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TW201204727A - Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease - Google Patents

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TW201204727A
TW201204727A TW100107576A TW100107576A TW201204727A TW 201204727 A TW201204727 A TW 201204727A TW 100107576 A TW100107576 A TW 100107576A TW 100107576 A TW100107576 A TW 100107576A TW 201204727 A TW201204727 A TW 201204727A
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TW
Taiwan
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group
compound
hydrogen
salt
cyano
Prior art date
Application number
TW100107576A
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English (en)
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Allen J Borchardt
Robert L Davis
Clay Beauregard
Daniel P Becker
Daniel Gamache
Stewart Noble
Mark Hellberg
Peter G Klimko
zhi-hai Qiu
Joseph Payne
John Yanni
Original Assignee
Kalypsys Inc
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Publication date
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Description

201204727 六、發明說明： - 本申請要求2010年3月10日申請的美國臨時專利申請 第61/312,619號的權益，其公開內容藉由引用在此倂入，就 如將其整體寫入本文。 【發明所屬之技術領域】 本文公開了新的雜環化合物和組合物，以及它們作爲 用於治療疾病的藥物的應用。還提供了抑制人或動物受治 • 療者的組織胺受體活性的方法以治療過敏性疾病，炎症、 哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、類風濕關節炎， 以及全身性和局部瘙癢症。 【先前技術】 組織胺——一種低分子量生物胺——是正常和病理生 理學的一種有效的化學調節劑。組織胺起到免疫和發炎反 應的分泌型信號以及神經傳導物的功能。藉由4個不同的 細胞表面受體（H#、H2R、H3R和H4R )媒介組織胺的 • 功能。組織胺受體在表達、信號傳導、功能和組織胺親和 力方面不同，並且因此具有不同潛在的治療應用（Zhang M，Thurmond RL 和 Dunford PJ P/zarwizco/o幻;ά TTzerajpewi/cs. 2007 )。 所有4個組織胺受體是G蛋白偶聯受體（GPCR )。 當組織胺或其他激動劑結合時，它們藉由不同的異源三聚 體G蛋白活化不同的信號傳導途徑。H!R偶聯於G蛋白的 Gq家族，其主要的信號級聯放大誘導細胞內儲備的第二信 201204727 使鈣流動，隨後是多種下游效應。H#還可增加環GMP (cGMP )的產生，並活化NFkB，一種有效的炎症的轉 錄正調節子。H2R偶聯於G蛋白的Gs家族，並經由刺激腺 苷酸環化酶增加環AMP ( cAMP )的形成，儘管其還可以 在一些細胞類型中誘導鈣流動。H3R經由Gy。蛋白媒介其 功能，並藉由抑制腺苷酸環化酶降低cAMP的形成。類似 於其他的Gi/(r偶聯受體，H3R還活化促分裂原活化蛋白/ 胞外信號調節蛋白（MAP/ERK)激酶途徑。還證明味尺偶 聯於Gi/Q蛋白，且正規地抑制cAMP形成和MAP激酶活 化。然而，在某些細胞類型中，H4R還偶聯於鈣流動。事 實上，在肥大細胞中的H4R信號傳導主要藉由鈣流動，對 cAMP形成影響很小至無影響。 H!R在許多細胞類型中表達，所述細胞類型包括內皮 細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統（CNS ) 神經元和淋巴細胞。H,R信號傳導引起平滑肌收縮（包括 支氣管狹窄）、血管舒張和增加的血管通透性——過敏性 反應和其他即發性過敏反應的特徵。在CNS中，H#活化 與覺醒有關。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢症和傷害 感受有關。多年來，H#拮抗物的抗過敏性活性和抗炎活 性已經用於治療急性和慢性過敏性病症和其他組織胺媒介 的病理，諸如癢和蓴麻疹。 H2R的表達相似於H,R，並且還可發現於胃壁細胞和 嗜中性粒細胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞 名，但還報導其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產 201204727 生。'.H2R的拮抗物廣泛地用於治療消化性潰瘍和胃食管反 流病。這些藥物還廣泛地用於降低與住院病人環境中的嚴 重的上胃腸道潰瘍和GI應激相關的胃腸（GI)出血的風 險。 H3R主要發現於支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和 周圍神經。H3R信號傳導調節多種神經傳導物（諸如乙醯 膽鹼、多巴胺、血清素及組織胺本身（此處，其作爲CNS 自體受體））的釋放。在CNS中，H3R參與認知、記憶、 * 睡眠和攝食行爲的過程。H3R拮抗物可潛在地用於治療認 知障礙（諸如阿滋海默症）、睡眠和清醒病症、注意障礙 和代謝病症（特別是與肥胖相關的）。 在20世紀90年代早期，預測存在H4R，但直到2000年 才報導其由多個組選殖。相對於其他的組織胺受體，在骨 髓和某些類型的造血細胞中，H4R具有獨特地選擇性表達 模式。H4R信號傳導調節肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突 Φ 細胞以及T細胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細胞的 多個行爲，諸如活化、遷移以及細胞因數和化學增活因數 的產生（Zhang M，Thurmond RL 和 Dunford PJ Therapeutics. 2007 )。 對於4個已知組織胺受體，已經清楚地顯示出、 H2R和H4R影響炎症和其他免疫反應，並提議它們是治療 免疫和發炎性病症的治療標的（Jutel等人，2002;Akdis& Simons, 2006 )。H#是第一個描述的組織胺受體，並且靶 向這一受體的配位體最早在20世紀30年代開發，並在20世 201204727 紀40年代廣泛使用。目前批'準使用的常見H!R拮抗物藥物 包括全身性藥劑，諸如苯海拉明（還通常使用 Benadryl )、西替利嗪（Zyrtec )、非索芬那定 (Allegra )、氯雷他定 （Claritin )和地氯雷他定 (Clarinex )，以及局部藥劑，諸如奧洛他定（Patanol、 Pataday、Patanase )、酮替芬、氮卓斯汀（Optivar，
Astelin )和依匹斯汀（Elestat )。常規用途已經包括過敏 性疾病和反應（諸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺 病）、眼病（諸如過敏性結膜炎）、以及變化病因的瘙癢 症。 然而，氏受體拮抗物作爲治療劑在治療其中組織胺是 重要調節劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應通 常僅調節並減少了僅40%至50%的過敏性症狀。特別地， 氏受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻充血中具有 很小的作用至沒有作用。在過敏性哮喘中，儘管組織胺水 準在呼吸道和在血漿中迅速增加（與疾病的嚴重性有關） 這一事實，氏受體拮抗物作爲治療策略在很大程度上已經 失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發階段期間施用觀察到 一定作用（Thurmond RL 等人，Ato jD&cov，2008， 7:41-53 )。此外，儘管較好地證實氏受體拮抗物針對急性 蓴麻疹中的瘙癢症、與蓴麻疹和昆蟲叮咬相關的瘙癢症和 慢性自發性蓴麻疹中的瘙癢症的功效，H#拮抗物在治療 特應性皮膚炎相關的瘙癢症中幾乎無效，僅有適度的功效 源自某些第一代化合物，可能是它們鎭靜特性的結果 201204727 (Sharpe, G. R. & Shuster, S. Br. I Dermatol 1993, 129:575-9 ) 〇 最後’除其他副作用外，跨血腦障壁的K^R拮抗物引起的 鎭靜限制許多H!R拮抗物在疾病中的應用，否則它們對所 述疾病將是有效的。這些缺陷使得Ηβ拮抗物應該用其他 藥劑代替或補充。 結果’注意力集中於最近開發的H4受體作爲治療劑。 假定H4R能夠調節嗜酸性粒細胞、肥大細胞、樹突細胞和 T細胞的細胞功能（M. Zhang等人，P/ziWTWizco/ 77zer • 2007 )，自然地推測H4R可能涉及各種發炎性疾病，且 H4R拮抗物可能具有治療潛力（Jutel等人，2006 )。事實 上，體外和體內證據都已證明H4R拮抗物作爲抗炎劑在發 炎性腸病（IBD )中的應用（SanderLE等人，GW2006; 55:498-504 )。氏受體拮抗物在體外和體內抑制組織胺誘 導的肥大細胞和嗜酸性粒細胞的遷移這一發現，提高了這 類化學物降低重複暴露於抗原時產生的過敏性過度反應的 φ 可能性，所述肥大細胞和嗜酸性粒細胞都是過敏性反應中 的重要效應細胞，所述過敏性過度反應的特徵是鼻黏膜和 支氣管黏膜中肥大細胞和其他發炎細胞的數量的增加 (Fung-Leung WP等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182 )。與HA拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠 模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間 提供的括抗物等效（ThurmondRL等人， 腳v，2008, 7:41-53 )。在兩個最近的小鼠硏究中，已顯示 選擇性的H4R激動劑誘導癢，而這些反應以及組織胺的反 201204727 應藉由用h4r拮抗物預處理來阻斷。相似地，組織胺或h4 受體激動劑誘導的癢在H4受體缺陷動物中顯著減弱 (Dunford，P. J.等人，·/· J/kgy /wwwwo/, 2007， 119:176-183 )。鼻組織中存在H4R首先由Nakaya等人發現 (Nakaya，M.等人，d⑽ 2004, 113: 552-557 )。此外，最新發現顯示從慢性鼻竇炎（鼻和鼻腔 的感染）的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水準，當 與正常的鼻黏膜對比時，具有顯著增加。J0kiiti等人建 議，施用H4R拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新 途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細胞由於損傷的 細胞化學增活作用而向息肉組織的積累（J0ktiti，A.等人， Ce//BzW/«i，2007,31:1367 )。儘管對於H4R在鼻炎中的作 用的科學資料是有限的，但目前，其爲唯一的適應症，對 該適應症而言，已報導H4R逆激動劑（CZC-13788 )正在 臨床前開發（Hale, R. A.等人，作哪奶，2007, 20: 593-600)。 當前的硏究工作包括集中於H4R選擇劑和針對雙 藥劑的可選途徑。：F〇hnson&Johnson已經開發了良 好表徵的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其選擇性超過印、H2 和H3受體1000倍，並且對人和幾種非人物種等效。示例性 雙藥劑將在本文公開的時候而公開，且HlR與 H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經單一 藥劑的雙活性槪念是有良好前例的，且多活性配位體的設 計是藥物開發中的當前課題（MorphyR和RankovicZ，/ 8 201204727 2005; 48(21):6523-43 )。額外的報導已經顯示 H4R拮抗物或潛在地，雙拮抗物在治療以下病症 中的潛力：代謝病症，諸如肥胖（J〇rgensenE等人， Neuroendocrinology. 2007; 86(3):210-4 );血管或心血管疾 病，諸如動脈粥樣硬化 （Tanihide A等人，7ΓΜ2006:
16(8):280-4 );炎症和疼痛（CoruzziG 等人，五wrJ 2007 年 1 月 1 曰；563(1-3):240-4 );類風濕關節 炎（Grzybowska-Kowalczyk A 等人，/«y/iwwm 2007 Apr;56 增 ^ 刊l:S59-60 )和其他發炎和自體免疫疾病，包括全身性紅 斑狼瘡（Zhang M, Thurmond RL 和 Dunford PJ P/zarmaco/ogy 没 77zera;^w〃’d 2007 )。清楚的是：本領域仍然存在對改善的 和變化的用於治療疾病的抗組織胺的需要，且具有H4R及 /或Η,Κ/Ηβ拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。 已報導，組織胺牽涉過敏性鼻炎，其作用於三個HR 亞型，H#、H3R和H4R。多年來，H#拮抗物（抗組織 • 胺）的傳統應用已經治療過敏性鼻炎。H#拮抗物緩解水 腫和血管收縮-都是該疾病的重要症狀，但這些藥物不 影響根本的發炎反應。發現H3R和H4R亞型後，H#拮抗 物在鼻炎中的傳統作用被重新評估。已顯示H3r激動劑 (R)-a-甲基-組織胺可誘導鼻血管的擴張，且這種效應可 由 H3R 拮抗物/h4R激動劑 clobenpropit 抵消（Taylor-Clark，T. 等人，作//«尸；^哪77^，2008,21:455-460 )。儘管不能排除 Ηπ的作用，但在鼻削減充血中這種H3r拮抗物媒介的機 制已經必然地引起輝瑞公司的科學家的關注。最近，測試 9 201204727 H3R拮抗物（PF-03654746，I吉構未公開）作爲季節性過敏 性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗啓動了患者 徵募。GSK正在考察一種雙靶方法，其正在徵募患者以在 I期臨床試驗中測試用於季節性過敏性鼻炎的全身性 拮抗物（GSK835726，結構未公開）。最近已經完 成用於鼻內施用以治療鼻炎的另一種拮抗物 (GSK1004723，結構未公開）的第二個I期試驗。用這些 化合物，使傳統H#拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加 的鼻削減充血的潛在臨床受益組合。在Schering-Plough進行 的實驗中，已經證明Η#和H3R的體內協同作用。鑒於 H4R在過敏性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模 式，諸如在同一分子中組合、H3/H4或甚至 氏/113/114拮抗物/逆激動劑活性的方法正在由GSK考察， 其正在徵募患者以在I期臨床試驗中測試用於季節性過敏 性鼻炎的全身性拮抗物（GSK835726，結構未公 開）。最近已經完成用於鼻內施用以治療鼻炎的另一種 拮抗物（GSK1004723，結構未公開）的第二個I期 試驗。用這些化合物，使傳統H#拮抗物的作用模式與由 H3R阻斷增加的鼻削減充血的潛在臨床受益組合。在 Schering-Plough進行的實驗中，已經證明H#和H3R的體內 協同作用。鑒於H4R在過敏性鼻炎中的作用，還可考慮其 他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合、 H3/H4或甚至是IVH3/H4拮抗物/逆激動劑活性。 已經開發了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使 201204727 用該化合物的方法，包括經由施用該化合物治療患考的組 織胺受體媒介的疾病的方法，已經發現所述新型化合物和 藥物組合物中的一些抑制組織胺1型受體（HiR )及/或 組織胺4型受體（H4R )。 【發明內容】 本文提供了結構式(I)的化合物或其鹽’其中
或其鹽，其中： A是任選地取代的5-或6-元芳族雜環； X1和X5獨立地選自C、CH和N ; X6選自CH和N ; Y1選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、〇R15、NR16R17和 低級胺基烷基； R1選自由以下組成的組’· 芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可 以被任選地取代，此時Y1是鍵；和 不存在，此時Y1選自OR15、NR16R17、低級烷基、低級 烷氧基或低級胺基烷基； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、 雜烷基、烷氧基、鹵素 '鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代 201204727 烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、C(0)0R24、醯基、羥 基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它 們任何一個可以被任選地取代； R15和R16獨立地選自胺基烷基、烷基胺基烷基、芳 基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低 級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們任何一個可以被任選地取代； R17獨立地選自氫、胺基烷基、烷基胺基烷基芳基、 芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低級烷 基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基， 它們任何一個可以被任選地取代；且 R24選自氫和低級烷基。 本文還提供了結構式（Π)的化合物或其鹽，其中 R2
12 201204727 IX和m各自是從1到2的整數； γ1選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、0Rl5、nt^R17和 低級胺基烷基； R1選自由以下組成的組： 芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可 以被任選地取代，此時Y1是鍵；和 不存在，此時Y1選自OR15、NR16R17、低級院基、低級 院氧基或低級胺基院基， * R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、 雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代 烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何 一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、 φ 氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷 基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰 基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一 個可以被任選地取代； R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷 基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺 基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 基烷基、-雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 13 201204727 基，它們任何一個可以被任選'地取代； R15和R16獨立地選自胺基烷基、烷基胺基烷基、芳 基'芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低 級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R17獨立地選自氫、胺基烷基、烷基胺基烷基芳基、 芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低級烷 基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基， 它們任何一個可以被任選地取代。 本文公開的某些化合物可擁有有用的組織胺受體抑制 活性，且可用於治療或預防其中H!R及/或H4R起積極作 用的疾病或疾患中使用。因此，從大方面說，某些實施方 案還提供了藥物組合物，以及製備和使用該化合物和組合 物的方法，所述藥物組合物包括本文公開的一種或多種化 合物，連同藥學上可接受的載體。某些實施方案提供了抑 制H#及/或H4R的方法。其他的實施方案提供了在需要 這種治療的患者中治療H!R及/或H4R媒介的病症的方 法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據本發明的化 合物或組合物。還提供本文公開的某些化合物用於生產藥 物的用途，所述藥物用於治療由抑制HiR及/或H4R改善 的疾病或疾患。 在本文提供的某些實施方案中， X1和X5獨立地選自C和N ; X2選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和Ο ; 201204727 X3 選自[C(R9)(R1())]m、NR11 和 Ο ; - χ4選自nr14、Ο和s ;且 Y1選自鍵、OR15和NR16R17 ; R1選自由以下組成的組： 不存在，此時Y1選自OR15和NR16R17 ;和 任選地取代的雜環烷基，此時Y1是鍵。 在本文提供的某些實施方案中，R8、R11和R14獨立 地選自不存在、氫和CrC3烷基。 在本文提供的其他實施方案中， Y1是鍵； X4 是 NR14 ; R1是雜環烷基；且 R14是不存在。 本文還提供了結構式（ΠΙ)的化合物或其鹽，其中
(III) X2選自由以下組成的組： CH 和 N ; X3選自由以下組成的組： CR9 和 N ; 條件是X2和X3中的至少一個是N ; R1選自雜環烷基，其可以被任選地取代； 15 201204727 R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、 雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代 烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何 一個可以被任選地取代；且 R9選自氮、院基、雜垸基、院氧基、鹵素、鹵代院 基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯 基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基。它們任何一個可以被任選地取代； 條件是 當X3是CR9 ;且R9是2-呋喃基；且R1選自呱嗪-1-基 和4-(2-羥基乙基）呱嗪-1-基；則R2、R3、R4和R5不全是 氫；且 當X3是N ;則R1選自4-甲基呱嗪-1-基、呱嗪-1-基 鲁 和4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基）；且 當化合物具有結構式(Ilia)，其中：
(Ilia) P是從〇到3的整數；且 16 201204727 R1'8選自氫和甲基；且 R2()選自氫和氯；且 R19獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷 氧基、鹵素、鹵代垸基、全鹵代院基、全鹵代垸氧基、胺 基、胺基院基、釀胺基、竣基、釀基、經基、気基、硝 基、方基、方基院基、環院基、環院基院基、雜環院基、 雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以 被任選地取代；則R19不全是氫；且 * 當化合物具有結構式(Ilia)，其中： P是從〇到3的整數；且 R18是甲基； R2()是硝基； R19獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷 氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺 基、胺基院基、醯胺基、殘基、醯基、羥基、氰基、硝 φ 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、 雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以 被任選地取代；則R19不全是氫；且 R26選自氫和低級烷基；且 當化合物具有結構式(Iiib)，其中：
(nib) 17 201204727 q是從〇到3的整數；且 R21是甲基；且 R23選自氫和甲基；且 R22獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷 氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺 基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、 雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以 被任選地取代；則R22不全是氫；且 當化合物具有結構式(Illb)，其中： R21和R23是氫；且 R22獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷 氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺 基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、 雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以 被任選地取代；則R22不全是氫。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 CH ; X3是N ;且 R1選自4-甲基呱嗪-1-基和呱嗪-1-基。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 N ; X3是CR9 ;且 201204727 R9選自氫、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷 基、胺基、羧基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環烷 基，它們任何一個可以被任選地取代。 在本文提供的其他實施方案中， X2和X3是N ; R1選自4-甲基狐曉-1 -基和狐曉-1-基，且 R4選自氰基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代 院氧基。 本文提供了結構式（IV)的化合物或其鹽，其中
χ3-Χ" R5 (IV) 或鹽，其中： 包括X2、X3和X5的5-元環是芳族的； X5選自C和Ν ; X2選自由以下組成的組： Ν，此時X5是Ν ;和 Ο和CR6，此時X5是C ; X3選自CR9和Ο，此時X5是C ;和 CR9，此時X5是Ν ; R1是雜環烷基，其可以被任選地取代； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、 19 201204727 雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代 烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基'醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何 一個可以被任選地取代；且 R6和R9獨立地選自氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵 素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、 羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜 芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代； 條件是 當X5是N ;則R1選自4-甲基呱嗪-1-基、呱嗪-1-基 和雙環雜環烷基； 當X2是0 ;且X3是CR9 ;且X5是C ;則R1不能是4-嗎 啉代、4-呱啶基，或4-苯基呱啶-4-醇； 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是4-甲基呱 嗪-1-基；且R4是氫；則R2、R3、R5和R9不全是氫；且 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是呱嗪-1-基；且R4是甲基；則R2、R3、R5、和R9不全是氫；且 當X2是N ;且X3是CR9 ;且X5是N ;且R1是4-甲基呱 嗪-1-基；且R4是甲氧基；則R3不能是甲氧基。 在本文提供的某些實施方案中，X5是N。 在本文提供的其他實施方案中， 201204727 X2 是 N ; X3 是 CR9 ; R4選自鹵素、鹵代烷基、低級烯基、全鹵代烷基和全 鹵代烷氧基；且 R9選自氫和低級烷基。 在本文提供的進一步的實施方案中，X5是c。 在本文提供的更進一步的實施方案中， X2是CR6 ;且 X3 是 〇。 在本文提供的某些實施方案中， X2 是 〇 ; X3是CR9 ;且 R1選自含有至少兩個氮的5-元雜環烷基和6-元雜環烷 在本文提供的某些實施方案中，式I的化合物具有選 • 自以下的結構式：
R2 R2 、 R2
201204727 R28
和 R2 其中R28選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧 基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺 基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、 雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以 被任選地取代。 在本文提供的某些實施方案中， R2、R3、R4、和R5獨立地選自氫、CrC1()烷基、
Ci-Ci〇嫌基、院氧基、鹵素、鹵代院基、全鹵代院基、全 鹵代垸氧基、氛基和硝基；且 R9選自氨、Ci_Ci〇院基、雜院基、院氧基、鹵素、鹵 代烷基、全鹵代烷基、胺基、羧基、氰基、硝基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基，它們任何一個可以被任選地 取代。 在本文提供的其他實施方案中， 22 201204727 R2、R3和R5獨立地選自氫、氰基、低級烷基、低級烯 基、鹵素、全鹵代垸基、鹵代垸基和全鹵代院氧基；且 R4選自氰基、低級烷基、低級烯基、鹵素、全鹵代烷 基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的進一步的實施方案中， R2、R3、和R5獨立地選自氫、氰基、低級烷基、低級 烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基；且 R4選自低級烷基、氰基、低級烯基、溴、氟、全鹵代 院基、鹵代院基和全鹵代院氧基。 在本文提供的某些實施方案中， R2選自低級烷基、低級烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵 代烷基和全鹵代烷氧基； R3和R5獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、鹵素、 全鹵代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基；且 R4選自低級院基、氰基、低級嫌基、鹵素、全鹵代院 • 基、鹵代院基和全鹵代院氧基。 在本文提供的某些實施方案中， R2和R5獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、鹵素、 全鹵代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基； R3選自低級烷基、低級烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵 代烷基和全鹵代烷氧基；且 R4選自低級烷基、氰基低級烯基、鹵素、全鹵代烷 基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的其他實施方案中，R2、R3、R4和R5獨立 23 201204727 地選自氫、氰基、低級烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷 基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的進一步的實施方案中，R2、R3和R5獨立 地選自氫、鹵素、鹵代烷基、低級烷基、低級烯基、烷氧 基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。 在本文提供的更進一步的實施方案中，R2、R3和R5獨 立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、低級烷基、全鹵代烷基和 全鹵代烷氧基。 # 在本文提供的其他實施方案中，R4選自氰基、鹵素、 低級烷基、低級烯基、全鹵代烷氧基和全鹵代烷基。 在本文提供的某些實施方案中，R4選自氰基、鹵素、 C1-C3院基和全鹵代院基。 在本文提供的某些實施方案中，其中R4選自氰基、甲 基、鹵素和全鹵代烷基。 在本文提供的其他實施方案中，其中R4選自氰基、甲 基、溴、氯和全鹵代烷基 · 在本文提供的進一步的實施方案中，R4選自氰基、鹵 素和全鹵代烷基。 在本文提供的更進一步的實施方案中，R4選自氰基、 溴、氯和全鹵代烷基。 在本文提供的某些實施方案中，R4是全鹵代烷基。 在本文提供的其他實施方案中，R4是鹵素。 在本文提供的其他實施方案中，R4是氰基。 在本文提供的其他實施方案中，R3和R4是鹵素。 24 201204727 在本文提供的進一步的實施方案中，R2和R3獨立地選 自氫和鹵素。 在本文提供的更進一步的實施方案中，R2和R3獨立地 選自氫、氯和氟。 在本文提供的更進一步的實施方案中，R2和R3是氫。 在本文提供的某些實施方案中，R3選自氫、CrC3烷 基、鹵素和全鹵代烷基。 在本文提供的其他實施方案中，R3是氫。 * 在本文提供的其他實施方案中，R3是鹵素。 在本文提供的進一步的實施方案中，R2和R5獨立地選 自氫、低級烷基、鹵素和全鹵代烷基。 在本文提供的某些實施方案中，R2和R5獨立地選自氫 和鹵素。 在本文提供的其他實施方案中，R5是氫。 在本文提供的其他實施方案中，R2是鹵素。 φ 在本文提供的進一步的實施方案中，R2是氫。 在本文提供的進一步的實施方案中， R是狐曉_ 1_基， R2是氫；且 R4選自氰基、鹵素和全鹵代烷基。 在本文提供的更進一步的實施方案中， R2是氫； R3是鹵素；且 R4是甲基。 25 201204727 在本文提供的更進一步的實細方案中， R2和R4是鹵素；且 R3是氫。 在本文提供的更進一步的實施方案中， R2和R3是氫；且 R4是全幽代烷基。 在本文提供的某些實施方案中，R9選自氫和CrC3烷 基。 · 在本文提供的其他實施方案中，R9選自氫和甲基。 在本文提供的其他實施方案中， R3是氫；且 R9是甲基。 在本文提供的某些實施方案中，R6是氫。 在某些實施方案中，R1選自4-甲基呱嗪-1-基和呱嗪 -1-基。 在本文提供的其他實施方案中，R1是4-甲基呱嗪-1- · 基。 在本文提供的進一步的實施方案中，R1是呱嗪-1- 基。 選自實施例251-519的化合物或其鹽。 本文提供了結構式（V)的化合物或其鹽： 26 201204727
(V) 其中： X1和X5獨立地選自C、CH和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和 Ο ; • X3 選自[C^XRln^DNR11和 Ο ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; 包含X^X5的環是芳族的，並且包括至少兩個雜原 子； R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R4選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 | 氧基和氣基； R6、R7、R9、R1()、R12和R13獨立地選自不存在、 氫、低級烷基、雜烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷 基、低級胺基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個 可以被任選地取代；且 R8、R]1和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜烷基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代； 且條件是： - 27 201204727 當X1是C，X2是NR8，R8是不存在，X3是 [C(R9)(R1Q)]m，m是1，R9是不存在，R1是甲基呱嗪，R4是 全氣甲基且R5是篇， 則R1()是氫。 在某些實施方案中，R6、R8、R1Q和R14獨立地選自 不存在和氫。 結構式（Va)的化合物或其鹽：
(Va) 其中： X1選自C、CH和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和 Ο X3 選自[CXI^XR’l^CINR11 和 Ο 包含Χ^Χ3的環是芳族的； R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R7、R9和R]()獨立地選自不存在、氫、低級烷 基、雜烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基、低級胺 基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個可以被任選 28 201204727 地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜烷基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代； 且條件是： 當X1是C，X2是NR8，R8是不存在，X3是 [C(R9)(R1())]m，m是1，R9是不存在，R1是甲基呱嗪，R4是 全氟甲基且R5是氟， 貝[J R1()是氫。 在本文提供的某些實施方案中，式V的化合物或其鹽
29 201204727
R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R8、R1G和R14獨立地選自不存在和氫；且 R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基。 在本文提供的某些實施方案中’式¥的化合物或其鹽 具有選自以下的結構式i:
R2 30 201204727 其中： ， R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R8、R1()和R14獨立地選自不存在和氫；且 R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基。 在某些實施方案中，R3和R4中的一個是氫。 在某些實施方案中，R5是氟。 在某些實施方案中，R4選自溴、氯和CF3。 在某些實施方案中： R4選自溴、氯和CF3 ;且 R5是氟。 在本文提供的某些實施方案中，式V的化合物或其鹽 具有選自以下的結構式=
31 201204727
R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； # R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氨基；且 R7、R9和R11獨立地選自氫和低級烷基。 在某些實施方案中，R3和R4之一是氫。 在某些實施方案中，R5是氟。 在某些實施方案中，R4選自溴、氯和CF3。 在某些實施方案中，R3是氟。 鲁 在某些實施方案中， R4選自溴、氯和CF3 ;且 R5是氟。 本文提供了結構式(VI)的化合物或其鹽
32 (VI) 201204727 其中~ X3選自C(R9)和N ; R1用選自以下的1至3個取代基任選地取代：鹵素、 低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧 基、氰基、低級胺基、羥基和硝基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氰基；且 R9選自氫和低級院基。 本文提供了結構式(VII)的化合物或其鹽
其中A是藉由環氮連接至核的任選地取代的單環4-至 7-元雜環烷基； X3選自C(R9)和N ; R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氰基；且 R9選自氫和低級烷基。 本文提供了結構式（VIII)的化合物或其鹽 33 201204727
(VIII) 其中： X3選自C(R9)和N ; X8選自CH和N ; m和η各自是選自1和2的整數； β R5選自鹵素、全幽代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氨基；且 R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 在某些實施方案中： X8 是 CH ; m和η各自是1;且 · R24選自氫、胺基和低級烷基。 在某些實施方案中，R24是低級胺基。 在某些實施方案中，R24是NHCH3。 在某些實施方案中： X8是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 在某些實施方案中，R24選自氫和甲基。 34 201204727 在某些實施方案中，R24是甲基。 本文提供了結構式（IX)的化合物或其鹽，
X8選自CH和N ; P和q各自是選自1和2的整數； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和截基； R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 在某些實施方案中，R9選自氫和甲基。 在某些實施方案中： X8 是 CH ; m和N各自是1;且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 在某些實施方案中，R24是低級胺基。 在某些實施方案中，R5是氟。 在某些實施方案中，R4選自溴、氯和CF3。 在某些實施方案中，R3是氟。 - 35 201204727 在某些實施方案中，R24是NHCH3。 在某些實施方案中： X8是 N ; m和N各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 在某些實施方案中，R5是氟。 在某些實施方案中，R4選自溴、氯和CF3。 在某些實施方案中，R3是氟。 在某些實施方案中，R24選自氫和甲基。 在某些實施方案中，R24是甲基。 本文還提供了結構式（X)的化合物或其鹽：
其中： X1和X5獨立地選自C、CH和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8、Ο 和 S ; X3選自[C(R9)(R1())]m、NR11、Ο和 S ; X4選自[C(R12)(R13)]、NR14、Ο和 S ; η和m各自是選自1至2的整數； Y1選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、〇R15、NR16R17和 低級胺基垸基； 36 201204727 R2、R3、'R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、 雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代 烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、 氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何 一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、 氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全_代烷 ^ 基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰 基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一 個可以被任選地取代； R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷 基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺 基 '羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 φ 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們任何一個可以被任選地取代； R15和R16獨立地選自胺基烷基、烷基胺基烷基、芳 基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低 級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R17獨立地選自氫、胺基烷基、烷基胺基烷基芳基、 芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低級烷 基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基’ 37 201204727 它們任何一個可以被任選地取代。 在某些實施方案中，化合物或其鹽具有結構式（XI):
(XI) 其中： 籲 X1和X5獨立地選自C、CH和N ; X2選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和Ο ; X3 選自[cWXRlr^CINR11 和 Ο ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氰基； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、· 氫、低級烷基、雜烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷 基、低級胺基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個 可以被任選地取代； R8、R]1和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜烷基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基； 條件是 38 201204727 當 X1是 N，X2 是[C(R6)(R7)]n，X3 是 NR11，X4 是 NR14，' X5是C，R2是氫，R3是氫，R5是氫，R6-R1()和R12-R14選自 不存在和氫，且R24是NH2。 則R5不是氯。 在某些實施方案中提供了具有選自以下的結構式的化 合物：
39 201204727
在某些實施方案中： R7、R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 在某些實施方案中，R24是低級胺基。 在某些實施方案中，R24是NHCH3。 在某些實施方案中，R3和R5獨立地選自氫和氟。 在某些實施方案中，R4選自氰基、溴、氯和CF3。 在某些實施方案中，R5是氟。 在某些實施方案中： R2是氫；且 - 201204727 R3和R5中的至少一個是氫。 在某些實施方案中，R4選自氰基、溴、氯和CF3。 在某些實施方案中，R4是氰基。 在某些實施方案中，R24是NHCH3。 在某些實施方案中，R2是氫。 在某些實施方案中，R2、R3和R5是氫。 還提供了具有結構式(ΧΠ)的化合物或其鹽
(XII) 其中： X3選自C(R9)和N ; R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氛基； R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 還提供了具有結構式（XIII)的化合物或其鹽：
(XIII) 其中： 包括X4的環是芳族的； X4選自CH和N ; 41 201204727 R選自狐曉_ 1 -基和4-甲基狐曉-1 -基， R3選自氫、氰基、單環雜芳基、C(0)NHZ、C02Z、 CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ； R4不同於R3，並選自氰基、單環雜芳基、C(0)NHZ、 C02Z、CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ; Z選自氫、低級烷基、苯基和苄基；且 γ選自低級烷基、苯基、苄基和低級烷氧基。 在某些實施方案中提供了具有選自以下的結構式的化 合物：
42 201204727 在某些實施放中提供了賄選自心_構式的化 合物：
本文還提供了包括本文公開的化合物以及藥學上可接 受的載體的藥物組合物。 在某些實施方案中，藥物組合物包括選自實施例 251-415和417-519中描述的化合物的至少一種化合物或其鹽 以及藥學上可接受的載體。 還提供了藥物組合物，包括： 本文描述的化合物； - 43 201204727 另一種治療劑，選自H!R拮抗物、H3R拮抗物和鼻內 皮質類固醇；和 藥學上可接受的載體。 在某些實施方案中，另一種治療劑選自阿伐斯汀、阿 卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、西替 利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二 苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、 經嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嚷、氯雷他定、甲 地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定、曲普利啶、氟替卡 松、布地奈德、倍氯米松、莫米松和環索奈德。 本文還提供了治療H4R-媒介的疾病的方法，包括向需 要其的患者施用治療有效量的本文公開的化合物。 本文提供的某些實施方案中，所述治療是全身性的。 在某些實施方案中，所述施用是局部施用。 在某些實施方案中，所述疾病選自炎性疾病、自體免 疫疾病、過敏性病症和眼病。 在某些實施方案中，疾病選自瘙癢症、濕疹、異位性 皮膚炎、哮喘、COPD、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻 竇炎 '鼻部炎症、鼻充血、鼻竇充血、耳部炎症、乾眼 症、眼部炎症、過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜 炎和巨乳突結膜炎。 在某些實施方案中，所述局部施用是針對皮膚。 在某些實施方案中，所述局部施用是針對眼部。 在某些實施方案中，所述局部施用是鼻內施用、耳部 201204727 施用或藉由吸入施用。 本文還提供了本文公開的化合物在製備用於治療h4r-媒介的疾病的藥物中的用途，包括施用： 治療有效量的本文描述的化合物；和 另一治療劑。 本文還提供了一種實現對患者的效應的方法，包括向 患者施用治療有效量的本文公開的化合物，其中所述效應 選自由以下組成的組：肥大細胞數量的減少，任選至鼻粘 * 膜、眼或傷口部位的嗜酸性粒細胞遷移的抑制，發炎標記 的減少，發炎細胞因數的減少，搔抓的減少，來自過敏性 和非過敏性誘因的鼻充血的症狀和/或徵象的緩解、流淚 或眼紅的緩解，和眼痛的減弱。 本文還提供了本文公開的化合物用作藥物。 本文還提供了本文公開的化合物用於製備用於預防或 治療經由抑制H#及/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥 φ 物。 本文還提供了本文公開的化合物在製備用於預防或治 療由抑制H4R緩解的疾病或病症的藥物中的用途。 在某些實施方案中，藥物配製用於全身施用。在其他 實施方案中，藥物配製用於局部施用。 本文還提供了本文公開的化合物在備用於以下的組合 藥物中的用途：肥大細胞數量的減少，至鼻粘膜、耳、眼 或傷口部位的炎性細胞（例如粒細胞，包括嗜酸粒細胞、 -嗜鹼粒細胞和中性粒細胞，肥大細胞、淋巴細胞和樹狀突 45 201204727 細胞）遷移的抑制，發炎標記的減少/發炎細胞因數的減 少，搔抓的減少，來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的 症狀的緩解，流淚或眼紅的緩解和眼痛的減弱。 本文還提供了本文公開的化合物在製備用於治療由白 內障手術引起的疼痛或炎症的藥物中的用途。 本文還提供了本文公開的化合物連同另一種治療劑在 製備用於預防或治療h4r-媒介的疾病的組合藥物中的用 途。 本文還提供了本文公開的化合物連同另一種治療劑在 製備用於以下的組合藥物中的用途：肥大細胞數量的減 少，至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞（例如粒細 胞，包括嗜酸粒細胞、嗜鹼粒細胞和中性粒細胞，肥大細 胞、淋巴細胞和樹狀突細胞）遷移的抑制，發炎標記的減 少，發炎細胞因數的減少，搔抓的減少，來自過敏性和非 過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解，流淚或眼紅的緩解和 眼痛的減弱。 ， 本文還提供了本文公開的化合物在抑制h4r中的用 途，包括使H4R與本文所述的化合物接觸。 在某些實施方案中，接觸引起與組織胺競爭的抑制。 如本文所用，以下術語具有所示的含義。 當公開値的範圍，並使用表示法“從A…至n2”，其 中ηι和叱是數字，那麼除非另有說明，否則該表示法意在 包含所述數字本身和它們之間的範圍。這一範圍在端點値 之間可以是整數或連續的，且包括該端點値。例如，範圍 46 201204727 “2至6個碳”意在包括二、三、四、五和六個碳，因爲碳 以整數單位出現。對比，例如，範圍“1至3 μΜ (微莫 耳）”，其意在包括1μΜ、3μΜ和其間至有效數字的任何 數的所有（例如 1_255 μΜ、2.1 μΜ、2.9999 μΜ等等）。 如本文所用，術語“約”意在限定其所修飾的數値， 指出該値在誤差範圍內可變。當沒有列出具體的誤差範 圍，諸如在資料圖或表中給出的平均値的標準偏差時，術 ^ 語“約”應理解爲指可包含所列的値的範圍以及由將該數 位四捨五入並考慮有效數字而包括的範圍。 如本文所用，術語“醯基”單獨或在組合中指連接到 烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部 分的羰基，其中連接到羰基的原子是碳。“乙醯基”基團 指-c(o)ch3基團。“烷基羰基”或“烷醯基”基團指經由 羰基連接到母分子部分的烷基。這種基團的實例包括甲基 羰基和乙基羰基。醯基的實例包括甲醯基、烷醯基和芳醯 • 基。 如本文所用，術語“烯基”單獨或在組合中指具有一 個或多個雙鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。 在某些實施方案中，所述烯基將包括2至6個碳原子。術 語“亞烯基”指在2個或更多個位置連接的碳-碳雙鍵系 統，諸如亞乙烯基[(-CH=CH-)、（-C::C-)]。合適的烯基的 實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4- 丁二烯基 以及類似基團。除非另外指出，否則術語“烯基”可包括 “亞烯基”基團。 - 47 201204727 如本文所用，術語“烷氧基”單獨或在組合中指烷基 醚基團，其中術語烷基如下文定義。合適的烷基醚基團的 實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及類似的基團。 如本文所用，術語“烷基”單獨或在組合中指含有1 至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在某些實施方案中，所 述烷基將包括1至10個碳原子。在進一步的實施方案中， 所述烷基將包括1至6個碳原子。如本文所定義，烷基可 φ 以任選地被取代。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊 基、己基 '辛基、壬基（noyl )以及類似的基團。如本文 所用，術語“亞烷基（alkylene) ”單獨或在組合中指在兩 個或更多個位置上連接的衍生自直鏈或支鏈飽和烴的飽和 脂肪烴基，諸如亞甲基（-CH2-)。除非另外指出，術語 “烷基”可包括“亞烷基”基團。 如本文所用，術語“烷基胺基”單獨或在組合中指經 籲 由胺基連接到母分子部分的烷基。合適的烷基胺基可以是 單或二烷基化形成的基團諸如，例如，N-甲基胺基、N-乙 基胺基、N，N-二甲基胺基，N，N-乙基甲基胺基以及類似的 基團。 如本文所用，術語“亞烷基（alkylidene ) ”單獨或在 組合中指烯基，其中碳-碳雙鍵的一個碳原子屬於連接烯 基的部分。 如本文所用，術語“烷基硫”單獨或在組合中指烷基 48 201204727 硫醚（R-S-)基團，其中術語烷基如上文定義，且其中硫 可以是被單或雙氧化的。合適的烷基硫醚基團的實例包括 甲基硫、乙基硫、正丙基硫、異丙基硫、正丁基硫、異丁 基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲磺醯基、乙烷亞磺醯基及 類似的基團。 如本文所用，術語“炔基”單獨或在組合中指具有一 個或多個三鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。 在某些實施方案中，所述炔基包括2至6個碳原子。在進 Φ 一步的實施方案中，所述炔基包括2至4個碳原子。術語 “亞炔基”指在兩個位置連接的碳-碳三鍵，諸如亞乙炔 基（―C:::C—，_C三C—)。炔基的實例包括乙炔基、丙 块基、經基丙快基、丁快-1-基、丁快-2-基、戊快-1· 基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基以及類似的基團。除 非另外指出，術語“炔基”可包括“亞炔基”基團。 如本文所用，術語“醯胺基”和“胺基甲醯基”單獨 • 或在組合中指經由羰基連接到母分子部分的下述胺基，或 反之亦然。如本文所用，術語“C-醯胺基”單獨或在組合 中指-C(=0)-NR2基團，且R如本文定義。如本文所用，術 語“N-醯胺基”單獨或在組合中指RC(=0)NH-基團，且R 如本文定義。如本文所用，術語“醯基胺基”單獨或在組 合中包括經由胺基連接到母體部分的醯基。“醯基胺基” 基團的實例是乙醯胺基（CH3C(0)NH-)。 如本文所用，術語“胺基”單獨或在組合中 -指一NRR’，其中R和R’獨立地選自：氫、烷基、醯基、雜 49 201204727 烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，它們中的任何 一個本身可以任選地被取代。此外，R和R’可結合以形成 雜環烷基，它們中的任何一個可以任選地被取代。 如本文所用，術語“芳基”單獨或在組合中指含有一 個、兩個或三個環的碳環芳族系統，其中這樣的多環系統 融合在一起。術語“芳基”包括芳族基團，諸如苯基、萘 基、蒽基和菲基。 如本文所用，術語“芳基烯基”或“芳烯基”單獨或 # 在組合中指經由烯基連接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”單 獨或在組合中指經由烷氧基連接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“芳基烷基”或“芳烷基”單獨或 在組合中指經由烷基連接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“芳基炔基”或“芳炔基”單獨或 在組合中指經由炔基連接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“芳基烷醯基”或“芳烷醯基”或 · “芳醯基”單獨或在組合中指衍生自芳基取代的烷羧酸的 醯基，諸如苯甲醯基、萘醯基、苯基乙醯基、3-苯丙醯基 (氫化肉桂醯基）、4-苯丁醯基、（2-萘基）乙醯基、4-氯氫化肉桂醯基以及類似的基團。 如本文所用，術語芳氧基單獨或在組合中指經由氧連 接到母分子部分的芳基。 如本文所用，術語“苯並（benzo ) ”和“苯並 (benz) ”單獨或在組合中指衍生自苯的二價基團 50 201204727 c6h4=。實例包括苯並噻吩和苯並咪唑。 如本文所用，術語“胺基甲酸酯”單獨或在組合中指 胺基甲酸的酯（-NHCOO-)，其可從氮或酸末端連接到 母分子部分，且其可以任選地被取代，如本文所定義。 如本文所用，術語“〇-胺基甲醯基”單獨或在組合中 指-0C(0)NRR’基團，且R和R’如本文所定義。 如本文所用，術語“N-胺基甲醯基”單獨或在組合中 _ 指R〇C(0)NR’-基團，且R和R’如本文所定義。 如本文所用，術語“羰基”單獨時包括甲醯基 [-C(0)H]，而在組合中是-C(O)-基團。 如本文所用，術語“竣基（carboxyl ) ”或“竣基 (carboxy ) ”指-C(0)0H或對應的“羧化物”陰離子，諸 如在羧酸鹽中。“0-羧基”基團指RC(0)0-基團，其中R 如本文所定義。“C-羧基”基團指-C(0)0R基團，其中R 如本文所定義。 • 如本文所用，術語“氰基”單獨或在組合中指-CN。 如本文所用，術語“環烷基”或可選地，“碳環”單 獨或在組合中指飽和的或部分飽和的單環、二環或三環烷 基，其中每個環部分含有3至12個碳原子環成員，且其可 任選地是任選地如本文所定義被取代的苯並稠環系統。在 某些實施方案中，所述環院基將包括5至7個碳原子。這 類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、四氫化萘基、茚滿基、八氫化萘基、2,3-二氫 -1H-茚基、金剛烷基以及類似的基團。如本文所用，“二 51 201204727 環”和“三環”意在包括稠環系統（諸如十氫化萘、八氫 化萘）以及多環（多中心）飽和或部分不飽和的類型。異 構物的後一類型的一般實例是二環[1，1，1]戊烷、樟腦、金 剛烷和二環[3,2，1]辛烷。 如本文所用，術語“酯”單獨或在組合中指在碳原子 處連接的橋接兩個部分的羧基。 如本文所用，術語“醚”單獨或在組合中指在碳原子 處連接的橋接兩個部分的氧基團。 φ 如本文所用，術語“鹵代”或“鹵素”單獨或在組合 中指氟、氯、溴或砩。 如本文所用，術語“鹵代烷氧基”單獨或在組合中指 經由氧原子連接於母分子部分的鹵代烷基。 如本文所用，術語“鹵代烷基”單獨或在組合中指具 有如本文所定義的含義的烷基，其中一個或多個氫由鹵素 取代。具體包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。 單鹵代烷基，舉一個實例，在基團中可具有一個碘、溴、 · 氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可具有兩個或更多 個相同的鹵原子或不同鹵代基團的組合。鹵代烷基的實例 包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、 二氯甲基、五氣/乙基、六氣丙基、氣氯甲基、一氣每(甲 基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“鹵代 亞烷基”指在兩個或更多個位置連接的鹵代烷基。實例包 括氟亞甲基（-CFH-)、二氟亞甲基（-CF2-)、氯亞甲 基（-CHC1-)以及類似的基團。 52 201204727 如本文所用，術語“雜烷基”單獨或在組合中指完全 飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支鏈烴 基，或環烴基團，或其組合，其由規定數量的碳原子和1 至3個選自由Ο、N和S組成的組的雜原子組成，且其中 所述氮和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被 季銨化。雜原子〇、N和S可位於雜烷基的任何內部位 置。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如，例如 -CH2-NH-OCH3。 # 如本文所用，術語“雜芳基”單獨或在組合中指3至 7元不飽和雜單環或稠合單環、二環或三環系統，其中稠 環中的至少一個是芳族的，其含有選自〇、S和N的至少 一個原子。在某些實施方案中，所述雜芳基將包含5至7 個碳原子。該術語還包括稠合多環基團，其中雜環與芳基 環稠合，其中雜芳基環與其他的雜芳基環ί周合，其中雜芳 基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠 φ 合。雜芳基的實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡曉基、噠嗪基、三唑基、吡喃 基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻 唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基 (indolizinyl)、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉 基、喹唑啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並間二氧雜環戊 稀基（benzodioxolyl )、苯並卩比喃基、苯並惡Π坐基、苯並 惡二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並呋喃基、苯 - 並噻吩基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、四氫喹啉 53 201204727 基、四唑並噠嗪基、四氫異唾啉基、噻吩並吡啶基、肤喃 並吡啶基、吡咯並吡啶基以及類似基團。示例性三環雜環 基團包括ί#π坐基、苯並昭丨哄基（benzidolyl)、菲略啉基、二 苯並呋喃基、吖啶基、菲啶基、夾氧雜蒽基及類似基團。 如本文所用，術語“雜環烷基”及可交換地，“雜 環”單獨或在組合中，各指含有至少一個雜原子作爲環成 員的飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環、二環或三環 雜環基團，其中每個所述雜原子可獨立地選自由氮、氧和 _ 硫。在某些實施方案中，所述雜環烷基將包含1至4個雜 原子作爲環成員。在進一步的實施方案中，所述雜環烷基 將包含1至2個雜原子作爲環成員。在某些實施方案中， 所述雜環烷基的每個環將包括3至8個環成員。在進一步 的實施方案中，所述雜環烷基的每個環將包括3至7個環 成員。在又進一步的實施方案中，所述雜環烷基的每個環 將包括5至6個環成員。“雜環烷基”和“雜環”意在包 括颯、亞楓、叔氮環成員的N氧化物，以及碳環稠合和苯 · 並稠合環系統；此外，兩術語還包括其中雜環稠合到如本 文所定義的芳基或其他的雜環基團的系統。雜環基團的實 例包括氮雜環丙基、氮雜環丁基、1，3-苯並間二氧雜環戊 烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫 苯並二惡英基（dihydrobenzodioxinyl )、二氫[1，3]惡 Π坐並 [4,5-b]吡啶基、苯並噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、 1，3-二惡烷基、1，4-二惡烷基、1，3-二氧戊環基、異二氫 吲哚基、嗎啉基、呱嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、呱啶 . 54 201204727 基、硫代嗎啉基以及類似基團。除非具體禁止，否則雜環 基團可以任選地被取代。 如本文所用，術語“肼基”單獨或在組合中指經由單 鍵連接的兩個胺基，即_N-N-。 如本文所用，術語“羥基”單獨或甲組合中指-OH。 如本文所用，術語“羥基烷基”單獨或在組合中指經 由烷基連接到母分子部分的羥基。 如本文所用，術語“亞胺基”單獨或在組合中指 =N- ° 如本文所用，術語“亞胺基羥基”單獨或在組合中指 =N(OH)和=N-0-。 片語“在主鏈中”指碳原子的最長連續或相鄰鏈’其 開始於基團和本文公開的式中的任何一個的化合物的連接 點。 術語“異氰酸基”指-NCO基團。 術語“異氰硫基”指-NCS基團。 片語“原子的直鏈”指獨立地選自碳、氮、氧和硫的 原子的最長直鏈。 如本文所用，術語“低級”單獨或在組合中，其中沒 有另外具體定義，則指含有1至6個並包括6個碳原子。 如本文所用，術語“低級芳基”單獨或在組合中指苯 基或萘基，其可以任選地被取代，如所提供的。 如本文所用，術語“低級雜烷基”單獨或在組合中指 完全飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支鏈 55 201204727 烴基，或環烴基團，或其組合，其由1至6個原子組成’ 其中1至3個可以是選自Ο、N和S的雜原子，且剩餘的 原子是碳。氮和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任 選地被季銨化。雜原子〇、N和S可位於雜烷基的任何內 部或末端位置。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如’例 如-CH2-NH-OCH3。 如本文所用，術語“低級雜芳基”單獨或在組合中指 1 )包含5或6個環成員的單環雜芳基，其1至4個所述 馨 成員之間可以是選自〇、N和S的雜原子’或2 )二環雜 芳基，其中稠環的每一個包含5或6個環成員，包括在它 們之間選自Ο、N和S的1至4個雜原子。 如本文所用，術語“低級環烷基”單獨或在組合中指 具有3至6個環成員之間的單環環烷基。低級環烷基可以 是不飽和的。低級環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環 戊基和環己基。 如本文所用，術語“低級雜環烷基”單獨或在組合中 鲁 指具有3至6個環成員之間的單環雜環烷基，1至4個之 間的所述環成員可以是選自〇、N和S的雜原子。低級雜 環烷基的實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶 基、呱嗪基和嗎啉基。低級雜環烷基可以是不飽和的。 如本文所用，術語“低級胺基”單獨或在組合中 指一NRR’，其中R和R’獨立地選自由氫、低級烷基和低級 雜烷基組成的組，它們中任何一個可以任選地被取代。此 外’低級胺基的R和R’可結合以形成5或6元雜環烷基， 56 201204727 它們中任何一個可以任選地被取代。 如本文所用，術語“锍基”單獨或在組合中指RS-基 團，其中R如本文所定義。 如本文所用’術語“硝基”單獨或在組合中 指-N〇2。 如本文所用，術語“氧”或“氧雜”單獨或在組合中 指-0-。 如本文所用，術語“氧代”單獨或在組合中指=：〇。 術語“全鹵代院氧基”指其中所有的氫原子被鹵素原 子取代的烷氧基。 如本文所用，術語“全鹵代烷基”單獨或在組合中指 其中所有的氫原子被鹵素原子取代的烷基。 如本文所用’術語“磺酸酯”、“磺酸”和“磺基的 ( sulfonic) ”單獨或在組合中指-S03H基團及其陰離子 (磺酸在鹽形成中使用時）。 如本文所用，術語“硫烷基”單獨或在組合中 指-S-。 如本文所用，術語“亞磺醯基”單獨或在組合中 指-S(0)~。 如本文所用，術語“磺醯基”單獨或在組合中 指-S(0)2-。 術語“N-亞磺醯胺基，，指RS(=〇)2NR’-基團，且R和R’ 如本文所定義。 術語“S-亞磺醯胺基”指-S(=〇)2NRR’基團’且R和R’ 57 201204727 如本文所定義。 如本文所用，術語“硫雜”和“硫代”單獨或在組合 中指-s-基團或其中用硫代替氧的醚。硫代基團的氧化衍 生物，即亞磺醯基和磺醯基，包含在硫雜和硫代的定義 中。 如本文所用，術語“硫醇”單獨或在組合中指-SH基 團。 如本文所用，術語“硫代羰基”單獨時包括硫代甲醯 # 基-C(S)H，且在組合中是—C(S)-基團。 術語“N-硫代胺基甲醯基”指R〇C(S)NR’-基團，且R 和R’如本文所定義。 術語“〇-硫代胺基甲醯基”指-OC(S)NRR’基團，且R 和R’如本文所定義。 術語“氰硫基”指-CNS基團。 本文的任何定義可與任何其他的定義組合使用以描述 組合結構基團。按照慣例，任何這種定義的結尾元素是連 _ 接到母體部分的元素。例如，組合基團烷基醯胺基將代表 經由醯胺基連接到母分子的烷基，而術語烷氧基烷基將代 表經由烷基連接到母分子的烷氧基。 當基團被定義爲“不存在”時，它的意思是所述基團 不存在。 術語“任選地取代的”指前面的基團可以是取代的或 未取代的。當取代時，“任選地取代的”基團的取代基單 獨或在組合中可包括但不限於獨立地選自以下基團或特別 - 58 201204727 指定的一組基團的一個或多個取代基：低級烷基、低級烯 基、低級炔基、低級烷醯基、低級雜烷基、低級雜環烷 基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級 全鹵代烷基、低級全鹵代烷氧基、低級環烷基、苯基、芳 基、芳氧基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氧代、低級 醯氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧基酯、低級 羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、低級烷基胺 基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、低級烷基硫、低級 ® 鹵代烷基硫、低級全鹵代烷基硫、芳基硫、磺酸酯、磺 酸、三取代矽烷基、N3、SH、SCH3、C(0)CH3、 C02CH3、C02H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級胺基甲 酸酯和低級脲。兩個取代基可連接在一起以形成由〇至3 個雜原子組成的稠合5、6或7元碳環或雜環，例如形成 亞甲二氧基或亞乙二氧基。任選地取代的基團可以是未取 代的（例如-CH2CH3 )，完全取代的（例如-CF2CF3 )， Φ 單取代的（例如-ch2ch2f)或以在完全取代和單取代之間 的任何水準取代（例如-CH2CF3 )。如果列舉的取代基沒 有關於取代的限制，則包括取代和未取代的形式。如果取 代基限定爲“取代的，，’則具體指定取代形式。此外’對 特定部分的不同組的任選取代基可按照需要定義；在這些 情況下’任選的取代將如所定義的，通常緊隨片語“任選 地用…取代，’。 術語R或術語R，單獨地出現且沒有數字限定時，除非 另外定義，否則指選自以下的部分：氫、_烷基、環烷基、 59 201204727 雜烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，它們中任何一個可以 任選地被取代。所述R和R’基團應理解爲任選地被取代， 如本文所定義。不論R基團是否具有數位限定，每個R基 團，包括R、R’和Rn (其中n= (l，2,3,...n))，每個取代 基和每個術語應該理解爲獨立於就從一個組選擇而言的所 有其他的取代基。如果任何變數、取代基或術語（例如芳 基、雜環、R等等）在式或通用結構中出現超過一次，則 其每次出現時的定義獨立於所有其他出現時的定義。本領 域中具有通常知識者應進一步理解，某些基團可連接於母 分子，或書寫時可從任何一端佔據元素鏈中的一個位置。 因此’僅作爲實例，不對稱基團（諸如-C(0)N(R)-)可從 碳或氮連接到母體部分。 本文公開的化合物存在不對稱中心。這些中心根據手 性碳原子周圍的取代基的構型，藉由符號“R”或“S”命 名。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非 對映體、對映體和差向異構物形式，以及右旋體和左旋體 及其混合物。化合物的單個立體異構物可由含有手性中心 的商業上可獲得的起始材料合成製備，或經由製備對映體 產物的混合物、隨後分離來製備，所述分離諸如轉化成非 對映體的混合物隨後分離或重新結晶、層析技術、在手性 層析管柱上直接分離對映體，或本領域已知的任何其他合 適的方法。具體立體化學的起始化合物是商業上可獲得 的’或可經由本領域已知的技術製備並解析。此外，本文 公開的化合物可-以幾何異構物存在。本發明包括所有的順 201204727 式（cis)、反式（tans )、同式（syn )、逆式 (anti )、相對（entgegen)(E)和共同(ZUSammen)(Z)異構物 及其合適的混合物。此外，化合物可以互變異構物存在； 本發明提供所有的互變異構物。此外，本文公開的化合物 可以未溶劑化形式存在或以用藥學上可接受的溶劑（諸如 水、乙醇及類似溶劑）溶劑化的形式存在。一般來說，認 爲溶劑化形式等同於未溶劑化形式。 當由鍵連接的原子被認爲是較大子結構的一部分時， * 術語“鍵”指兩個原子或兩個部分之間的共價連接。除非 另外指出，否則鍵可以是單鍵、雙鍵或三鍵。分子的圖中 的兩個原子之間的虛線指在此位置可能存在或不存在額外 的鍵。 如本文所用，術語“疾病”意在與術語“病症”和 “疾患”（如在醫學疾患中）基本同義，且相互交換使 用，因爲都反映人體或動物體或其部分之一的異常狀態， φ 其損害正常功能，通常經由有特徵的病徵和症狀表現，並 使得人或動物的壽命或生活品質下降。 術語“組合治療”指施用兩種或更多種治療劑以治療 本公開描述的治療性疾患或病症。這種施用包括以基本同 時的方式共施用這些治療劑’所述方式諸如在具有固定比 例的活性成分的單個膠囊中’或在多個單獨的各個活性成 分的膠囊中。此外’這種施用還包括以順序的方式使用各 個類型的治療劑。在任一情況下’治療方案將提供藥物組 - 合在治療本文描述的疾患或病症中的有益效應。 201204727 如本文所用，術語“抑制”（及擴展“抑制劑”）包 括所有形式的功能蛋白（例如酶、激酶、受體、通道等 等）抑制，包括中性拮抗作用、反向激動作用、競爭性抑 制和非競爭性抑制（諸如異位抑制）。抑制可依據下文定 義的ic5〇來表示。本文公開的化合物可以是變構拮抗物。 此外，本文公開的化合物可在一個物種中是激動劑’而在 另一個中是拮抗物。方法是本領域已知的，且在本文公 開，並可由本領域中具有通常知識者採用以確定例如，化 # 合物在所關注的物種中是否是合適的H4R拮抗物。 在某些實施方案中，本文使用的“11#抑制劑”指按照 本文下面一般描述的體外基於組織胺受體細胞的測定所測 量，表現出關於組織胺1型受體的IC5G不大於約100 μΜ， 且更加典型地，不超過約50 μΜ的化合物。相似地，本文 使用的“H3R抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於 組織胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組織胺3型受 體的IC5G不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 · μΜ的化合物。還相似地，本文使用的“H4R抑制劑”指按 照本文下面一般描述的體外基於組織胺受體細胞的測定所 測量，表現出關於組織胺4型受體的IC5G不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物。在這些 情況中的任何一種中，也可使用術語“EC5。”。在體外或 體內，“EC5Q”指在測定或實驗設計中，通常與參照標準 對比，化合物實現半數最大效應所需的濃度。本文使用的 “iVH4R抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於組- 62 201204727 織胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組織胺1型受體 和組織胺4型受體兩者的IC5〇不大於約100 μΜ，且更加典 型地，不大於約50 μΜ的化合物；每個受體的抑制的量不 需要相等，但不應該是可忽略的。在某些實施方案中，諸 如，例如在體外配位體結合測定方案的實例中，“IC5Q”是 將天然配位體或參考標準移至半數最大水準所需的抑制劑 的濃度。在其他的實施方案中，諸如，例如在具有功能讀 出器（functional readout )的某些細胞或體外方案的實例 # 中，“IC5G”是將功能蛋白（例如及/或H4R )的活性 降至半數最大水準的抑制劑的濃度。已發現本文公開的某 些化合物表現出針對H,R及/或H4R的抑制活性。按照本 文描述的HA及/或H4R測定所測量，在某些實施方案 中，化合物將表現出關於及/或H4R的IC5Q不大於約 ΙΟμΜ ;在進一步的實施方案中，化合物將表現出關於 及/或H4R的IC5Q不大於約5 μΜ ;在又進一步的實施 • 方案中，化合物將表現出關於H#及/或i^R的ICw不大 於約ΙμΜ ;在又進一步的實施方案中，化合物將表現出關 於H〗R及/或H4R的ic5G不大於約200 ηΜ。 片語“治療有效”意在限定用於治療疾病或病症的活 性成分的量。這一量將實現減少或消除所述疾病或病症的 目標。 術語“治療上可接收的”指適合用於與患者的組織接 觸，且沒有異常毒性、刺激和過敏性反應，匹配合理的效 益/風險比，且對它們預期的用途是有激的那些化合物 63 201204727 (或鹽、前驅藥、互變異構物、兩性離子形式等等）。 如本文所用，提及“治療”患者時意在包括預防。術 語“患者”指所有的哺乳動物，包括人。患者的實例包括 人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。優選地，患者是 人。 術語“前驅藥”指體內產生更多活性的化合物。本文 公開的某些化合物也可作爲前驅藥存在，如描述於 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, ·
Biochemistry, and Enzymology (藥物和前驅藥代謝中的水 解：化學、生物化學和酶學）（Testa，Bernard和Mayer,
Joachim M. Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003 )。本文描述 的化合物的前驅藥是結構上被修飾的形式的化合物，其在 生理學條件下容易地經受化學變化以提供該化合物。此 外，前驅藥可經由化學或生物化學方法在離體環境中轉化 成該化合物。例如，當置於具有合適的酶或化學試劑的透 皮貼片儲器（reservoir )中，前驅藥可緩慢地轉化爲化合 _ 物。前驅藥通常是有用的，因爲在一些情況下，它們可能 比化合物或母藥更加容易施用。例如，它們可經由口服施 用而可生物利用，而母藥則不能。前驅藥在藥物組合物中 的溶解度也可能超過母藥。本領域已知許多前驅藥衍生 物，諸如依賴於前驅藥的水解分裂或氧化活化的前驅藥衍 生物。前驅藥的一個非限制性實例是，作爲酯（“前驅 藥”）施用，但然後水解代謝成羧酸（活性實體）的化合 物。額外的實例包括化合物的肽基衍生物。 64 201204727 本文公開的化合物可作爲治療上可接受的鹽存在。本 發明包括鹽（包括酸加成鹽）形式的上述化合物。合適的 鹽包括用有機酸和無機酸形成的鹽。這種酸加成鹽正常將 是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可用 於製備和純化所關注的化合物。還可形成鹼加成鹽，且其 是藥學上可接受的。爲了更加完全地討論鹽的製備和選 釋，參考 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (藥物鹽：性質、選擇和用途）（Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002 )。 如本文所用，術語“治療上可接受的鹽”代表本文公 開的化合物的鹽或兩性離子形式，如本文所定義，其爲水 溶的或油溶的或可分散的，和治療上可接受的。所述鹽可 在化合物的最終分離和純化期間製備，或經由使合適的游 離鹼形式的化合物與合適的酸反應來分離地製備。代表性 的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽' L-抗壞血酸 • 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯磺酸鹽 (besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸 鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、 丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、 萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠 酸鹽（pectinate )'過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、 65 201204727 苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽：琥珀酸鹽、 磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽（對甲 苯磺酸鹽（ρ-tosylate ))和十一院酸鹽。此外，可用甲 基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸 二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、十二烷基、十 四烷基和固醇基的氯化物、溴化物和碘化物；和苄溴和苯 乙基溴，季銨化本文公開的化合物中的鹼性基團。可用於 0 形成治療上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸（諸如 鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸）和有機酸（諸如草酸、馬 來酸、琥珀酸和檸檬酸）。經由化合物與鹼金屬或鹼土金 屬離子的配位元作用，也可形成鹽。因此，本發明包括本 文公開的化合物的鈉、鉀、鎂和鈣鹽以及類似的鹽。 在化合物的最終分離和純化期間，可經由使羧基與合 適的鹼（諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽）或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，來製備鹼加成鹽。 · 治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和 鋁，以及無毒的季胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、 甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁 胺、吡啶、二甲基苯胺、iV-甲基呱啶、iV-甲基嗎啉、 二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、况Μ二苄基苯乙胺、1-二苯經甲胺（1-ephenamine)和A/；"-二节基乙二胺。用於形 成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、呱啶和呱嗪。 _ 66 201204727 儘管本發明的化合物作爲粗化學品施用是可能的，但 還可以將它們提供爲藥物製劑。因此，本文提供了藥物製 劑’其包含本文公開的某些化合物中的一種或多種，或一 種或多種其藥學上可接受的鹽、酯、前驅藥、醯胺或溶劑 化物，連同一種或多種其藥學上可接受的載體和任選地一 種或多種其他治療成分。就與製劑的其他成分相容的意義 而言’載體必須是“可接受的”，且對其接受者無害。合 適的製劑依賴於所選的施用途徑。使用的公知技術、載體 ^ 和賦形劑的任何一個可以是合適的，且爲本領域所理解； 例如在 Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥學） 中。本文公開的藥物組合物可以本領域所知的任何方式生 產，例如經由常規的混合、溶解、成粒、糖衣錠形成 (dragee-making )、粉碎、乳化、包封、包埋或壓制制 程。 製劑包括適合於口服、腸胃外（包括皮下、皮內、肌 φ 內、靜脈內、關節內和髓內）、腹膜內、跨黏膜、透皮、 直腸和局部（包括皮膚、口腔、舌下、眼、鼻內和眼內） 施用的製劑，儘管最合適的途徑可依賴於，例如接受者的 疾患和病症。製劑可方便地以單位劑型提供，且可藉由藥 劑學領域公知的方法中的任何一種來製備。通常，這些方 法包括使本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯 胺、前驅藥或溶劑化物（“活性成分”）與構成一種或多 種輔助成分的載體結合的步驟。一般，經由均勻地及緊密 地使活性成分與液體載體或精細分開的固體載體或兩者結 67 201204727 合，然後必要時’使產品成爲所需的製劑的形狀，來製備 製劑。 本文公開化合物的適合於口服施用的製劑可提供爲分 離的單位，諸如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量的活 性成分；提供爲粉末或顆粒；提供爲含水液體或無水液體 的溶液或懸浮液；或提供爲水包油液體乳劑或油包水液體 乳劑。活性成分還可提供爲巨九劑、藥糖劑或糊劑。 可口服使用的藥物製劑包括片劑、由明膠製備的推入 鲁 配合膠囊以及由明膠和增塑劑（諸如甘油或山梨醇）製備 的密封軟膠囊。可藉由任選地連同一種或多種輔助成分壓 制或模制來製備片劑。藉由在合適的機器中壓制任選地混 合粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑的 自由流動形式的活性成分，諸如粉末或顆粒，可製備壓制 的片劑。藉由在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕 的粉狀化合物的混合物，可製備模制的片劑。片劑可任選 地被包衣或刻痕，且可被配製，從而提供其中活性成分的 · 緩釋或控釋。用於口服施用的所有制劑應該是以適合於這 種施用的劑量。推入配合膠囊可含有與塡充劑（諸如乳 糖）、粘合劑（諸如澱粉）及/或潤滑劑（諸如滑石或硬 脂酸鎂）及任選地穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中， 活性化合物可溶解或懸浮於合適的液體，諸如脂肪油、液 體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可加入穩定劑。提供具有 合適的包衣的糖衣九核。爲這一目的，可使用濃縮的糖溶 液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷 68 201204727 酮、卡波普凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液和合 適的有機溶劑或溶劑混合物。可將顏料或色素加入到片劑 或糖衣九包衣用於鑒別，或以表徵活性化合物劑量的不同 組合。 用於口服藥物製劑（諸如膠囊和片劑）的塡充劑或稀 釋劑的實例包括但不限於乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋 糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素（MCC)、粉 I 狀纖維素、玉米澱粉、預糊化澱粉、葡萄糖結合劑 (dextrates )、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、 碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化 鎂、泊咯沙姆（諸如聚乙二醇）和羥丙基甲基纖維素。塡 充劑可具有複合溶劑分子，諸如在其中使用的乳糖是乳糖 一水合物的實例中。塡充劑還可以是專有的，如在塡充劑 PROSOLV® (從 JRSPharma 獲得）的實例中。PR〇s〇LV是 專有的，任選地高密度的，矽化微晶纖維素，其主要由 • 98%微晶纖維素和2%膠體二氧化矽組成。微晶纖維素的 矽化藉由專利方法實現，產生膠體二氧化矽與微晶纖維素 之間的緊密結合。ProSoW根據粒度成爲不同的等級，且是 白色或類白色的，精細的或顆粒狀的粉末，幾乎不溶於 水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，且不溶於5〇g/1氫氧化鈉 溶液。 用於口服樂物製劑（諸如膠囊和片劑）的崩解劑的實 例包括但不限於澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基 纖維素15、父聯竣甲纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮（聚 69 201204727 乙烯吡咯烷酮）、甲基纖維素、微晶纖維素、'粉狀纖維 素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和藻酸鈉。 此外，在口服藥物製劑中可使用助流劑和潤滑劑’以 保證混合時賦形劑的均勻混合。潤滑劑的實例包括但不限 於硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫 化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、 苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、 滑石和硬脂酸鋅。助流劑的實例包括但不限於二氧化矽 (si〇2)、滑石玉米澱粉和泊咯沙姆。泊咯沙姆（或 LUTROL®，從 BASF Corporation 獲得）是 A-B-A 嵌段共聚 物，其中A區段是親水聚乙二醇均聚物，且B區段是疏水 聚丙二醇均聚物。 片劑粘合劑的實例包括但不限於阿拉伯樹膠、藻酸、 卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜 爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、共聚維酮（copolyvidone)、甲基纖維素、 液體葡萄糖、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預 糊化澱粉' 藻酸鈉、澱粉、蔗糖、黃蓍膠和玉米素。 可配製用於腸胃外施用的化合物，所述施用經由注 射’例如經由彈九注射（bolus injection )或連續輸注。用 於注射的製劑可提供爲具有添加的防腐劑的單位劑型，例 如在安瓶中或在多劑量容器中。組合物可採用諸如油或水 媒介物的懸浮液、溶液或乳劑的形式，且可含有配製劑， 諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。製劑可提供於單位劑 201204727 量或多劑量容器中，例如密封的安瓶和小瓶，且可以粉末 形式或以冷凍乾燥（凍乾）狀態儲存，其僅需要在即將使 用前加入無菌液體載體，例如生理鹽水或無菌無熱原的 水。可由先前描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備臨時 注射溶液和懸浮液。 用於腸胃外施用的製劑包括：活性化合物的水和無水 (油）無菌注射溶液’其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌 ^ 劑和爲製劑提供與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水 和無水無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。合適的親 油溶質或媒介物包括脂肪油（諸如麻油）或合成脂肪酸酯 (諸如油酸乙酯或甘油三酯）或脂質體。注射水懸浮液可 含有增加懸浮液的黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山 梨醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可包含合適的穩定劑 或增加化合物的溶解度的劑，以允許製備高濃度的溶液。 除了先前描述的製劑外，化合物還可配製成儲存製 • 品。這樣的長效製劑可經由植入（例如皮下或肌內）或經 由肌內注射來施用。因此，例如，化合物可用合適的聚合 體材料或疏水材料（例如爲可接受的油的乳劑）或離子交 換樹脂配製’或配製爲微溶的衍生物，例如爲微溶的鹽。 對於口腔或舌下施用’組合物可採用以常規方式配製 的片劑、糖錠、錠劑或凝膠的形式。這種組合物可包括在 有味道的基質（諸如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠）中的活 性成分。 化合物還可配製成直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸 71 201204727 齊li，例如其含有常規栓劑基質，諸如可哥油、聚乙二醇或 其他的甘油酯。 本文公開的某些化合物可局部施用，即經由非全身施 用。這包括將本文公開的化合物在外部應用於表皮或口 腔，以及將這種化合物滴注於耳、眼和鼻，以致化合物不 會明顯地進入血流。相反地，全身施用指口服、靜脈內、 腹膜內和肌內施用。
適合於局部施用的製劑包括適合於滲透皮膚，到達炎 I 症部位的液體或半液體製劑（諸如凝膠、擦劑、洗液、乳 膏、軟膏或糊劑）和適合於施用於眼、耳或鼻的滴劑。用 於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.0 01 %至10% w/w (按重量計）。在某些實施方案中，活性成分可占多達 10%w/w。在其他的實施方案中，其可占小於5%w/w。在 某些實施方案中，活性成分可占2%w/w至5%w/w。在其他 的實施方案中，其可占製劑的0.1%至2%w/w。 除活性成分之外，本發明的局部眼、耳和鼻製劑還可 · 包括賦形劑。在這種製劑中通常使用的賦形劑包括但不限 於等滲劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑和表面活性劑。其他 的賦形劑包括增溶劑、穩定劑、增舒適劑 (comfort-enhancing agents )、聚合體、軟化劑、pH 調節 劑及/或潤滑劑。各種賦形劑中的任何一種可用於本發明 的製劑，包括水、水和水混溶性溶劑（諸如C1-C7烷醇） 的混合物、含有0.5%至5%無毒水溶性聚合體的植物油或 礦物油、天然產物（諸如藻酸酯、果膠、黃蓍膠、梧桐 72 201204727 膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠）、 澱粉衍生物（諸如醋酸澱粉和羥丙基澱粉）以及其他合成 產物（諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚 氧化乙烯、優選地交聯聚丙烯酸和這些產物的混合物）。 賦形劑的濃度通常是活性成分的濃度的1至1〇〇,〇〇〇倍。在 優選的實施方案中，通常根據它們對製劑的活性成分組成 的惰性來選擇製劑中所包含的賦形劑。 ^ 涉及眼、耳和鼻製劑，合適的等滲調節劑包括但不限 於甘露醇、右旋糖、氯化鈉、甘油、山梨醇以及類似的等 滲調節劑。合適的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、檸檬酸 鹽、硼酸鹽、醋酸鹽以及類似的緩衝劑。合適的表面活性 劑包括但不限於離子和非離子表面活性劑（儘管優選非離 子表面活性劑）、聚山梨酸酯80、RLM100、POE20十六 烷基硬脂醯醚（諸如Procol®CS20)和泊咯沙姆（諸如 Pluronic®F68 )。製劑可含有增加溶液或懸浮液的黏度的 • 物質，諸如羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維 素、山梨醇或葡聚糖。任選地，製劑還可含有合適的穩定 劑或增加化合物的溶解度以提供高濃度溶液的製備的劑， 包括但不限於乙醇、苯甲醇、聚乙二醇、苯乙醇和甘油。 本文所列的製劑可包括一種或多種防腐劑。這種防腐 劑的實例包括苯紮氯銨、對羥基苯甲酸酯、過硼酸鈉、亞 氯酸鈉、醇（諸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇）、胍衍生物 (諸如聚六亞甲基雙胍）、過硼酸鈉、聚季銨鹽-1、胺基 醇（諸如AMP-95 )或水楊酸。在某些實施方案中，製劑 73 201204727 本身可以防腐，因此不需要防腐劑。 ' 對於眼、耳或鼻的施用，製劑可以是溶液、懸浮液或 凝膠。在優選的方面中，局部應用於眼或耳的製劑是以滴 劑形式的水溶液或水懸浮液。在優選的方面中，向鼻局部 應用的水溶液或水懸浮液的製劑是以滴劑、噴霧劑或氣溶 膠的形式。術語“水”通常指水製劑，其中製劑含有重量 >50%，更優選>75%且特別是>90%的水。這些滴劑可 從單一劑量的安瓶給藥，所述安瓶可優選地是無菌的，且 因此不需要製劑的抑菌成分。此外，滴劑可從多劑量瓶給 藥，所述多劑量瓶可優選地包括在製劑給藥時從其抽出任 何防腐劑的設備，這種設備爲本領域所知。溶液和懸浮液 製劑可使用霧化器來鼻部施用。溶液、懸浮液或乾粉的鼻 內遞送還可藉由基於推進劑的氣溶膠系統來促進，所述推 進劑包括，但不限於基於氫氟烷的推進劑。 對於眼部病症，本發明的成分可以濃縮的凝膠或相似 的媒介物，或以置於眼瞼下方的可溶性插入物給藥於眼 部。 適合於對眼部局部施用的本發明的製劑優選地是等滲 的或略微低滲的，從而抵抗由蒸發及/或疾病引起的淚液 的任何高滲性。這可能需要等滲劑以使製劑的重量克分子 滲透濃度達到或接近210-320每千克毫滲莫耳 (mOsm/kg )的水準。本發明的製劑一般具有220-320 mOsm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度，且優選地具有 235-300mOsm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度。眼製劑了 201204727 般將被配製成無菌水溶液。 在某些眼的實施方案中’本發明的組合物連同一種或 多種淚液代替物一起配製。各種淚液代替物爲本領域所 知，且包括但不限於：單體多元醇，諸如甘油、丙二醇和 乙二醇；聚合體多兀醇’諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右 旋糖酐’諸如右旋糖酐70 ;乙烯聚合體，諸如聚乙烯醇； 鲁和卡波姆’諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和 卡波姆974P。本發明的某些製劑可連同接觸鏡或其他眼用 產品一起使用。 使用緩衝系統製備優選的製劑，所述緩衝系統將製劑 維持在pH約4.0至pH約8。最佳的製劑的PH是6.5 至 7.5。 在特定實施方案中’本發明的製劑每天施用一次。然 而’還可配製以任何施用頻率施用的製劑，所述施用頻率 • 包括每週1次、每5天1次、每3天1次、每2天1次、 每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、 每天8次、每小時一次或任何更高的頻率。根據治療方 案’還以變化的持續時間維持這種給藥頻率。特定治療方 $的持續時間可從一次給藥至延長至數月或數年的方案變 化。製劑以變化的劑量施用，但典型劑量是每次施用一至 兩滴’或相當量的凝膠或其他製劑。本領域中具有通常知 熟悉確定針對具體適應症的治療方案。 $於局部或透皮施用的凝膠一般可包括揮發溶劑、不 75 201204727 揮_溶劑和水的混合物。在某些實施方案中，緩衝溶劑系 統的揮發溶劑成分可包括低級(C1-C6)烷基醇、低級院基二 醇和低級二醇聚合體。在進一步的實施方案中，揮發溶劑 是乙醇。認爲揮發溶劑成分起滲透增強劑的作用，而且隨 著其蒸發，還對皮膚產生冷卻效應。緩衝溶劑系統的不揮 發溶劑部分選自低級亞院基二醇和低級二醇聚合體。在某 些實施方案中，使用丙二醇。不揮發溶劑延緩揮發溶劑的 蒸發，並降低緩衝溶劑系統的蒸汽壓。這一不揮發溶劑成 g 分的量，如同揮發溶劑，是由所用的藥物化合物或藥物來 決定。當系統中不揮發溶劑太少時，藥物化合物可能由於 揮發溶劑的蒸發而結晶，而過量可能由於藥物從溶劑混合 物的較少釋放而導致生物利用度缺失。緩衝溶劑系統的緩 衝成分可選自本領域通常使用的任何緩衝劑；在某些實施 方案中，使用水。成分的一般比例是不揮發溶劑約20%、 揮發溶劑約40%以及水約40%。有數個可選的成分，它們 可添加到典型的組合物中。這些成分包括但不限於螯合劑 · 和膠凝劑。合適的膠凝劑可包括但不限於半合成纖維素衍 生物（諸如羥丙基甲基纖維素）和合成聚合體、半乳糖甘 露聚糖聚合體（諸如瓜爾膠及其衍生物）和美容劑。 洗液包括適合應用於皮膚或眼的洗液。眼用洗液可包 括任選地含有殺菌劑的無菌水溶液，且可藉由與製備滴劑 的方法相似的方法來製備。應用於皮膚的洗液或擦劑還可 包括加速乾燥和冷卻皮膚的劑（諸如乙醇或丙酮），及/ 或濕潤劑（諸如甘油）或油（諸如蓖麻油或花生油）。 76 201204727 乳膏、軟膏或糊劑是用於外部應用的活性成分的半固 體製劑。它們可在合適的機器的幫助下，藉由將單獨的或 在水或無水流體中的溶液或懸浮液中的細碎或粉狀形式的 活性成分與油脂性或非油脂性基質混合來製備。所述基質 可包括烴，諸如硬石鱲、軟石蠛或液體石蠟、甘油、蜂 蠟、金屬皂；膠液；天然來源的油，諸如杏仁油、玉米 油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪 酸（諸如硬脂酸或油酸），連同醇（諸如丙二醇）或大粒 凝膠。製劑可摻入任何合適的表面活性劑，諸如陰離子、 陽離子或非離子表面活性劑，諸如脫水山梨糖醇酯或其聚 氧化乙烯衍生物。還可包括懸浮劑（諸如天然樹膠、纖維 素衍生物或諸如火成矽石（silicaceous silicas )的無機材 料）和其他成分，諸如羊毛脂。 滴劑或噴霧劑可包含無菌水或油溶液或懸浮液，且可 藉由將活性成分溶解於合適的殺菌劑及/或殺真菌劑及/ • 或任何其他合適的防腐劑的水溶液（且在某些實施方案中 包括表面活性劑）來製備。然後，經由過濾可使產生的溶 液澄清，轉移至合適的容器，然後將其密封，並經由高壓 滅菌法或在98-100 °C下維持半小時來滅菌。可選地，溶液 可經由過濾滅菌，並經由無菌技術轉移至容器中。適合於 包含在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或醋 酸苯汞（0.002% )'苯紮氯銨（0.01% )和醋酸洗必泰 (0.01% )。用於製備油溶液的合適溶劑包括甘油、稀醇 和丙二醇。 77 201204727 用於在口中（例如口腔或舌下）局部施用的製劑包括 含有在有味道的基質（諸如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠） 中的活性成分的糖錠，和含有在諸如明膠和甘油或蔗糖和 阿拉伯樹膠的基質中的活性成分的錠劑。 對於經由吸入施用，化合物可由吹入器、霧化器加壓 包或給藥氣溶膠噴霧劑的其他方便的方式方便地給藥。加 壓包可包括合適的推進劑，諸如氫氟烷 (hydrofluoroalkane )、二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、二氯 修 四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣溶膠的 實例中，可經由提供傳遞測定量的閥確定劑量單位。可選 地，對於經由吸入或吹入施用，根據本發明的化合物可採 用乾燥粉末組合物的形式，例如化合物和合適的粉末基質 (諸如乳糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組合物可以單位 劑型提供，在例如膠囊、藥筒、明膠或發泡包裝（blister pack)中，從中粉末可在吸入器或吹入器輔助下施用。 優選的單位劑量製劑是含有活性成分的有效劑量（如 · 本文下發所引）或其合適的比例的製劑。 應理解，除了以上特別提到的成分之外，以上描述的 製劑可包括本領域中針對關注的製劑類型的其他常規的 劑，例如適合於口服施用或鼻內施用的劑可包括調味劑。 可以每天0.1至500 mg/kg的劑量口服或經注射施用化 合物。成人的劑量範圍一般是5 mg至2 g/天。以分開的單 位提供的片劑或其他外觀形式可方便地含有一定量的一種 或多種化合物’其在此劑量或多個此劑量下是有效的，、例 78 201204727 如含有5 mg至500 mg，通常約10 mg至200 mg的單位。 可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將 根據所治療的宿主和具體施用形式而變化。 化合物可以各種方式施用，例如口服、局部或經由注 射施用。施用於患者的化合物的精確量將由巡診醫生負 責。針對任何特定患者的具體劑量水準將依據各種因素， 包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、 ^ 性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、藥物組 合、治療的具體病症和所治療的適應症或疾患的嚴重性。 此外，施用途徑可根據疾患及其嚴重性而變化。 在某些實例中，施用本文描述的化合物中的至少一個 (或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥）與另一治療劑的 組合可能是合適的。僅作爲例子，如果患者當獲得本文的 化合物之一後，經受的副作用之一是高血壓，則施用抗高 血壓劑與最初治療劑的組合可能是合適的。或僅作爲例 • 子，本文描述的化合物之一的療效可經由施用佐劑而加強 (即佐劑本身可能僅具有少量治療益處，但與另一治療劑 組合時，加強了對患者的總治療益處）。或僅作爲例子， 可經由施用本文描述的化合物之一連同也具有治療益處的 另一治療劑（其還包括治療方案），增強患者經受的益 處。僅作爲例子，在包括施用本文描述的化合物之一的糖 尿病治療中，向患者提供用於糖尿病的另一治療劑也可導 致治療益處增加。在任何情況下，無論所治療的疾病、病 症或疾患，患者經受的總益處可簡單地是兩種治療劑的加 79 201204727 合，或患者可經受協同益處。 可能的組合治療的非限制性實例包括本發明的某些化 合物連同HA拮抗物、H3R拮抗物及/或鼻內皮質類固醇 的使用。可能的組合治療的具體的非限制性實例包括本發 明的某些化合物連同H#拮抗物的使用，所述拮抗物 諸如阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬 嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷 他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹 斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替 利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定 和曲普利啶，或鼻內皮質類固醇，諸如氟替卡松、布地奈 德、倍氯米松、莫米松和環索奈德。 在任何情況下，多治療劑（它們中至少一個是本文公 開的化合物）可以任何順序施用或甚至同時施用。如果同 時，多治療劑可提供爲單一的統一形式或多個形式（僅作 爲例子，爲單個九劑或爲兩個分開的九劑）。治療劑之一 可以多劑量提供，或都提供爲多劑量。如果不同時，多劑 量之間的時間安排可以是範圍從幾分鐘至4周的任何持續 時間。 因此，在另一個方面，某些實施方案提供治療需要這 種治療的人或動物受治療者的H#及/或H4R媒介的病症 的方法，其包括向所述受治療者施用有效緩解或預防受治 療者的所述病症的量的本文公開的化合物與本領域已知的 用於治療所述病症的至少一種額外的劑的組合。在相關方 201204727 面，某些實施方案提供治療組合物，其包括本文公開的至 少一種化合物與用於治療H#及/或H4R媒介的病症的一 種或多種額外的劑的組合。 本文公開的化合物、組合物和方法治療的具體疾病包 括炎症和相關疾病，包括自體免疫疾病。該化合物用於治 療關節炎，包括但不限於類風濕關節炎、脊柱關節病、痛 風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節 # 炎、急性風濕性關節炎、腸病性關節炎、神經病性關節 炎、牛皮癬關節炎和化膿性關節炎。該化合物還用於治療 骨質疏鬆症和其他相關的骨病。這些化合物還可用於治療 胃腸疾患’諸如反流性食管炎、腹瀉、發炎性腸病、克羅 恩氏病、胃炎 '腸過敏症候群和潰瘍性結腸炎。該化合物 還可用於治療上呼吸道炎症，諸如但不限於季節性過敏性 鼻炎、非季節性過敏性鼻炎、急性非過敏性鼻炎、慢性非 過敏性鼻炎、Sampter三聯症、伴隨嗜酸粒細胞增多症候群 φ 的非過敏性鼻炎、鼻息肉、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜 性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、鼻竇炎、慢性鼻咽炎、鼻液 溢、職業性鼻炎、激素性鼻炎、藥物誘導的鼻炎、味覺性 鼻炎’以及肺部炎症，諸如與病毒感染和囊性纖維化相關 的肺部炎症。此外，本文公開的化合物還單獨或與常規免 疫調協劑組合用於器官移植患者。 此外’本文公開的化合物可用於治療腱炎、滑囊炎、 皮膚相關的疾患’諸如牛皮癖、過敏性皮膚炎、特應性皮 膚炎和濕疹的其他變體、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接 201204727 觸性皮膚炎、脂溢性濕疹、錢幣形濕疹性皮膚炎、自體敏 感性皮膚炎、單純慢性苔癖、出汗障礙性皮膚炎 (dyshidrotic dermatitis )、神經性皮膚炎、馨積性皮膚炎、 全身尋常型蓴麻疼（generalized ordinary urticaria )、急性過 敏性蓴麻疹、慢性過敏性蓴麻疹、自體免疫性蓴麻疹、慢 性特發性蓴麻疼、藥物誘導的蓴麻瘆、膽鹼能性蓴麻疹、 慢性寒冷性蓴麻疹、皮膚劃紋性蓴麻疹、日光性蓴麻疹、 著色性蓴麻疹、肥大細胞增多症、與皮膚局部或全身疾病 # 和病症（諸如胰腺炎、肝炎、燒傷、曬傷和白斑）相關的 急性或慢性瘙癢症。 此外，本文公開的化合物可用於治療呼吸道疾病，包 括用於預防和治療呼吸道疾病或疾患的在醫學中使用的治 療方法，所述呼吸道疾病或疾患包括：哮喘性疾患，包括 過敏原誘導的哮喘、運動誘導的哮喘、污染誘導的哮喘、 寒冷誘導的哮喘和病毒誘導的哮喘；慢性阻塞性肺病，包 括具有正常氣流的慢性支氣管炎、具有氣道阻塞的慢性支 · 氣管炎（慢性阻塞性支氣管炎）、肺氣腫、哮喘性支氣管 炎和大泡病（bullous disease );和包括炎症的其他肺部疾 病，包括支氣管擴張囊性纖維化（bronchioectasis cystic fibrosis )、飼韻者病(pigeon fancier’s disease )、農民肺、 急性呼吸窘迫症候群、肺炎、呼出或吸入損傷、肺脂肪栓 塞、肺酸中毒性炎症、急性肺水腫、急性高山症、急性肺 動脈高壓、嬰兒的持續性肺動脈高壓、圍產期吸入症候 群、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-魚精蛋白反 82 201204727 應、膿毒疾、哮喘持續狀態（statusasthamticus )和缺氧。 本文公開的化合物還用於治療在諸如以下的疾病中的 組織損傷：血管疾病、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、硬 皮病（sclerodoma )、風濕熱、I型糖尿病、神經肌肉接 點病（包括重症肌無力）、白質疾病（包括多發性硬 化）、結節病、腎炎、腎病症候群、Behcet症候群、多肌 炎、齒齦炎、牙周病、過敏性以及損傷後出現的腫脹。 ^ 本文公開的化合物可用於治療耳病和耳部過敏性病 症，包括耳咽管瘙癢。 本文公開的化合物可用於治療眼病，諸如眼部過敏性 病症（包括過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎和 巨乳突結膜炎）、乾眼症、青光眼、青光眼性視網膜病、 糖尿病性視網膜病、視網膜神經節變性、眼缺血、視網膜 炎、視神經病、葡萄膜炎、眼畏光和與眼組織的急性損傷 相關的炎症和疼痛。該化合物還可用於治療術後炎症或疼 • 痛，如眼科手術，諸如白內障手術和屈光矯正手術後。在 優選的實施方案中，本發明的化合物用於治療選自由過敏 性結膜炎；春季結膜炎；春季角結膜炎和巨乳突結膜炎組 成的組的過敏性眼病。 本文公開的化合物用於治療具有發炎疼痛的患者，所 述發炎疼痛諸如反射交感性營養不良/灼性神經痛（神經 損傷）、周圍神經病（包括糖尿病性神經病）和包縛性神 經病變（腕管症候群）。該化合物還用於治療與急性帶狀 皰疹（帶狀皰疹）相關的疼痛、滯狀皰疹後神經痛 83 201204727 (ΡΙΪΝ )和相關的疼痛症候群，諸如眼部疼痛。疼痛適應 症包括但不限於由皮膚損傷和疼痛相關的病症（諸如觸覺 異常疼痛和痛覺過敏）引起的疼痛。疼痛可以是軀體原的 (感受傷害的或神經病性的）、急性的及/或慢性的。 本化合物還可用於協同治療，部分或完全代替其他常 規抗炎治療，諸如連同類固醇、NSAID、COX-2選擇性抑 制劑、5-脂加氧酶抑制劑、LTB4拮抗物和LTA4水解酶抑制 劑。當與抗菌劑或抗病毒劑組合治療時，本文公開的化合 物還可用於防止組織損傷。 除了用於人的治療，本文公開的某些化合物和製劑還 可用於伴侶動物、外來動物和家畜（包括哺乳動物、齧齒 類及類似的動物）的獸醫治療。更加優選的動物包括馬、 狗和貓。 本申請中所引用的所有參考文獻、專利或申請（美國 或外國）藉由引用在此倂入，就像本文寫入其全部。如果 出現任何不一致，以本文公開的文字材料爲準。 【實施方式】 製備化合物的一般方法上 以下方案可用於實踐本發明。 本發明經由以下實施例進一步闡釋，以下實施例可由 本領域已知的及/或以下所不的方法製備。此外，這些化 合物可以是商業上可獲得的。 方案1: [1，2,4】三唑並【4,3-a]喹喔啉 84 201204727
Et
POCI3
NH2NH2
Cl
CH(OEt)3
Pd(dppf)Cl2, K2CO3 1，4-—氧六環/ H20 NH2
實施例1 8-氯-4-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 啉
Η 6-氯喹喔啉-2,3(1Η，4Η)-二酮： 將 4-氯苯-1,2-二胺(5.3 g，37 mmol)和草酸二乙酯(31 mL) 裝入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔夜。反 應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處理 (work-up):經由過濾收集沉澱，用EtOH (20 mL)洗滌並 乾燥，以獲得7.0g(96%)淡黃色固體產物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ : 11.96 (br, 2H)，7.11 (m, 3H)。MS m/z : 195 (M-H+) ° 85 201204727 步驟2
2,3,6-三氯喹喔啉： 將6_氯喹喔啉·2,3(1Η，4Η)_二酮(7.0 g，36 mmol)和氧氯化磷 (16 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔 夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處 理：將反應混合物冷卻至室溫，並小心地傾倒於冰水上。 經由過濾收集固體，並再次溶解於EtOAc(150mL)，然後 籲 用生理鹽水（100mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃 縮以獲得7.4 g (89%)淡黃色固體產物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)6 ： 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz，1H)。 步驟3
2,6-二氯-3-肼基喹喔啉： 將 2,3,6-三氯喹喔啉（4.6 g，20 mmol)和 EtOH (150 mL)裝入 250 mL圓底燒瓶。向以上物質滴加水合肼(2.2 g，44 mmol)。 產生的溶液在室溫下攪拌隔夜。反應過程由TLC(EtOAc/石 油醚=1:2)監控。後處理：經由過濾收集產生的淡黃色固 體，用水(50 mL)洗滌，然後用乙酸乙酯(50 mL)洗滌並乾燥 以獲得1.5g(34%)粉紅色固體產物。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ : 9.14 (br，1Η)，7.75 (d，J = 8.7 Ηζ，1Η)，7.66 (s”lH), 86 201204727 7.39 (d，J = 8.7 Hz，1H)。MS m/z : 229 (M+H+)。 步驟4
4,8-二氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉： 將2,6-二氯-3-肼基喹喔啉G.5g, 6.6 mmol)和原甲酸三乙 酯(18 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生的混合物在100 °C下 攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後 處理：經由過濾收集產生的固體’用MeOH(20mLx2)洗 滌，並乾燥以獲得1.5 g (96%)淡黃色粉末產物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ · 10.20 (s, 1Η), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，7.78 (dd，J = 9.0, 2.1 Hz，1H )。MS m/z : 239(M+H+)。 步驟5
4-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)·5,6-二氫吡 啶-1(2Η)-羧酸叔丁酯： 將4,8·二氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉（實施例1，1.5g， 6.27mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.1 g，6.90mmol)、 K2C03(2.6g，6.52mm〇l)、（1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵）二 87 201204727 氯化絶（II ) (0.51g，0.63mmol)、1，4-二氧六環(45mL)和 水(15mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。在氮氣氣氛下，將產 生的混合物在80°C下攪拌2h。反應過程由TLC(EtOAc/石 油醚=1:1)監控。後處理：反應混合物用EtOAc(150mL) 稀釋，並用生理鹽水（lOOmL)洗滌。有機層用無水Na2S04 乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用10-40% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得1.8 g (74%)淡黃色晶體產物。1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ : 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.77 (br, 2H), 1.45 (s, 9H)。MS m/z : 386 (M+H+) ° 步驟6
c 8-氯-4·(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a] 唾喔啉： 將4-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基)-5,6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯（1.05 g，2.72 mmol)和 CH2C12 (25 mL)
裝入50 mL圓底燒瓶。0 °C下，向以上混合物滴加三氟乙 酸（2 mL)。產生的溶液在室溫下攪拌4h。反應過程由 TLC(Me〇H/CH2Cl2=l:10)監控。後處理：將反應溶液減壓 濃縮。殘留物經由快速管柱層析用l:l〇MeOH/CH2Cl2在矽 膠上純化以獲得0.67 g (82%)淡黃色晶體產物。1HNMR 88 201204727 (300 MHz, DMSO-c^) δ ： 10.11 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz，1H), 3.64 (m, 2H), 3.01 (m，2H)，2.66 (m，2H)。MS m/z : 286 (M+H+) 〇 實施例2 8-氯-4-(1-甲基-1，2,3,6-四氯啦陡-4-基)-丨1，2,4】三哗並 [4,3-a】喹喔啉
將8_氯-4-(1,2,3,6_四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-&]喹 喔啉(140 mg, 0.489 mmol)、HCHO (38%，78 mg, 0.979 mmol)、 AcOH (35 mg, 0.587 mmol) 、CH2C12 (2 mL)和 MeOH (2 mL) 裝入10 mL圓底燒瓶。向以上混合物分幾批加入 NaB(OAc)3H (160 mg, 0.734 mmol) 〇產生的混合物在室溫下攪 • 拌l.5h。反應過程由TLC(MeOH/CH2Cl2=l:10)監控。後處 理：將反應溶液減壓濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 1:10 MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得75 mg (55%)淡黃色 固體產物。4灿伙(3001\41^，€〇(：13)3:9.24(5，111)，8.46(^1 =3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd，J = 8.7, 2·1 Hz, 1H), 3.63 (br，2H), 3.04 (br，4H), 2.66 (s, 3H)。 MSm/z : 300(M+H+)° 實施例3 89 201204727 8-氯-4-(呱啶-4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
將4-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基)-5,6-二氫吡啶 _1(2H)·羧酸叔丁酯（如實施例1中製備，80 mg，0.21 mmol) 和CH2Cl2(4mL)裝入50mL圓底燒瓶。0 °C下，向以上混 合物滴加三氟乙酸（〇.48g，4.14mmol)，隨後加入三乙基矽 烷（150 mg，1.24 mmol)。產生的溶液在室溫下攪拌3天。反 應過程由TLC(MeOH/CH2Cl2=l:10)監控。後處理：將反應 溶液減壓濃縮。殘留物在1:3乙酸乙酯/己烷中重新結晶 以獲得45 mg (53%)淡黃色固體產物。1HNMR (300 MHz， CD3OD) δ : 9.91 (d，J = 0.9 Ηζ，1Η)，8.46 (t，J = 2.1 Hz, 1Η), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 4H)。MS m/z : 288 (M+H+)。 實施例4 8-氯-4-(1-甲基呱啶-4-基)-丨1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉
如實施例2所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用8-氯-4-(呱啶-4-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉代替8-氯-4_(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)_[U，4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.90 (s, 1H)， 201204727 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.52-2.44 (m，4H)。MS m/z : 302 (M+H+)。
方案2
實施例5 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)_1,2-二氫咪唑並【l，2-a】喹喔啉
2-(3,7-二氯喹喔啉-2-基胺基）乙醇： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，4.46 g,19.1mmol)和EtOH(50mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。在 溫度維持在低於35°C下，向以上混合物滴加2-胺基乙醇 (2.44 g, 40.1 mmol)的EtOH (20 mL)溶液。產生的混合物在 室溫下攪拌4h，然後冷卻至〇 °C。經由過濾收集沉澱， 用1:1正己烷/EtOAc洗滌，並乾燥以獲得4.0 g (81%)產 201204727
步駿2
4,8-二氯-l，2_二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉·· 將2-(3,7-二氯喹喔啉-2-基胺基）乙醇(4.0g, 15.5mmol)、 SOCl2(20mL)和 CHCl3(20mL)裝入 100mL 圓底燒瓶。將產 生的溶液在回流下加熱2h，然後真空濃縮。殘留物用 CHCI3，然後用EtOAc共蒸發數次。由此獲得的粗產物用 EtOAc洗滌以獲得2.4g(65%)產物。 步驟3
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-1,2-二氫咪唑並[l，2-a】喹 喔啉： 將 4,8-二氯-1,2-二氫咪唑並[l，2_a]喹喔啉（500 mg, 2.1 mmol) 、N-甲基呱嗪（700 mg，7.0 mmol)和 EtOH (3 111L)裝入 50mL圓底燒瓶。將產生的溶液在回流下加熱I6h，然後 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析在矽膠上純化以獲得 500 mg (79%)產物。b NMR (300 MHz, CDC13) δ : 7.24 (d，J =8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 6H), 3.92 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.34 (s, 3H) 。MS m/z ： 304(M+H+) 〇 92 201204727 實施例6 8-氯-4-(呱嗪-1-基)-l，2-二氫咪唑並【l，2-a]喹喔啉
如實施例5所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD30D/D20)6 ： 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (m, 4H)，3.47 (m, 4H)。MS m/z : 290 (M+H+)。 實施例7 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-i_基）咪唑並[i，2-a】喹喔啉
將8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔 琳（實施例 5, 300 mg，0.99 mmol)、氯醌(lg，4 mmol)和二甲 苯（100 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。將產生的溶液在回流下 加熱16 h，然後冷卻至室溫。反應混合物用稀釋的NaOH 水溶液洗滌數次，直到水相呈無色。將有機層減壓濃縮， 然後殘留物經由快速管柱層析在矽膠上純化以獲得220 mg (74%)產物。W NMR (300 MHz, CDC13) δ : 7.90 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 93 201204727 8.7, 2.1 Hz, 1H)，4.42 (m，4H)，2.61 (m，4H)，2.37 (s，3H)。M'S m/z : 302(M+H+)。 實施例8 8-氯-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
如實施例7所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用8-氯-4-(呱嗪-1-基)-1,2-二氫咪唑並[l，2-a]唾喔啉 (實施例7)代替8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基>1,2-二氫咪唑 並[1,2-a]喹喔啉（實施例 5)。bNMRpOOMHtDsOM : 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.41 (m, 4H) - MS m/z ： 288 (M+H+) 〇 方案3 94 201204727
Cl
EtOH
實施例9 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔 啉
2-(3,7-二氯喹喔啉-2-基胺基）丙-1·醇和2-(3,6-二 氯喹喔啉-2-基胺基）丙-1-醇的混合物： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，5.0 g， 21.4mmol)和EtOH(lOOmL)裝入500mL三頸圓底燒瓶。向 以上混合物滴加2-胺基丙-1-醇（3.7mL，47.5 mmol)的 95 201204727
EtOH(5'OinL)溶液。產生的溶液在回流下加熱4h，然後 減壓濃縮。殘留物經由快速管柱層析用20%EtOAc的石油 醚溶液在矽膠上純化以獲得2.5 g (54%)兩種異構物的混合 物產物。 步驟2
4,8-二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉和 4.7- 二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[1,2-a]喹喔啉： 將2-(3,7-二氯喹喔啉-2-基胺基）丙-1-醇和2-(3,6-二氯 喹喔啉-2-基胺基）丙-1-醇的混合物（1.8 g，6.6 mmol)、 SOCl2(10mL)和CHCl3(10mL)裝入50mL圓底燒瓶。產生 的溶液在回流下加熱2h，然後真空濃縮。將殘留物傾入 飽和Na2C03水溶液，並用CH2C12萃取。合倂的有機層用 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 2% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純化以獲得1.08 g (64%)爲 黃色固體的4,8-二氯-2-甲基-1,2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔 啉（】Η NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.15 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (m，1H), 3.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H))和 270 mg (0.16%) 4.7- 二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉CHNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 96 201204727 3.62 (m，1H)，1.45 (d，J = 6.9 Hz, 3H'))。 步驟3
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基狐曉-1-基)-1,2-二氮味哇並 [1,2-a]喹喔啉： φ 將4,8-二氯_2·甲基-I,2-二氫咪唑並[l,2-a]喹喔啉（3〇0 mg, 1.2mmol) 、N-甲基呱嗪（0.16mL, 1.4mmol)、Et3N(0.35 mL, 2.5mmol)和無水EtOH(20mL)裝入50mL圓底燒并瓦。 產生的溶液在回流下加熱2h，然後真空濃縮。將殘留物 溶解於CH2C12，用生理鹽水洗滌，用MgS04乾燥，並真空 濃縮以獲得360 mg (96%)黃色油狀產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 ® (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0
Hz, 1H)。MS m/z : 317(M+H+)。 步驟4
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基Π瓜嗦-l-基）味哩並[l，2-a] 喹喔啉： 97 201204727 將8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-μ基)_ι,2-二氫咪唑显 [l，2-a]喹喔啉（360mg，1.13mmol)、2,3-二氯-5,6二氰基-對苯醌（515mg，2.26mmol)和二甲苯（l0mL)裝入50mL圓底 燒瓶。產生的溶液在回流下加熱3h，然後真空濃縮。將 殘留物溶解於lMNaOH水溶液(i〇mL)，並用CH2C12萃取。 有機層用無水MgS04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速 管柱層析用3% MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化以獲得 95 mg (26°/〇)白色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 7.60 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 4.40 (br, 4H), 2.62 (m, 4H)，2.46 (d，J = 0.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H)。MS m/z : 315 (M+H+) ° 實施例10 8-氯-2-甲基-4_(呱嗪-1-基）咪唑並[i，2-a]喹喔啉
如實施例9所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz，CD3OD) δ ： 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz,4H)，2.45(s，3H)。MSm/z : 301(M+H+)。 實施例11 7-氯_2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔 98 201204727 啉
如實施例9所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用4,7-二氯-2-甲基-1，2-二氫咪唑並[l，2-a]喹喔_代 替4,8-二氯-2-甲基-1,2-二氫咪唑並[1,2-a]喹喔啉。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.06 (s, 1Η), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, ® 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.62 (t，J = 5.4 Hz, 4H)，2.43 (s, 3H), 2.35 (s，3H)。MS m/z : 315(M+H+) 〇 方案4
實施例12 9-氯-5-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-c]喹唑啉
99 201204727 步驟1
6-氯喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮： 2-胺基-5-氯苯甲酸(17.2 g，0.1 mol)和脲（30 g, 0.5 mol)裝入 250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物加熱至200 °C，持續3 h。後處理：反應混合物用水洗滌，並過濾。乾燥固體以 獲得 18.5 g (94%)產物。MS m/z : 196 (M+H+)。 步驟2
2,4,6-三氯喹唑啉： 如實施例1所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 2中，用6-氯喹唑啉-2,4(1Η,3Η)-二酮代替6-氯喹喔啉 -2,3(1H，4H)-二酮。WNMRpOOMHz’CDCWS : 8.24 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.99-7.90 (m，2H)。 鲁 步驟3
2,6-二氯-4-肼基唾唑啉： 將2,4,6-三氯喹卩坐琳（lg,4.3mmol)和乙醇(50mL)裝入1〇〇 mL圓底燒瓶。在0-5 °C下，向以上混合物滴加水合肼 (0.492 g，9.8 mmol)。將產生的混合物在l〇°C之下攪拌0.5 100 201204727 h，然後在室溫下攪拌2h。反應過程由TLC(EtOAc/石油 醚=l:4，Rf=0.3)監控。後處理：經由過濾收集產生的固 體，用乙醇洗滌，並乾燥以獲得0.94g(96%)產物。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 1H)。MS m/z : 229 (M+H+)。 步驟4
6-氯-4-讲基-2-(狐曉-1-基）唾哩琳： 將2,6-二氯-4-肼基喹唑啉（lg，4.4 mmol)、呱嗪 (1.13 g, 13.1 mmol)和無水乙醇（100 mL)裝入250 mL圓底燒 瓶。將產生的混合物在回流下加熱8h。後處理：將反應 混合物減壓濃縮。經由過濾收集產生的固體，用乙醇洗滌 並乾燥以獲得 〇.9g(74%)產物。MSm/z : 279(M+H+)。 • 步驟5
9-氯-5-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-c】喹哩啉·· 將6-氯-4-肼基-2-(呱嗪-1-基）喹唑琳（Mg，5.750111101) 和0.2MHCl(80mL)裝入250mL圓底燒瓶。Ο·5 °C下，向以 上混合物滴加NaN〇2 (0.6 g，8.62 mmol)的水（2 mL)丨谷液。產 生的混合物在5。(：下攪拌比。後處理：反應混合物用乙酸 乙酯（50mLx3)洗滌。水層經由飽和Na2C〇3水溶液鹼化至 101 201204727 PH 8。經由過瀘收集沉澱，用水洗滌並乾燥以獲得670 mg (40%)產物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 8·36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98(m，4H)，2.92(m，4H)。MSm/z : 290(M+H+)。 實施例13 9_氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。MSm/z : 304(M+H+)。 實施例14 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-c】喹唑啉
(捷克斯 如 Collection of Czechoslovak Chemical Communications 洛伐克化學通訊匯刊）（1984)，49(8)，1795-9中所描述，使用 實施例12的步驟3中描述的6-氯-4-肼基-2-(4-甲基呱嗪 -1-基）喹唑啉製備標題化合物。MSm/z : 303 (M+H+)。 實施例15 8-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉 102 201204727
標題化合物從商業來源獲得。 實施例16 7-氯_4-(呱嗪-1-基）四唑並[i，5_a]喹喔啉
4,7-二氯四哗並[l，5-a]喹喔琳： 將2,3,6-三氯喹喔啉（在實施例1的步驟2中描述，1.0 g， 4.27 mmol)、NaN3 (2.5 g，38.46 mmol)和 EtOH (50 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在60°C下攪拌隔夜。反應 過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:1〇)監控。後處理：將反應 混合物減壓濃縮。殘留物與水(30mL)混合，並用EtOAc(50 和20mL)萃取。合倂的有機層用生理鹽水(50mL)洗滌，用 無水Na2S04乾燥，真空濃縮以獲得Log (定量）黃色無定 形粉末產物。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.76 (cU = 2.1 Hz， 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H)。 步驟2
103 201204727 7-氯=4-(呱嗪-1-基）四唑並【l，5-a】喹喔啉： 將4,7-二氯四唑並[l，5-a]喹喔啉（0.27 g，1.13 mmol)、呱嗪 (0.15 g, 1.69 mmol)、Cs2C03 (1.14 g，3.39 mmol)和 DMF (4 mL)裝入5 mL微波反應管。140 °C下，將產生的混合物在 Biotage微波反應器中加熱lh。後處理：反應混合物用 EtOAc(30mL)稀釋，並用H2O(30mL)洗滌。有機層用無水 MgS04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 5-10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化以獲得〇.25g的 黃色固體。經由在EtOAc中重新結晶，將其進一步純化以 獲得120mg(37%)淡黃色固體產物。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz，1H)，4.37 (br, 4H)，3.02 (m，4H)。MS m/z : 290(M+H+) 〇 實施例17 7-氯-4-(4-甲基狐曉-1-基）四嗤並【l，5-a】唾喔琳
如實施例16所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟2中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。iNMRpOOMHz， CDC13)6 ： 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 (s，3H)。MS m/z : 304 (M+H十）。 方案5 104 201204727
實施例18 8-甲基-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
6-甲基喹喔啉-2,3(1H，4H)-二酮： 將4_甲基苯-1，2·二胺（9.76 g, 0.08 mol)和草酸二乙酯 (86 mL，0.64 mol)裝入250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在 • 140 °C下加熱隔夜。後處理：過濾反應混合物，且固體用 乙醇洗滌並乾燥以獲得13 g (92%)產物。MS m/z : 175 (M+H+) 〇 步驟2
2,3-二氯-6-甲基喹喔啉： 如實施例1所描述製備標題化合物’除了在此途徑的 步驟2中用6-甲基喹喔啉-2,3(1H，4H)-二酮代替6-氯喹喔啉 105 201204727 -2,3(1H,4H)-二酮。WnMROOOMHaCDCWS : 7.92(m，lH), 7.79 (s, 1H)，7.54 (m，1H)，2.59 (s，3H)。 步驟3
2-氯-3-肼基-6-甲基喹喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用2,3-二氯-6-甲基喹喔啉代替2,4,6-三氯喹唑 啉。MS m/z : 209 (M+H+)。 _ 步驟4
3-胼基-6-甲基-2-(呱嗪-1-基）唾喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用2-氯-3-肼基-6-甲基唾喔啉代替2,6-二氯 _4_ 肼基喹唑啉。MSm/z : 259(M+H+)。 步驟5
8_甲基_4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物’除了在此途徑的 步驟5中用3-餅基-6-甲基-2-(狐嗦-1-基）嗤喔琳代替 6-氯-4-肼基-2-(呱嗪-1-基）喹唑啉。1HNMR(300 MHz，CD3OD) δ : 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H)，4.28 (m，4H), 3.03 (m，4H)，2.50 (s，3H)。MS m/z : 270 106 201204727 (M+H+)。 實施例19 8-氯-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
Oh 6-氯-3-讲基-2-(狐曉-1-基）嗤喔琳· 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用2,6-二氯-3-肼基喹喔啉（在實施例1中製 備）代替2,6-二氯-4-肼基喹唑啉。MSm/z : 279 (M+H+) 〇 步驟2
8-氯-4-(呱曝-1_基）四唑並[l，5-a]喹喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 5中用6-氯-3-肼基-2-(呱嗪-1-基）喹喔啉代替6-氯 -4-肼基-2-(呱嗪-1-基）喹唑啉。1HNMR(300MHz， CD30D) δ : 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz，1H), 4.64 (m, 4H)，3.46 (m, 4H)。MS m/z : 290(M+H+) ° 107 201204727 實施例20 ' 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並喹喔啉
如實施例19所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 l中用N-甲基呱嗪代替卩瓜嗪。1HNMR(；300MHz，CDCl3)δ: 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (br，4H), 2.62 (m, 4H)，2.38 (s, 3H)。MS m/z : 304(M+H+) 〇 實施例21 8-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-0,2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
步驟1
4-氯-8-甲基-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉： 將2-氯-3-肼基-6-甲基嗤喔咐（在實施例18步驟1-3中 製備，2.39 g，11.4 mmol)和原甲酸三甲酯(40 mL)裝入100 mL 圓底燒瓶。將產生的混合物在回流下加熱1.5 h。後處理： 過濾反應混合物，然後固體用乙醇洗滌，並乾燥以獲得 1.55窑(62%)產物。]^111/2:219(]^+1^)。 108 201204727 步驟2
Ο. 8-甲基-4-(4-甲基呱嗪-ΐ_基)_[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉： 如實施例12所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 4中用4-氯-8-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉代替2,6-二氯-4-胼基喹唑啉，並用N-甲基呱嗪代替呱嗪。4 φ NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.15 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)，4.42 (br，4H), 2.59 (m，4H), 2.48 (s，3H)，2.35 (s, 3H) 。MS m/z ： 283 (M+H+) ° 實施例22 8-甲基-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並丨4,3-a]喹喔啉
如實施例21所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟2中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 9.14 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.10 (m，4H)，2.50 (s, 3H)。MS m/z: 269 (M+H+)。 方案6 109 201204727
F3C
nh2 nh2
POCI3
f3c
nh2nh2
實施例23 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉
6-(三氟甲基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3·二酮：
將4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺(5.3 g，37 mmol)和草酸二乙酯 (31 mL)裝入100mL_底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔 夜。反應過程由TLC(E：tOAc/石油醚-1:10)監控。後處 理：經由過濾收集沉澱，用EtOH (20 mL)洗滌，並乾燥以 獲得7.0 g(%%)淡黃色固體產物。 步驟2
f3c 2,3-二氯-6-(三氟甲基）喹喔啉： 110 201204727 將6-(三氟甲基)-l，4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(7.0g，36mmol)和 氧氯化磷(16 mL)裝入1〇〇 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回 流擾持隔孜·。反應過程由TLC (EtOAc/石油釀=1:10)監 控。後處理：將反應混合物冷卻至室溫，並小心地傾入冰 水中。經由過濾收集固體，並再次溶解於EtOAc (150 mL)，然後用生理鹽水（l〇〇mL)洗滌，用無水Na2S04乾 燥，並真空濃縮以獲得7.4g(89°/〇)淡黃色固體產物。 • 步驟3
3-氯-2-(4-甲基呱嗪基）-6-(三氟甲基）喹喔啉： 將2,3-—氛-6-(二氣甲基）嗤喔琳(4.6 g，17.2 mmol)和 EtOH(50mL)裝入250mL圓底燒瓶。向以上混合物滴加N-甲基呱嗪（1.7 g，17.2 mmol)。產生的溶液在室溫下攪拌隔 夜。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處理： 將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於EtOAc (50 mL)，並用生理鹽水(20mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾 燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用10_20% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得3.0 g (52%)白色固體產物。MSm/z : 331(M+H+)。 步驟4
111 201204727 3-肼基'-2-(4-甲基呱嗪-1-基)-6-(三氟甲基）喹喔 啉： 將3-氯-2-(4-甲基呱嗪基)-6-(三氟甲基）喹喔啉（3.0g， 9.1 mmol)、水合肼（9.0 g，182 mmol)和 EtOH (50 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。將產生的溶液回流0.5 h。後處理：將反 應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於CH2C12(50 mL)，並用生理鹽水(20mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾 燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用1:1〇 MeOH/CH2Cl2在矽膠上進一步純化以獲得1.5g(50%)淡黃 籲 色晶體產物。MSm/z : 327(M+H+)。 步驟5
4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)·【1，2,4】三唑並 [4,3-a]喹喔啉： 將3-肼基-2-(4-甲基呱嗪-1-基）-6-(三氟甲基）喹喔啉 (1.3 g，3.9 mmol)和原甲酸三乙酯(20 mL)裝入100 mL圓底燒 瓶。產生的混合物在1〇〇 °C下攪拌lh。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=2:1)監控。後處理：將反應混合物真空濃 縮。將殘留物再次溶解於EtOAc(50mL)，並用生理鹽水 (20mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。 殘留物經由快速管柱層析用10-40%EtOAc的石油醚溶液在 矽膠上進一步純化以獲得0.7 g (54%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 9.91 (s, 1Η), 8.45 (s, 1H), 7.73 (m, 112 201204727 2H)，4.49 (m，4H), 2,69 (m，4H), 2.39 (s，3H)。MS m/z : 337 (M+H+) 〇 實施例24 4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[l，2,4]三唑並【4,3-a】喹喔啉
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ： 10.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 3.46 (m，4H)。MS m/z : 323 (M+H+)。 實施例25 4-(4-甲基呱嗪小基)_7_(三氟甲基三唑並[4,3_a】喹 喔啉
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用4-(三 氟甲基）苯_1，2-二胺代替4_甲基苯_；!，2_二胺，作爲此途徑 的起始材料。hNMRpOOMHz’CDsODM : 9.81 (s,lH)， 8.20 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，7.53 (d，J 二 2.1 Hz，1H)，7.56 (dd, J = 8.7， 2.1 Hz，1H)，4.46 (m，4H), 2.67 (m，4H)，2.37 (s, 3H)。MS m/z : 337(M+H+) 〇 113 201204727 實旆例26 4-(呱嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例25所描述製備標題化合物，除了在此途徑的最後 步驟中用呱曝代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz，CD3OD) δ : 9.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd，J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (m，4H)，2.67 (m，4H) 。MS m/z ： 323 (M+H+) ° 方案7
實施例27 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並【i，5-a】喹喔啉
如實施例23和16所描述製備標題化合物，除了在實施 例16的步驟1中用3-氯-2-(4-甲基狐曉基)_6_(三氟甲基） 嗤喔啉（如實施例90步驟3中所描述製備）代替2,3,6-三氯喹喔啉。WnMRPOOMHaCDsODW : 8.62(s，1H), 7.88 (m，2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz，4H), 2.38 (s， 3H)。MS m/z : 338 (M+H+)。 114 201204727 實施例28 4-(4-甲基呱嗪-1-基)_7-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例27所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中獲得2-氯-3-(4-甲基呱嗪基)-6-(三氟甲基）喹喔 啉。NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.35 (d, J = 8.7 Hz，1H)， 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.42-4.38 (br, • 4H)，2.67 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.39 (s，3H)。MS m/z : 338 (M+H+) ° 方案8
實施例29 鹽酸4-(呱嗪-1-基)各（三氟甲基）四唑並[以^】喹喔啉
如實施例27所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用呱嗪羧酸叔丁酯代替N—甲基呱曉，並獲得4-[3-氯-6-(三氟甲基）喹喔啉基]呱嗪羧酸叔丁酯。然後 藉由在EtOAc中的甲醇HC1除去BOC基團。WNMRPOO MHz, CD3OD) δ ： 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.74-4.70 (br, 4H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 115 201204727 4H)。MSm/i : 324(M+H+)。 實施例30 鹽酸4-(呱嗪-1-基)-7-(三氟甲基）四唑並[i，5-a】喹喔啉
如實施例29所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中獲得4-[3-氯-7-(三氟甲基）喹喔啉-2-基]呱嗪 羧酸叔丁酯。hNMRpoOMHz’CDsODe : 8.61(d，J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (t，J = 5.1 Hz，4H)，3.48 (t，J = 5.1 Hz，4H) 。MS m/z : 324 (M+H+) 〇 方案9
實施例31 8-氯氟-4-(4-甲基呱嗪4•基)412,4]三唑並[4,3_a】喹 喔啉
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 116 201204727 步驟1中用4-氯-5-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1，2·二胺。NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.80 (s，1H)，8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45-3.28 (m, 8H), 2.97 (s，3H)。MSm/z : 321(M+H+)。 實施例32 8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基)-[U,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例31所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ : 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H) 。MS m/z : 307(M+H+)。
方案10
nh2nh2
實施例33 7-氯-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【4,3-a】喹 喔啉 117 201204727
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了 5-氯 -4-氟苯-1,2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作爲此途徑的起 始材料。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.93 (s，1H), 8.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS m/z : 321 (M+H+)。 方案11
實施例34 7_氟_8_甲基_4-(4-甲基呱嗪·1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a] 喹喔啉
118 201204727 N-(4·氟-3-甲基苯基）乙醯胺： 將4-氟-3-甲基苯胺（9.0 g，0.072 mol)和乙酸乙烯酯 (32 mL)裝入1〇〇 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在〇 °c下攪 拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處 理：反應溶液用H20(100mL)稀釋，並用氨水中和。經由 過濾收集沉澱，用H20洗滌，並真空乾燥以獲得12g (定 量產率）的白色固體產物。MSm/z : 168(M+H+)。 步驟2
N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基）乙醯胺： 將N-(4-氟-3-甲基苯基）乙醯胺(10.5 g，0.063 mol)和硝酸 (68%, 15 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。向該溶液滴加發煙硝酸 (12 mL)。反應溶液在室溫下攪拌lh。後處理：反應溶液 用H20(100mL)稀釋。經由過濾收集沉澱，用H20洗滌， 並真空乾燥。其經由管柱層析用l:20EtOAc/CH2Cl2在矽膠 • 上進一步純化，獲得8.47g(64%)黃色固體產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 10.28 (s, 1Η), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1Η), 7.87 (d，J = 9.3 Hz，1H), 2.36 (d，J = 2.1 Hz，3H)，2.28 (s, 3 H)。 步驟3
4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺： 將N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基）乙醯胺（4.0 g，0.019 119 201204727 mol)、KOH(1.06g，〇.〇19mol)、H2O(30mL)和 MeOH(80mL) 裝入250mL圓底燒瓶。將溶液保持在60°c水浴中，持續15 分鐘。加入H20 (30 mL)，並將反應混合物在水浴中保持額 外的15分鐘，然後使其在冰浴中冷卻。經由過濾收集沉 澱，用冷水洗滌’並真空乾燥，獲得3.15g(98%)橙色固體 產物。 步驟4
5-氣-4-甲基苯-1，2-二胺：
將4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺(3.12g，0.018mol)、Na2S204 (9.58g，0.055 mol) ' H20(45mL)和 EtOH(90mL)裝入 250mL 圓底燒瓶。混合物在回流下加熱1 h。後處理：蒸發溶 劑。將殘留物懸浮於三乙胺(15 mL)和乙酸乙酯（300 mL)， 然後過濾。真空濃縮濾液，獲得2.1 g(82%)淺紅色固體產 物。 步驄5-9
氟-8-甲基-4_(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 【4,3-a】喹喔啉： 如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用5·氟-4-甲基苯-I，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1，2-二胺。NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.68 (s，1H)，7.93 120 201204727 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 4H), 2.64 (t, J =4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 301 (M+H+) 〇 實施例35 7-氟各甲基-4_(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並【4,3-a】 唾喔啉
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, D20) δ : 8.40 (s,1H), 7.36 (d,J = 8.1Hz，1H)，7.00 (d,J =10.5 Hz, 1H)， 3.92 (t, J = 5.1 Hz，4H), 3.35 (t，J = 5.1 Hz，4H), 2.19 (s, 3H)。MS m/z : 287 (M+H+)。 方案12
實施例36 8-氟-7-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並丨4,3糾 喹喔啉 121 201204727
如實施例5〇和21所描述製備標_化合物，除了用5_氟 -4-甲基本-1，2- 一fe：(貫ί也例34步驟μ中製備）代替4_ 甲基本-I，2· 一 J女作爲此途徑的起始材料。士挑很(3〇〇 MHz,CDC13)5 · 9-05(s, 1H), 7.62 (d,J ^7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H)，4.42 (m, 4H)，2.60 (t，J = 4.8 只2, 4H) 2 37 (s 6H)。 MSm/z : 301 (M+H+)。 ， ，. ， 實施例37 7,8·二氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基叩細三唑並丨…^喹喔 啉
一如實施fl50和21所描述製備標題化合物，除了用4,5_ 二氟苯-1,2-二胺代替4-甲基苯_1,2_二胺作爲此途徑的起始 材料。W NMR (300 MHZ，CD3OD) δ : 9.67 (s，1H)，8.08 (dd，J =10.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 7.8, 1H), 4.38 (m, 4H), 2.63 (t, · J = 5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MSm/z : 305 (M+H+)。 實施例38 7,8-二氟-4-(呱嗪-1-基叩以】三唑並【4,3-a】喹喔啉
Onh 如實施例37所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嚷。1HN^[R(300MHz， 122 201204727 CD3OD) δ : 9.68 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 291 (M+H+)。 方案13
實施例39 7,心二氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3_a】喹喔 啉
如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用4,5-二氯苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 -1,2-二胺。NMR (300 MHz, CDC13) δ : 9.09 (s, 1H), 7.80 (s， 1Η), 7.76 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 方案14
NHAc N〇2
N32S2〇4
P〇CI3
KOH
123 201204727 方案15
實施例40 8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-7-(三氟甲基HU，4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用4_氟-3-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯 胺。A NMR (300 MHz，CD3OD) δ ： 9.95 (s, 1Η), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 4H), 3.52-3.47 (m，4H), 2.97 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案16
實施例41 7-氟-4-(呱曉-1-基)-8-(三氟甲基)_【i，2,4】三哩並【4,3_a]喹 喔啉
124 201204727 如實施例40所描述製備標題化合物，除了用N-BOC呱 嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:9.86(s， 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m，4H)，3.02-2.99 (m, 4H)。MS m/z : 341 (M+H+)。 方案Π
實施例42 鲁 氣-4_(4·甲基狐曝-1-基)_7-(二氣甲基)-[I,2,4】二嗤並 [4,3-a】喹喔啉
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用5-氟 -4-三氟甲基苯-1,2-二胺（在實施例40步驟丨_4中製備） 代替4-甲基苯-I，2-作爲此途徑的起始材料。iHNMR(300
MHz, CD3OD) δ : 9.77 (s, 1H)，8.14 (d，J = 12.0 HZ，1H)，7.90 (d, J # = 9.0 Hz，1H)，4.43-4.40 (m，4H)，2.67-2.64 (m，4H)，2 38 (s，3H)。 MSm/z : 355 (M+H+) ° 實施例43 8-氟-4-(呱曉-1-基)_7(三氟甲基)-[1，2,4】三哩並丨4,3-a]唾 喔啉
如實施例42所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 125 201204727 最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 9.75 (s, 1H), 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz，1H), 4.39-4.36 (m，4H), 3.00-2.96 (m，4H)。MS m/z : 341 (M+H+) 〇 方案18
實施例44 7-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 【4,3-a】喹喔啉
步驟1-4 nh2
nh2 4-氯-5-(三氟甲基）苯-1，2-二胺： 126 201204727 如實施例34步驟1-4所描述製備標題化合物，除了用 4-氯-3-三氟甲基苯胺代替4_氟_3-甲基苯胺作爲此途徑 的起始材料。
7·氯4-(4-甲基呱嗪-1-基)各（三氟甲基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]嗤喔啉 • 5Π實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用4-氯 -5-^三氟甲基）苯-^·二胺代替4·甲基苯-l，2-二胺作爲此 途徑的起始材料。11^]^(30〇]\4出，€0300)5:9.81(5， 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 371 (M+H+)。 實施例45 7-氯-4-(呱嗪小基)各（三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉
如實施例44所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 最後步驟中用呱嗪代替]^_甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3〇D) δ ： 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.58 (m, 4H), 3.28(m，4H)。MSm/z : 357(M+H+)。 方案19 127 201204727
：HEt
HN^V-
.〇、 實施例46 8-氯-4-(4-甲基呱嗪小基）_7_(三氟甲基三唑並 [4,3-a】喹喔啉
實施例23所描述製備標題化合物，除了用4_氯 -5-(三氟甲基上苯_1，2-二胺（在實施例44步驟1-4中製 備）代替4-(三氟甲基）苯4,2-二胺作爲此途徑的起始材 料。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 9.89 (s，1H)，8.49 (s，1H), 7.71 (s, 1H), 4.50 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H) ° MS m/z ： 371 (M+H+) ° 實施例47 8-氯-4-(呱嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[l，2,4]三唑並[4,3-a】喹 喔啉
如實施例46所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， 128 201204727 CD3OD) δ ： 10.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.21(m,4H)。MSm/z : 357 (M+H+)。 方案20
實施例48 6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉
如實施例34所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用2-氟-4-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯 胺。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 9.89 (s, 1Η), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 4H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 實施例49 129 201204727 6-氟-4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔啉
如實施例48所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ： 9.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.45 (m，4H), 3.00(m，4H)。MSm/z : 341(M+H+)。
方案21
實施例50 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲氧基Hl，2,4】三唑並[4,3-a】 唾喔琳
如實施例50和21所描述製備標題化合物，除了用 4-(三氟甲氧基）苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1,2二胺作爲 此途徑的起始材料。WNMRPOOMHaDMSOOS : 10.03 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 130 201204727 =9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (br，4H), 2.49-2.46 (m，4H), 2.22 (s, 3H)。 MS m/z : 353 (M+H+)。 實施例51 4-(呱嗪-1-基）-8·(三氟甲氧基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉
如實施例50所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ : 10.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4
Hz, 1H)，7.43 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，4.25 (br, 4H), 2.84 (br，4H)。MS m/z ： 339 (M+H+)。
方案22
-Boc CH(OEt)3
Boc 實施例52 8-溴-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉 131 201204727
Br、 θ、Β。。 4-(8-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪 羧酸叔丁酯
一如，施例50和21所描述製備標題化合物，除了在此途 徑的最後步驟中用4-溴苯-1,2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺 作爲起始材料，並用N-BOC呱嗪代替N-甲基呱嗪。經由管 柱層析用l:l:2EtOAc/CH2Cl2/石油醚在矽膠上將其與其他的 位向異構物分離。1«[]^汉(300^/1^，€〇(：13)5:9.14(3，1印， 7.88 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.42 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H) 〇
132 201204727
8-溴-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉
將4-(8-溴-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪 殘酸叔丁酯（〇.13g，〇.28mmol)、THF(15mL)和濃HC1(0.5 mL)裝入50mL圓底燒瓶。將反應混合物在回流下加熱1 h。後處理：經由過濾收集固體，用THF洗滌，並真空乾 燥，獲得〇.llg(99%)白色固體產物。1HNMR(300MHz, D20)5 ： 9.19(s, 1H), 7.49 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J=5.1Hz，4H)。MSm/z : 333 (M+H+)。 實施例53 7-溴-4-(呱嗪-1-基)·[1，2,4】三唑並【4,3_a】喹喔啉
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的最後步驟中用4-(7-溴氫_i，2,4_三唑並[4,3_a]喹喔 啉_4_基）呱曝竣酸叔丁醋代替4_(8_溴_1〇_氫+2,4—三口坐 並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。iHNMR(3〇〇 MHz, D20) δ ： 9.30 (s, 1Η), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8·4 Hz，1H)，4.29 (t，j。5 4 Hz，4H)，3 36 (t, j = 5Λ Hz， 133 201204727 4H)。MS m/z : 333 (M+H+)。 實施例Μ 8-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
將8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸 鹽（1.30g，3.6mmol)、甲醛(40%，6mL)、CH2Cl2(20mL)、 MeOH (20 mL)和 NaBH3(CN) (0.68 g, 0.011 mol)裝入 100 mL 圓 底燒瓶。將產生的混合物在室溫下攪拌lh。後處理：反 應混合物用H2O(100mL)稀釋，並用CH2Cl2(50mLx2)萃 取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由管柱層析用3%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一步 純化’獲得0.94g(77%)白色固體產物。1HNMR(300MHz, CDC13) δ ： 9.12 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.46 (m, 4H), 2.60(t，J = 5.1Hz,4H)，2.36(s，3H)。MSm/z : 347(M+H+)。 實施例55 8·氯-4-(4甲基呱嗪-l-基)_[1，2,4】三唑並【4,3-a】喹喔啉
標題化合物從商業來源獲得。 實施例56 201204727 4-(8-氯_[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪-1_羧酸 叔丁酯
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 389 (M+H+)。 • 實施例57 8-氯-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉
k/NH 類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 289 (M+H+) 〇 實施例58 • 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 269 (M+H+) 〇 實施例59 1-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）吡咯烷-3-胺 135 201204727
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 289 (M+H+) 〇 實施例60 1-(8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）-N-甲基吡咯烷 -3-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例61 8-氯-4-(四氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(211，711，7311)-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例62 136 201204727 8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-[1,2,4】三 唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 • 實施例63 1-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）吖丁啶-3-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 275 (M+H+) 〇 實施例64 ❿ 8-氯-4-(4-環丙基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例65 8-氯-4-(六氫吡咯並[l，2-a】吡嗪-2(1H)-基)-[1，2,4】三唑並 137 201204727 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 329 (M+H+) 〇 實施例66 8-氯-4-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基（二氮雜環庚烷-1-基）)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例67 4-(2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基）-8-氯-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 301 (M+H+) 〇 實施例68 - 138 201204727 -8-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 ❿實施例69 8-氯-4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 315 (M+H+) 〇 實施例70 Y-(8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）乙烷-1,2-二 胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 263 139 201204727 (M+H+) 〇 實施例71 8-氯-Ν-(2_嗎啉代乙基)-[1,2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 333 (M+H+) 〇 實施例72 4-(吖丁啶-3-基氧基）-8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 276 (M+H+) 〇 實施例73 · 8-氯-N-(呱啶-4-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-胺
Η 類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例74 8-氯-4-(呱啶-4-基氧基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉 140 201204727
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 304 (M+H+) 〇 實施例75 4-(吖丁啶-3-基甲氧基）-8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3_a】喹喔 啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 290 (M+H+)。 實施例76 (S)-8-氯-4-((1-甲基吡咯烷-3-基）甲氧基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 318 (M+H+) 〇 實施例77 A^-(8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)-NW-二甲基 乙烷-1,2-二胺 j 141 201204727
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 291 (M+H+) 〇 實施例78 A^-(8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基）-IN^IN^N2·三 甲基乙烷-1,2-二胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 305 (M+H+) 〇 實施例79 氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基)-N1-甲基乙烷 1，2-二胺
k/NH2 類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 277 (M+H1) ° 實施例80 2-(8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉-4-基氧基）善甲基乙 胺 - 142 201204727
\ 類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 278 (M+H+) 〇 實施例81 1-(8-氯-[1，2,4】三唑並[4,3_a]喹喔啉-4-基）呱啶-4-胺
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+)。 實施例82 8-氯-4-(3,3-二甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 實施例83 8-氯-4-((3S，5R)-3,5-二甲基呱嗦-1-基)_丨1，2,4】三唑並[4,3-a】 喹喔啉 143 201204727
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 實施例84 8-氯-1-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】 喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 317 (M+H+) ° 實施例85 8-氯-1-甲基-4-(呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例86 144 201204727 8_氯-1-乙基_4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a] 喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 331 (M+H+) 〇 • 實施例87 8-氯-1-異丙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例54，製備標題化合物。MS m/z : 345
實施例88 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-乙烯基-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔 啉
將8-溴-4-(4-甲基呱嗪基)-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉（實施例 54, 0.86 g，2.48 mmol)、LiCl (0.21 g, 5.0 mmol)、 145 201204727 三正丁基（乙烯基）錫（0.94 g, 3.0 mmol)、雙（三苯基膦） 二氯化鈀（II ) (0.12 g，0.2 mmol)和 DMF (25 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。將混合物在9〇°c下加熱隔夜。後處理：反 應溶液用H20(l〇〇mL)稀釋，並用EtOAc(100mLx2)萃 取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由管柱層析用4%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一步 純化，獲得0.48 g (66%)白色固體產物。1HNMR (300 MHz， CDCI3) δ ： 9.17 (s, 1Η), 7.68-7.61 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1U Hz, 1H), 4.46 (m, 4H)，2.60(t，J = 5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MSm/z : 295 (M+H+) 〇 方案23
實施例89 4-(呱嗪-1-基）-8-乙烯基-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的步驟6中用4-(8-乙烯基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹 喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯（如實施例88所描述，由 146 201204727 '4-(8-溴-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧 酸叔丁酯製備）代替4-(8-溴-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹 喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。ΑΝΜΚβΟΟΜΗζ,Οββ : 8.89 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.08 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J =17.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 281 (M+H+)。 實施例90 φ 8-乙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基Hl，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉 Λ
將4-(4-甲基呱嗪基）-8-乙烯基-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a] 喹喔啉（實施例 88,0.26匕0.88111〇1)、？4/<：(0.1(^)和11^ (30 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。將混合物在氫氣氣氛下攪拌 lh。後處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，獲得 • 0.18 8(69%)白色固體產物。111^0^(300丽以0(：13)3: 9.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz，4H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz，3H)。MS m/z : 297(M+H+) ° 實施例91 8-乙基-4-(呱嗪-1-基)-[l，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉 147 201204727
如實施例52所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的步驟6中用4-(8-乙基-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉-4-基）呱嗓羧酸叔丁酯（如實施例90和88所描述，由 4-(8-溴-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧 酸叔丁酯製備）代替4-(8-溴-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3_a]喹 喔啉_4_基）呱嗪羧酸叔丁酯。1HNMR(300MHz,D20)5 : 9.17 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz，4H), 2.45 (q，J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS m/z ： 283 (M+H+) ° 方案24
實施例92 9-氯-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
步驟1 148 201204727
4-氯-2-氰基苯基胺基甲酸甲酯： 將2-胺基_5_氯苄腈(0.76 g, 5.0 mmol)、氯甲酸甲酯(0.43 mL, 5.40 mmol) ' NaHC03 (0.5 g, 6.0 mmol) ffi 2-TS(25 mL)^ 入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔夜。反應 過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處理：過濾反 應混合物，且固體用更多的2-丁酮（20 mLx 2)洗滌。將濾 液真空濃縮以獲得0.95 g (97%)白色固體產物。 步驟2
9-氯-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮： 將4-氯-2-氰基苯基胺基甲酸甲酯（0.9 g，4.26 mmol)、甲醯 肼（0.3 g, 5.12 mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(25 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在180 °C下加熱1.5h。反 應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處理：減壓蒸 發溶劑，並將殘留物傾入EtOAc(20mL)，經由攪拌充分混 合。經由過濾收集固體，並用EtOAc(20mL)洗滌，並乾燥 以獲得〇.88g(85%)淡黃色結晶固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 12.45 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4
Hz，1H)，7.75 (dd，J = 9.0, 2.4 Hz，1H)，7.45 (d，J = 9.0 Hz，1H)。 149 201204727 MSm/z ： 219 (M-H+) 步驟3
5,9·二氯-[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉： 將 9-氯-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮（0.88g，4.0 mmol)和氧氯化磷（15 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。向以上 混合物滴加Ν，Ν·二異丙基乙胺（1.38 g, 8.0 mmol)。將產生 # 的混合物在回流下加熱8h。反應過程由TLC(EtOAc/石油 醚=1:8)監控。後處理：減壓蒸發溶劑，並將殘留物傾入 EtOAc(20mL)，經由攪拌充分混合。經由過濾收集固體， 用CH2Cl2(20mL)洗滌，並乾燥以獲得0.77g(81%)淡黃色結 晶固體產物。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.51 (dd，J = 2.4， 0.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz，1H)。MS m/z : 239 (M+H+)。 步驟4
9-氯-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉： 將 5,9_ 二氯-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（0.12g，0.50 mmol)、呱嗪（〇.1〇3&0.55111111〇1)和£〖011(41111〇裝入5111[微 波反應管。130 °C下，產生的混合物在Biotage微波反應器 中加熱1.5 h。後處理：減壓蒸發每劑。經由過濾收集固 150 201204727 體，用H20 (10 mL)洗滌並乾燥以獲得0.18 g (92%)淡黃色結 晶固體產物。WnMRPOOMHaCDsODM : 8.52(s, 1H)， 8.32 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 4H)。MS m/z : 289 (M+H+)。 方案25
實施例93 8,9-二氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1_基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
2-胺基-4,5-二氯苄腈： 將2-胺基-4-氯苄腈（0.2 g, 1.31 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺 (0.19 g, 1.44 mmol)和 DMF (5 mL)裝入 10 mL 圓底燒瓶。將 151 201204727 產生的混合物在25°C下攪拌隔夜。反應過程由TLC(EtOAc/ 石油醚=1:10)監控。後處理：反應混合物用EtOAc (40 mL)稀釋，並用生理鹽水(40 mL)洗滌。有機層用無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 hlOEtOAc/石油醚在矽膠上純化以獲得170mg(47%)白色 固體產物。4—〇1(300]\4出，€〇(：13)3:7.45(3，111)，6.88(5， lH)，4.48(br，2H)。
步驟2-5
並[l，5-c】唾唑啉：
如實施例92所描述製備標題化合物，除了步驟4中用N-甲 基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中2-胺基-4,5-二氯苄腈代替2-胺基-5-氯苄腈，並在步驟2中用乙醯肼代替甲醯肼。 NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.26 (s, 1Η), 7.77 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。MSm/z : 351 (M+H+)。 實施例94 8,9_二氯-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[1,5-c】喹 唑啉 152 201204727
如實施例93所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 方案26
實施例95 9-氯-8-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 • [l，5_c]喹嗖啉
如實施例93所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用2-胺基-4-氟苄腈代替2-胺基-4-氯苄腈。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 335 (M+H+)。 · 153 201204727 實施例96 9_氯-8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c] 喹唑啉
如實施例95所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.46 (d, J = 10.8 Hz，1H)，4.08 (m, 4H), 3.03 (m，4H)，2.58 (s, 3H)。MS m/z : 321 (M+H+)。 方案27
1) SOCI2 2) NH3 1
(CF3CO)2〇
N32^2〇4
Et3Nt CH2CI2
實施例97 8,9-二氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉 154 201204727
步驟1
4,5-二氟-2-硝基苯甲醯胺： 將 4,5-二氟-2·硝基苯甲酸（5.〇8g，25mmol)和 S0C12 φ (15 mL)裝入100mL圓底燒瓶。將該混合物回流1 h，然後 真空濃縮。0 °C下，向該殘留物緩慢加入25%氨水(3(Γ、 mL)，並將反應混合物在〇°c下攪拌額外的2h。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚=l:l，Rf=〇.4)監控。後處理：經由 過濃收集固體，並乾燥以獲得4.06 g (80%)棕色固體產物。 步驟2 、A/
4,5-二氟-2-硝基苄腈： 將4,5- 一氣-2-硝基苯甲釀胺（4.06 g，20 mmol)、 (CF3CO)2〇 (5.6 mL，40 mmol)、Et3N (5.6 mL, 40 mmol)和 CH2Cl2(120mL)裝入250mL圓底燒瓶。產生的混合物在室 溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=l:4,Rf= 0.7)監控。後處理：反應混合物用更多的CH2Cl2(120mL) 稀釋，用飽和NaHC03水溶液（250mL)洗滌。有機層用無 水Na2S04乾燥，並真空濃縮。在室溫下，lh後，油狀殘 留物固化以獲得4.5g(定量產率）橙色固體產物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.70 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 8.58 (dd,J= 10.1, 7.5 Hz, 1H)。 155 201204727 步驟3
2-胺基-4,5-二氟苄腈： 將 4,5-二氟-2-硝基苄腈（3.68g，20mm〇l)、Na2S204^% 純度，8· 19 g，40 mmol)、EtOH (150 mL)和 H20 (20 mL)裝入 250 mL圓底燒瓶。將產生的混合物在回流下攪拌隔夜，然 後減壓濃縮至乾燥。將殘留物懸浮於飽和NaHC03水'溶'液 (200 mL) ’並用乙醚（100 mLx 3)萃取。合併的有機層用無 水NazSCU乾燥，然後真空濃縮以獲得i.2g(39%)黃色固體 產物。WNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 7.64 (dd，J = 10.8, 8.9 Hz，1H), 6.72 (dd，J = 13.1，7.1 Hz, 1H), 6.24 (br，2H)。 步驟4
2-氰基-4,5-二氟苯基胺基甲酸乙酯： 將2-胺基-4,5-二氟节腈（l.lg,7.1mmol)、氯甲酸乙酯(25 mL, 260 mmol)和 NaHC03 (0.72 g，8.6 mmol)裝入 1〇〇 mL 圓底 燒瓶。將產生的混合物回流隔夜（16h)，然後冷卻至室 溫。其用CH2Cl2 (200 mL)稀釋，然後過濾並減壓濃縮❶殘 留物經由快速管柱層析用1〇%AcOK的石油醚溶液在矽膠 上純化以獲得1.36g(84%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.91 (s, 1Η), 8.11 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 156 201204727 7.65 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1'.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟5
8,9_二氟-2-甲基-【1，2,4】三唑並[l，5-c!喹唑啉-5(6H)- 酮：
將2·氰基-4,5-二氟苯基胺基甲酸乙酯（1.36g，6.0mmol)、乙 醯肼（0.535 g，7.2mmol)和1-甲基耻格垸酮(l5mL)裝入 50mL圓底燒瓶。將產生的溶液回流2h。然後減壓除去 1-甲基-2-吡咯烷酮以獲得1.42g(定量）橙色固體產物。 其直接用於下一步驟。 步驟6
5-氯-8,9-二氟_2_甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉： 將8,9-二氟-2-甲基-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮 (1.42 g, 6.0 mmol)和 P0C13 (20 mL)裝入 100 mL 圓底燒瓶。〇 它下，滴加N，N_二異丙基乙胺(2.1mL，12mmd)後，將產生 的混合物回流隔夜（16h)，然後減壓濃縮。殘留物小心地 用飽和NaHC〇3水溶液（i50mL)稀釋，然後用CH2C12(150 mLx2)萃取。合倂的有機層用生理鹽水（15〇mL)洗滌，用 無水NajO4乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層 157 201204727 析用20-50%AcOEt的CH2C12溶液（含有l%Et3N )在矽膠 上純化以獲得〇.96g(63%)淺橙色固體產物。1HNMR(300 MHz，CDC13)6 : 8.19 (dd，J = 9.4, 8.1 Hz, 1H)，7.75 (dd，J= 10.3， 7.1 Hz，1H)，2.66 (s, 3H)。 步驟7
8,9-二氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4]三唑 籲 並[l，5-c】喹唑啉： 將5-氯-8,9-二氟-2-甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（0.2 g，0.8 mmol)、N-甲基呱嗪(0.1 mL，0.9 mmol)、Et3N (0.5 mL， 3·6 mmol), DMF (10 mL)和THF (10 mL)裝入 100 mL 圓底燒 瓶。產生的溶液在室溫下攬拌lh，然後減壓濃縮。將殘 留物與飽和NaHC03水溶液（100mL)混合，然後用CHC13 (50mLx3)萃取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真 空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用2-4%MeOH的CH2C12 * 溶液（用NH3飽和）在矽膠上純化以獲得0.085 g (34%)灰 白色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.05 (dd，J = 9.8, 8.5 Hz, 1H)，7.46 (dd，J = 11.4, 7.2 Hz，1H)，4.09 (t，J = 4.8 Hz, 4H)，2.66 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.62 (s, 3H)，2.40 (s，3H)。MS m/z : 319(M+H+) 〇 實施例98 8,9-二氟·2-甲基-5·(呱嗪-1-基)-[l，2,41 三唑並[l，5-c]喹 158 201204727 唑啉
如實施例97所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, CDC13)5 ： 8.05 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd,J-11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (s, # 3H)。MSm/z : 305 (M+H+)。 方案28
實施例99 2,9-二甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹 唑啉
159 鬌 201204727
2-氰基-4-甲基苯基胺基甲酸甲酯： 將 2-胺基-5-甲基苄腈（3.5g,26.5mmol)、Na2C03(5.8g， 54.7 mmol)和氯甲酸甲酯(50 mL)裝入100mL圓底燒瓶。產 生的溶液在回流下加熱隔夜。濃縮反應混合物。經由過濾 收集產生的沉澱以獲得2.6 g(52%)的黃色固體產物。 步驟2
2,9-二甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹唑啉-5(6H)-酮： 將2-氰基-4-甲基苯基胺基甲酸甲酯(2.6g, 13.7 mmol)、乙 醯肼（1.2 g，16.2 mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的溶液在180 °C下加熱lh，然後 真空濃縮。經由過濾收集產生的沉澱，用EtOAc洗滌並乾 燥以獲得2 g (68%)產物。 鲁 步驟3
5-氯_2,9_ 一甲基-[1，2,4】三嗤並【l，5-c】唾哩咐·· 將 2,9-二甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1 g， 1.07mmol) ' N，N-二甲基苯胺(〇.20mL，2.14mmol)和 POC13(10 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的溶液在回流下加熱3 160 201204727 h，然後真空濃縮。將殘留物傾入飽和Na2C03水溶液，並 用CH2C12萃取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空 濃縮。殘留物經由快速管柱層析用1〇%EtOAc的石油醚溶 液在矽膠上純化以獲得300mg(27%)白色固體產物。MS m/z ： 233 (M+H+) ° 步驟4
2,9-二甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [1,5-c】唾唑啉： 將5-氯-2,9-二甲基-[1，2,4]三唑並[1,5-〇1喹唑啉（15〇11^， 0.64 mmol)、N-甲基呱嗪(0.22 mL，1.98 mmol)和無水 EtOH (10 mL)裝入20 mL微波反應管。130 °C下，產生的溶液在 Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發溶劑，然後殘留物經 • 由快速管柱層析用10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化 以獲得ll〇mg(57%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.00 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 3.99 (br, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.57 (s, 3H)，2.48 (s，3H)，2.37 (s, 3H)。MS m/z : 297 (M+H+) 〇 實施例100 2,9-二甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉 161 201204727
如實施例99所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 8·06 (d, J = 1.2 Ηζ，1Η)，7.63 (d，J = 8.7 Hz, 1Η)，7.56 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s，3H)。MS m/z : 283 (M+H+)。
方案29
實施例101 9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[l，2,4]三唑並 [l，5-c】喹唑啉
162 201204727 -步驟1 ^Y；?V^NH2 ^SvJ02 5-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺： 將5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（1.5g，7 61mmd) 、DMF (1 mL) 和SOCl2(15mL)裝入l〇〇mL圓底燒瓶。產生的混合物在回 流下加熱lh，然後真空濃縮。將殘留物再次溶解於 DMF(3mL)，並在〇 °C和劇烈攪拌下，將該溶液滴加於氨 ❿水(25%，15 mL)。後處理：經由過濾收集產生的固體，用 H2〇(2〇mL)洗漉’並乾燥以獲得i.2g(8〇%)白色固體產 物。 步驟2
5-甲氧基-2-硝基苄腈： # 將5·甲氧基-2-硝基苯甲醯胺(2.1 g,0.01 mol) '三氣乙酸酐 (2.2 mL)、三乙胺（2.9 mL)和 CH2C12 (30 mL)裝入 100 mL 圓 底燒瓶。產生的溶液在室溫下攪拌lh。後處理：反應溶 液用H2O(30mLx2)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，並 真空濃縮獲得1.75g(92%)白色固體產物。MSm/z : 179 (M+H+) 〇 步驟3 163 201204727
2-胺基-5-甲氧基苄腈： 將5-甲氧基-2-硝基节腈（1.7 g, 9.55 mmol)、連二亞硫酸鈉 (4.99g，29mmol)、水(15mL)和 EtOH(50mL)装入 i〇〇mL 圓 底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱lh。後處理：將反 應混合物真空濃縮以除去乙醇，然後用EtOAc(50mL)萃 取。有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮以獲得1.4g (定量）黃色油狀產物。其用於以下步驟，且不用進一步 純化。 步驟4-7
9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑 並【l，5-c】喹唑啉： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中用N_ 甲基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-胺基-5-甲氧基苄腈 代替2-胺基-5-氯苄腈，並在步驟2中用乙醯肼代替甲醯 肼。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 7.67 (m，2H)，7.29 (dd，J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ° MS m/z ： 313(M+H+) 〇 眚施例102 201204727 9-甲氧基-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹 唑啉
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ : 7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 7H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H) 。MS m/z : 299 (M+H+) 〇 方案30
❿ kX 實施例103 2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並 [l，5-c]喹唑啉
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 165 201204727 用N-甲基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-胺基-5-(三氟甲 基）苄腈代替2-胺基-5-氯苄腈，並在步驟2中乙醯肼代 替甲醯肼。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.52 (s，1H)，7.89 (dd, J =9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.67 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.60 (s, 3H), 2.37 (s，3H)。MS m/z ： 351 (M+H+) ° 實施例104 2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c] 喹唑啉
如實施例103所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ： 8.45 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 鲁 方案31
166 201204727 8-氯--2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基)-[1，2,4】三唑並[l，5-cj 喹唑啉
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱嗪代替呱嗪，在步驟1中用2-胺基-4-氯苄腈 代替2-胺基-5-氯苄腈，並在步驟2中用乙醯肼代替甲醯 •肼。1«[]^^(300讓2，€〇(：13)6:8.23((1,1 = 8.71^,111)，7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.63 (m，7H),2.38(s，3H) °MSm/z: 317(M+H+)。 實施例106 8-氯-2-甲基-5·(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例105所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H)。MS m/z : 303 (M+H+)。 方案32 167 201204727
(CF3C0)20 EtaN, CH2Cl2
1)SOCI2 2) NH3 1
On、 實施例107 8-氟-2-甲基-5-(4甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】 喹唑啉
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-氟-2-硝基苯甲酸代替5-甲氧基-2-硝基 苯甲酸。bNMRpOOMHACDWDW : 8.26 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.12 (m, 4H), 2.68 (m，4H)，2.58 (s，3H)，2.37 (s，3H)。MS m/z : 301 (M+H+)。 實施例108 8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[1,5-c]喹唑啉
168 201204727 如實施例107所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD)6 ： 8.25 (dd,J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 733 (dd,J= 10.5, 2.7 Hz, 1H)，7.22 (m，1H)，4.05 (m, 4H)，3.30 (m，4H), 2_58 (s, 3H)。 MSm/z : 287(M+H+) ◦ 方案33
1)SOCI2
(CF3CO)2〇 Et3N, CH2Cl2
N32S2〇4 2)NH3
實施例109 鲁 2-甲基-5-(4-甲基狐曉-1-基）-8-(二氣甲某)-[1·2·4】三哗# [l，5_c]喹唑啉
如實施例101所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用2-硝基-4-(三氟甲基）苯甲酸代替5-甲氧基 -2-硝基苯甲酸。bNMRpOOMHACDCWS : 8.40(d，J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (br, 4H), 2.65 169 201204727 (m,7H)，2.38(s，3H) °MSm/z: 351(M+H+)。 實施例110 2_甲基-5-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】 喹唑啉
如實施例109所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H)，4.08 (m，4H), 3.04 (m，4H), 2.60 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 方案34
實施例111 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹唑啉
170 201204727 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱嗪代替呱嗪。iHNMR(300MHz,CDCy5 : 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.08 (br, 4H), 2.64 (m, 7H), 2.38 (s，3H)。MSm/z : 317(M+H+)。 實施例112 9-氯-2-甲基-5-(呱嗪-1_基)_[i,2,4】三唑並[l，5_c】喹唑啉
如實施例111所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。MS m/z : 317 (M+H+) 〇 實施例113 9-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基Huy】三唑並[l，5-cl 喹唑啉
胃如實施例111所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最終步驟中用5,9-二氯_2-甲基-[1,2,4]三唑並[1，5-(：]喹 唑啉代替5,9-二氯-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.19 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.03 (t，J = 5.1 Hz，4H), 2.59 (s，3H)。MS m/z: 303 (M+H+)。 方案35 171 201204727
實施例114 9-氯-2-乙基-5·(4-甲基呱嗪·ΐ_基)_[ι，2,4]三唑並[l，5-c] 喹唑啉
如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用N-甲基呱曝代替呱曉，並在步驟2中用丙醯肼代替甲醯 肼。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.30 (d, J = 2.1 Hz，1H)，7.60 (m, 2H), 4.09 (br, 4H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (s，3H)，1.44 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。MS m/z : 331 (M+H，。 · 實施例115 9-氯-2-乙基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例114所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲棊卩瓜曉。lHNMR(300MHz， CD3OD)S : 8.15(8，1Η)，7.59(3,2Η)，401Λ; = 5.1Ηζ，4Η)，3·03 172 201204727 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.94 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.42 (t，J = 7.2 Hz，、3H)。 MSm/z : 317(M+H+) 〇 方案36
實施例116 9-氯-2-異丙基-5_(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並 [l，5_c]喹唑啉
• 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在步驟4中 用乂甲基呱嗪代替呱嗪，並在步驟2中用異丁醯肼代替甲 釀讲。W NMR (300 MHz，CD3OD) δ · 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MS m/z : 345 (M+H+) ° 實施例117 9-氣-2-異丙基-5-(狐曉-1-基)-[1，2,4]三哩並[l，5-c]唾嗤 啉 土 173 201204727
如實施例116所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ : 8.27 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MS m/z : 331 (M+H+) 〇
方案37
實施例118 2-苄基-9-氯_5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】 喹唑啉
步驟1 174 201204727
4-氯-2-氰基苯基胺基甲酸甲酯： 2-胺基-5-氯节腈(0.76 g，5.0 mmol)、氯甲酸甲酯 (0.43 mL, 5.40 mmol)、NaHC03 (0.5 g, 6,0 mmol)和 2- 丁酮(25 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔 夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處 理：過濾反應混合物，固體用更多的2-丁酮（20mLx2)洗 滌。將濾液真空濃縮，以獲得0.95 g(97°/。）白色固體產物。 步驟2
2-苄基-9-氯-[1，2,4]三唑並丨l，5-c】喹唑啉-5(6H)-酮： 4-氯-2-氰基苯基胺基甲酸甲酯（500 mg, 2.38 mmol)、 2-苯基乙醯肼（430mg，2.86mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮 (20 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生的溶液在180 °C下加熱 • 1.5h，然後真空濃縮。經由過濾收集產生的沉澱，用
EtOAc洗滌並乾燥以獲得610 mg (82%)產物。 步驟3
2-苄基-5,9·二氯-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉： 將2-苄基-9-氯-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮 (610ing，1.97 mmol)和 POCl3 (15 mL)裝入 50 mL 圓底燒瓶。 175 201204727 產生的溶液在回流下加熱·，然後真空濃縮。將殘留物 傾入飽和Na2C03水溶液，並用CH2C12萃取。合倂的有機層 用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層 析用10%EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純化，以獲得330 mg(51%)白色固體產物。 步驟4
2-节基-9-氯-5-(4-甲基狐曉-1-基)-[1，2,4]三哇並 [l，5-c]噻唑啉： 2-节基-5,9-—氯-[1，2,4]二Π坐並[l，5-c]喹哇啉(160 mg, 0.488 mmol)、Et3N (0.14 mL，1.0 mmol)、N-甲基呱曉（0.07 1111，0.65111111〇1)和無水£幻11(15111[)裝入5〇111[圓底燒瓶。 產生的溶液在室溫下攪拌l.5h，然後真空濃縮。產生的固 體用H2〇洗滌以獲得115 mg(60%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1Η), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1ΙΊ), 7.43-7.24 (m, 5H), 4.29
(s, 2H)，4.08 (m，4H)，2.64 (t, J = 4.8 Hz，4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 393 (M+H+)。 ’ 實施例119 2-节基-9-氯-5-(狐曉-1-基)-[l，2,4]三哩並[i，5_c】喹哇啉
176 201204727 如實施例118所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ： 8.23 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 5H), 4.27 (s, 2H)，4.02(t,J = 4.8Hz,4H), 3.02(t,J = 4.8Hz,4H)。MSm/z : 379(M+H+) 〇
方案38
實施例120 5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)-[1,2,4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉
步驟1
2-氰基_4-(三氟甲基）苯基胺基甲酸乙酯：
將2-胺基-5-(三氟甲基）苯甲腈（1.0 g, 5.4 mmol)、 Na2C03(1.14g, 10.8mmol)和氯甲酸乙酯(15mL)裝入 25mL 圓底燒瓶。將產生的混合物回流攪拌隔夜。反應過程由 TLC(EtOAc/石油醚=1:6)監控。後處理：過濾混拿物，並 177 201204727 用2-丁酮（20 mLx 2)洗滌濾餅。將濾液濃縮至乾燥，獲得 1.35 g (98%)淡黃色固體產物。 步驟2
3-胺基-4-亞胺基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉 -2(1H)-酮： 將N-[2-氰基-4-(三氟甲基）苯基]乙氧基甲醯胺（0.3g， 1.2 mmol)、水合肼（0.07 g，1.4 mmol)和 THF (7 mL)裝入 25 mL圓底燒瓶。產生的混合物在60°C下加熱隔夜。後處 理：經由過濾收集沉澱，並用THF(20mLx2)洗滌，以獲 得0.15g(52%)淡黃色固體產物。回收濾液，並在6(TC下再 次加熱，以便以相同方式獲得另一批50mg產物。MS m/z ： 245 (M+H+) °
步驟3
2,9-雙（三氟甲基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉·5(6Η)- 酮： 將3-胺基-4-亞胺基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(111)-酮（〇.24g，l.〇mm〇l)和三氟乙酸酐（3mL)裝入15mL管中。 將該管密封，並將反應混合物在85°C下加熱隔夜。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚〒2:1)監控。後處理：減壓蒸發溶 178 201204727 劑。粗產物經由快速管柱層析用l:40MeOH/CH2Cl2在矽膠 上純化以獲得〇.29g(91%)淡黃色晶體產物。WNMRPOO MHz, DMSO-d6) δ ： 11.14 (s, 1Η), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7,1.8 Hz，1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz，1H)。MS m/z : 321 (M-H+) °
步驟4
5-氯-2,9-雙（三氟甲基)_[1，2,4】三唑並【l，5-c]喹唑啉： 將2,9-雙（三氟甲基)-5,7-二氫-1，2,4-三唑並[l，5-c]喹唑啉 -6-酮（0.16g，0.50mm〇l)和氧氯化磷（4mL)裝入 25mL 圓 底燒瓶。將N，N-二異丙基乙胺（0.17 mL，1.0 mmol)加入產生 的溶液。混合物在回流下加熱1.5 h。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=2:1)監控。後處理：減壓蒸發溶劑。粗產 • 物經由快速管柱層析用1:15 EtOAc/石油醚在矽膠上純化， 以獲得0.16 g (95%)淡黃色固體產物。 步驟5
5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉： 179 201204727 將N-甲基呱嗪(0.11 mL，0.94riimol)和乙腈（2mL)裝入 25 mL圓底燒瓶。向產生的溶液滴加5-氯-2,9-雙（三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（0.16g,0.47mmol)的乙腈（2 mL)溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:8)監控。後處理：減壓蒸發溶劑。將殘 留物與水(10 mL)混合，並在室溫下攬拌20分鐘。經由過濾 收集固體，用水（5 mL)洗滌並乾燥，以獲得0.17 g (90%)淡 黃色晶體產物。1HNMR(300MHz，CD3〇D；)5 : 8.63(d，J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 (t，J = 4.5 Hz，4H)，2.70 (t，J = 4.5 Hz, 4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z ： 405(M+H+) <> 實施例121 5-(呱嗪-1-基)-2,9-雙（三氟甲基)-[l,2,4]三唑並[l，5-c】喹 唑啉
如實施例120所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用狐曉代替N-甲基呱嗪。1HNMR ¢300 MHz, CD30D) δ : 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H) 〇 MSm/z : 391 (M+H+) 〇 方案39 180 201204727
實施例122 8-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2,4】 三唑並[l，5-c】喹唑啉
步驟1
5-氯-2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 將3-氯-4-(三氟甲基）苯胺(4.5 g, 0.02 mol)和MeOH (50mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。0 t下，向以上混合物 •滴加 IC1 (4.8 g，0.03 mol)的 CH2C12 (100 mL)溶液。產生的混 合物在室溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚 =1:20, Rf= 0.6)監控。後處理：將混合物真空濃縮。將殘留 物再次溶解於CH2C12，用水洗滌，用無水Na2S04乾燥並 真空濃縮，以獲得6.9 g (93%)產物。MS m/z : 320 (M-H+) 〇 步驟2
181 201204727 2·胺基-4-氛-5-(二氣甲基）苯甲臆： 將 5-氛-2-碗-4-(二氣甲基）苯胺(6.9 g, 0.02 mol)、CuCN (3.85g，0.〇4mol)和 DMF(lOOmL)裝入 250mL 圓底燒瓶。將 產生的混合物在130 °C下攪拌隔夜。反應過程由TLC 出1;(^€/石油醚=1:4，1^=0.5)監控。後處理：將混合物真空 濃縮。殘留物經由快速管柱層析用20 %EtOAc的石油醚溶 液在矽膠上純化以獲得3 g (63%)產物。MS m/z : 221 (M+H+) ° 步驟3-6
8-氯-2-甲基，5_(4_甲基呱嗪小基)_9_(三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並Ksy喹唑啉： 如實施例93所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在此途 徑的步驟2-5中用2-胺基-4-氯-5·(三氟甲基）苯甲腈代 · 替2-胺基-4,5-二氯苄腈。1;»1^伙(300]^2,〇2〇)5:7.87(3， 1H), 7.36 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.90 (s，3H)，2.45 (s, 3H)。MS m/z : 385 (M+H+)。 實施例123 8-氯-2-甲基-5_(呱嗪小基）_9_(三氟甲基HH4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉 182 201204727
如實施例122所描述製備標題化合物的鹽酸鹽’除了 在此途徑的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱曉。1HNMR (300 MHz, D2〇) δ ： 7.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 4H)，3.04 (t，J = 4.8 Hz, 4H)，2.45 (s，3H)。MS m/z : 371 (M+H+) 〇 方案40
實施例124 φ 鹽酸8-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基HK三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用3-氟-4-(三氟甲基）苯胺代替3-氯_4-(三氟 甲基）苯胺。^NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 11.65 (s，1Η), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.9 183 201204727
Hz，2H)，3.75_3.24 (m，6H)，2.78 (s, 3H)，2.55 (s, 3H)。MS m/z : 369(M+H+) 〇 實施例125 鹽酸8-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2,4】三 唑並[1,5-c】喹唑啉
如實施例124所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， DMSO-d6)5 ： 9.45(s,2H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (s，3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案41
實施例126 鹽酸10-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲 基HU，4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
184 201204727
On、 如實施例124所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟2中用3-氟-2-碘-4-(三氟甲基）苯胺（在步驟1 中還獲得它的另一個異構物）代替5-氟-2-碘-4-(三氟甲 基）苯胺。巾 NMR (300 MHz, CD30D) δ : 7.94 (t，J = 8.4 Ηζ， 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m，4H)，3.43-3.35 (m, 2H), 2.99 (s，3H)，2.64 (s，3H)。MS m/z : • 369 (M+H+)。 方案42
φ 實施例127 鹽酸7-氟-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用2-氟-4-(三氟甲基）苯胺代替3-氯-4-(三氟 甲基）苯胺。iH NMR (300 MHz, D20) δ : 7.68 (s，1H)，7.49 (d， 185 201204727 J = 10.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.92 (s，3H), 2.46 (s，3H)。 MSm/z : 369(M+H+)。 實施例128 鹽酸7-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9-(三氟甲基)-[1，2,4】三 唑並丨l，5-c]喹唑啉
如實施例127所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, D20) δ : 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J - 10.5 Hz, 1H), 4.20 (br, 4H), 3.41 (br，4H), 2.46 (s, 3H)。MS m/z : 355 (M+H+)。 方案43
實施例129 鹽酸9-氣-2-甲基-5-(4-甲基狐曉-1-基)-8-(二氣甲 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉 186 201204727
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-氟-3-(三氟甲基）苯胺代替3-氯-4-(三氟 甲基）苯胺。巾 NMR (300 MHz, D20) δ : 7.61 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 3.65-3.23 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。MS m/z : 369 (M+H+)。 ❿ 實施例130 鹽酸9-氟-2-甲基-5-(呱嗪4-基)_8-(三氟甲基)-丨1，2,4]三 唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例129所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟ό中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, D20)6 ： 7.61(d,J = 6.0Hz,lH), 7.39 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.46 (s, 3H) ° MS m/z ： 355 (M+H+) 〇 方案44
187 201204727 實施例131 鹽酸9-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-氯_3-(三氟甲基）苯胺代替3-氯-4-(三氟 甲基）苯胺。NMR (300 MHz，D20) δ : 7.57 (s，1H)，7.56 (s， 1Η), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m，2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)，2.46 (s，3H)。MS m/z : 385 (M+H+) 〇 實施例132 鹽酸9-氯-2-甲基-5-(呱嗪-1-基）各（三氟甲基)-[1，2,4】三 唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例131所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz， D20)3 : 7.60 (br，2H)，4.1 l(br，4H)，3.40 (br，4H)，2.47 (s，3H)。 MSm/z ： 371 (M+H+) ° 方案45 201204727
實施例133 鹽酸2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲氧基)-丨1，2,4】 三唑並[l，5-c]喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-(三氟甲氧基）苯胺代替3-氯-4-(三氟甲 基）苯胺。hNMRpOOMHz, CD3OD)3 : 8.19(dd，J = 2.4， 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。MSm/z : 367(M+H+)。 實施例134 鹽酸2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-9-(三氟甲氧基)-[1，2,4]三唑並 [l，5_c]喹唑啉
如實施例133所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR_(300MHz, 189 201204727 DMSO-d6) δ : 9.50 (br, 2H), 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 0.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (br, 4H), 2·55 (s，3H)。MS m/z : 353 (M+H+)。 方案46
實施例135 9-溴-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4]三唑並[l，5-c] 喹唑啉
如實施例93所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟2-5中用2-胺基-5-溴苄腈代替2-胺基-4,5-二氯苄腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)3 : 8.31(d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J - 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 。M、S m/z : 361 (M+H+)。 190 201204727 實施例136 9·溴-2-甲基-5-(呱嗪基wm】三唑並叩响喹唑啉
如^施例135所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟4中用呱嗪代替N_甲基呱嗪。iHNMR • (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.42-8.40 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.4
Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49-3.31 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。MS m/z : 347 (M+H+)。 實施例137 2-甲基-5-(4_甲基呱嗪小基）_9_乙烯基-叩⑷三唑並 [l，5-c]喹唑啉
Ο、 如實施例88所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟1中用9-溴-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[l,5-c]喹唑啉代替8-溴-4-(4-甲基呱嗪 -1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.45-3.37 (m，2H)，2.99 (s，3H)，2.71 (s, 3H)。MS m/z :
C 191 201204727 309 (M+H+)。 實施例138 2-甲基-5-(呱嗪-1-基）-9·乙烯基-丨1，2,4】三唑並【l，5-c】喹 唑啉
如實施例89所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 · 此途徑的步驟4中用呱曝代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ ： 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H)。MS m/z : 295 (M+H+) 〇 實施例139 9-乙基-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
如實施例90所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟1中用2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-9-乙 烯基-[1，2,4]三唑並[1,5-c]喹唑啉代替4-(4-甲基呱嗪-1-基）·8·乙烯基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉。1HNMR(300 192 201204727 MHz, CD3OD) δ ： 8.14 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。MS m/z : 311 (M+H+) 〇 實施例140 9_乙基-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1,2,4】三唑並[l，5-c]喹唑 啉
如實施例91所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ ： 8.15 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ° MS m/z ： 297 (M+H+) ° 方案47
0
丨H ^xN〇2
EtOOCCH2NQ^ Et3N,THF
193 201204727 實施例141 8-氯_4·(4-甲基呱嗪-1-基）惡唑並丨4,5-c]喹啉
6_ 氯-1H-苯並[d]l,3-惡嗪 4,4-二酮： 將2-胺基-5-氯苯甲酸（17^0.1 mo1)和丨，2-二氯乙烷（2〇0 mL)裝入500mL三頸圓底燒瓶。8〇£>(：下，向以上混合物滴 加三光氣(21 g，0.21 mol)的1，2-二氯乙烷（100mL)溶液。產 生的混合物在80°C下加熱額外的3h，然後在冰水中冷 卻。經由過瀘收集沉澱，然後乾燥以獲得19g(97%)白色固 體產物。1H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ : 11.85 (br，1H)，7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz，1H)。 步驟2
Η 6-氯-4-羥基_3-硝基氫化喹啉-2-酮： 將硝基乙酸乙酯(16 mL，144 mmol)、Et3N (20 mL，144 mmol)和 無水THF(400mL)裝入5〇OmL三頸圓底燒瓶。向以上混合 物滴加 6-氣-1H-苯並[d]l，3-惡嚷-2,4-二酮(19§，96111111〇1)的 THF (100 mL)溶液。產生的溶液在55 °C下加熱隔夜，然後 194 201204727 減壓濃縮。殘留物用Et20洗滌，然後溶解於水中，並用6 MHC1酸化。經由過濾收集沉澱，並乾燥以獲得8g(34%) 黃色固體產物。4]^111(30〇麗2,〇]^0-(16)6:11.85〇31·， 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J =9.0 Hz，1H)。
步驟3
3-胺基-6-氯-4·羥基氫化唾啉-2-酮鹽酸鹽：
將6-氯-4-羥基-3-硝基氫化喹啉-2-酮(2.4g, lOmmol)和 lMNaOH水溶液（lOOmL)裝入250mL圓底燒瓶。向以上混 合物分批加入_28204(12&59〇1111()1)。產生的溶液黑暗中攪 拌30分鐘。然後將其冷卻至0 t，並用6 M HC1酸化。經 由過濾收集沉澱，用少量丙酮洗滌，並乾燥，以獲得2g (83%)白色固體產物。11^^]\^(30〇]^2,〇]\480-〇16)3: 12.06 (br, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.0 (br, 3H) ° MS m/z ： 211 (M+H+) ° 步驟4
8-氯惡唑並[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮： 、將3-胺基-6-氯-4-羥基氫化喹啉-2-酮鹽酸鹽（2 g, 8.1 195 201204727 mmol)和原甲酸三乙酯(30mL)裝入l0〇mLl|底燒瓶。產生 的溶液在回流下加熱30分鐘，然後在冰水中冷卻。經由過 濾收集沉澱，用CH2C12洗滌，並乾燥以獲得1.5 g (84%)黃 色固體產物。iHNMRpOOMHiDMSO-ddS : 12.15(br, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.50(d，J = 8.4Hz，lH) °MSm/z: 221(M+H+)。 步驟5
4,8-二氯惡唑並[4,5-c]喹啉： 將 8_ 氯-5-氫-1，3-惡嗤並[4,5-c]喹啉-4-酮（1.7g，7.7 mmol)和POCl3(20mL)裝入100mL圓底燒瓶。產生的溶液 在回流下加熱20分鐘，然後真空濃縮。將殘留物與飽和 Na2C03水溶液混合，並用CH2C12萃取。合倂的有機層用無 水Na2S04乾燥，並真空濃縮。其經由快速管柱層析用1〇% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得480 mg (26%)白色固體產物。巾丽尺(3001\/【1^，〇)(：]3)5:9.19(5, 1H), 8.38 (dd, J = 2.4, 0.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J =9.0,0.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) ° MS m/z ： 239 (M+H+) 〇 步驟6
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1_基）惡唑並[4,5-c]喹啉： 196 201204727 將 4,8-二氯惡唑並[4,5-c]喹啉（320 mg, 1.3 mmol)、N-甲基' 呱嗉（0.16 mL, 1.4 mmol)、Et3N (0.6 mL，4.3 mmol)和無水 EtOH(15mL)裝入20mL微波反應管。130 t：下，產生的 溶液在Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發溶劑，然後殘 留物經由快速管柱層析用10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠 上進一步純化以獲得l〇〇mg(25%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.51 (s, 1Η), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J =5.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H) 。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 實施例142 8-氯-4-呱嗪基-1,3-惡唑並[4,5-c]喹啉
如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ： 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 5.4Hz,4H)。MSm/z : 289(M+H+)。 方案48
197 S 201204727
Ο. 實施例143 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）惡唑並[4,5_c]喹啉
步驟1
N-(6-氯-4-羥基-2-氧代-3-氫化喹啉基）乙醯胺： 將3-胺基_6-氯_4_羥基氫化喹啉-2-酮鹽酸鹽（在 實施例141步驟1-3中製備，6.8 g，28 mmol)和無水THF (150 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。向以上混合物滴加無水 Et3N (9.6 mL，69 mmol)和乙醯氯（3 mL，42 mmol)。產生的溶 液在回流下加熱6h，冷卻至室溫，用H20稀釋，並用 6NHC1酸化。經由過濾收集沉澱，並用H20洗滌以獲得6 g(86%)黃色固體產物。1HNMR(300MHz,DMSO_d6)δ: 12.07 (br, 1H), 11.94 (br, 1H), 9.76 (br, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz，1H)，7.29 (d，J = 8.7 Hz，1H), 2.23 (s, 3H)。 201204727 步驟2
8-氯-2-甲基惡唑並[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮：
將仏(6-氯-4-羥基-2-氧代-3-氫化喹啉基）乙醯胺（3 g， 12mmol)和二甲苯（250mL)裝入500mL圓底燒瓶。產生的 溶液在190 °C下加熱4h。減壓蒸發溶劑，並將殘留物再 次溶解於EtOAc，並用H20洗滌。有機層用無水Na2S04乾 燥，並真空濃縮以獲得1 g(36%)產物，其直接用於下一步 驟。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 12.06 (br，1 Η), 7.89 (d，J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (s，3H)。 步驟3
• 4,8-二氯-2-甲基惡唑並丨4,5-c]喹啉： 將8-氯-2-甲基惡唑並[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮（1.0 g，4.3 mmol)和POCl3(20mL)裝入50mL圓底燒瓶。產生的溶液 在回流下加熱20分鐘。蒸發溶劑後，將殘留物傾入飽和 Na2C03水溶液，並用CH2C12萃取。合倂的有機層用Na2S04 乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用10% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純化以獲得730mg(68%)白 色固體產物。MSm/z : 328(M+H+)。 199 201204727 步驟4
8·氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1_基）惡唑並[4,5-cJ 喹啉： 將4,8-二氯-2-甲基惡唑並[4,5-c]喹琳（300mg，1.2 mmol)、N-甲基呱嗪（0.16 mL, 1.4 mmol)、Et3N (0.31 ml, 2.2 mmol)和無水EtOH(15mL)裝入20mL微波反應管。100 φ °匚下，產生的溶液在Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發 溶劑，然後殘留物經由快速管柱層析用10%MeOH的 CH2C12溶液在矽膠上純化，以獲得110 mg (29%)白色固體 產物。'HNMRPOOMHaCDsODM : 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J =4.5 Hz，4H), 2.67 (s，3H), 2.60 (t，J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H)。 MSm/z : 316(M+H+)。 實施例144 8·氯-2-甲基-4-(呱嗪-1-基）惡唑並[4,5-c]喹啉
如實施例143所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ : 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 200 201204727 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H)。MS m/z : 302 (M+H+)。 方案49
實施例145 7,8-二氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）惡唑並[4,5-c】 喹啉
如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 Φ 的步驟1中用2-胺基-4,5-二氟苯甲酸代替2-胺基-5-氯苯 甲酸，並在步驟4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙基。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H)。MSm/z : 319(M+H+)。 實施例146 7,8- 一氣-2-甲基-4-(狐曉-1-基）惡嗤並[4,5_c】嗤琳 201 201204727
如實施例145所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用呱嗪代替N-甲基呱嗦。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 7.87-7.85 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.04 (t, J = 4.8Hz，4H), 2.82 (t，J = 5.1Hz，4H), 2.69 (s，3H)。MS m/z: 305 (M+H+)。
方案50
實施例147 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）呋喃並[2,3-c】喹啉
N-(4-氯-2-碘苯基）呋喃-2-甲醯胺： 將呋喃-2-羧酸（1.0 g，7.8 mmol)和 S0C12 (15 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下攪拌2.5 h，然後真 202 201204727 空濃縮。將殘留物溶解於CH2CI2 (10 mL)，並在0 °C下，向 該溶液滴加4-氯-2-碘苯胺（1.8 g，7.1 mmol)和Et3N (1.3 mL，9.2 mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。產生的溶液在室溫下 攪拌18h，然後用CH2Cl2 (200 mL)稀釋，並用H20(100 mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由快速管柱層析用4% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上純 化以獲得 2.0g(71%)產物。MSm/z : 347(M+H+)。 • 步驟2
4-氯-2-碘苯基（呋喃-2-羰基）胺基甲酸叔丁酯： 將Ν·(4-氯-2-碘苯基）呋喃-2-甲醯胺（3.70 g，10.6-mmol)、4-二甲基胺基吡啶（1.30 g，10.6 mmol)和 DMF (30 mL)裝入100mL圓底燒瓶。在0°C下，向以上混合物滴加 二碳酸二叔丁酯（7.0 g，31.8 mmol)的 DMF (10 mL)溶液。產 生的溶液在60°C下攪拌18h，然後冷卻至室溫。將其用 H2O(100mL)稀釋，並用E：tOAc(100mLx3)萃取。合倂的 有機層用生理鹽水（l〇〇mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥，並 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用l:16EtOAc/石油醚 在矽膠上純化以獲得2.50 g (53%)白色固體產物。1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ ： 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 203 201204727 7.14 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5,' 1.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。 步驟3
8-氯呋喃並[2,3-c】喹啉-4(5H)-酮： 將4-氯-2-碘苯基（呋喃-2-羰基）胺基甲酸叔丁酯 (0.45 g，1.0 mmol)、乙酸鈀（II ) (0.023 g, 0.1 mmol)、三環籲 己基膦（0.028 g，0.1 mmol)、Κ2(Χ)3 (0.28 g, 2.0 mmol)和N，N-二甲基乙醯胺（10mL)裝入20mL微波反應管。藉由向反 應溶液起泡氬氣沖洗空氣後，密封該管，並在140 °C下， 在Biotage微波反應器中加熱lh。其用H20(100mL)稀 釋，並用EtOAc(100mLx2)萃取。合倂的有機層用生理鹽 水（100mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由快速管柱層析用20-100% EtOAc的石油醚溶液在矽膠 上純化以獲得〇.l〇g(53%)白色固體產物。 ® 步驟4
4,8-二氯呋喃並[2,3-c]喹啉： 將 8-氯呋喃並[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（100 mg，0.46 mmol)和 POCl3(20mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。產生的溶液在回流下 加熱2h，然後減壓濃縮。將殘留物與飽和Na2C03水溶液混 204 201204727 合，並用EtOAc(50mLx4)萃取。合倂的有機層用無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。產生的固體用EtOH洗滌，以 獲得100mg(93%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， CDC13)6 ： 8.10-8.05 (m,2H), 7.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =9.1，2.1 Hz，1H)，7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
步驟5
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）呋喃並【2,3-c】喹啉： 將 4,8-二氯呋喃並[2,3-c]喹啉（110mg，0.46mmol)、N-甲基 呱嗪（0.15mL，1.4mmol)和無水 iPrOH(lOmL)裝入 20mL 微 波反應管。130 °C下，產生的溶液在Biotage微波反應器中 加熱lh。蒸發溶劑，並且殘留物經由快速管柱層析用 10%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化，以獲得100mg
J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38(s,3H)。MSm/z : 302(M+H+)。 實施例148 8-氯-4-(呱嗪-1-基）呋喃並p，3-c】喹啉
205 201204727 如實施例147所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， D20)5 ： 8.14(d,J=1.5Hz, 1H), 8.00 (s,lH), 7.73 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MSm/z : 288 (M+H+)。 實施例149 8-氯-4-(4-甲基呱嗓-1-基）噻吩並[2,3-c]喹啉
如實施例147所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用噻吩-2-羧酸代替呋喃-2-羧酸。bNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H) 〇 MS m/z ： 318(M+H+) ° 方案51
置施例150 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-2H-吡唑並[3,4-c】 喹啉 206 201204727
Η 2_(5·氯-1Η-吲哚-3-基）-2·氧代乙酸乙酯： 將5-氯吲哚（15.2g,0.10mol)、吡啶（10.5mL)和無水乙 φ 醚（2〇〇mL)裝入5〇〇mL三頸圓底燒瓶。0-5 °C下，向以上 混合物滴加乙二酸單乙酯單醯氯（16.4g，0.12 mol)的無水乙 醚(50 mL)溶液。產生的混合物在0 t下攪拌1 h。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚=l:l，Rf=0.3)監控。後處理：將混 合物真空濃縮。產生的固體用少量的乙醚，然後用水洗 滌，並乾燥以獲得19.3 g (77%)產物。MS m/z : 252 (M+H+) ° 步驟2
8-氯-2-甲某-2H-吡哗並丨3,4-cl曄啉-4(5H)-酮： 將2-(5-氯-1H-吲哚-3-基）-2-氧代乙酸乙酯（3 g，12 mmol)、甲基肼鹽酸鹽（3 g，16mmol)、無水乙醇（150 mL) 和乙酸（3 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流 下加熱24 h。後處理：減壓蒸發溶劑。殘留物經由快速管 柱層析用l:40MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得2.2g (79°/。）產物。hNMRpOOMH^DMSO-dda : 11.43 (s,lH)， 8.68 (s, 1H), 7.99 (s,lH), 7.39-7.30 (m, 2H), 4.12 (s, 3H)。MS m/z ： 234(M+H+) °
207 S 201204727 步驟3
4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c】喹啉： 將8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉-4(5H)-酮（2.2g, 9.4 mmol)、PC15 (0.28 g，1.9 mmol)和 P〇Cl3 (40 mL)裝入 100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱2h。反應過 程由TLC(EtOAc/石油醚=l:l〇，Rf=〇.3)監測。後處理：減 φ 壓蒸發P〇Cl3。將殘留物小心地傾入冰冷的飽和NaHC03 水溶液（l〇〇mL)，並用CHsCbpOmLx4)萃取。合倂的有 機層用無水NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留.物經由快速管 柱層析用l:4EtOAC/石油醚在矽膠上純化以獲得】.67g (70%)產物。MSm/z : 253 (M+H+)。 步驟4
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-2H-吡唑並 [3,4-c] mm: 將 4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉（0.504g，2 mmol)、N-甲基呱嗪（0.6 g，6 mmol)、Et3N (0.84 mL，6.1 mmol)和無水乙醇(35 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的混 合物在回流下加熱24 h。後處理：將反應混合物減壓濃 208 201204727 縮。殘留物經由快速管柱層析用l:2〇MeOH/CH2Cl2在矽膠 上純化以獲得300 mg (47%)產物。W NMR (300 MHz， CD3OD) δ : 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz, 1H)，4.36 (br, 4H)，4.18 (s，3H), 2.91 (t，J = 5.1 Hz, 4H), 2_57 (s，3H)。MS m/z : 316 (M+H+)。 實施例151 8-氯-2_甲基-4-(呱嚷-1-基）-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉
如實施例150所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了在 此途徑的步驟4中用呱嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基呱 嗪。產生的4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯用3 MHC1的甲醇溶液在室溫下 處理隔夜。經由過濾收集固體，用甲醇洗滌，並乾燥以獲 得標題化合物的鹽酸鹽，其爲白色固體。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.83 (br, 2Η), 9.04 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (br, 4H), 4.22 (s, 3H)，3.78 (m, 4H)。MS m/z : 288 (M+H+)。 方案52 209 201204727
實施例152 8_氯·4-(4-甲基呱嗪-1-基）-2H-吡唑並P，4-c]喹啉
(4-甲氧基苄基）肼鹽酸鹽： 將水合肼(40 g，0.80 mol)和 E：tOH (280 mL)裝入 500 mL 三 頸圓底燒瓶。在室溫下，向以上溶液滴加4-甲氧基苄基氯 (12.5 g，0.080 mol)的EtOH (30 mL)溶液。產生的混合物在90 °C下攬拌2h。後處理：將反應混合物真空濃縮，然後再 次溶解於£1〇11(15〇11^)。溶液在0°(：下用5]^11<：1(12〇1111〇 酸化。經由過濾收集產生的沉澱，並乾燥以獲得8.72 g 210 201204727 (72%)白色固體產物。MSm/z : 153(M+H+)。 步驟2-3
8-氯-2-(4-甲氧基苄基）-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉 -4(5H)-酮： 如實施例15〇所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟2中用（4_甲氧基苄基）肼鹽酸鹽代替甲基肼鹽酸 鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 11.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.52 (s，2H), 3.74 (s，3H)。MS m/z : 340 (M+H+)。 步驟4
4,8-二氯-2-(4-甲氧基苄基）-2H-吡唑並[3,4_ci喹 琳： 如實施例150所描述製備標題化合物，除了在此途@ 的步驟3中用8-氣-2-(4-甲氧基卞基)-2Η-卩比卩坐並[3,4-c]'阵 啉_4(5H)-酮代替8-氯-2-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹琳 ^ -4(5H)_ 酮。MS m/z : 359 (M+H+)。 步驟5 211 201204727
8-氯-2-(4-甲氧基苄基）-4-(4-甲基呱嗪-1-基）_2Η· 吡唑並[3,4-c】喹啉： 如實施例150所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用4,8-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑並 [3,4-c]喹啉代替4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑並p，4-c]喹 啉。1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.29 (m, 4H)，3.74 (s，3H)，2.66 (m，4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 422 (M+H+) 〇 步驟6
-1-基）-2H- 吡哗並[3,4-c]喹
將8-氯-2-(4-甲氧基苄基）-4-(4-甲基呱嗪·μ基)·2Η-n比哗並[3,4-c]喹啉（1.28g，3.0mmol)、三氟乙酸(30mL)、苯 甲醚（881mg, 8.2mmol)和濃 H2SO4(0.45mL)裝入 50mL 三 頸圓底燒瓶。產生的混合物在〇°C下攪拌2h，然後在50 °C下隔夜。後處理：將反應溶液滴加到冰冷的飽和Na2C03 水溶液（l〇〇mL)，並用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機 層用生理鹽水洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘 留物經由快速管柱層析用l:20MeOH/CH2Cl2在矽膠上純 化，以獲得 400mg(44%)產物。hNMRpOOMHACDsOD) 212 201204727 δ ： 8.57 (s, 1Η), 7.97 (d,J = 2.1 Hz, 1Η), 7.60 (d,J = 8.7 Hz, 1Η), 7.33 (dd，J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t，J = 5.1 Hz ’4K〇 ’ 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 302 (M+H+)。 ’ · ’ ’ 方案53
實施例153 8-氯-4_(呱嗪-1-基）-2H-卩比哩並丨3,4_c】唾琳
如貫施例152所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用呱曉-1-殘酸叔丁醋代替队甲基狐嗪。1r • NMR (300 MHz，CD3OD) δ : 8.93 (s, 1H)。8.24 (d J = 2 1
Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (m，4H)，3.30 (m, 4H)。MS m/z : 288 (M+H+)。 方案54
奮施例154 213 201204727 4-(8-氯-2_甲基-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉-4-基)-1，1·二甲基 呱嗪-1-鑰
4-(8-氯-2-甲基-2Η-吡唑並【3,4-c】喹啉-4-基)-1，1-二 甲基呱嗪-1-鑰： 將8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉 (152, 200 mg, 0.664 mmol)和 KOH (372 mg，6.64 mmol)和 H20 (10 mL)裝入25 mL三頸圓底燒瓶。向以上混合物滴加硫酸 二甲酯（418 mg，3.32 mmol)的丙酮（2 mL)溶液。產生的混合 物在室溫下攪拌〇.5h。反應過程由TLC(MeOH/CH2Cl2 = 10:1，Rf= 0.3)監控。後處理：將反應混合物減壓濃縮， 然後殘留物經由製備型HPLC純化以獲得l〇〇mg(46%)產 物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 8.91 (s，1Η)，8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (br, 4H), 4.22 (s, 3H), 3.60 (m., 4H), 3.24 (s, 6H)。MS m/z : 330 (M+H+) 〇 方案55 214 201204727
ο. 實施例155 2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基)-8-(三氟甲基）吡唑並[3,4-c]喹 啉
如實施例所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用5-三氟甲基吲哚代替5_氯吲哚。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), # 2.64-2.61 (m，4H), 2.36 (S，3H)。MS m/z : 350 (M+H+)。 實施例156 2-甲基-4- Π瓜曉基-8-(二氟甲基）啦哩並[3,4_c]喹琳鹽酸
如實施例I55所描述製備標題化合物，除了在此途徑 215 201204727 的步驟4中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.98 (s, 1Η), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.31-3.29 (m，4H)。MS m/z : 336 (M+H+)。 方案56
實施例157 4-(4-甲基呱嗪基)-8-(三氟甲基）吡唑並[3,4-c】喹啉
(4-甲氧基苄基）肼： 216 201204727 如實施例152所描述製備標題化合物的鹽酸鹽。 步驟2
2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 將 4-(三氟甲基）苯胺（22.5g,0.14mol)和MeOH(lOOmL)裝 入500mL三頸圓底燒瓶。0 t下，向以上混合物滴加IC1 (25&0.15111〇1)的0«2(：12(10〇1^)溶液。產生的混合物在室 溫下攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=l:10，Rf = 0.5)監控。後處理：將混合物真空濃縮。將殘留物再次 溶解於CH2C12，用水洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空濃 縮，以獲得 37.8g(97%)產物。'HNMRpOOMHACDQOa : 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz，lH), 4.41 (br，2H)。 • 步驟3 F3XCv
H 乙氧基-N-【2-碘-4-(三氟甲基）苯基】甲醯胺： 將2-碘-4-(三氟甲基）苯胺(63 g, 0.22 mol)和吡啶（300 mL) 裝入500mL三頸圓底燒瓶。〇 t下，向以上混合物滴加氯 甲酸乙酯(36g，0.33 mol)。產生的混合物在室溫下攪拌1 h。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=l:20，Rf=0.5)監控。 後處理：將混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 217 201204727 (¾¾ ’用飽和NRtCl洗滌，用無水Na2S04乾燥，並真空 濃縮以獲得 43.5g(55%)產物。MSm/z : 358 (M-H+)。 步驟4
N-[2-(3,3- 一甲基-3-砂雜丁 -1-快基)-4-(三氣甲基） 苯基】乙氧基甲醯胺： 將乙氧基-N-[2-碘-4-(三氟甲基）苯基]甲醯胺(5〇g，0.14 mol)、CuI(1.5g，7.87mmol)、（1，Γ-雙（二苯基膦）二茂 鐵）二氯化鈀（Π ) (5.0 g，7.2 mmol)、Et3N (200 mL)和 THF(400mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。向以上混合物滴 加 2,2-二甲基-2-矽雜丁 -3-炔（21.7 mL，0.15 mol)。產生 的混合物在室溫和氮氣氣氛下攪拌0.5 h。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:20)監控。後處理：將混合物真空濃 縮。殘留物經由快速管柱層析用5%EtOAc的石油醚溶液 在矽膠上純化以獲得31.5 g(74%)產物。bNMROOOMHz， DMSO-d6) δ ： 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.26 (q，J = 6.9 Hz, 2H)，1.34 (t，J = 7.2 Hz，3H)，0.31 (s，9H)。 步驟5
Η 5-(三氟甲基）吲哚： 將N-[2-(3,3-二甲基-3-矽雜丁 -1-炔基)-4-(三氟甲 基）苯基]-乙氧基甲醯胺(31.5 g，0.1 mol)、EtONa (32.5 g， 218 201204727 0.48mol)和乙醇（200mL)裝入250mL三頸圓底燒瓶。產生 的混合物在回流下加熱2h。後處理：將混合物真空濃 縮。殘留物經由快速管柱層析用25%EtOAc的石油醚溶液 在矽膠上純化以獲得14 g (77%)產物。^NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 8.36 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m，1H), 6.66-6.64 (m，1H)。 步驟6-9
4-(4-甲基呱嗪基)-8-(三氟甲基）吡唑並[3,4-c】喹啉： 如實施例152所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟2中用5-(三氟甲基）吲哚代替5-氯吲 哚。1H NMR (300 MHz，D20) δ : 8.52-8.50 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 5.38-5.35 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H)，3.32-3.28 (m，2H)，2.87 (s, 3H)。MS m/z : 336 (M+H+) 〇
方案57 219 201204727
實施例158 8-氯-1-甲基-4-(呱嗪-1-基）-1Η-咪唑並[4,5-c】喹啉 步驟1 οιΥ^Λόη 籲 ^Λ^^νο2 5-氯-2-(2-硝基亞乙基胺基）苯甲酸： 將 NaOH (2.33 g, 0.058 mol)和 H20 (10 mL)裝入 1〇〇 mL 圓 底燒瓶。在室溫下，向以上混合物滴加硝基甲烷(3.1 mL， 3.56 g，0.058 mol)。將產生的溶液緩慢升至45 °C，持續5分 鐘，然後冷卻至〇 t，並用濃HC1酸化。將其加入到2-胺 基-5-氯苯甲酸（5.0g，0.029mol)的濃 HCl(50mL)和 H20 (20 mL)的懸浮液中。使反應溶液維持在室溫下，隔夜。經 由過濾收集固體，用H20洗滌並乾燥，以獲得4.7g(66%) 220 201204727 產物。 步驟2
6-氯-3-硝基喹啉-4-醇： 將5-氯-2-(2-硝基亞乙基胺基）苯甲酸(25g，0.10mol)、 K2C03 (42.6 g，0.30 mol)和乙酸酐（250 mL)裝入 500 mL 圓底 燒瓶。將產生的混合物加熱至90°C，持續1 h。後處理： 經由過濾收集產生的固體，用水洗滌並乾燥以獲得17.5 g (76%)灰色固體產物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.12 (s，1H), 8.15 (s, 1H)，7,72 (s, 2H)。MS m/z : 224 (M+H+)。 步驟3 clxx^N〇2 4,6-二氯-3-硝基喹啉： 將 6_ 氯-3-硝基唾啉-4-醇（2.41 g，10.8 mmol)、乙腈（50 mL)、N，N-二異丙基乙胺（2.49 g，21.6 mmol)和 P0C13 (1.5 mL，16.2 mmol)裝入500 mL圓底燒瓶。產生的溶液在回流下 加熱lh。後處理：除去溶劑，然後殘留物經由快速管柱層 析用l:15EtOAc/石油醚在矽膠上純化以獲得2.0g(77%)白 色固體產物。bNMRpOOMHACDCWS : 9.23(s，lH)，8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H) ° 221 201204727 步驟4
6-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺： 將 4,6-二氯-3-硝基喹啉（2.0g，8.3mmol)和 THF(50mL)裝 入100 mL圓底燒瓶。0°C下，向以上混合物加入甲胺(2 Μ 於THF中，6.2mL)。產生的溶液在室溫下攪拌lh。後處 理：除去溶劑。將殘留物溶解於CH2Cl2(30()mL)，並用水 # (50mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。其 經由快速管柱層析用1:2 2 EtOAc/石油醚/CH2C12在矽膠上進 一步純化以獲得1.8g(91%)黃色固體產物。MSm/z : 238 (M+H+)。 步驟5
6-氯-N4-甲基喹啉-3,4-二胺： 將6-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺（1.1 g，4.6 mmol)、連 二亞硫酸鈉（1.62g，9.2mmol)、水(10mL)和 EtOH(50mL)裝 入100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在回流下加熱lh。後 處理：除去溶劑，並用水（5 mL)洗滌殘留物，並乾燥以獲 得0.96 g (定量）產物，其直接用於下一步驟。MS m/z : 208(M+H+) 〇 222 201204727 步驟6
8-氯-1-甲基-1H-味哗並[4,5-c】嗤琳： 將 6-氯-N4·甲基喹啉-3,4-二胺(〇_96 g，4.6 mmol)、HCOOH (30mL)和濃HCl(5mL)裝入l〇〇mL圓底燒瓶。產生的混合 物在回流下加熱30分鐘。後處理：除去溶劑。〇。(：下，將 殘留物傾入50%NaOH水溶液，並用CH2Cl2(100mLx4)萃 取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。其經 由快速管柱層析用33%EtOAc的石油醚溶液，然後用3% MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一步純化以獲得0.47 g (46%)白色固體產物。1η NMR (300 MHz, CDC13) δ : 9.30 (s， 1Η), 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.6Hz，1H)，4.28(s, 3H)°MSm/z: 218(M+H+)。
步驟7
8·氯-1-甲基-1H-咪唑並【4,5-c】喹啉_4(5H)-酮： 將 8-氯-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉（1.4g，6.46mmol)， 30%H2O2(1.5mL)和乙酸(20mL)裝入50mL圓底燒瓶。反 應混合物在80°C下攪拌隔夜，然後減壓濃縮。殘留物用飽 和I NaHC03水溶液中和，然後經由過濾收集產生的沉澱並 乾燥。將其再次懸浮於乙酸酐(15 mL)，並在回流下加熱1 h °除去溶劑，然後將甲醇(lOmL)加入殘留物，隨後滴加 223 201204727 28%甲醇鈉的甲醇溶液，直到PH 10。經由逼濾收集固 體，並乾燥以獲得0.40 g (27%)黃色固體產物。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 11.70 (s，1Η), 8.12 (s，1Η)，8.05 (s，1Η)， 7.53-7.44 (m，2H)，4.17 (s, 3H)。MS m/z : 234 (M+H+)。 步驟8
4,8-二氯-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c】喹啉： 將8-氯-1-甲基_1H_咪唑並[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮（0.20g， 0.86mmol)和POCl3(5mL)裝入50mL圓底燒并瓦。將混合物 在回流下加熱lh。後處理：減壓除去溶劑。殘留物用飽 和Na2C03水溶液在0°C下處理，用CH2Cl2(50mLx2)萃 取，真空濃縮並經由快速管柱層析用5%MeOH的CH2C12溶 液在矽膠上進一步純化以獲得0.12 g(56%)黃色固體產物。 MSm/z ： 252(M+H+) 〇 步驟9
CW^H 8_氯-1-甲基冰（呱嗪-1-基）-m-咪唑並[4,5-c】喹 啉： 將 4,8-二氯-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉（0.21 g，0.84 mmol)、P瓜嗪（0.14g, 1.68mmol)和 EtOH(lOmL)裝入 20 224 201204727 mL微波反應管。140 °C下’產生的混合物在Biotage微波 反應器中加熱2h。後處理：除去溶劑。殘留物用CH2C12 (50 mL)稀釋，並用水（30 mLx 2)洗滌。有機層用無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。然後用3MHCl(2.0mL)和THF (20 mL)處理殘留物。經由過濾收集產生的白色固體並乾 燥，以獲得160mg(57%)白色固體鹽酸鹽產物。1HNMR (300 MHz, D20) δ ： 8.17(s, 1Η), 7.93 (d,J = 2.1 Hz, 1Η), 7.70 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (t,J = 5.4 Hz, 4H) ° MS m/z ： 302 (M+H+)。 實施例159 8-氯-1-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-1Η-咪唑並[4,5-c】 喹啉
如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟9中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。hNMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 8.32 (s, 1Η), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.26 (br, 8H), 2.75 (s, 3H)。MS m/z : 316 (M+H+)。 方案58 225 201204727
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-1Η-咪唑並[4,5_c]喹啉
6-氯-N_(2,4_二甲氧苄基）-3-硝基喹啉-4-胺： 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用2,4-二甲氧苄胺代替甲胺。MS m/z : 373 (M+H十）。 步驟2 226 201204727
6-氯-N4-(2,4-二甲氧苄基）喹啉-3,4-二胺： 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟5中用6-氯-N-(2,4-二甲氧苄基）-3-硝基喹啉-4-胺 代替6-氛-N-甲基-3-硝基唾卩林-4-胺。 步驟3
8-氯-1-(2,4-二甲氧苄基）-1Η-咪唑並丨4,5-cl喹啉： 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟6中用6-氯-N4-(2,4-二甲氧苄基）喹啉-3,4-二胺代 • 替6-氯-N4-甲基喹啉-3,4-二胺，並用原甲酸甲酯代替 HCOOH 和濃 HC1。 步驟4
8-氯-1-(2,4-二甲氧苄基）-1Η-咪唑並[4,5-c]喹啉 -4(5H)-酮： 227 201204727 將 8-氯-1-(2,4-二甲氧苄基)-1Η-咪唑並[4,5-c] _啉（2.10g， 5.94 mmol)、3-氯過氧苯甲酸（1.23 g，7.13 mmol)和 CH2CI2 (50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。產生的溶液在室溫下攪拌3 h。反應過程由 TLC(MeOH/CH2Cl2=l:20，Rf=0.4)監控。後 處理：將混合物濃縮，然後殘留物經由快速管柱層析用 1:20 MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得1.7 g (77%)白色固 體，將其懸浮於乙酸酐(20 mL)，並回流攪拌lh。將混合 物濃縮，然後殘留物用甲醇（5 mL)稀釋，隨後滴加28%甲 醇鈉的甲醇溶液，直到PH 10。經由過濾收集固體，並乾 燥以獲得1.5(68%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d，J = 9.0 Hz，1H)，5.61 (s, 2H)，3.94 (s，3H)，3.71 (s，3H)。 步驟5
4,8-二氯-1H-咪唑並[4,5-c】唾啉： 將8-氯-l-(2,4-二甲氧苄基)-1Η-咪唑並[4,5_c]喹啉-4(5H)-酮 (0.80g，2.17mmol)、p〇Cl3(15mL)和N，N-二異丙基乙胺 (0.50 g，4.34 mmol)裝入50 mL圓底燒瓶。將產生的混合物 回流攪拌隔夜。後處理：將混合物濃縮，然後殘留物經由 快速管柱層析用l:20MeOH/CH2Cl2在矽膠上純化以獲得 〇.20g(40%)白色固體產物。MSm/z : 238(M+H+)。 228 201204727 步驟6
8_氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-1Η-咪唑並[4,5-c】喹 啉： 如實施例158所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟9中用4,8-二氯-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉代替4,8-二氯 φ -1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，並用N-甲基呱嗪代替呱 嗪。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.33 (s，1Η)，8.17 (d，J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.24 (br, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。MS m/z : 302 (M+H+) ° 實施例161 8-氯-4-(呱嗪-1-基）-m-咪唑並[4,5-c]喹啉
如實施例160所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟6中用呱嗉代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz，CD3OD) δ : 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 288 (M+H+)。 方案59 229 201204727
實施例162 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基）咪唑並[4,5-c]喹啉
如實施例160所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟3中用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ ： 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。MS m/z : 316(M+H+)。 實施例163 8-氯-2-甲基-4-呱嗪基咪唑並[4,5-c]喹啉 230 201204727
Cl
如實施例162所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟6中用呱曉代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz，D20)δ: 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3 H)。MS m/z : 302 (M+H+)。 方案60
實施例164 8-氯-2-甲基-4-(呱曉-1-基H1，2,4丨二哗並丨1，5-3】喹喔啉
CI
Η 231 201204727 步驟1 ' ciYY^nh2 ^^no2 5-氯-2-硝基苯肼： 將 5-氯-2-硝基苯胺（17.25 g，0.1 mol)和 6 N HC1 (100 mL)裝 入500mL圓底燒瓶。0-5 °C下，向以上混合物滴加NaN02 (7.7 g，0.105 mol)的水(30 mL)溶液，然後將產生的混合物攪 拌lh。過濾重氮化的溶液，並在攪拌下將其緩慢加入到 冰冷的SnCl2 (56.4 g，0.25 mol)的濃HC1 (70 mL)溶液。反應過 鲁 程由TLC(EtOAc/石油醚=；L4，Rf=0.3)監控。後處理：經由 過濾收集黃色沉澱，然後在EtOAc(300mL)和飽和NaOAc 水溶液（200mL)之間分配。分離有機層，用無水MgS04乾 燥，並真空濃縮以獲得8.4 g (45%)產物。WNMR (300 MHz,CDC13)5 ： 8.94(s, 1H), 8.06 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 3.81 (s, 2H) 〇
步驟2
((1Ζ)-2-胺基-1-氮雜丙-1-烯基）(5-氯-2-硝基苯 基）胺： 將5-氯-2-硝基苯肼(8.06 g, 0.043 mol)、鹽酸乙醯亞胺酸乙 酯（5.3 g，0.043 mol)和吡啶（120 mL)裝入250 mL圓底燒瓶。 產生的混合物在室溫下攪拌隔夜。反應過程由TLC(EtOAc/ 石油醚=1:1，Rf= 0.4)監控。後處理：減壓蒸發溶劑：殘留 232 201204727 物在EtOAc (200 mL)和飽和Na2C03水溶液（200 mL)之間分 配。分離有機層，用無水MgS04乾燥，並真空濃縮以獲得 6.4 g (65 %)產物。它 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.56 (s，1H)， 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz，lH)，4.73 (s，2H)，2.10 (s, 3H)。MS m/z·· 229 (M+H+)。 步驟3
(Ν-{(1Ζ)·2-[(5-氯-2-硝基苯基）胺基】-1-甲基-2-氮 雜乙烯基}胺基甲醯基）甲酸乙酯： 將（1Ζ)-2·胺基-1-氮雜丙-1-烯基）(5-氯-2-硝基苯基） 胺(6.4 g, 28 mmol)和乙醚(25 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。室溫 下，向以上混合物滴加2-(氯羰基）乙酸乙酯（7.65 g，56 mmol)的乙醚(20 mL)溶液。產生的混合物由紅變黃。反應 • 混合物在室溫下攬拌lh，然後與無水甲苯（200mL)混合， 並在回流下加熱lh。後處理：過濾反應混合物。將濾液 真空濃縮以獲得4.2g產物，其直接用於下一步驟且不用進 一步純化。 步驟4
233 201204727 1-(5-氯-2-硝基苯基）-3-甲基-1，2,4-三嗤-5-竣酸乙 酯： 將(Ν-{(1Ζ)-2-[(5-氯-2-硝基苯基）胺基]-1-甲基-2-氮雜 乙烯基}胺基甲醯基）甲酸乙酯（4.2 g)裝入50 mL圓底燒 瓶。氮氣下，將其在180 °C下加熱lh。反應過程由TLC (EtOAc/石油醚=l:l,Rf=0.3)監控。後處理：將冷卻的物質 溶於 CH2Cl2(100mL)，用 0.5NKOH 溶液(20mL)洗滌，隨 後用生理鹽水0〇mL)洗滌。有機層用無水MgS04乾燥，並 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用l:6EtOAc/石油醚 · 在矽膠上進一步純化，以獲得1.8 g產物。hNMR(300 MHz,CDC13)6 ： 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.37-1.25 (m, 3H)。 步驟5
8-氯-2-甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-a】喹喔啉-4(5H)·酮： 將1-(5-氯-2-硝基苯基）-3-甲基_1，2,4_三唑_5_羧酸乙酯 (1.8 g，5.8 mmol)、鐵粉（5.87 g，87 mmol)和 HOAc (40 mL)裝 入100 mL圓底燒瓶。產生的混合物在90 °c下加熱lh。後 處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並與6NHC1 (50mL)混合。經由過濾收集形成的沉澱，並乾燥以獲得 〇.8g產物，其直接用於下一步驟，且不用進一步純化。 MSm/z ： 233 (M-H+) 〇 234 201204727 步驟6
4,8-二氯-2-甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-a】喹喔啉： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 3中用8-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5^]喹喔啉-4(511)-酮 代替9-氯-[l,2,4]三唑並[l,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮。1HNMR φ (300 MHz, CDC13) δ ： 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H)，2.75 (s, 3H)。 步驟7
8-氯-2-甲基-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-a]喹 喔啉： 如實施例92所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步驟 1中用4,8-二氯-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]喹喔啉代替 5,9-二氯-[1,2,4]三唑並[1,5-〇]喹唑啉。W NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 8.16-8.15 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H)，4.33-4.30 (m,4H), 3.07-3.04 (m,4H), 2.64 (s，3H)。MS m/z : 303 (M+H+) ° 實施例165 8-氯-2-甲基_4-(4-甲基呱嗪_1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-a] 235 201204727 喹喔啉
如實施例164所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟7中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。WNMR(300MHz，
CD3OD) δ : 8.17 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.58 (m，4H)，2.37(s，3H) °MSm/z: 317(M+H+)。
NSI2S2O4 EtOH
POCb
實施例166 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-c]喹啉 236 201204727
步驟1 ^ΌΤ^^Όη 氯肟基乙酸乙酯： 將鹽酸甘氨酸乙酯(40 g，0.29 m〇0、濃 HC1 (24 mL，0.29 mo1) 和水(55mL)裝入250mL圓底燒瓶。^艺下，向以上混合物 參滴加亞硝酸鈉(20 g，0.29 mol)的水(30此)溶液。然後’以相 同的方式加入第二當量的鹽酸和亞硝酸鈉。將產生的混合 物在-5 t：下攪拌20分鐘，然後用乙醚（250mL)萃取。萃取 物用無水MgS04乾燥，並真空濃縮。將淺黃色油狀殘留物 在己烷中結晶，以獲得17g(39%)白色晶體產物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ : 9.92 (br, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t，J = 7.1Hz，3H)。 13CNMR(75MHz，CDCl3)5 : 158.5， 132.9,63.8, 13.9。 步驟2
2-(5-氯-2-硝基苯基）乙酸乙酯： 將叔丁醇鉀（17.8g，0.16mol)和乾燥的DMF(200mL)裝入 500 mL圓底燒瓶。-5 °C下，向以上混合物滴加1-氯-4-硝 基苯（10g，0.063mol)和氯乙酸乙酯（7.imL，〇.〇67mol)的乾 燥DMF(50mL)溶液。將產生的深藍色混合物在_5°C下攪 237 201204727 拌錆外的2〇分鐘，然後傾入lMHCl(500mL)，並用乙醚 (100mLχ5)萃取。合倂的有機層用飽和NaHC03水溶液 (250mL)和生理鹽水（250 mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥， 並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用2-4%乙醚的石油 醚溶液在矽膠上進一步純化，以獲得11.8g(76%)橙色油狀 產物。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.06 (d，J = 8.8 Hz，1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H)，3.98 (s，2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS m/z : 242 (M-H+) 〇 步驟3
2-(5-氯-2·硝基苯基）乙醛： 將2-(5-氯-2-硝基苯基）乙酸乙酯（2.0 g, 8.2 mmol)和乾燥 的乙醚(50 mL)裝入250 mL三頸圓底燒瓶。-78 °C下，向以 上混合物滴加1.5 Μ氫化二異丁基鋁的甲苯(11 ml，16.5 mmol)溶液。產生的混合物在-78 °C下攪拌額外的lh，然 後經由緩慢加入甲醇(10mL)驟冷。將混合物傾入1MHC1 (200mL)，並用乙醚（100mLx2)萃取。合倂的有機層用飽 和NaHC03水溶液（100mL)和生理鹽水（100mL)洗滌，用 無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析 用4-20%乙醚的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得 1.1窑(70%)橙色油狀產物。111^^(300題“0(：13)3: 238 201204727 9.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d； J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H)，7.31 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H)。MS m/z : 198 (M-H+)。 步驟4-6
4-(5-氯-2-硝基苯基）異惡唑-3-羧酸乙酯： • 將2_(5_氯-2-硝基苯基）乙醛(8.5g，43mm〇l)、吡咯烷(4.3 mL, 51 mmol)、粉碎的4A分子篩（18 g)和乾燥的甲苯 (50 mL)裝入1L圓底燒瓶。反應混合物在室溫和氮氣下攪 拌2h，並變成深紅色。 向以上深紅色的混合物加入Et3N(12mL, 86mmol)和THF (150 mL)，隨後在黑暗中非常緩慢地加入氯肟基乙酸乙酯 (13士86111111〇1)的醫(25〇1111〇溶液。產生的混合物在室溫 下黑暗中攪拌隔夜，然後過濾並真空濃縮。 •將殘留物加入 EtOH (150 mL)和濃 HC1 (36 mL，0.43 mol)。產 生的混合物在50°C下攪拌隔夜，然後真空濃縮。將其傾入 飽和 NaHC03 水溶液（300mL)，並用 CHCl3(100mLx5)萃 取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物經由快速管柱層析用40_100%CH2C12的石油醚溶液在矽 膠上純化以獲得8.8 g (70%)深紅色油狀產物。1HNMR (300 MHz，CDC13) δ : 8.59 (s，1H)，8.18 (d, J = 8.8 Hz，1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 239 201204727
Hz，2H)，1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ ： 159.3, 157.3, 152.9, 146.6, 139.7, 132.6, 129.9, 126.6, 125.2, 118.1,62.5, 13.8。 步驟7
Η 8-氯異惡唑並[3,4-c]唼啉-4(5Η)-酮： 將4-(5-氯-2-硝基苯基）異惡唑-3-羧酸乙酯(3.4g, 11 · mmol)、Na2S204(85% 純度，4.7g，23mmol)、EtOH(120 1111〇和1120(5〇1111〇裝入250mL圓底燒瓶。將產生的混合物 回流攪拌隔夜，然後真空濃縮。將殘留物與飽和NaHC03 水溶液（200mL)混合，並用CHCl3(100mLx5)萃取。合併 的有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由 快速管柱層析用5-20%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上進一 步純化以獲得1.2g(47%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 11.83 (br，1Η)，10.05 (s，1Η)，8.14 (s，1Η)， 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，7.31 (d，J = 8.7 Hz，1H)。 步驟8
4,8-二氯異惡唑並丨3,4-c】喹啉： 將8-氯異惡哗並[3,4-c]喹啉-4(5H)-酮（1.2 g, 5.5 mmol)和 POCl3(50mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。在0 °C滴加N，N-二異 240 201204727 丙基乙胺（0.95 mL，5.5 mmol)後’將產生的混合物回流隔夜 (16h)，然後減壓濃縮。殘留物用飽和NaHC03水溶液 (150mL)小心地稀釋，然後用CH2Cl2(100mLx3)萃取。合 倂的有機層用無水Na2S04乾燥’然後真空濃縮。殘留物經 由快速管柱層析用CH2C12(含有1%Εί3Ν)在矽膠上進一步純 化，以獲得〇.5〇g(38%)淡黃色固體產物。1HNMR(300 MHz,CDC13)6 : 9.47 (s，lH)，7.99 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，7.96 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd，J = 8.9, 2.4 Hz, 1H)。 步驟9
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-c]喹啉： 將 4,8-二氯異惡唑並[3,4-c]喹啉（200mg，0.84mmol)、N-甲 基呱嗪（〇.28mL，2.5mmol)和THF(lOmL)裝入 20mL 微波反 應管。將該管密封，然後在90°C下，在Biotage微波反應器 • 中加熱lh。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水 溶液（100mL)，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機 層用無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱 層析用CH2C12(用NH3飽和）在矽膠上純化以獲得150 mg(59%)黃褐色固體產物。1HNMR(300MHz，CD3OD)5 : 9.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。 MSm/z : 303 (M+H+) ° 241 201204727 實施例167 8-氯-4-(呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4_c】喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物，除了在此途徑的步 驟9中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz,CD3OD) δ ： 9.72(s, lH),7.90(d, J = 2.4Hz, lH),7.46(d, J = 8.8Hz, 1Η), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz，1H)，4.18 (m, 4H)，2.97 (m，4H)。MS ❿ m/z ： 289(M+H+) ° 實施例168 7,8-二氯-4-(呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並【4,3-a】喹喔啉
如實施例39所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 _ 步驟3中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD)6 ： 9.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 4H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H) 。MS m/z : 323 (M+H+)。 實施例169 9-氟-4-(呱嗪-1-基)各（三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉 242 201204727
約乎備檫題化合物’除了在此途徑 的步驟8巾麵_觀，__。lHN CDC13)6 ^9.40 (d, J = 2.4 ΗΖϊ1Η), 7.61 (U = 8.4 Hz, IH), 7.47
(〇 = 8她肩4.55_肩，3.叫，卜5 MS m/z ' 341(M+H+)。 方案62
實施例170 6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-7-(三氧甲基)_[i，2,4]三嗤並 • 【4,3-a]喹喔啉：
如實施例21所描述製備標題化合物，除了用2,3-二氯 -5-氟-6-(三氟甲基）喹喔啉（如實施例132,步驟7中所 插述製備）代替2,3-二氯-6-甲基喹喔啉作爲起始材料。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.08 (s, 1Η), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) ° MS m/z : 355 (M+H+) ° ϋ 243 201204727 方案63
實施例171 9-氟-4-(4-甲基呱嗪-i_基)_8_(三氟甲基）四唑並[i，5-a] 喹喔啉
如實施例27所描述製備標題化合物，除了用2,3-二氯 -5-氟-6-(三氟甲基）喹喔啉（如實施例132,步驟7中所 描述製備）代替2,3-二氯-6-(三氟甲基）喹喔啉作爲起始 材料。]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.89 (t，J = 8·7 Hz，1H)，
7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。 實施例172 9-氟-4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a]喹喔 啉：
如實施例171所描述製備標題化合物’除了在此途徑 的步驟1中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， 244 201204727 DMSO-d6) δ ： 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.44 (m，4H)。MS m/z : 342 (M+H+)。 實施例173 8-異丙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)·[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉：
如實施例88和90所描述製備標題化合物，除了用 2-(三丁基甲錫烷基）丙烯代替三正丁基（乙烯基）錫作 爲偶聯試劑。WnMRPOOMHaCDCWS : 9.17(s，lH)，7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MSm/z : 310(M+H+)。 實施例174 (E)-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(丙-1-烯基)_【1，2,4]三唑並 [4,3-a】喹喔啉：
.^N
如實施例88所描述製備標題化合物，除了用1-丙烯基 三丁基錫代替三正丁基（乙烯基）錫作爲偶聯試劑。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.14 (s, 1Η)，7.64-7.57 (m，2Η)，7.48 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 6.39-6.27 (m, 0.5 H), 5.95-5.84 (m, 245 201204727 0.5H), 4.48 (br, 4H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.92 (m，3H)。MS m/z : 308 (M+H+)。 實施例175 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-丙基-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 啉：
如實施例90所描述製備標題化合物，除了用（E)-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(丙-1-烯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔 啉（實施例174)代替4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-乙烯基 -[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉（實施例88)作爲起始材料。 ]H NMR (300 MHz, CDCls) δ ： 9.15 (s，1 Η), 7.59 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，7.50 (s，1H)，7.28 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，4.43 (br，4H), 2.71 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.60 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.36 (s, 3H)，1.71 (m，2H)，0.97
(t,J = 7.4Hz，3H) °MSm/z: 310(M+H+)。 實施例176 N-異丙基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔 啉各胺：
將8-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉（實施例54,0.20&0.6〇1111〇1)、異丙胺（111^)、^脯胺 246 201204727 酸（0.13 g，1.13 mmol)、Cul (0.11 g, 0.6 mmol)、Κ3Ρ04 (0.11g，1.2mmol)和 DMSO(20mL)裝入 50mL 圓底燒瓶。產 生的混合物在90°C下加熱隔夜。後處理：反應混合物用水 (100mL)稀釋，並用EtOAc(100mLx2)萃取。合倂的有機 層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管 柱層析用5%MeOH的CH2C12溶液在矽膠上純化，以獲得 8〇11^(43%)黃色固體產物。111^^111(30〇]^2，€003)3: 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s，3H)，1.28 (d，J = 6.0 Hz，6H)。MS m/z : 326 (M+H+) 〇 實施例177 4-(4-甲基呱嗉-1-基)-8-(三氟甲基）咪唑並【l，2-a】喹喔 啉：
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸 4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]喹喔啉（實 施例Π8)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。WNMIIPOOMHaCDCWS : 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.52 (br, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H)。MSm/z : 336 (M+H+)。 247 201204727 實施例178 鹽酸4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）咪唑並[l，2-a】喹喔 啉：
如實施例180所描述製備標題化合物，除了用4-(三 氟甲基）苯-1，2-二胺代替4-氯-5-氟苯-1，2-二胺作爲起始 材料。W NMR (300 MHz，D20) δ : 8.10 (d，J = 1.5 Hz, 1H)，7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H) ° MS m/z ： 322 (M+H+) ° 實施例179 8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1_基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施例 180)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉鹽酸鹽（實施例 52)。hNMRpOOMHACDCWS : 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，2.35 (s, 3H)。MS m/z : 320 (M+H+)。 201204727 方案64
實施例180 8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉
CN、Boc 4-(6-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基胺基）-7-氟喹喔啉-2- 基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯： 將4-(3,6-二氯-7-氟喹喔啉-2-基）呱嗪羧酸叔丁酯 (如在實施例31中所描述製備，1.5 g, 3.6 mmol)和2,2-二乙 氧基乙胺(1〇 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產生的混合物回流 攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:5)監控。後 249 201204727 處理：'將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 EtOAc(200mL)，並用生理鹽水（l〇〇mL)洗滌。有機層用 無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮以獲得標題化合物。 步驟5
4-(8-氯-7-氟咪唑並【l，2-a】喹喔啉-4-基）呱嗪-1- 羧酸叔丁酯： φ 將來自步驟4的4·{3·[(2,2-二乙氧基乙基）胺基]-6-氯 -7-氟喹喔啉-2-基}呱嗪羧酸叔丁酯、對甲苯磺酸 (1.37 g, 7.3 mmol)和異丙醇(25 mL)裝入50 mL圓底燒瓶。產 生的混合物回流攪拌lh。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚 = 1:3)監控。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物 再次溶解於EtOAc(200mL)，並用生理鹽水（100mL)洗 滌。有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經 φ 由快速管柱層析用1:3 EtOAc/石油醚在矽膠上進一步純化 以獲得標題化合物。 步驟6
8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉： 如實施例52的步驟6所描述製備標題化合物的鹽酸 250 201204727 鹽，除了用4-(8-氯-7-氟-10-'氫咪唑並[l，2-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯代替4-(8-溴-10-氫-1，2,4-三唑並 [4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪羧酸叔丁酯。1HNMR(300 MHz, CDC13)S : 7.83(d，J = 5.4Hz, lH),7.66(d, J = 6.9Hz, 1H)， 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H), 3.02 (br, 4H)。 MSm/z : 306(M+H+)。 方案65
實施例181 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉
如實施例37和179所描述製備標題化合物，除了在此 途徑的步驟3中用2,3-二氯-6,7-二氟喹喔啉代替2,3,7-三 氯-6-氟喹喔啉。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.61(d,J =1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 4.31 (br, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.23 (s，3H)。MS m/z : 304 (M+H+)。 251 201204727 實施例182 7,8-二氟-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
如實施例181所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz,
1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 290 (M+H+) 〇 方案66
252 201204727 實施例183 鹽酸4-(呱嗪-1_基)-7-(三氟甲基）咪唑並[1,2-a]喹喔啉
如實施例178所描述製備標題化合物。經由快速管柱 層析將其與另一個位向異構物分離。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 9.60 (br, 2H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d5 J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd，J = 8.4, 1.8 Hz，1H), 4.62 (br, 4H)，3.28 (br, 4H)。MS m/z : 322(M+H+) °
方案67
實施例184 溴-7_氟_4_(呱嗪-l-基H1，2,4】三唑並【4,3_a】喹喔咐
如實施例34所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 4_溴_3·氟苯胺代替4_氟_3_甲基苯胺作爲起始材料。 253 201204727 ]H NMR '(300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MSm/z : 351 (M+H+)。 實施例185 8-溴-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-溴-7-氟_4-(呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實 施例184)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1,2,4-三唑並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。WNMR(300MHz， DMSO-d6)3 : 9.95 (s，lH)，8.62 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 (br, 4H)，3.29 (m，4H), 2.22 (s，3H) 。MS m/z : 365 (M+H+) ° 方案68
254 201204727
N32S2O4
NHAc HNO3
A020
-BOC
HCHO
HCI
HHCI NHAc
KOH
NH2 N〇2 N02
NaN3
BOC
NaBH3(CN)
實施例186 7-氟-4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並丨l，5-a】喹喔啉
F3C^^ 丫 N 如實施例29所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了用 春 氟4-(三氟甲基）苯-I，2-二胺（根據實施例34製備）代 替4-(三氟甲基）苯-1，2·二胺作爲起始材料。 (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.59 (br, 1H), 8_64 (d，J = 7.2 Hz，1H)， 7.84 (d，J= 11.7 Hz，lH)，4.65-4.33 (m, 8H)。MS m/z : 342 (M+H+)。 實施例187 7_氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)_8_(三氟甲基）四唑並 喹喔啉 255 201204727
如實施例54所插述製備標題化合物，除了用7-氟 -4-(呱曉-1-基)也（三氟甲基）四唑並喹喔啉鹽酸 鹽代替8-溴-4-呱嗪基_1〇_氫-^4-三唑並[4,3-a]喹喔啉 鹽酸鹽作爲起始材料。它_11(300]\^，€〇(：13)5:8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.80-4.22 (m, 4H), 2.63 (m, 4H)，2.40 (s, 3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。 方案69
直施例188
8_氯-7_氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例29和18〇所描述製備標題化合物的鹽酸鹽， 除了用4-氯-S·氟苯_丨，2_二胺代替4_(三氟甲基）苯一， —胺作爲起始材料。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.48 (d> J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (br, 4H), 2.86 (m, 4H) 0 MSm/z : 307(M+H+) 〇 256 201204727 實施例189 8-氯-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-氯-7-氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施例 188)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-l，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 啉鹽酸鹽（實施例 52)。bNMRpOOMHADMSO-ddS : 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (br, 4H), 2.57 (br,4H)，2.28(s,3H)。MSm/z : 321(M+H+)。 方案70
.NL/CI NaN3f Ln、 n 、人a • 實施例190 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪j•基）四唑並卩⑭】喹喔啉
如實施例37和27所描述製備標題化合物，除了用2,3-一氯-6,7-一贏喹喔啉代替2,3_二氯_6_(三氟甲基）喹喔啉 作爲此途徑的起始材料。iHNMR(3〇〇MHz，DMS〇_d6)5 : 8.02 (dd, J =10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.26 257 201204727 、（br，4H)，2.50(m，4H)，2.24(s，3H)。MSm/z : 306(M+H+)。 方案71
實施例191 7,8_二氟_4_(呱嗪-1-基）四唑並[i，5-a]喹喔啉
如實施例37和29所描述製備檩題化合物的鹽酸鹽，除
了用2,3-二氯_6,7-二氟喹喔琳代替2孓二氯_ό·(三氟甲 基）喹喔啉作爲此途徑的起始材料。’lHNMR(3Q()M^ DMSO-d6)5 ： 9.65(br,3H),8.55(dd>J=1〇2>7 8Hz lH)}7 87 (dd, J = II·7, Μ Hz，1H)，CO (br，切)，3 如(m, 4H)。廳— 292(M+H+) 〇 方案72
258 201204727 實施例192 7-氯-9-氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例23和196所描述製備標題化合物的鹽酸 鹽，除了用5-氯-3-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基）苯 φ -1，2-二胺。巾 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ · 9.59 (s, 1H)， 7.46-7.39 (m, 2Η)，4.29 (br, 4Η), 2.87 (br，4Η)。MS m/z : 307 (M+H+) ° 實施例193 7-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[l，2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用7-溴 -4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施 例53)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹 喔啉鹽酸鹽（實施例52)。hNMROOOME^CDCya : 9.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s，3H)。MSm/z : 347(M+H+)。 實施例194 259 201204727 鹽酸7-溴-4·(呱嗪-1-基）四唑並【l，5-a]喹喔啉
如實施例29和52所描述製備標題化合物，除了用4-溴 苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基）苯-1，2-二胺作爲起始材 料。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.58 (s, 2H), 8.30 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.29 (br, 4H) ° MS m/z : 334 (Μ+Κ) ° 實施例195 7-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸7-溴 -4-(呱嗪-1-基）四唑並[i，5-a]喹喔啉（實施例194)代替 8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽 (實施例 52)。 hNMRpOOMHACDCWS : 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 348 (M+H+)。 方案73 201204727
Cl
NH2
ICI
CuCI/Cu2〇
t
Cl
POCI3
NH3/CH3OH
CH(OEt)3
Cl
HCI
實施例196 8-氯-6-氟-4-(呱嗪-1-基)-[l,2,4]三唑並[4,3-a】喹喔啉
CI 步驟1
4-氯-2-氟-6-碘苯胺： 如實施例122步驟1所描述製備標題化合物，除了用 4-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基）苯胺。 步驟2 i-v^wNH2 γΝΗ2 261 201204727 5-氯-3-氟苯-1，2-二胺： 、 如實施例236步驟5所描述製備標題化合物，除了用 4-氯-2-氟-6-碘苯胺代替6-溴氟_3_(三氟甲基）苯 胺。 步驟3-8
8-氯-6-氟-4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔 啉 如實施例21所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了用 5-氯-3-氟苯-1，2-一胺代替4-甲基苯_1,2_二胺作爲起始材 料。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.99 (s, 1Η), 8.23 (s，1Η), 7.49 (d，J = 10.8 Hz，1H)，4.26 (br, 4H)，2.85 (br，4H)。MS m/z : 307(M+H+) 〇 實施例197 8-氯-6-氟-4_(4-甲基呱嗪-1-基Hl，2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用氯 氟_4-(呱嗪-1-基)_[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實 施例196)代替8-溴-4-呱嗪基_10_氫_1，2,4_三唑並[4,3_a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52) ° lHNMR(3()()MHz， 262 201204727 DMSO-dg) δ ： 9.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 4.33 (br，4H)，3.30 (br,4H), 2.23 (s, 3H)。MS m/z: 321 (M+H+) 〇 方案74
實施例198 7-溴-8-氟·4_(呱嗪小基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]喹喔啉
X)5〇H 如實施例21和184所描述製備標題化合物的鹽酸鹽， 除了用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺。
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.86 (s, 1Η), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H)，7.73 (d，J = 6.6 Hz，1H)，4.21 (br, 4H)，2.80 (br，4H) 。MS m/z : 351(M+H+)。 實施例199 7-溴-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉 263 201204727
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用7-溴-8-氟-4-(呱嗪-1_基>[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉鹽酸鹽（實 施例198)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-I，2,4-三唑並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。4NMR(300MHz， DMSO-d6) δ ： 9.90 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz，1H)，4.27 (br，4H)，2.46 (br，4H)，2.22 (s，3H)。MS m/z : 365 (M+H+) 〇 方案75
實施例200 8-氟-4-(呱嗪-1-基)-7_(三氟甲基）四嗤並丨嗟喔啉
如貫施例18和186所描述製備標題化合物的鹽酸鹽， 除了用5-氟-4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺（根據實施例34製 備）代替甲基本-1，2_ 一|女作爲起始材料。4见伙(3〇〇 MHz,CDC13)6 ： 8.19(d,J = 9.3Hz,lH),8.〇4(djJ = 6.6HZjlH)5 264 201204727 4.41(br，4H)，3.09(m，4H)。MSm/z : 342(M+H+)。 實施例201 8-氟-4-(4-甲基呱嗪_ι_基)_7_(三氟甲基）四唑並[l，5-a] 陸喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-氟 -4-(呱嗪-1-基）-7-(三氟甲基）四唑並[l，5-a]喹喔啉鹽酸 鹽代替8-溴-4-呱嗪基-ίο-氫·ι，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔啉 鹽酸鹽作爲起始材料。11^1^(300_2，€00：13)6:8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。 實施例202 7-氯-8-氟-4-(狐嗪-1-基）四哩並[i，5_a】嗤喔琳
如實施例18所描述製備標題化合物，除了用4-氯-5-氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1,2-二胺作爲此途徑的起始材 料。iHNMR(300MHz,CDCl3)3 : 8.14(d，J = 8.1Hz, 1H)，7.83 (d，J = 7.2 Hz，1H)，4.38 (br，4H)，3.08 (t，J = 5.1 Hz，4H)。MS m/z : 308(M+H+)。 265 201204727 實施例203 ' 7-氯-8-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並丨嗤喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用7_氯_8_ 氟冬（呱嗪-1-基）四唑並[l,5_a]喹喔啉（寘施例2〇2)代 替8-溴-4-呱嗪基_1〇_氫-1,2,4-三唑並[4,3、a]嗤喔啉鹽酸 鹽（實施例 52)。hNMRpOOMHz’CDCbH : 814(d J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz，4H),2.38(s，3H)。MSm/z : 322 (M+H+)。 實施例204 8-溴-4_(4-甲基呱嗪小基）四唑並[l，5-a]嚷喔琳
如實施例18所描述製備標題化合物，除了用4_漠苯 -1,2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作爲起始材料，並在此途 徑的步驟4中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。hNMRpOOMHz， CDC13) δ ： 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (br, 4H), 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。MS m/z : 348 (M+H+)。 眚施例205 201204727 8-溴_4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例18所描述製備標題化合物’除了用4-渙苯 -I，2-二胺代替4_甲基苯-I，2-二胺作爲此途徑的起始材料。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.50 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.67 (如，j =8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (br, 4H), 3.08 (m? 4H) 〇 MS m/z : 334 (M+H+) 〇 窨施例206 鹽酸6-氟-4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並【l，5-a]嗤 喔啉
如實施例29所描述製備標題化合物，除了用3-氟 -5-(三氟甲基）苯-1，2-二胺（如實施例48步驟1-4中所 描述製備）代替4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺作爲此途徑的 起始材料。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.58 (br，2H)，8.48 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (br, 4H), 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 342 (M+H+)。 實施例207 鹽酸6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並 [1,5-a】喹喔啉 267 201204727
〇、 如實施例54所描述製備標題化合物，除了用鹽酸6-氟 -4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並[1,5-a]喹喔啉（實 施例206)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫三唑並[4,3-a] 喹喔啉鹽酸鹽（實施例52)。WNMRpOOMH^DMSO-cy δ : 8.38 (s，lH)，7.97 (dd,J= 10.8, 2.1 Hz, 1H)，4.37 (br，4H)，2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS m/z : 356 (M+H+)。 方案76 EtH,
實施例208 8-溴-6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉
268 201204727 如實施例' 196所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用4-溴-2-氟苯胺代替4_氯_2_氟苯胺，並在 步驟7中用N-甲基呱嗪代替N-BOC呱嗪。^NMRPOO MHz, CD3OD) δ ： 9.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =9.6,1.8 Hz, 1H), 4.45 (br, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H) ° MS m/z : 365 (M+H+) 〇 實施例209 φ 8-溴各氟-4-(呱嗪-1-基)-[l，2,4】三唑並[4,3_a]喹喔啉
如實施例208所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ : 9.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H) ° MS m/z ： 351 • (M+H+)。 實施例210 8-溴各氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉
如實施例18所描述製備標題化合物’除了用溴 氟苯-1，2-二胺（如實施例208，步驟1-2中所描述製備） 269 201204727 代替4-甲基苯-1，2-二胺作爲此途徑的'起始材料。WNMR (300 MHz, CD3OD) δ ： 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H)，4.47 (br，4H), 2.63 (t，J = 5.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H)。 MS m/z : 366 (M+H+)。 實施例211 8_溴_7·氟-4-(呱嗪-1_基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例29所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了用 4-溴-5-氟苯-1，2-二胺（在實施例184步驟1-4中所描述 製備）代替4-(三氟甲基）苯-1，2-二胺作爲此途徑的起始 材料。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 9.45 (br, 2H), 8.70 (d，J =6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H)。MS m/z : 352 (M+H+)。
實施例212 8-溴-7-氟-4-(4-甲基呱嗪-1_基）四唑並[1,5-a】喹喔啉
如實施例54所描述製備標題化合物，除了用8-溴-7-氟-4-(呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉鹽酸鹽（實施例 211)代替8-溴-4-呱嗪基-10-氫-1，2,4-三唑並[4,3-a]喹喔 270 201204727 啉鹽酸鹽（實施例 52)。bNMRpOOMHACDClOS : 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1Hz，4H),2.38(s,3H)。MSm/z : 366(M+H+)。 實施例213 8-氯-4-(六氫吡咯並[l，2-a】吡嗪-2(1H)-基）四唑並【l，5-a】 喹喔啉
步驟1
4,8_二氯四唑並[l，5_a]喹喔啉： 將:2 6- 一氣士讲基喹喔啉（如實施例1，步驟1-3 戸所描述製0.1 g, 〇。·44 mmo1)和1N HC1水溶液（2 mL)裝入
γ T fMie辟浙。0 °CT ’向該懸浮液滴加亞硝酸鈉（45 :匕S水(〇.5mL)溶液。產生的混合物在ο·5。。 ^攪拌。反應過程由TLC(Et0Ac/石油醚=1:1) 3 由過濾收集沉澱’並用水洗滌以獲得 俊處里色固體產物。iHNMR(3〇OMHz， ΠΚ) mg (95%Hg 2a Hz 8 )MSO-d6)5 : 8.7WU， ， h U)0(dd，J = 8.7,2.1 班，1 步驟2
271 201204727 8-氯-4-(六氫吡咯並卩，：^】吡嗪_2(111)_基）四唑並 [l，5-a】喹喔啉： 如實施例19所描述製備標題化合物，除了在此途徑中 用八氫吡咯並[l，2-a]吡嗪代替呱嗪。1HNMR(300MHz, DMSO-d6)5 ： 833(d, J = 2.1 HzriHj,7J2(d,J = 8.7Hz, 1HX 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 3H)，1.50-1.41 (m，1H)。MS m/z : 330 (M+H+)。 實施例214 2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-i_基)-8-(三氟甲基）惡唑並 [4,5-c]喹啉
如實施例141所描述製備標題化合物，除了用2-胺基 -5·(三氟甲基）苯甲酸代替2-胺基-5-氯苯甲酸作爲起始 材料，並在此途徑的步驟4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙 酯。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.21 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 4.21 (br，4H)，2.73 (s，3H)，2.49 (m, 4H)，2.24 (s, 3H)。MS m/z : 351(M+H+)。 賓施例215 2-甲基-4-(呱嗪-1-基)各（三氟甲基）惡唑並[4,5-c]喹啉 272 201204727
如實施例214所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ : 8.19 (s，1H)，7.77 (m, 2H), 4.15 (m，4H)，2.85 (m， 4H), 2.72 (s, 3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。
方案77
^32^2〇4 三光氣 1,2-二氯乙烷
• 實施例216 8-氯-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）惡唑並 [4,5-c]喹啉
273 201204727
2-胺基-5_氯-4-氣苯甲酸： 將2-胺基-4-氟苯甲酸（5 0g，32 3 mm〇1)和無水DMF (75 riiL·)裝入500 mL三-頸圓底燒瓶-。在室溫下將乂氯琥珀醯 亞胺(4fg，32.3 mmol)分數批加入以上混合物。產生的混合 物在50°C下加熱2.5h。反應過程由11^(£〖〇八(；/石油醚= l:l，Rf=0.4)監控。後處理：將混合物傾入水中，並過濾。 收集的固體用水洗滌’並乾燥以獲得4.53 g (74%)產物，其 直接用於下一步驟’且不用進一步純化。 〃 步驟2-7
8-氯-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）惡唑並 【4,5-c]喹啉： 如實施例141所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟1中用2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸代替2-胺基-5- · 氯苯甲酸’並在步驟4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙酯。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H)，2.23 (s，3H)。MS m/z : 335 (M+H+)。 實施例217 8-氛_7·氣-2-甲基-4-(狐嗓-1-基）惡嗤並[4,5-c】唾琳 274 201204727
如實施例216所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz，4H)，2.69 (s, 3H)。MS m/z : 321 (M+H+) 〇
方案78
實施例218 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）異惡唑並[3,4-c]喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物，除了用4-硝基 275 201204727 三氟甲苯代替1-氯-4-硝基苯作爲起始材料。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 933 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.35 (t，J = 3.3 Hz, 4H)，2.61 (t，J = 4.5 Hz，4H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 337 (M+H+)。 WWM 219 4-呱嗪基-8-(三氟甲基）異惡唑並[3,4-c】喹啉
如實施例218所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ： 9.33 (s，1Η), 8.02 (s，1Η)，7.66 (s，2Η), 4.33 (t, J = 3.3 Hz，4H)，3.09 (t, J = 4_2 Hz, 4H)。MS m/z : 323 (M+H+)。 實施例220 4-(4-甲基呱嗪基)-7-(三氟甲基）異惡唑並[3,4-c]喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物，除了用3_硝基 三氟甲苯代替1-氯4-硝基苯作爲起始材料。iHNMR (300 MHz, CDC13) δ ·· 9.32 (s，1H)，7.85 (m，2H)，7 42 (dd，j = 81， 1.2 Hz, 1H), 4.32 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) 〇 MS m/z : 337 (M+H+)。 276 201204727 實施例221 - 4-(呱嗪-1-基)-7-(三氟甲基）異惡唑並[3,4-c]唾啉
如實施例220所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, CDC13) δ ： 9.33 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, lH)，4.27(m，4H)，3.06(m，4H) °MSm/z: 323 (M+H+)。 方案79
.NH2HCI HCl/NaN02
O
Cl
AH
DIBAH
tBuOK, DMF O
HCI 〇、 EtOH 9 甲苯
〇、
THF
Ο、 實施例222 8_溴_4-(4-甲基呱嗪·1·基）異惡唑並[3,4-c]喹啉 277 201204727
如實施例166所描述製備標題化合物，除了用1-溴 -4-硝基苯代替1-氯-4-硝基苯作爲起始材料。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS m/z : 347 (M+H+)。 實施例223 8-溴-4-(呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-c】喹啉
如實施例222所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 333 (M+H+) 〇 方案80 201204727
實施例224 7-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-cl喹啉
(E)-2-(4-氯-2-硝基苯基）-Ν,Ν-二甲基乙烯胺： 將4-氯-2-硝基甲苯（10.0 g, 50 mmol)、Ν,Ν-二甲基 甲醯胺縮二甲醇(23 mL)和DMF (100 mL)裝入250 mL圓底燒 瓶。產生的混合物回流攪拌隔夜。後處理：將反應混合物 真空濃縮。殘留物原樣用於下一步驟。1HNMR(300MHz， CDC13)5 ： 7.85(d,J = 2.1Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H)。 步驟2-6 279 201204727
〇、 7_氯-4-(4-甲基呱嗪小基）異惡唑並[3,4-c】喹啉： 如實施例166所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的步驟4中用（E)-2-(4-氯-2-硝基苯基）-N，N-二甲基乙烯 胺代替[(1Ε)-2-(5-氯-2-硝基苯基）乙烯基]吡咯烷。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 賓施例225 7-氯-4-(呱嗪-1-基）異惡唑並【3,4-c】喹啉
如實施例224所描述製備標題化合物’除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。lHNMR(300MHz， DMSO-d6)5 ： 10.15 (s，1H)，7.99 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.46 (d，J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.83 (t，J = 5.1 Hz，1H)。MS m/z : 289 (M+H+)。 實施例226 7,8-二氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-c]喹啉 280 201204727
如實施例224所描述製備標題化合物，除了用4,5_ _ 氟硝基甲苯代替4-氯-2-硝基甲苯作爲起始材料。^ WnMRPOOMHaCDCWS : 9.19(s，lH),7.51(dd,J=1〇〇 82 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2 59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 305 (M+H+) 〇 • 實施例227 7,8_二氟-4-(呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4_c】喹啉
如實施例226所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz， D20) δ ： 9.70 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.55 (br, 4H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 291 (M+H+)。 方案81 281 201204727
實旆例228 7-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基）異惡唑並【3,4-c】喹琳
如實施例224所描述製備標題化合物，除了用4-溴 -2-硝基甲苯代替4-氯-2-硝基甲苯作爲起始材料。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 9.24 (s, 1Η), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z : 347 (M+H+) 〇 實施例229 7-溴-4-(呱嗪-1-基）異惡唑並[3,4-c]喹啉
282 201204727 如實施例228所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13) δ ： 9.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4
Hz, 1H)，7.31 (dd，J = 8.1，1.8 Hz, 1H)，4.26 (t，J = 5.1 Hz，4H), 3.06 (m，4H)。MS m/z : 333 (Μ+Η+；)。 實施例230 8-氯-4-(六氫吡咯並[i，2-a]吡嗪_2(1H)_基）異惡唑並 [3,4-c】喹啉
如實施例166所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在最後的步驟中用1,4-二氮雜二環[4.3.0]壬烷代替N-甲基 呱嗪。NMR (300 MHz, CD3OD) δ : 9.85 (s，1H)，8.04 (d，J =2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H)，5.52 (br，1H), 4.57 (br 1H), 3.60 (br，6H)，2.35-1.90 (m, 5H)。 MS ： m/z 329 (M+H+) ° 實施例231 4-(呱曉-1-基)-8-(三氟甲基）-3H_卩比哩並[3,4-c]喹琳
如實施例157所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 在此途徑的步驟9中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR 283 201204727 (300 MHz, D2O) δ · 8.60 (s，1H)，8.20 (s，ijj)，7.79 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，7.69 (d，J = 8.7 Hz，1H)，4.60 (br, 4H)，3.54 (t，J = 4·8 Hz，4H)。 MSm/z : 322(M+H+) ° 實施例232 ….- ------------- 8-漠-4-(4_甲基Π瓜嗪-1-基）-2H-啦哩並p，4_c】喹啉
如實施例152所描述製備標題化合物，除了用5_漠口引 口朵代替5-氛U引Π朵作爲此途徑的起始材料。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ · 8.56 (s，1Η)，8.13 (d，J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.36 (s,3H)。MSm/z : 346 (M+H+)。 實施例233 8-溴-4-(呱嗪-1-基）-2H-吡唑並【3,4-c]喹咐
如實施例M3所描述製備標題化合物的鹽酸鹽，除了 用5-溴吲哚代替5-氯吲哚作爲此途徑的起始材料。lH NMR (300 MHz，D20) δ : 8.46 (s，1H)，7.83 (s，1H), 7.45 (s，2H)， 4.65 (br，4Η), 3.54 (m，4Η)。MS m/z : 332 (Μ+Η+)。 實施例234 201204727 8_溴_2·甲基_4_(4_甲基呱嗪+基）_2h_吡唑並 喹啉 如實施例150所描述製備標題化合物，除了用&溴口引 哚代替5_氯吲哚作爲此途徑的起始材料。lHNMR(3〇〇 籲職，CD3〇D) δ : 8.44 (s，1H),議(d,卜 2a Hz，1H)，7 46 (d，J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (t J = 5.1 Hz 4H) 4.18 (s，3H)，m (t, j = 5J Hz，4H), 2.35 (s，3H)’。ms 心： (M+H+) ° 實施例235 8-溴-2-甲基-4-( _ q-基）_2Η· _並[3,4_c】唾琳
如實施例234所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗓代替N-甲基呱嗪。lHNMR(3〇〇MHz， CD3OD) δ ： 8.42 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, iH), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J - 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (t, j = 5.1 Hz, 4H), 4.17 (s，3H)，2.98 (t, J - 5.1 Hz, 4H)。MS m/z : 346 (M+H+)。 方案82 — 285 201204727
實施例236 9-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉
{(叔丁氧基）-N-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-羰基胺 基}甲酸叔丁酯： 將2-氟-3-(三氟甲基）苯胺(25 g，0.14 mol)、二碳酸二 叔丁酯(91 g, 0.42 mol)、4-(二甲基胺基）吡啶(1.7 g, 14 mmol)和THF (500 mL)裝入1L圓底燒瓶。將產生的混合 物回流攪拌隔夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:10) 監控。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶 286 201204727 解於EtOAc(500mL)，並用生理鹽水（100mL)洗滌。有機 層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮以獲得43 g (81%)白色 油狀產物。 步驟2
2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基甲酸叔丁酯： 將{(叔丁氧基）-N-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]羰基胺 •基}甲酸叔丁酯(43 g, 0.11 mol)、K2C03 (31 g, 0.22 mol)和
MeOH(300mL)裝入1L圓底燒瓶。產生的混合物回流攪 拌2h。反應過程由TLC(EtOAc/石油酸=1:30)監控。後 處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於 a〇Ac (200 mL)，並用0.5 N HC1 (50 mL)洗滌。有機層用無 水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析 用2% EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得16 g 鲁（52%)白色油狀產物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ: 8.34-8.29 (m，1H)，7.25-7.16 (m，2H)，6.78 (s，1H)，1.53 (s，9H)。 步驟3
Boc 6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基甲酸叔丁酯： 將2_氟-3-(三氟甲基）苯基胺基甲酸叔丁酯（10g, 35.8 mmol)和乾燥的THF (300 mL)裝入1L三頸圓底燒 瓶。-70 °C下，向以上混合物滴加t-BuLi溶液（1.3M, 287 201204727 55.2mL，71，8mmol)。產生的混合物在_50 °C下攪拌lh， 隨後在-70 °C 下滴加 CBr4(13.1g,39.5mmol)的THF(50mL) 溶液。反應混合物在室溫下攪拌另外的lh。然後使其小 心地與冰水混合’並用Et20萃取。合倂牧有機層甩無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用 2-5%EtOAc的石油醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得9.4 窑(73%)黃色固體產物。1111\^(300]^2，€〇(：13)3:7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。 步驟4
6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯胺： 將6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基甲酸叔丁酯 (9.4 g，26 mmol)、三氟乙酸（40 mL)和 CH2C12 (50 mL)裝入 1 L三頸圓底燒瓶。產生的混合物在室溫下攪拌1 h。反應 過程由TLC (EtOAc/石油醚=1:1〇)監控。後處理：將反應 混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於EtOAc(200mL)， 並用生理鹽水(50mL)洗滌。有機層用無水Na2S04乾燥，然 後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用5%EtOAc的石油 醚溶液在矽膠上進一步純化，以獲得6.2 g(91%)產物。 步驟5 288 201204727 F3C^L/NH2 tXH2 3-氟-4-(三氟甲基）苯-1，2-二胺：
將6-溴-2-氟-3-(三氟甲基）苯胺(7.0 g，27 mmol)、 Cu20 (1.0 g，7·0 mmol)、CuCl (1.0 g, 10 mmol)和飽和甲醇氨 溶液（lOOmL)裝入200mL壓力管。將該管密封，並在150 °C下將產生的混合物攪拌隔夜。後處理：將反應混合物真 空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用30%EtOAc的石油醚 • 溶液在矽膠上純化，以獲得2.8g(53%)產物。WNMR (300 MHz, CDC13) δ ： 6.91 (t, J = 7.5Hz, lH),6.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 3.80 (s，2H)，3.36 (s, 2H)。 步驟6-10
9-氟-4-(4-甲基呱嗪小基)-8-(三氟甲基)-【1，2,4】三唑 φ 並丨4,3-a】喹喔啉： 如實施例23所描述製備標題化合物，除了在此途徑的 步驟1中用3-氟-4-(三氟甲基）苯_1，2_二胺代替4-(三氟 甲基）苯-1，2-二胺。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.40 (d，J =2.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.58 (br, 4H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H) 。MS m/z : 355 (M+H+) 〇 方案83 289 201204727
實施例237 8-溴-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-a]喹喔啉
n、nh2 N〇2
(5-溴-4-氟-2-硝基苯基）肼： 將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.0 g, 21 mmol)和乙醇(70 mL)裝入250mL圓底燒瓶。〇 t下，將水合肼(2.1mL，42 mmol)滴加於該溶液中。產生的混合物在室溫下攪拌隔 夜。反應過程由TLC(EtOAc/石油醚=1:3)監控。後處理： 將反應混合物在EtOAc(200mL)和生理鹽水（l〇〇mL)之間 分配。有機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮以獲得 201204727 5.2g(定量產率）產物，其具有合適的純度，並用於下一 步驟且不用進一步純化。 步驟2-7
溴_7·氟_2_甲基_4_(4-甲基呱曉小基)_[1，2,4】三 唑並[l,5-a]喹喔啉： 如實施例165步驟2-7所描述製備標題化合物，除了 在此途徑的步驟2中用（5-溴-4-氟-2-硝基苯基）肼代 替5-氯-2-硝基苯肼。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 4H), 2.63 (s, 3H)，2.58 (t，J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)。 MS m/z : 379 (M+H+)。 實施例238 8-溴·7·氟-2-甲基_4_(呱嗪小基)-【1，2,4】三唑並[1，5-3】 喹喔啉
^ ^實施例237所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替Ν-甲基呱嗪。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 ： 8.35(d, J = 6.9Hz, lH),7.39(d, J = 9.6Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，3.05 (t，J = 5.1 Hz, 4H)，2.63 (s，3H)。MS m/z ： 365 (M+H+) 〇 291 201204727 實施例239 7-氟-2,8·二甲基_4_(4_甲基呱嗪-1-基Hl，2,4】三哩並 [l，5-a]喹喔啉
如實施例237所描述製備標題化合物，除了用2,5_二 氟-4-硝基甲苯代替卜溴·2,5·二氟-4-硝基苯作爲此途徑 φ 的起始材料。hNMRpOOMHACDsODM : 7.93(d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J =5.1 Hz，4H)，2.58 (s, 3H)，2.39 (d，卜 1.5 Hz，3H), 2.36 (s，3H)，。 MSm/z : 315(M+H+) ° 實施例240 7-氣-2,8- 一甲基-4_(狐曉-1-基)_[1，2,4】三嗤並[l，5_a】嗟喔 啉
如實施例239所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD)6 ： 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.1 Hz, 3H) o MS m/z : 301 (M+H+) o 292 201204727 實施例241 - 8_溴-2-甲基·4·(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並丨l，5-a】 喹喔啉
如實施例237所描述製備標題化合物，除了用1-溴 -3-截-4-硝基苯代替1-漠-2,5- —每-4-硝基本作爲此途 •徑的起始材料。41^[11(300]^2，€〇(：13)5:8.33(111，111)， 7.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz,4H)，2.37(s,3H)。MSm/z : 361(M+H+)。 實施例242 8-溴-2-甲基_4-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-a]喹喔啉
如實施例241所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CDC13)S : 8.33 (m，lH)，7.54 (m，2H)，4.32 (t,J = 5.1 Hz，4H)， 3.06 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.64 (s,3H)。MSm/z: 347 (M+H+)。 方案84 293 201204727
實施例243 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基Hl，2,4】三唑並[l，5-a]喹喔啉
(Z)_2-氯-2-(2-(5_氯-2-硝基苯基）亞肼基）乙酸乙 酯： 將 5-氯-2-硝基苯胺(14.8 g，0.086 mol)、濃 HC1 (40 mL)、乙醇(20mL)和水(20mL)裝入500mL圓底燒瓶。0-5 °(：下，向以上混合物滴加NaN02(6.5g,0.094mol)的水(5.0 294 201204727 mL)溶液，隨後加入2-氯乙醯乙酸乙酯(12.7 g，0.086 mol)和 醋酸鈉(8.08 g, 0.097 mol)的乙醇（370 mL)和水(40 mL)的冰冷 溶液。反應混合物在-5 °C下攪拌4h。後處理：反應用水 (1.5 L)驟冷，然後攪拌額外的2h。收集固體，並在乙醇 中重新結晶以獲得20.5 g (78%)產物。4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ ： 11.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz，1H), 7.06-7.02 (m, 1H)，4.48-4.40 (m，2H), 1.46-1.41 (m，3H)。 步驟2
(Z)-2-胺基-2_(2-(5_氯-2-硝基苯基）亞肼基）乙酸 乙酯： 將（Z)-2-氯-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基）亞肼基）乙酸 乙酯(20.5 g，0.067 mol)和 THF (250 mL)裝入 500 mL 圓底燒 瓶。藉由向反應溶液起泡4h，導入氨氣。反應過程由 • 11^仰€^/石油醚=1:4，1^=〇.5)監控。後處理：將反應溶 液真空濃縮以獲得19.1 g (定量產率）產物。MS m/z : 286 (M+H+) 〇 步驟3-5
8-氯-4-氧代-4,5-二氫-丨1，2,4】三哩並[i，5-a】唾喔晰 295 201204727 -2-羧酸乙酯： 如實施例化合物164步驟3-5所描述製備標題化合 物，除了在此途徑的步驟3中用（Z)-2-胺基-2-(2-(5-氯 -2-硝基苯基）亞肼基）乙酸乙酯代替((1Ζ)-2-胺基-1-氮 雜丙-1-烯基）(5-氯-2-硝基苯基）胺。MS m/z : 293 (M+H+) 〇 步驟6
8-氯-4-氧代-4,5-二氫-【1，2,4】三唑並[l，5-a】喹喔啉 -2-羧酸： 將8-氯-4-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]三唑並[1，5々]喹喔啉 -2-竣酸乙酯（1.5 g, 5.1 mmol)、NaOH (4.0 g，0.1 mol)、水 (85 mL)和乙醇(85 mL)裝入500 mL圓底燒瓶。產生的混合物 在回流下加熱3h。反應過程由LC-MS監控。後處理：收 鲁 集固體，並將其溶解於水(2〇mL)中。向該水溶液滴加6N HCl(2mL)。經由過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥，以獲 得 1.35 g (99%)產物。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 12.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H)。MS m/z : 263 (M-H+)。 步驟7 296 201204727
8-氯-[1,2,4]三唑並[1，5-3]喹喔啉-4(511)-酮： 將8-氯-4-氧代-4,5-二氫-[1，2,4]三唑並[1,5-a]喹喔啉 -2-竣酸（1.35 g，5.1 mmol)、Cu20 (20 mg, 0.13 mmol)和 HO(CH2CH2O)2H(30mL)裝入50mL圓底燒瓶。產生的混合 物在135 °C下加熱隔夜。反應過程由LC-MS監控。後處 理：經由過濾收集固體，用0.5MNaHCO3水溶液(10mL)， 然後用數滴氨/氯化銨緩衝液（PH 9 )洗滌，並乾燥，以 ❿ 獲得 〇.84g(75%)產物。MSm/z : 219(M-H+)。 步驟8-9
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[1，5-3】喹喔 啉： 如實施例164步驟6-7所描述製備標題化合物，除了 在此途徑的步驟6中用8-氯-[1,2,4]三唑並[1,5-3]唾喔啉 • -4(5H)-酮代替8-氯_2_甲基-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔啉 -4(5H)-酮，並在步驟7中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.37 (s, 1Η), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1Η), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.0
Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s，3H)。MS m/z : 303 (M+H+) 〇 方案85 297 201204727
實施砀244 _ —―― 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]喹喔啉 -2-羧酸乙酯
如實施例164步驟6-7所描述製備標題化合物，除了 在此途徑的步驟6中用8-氯-4-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]三唑 並[l，5-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯（如實施例243步驟1-5所 描述製備）代替8-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-〇]喹喔啉 -4(5H)-酮，並在步驟7中用N-甲基呱嗪代替呱嗪。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS m/z : 375 (M+H+)。 方案86
298 201204727 實施例245 9-氯-5-(六氫Π比咯並[l，2-a】卩比嗪-2(1H)-基）_2_甲基-[1，2,4] 三唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例111所描述製備標題化合物，除了在此途徑 • 的最後步驟中用1，4-二氮雜二環[4.3.0]壬烷代替N-甲基呱
嗪。111>^11(300丽2,〇^/18〇-€16)5:8.12(4】=2_4沿，11:[)， 7.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.14-2.05 (m，2H), 1.83-1.64 (m，3H), 1.40-1.35 (m，1H)。MS m/z ： 343 (M+H+) ° 宣施例246 9-氯-7-氟-2-甲基-5·(4·甲基呱嗪-1·基)_[1，2,4】三唑並 φ U，5-c】喹唑啉
如實施例I22所描述製備標題化合物，除了用4-氯 氟苯胺代替3-氯_4_(三氟甲基）苯胺作爲此途徑的起 始材料。1^^_(300臟2,〇〇(：13)5:8.08((14】=2.1，1.2 Hz> 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (t，J == 5,4 Hz，4H)，2.64 (s，3H)，2.38 (s，3H)。MS m/z : 335 299 201204727 (M+H+) ° 實施例247 9-氯-7-氟-2-甲基-5-(呱嗪-1-基)·[1，2,4】三唑並[l，5-c] 喹唑啉
如實施例246所描述製備標題化合物，除了在此途徑 的最後步驟中用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ： 7.92 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H)。MSm/z : 321 (M+H+)。 實施例248 9-溴-7-氟-2-甲基-5·(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5_c】喹唑啉
如實施例122所描述製備標題化合物，除了用4-溴 -2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基）苯胺作爲此途徑的起 始材料。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:8·25(dd，J = 2.1，1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.63 (s, 3H)，2.43 (s，3H)。MS m/z : 379 (M+H+) 〇 201204727 方案87
φ 眚施例249 8-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）苯並[η[1，7】萘啶
3-(4-氯-2-氟苯基）肚陡腈（picolinonitrile ): 將3-氯-2-氰基卩比陡（1.00 g，7.2 mmol)、4-氯-2-氣本 基硼酸（1.51 g, 8.7 mmol)、Pd(PPh3)4 (417 mg，0.36 mmol)、 K3P04 (3.8 g，18 mmol)和 DMF (15 mL)裝入 20 mL 微波反應 管。經由將氮氣起泡進入反應溶液來沖洗氧氣後，將該管 密封，並在150 °C下，在Biotage微波反應器中加熱〇.5h。 後處理：將反應混合物傾入水（150mL)中，並用EtOAc (lOOmLx3)萃取。合倂的有機層用無水Na2S04乾燥，然後 真空濃縮。殘留物經由快速管柱層析用50% CH2C12的石油 醚溶液在矽膠上進一步純化以獲得0.53 g (32%)白色固體產 物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 8.73 (dd, J = 4.8, 1·6 Hz，1H)， 301 201204727 7.85 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, l'H), 7.41 (t, J =8.2 Hz, 1H)，7.33-7.26 (m，2H)。 步驟2
8-氯苯並[ί][1，7]萘啶-5(6H)-酮：
將 3-(4-氯-2-氟苯基）吡啶腈（0.44 g，1.9 mmol)、 KOH(0.53g,9.5mol)和甲醇(l〇mL)裝入20mL微波反應 管。密封該管，並在120 °C下，在Biotage微波反應器中加 熱1 h。後處理：將反應混合物傾入水（1〇〇mL)中，並用 EtOAc(100mLx4)萃取。合倂的有機層用無水Na2S04乾 燥，然後真空濃縮以獲得0.24 g (55%)白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 11.94 (br, 1Η), 8.93-8.87 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，7.30 (dd，J = 8.8, 2.0 Hz, 1H)。 步驟3
將 8-氯苯並[f][l，7]萘啶-5(6H)·酮(0.24 g，1.0 mmol)和 P〇a3(50mL)裝入lOOmL圓底燒瓶。將產生的混合物回流 3h，然後真空濃縮。殘留物小心地用飽和NaHC03水溶 液（150mL)稀釋，並用EtOAc(100mLx3)萃取。合倂的有 302 201204727 機層用無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速 管柱層析用0-2% CH3OH的CH2C12溶液在矽膠上進一步純 化，以獲得0.20 g (77%)白色固體產物。1ηNMR(300 MHz, CDC13)3 : 9.16 (dd，J = 4.4, 1.5 Ηζ，1Η)，8.86 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz， 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz，1H)，7.69 (dd，J = 8.8, 2.2 Hz, 1H)。 步驟4
8-氯-5-(4-甲基呱嗪-1·基）苯並【叩，7】萘啶： 將 5,8- 一氣本並[f][l，7]奈卩定（〇.24g, 0.96mmol)、Ν-甲 基呱嗪（〇.33mL, 3.0mmol)和THF(lOmL)裝入 20mL 微波反 應管。將該管密封，並在9〇°C下，在Biotage微波反應器中 加熱lh。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶 液(60mL) ’並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層用 無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物經由快速管柱層 析用CH2C12(用NH3飽和）在f膠上進一步純化以獲得 0.26§(86%)灰白色固體產物。1«[^^(300麗2,00(：13)6: 8.91 (dd, J = 4.3,1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4,4.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.0Hz,4H)，2.39(s，3H)。MS : m/z 313 (M+H+)。 實施例250 303 201204727 8:氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡嗪並[2,3-c】喹啉
-如實施例229所描述製備標題化合物y除'T甩'2-氯-------- -3-氰基吡嗪代替3-氯-2-氰基吡啶作爲起始材料。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H)。MS : m/z 314 (M+H+)。 · 方案88
實施例251 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑[4,3-a]喹啉
步驟1
304 201204727 3-乙氧基丙烯醯氯： 將 3,3- 一·乙氧基丙酸乙醋（1.7 g, 8.9 mmol )、Li〇j^ (0.75 g, 18 mmol )、THF (5mL)和H20 ( 10 mL )裝入 50 mL圓底燒瓶。將混合物在80 T加熱lh，然後冷卻至 室溫，並用濃HC1酸化。產物用EtOAc萃取。合倂的有機 層用鹽水洗滌，經無水NajO4乾燥，並真空濃縮，得到 1.43g亮黃色油狀產物。然後，其用亞硫醯氯 （7ml〇 在80 °C處理lh。蒸發溶劑提供定量產率的黃色油狀標題 化合物，其不經進一步純化而用於下一步驟。 步驟2
N-(3-氯苯基）-3·乙氧基丙烯醯胺： 將 3-氣苯胺（1.12 g，8.80 mmol )、11比陡（1.5 mL，8.8 mmol )和二氯甲烷（15 mL )裝入50 mL圓底燒瓶。向 混合物滴加3-乙氧基丙嫌醯氯（2.2g，16mmol )的二氯甲 烷（5mL)溶液。將得到的溶液在室溫下攪拌隔夜。反應 進程藉由TLC ( EtOAc/石油醚=1:4 )監控。後處理：反 應混合物用EtOAc ( 50mL )稀釋。有機溶液用鹽水 (40mL )洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物藉由矽膠快速層析，用在石油醚中的10% EtOAc進一步 純化，得到1.5 g ( 74% )淡黃色晶體產物。 步驟3 305 201204727
7-氯喹啉-2(1H)-酮： 將濃硫酸（15 mL )裝入50 mL圓底燒瓶。向以上分 批加入N-(3-氯苯基）-3-乙氧基丙烯醯胺（1.5 g，13 mmol )。將得到的混合物在室溫下攪拌1.5h。反應進程 藉由TLC ( EtOAc/石油醚=1:1 )監控。後處理：將反應 混合物倒入冰水，並攪拌15 min。藉由過濾收集白色沉 澱，並用更多的水洗滌。將其在乙酸中重新結晶，得到 0.94g ( 40% )白色晶體產物。 步驟4
3-溴-7-氯喹啉-2(1H)-酮： · 將 7-氯喹啉-2(1H)-酮(0.37 g，2.1 mmol)和 DMF (15 mL) 裝入5〇mL圓底燒瓶。向溶液中加入N-溴琥拍醯亞胺 (0.56 g，3.1 mmol)。得到的混合物在60 〇c力口熱3h 。反應 進程藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:1)監控。後處理：將反應 混合物倒入水中’並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌， 經無水NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由^瞬性凍梓 層析，用在石油醚中的50%EtOAc進一步純化，到〇 38 g (68%)淡黃色晶體產物。 ’ 步驟5 306 201204727
3-溴-2,7-二氯嗟咐： 將3-溴-7-氯喹啉-2( 1 Η)-酮（0.40 g，1.6 mmol)和氧氯化 磷(10mL)裝入5〇mL圓底燒瓶。得到的混合物回流攪拌隔 夜。反應進程藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監控。後處 理：在反應混合物被冷卻至室溫後，將其小心地倒入冰 • 水。藉由過濾收集沉澱，並再次溶解於EtOAc(20mL)。有 機溶液用鹽水(2〇mL)洗條，經無水Na2S04乾燥，並真空濃 縮，得到0.31 g(72%)白色固體產物。 步驟6
鲁 3-漠-7-氯-2-餅基唾琳： 將 3-溴-2,7-二氯喹啉（0.31 g, 1.1 mmol)和 EtOH (10 mL) 裝入50 mL圓底燒瓶。向該溶液滴加水合肼(o.io g,2.8 mmol)。該溶液在60 °C加熱隔夜。反應進程藉^ TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處理：將反應混合物過 濾。濃縮濾液’然後加入石油醚(2〇 mL)。藉由過濾收集得 到的固體，並乾燥，得到0.23 g(77%)淡黃色固體產物。 步驟7 307 201204727
4-溴各氯-[1,2,4】三唑[4,3-a]喹啉： 將3_溴_7_氯-2-肼基喹啉(0.34 g, 1.3 mmol)和原甲酸 三乙酯(10mL)裝入50mL圓底燒瓶。將得到的混合物在 130°C攬拌lh。反應進程藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:2) 監控。後處理：藉由過濾收集得到的固體，用EtOH (10 mLx 2)洗滌，並乾燥，得到0.27 g (78%)淡黃色粉末產物。 步驟8
8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑【4,3-a】喹咻： 4-溴-8-氯-[1，2,4]三唑[4,3-a]唾啉（0.15g，0.53 mmol)、N-甲基呱嗪（0.11 g，1.1 mmol)、Cul(0.20g，1.1 mmol) 、L·脯胺酸（0.061 g，0.53 mmol)、Κ3Ρ04 (0.23 g，1.1 mmol)和DMSO(5 mL)裝入50mL圓底燒瓶。在N2氣氛 下’將得到的混合物在120°C加熱lh。後處理：將反應 混合物倒入鹽水(2〇mL)，並用CH2Cl2(30mL)萃取。有機層 經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由矽膠快速層 析，用在〇12(：12中的5%]^011進一步純化，得到3〇11^ (21 %)淡黃色晶體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 9.15 (s, 1Η), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =8.4,1.8 Hz, 1H)，6.59 (s, 1H)，3.69 (t，J = 4.5 Hz，4H)，2.71 (t，J = 5.1 Hz，4H)，2.39 (s，3H)。 MS m/z: 302 (M+H+)。 308 201204727 方案89
Mn02
CHCI3
'BOC
HCONH2
BOC
C
BOC
NaBH4 EtOH
實旆例252 9-氯_5_(呱嗪-1-基）嘧啶並[4,5-c】喹啉
步驟1-8
309 201204727 4-(8-氯異惡唑並[3,4-c]喹啉-4-基）呱嗪-1'-羧酸叔 丁酯： 如實施例166所述製備標題化合物，除了在該路徑的 最後一步驟中用N-BOC-呱嗪代替N-甲基呱嗪。 步驟9
胺基-6-氯-4-(經基甲基）唾琳-2-基）卩瓜曉 -1-羧酸叔丁酯： 將4-(8-氯異惡唑並[3,4-c]喹啉-4-基）呱嗪-1-羧酸 叔丁酯(〜7 mmol，粗制）和乙醇（1〇〇 mL)裝入250 mL三頸圓 底燒瓶。將反應混合物回流6h ’並分批加入NaBH4(0.89 gx 4, 94 mmol)。將其冷卻至室温，並倒入0.2 M HC1 (150 mL)。將得到的混合物攪拌10min ’並用乙酸乙酯（100 mLx3)萃取。合倂的有機層用飽和NaHC03水溶液（100 mL)和鹽水（100mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃 縮。殘留物藉由矽膠快速管柱層析，用在石油醚中的 20-60%乙酸乙酯進一步純化，得到1.0g(36%)淡棕色固體 產物。WNMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.73 (d，J = 1.8 Hz, 1H)， 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.70 (br, 2H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (s，9H) 〇 步驟10 310 201204727
4-(3-胺基-6-氯-4-甲醯基喹啉-2-基）呱嗪-1-羧 酸叔丁酯： 將4_(3_胺基-6-氯-4-(羥基甲基）喹啉-2-基）呱嗪 -1-羧酸叔丁酯（l.〇g，2.5mmol)、Mn02(5.5g，由 MnS04 和 ΚΜη04 新制得，63 mmol)和CHC13 (100 mL)裝入 250 mL 圓底燒 • 瓶。將懸浮液在40°C，N2下攪拌20h。反應進程藉由 TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控。後處理：混合物藉由矽藻 土過瀘，並且固體用EtOAc(500mL)洗滌。將合倂的溶液 真空濃縮，並藉由矽膠快速管柱層析，用在石油醚中的 10-20%乙酸乙酯純化殘留物，得到0.78g(78%)橙色固體產 物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 10.78 (s，1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (br, 4H), 3.28 (br, 4H)，1.49(s,9H)。
步驟11
4-(9-氯嘧啶並[4,5-c】喹啉_5-基）呱嗪-i_羧酸叔丁 酯： 將4-(3-胺基-6-氯-4-甲釀基嗤琳_2_基）口瓜曉-1-羧酸叔丁酯(0.39 g，1.0 mmol)、甲醯胺(15 mL)和乙酸（2 mL) 311 201204727 裝入兩個20mL微波反應管的每一個。將兩個管密封，並 在100°C在Biotage微波反應器中加熱4h。後處理：合倂 反應混合物，並倒入飽和NaHC03水溶液（150mL)，並用 乙酸乙酯（150 mLx2)萃取。合倂的有機層用鹽水洗滌，經 無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。藉由矽膠快速管柱層析， 用在CH2C12中的4-20%乙酸乙酯純化殘留物，得到0.31 g (39%)淡棕色固體產物。1HNMR(300MHz，CDC13)S:9.96 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J =5.1 Hz，4H), 1.50 (s, 9H)。 步驟12
9-氯-5-(呱嗪-1-基）嘧啶並【4,5-c]喹啉： 將4-(9-氯嘧啶並[4,5-c]喹啉-5-基）呱嗪-1-羧酸叔 · 丁酯（0.30 g，0.75 mmol)和 THF (25 mL)裝入 100 mL 圓底燒 瓶。向該溶液加入濃HC1 (5 mL)，並將得到的漿狀物回流 20 min。然後使反應混合物冷卻至室溫，並用Na2C03中 和。將其用水稀釋，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的 有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由矽膠 快速管柱層析用CH2C12進一步純化，得到0.11 g (49%)黃色 固體產物。1H NMR (300 MHz，CD30D/CDC13) δ: 10.04 (s, 1H)， 9.40 (s, 1Η), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。 MSm/z:300(M+H+)。 312 201204727 實施例253 9-氯-5-(4甲基呱嗪-1_基）嘧啶並[4,5-c]喹啉
如實施例252所述製備標題化合物，除了在那個路徑 的步驟8中用N-甲基呱嗪代替N-BOC-呱嗪。WNMR (300 MHz, CDC13) δ: 9.91 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.29 (d, J = 0.6 Hz, • 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.21 (br, 4H), 2.81 (br, 4H), 2.47 (s, 3H) 。 MS m/z: 314 (M+H+)。 方案91
實施例254 8-氯-4_(4-甲基呱嗪-1-基）-1Η_[1，2,3】三唑【4,5-c]喹 啉
CI
313 201204727 6-氯-4-羥基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮： 將硝基乙酸乙酯(16mL, 144mmol)、Et3N(20mL，144 mmol)和無水THF (400mL)裝入1L三頸圓底燒并瓦中。向 以上物質滴加6-氣-1 Η-苯並[d] 1，3-惡曝-2,4-二酬(19 g，96 mmol)的THF(lOOmL)溶液。將得到的溶液在55〇C力口熱 隔夜，然後減壓濃縮。殘留物用Et20洗滌，然後溶解於水 中，並用6MHC1酸化。藉由過濾收集沉澱，用h20洗 滌，並乾燥得到16g(90%)黃色固體產物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (br, 1Η), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2·1 Hz，1H)，7.31 (d，J = 9.0 Hz, 1H)。 步驟2
2,4,6·三氯-3-硝基喹啉
將 6-氯-4-羥基-3-硝基喹啉-2(1Η)-酮(5.0 g，21 mmol) 和吡啶（5 mL)裝入100 mL圓底燒瓶。在lh的時間內，向 該混合物滴加P〇Cl3(25mL)，同時保持溫度低於50X。將 懸浮液加熱回流2.5 h，然後冷卻至室溫，並真空濃縮。將 殘留物倒入飽和NaHC03水溶液，並用EtOAc萃取。合倂 的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由矽 膠快速層析，用在石油醚中的2.5%EtOAc進一步純化得到 3.5 g(70%)白色固體產物。 步驟3 314 201204727
2,6-二氯-3_硝基喹琳-4-胺： 將2,4,6-三氯-3-硝基喹啉(3.5 g，13 mmol)和氨的1.4-一惡院（150 mL)溶液裝入250 mL圓底燒瓶。將混合物在 3〇°C加熱4h，然後真空濃縮。將殘留物倒入飽和 NaHC〇3水丨谷液，並用EtOAc萃取。合倂的有機層經無水 NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由砂膠快速層析，用 • 在石油醚中的2〇%EtOAc進一步純化，得到3.0g(86%)白 色固體產物。MSm/z:258(M+H+)。 步驟4
6-氯-2-(4-甲基呱嗪-1-基）-3-硝基喹啉-4-胺： 鲁 將 2,6- 一 氣-3-硝基嗤琳-4-胺（1.0 g，3.9 mmol)、N_ 甲基呱嗪(0.78 g，7.8 mmol)和 EtOH (15 mL)裝入 20 mL 微波 反應管。將得到的溶液在130°C下，在Biotage微波反應器 中加熱lh。將溶劑蒸發，並藉由矽膠快速層析，用在中 CH2C12的10%MeOH純化殘留物，得到0.8g(80%)白色固 體產物。MSm/z:321(M+H+)。 步驟5 315 201204727
6-氯-2-(4-甲基呱嗪-1-基）喹啉-3,4-二胺： 將6-氯-2-(4-甲基呱嗪-1-基下3-lf基喹琳安 (3.2 g，10 mmol)、Na2S2〇4 (8.0 g，45 mmol)、H20 (45 mL)和 EtOH(90mL)裝入250mL圓底燒瓶。將混合物加熱回流 lh。後處理：蒸發溶劑。將殘留物懸浮於三乙胺(15 mL)和 乙酸乙酯（300 mL)中，然後過濾。將濾液真空濃縮，得到 2.3 g (72%)淡紅色固體產物。MS m/z: 292 (M+H+)。 籲 步驟6
啉： 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1· 基）-1Η·[1，2,3】三哇[4,5-c]喹
將6-氯-2-(4-甲基呱嗪-1-基）喹啉_3,4-二胺(〇.3〇 g， 1.〇111111〇1)和013(：0(^(1〇1111〇裝入5〇11^圓底燒瓶。1〇 °C下’向以上物質滴加NaN02 (0.10 g，1.5 mmol)的水（1 mL) 溶液。得到的混合物在10 °C下攪拌lh。後處理：反應混 合物用飽和Na2C03水溶液中和，並用乙酸乙酯（2〇mLx3) 萃取。將合倂的有機層真空濃縮，並藉由矽膠快速管柱層 析，用在CH2C12中的10%MeOH純化殘留物，得到0.1〇g (33%)白色固體產物。1HNMR(300MHz,CD3OD)5:8.14(d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 3.30 (t，J = 5.1 Hz，4H)，2.65 (s，3H)。MS m/z: 303 (M+H+)。 _ 316 201204727 實施例255 8-氯-4·(呱曉-1-基）-1Η-[1，2,3]三唑[4,5-c]喹啉
如實施例254所述製備標題化合物，除了在那個路徑 的步驟4中，用呱嗪代替N-甲基呱嗪。1HNMR(300MHz, φ CD3OD) δ: 7.52 (m, 2H)，7.41 (m, 1H), 4.52 (m, 4H), 3.47 (m，4H)。 MSm/z:289(M+H+) 〇 如表1所示，與先前所示的實施例類似，但使用合適 的起始材料，製備了以下實施例。 表1· 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 251 302 1.8% 參見詳細 實驗 實施例 252 k/NH 300 0.2% 參見詳細 實驗 實施例 253 k/N、 314 0.2% 參見詳細 實驗 3Π 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 254 Uk 303 40.7% 參見詳細 實驗 實施例 255 C^H 289 40.5% 參見詳細 實驗 實施例 256 c'doc5 321 5.0% 224 實施例 257 c'yy^ UlH 307 4.0% 224 實施例 258 Ok 347 7.0% 243 實施例 259 ^nh 333 5.7% 243 實施例 260 Br^oc^x ^Ν\ 367 14.2% 224 實施例 261 ΒΓΥΎ^Υ ^nh 353 12.1% 224
318 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 262 f3〇yy^ k/N\ 365 21.3% 92 實施例 263 F3Cx/xn k/NH 351 15.9% 92 實施例 264 κ ；C^〇 315 32.5% 92 實施例 265 Oh 301 30.4% 92 實施例 266 k/N、 301 48.6% 92 實施例 267 〇NH 287 44.7% 92 實施例 268 8YY^) 〇N^ 350 50.1% 12 實施例 269 ΒγγΙ^ 336 33.8% 12 319 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 270 C讀， k/NH 289 9.8% 243 實施例 271 C02Et CKaSNa 375 11.2% 243 實施例 272 co2h ki、 345 10.5% 243 實施例 273 C02Et 丄 Ν’ k^NH 361 11.6% 243 實施例 274 co2h k/NH 333 9.3% 243 實施例 275 c2F5N<^N/r〇J k/N、 387 10.4% 34 對實施例275的注釋：藉由與N-(4-碘苯基）乙醯胺 反應，引入C2F5-基團：參見JNFreskos，Synth. Commun. 1988, 18(9), 965-972. 實施例 276 k/NH 373 10.9% 34
320 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 對實施例276的注釋：藉由與N-(4-碘苯基）乙醯胺 反應，引入C2F5-基團：參見JNFreskos，Synth. Commun. 1988, 18(9), 965-972. 實施例 277 381 18.6% 192 實施例 278 f3c^y^^ 382 13.6% 192 實施例 279 χχ^ k/N\ 387 12.4% 34 在實施例275的純化中藉由製備型HPLC分離的異 構物 實施例 280 C2F5^^N^N^ k^NH 373 11.9% 34 在實施例276的純化中藉由製備型HPLC分離的異 構物 實施例 281 F3Vy^n k/N、 337 16.3% 120 321 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於寳 施例編號 製備 _實施例 282 f3cyy^n k/NH -323 — 15.8% 120 實施例 283 404 24.3% 34 實施例 284 f3c^^〇n F3C^^N^N^i ^NH 390 22.9% 34 實施例 285 430 21.3% 34 實施例 286 Cl ^NH 323 28.2% 18 實施例 287 F3c^yyM CI^^NT'N^ u»、 371 9.8% 243 實施例 288 F3Cy^f^ Uh 357 8.9% 243 實施例 289 FaCyY^N 397 8.2% 243 322 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 290 Ϊ 丨 kji、 338 21.2% 16 實施例 291 pN' ΒΓγ^γ^Ν 353 30.2% 197 實施例 292 ΒΓγγ^/Ν 367 50.1% 122 實施例 293 ρ3〇γγ^γΝ ^N\ 351 12.2% 237 實施例 294 FaC^^.Klv^N Wn， k/NH 337 12.2% 237 實施例 295 Ρ3〇^^/ΚΐγΝ 377 12.2% 237 實施例 296 ΒΓ-^Γγβΐ r n co 391 10.3% 197 實施例 297 pN' ΒΓ\^γΝγΝ TN 00 394 10.1% 210 323 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 298 397 45.3% 36 實施例 299 pN' 398 46.7% 187 實施例 300 Ρ3〇^γΝγΝ 372 46.7% 187 實施例 301 Ρ3〇γ^γ^γΝ CiAAnAn/^ OjH 358 46.5% 187 實施例 302 k/N、 351 36.1% 34 實施例 303 ^zCy^yJi^ UlH 337 36.1% 34 實施例 304 f3c^.iC'n 377 35.9% 34 實施例 305 k/N\ 328 10.1% 34 324 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 306 ΝΟ^γίΟ1 k^NH 314 10.3% 34 實施例 307 Uk 328 9.8% 201 實施例 308 314 9.6% 201 實施例 309 BrYY^N 人◦ 365 56.9% 92 實施例 310 Βχχ?Ν rN 〇H 351 56.4% 92 實施例 311 FyY^N FaC-^^N^N^ ^N、 355 53.2% 92 實施例 312 ftt^n ^nh 341 53.1% 92 實施例 313 Ν〇γ^ι4γΝ Ok 329 10.3% 187 325 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 314 315 10.3% 187 實施例 315 c^rV 329 9.8% 201 實施例 316 ΟΙγγΝγΝ NC-^^tvr^rjT^i 315 9.0% 201 實施例 317 p\ Wn， k/N、 337 16.8% 243 實施例 318 ^NH 323 16.5% 243 實施例 319 N=\ f3c-^.^n wa> 363 16.4% 243 實施例 320 F3CTA''^N八 382 23.5% 201 實施例 321 BrYvV k/N、 361 14.2% 216
326 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 322 βγύύ^ν 〇Η 347 10.7% 216 實施例 323 294 12.8% 54 對實施例323的注釋：在最後一步中引入_CN基團 的參考文獻：DM Tschaen 等人,Synth. Commun. 1994， 24(6), 887-890. 實施例 324 CO 363 0.3% 23 實施例 325 F3C^^〜N 364 1.8% 27 實施例 326 k^NH 280 8.0% 54 對實施例326的注釋：在最後一步中引入-CN基團 的參考文獻：DM Tschaen 等人，Synth. Commun. 1994， 24(6), 887-890. 實施例 327 F3(Yy^?n c 丨 371 8.0% 122 327 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 328 F3CtyVn 357 3.0% 122 實施例 329 1^ΥΝΥΝ 364 0.2% 27 對實施例329的注釋：^ 製備型HPLC分離的異^ £實施例325的純化中藉由 冓物 實施例 330 ΒΎ^^γΝ Uk 361 0.8% 34 實施例 331 k/NH 347 0.3% 34 實施例 332 332 18.0% 16 實施例 333 361 0.7% 34 對實施例333的注釋：在實施例330的純化中藉由 製備型HPLC分離的異構物
328 201204727
實施例 編號 結構 /ρ-Γ tssitg 貝口曰 (Μ+Η+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 334 k/NH 347 0.2% 34 對實施例334的注釋：在實施例331的純化中藉由 製備型HPLC分離的異構物 實施例 335 k/N、 355 2.4% 243 對實施例335的注釋：引入CFr基團的參考文獻： Q-YChen 等人，J. Chem. Soc.，Chem. Commun. 1989， (11), 705-706. 實施例 336 *^νη 341 1.9% 243 對實施例336的注釋：引入CF3-基團的參考文獻： Q-Y Chen 等人，J. Chem. Soc.，Chem. Commun. 1989, (11), 705-706. 實施例 337 F3C^p^ 丫 Ν 381 2.4% 243 對實施例337的注釋：引入αν基團的參考文獻： Q-Y Chen 等人，J. Chem. Soc” Chem. Commun. 1989, (11), 705-706. 329 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實' 施例編號 製備 實施例 338 βγύύΥ u*、 365 1.1% 243 實施例 339 ΒΓγγ^ΙγΝ 351 0.8% 243 實施例 340 ΒΓγγΙ^γΝ 389 1.0% 243 實施例 341 ΟΙγγ^γΝ ρΛΛ 入 ι k^N、 335 7.0% 237 實施例 342 η" ΟΙγγ^γΝ k^NH 321 7.0% 237 實施例 343 ΒΓΤϊ^Ν 379 40.0% 216 實施例 344 BrYvV r^^Svi人 ^NH 367 40.0% 216 實施例 345 ΒΓγγίίγΝ 373 7.0% 23
330 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 346 ΒΓγγ^γΝ 376 7.0% 16 實施例 347 FAAN 丄 q k/N\ 369 7.0% 237 實施例 348 F3Cy^^N ρΑΑνΛν^ ^nh 355 7.0% 237 實施例 349 pN' ΥΥΝΊΓ 302 5.0% 27 實施例 350 χγΝχΝ ^nh 288 5.0% 27 實施例 351 ΝΟγ^γ^Ν fAAnAn^ 312 3.0% 34 實施例 352 NCy^tCjl 丄 N) k/NH 298 4.0% 34 實施例 353 Fry^ kJk 312 3.0% 36 331 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 354 χγΝχΝ 328 5.0% 27 實施例 355 311 5.0% 88 實施例 356 k/NH 297 5.0% 88 實施例 357 F3CTY^n k/N、 355 7.0% 122 實施例 358 F3CTY^n ρΛΑνΑν^ ^nh 341 7.0% 122 實施例 359 321 3.0% 243 實施例 360 ΟΙγγ^γΝ k/NH 307 3.0% 243 實施例 361 Οίγγ^γΝ 347 3.0% 243 332 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 362 Ok 314 16.6% 249 實施例 363 k/NH 300 16.0% 249 實施例 364 pN' 〇Ι\^γΝγΝ 322 13.9% 210 實施例 365 pN' 300 13.5% 210 實施例 366 ΒΓ\^γΝγΝ 391 19.7% 34 實施例 367 Br-γ^γ^Ν 392 15.2% 187 實施例 368 r n co 347 18.6% 197 實施例 369 pN' 〇ΐγγΚΐγΝ r n 〇d 348 11.1% 210 333 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 370 CI^^N汰 N、_ -337- 51:9% 16 實施例 371 〇Ι\^γΝγΝ c,/kANAN^ k/NH 323 46.6% 16 實施例 372 BrYY^N k/N、 367 18.1% 97 實施例 373 ΒΎΥ^Ν ρλλναν^ k/NH 353 17.9% 97 實施例 374 CIYY^?N 丨’〇、 320 13.8% 122 實施例 375 成H 306 13.3% 122 實施例 376 BrYY^N k/N、 347 16.2% 92 實施例 377 BrTY^N ^NH 333 15.8% 92
334 201204727
實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 378 321 16.1% Λ 97 實施例 379 CIYY^N ^NH 307 15.6% 97 實施例 380 305 5.5% 243 實施例 381 ργγΝγ k/NH 291 5.8% 243 實施例 382 ργγΝγ 331 5.0% 243 實施例 383 Cl k^NH 357 15.6% 21 實施例 384 F3Cyy^N Cl 358 21.2% 16 實施例 385 citx9 ^N、 312 6.4% 249 1 335 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 _复旗例 386 "'Τϊ? 298 6.0% 249 實施例 387 ΒΥΤ^Ν ki、 379 "2.3% 122 實施例 388 faanan^ k/NH 365 2.1% 122 實施例 389 346 18.0% 21 實施例 390 〇1γγΠ 347 28.0% 16 實施例 391 NCx/xN F^^Ssj人 Nl 325 2.1% 122 對實施例391的注釋：在實施例387的純化中，藉 由製備型HPLC分離的副產物 實施例 392 Ν〇^γΐ4γΝ Uk 312 17.5% 16 336 201204727
實施例 編號 結構 f^r—- ΛΛ /3ΏΓ ^=^1/ 貝口Β (Μ+Η+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 393 k/NH 298 35.0% 16 實施例 394 F3CYY^n 354 4.6% 122 實施例 395 F3CYY^n 340 4.7% 122 實施例 396 Η2Ν^γ^'Ν ^nh 303 12.0% 23 實施例 397 Br^X^ k^NH 368 3.5% 23 實施例 398 Βκν^-〜Ν 365 2.9% 243 對實施例398的注釋：將4-溴-2,6-二氟苯胺的-NH2 氧化爲N02的參考文獻：WO2007/36715A2 實施例 399 ΒΓγγ^γΝ Υ^ιΛν0 351 3.1% 243 337 201204727 實施例 編號 結構 貝H曰 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 對實施例399的注釋：將4-溴-2,6·二氟苯胺的-NH2 -氧-彳七-爲 _N〇2 的梦考文-獻· ;-WQ2007/36·7，1~5 A2 - 實施例 400 391 2.8% 243 對實施例400的注釋：將4-溴-2,6-二氟苯胺的-ΝΗ2 氧化爲Ν02的參考文獻：WO2007/36715A2 實施例 401 Fs〇1?^a、 354 0.7% 243 對實施例401的注釋：將4-溴-2,6-二氟苯胺的-ΝΗ2 氧化爲Ν02的參考文獻：WO2007/36715A2 實施例 402 ΒΓγία 380 2.9% 237 實施例 403 说Η 366 3.1% 237 實施例 404 r n C〇 380 2.0% 34 實施例 405 々CO 381 14.0% 187
338 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (Μ+Η+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 406 ΤΝ Ο. 383 0.4% 210 實施例 407 369 0.5% 210 實施例 408 爲、 312 0.3% 210 對實施例408的注釋：在最後一步中引入NC-基團 的參考文獻：DM Tschaen 等人，Synth. Commun. 1994， 24(6), 887-890. 實施例 409 nc^^i〇'n 298 0.4% 210 對實施例409的注釋：在最後一步中引入NC-基團 的參考文獻：DM Tschaen 等人，Synth. Commun. 1994， 24(6)，887-890. 實施例 410 ΤΛ〇〇 337 1.0% 210 對實施例410的注釋：在最後一步中引入NC-基團 的參考文獻：DM Tschaen 等人，Synth. Commun. 1994， 24(6), 887-890. 339 201204727 實施例 編號 結構 質譜 (M+H+) 總產 率 類似於實 施例編號 製備 實施例 411 k/N、 326 21.0% 23 實施例 412 k^NH 312 26.7% 23 實施例 413 304 8.8% 23 對實施例413的注釋：將實施例412的產物的酯還 原成醛，然後轉化成CF2H-基團。 實施例 414 298 9.7% 23 對實施例414的注釋：將實施例411的產物的酯還 原爲伯醇
實施例 編號 結構 Μ+Η+ 總收 率 類似於實施 例編號製備 實施例 η 參見詳細實 cf3C02H XXiN， 281 30% 415 H Gh 驗 340 201204727
341 201204727
342 201204727 實施例 430 ΝεΎΎ^Ν Ln、 312 25% 122 實施例 431 F3ccyyCN FAAN人 卜、 371 13% 97 實施例 432 FsCxx£, Ok 365 7.7% 114 實施例 433 294 7.8% 122 實施例 434 ρύύ^ν fAAnAn^ Ln、 305 0.63% 97 實施例 435 fty^n k>k 365 2.5% 97 實施例 436 NCYY^N 人 Q 326 2.1% 127 343 201204727
實施例 437 W〇、 321 4.5% 122 實施例 438 k/NH 307 13% 419 實施例 439 NVY^N 280 15% 122 實施例 440 NCTY^N faa 人 1 k/NH 298 25% 122 實施例 441 CITT^ CN l^N、 342 11% 92, 122 實施例 442 k^NH 361 2.7% 122 實施例 443 F3CO^yt> 357 8.5% 97 344 201204727 實施例 - 444 399 12% 118 實施例 445 JL W〇H 294 8.5% 122 實施例 446 Vr^N “’a 280 8.1% 122 實施例 /Λ3 ciyy^n 399 13% 118 447 實施例 448 BrWN^ k^NH 351 2.3% 97 實施例 XcS， 291 0.71% 97 449 k/NH 實施例 450 c丨/0-人’ 〇nh 307 2.9% 122 345 201204727
346 201204727
347 201204727
實施例 464 FiC^a 351 11% 參見詳細實 驗 實施例 465 年I 305 26% 34 實施例 466 Fjx<S^ 0N 362 2% 192 實施例 467 谢cx 305 26% 36 實施例 468 F3C^^f^N CM k^NH 348 3.3% 192 實施例 469 303 1.9% 36 實施例 470 F3VS〇h 337 15% 464 348 201204727
349 201204727
實施例 307 0.01% 243 477 丫 N 實施例 373 3% 243 478 kX> 實施例 479 ι^Λη hci 332 7.9% 181 實施例 480 HC， 346 7.8% 181 實施例 481 NC^^fOj k/N、 293 20% 180 實施例 ΟίγγίΟ ρΛΛ^μ^ 334 18% 180 482 實施例 483 “a 360 6.2% 9 350 201204727 實施例 484 rr9 G、HCI 346 1.7% 180 實施例 485 j〇c5n L^/NH hci 332 2.1% 180 實施例 486 〆 八 Nl /.N k^NH 346 5.3% 11 實施例 487 〆 〇nh 346 6.7% 9 實施例 488 八 N Χ,Ν k/N、 360 5.7% 11 實施例 489 讀。，兔、 295 3.8% 12 實施例 490 Η γ^ίΛΝ0 318 2% 201 351 201204727 實施例 491 Η 313 19% 27, 196 實施例 492 兮:χΝα 306 30% 187 實施例 493 ρΝ' CN k^N、 363 3% 27, 196 實施例 494 352 11% 187,464 實施例 495 >7 H 货〇、 306 15% 201 實施例 496 爲 299 15% 27, 196 實施例 497 VAx> 339 12% 27, 196
352 201204727
實施例 498 Η ΟΙγγ^Ν 304 3.0% 201 實施例 499 CH k^NH 349 5.1% 27, 196 實施例 500 338 15% 494 實施例 501 cvV^N W^n^HCI On^ 302 7.6% 參見詳細實 驗 實施例 502 ^ίΑν^ι U·、 337 27% 參見詳細實 压A 實施例 503 BX^、 365 29% 502 實施例 504 。威 303 8.2% 502 353 201204727 實施例 505 k/N、 294 10% 502 實施例 506 Uk 346 20% 501 實施例 507 332 3.5% 501 實施例 508 k^N.HCI 364 10% 501 實施例 509 Μ， k/N、 307 2% 501 實施例 510 L^nh.hci 350 10% 501 實施例 511 360 11% 501 354 201204727
355 201204727
實施例415 三氟乙酸4-(呱嗪-1-基)_4,5_二氫四唑並[l，5-a】喹喔 琳-8-膳
步驟1
356 201204727
N Oh 2,3-二羥基喹喔啉-6-腈 步驟2
2,3-二氯喹喔啉-6-腈 將 2,3-二氧代-1，2,3,4-四氫喹喔啉-6-腈(8.40g，44.9 mmol, 100 mol%) ' SOCl2 (9.2 mL, 15 g, 130 mol%)、N,N，·二 甲基甲醯胺（0.52 mL, 490 mg, 6.7 mmol, 15 mol%)和 1，2-二氯 乙烷(60 mL)的懸浮液回流5h，冷卻至室溫，並加熱到 150mL冰水。將沉澱過濾，用水和CH2C12洗滌，並用甲苯 共沸乾燥，得到標題化合物（10.92 g,> 100%名義產率）， 根據1HNMR分析，其含有殘留的甲苯。1HNMR(CDC13, 400 MHz) δ 8.40 (dd, J = 2 Hz, 1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H)，7.97 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz，1H)。 13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 148.57 (C), 147.85 (C), 141.87 (C), 139.66 (C), 133.78 (CH), 132.16 (CH), 129.85 (CH)，117.20 (C)，114.86 (C)。 步驟3
4-(3-氯-6-氰基喹喔啉-2-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯 將 2,3-二氯喹喔啉-6-腈（2.73 g, 12.2 mmol, 100 mol%) 和呱嗪-1 -殘酸叔丁酯(3.25 g，17.4 mmmol，143 mol%)在無水 乙醇(50mL)的懸浮液在室溫下攪拌18h。加入水(5〇mL)， 並過濾懸浮液，得到固體(2.25 g)和濾液。濾液用乙酸乙酯 357 201204727 (2乂10〇11^)萃取，乾燥（?^304)，並過濾。將濾液與先前 分離的固體合倂，並在矽膠（6.5 g)上濃縮。殘留物在矽膠 層析上純化，用在己烷中的10%—25%—40%梯度的乙酸 乙酯沖提，得到黃色固體標題化合物(2.73 g, 59%)。 f 27今丄 1NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ _ 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 3.64 -3.62 (br m, 4H), 3.55-3.53 (br m, 4H), 1.44 (s, 9H)。 13C NMR (dmso-d6,100 MHz) δ 153.94 (C), 152.92 (C), 142.67 (C), 141.72 (C), 136.26 (C), 132.96 (CH), 131.86 (CH), 127.80 (CH), 118.36 (C), 108.78 (C), 79.16 (C), 48.15 (CH2), 42.5 (br, CH2), 28.03 (CH3)。 步驟4
4-(8-氰基四唑並[l，5-a]喹喔啉-4-基）呱嗪-1-羧酸 叔丁酯 4-(3-氯-6-氰基唾喔啉-2-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (1.67 g，4.47 mmol，100 mol%)、迭氮化鈉（2.46 g, 37.8 mmol, 846 mol%)和無水乙醇(47 mL)的懸浮液回流20h。冷卻至室 溫後，將70 mL水：乙酸乙酯的1:1 v:v混合物加入懸浮 液，然後將其過濾，得到乳白色固體標題化合物(1.00 g， 59%)。[M+H-C02Bu,]+的MS，m/z = 281。1HNMR(dmso-(i6, 400 MHz) δ 8.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz，1H), 4.4 (br s，4H), 3.59 (t，J = 5 Hz，4H), 1.46 (s，9H)。 13C NMR (dmso-d6, 100 MHz) δ 153.54 (C), 144.89 (C), 139.36 (C), 138.04 (C), 131.42 (CH), 126.50 (CH), 120.83 (C), 119.52 (CH), 116.89 (C)，106.45 (C)，79.64 (C)，42.87 (CH2)，27.84 (CH3)。 201204727 步驟5
三氟乙酸4-(呱嗪-1-基)-4,5-二氫四唑並[l，5-a]喹喔 琳-8-膳 向0 °C的4-(8-氰基四唑並[l，5-a]喹喔啉-4-基）呱嗪 -1-羧酸叔丁酯（940 mg, 2.47 mmol)的 CH2C12(33 mL)溶液中 ® 加入三氟乙酸（6 mL)。30min後，將反應升至室溫。在額 外的2.5 h後，濃縮反應，得到粘稠橙色油狀物。加入溫 MeOH (15 mL)獲得白色沉澱，將其過濾得到標題化合物 (582 mg, 60%)。游離鹼的[M+H]+ 的 MS, m/z = 281。 NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 9.28 (br s, 2H), 8.91 (d, J - 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.58 (br s, 4H), 3.38 (t，J = 5 Hz, 4H)。 13C NMR (dmso-d6, 100 MHz) δ 158.28 (q, J = 31 Hz, C), 146.58 (C), 139.89 (C), 139.55 (C), 132.61 (CH), 127.14 (CH), 122.04 (C), 120.54 (CH), 118.12 (C), 106.40 (C), 43.0 φ (very br，CH2)，42.50 (CH2)。C13H12N8.CF3C02H 的元素分析： 計算値，C 45.69%, Η 3.32%, N 28.42%;實測値，C 45.56%, Η 3.21%, Ν 28.43%。 實施例416 4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉-8-腈
向三氟乙酸4-(呱嗪-1 )-4,5-二氫四唑並[l，5-a]喹 359 201204727 喔啉-8-腈（192 m'g，0.487 mmol，100 mol%)、37% 甲醛水溶 液（1.2 mL = 440 mg 活性甲醒，15 mmol, 3000 mol%)、MeOH (3 mL)和 CH2C12 (3 mL)的混合物加入 NaCNBH3 (93 mg，1.5 mmol，310mol%)。2h後，加入飽和NaHC03水溶液，以 猝滅反應，並且混合物用乙酸乙酯（3xl0mL)萃取。合倂 的有機層用飽和NaCl水溶液(2x5mL)洗滌，乾燥 (MgS04 )，過濾，並濃縮得到黃色油狀物。加入溫 MeOH(lOmL)沉澱出乳白色固體標題化合物（過濾後78 mg，55%)。 {M+H]+的 MS, m/z = 295。1HNMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 8·81 (d, J = 2 Hz, 1H)，8.00 (dd，J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.38 (very br s, 4H), 2.55 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H)。 13C NMR (dmso-d6, 100 MHz) δ 146.36 (C)， 140.54 (C), 139.56 (C), 132.38 (CH), 126.75 (C), 121.85 (C), 120.38 (CH)，118.29 (C)，105.35 (C)，54.33 (CH2)，45.50 (CH3)。 實施例417 7-氣_2-甲基-4-(4-甲基狐曉-1-基）惡哩並[4,5-c】 喹啉-8-腈
類似於實施例145製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (br，4H)，2.71 (s，3H)，2.58 (t，J = 5.1 Hz，4H), 2.37 (s，3H)。 MSm/z:326 (M+H+)。 方案92 360 201204727
實施例418 9-溴-10-氟-5-(呱嗓基^，以】三唑並[y-c丨喹唑 啉
6_胺基各溴_2-氟苄腈： 向100 mL圓底燒瓶裝入2-胺基-6-氟苄腈(6.8 g，50 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(8 9 g, 5〇 mm〇i)和 DMF (70 mL) 〇 所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。藉由TLC(EtOAc/石油醚 = 1:4)監測反應進程。後處理··將反應混合物傾入冰水。 藉由過濾收集白色沉澱，並用水洗滌。其藉由從在石油醚 中的5%MeOH中重結晶進一步純化，得到8Jg(6l%)的產 物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.42 (t，J = 8.8 Hz，1H), 6.45 (d， J = 8.8 Hz，lH), 4.62 (br, 2H)。 步驟2
F
(4·溴-2-氰基-3-氟苯基）胺基甲酸乙酯： 361 201204727 向100 mL圓底燒瓶中裝入6-胺基-3-溴-2-氟苄腈 (4.3 g，20 mmol)、Na2C〇3 (4.2 g，40 mmol)和氯甲酸乙酉旨(70 mL)。所得溶液在回流下攪拌隔夜。後處理：將反應混合 物真空濃縮。將殘留物再次溶解於二氯甲烷（15〇mL)，並 過瀘。將濾液真空濃縮，得到5.6 g (98%)產物。MS m/z: 287 (M+H+)。 步驟3
9-溴-10-氟-[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹唑啉_5(6H)_酮： 向100 mL圓底燒瓶裝入（4-溴-2-氰基-3-氟苯基） 胺基甲酸乙酯（2.87g，lOmmol)、甲醯胼（〇.72g，12mmol)和 1-甲基-2-吡咯烷酮(70 mL)。所得混合物在180 °C加熱 1.5 h。後處理：將反應混合物傾入冰水。藉由過濾收集沉 澱，並乾燥得到2.8g(92%)產物。WNMRGOOMHz， DMSO-d6) δ: 12.61 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz，lH)，7.21 (d，J = 8.8 Hz，1H)。MS m/z: 281 (M-H+)。 步驟4
9-溴-5-氯-10-氟-【1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉： 向lOOmL圓底燒瓶裝入9-溴-10-氟-[1，2,4]三唑並 [l，5-c]喹卩坐咐-5(6H)-酮（2.8g，9.9mmol)和 POCl3(50mL)。 在〇°C滴加N，N-二異丙基乙胺（1.9g，15.0mmol)之後，將所 得溶液加熱回流3天，然後真空濃縮。殘留物與飽和 Na2C03水溶液小心混合，並用EtOAc萃取。合倂的有機層 經無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。其藉由在石油醚中的 20% EtOAc中的重結晶進一步純化，得到1.66 g (55%)產 物。MS m/z: 299 (M-H+)。 _ 362 201204727 步驟5
4-(9-溴-10-氟-[1，2,4]三唑並[i，5-c]喹唑啉-5-基）呱 嗪-1-羧酸叔丁酯： 向50mL圓底燒瓶裝入9-溴-5-氯-10-氟-[1，2,4]三唑 並[l，5-c]喹哇琳（301mg，l.〇mmol)、N-Boc-狐曉（372mg， 2.〇1^〇1)和£1(沿(5 1^)。所得溶液在室溫下攪拌化，然後 真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析純化得到208 mg (46%)產物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.43 (s，1H)，7.78 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.68 (t，J = 4.8 Hz, 4H)，1.51 (s，9H)。 MS m/z: 451 (M+H+) 〇 步驟6
9-溴-10-氟-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c]喹唑 啉HC1鹽： 向25 mL圓底燒瓶裝入4-(9-溴-10-氟-[1，2,4]三唑並 [l，5-c]喹唑啉-5-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（1〇〇 mg，0.22 mmol)、三氟乙酸(2 mL)和二氯甲烷（5 mL)。所得溶液在 室溫下攪拌2h。後處理：反應溶液用飽和Na2C03水溶液 中和，並用二氯甲烷（10mLx 3)萃取。合倂的有機層經無 水Na2S04乾燥，然後真空濃縮，得到70 mg (90%)產物。然 後，藉由用在HC1的EtOAc溶液處理，將其轉化成對應的 HC1 鹽。1H NMR (400 MHz，D20) δ: 8.58 (s，1H), 7.90 (dd，J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 4H)。 MS m/z:351 (M+H+)。 363 201204727 方案93
實施例419 10-氟-5-(呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並 [l，5-c]喹唑啉
F3CA Η (3-氟-4-(三氟甲基）苯基）胺基甲酸叔丁酯： 向2L圓底燒瓶裝入3-氟-4-(三氟甲基）苯胺（150g， 0.84 mol)、二碳酸二叔丁酯（850 g，3.89 mol)、三乙胺 (423 g, 4.19 mol)和THF (1.5 L)。所得混合物在回流下攪拌 隔夜。藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監測反應進程。後 處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱 層析用1:100 EtOAc/石油醚純化，得到328 g (定量）的二 Boc保護的苯胺產物。 向2L圓底燒瓶裝入上述二Boc保護的苯胺產物 364 201204727 (100 g, 0.26 mol)、K2C03 (73 g, 0.53 mol)和 MeOH (1 L)。所 得混合物在室溫下攪拌lh。藉由TLC(EtOAc/石油醚= 1:20)監測反應進程。後處理：過濾反應混合物。將瀘液真 空濃縮。所得固體用水潤洗，並乾燥得到7〇g(97%)產 物。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.52-7.43 (m, 2H)，7.03 (m, 1H), 6.68 (br, 1H), 1.52 (s, 9H)。 步驟3
• (3-氟-2-碘-4-(三氟甲基）苯基）胺基甲酸叔丁 酯： 向2L三頸圓底燒瓶裝入（3-氟-4-(三氟甲基）苯 基）胺基甲酸叔丁酯(90 g，0.32 mol)和乾燥THF (500 mL)。 在內溫保持在低於-65 °C下，向以上物質滴加n-BuLi溶液 (2.5 M, 0.9 L, 2.25 mol)。所得混合物在-78 °C攪拌lh，隨後 在內溫_保持在低於-65 °C下，滴加12 (571 g, 2.25 mmol)的乾 燥THF (1.3 L)溶液。使反應混合物升至室溫，並在該溫度 下攪拌隔夜。緩慢加入飽和NH4C1水溶液（100mL)，隨後 鲁 加入飽和NaHSCb水溶液(1 L)。混合物用乙酸乙酯(500 mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S〇4乾燥，並真空濃 縮以去除90%的溶劑。向熱殘留物加入MeOH(300mL)。 藉由過濾收集沉澱’並乾燥，得到5〇g(38%)白色固體產 $ °來自濾液的剩餘粗產物藉由快速矽膠管柱層析純化， 得到21g(l6°/〇)更多的產物。ihnmr(3〇〇MHz，cdC13)5:8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (br, 1H), 1.55 (s, 9H) 〇
i驟4 F
365 201204727 3-氟-2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 向500mL圓底燒瓶裝入（3-氟-2-碘-4-(三氟甲基） 苯基）胺基甲酸叔丁酯(64 g，0.16 mol)、THF (300 mL)和 12 M HC1 (80 mL)。將所得混合物在60 %攪拌隔夜。藉由 TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監測反應進程。後處理：將溶 劑蒸發至乾，得到47g(97%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61(br，2H)。 步驟5 XXh2 6-胺基-2-氟-3-(三氟甲基）苄腈： 向500mL圓底燒瓶裝入3-氟-2-碘-4-(三氟甲基）苯 胺（40笆，0.13111〇1)、（^11〇1(22&0.25111〇1)、？(1(??113)4(6.6层， 5.7 mmol)和DMF (200 mL)。將所得混合物在11〇。(：加熱隔 夜。蒸發溶劑，且殘留物藉由快速矽膠管柱層析純化，得 到 17 g (63%)白色固體產物。MS m/z: 203 (M-H+)。 步驟β
F
F3C^k^〇N XXh (2-氰基-3-氟-4-(三氟甲基）苯基）胺基甲酸乙 酯： 向1 L圓底燒瓶裝入6·胺基_2-氟-3-(三氟甲基）苄 腈(Π g，83 mmol)、NafO3 (26 g，25〇 mmol)和氯甲酸乙酯 (300 mL)。將所得混合物加熱回流24 h。後處理：過濾反 應混合物。將濾液真空濃縮以除去90%的溶劑。向熱殘留 物加入EtOAc(90mL)。藉由過濾收集沉澱，並乾燥，得到 12 g(52%)黃色固體產物。來自濾液的剩餘的粗產物藉柏快 366 201204727 -速矽膠管柱層析純化，得到10 g(43%)更多的產物。MS m/z: 275 (M-H+) ° 步驟7
10-氟-9-(三氟甲基)-丨1，2,4】三唑並【1,5-c]喹唑啉 -5(6Η)-ϋ : 向500 mL圓底燒瓶裝入（2-氰基-3-氟-4-(三氟甲 基）苯基）胺基甲酸乙酯(22 g，80 mmol)、甲醯肼（7.1 g， • 120 mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮（150 mL)。所得混合物在 180 °C加熱1.5 h。後處理：將反應混合物冷卻至室溫，並 傾入水（3〇〇mL)。藉由過濾收集沉澱，用EtOH洗滌，並 乾燥，得到12g(55%)白色固體產物。 步驟8
5-氯-10-氟冬（三氟甲基)-【1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑 啉： • 向500mL圓底燒瓶裝入10-氟冬（三氟甲基)-[1,2,4]三 唑並[1,5-c]喹唑啉-5(6H)·酮(20 g，73 mmol)和P0C13 (150 mL)。向上述物質滴加Ν,Ν-二異丙基乙胺(25mL)。所得混 合物在120 °C加熱隔夜。後處理：蒸發溶劑。殘留物用 EtOAc洗滌，並且藉由過瀘收集固體並乾燥，得到1〇 g (47%)產物。來自濾液的剩餘的粗產物藉由快速矽膠管柱 層析純化，得到2 g (9%)更多的產物。 步驟9
367 201204727 4-(10-氟-9-(三氟甲基H1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉 -5-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯： 向250 mL圓底燒瓶裝入5-氯-10-氟-9-(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]喹唑啉（l〇g，34mmol)、N-Boc 呱嗪 (8.2g，44mmol)、三乙胺（iig，〇.iimol)和 EtOH(lOOmL)。將 所得溶液在室溫下攪拌lh，並形成白色沉澱。藉由過濾 收集固體並乾燥，得到16g(定量）產物。 步驟10
•^Oh 10-氟-5-(呱嗪-1-基)_9-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並 【l，5-c]喹唑啉： 向250mL圓底燒瓶裝入4-(10-氟-9-(三氟甲基)-[1,2,4] 三唑並[l，5-c]喹唑啉-5-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（16 g， 34mmol)、二氯甲烷（lOOmL)和三氟乙酸(40mL)。將所得 溶液在室溫下攪拌隔夜。後處理：蒸發溶劑.殘留物用飽 和NaHC03水溶液中和，用EtOAc(150mLx3)萃取。合倂 的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由快 速矽膠管柱層析進一步純化，得到12g(定量）白色固體 產物。WNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (s，1H)，7.93 (t，J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 5.1 Hz, 4H)，MS m/z: 341 (M+H+)。 實施例420 10_氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基）冬（三氟甲基)-[1，2,4】三 唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例419所描述’製備標題化合物’除了在該路 368 201204727 徑的步驟9中，用N-甲基呱嗪代替N-Boc-呱嗪。hNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1Η), 7.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H)。 MS m/z: 355 (M+H+)。 實施例421 9-溴-10-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉
如實施例418所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟5中用N-甲基呱嗪代替N-Boc-呱嗪。藉 由用HCl/EtOAc處理，將化合物轉化成對應的HC1鹽。1Η NMR (400 MHz, D2〇) δ: 8.53 (s, 1Η), 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H)。 MS m/z: 365 (M+H+)。 實施例422 1-(10氟冬（三氟甲基)·[1，2,4】三唑並[1,5-c]喹唑啉 -5-基）-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
如實施例419所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟9中用3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基）氮雜環丁 烷代替 N-Boc-呱嗪。4NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.42 (s， 1Η), 7.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 (br, 2H), 4.32 (br，2H)，3.78-3.70 (m，1H), 2.41 (s，3H)。 MS m/z: 341 369 201204727 (M+H+) 〇 方案94
實施例423 1-(9-溴-8-氟-[1，2,4】三唑並【χ，^】喹唑啉 甲基氮雜環丁烷-3-胺
如實施例418所描述，製備標題化合物，除 基4；!氟苄^代替2_胺基氟苄腈作爲起始材士，逝在 J用2、胺 環丁烷代替 N-Boc-呱嗪。NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.49 該路徑的步驟5中用3-(Ν-叔丁氧羰基_Ν_甲基胺基）_雜
(d, J - 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 736 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。 MS m/z: 351 (M+H+) ° 方案95
poci3
丁 FA , - CH2〇2
370 201204727 實施例424 1-(9-溴-[1，2,4]三嗤並[i，5-c]嗤唑啉_5_基）·Ν_甲基氮 雜環丁烷-3-胺
_如實施例418所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑=步驟2中用2-胺基_5_溴苄腈代替6_胺基；溴_2_ 氣1腈，並在該路徑的步驟5中用3-(Ν-叔丁氧羰基-Ν-甲 基胺基）氮雜環丁烷代替N-Boc_呱嗪。WNMR(300MHz， CDC13) δ: 8.43 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8-8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 4.76 (br, 2H), 4.30 (br，2H), 3.81-3.76 (m，1H)，2.48 (s，3H)。MS m/z: 333 (M+H+) 〇 實施例425 9-氯-10-氟_5_(4_甲基呱嗪-1-基)-【l，2,4]三唑並 U，S-C]喹唑啉
如實施例419所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 ^用4-氯_3_氟苯胺代替3-氟-4-(三氟甲基）苯胺作爲起 $材料，並在該路徑的步驟9中用N-甲基呱嗪代替N-Boc-瓜嗪。NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.59 (s，1H), 7·82 (dd, J = 9*0’ 7.8 Ηζ，1Η), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.2 Ηζ，1Η)，5.30-5.00 (br, 2Η), 3·6〇'3.50 (br, 6H)，3.00 (s，3H)。MS m/z: 321 (M+H+)。 方案96 371 201204727
實施例426 N-甲基-1-(9-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[1,5-c]喹唑啉 -5-基）氮雜環丁烷-3-胺
如實施例418所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟2中用2-胺基-5-(三氟甲基）苄腈代替6-胺基 -3-溴-2-氟苄腈，並在該路徑的步驟5中用3-(N-叔丁氧 羰基-N-甲基胺基）氮雜環丁烷代替N-Boc-呱嗪。巾 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.58-8.57 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.37-4.31 (m，2H)，3.83-3.77 (m，1H)，2.49 (s, 3H)。 MS m/z: 323 (M+H+) 〇 方案97
372 201204727 實施例427 _ - 1-(8-氟-9-(三氟甲基Η1，2,4】二唑並[l，5-c]唾唑啉-5-基）-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
如實施例418所描述’製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟2中用2-胺基-4-氟j-( Η氟甲基）苄腈（如實 施例122所描述，由3-氟-4-(二氟甲基）苯胺製備）代替 籲 6-胺基_3_溴_2_氟节腈，並在該路徑的步驟5中用3-(N-叔丁氧鑛基-N-甲基胺基）氮雜環丁烧代替n-Boc-呱曉。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91-4.75 (m, 2H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H) 。 MS m/z: 341 (M+H+)。 方案98
實施例428 1-(9-氯-【I，2,4】三唑並[i，S_c]唾唑啉_5基）_N_甲基氮 雜環丁烷-3-胺
373 201204727 徑的步驟2Φ用？_Β&甘，，丨、
盎肢盎）m雑環丁烷代替N_Boc_呱嗪。iHNMR(3〇〇MHz, CDCb) δ: 8.28-8.26 (m5 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J =： 9.6, 4.8 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H) ° MS m/z: 289 (M+H+)。 實施例429 2_甲基-5_(4-甲基呱嗪小基)-【1，2,4】三唑並[l，5_c]喹 唑啉-9-腈
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d，J = 8.7 Hz，1H)，4.94 (d，J = 14.7 Hz，2H), 3.64 (d，J = 12.9 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) 0 MS m/z: 308 (M+H+) 0 實施例430 8·氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基HU，4】三唑並[l，5-c】喹唑 琳-9-睛
類似於實施例122製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDCI3) δ: 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s，3H)。 MSm/z:312(M+H+)。 374 201204727 ' 實施例431 8-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-9·(三氟甲氧基)-[1，2,4】三 唑並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例97製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, D20) δ: 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m，2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)。 MS m/z: 371 • (M+H+)。 實施例432 2-乙基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-【1，2,4】三 唑並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例114製備標題化合物。1HNMR(300 • MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.8
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 MSm/z:365(M+H+)。 實施例433 5·(4·甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉-9- 腈
N 375 201204727 類似於實施例122·製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.41 (s，3H)。 MS m/z: 294 (M+H+)。 實施例434 8,9-二氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】 喹唑啉
類似於實施例97製備標題化合物。1HNMR(300MHz， CDCI3) δ: 8.31 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39(s, 3H)。 MS m/z: 305 (M+H+)。 實施例435 8-溴-9-親-5-(4-甲基呱嗪-l-基)-[1，2,4】三嗤並 [l，5-c】唾唑啉
類似於實施例97製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.91 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m，4H)，3.30-3.24 (m，2H)，2.83 (d，J = 4.5 Hz，3H)。MS m/z: 365(M+H+) 〇 實施例436 7-氟-2-甲基-5·(4-甲基呱嗪-1-基)·[1，2,4]三唑並 [l，5:c]喹唑啉·9_腈 376 201204727
類似於實施例127製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.41 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.34 (br, 4H)，2.64 (br，4H)，2.39 (s，3H)，1.81 (s，3H)。MS m/z: 326 (M+H+) 〇 實施例437 • 8-氯-9-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基Hl，2,4]三唑並 [l，5_c】喹唑啉
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (400 MHz, D20) δ: 8.52 (s, 1Η), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H)，3.58 (t，J = 12.8 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m，2H)，3.06 (s，3H)。 MSm/z:321(M+H+)。 實施例438 9-氯-l〇-氟-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[1,5-c]喹唑 啉
如實施例419描述，製備標題化合物的HC1鹽，除了 在該路徑中用4-氯-3-氟苯胺代替3-氟-4-(三氟甲基）苯 胺作爲起始材料。1HNMR(300MHz，D20)S:8.28(s，1H)，7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 377 201204727 3.42 (t，J = 5.1 Hz，4H)。 MS m/z: 307 (M+H+)。 實施例439 5-(3-(甲基胺基）氮雜環丁烷-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c]喹唑啉_9_腈
類似於實施例122製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 6: 8.62 (s, 1Η), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (br, 2H), 4.25 (br, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。MS m/z: 280 (M+H+)。 實施例440 8-氣-5-(狐曉-1-基)-[1，2,4】二唾並[l，5-c】唾嗤琳-9-
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20/DMS0-d6) δ: 8.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。 MSm/z:298(M+H+)。 方案99 201204727
實施例441 9-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [l，5_c】喹唑啉-7-腈
2-胺基-5-氯-3-碗节膳： 如實施例122步驟1描述，製備標題化合物，除了用 2-胺基-5-氯苄腈代替3-氯-4-(三氟甲基）苯胺。 步驟2-5
9-氯-7-碘-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1_基)-[1，2,4】三 唑並丨1,5-c]喹唑啉.· 如實施例92所描述，製備標題化合物，除了用2-胺基 -5-氯-3-碘苄腈代替2-胺基-5-氯苄腈，在該路徑的步 驟1中用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯，在該路徑的步驟2 379 201204727 中用乙醯肼代替甲醯肼$並在該路徑的步驟4中用1-甲基 呱嗪代替呱嗪。 步驟6
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並 [l，5_c]喹唑啉-7-腈： 用於引入氰基的參考文獻：DMTschaen等人，Synth.
Commun. 1994,24⑹，887-890.獲得標題化合物的對應的HC1 · 鹽。1H NMR (300 MHz，D20) δ: 7.77 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，7.75 (d，J =2.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.68-3.53 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。MS m/z: 342 (M+H+)。 實施例442 8-溴-9-甲基-5-(呱嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並[l，5-c】喹 唑啉
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20) δ: 11.33 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.75-3.50 (m, 4H), 3.30-3.20 (m，2H), 2.81 (d，J = 4.5 Hz, 3H)，2.54 (s, 3H)。 MS m/z: 361 (M+H+)。 實施例443 8-氟-5-(呱嗪-1_基)-9-(三氟甲氧基Hl，2,4]三唑並 [l，5_c]喹唑啉 380 201204727
Oh 類似於實施例97製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, D20) δ: 8.40 (s, 1Η), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz，1H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t，J = 5.1 Hz, 4H)。 MSm/z:357 (M+H+)。 實施例444 9_氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）-2_(噻吩-3-基甲 • 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例118製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.32 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H)，4.11-4.07 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。 MS m/z: 399 (M+H+) 0 實施例445 2-甲基-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉 -9-膳
Oh 類似於實施例122製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ: 8.51-8.48 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.71-7.67 381 201204727 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H)。 MS m/z: 294 (M+H+)。 實施例446 5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉-9-腈
類似於實施例122製備標題化合物。1H NMR (300
MHz, CD3OD) δ: 8.73 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz，4H), 3.46 (t，J = 5.1 Hz, 4H)。 MS m/z: 280 (M+H+)。 實施例447 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基甲 基)-丨1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例118製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDCI3) δ: 8.32 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.3,1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H)，4.12-4.08 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.39 (s，3H)。MS m/z: 399 (M+H+) 0 實施例448 8-溴-9-氟-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】喹唑 382 201204727
類似於實施例97製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (br, 1Η), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.33 (br, 4H)。 MSm/z:351 (M+H+)。 實施例449 8,9-二氟-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉
類似於實施例97製備標題化合物。1HNMR(300MHz, CDC13) δ: 8.31 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.9, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz，4H)，3.11 (t, J = 5.1 Hz, 4H)。 MS m/z: 291 (M+H+)。 實施例450 8-氯-9-氟-5-(呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑 參啉
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (400 MHz, D20) δ: 8.54 (s, 1Η), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (t，J = 5.0 Hz，4H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。 MSm/z:307 (M+H+)。 實施例451 2-乙基-5-(呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1,2,41三唑並 383 201204727 【l，5-c]喹唑啉
類似於實施例115製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 2Η), 8.50 (s, 1H), 8.03 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 4H), 3.33 (br, 4H)，2.94 (q，J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz，3H)。MS m/z:351(M+H+) 〇 實施例452 9-氯-5-(呱嗪-1-基)-2-(噻吩-3-基甲基)-[1，2,4】三唑 並丨l，5-c]喹唑啉
類似於實施例119製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.32 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 4H)。 MS m/z: 385 (M+H^ ° 實施例453 9-氯-5-(呱嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-【1，2,4]三唑 並[l，5-c]喹唑啉 384 201204727
類似於實施例119製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.33 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J - 3.3, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 4H)。 MS m/z: 385 (M+H+)。 實施例454 2-(9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c]喹 唑啉-2-基）·Ν，Ν·二甲基乙胺
類似於實施例116製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (br, 8H), 3.08 (br, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.76 (s, 3H)。MS m/z: 374 (M+H+)。 實施例455 9-氯_5-(7,7·二氟六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2(1H)-基）-2-甲基-[1，2,4】三唑並【l，5-cl喹唑啉
385 201204727 類似於實施例113製備標題化合物。根據 W02008/124083A2實施例385製備7,7-二氟八氫吡咯並 [l，2_a]吡嗪。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.32 (d，J = 2.0 Hz， 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.65 (s，3H)，2.43-2.38 (m，1H)，2.12-2.04 (m，1H)。MS m/z: 379 (M+H+) 〇 實施例456 N_甲基-1-(2-甲基-9-(三氟甲基)-[l，2,4]三唑並[l，5-cj 喹唑啉-5-基）氮雜環丁烷-3-胺
如實施例418所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟2中用2-胺基-5-(三氟甲基）苄腈代替 6-胺基-3-溴-2-氟苄腈，在該路徑的步驟3中用乙醯肼 代替甲醯肼，並在該路徑的步驟5中用3_(N-叔丁氧羰基 -N-甲基胺基）氮雜環丁烷代替N-Boc-呱嗪，並且Boc基 春 團在後處理期間藉由HC1/THF去除而不需中和。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 4.85-4.67 (m, 2H), 4.30-4.22 (m，1H)，2.82 (s，3H)，2.62 (s, 3H)。 MS m/z: 337 (M+H+)。 實施例457 8-溴-2,9-二甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-丨1,2,4】三唑並 [l，5-c】唾唑啉 386 201204727
類似於實施例122製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20) δ: 7.21 (s, 1Η), 7.13 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.64 (d, J - 11.1 Hz, 2H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。MS m/z: 377 (M+H+)。 實施例458 8-氟冬碘-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)_[1，2,4J三 唑並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例418製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.72 (dd, J = 7.2, 0.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.3, 0.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H),2.38(s，3H)。MS m/z: 427 (M+H+)。 實施例459 基）-9-(三氟甲
5-(4-甲基-l，4-二氮雜環庚烷 基)-[1，2,4]三唑並[l，5-cl喹唑啉
類似於實施例111製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ： δ.62 (s, 1Η), 8.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 16.4, 3.2 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.36-4.19 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.73-3.63 (：： 387 201204727 (m，2H)，3.62-3.49 (m，1H)，2.9'9 (s，3H)，2.49-2.43 (m，2H)。 MSm/z:351 (M+H+) ° 實施例460 5-(l，4-二氮雜環庚烷-I·基）-9-(三氟甲基HU，4]三唑 並[l，5-c】喹唑啉
類似於實施例92製備標題化合物。1HNMR(400 MHz， DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，4.23-4.19 (m，4H)，3.01-2.98 (m，2H)， 2.79-2.75 (m, 2H)，2.36 (br, 1H)，1.91-1.87 (m，2H)。MS m/z: 337 (M+H+)。 實施例461 5_(5_甲基六氫吡咯並[3,4-c】吡咯-2(1H)-基)-9-(三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】喹唑琳
類似於實施例ill製備標題化合物。1HNMR(400 MHz, CDC13) δ: 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4,1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 4H), 3.05 (br, 2H), 2.74-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。MS m/z: 363 (M+H+)。 實施例462 5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9-(三氟甲 基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c]喹唑啉 388 201204727
類似於實施例92製備標題化合物。1HNMR(400 MHz, CDC13) δ: 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.14 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H)。 MS m/z: 349 (M+H+)。 實施例463 8-氯-6-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4】三唑並 [4,3-a】喹喔啉
類似於實施例36製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 9.10 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J - 1.1 Hz, 1H), 4.46-4.47 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 MSm/z:317(M+H+)。
方案 389 201204727
實施例464 6-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4]三 唑並【4,3-a]喹喔啉
如實施例34所描述，製備標題化合物，除了用2-溴 _4-(三氟甲基）苯胺代替4-氟_3·甲基苯胺作爲起始材 料，在該路徑的步驟7中用呱嗪-1-羧酸叔丁酷代铁 基呱嗪，在此路徑中包括一個額外的步驟（歩‘ \替1•申 所述）。iHNMR(300MHZ，DMSO-d6)6:10.13‘S10 ’ 如下 1H)，7.67 (s，1H), 4.38 (br，4H)，2.56 (s，3H)，2 53-2 48’J ’ 8,49 (s， (s，3H)。MSm/z:351(_+)。 （m，，2.46 步驟10 390 201204727
〇、, 4-(6-甲基-8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉 -4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯： 向35mL壓力管裝入4-(6-溴_8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]喹喔啉-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯（1.90 g，3.8 mmol)、三甲基硼氧六環（tri甲基boroxine 1 ·0 g，8.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (310 mg, 0.38 mmol)、K2C〇3 (1.0 g，7.8 • mmol)和DMF(15mL)。藉由將N2鼓入反應溶液清除〇2 後，將管密封，並在100 °C加熱2天。後處理：將反應混 合物傾入水（150mL)中，並用EtOAc(100mLx3)萃取。合 倂的有機層經無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物藉 由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的20%EtOAc純化，得 至[J 1.2g(72°/〇)黃色固體產物。1HNMR(300MHz，CDC13)5: 9.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.54-4.22 (br, 4H), 3.67-3.63 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。 MS m/z: 437 (M+H+)。 φ 實施例465 6,7-二氟-4_(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】 喹喔啉
類似於實施例34製備標題化合物。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz，1H)，4.38 (br, 4H), 2.53-2.49 (m，4H)，2.24 (s, 3H)。MS m/z: 305 (M+H+) 〇 實施例466 391 201204727 4-(4-甲基呱嗪小基)-8-(三氟甲基)-丨1，2,4]三唑並 [4,3-a]喹喔啉-6_腈
如實施例192所描述，製備標題化合物，除/在該路 徑的步驟1中用2-胺基-5-(三氟甲基）苄腈代替4-氯-2-氟苯胺。1HNMR (300 MHz，CDC13) δ: 9.25 (s，1H)，8.10 (d，J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.32 (br, 2H), 2.64 (t，J = 5.1 Hz, 4H)，2·38 (s, 3H)。 MS m/z: 362 (M+H+)。 實施例467 8,9-二氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】 喹喔啉
類似於實施例36製備標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ: 9.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 18.6, 9.3 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m，1H)，4.32 (br，4H), 2.50 (br，4H), 2.24 (s, 3H)。 MS m/z: 305 (M+H+) ° 實施例468 4-(呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹 喔啉-6-腈
如實施例192所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟1中用2-胺基-5-(三氟甲基）苄腈代替 4-氯-2-氟苯胺。1HNMR(300MHz，CDC13)5:9.24(s，1H)， 201204727 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.97 (br, 2H), 4.30 (br, 2H), 3.11 (t； J = 5.1 Hz，4H)。 MS m/z: 348 (M+H+)。 實施例469 8-氯-6-甲基-4-(呱嚓-1-基)-[1,2,4】三唑並[4,3-a]喹 喔啉
類似於實施例36製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1Η), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.53 (br, 4H), 3.29 (br, 4H), 2.53 (s, 3H)。 MSm/z:303 (M+H+)。 實施例470 6-甲基-4-(呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基)-【1，2,4]三唑並 [4,3-a】喹喔啉
^1
Oh • 如實施例464步驟11所描述，製備標題化合物的HC1 鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.54 (br，2H)， 8.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.01-5.93 (br, 4H), 4.62-4.58 (br, 4H), 2.60 (s,3H)。 MS m/z: 337 (M+H+)。 方案1 393 201204727
實施例471 8-氯-4-(4-甲基狐嗦-1-基）-1-(曝吩-2-基甲 基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
2,6- 氯-3-讲基唾喔琳： 如實施例1，步驟1-3所描述，製備標題化合物。 步驟4
Nf-(3,7-二氯喹喔啉-2-基)-2-(噻吩-2-基）乙醯肼： 向100 mL圓底燒瓶裝入2,6- _氣-3-讲基嗤喔琳（1.2 g，5.2 mmol)、三乙胺（0.77 g，7_8 mmol)和 THF (30 mL)。在 0 °C，向混合物滴加2-(噻吩-2-基）乙醯氯（0.92 g，5.7 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。藉由 TLC(EtOAc/石油醚=1:1)監測反應進程。後處理：反應混 合物用ROAc(80mL)稀釋。有機溶液用鹽水(60mL)洗滌， 經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉-由快速矽膠管 394 201204727 柱層析用在石油醚中的20%EtOAc進一步純化’得到1-2 g (65%)產物。 步驟5
4,8-二氯小（噻吩-2-基甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹 喔啉： 向100mL圓底燒瓶裝入P〇Cl3(30mL)。向以上物質加 入N’-(3,7-二氯喹喔啉-2-基）-2-(噻吩-2-基）乙醯肼（1.2 • g，3.4 mmol)。所得混合物在120 °C力口熱30分鐘。藉由TLC (EtOAc/石油醚=1:3)監測反應進程。後處理：將反應混合 物真空濃縮。將殘留物傾入冰-水，並用EtOAc萃取。合 倂的有機層用鹽水洗滌’經無水Na2S04乾燥並真空濃縮。 殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的15% EtOAc 進一步純化，得到1.0 g (80%)產物。 步驟6
8-氯-4-(4-甲基呱嗪小基)-1-(噻吩-2-基甲 基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉： 向lOOmL圓底燒瓶裝入4,8-二氯-1·(噻吩-2-基甲 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉（0.2g，0.6mmol)、1-甲基呱 嗪(0.18 g，1.8 mmol)和THF (60 mL)。將所得溶液在室溫下攪 拌lh。藉由TLC(甲醇/二氯甲烷=1:20)監測反應進 程。後處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物藉由快速矽 膠管柱層析用在二氯甲烷中的10%MeOH純化，得到0.21 g (85%)產物。]HNMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.85 (d,J = 2.1Hz， 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, 395 201204727 J = 5.1，1.2 Hz，1H), 6.94 (dd, J = 5:1，3.6 Hz，1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.46 (br, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.39 (s，3H)。 MS m/z: 399 (M+H+)。 實施例472 8_氯-4-(4•甲基呱嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲 基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】喹喔啉
如實施例471所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟4中用2-(噻吩-3-基）乙醯氯代替2-(噻吩 -2-基）乙醯氯。1HNMR(300MHz，CDCl3)S:7.80(d，J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.46 (br, 4H), 2.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。 MS m/z: 399 (M+H+)。 實施例473 8-氯-4-(呱嗪-1-基)-i_(噻吩-2-基甲基)-丨1，2,4】三唑 鲁 並丨4,3-a】喹喔啉
_如實施例KLP-471描述，製備標題化合物，除了在該 路徑的步驟6中用呱嗪代替i_甲基呱嗪。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.6,1H), 6.85 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.44 396 201204727 (br，4H)，3.10 (t，J = 5.1 Hz，4H)。 MS m/z: 385 (M+H+)。 實施例474 8-氯-4-(呱嗪-1-基)小（噻吩-3-基甲基)_[1，2,4】三唑 並[4,3-a]喹喔啉
如實施例471所描述，製備標題化合物，除了在該路 • 徑的步驟4中用2-(噻吩-3-基）乙醯氯代替2-(噻吩 -2-基）乙醯氯，在該路徑的步驟6中用呱嗪代替1-甲基 呱嗪。b NMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.80 (d，J = 2.4 Hz，1H)， 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.42 (br, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H) 。 MS m/z: 385 (M+H+) 〇 實施例475 8-氯-6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 φ [l，5-a]唾喔啉
類似於實施例243製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (br, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H)。 MSm/z:321(M+H+)。 實施例476 2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-a]喹 喔琳-8-膳 397 201204727
類似於實施例241製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.45 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (br, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (t，J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s，3H)。 MS m/z: 308 (M+H+)。 實施例477 8-氯_6-氟-4-(呱嗪-1-基Hl，2,4】三唑並[l，5-a]喹喔
類似於實施例243製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =10.8, 2.0 Hz，1H), 4.18 (br, 4H)，2.87-2.81 (m，4H)。MS m/z: 307(M+H+) 〇 實施例478 8-溴-4-(六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-[1，2,4】三唑 並[l，5-a】喹喔啉
類似於實施例243製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDCI3) δ: 8.39-8.37 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 5.67-5.56 (m, 2H), 3.36-3.14 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.24-2.02 (m，2H), 2.01-1.70 (m，3H)，1.60-1.52 (m，1H)。 MS m/z: 373
(M+H V 201204727 實施例479 8-溴-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉
如實施例181所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑中用4-溴苯-1,2-二胺代替‘氯苯-1,2-二胺作爲 起始材料。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.44 (d，J = 1.6 Hz， 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 4.50 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H)。 MS m/z: 332 (M+H+)。 實施例480 8-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[1,2-a】喹喔啉
如實施例181所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑中用4_溴苯-1,2-二胺代替4-氯苯-1，2-二胺作爲 •起始材料。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.69 (d，J = 1.5 Hz， 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 2H), 3.82-3.73 (m，4H), 3·46〜3.42 (m, 2H), 3.00 (s，ih)。MS m/z: 346 (M+H+) 〇 實施例481 4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[i，2-a]喹喔啉-8-腈
399 201204727 類似於實施例180製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 7.96-7.94 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 3H), 4.54 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.36 (s，3H)。MS m/z: 293 (M+H+)。 實施例482 8-氯-4-(4-乙基呱嗪-1·基）_7_氟咪唑並[l，2-a]喹喔
類似於實施例180製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J =14.4 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz，3H)。 MS m/z: 334 (M+H+)。 實施例483 8-溴-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並丨l，2-a】 喹喔啉
類似於實施例9製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 5.60-5.51 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS m/z: 360 (M+H+)。 實施例484 7-溴-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉 201204727
Ο. 如實施例180所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑中用4_溴苯-1,2-二胺代替4-氯苯-1，2-二胺作爲 起始材料，並且分離了與2-胺基乙醇反應中的另一種區域 異構物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.61 (d，J = 1.4 Hz，1H)， 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)。MS m/z: 346 (M+H+)。 實施例485 7_溴·4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]喹喔啉
如實施例180所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑中用4-溴苯-1,2-二胺代替4-氯苯-1，2-二胺作爲 起始材料，並分離了與2-胺基乙醇反應中的另一種區域異 構物。NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (d, J = 1.4 Hz，1H)， • 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.46 (t, J =5.4 Hz, 4H)。 MS m/z: 332 (M+H+)。 實施例486 7-溴-2-甲基-4-(呱嗪-1_基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
Onh
類似於實施例11製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR 401 201204727 (400 MHz, DMSO_d6) δ: 10.94 (br, 1H)，8.48 (s，1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4·4Ηζ,3Η)，2·41 (s,3H)。 MS m/z: 346 (M+H+)。 實施例487 8-溴-2-甲基-4-(呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】喹喔啉
類似於實施例9製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (br, 1Η), 8.53 (s, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 7.58-7.57 (m，2H), 4.54 (br，4H), 3.26 (br，4H)，2.40 (s, 3H)。 MS m/z: 346 (M+H+) ° 實施例488 7_溴-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，2-a] 喹喔啉
類似於實施例11製備標題化合物的HC1鹽。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (br，4H)，3.28 (br, 4H)，2.40 (s，3H)。 MS m/z: 360 (M+H+)。 方案2
A 402 201204727
實施例489 5-(4-甲基呱嗪小基）四唑並[l，5-c]喹唑啉-9-腈
如實施例12所描述，製備標題化合物，除了用2-胺基 -5-碘苯甲酸代替2-胺基-5-氯苯甲酸作爲起始材料，並 用N-甲基呱嗪代替呱嗪（在步驟2中用於引入氰基的參考 文獻：DMTschaen 等人，Synth. Commun. 1994, 24(6), 887-890)。化合物以環狀四唑並結構和線性迭氮基結構的 混合物存在。巾 NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.76 (d，J = 1.8 Hz， 0.33H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 0.67H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 0.33 H), 7.80 (dd + d, J = 8.7, 1.8 Hz, 0.67H + 0.33H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, φ 0.67H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1.33H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2.67H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 1.33H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2.67H), 2.46 (s, 2.00H), 2.43 (s，1.00H)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.79 (d，J = 1.8 Hz， 0.2H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 0.8H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 0.2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 0.8H), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 0.8H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 0.8H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 3.2H), 2.67 (t, J = 5.1 Hz, 0.8H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz, 3.2H), 2.40 (s, 0.6H), 2.36 (s，2.4H)。 MS m/z: 295 (M+H+)。 實施例490 8-氯-6-甲基：4-(4-甲基狐曉-1-基）四哗並[l，5-a】 ί丨; 403 201204727 喹喔啉
類似於實施例201製備標題化合物。1HNMR ¢300 MHz, CDC13) δ: 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (br, 4H)，2.65-2.62 (m，4H)，2.61 (s，3H)，2.39 (s, 3H)。MS m/z:318(M+H+) 〇 實施例491
6-氟-4-(4-甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔啉
如實施例27所描述，製備標題化合物，除了在該路徑 中用3,4-二胺基-5-氟苄腈（如實施例196步驟1-2所描 述來製備，除了用4-胺基-3-氟苄腈代替4-氯-2-氟苯 胺）代替4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺作爲起始材料。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (br, 2H), 4.26 (br, 2H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。 MSm/z:313(M+H+)。 實施例492 6,7-二氟_4-(4·甲基呱嗪-1-基）四唑並[l，5-a】喹喔
類似於實施例187製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17-8.11 (m, 1Η), 7.57-7.47 (m, 1H), 4.33 (br, 404 201204727 4H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.26 (s，3H)。MS m/z: 306 (M+H+)-實施例493 4-(4-甲基呱嗪-1-基）-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a】喹 喔琳-6_膳.
如實施例27所描述，製備標題化合物，除了在該路徑 中用2,3-二胺基-5-(三氟甲基）苄腈（如實施例196步驟 • 1-2所描述來製備，除了用2-胺基-5-(三氟甲基）苄腈代 替4-氯-2-氟苯胺）代替4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺作爲 起始材料。1HNMR(300MHz，CDC13)S:8.78(s,1H)，8.11(s， 1H), 4.89 (br, 2H)，4.35 (br, 2H), 2.68-2.64 (m，4H), 2.39 (s, 3H)。 MSm/z:363 (M+H+)。
方案3
實施例494 6-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-8-(三氟甲基）四唑並 □ 405 201204727 [l，5-a]喹喔啉
如實施例187所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑中用2-溴-4-(三氟甲基）苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基） 苯胺作爲起始材料，並且在該路徑中包括一個額外的步驟 (步驟9,如實施例464步驟10所述，除了用4-(6-溴-8-(三 氟甲基）四唑並[l，5_a]喹喔啉-4-基）呱嗪-1-羧酸叔丁 酯代替4-(6-溴-8-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉 冰基）胍嗪-1-羧酸叔丁酯）。WNMRpOOMHz， · CDC13) δ: 8.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.53-4.48 (br, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (t，J = 5.4 Hz，4H)，2.39 (s，3H)。MS m/z: 352 (M+H+)。 實施例495 8,9-二氟-4-(4-甲基呱嗪小基）四唑並丨y-a]噻喔
類似於實施例201製備標題化合物。1HNMR(300 · MHz, DMSO-d6) δ: 7.81-7.71 (m? 1Η)> 7.61-7.55 (m, 1Η), 4.28 (br, 4H)，2.55-2.48 (m，4H)，2.26 (s，3H)。MS m/z: 3〇6 (M+H+)。 實施例496
6·氟_4_(呱曉-1-基）四哩並叩叫唾喔啉_8_腈 α 如^施例27所描述’製備標題化合物的Ηα鹽，除了 在該路徑中用3,4-二胺基氟苄腈（如實施例196步驟 406 201204727 1-2所描述來製備，除了用4-胺基-3-氟苄腈代替4-氯 -2-氟苯胺）代替4-(三氟甲基）苯-1，2-二胺作爲起始材 料，並用呱嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-甲基呱嗪。1HNMR (300 MHz, CD3OD/DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H)，4.00 (br, 4H)，2.75-2.70 (m，4H)。 MS m/z: 299 (M+H+)。 實施例497 6-氟-4-(六氫吡咯並[l，2-a】吡嗪-2(1H)-基）四唑並 [l，5-a]喹喔啉-8_腈
如實施例27所描述，製備標題化合物，除了在該路徑 中用3,4-二胺基-5-氟苄腈（如實施例196步驟1-2所描 述來製備，除了用4-胺基-3-氟苄腈代替4-氯-2-氟苯 胺）代替4-(三氟甲基）苯-1,2-二胺作爲起始材料，並且 用八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪代替1-甲基呱嗪。1HNMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ: 8.48 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 6.22-6.08 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 3.66-2.35 (m, 5H), 2.27-1.79 (m, 6H)。MS m/z: 339 (M+H+)。 實施例498 8-氯_6-甲基-4-(呱曉-1-基）四唑並[l，5-a]喹喔啉
類似於實施例201製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1Η), 7.70 (s, 1H), 4.49 (br, 4H), 3.33 (br, 4H), 2.60 (s, 3H)。 MS m/z: 304 (M+H+)。 實施例499 407 201204727 4-(呱曉基)-8-(三氟甲基）四唑並[l，5-a]喹喔啉 -6-腈
f3c 如^施例27所插述，製備標題化合物的11(:1鹽，除了 在該路徑中用2,3-二胺基_5_(三氟甲基）苄腈（如實施例 196步驟1-2所描述來製備，除了用2_胺基_5_(三 基）苄腈代替4-氯-2-氟苯胺）代替4-(三氟甲基）笼 -1，2_二胺作爲起始材料，並用呱嗪_丨_羧酸叔丁 甲基呱嗪。W NMR (300 MHZ，DMSO-d6) δ: 9.73 (br，替“ (s，1H)，8.67 (s，1H)，4.92 (br, 2H), 4.42 (br，2H)，3.37 (br 4H' ·9〇 MSm/z:349(M+H+)。 5 ) ° 實施例500 6-甲基-4-(呱嗪小基)-8-(三氟甲基）四唑迎 喹喔啉
如實施例494步驟10所描述，製備標題化合物的 鹽。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 9.41-9.39 (br，2H)，8 48 Cl 1H)，7.96 (s，1H)，4.61-4.54 (br，4H)，3.42-3.31 (br，4H)，2.68 (s (S， 3H)。MSm/z:338 (M+H+)。 ， 方案4 408 201204727
Ο. 實施例501 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡唑並【l，5-c】喹唑啉
步驟1
1-(5-氯-2-硝基苯基）乙酮： 在-20°C下，向250mL圓底燒瓶裝入發煙HN〇3(17 mL)和濃H2S04(2.5mL)。在15分鐘內向以上物質分批加入 1-(3-氯苯基）乙酮(5.0 g，32.3 mmol)。使混合物升溫至-10 °C，並在此溫度下攪拌5h，之後加入冰-水(75mL)，並且 反應混合物用二氯甲烷（50 mLx2)萃取。合倂的有機層用 鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物藉由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的2% EtOAc進一步 純化，得到5.0 g (78%)灰白色晶體產物。 步驟2
1-(5-氯-2-硝基苯基)-3-(二甲基胺基）丙-2-烯-1- 酮： 409 201204727 向100 mL圓底燒瓶裝入1_(5-氯-2-硝基苯基）乙酮 (4.00g，20.2mmol)、Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛 (2.65 g，22.3 mmol)和 DMF (25 mL)。在N2下，將混合物在 100°C下加熱2h。然後將其減壓濃縮至幹。殘留物與乙 醚(20mL)混合。藉由過濾收集固體用更多的乙醚（10mLx 2)洗滌，並乾燥，得到3.15 g(62%)黃色固體產物。 步驟3
5-(5-氯-2-硝基苯基）-m-吡唑： · 向100 mL圓底燒瓶裝入1-(5-氯-2-硝基苯基）-3-(二甲 基胺基）丙-2-儲-1-酮（3.15 g, 12.5 mmol)、水合肼 (0.69 g，13.8 mmol)和乙醇(32 mL) 〇在叫下，將混合物在 90 °C攪拌9.5 h。然後將其真空濃縮。殘留物藉由快速矽 膠管柱層析用在石油醚中的10%EtOAc進一步純化，得到 2.3 g (83%)灰白色晶體產物。 步驟4
4-氯-2-(1Η-吡唑：基）苯胺： 向100mL圓底燒瓶裝入5-(5-氯-2-硝基苯基>1H-吡唑 (2.3 g，10.4 mmol)、Na2S204 (5.4 g，31.0 mmol)、甲醇(23 mL)和 水(10 mL)。在N2下，將混合物加熱回流0.5 h。然後將其真 空濃縮。殘留物用飽和NaHC03水溶液(2〇mL)鹼化至pH 9 ’並用EtOAc(30mLx2)萃取。合倂的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮，得到〇.76g (38%)黃色晶體產物。 步驟5 410 201204727
9-氯吡唑並[l，5-c】喹唑啉-5(6H)-酮： 向100mL圓底燒瓶裝入4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基）苯胺 (0.76 g, 3.9 mmol)、K2C03 (0.81 g，5.9 mmol)和 THF (40 mL)。 向以上物質分批加入三光氣（1.39 g，4.7 mmol)。在N2下，將 混合物加熱回流4h。然後將其減壓濃縮至乾。固體殘留 物用水(20 mL)和二氯甲烷（20 mLx 2)洗滌，並乾燥，得到 0.63 g(74%)灰白色固體產物。 步驟6
5,9-二氯吡唑並[l，5-c】喹唑啉： 向50mL圓底燒瓶裝入9-氯吡唑並[1,5-c]喹唑啉 -5(6H)-酮（0.41g，1.87mmol)、三氯氧磷（10mL)和二異丙基 乙胺（2mL)。在N2下，將所得混合物加熱回流3h。藉由 TLC(EtOAc/石油醚=1:5)監測反應進程。後處理：將混合 物真空濃縮。將殘留物小心地傾入冰水，用飽和NaHC03 φ (2〇mL)水溶液中和，並用EtOAc(2〇mLx 3)萃取。合倂的有 機層用鹽水(2〇mL)洗滌’經無水Na2S04乾燥，並真空濃 縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的10% EtOAc進一步純化，得到0.30 g (68%)白色固體產物。 步驟7
9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡唑並[l，5-c]喹唑啉： 向50 mL圓底燒瓶裝入5,9-二氯吡唑並[1,5-c]喹唑啉 (0.30g，1.27mmol)、1-甲基呱嗪（〇.14g, 1.40mmol)、三乙 411 201204727 胺（0.38g，3.81mmol)和THF(10mLJ。在N2下，將混合物在 60 °C下加熱0.5 h。然後將其真空濃縮。殘留物與水(20 mL)混合，並用二氯甲烷（20 mLx 3)萃取。合倂的有機層 用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮得到 0.38g(99%)灰白色固體產物。攪拌下，向產物的KOAc (20mL)溶液加入HC1的EtOAc溶液（2mL)。藉由過濾收集 沉澱，用乙醚（10 mLx 2)洗滌，並乾燥，得到0.39 g (92%) 對應的HC1鹽，爲灰白色固體。1HNMR(300MHz，D20)S: 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 4H), 2.96 (s, 3H)。 MS m/z: 302 (M+H+)。 方案5
實施例502 5-(4-甲基呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2,3】三唑並 [l，5-c】喹唑啉
2-碘-4-(三氟甲基）苯胺： 412 201204727 向1L圓底燒瓶裝入4-(三氟甲基）苯胺（50.0仏0.31-mol)、ICl(60.0g,0.37mol)、甲醇（100mL)和二氯甲烷（300 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌lh。藉由TLC (EtOAc/石油醚=1:20)監測反應進程。後處理：反應溶液 用飽和 Na2S03 (500 mL)稀釋，然後用 CH2C12 (600 mL X 3)萃 取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物藉由快速矽膠管柱層析用石油醚純化，得到60.0g(67%) 淡紅色油狀產物。MSm/z:288(M+H+)。 步驟2
4-(三氟甲基)-2·((三甲基甲矽烷基）乙炔基）苯胺： 向1 L圓底燒瓶裝入2-碘-4-(三氟甲基）苯胺(60 g， 0.21 mol)和三乙胺（300mL)。向以上物質溶液加入三甲基 甲矽烷基乙炔（88 mL, 0.62 mol)，隨後加入 PdCl2(PPh3)2 (4.4 g，6.3 mmol)和碘化亞銅（1.6 g, 8.4 mmol)。在N2氣氛下，將 所得混合物在室溫下攪拌lh。藉由TLC(EtOAc/石油醚 = 1:20)監測反應進程。後處理：反應溶液用飽和NaHC03 水溶液（300 mL)稀釋，然後用EtOAc (400 mLx 3)萃取。合 倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由 快速矽膠管柱層析用石油醚純化，得到50.0g(93%)淡紅色 油狀產物。MSm/z:258 (M+H+)。 步驟3
2-乙炔基-4-(三氟甲基）苯胺： 向1L圓底燒瓶裝入4-(三氟甲基)-2-((三甲基甲矽烷 基）乙炔基）苯胺（50.0 g，0.19 mol)和甲醇（300 mL)。向以 上物質溶液加入1〇)3(29&0.21111〇1)。所得混合物在室溫 413 201204727 下攪拌0.5h。藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:20)監測反應進 程。後處理：反應溶液用飽和NaHC03水溶液（3〇〇mL)稀 釋，然後用EtOAc(400mLx3)萃取。合倂的有機層經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析 用石油醚純化，得到30.0g(83%)淡紅色油狀產物。MS m/z: 186(M+H+) ° 步驟4
2-(1Η-1，2,3-三唑-5-基)-4-(三氟甲基）苯胺： 籲 向300 mL高壓容器裝入2-乙炔基-4-(三氟甲基）苯胺 (12.0 g，65 mmol)、Cul (0.35 g, 1.8 mmol)、迭氮基三甲基甲 矽烷(8.2 g，71 mmol)、甲醇（8 mL)和 DMF (72 mL)。將該容 器密封，並將反應混合物在100 °C下磁力攪拌12h。藉由 TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監測反應進程。後處理：反應 溶液用飽和NaHC03水溶液（lOOmL)稀釋，然後用EtOAc (150mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2SO4乾燥，並真 空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用石油醚純化，得 到 9.0g(61%)淡紅色油狀產物。MSm/z:229(M+H+)。 ▲ 步驟5
9-(三氟甲基)-[1，2,3]三唑並[l，5-c]唾唑啉-5(6H)-硫 酮： 向1L圓底燒瓶裝入2-(1Η-1，2,3-三唑-5-基)-4-(三氟 甲基）苯胺（20.0 g，88 mmol)和THF (300 mL)。向以上物質 溶液加入 K2C03 (18.2 g，0.13 mol)和硫光氣（15.1 g，0.13 mol)。將所得混合物在回流下攪拌l〇h。藉由TLC(EtOAc/ 石油醚=3:1)監測反應進程。後處理」將反應溶液真空濃 414 201204727 縮。藉由過濾收集晶狀固體，用水(50 mL)和乙醚（100 mL) 洗滌，並乾燥得到16.0 g (68%)紅色固體產物。MS m/z: 271 (M+H+) ° 步驟ό
5-(4-甲基呱嗪_1_基)_9-(三氟甲基)-丨1，2,3]三唑並 【l，5-c]喹唑啉：
向1L圓底燒瓶裝入9-(三氟甲基)-[1，2,3]三唑並 [l,5_c]喹唑啉·5(6Η)·硫酮（16.0g，59mmol)、1-甲基呱嗪 (11.9g,0.12mol)和 1，4·二惡烷（500mL)。在0。(：下，向以 上物質溶液加入30%H2O2水溶液(5mL)。將所得混合物在 此溫度下攪拌〇.5h。藉由TLC(EtOAc/石油醚=3:1)監測反 應進程。後處理：反應溶液用飽和Na2S03水溶液（200mL) 稀釋，並用CH2Cl2(300 mLx3)萃取。合倂的有機層經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析 用在CH2C12中的4%MeOH純化，得到8.0g(40%)淡橙色固 體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.39 (s, 1H)，8.19 (s, 1H)， 7.78 (s, 2Η), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H)。 MS m/z: 337 (M+H+)。 實施例503 9-溴-8-氟-5_(4-甲基呱嗪-1·基)-丨1，2,3】三唑並 [l，5_c]喹唑啉
如實施例502所描述，製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟1中用4-溴-3-氟苯胺代替4-(三氟甲基）苯 胺。W NMR (3G0 MHz, CDC13) δ: 8.27 (s，1H)，8.12 (d，J = 7.2 415 201204727
Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J'= 4.8 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 4.8 Hz，4H)，2.39 (s，3H)。 MS m/z: 365 (M+H+)。 實施例504 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,3】三唑並[l，5-c】喹唑
類似於實施例502製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDCI3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 0.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, · J = 8.7, 0.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H)。 MS m/z: 303 (M+H+) 〇 實施例505 5-(4-甲基呱嗪-1-基)-【1，2,3】三唑並[l，5-c】喹唑啉-9-
類似於實施例502製備標題化合物。1HNMR(400 MHz, CDCI3) δ: 8.38 (s, 1Η), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (br, 4H), 2.68 (br, 4H), 2.40 (s, 3H)。 MS m/z: 294 (M+H+) ° 實施例506 9-溴-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡唑並[1,5-c]喹唑啉
416 201204727 類似於實讎5G1 _娜齡合物° j = g.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J 5 1 Hz, 4H)» 2.39 (s, 3H)( MHz, CDCI3) δ: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 ( ^ ^ 7.59 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (br, 4H)，2.67 (t, J = 5.1: MS m/z: 346 (M+H+) ° 實施例507 9_溴-5_(呱曉基）啦喽並[l，5-c】嗟嗤啉
類似於實施例501製備標題化合物^ = ° = NMR (300 MHz，D20) δ: 7.90 (d，J = 2.1 Hz，1H),.(，- .
Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz ,1H), 6.98 (d, J - 8·7 Hz> 1HX 6·62 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.84 (br, 4H)，3.48-3.42 (m，4H)。MS m/z: 332 (M+H+) ° 實施例508 ri _ 9-溴-8-氟-5-(4-甲基呱嗪I基）卩比哗並【1,5_C】喹
如實施例501所描述，製備標題化兰物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟1中用1-(3-溴-4-氣苯基）乙酮代替 1-(3-氯苯基）乙酮，並在該路徑的步驟2中用N，N_二甲基 甲醯胺二叔丁基乙縮醛代替N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮 醒。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ: 11.16 (s，1H)，8.66 (d，J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J =1.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.33-3.25 (m，2H)，2.81 (d，J = 4.8Hz，3H)。MS m/z: 364 (M+H+)。 417 201204727 實施例509 2_甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡唑並[l，5-c]喹唑啉 -9-膳
類似於實施例501製備標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7,1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (br, 4H), 2.74 (br, 4H), 2.52 (s，3H)，2.44 (s，311)。 MS m/z: 307 (M+H+)。 實施例510 9-溴-8-氟_5-(呱嗪-1-基）吡唑並[l，5-c】喹唑啉
如實施例501所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟1中用1-(3-溴-4-氟苯基）乙酮代替 1-(3-氯苯基）乙酮，在該路徑的步驟2中用N，N-二甲基甲 醯胺二叔丁基乙縮醛代替Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基乙縮 醛，並在該路徑的步驟7中用呱嗪代替1-甲基呱嗪。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H) 。 MS m/z: 350 (M+H+) 〇 實施例511 9-溴-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡唑並[l，5-c】 喹唑啉 - 418 201204727
^如貫施例501所描述’製備標題化合物，除了在該路 徑的步驟j中$1-(3-溴苯基）乙酮代替丨_(3_氯苯基）乙 酮，並在該路徑的步驟2中用Ν,Ν_:甲基乙醯胺二甲基乙 縮醛代替Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛 。Wnmrqoo MHz, CDC13) δ: 7.96 (d, J - 2.1 Hz, ih), 7.57 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.02 (br, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz，4H)，2.51 (s，3H)，2.38 (s，3H)。MS m/z: 36〇 (M+H+)。 實施例512 9-氯-2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基）吡唑並 喹唑啉
類似於實施例501製備標題化合物，除了在該路徑的 步驟2中用N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛代替N,N_二甲 基甲醯胺二甲基乙縮醛。iH NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_d6> δ: 8.19 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.92 (t,
J = 4.8 Hz，4H)，2.53-2.48 (m，4H)，2.44 (s，3H)，2.24 (s, 3H)。MS m/z: 316 (M+H+)。 實施例513 2-甲基-5-(4-甲基呱嗪小基)斗（三氟甲基）吡唑並 [l，5-c]唾唑啉 419 201204727
類似於實施例501製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20) δ: 7.86 (s, 1Η), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H)，3.36-3.28 (m，4H)，2.90 (s，3H), 2.33 (s, 3H)。 MS m/z: 350 (M+H+) 〇
實施例514 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並[l，5-a]喹喔啉
步驟1
CI
420 201204727 1-(5-氯-2-硝基苯基）-1Η-咪唑-4,5-二羧酸二甲酯： 向50 mL圓底燒瓶裝入4-氯-2-寂-1-硝基苯（2.0 g, 11.4 mmol)、1H-咪哗-4,5-二竣酸二甲酯（2.3 g, 12.5 mmol)、Cs2C03 (4.5 g，13.7 mmol)和 DMF (30 mL)。將混合 物在80°C下加熱12h，然後冷卻至室溫，並用水（100 mL)稀釋。混合物用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機層 用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘 留物藉由快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的1%甲醇進 —步純化，得到3.1 g(81%)黃色晶體產物。 步驟2
8-氯-4-氧代-4,5-二氫咪唑並[l，5-a]喹喔啉-3-竣酸 甲酯： 向50 mL圓底燒瓶裝入1-(5-氯-2-硝基苯基)_1H-咪口坐 •4,5-二羧酸二甲酯（1.5g,4.40mmol)、鐵粉（〇.99g，17.2 随〇1)和乙酸(15mL) 〇將混合物在l〇〇〇C下加熱I2h，然 後減壓濃縮至乾。然後緩慢加入1 M HC1 (50 mL)以去除任 • 何未反應的鐵粉。藉由過瀘收集剩餘的固體，並乾燥得到 2-2g灰色固體產物’其不經進一步純化而用於下一步驟。 步驟3
8-氯-4-氧代-4,5-二氫咪哩並[l，5-a】唾喔咐_3_竣 陵： 向100 mL圓底燒瓶裝入8-氯-4-氧代-4,5-二氫咪唑並 [l，5-a]喹喔啉-3-竣酸甲醋（2.2g來自上一步的粗產物， 4.40 mmol)、LiOH (0.92 g, 22.0 mmol)、THF (3〇 mL)和水 421 201204727 (30 mL)。將混合物在25 °C下攪拌12 h，然後真空濃縮。 藉由過濾收集固體，並乾燥，得到l.〇g(2步86%)灰白色固 體產物。 步驟4
8-氯咪唑並【l，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮： 向50mL圓底燒瓶裝入8-氯-4-氧代-4,5-二氫咪Π坐並 [l，5-a]喹喔啉-3-羧酸（0.60 g，2.27 mmol)和二苯基醚(20 mL)。在N2下，將在混合物在250°C加熱2.5h，然後冷卻 至室溫。其用石油醚(50 mL)稀釋。藉由過濾收集固體並乾 燥，得到0.41 g(82%)灰色固體產物。 步驟5
4,8-二氯咪唑並[l，5-a]喹喔啉： 向50mL圓底燒瓶裝入8-氯咪唑並[1,5-a]喹喔啉 -4(5H)-酮（0.41g, 1.86mmol)、三氯氧磷(10mL)和二異丙基 乙胺（2 mL)。所得混合物在回流下攪拌隔夜。藉由TLC (EtOAc/石油醚=1:2)監測反應進程。後處理：將混合物真 空濃縮。將殘留物小心傾入冰水，用飽和NaHC03水溶液 (50mL)中和，並用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機層用 鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物藉由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的10%EtOAc進一 步純化，得到0.60 g黃色固體產物。 步驟6
422 201204727 8-氯-4-(4-甲基呱嗓-1-基）咪唑並[1,5-a]喹喔啉 HC1 鹽： 向50mL圓底燒瓶裝入4,8-二氯咪唑並[l，5-a]喹喔啉 (0.60 g, 2.52 mmol)、1-甲基呱嗪（0.76 g，7.55 mmol)和THF (15mL)。將混合物在60°C下加熱12h，然後冷卻至室 溫。將其用水(2〇mL)稀釋，並用EtOAc(2〇mLx3)萃取。合 倂的有機層用鹽水(2〇mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥並真空 濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的 2%甲醇純化，得到0.16g(2步29%)游離鹼產物，爲灰白 色固體。攪拌下，向其THF溶液(15mL)緩慢加入HC1的 EtOAc溶液（2mL)。藉由過濾收集沉澱，用乙醚（10mLx 2)洗滌，並乾燥，得到0.12g對應的HC1鹽，爲灰白色固 體。iH NMR (300 MHz, D20) δ: 9.42 (s，1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s， 1Η), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.75-3.50 (m，4H), 3.40-3.20 (m, 2H)，2.90 (s，3H)。MS m/z: 302(M+H+) ° 方案7
實施例515 8-氯-4-(4-甲基卩瓜曉-1_基）卩比略並【i，2_a]唾喔啉
步驟1 423 201204727
1·(5_氯-2-硝基苯基）-lH-吡咯-2-羧酸甲酯： 向50 mL圓底燒瓶裝入4-氯-2-氟-1-硝基苯(2.0 g， 11.4 mmol)、1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1.4 g，11.4 mmol)、
Cs2C03 (4.5 g，13.7 mmol)和 DMF (35 mL)。將混合物在 60 °C中加熱24h，然後冷卻至室溫。將其用水（100mL)稀 釋，並用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機層用鹽水(5〇 mL)洗滌’經無水Na2S04乾燥並真空濃縮。殘留物藉由快籲 速砍膠管柱層析用在石油醚中的l%EtOAc進一步純化，得 到2.8 g (88%)黃色晶體產物。 步驟2
8-氯吡咯並[l，2-a】喹喔啉-4(5H)-酮： 向50 mL圓底燒瓶裝入1-(5-氯-2-硝基苯基)-iH-吡略 -2-羧酸甲酯（1.2 g，4.30 mmol)、鐵粉（0.96 g, 17.2 mmol)和 AcOH(12mL)。將混合物在1〇〇。(：下加熱Uh，然後減壓 鲁 濃縮至幹。然後緩慢加入lMHCl(50mL)以除去未反應的 鐵。藉由過濾收集剩餘的固體，並乾燥得到0.86g(92%)灰 色固體產物。 步驟3
4,8-二氯吡咯並[l，2-a】喹喔啉： 向50mL圓底燒瓶中裝入8-氯吡咯並[l,2_a]喹喔啉 4(5H)-酮（0.86 g, 3.94 mmol)、三氯氧磷(10 mL)和二異丙基 424 201204727 乙胺（2mL)。在N2下，將所得混合物在回流下加熱lh。 藉由TLC(EtOAc/石油醚=1:20)監測反應進程。後處理： 將混合物真空濃縮。將殘留物小心地傾入冰水，用飽和 NaHC03水溶液(50mL)中和，並EtOAc(50mLx3)用萃取。 合倂的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥並真 空濃縮，得到0.87 g (94%)灰色固體產物。 步驟4
• 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基）吡咯並【l，2-a]喹喔啉： 向50mL圓底燒瓶裝入4,8-二氯吡咯並[l，2-a]喹喔啉 (0.40 g，1.7 mmol)、1-甲基呱嗪（0.51 g，5.1 mmol)和THF (10 mL)。將混合物在60°C下加熱12h，然後冷卻至室溫。 將其用水(20 mL)稀釋，並用二氯甲烷（20 mLx 3)萃取。合 倂的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真 空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的 1%甲醇純化，得到〇.47g(92%)灰白色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.73 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J φ = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.90-6.60 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H)。 MSm/z:301(M+H+)。 實施例516 8-氯-4-(狐曉 基）吡咯並[l，2_a]喹喔啉
Oh 如實施例515所描述，製備標題化合物的HC1鹽，除 了在該路徑的步驟4中用1-Boc-呱嗪代替1-甲基呱嗪。藉 由 HC1/THF 溶液除去 Boc 基團。bNMRpOOMHADaC^:- 425 201204727 7.91 (dd, J = 2.7,1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.5,1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7,2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.53 (t, J =5.4 Hz, 4H)。 MS m/z: 287 (M+H+)。 方案8
實施例517 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡咯並【l，2-c】喹唑啉
步驟1
(4-氯-2-碘苯基）胺基甲酸叔丁酯： 向50 mL圓底燒瓶裝入4-氯-2-碘苯胺（1.01 g，4.0 mmol)、二碳酸二叔丁酯（1.04 g, 4.8 mmol)、4-二甲基胺基 吡啶(0.49 g，4.0 mmol)和吡啶(15 mL)。混合物在70 °C攪拌 2h。藉由TLC(EtOAc/石油醚=l:20，Rf=0.7)監測反應進 程。後處理：蒸發溶劑。殘留物與鹽水混合，並用EtOAc 萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮，得 到 1.08 g (76%)產物。MS m/z: 354 (M+H+)。 步驟2 426 201204727
(4-氯-2-(1Η-吡咯：基）苯基）胺基甲酸叔丁酯： 向lOOmL圓底燒瓶裝入（4-氯-2-碘苯基）胺基甲酸 叔丁酯（1.24 g，3.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.17 mmol)、 Cs2C03 (1.15 g，3.5 mmol)、1，4-二惡烷（36 mL)、水(12 mL) 和（1-(叔丁氧羰基)-1Η·吡咯-2-基）硼酸（886 mg，4.2 mmol)。在N2氣氛下，所得混合物在90 °C攪拌隔夜。藉 由TLC(EtOAc/石油醚=1:10)監測反應進程。後處理：將 反應混合物真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在 石油醚中的5-10%EtOAc純化，得到〇.324g(31%)產物以 及0.665 g (48%) 2-(2-((叔丁氧羰基）胺基）_5_氯苯基)-1Η-吡 咯-1-羧酸叔丁酯。 步驟3
4·氯-2-(1Η-吡咯-2-基）苯胺： 向50mL圓底燒瓶裝入（4-氯-2-(1Η-吡咯-2-基）苯 基）胺基甲酸叔丁酯（0.324 g, 1.1 mmol)和三氟乙酸(15 mL)。將溶液在25 °C攪拌2 h。藉由TLC(EtOAc/石油醚 = 1:4)監測反應進程。後處理：蒸發溶劑。將殘留物與飽 和NaHCO3水溶液混合，並用EtOAc(30mLχ3)萃取。合倂 的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮，得到0.21 g(定 量）產物。MS m/z: 193 (M+H+)。 步驟4
□ 427 201204727 9-氯吡咯並[l，2-c】喹唑啉-5(6H)-酮： 向5〇mL圓底燒瓶裝入4-氯-2-(1Η-吡咯-2-基）苯胺 (210 mg, 1.09 mmol)、K2C03 (228 mg，1.65 mmol)、三光氣 (42〇11^，1.42111111〇1)和11^(2〇1111^)。將混合物在75。(：下攪 样 20 h。藉由 TLC(MeOH/CH2Cl2 == 1:20, Rf = 0.3)監測反應進 程。後處理：蒸發溶劑。殘留物用水洗滌，並乾燥得^ ^ 166mg(70%)固體產物。MSm/z:219(M+H+)。 步驟5
5,9-二氯吡咯並[l，2-c]喹唑啉：
向50mL圓底燒瓶裝入9-氯吡咯並[l，2-c]喹唑啉 -5(6H)-酮（166mg，0.76mmol)、三氯氧磷(15mL)和二異丙基 乙胺（100 mg，0.76 mmol)。將所得混合物加熱回流隔夜。後 處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物小心傾入冰水， 用飽和NaHC〇3水溶液中和，並用EtOAc萃取。合併的有 機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留 物藉由快速矽膠管柱層析用在石油醚中的10%EtOAc進一 步純化，得到6〇11^(33%)產物。]\48111/2:237(]\4+11+)。 步驟6
9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）吡咯並丨l，2-c】唾唑啉： 向50mL圓底燒瓶裝入5,9-二氯吡咯並[l，2-c]喹唑啉 (60 mg，0.25 mmol)、1-甲基呱嗪（76 mg, 0.76 mmol)和THF (10mL)。將混合物在60°C攪拌lh。藉由TLC監測反應 進程。後處理：蒸發溶劑。殘留物藉由製備型TLC純化， 得到 14 mg (18%)產物。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.84 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 428 201204727 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.6, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz,4H)，2.40(s，3H)。 MS m/z: 301 (M+H+)。 方案9
實施例518 9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）咪唑並丨1，5^】喹唑咻
步驟1-2
2,4,6-三氯喹唑啉： 如實施例12所描述，製備標題化合物。 步驟3-4
429 201204727 2-乙酶胺基-2-(6-氯-2-(4-甲基狐曉-1-基）喹哩啉 -4-基）丙二酸二乙酯： 向100 mL三頸圓底燒瓶中裝入NaH (383 mg, 9.42 mmol) 和THF(20mL)。在0 °C下’向以上懸浮液中滴加2-乙醯胺 基丙二酸二乙酯（1.40g，6.42mmol)的THF 溶液(l〇mL)。使 混合物升至室溫，並在此溫度下攪拌0.5 h。然後在〇。〇下 滴加 2,4,6-三氯唾卩坐啉（1.00g，4.28mmol)的THF(lOmL)溶 液。所得溶液在室溫下攪拌2h，隨後加入N-甲基呱嗪 (556mg，5.56mmol)和三乙胺（1.55g，12.8mmol)。將反應溶 液在室溫下攪拌另外的2h。後處理··反應混合物用水稀 釋’並用EtOAc萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥， 並真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在CH2C12中 的2%甲醇純化’得到1.18g(57%)紅色固體產物。 步驟5
(6-氯-2-(4-甲基呱嗪-1-基）喹唑啉_4_基）甲 胺： 向25 mL圓底燒瓶裝入2·乙醯胺基-2·(6·氯-2-(4-甲 基呱嗪-1-基）嗤唑啉-4-基）丙二酸二乙酯（〇.86g， 1.80 mmol)、8 MNaOH水溶液(0.90 mL，7.20 mmol)和乙醇（3 mL)。所得混合物在室溫下攪拌2h，然後冷卻至5。(：， 並用6MHC1水溶液酸化至pH2。將乙醇蒸發，並向殘留 物加入更多的6MHC1水溶液（1.3mL)。所得懸浮液在80 °C攪拌4h，然後在室溫下隔夜。後處理：將反應混合物 鹼化至pH 10，並用CH2C12萃取。合倂的有機層經無水 NaAO4乾燥，並真空濃縮。殘留物藉由快速矽膠管柱層析 用在¢:¾¾中的5%〜20%甲醇純化，得到250mg(47%)固 430 201204727 體產物。1HNMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.72-7.71 (m，1H)， 7.57-7.50 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 5.2 Hz, 4H)，2.36 (s，3H)。 步驟ό Η
Ν-((6-氯-2-(4-甲基呱嗪_1-基）喹唑啉_4-基）甲 基）甲醯胺： 向10 mL圓底燒瓶裝入甲酸（0.5 mL)和乙酸酐（0.5 mL)。將所得溶液在50 °C加熱0.5 h，然後冷卻至室溫。 然後將其加入到（6-氯-2-(4-甲基呱曉-1-基）喹唑啉 -4-基）甲胺(230mg, 0.788 mmol)的二氯甲烷（5 mL)溶液 中。反應溶液在室溫下攪拌隔夜。後處理：蒸發溶劑，並 且殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在CH2C12中的2%〜5%甲 醇純化，得到107 mg (42%)黃色固體產物。 步驟7
9-氯-5-(4-甲基呱嗪-1-基）咪哇並[i，5_c】喹哇啉：
向10mL圓底燒瓶裝入N-((6_氯_2_(4_甲基呱嗪-1· 基）喹唑啉-4_基）甲基）甲醯胺(0.100g，0313inm〇1^ POCl3(5mL)。所得溶液加熱回流Ih。後處理：葱發溶 劑，並且殘留物藉由快速矽膠管柱層析用在CH2a2中的 10%甲醇純化，得到8 mg (8%)淡黃色固體產物。1h NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = g 6> 2.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J =4.6 Hz，4H)，2.69 (t，J = 4.6 Hz, 4H)，2.42 (s, 3H)。MS m/z: 302(M+H+) 〇 431 201204727 實施例519 2-甲基·5-(呱嗪-1-基)-9-(三氟甲基）吡唑並[l，5-c] 喹唑啉
類似於實施例501製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20/DMS0-d6) δ: 8.53 (s, 1Η), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.34 (s，1H), 4.28 (br, 4H)，3.34 (br，4H)，2.40 (s，3H)。MS m/z: 336(M+H+) 〇 由以下結構和SMILES串代表的以下化合物一般可使 用本領域所知的及/或如上所示的方法來製備。預計這些 化合物當製備後，將具有與以上實施例中已經製備的那些 化合物相似的活性。可能已經製備並測試了這些化合物中 的一些，並且如果如此，其在以上實施例中列出；如果命 名中出現任何不一致，以實施例爲準。
432 201204727 h2noc
h 433 201204727
N彡N
H02C
N^N
N彡N· H2N〇C
〇、
hn、n N〇 N
434 201204727
本文使用簡化分子線性輸入系統或SMILES表示以下 化合物。SMILES是現代化學標記系統，其由David Weininger and Daylight Chemical Information Systems, Inc.開發， 將其建入所有主要的商業化學結構繪圖套裝軟體中。不需 要軟體來解釋SMILES文字串，並且對如何將SMILES翻 S畢成結構的解釋可參見Weininger, D., J. C/zem. /«/ 1988,2&?1-36。本文使用的所有SMILES串，以及許多 435 201204727 IUPAC 命名使用 CambridgeSofTsChemDrawChemBioDraw Ultra 11.0 產生。 C1 CN(CCN 1 )C3=NC2=CC(=CC=C2N4N=NN=C34)C1 FC(F)(F)C= 1 OCC=2N=C(C3=NN=NN3 (C=2(C= 1 )))N4CCNCC4 CC2=NC=3C(=N01C=C(F)C(=C0103(02))Br)N4CCN(C)CC4 CC2=NC=3C(=NC=lC=C(F)C(=CC=lC=3(02))Br)N4CCNCC4 C1 CN(CCN 1 )C3=NC2-CC=C(C=C2N4N=CN=C34)C1 FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3))Br CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=2C(F)=CC(=CC=2N4N=NN=C34)C1 FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C2=NN=NN 12)N3CCNCC3))C1 CC=2N=C3C=4C=C(C=C(F)C=4(N=C(NlCCNCCl)N3(N=2)))Br CC2=NC=3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1 C=3(02))Br)N4CCN(C)CC4 CC2=NC=3C(=NC l=COC(C=C 1 C=3(02))Br)N4CCNCC4 CC0C(=0)C=2N=C3C(=NC1=CC=C(C=C1N3(N=2))C1)N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)Cl FC1 =CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(C=C 1 C1)))N4CCNCC4 C=1C=NC2=C(C=1)C=4C=C(C=CC=4(N=C2N3CCNCC3))C1 CN1CCN(CC1)C4=N02C=CC(=CC=2C=3N=CC=NC=34)C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=CC=NC=34)C1 C= 1 C-NC2=C(N= 1 )C=4C=C(C=CC=4(N=C2N3CCNCC3))C1 CN1CCN(CC1)C4=N02C=CC(=CC=2C=3C=N0NC=34)C1 C1CN(CCN1)C4=NC=2C=CC(=CC=2C=3C=NC=NC=34)C1 CC=2N=C3C(=NC1=CC(F)=C(C=C1N3(N=2))C1)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NC 1 =CC(F)=C(C=C 1N3(N=2))C1)N4CCNCC4 201204727 CNlCCN(CCl)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CON=C34)Br FCl=CC=2N=C(C3=NOC=C3(C=2(OClBr)))N4CCNCC4 CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(N1 CCN(C)CC 1 )N3(N=2)))Br CC=2N=C3C=4C=C(C(F)=CC=4(N=C(NlCCNCCl)N3(N=2)))Br CC=2N=C3 C(=NC 1 =C(F)C=C(C=C 1N3 (N-2))Br)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NCl=C(F)C=C(C=ClN3(N=2))Br)N4CCNCC4 CNlCCN(CCl)C3=NC4=C(F)C=C(C=C4(C2=CON=C23))Br FC=2C=C(C=C3Cl=CON=ClC(=NC=23)N4CCNCC4)Br
CN1 CCN(CC 1 )C3=NC2=CC=C(C=C2N4N=C(N=C34)C(=0)0)C1 0=C(0)C=2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C1)N4CCNCC4 CN(CC4)CCN4C(C2=NN=CN23)=NC 1 =C3C=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C 1 FC(C(F)(F)F)(F)C 1 =CC3=C(N=C(N4CCNCC4)C2=NN=CN23)C=C 1 CC=2N=C3 C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3 (N=2))C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4 CC=2N=C3C(=NC 1 =CC=C(C=C 1N3(N=2))C(F)(F)F)N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br C1 CN(CCN 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=C5(N=CS4))Br CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC1 =CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C 1 Br)))N4CCNCC4 FCl=CC=2N-C(C=3N=CSC=3(C=2(C=ClBr)))N4CCN5CCCC5(C4) CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C(F)-CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCNCC3))Br FC5=CC(=CCl=C5(N=C(C=2N=CSCl=2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))Br 437 201204727
FC4=C(F)C(=CCl=C4(N=C(C=2N=CSCl=2)N3CCNCC3))Br FC5=C(F)C(=CCl=C5(N=C(C=2N=CSCl-2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br CN1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 C1 CN(CCN 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 C1CC2CN(CCN2(C1))C5=N030CC(=CC=3C4=C5(N=CS4))C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=N02C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 FCl=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(OClCl)))N4CCNCC4 FC1=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C1C1)))N4CCN5CCCC5(C4) CN1CCN(CC1)C4=NC=2C(F)=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3 CCNCC3))C1 FC5=CC(=CC 1 =C5(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=N02C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C1 FC4=C(F)C(=CC 1 =C4(N=C(02N=CSC 1 =2)N3CCNCC3))C1 FC5-C(F)C(=CC1=C5(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F FC(F)(F)C= 1 C=CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=1 )))N4CCNCC4 FC(F)(F)C=1C=CC=2N=C(03N=CSC=3(C=2(C=1)))N4CCN5CCCC5(C4) CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F FC1 =CC=2N=C(C=3N=CSC=3(C=2(C=C 1 C(F)(F)F)))N4CCNCC4 FC1 =CC=2N=C(C=3N=CSC=3(02(C=C 1 C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C(F)=CC(=CC-2C3-C4(N=CS3))C(F)(F)F FC4=CC(=CC 1 =C4(N=C(C=2N=CSC 1=2)N3CCNCC3))C(F)(F)F FC5=CC(=CC1=C5(N=C(C=2N-CSC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C4=N02C(F)=C(F)C(=CC=2C3=C4(N=CS3))C(F)(F)F 201204727 FC4=C(F)C(=CC1=C4(N=C(C=2N=CSC1=2)N3CCNCC3))C(F)(F)F FC5=C(F)C(=CC 1 =C5(N=C(C=2N=CSC 1 =2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F CN1CCN(CC1)C4=NC=2C=C(C(=CC=2C3-C4(N=CS3))C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C 1 =CC2=C(C=C 1 C1)N-C(C=3N=CSC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C1=CC2=C(C-C1C1)N=C(C=3N=CSC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) CN1 CCN(CCl)C4=NC=2C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)Br FC2=CC=3N=C(NlCCNCCl)N4N=CC=C4(C=3(C=C2Br)) FC3=CC=4N=C(N 1 CCN2CCCC2(C 1 ))N5N=CC=C5(C=4(C=C3Br)>
CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC=2C=CC(=CC=2C3=CC=NN34)Br C=2C=C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N 1CCNCC1 )N3(N=2)))Br C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(-CC-3C4=CC=NN45)Br CNlCCN(CCl)C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))Br FC2 二 CC(=C03C 1 =CC=NN 1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)Br FC2=CC(=CC=3Cl=CC=MNlC(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))Br CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC-4C(F)=C(F)C(=CC-4(C2=CC=NN23))Br FC2=C(F)C(=CC=3C 1 =CC=NN 1 C(=NC2=3)N4CCNCC4)Br FC2=C(F)C(=CC=3C 1 =CC=NN 1 C(=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4))Br CN 1 CCN(CC 1 )C4=N02C=C(F)C(=CC=2C3=CC=NN34)C1 FC2=CC=3N=C(NlCCNCCl)N4N=COC4(C=3(C=C2Cl)) FC3=CC=4N=C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N=CC=C5(C=4(C=C3C1)) CN 1 CCN(CC 1 )C4=N020CC(=CC=2C3=CC=NN34)C1 C-2C-C3C=4C=C(C=CC=4(N=C(N1CCNCC1)N3(N=2)))C1 C1 CC2CN(CCN2(C 1 ))C5=NC=3C=CC(=CC=3C4=CC=NN45)C1 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=4C(F)=CC(=CC=4(C2=CC=NN23))C1 439 201204727
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N#CC 1 =CC=C2N=C(C=3N=CC=NC=3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) N#CC 1 =CC=C2N=C(C=3N=CC=CC=3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4)
N#CC= 1 C=C2C(=CC= 1 (F))N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCNCC4 N#CC=1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCNCC4 N#CC= 1 C=C2C(=CC= 1 (F))N=C(C=3N=CC=CC2=3)N4CCNCC4 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C#N)C-C2C=3C=NC=NC=34 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C#N)C-C2C=3N=CC=NC=34 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C#N)0C2C=3C=CC=N034 N#CC=1 C=C2C(=CC:1 (F))N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) N#CC=1 C=C2C(-CC=1 (F))N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) N#CC= 1 C=C2C(=CC=1 (F))N=C(C=3N=CC=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) FC=2C=C(C=C3C=1 C=NC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C1 FC=4C=C(C=C 1 C=4(N=C(C=2N=CC=NC 1 =2)N3 CCNCC3))C1 FC=2C=C(OC3C= 1 C=CC=NO 1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C1 CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC4=C(F)0C(0C4(C=2C=N0N023))C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=C(F)C=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C1 466 201204727 CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C=C(C=C4(C=2C=CC=NC=23))C1 FC=2C=C(C-C3C=1C=NC=NC=1C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC=5C=C(C=C 1 C=5(N=C(C=2N=CC=NC 1 =2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 FC=2C=C(C=C3C=1 C=CC=NC=1 C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC=2C(F)=C(C=C3C=1 C=NC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C1 FC=4C(F)=C(C=C 1 C=4(N=C(C=2N=CC=NC 1 =2)N3CCNCC3))C1 FC=2C(F)=C(C=C3C=1 C=CC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C1
CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=NC=NC=23»C1 CN1CCN(CC1)C4=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C1 CN1CCN(CC1)C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=CC=NC=23))C1 F02C(F)=C(C=C3C=1C=NC=NC=1C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC=5C(F)=C(C=C 1 C=5(N=C(C=2N=CC=NC 1 =2)N3CCN4CCCC4(C3)))C1 FC=2C(F)=C(C=C3C=1C=CC=NC=1C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C1 FC(F)(F)C1=CC=C2N=C(C=3N-CN=CC=3(C2(=C1)))N4CCNCC4 FC(F)(F)C1=CC=C2N=C(C=3N=CC=NC=3(C2(=C1)))N4CCNCC4 FC(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C=3N=CC=CC-3(C2(=C 1 )))N4CCNCC4 CN1CCN(CC1)C4=NC2-CC=C(C=C2C=3C=NC=NC=34)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC=C(C=C2C=3 C=CC=NC=34)C(F)(F)F FC(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C=3N=CN=CC=3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C 1 =CC=C2N=C(C=3N-CC=NC=3(C2(=C 1 )))N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C1=CC=C2N-C(C=3N=CC=CC=3(C2(=C1)))N4CCN5CCCC5(C4) FC=1 C=C2N=C(C=3N=CN=CC=3(C2(=CC=1 C(F)(F)F)))N4CCNCC4 -FC=1C=C2N=C(C=3N=CC=NC=3(C2(=CC=1C(F)(F)F)))N4CCNCC4 467 201204727
FC=1 C=C2N=C(C=3N=CC=CC=3(C2(=CC=1 C(F)(F)F)))N4CCNCC4 CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C=C2C=3C=NC=NC=34)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(F)=C(C=C2C=3C=CC=NC=34)C(F)(F)F FC= 1 C=C2N=C(C=3N=CN=CC=3(C2(=CC=1 C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) FC= 1 C=C2N=C(C=3N=CC=NC=3(C2(=CC=1 C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) FC=1C=C2N=C(C=3N=CC=CC=3(C2(=CC=1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4) FC=2C=C(C=C3C=1 C=NC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C(F)(F)F FC=4C=C(C=C1C=4(N=C(C=2N=CC=NC1=2)N3CCNCC3))C(F)(F)F FC=2C=C(C=C3C=1 C=CC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC4=C(F)C=C(OC4(C=2C=NC=NC=23))C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=C(F)C=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC4=C(F)C=C(C=C4(02C=CC=NC=23))C(F)(F)F FC=2C=C(C=C3C=1C=NC=NC=1C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC=5C=C(C=C1C=5(N=C(C=2N=CC=NC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F FC=2C=C(C=C3C=10CC=NC=1C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC=2C(F)=C(C=C3C=1 C=NC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C(F)(F)F FC=4C(F)=C(C=C 1 C=4(N=C(C=2N=CC=NC 1 =2)N3 CCNCC3))C(F)(F)F FC=2C(F)=C(C=C3C= 1 C-CC=NC=1 C(=NC=23)N4CCNCC4)C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=NC=NC=23))C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=C(F)C(F)=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC4=C(F)C(F)=C(C=C4(C=2C=CC=NC=23))C(F)(F)F F02C(F)=C(C=C3C=1C=N0NC=1C(=N023)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC=5C(F)=C(C=C1C=5^J=C(C=2N=CC=NC1=2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F 468 201204727
FC=2C(F)=C(C=C3C=1 OCC=NC=l C(=NC=23)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F FC(F)(F)C= 1 C=C2C(=CC= 1 C1)N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 C1)N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCNCC4 FC(F)(F)C=1 OC2C(=CC=l C1)N=C(C=3N=CC=CC2=3)N4CCNCC4 CN1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3 C=NC=NC=34)C(F)(F)F)C1 CN1CCN(CC1)C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3N=CC=NC=34)C(F)(F)F)C1 CN 1 CCN(CC 1 )C4=NC2=CC(=C(C=C2C=3C=CC=NC=34)C(F)(F)F)C1 FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC= 1 C1)N=C(C=3N=CN=CC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C=1 C=C2C(=CC=1 C1)N=C(C=3N=CC=NC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) FC(F)(F)C=lC=C2C(=CC=lCl)N=C(C=3N=COCC2=3)N4CCN5CCCC5(C4) CN1CCN(C(C3=NN=CN34)=NC2=C4C=C(C#N)C=C2)CC1 實施例1-519中的化合物作爲Η#及/或H4R抑制劑 的活性在以下測定中闡釋。以上所列的其他化合物還沒有 製備及/或測試，預測它們在這些測定中也具有活性。 生物活性測定 體外基於組織胺受體細朐的涮宙 基於細胞的測定利用水母素蛋白依賴性生物發光信 號。表達人氏或氏、線粒體靶向的水母素蛋白和（僅H4) 人G蛋白Ga 16的雙轉染（Doubly-transfected )的穩定 CHO-K1細胞系從Perkin-Elmer獲得。細胞維持於F12 (Ham’s)生長培養基，其含有1〇% (體積/體積）胎牛血 清、青黴素（100IU/mL)、鏈黴素（O.lmg/mL)、博來黴 素（〇.25mg/mL )和遺傳黴素（〇.4〇mg/mL· )。細胞培養 469 201204727 基成分來自Invitrogen，Inc.。測定前一天，生長培養基用沒 有博來黴素和遺傳黴素的相同培養基代替。在一些測定 中，先前冷凍的處於“準備使用密度”的細胞被融化，並 立即可用於如下描述地用腔腸素h染料裝載。 對於測定準備，抽吸生長培養基，並且細胞用無鈣無 鎂的磷酸鹽緩衝鹽水潤洗，隨後在37t下，Versene (Invitrogen，Inc.)中培養兩到三分鐘。加入測定培養基 (DMEM : F12[50 : 50]，無酚紅，含有1 mg/mL無蛋白 酶牛血清白蛋白）以收集釋放的細胞，然後將其離心。將 · 細胞團塊再次懸浮於測定培養基中，再次離心，然後再次 懸浮於測定培養基中至最終密度5 xlO6個細胞/mL。加入 腔腸螢光素-h ( Coelenterazine-h )染料（ 500μΜ於乙醇 中）至最終濃度5 μΜ，並立即混合。然後含有細胞的錐形 管用錫箔包裹，以保護感光染料。細胞在室溫（約21°C ) 下進一步培養4個小時，並一直（end-over-end )旋轉以保 持它們懸浮。 _ 即將測試前，將載入染料的細胞用額外的測定培養基 稀釋到1.5 xl〇6個細胞/mL(H4受體）或0.75 xlO6個細胞 /mLOE^受體）。將細胞以3μΙ7孔分配到1536孔微量滴定孔 盤上。爲了測定受體的拮抗作用，將100%二甲基亞楓 (DMSO )中的60η1100Χ濃縮的測試化合物經由被動針轉 移（passive pin transfer)分配到各孔中，在濃度反應測定中 每個孔一個化合物，將孔盤在室溫下培養15分鐘。然後， 將測定孔盤轉移至裝有自動的1536個拋棄式微量分注器的_ 470 201204727
Lumilux生物發光孔盤判讀器（Perkin-Elmer)。移液管將 3 μ!7孔的激動劑（組織胺則爲最終濃度的兩倍，其中最終 濃度是先前確定的EC8〇)分配到測定培養基中，且同時檢 測生物發光。單獨的測定測量測試化合物的潛在激動劑活 性，其測量對僅測試化合物的反應且沒有加入組織胺激動 劑。Lumilux上的CCD影像採集包括5秒的基線讀數，並 一般包括加入激動劑（或在激動劑模式測定中，僅測試化 ^ 合物）後的40秒的每個孔盤的讀數。生物發光信號的降低 (測量爲曲線下面積或最大信號振幅減去最小信號振幅） 與受體拮抗作用以劑量依賴性的方式相關。負對照是缺少 任何測試化合物的DMSO。對於拮抗物測定，正對照是 JNJ7777120 ( 1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基）羰基]-4-甲基-呱嗪，最終濃度10 μΜ，H4受體）和苯海拉明（2-二苯基 甲氧基-N，N-二甲基乙胺，最終濃度ΙΟμΜ，H,受體）。 對於激動劑測定，正對照是組織胺（1〇 μΜ最終濃度）。功 • 效測量爲正對照活性的百分比。 報導爲NT的資料指還沒有測試的實施例。預期這些 化合物當測試時，將具有活性，並將具有與已經測試的化 合物相似的功效。在以下表2的拮抗物測定中，“ ”表 示EC50彡ΙΟμΜ,且“”表示Ε(：50>10μΜ。在激動劑 測定中，“ + ” 表示 Ε(：5〇<1〇μΜ ’ “ ” 表示 EC50> ΙΟμΜ但<1〇〇μΜ，“W”表示無活性至ΙΟμΜ，且 “ ΝΑ ”表示無活性至ΙΟΟμΜ。 471 201204727 表2.生物活性
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 E〇5〇 1 - - NT 2 + - NT 3 - - NT 4 + - NT 5 + - NT 6 + - NT 7 + - NA 8 + - NT 9 + - NT 10 - - NT 11 + - NT 12 + - NT 13 + - NA 14 - + NT 15 + - NA 16 + - NT 17 + - NT 18 + - NT 19 + - NA 20 - NA 472 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EC5〇 ECs〇 劑 ECS0 21 + - ΝΑ 22 + - NT 23 + - ΝΑ 24 + - ΝΑ 25 + - NT 26 - - NT 27 + - NT 28 + - NT 29 + - ΝΑ 30 + - NT 31 + - ΝΑ 32 + - ΝΑ 33 + - NT 34 + - ΝΑ 35 - - NT 36 + - NT 37 + - ΝΑ 38 + - NT 39 + - NT 40 + - NT 41 + - NA 473 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EQ〇 ECs〇 劑 ec50 42 + - NT 43 + - NT 44 + - NT 45 + - ΝΑ 46 + - NT 47 + - NT 48 + - ΝΛ 49 + - ΝΑ 50 + - NT 51 + - NT 52 + - NA 53 - - NT 54 + - NA 55 + - NA 56 - - NT 57 + - NA 58 + - NT 59 + - NT 60 + - NT 61 + - NT 62 + - NT
474 201204727
實施例編 Η4拮抗物 私拮抗物 H4激動 Πε^ ECs〇 EC5〇 劑 ECS0 63 + - NT 64 + - NT 65 + - NT 66 + - NT 67 + - NT 68 + - NT 69 - - NT 70 - - NT 71 - - NT 72 - - NT 73 - - NT 74 - - NT 75 - - NT 76 - - NT 77 - - NT 78 - - NT 79 - - NT 80 - - NT 81 - - NT 82 + - NT 83 - - NT 475 201204727
實施例編 H4拮抗物 Hj拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 EC5〇 84 + - NT 85 - - NT 86 + - NT 87 + - NT 88 + - NT 89 + - NT 90 + - NT 91 + - NT 92 + - NT 93 + - NT 94 + - NT 95 + - - 96 + - NT 97 + - NT 98 + - NT 99 + - - 100 - - NT 101 + - NT 102 - - NT 103 + - - 104 + - NT
476 201204727
實施例編 H4拮抗物 Hi拮抗物 H4激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 EC50 105 + - NT 106 + - NT 107 + - NT 108 - - NT 109 + - NT 110 + - NT 111 + - NA 112 + - NT 113 + - - 114 + - NT 115 + - NT 116 - - NT 117 - - NT 118 - - NT 119 - - NT 120 + - NT 121 - - NT 122 + - - 123 + - NT 124 + - - 125 + - NT 477 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 EQo EC5〇 劑 ECs〇 126 + - - 127 + - - 128 + - NT 129 + - - 130 + - - 131 + - - 132 + - NT 133 + - - 134 + - NT 135 + + + 136 + - - 137 + - - 138 + - NT 139 + - NT 140 + - NT 141 + + NA 142 + - NT 143 + + - 144 + - NT 145 + - - 146 + + NT
478 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EQ〇 ECs〇 劑 ECS0 147 + - ΝΑ 148 + - NT 149 + + NT 150 + - - 151 + + NT 152 + - ΝΑ 153 + + ΝΑ 154 - - NT 155 + - - 156 + + NT 157 + - ΝΑ 158 - - NT 159 + - NT 160 + - NA 161 + + NA 162 - - NT 163 - - NT 164 + - NT 165 + + - 166 + - NA 167 + + NT 479 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 EC5〇 EC50 劑 ECs〇 168 + - NT 169 + - NT 170 + - NT 171 + NT NT 172 + - NT 173 + - NT 174 + - NT 175 + - NT 176 - - NT 177 + - NA 178 + - NT 179 + - NA 180 + + NT 181 + - NT 182 + + NT 183 - - NT 184 + - NA 185 + - NA 186 + - NT 187 + - NA 188 + - NA
480 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 ec50 189 + - ΝΑ 190 + - ΝΑ 191 + - NT 192 - - NT 193 + - NT 194 + - NT 195 + - NT 196 + - NA 197 + - NA 198 + - NT 199 + - W 200 + - NT 201 + - NT 202 + NT NT 203 + NT NA 204 + NT NT 205 + NT NT 206 + NT NA 207 + NT NA 208 + NT NA 209 + NT NA 481 201204727
實施例編 HU拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 ECs〇 210 + NT ΝΑ 211 + NT NT 212 + NT NT 213 + NT NT 214 + - - 215 + - NT 216 + 墨 - 217 + - NT 218 + - NA 219 + - NT 220 + - NT 221 - NT NT 222 + - NT 223 + + NT 224 + NT NT 225 + NT NT 226 + NT NT 227 + NT NT 228 + NT NT 229 - NT NT 230 + NT NT
482 201204727
實施例編 Dr& 疏 H4拮抗物 Ε〇5〇 氏拮抗物 ECs〇 H4激動 、劑 ECS0 231 十 NT NT 232 + NT NA 233 + NT NA 234 + NT - 235 + NT NT 236 + - NT 237 + NT NT 238 + NT NT 239 + NT NT 240 + NT NT 241 + NT NT 242 + NT NT 243 + NT NT 244 - NT NT 245 + + NT 246 + NT - 247 + NT - 248 + NT - 249 + + NT 250 + + NT 251 + NT 483 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECso 劑 EC5〇 252 - - NT 253 + + NT 254 + - NT 255 + - NT 256 + - NT 257 + + NT 258 + + W 259 + - NT 260 + NT 261 + + NT 262 + - - 263 + NT 264 + - NT 265 + - NT 266 + NT 267 + - NT 268 + + NA 269 + - NT 270 + NT 271 - - NT 272 - - NT
484 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EC50 ECso 劑 ec50 273 - - NT 274 - - NT 275 + - NT 276 + - NT 277 + - NT 278 + - NT 279 - NT 280 - - NT 281 + - NA 282 + - W 283 + - NT 284 + - NT 285 + - NT 286 + - NT 287 + - NT 288 + - NT 289 - - NT 290 + + NT 291 + - NA 292 + - NT 293 + - 485 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 ECs〇 294 + - NT 295 + NT 296 + - NT 297 + - NT 298 + - NT 299 + - NT 300 + NT 301 + - NT 302 + NT 303 + - NT 304 + - NT 305 + - NT 306 + - NT 307 + - NT 308 + - NT 309 + + NA 310 + - NA 311 + - - 312 + - NT 313 + - NT 314 + - NT
486 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EC50 ECs〇 劑 ECS0 315 + - NT 316 + - NT 317 + NT 318 + - NT 319 + - NT 320 + - NT 321 + + - 322 + - NT 323 + - NA 324 + - NA 325 + - NT 326 + - NA 327 + - NA 328 + - NT 329 + - NT 330 + - NT 331 + - NT 332 + - NT 333 + - NT 334 - - NT 335 + - NA 487 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 ECs〇 336 + - NT 337 + - NT 338 + NT 339 + - NT 340 + - NT 341 + - NT 342 + • NT 343 + - W 344 + - NT 345 + - NA 346 + + NT 347 + NT 348 + - NT 349 + - NT 350 + - NT 351 + - NA 352 + - NA 353 + - NT 354 + NT 355 + - NT 356 - - NT
488 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 ECs〇 EC5D 劑 ECS0 357 + - W 358 + ΝΑ 359 + - NT 360 + - NT 361 + - NT 362 + + ΝΑ 363 + + NT 364 + - ΝΑ 365 + - ΝΑ 366 + - NT 367 + + NT 368 + - NT 369 + - NT 370 + - NT 371 + - NT 372 + W 373 + - - 374 + + NA 375 + - NT 376 + + W 377 + W 489 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 EC50 劑 ECs〇 378 + - W 379 + _ NT 380 + - NT 381 + - NT 382 - NT 383 + - NT 384 + - NT 385 + + NT 386 - + NT 387 + 準 - 388 + - NT 389 + NT 390 + - NT 391 + - - 392 + - NT 393 + - NT 394 + - NA 395 + - NT 396 - - NT 397 + - NT 398 + + NT
490 201204727
實施例編 H4拮抗物 札拮抗物 H4激動 Pe^ m EC5〇 ECs〇 劑 ECS0 399 + - NT 400 + + NT 401 + - NT 402 + - 403 + + NT 404 + - NT 405 + - NT 406 + - NT 407 + - NT 408 + - NA 409 + - NA 410 + - NT 411 - - NT 412 - - NT 413 + - NT 414 + - NT 415 NT NT NT 416 NT NT NT 417 + NT NT 418 + NT NA 419 + NT - 491 201204727
實施例編 H4拮抗物 恥拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 EC5〇 420 + NT ΝΑ 421 + NT ΝΑ 422 + NT ΝΑ 423 + NT ΝΑ 424 + NT ΝΑ 425 + NT ΝΑ 426 + NT ΝΑ 427 + NT ΝΑ 428 + NT ΝΑ 429 + NT + 430 + NT ΝΑ 431 + NT W 432 + NT NT 433 + NT - 434 + NT ΝΑ 435 + NT ΝΑ 436 + NT + 437 + NT ΝΑ 438 + NT W 439 + NT ΝΑ 440 + NT NT
492 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4激動 號 EC5〇 EC5〇 劑 EC5〇 441 + NT NT 442 + NT W 443 + NT W 444 + NT NT 445 + NT NA 446 + NT NA 447 + NT NT 448 + NT W 449 + NT NT 450 + NT W 451 + NT w 452 - NT NT 453 - NT NT 454 - NT W 455 - NT NA 456 - NT NA 457 + NT W 458 + NT W 459 NT NT NT 460 NT NT NT 461 NT NT NT 493 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECs〇 劑 ECs〇 462 NT NT NT 463 + NT NT 464 + NT NT 465 + NT NT 466 + NT NA 467 + ...NT NT 468 + NT NT 469 + NT NT 470 + NT NT 471 + NT NT 472 + NT NT 473 + NT NT 474 - NT NT 475 + NT NA 476 + NT NT 477 + NT NT 478 + NT NT 479 + NT NA 480 + NT NA 481 + NT NT 482 + NT NT
494 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECso 劑 EC5〇 483 + NT ΝΑ 484 + NT ΝΑ 485 + NT ΝΑ 486 - NT ΝΑ 487 - NT ΝΑ 488 - NT ΝΑ 489 + NT NT 490 + NT NT 491 + NT NT 492 + NT NT 493 + NT NT 494 + NT NT 495 + NT NT 496 + NT NT 497 + NT NT 498 + NT NT 499 + NT NT 500 + NT NT 501 + NT NT 502 + NT - 503 + NT NA 495 201204727
實施例編 H4拮抗物 氏拮抗物 H4 激動 號 ECs〇 ECso 劑 ECs〇 504 + NT ΝΑ 505 + NT ΝΑ 506 + NT ΝΑ 507 + NT ΝΑ 508 + NT W 509 + NT NT 510 + NT ΝΑ 511 + NT NT 512 + NT NT 513 + NT ΝΑ 514 + NT NT 515 + NT NT 516 + NT NT 517 - NT NT 518 - NT NT 519 - NT NA
第一項體內測定 H4拮抗作用評價-由組織胺在CD-1小鼠中誘導的搔癢 (scratching )的模型 動物 496 201204727 雌性CD-I小鼠（CharlesRiver, Hollister，CA) ’ 約10周鼠 齡在控制條件（12h光：12h黑暗，21 °C )下圏養’並使 其隨意獲取食物（PurinaLabDiet5P14 )和水。在實驗瘙癢 方案期間，剝奪動物獲取食物和水，持續1小時。在 Kalypsys，Inc的實驗動物管理與使用委員會的指南下進行所 有的硏究。
在硏究開始前至少24小時，剪掉動物的嘴側部 (rostral dorsum )上的毛以清理一塊區域用於皮內 (i.d.)注射pruritogen (組織胺，以每 2〇μΙ^10μιηο1 的濃 度溶解於Dulbecco’sPBS[pH7.4])。經由固定於1 mL注射器 的 20 號（gauge ) 1.5” 靜食針（feeding needle )，由口服 管飼法將媒介物（9/0.5/0.5/90PEG-400/Tween80/PVP-K30/l% 羧基基纖維素的水溶液）或200 μί的30 mg/kg的測試化合 • 物（配製爲媒介物的懸浮液）給藥於動物。每個硏究組有 8只小鼠。口服給藥後30分鐘，向動物皮內注射20 pL組 織胺。隨後，馬上將動物放置於標準丙烯酸籠的單個部分 中，以便觀察，經由攝影機（PanasonicSDR-S70/PC )對其 數位記錄20分鐘的時間，用於以後檢查。 誘導的瘙癢的定量如先前（Bell,J.K.等人，汾7Y/A Journal of Pharmacology, 142 ： 374-380, 2004 )所描述，藉由 計算皮內注射後20分鐘的時間內每只動物搔癢發作的次數 來測量。搔癢發作定義爲在注射部位的區域內，後爪三次 497 201204727 迅速的搔癢動作。前爪的活動被視爲理毛行爲而非搔癢， 因此未計數。所有的資料使用GraphPad Prism (San Diego, CA) 軟體分析’並報導爲對比媒介物對照的搔癢發作的平均百 分比減少。拮抗物對激動劑誘導的瘙癢的影響的顯著性使 用非參數Mann-Whitney檢驗分析，且尸値<0.05被指定爲 統計學上顯著的。 報導爲NT的資料指還沒有測試的實施例。預期這些 化合物當測試時，將具有活性，並將具有與已經測試的化 合物相似的功效。在以下表3中，具有上標“ 1 ”的專案 根據以上方案描述的標準是統計學上顯著的。具有上標 “ 2 ”的專案是在不同的兩天測試的實施例，並且以下報 導的結果是兩次實驗的平均値。 表3·體內活性 _ 實施例編號 搔癢發作（與媒介物 對照的變化 20 -1 55 -651’2 57 -661 103 -37 112 -73' 113 -661·2 152 -13 第二項體內測定 201204727 被動敏化的豚鼠的過敏性結膜炎 藉由用在生理鹽水中的500 pg卵白蛋白OD局部攻擊 前24小時，單一 OD結膜下注射未稀釋的豚鼠抗卵白蛋白 抗血清，使雄性Hartley VAF遠系繁殖的豚鼠被動地對卵白 蛋白敏化。對照動物僅注射生理鹽水，並用卵白蛋白攻 擊。爲了確定急性期藥物功效，攻擊動物後3〇分鐘，藉由 掩蔽的觀察儀根據標準量表對結膜炎徵兆的嚴重性臨床評 分。攻擊前1小時（QD方案）或攻擊前1小時和攻擊後 ^ 8小時再次（BID方案）局部施用測試化合物。攻擊後24 小時，使動物安樂死，並獲取結膜以用於確定組織嗜伊紅 粒細胞過氧化酶（EPO )濃度作爲過敏性炎症的標記。剛 剛收集的組織的勻漿經由將在2 mL圓底管中的組織在 QiagenTissueLyser上以30 Hz振盪5分鐘來製備，所述圓底 管含有0.5mL均質化緩衝液（50mMTrisHCl，pH8.0,6mM KBr )和一個5-mm不銹鋼珠。冷凍勻漿，並再次融化， φ 然後以10,OOOrpm離心5分鐘。藉由使稀釋的句漿與6 mM鄰苯二胺基質和8.8mMH202的均質化緩衝液的溶液反 應3分鐘，測量上澄液中EPO活性。反應用4MH2S04終 止，並在分光亮度孔盤判讀器上測量490nM處的吸光度。 由每個測定的重組人ΕΡ Ο的標準曲線計算樣品中的總 EPO。EPO活性標準化爲上澄液中的總蛋白質濃度 (PierceBCA測定）。由未敏化的抗原攻擊的對照組確定 背景EPO活性。由每個實驗中的敏化的、抗原攻擊的、媒 介物處理的對照組計算百分比抑制。通常給藥0.1%w/v地 499 201204727 塞米松（dex )的注射卵白蛋白的動物作爲正對照。經由 ANOVA用Dunnett或Tukey事後檢驗對比各組，其中合適 的顯著性指定爲95%的置信水準。 以下表4歸納了結果。在標有“ BID活性”的列中， 如果0.01% bid劑量對於EPO活性的減少統計學上等同於地 塞米松，則測試化合物被標記爲“ + ” ，而如果化合物統 計學上劣於地塞米松並且與媒介物沒有不同，則標記爲 “”。在標有“ QD活性”的列中，如果as〇.1%qd劑 量對於EPO活性的減少統計學上等同於地塞米松，則測試 _ 化合物標有“ + ” ，而如果化合物統計學上劣於地塞米松 並且與媒介物沒有不同，則標記爲“”。 報導爲NT的資料指沒有測試的實施例。預期這些化； 合物當測試時，將具有活性，並將具有與已經測試的化合 物相似的功效。 表4.體內活性 實施例編號 BID活性 — QD活性 7 • NT 19 + + 20 - NT 21 NT 23 + NT 24 NT +
500 201204727
實施例編號 BID 活性 QD活性 27 NT - 29 + + 31 NT - 32 + NT 37 + NT 39 + NT 40 NT - 41 NT - 45 NT + 49 NT - 52 NT - 54 NT - 55 + + 57 + + 66 NT - 95 - NT 99 + - 103 NT + 104 NT - 109 - NT 201204727 實施例編號 BID活性 QD活性 113 - NT 124 NT - 125 NT - 126 NT + 127 NT + 129 NT - 133 NT - 136 NT - 143 + - 145 NT - 150 - NT 152 - NT 153 - NT 160 - NT 161 + NT 165 + + 166 + +
第三項體內測定 H4拮抗作用的評價-Balb/C小鼠的過敏性鼻炎的模型 動物 從扭ckson實驗室（Bar Harbor, ME)獲得6_ 12周鼠齡的雌 502 201204727 性BALB/c小鼠。這一硏究中使用的所有實驗動物依照在國 家猶太醫學和硏究中心機構動物看護和使用委員會 (Institutional Animal Care and Use Committee of the National Jewish Medical 和 Research Center, Denver, CO )批準的協議。 渦敏件鼻炎誘導和測量 測定方案與 Miyahara, S.等人.（2005)，JA/ergy C7/« /mm⑽w/·, 11^1020-1027中描述的方案相似。在這一模型中 已經證實了 H4受體的作用[Shiraishi,Y.等人.（2009)，·/ 加/mm⑽o/.，I21:S56]。簡言之，小鼠接收已經在 2.25 mg 明攀（Alumlmuject; Pierce，Rockford，IL)中乳化的總體 積 100 μ!> 的 20 pg 卵白蛋白（OVA, Grade V; Sigma Chemical, StL〇uis，MO)的腹腔內注射（敏化階段）。注射發生在第 〇天和第14天。在第28天開始（攻擊階段）小鼠每天接收 OVA ( 25mg/ml於磷酸鹽緩衝鹽水中）的鼻內滴入，每個 鼻孔15 μΐ，無需麻醉。滴入持續進行6天，以引起過敏性 鼻炎和鼻充血。藉由在OVA滴入前2.5小時的鼻內滴入， 測試化合物預防誘導鼻內炎症和充血的能力。在未麻醉 時，在每個鼻孔中使用10 μΐ ( 0.03至0.1%重量/體積[0.3 • 至lmg/ml])於製劑媒介物：（a )非緩衝生理鹽水， [pH 約 6.0]，0.2% 體積 / 體積 Tween-8〇 中 (Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或（b ) 50mM 乙酸鈉[pH 5.0]，100 mM氯化鈉，0.2%體積/體積Tween-80中進 行化合物的注入。啓動OVA攻擊後的第4天（早期）和第 7天（晚期），藉由單室全身體積描記器（WBP) [Buxco Research Systems，Troy，New York]測量清醒動物的呼吸頻率 (RF )。因爲小鼠是專性鼻呼吸者，OVA引起的鼻炎和 鼻充血導致呼吸頻率的減少。與正向對照組（OVA攻擊 前，僅用製劑媒介物注入）相比，阻斷OVA媒介的鼻炎和 鼻充血的化合物防止RF的降低。測定負對照組測量基線
S 503 201204727 RF，其中攻擊是由缺乏OVA的磷酸鹽緩衝鹽水進行。在 沒有OVA攻擊時，也測試化合物，以證明對單獨的RF無 效。第7天全身體積描記後，使用客戶定制的通風機 (Flexivent; Scireq，Montreal, Quebec，Canada)，如所述地測量鼻 的氣流阻力（Rna，參見MiyaharaS.等人[同上]的方法 部分，在 Journal of Allergy and Clinical Immunology 的線上補充 材料中：www.jacionline.org)。氣流阻力測量後，結束硏 究，並使動物安樂死。 預期當測試時，這些化合物中的一些將具有活性，並 且具有與已經測試的那些化合物相似的效用。在以下表2 中’ “ + ’’條目具有活性，且與正對照相比是統計學顯著 · 地。“條目活性較差，或無活性（不能與正對照顯著 區別）。 表5.體內活性
實施例 編號 劑量 WBP，第4天 ”+:相對於正對照RF增加 相對於正對照RF無增加 19 0.1 %, w/v + 23 0·1 %，w/v + 24 0.1 %, w/v + 29 0.1 %, w/v - 45 0.1 %, w/v + 57 0.1 %, w/v + 57 0.02 % w/v - 95 0.1 % w/v + 504 201204727
103 0.1 % w/v - 113 0.1 % w/v + 127 0.1 % w/v - 129 0.1 % w/v - 135 0.1 % w/v + 143 0.1 % w/v - 145 0.1 % w/v - 206 0.1 %, w/v - 246 0.1 % w/v + 281 0.1 % w/v + 309 0.1 % w/v - 311 0.1 % w/v - 351 0.1 % w/v + 358 0.1 % w/v - 365 0.1 %5 w/v + 373 0.1 % w/v + 376 0.1 % w/v - 377 0.1 % w/v - 391 0.1 % w/v + 418 0.1 % w/v - 419 0.1 % w/v - 422 0.1 % w/v + 424 0.1 % w/v - 505 201204727 425 0.1 % w/v _ 426 0.1 %w/v - 427 0.1 % w/v - 428 0.1 % w/v + 429 0.1 % w/v + 433 0.1 % w/v + 組合物 以下是組合物的實施例，其可用於口服給藥作爲膠囊 鲁 的本文公開的化合物。 可使式（I)的化合物的固體形式藉由一個或多個篩 網（sieve screens )以產生一致的粒度。也可使賦形劑藉由 篩子。可測量足以實現每個膠囊的目標劑量的合適重量的 化合物，並將其加入到混合容器或儀器，然後將混合物混 合直到均勻。經由，例如在容器中的3個點採樣（頂部、 中部和底部），並測試每個樣品的效力，確定混合物的均 勻性。將認爲95-105%的目標測試結果和5%的RSD是理 鲁 想；任選地，額外的混合時間可使得實現均勻的混合物。 當產生可接受的混合物的均勻性時，可分離這一儲備製劑 的測量的小份以產生較低的強度。可使硬脂酸鎂藉由篩 子、收集、稱重、加入混合物作爲潤滑劑，並混合直到分 散。將最終的混合物稱重，並使其一致。然後，可打開膠 囊’並使用抹刀3守混口的材料流（biended materials flood ) 塡入釋囊動。可將盤巾的軸觀以翻賴膠囊中的 506 201204727 混合物，從而保證一致的目標塡充重量，然後經由組合塡 充體和蓋來密封。 組合物實施例1 10 ms膠囊:膠囊的總塡充重量是300mg，不包括膠 囊重量。目標化合物的劑量是每個膠囊1〇 mg，但如果以 其鹽或溶劑化多晶型物提供時，可被調整以解決相對離子 及/或溶劑化物的重量。在這種情況下，將減少其他賦形 劑（通常是塡充劑）的重量。 成 分 每個膠囊的量，mg 式 ( I ) 的 化 合 物 10.00 乳 糖 一 水 合 物 269.00 二 氧 化 矽 3.00 交 聯 聚 維 酮 15.00 硬 脂 酸 鎂 ( 植 物 級） 3.00 組合物實施例2 M mg |囊膠囊的總塡充電量是300 mg，不包括膠 囊重量。目標化合物的劑量是每個膠囊20 mg，但如果以 其鹽或溶劑化多晶型物提供時，可被調整以解決相對離子 及/或溶劑化物的重量。在這種情況下，將減少其他賦形 劑（通常是塡充劑）的重量。 成分 每個膠囊的量，mg 式（I )的化合物 20.00 微晶纖維素 （MCC). 277.00 507 201204727 硬脂酸鎂（植物級） 3.00 以下是可用於將本文公開的化合物局部給藥於，例如 眼或鼻道的組合物的實施例。 組合物實施例3 成 分 濃度（w/v%) 式 ( I ) 的 化 合 物 0.01-2% 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 0.5% 磷 酸 氫 二 鈉 ( 姐 水） 0.2% 氯 化 鈉 0.5% EDTA 二 鈉 ( 乙 二 胺四乙 0.01% 酸 二 鈉 ) 聚 山 梨 酯 80 0.05% 苯 紮 氯 銨 0.01% 氫 氧 化 鈉 / 鹽 酸 用於將pH調節至 73-7.4 純 淨 水 q.s.至 100% 組合物實施例4
成 分 濃度（w/v%) 式 ( I ) 的 化 合 物 0.01 - 2% 白 蠘 膏 和 礦 物 油 和 羊 毛 脂 軟膏一致性 磷 酸 氫 二 鈉 ( 姐 j \ \\ 水 ) 0.2% 氯 化 鈉 0.5% EDTA 二 鈉 ( 乙 二 胺 四 乙 酸 0.01% _ 鈉 ) 聚 山 梨 酯 80 0.05% 苯 紮 氯 錢 0.01% 508 201204727 氫氧化鈉/鹽酸 用於將pH調節至 7.3-7.4 由以上描述，本領域中具有通常知識者可容易地確定 本發明的基本特徵，且不脫離其精神和範圍，可進行對本 發明的各種變化和改良以使其適合各種用途和條件。
509

Claims (1)

  1. 201204727 七、申請專利範圍： 1. 一種選自實施例251-415和417-519中的任何一個的化 合物，或其鹽。 2. —種結構式（Va)的化合物或其鹽：
    (Va) 其中= X1選自C、CH和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和 Ο ; X3 選自[C(R9)(R1())]m 和 NR11 和 Ο ; 包含/-X3的環是芳族的； R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R7、R9和r1q獨立地選自不存在、氫、低級烷 基、雜烷基、_低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基、低級胺 基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個可以被任選 地取代；且 R8、R11和Rh獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜院基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代； 且條件是：’ 9當$是C ’ X2是NR8，R8是不存在，X3是 ’爪是1，R9是不存在’ R1是甲基呱嗪，R4是 全氟用基且R5是氟， 、 510 201204727 則R1()是氫。 3.如專利申請範圍第2項所述的化合物，其中R6、 R8、R1Q和R14獨立地選自不存在和氫。
    其中： R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R8、R1()和RM獨立地選自不存在和氫；且 R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基。 5. 如專利申請範圍第4項所述的化合物，或其鹽，其 中R3和R4中的一個是氫。 6. 如專利申請範圍第5項所述的化合物，或其鹽，其 中R5是氟。 - 511 201204727 7. 如專利申請範圍第5項所述的化合物，或其鹽，其 中R4選自溴、氯和CF3。 8. 如專利申請範圍第5項所述的化合物’或其鹽’其 中： R4選自溴、氯和CF3 ;且 R5是氟。 9. 如專利申請範圍第3項所述的化合物，或其鹽’所 述化合物具有結構式（VI)
    (VI) 其中： X3選自C(R9)和N ; R1是用選自以下的1至3個取代基任選地取代的：鹵 素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷 氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝基； · R4選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氰基；且 R9選自氣和低級院基。 10.如專利申請範圍第9項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式(VII): 512 201204727
    Θ (VII) 其中： Α是藉由環氮連接至核的任選地取代的單環4-至7-元 雜環烷基； X3選自C(R9)和N ; R4選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氨基，且 R9選自氫和低級烷基。 11.如專利申請範圍第10項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式（VIII):
    (VIII) 其中： X3選自C(R9)和N ; X8選自CH和N ; m和η各自是選自1和2的整數； R4選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； 513 201204727 R3和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氛基：且 R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 12. 如專利申請範圍第11項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8 是 CH ; m和η各自是1 ;且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 _ 13. 如專利申請範圍第12項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 14. 如專利申請範圍第13項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 15. 如專利申請範圍第11項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 # 16. 如專利申請範圍第15項所述的化合物，或其鹽， 其中R24選自氫和甲基。 Π.如專利申請範圍第16項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是甲基。 18.如專利申請範圍第3項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式（IX): 514 201204727 R9
    其中： X8選自CH和N ; P和q各自是選自1和2的整數； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氰基； R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和烷基。 19. 如專利申請範圍第18項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自溴、氯和CF3。 20. 如專利申請範圍第19項所述的化合物，其中R9選 自fi和甲基。 21. 如專利申請範圍第20項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8 是 CH ; m和η各自是1 ;且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 22. 如專利申請範圍第21項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 23. 如專利申請範圍第22項所述的化合物，或其鹽， 其中 R24 是 NHCH3。 ' 515 201204727 24. 如專利申請範圍第23項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟。 25. 如專利申請範圍第20項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8 是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 26. 如專利申請範圍第25項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟。 # 27. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自溴、氯和CF3。 28. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R3是氟。 29. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R24選自氫和甲基。 30. 如專利申請範圍第29項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是甲基。 鲁 31. —種結構式（XI)的化合物，或其鹽：
    (XI) 其中： X1和X5獨立地選自c、CH和N ; 516 201204727 X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和 Ο ; χ3 選自[CXI^XRln^aNR11 和 Ο ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氣(基； R6、R7、R9、R1G、和R13獨立地選自不存在、 I 氣、低級院基、雜院基、低級院氧基、鹵素、低級鹵代院 基、低級胺基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個 可以被任選地取代； R8、Rn和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜烷基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基； 條件是 • 當 X1是 N，X2 是[C(R6)(R7)]n，X3 是 NR11，X4 是 NR14， X5是c，R2是氫，R3是氫，R5是氫，R6-R1()和R12-R14選自 不存在和氫，且R24是NH2， 則R5不是氯。 32.如專利申請範圍第31項所述的化合物，或其鹽， 其具有選自以下的結構式： 517 201204727
    518 201204727
    33.如專利申請範圍第32項所述的化合物，或其鹽， 其中： R7、R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 I 34.如專利申請範圍第33項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 35. 如專利申請範圍第34項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 36. 如專利申請範圍第35項所述的化合物，或其鹽， 其中R3和R5獨立地選自氫和氟。 37. 如專利申請範圍第36項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自氰基、溴、氯和CF3。 # 38.如專利申請範圍第37項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟(。 39. 如專利申請範圍第38項所述的化合物，或其鹽， 其中： R2是氫；且 R3和R5中的至少一個是氫。 40. 如專利申請範圍第34項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自氰基、溴、氯和CF3。 41. 如專利申請範圍第40項所述的化合物，或其鹽， 519 201204727 其中R4是氰基。 42. 如專利申請範圍第41項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 43. 如專利申請範圍第42項所述的化合物，或其鹽， 其中R2是氫。 44. 如專利申請範圍第43項所述的化合物，或其鹽， 其中R2、R3和R5是氫。 45. —種結構式（XIII)的化合物或其鹽：
    (XIII) 其中： 包括X4的環是芳族的； X4選自CH和N ; R選自卩瓜曉-I-基和4-甲基狐嚷-1-基， R3選自氫、氰基、單環雜芳基' C(0)NHZ、C02Z、 φ CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ； R4不同於R3，並選自氰基、單環雜芳基、C(0)NHZ、 C02Z、CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ； Z選自氫、低級烷基、苯基和苄基；且 Y選自低級烷基、苯基、苄基和低級烷氧基。 46.如專利申請範圍第45項所述的化合物，其具有選 自以下的結構式： 520 201204727 NC
    47.如專利申請範圍第45項所述的化合物，其具有選 自以下的結構式： N彡N( NC
    n*n NC
    N^N f3c 、NC
    、F3C
    521 201204727
    48. —種藥物組合物，包括選自實施例251-415和 417-519中描述的化合物中的至少一種化合物或其鹽以及藥 學上可接受的載體。 49. 一種藥物組合物，包括專利申請範圍第1、2、 4、32和45項中任一項所述的化合物，以及藥學上可接受 的載體。 50. —種藥物組合物，包括： 專利申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項項所 述的化合物； 另一種治療劑’選自H,R拮抗物、H3R拮抗物和鼻內 皮質類固醇；和 藥學上可接受的載體。 51. 如專利申請範圍第47項所述的藥物組合物，其中 所述另一種治療劑選自阿伐斯汀、阿卡他定、安他嗤咐、 氮卓斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯 522 201204727 馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、 依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡 巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地曉、咪唑斯汀、異 丙曉、奧洛他定、曲普利啶、氟替卡松、布地奈德、倍氯 米松、莫米松和環索奈德。 52. 專利申請範圍第1項所述的化合物用作藥物。 53. 專利申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項 • 所述的化合物在製備用於預防或治療由抑制H4R而緩解的 疾病或病症的藥物中的用途。 54. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述藥 物配製用於全身施用。 55. 如專利申請範圍第S3項所述的用途，其中所述藥 物配製用於局部施用。 56·如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述疾 病選自炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性病症和眼病。 參 57.如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述疾 病選自瘙癢症、濕疹、異位性皮膚炎、哮喘、c〇pD、過 敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻寶炎 '鼻部炎症、鼻充血、 鼻竇充血、耳部炎症、乾眼症、眼部炎症、過敏性結膜 炎、舂季結膜炎、春季角結膜炎和巨乳突結膜炎。 58. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 部施用是針對皮膚。 59. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 部施用是針對眼部。、 523 201204727 60. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 部施用是鼻內施用、耳部施用或藉由吸入施用。 61. —種抑制H#的方法’包括使i^R與專利申請範 圍第1 ' 2 ' 4、32和45項中任一項所述的化合物接觸。 62. 如專利申請範圍第61項所述的方法，其中所述接 觸引起與組織胺競爭的抑制。 63. 專利申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項 所述的化合物在製備用於以下的組合藥物中的用途： 肥大細胞數量的減少； · 至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞遷移的抑 制； 發炎標記的減少； 發炎細胞因數的減少； 搔抓的減少； 來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解； 流淚或眼紅的緩解；或 眼痛的減。 ^ 64. 專利申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項 所述的化合物在製備用於治療由白內障手術引起的疼痛或 炎症的藥物中的用途。 65. 專利申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項 所述的化合物連同另一種治療劑在製備用於預防或治療 H4R-媒介的疾病的組合藥物中的用途。 66. 專列申請範圍第1、2、4、32和45項中任一項、 524 201204727 所述的化合物連同另一種治療劑在製備用於以下的組合藥 物中的用途： 肥大細胞數量的減少； 至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞遷移的抑 制； 發炎標記的減少； 發炎細胞因數的減少； 搔抓的減少； 來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解； 流淚或眼紅的緩解；或 眼痛的減弱。 201204727 四、指定代表圖： ' (一） 本案指定代表圖爲：（無）。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： (無）
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    2 201204727 ， % (V 〇( 100. 9. 07 修正 年月日 氫氧化鈉/鹽酸 用於將pH調節至 7.3 - 7.4 由以上描述，本領域中具有通常知識者可容易地確定 本發明的基本特徵，且不脫離其精神和範圍，可進行對本 發明的各種變化和改良以使其適合各種用途和條件。 509 201204727 第100107576號專利巾_宏 ，中文申請專利範圍替iiTToo年9月） 七、申請專利範圍： 1. 一種選自實施例251-415和417-519中的任何一個的化 合物，或其鹽。 2. —種結構式（Va)的化合物或其鹽：
    (Va) 其中 X1選自C、CH和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和 0 ; X3 選自[C(R9)(R1())]m 和 NR11 和 0 ; 包含Χ^Χ3的環是芳族的； R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R7、R9和R1G獨立地選自不存在、氫、低級烷 基、雜烷基、_低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基、低級胺 基、竣基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個可以被任選 地取代；且 R8二R11和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜院基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代； 且條件是： 9當$是C，X2是NR8，R8是不存在，X3是 [C(R)(R )]m ’ m是1，R9是不存在，Rl是甲基呱嗪，以是 全氟甲基且R5是氟， 510 201204727 貝1J R1Q是氫。 3. 如專利申請範圍第2項所述的化合物，其中R6、 R8、R1()和R14獨立地選自不存在和氫。 4. 一種具有選自以下的結構式的化合物或其鹽：
    其中： R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵 代甲氧基和氰基； R6、R8、R1()和R14獨立地選自不存在和氫；且 R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基。 5. 如專利申請範圍第4項所述的化合物，或其鹽，其 中R3和R4中的一個是氫。 6. 如專利申請範圍第5項所述的化合物，或其鹽，其 中R5是氟。 511 201204727 7. 如專利申請範圍第 中R4選自溴、氯和CF3。 8. 如專利申請範圍第 中： R4選自溴、氯和CF3 R5是氣。 9. 如專利申請範圍第 述化合物具有結構式（VI) 項所述的化合物，或其鹽，其 項所述的化合物，或其鹽，其 且 項所述的化合物，或其鹽，所
    (VI) 其中： X3和X5各自獨立地選自C(R9)和N(R1()); R1是用選自以下的1至3個取代基任選地取代的4-至 7-元單環雜環烷基：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低 級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝 基； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氛基；且 R9和R1()各自獨立地選自不存在、氫和低級烷基； 其中 如果R5是氫，則X3必須是N ;且 其中所述化合物不是 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2H-吡唑並 [3,4-c]喹啉； 512 201204727 ‘ 8-氯-2-甲基-4-(呱嗪-1-基)-2H-吡唑並p,4-c]喹 啉； 8-氯-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2H-吡唑並[3+c]喹啉； 8-氯-4-(呱嗪-1-基)-2H-吡唑並[3,4-c]喹啉； 4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑並 p,4-c]喹啉-4-基)-1,1-二 甲基卩瓜曉_ 1 -鐵； 2-甲基-4-(4-甲基呱嗪基）-8-(三氟甲基）吡唑並 [3,4-c]喹啉； 2_甲基_4_呱嗪基-8-(三氟甲基）吡唑並p,4-c]喹啉 HC1鹽；或 0 4-(4-甲基呱嗪基）-8-(三氟甲基）吡唑並P,4-c]喹啉。 10.如專利申請範圍第9項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式(VII):
    其中： A是藉由環氮連接至核的任選地取代的單環4-至7-元 雜環烷基； X3選自C(R9)和N ; R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氰基；且 R9選自氫和低級烷基；其中 如果R5是氫，則X3必須是N。 11.如專利申請範圍第10項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式（VIII): 513 201204727
    (VIII) 其中： x3選自C(R9)和N ; X8選自CH和N ; m和η各自是選自1和2的整數； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、* 全齒代甲氧基和氨基， R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基；其中 如果R5是氫，則X3必須是Ν。 12. 如專利申請範圍第11項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8 是 CH ; m和η各自是1 ;且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 13. 如專利申請範圍第12項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 14. 如專利申請範圍第13項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 15. 如專利申請範圍第11項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8是 N ; 514 201204727 m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 16.如專利申請範圍第15項所述的化合物，或其鹽， 其中R24選自氫和甲基。 Π.如專利申請範圍第16項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是甲基。 18.如專利申請範圍第3項所述的化合物，或其鹽， 所述化合物具有結構式（IX):
    (IX) 其中： X8選自CH和N ; P和q各自是選自1和2的整數； O R5選自鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲氧基和氰基； R3和R4獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、全鹵代甲 氧基和氣基； R9選自氫和低級烷基；且 R24選自氫、胺基和烷基。 19. 如專利申請範圍第18項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自溴、氯和CF3。 20. 如專利申請範圍第19項所述的化合物，其中R9選 自氫和甲基。 515 201204727 21. 如專利申請範圍第20項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8 是 CH ; m和η各自是1 ;且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 22. 如專利申請範圍第21項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 23. 如專利申請範圍第22項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 24. 如專利申請範圍第23項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟。 25. 如專利申請範圍第20項所述的化合物，或其鹽， 其中： X8是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氣和低級院基。 26. 如專利申請範圍第25項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟。 27. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自溴、氯和CF3。 28. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R3是贏。 29. 如專利申請範圍第26項所述的化合物，或其鹽， 其中R24選自氫和甲基。 30. 如專利申請範圍第29項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是甲基。 516 201204727 ' 31. —種結構式（XI)的化合物，或其鹽：
    (XI) 其中= X1和X5獨立地選自c、CH和N ; 〇 X2選自[C(R6)(R7)]n、NR8 和Ο ; X3 選自[C(R9)(R1())]m 和 NRn 和 Ο ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1是任選地取代的4-至7-元單環雜環烷基； R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、鹵素、全鹵代甲基、 全鹵代甲氧基和氰基； R6、R7、R9、R1G、和R13獨立地選自不存在、 氯、低級院基、雜院基、低級院氧基、鹵素、低級鹵代院 〇 基、低級胺基、羧基、羥基、氰基和硝基，它們任何一個 可以被任選地取代； R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、低級烷基、 低級雜烷基、低級烷氧基和低級鹵代烷基，它們任何一個 可以被任選地取代；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基； 條件是 當 X1是 N，X2 是[C(R6)(R7)]n，X3 是 NR11，X4 是 NR14， 517 201204727 X5是c，R2是氫，R3是氫，R5是氫，R6-R1Q和R12-R14選自 不存在和氫，且R24是NH2， 則R5不是氯。 32.如專利申請範圍第31項所述的化合物，或其鹽， 其具有選自以下的結構式：
    518 201204727
    33. 如專利申請範圍第32項所述的化合物，或其鹽， 〇 其中： R7、R9和R11獨立地選自不存在、氫和低級烷基；且 R24選自氫、低級胺基和低級烷基。 34. 如專利申請範圍第33項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是低級胺基。 35. 如專利申請範圍第34項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 36. 如專利申請範圍第35項所述的化合物，或其鹽， '其中R3和R5獨立地選自氫和氟。 37. 如專利申請範圍第36項所述的化合物，或其鹽， .其中R4選自氰基、溴、氯和CF3。 38. 如專利申請範圍第37項所述的化合物，或其鹽， 其中R5是氟。 39. 如專利申請範圍第38項所述的化合物，或其鹽， 其中： R2是氫；且 519 201204727 R3和R5中的至少一個是氫。 40. 如專利申請範圍第34項所述的化合物，或其鹽， 其中R4選自氰基、溴、氯和CF3。 41. 如專利申請範圍第40項所述的化合物，或其鹽， 其中R4是氰基。 42. 如專利申請範圍第41項所述的化合物，或其鹽， 其中R24是NHCH3。 43. 如專利申請範圍第42項所述的化合物，或其鹽， 其中R2是氫。 44. 如專利申請範圍第43項所述的化合物，或其鹽， 其中R2、R3和R5是氫。 45. —種結構式（XIII)的化合物或其鹽：
    (XIII) 其中： 包括X4的環是芳族的； X4選自CH和N ; R1選自呱嗪-1-基和4-甲基呱嗪-1-基； R3選自氫、氰基、單環雜芳基、C(0)NHZ、C02Z、 CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ； R4不同於R3，並選自氰基、單環雜芳基、C(0)NHZ、 C02z、CF3、NHC(0)Y、NHS02Z 和 S02NHZ ； Z選自氫、低級烷基、苯基和苄基；且 520 201204727 Y選自低級院基、苯基、卞基和低級院氧基。 46.如專利申請範圍第45項所述的化合物，其具有選 自以下的結構式：
    47.如專利申請範圍第45項所述的化合物，其具有選 自以下的結構式：
    521 201204727
    N-N 丄 R1 VNH 。 48_ —種藥物組合物，包括選自實施例251_415和 417-519中描述的化合物中的至少一種化合物或其鹽以及藥 學上可接受的載體。 49. 一種藥物組合物，包括專利申請範圍第1、2、 4、31、32和45項中任一項所述的化合物，以及藥學上可 接受的載體。 50. —種藥物組合物，包括： 專利申請範圔第1、2、4、31、32和45項中任一項 項所述的化合物； 另一種治療劑’選自HiR桔抗物、H3R拮抗物和鼻內 皮質類固醇；和 藥學上可接受的載體。 522 201204727 51.如專利申請範圍第50項所述的藥物組合物，其中 所述另一種治療劑選自阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、 氮卓斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯 馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、 依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡 巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異 丙嗪、奧洛他定、曲普利啶、氟替卡松、布地奈德、倍氯 米松、莫米松和環索奈德。 〇 52·專利申請範圍第1項所述的化合物用作藥物。 53. 專利申請範圍第1、2、4、31、32和45項中任 一項所述的化合物在製備用於預防或治療由抑制而緩 解的疾病或病症的藥物中的用途。 54. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述藥 物配製用於全身施用。 & 55. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述藥 物配製用於局部施用。 # 56. 如專利申請範圍第π項所述的用途，其中所述疾 病選自炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性病症和眼病。 57. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述疾 病選自瘙癢症、濕疹、異位性皮膚炎、哮喘、C〇PD、適 敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻部炎症、鼻充血、 鼻竇充血、耳部炎症、乾眼症、眼部炎症、過敏性結膜 炎、春季結膜炎、春季角結膜炎和巨乳突結膜炎。 58. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 523 201204727 部施用是針對皮膚。 59. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 部施用是針對眼部。 60. 如專利申請範圍第53項所述的用途，其中所述局 部施用是鼻內施用、耳部施用或藉由吸入施用。 61. —種抑制Η#的方法，包括使h4R與專利申請範 圍第1、2、4、31、32和45項中任一項所述的化合物接 觸。 62. 如專利申請範圍第61項所述的方法，其中所述接 觸引起與組織胺競爭的抑制。 63. 專利申請範圍第1、2、4、31、32和45項中任 一項所述的化合物在製備用於以下的組合藥物中的用途： 肥大細胞數量的減少； 至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞遷移的抑 制； 發炎標記的減少； 發炎細胞因數的減少； 搔抓的減少； 來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解； 流淚或眼紅的緩解；或 眼痛的減弱。 64. 專利申請範圍第1、2、4、31、32和45項中任 一項所述的化合物在製備用於治療由白內障手術引起的疼 痛或炎症的藥物中的用途。 524 201204727 65. 專利申請範圍第1、2、4、31、32和45項中任 一項所述的化合物連同另一種治療劑在製備用於預防或治 療H4R-媒介的疾病的組合藥物中的用途。 66. 專利申請範圍第1、2、4、31、32和45垣中任 一項所述的化合物連同另一種治療劑在製備用於以下的組 合藥物中的用途： 肥大細胞數量的減少； 至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞遷移的抑 〇制； 發炎標記的減少； 發炎細胞因數的減少； 搔抓的減少； 來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解； 流淚或眼紅的緩解；或 眼痛的減弱。 525
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