TW201204360A - Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB - Google Patents
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201204360 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多發性硬化（MS)之治療。本發明係關於在 合適給藥療程中（且特定言之，在MS之治療中）馬塞替尼之 投與。 【先前技術】 多發性硬化 多發性硬化（MS)為影響全球丨百萬人以上之常見神經疾 病（EMEA CHMP Guideline on MS，2007)。其流行率在種族 及地理緯度間呈現不同，從每1〇〇,〇〇〇位北歐及中歐人中 有100位患者到每1〇〇,〇〇〇位南歐人中有50位/患者不等。 MS為損傷中柩神經系統（CNS ;腦、脊髓及視神經）之髓鞘 及導致神經受損（通常’嚴重殘疾）之炎性病症。其為幼年 及中年成人神經殘疾之最普遍原因，且對患者及負責照護 之個體之身體、生理 '心理、社會及金融上有很大影響。 MS之病因學仍不明瞭。一般推測Ms係受到若干種自體 免疫程式介導，可能由感染及遺傳傾向性相關之重疊觸發 自體免疫系統對CNS中之髓鞘反應異常。迄今之研究已識 別侵襲髓鞘之免疫細胞，有些致使其等侵襲之因素，及侵 襲性細胞上有些部位或受體似乎會被吸引至髓鞘而開始毀 壞過程。然而，仍未識別出髓鞘之特定標靶。Ms之特徵 為經脫髓賴引起之CNS之慢性斑發炎及神經膠質增殖病（瘋 痕）。認為MS之病變進展可能有兩種組成：主動免疫態樣 及退化性態樣；其等之因果關係仍不明瞭。 155800.doc 201204360 20年前由美國國家多發性硬化學會分為兩大主要臨床病 程；復發緩解型MS及慢性進展型MS。其等進一步在丨今％ 年由Lublin & Reing〇lcUf該疾病細分為4種臨床病程，目 前稱為：復發緩解型MS(RRMS)、續發進展型MS (SPMS)、原發進展型MS(ppMS)及進展復發型 (PRMS)。其等種類可各為輕度、中度或重度。亦存在ms 之其他極罕見形式。更特定言之，RRMS為80至85%患者 已確診罹患MS之起始病程，且特徵為其間沒有發生疾病 進展之部分或整個復原期（緩解期）中出現無法預測之明確 定義之惡化神經機能復發（突發或加劇）。緩解期持續數月 或數年，且侵襲期間所遭受之損傷可癒合或留下後遺症。 於初期RRMS之後，許多患者出現續發進展型病程，其中 在沒有明確之緩解期（或穩定期）下，疾病在幾次急性侵襲 之間穩定地惡化。可能偶爾出現復發及輕度緩解。在1〇年 内，約50% RRMS患者發展出SPMS，而在25至3〇年後，此 百分率上升達90%。約1〇至15%已確診罹患Ms之患者具有 PPMS，其特徵為神經機能自發病開始即緩慢惡化，沒有 明顯復發或緩解。其疾病進展速率可能隨時間變化，偶爾 出現穩定期及暫時輕度改善。其發病年齡比其他臨床病程 更遲。在PRMS(約5%已確診罹患MS之患者）中，患者自發 病以來即經歷穩定的神經退化，但機能明顯惡化。彼者可 能或可能不會在其等復發之後復原，但疾病仍會繼續進 展，不會緩解。最終，術語臨床單一症候群（CIS)應用於 已承艾單一臨床事件但不符合確定MS之診斷標準之患 i55800.doc 201204360 者。 雖然MS之4種主要病程目前係根據臨床特徵定義，但 是，不同病程之間獨立之病理性及病原性機制證據越來越 多。認為復發係急性炎症局部病變之臨床表現，然而，認 為疾病進展反映脫髓鞘發生、軸突喪失及神經膠質增殖。 此等差異極其重要，因為其等反映預後上之差異，及因為 目前疾病調節藥物僅對復發型MS(即，經歷復發之罹患 RRMS型或SPMS型中任一者之患者）有效。罹患復發型MS 之患者構成治療之習知標靶，的確，RRMS&spMS可視為 同-疾病之不同階段’而PPMS可能涉及不同的疾病進 展0 目前，既沒有治療法可證明減慢ppMS之進展，亦沒有 可以治療MS之治療法。一般，現存之治療法包括：症狀 治療、適用於急性復發之腎上腺皮質類固醇治療及旨在調 節疾病病程（疾病調節藥物）之㈣。症狀治療係指用以改 善疲勞、痙攣、失調症、虛弱、膀胱及腸功能紊亂、性功 能障礙、疼痛、顫動 '陣發性表現、視覺受損、心理問 題、認知障礙及其他可經非專一性治療法改善之相關病症 所引起症狀之所有療法。疾病調㈣物為旨在降低復發率 或調節復發及即時減少殘疾累積之治療（表υ。雖然疾病調 節藥物可影響患者自RRMS發展至SPMS之速度，且可能全 體患者均發展出此病程，因此尚未取得長期數據。當前已 批准用於調節MS病程之療法目標在於疾病之免疫過程。 其中大多數視為免疫調節劑劑’但其作用機制尚未完全明 I55800.doc 201204360 瞭。在習知療法失敗後，有些患者亦採用免疫抑制劑或細 胞毒性劑。根據疾病之免疫性質’靶向免疫過程中不同部 分之組合治療亦為可行策略。 表1 : FDA核准之MS疾病調節療法 活性劑 藥物 FDA核准 核准之適應症 干擾素β lb Betaseron 1993 治療復發之復發型MS及 SPMS ;且在第一次臨床發 作後，出現與MS—致之 MRI特徵 干擾素β lb Extavia 2009 治療復發之復發型MS及 SPMS ;且在第一次臨床發 作後，出現與MS—致之 MRI特徵 干擾素P la Avonex 1996 治療復發型MS，且在第一 次臨床發作時，若亦出現與 MS—致之MRJ特徵 格拉雷姆 (glatiramer)醋酸 鹽 Copaxone 1996 治療RRMS ;且於第一次臨 床發作時，若MRI特徵與 MS-致 、 米托蒽醌 (mitoxantrone) Novantrone 2000 治療RRMS及進展復發型或~ SPMS 干擾素β la Rebif 2002 治療復發型MS 那他珠單抗 (natalizumab) Tysabri 2004/2006* 以單方療法(不與任何其他 疾病調節藥物組合使用）治 療復發型MS。 *於2/28/2005自動撤離市面；2006年3月，由US FDA顧問 團推薦再次核准。 儘管已有此等已核准之療法’但對早期治療之復發型 MS患者及特疋§之對PPMS及無復發之spjyj;s(rfSPMS)群 155800.doc 201204360 可針對此 體’MS領域中仍有許多尚未滿足之藥物需求 點給出若干種原因·· 目刖可用之藥物均不能完全阻止疾病進展。 在作出任何診斷之前，Ms進展可能已處於晚期，且晚 ^MS對於任何可㈣物之治療均無高度反應。 /又有藥物對發炎較不明顯之rfSPMS或ppMs亞群顯示有 效性》 •懷疑炎症可能無法單獨完全解釋進展型神經退化（尤其 在疾病晚期）。 •汗多標準治療法需要規則性注射或輸注，這種疾病之慢 f生(·生質對患者之治療順從性、生活品質有負面影響，且 會導致注射部位反應出現習知之副作用。 • MS遵循南度異質型疾病進展，但當前可用藥物均未發 展患者之最優化治療（例如隨體重調整之投藥法）。 •採用腎上腺皮質類固醇實施長期治療療程係與許多有害 副作用相關’且潛在併發症可能超出其效益。 c-Kit及肥大細胞於炎症中之作用 肥大細胞（MC)主要出現於主體與外部環境之間界面處之 組織，諸如，肺、結締組織、淋巴組織、腸黏膜及皮膚。 其等係源自代表單細胞譜系之習知循環CD34+/c-Kit+/ CD13+/FcsRI-造血母細胞，其在遷移進入周圍組織之後產 生不同表現型。未成熟MC母細胞在血流中循環，及在組 織中分化。此等分化及增殖過程係受細胞因子（特別指亦 稱為Kit配體（KL)之幹細胞因子（SCF)、青灰因子（SL)或肥 155800.doc 201204360 大細胞成長因子）影響。SCF受體係由原致癌基因c_Kit編 碼。將重組SCF活體内注射於齧齒動物、靈長類或人類 時’已顯示SCF調節MC之遷移、成熟、增殖及活化，使得 注射部位及遠距離部位之處之MC數量均增加。 SCF結合至c-Kit受體誘發c-Kit二聚化，接著進行轉填酸 化，而補充及活化各種不同細胞漿質内受質。該等活化受 質誘發負責細胞增殖及活化之多重細胞内訊號路徑。MC 之特徵在於不僅於相關組織位置及結構而且於功能及組織 化學層面上之異質性。MC活化後控制釋放生物體防禦侵 襲性病原體所必需之多種介體。相反，MC過度活化時， 失控下過度分泌該等介體卻對身體有害。MC產生許多種 介體，本文將其等分為3類： •與預成型顆粒相關之介體（組胺、蛋白多醣及中性蛋白 酶）； •脂源性介體（前列腺素、血栓烷及白三烯）； •多種細胞因子（包括介白素：IL-1、IL_2、IL-3、IL-4、 IL-5、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子 α TNF-α、GM-CSF、 MIP-la、ΜΙΡ·1β及 IFN-γ) 〇 人類MC連續表現許多不同生物分子之受體。在該等由 其連接作用誘發MC活化之受體中，最熟知者為IgE之高親 和性文體（FcsRI)。IgE-多價抗原錯合物結合至fcsri，致 使受體集聚並内化，發出訊號，及脫粒化。此舉可伴隨細 胞因子之轉錄，因此保持炎性反應。此外，觸發Mc致使 諸如以下之不同預成型及/或重新合成介體之分泌：前面 155800.doc 201204360 所述之血管活性胺（組胺、羥色胺）、硫酸化蛋白多醣、脂 介體（前列腺素D2、白三稀）、生長因子、蛋㈣、細胞因 子及化學增活素。該等介體可單獨使用或協同使用源於巨 嗟細胞及源於T細胞之細胞因子，引起複雜之炎性反應， 且誘發炎性細胞在脫粒部位補充及活化。 【發明内容】 本發明旨在解決於提供適用於治療Ms(且特定言之是指 復發緩解型MS(RRMS)、續發進展型MS(spMs)、原發^ 展型MS(PPMS)及進展復發型Ms(pRMS))之活性成分上之 技術問題。 本發明亦關於人類患者中此種疾病之治療。 本發明旨在提供以適宜劑量、投與方式及日攝入量有效 治療此種疾病。 本發明係關於適用於治療人類患者MS(且特定言之，依 據「McDonald標準」或依據美國國家多發性硬化學會之分 類法（復發緩解型MS、有及無復發之續發進展型MS、原發 進展型MS及進展緩解型MS))之酪胺酸激酶抑制劑或MC抑 制劑（且特疋s之是指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽），其 中’欲每日以3.0至6.0±1_5(且較佳4.5至6.0±1.5) mg/kg/日 之起始劑量投與馬塞替尼’且其中該等患者依據擴展殘疾 狀態量表（EDSS)之得分介於！·〇至6.5之間。 本發明亦關於一種治療人類患者Ms(且特定言之，依據 「McDonald標準」或依據美國國家多發性硬化學會之分類 法（復發緩解型MS、有及無復發之續發進展型MS、原發進 155800.doc 201204360 展型MS及進展緩解型MS))之方法，其中每日以3.0至 6.0±1.5(且較佳4.5至6.0±1.5)mg/kg/日之起始劑量投與酪胺 酸激酶抑制劑或MC抑制劑（且特定言之是指馬塞替尼或其 醫藥可接受鹽），且其中該等患者依據擴展殘疾狀態量表 (EDSS)之得分介於1.0至6.5之間。 【實施方式】 多發性硬化之肥大細胞 有若干種發現支持假設：過敏性免疫反應之肥大細胞 (MC)及其他元素涉及MS及實驗性過敏性腦脊髓炎（EAE)， 其為包括MS之人類脫趙鞘疾病之動物模式（Brandi & Lassman，2009; Brown 等人，2001; Theoharides 等人， 2008; Theoharides等人2004)。血腦障壁（BBB)穿透性增加 為EAE及MS發展出臨床或病理結果之早期事件且腦部血管 周圍分泌MC之血管活性及促發炎性分子造成一連串病理 結果（Esposito等人2002; Letourneau等人2003)。發生炎性 脫髓鞘之部位包含細胞滲濾液.，MC集聚於腦及脊髓（Bebo 等人1996)，及中枢神經系統中之脫粒化MC之百分率係與 急性EAE之疾病症狀之臨床發病有關（Brenner等人1994)。 此外，在老鼠MS模式中，MC缺陷小鼠之罹病嚴重度比野 生型同胞小鼠顯著減小，且封阻MC功能之藥物可在此模 式中改善臨床症狀。 馬塞替尼為有效之肥大細胞抑制劑 馬塞替尼為小分子，其選擇性抑制諸如c-Kit、 PDGFR、Lyn之特異性酪胺酸激酶，及以較低選擇性抑制 155800.doc •10- 201204360 成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)，不會在治療劑量下抑 制與悉知毒性相關之激酶（即，彼等會造成可能酪胺酸激 酶抑制劑心臟毒性之酪胺酸激酶或酪胺酸激酶受體，包括 ABL、KDR及Src)(Dubreuil等人，2009)。馬塞替尼之化學 名稱為4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）-Ν·[4-甲基-3-(4-»比啶-3-基 °塞。坐-2-基胺基）苯基]苯甲醯胺-CAS號790299-79-5，且結 構示於以下。
馬塞替尼最先係描述於US 7,423,055及EP 1525200B1 中。適用於合成曱磺酸馬塞替尼之詳細製程示於W〇 2008/098949中。 馬塞替尼對野生型及細胞膜附近突變C-Kit受體之強抑制 效應致使細胞週期停滯及細胞系依賴C-Kit訊號之細胞调亡 (Dubreuil等人，2009)。幹細胞因子（c-Kit受體之配體）為 MC之存活、增殖、分化、黏附及脫粒過程所必需之mc關 鍵生長因子。因此’馬塞替尼可有效抗肥大細胞，透過其 抑制c-Kit訊號轉導而對MC具有直接抗增殖及促細胞;周亡 作用。除了其抗增殖性質之外’馬塞替尼亦可透過其乾向 Lyn及Fyn來調節MC之活化，轉導路徑之關鍵組*IgE誘發 脫粒化（Gilfillan & Tkaczyk，2006)。可在抑制人類臍帶血 MC之經FcsRI介導之脫粒化中觀察到此點（Dubreuil等人， 155800.doc -11- 201204360 2009)〇 以馬塞替尼治療多發性硬化 MC在所有炎性過程中發揮重要作用且主動
替尼藉由其抑制MC增殖及活化， Α本發明’吾人認為馬塞 經由（但不限於）炎性介導 型及氧化氮介導型神經元損傷機制發揮其治療Ms之作 用。馬塞替尼透過其同時抑制c_Kit&Lyn激酶活性作用於 MC，於活體外影響其遷移及活化，且誘發其死亡。此點 可限制MC之早期增加BBB通透性之作用，使其於炎性脫 髓鞘部位之處之數量減少並減少與MC脫粒化相關之炎 症。馬塞替尼之作用機制係新穎機制，目前沒有其他藥物 可以在2或3期臨床試驗中針對MS之該等標輕。 炎性於MS之腦損傷發展中之角色已經確立（Brandi & Lassman，2009)。炎性及急性軸突損傷之間存有極顯著的 關聯性，且神經退化係在疾病進展階段中藉由炎性驅動。 在PPMS中，認為炎性係留在BBB後面，且部分係由可溶 性炎性介體誘發損傷。已有報告指出，在實驗性過敏性腦 脊髓炎（EAE)模式中，MOG誘發之EAE疾病之完全表現需 要 MC(Brown等人，2001)。最近，Theoharides等人（2〇〇8) 論述腦部MC在MS中之作用。血管周圍之MC分泌可裂解 BBB之促炎性及血管活性分子，此過程比MS之臨床或病 理信號先發生。腦部MC在MS中藉由因急性壓力導致之包 155800.doc 201204360 括物質p、髓鞘鹼性蛋白及促腎上腺皮質激素釋放激素之 神、，至因子活化，此點誘導若干種炎性介體釋放。可刺 激活化之τ細胞，其等藉此於BBB處接觸。Mc因此被視為 有希望治療MS之標靶（Zappulla等人2002)。 本發明中，在不希望受到理論的約束下，令人驚訝地發 現，馬塞替尼亦可針對可能由肥大細胞所誘發氧化氮介導 之神經元損傷機制提供防護作用。儘管此主題仍具爭議 性，然而有越來越多證據證明MS(即復發型，而非無復發 型）之不同病程係歸因於不同的病理生理過程。亦即， RRMS及SPMS可能係同一疾病之不同階段，而ppMS則顯 示不同過程。MS類型之這種區別似乎反映在無法使用強 效疾病調節藥物成功治療PPMS，其除了可能與通常歸因 於MS復發形式之炎性所誘發神經元損傷（腫脹）有關之外， 可能進一步與在PPMS中與神經細胞死亡具有強力相關性 之殘疾進展之主要原因有關。大量證據顯示氧化氮（N〇)於 MS發病機理中之重要作用及其對該病症不同面向之影響 (Encinas等人，2〇〇5) ’尤其對彼等發生疾病進展之患者 (Rejdak等人’ 2004)。NO之作用可能對疾病發展具有正向 及負向兩種效應，且一種有害作用係NO及其前身為潛在 毒性分子’且係與N0所介導對寡樹突細胞及神經元之損 傷相關。Skaper等人之活體外試驗（1996)顯示，MC之活化 造成神經元被依賴及不依賴星形細胞/N〇之路徑損傷。明 確言之，同源MC系RBL-2H3受到抗原刺激時釋放TNF-α，其 連同外源介白素·1β(或干擾素一起誘發星形神經膠質產 155800.doc •13- 201204360 生神經毒性量之N〇。亦已報告MC可為NO衍生物源，其取 决於其荨之亞型’可自發性合成或在活化後合成（Bidri等 人’ 2001)。此證據支持假設：出現在鄰接神經元處之MC 可景;^響易党NO影響之細胞之存活及功能，且藉由此機制 參與神經系統之慢性神經退化疾病之病理生理機制。其進 一步提出此等條件之下調MC活化可具有治療效益。 採用EAE老鼠模式探究馬塞替尼在抑制MS中Mc功能上 之能力及效應。C57BL/6小鼠之髓鞘寡樹突細胞醣蛋白 (MOG)誘導疾病係視為適用於ms之所有進展形式之模 式。在第0天（以弗式（Freund’s)完全佐劑形式）及第7天（以 弗式不完全佐劑形式），利用300 ng MOG3 5-5 5肽（人類疾 病之免疫標靶）免疫接種C57BL/6小鼠，然後，在第〇天及 第2天’經靜脈内投與250 ng百日咳。每日目測評估症 狀，依據等級0至5，給小鼠評分，其中1表示尾巴遲緩，2 表示後肢虛弱，3表示後肢麻痒，4表示無法自仰臥向右翻 躺，及5表示死亡。採用B〇nferroni多重比較檢驗單向 ANOVA或配對t檢驗法分析平均臨床得分值之間之統計顯 著性。統計學分析係在第2 6至3 5天之間每曰進行。自免产 接種後第一天（第0天）開始，每天投與各實驗組之5隻小鼠 以下處理法： •媒劑（PBS) •馬塞替尼25 mg/kg，每日2次，經腹膜内注射 •馬塞替尼12.5 mg/kg ’每日2次，經腹膜内注射 在第26天至第35天期間，兩種劑量之馬塞替尼處理法導 155800.doc 201204360 致平均臨床得分值明顯不同（圖丨），此點亦反映採用兩種劑 量觀察到馬塞替尼處理法出現明顯之延遲保護效應。亦觀 察25 mg/kg及12.5 mg/kg之間之劑量反應。 •媒劑對馬塞替尼25 mg/kg p<0.001 •媒劑對馬塞替尼12.5 mg/kg p<0.00 1 •馬塞替尼25 mg/kg對馬塞替尼12.5 mg/kg p<〇.〇01 總言之，相對於僅以媒劑處理小鼠，以馬塞替尼處理小 鼠導致發病率顯著減小，此點係依平均臨床得分值評定。 其中顯示馬塞替尼依賴劑量之效應，且亦對兩種劑量之馬 塞替尼出現延遲反應。 活體外證據顯示馬塞替尼靶向MC之能力為MS之可行治 療策略，其進一步由吾等之活體内概念驗證及研究馬塞替 尼於不同劑量療程下對罹患MS患者之效應之2期試驗強力 支持。該等臨床試驗顯示，馬塞替尼可在M s亞群譜系範 圍内具潛在治療效益，且RRMS、SPMS&PPMS患者在Ms 之若干相關功能中顯示正向反應（參見詳細說明之實例1及 2)。出人意料地，馬塞替尼處理法顯示對rfspMS患者具有 可靠之治療效應，甚至對PPMS患者有更高效應，其係目 則還沒有的治療選項。因此，馬塞替尼的抗肥大細胞性質 特別適用於治療PPMS ;藉由馬塞替尼對C-Kit、Lyn及Fyn 赂胺酸激酶活性之抑制作用來降低MC活性，從而同時影 響炎性介導型及NO介導型損傷機制。令人驚訝地，在不 希望觉到理論的約束下可見，藉由此多面向作用及ppMs 之可能獨特之病理生理機制，馬塞替尼可能有潛力在Ms 155800.doc •15- 201204360 之復發及無復發形式兩者中引發效應，此點係當前任何可 用治療法尚無法證實者。 本發明特別係關於一種將酪胺酸激酶抑制劑或Mc抑制 劑（且特定言之是指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）用於製備 適用於治療人類患者多發性硬化（MS)(依據「McDonald標 準」或依據美國國家多發性硬化學會之分類法（復發緩解 型MS、有及無復發之續發進展型MS、原發進展型Ms及進 展復發型MS))之藥物之用途，其中，欲以每日3〇至 6.0 士 1.5(且較佳4.5至6.0±1.5)mg/kg/日之起始劑量投與馬塞 替尼（視需要與至少一種適宜劑量之疾病調節藥物組合）， 且其中戎等患者依據擴展殘疾狀態量表（EDSS)之得分介於 1.0至6.5之間。適用於罹患無復發續發進展型多發性硬化 或原發進展型多發性硬化之患者之較佳實施例之起始曰劑 量為 4.5至6.〇111§/1<;§/曰。 本發明亦特別關於一種治療人類患者Ms(依據 「McDonald標準」或依據美國國家多發性硬化學會之分類 法）之方法，其中，欲以每曰3 〇至6 〇±1 5(且較佳4 5至 6,0±1.5)mg/kg/日之起始劑量投與酪胺酸激酶抑制劑或mc 抑制劑（且特定言之是指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽K視需 要與至少一種適宜劑量之疾病調節藥物組合），且其中該 等患者依據擴展殘疾狀態量表（EDSS)之得分介於1〇至6 5 之間。 · 在-實施射’投與祕胺酸激酶抑制劑或mc抑制劑 (且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）以治療⑽之無 I55800.doc 201204360 復發形式’且特定言之，治療無復發續發進展型 MS(rfSPMS)或原發進展型 MS(PPMS)。 在另一實施例中，投與該酪胺酸激酶抑制劑或Mc抑制 劑（且特疋§之指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）以治療復發 續發進展型MS(rSPMS)或復發緩解型MS(RRMS)。 有利地，在上述用途或方法中，該等患者依據擴展殘疾 狀態量表（EDSS)之得分介於1.0至6.5之間。根據本發明之 患者為彼等罹患輕度MS(即，至少一種功能系統出現最低 症狀’但尚未達殘疾）至彼等重度殘疾但可在助行器幫助 下走動（即，要求其在兩側固定支持下，可以不休息持續 行走20米距離）之患者；更確切言之，為edss得分值為1 〇 至6.5，或2.0至6.5(輕度殘疾至重度殘疾，但可在助行器 幫助下走動），或甚至3.0至6.5(中度殘疾至重度殘疾，但 可在助行器幫助下走動）之患者。 在較佳實施例中，馬塞替尼為曱磺酸馬塞替尼。至於最 好的劑量療程，欲以3_0至6.0 mg/kg/日之起始日劑量投與 該酪胺酸激酶抑制劑或MC抑制劑（且特定言之馬塞替尼或 其醫藥可接受鹽）；儘管如此，該酪胺酸激酶抑制劑或mc 抑制劑（且特定言之馬塞替尼或其醫藥接受鹽）可在反應性 低之患者中，依1_5 mg/kg/日之增量逐步增加劑量達到9 〇 mg/kg/日之最大值。 事實上，根據年齡、個別條件、投藥模式及臨床環境， 在罹患MS之人類患者中，該路胺酸激酶抑制劑或mc抑制 劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）之有效劑量 155800.doc -17- 201204360 為3.0至6·0 mg/kg/日（經口，較佳每曰攝入兩次）。對於羅 患PPMS或rfSPMS之成人患者，發現該酪胺酸激酶抑制劑 或MC抑制劑（特定言之指馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）之起 始劑量4.5至6.0 mg/kg/日為根據本發明之較佳實施例。對 於s平估其治療反應之後反應不適宜及沒有受到毒性限制之 患者，將該酪胺酸激酶抑制劑或MC抑制劑（且特定今之浐 馬塞替尼或其醫藥可接受鹽）之劑量逐步增加達9.〇 mg/kg/ 曰之最大值可認為具安全性，且患者可進行治療，只要其 等受益於治療且沒有受到毒性限制。 若採取逐步增加劑量，則建議在一段時間内，取決於臨 床觀察，以起始劑量3 〇至6 〇±1 5(且較佳4 5至 6·㈣.5)mg/kg/日依！至2 mg/kg/日之增量漸增至9 〇 mg/kg/日之最大劑量。例如，在】至2個月^可逐步增加 該酪胺酸激酶抑制劑*MC抑制劑（且特定言之指焉爽替尼 或其醫藥可接受鹽(且較佳甲續酸馬塞替尼)心二量。 文令亦預期採行小於U2mg/kg/日之逐步增量，可完 ==酸激，制劑或抑制劑（且特^言之指馬塞替 s、帛可接文鹽)之患者最佳劑量之治療效益 劑I可1適當病例中被視為減小毒性。 “
劑量調節可視為_雜&丄M 為種動力學過程m 及/或減少劑量，以^;、A $ + 土 歷夕人i日加 平衡，盆等均^ 達到反應及毒性之間的最佳 千、“可靶隨時間及藥物曝露期間變化。 文中所不之任—劑量係指活性組分本身 鹽形式的用量。 重而不心其 155800.doc 201204360 醫藥可接受鹽為與諸如（例如）以下酸類形成之醫藥可接 受酸加成鹽：無機酸，諸如鹽酸、硫酸或磷酸；或合適有 機羧酸或磺酸，例如，脂族單-或二羧酸（諸如三氟乙酸、 乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬 來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸、或諸如精胺酸或 離胺酸之胺基酸）、芳族羧酸（諸如笨甲酸、2-苯氧基-苯甲 酸、2-乙醯氧基苯甲酸、水揚酸、4_胺基水楊酸）、芳族_ 脂族繞酸（諸如扁桃酸或肉桂酸）、雜芳族羧酸（諸如菸鹼酸 或異菸鹼酸）、脂族磺酸（諸如甲磺酸、乙磺酸或2_羥基乙 磺酸’特定言之曱磺酸（或曱磺酸鹽））或芳族磺酸（例如苯 石黃酸、對甲苯磺酸或萘_2_磺酸）。 在上述治療中之較佳實施例中，活性組分馬塞替尼係以 甲磺酸馬塞替尼形式投與；其為馬塞替尼之口服生物可用 性甲續酸鹽 _CAS 1〇48〇〇7 93 7 (Ms〇h); C28H30N6OS.CH3SO3H ； MW 594.76 ·
假設所述劑量療程令所採用之單位為mg/kg/日之馬塞替 尼劑量係指活性組分馬塞替尼用f，則醫藥可接受鹽甲庐 酸馬塞替尼之組成變動將不會改變該劑量療程。 兴 馬塞替尼可經不同投藥途徑投與，但是，口服為最佳 因此，在又一較佳實施例中，在以上之用途或方法令圭馬 155800.doc •19· 201204360 塞替尼或其鹽係經口投與；較佳】日2次’持續長達諸如超 過6個月（較佳超過12個月）以上。馬塞替尼可呈1〇〇及2〇〇 mg錠劑形式投與。 在如上所定義之本發明中，理想地依據製造商建議劑量 給藥之可視需要選用疾病調節藥物可為（但不特別限於）： (例如）干擾素 P_la(例如 Avonex、CinnoVex、ReciGen 及 尺4丨【），干擾素β-lb(例如Betaseron或Betaferon);非干擾 素非類固醇免疫調節劑，諸如格拉雷姆乙酸鹽（例如 Copaxone);免疫抑制劑，諸如米托蒽醌；或人源化單株 抗體，諸如那他株單抗（Tysabri)。在此時，馬塞替尼及至 少一種疾病調節藥物可按時間分開、同時或順序投與。 此等藥物可呈適於口服之醫藥組合物形式，其可使用相 關技術習知之醫藥可接受載劑調配成適宜劑量。該等載劑 可使該等醫藥組合物調配呈適於患者攝取之錠劑、丸劑、 糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液之形式及 類似物。除了活性組分之外，該等醫藥組合物可包含含賦 形劑及輔助劑之合適醫藥可接受載劑，其係有利於將活性 化合物加工成醫藥可使用之製劑。調配及投藥技術相關之 其他細節可參見最新版的Remingt〇n，s phamaceutical
Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，Pa.) 〇 本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含酪胺酸激酶抑制 劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可 接受鹽（且較佳曱績酸馬塞替尼））’視需要與另一種醫藥活 性組分及與一或多種醫藥可接受賦形劑組合。 155800.doc -20· 201204360 本發明係利用以下實例說明。 實例1 罹患PPMS或無復發型SPMS之患者之臨床評估 設計多中心、雙盲、隨機、安慰劑為對照、平行組、2 期概念驗證臨床試驗，以評估依3至6 mg/kg/日口服投與罹 患PPMS或rfSPMS之患者馬塞替尼12個月之效力及安全 性0 方法 研究設計及處理法 隨機分配患者接受依3或6 mg/kg/日之起始劑量經口投與 馬基替尼（b.i.d)，且倘若發生活動性缺乏及毒性可處理之 情況’則允許兩者的劑量增加1.5 mg/kg/日。馬塞替尼及 女慰劑係以100或200 mg錠劑之形式供應。初始研究有3 組，然而，在約1年之後，其經修正接近3 mg/kg/日（b Ld) 組。最初，計晝有3 5位患者，然而，此數據後來經修正為 有至少20位患者完成至少12個月的治療且已經過12個月磁 共振圖像（MRI)分析。 在篩選期（在第0週（基線）、在第i個月、第2個月、第3個 月、第6個月、第9個月、第12個月、第18個月及第24個 月）或在退出門診時進行MS評定。主要效力終點包括擴展 殘疾狀態量表（EDSS)評分（Kurtzke等人1983)、多發性硬化 複合功能（MSFC)(Cutter等人1999)及MS相關圖像參數。依 臨床及生物安全參數評估對馬塞替尼之耐受性。 患者 155800.doc •21· 201204360 任何性別、年齡為18至60歲、依「McD〇naid標準」 (McDonald等人，2001; P〇丨man等人，2〇〇5)確診罹患pp奶 或rfSPMS及擴展殘疾狀態量表斤〇88)得分介於2至6 $之間 且在參與之前的2年内進展度y之患者符合該研究。不^ 括罹患SPMS且在參與之前的2年内復發之患者。在本發明 之整段時間内，不允許口服或非經腸合併用腎上腺類固 醇，除非發生協定界定之脫髓鞘事件（甲基潑尼龍 (methylprednisolone)，以1 g/日持績3日）。在本研究整段 時間内，不允許進行免疫調節、免疫抑制、化學療法及撲 熱息痛（paracetamol)合併投藥。在完成所有效力評定之 前’在研究門診期間，不允許併用不具有消炎作用之止痛 劑及口服麻醉止痛劑。在參與研究時已接受物理療法之患 者中’允s午併用此療法。為了處理皮療，將強制與馬塞替 尼併用（西替利嗓（cetirizine)，以10 mg/曰持續30曰）之組 合。 效力及安全性評估 神經功能係藉由EDSS評分（Kurtzke等人1983)之演進及 MSFC(Cutter等人1999)評估。後者為多維MS特異性結果測 定，包括測定腿功能及步行活動能力之計時25英尺步行試 驗（timed 25-foot walk)(T25FW)、測定臂及手功能之九孔 手功能測試（9-hole peg test)(9-HPT)及測定認知功能之間 歇聽力系列加法3秒試驗（Paced Auditory Serial Addition Test 3 seconds)(「PASAT-3」）。MSFC係如國家多發性硬 化學會MSFC投藥及評分手冊中所述，由MSFC中各組分之 I55800.doc •22- 201204360 Z-得分值計算得到之平均值。Z-得分值係由得分值低於或 高於基線時平均得分值之患者之標準偏差單元數計算 (Fischer等人 1999b)。 多維健康相關之MS生活品質（MSQLI)(Fischer等人 1999a)測定係事後分析評定作為次要終點。子量表為心理 健康量表（MHI)、健康狀態問卷（SF-36)、MOS修訂社會支 持調查（MSSS)、修訂疲勞影響量表（MI?IS)、MOS疼痛影響 量表（PES)、認知缺陷問卷（pdq)、視覺缺陷量表（VIS)、 腸控制量表（BoCS)、性滿意度量表（SSS)、膀胱控制量表 (BCS)。 系列MRI係在局部採用適用於神經成像之均一成像法 (uniform imaging protocol)(MRI掃描器場強度：ι·5τ)進 行。由中央單位（Theralys，Lyon,法國）讀取MRI。評定參 數包括病灶數（雙回波圖像上之T2病變、flair病灶、T1低 信號病灶、亂增強（Gd+)病灶），T2病灶體積，$萎縮之測 定值（第三腦室寬度、腦實質分數&C2層級之橫截面上頸 椎交叉面）。 不利事件（AE)係依據持續時間、強度、與馬塞替尼之關 係及作用過程描述。強度級別分為輕度（在無功能性影響 下，出現癥兆及症狀）、中度（在沒有使患者的健康處於風 險狀態下，具有功能性影響）或重度（功能改變或喪失或對 患者健康有明確風險）。血液測試、血液生物化學測試及 尿分析係在篩選期（在第〇週、在第丨個月、第2個月、第3 個月、第3個月、第6個月、第9個月、第12個月、第18個 155800.doc -23- 201204360 月及第24個月）或在退出門診時進行。 結果 基線特徵分析 在隨機分配35位患者（27位馬塞替尼，8位安慰劑），及 有22位患者已完成12個月的治療（17位馬塞替尼，5位安慰 劑），6位患者接受18個月的治療（5位馬塞替尼，1位安慰 劑）’及4位患者完成21個月的治療（4位馬塞替尼，〇位安慰 劑）之後，停止招募。12位患者先接受3 mg/kg/日之治療 後，再轉換為6 mg/kg/日。在進行效力分析之經修訂意向 治療（mITT)群體中包括30位患者（24位馬塞替尼，9位罹患 PPMS及1 5位罹患rfSPMS ;及6位安慰劑，3位各罹患ppMS 及rfSPMS)。5位患者不適用於爪汀丁群體之原因為：基線 之後沒有進行效力測定（2位患者；用於安慰劑及馬塞替尼 者各一位）或在頭3個月沒有進行rPASAT_3」評定（3位患 者’ 1位接受安慰劑及2位接受馬塞替尼）。 意向治療群體患者中，患者人口統計特徵於安慰劑與馬 塞替尼組之間之年齡、性別及體重分佈上大體上類似。同 樣地，PPMS及rfSPMS群體之間患者之人口統計特徵亦大 體上類似。除了 rfSPMS群體（12.3年）之發病持續時間比 PPMS群體（2.3年）更長且係如所預期之外， 群體之間之疾病特徵類似。在基線下，安慰劑組中平均 MSFC z-得分值較高，此表示相較於馬塞替尼組，安慰劑 組患者功能較好。其原因係相較於馬塞替尼組患者，安慰 劑組患者具有較好的平均T25FW z_得分值（表示腿/步行活 155800.doc -24- 201204360 動功能較佳）及較好的平均「PAS ΑΤ-3」z-得分值（表認知功 能較佳），但平均9-HPT z-得分值略微較差（表示臂/手功能 較差）。於PPMS群體中，平均MSFC z-得分值亦較高，此 表示PPMS群體之患者功能比rfSPMS群體佳。其主要原因 係PPMS群體中之患者相較於rfSPMS群體具有較好的 T25FW(分別為12秒對29秒）。EDSS於安慰劑組及馬塞替尼 組之間整體相似，但於PPMS群體中，比rfSPMS群體略微 較高（分別為5.1對4.7)。 表2.基線特徵之概述。 全部 n=35 馬塞替尼 n=27 安慰劑 η=8 年齡中值(歲） 48±8 49 土 9 47±7 男性(％) 17(49) 13(48) 4(50) 發病持續時間(年） 9.4±7.4 9.5±7.3 8.8±8_4 MSFC z-得分值 0.0±0.7 -0.1±0·7 0.3±0.8 T25FWz-得分值(s) 22±24 23±27 17±14 9-HPTz-得分值⑻ 30±9 30±9 31±12 「PASAT-3」z-得分值 31 士 15 30±15 36±15 EDSS得分值 4.9 士 1.2 4.9±1.2 5.0±1.1 效力分析 總體上，於馬塞替尼及安慰劑組中，在18個月内， EDSS得分值仍保持穩定，且EDSS之平均變化為<0.5。在 依臨床病程進行分析時，在兩個治療組中之PPMS群體 中，EDSS得分值穩定。在rfSPMS群體中，EDSS得分值在 I55800.doc •25· 201204360 馬塞替尼組中仍保持穩定，但在安慰劑組中增加（+i點）。 早在第3個月，於馬塞替尼組中觀察到MSFC變化，自基 線平均增加78%，而安慰劑組則平均下降64%。接受馬塞 替尼之患者在研究期間保持此改善結果直到第18個月 (+96%)。MSFC z-得分值於PPMS及rfSPMS患者中均有改 善。早在第3個月即觀察到馬塞替尼之效應（分別於PPMS 及rfSPMS群體中為+108%及+60%)，且亦於整個研究期間 保持至第1 8個月為止（分別於PPMS及rfSPMS群體中為 + 134%及+73%)。MSFC組自基線增加主要係藉由T25FW及 9-HPT驅動。平均丁25FW原始得分值在整個研究期間增 加；然而，於馬塞替尼組中之此增加幅度遠比安慰劑組之 惡化程度輕微（分別在第18個月為+1.6秒對+4.2秒）。馬塞 替尼組之平均9-HPT原始得分值減小，但安慰劑組中之此 得分值卻增加（分別在第18個月為-1.6秒對+ 1.5秒）。在整個 研究期間，兩個治療組之平均「PASAT-3」原始得分值均 增加（分別為第1 8個月馬塞替尼組及安慰劑組之+6.0對 +9.0)。 I55800.doc -26- 201204360 表3. MSFC及EDSS效能數據之概述 M3 M6 M9 M12 M18 MSFC 全部 馬塞替尼 (n=24) 78±284 156±274 70±267 103±189 96±191 (n=30) 安慰劑 (n=6) -64±188 -58±200 -49±193 -60±190 -61±190 PPMS 馬塞替尼 (n=9) 10&M35 202±353 56±410 134±268 134±268 (n=12) 安慰劑 (n=3) -14±40 -20±92 8±21 -11±47 -1U47 rfSPMS 馬塞替尼 (n-15) 60±152 129±223 78±146 84±130 73±131 (n=18) 安慰劑 (n=3) -113±281 -96±296 -106±287 -109±284 -110±284 EDSS 全部 馬塞替尼 (n=24) -0.1±0.3 -0.U0.4 -0.㈣.4 0.0±0.5 0.0±0.5 (n=30) 安慰劑 (n=6) 0.1±0.4 0.0±0.8 0.1±0.8 0.3±1.0 0.3±1.0 PPMS 馬塞替尼 (n=9) -0.1±0.2 -0.2iO.5 -0.1±0.4 0.1±0.4 0.1±0.4 (n=12) 安慰劑 (n=3) 0·㈣.4 -0.3±0.8 -0.2±0.8 -〇.2±0.8 -0.2±0.8 rfSPMS 馬塞替尼 (11=15) -0.0±0.3 -0.0±0.3 -0.0±0.3 0.0±0.5 0.0±0.5 (n=18) 安慰劑 (n=3) 0_3±0.6 0.5±0.5 0.7±0.6 1.0±1.0 1.0±1.0 基線最近觀察值結轉（LOCF)數據分析之中值變化百分比。 對於MS相關圖像參數，安慰劑組於整個研究期間之腦 體積仍保持穩定，但馬塞替尼組中有2位患者則出現腦體 積增加。無法藉由病灶分析（釓增強、T1低信號及T2高信 號病灶）得出結論。 155800.doc -27- 201204360 以評估治療過程中生活品質之MSQLI結果為補充效力結 果。馬塞替尼改善有些MSQLI子量表，包括：SF-36、修 正疲勞影響量表、MOS疼痛影響量表、認知缺陷問卷、心 理健康量表及修訂社會支持調查。相比之下，安慰劑組中 之患者不是發生惡化，就是保持穩定。 表4. MSQLI基線之平均變化百分比（事後分析） MSQLI子量表 馬塞替尼 安慰劑 ΜΉΙ 15.2士25.99 (n=9) -11.4±9.9 (n=3) SF-36 12.7±24.3 (n=5) -14.1 (n=l) MSSS 6.2±9·4 (n=7) -2.9±5.0 (n=3) MFIS -3.0±14.9 (n=8) 28.7±34.3 (n=3) PES -3.9±12.2 (n=7) 22.9±35.9 (n=3) PDQ l.l±11.7(n=6) 37.4±60.0 (n=3) VIS 0±0 (n=4) 0 (n=l) BoCS -3.1±8.8 (n=7) 0±0 (n=3) SSS -6.9士29.0 (n=4) 0±0 (n=2) BLCS 21.5±72.4(n=8) 3.9±5.4 (n=2) 安全性分析 馬塞替尼治療組患者有85%報告AE(不利事件），相對於 安慰劑治療組患者之75%。據調查者報告總計119例AE， 100例於馬塞替尼組中及19例於安慰劑組中。於此研究期 間，沒有死亡報告。馬塞替尼組中之9位患者（33%)及安慰 劑組之2位患者（25%)報告為嚴重非致命性AE。7位患者 (26%)經歷導致馬塞替尼停藥之AE(相對於安慰劑組中之0 位患者）。馬塞替尼治療組中有7位患者（26%)報告為懷疑 155800.doc -28· 201204360 係與治療有關之嚴重AE(相對於接受安慰劑之0位患者）。 馬塞替尼治療組患者最常報告之AE(表5)為：無力（41%患 者）、噁心（26%)、腹瀉、皮疹、尿道感染及體重下降（各 11%)，其強度為輕度或中度。接受安慰劑組患者（表5)最 常報告之AE(22位患者）為無力（25%)。 表5.最常報告之不利事件（在馬塞替尼組中，>10%，在安 慰劑組中，22位）。 適用術語 馬塞替尼(η=27) 安慰劑(η=8) 無力 11(41%) 2 (25%) 噁β 7(26%) 腹瀉 3(11%) 皮疹 3(11%) 尿道感染 3(11%) 體重下降 3(11%) 結論 此研究顯示馬塞替尼（作用於肥大細胞之口服酪胺酸激 酶）治療組MS患者在其等病症之有些相關測定值中顯示正 向反應。此外，此正向作用可以在罹患PPMS及rfSPMS之 患者中觀察到，其係目前尚無可採用治療法之亞群。此概 念驗證數據支持2b/3臨床期驗證試驗，以進一步評定罹患 PPMS或rfSPMS患者中馬塞替尼相對於安慰劑之效力及安 全性。因此，酪胺酸激酶或MC抑制劑（諸如馬塞替尼）可視 為在人類MS(且特定言之指PPMS及rfSPMS)之治療中具有 活性。 155800.doc -29- 201204360 實例2 罹患RRMS或復發型SPMS之患者之臨床評估 設計2a期、隨機、開放標籤、無對照、概念驗證臨床試 驗，以評估口服馬塞替尼在持續治療36週期間對罹患 RRMS或復發型SPMS(rSPMS)之成年患者之活性病灶之效 力及安全性。 方法 研究設計及處理 設計多中心、開放標籤、非對照、概念驗證臨床試驗以 評估罹患RRMS或rSPMS患者依3或6 mg/kg/日經口投與馬 塞替尼36週時之效力及安全性。此研究係始於2005年6月 且在4位患者於2005年8月至2007年2月期間加入之後提早 中止，因為法國健康管理單位提出要求，同時質疑所回覆 之致癌風險與代謝物AB2436有關。 患者 男性及女性患者之年齡為1 8至60歲，顯示罹患RRMS或 rSPMS，且在最近24個月之内復發其中至少一種。符合條 件的患者應已於8週導入期間所進行之3次MRI中任一次得 到至少一個活性釓病灶，且EDSS得分值介於（含）2.0至 (含）6.5範圍内。 結論 基線特徵 在截止曰期時，將4位患者（2位男性，2位女性）歸入此 研究中，且平均年齡為34歲（範圍：26歲至42歲，SD=9)。 155800.doc -30· 201204360 分配2位患者給3 mg/kg/日處理組，及分配另2位患者給6 mg/kg/日處理組。！位患者在第32週時因嚴重不利事件（出 現右邊瘓瘓之多發性硬化復發）而退出此研究；1位患者在 第36週完成此研究；i位患者加入該延長研究且在截止曰 期元成第84週’及第4位患者在截止曰期時之第24週仍在 進行中。 效力分析 於研究期間之連續時間點下，患者之其等T1釓增強病灶 數均減小至0 ;其中有2位患者維持此結果持續2〇週及％ 週》延長研究中有1位患者於W84時仍沒有丁丨釓增強病 灶。於馬塞替尼治療期間，τ 1病灶之數量及體積在導入期 間均自平均值5.35病灶數減少至治療丨2週後之15，及治療 20週後之0.25。該平均值在治療期間（|〇至霄36)為丄〇病灶 數。T1病灶體積係在導入期間自平均值777 mm3減小至治 療12週後之54 mm3 ’及治療20週後之40 mm3。該平均值在 治療期間為99 mm3.(W0至W36)。 T2高信號病灶及τι高信號病灶之數量及體積仍然均大體 上保持穩定。4位中有1位患者（25%)在治療期間經歷3次復 兔。其他3位患者在最後追縱時仍無復發。edsS既沒有改 善亦沒有進展，此點係在36週研究中所預期。處於延長期 研究中之患者迄今一直維持其EDSS得分值為2.5直至 W84 〇 安全性分析 總體上’馬塞替尼治療法之耐受性相當良好。沒有死亡 155800.doc •31- 201204360 例報告。有1位患者提出2件SAE(MS復發）。第一件發生於 導入期間，及第二件係於W32時發生且導致研究提早中 止。據評定兩件復發均與馬塞替尼無關。於治療期間’ 有2位患者總計報告11件AE，劑量均為26 mg/kg/日。有2 位患者報告2件嚴重AE(腹瀉及MS復發）。 結論 數據顯示，對於3/4患者，在馬塞替尼治療期間，T1病 灶之數量及體積均減少。有3位患者分別維持無復發：7、 11.5及25個月。因此認為酪胺酸激酶或MC抑制劑（諸如馬 塞替尼）對人類MS(且特定言之指RRMS及rSPMS)之治療中 具有活性。 參考文獻
Bebo BF, Jr, Yong T, Orr EL, Linthicum DS. Hypothesis: a possible role for mast cells and their inflammatory mediators in the pathogenesis of autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res 1996; 45:340-8.
Bidri M, Feger F, Varadaradjalou, S Ben Hamouda N, Guillosson JJ, Arock M. Mast cells as a source and target for nitric oxide. International Immunopharmacology 2001; 1(8), 1543-1 558.
Bradl M, Lassmann H. Progressive multiple sclerosis. Semin Immunopathol. 2009 Sep 3 [Epub ahead of print] Brenner T, Soffer D, Shalit M, Levi-Schaffer F. Mast cells in experimental allergic encephalomyelitis: characterization, 155800.doc -32- 201204360 distribution in the CNS and in vitro activation by myelin basic protein and neuropeptides. J Neurol Sci 1994; 122:210-3.
Brown MA, Tanzola MB, Robbie-Ryan M. Mechanisms underlying mast cell influence on EAE disease course. Mol ' Immunol. 2001; 38(16-18):1373-8.
Cutter GR, Baier ML, Rudick RA, Cookfair DL, Fischer JS, Petkau J, Syndulko K, Weinshenker BG, Antel JP, Confavreux C, Ellison GW, Lublin F, Miller AE, Rao SM, Reingold S, Thompson A, Willoughby E. Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 1999; 122:871-82.
Dubreuil P, Letard S, Ciufolini M, Gros L, Humbert M, Casteran N, Borge L, Hajem B, Lermet A, Sippl W, Voisset E, Arock M, Auclair C, Leventhal PS, Mansfield CD, Moussy A, Hermine O (2009) Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT. PLoSONE 4(9): e7258. doi: 10.1371/journal.pone.000725 8. ' Encinas JM, Manganas L, Enikolopov G. Nitric Oxide and
Multiple Sclerosis. Current Neurology and Neuroscience Reports 2005; 5:232-238.
Esposito P, Chandler N, Kandere K, Basu S, Jacobson S, Connolly R, Tutor D, Theoharides TC. Corticotropinreleasing hormone and brain mast cells regulate blood- 155800.doc -33- 201204360 brain-barrier permeability induced by acute stress. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303:1061-6.
Fischer JS, LaRocca NG, Miller DM, Ritvo PG, Andrews H, Paty D. Recent developments in the assessment of quality of life in multiple sclerosis (MS). Mult Scler 1999a; 5:251-9.
Fischer JS, Jak AJ, Kniker JE, Cutter G, Rudick R. Administration and scoring manual for the multiple sclerosis functional composite. 1999b, New York: Demos.
Gilfillan AM, Tkaczyk C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. Nature Review Immunology 2006; 6:218-230.
Guideline On Clinical Investigation Of Medicinal Products For The Treatment Of Multiple Sclerosis, Doc. Ref. CPMP/EWP/561/98 Rev. 1
Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444-52.
Letourneau R, Rozniecki JJ, dimitriadou V, Theoharides TC. Ultrastructural evidence of brain mast cell activation without degranulation in monkey experimental allergic encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2003; 145:18-26.
Lublin FD, Reingold SC. 「Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. 155800.doc -34- 201204360
National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis」.（19.96) Neurology 46 (4): 907-11.
McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. (2001). 「Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis [1]」.Ann. Neurol. 50 (1): 121-7. doi:10.1002/ana.l032. PMID 1 1456302.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. (2005). 「Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the 「McDonaldCriteria」」.Ann.Neurol.58 (6):840-6. doi:10.1002/ana.20703. PMID 16283615.
Rejdak K, Eikelenboom MJ, Petzold A, et al.: CSF nitric oxide metabolites are associated with activity and progression of multiple sclerosis. Neurology 2004, 63:1439-1445.
Skaper SD, Facci L, Romanello S, Leon A. Mast Cell Activation Causes Delayed Neurodegeneration in Mixed Hippocampal Cultures via the Nitric Oxide Pathway. J. Neurochem 1996; 66: 1157-1166.
Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J Neuroimmunol 2004; 146:1-12.
Theoharides TC, Kempuraj D, Kourelis T, Manola A. 155800.doc -35- 201204360
Human mast cells stimulate activated T cells: implications for multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2008;1144:74-82 Zappulla JP, Arock M, Mars LT, Liblau RS. Mast cells: new targets for multiple sclerosis therapy? J Neuroimmunol. 2002; 131:5-20 【圖式簡單說明】 圖1顯示馬塞替尼在MS老鼠EAE模式中對臨床得分值之 效應。 155800.doc -36·
Claims (1)
- 201204360 七、申請專利範圍： 1. -種用於治療X類患者多發性硬化之路胺酸激酶抑制劑 或肥大細胞抑制劑（且肖定言之指馬塞替尼（masitinib)或 其4藥可接受鹽）’其中以每天3 〇至6 〇±1 5 mg/kg/日之 起始劑量投與馬塞替尼’且其中該等患者依據擴展殘疾 狀態量表（EDSS)之得分介於！ 〇至6 5之間，。 2. —種治療人類患者多發性硬化之方法，其中以每天3〇至 6.0±1.5 mg/kg/日之起始劑量投與酪胺酸激酶抑制劑或肥 大細胞抑制劑(且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可接受 鹽），且其中該等患者依據擴展殘疾;R態量表（EDSS)之 得分介於1.0至6.5之間。 3. 如前述請求項中任—項之方法，其中該等患者依據擴展 殘疾狀態表(EDSS)之得分介於2〇至65之間。 月』述π求項中任一項之方法，其中投與該酪胺酸激酶 :制劑或肥大細胞抑制劑(且特定言之指馬塞替尼或其醫 樂可接堂鹽)以治療無復發之多發性硬化，且特定言之， 治療無復發之續發進展型多發性硬化或原發進展型多發 性硬化。 j述月长項中任-項之方法，其中投與該酪胺酸激酶 ㈣劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫 樂可接觉鹽）以治療原發進展型多發性硬化。 述月求項中任-項之方法’其中投與該酪胺酸激酶 嶋1或肥大細胞抑制劑(且特定言之指馬塞替尼或其醫 樂可接受鹽）以治療復發之續發進展型多發性硬化 155800.doc 201204360 (rSPMS)或復發緩解型多發性硬化（RRMS)。 7. 如前述請求項中任— 馬塞替尼。*項之方法’其中馬塞替尼為甲續酸 8. 如前述請求項中任一項之方法，其中以3.0至6.〇 mg/kg/ 日^起始日劑讀與該㈣酸激酶抑制劑或 制劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可接受’ 9. Π述請求項中任-項之方法，其中該路胺酸激酶抑制 劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指馬塞替尼 Γ鹽)係依曰之增量逐步增加劑量達到最大 值之 9.0 mg/kg/ 日。 10·如前述請求項中任一 激酶抑制劑或“之方法’其中經口投與該路胺酸 其醫藥可接受鹽）。 。之才曰馬塞替尼或 任一項之方法，-曰兩次投與㈣ 制割或肥大細胞抑制劑㈣定言之指馬塞替 尼或其醫藥可接受鹽）。 請求項中任-項之方法，其包括在超過6個月， ==2個月之期間’長期投與有效量之該路胺酸激 以或肥大細胞抑制劑(且特定言之指弓塞替尸戈其 醫藥可接受鹽)。 &馬塞替尼或其 13.如前述請求項中任一項 #ί # ^ /八令s亥醫藥組合物包含 ·，.、> 〇 mg且小於150 mg，且較佳為⑽mg之該 路胺酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑(且特定言之指馬塞 替尼或其醫藥可接受鹽）。 A 155800.doc 201204360 14」刖述靖求項中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含 劑量為至少150 mg且小於_ mg，且較佳為2〇〇叫之該 ㈣酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑（且狀言之指馬塞 替尼或其醫藥可接受鹽 15’如月·』述3月求項中任_項之方法，其中該赂胺酸激酶抑制 劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可 接受鹽（特定言之指甲續酸馬塞替尼）)係呈與疾病調節藥 物組合之形式投與。 16. 如請求項15之方法’其中該疾病調節藥物選自由以下組 成之群：干擾素β-U;干擾素P_lb;非干擾素；非類固 醇免疫調節劑；免疫抑制劑；人源化單株抗體。 17. 如前述請求項中任—項之方法，其中該路胺酸激酶抑制 劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指馬塞替尼或其醫藥可 接受鹽）與至少一種疾病調節藥物可按時間分開、同時或 依序投與。 18. —種酪胺酸激酶抑制劑或肥大細胞抑制劑（且特定言之指 馬塞替尼或其醫藥可接受鹽），其係成為藥物或呈醫藥組 合物形式，用於如請求項2至17中任一項所定義之方 法0 155800.doc
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