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 485.4 (M+l)。 470 310 rrT^ 0 (i?)-l-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)嗟吩弁[3,2-6]°比淀-2-幾基)派嗔-3-基乙酸酯 lK NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.38 (t，J=5.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, /=0.8 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.01-3.55 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 513.4 (M+l)。 471 311 ,rK0F ΗΝΛ 1-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]吡啶-2-羰基)-ΛΓ-(2-(二曱胺基)乙基)哌啶-4-曱醯胺 lU NMR (400 MHz, CD3OD-^4) δ (ppm): 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, /=2.4^13.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.90-2.95 (m, 4H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6A Hz, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H), 0.60-0.55 (m，21H)。 MS (m/z): 569.3 (M+l)。 155173.doc 441 - 201204735 化合物實例結構表徵 472 312 Γ㈣F -o-c 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(4-(4-曱基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)噻吩并[3,2-&] °比啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t，>9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, /=2.0 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H)，2.28-2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.10 (s, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H) ° MS (m/z): 581.5 (M+l)- 473 313 〇 Kj-7 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(3-(4-曱基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基)噻吩并[3,2-6] 0比啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.37 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (d, /=2.4 Hz, 1H), 4.45-3.80 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 5H), 3.14-2.85 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.47-1.52 (m, 12H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 581.2 (M+l)。 474 314 \ 厂NH ^~’ 1 -(7_(4-(3 -環丙基脲基)*2-氟笨氧基）嘍吩并[3，2_6]吡啶_2_羰基)#(2_(二曱胺基)乙基 >底啶-3-甲醯胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd，J=2.0及9.6 Hz，1H), 7.36 (t，/=9.6 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m， 1H), 6.72 (d, J-5.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50-3.90 (m, 3H), 3.21-2.85 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 7H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。 MS (m/z): 569.4 (M+l)。按照與上文合成化合物48(實例31)(流程15)所述類似之程序使用相應胺合成化合物475至化合物481(實例315至實例321)。 155173.doc -442- 201204735 表37.化合物475至化合物481(實例315至實例321)之表徵化合物實例結構表徵 475 315 rr¥v 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-δ]吡啶-2-基）吡啶-3-基)曱基)哌啶-3-甲酸乙酯虫 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-成）δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, 7=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd，J=2.0及8.0 Hz，1H)，7.72 (dd， 7=2.4及 13_6 Hz，1H)，7.36 (t, «7=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2A Hz, 1H), 4.03 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=14.0, 1H), 3.51 (d, J=14 Hz, 1H), 2.78- 2.72 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.78- 1.72 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 590.4 (M+l)。 476 316 rrVv (5)-1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2_6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)°tt咯咬-2-曱酸曱酯 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd,戶 1.8 及8.0 Hz，1H)，7.72 (dd， >2.4及 13.6 Hz, 1H)，7.36 (t，*7=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.95 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.43 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.08 (qd, 7=6.5及 12.4 Hz，1H)，1.87-1.79 (m， 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 562.3 (M+l)。 477 317 xrVv ho2c 1Κ7·(4-(3-環丙基脲基)_2_氟苯氧基)嗓吩并[3,2刘吡啶·2_基)吡啶-3-基)曱基)吖丁啶_3_曱酸 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.53( d, J=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd，《7=2.0 及8.0 Hz，1H)，7.73 (dd， J=2_4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 534.3 (M+l)。

155173.doc -443 · 201204735 化合物實例結構表徵 478 318 rr¥v -ο 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3，2-δ]吡啶-2-基）吡啶-3 -基)甲基)吡咯啶-3-甲酸曱酯 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J=l.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,戶2.0及 8_4 Hz, 1H)，7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.38 (t，/=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 3.68 (d,/=13.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J=13_6 Hz，1H), 3.10-3.01 (m, 1H)， 2.74 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=2.4 及 9.2 Hz，1H)，2.59-2.51 (m，3H), 2.07-1.91 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 562.5 (M+l)。 480 320 Μπ Η (5)- 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]。比啶-2-基)"比啶· 3-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d，J=5.6 Hz，1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, «7=8.0 Hz, 1H)，7.86 (dd，*7=2.0及 8.4 Hz, 1H)，7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.38 (t，J=9_2 Hz, 1H)，7.23-7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=12 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2A Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.66 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 9H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 619.3 (M+l)。 155173.doc 444- 201204735 化合物實例結構表徵 481 321 xrT^ >〇切^^F Η ⑻-1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-纠吡啶-2-基)°比啶_ 3-基)曱基)吡咯咬-3-基胺基甲酸第三丁酯 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=SA Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6^ 8.0 Hz，1H)，7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.66 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.6 Hz, lH)* 2.71 (t, /=8-8 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.30 (dd, J=5.2 及9.2 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)，0.68-0,63 to, 2H)，0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 619.3 (M+l)。按照上文合成化合物12(流程9)所述之程序以酸62(實例

45，表7)及相應胺為起始物合成化合物482化合物494(實例 322至實例334) ° 表38.化合物482至化合物494(實例322至實例33句之表徵化合物實例 --- 結構 ~~ ---------------. 表徵 482 322 rxV> KK〇F 卜環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(4-甲基娘〇秦-1-幾·基户底0定基)曱基)〇比务基)°塞 (^并[3,2-6] °比°定_7_基氧基)苯基)脲 - — — TH NMR (400 MHz, DMS0-rf6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.51 (d ^=1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, 异8.0 Hz, 1H)，7.85 (dd, «7=1.8及 8.0 Hz, 1H)，7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.36 (t, 7=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 644.4 (M+l)。 155173.doc -445 - 201204735

結構 483 323

Κ6<Η4-(3-環丙基服基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2-的吡啶-2-基）吡啶-3-基）曱基)經基乙基)〇底咬l曱醯胺表徵 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) > (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.36 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.62 (t, /=5.6 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 3.35 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.08 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H)。MS (m/z): 605.3 (M+l) 484 324

Η H

1 -((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) 噻吩并[3,2_δ]吡啶-2-基）吡啶-3 -基）曱基)-ΑΚ2-羥基乙基)-Ν-甲基哌啶-4-甲醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.51 (d，J=5_6 Hz, 1H)，8.32 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.91-7.82 (m，1H)，7_72 (dd，J=2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, >=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, /=1.4 Hz, 1H)，4.78 及4.60 (t，J=5.4 Hz, 1H), 3.60-3.27 (m, 6H), 3.02 及 2.78 (s, 3H)，2.92-2-77 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 619.4 (M+l)。_

484-A

324· A

-Ν ^=Ν 1 -((6-07-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基) α塞吩并[3,2-b]吼啶_2·基）吡啶-3-基）曱基)-N-(2-(_曱胺基)乙基)α底咬_4-曱醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.5l(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.23(d, J=8.0 Hz, 1H)，7.85(dd，J=.6及8.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J=2_4及 13.6 Hz, 1H)， 7.63(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 6.64(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 3.10(q, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.79(m, 2H), 2.57-2.5 l(m, 1H), 1.23(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.14-2.08(m, 1H), 2.1 l(s, 6H),1.98-1.91(m，2H),1.65-1.52(111, 4H), 0.66-0.62(m, 2H), 0.45-0.40(m, 2H)。MS (m/z): 632.4 (M+l)。 _ 155173.doc -446 - 201204735

化合物實例結構表徵 485 325 F (S>1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-吵比啶-2-基)吼啶-3-基）甲基)-ΛΗ2-羥基乙基)吡咯啶-2-曱醯胺 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.64 (d, J=\.2 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, •7=8.4 Hz, 1H), 7·94 (dd，·7=2.0及 8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, /=5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd，/=2.4及 13.6 Hz， 1H), 7.38 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.53 (d, /=13.2 Hz，1H), 3.39 (q，>5.6 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)，0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 591.4 (M+l)。 486 326 rrVv F *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d,/=5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2_4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t， J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.66 (d, ^=2.4 Hz, 1H), 6.64 (d，>5.6 Hz, 1H)，4.83及4.65 (t， (5> 1 -((6-(7-(4-(3 -環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,24]吡咬-2-基)吡啶-3-基)曱基)-7V-(2-羥基乙基)-N-曱基吡咯啶-2-曱 S&胺 /=5.6 Hz, 1H), 3.90-3.65 (m, 2H)，3.61-3.25 (m，5H)，3.02及 2.79 (s, 3H), 2.98-2.58 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.81-1.63 (m, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H) e MS 〇n/z): 605.5 (M+l)。 155173.doc 447- 201204735 化合物實例結構表徵 487 327 (5)-1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶_2_基)吡啶-3-基)甲基)-兄(2_(二曱胺基)乙基)〇比咯啶_2_甲醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.94 (s，1H), 8.68 (d, J=l.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, •7=8.0 Hz, 1H)，8.15-8.07 (m, 1H), 7_97 (dd, J=1.6及 8.0 Hz， 1H), 7.73 (dd, /=2.0及 13.6 Hz， 1H), 7.37 (t，/=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m，1H)，6.69 (d，*7=2.4 Hz，1H)，6.66 (d，J=5.6 Hz, 1H)， 3.87 (d, /=13.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.2 Hz，1H)，3.13-3.08 (m， 1H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.57 (bs, 6H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 618.1 (M+l)。 488 328 F ⑸-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-(4-甲基哌嗪小羰基)吡咯啶-1-基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-6]»比啶-7-基氧基)苯基)脲 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H), 7.37 (t， J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.65-3.25 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 1H), 0.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.02 (m, 10H), 1.82-1.65 (m, 3H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.44-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 630.6 (M+l)。 489 329 0jprTv 0 1·環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3·(4-曱基哌嗪-1-羰基)吖丁啶-1-基）曱基)"比啶-2-基）噻吩并[3,2-6]吼咬-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d， •7=8.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=1.6及 8.0 Hz，1H)，7.73 (dd, J=2_4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2A Hz, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.55-3.42 (m, 5H), 3.26 (bs, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 4H), 2.22 (bs, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 616.4 (M+l)。 155173.doc -448- 201204735

化合物實例結構表徵 490 330 XrV^ HN-^ 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]°比啶-2-基）°比啶-3-基）曱基)#(2-(二曱胺基)乙基)吖丁咬-3-甲醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s，1H)，8.57-8.50 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, •7=8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd，J=2.0及 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1H)，7.73 (dd，J=1.6及 13.6 Hz， 1H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.25 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 604.4 (M+l) 〇 491 331 XrVv )ι~^ΝΗ 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2- 苯氧基）噻吩并[3,2-έ] 啶-2-基）吡啶_3_基）甲基)-ΛΚ2·(二甲胺基)乙基)娘咬-3·甲酸胺 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.92 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.52 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t， J=92 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.68(d, 7=2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.48-1.22 (m, 8H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 632.4 (M+l)。 492 332 Xr¥v r-〇-(Xj F 1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基）嗟吩并[3,2-6] 0ϋ咬-2-基）》比咬基）曱基)善(2_經基乙基)哌啶_3·甲醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99-7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, 戶2.4及 13.6 Hz, 1H), 7.38 (t， J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.07 (q, 7=6.0 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 605.4 (M+l)。 155173.doc •449· 201204735 化合物實例結構表徵 493 333 、 n 1-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-((3-(4-曱基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基）甲基)吼啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J-5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.72 (dd, J=2_4及 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t， J=9.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.06 (d, /=2.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.38-1.90 (m, 9H), 1.73-1.50 (m, 3H), 1.35-1.21 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 644.5 (M+l)。 494 334 rr¥^ F 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.73 (dd, J=2.4及 13.6 Hz，1H)，7.37 (t， J-9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 厂 Ν 、~1 HO_y \ 1-((6-(7-(4-(3•環丙基脲基)-2-氟苯氧基）噻吩并P，2-6]吡啶-2-基）吡啶-3、基）甲基)-ΛΗ2-羥基乙基)-尽曱基哌啶-3-曱醯胺 (d，J=2.4 Hz，1H)，4_81 及4.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.51-3.23 (m, 4H), 3.01 及2.76 (s, 3H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 3H), 1.35-1.21 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m，2H)。MS (m/z): 619.5 (M+l)。按照與上文合成化合物13(實例10，流程9)所述類似之程序合成化合物495至化合物496(實例335至實例336)。按照上文合成化合物17(實例31，流程13)所述之程序合成化合物497至化合物499(實例337至實例339)。按照合成化合物582(實例412，流程91)所述程序合成化合物500(實例 340)。 155173.doc -450- 201204735

表39.化合物495至化合物500(實例335至實例340)之表徵化合物實例結構表徵 495 335 rrY^v H2Nv''X/ (5)-1-(4-(2-(5-((3-胺基吼咯啶-1-基）甲基)吼啶-2-基)噻吩并[3,2-&]吼啶-7胃基氧基)-3-敦苯基)-3-環丙基腺屯 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H)，7.86 (dd, J=2.0及8.0 Hz, 1H)， 7.73 (dd, J=2.4 及 13.6 Hz, 1H)， 7.37 (t，J=9.2 Hz, 1H)，7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.66 (dd, /=6.4及8.8 Hz, 1H)，2.62-2.51 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.16 (dd, /=5.2&13·2Ηζ，1Η)，2·06-1.97 (m, 1H), 1.75-1.42 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 519.4 (M+l)。 496 336 rrVv \=N 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((3,3-二甲基哌嗪-1-基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-δ]吼咬-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.85 (dd，《7=2.0及8.0 Hz，1H), 7.73 (dd, J=13.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.73 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.27 (bs, 2H), 2.05 (bs, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.68-0.62 (m5 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 547.5 (M+l)。 155173.doc 451 · 201204735

497 337 (5)-Ν-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-ό]〇比啶-2-基) 吡啶-3-基)曱基)吡咯啶-3-基)-2-羥基乙醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.0及8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz，1H), 7.69 (bs，1H), 7.37 (t， J-9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2A Hz, 1H), 5.40 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.77 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H) ° MS (m/z): 577.5 (M+l) °

498 338

1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙酿基)-3,3-二曱基π底嗓小基）曱基) 。比啶-2-基)嘍吩并[3,2-6]»比啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=\.6 Hz，1H)，8.52 (d，J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, 7=8.4 Hz, 1H)，7.89 (dd，J=2.0及8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd，J=2.4及 13.6 Hz，1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2A Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.46 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。MS (m/z): 605.4 (M+l)。

155173.doc 452- 201204735

499 339 〇

.jprVv 1-(4-(2-(5-((4-丙稀酿基-3，3-二甲基略嗪-1-基)曱基)°*咬-2-基)<#吩并[3,2-6]吡啶_7_基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)，8.26 (d, J=8.0 Hz，1H), 7.89 (dd，/=2.0及8.0 Hz, 1H)，7.73 (dd， •7=2.4 及 13.6 Hz，1H), 7_38 (t，片.2 Hz，1H)，7.23-7.18 (m，1H)， 6.67 (dd，《7=10.4及 16.4 Hz，1H)， 6.66 (d，J=5_6 Hz, 1H)，6.57 (d， J=2.8 Hz, 1H), 5.96 (dd，/=2.4及 16.4 Hz，1H)，5.55 (dd，>2·4及 10.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H)。MS (m/z): 601.5 (M+l)。 500 340

1 -環丙基-3-(3 -敗-4-(2-(5-((4-(2-經基乙基)-3,3-二曱基〇底嗓-1-基）曱基)〇比啶_2_基)嘴吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基) 苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, CD30D-rf4) δ (ppm): 8.61 (d, /=1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (dd, •/=2.0 及 8.4 Hz，1H), 7J1 (dd，戶2.4 及 13.2 Hz，1H)，7.34 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.90-2.10 (m, 9H), 1.14 (s, 6H), 0.82-0.78 (m，2H)，0.60-0.55 (m, 2H)。 MS (m/z): 591.4 (M+l)。流程82

502:實例 341 Η Η 實例5021-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）吡啶-2- 155173.doc •453· 201204735 基）噻吩并[3,24】吡啶-7-基氧基）苯基）硫脲（502) 步驟1. (6-(7-(4-(3-環丙基硫脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-6]咕啶-2·基”比啶-3-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（501) 將異硫氛酸環丙S旨（0.353 mL，3.8 1 mmol)添加至化合物 11 [1 g，1.91 mmol，流程 9]於 NMP(20 mL)中之溶液中。在80°C下加熱溶液3小時且在100°C下加熱4小時。冷卻至室溫之後，藉由添加水來淬滅反應混合物，且用DCM萃取。相繼用水、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SNAP 100 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100至5/95)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物 501(1.3 g)。MS (m/z): 624.7 (Μ + H)。步驟2· 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）吡啶-2-基）噻吩并[3,2彳】吡啶-7-基氧基）苯基）硫脲（502) 向501(1.3 g)於AcOH(10 mL)中之溶液中添加1 Μ HC1(5.72 mL，5·72 mmol)。在40°C下加熱反應混合物1小時。再添加1 M HC1(2 mL)且在40°C下加熱反應混合物1小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且藉由添加4 M NaOH將pH值調節至pH 9。最終，用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由 biotage(SNAP 100 g濾筒；MeOH/DCM:經 20 CV 0/100 至10/90)純化殘餘物，用MTBE/EtOAc濕磨，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物502(325 mg，0.62 mmol，產率 33%)。]H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ (ppm): 9.62 (bs, 155173.doc • 454 - 201204735 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.46 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.78 (s5 2H), 3.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 0.81-0.75 (m，2H)，0.63-0.57 (m，2H)。MS (m/z): 524.6 (M+1)。按照上文合成化合物128(實例87)(流程32)所述之程序合 0 成化合物503(實例342)。按照上文合成化合物114(實例 79)(流程29)所述之程序合成化合物504(實例343)。按照上文合成化合物17(實例31)(流程13)所述之程序合成化合物 505(實例 344)。表40.化合物503至化合物505(實例342至實例344)之表徵化合物實例結構表徵 503 342 rrYv ’ Hls^ 1-((6-(7-(4-(3-環丙基硫脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)°比啶-3-基)甲基)-3-乙基-1-(2-曱氧基乙基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd，J=2.0及 12.8 Hz, 1H)，7.75 (dd，戶2.0及8.0 Hz, 1H)，7.46 (t， 7=9.2 Hz, 1H)，7.36 (bs, 1H)， 6.66 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 6.43 (t, J=5.6 Hz, H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (td, /=5.2及6.8 Hz，2H), L01 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H)，0.63-0.57 (m，2H)。MS (m/z): 595.5 (M+l)。 155173.doc 455· 201204735 化合物實例結構表徵 504 343 〆h。 ΑΚ(6-(7-(4-(3 -環丙基硫脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)"比啶-3-基)甲基)-ΛΚ2-曱氧基乙基)乙醯胺 'H NMR (400 MHz, DMS0-fl?6) 5 (ppm): 8.58-8.53 (m, 1H), 8.53-8.50 (m，1H)，8.37及8.34 (s，1H)， 8.29 及 8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7.89 (d, /=12.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.46 (t, /=8.8 Hz, 1H)，7.38 (bs，1H)，6. 67及6.66 (d，J=5.6 Hz, 1H)，4.71 及4.59 (s, 2H)，3.52-3.40 (m, 4H)，3.24及 3.21 (s, 3H)，2_12及2.05 (s，3H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H)。MS (m/z): 566.3 (M+l)。 505 344 rrVv F N \=N 〆疒0 OH AK(6-(7-(4-(3 -環丙基硫脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基)"比啶-3-基）甲基)-2-羥基-ΛΚ2-曱氧基乙基)乙醯胺 NMR (400 MHz，DMSO-為) δ (ppm): 8.57-8.52 (m, 2H), 8.37 及8.35 (s，1H)，8.29及8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd，J=2.0及 15.2 Hz，1H), 7.79 (dd, J=2_0及 8.4 Hz，1H)，7.46 (t，J=9.2 Hz, 1H), 7.37 (bs，1H), 6.66 (d, J=5.6 Ηζ,1Η)，4·80&4·62(ί,·/=5·6Ηζ， lH),4.63(bs，2H)，4_23&4.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.22及3.21 (s, 3H)，0.80-0.73 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H)。MS (m/z): 582.5 (M+l)。類似於化合物85(實例63，流程23)，藉由使化合物49(實例32，流程15)與甲基丙二醯氯試劑反應以一步製備化合物506(實例345)。類似於化合物81(實例59，流程22)，藉由使化合物49(實例32，流程15)與適當邁克爾受體 (Michael acceptor)反應以一步製備化合物507至化合物 509(實例346實例348)。類似於化合物61(實例44，流程 16)，藉由在室溫或60°C下用氫氧化鈉水解酯506及509，最終藉由製備型HPLC純化以一步製備化合物510至化合物 511(實例349至實例350)。 155173.doc -456- 201204735 表41.化合物506至化合物511(實例345至實例350)之表徵

化合物實例結構表徵 506 345 Me。％〜 3-(4-((6-(7_(4-(3-環丙基脲基)_2_氟笨氧基)售吩并[3,2-b]°比咬-2-基)D比咬-3-基)甲基)哌嘹-1 -基)-3-側氧基丙酸甲酯 !H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) 5 (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, J=\A Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1,2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H)，2.46-2.33 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2HX 0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 619.76 (M+H)。 507 346 3-(4_((6-(7_(4-(3-環丙基腺基)-2-氟笨氧基)售吩并[3,2-b]"比唆-2-基)e比咬-3-基)甲基)哌嗪-1 -基)丙酸甲酯 NMR (400 MHz, DMSO-a?6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.54 (bd, J-1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2,2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.58 (s，3H)，3.53 (s, 2H)，一個CH2隱藏，2.59-2.51 (m，3H), 2.48-2.31 (m, 8H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 605.8 ίΜ+H)。 508 347 MeO^ / Η H xrrv 3-(4_((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-；2-氟苯氧基)噻吩并[3,2_b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯 !H NMR (400 MHz, DMSO-if6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.53 (bd, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d5 J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, ^8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, 7=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H)，3.52 (s，2H)，3.01 (六重峰，J=7.〇 Hz，1H)，2.59-2.51 (m，1H), 一個CH隱藏，2.48-2.30 (m, 8H)，2.24 (dd，《7=14.4, 7.9 Hz，1H), 0.96 (d， J=6.7 Hz，3H)，0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 619.7 (M+H)。 155173.doc 457· 201204735 化合物實例結構表徵 509 348 〇 3-(4-((6·(7_(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)嚷吩并[3,2-b]吼啶-2-基户比咬-3-基)曱基)哌嗪-1 -基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯 *H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.53 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J-5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.86-2.52 (m, 7H), 2.44-2.24 (m, 4H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.72-0.59 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 687.6 (M+H)。 510 349 〇 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吼啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙酸 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.33 (bs, 1H), 8.57 (bd, J=\A Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J-13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.33 (bs，銨鹽)，7.19 (bd，J=8_8 Hz，1H)，6·93 (bd, J=2.7 Hz，1H)，6.64 (dd，/=5.5, 0.8 Hz，1H)，3.58 (bs，2H)，3.50-3.40 (m, 4H)，一個CH2隱藏，2.58-2.51 (m， 1H)，2.45-2.32 (m，4H)，0.71-0.58 (m, 2H), 0.49-0.34 (m, 2H)。MS (m/z): 605.5 (M+H)。 511 350 〇 CF3 p ^ H Jj 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-1)]°比啶-2-基)吡啶-3-基）甲基)哌嗪-1-基)-4,4,4-三氟丁酸 W NMR (400 MHz, DMSO-馬）δ (ppm):缺少一個羧酸OH，8.74 (s，1H)， 8.54 (bd, J=\A Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz. 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=10.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 5H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 659.6 (M+H)。

155173.doc •458- 201204735 流程83

實例351 1-(4-(2-(5-((4-(2-(1及-四唑-5-基）乙基）哌嗪-1-基）甲基）啦啶-2-基）噻吩并[3,2-b】吡啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-3-環丙基脲（512) 在室溫下在氮氣下向授拌之49(300 mg，0.578 mmol，流程 15)及 DIPEA(303 μΐ，1·74 mmol)於 DMSO(5 ml)中之懸浮液中添加5-(2-氯乙基）-1丑-四唑（137 mg，1·03 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，在60°C下加熱隔夜，接著回至室溫。再添加5-(2-氯乙基）-17/-四唑（300 mg，2.27 mmol)且在60°C至65°C下加熱反應混合物24小時，接著回至室溫。用水稀釋反應混合物且音波處理。藉由過濾收集固體，用水沖洗且空氣乾燥。藉由 Biotage(Snap 25 g濾筒：含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經 20 CV 5/95 至 25/75，接著經20 CV 25/75 至 50/50 ; Silia Sep HP 12 g濾筒：含2%氫氧化銨之MeOH/DCM :經20 CV 10/90 至 30/70，接著經 20 CV 30/70 至 40/60 ; Snap 30 g KP-C18-HS(逆相）：MeOH/水（微孔）：經40 CV 20/80 至 95/05) 純化粗物質三次，得到呈米色黏性固體狀之所需產物 155173.doc -459- 201204735 512(14 mg，0.02 mmol，產率 3.9%)。iH NMR (400 MHz， DMSO-A) δ (ppm):缺少一個NH，8.74 (s，1H)，8.54 (bd， J=1.6 Hz，1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s，1H)，8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, 7=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.59-2.32 (m, 9H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0·37 (m, 2H)。MS (m/z): 615.7 (M+H)。流程84 HN , -N. Boc NaBH(OAc)3 〇.B Boc

TFA DCM/室溫

Et〇U 513 514

Oh DCM/室溫

WO 2009/109035 A1 NaBH(OAc)3 X)ryv OEt

AcOH/NMP/室溫 c

1N NaOH 515:實例 352

TV

MeOH/THF 室溫至60°C

實例352 155173.doc 460- 201204735 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-办】吡啶-2-基）吡啶-3·基）甲基）哌嗪-1-基）丁酸乙酯（515) 步驟1. 4-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2 -基）旅嗓-1-甲酸第三丁酯（513) 在室溫下在氮氣下攪拌哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1 g，5.37 mmol)、乙醯乙酸乙酯（883 μΐ，6.98 mmol)於DCM(30 ml) 中之溶液30分鐘，接著添加NaBH(OAc)3(2.4 g，10.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由添加水淬滅；攪拌15分鐘且缓慢用飽和碳酸氫鈉水溶液（pH值約8至 9)稀釋。震盪反應混合物1小時。在分離之後，用DCM萃取水層。經無水硫酸鎮乾燥有機層，過慮且濃縮。藉由 Biotage(Snap 50 g濾筒，MeOH/DCM :經 20 CV 0/100至 5/95，無UV活性）純化殘餘物，得到呈無色黏性油狀之所需產物 513(1.03 g，3.43 mmol，產率 63%)。MS (m/z): 301.4 (M+H)。步驟2. 3-(哌嗪-1-基）丁酸乙酯（514) 在室温下攪拌513(1.02邑，3.4〇111111〇1)及丁？八（1〇111]^)於 DCM(50 mL)中之溶液3小時。濃縮反應混合物（與DCM之共沸物），用水稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及1 N NaOH將pH值調節至約8至9，且用DCM萃取。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色黏性油狀之所需產物514(411 mg，2.05 mmol，產率60%)，其未經任何進一步純化即以粗產物用於下一步驟。MS (m/z): 201.3 (M+H)。 155173.doc -461 - 201204735 步称3. 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基服基）-2-氟苯氧基）嘆吩并丨3,2-办】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-l_基）丁酸乙醋 (515) 在室溫下在氮氣下音波處理47(500 mg，1.12 mm〇i，流程 15)、514(268 mg，1.34 mmol)及乙酸（128 μΐ，2.23 mmol)於NMP(5ml)中之溶液且攪拌1小時。接著添加 NaBH(OAc)3(746 mg ’ 3.34 mmol)，且在室溫下擾拌反應混合物隔仪’藉由添加水淬滅，授拌2 0分鐘且緩慢用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。震盪所得混合物10分鐘且音波處理。藉由過濾收集固體，用水沖洗且空氣乾燥，接著藉由

Biotage(Snap 50 g 濾筒’ MeOH/DCM :經 20 CV 1/99 至 12/88 ; Silia Flash 40 g濾、筒，MeOH/DCM :經 30 CV 1/99 至1 5/85)純化兩次，得到呈象牙色黏性固體狀之所需產物 514(297 mg ’ 0.469 mmol，產率 42%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.53 (bd, J=l.6 Hz, 1H), 8.52 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J-9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m，2H)，3.52 (s, 2H), 3.01 (六重峰，J=7.0 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m5 1H), 2.50-2.30 (m, 9H), 2.22 (dd, J=14.3, 7.6 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H)，0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 633.5 (M+H)。 155173.doc -462- 201204735 實例353 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基腺基）2氣苯氧基）喧吩并[3 2喇吡淀-2-基）吹咬_3_基）甲基）旅唤小基）丁酸（516) 向授拌之515(252 mg，〇4〇 mm〇i)於 Me〇H/THF之混合物（Um 0 mL)中之溶液中添加i N Na〇H(3 19 mL)。在6〇t：下加熱反應混合物2小時，濃縮，用水稀釋，用飽和氣化銨水溶液（pH值約5至6)中和，且濕磨3〇分鐘，用音波處〇理。藉由過濾分離所得凝膠且空氣乾燥。將固體殘餘物懸洋於MeOH及水中，藉由過濾收集，用水沖洗，空氣乾燥且尚真空乾燥。將乾燥固體再溶解於DCM& Me〇H之混合物中，過濾溶液，濃縮濾液且以最少量Me〇H濕磨殘餘物，音波處理10分鐘，藉由過濾收集，用Me〇H沖洗，空氣乾燥且高真空乾燥’得到呈灰白色固體狀之所需產物 515(130 mg，0.206 mmo卜產率 51%)。iH NMR (4〇〇 MHz, DMS〇〇 δ (PPm):缺少一個羧酸OH, 8.75 (s, 1H), 8.56 〇 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d，·7=8.0 Hz, 1H)，7.86 (dd, J=8.0, 2.0 Hz，1H)，7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9A Hz, 1H), 7.20 (bd, /=9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=4.9 Hz, 1H), 6.60 (bd5 /=2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.14-3.04 (m5 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.62-2.34 (m, 8H), 2.15 (dd, J=15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.00 (d, •7=6.7 Hz，3H)，0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 605.5 (M+H)。 155173.doc 463· 201204735 流程85

實例355 5-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-ft】 *比啶-2-基）吼啶-3-基）曱基）哌嗪-1-基）戊酸（518) 步驟1. 5-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-6]»比啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）戊酸乙酯 (517) 在室溫下在氮氣下向授拌之49(200 mg，0.39 mmol，流程 15)及 DIPEA(202 μΐ，1.16 mmol)於 DMSO(5ml)中之溶液中添加4-漠正戊酸乙酉旨（85 μΐ，0.58 mmol)，且在50°C至 55°C下加熱反應混合物1小時，接著回至室溫。用AcOEt稀釋反應混合物，且相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎮乾燥，過渡且濃縮。藉由Biotage (SiliaFlash 25 g濾筒：含2%氫氧化銨之MeOHZDCM:經20 CV 1/99至 10/90，接著經 10 CV 10/90至 15/85 ; Snap 25 g 濾筒：含2%氫氧化銨之MeOH/DCM :經30 CV 1/99至 15/8 5)純化殘餘物兩次，得到呈無色黏性固體狀之所需產 155173.doc -464- 201204735 物 517(94 mg，0.145 mmo卜產率 37%) => MS (m/z): 647.75 (M+H)。步驟2. 5-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）嘍吩并丨3,2乃】吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）戊酸（518) 向攪拌之517(94 mg，0.145 mmc^；^MeOH/THF(5/5 mL) 之混合物中之溶液中添加1 N NaOH(1.45 mL)。在60°C下加熱反應混合物1.5小時，接著回至室溫。濃縮反應混合 ^ 物，用水稀釋’用IN HCl(pH值約5至6)中和直至出現沈澱。震盪懸浮液1 5分鐘，且藉由過濾收集凝膠，用水沖洗，高真空乾燥，得到呈白色疏鬆固體狀之所需產物 518(66 mg，0.107 mmol，產率 73%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-A) δ (ppm):缺少羧酸〇H，8.78 (s，1H)，8.56 (bd， J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9A Hz, 1H), 7.20 (dd, O ^=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, 7=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz，1H)，3.58 (s，2H)，2.70-2.30 (m，11H)，2.26-2.18 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H) » MS (m/z): 619.5 (M+H)。類似於化合物518(實例355，流程85)，以49(實例32，流程15)為起始物以兩步製備化合物519至化合物522(實例356 至實例359)。 155173.doc -465- 201204735 表43.化合物519至化合物522(實例356至實例359)之表徵化合物實例結構表徵 519 356 HO, U Η 4-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡咬-3-基)曱基)〇底嘻-1-基)丁酸 rH NMR (400 MHz, DMSQ^Ta (ppm):缺少一個叛酸OH, 8.72 (s， 1H), 8.55 (bd, /=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, /=8.1 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 8H), 2.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.23 (t，J=7.1 Hz，2H), 1.63 (五重峰，J=7.0 Hz, 2H)，0.72-0.59 (m， 2H)，0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 605.7 (M+H)。 520 357 HO, Η Η 、0m v Ν-〇-^Λ 6-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-6]"比啶-2-基户比咬-3-基)甲基)痕嘻-1-基)己酸 NMR (400 MHz, DMSCW6) δ (ppm):缺少一個羧酸OH, 8.74 (s, 1H), 8.55 (bd, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.65-2.24 (m, 11H), 2.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.56-1.36 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H) 〇 MS (m/z): 633.6 (M+H)- 155173.doc 466- 201204735

化合物實例結構表徵 521 358 〇 HO-^ Η η ΡΤΎΝγΝν 7-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟笨氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基户比啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)庚酸 NMR (400 MHz, DMSO-馬）δ (ppm):缺少一個羧酸OH，8.76 (s， 1H), 8.54 (bd, 7=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9,1.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.62 (bd, J=2.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.20 (m, 10H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.56-1.18 (m, 8H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 647.7 (M+H)。 522 359 H〇K ο Η H ：ΧΤΝϊΝν 8-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)哌嗪-1-基)辛酸屮 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):缺少一個羧酸OH, 8.86 (bs， 1H), 8.54 (bd, /=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd5 7=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 8H), 2.23 (dd, 7=7.2 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H)，1.25 (bs，6H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 661.6 (M+H)。類似於化合物49(實例32，流程15)，以兩步製備化合物 523、化合物525、化合物527及化合物530(實例360、實例 362、實例364及實例367)。類似於化合物31(實例17，流程 13)，分別以523、525、527及530為起始物以兩步製備化合物524、化合物526、化合物529及化合物531(實例361、實例363、實例366及實例368)。化合物528(實例365)為化 155173.doc -467- 201204735 合物529(實例366)之前驅體，類似於化合物30(流程13)進行製備。表44.化合物523至化合物531(實例360至實例368)之表徵化合物實例結構表徵 523 360 FxxV^ ^(4-(2-(5-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基甲基户比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]°比淀-7-基乳基)-3-鼠苯基)-3-¾丙基脲 MS (m/z): 573.6 (M+H)。 524 361 ? Η Η HO’〇 f^jTntnv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-(2-羥基乙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基）曱基)°比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.55 (bd, J=\.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.49及4.46 (2t，J=5.6 Hz, 1H)，3.97 (d, J=5.7 Hz，2H), 3.56 (s，2H)， 3.41-3.33 (m, 2H), 3.18 (d, 7=6.8 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 4H), 1.75 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.66 (t, J=7.1 Hz, 1H), 1.58-1.44 (m, 4H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 631.6 (M+H)。 525 362 〔％ 1-(4-(2-(5-((1,4-二氮雜環庚烷-1-基）曱基户比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]。比咬-7-基乳基)-3 -氣苯基)-3 -壞丙基脲 MS (m/z): 533.4 (M+H)。 155173.doc 468· 201204735

Ο 化合物實例結構表徵 526 363 H〇J〇 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙酿基)-1，4-二氮雜環庚烧小基) 曱基)吡啶_2·基)噻吩并[3,2_6]吡咬_ 7_基氧基)笨基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43 (dt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 2H), 3.70 (bd, J=5.9 Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 1.86-1.71 (m, 2H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 591.5 (M+H)。 527 364 :χΛκν (5)-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((3-甲基哌嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=53 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, 7=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=S.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.59 (bd, •7=2.5 Hz, 1H)，AB 系統(<5a=3.53, 4=3.49, /=13.7 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.61 (t, J=10.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J=63 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H)，缺少一個NH。MS (m/z): 533.4 (M+H)。 528 365 。、：χΛ、乙酸(S)-2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯 W NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.72 (s, 1H), 8.58 (bd, J=1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.98-4.54 (m, 2H), 4.52-4.35 (m, 0.5H), 4.20- 3.82 (m, 1H)，AB系統(JA=3.62, 4=3.53, ·7=13.9 Hz, 2H), —個H經水峰隱 3.00-2.74 (m, 1.5H), 2.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.27- 1.82 (m, 5H)，1.40-1.07 (m，3H)，0.72-0.58 (m, 2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 633.5 (M+H)。 155173.doc •469· 201204735 化合物實例結構表徵 529 366 HO '0 c Η Η M :：〇rrV (5)-1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-基）曱基）吡啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲巾NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):旋轉異構體之混合物，8.74 (s, 1H), 8.58 (bd, J=l.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (dd5 J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.51 (bt, 7=5.5 Hz, 1.5H), 4.28-3.82 (m, 3H), 3.70-3.40 (m, 2.5H), 3.30-2.74 (m, 2H), 2.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.24-1.83 (m, 2H), 1.40-1.06 (m, 3H), 0.72-0.58 (m5 2H), 0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 591.5 (M+H)。 530 367 # ;χΛ 卜 ΗΚΟ 1-環丙基-3-(4-(2-(5-(((35,5i?)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲基)。比啶-2-基) 噻吩并[3,2-阶比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 Ή NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm): 8.72 (s, 1H)，8.53 (bd，*7=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.55 (t, J=10.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J-6.3 Hz, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H),缺少一個NH。 MS (m/z): 547.5 (M+H)。 531 368 Η0^ 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(((3民5i?)-4-(2-羥基乙醯基)-3,5-二曱基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-δ]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 'Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.61 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.50-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.67 (bd, J=U.2 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.25-2.02 (m, 2H), 1.50-1.10 (m, 6H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 605.4 (M+H)。類似於化合物48(實例31，流程15)，藉由用適當胺還原 155173.doc -470- 201204735 胺化化合物47以一步製備化合物532至化合物533(實例369 至實例370)。表45.化合物532至化合物534(實例369至實例371)之表徵化合物實例結構表徵 ___ 532 369 c3° N N , l_(4-(2-(5-((l，4,7-三氧雜-10-氮雜環十二-l〇-基）曱基)吡啶-2-基)噻吩并 [3,2-0]°比°定-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基腺 NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.59 (bd, J=l-4 Hz, 1H)，8.50 (d，/=5.4 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，8.22 (d, J=8.2 Hz，1H)，7.93 (dd， /=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, /=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2A Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 12H), 2.66 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 0.70-0.59 (m，2H)，0.47-0.37 (m，2H)。MS (m/zV· 608.5 rM+H、。 533 370 Π ：XrMxsv 。、-chi) , l-(4-(2-(5_((l，4,7，10-四氧雜-I3-氮雜環十五_13_基）曱基)吡啶-2_基)》塞吩并 [3,2_b]°比咬-7·基氧基)_3_氟苯基)_3_環丙基腺 5 8 71 ^ 1Η)» 8 56 (bdj J=h6 Hz, /H8 98-92? 8f2 (S，1H)s 823 (ds J=8·0 Hz； 1H)j 7,90 (dd， ^λ2λ5'27 〇 0 U ίτί5 J=13-5^ 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, 7=9.0 Hz, 1H), S 6¾ ,6.64 (d，17=53 Hz，1H),6·57 (bd，^2.5 Hz， 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62-3.48 (m, 16H), 2.69 (t, J=5.9Hz, 4H), 2.59-2.51 (m, 1由，0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (Wz): 652.6 (M+H)。類似於化合物75(流程20) ’藉由化合物49與適當甲酸之醯胺偶合反應以一步製備化合物535至化合物543(實例372 至實例380)。 155173.doc 471 · 201204735 表46.化合物535至化合物543(實例372至實例380)之表徵化合物實例結構表徵 hn^Vh H'V^〇 F、 aVv 535 372 N^KO 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(5-((3〇/?，4足635>2-側氧基六氫-m-噻吩并 [3,4-4咪唑-4-基)戊醯基)哌嗪-1-基)甲基)"比啶-2-基)噻吩并[3,2-&]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, 7=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz，1H), 8.34 (s，1H), 8.26 (d, >7=8.0 Hz，1H), 7.88 (dd， J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, 7=2.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.82 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m5 2H), 2.44-2.25 (m, 6H), 1.67-1.25 (m, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 745.7 (M+H)。 536 373 (5)-1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(2,3-二羥基丙醯基)哌嗪-1-基)曱基户比啶-2-基) 噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 9.18 (bs, 1H), 8.58 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.65 (dd, /=5.5,0.8 Hz, 1H)，5.05-4.54 (m, 1H)，4.31 (t，J=5.6 Hz，1H)，3.59 (s，2H)， 3.58-3.36 (m, 6H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 0.70-0.57 (m5 2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 607.6 (M+H)。 155173.doc 472· 201204735

化合物實例結構表徵 537 374 ：xrVHv 1 -環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)哌唤-1 -基)曱基)。比啶-2-基)噻吩并[3，2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) 5 (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, /=1.6 Hz, 1H)S 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.62-3.48 (m, 6H), 3.39 (d, /=6.1 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.13 (s, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 619.6 (M+H)。 538 375 ：xxVv 1 -環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(2-(二曱胺基)乙醯基)哌嗪-1-基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-的吡啶_7-基氧基)-3-氟苯基)脲 ^ NMR (400 MHz, DMSO-if6) 5 (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=\3.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, /=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (bd, 7=2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.57-3.41 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) = MS (m/z): 604.6 (M+H) ° 539 376 -Of) 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(1-曱基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)吼啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 *Η NMR (400 MHz, DMS0-^6) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.\ Hz, 1H), 7.21 (dd, /=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 2H)，2.59-2.51 (m，1H)，一個CH隱藏，2.44-2.30 (m，4H)， 2.14 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) 〇 MS (m/z): 644.8 (M+H) » 155173.doc -473- 201204735 化合物實例結構表徵 540 377 HO》〇丫yVv ΗΟ Ν-λ 0 (Λ)-1 -環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(2,3-二羥基丙醯基)哌嗪-1 -基)曱基户比啶-2-基）噻吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=53 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, ./=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9A Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 4.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.68 (t, /=5.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.64-3.37 (m, 8H), 2.59-2.52 (m, 1H)，2.47-2.33 (m, 4H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 607.6 (M+H)。 541 378 MeO 8-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)。比啶-3-基)曱基)哌嗪-1-基)-8-側氧基辛酸曱酯 MS (m/z): 689.7 (M+H)。 542 379 ζ-) 〇 N N 丙酸3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)吼。定-3-基)甲基)°底°秦-1-基)-3-側氧基丙西旨 MS (m/z): 647.3 (M+H)。 155173.doc 474- 201204735 化合物實例結構表徵 543 380 0^ Π π Η Η ^ ：ΧΤΝϊΝν 環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(5-側氧基四氫D夫〇南-2-幾基)u底。秦-1-基)甲基)吡啶_2·基)噻吩并[3,2_6]吡咬_7_基氧基)笨基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.58 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2 3 Hz 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H)' 2.49-2.31 (m, 7H), 2.19-2.09 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) MS (m/z): 631.2 (M+H) ° 類似於化合物61(實例44，流程16)，在45°C至或6(TC下

在氫氧化鈉存在下分別藉由水解酯541及542及内酯543且最終藉由製備型HPLC純化以一步製備化合物544至化合物 546(實例381至實例383)。表47.化合物544至化合物546(實例381至實例383)之表徵化合物實例结構表徵 544 381 8-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]啦啶-2-基)》比啶-3-基)甲基)哌唤-1-基)-8-側氧基辛酸 !H NMR (400 MHz，DMSO-為）δ (ppm):缺少一個羧酸OH, 8.81 (bs，1H)， 8.57 (bd, J=l.4 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J-8.0 Hz，1H)，7.87 (dd，J=8.2, 2.2 Hz, 1H)，7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz，1H)，7.38 (t， /=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.43-2.23 (m, 6H), 2.17 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 675.7 (M+H)。 155173.doc •475- 201204735 化合物實例結構表徵 545 382 Η〇·ν.° 〇〇ΧΤ ϊ v N^-C^X^ 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(3-羥基丙醯基)哌唤-1-基)曱基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 4 NMR (400 MHz，DMSO-成）δ (ppm) : 8.71 (s, 1H)，8.57 (bd, «7=1.4 Hz， 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.\ Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.46 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 591.4 (M+H)。 546 383 HO^° HO N] Ο V (i?)-5-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基)°比啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-羥基_5·側氧基戊酸 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ (ppm) : 12.40-11.80 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, /=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, ^=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=9.〇 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.59 (bd, /=2.5 Hz, 1H), 5.06-4.66 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.59-3.43 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.47-2.26 (m, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.65-1.53 (m，1H)，0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 649.4 (M+H) ° 流程8 6

Ο V EDC試劑三乙胺

HCI Ο

ΝΜΡ/室溫至45 C 547:實例 384 實例384 (五)-1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(4-(二甲胺基）丁-2-烯酿基）旅唤-1-基）甲基）"Λ咬-2-基）嗔吩并[3,2-6]®Λ咬-7-基氧基）-3- 155173.doc .476- 201204735 氟苯基）脲（547) 在氮氣下在室溫下攪拌反-4-二曱胺基丁烯酸鹽酸鹽（124 mg ’ 0.75 mmol)、EDC鹽酸鹽（248 mg，1.29 mmol)及三乙胺（139 μ卜0.995 mmol)於NMP(10 ml)中之溶液40分鐘。接著添加49(150 mg，0.25 mmol，0.7 TFA鹽），且在室溫下授拌反應混合物隔夜。再添加反-4-二曱胺基丁烯酸鹽酸鹽（124 mg ’ 0·75 mmol)、EDC 鹽酸鹽（248 mg，1.29 0 mmo1)，且在45°C下攪拌反應混合物隔夜，接著回至室溫。最終，藉由添加水淬滅及飽和碳酸氫鈉水溶液反應 (形成凝膠）。藉由過濾收集凝膠，用水沖洗且空氣乾燥。藉由Biotage(Snap 25 g濾筒：含2%氫氧化銨之 MeOH/DCM :經30 CV 1/99至30/70)純化粗產物，得到呈淡象牙色黏性固體狀之所需產物547(38 mg，0.06 mmol，產率 24%)。NMR (500 MHz, DMSOO δ (ppm): 8.78 (s， 1H), 8.56 (bd, 7=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5A Hz, 1H), 8.34 O (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd5 7=8.2, 2.0 Hz, 1H)，7.72 (dd，《7=13.6, 2.4 Hz，1H)，7.37 (t，《7=9.1 Hz, 1H), 7.19 (bd, /=8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=5.4 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.36 (bd, 7=11.6 Hz, 1H), 5.95 (dt, 7=11.6, 6.9 Hz,

1H)，3.59 (s，2H)，3.55-3.43 (m, 4H)，2H經水峰隱藏，2.59-2.23 (m，11H), 0.69-0.58 (m，2H), 0.47-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 630.6 (M+H)。 155173.doc -477· 201204735 流程87

Η Η ΝτΝν ο

DMF 〇°C至室溫實例385 1-環丙基-3_(4-(2-(5-((4-((2五，4五，6五，8 五)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三曱基環己-1-烯基）壬-2,4,6,8-四烯醯基）哌嗪-1-基）甲基比啶-2-基）噻吩并[3,2-6】《比啶-7-基氧基）-3-氟苯基）脲 (548) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之所有反式視黃酸（ATRA)(130 mg，0.43 mmol)於 DMF(1 ml)及 DCM(6.5 ml)之混合物中之溶液中逐滴添加乙二醯氯（76 μΐ，0.87 mmol)。在室溫下授拌反應混合物50分鐘。減壓移除DCM(不加熱！）且用 DMF(2 ml)稀釋剩餘溶液。在0°C下在氮氣下向攪拌之 49(150 mg，0.29 mmol)及三乙胺（120 μΐ，0.87 mmol)於 DMF(5 ml)中之溶液中缓慢添加醯基氯化物中間物之溶液。一小時之後，在0°C下藉由添加水淬滅反應混合物。震盪所得懸浮液，接著藉由過濾收集固體，用水沖洗且空氣乾燥。藉由Biotage(Snap 25 g濾筒；MeOH/DCM :經 30 CV 0/100 至 5/95，接著經 10 CV 05/95 至 10/90 ; Snap 25 g 濾筒；MeOH/DCM :經30 CV 1/99至10/90)純化粗物質兩 155173.doc -478 - 201204735 次。合併所需溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H中，濃縮直至出現沈澱。藉由過濾收集固體，用Me〇H沖洗且乾燥’得到呈嫩黃色疏鬆固體狀之所需產物548(56 mg， 0·07 mmol，產率 24%)。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ

(ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, /=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, /=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, 7=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, /=15.3, 11.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.59 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, /=15.1 Hz, 1H), 6.25-6.10 (m, 4H)} 3.60 (s, 2H)S 3.57-3.43 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.00 (s, 6H)，0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 801.8 (M+H)。流程88

49:實例32

Et3N DCM 室溫

DCM 室溫

549:實例 386 nh2 實例386 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((4-(2-(2-(二甲胺基）乙胺基）乙醯基）哌嗪-1-基）甲基）"比啶-2-基）噻吩并【3,2·6]咕啶-7-基氧基）- 3-氟苯基）脲（549) 155173.doc -479- 201204735 在II氣下向授拌之49(100 mg，0.19 mmol)及三乙胺（107 μΐ ’ 0_77 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加氯乙醯氣（19 μΐ，0.23 mmol) ’且在室溫下攪拌反應混合物25分鐘。添加恳7V-二甲基伸乙基二胺（134 μΐ，1.16 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在40°C下加熱5小時，接著回至室溫。濃縮反應混合物，用水及幾滴1 N NaOH稀釋且音波處理。藉由過濾收集所得凝膠，用水沖洗且空氣乾燥。藉由 Biotage [ Snap 30 g濾筒 KP-C18-HS(逆相）x2 : MeOH/ 水（微孔）：經40 CV 20/80 至95/05 ; Analogix SF 25-40 g 渡筒；含2%氫氧化铵之MeOH/DCM:經60 CV 1/99至50/50] 純化粗產物三次，得到呈淡黃色黏性固體狀之所需化合物 549(13 mg，0.02 mmo卜產率 1〇%)。NMR (500 MHz， DMSO-J6) δ (ppm) : 8.75 (s, 1H), 8.56 (bd, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J-5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9A Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=l.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.52 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.27 (t, J=6.3

Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H),缺少一個二級胺NH。MS (m/z): 647.6 (M+H)。類似於化合物226(實例127，流程54)藉由225(流程54)與 1 -Boc-哌嗪偶合，之後類似於化合物49(實例32，流程1 5) 去除Boc保護基以兩步製備化合物550(實例387)。 155173.doc -480- 201204735 表48.化合物550(實例387)之表徵化合物實例結構表徵

550 387 1-環丙基_3-(3-氣-4-(2-(5-(〇辰°秦-1-叛基)<1比咬-2-基)°塞吩弁[3,2-0]11比咬-7-基氧基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMS0-4) δ (ppm) : 8.75 (bs, 1H), 8.66 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (dd, /=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, /=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 3.57 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H)，0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m, 2H)，缺少NH。MS (m/z): 533.2 (M+H)。類似於化合物128(實例87，流程32)，藉由使49(實例32) 與異氰酸酯試劑反應以一步製備化合物551至化合物 555(實例388至實例392)。藉由分別使527(實例364，表44) 及550(實例387，表48)與異氰酸乙酯反應以一步製備化合物556及化合物557(實例393及實例394)。表49.化合物551至化合物557(實例388至實例394)之表徵化合物實例結構表徵 551 388 Ft ο Η Η ：xtnxn^v Ν Ν 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]。比啶-2-基)〇比啶-3-基)曱基)-#-乙基哌嗪-1 -曱醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.56 (bd, J=l.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 4H), 0.99 (t, J=7.l Hz, 3H), 0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 590.6 (M+H)。 155173.doc -481 - 201204735 化合物實例結構表徵 552 389 ηνΙ 丫Ύ 丫、7 Ν] 。V 4-((6-(7-(4-(3-環丙基腺基)-2-氣苯氣基)α塞吩弁[3,2-δ] °比。定-2-基)π比α定-3-基）甲基)-#-甲基哌嗪-1 -甲醯胺 ]H NMR (500 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.55 (bd, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J-8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.19 (dd，J=8.8, 1.3 Hz，1H)，6.64 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.56 (bd，/=2.4 Hz， 1H), 6.39 (q, J=4.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.54 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.37-2.30 (m, 4H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 576.4 (M+H)。 553 390 B〇V-^ 〇 H H —^ FxrNxNv 2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)吼啶-3-基)曱基)哌嗪-1-曱醯胺基)乙酸乙酯 MS (m/z): 648.3 (M+H)。 554 391 Eto^f \, 〇 Η Η % 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)吼啶-3-基）曱基)哌嗪-1 -甲醯胺基)丙酸乙酯 MS (m/z): 662.3 (M+H)= 555 392 ν 〇 Η Η 曱基丙烯酸2-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)吡啶-3-基）甲基)哌嗪-1 -甲醯胺基）乙酯 MS (m/z): 674.4 (Μ+Η)。 155173.doc -482- 201204735 化合物實例結構表徵 556 393 π Η Η hn-< FY^rNTNv ，〇 y。ν ⑶-4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并ρ，2-6]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-#-乙基-2-曱基哌嗪-1-曱醯胺 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=B2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 6.39 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.67 (bd, /=12.9 Hz, 1H)，AB系統(4=3.59, 5B=3.49, J=14.0 Hz, 2H)，3.10-2.98 (m，2H), 2.94 (td, 7=12.6,3.1 Hz, 1H), 2.78 (bd, J=10.8 Hz, 1H), 2.61 (bd, /=11.0 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.08 (dd, J=ll.l, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (td, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 604.5 (M+H)。 557 394 κκχ> 4-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)菸鹼醯基)-N-乙基哌唤-l-曱醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.70 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J-9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.48-3.30 (m, 6H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.59-2.51 (m 1H) 1.01 (t，《7=7.1 Hz, 3H)，0.72-0.58 (m, 2H), 0.49_0_36 (m，2H)。MS (m/z); 604.5 (M+H) 〇 Ο Ο 類似於化合物61(實例44，流程16)，藉由在氫氧化鈉存在下在室溫下水解酯553至555且最終藉由製備型HPLC純化以一步製備化合物558至化合物560(實例395至實例 397)。 155173.doc 483 - 201204735 表50.化合物558至化合物560(實例395至實例397)之表徵化合物實例結構表徵 558 395 H〇V^ 〇 Η Η 、：xr 丫 v 2- (4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基)。比啶- 3- 基)曱基)哌嗪-1-曱醯胺基)乙酸 NMR (400 MHz，DMSO-為）δ (ppm):缺少一個羧酸OH，9.55 (bs，1H)， 8.55 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=13.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.24 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 4H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.49-0.35 (m, 2H MS (m/z): 620.5 (M+H)。 559 396 ,0 H〇4 \~, π Η H 卞 F：〇rNX、 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-Z>]。比啶-2-基)。比啶-3-基)曱基)哌嗪-1-甲醯胺基)丙酸 W NMR (400 MHz, DMSO-為）δ (ppm):缺少一個羧酸OH，10.12 (bs, 1H), 8.55-8.42 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.8, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.62 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (bs, 4H), 3.16 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 4H), 2.24-2.14 (m，2H)，0.67-0.53 (m，2H), 0.47-0.34 (m，2H)。MS (m/z): 634.6 (M+H)。 155173.doc 484· 201204735 化合物 560 實例 397 表徵结構

Ν ^ 'Ν 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)喧吩并[3,2-6]"比啶-2-基)"比咬-3-基)甲基)-尽(2-經基乙基)派唤-1-甲醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.56 (bd, /=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, ./=8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J-2.7 Hz，1H)，6.48 (t，J=5_4 Hz，1H)，4.61 (t，《7=5.5 Hz，1H)，3_57 (s，2H)，2H經水峰隱藏，3.36-3.24 (m，4H)，3.07 (q，J=6.1 Hz，2Η)，2.59-2.51 (m，ΙΗ)， 2.42-2.27 (m, 4H)，0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 606.5 (M+H) 〇 Ο 類似於化合物Sl2(實例351，流程83)，以49(實例32，流程1 5)及相應烧基化試劑為起始物以一步製備化合物562(實例399)。

表51.化合物W實例399)之表徵化合物實例结構表徵 562 399 HQ c h Η 1-¼丙基-3_(3-|L-4_(2-(5-((4-(2-經基丙基)〇底嘻-1-基)曱基)η比咬-2-基)〇塞吩并[3,2-冲比啶-7-基氧基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ (ppm) : 8.77 (s, 1H), 8.54 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, 7=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, ./=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, 7=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (bd, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (bd, J=3.7 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 8H), 2.23 (dd, 7=12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=\2.2, 5.6 Hz，1H), 1.02 (d，/=6.3 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.37 (m, 2H)。 MS (m/z): 577.6 (M+H)。 155173.doc -485· 201204735 流程89

Boc

DIPEA

DMSO/65- 75°C

TFA DCM/ί 溫

Boc

Boc MeO*\

MeO

OH 戴斯-馬丁高碘烷 DCM/0°C 至室溫

NaBH(OAc)3 DCM/室溫叶

TFA DCM/室溫

MeO-^ 568 Boc 569

-NH 2-甲基-1-(哌嗪-1-基）丙-2-醇（564) 步驟1. 4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯 (563) 在氮氣下在室溫下向攪拌之哌嗪（1.00 g，5·37 mmol)及 DIPEA(1.41 m卜 8.05 mmol)於 DMSO(20 ml)中之溶液中添加1-氯-2-甲基-2-丙醇（1.65 ml ’ 16.11 mmol)，且在65°C至70°C下加熱反應混合物隔夜。添加NaI(161 mg ’ 1.07 mmol)且再添加 1-氯-2-甲基-2 -丙醇（1.65 ml’ 16.11 mmol)，且經週末在70°C至75°C下加熱反應混合物。接著用AcOEt稀釋反應混合物，且相繼用含10% Na2S205之水、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水中洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage(SnaP 25 g濾筒： MeOH/DCM :經 20 CV 0/100 至 5/95，接著經5 CV 5/95 至 10/90)純化殘餘物，得到呈暗黃色油狀之所需產物563(460 155173.doc -4S6- 201204735 mg，1.78 mmol，產率 33%)。MS (m/z): 203.11 及 259·23 (M+H)。步驟2. 2-甲基-1-(哌嗪-1-基）丙-2-醇（564) 在室溫下攪拌563(460 mmo卜 1.78 mmol)及TFA(5 mL) 於DCM(2〇 mL)中之溶液5小時。濃縮反應混合物（與DCM 之共沸物），用水稀釋’攪拌10分鐘。用1 N NaOH將pH值調節至約10，且用DCM萃取鹼性溶液。經無水硫酸鎂乾燥 Q 有機萃取物’過濾’高真空濃縮得到呈暗橙色黏性固體狀之所需產物564(170 mg，1·〇7 mmo卜產率60%)。粗產物未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 159.13 (M+H)。 (/?)·2·甲基_3_(哌嗪+基）丙酸甲酯（566) 步驟1.(及)-4-(3-甲氧基-2-甲基_3_側氧基丙基）哌嗪_ι_甲酸第三丁酯（565) 在氮氣下在室溫下向攪拌之hBob哌嗪（丨〇〇 g，5 37 O mmo1)及 DIpEA(2.81 ml，16.11 mm〇i)KDMSO(20 ml)中之溶液中添加（5>(-)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯（1 〇3 m卜8.05 mmol)，且經週末在60°C至65t下加熱反應混合物。再添加（5>(-)-3-漠-2-曱基丙酸甲酯（1 〇3 m卜8.05 mmol)且在 65°C下加熱反應混合物隔夜。用Ac〇Et稀釋反應混合物，且相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。合併水層，用乙酸乙酯萃取、且相繼用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，藉由Bi〇tage(Snap 2〇5 g濾筒.MeOH/DCM ·經 20 CV 〇/10〇至 5/95 ,接著經 5 cv 155173.doc 487« 201204735 05/95至10/90)純化殘餘物，得到呈暗黃色油狀之所需產物 565(523 mg，1.83 mmol，產率 34%)。MS (m/z):231.13& 287.27 (M+H)。步驟2. 〇R)-2-曱基-3-(哌嗪-1-基）丙酸曱酯（566) 在室溫下擾拌 565(523 mmol，1.83 mmol)及 TFA( 5 mL) 於DCM(15 mL)中之溶液3.5小時。濃縮反應混合物（與 DCM之共沸物），用水稀釋，攪拌10分鐘，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及1 N NaOH將pH值調節至約9。用DCM萃取鹼性溶液；經無水硫酸鎂乾燥萃取物，過濾且高真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物566(3 14 mg，1.68 mmol，產率92%)，其未經任何進一步純化即以粗產物用於下一步驟。MS (m/z): 187.2 (M+H)。 2,2-二甲基-3-(哌嗪-1-基）丙酸甲酯（569) 步驟1. 2,2-二甲基-3-側氧基丙酸曱酯（567) 在〇°C下在氮氣下向攪拌之2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯（1 g，7.5 7 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中整份添加戴斯-馬丁高蛾烧（Dess-Martin periodinane)(3.21 g，7.57 mmol)，且在〇°C下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌45分鐘。冷卻反應混合物至〇°C且傾入1 N NaOH溶液（3 0 mL)中且用DCM萃取。收集有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下部分蒸發（在約25°C下）得到567之溶液，將其儲存於冷凍箱中且未經任何進一步純化即用於下一步驟。步驟2. 4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（568) 155173.doc -488 - 201204735 在室溫下在氮氣下攪拌567(0.57 mmol，於25 ml DCM中之粗產物）及 l-Boc-^°秦（1.175 g，6.31 mmol)於 DCM(50 ml)中之溶液1小時，接著冷卻至0°C。向冷溶液中整份添加 NaBH(OAc)3(4.22 g，18.93 mmol)。在 0°C 下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下隔夜，藉由添加水淬滅，攪拌1 小時且緩慢用飽和破酸氫納水溶液（pH=7至8)中和。用 DCM萃取鹼性溶液。經無水硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾 P 且濃縮。藉由Biotage(Snap 25 g慮筒，MeOH/DCM :經 30 CV 0/100至10/90)純化殘餘物，得到呈無色油性液體狀之所需產物 568(1.137 g，3.79 mmol，產率 60%)。MS (m/z): 301.3 (M+H)。步驟3. 2,2-二甲基-3-(哌嗪-1_基）丙酸甲酯（569) 在室溫下攪拌 568(1.137 g，3.79 mmol)及TFA( 15 mL)於 DCM(30 mL)中之溶液2.5小時。濃縮反應混合物（與DCM 之共沸物），用水稀釋，攪拌1小時，且用1 N NaOH將pH Q 值調節至約9至10。用DCM萃取鹼性溶液。經無水硫酸鎂乾燥萃取物，過濾，濃縮且高真空乾燥，得到呈淡黃色黏性液體狀之所需產物569(667 mg，3.33 mmol，產率 8 8%)。粗物質未經任何進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z): 201.1 (M+H)。類似於上文所述化合物48(實例31，流程1 5)，藉由用適當胺還原胺化化合物47以一步製備化合物570至化合物 572(實例400至實例402)。類似於化合物226(實例127，流程54)，藉由使225(流程54)與2,2-二曱基-3-(哌嗪-1-基）丙 155173.doc -489- 201204735 酸曱酯569偶合以一步製備化合物573(實例403)。表52.化合物570至化合物573(實例400至實例403)之表徵化合物實例結構表徵 570 400 μΠ Η Η 七0 ：rrNiNv 1- 環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基-2-曱基丙基)哌嗪-1-基）曱基)。比啶- 2- 基)噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.76 (bs, 1H), 8.54 (bd, J=l.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bdd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.64-2.50 (m, 5H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.72-0.58 (m，2H), 0.49-0.37 (m，2H)。MS (m/z): 591.6 (M+H)。 571 401 Me〇—^ f iJ w (幻-3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基户比啶-3-基)曱基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯 MS (m/z): 619.7 (M+H)。 572 402 Me〇-<〇 F ^ Η Η 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-冲比啶-2-基)。比啶_ 3-基)曱基)痕嗓-1 -基)-2,2-二曱基丙酸曱酯 MS (m/z): 633.6 (Μ+Η)。 155I73.doc 490- 201204735 化合物實例結構表徵

Ω MeO

573 403 Ο ^-Ν 夕 3-(4-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氧苯氧基)雀吩并[3,2-δ]吼啶-2-基)终驗醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二曱基丙酸曱酯 MS (m/z): 647.6 (M+H)。類似於化合物61(實例44，流程16)，藉由在過量氫氧化鈉存在下在65°C至70°C下水解酯571至573且最終藉由製備

型HPLC純化以一步製備化合物574至化合物576(實例404 至實例4〇6)。表53.化合物574至化合物576(實例404至實例406)之表徵化合物實例結構表徵 574 404 Η0-{ Γ Η Η Υ XrVv ⑻-3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基)》比咬-3-基)甲基)派嗓-1-基)-2-甲基丙酸 NMR (400 MHz，MeOH-山）δ (ppm):缺少一個羧酸〇H，10.34 (bs，1H), 8.53 (bd, /=1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.83 (dd, J=8.1, 2.1 Hz 1H), 7.76 (dd, J=13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.3, 0.8 Hz，1H)，3.52 (s，2H)，2.58-2.51 (m，1H),—個CH隱藏,2.49-2.18 (m, 10H)， 0.97 (d，^/=6.8 Hz，3H), 0.66-0.52 (m，2H), 0.47-0.34 (m, 2H)。MS (m/z): 605.6 (M+H) 〇 Ο 155173.doc 491- 201204735 化合物實例結構表徵 575 405 ^ 。:σ τ v Ν Ν 3-(4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-冲比啶-2-基)η比啶-3-基)曱基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙酸 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.54 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (bd, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.5, 0.6 Hz, 1H), 6.59 (bd, J=2.3 Hz, 1H)，3.53 (s，2H), 2.59-2.52 (m, 1H)，4H經溶劑峰隱藏,2.44 (s，2H), 2.39 (bs, 4H)，1.05 (s，6H)，0.72-0.58 (m, 2H)，0.49-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 619.6 (M+H)。 576 406 H0^ ：xtVv 3_(4_(6-(7-(4-(3·環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-6]°比啶-2-基)菸鹼醯基)哌嗪-1 -基)-2,2-二甲基丙酸巾 NMR (400 MHz, DMSO-成）δ (ppm):缺少羧酸OH, 11.22 (bs，1H), 8.89 (bs, 1H), 8.58 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.9, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 5H經溶劑峰隱藏，2.43(3,2印，1.00(5,6印，0.64-0_50(111,211)，0.45-0.32 (m，2H)。MS (m/z): 633.6 (M+H)。類似於化合物512(實例351，流程83)，分別以550(實例 387)、527(實例364)及530(實例367)及過量（2-溴乙氧基）- 第三丁基二曱基矽烷為起始物以一步製備中間物577至中間物579(實例407至實例409)。類似於化合物512(實例 351，流程83)，以550(實例351)及過量3-溴丙酸甲酯為起始物以一步製備化合物580(實例410)。 155173.doc 492- 201204735 表54.中間物577至中間物579及最終化合物580(實例410) 之表徵化合物實例

結構 TBDMSO 1表徵-

577 407 〇 ——N 1-(4-(2-(5-(4-(2-(三丁基二曱基矽烷氧基）乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)噻吩并[3°比咬-7-基氧基)-3 -氟苯基)-3 -環丙基腺 MS (m/z): 691.6 (M+H) °

578 408

TBDMSO

N N ⑻-1-(4-(2-(5-((4-(2-(三丁基二曱基矽烷氧基）乙基)-3-甲基哌嗪-1-基）甲基 >比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]"比啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 MS (m/z): 691.6 (M+H)。 _ 579 409

TBDMSO

Ύ V

Ν ^ Ν' l_(4-(2-(5-(((3S，5R)-4-(2-(三丁基二曱基矽烷氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪· 1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-6]"比咬-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 MS (m/z): 705.7 (M+H)。 _

MeO

580 410 Ο Ν _ μ 3-(4-(6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-叶比啶-2-基)菸驗醯基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯 *H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.67 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.〇 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.9,1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=5A, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (bd, J=2.5 Hz, 1H)，3.74-3.52 (m，5H), 2H經水峰隱藏，2.65-2.32 (m, 9H)，0.72. 0.58 (m, 2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z)·· 619.3 (M+H)。__ 155173.doc •493 · 201204735 流程90

濕潤TFA ΐ)〇Μ/室溫H Η、 V, ：XTKs%

實例411 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(4-(2-羥基乙基）哌嗪_；!_羰基）吨啶_2_基）噻吩并[3,2-6]哺啶·7_基氧基）苯基）脲（581} 在室溫下攪拌577(1 90 mmol，0.275 mmol)及濕潤TFA(2 mL)於DCM(5 mL)中之溶液1.5小時。再添加TFA(2 mL)且在至溫下攪拌反應混合物3.5小時且儲存於冷束箱中隔夜。接著濃縮反應混合物（與DCM之共沸物），用水稀釋，攪拌5分鐘且用1 n NaOH將pH值調節至約12至13。攪拌所得懸浮液且音波處理30分鐘，·藉由過濾收集固體，用水沖洗’且空氣乾燥。藉由Biotage(Snap 25 g渡筒，含2%氫氧化銨之MeOH/DCM:經30 CV 1/99至15/85)純化粗產物，得到呈灰白色粉末狀之所需產物581(109 mg，0.19 mmol，產率 68%)。】H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (d, y-5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (dd, J-8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, /=9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (t, /=5.4 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.51 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m，2H), 2.59-2.51 (m，1H), —個 CH2 隱藏，2.43 155173.doc •494· 201204735 (t，/=6.2 Hz，4H)，0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.37 (m, 2H)。 MS (m/z): 577.4 (M+H)。流程91

TBDMSO

HQ ‘0 578 1MTBAF 之THF溶液 ~THF~" -30°C至室溫 582:實例 412

Η H 實例412

(iS1)-!·-環丙基-3-(3-氣-4-(2-(5-((4-(2-經基乙基）-3-甲基旅嗪-1-基）甲基）"比啶-2-基）噻吩并[3,2-6]啦啶-7-基氧基）苯基）脲（582) 在-3 0°C 下向攪拌之 578(134 mg，0.20 mmol)於 THF(5 ml)中之溶液中添加TBAF之溶液（0.4 ml，0.4 mmol)。經2 小時使反應混合物升溫至室溫，且再添加TBAF(1 ml，1 mmol)。在室溫下2小時之後，濃縮反應混合物，用水稀釋且音波處理30分鐘。藉由過濾收集固體，用水沖洗且空氣乾燥。藉由Biotage(Snap 25 g濾、筒，含2%氫氧化録之 MeOH/DCM:經20 CV 1/99至20/80)純化粗產物，得到呈白色黏性固體狀之所需產物578(99 mg，0.17 mmol，產率 86%)。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ (ppm): 8·72 (s, 1Η), 8.54 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J-8.1, 2.1 Hz，1H)，7.73 (dd，J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, *7=9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.50-4.22 (m, 1H), 3.51 (s, 155173.doc -495- 201204735 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.88-2.51 (m, 5H), 2.48-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 1H), 0.96 (d, /=6.3 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H) ° MS (m/z): 577.5 (M+H) ° 類似於化合物582(實例412)，以579(實例409)為起始物藉由用TBAF去除保護基以一步製備化合物583(實例413)。類似於化合物31(實例17，流程13)，以550(實例387)為起始物以兩步製備化合物584(實例414)。類似於化合物78(流程21)，在DMAP及DCC存在下藉由使74(實例54，流程20) 與相應保護之胺基酸偶合以一步製備化合物585(實例 415)。表55 ·化合物583至化合物585(實例413至實例41S)之表徵化合物實例結構表徵 583 413 HO Η Η 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(((35；5及)-4-(2-羥基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲基户比啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (bd, J=7.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.l Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.61 (bd, J=2.5 Hz, 1H), 4.60-4.20 (m, 0.6H), 3.60-3.40 (m，2H)，兩個CH2隱藏，2.80-2.51(111，511)，1.95-0.80 (m，8H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.49-0.36 (m, 2H)。MS (m/z): 591.3 (M+H)。 155173.doc 496- 201204735 化合物實例結構表徵 -一 584 414 ΗΟ Ο _ Η Η } ：rrNTNv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪小羰基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-6]吼啶-7-基氧基)苯基)脲 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm) : 8.77-8.70 (m, 2H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.1,2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd9 J=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 4.70 (t, /=5.6 Hz, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.75-3.37 (m, 8H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m，2H)，0.50-0.36 (m，2H)。MS (m/z): 591.4 (M+H)。 585 415 I。 HNi \—〇〇 Η H 。} :xrrv. 2_(4-((6-(7-(4_(3-環丙基腺基)_2·氟苯氧基)。塞吩并[3,2-0]”比咬-2-基比咬-3·基)曱基)娘嗪-1 _基)-2-側氧基乙基2-(丁氧基幾基胺基)乙酸醋 MS (m/z): 734_4 (M+H)。

流程92

q 〇H EDCI TEA NMP

o 實例418 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-(2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基）乙醯基）哌嗪-1-基）甲基）吡啶·2-基）噻吩并【3,2-b]吡咬_ 7-基氧基）苯基）脲（588) 向化合物 49(0.050 g，0.10 mmol，流程 15)、2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙醯酸（0.35 g，0.20 mmol)及 155173.doc -497- 201204735 TEA(0.040 g, 〇4〇 mm〇1^NMp(1 紅）中之溶液中添加 EDCI((K037 g ’ [9 mm〇1)。在室溫下攪拌所得混合物以小時，用水稀釋且用Et0Ac萃取。用水、鹽水洗滌有機層；經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析（EtOAc/MeOH) 純化殘餘物得到呈白色粉末狀之標題化合物588(0.022 g，產率 34%)。iH NMR (300 MHz, MeOH〇 δ (ppm): 8.62 (d， J=1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.7, 13.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.70-3.54 (m, 14H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (tt, J=3.9 Hz, 1H), 2.61-2.54 (m, 4H)，0.83-0.75 (m，2H)，0.60-0.53 (m, 2H)。[未觀測到兩個 NH質子之峰]。MS (m/z): 679.2 (M+H)。類似於化合物588(實例418，流程92)，藉由使化合物49 與適當酸偶合以一步製備化合物589(實例419)。表56.化合物589至化合物591(實例419至實例421)之表徵化合物實例結構表徵 589 419 〇-\ ：xrVv 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-(2-曱氧基乙乳基）乙酿基)π底嗓-i_基）曱基)吼啶-2-基)噻吩并[3,2-b]啦啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (300 MHz, MeOH-^4) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz 1H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J-2.4, 12.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.67 (dd, J=1.2, 5.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72-3.54 (m, 10H), 3.39 (s, 3H), 2.64 (tt, J=3.6 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 4H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H)。未觀測到兩個NH質子之峰。 ’ MS (m/z): 635.3 (M+H) 〇 155173.doc •498- 201204735 Ο 流程94

C^NH:

NMP

596:實例 495

實例495 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）_2_氟苯氧基）噻吩并[3 2-b】咕咬-2-基）啦咬-3-基）〒基）_N-(2-(2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基）乙基）哌嗪-1-甲醢胺（596) ❹ 步驟1. 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b】吡啶-2_基）吡啶-3-基）甲基）哌嗪甲酸4_硝基苯酯 (595) 向化合物49(0.50 g，0.96 mmol，流程15)及。比咬（0.11 g，1·4 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加氯碳酸4-硝基苯酯（0.23 g，1.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物】小時’用飽和NH4C1水溶液稀釋且用EtOAc-THF(4:l混合物）萃取。收集有機層，用飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗務’經MgS〇4乾無且濃縮。用t-BuOMe濕磨殘餘物得到i 米色固體狀之標題化合物595(0.42 g，產率64%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 155173.doc -499- 201204735 8.53 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，8.30-8.26 (m，3H)， 7.91 (d，J=8.1 Hz, 1H)，7.74 (dd，J=2.4, 10.8 Hz, 1H)，7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 6.66 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.65 (brs, 4H), 3.49 (brs, 2H), 3.34 (brs, 4H), 2.58-2.54 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.47-0.43 (m，2H)。步驟2. 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]°比咬-之-基）®比咬-3-基）甲基）-Ν-(2-(2·(2 -甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）哌嗪-1-甲醢胺（596) 向595(0.10 g ’ 0.15 mmol)於NMP(4 mL)中之溶液中添加 2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙胺（0.073 g，45 mm〇i)。在7〇°C下攪拌所得混合物32小時，用飽和ΝΗαΐ水溶液稀釋且用EtOAc-THF(4:l混合物）萃取。收集有機層，用飽和 NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析（EtOAc/MeOH)純化殘餘物得到呈非晶固體狀之標題化合物596(0.058 g，產率56%)。NMR (300 MHz，MeOH-A) δ (ppm): 8.61 (d，J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.7, 13.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.40-3.25 (m,5H), 2.64 (tt, J=3.6 Hz, 1H), 2-62-2.49 (m，4H), 0.82-0.76 (m, 2H)，0.60-0.54 (m, 2H)。 [未觀測到兩個NH質子之峰；I » MS (m/z): 708.4 (M+H)。 155173.doc •500- 201204735 流程95

實例498 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-羥基哌啶-1-基）甲基）《»比啶_2_ 〇基）噻吩并[3,2_b]吡啶_7_基氧基）苯基）脲（599) 在室溫下向醛 47(0.3 g，0.669 mmol)於 DCM(9 mL)與 DMF(3 mL)之混合物中之懸浮液中添加4-羥基哌啶（0.135 g，1.34 mmol)及乙酸（0.08 mL ’ 1.34 mmol)。擾拌反應混合物 30 分鐘；添加 NaBH(OAc)3(0.425 g，2.00 mmol)且授拌反應混合物隔夜。再添加4-羥基哌啶（0.135 g，1.34 mmol)及 NaBH(OAc)3(0_425 g’ 2.00 mmol)至反應混合物中’在室温下攪拌4小時，接著藉由添加飽和NaHC03溶液淬滅且用DCM/MeOH萃取。用鹽水洗滌有機層且經MgS04 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析（DCM/MeOH : 90/10至 75/25)純化粗產物’接著用MeOH濕磨，得到呈棕色固體狀之標題化合物599(0.17 g，產率48%)。NMR (300 MHz, DMSO-^) δ (ppm): 8.71(s, 1H), 8.56-8.53(m, 1H), 8.52(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.23(d, J=8.1Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.73(dd, J=13.5, 2.4Hz, 1H), 7.38(t, J=9.0Hz, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 6.65(d, J=5.4Hz, 1H), 6.56(d,J=2.1Hz, 1H), 4.58(d, J=4.2Hz, 1H), 3.54(s, 155173.doc -501 · 201204735 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.80-1.65(m，2H)，1.50-1.35(m, 2H), 0.71-0.64(m，2H), 0.48-0.40(m, 2H)。流程98

實例501 iV-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]«比啶-2-基）吡啶-3-基）曱基）-N-(哌啶-4-基）乙醯胺（609) 步驟1· 4-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）曱基胺基）哌啶-1-甲酸第三丁

酯（607) 在室溫下向酸^7(0.3 g，0.669 mmol)於 DCM(9 mL)與 DMF(3 mL)之混合物中之懸浮液中添加4-胺基-Boc-哌啶 (0.27 g，1.34 mmol)及乙酸（80 μΐ，1.34 mmol)。擾拌反應混合物 1.5小時，用NaBH(OAc)3(0.425 g，2.00 mmol)處理且攪拌隔夜，接著藉由添加飽和NaHC03溶液淬滅且用 DCM/MeOH萃取。用鹽水洗滌萃取物，經MgS04乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析（£1〇八〇/1^6€^:93/7至84/16)純化 155173.doc - 502 - 201204735 殘餘物得到呈淡棕色固體狀之標題化合物607(0.355 g，產率 84%)。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ (ppm): 8·69 (s， !H), 8.58 (brs, 1H), 8.51 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.72 (dd, J=13.5, 1.8Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.64 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.7Hz, 1H), 3-85-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 1.85-〇 1-75 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.10 (m，2H)，0.71-0.62 (m，2H)，0.48-0.40 (m，2H)。步驟2. 4-(ΛΓ·((6-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）乙醯胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（6〇8) 在室溫下向 607(0.355 g，0.561 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 TEA(0.2 mL，1.4 mmol)及 Ac2〇(0.12 mL，1.12 mmol)。在55°C下攪拌反應混合物隔夜，用水稀釋且用 O EtOAc/MeOH萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析（EtOAc/MeOH : 90/10)純化殘餘物得到呈白色非晶固體狀之標題化合物608(0.314 g， 83%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.55-8.47 (m, 2H), 8.34 (s, 0.32H), 8.30 (s, 0.78H), 8.26 (d, J=8.4Hz, 0.3H), 8.18 (d, J=8.4Hz, 0.7H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.67 (s, 0.7H), 4.54 (s, 1.3H), 4.05-3.85 (m，3H), 2.85-2.65 (m, 2H)，2.61-2.50 (m， 155173.doc -503 - 201204735 lH)，2.23(s，2H)，2.01(s，lH)，l_70-1.40(m，4H)，1.40-1.32 (m，9H)，0.71-0.62 (m，2H)，0.48-0.40 (m，2H)。步驟3· ΛΓ-((6-(7-(4·(3-環丙基脲基）-2-氟苯氧基）噻吩并 [3,2-b]吼啶-2-基）吡啶·3_基）曱基(哌啶-4-基）乙醯胺 (609) 在室溫下向 608(0.314 g，0.465 mmoi)於 EtOAc(6 mL)中之懸浮液中添加1 N HCl-EtOAc(2.0 mL，2.0 mmol)。攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮且與EtOAc共同蒸發。藉由急驟層析使用填充有胺基石夕膠之Hi_急驟管柱（Yamazen公司）（DCM/MeOH : 96/4至80/20)純化殘餘物得到呈白色非

晶固體狀之標題化合物609(0.193 g，產率72%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.34 (s, 0.3H), 8.30 (s, 0.7H), 8.26 (d, J=8.1Hz, 0.3H), 8.18 (d, J=8.1Hz, 0.7H)，7.82-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.57 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.66 (s, 0.7H), 4.54 (s, 1.3H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.65-1.40 (m, 4H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H) ° 類似於化合物115-A(實例80-A，流程29)，經由化合物 49(流程15)與1-羥基環丙烷甲酸之醯胺偶合反應以一步製備化合物611(貫例503)。類似於化合物31(實例17，流程 13)，以兩步獲得化合物012(實例5〇4)。經由化合物343(實例200 ’流程71)與2[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基]乙酸之醯 155173.doc -504· 201204735 胺偶合反應製備化合物613(實例504)。表59.化合物611至化合物613(實例503至實例505)之表徵

化合物實例結構表徵 611 503 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(1-羥基環丙烷羰基)哌嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-0]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 M NMR (400 MHz，DMSO-為）δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, 7=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, ./=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd5 •7=13.6, 2.4 Hz，1H)，7.38 (t, /=9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (bd, 7=2.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.82 (dd, /=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.44-2.25 (m, 6H), 1.67-1.25 (m, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H)。MS (m/z): 745.7 (M+H)。 612 504 1-環丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基-2-曱基丙醯基)哌嗪-1-基)曱基) 吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 9.10 (bs, 1H), 8.57 (bd, 7=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9,1.5 Hz, 1H), 6.93 (bd, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, /=5.5, 0.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.10-3.40 (m, 6H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 0.71-0.57 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) ° MS (m/z): 605.53 (M+H) 〇 155173.doc 505 - 201204735 化合物實例結構表徵 613 505 〇/ Η Η 1 Ν-(1-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]»比啶-2-基)》比啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)乙醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.88 (s, 1H), 8.54 (brd, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (brd, J=2.4Hz, 1H), 6.64 (dd, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 8H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。MS (m/z): 693.69 (M+H)。醫藥組合物在一些實施例中’本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。本發明組合物可藉由此項技術中熟知之任何方法調配，且可經製備用於藉由包括（但不限於）以下之任何途徑投盘：非經腸、口服、舌下、經皮、表面、鼻内、氣管内或直腸内投藥途徑。在一些實施例中，在醫院環境中靜脈内投與本發明組合物。在一些實施例中，可藉由口服途徑投與。載劑、賦形劑或稀釋劑之特徵將視投藥途徑而定。如本文所用之術語「醫藥學上可接受」意謂與諸如細胞、細胞培養物、組織或生物體之生物系統相容且不干擾活性成分之生物活性之效用的無毒物質。因此，本發明組合物除抑制劑之外，可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知之其他物質。醫藥學上可接受之調配物之製備描述於例如Remingt()n,s phafmaeeutieal 155173.doc •506- 201204735

Sciences,第 18 版，A. Gennaro 編，Mack Publishing Co.， Easton, Pa·, 1 990 中。活性化合物以足以向患者傳遞治療有效量而不會對所治療之患者產生嚴重毒性作用之量包括在醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑中。醫藥學上可接受之衍生物之有效劑量範圍可基於待傳遞之母化合物之重量計算。若衍生物本身展現活性，則可如上使用衍生物之重量或用熟習此項技術者已知之其他方法估計有效劑量。抑制VEGF受體信號傳導在一些實施例中，本發明提供一種抑制細胞中VEGF受體信號傳導之方法，該方法包含使需要抑制VEGF受體信號傳導之細胞與本發明之VEGF受體信號傳導抑制劑接觸。因為本發明化合物抑制VEGF受體信號傳導，所以其為活體外研究VEGF受體信號傳導在生物過程中之作用的適用研究工具。在一些實施例中，抑制VEGF受體信號傳導使得接觸細胞的細胞增殖受抑制。檢測實例抑制VEGF活性使用以下方案檢測本發明化合物。檢測實例1 活體外受體酪胺酸激酶檢測（VEGF受體KDR) 本測試法量測化合物抑制重組人類VEGF受體酶活性的能力。 155173.doc -507- 201204735 將對應於VEGFR2(KDR)(Genbank寄存登記號 AF035121，胺基酸806至1356)之催化域之1.6-kb cDNA選殖至 pDEST20 Gateway 載體（Invitrogen)之 Pst I位點，產生該酶之GST標記型式。使用此構築體，使用Bac-to-BacTM 系統根據製造商之說明書（Invitrogen)產生重組桿狀病毒。用重組桿狀病毒構築體感染Sf9細胞（草地黏蟲 (Spodoptera fru每iperda))時，可表現 GST-VEGFR2806-1356 蛋白質。簡言之，在27°C下，在旋轉式震盪器上，於120 rpm攪拌下，在72小時期間，用以上所提及之病毒依0.1之感染倍率（MOI)感染懸浮生長且維持於無血清培養基（補充有健大黴素（gentamycin)之Sf900 II)中之Sf9細胞，細胞密度為約2xl06個細胞/m卜在398 g下離心15分鐘收集受感染細胞。將細胞集結粒冷凍於-80°C下直至進行純化。細胞萃取及純化法中所述之所有步驟均在4°C下執行。將冷凍之感染GST-VEGFR2806-13 56重組桿狀病毒之Sf9細胞集結粒解凍，且每公克細胞使用3 ml緩衝液，輕輕再懸浮於缓衝液A(補充有1 pg/ml胃酶抑素、2 pg/ml抗肽酶及亮抑蛋白酶狀（leupeptin)、50 pg/ml PMSF、50 pg/ml TLCK 及 10 μΜ E64 及 0.5 mM DTT 之 PBS(pH 7-3))中。懸浮液經杜恩斯均質器（Dounce homogenized)均質化，且將1% Triton X-100添加至勻漿中，此後在22500 g、4°C下離心30 分鐘。將上清液（細胞萃取物）用作純化GST-VEGFR2806-1356之起始物質。將上清液加載於經過？88(?117.3)平衡之03丁瓊脂糖管柱 155173.doc - 508 - 201204735 (Sigma)上。在用 4個管柱體積（Cv)pbs(ph 7.3)+ 1% Triton X-100洗滌且用 4 CV缓衝液b(5〇 mM Tris(pH 8.0)、20%甘油及100 mM NaCl)洗滌之後，用5 cv補充有5 mM DTT及 15 mM谷胱甘肽之緩衝液b分步溶離結合之蛋白質。基於 U.V.檢測彙集來自此層析步驟之富集GST_VEGFR2806-1356之溶離份，亦即具有高〇.〇.280之溶離份。最終〇3丁-¥五〇卩112806-13 56蛋白質製劑濃度為約0.7 111§/1111，其中純 ¢) 度接近70%。將經純化之GST-VEGFR2806-1356蛋白質原料分成等份’且在用於酶檢測之前冷凍於-80°C下。在DELFIATM檢測法（Perkin Elmer)中量測對 VEGFR/KDR之抑制。將受質聚（Glu4，Tyr)固定於黑色高結合力聚苯乙烯96孔培養盤上。洗滌經塗佈培養盤且儲存於 4°C下。在檢測期間，將酶與抑制劑及Mg-ATP —起在冰上，在聚丙烯96孔培養盤中預先培育4分鐘，接著轉移至經塗佈培養盤中。隨後在3(TC下發生激酶反應歷時10至30 〇分鐘。針對於VEGFR/KDR，檢測中之ATP濃度為0.6 μΜ(2χΚιη)。酶濃度為5 nM。培育之後，用EDTA淬滅激酶反應且洗滌培養盤。藉由與銪標記之抗磷酸酪胺酸MoAb 一起培育，來偵測磷酸化產物。在洗滌培養盤之後，在 Gemini SpectraMax讀取器（Molecular Devices)中，藉由時差式螢光分析法偵測結合之MoAb。評估一定濃度範圍之化合物，且測定IC5G值（使酶活性受到50%抑制時之化合物濃度）。結果顯示於表60中。在該表中，「a」指示IC50值小於50奈莫耳濃度；「b」指示IC5〇值250但<100奈莫耳濃 155173.doc -509- 201204735 度，「<：」指示1(：5()值2100但<250奈莫耳濃度；且「（1」指示IC5G值2250奈莫耳濃度。表60 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 116 a 85 a 88 a 113 a 92 a 3 a 114 a 105 a 115 a 201 a 50 a 25 a 51 a 106 a 8 b 119 c 89 a 86 a 120 c 117 a 14 d 92-A a 7 a 90 a 123 a 127 a 129 a 130 a 128 a 9 a 93 a 10 a 20 a 19 a 193 a 21 a 194 a 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 137 a 117-A b 39 a 4 a 5 a 205 b 43 a 140 a 115-A a 195 a 49 a 52 a 54 a 53 a 66 a 55 a 108 a 141 a 142 a 67 a 225 a 143 a 72 a 44 a 110 a 259-A a 217 a 109 a 218 a 45 a 36 a 73 a 35 a 212 a 169 a 70 a 298 a 299 a 111 a 155173.doc -510- 201204735

化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 161-B a 40 b 161-A a 222 a 29 c 223 c 253 a 37 c 224 a 254-A a 235 a 31 c 171 a 227 a 183 a 185 a 34 a 187 a 288 a 38 a 228 a 41 a 229 a 46 a 236 a 168 a 170 a 256 a 50-A a 258 a 13 b 239 a 237 a 172 a 42 b 154 a 230 a 231 a 58 a 59 a 60 a 232 a 155 a 62 a 63 a 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 61 a 266 a 48 a 178 a 267 a 283 a 259 a 273 d 76 a 157 a 190 a 238 a 274 a 240 a 275 a 77 a 82 a 241 a 173 a 276 b 79 a 80 a 247 a 254 a 83 a 189 a 255 b 233 a 56 a 257 a 271-A b 81 a 244 a 180 a 161 a 57 a 54-A a 54-E a 166 a 84 a 54-F a 54-G a 277 c 54-B a 310 a 155173.doc -511 · 201204735 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 295 a 311 a 315 a 316 a 54-D A 68 a 293 a 323 a 324 a 325 a 326 a 327 a 328 a 329 a 330 a 331 a 332 a 333 a 334 a 335 a 339 a 340 a 341 a 343 a 344 a 345 a 346 a 347 a 348 a 349 a 350 a 351 a 352 a 353 a 354 a 355 a 357 a 358 a 363 a 364 a 365 a 367 b 368 a 369 a 372 a 化合物編號 VEGFR IC50 μΜ 373 a 375 a 376 a 377 a 378 a 379 a 380 a 381 a 382 a 383 a 384 a 385 a 386 a 387 a 388 a 389 a 390 a 391 a 392 a 394 a 395 a 396 a 397 a 399 a 400 a 401 a 402 a 405 a 406 a 407 a 408 a 409 a 410 a 411 a 412 a 413 a 414 a 416 a 417 a 418 a 420 a 421 a 422 a 423 a 424 a 155173.doc -512- 201204735

化合物編號 VEGFRICso μΜ 426 a 427 a 428 a 429 d 434 a 440 d 441 a 442 a 443 d 444 a 445 a 446 a 447 a 448 c 449 a 450 a 451 d 452 a 453 a 454 a 455 c 456 a 457 b 458 b 460 a 462 a 465 b 466 a 467 a 468 a 471 b 472 b 473 a 475 a 476 a 477 a 478 a 480 a 481 a 482 a 483 a 484 a 485 a 486 a 487 a 化合物編號 VEGFRIC50 μΜ 488 a 489 a 490 a 491 a 492 a 493 a 494 a 495 a 496 a 497 a 498 a 499 a 500 a 502 a 503 b 504 a 505 b 506 a 507 a 508 a 509 a 510 a 511 a 512 a 515 a 516 a 518 a 519 a 520 a 521 a 522 a 524 a 526 a 527 a 528 a 529 a 530 a 531 a 532 a 533 a 535 a 536 a 537 a 538 a 539 a 155173.doc -513- 201204735 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 540 a 543 a 544 a 545 a 546 a 547 a 548 d 549 a 550 a 551 a 552 a 556 a 557 a 558 a 559 a 562 a 570 a 574 a 化合物編號 VEGFR IC5〇 μΜ 575 a 576 a 580 a 581 a 582 a 583 a 584 a 588 a 589 a 596 a 599 a 609 a 342-A a 461 a 462 a 469 a 463 c 檢測實例2 VEGF依賴性Erk磷酸化細胞及生長因子：HUVEC細胞購自Cambrex Bio Science Walkersville, Inc且根據賣主之說明書培養。使用Gateway 選殖技術（In vitro gen)針對桿狀病毒表現Sf9細胞選痩 VEGF165之全長編碼序歹。自條件培養基，使用自HiTrap 肝素管柱（GE Healthcare Life Sciences)NaCl梯度溶離，之後自 HiTrap螯合管柱（GE Healthcare Life Sciences)13米。坐梯度溶離來純化VEGF165，接著缓衝液儲存於補充有0.1% BSA之PBS中且過濾器滅菌。細胞檢測：將細胞以8000個細胞/孔接種於96孔培養盤中，且生長48小時。接著使細胞於無血清及生長因子之培養基中生長隔夜，且曝露於化合物稀釋液1.5小時。在培 155173.doc -514- 201204735 養基中培育15分鐘之後，將VEGF165(1 50 ng/ml)細胞於含有1 mM 4-(2胺基乙基）苯磺醯氟鹽酸鹽、200 μΜ原釩酸納、1 mM氟化鈉、10 pg/mL亮抑蛋白酶肽、10 pg /mL抗肽酶、1 pg/mL胃酶抑素及50 pg/mL對曱苯績醢-L-離胺酸鈉氣甲基酮鹽酸鹽之冰冷溶解緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl，1.5 mM MgCl2，1% Triton X-100， 10%甘油）_溶解，且根據西方墨點法（Western blots)進行〇處理以偵測抗磷酸 ERKl/2(T202/Y204)(Cell Signaling

Technologies)。西方墨點分析：於5至20% SDS-PAGE凝膠上分離來自單一處理孔之溶胞物樣品，且使用Immobilon聚偏二氟乙烯薄膜（Amersham)根據製造商之說明書執行免疫墨點法。用含有0.1% Tween 20清潔劑（TBST)之Tris-緩衝生理食鹽水洗滌墨點，且探查針對磷酸Thr202/Tyr204-ERK(Cell signaling technologies)之抗體。根據製造商說明書使用〇 Storm密度計（GE Healthcare ; 800 PMT，1 00 nM解析度）進行成像及密度測定分析來執行化學發光偵測（Amersham， ECL plus)。使用4參數擬合模型使用一定稀釋度範圍内之值來製備IC5〇曲線。使用GraFit 5 ·0軟體計算此等曲線。檢測實例3 活體内實體腫瘤疾病模型本測試量測化合物抑制實體腫瘤生長之能力。在雕性無胸腺CD1小鼠（Charles River Inc.)之側腹中，藉由對每隻小鼠皮下注射lxlO6個U87、A431或SKLMS細胞 155173.doc -515- 201204735 來形成腫瘤異種移植物。一旦形成，則使腫瘤在裸小鼠宿主中皮下連續繼代。來自此等宿主動物之腫瘤片段用於後續化合物評估實驗中。對於化合物評估實驗，藉由手術植入將來自供體腫瘤之約30 mg腫瘤片段皮下植入稱重約2〇 g之雌性裸小鼠。當腫瘤尺寸為約丨〇〇 mm3(在植入之後約7 至10天）時’將動物隨機化且分成處理組及對照組。各組含有6至8隻帶有腫瘤之小鼠，各小鼠耳朵加標籤且在整個實驗中個別跟蹤。對小鼠稱重且在第1天開始，藉由測徑規每週三次量測腫瘤。藉由熟知公式（L+WM)3 4/3π將此等腫瘤量測值轉化為腫瘤體積。當對照腫瘤尺寸達到約15〇〇 mm3時，終止實驗。在此模型中，1〇〇減去化合物處理組之平均腫瘤體積變化/對照組（未處理或媒劑處理）之平均腫瘤體積變化 χ1〇〇(ΔΤ/Δ〇，得到各測試化合物之腫瘤生長抑制百分比 (/〇TGI)。除腫瘤體積之外，每週兩次監測動物之體重，直至3週。檢測實例4 活體内脈絡膜新血管生成（CNV)模型此測試量測化合物抑制CNV進程之能力。CNV為患年齡相關之黃斑部變性（AMD)之患者嚴重視力喪失之主要原因。此等研究中使用雄性布朗-挪威大鼠（Br〇wn_N〇rway rat) (Japan Clea Co.，Ltd,)。藉由腹膜内注射戊巴比妥（pent〇barbital)使大鼠麻醉， 155173.doc -516- 201204735 且用0.5%托品酿胺（tropic amide)及0.5%苯腎上腺素鹽酸鹽擴張右瞳孔。使用綠雷射光凝聚器（Nidex Inc., Japan)之裂隙燈輸送系統，及以使用HealonTM(AMO Inc)之顯微鏡載玻片用作接觸鏡片，右眼在視網膜血管之間接受6次雷射灼燒。雷射功率為1〇〇或200 mW歷時0.1秒，且光點直徑為 1 00 μιη。在雷射灼燒時，觀測到鼓泡產生，其表示對發生 CNV具有重要性之布魯赫膜（Bruch's membrane)破裂。 0 在雷射照射（第〇天）之後，使用S AS軟體（S AS institute

Japan, R8.1)基於大鼠之體重將大鼠分組。在使動物麻醉且擴張右瞳孔（如上所提及）之後，在第3天，動物之右眼藉由以每眼注射10或3 nmol之劑量（每眼10 pL)接受化合物或媒劑。在注射之前，將化合物溶解或懸浮於CBS、PBS或其他適當媒劑中。在第10天，用乙醚麻醉動物，且經由尾靜脈注射高分子量異硫氰酸螢光素（FITC)-葡聚糖（SIGMA，2xl06 MW)(每〇隻大鼠20 mg)。在FITC-葡聚糖注射之後約30分鐘，藉由乙醚或二氧化碳對動物施以安樂死，且移除眼睛且用1 0% 福馬林（formaline)中性緩衝溶液固定。在經1小時固定之後，自眼球移除角膜、晶狀體及視網膜，獲得RPE-脈絡膜-鞏膜平片標本。將該等平片標本安裝於顯微鏡載片上之50%甘油中，且使用螢光顯微鏡（Nikon公司，激發濾波器：465-495 nm，吸收濾波器：5 15-55 5 nm)對經雷射灼燒之部分拍照。藉由使用Scion image量測相片上觀測到之高螢光面積，獲得CNV面積。 155173.doc -517- 201204735 將6次灼燒之平均CNV面積用作個別CNV面積值，且將化合物處理組之平均CNV面積與媒劑處理組相比。一些本發明化合物之結果顯示於表61中，且以對CNV進程之抑制百分比指示（「A」指示大於或等於60%抑制，且「B」指示240%至<60%抑制）。表61

化合物編號劑量(nmol/眼）對CNV進程之抑制 2 10 A 3 10 A 5 10 B 6 10 B 7 10 A 9 10 A 25 10 A 26 10 A 36 10 B 41 10 B 43 10 B 45 10 B 49 10 A 51 10 A 55 10 B 74 10 A 83 10 B 89 10 A 90 10 A 137 10 B 142 10 B 154 3 B 230 3 B 232 3 B 234 3 B 288 10 B 檢測實例4 兔子中VEGF誘導之視網膜血管滲透性材料及方法本測試量測化合物抑制VEGF誘導之視網膜血管滲透性 155173.doc -518- 201204735 之能力。血管滲透性為患年齡相關之黃斑部變性（AMD)之患者嚴重視力喪失之原因。用戊巴比妥且局部用0.4%鹽酸奥布卡因（oxybuprocaine hydrochloride)使雌性荷蘭兔子 (Dutch rabbit)(約 2 kg ; Kitayama LABES CO·，LTD, Nagano, Japan)麻醉。在用0.5%托品醯胺滴眼劑擴張瞳孔之後，將測試物或媒劑注射至玻璃體腔中。在量測玻璃體螢光素濃度之前48小時玻璃體内注射重組人類VEGF165 〇(500 ng ; Sigma-Aldrich Co_, St Louis, MO)。用戊巴比妥使兔子麻醉，且經由耳靜脈依序注射螢光素鈉（2 mg/kg)。用0.5%托品醯胺滴眼劑擴張瞳孔，且在螢光素注射之後30 分鐘使用 FM-2 Fluorotron Master(Ocumetrics, Mountain View，CA)量測眼部螢光素含量。在沿光軸距離後端0.25 mm之數據點處獲得玻璃體中之螢光素濃度。玻璃體螢光濃度視為自視網膜血管結構之螢光素滲漏。將測試物處理組之平均螢光峰與媒劑處理組相比。〇 155173.doc -519-

Claims

201204735 七、申請專利範園： 1, 一種化合物，其具有式（1)， ζ-λ/ D I D—Μ ⑴ =括其Ν·氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫樂學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外〇消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D係選自由以下組成之群：芳族基、雜芳族基、環烷基或雜環系統、（VC6烷基-雜環基_c(0)…Ci_c6烷基_ 雜環基-CVC6 烷基 _n(r6)_c(0)_、（R6)(R6)N C(〇) 〇_ 雜環基-C(O)-、雜環基_c(〇)_、piv〇_雜環基_c(〇)_、 CVC6烷基-0-C(0)_ 雜環基 _c(〇)_、C1_C6烷基 _c(〇)_ N(r6)_ 雜環基-C(〇)-、（CVC6 烷基）(Box)N-雜環基 _ C(O)-、HO-雜環基 _c(〇)_、H〇_c(〇)_ 雜環基 _c(〇)_ 〇、Cl_C6烧基—C(0)-〇-雜環基-C(O)-、（R’R^N-CVC^ 烷基-N(R6)-C(0)-雜環基_c(〇)_、Cl-C6烷基-雜環基_ C(O)-雜環基-C(〇)-&(R6)(R6)N_雜環基 _C(〇)_，其中該等芳族基、雜芳族基、環烷基及雜環基各視情況經一或多個獨立選擇之R38取代； Μ為視情況經取代之稠合雜環部分； Ζ係選自由以下組成之群：-〇_、_s(0)〇_2-及-NR5-，其中 R5係選自由以下組成之群：Η、視情況經取代之C!-C5炫基視隱況經取代之（C1-C5)酿基及Cl-C6烧基- 155173.doc 201204735 O-C(O)，其中Ci-C6烧基視情況經取代； Ar為式c之基團，

q C 其中，其其 A4、A5、A6及A7係獨立地選自由N及-CH-組成之群限制條件為A4、A5、A6及A7中至多兩者可為n 中Ar視情況經取代；及 G為基團B-L-T，其中 -N(R'3^ B係選自由以下組成之群 -n(so2r13)-、-〇-、_S(〇)0 2&_c卜〇)_ ; L係選自由以下組成之群：共價鍵、_c(=s)n(r13) -C(=NR-)N(R-). . -S〇2N(R-). , _S〇2. , -C(=〇)N(Rl3' 、-N(Rl3)·、_C(=0)Ci-2 烷基-N(R13)-、烷基 _C(=〇)_、_C(=〇)C。·丨烷基-C(=〇)n(R丨3)_ / -C〇_4 伸烷基、-c(=〇)c。丨烷基 _c(=〇)〇r3 -c(=nr14)-C(M烷基_c(=〇)_、_c(=〇)、_c卜…。烷基-C(=0)_及含有】至3個環雜原子且該等環^ 原子中包括至少—個氮之視情況經取代之4至6員雜環基’其中該料基及伸絲視情況經取代：及 τ係選自由以下組成之群：_H、_Rl3、m、 "C〇.4 烧基-Q、** ^ ^ 0,4 烧基-Q、-Cg-4 院基-O-Q、 N(Rl3)C°-4 烧基烧基-q、-C(,c〇_4 155173.doc 201204735 烷基-Q、-CV4 烷基-N(R丨3)Q 及-C(=0)N(R13)-C〇-4 烷基-Q ’其中各C〇_4烷基視情況經取代；其中 R38係選自由以下組成之群： (：2-(：6炔基-雜環基、別0)(：-及 CVCe烷基-C(0)-0-Ci-C6烷基-C(O)-、 R^O-C^Ce烷基-C(O)-雜環基-CVC6烷基-、 R370-(CH2)1.6-N(A)-(CH2)1.4- ' CVC6烷基-s(o)2-(ch2)2-n(a)-ch2-、 R370-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)jl- ^ R370-C(0)-C〇-C6烷基-雜環基-CH2-、 R370-(CH2)j-[(CH2)i0]x-(CH2)il-N(R39)-C(0)- ^ Rn-O-C^CO-CVC^烷基-雜環基-C(O)-、 HOOC-CVCe 烷基-N(A)-CH2-、 (HOOCXNR^R1。)-^-^烷基-N(A)-CH2-、 rWo-ccco-c^-c^烷基-C(O)-、 (rWr’n-cvc^烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-^KR^hCCCO-O-CrC^ 烷基-、 RW-O-CVC^烷基-O-Cj-Ce烷基-C(O)-、 (I^XR’N-CCOhCrCe烷基-雜環基-CH2-、 (RVR’N-CrC^烷基烷基-雜環基-CH2-、 NC-CVC6烷基-雜環基-CH2-、 F3C-CVC6烷基-雜環基-CH2-、 Cj-Ce 烷基-(：(0)-0-(^-(：6 烷基-C(0)-(5 至 10 員雜環基）-C】- 155173.doc 201204735 烧基-、 (視It況經取代之8至1〇員稍合雜環基）_Ci_C6烧基_、 F_雜環基-C〗-C6院基―、雜芳基-CVC6烧基-雜環基_Ci_c6烷基_、 R -c丨-C6烷基_〇_c丨_c6烷基_雜環基_c丨_c6烷基_、 r37〇_c(0)-Ci-c6烷基-〇-雜環基-CVC6烷基-、 R37〇_C(〇)-Ci-C6 烷基-雜環基-CVC6 烷基-、雜％基-Q-C6烷基-0-芳基^(Rq-CrCe烧基-、 (經—或多個Cl_C6烷基取代之雜芳基）-N(R6)-C|-C6烷基-(Ci-C6烧基 LN-Ci-C^院基-芳基 _n(R6)-Ci-C6院基-、 (CPC6 烷基 hN-CVCe 烷基-c(0)-芳基-N(R6)_Ci_C6 烷基雜環基-Ci-C6烧基-〇-芳基院基 (R6)2N-雜環基-CVC6烷基-、環基-C 1-C6 烷 CVC6烷基-C(0)-N(R6)-雜環基-Cl-c6烷基-、 Ci-C6烧基 C(0)-0-C|-C6炫基- C(〇)_n(R6)-雜基-、 R37〇-C「C6烷基-C(0)-N(R6)-雜環基_Cl_c6燒基_、雜芳基-cvc6烷基-C(0)-N(R6)-雜環基 _Ci_C6；^& CVQ烷基-s(o)2-n(r6)-雜環基-Κ6烷基… CVC6烷基-0-C(0)-N(R6)-雜環基-Cl_C6烷基_、 CVC6烷基-N(R6)-C(0)-N(R6)-雜環基 CVC6烷基-雜環基-C(0)-N(R6)-雜環基_Ci_C6燒夷 155173.doc 201204735 R^O-CrQ 烷基-n(r6)-c(0)-n(r6)-雜環基 _C1_C 广其 (視情況經一或多個CrC：6烷基取代之雜環夷、土土 J-Li-C6燒基 _ 、 (CVC6烷基hN-Ci-Ce烷基-、 Ci-C6烷基-雜環基-(^(OVCVC^烷基-、雜環基-(^(CO-CVCe烷基-、 CVC6烷基-O-CXCO-CVQ烷基·、〇 Ci-C6烷基-o-qco-cvc^ 烷基-雜芳基 _N(R6)_c(〇)_Ci_C6 烷基-、 (CVC6烷基）2N-雜環基^(OhCi-Ce烷基-、雜芳基-CVCe烷基-NCRYc^CO-CVCe烷基-、 (Boc)(H)N-雜環基-CCCO-CVCe 烷基-、 C1 -C6炫基-O-C(O)-雜環基- C(0)-Ci_C6燒基-、 Boc-雜環基-0(0)-(^-(36 烷基-、 Ac-O-CVCe烷基-C(O)-雜環基-CCCO-CVC^烷基-、 O r37〇-Ci-C6 烷基-C(O)-雜環基-CCOhCVCe 烷基-、 (BocXI^N-Ci-C^烷基-C(O)-雜環基-CCCO-Ci-Ce烷基-、 NH2-CVC6烷基-C(O)-雜環基-CCCO-CVCe烷基-、 (CVC6烷基）(H)N-C(0)-雜環基-CCC^-C^-Ce烷基-、 NH2-雜環基烷基-、 R^O-CrCe烷基-0-CVC6烷基-雜環基-C(O)-、 CVC6烷基-〇-C(0)-N(R6)-雜環基-C(0)-、 (R6)(R6)N-雜環基-C(0)-、 (R6)(R6)N-雜環基-(VQ 烷基-、 155173.doc 201204735 雜環基-〇-Ci_C6院基-、 CVC6烷基-n(r6)-c(o)-n(r6)_雜環基 _c(〇)_、 (r6)(r6)n-c(o)-雜環基_0_Ci_c6烧基_、 C2-C6烯基-C(0)-N(R6)-雜環基 _Ci_c6烷基 _、 R^O-CVCe烷基-C(O)-雜環基—⑴匕-匕烷基、 R^O-CVC^烷基-N(R6)-雜環基_C「C6烷基_、 rWchcha-uchao^cvc^烷基-N(R6)_雜環基 _Ci_c6 烷基-、鹵基-Ci-C6烧基-雜環基烧基-、鹵基-CVC6烷基-N(R6)-雜環基_CI_C6烷基_、 R^O-C^CO-Ci-C^ 烷基-N(R6)_雜環基 _Ci_C6烷基_、 R'O-QCO-CVC^ 烷基雜環基 _Ci_c6 烷基_、 (Ci-Ce 烧基）(H)N-C(O)-雜環基 _n[Ci_C6 烧基 _c(〇)_〇H]_ (^-(：6 烷基-、 CVC6烷基-O-C(O)-雜環基-Cl-C6烧基_、 HO-C(O)-雜環基- Ci-C^烧基·、 CVC6烷基-雜環基-C(o)-雜環基·(^丨-匕烧基·、 R^O-CVQ烷基-N(R6)-C(0)-雜環基_Ci_C6烷基_、 (R )(R )N-C,-C6 烷基-N(R6)-C〇)_ 雜環基 _Ci_C6 烷基 _、 (Ci-C6烧基）（C!-C6烧基）N-雜環基_Ci_c6烧基·、 RWO-Ci-Q烷基-(^(^-[(CVC^烷基）(Ci_C6烷基）雜環基]_ C 1 -C6烧基-、 c2-c6 烯基-cw-kcvq烧基）(Ci_c6烧基）雜環基]_Ci_C6 155173.doc -6 - 201204735 烧基_、 Rn-O-CVCe烷基-[(CVC6烷基 KCVC6烷基）雜環基] 烧基_、 CJ-C6烷基-O-Ci-Ce烷基-NRrt-Ci-C^烷基-、 CVC6烷基-0-CVC6烷基-NtC^CO-NH-CVCe烷基]-cvc6燒基-、 CVC6烷基-0-CVC6烷基-NtC^CO-Ci-C^烷基]基 _ 〇、 CVC6 烷基-O-Ci-Q 烷基-[(:(0)-(^-(:6 烷基-0闳-(：1-(：6燒基-、 R^o-ccco-cvc^烷基-C(O)-雜環基-CVC6烷基-、 RDO-C^OVCVCe烷基-雜環基-CVC6烷基-、螺-雜壤基-(^1_〇6烧基_、 R^O-CVC6烷基-C(O)-螺-雜環基-CVC6烷基-、 R370-CVC6烷基-C(O)-雜環基-CVC6烷基·、〇 CVC6烷基-雜環基-CVC6烷基-、 Ci-C^ 烷基-0:(0)-0-(^-(:6 烷基-C(O)-雜環基燒義雜環基-CVC6烷基-C(o)-雜環基-CVC6烷基-、 (RmN-Ci-Ce烧基-C(o)-雜環基 _CVC6烷基-、雜環基-C(O)-雜環基-CVC6烷基_、 (R6)(R6)N-C2-C6 稀基-c(0)-雜環基 _Cl_c6 烧基… 雜環基-C2-C8烯基-C(O)-雜環基烷基-、基烷基-c(o)-雜環基 c6 烷基-、 ^ 155173.doc 201204735 雜環基-c(o)-、 (r6)(r6)n-c(o)-雜環基_Ci_c6烷基-、 R^O-C^OyCrC^烷基-N(R6)-C(0)-雜環基-CVC6燒基_、 c2-c6烯基-CCCO-O-CrQ烷基-N(R6)-C(0)-雜環基 _Ci_c6 烷基_、 (r6)(r6)n-c(o)-雜環基-c(〇)_、 R^O-CVCe烧基-N(R6)-C(0)-雜環基-CVC6烷基 _、 R^O-CrC6烷基-雜環基烷基-(雜環基）_、 RMO-qCO-CVC^ 烷基-雜環基 _c(0)_、 R O-C1-C6烧基-雜環基-C(O)-、 R 〇-(^-(：6 烧基-C(O)-雜環基 _c(〇)_、烷基烷基-C(0)-0-Ci-C6烷基-C(〇)-雜環基-C^-C^烧基_、 R^CKCHJnKCHOiOL-CVCe 烧基-N(R6)-C(0)-雜環基-Ci_C6 院基·、 HO-雜環基烷基-、 r37〇-環烷基-c(o)-雜環基烧基- 及 R^CMCHAKCHOiOL-CVC^ 烧基-C(0)-N(R6)-雜環基-Cj-Ce 烷基-; A係選自由以下組成之群：_c(〇)_Ci_C6烷基_N(R39)_ qco-cvc^ 烷基·ν(κ_9)(ι^°)、-C(0)_n(R39)_Ci_C6 烷基、-CpNR^-CVCe烷基、-(^(OHCHdn-SCOh-C】-c6烷基、-C(0)-N(R39)·環烷基、、 155173.doc 201204735 (R^OXR^COPCCOO-CVQ烷基-c(o)-、-c(=nr37)_h 及-CrQ烷基-cf3 ; 每一R6獨立地為HSCrh烷基； r37係選自由以下組成之群：η、Cl-C6烷基及C3-C丨0環烷基； R a係選自由以下組成之群：H、ei_C6烷基及C3_Cl〇環烷基；

Ο j為0至4、或者0至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為〇至6範圍内之整數，或者為2或3 ; il為2或3 ; •Π為〇至4範圍内之整數，或者為丨或2 ; η為〇至4範圍内之整數； R係選自由以下組成之群：H、_〇H、Ci_c6烷基、c” C10環烧基、-(CH2)n2(c6_Ci〇芳基）、_(CH2)n2(C5_Ci。雜芳基）、_(CH2)n2(5 至 10 員雜環基）、_(CH2)n2〇(CH2)i2〇R37 及-(CH2)n2OR37,其中上述r39基團之該等统基、芳基、雜芳基及雜環基部分基團m經取代； R9係選自由以下組成之群：h、_〇h、Ci C6炫基^ 芳基）、偶)n3(5至10員雜環基）、佩)n30(CH2)i30R37 及-(CH2)n3OR37，其中上述9 丁上迷R基團之該等烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分其 77基團視情況經取代； R係選自由以下組成之群： w 、-OH、CVC6烧基、C3- 155173.doc 201204735 C10環烷基、-(CH2)n4((Vc »0^- ' -(CH2)n4(C5-C,〇# 方基）、-(CH2)n4(5至1〇員雜搜只雜環基）、-(CH2)n4〇(CH2)i4〇R37 及-(CH2)n4〇R37’其中上述Rl〇基團之該等烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分基團視情況經取代； n2為0至6範圍内之整數； i2為2至6祐圍内之整數； n3為0至6範圍内之整數； i3為2至6範圍内之整數； n4為〇至6範圍内之整數； i4為2至6範圍内之整數； R2每次出現時獨立地選自由以下組成之群：_H、鹵素、二鹵甲基、-CN、-N02、_贿2、_〇R3、nr3r4、 -S(0)〇.2R3、_S(0)2NR3R3、_C(〇)〇R3、_c(〇)nr3r3、 -n(r3)so2r3、-n(r3)c(0)r3、.N(R3)c〇2R3、_c(0)r3、 Ci-C4烷氧基、Ct-C*烷硫基、_〇(CH2)n芳基、 -0(CH2)n 雜芳基、-(Ch2)()_5(芳基）、-(CH2)〇 5(雜芳基）、C「c6烷基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、 -CH2(CH2)〇_4-T2，其中T2係選自由以下組成之群： -OH、-OMe、_OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt 及-NEh，且其中該等芳基、雜芳基、Cl-C6烷基、 C 2 - C 6稀基及C 2 - C 6快基視情況經取代；及 q為〇至4之整數； Rl3係選自由以下組成之群：-H、-CN、-N02、-NH2、-or3、 -NR3R4、-S(〇)0-2R3、-s(o)2nr3r3、-C(0)0R3、 155173.doc -10- 201204735 -C(0)NR3R3、-n(r3)so2r3、-N(R3)C(0)R3、_n(r3)co2r3、 -C(0)R3、-C(0)SR3、CVC4烷氧基、（^-(^烷硫基、 -0(CH2)n5 芳基、-〇(CH2)n5 雜芳基、-(CH2)n5(芳基）、-(CH2)n5(雜芳基）、（^-(：6烧基、c2-C6烯基、C2-c：6炔基、-CH2(CH2)Q_4-T2、視情況經取代之Ci 4烧基幾基及飽和或不飽和3至7員碳環基或雜環基，其中 T2係選自由以下組成之群：_〇h、_〇Me、_〇Et、 Ο Ο -NH2、-NHMe、-NMe2、_NHEt及-NEt2，且其中該等芳基、雜芳基、cvc：6烷基、cvc：6烯基及C2_C6炔基視情況經取代；兩個R 3連同其所連接之原子一起可組合形成視情況經丄至4個R6Q取代之雜脂環基，其中該雜脂環基可具有至多4個環雜原子，且該雜脂環基可與芳基或雜芳基稠合，在此情況下該芳基或雜芳基視情況再經丨至4 個R6Q取代； n5為0至6範圍内之整數； R60係選自由以下組成之群：_H、鹵素、三鹵甲基 -Nr3r4、-S(〇v2r3、 -CN、_N02、_簡2、_〇R3 -S02NR3R3 , _C〇2R3 ^ .C(〇)nr3r3 ^ .N(r3)s〇2R3 ^ -N(R3)C⑼R3、娜3)⑺2R3、<難3、視情況經取代之（CVC6)烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基烷基及視情況經取代之芳基烷基；兩個R60連接至非芳族碳時可為側氧基； " 每一 R3獨立地選自由-H及R4組成之群； 155173.doc 201204735 R4係選自由基烷基取代，或以下組成之群··（Ci_C6)烷基雜環基及低碳雜環基-烷基芳基、低碳芳其各視情況經 R及R4連同其所連接之共 5至& μ成m經取代之員雜％基，該視情況經取代之5至7員雜環基視情況含有至少-個選自由N、〇、SAp組成之外環雜原子； R"係選自由以下組成之群：_H、_N〇2、_NH2、_n(r3)r4、 ⑽、視情況經取代之（Ci_C6)院基、視情況經取代之雜脂環基-烷基、視情況經取代之芳基、視情況、’二取代之务基烧基及視情況經取代之雜脂環基， Q為3至1 〇員環系統，視情況經零、一或多個尺2〇取代； R20係選自由以下組成之群：-H、鹵素、三鹵甲基、 -CN、·Ν02 ' -NH2、-OR3、-〇CF3、_NR3R4、-S(〇)0.2R3、 -s(o)2nr3r3、_c(o)〇R3、-c(0)nr3r3、-n(r3)so2r3、 -N(R3)C(0)R3、-N(R3)C(0)OR3、-C(0)R3、-C(0)SR3、CV c4烷氧基、CVC4烷硫基、-0(CH2)n6芳基、-〇(CH2)n6 雜芳基、-(CH2)n6(芳基）、-(CH2)n6(雜芳基）、CVQ烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)Q_4-T2、視情況經取代之Cm烷基羰基、Cw烷氧基、胺基（其視情況被視情況經Cm烷氧基取代之CV4烷基取代）、 -(CHOaPpoxCi-C^烷基）2、飽和或不飽和3至7員碳環基或雜環基、-SiMe3及-SbF5 ;及 n6為0至6範圍内之整數。 155173.doc • 12- 201204735 2. 一種化合物，其具有式（la)， ?-A〆 D- -M (la) 為其中D、M、Z、祕係如式⑴中所定義，其中例外 Ο ο R38係選自由以下組成之群：（r23)(r24)(〇)im^烧基-雜環基-CVCV烧基-、（視情況經取代之7或8員雜環基KVC6烷基-、(視情況經取代之8至1〇員稠合雜環基卜 eve：6烷基-、（視情況經取代之螺_雜環基）_Ci_c6烷基_、 (視情況經取代之橋接雙環系統）_Ci_C6烧基_、（經取1 代之哌嗪）-Cl_C6烷基 _、（R9)(RlG)N-Cl-C6烷基-C(0)_〇_Ci_C6 烷基-C(〇H5至10員雜環基）_Ci_c6烷基_、Ci_c6烷基_ 烧基-(5至1〇員雜環基院基_、 (R )(R )Ρ(〇)〇-(ν(：6 烷基-C(〇)-(5 至 1〇員雜環基烷基-、r37s(o)0-2_芳基_c(0)_0_Ci_C6烷基<(〇) (5至 ι〇員雜環基）-Cl-c6烷基_、r37〇_Ci_C6烷基_哌嗪_C| C6烷基-、R37o-c(o)-Cl-c6烧基_(5至10員雜環基）_Ci_c6炫基_ 、（RlR'N-CVQ 烷基-哌嗪-Cl_C6 烷基·、R37a〇_c(〇)_ Cl-C6烷基-N(r37)-C(0)_CVC6烷基-(5 至 10 員雜環基）·&_ c6烧基-、烷基_c(〇)哌嗪烷基_、Cg_C6 烷基_(5或6員雜環基）-Ci-C6烷基-哌嗪-c丨-C6烷基·、（5至 10員視情況經取代之雜環基）_Ci_c6烷基_〇_(經側氧基取代之5至10員雜環基）炫基_、（5至】〇員視情況經取 155173.doc •13- 201204735 代之雜環基）-C]-C6烷基-NCR1)-(經側氧基取代之5至1〇員雜環基hCrC6燒基-、（5至10員視情況經取代之雜環基）_ Ci-C6院基-S(O)0-2-(經側氧基取代之5至1 〇員雜環基）_ct_c6 炫基-、（R23)(R24)P(〇)-Ci-C6 烧基-C(O)-、（R23)(R24)(〇)p_ Ci-C6院基-N(R37)-Ci-C6烧基-、（R9)(R1())N-C(H)(R28)_、 R290-C(0)-C(H)(C(0)-0R29a)-0-Cl-C6 烷基 _(5 至 1〇員雜環基 hCVCe 烧基-、1129〇-0：(〇)-(：(11)((：(〇)-〇尺293)_〇_(^卜(^6 炫基-C(0)-(5至10員雜環基）-C!-C6燒基-及（經取代之呢口定）_C]-C6烧基-; 其中 R1為烷基； R為-OH、-O-CVC6烧基、視情況經取代之5至1〇員雜琿基或-0-(胺基酸）； R23係選自由以下組成之群：H、_〇H、C]_C6烷基、 C6烧氧基、芳基、_〇_芳基、環烷基、-〇環烷基、雜芳基、-〇-雜芳基、5至10員雜環基、_〇_(5至1〇員雜環基）、-C丨-C6烷基·芳基、_〇_c「c6烷基_芳基、 -CVC6烷基-雜芳基、_〇_Ci_C6烷基_雜芳基、_C”C6 烷基-環烷基、-O-CVC：6烷基-環烷基、_c「c6烷基_(5 至10員雜裱基）及-O-q-C6烷基_(5至10員雜環基）； R24係選自由以下組成之群：H、_〇H、C〗_C6烷基、 C6烷氧基、芳基、·〇_芳基、環烷基、_〇_環烷基、雜芳基' 雜芳基、5至1〇員雜環基、_〇_(5至1〇員雜環基）、-CVC6烷基·芳基、烷基_芳基、 155173.doc •14- 201204735 -CVC6烷基-雜芳基、_〇_Ci_c6烷基_雜芳基、_c 1 烷基-環烷基、-o-cvc：6烷基-環烷基、·Ci_C6烷基_(5 至10員雜環基）及-0_Cl、C6烷基_(5至1〇員雜環基）； R28係選自由以下組成之群：H、_CF3、-CHF2、-CH2P、 CN、視情況經取代tCi_C0烷基及C3_C6環烷基； R29係選自由以下組成之群：H、Ci_C6烷基及陽離子；及尺293係選自由以下組成之群：H、Ci_C6烷基及陽離子。 Ο

3. 一種化合物，其具有式（II)或式（ΙΠ)， R2a D

(HI) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D係選自由以下組成之群：_、笨基、㈣、吼唾及四氫吡啶，I中該等吡啶、苯基、咪唑、吡唑及四氫°比咬經一個R38取代，或D為未經取代之四氫吼 R38係選自由以下組成之群：r37(HcH2Wn(a)_(ch2)i.4· 、（經側氧基取代之雜環基）_Ci_c成基·（其中該經側氧基取代之雜環基進-步視情況經選自由以下組成 155173.doc -15- 201204735 之群的取代基取代：_N(R9)(Rl())、Cl_c6烷基、 -N(R3 )(Ac)及 _〇H)、R370_(CH2)n 〇_(CH2)niC(〇)_ N(R4G)-CH2-、c^-Ce 烷基-雜環基 _(CH2)12_、（雜環基）-c(o)-(其中該雜環基視情況經（：1_(：：6烷基取代）、 (VC6烧基-S(〇)2-(ch2)2-N(A)-CH2-、C0-C6烧基-雜環基-(CH2)i_3-、HO-雜環基-CHr、（R9)(R〗〇)N_雜環基_ CH2-、（R9)(R1G)N-C〇-C6 烷基-雜環基 _c(0)-、（CVC6 烷基）-c(o)-雜環基_CH2_、r37〇_Ci_C6烷基_雜環基_ CH2-、R37〇-Ci_C6烧基-c(0)-雜環基-(CHdn、C0-C6 烷基-雜環基 _Cl_C6 烷基 _n(r39)_c(〇)_、R37〇_ (CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)ji- ' R370-C(0)- C〇-C6 烧基-雜環基 _CH2_、R37〇_(CH2u(CH2h〇]x_ (CH2)il_N(R39)-C(〇)-、Rn-O-CCCO-CVCe 炫《基-雜環基-C(O)- 、 HOOC-CVC6 烷基-N(A)-CH2-、 (HOOC)(NR9R10)_Cl_c6 烧基 _n(a)_CH2_、R37_〇_ C(O)-雜環基-C(O)-、Cg-C6烷基-雜環基_Cg_C6烷基_ 雜環基-C(〇)-、R37〇_c(〇)_Ci_C6 烷基 <(〇)_、 (r9)(r1°)N-Ci-C6 烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基 _ IsKR’-qCO-O-CVCe烷基-、R'O-CrC^烷基-O-CV C6烷基-C(O)- 、Ci_C6烷基 _s〇2_、（r9)(ri〇)n_c(〇)_ CVC6 烷基-雜環基 _ch2_、（r9)(rig)n_Ci_C6 烷基 _c(〇)_ O-CVC6烷基-雜環基_Ch2_、R37〇_Cl_c6烷基_雜環基_ CH2-、（經 HO-取代之 Cl-C6 烷基）-N(R39)-C(0)-、NC- CrC6烷基-雜環基_Ch2_、雜環基-C〗-C6烷基-雜環基_ 155173.doc -16- 201204735 CH2-、F3C-C1-C6 燒基-雜環基-CH2-、Ci-C6 烧基 _ s(〇)2-雜環基-CH2-、雜芳基-Ci-C6烷基-雜環基-ch2_ 、R 7〇-Ci-C6烧基-、（r9)(r1(>)n-Ci-C6烧基-c(o)_〇_ C1-C6 烷基-C(o)-雜環基-CH2-、CrCe 烷基-C(〇)-〇_ Ci-C6烧基-C(0)-(5至10員雜環基）-C!-C6烧基-、（視情況經取代之8至10員稍合雜環基）-Ci-C6烧基-、（經二氟取代之雜環基hCrCe烷基-、C〇-C6烷基-(5或6員雜 0 環基）-<^-(：6烷基-哌嗪-CVC6烷基-、^(^(:-及^-匕烷基烷基-c(o)-、RWo-Ci-c^ 烷基 _ c(0)-雜環基_Cl_c6烷基_ ; 其中D為咪唑時，該咪唑進一步視情況經CrCe烷基取代； R37為 Η、CVC6焼基； R37、H、（VC6烧基； A 為 Η、Ac、-C(0)-CH2-0Me、-C(0)-CH(NH2)-C(CH3)3、〇烷基-n(r39)-c(o)-c丨-C6 烷基-N(R9)(R10)、 -CiCO-NCR'-CVC^ 烷基、-C(0)-H、-CXCO-CVQ 烷基、-CVC6烷基-O-CVCe烷基、-(:(0)-(^-(^6烷基-〇H、-CeNR’-CVQ烷基、-CCOHCHzVSfOVCV C6烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基、-C(0)-N(R9)(R10)、 (R^KR’PCCOO-CVQ 烷基-C(O)-、CVC6 烷基及-CCCO-CVCe烷基-NiR'-C^OhC^-C^烷基-N(R9)-C(0)-OBn ； j為〇至4，或者〇至2範圍内之整數； 155173.doc -17- 201204735 i為2或3 ; X為0至6範圍内之整數，或者為2或3 ; Π為2或3 ; jl為0至4範圍内之整數，或者為1或2; η為0至4範圍内之整數； nl為0至4範圍内之整數； R39為 Η、CVC6烷基，烷基-OR41 ; R41為 Η、CVC6烷基； R9為Η、CVC6烷基； R1Q為Η、CVC6烷基 R23係選自由以下組基、-0-環烷基、 R24係選自由以下組基、-Ο-環烷基、 R2為Η或F ; 112&為 Η、F、C1 ; 成之群：-OH、C〗-C6烷氧基、_〇-芳〇雜芳基及-0-(5至1〇員雜環基）；成之群：-OH、CVC6烷氧基、-〇_芳雜芳基、-0-(5至1〇員雜環基）；

M8. 155173.doc 201204735 R13為Η或C】-C6烷基；及每一R20獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、_p〇(c] C6烧基）2、_s(〇)2-C丨-C6烷基及-C(0)-NH2。 4.如請求項3之化合物，其具有式（IV):

包括其N-氧化物、水合物醫藥學上可接受之鹽、前筚及葙人 ,, 罙夂復合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D係選自由以下組成之群 C = C-，其中該等η比咬代；溶劑合物、互變異構體、比咬、苯基、咪嗤及雜環· 笨基及咪唑各經一個R38取 R係選自由以下組成之群：r3 7 〇-(ch2)2-n(a)-ch2-(例如 R 0-(CH2)2-N(A)-CH2-)、/

2 )(級側氧基取代之雜環〇. rt )及（雜環基）-c(o)-(例如步視情況經(^-(：6烷基（例基）-Ci_C6烧基_(例如〇H

其中D為咪唑時，該咪唑進— 如-CH3)取代； 155173.doc -19· 201204735 R37為烷基； A為H或Ac ; R2 為 F ; 尺23為H ;及如-S(0)2Me) 每一 R20獨立地選自由基）2(例如-P〇(Me)2) 及-c(o)-nh2。以下組成之群：Η、、~S(〇)2-Ci-C6烷基（例 5.如請求項3之化合物’其具有式（VI):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體其中， D係選自由以下組成之群：吡啶、苯基、咪唑、吡唑及四氫吡啶，各經一個R38取代，或〇為未經取代之四氫°比σ定； R38係選自由以下組成之群：、R37〇-(CH2)n-0-(CH2)nlC(0)-N(R4°)_CH2-、。丨心燒基-雜環基-(CH2)]·2·、（經側氧基取代之雜環基 C6燒基_(其中該經側氧基取代之雜環基進一步視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：_N(R9)(Rl%、c _ 155173.doc •20- 201204735 C6烷基、-N(R37)(Ac)、-OH及（雜環基）-C(O)-，其中該雜環基視情況經Ci-Ce烷基取代）、烷基-S(0)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、C〇-C6烧基·雜壞基-(匸112)1_3-、 HO-雜環基-CH2-、（R9)(R1G)N-雜環基-CH2-、（CVC6 烷基）-C(0)-雜環基-CH2-、R^O-CrCe烷基-雜環基-CH2-、烷基-C(O)-雜環基-(CHV6-、C〇-C6 烷基-雜環基-CVC6烷基-N(R39)-C(〇)-、R370-(CH2)j-0 [(CH2)iO]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)jl-、R37O-C(O)-C0-C6 烷基-雜環基-ch2-、（R9)(R1G)N-雜環基-C(O)-、R37〇-(CH2)j-[(CH2)i0]x-(CH2)il-N(R39)-C(0)- ' R37-0-C(0)-C!-C6烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-CVC6 烷基-N(A)-CH2-' (HOOC)(NR9R10)-C1-C6 ^ & -N(A)-CH2- ' R37-〇-C(o)·雜環基_c(0)_、（R9)(Ri〇)N_C(rC6烷基_雜環基· c(0)-、C()-C6烷基-雜環基-CG-C6烷基-雜環基-C(o)-、烷基-C(O)-、（R9)(R1G)N-CVC6烷〇基-C(0)-雜環基-CH2-、環烷基烷基-、R37-〇-Ci-C6 烷基-O-Ci-Ce 烷基-C(O)-、Ci-Ce 炫基-S02_、烷基_雜環基_Ch2_ 、（R^R’N-CrC6烷基-qCO-O-CVQ 烷基-雜環基-CH2-、RWo-CrC^烷基-雜環基_CH2-、（經HO-取代之 C「c6 烷基）_N(R39)_c(〇)_、NC_Cl_C6烷基·雜環基_ CH2-、雜環基-Cl_c6烧基_雜環基_Ch2_、f3C_Ci_C6烧基-雜環基-CH2-、c】-c6烷基-s(o)2-雜環基-CH2-、雜芳基-CVC6烷基-雜環基_ch2_、R370_Cl_c6烷基_、 155173.doc -21· 201204735 N(R9)(R1G)N_Ci_c6 烷基 _c(〇)_0_Ci_c6 烷基 _c(〇)_ 雜環基-CH2-、CVC6 烷基-C(0)-0-c〗-C6 烷基-C(0)-(5 至 10員雜環基）-C「C6烷基-、（視情況經取代之8至10員稠合雜環基）-CrC6烷基-及（經二氟取代之雜環基）_ Ci-C6烷基-; 其中D為咪唾時，該咪σ坐進一步視情況經ci_c6烧基取代； R·37為 Η、CVQ烧基； R37、H、CVC6^ 基·， A為 Η、Ac、-C(0)-CH2-OMe、_C(0)-CH(NH2)-C(CH3)3、 -CCOHCI^Vl^R’-CCCO-CVCs 烷基-N(R9)(R10)-C^C^-NCR’-C^-Ce 烷基、_c(〇)_H、-ccco-cvg 烷基、-CVC6 烷基-O-CVCe 烷基、-(:(0)-(^-(36 烷基-OH ' -(:(0)-(^-(36 烧基-N(R39)_c(〇)_Ci_C6 烧基 _ N(R9)(R10) . -C(=NH)-H ^ -C(0)-(CH2)n-S(0)2-C1-C6 烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基、_c(〇)_N(R9)(Rio)、 (R^XR^PCC^O-CVCe貌基 _C(0)jCl_C6烧基， j為0至4，或者0至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為0至6範圍内之整數，或者為2或3; i 1為2或3 ; jl為0至4範圍内之整數，或者為1或2; η為0至4範圍内之整數； nl為0至4範圍内之整數； 155173.doc •22· 201204735 R39為 I^Cl_C6烷基； R40為-CVq烷基-OR41 ; R41 為 H4Cl-C6烷基； R9為烷基； R10為^1或(^-(：6烷基； R係選自由以下組成之群：·〇Η、Ci (：6烧氧基 Ο Ο mG_(5 至1G M 雜環基）；自由以下組成之群：-OH、CVC6烷氧基、_〇芳基、-0-環烷基、-ο-雜芳基、_〇_(5至1〇員雜環 R2為η或F，·及 R2a為 Η、F 或 C1。 6.如請求項3之化合物，其具有式（νπ):

Η Η Υ' ο (VII) 包括其Ν_氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物’及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為吡啶或咪唑，其中該等吡啶及咪唑經一個R38取代； R38係選自由以下組成之群：（經側氧基取代之雜環基）_ CVC6 烷基-、（雜環基）_c(0)·、q_C6 烷基、r37〇_ (ch2)2-n(a)-ch2-、雜環基_Ci_C6烷基_n(r39)-C(〇)_ 、雜環基-ch2-; 155173.doc •23 · 201204735 其中D為咪唑時，該咪唑進一步視情況經c,-C6烷基（例如-CH3)取代； R37為Η或Ci-C6烧基； A為-C(〇)-N(R39)-Ci-C6烷基或 <(0)-(：,-C6烷基； R39 為 11或（：1-(：6 烷基； R2為F ;及 112&為 Η。 7.如請求項3之化合物，其具有式（VIII):

包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之吡啶； R38 為 R370-(CH2)2-N(A)-CH2-，例如 MeO-(CH2)2-N(A)-ch2-； A為 Η或-C^CO-CVCg烧基’例如_c(〇)-CH3 ; R13 為 11或（：1-(：6 烷基；尺”為匕-匕烷基； R2 為 F ; 1?^為Η ;及 R20為Η或F。 155173.doc -24- 201204735 8.如請求項3之化合物，其具有式（ΐχ): μ

醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代之"比咬； R38 為 R37〇-(CH2)2-N(A)-CH2-，例如 MeO-(CH2)2-N(A)- ch2-; A為 Η或烷基； R37為日或匕-仏烷基；及 R2 為 F。 9·如請求項3之化合物，其具有式（X):

R2a

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， 155173.doc -25- 201204735 D為經R38取代之吼啶； R38 為、 R370-(CH2)j- [(CH2)iO]x-(CH2)i]-N(A)-(CH2)jl- ' R37O-C(O)-C0-C6 烷基·雜環基-CH2-、RWCKCHOj-KCHOiOL-CCH^)"-N(R39)-C(0)-、RW-O-CCCO-Ci-G烷基-雜環基-C(O)-、（I^KR’N-CVC^ 烷基-C(O)-雜環基-CH2-、 (RiR’N-CiCO-CVCe 烷基-雜環基-CH2-、 (MKR’N-CVC^ 烷基-c(o)-o-c丨-C6 烷基-雜環基-CH2-、FjC-CVQ 烷基-雜環基-CH2-、N(R9)(R1())N-C1-C6 烧基-C(0)-0-Ci-C6 烧基-C(O)-雜環基-CH2-及 Ci-C6 烧基-C(0)-0-Ci-C6 烧基-C(0)-(5 至 l〇員雜環基烷基-; R37為烷基； A係選自由以下組成之群：-c(0)-c丨-C6烷基-N(R39)- 烷基-N(R9)(R】。）、-CXCO-NCR’-CVQ 烷基、-C(=NR37)-Ci-C6烷基、-(^(OHCHdn-SCOh-C】- C6烧基、-C(〇)-N(R9)(R〗0)及（R23)(R24)p(〇)〇 c】_C6烧基-C(O)-; η為0至4範圍内之整數； r39 為 H4c,-c6 烷基； R9 為烷基； RlQ為Η或C,-C6烷基； R2a*H或 F ; R23係選自由以下組成之群：-OH、c〗-c6烷氧基、-〇-芳 155173.doc -26 - 201204735 基、_〇-環烷基、-Ο-雜芳基及_〇_(5至1〇員雜環基）； R24係選自由以下組成之群：_〇H、C丨·(：6烷氧基、芳基、_〇-環烷基、-Ο-雜芳基、-〇_(5至1〇員雜環基）； j為0至4，或者〇至2範圍内之整數； i為2或3 ; X為〇至6範圍内之整數’或者為2或3 ; il為2或3 ; 或者為1或2 及

jl為0至4範圍内之整數 Η Η Υ 丫N"V G為〇 V。 10·如明求項9之化合物，其中R38進一步包括烷基-雜環基-C0-C6烷基-雜環基_C(0)_，或者_c(〇)_哌啶哌嗪_ CH,。 11.如請求項3之化合物，其具有式（ΧΙ):

R2a

G (XI)，包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫樂學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中，其中 ~ 155173.doc -27- 201204735 D為經一個R38取代且進一步經q-C6烷基取代之咪唾； R38為 RWo^CHdu-NCAHCHzhw ; R37 為 1'1或（：1-(：6 烷基； A為-CCOhNCR’-CVC^烷基， R39為Η或c,-c6烷基； R2 為 F ; R21H ;及 Η Η

12.如請求項3之化合物，其具有式（χπ):

水合物、溶劑合物、互變異構 ^鹽、前藥及複合物，及其外消 '非對映異構體及對映異構體，包括其Ν-氧化物、水合體、醫藥學上可接受之鹽、旋及非外消旋混合物、非紫其中， D為經R38取代之苯基； R38為 RMCKCHA-ri^AHCHA·,-; R37為11或(：1-06烷基； 155173.doc -28- 201204735 Α為-CCCO-NCR’-CVC^烷基、-C(0)-N(R39)-環烷基， R39為11或(^-(：6烷基； R2 為 F ; R 2a 為Η ;及Η Η G為 13.如請求項3之化合物，其具有式（XIII):

Ο 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接焚之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R38取代且進一步經c广匕烷基取代之咪唑；尺38為 r37〇_(CH2)i-6-N(A)-(CH2)丨·4-; R37為HiCVG烷基； A為-C(0)-N(R39)-Cl_c6烷基， R39為Η或C「C6烷基； R2 為 F ; 1123為11 ;及 155173.doc -29- 201204735 Η Η /\/ΝγΝ， G為〇 V 其具有式（XIV)

14.如請求項3之化合物包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R3 8取代之四氟°比咬； R38 為 R^O-CCOhCi-Ce 烷基-C(O)-、R'O-CVC^ 烷基-0- c】-c6烷基-c(o)-; R37為H或C1-C6烷基； R2 為 F ; 112&為Η ;及

G為 15.如請求項3之化合物，其具有式（XV): 155173.doc 30- 201204735

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R38取代之D比嗤； R38 為環烷基-NCR’-C^CO-O-CVC^ 烷基-、RWO-CCHdw N(A)-(CH2)1.4-； A為-CCCO-NCRWhCVC^烷基 R39為烷基； R2 為 F ; R2a為Η ;及 Η Η V .νΝγΝ· G為〇 16.如請求項3之化合物，其具有式（XVI):

包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、 155173.doc -31 · 201204735 醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經一個R3 8取代之D比咬； R 為 R37〇-(CH2)2-N(A)-CH2; A係選自由以下組成之群：η、-C(0)-C]-C6烷基、-C(O)-N(R39)-C〗-C6烷基及-cCCO-CrCe烷基-OH ; R37為 Η、CVC6烧基； R39為Η、CVC6院基；及 R2 為 Η。 17.如請求項3之化合物，其具有式（XVII):

包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為經R3 8取代之吡啶； R38為 RPO-CCHOu-NCAHCHdu- ’ R37為烷基； Α 為-CCCO-NCR39)/!-^ 烷基， R39為 11或(：1-(：6 烷基； R2為Η ;及 155173.doc -32- 201204735

18.如請求項3之化合物，其具有式（XVIII):

包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中， D為吡啶或咪唑’各經R3*取代，且其中該咪啥進— -CVC6烷基，例如-CH3取代； R38 為 rMcKCHOwI^AHCHOw-或 R37〇_c P ^ C(O)-雜環基-CH2-; R37為Η或C】-C6烧基； Α為烷基、-C(0)-H， R39 為 11或<：1-(：6 烷基； R2為Η或F ; R2agH或F ;及

19. 一種化合物，其具有式（XIX): •33- 155173.doc 201204735

(XIX) 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體，其中 D為經一個R3 8取代之n比咬； R38 為 R37〇，(CH2)2-N(A)-(CH2)2-; 烷基； A為只或(^-(：6烷基， R1 為 F ; R2a*H ;及

Γ 〇 155173.doc •34- 1 0 · —種化合物，其係選自由以下組成之群. 201204735

包括其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體。 21 如請求項1或2之化合物，其中g為 Η Η 〇 V Ο 0-¾

22. 如晴求項1或2之化合物， 23. 如請求項1或2之化合物，情況經取代。 24. 如請求項1或2之化合物，其中D為吼啶基、咪唑基或三唑基，其各經一個R38取代。 25. 如請求項1或2之化合物’其中R38係選自由以下組成之 155173.doc -35- 201204735 群：R^O-CCCO-CrC^烷基-雜環基-CVC6烷基-、CVC6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C]-C6烷基-、R37〇_Ci_c6烷基_ N(R6)-c(o)-雜環基 _Cl-C6烷基-、（R6)(r6)n_Ci_c6烷基 _ N(R6)-C(〇)-雜環基-(VC6烷基-、RWo-CVC^烷基-C(o)-雜環基-CVCe烷基-、R^O-CrC^烷基-雜環基_Cl_c6烷基· 及 RPCKCHOj-iXCHAOh-C 丨-C6 烷基·N(R6)_c(〇)_雜環基_ Ci-Ce烷基-，其中該等烷基及雜環基各視情況經取代。 2 6 ·如請求項1或2之化合物’其中D為經一個r3 8取代之σ比咬基。 27. 如請求項1或2之化合物，其中R38由烷基連接至D 時’該CVC6烷基為-CH2-。 28. 如請求項1或2之化合物’其中D係選自由以下組成之群：CVC6烷基-雜環基-C(O)-、C〗-C6烷基-雜環基-CVC6 烷基-N(R6)-C(0)-、（R6)(R6)N-C(〇)-〇·雜環基-C(0)_、雜環基-C(〇)-、PivO-雜環基-C(O)-、CVC6烷基-o-c(o)-雜環基-C(O)-、Ci-C6 烧基-C(0)-N(R6)-雜環基·0(〇)-、（c】_ C6烧基）(Box)N-雜環基-C(O)-、HO-雜環基-c(0)-、HO_ C(O)-雜環基-C(O)-、CVC6 烷基 _c(0)-0-雜環基 _c(〇)_、 (R6)(R6)N-Ci-C6 烷基-N(R6)-C(0)-雜環基 _c(〇)_、Ci_c6 烷基-雜環基-C(o)-雜環基-c(O)•及（r6)(r6)N-雜環基_ C(O)-，其中該等烷基及雜環基中之該各者視情況經取代。 29. 如請求項1或2之化合物，其中R6為H。 30. —種組合物，其包含如請求項i至29中任一項之化合 155173.doc -36- 201204735 物。 31. -種抑制激酶活性之活體外方法，該方法包含使該激酶與如請求項！至29中任一項之化合物或其組合物接觸。 32· —種如請求項！至29中任一項之化合物或其組合物的用途其係用於製造抑制血管生成之藥劑。 33. —種如請求項j至29中任一項之化合物或其組合物的用途，其係用於製造藥劑，供治療對激酶活性之抑制產生反應之疾病D 34· —種如請求項丄至“中任一項之化合物或其組合物的用途’其係用於製造藥劑，供治療細胞增殖性疾病。 35. —種如請求項中任一項之化合物或其組合物的用途’其係、用於製造藥#丨’ H㈣科之疾病、病狀或病症0

155173.doc -37· 201204735 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

155173.doc 201204735 R2a

❹ 155173.doc