TW201130488A

TW201130488A - Pyrrole compound

Info

Publication number: TW201130488A
Application number: TW100103551A
Authority: TW
Inventors: Tsuyoshi Nakamura; Yumiko Mizuno; Yukiko Sekiguchi; Takahiro Yamaguchi; Takaichi Shimozato
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-02-03
Filing date: 2011-01-31
Publication date: 2011-09-16
Also published as: WO2011096377A1

Description

201130488 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有優異免疫抑制作用的吡咯化合物或其藥理學上可接受的鹽、或含有此等作爲有效成分的醫藥組成物或此等用以製造醫藥組成物之用途。【先前技術】向來，關於類風濕病或其他自體免疫疾病等之免疫相關疾病之治療，對於由異常免疫反應所產生的炎症反應，一般使用類固醇等之抗炎症藥。然而此等爲對症療法而非根本的治療法。又，關於糖尿病、腎炎之發病，已報告有免疫系統之異常 (非專利文獻1、2 )，但未達到改善其異常等的藥劑之開發。抑制免疫反應的方法之開發於防止臓器及細胞移植的排斥反應等，於治療及預防各種之自體免疫疾病上係極爲重要的。然而，已知環孢素A ( cyclosporin ( CsA))或他克莫司 (tacrolimus，TRL)等之向來已知的免疫抑制劑對腎臟及肝臟顯示毒性，爲了減輕如此的副作用’倂用類固醇類等之治療被廣泛使用，但未必不顯示副作用而未達到發揮充分的免疫抑制效果係爲現狀。由此等背景，一直嘗試發現毒性低且具有優異免疫抑制作用的化合物。作爲具有吡咯作爲部分構造的免疫抑制劑，已知 W003/059880記載之化合物（專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] 201130488 專利文獻 1: WO 03/059880 [非專利文獻] 非專利文獻 1 : Kidney International, vol.51，94(1997) 非專利文獻2 : Journal of Immunology, νο 1. 1 5 7 , 4 6 9 1 (1 996) 【發明內容】 [發明欲解決的課題] 本發明者們對具有免疫抑制作用的化合物專心進行硏究的結果發現’本發明之化合物具有毒性低且優異的免疫抑制作用’而有用於全身性紅斑性狼瘡、慢性類風濕關節炎、多發性肌炎、皮膚肌炎、硬皮病（.scleroderma)、貝西氏病（Behcet’s disease)'克隆氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、自體免疫性肝炎、再生不良性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、自體免疫性水疱症、尋常性乾癖、血管炎症群、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發性間質性肺炎、Goodpasture症候群、肉狀瘤病（sarcoidosis)、過敏性性肉芽腫性血管炎、支氣管氣喘、心肌炎、心肌症、大動脈炎症候群、心肌梗塞後症候群、原發性肺高血壓症、微小變化型腎病、膜性腎症、膜性增殖性腎炎、巢狀絲球體硬化症、半月體形成性腎炎、重症肌無力症、炎症性神經病、異位性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多發性關節炎，Sydenham舞蹈病（chorea )’全身性硬化症、成人發症糖尿病、胰島素依存性糖尿病、青少年性糖尿病、粉瘤性動脈硬化症、絲球體腎炎、腎小管間質性腎炎、原發性膽汁性肝硬變、原發性硬化性 201130488 膽管炎、猛爆性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種臟器移植之排斥反應、接觸性皮膚炎、敗血症等之自體免疫疾病或其他免疫相關疾病（尤其，自體免疫疾病），遂而完成本發明。因此’本發明之目的係提供毒性低且具有優異免疫抑制作用的化合物或其藥理學上可接受的鹽。本發明之其他目的係提供含有上述化合物或其藥理學上可接受的鹽作爲有效成分之醫藥組成物或製造上述醫藥組成物用之此等之用途。 [用以解決課題之手段] 即，本發明如以下所示。 [1] —種具有通式（I)之化合物或其藥理學上可接受的鹽： R1 R2

[式中之記號定義如下： R1及R2:各自獨立爲氫原子或選自取代基群a的基； R3:氫原子、苯基、C1-C6烷基磺醯基、苯基磺醯基或選自取代基群a的基； R4 :氫原子、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經 1-3個選自取代基群a及b的基取代的C3-C6環烷基、經1-3 個選自取代基群a及b的基取代的C6-C10芳基、或經丨_3個選自取代基群a及b的基取代的雜環基； 201130488 Y:具有- CH2CH2-、-CHCH-、-CC-、-E-G-的基（E 表示具有羰基、-CH(OH)…氧原子、硫原子或-NH-的基，<3表示具有-CH2·或氧原子、硫原子或_NH_的基）、伸苯基或經1_3個選自取代基群a的基取代的伸苯基、雜環基、或經1_3個選自取代基群a的基取代的雜環基： Z:單鍵、C1-C10伸烷基、於碳鏈中含有氧原子的C1-.C10 伸院基、經1-3個選自取代基群&及b的基取代的C1-C10伸烷基； m: 〇或選自卜6之整數；取代基群a:鹵素基、CM-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、低級脂肪族醯基、胺基、單C 1 - C 6烷基胺基、二C 1 - C 6烷基胺基、低級脂肪族醯基胺基、氰基、硝基、C1-C 6烷基磺醯基；取代基群b: C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個選自取代基群a的基取代的C6-C10芳基、經1-3個選自取代基群a 的基取代的雜環基]。 [2]如[1]之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中式（1) 爲式（la): R1 R2

201130488 [式中，R'、R、R、R、Y、2及m表示與申請專利範_ 第1項中者同意義]。 [3] 如[1]或[2]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中R1及R2爲氫原子。 [4] 如Π]-[3]中任一項sS載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中R3爲甲基或乙基。 [5] 如[1]-[4]中任一項5己載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中m爲1。 [6] 如[1]-[5]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽’其中Y爲具有-CH2CH2-、-CHCH-或式_c〇-CH2-的基。 [7] 如[1]-[6]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基。 [8] 如[1]-[7]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽’其中R4爲C3-C6環烷基、苯基、經卜3個取代基取代之C3-C6環烷基（該取代基係選自鹵素基、ci-C6烷基、鹵ci-C6 院基、C1-C6院氧基及經C1-C6院基取代之苯氧基組成之群之基）或經1_3個取代基取代之苯基（該取代基爲選自鹵素基、 C1-C6院基、鹵C1-C6院基、C3-C6環院基、C1-C6院氧基及 C 1 - C 6伸烷基組成之群的基）。 [9] 如[1]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合物：卜[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基·1H_吡咯_2_ 基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁-丨-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_吡咯-2_ 201130488 基]-5- ( 4_甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基]-3_[4-(2-甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯_2_ 基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基]-4- ( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基} -[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[2-氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1- [5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [( 4-丙-2-基）苯基]5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-羧酸酯 [10]如[1]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具有通式（I )的化合物爲選自下述任一者之化合物： 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[( lS,3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H- 201130488 吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基_1H_ 吡咯-2-基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-i_酮、 1-[5-[( lS，3R)-3 -胺基- 3- (經基甲基）環戊基]_ι_甲基_iH_ 吡咯-2-基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3·胺基- 3- (經基甲基）環戊基]_ι·甲基_ih_ 吡咯-2-基]-4-(2,3-二氫-111-茚-5-基）丁-1-酮、 1-{5_[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]甲基 -1H -卩比略-2-基} -[ ( 4 -環丙基）苯基]丁 -1_嗣、 1-[5-[( lS，3R)-3 -胺基-3-(翔基甲基）環戊基]_ι_甲基·ιη_ 吡咯-2-基]-4-[2 -氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁 - ΐ_酮、 1- [5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]_丨_甲基·1Η_ 吡咯-2-基】-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-丨_酮、 2- [ ( 4 -丙-2-基）苯基]5-[ ( 1S，3R) -3 -胺基-3-(經基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯 [11] 一種醫藥組成物，其含有[1]-[10]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽作爲有效成分，同時含有藥理學上可接受的賦形劑。 [1 2 ]如[1 1 ]記載之醫藥組成物，其係用於抑制皮膚移植或器官移植之排斥反應。 [13] 如[11]記載之醫藥組成物，其係用於自體免疫疾病之預防或治療。 [14] 如[13]記載之醫藥組成物，其中自體免疫疾病係選自類風濕關節炎、乾癬、異位性皮膚炎、多發性硬化症、潰瘍性 -10- 201130488 大腸炎及克隆氏病組成之群·之1種或2種以上。 [15] —種皮膚移植或器官移植之排斥反應之抑制方法，其特徵爲投與有效量之[1 1 ]記載之醫藥組成物於哺乳類動物。 [16] —種自體免疫疾病之預防或治療方法，其特徵爲投與有效量之[H]記載之醫藥組成物於哺乳類動物。 [發明之效果] 本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽係毒性低且具有優異的免疫抑制作用，有用於作爲對溫血動物（尤其是人類）之自體免疫疾病或其他免疫相關疾病之預防劑或治療劑。【實施方式】 [用以實施發明之形態] 以下說明本發明。「C6-C10芳基」爲例如，苯基、茚基、萘基之類的碳數 6-10個之芳香族烴基，較佳爲苯基。「（M-C10伸烷基」爲亞甲基、甲基亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1，1-二甲基伸乙基、五亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-甲基四亞甲基、1，1· 二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、3,3-二甲基三亞甲基、六亞甲基、1-甲基五亞甲基之類的碳數1-10個之直鏈或分枝鏈伸烷基，較佳爲Ci-Ce伸烷基，更佳爲二亞甲基、三亞甲基或四亞甲基，最佳爲二亞甲基或三亞甲基。「於碳鏈中含有氧原子的C1-C10伸烷基」表示前述「C 1 - C 1 0伸烷基」中任一位置存有氧原子的基，例如， -11 - 201130488 -CH2〇- ' -CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2CH2CH20- 、 -CH2OCH2- 、 -CH2CH2OCH2-、 -CH2CH2CH20CH2- 、 -CH2CH2CH2CH20CH2- 、 -CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2CH2-等。「C3-C6環烷基」爲例如，環丙基、環丁基、環戊基 '環己基之類的碳數3-6個之飽和碳環基，可與苯環之類的其他環式基作成縮環，較佳爲c4-c6環烷基，更佳爲環戊基。「雜環基」表示含1-3個硫原子、氧原子或/及氮原子之 5 - 7員雜環基，例如，對應呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基、噻唑基、異噻唑基、 1，2,3-噚二唑基、1，3,4-噚二唑基 '三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基之類的芳香族雜環基；及四氫吡喃基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌阱基、噚唑啶基、異曙唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基之類的此等基之部分或完全還原型之飽和雜環基。較佳爲5-6員芳香族雜環基。「芳香族雜環基」可與其他環式基作縮環，例如，苯并噻吩基、異苯并呋喃基、色烯基、灿基、啡噚噻基、吲阱基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹阱基、異喹啉基、喹啉基、呔阱基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、異吲哚啉基之類的基。此等「芳香族雜環基」較佳爲呋喃基、噻吩基、吡咯基或苯并噻吩基，更佳爲呋喃基、噻吩基或苯并噻吩基，最佳爲噻吩基或苯并噻吩基。「鹵素基」爲氟基、氯基、溴基或碘基，較佳爲氟基或氯 -12- 201130488 基。「C1-C6烷基」爲例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-基、新戊基之類的碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷基， Ci-CU烷基，更佳爲甲基或乙基。「鹵C1-C6烷基」表示前述「C1-C6烷基」經鹵素的基，例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基，較佳爲三氟甲基。「C1-C6烷氧基」表示前述「C1-C6烷基」與氧原的基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基之類 1-6個之直鏈或分枝鏈烷氧基，較佳爲C1-C4烷氧基，甲氧基。「C1-C6烷硫基」表示前述「C1-C6烷基」與硫原的基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基之類 1-6個之直鏈或分枝鏈烷硫基，較佳爲C1-C4烷硫基，甲硫基。「C1-C6烷氧基羰基」表示前述「C1-C6烷氧基」結合的基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰丙氧基羰基之類的碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷氧基锻佳爲C1-C4烷氧基羰基，更佳爲甲氧基羰基。「低級脂肪族醯基」表示氫原子、或飽和或不飽和烴基與羰基結合的基，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基基之類的碳數1-7個之直鏈或分枝鏈低級脂肪族醯基， C1-C4低級脂肪族醢基，更佳爲乙醯基。基、丁甲基丁較佳爲基取代基、二子結合的碳數更佳爲子結合的碳數更佳爲與羰基基、異基，較之鏈狀、丁醯較佳爲 -13- 201130488 「單C1-C6烷基胺基」表示前述「C1-C6烷基」與1個胺基結合者之相同意義，例如，甲基胺基、乙基胺基 '丙基胺基之類的單C1-C6烷基胺基，較佳爲單C1-C4烷基胺基，更佳爲甲基胺基。「二C1-C6烷基胺基」表示前述「C1-C6烷基」與2個胺基結合的基，例如，二甲基胺基、二乙基胺基之類的二C1-C6 烷基胺基，較佳爲二甲基胺基。「低級脂肪族醯基胺基」表示前述「低級脂肪族醯基」與胺基結合的基，例如，甲醯基胺基、乙醯基胺基之類的碳數1 -7 個之直鏈或分枝鏈低級脂肪族醯胺基，較佳爲乙醯基胺基。「C1-C6烷基磺醯基」表示前述「C1-C6烷基」與磺醯基結合的基’例如，甲烷磺醯基、乙烷磺醯基之類的碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷基磺醯基，較佳爲甲烷磺醯基。「胺基之保護基」爲有機合成化學領域中一般使用的胺基之保護基，較佳爲乙醯基或三級丁氧基羰基。「羧基之保護基」爲有機合成化學領域中一般使用的羧基之保護基’較佳爲甲基或乙基。「羥基之保護基」爲經由氫解、水解、電解、光解之類的化學的方法可開裂獲得的「反應中的一般保護基」、及「經由活體內水解之類的生物學的方法可開裂獲得的保護基」，較佳爲乙醯基或三級丁基二甲基矽烷基。作爲具有通式（I)的化合物，較佳爲具有通式（Ia)的化合物’更較佳爲具有以下取代基之組合的化合物。 R1及R2爲氫原子， -14- 201130488 R3爲甲基或乙基， m爲1， Y爲二亞甲基、伸乙炔基或_C〇_CH2-， Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基， R爲C；3-C6環院基、苯基、經I-3個選自取代基群&及b 的取代基取代的C3-C6環烷基（該取代基係選自鹵素原子、 C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的基）或本基（該取代基爲選自鹵素原子、C1-C6院基、鹵C1-C6院基及C1-C6烷氧基組成之群的基）。作爲具有通式（I )的化合物，更佳爲實施例記載之化合物。於選自「經1-3個選自取代基群a及b的基取代」、「經i_3 個選自取代基群a的基取代」等之群的基中所謂經1 _3個取代者係表示以選自各群之相同或相異的取代基經1 - 3個取代者。「治療」係意指使疾病或症狀被治癒或改善者或使症狀被抑制者。「其藥理學上可接受的鹽」表示可使用作爲醫藥的鹽。本發明之化合物於具有酸性基或鹼性基的情形，因經由使其與鹼或酸反應，可作成鹼性鹽或酸性鹽，故表示其鹽。作爲本發明之化合物之藥理學上可接受的「鹼性鹽」，較佳爲鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽之類的鹼土類金屬鹽；N -甲基嗎福啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲基吡啶鹽之類的有機鹼鹽類或甘胺酸鹽、 -15- 201130488 離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，較佳爲鹼金屬鹽。作爲本發明之化合物之藥理學上可接受的「酸性鹽」，較佳爲氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、P-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，最佳爲鹵化氫酸鹽。本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽放置於大氣中或經由再結晶，而吸收水分，會附著吸著水，有成爲水合物的情形，本發明亦包含如此各種之水合物、溶媒合物及結晶多形之化合物。本發明之化合物、其鹽或彼等之溶媒合物，依取代基之種類或組合，可存在順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物或d體、1體等之光學異構物等之各種異構物，但本發明之化合物於未特別限定的情形亦包含彼等全部之異構物、立體異構物及任一比率之此等異構物及立體異構物混合物。此等之異構物之混合物可經由公知之分割手段加以分離。本發明之化合物亦包含標識體，即本發明之化合物之1或 2個以上之原子經同位素（例如，2H、3H、13C、、35S等）取代的化合物。 -16- 201130488 又’本發明亦包含本發明之化合物之藥理學上可接受的前藥。藥理學上可接受的前藥係指經水解或於生理學的條件下，具有可變換爲本發明之化合物之胺基、羥基、羧基等的基的化合物，作爲形成如此前藥的基，爲prog. Med.，第5卷，第 2157-2161頁’ 1985年’或「醫藥品之開發」（廣川書店’ 1990 年）第7卷’分子設計第163-198頁中記載之基。作爲該前藥，更具體而言’可舉例本發明之化合物存有胺基的情形，其胺基會醢基化' 烷基化、磷酸化的化合物（例如，其胺基會二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、（5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4 -基）甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化 '三級丁基化的化合物等）等，本發明之化合物中存有羥基的情形，可舉例其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、砸酸化的化合物（例如，其羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等）等。又，本發明之化合物中存有羧基的場合，可舉例其羧基經酯化、醯胺化的化合物（例如，其羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合物等）等。 (製造方法）本發明之化合物基於其基本骨架或取代基之種類而利用特徵，可適用各種公知之合成法來製造。作爲公知之方法，例如’有記載於「 ORGANIC functional group -17- 201130488 PREPARATIONS」，第 2 版，ACADEMIC PRESS, INC.，1 98 9 年，「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers Inc.，1989年等的方法》此時，依官能基種類，有該官能基於原料或中間體階段以適當保護基保護、或該官能基以可容易轉化的基取代者爲製造技術上有效果的情形。作爲此等官能基，例如，胺基、羥基.、羧基等，作爲彼等之保護基，例如’有 T.W. Greene 及 P.G. Wuts 著，「Protective GroupsinOrganicSynthesis (第 3 版，1999 年）」記載之保護基，因應此等之反應條件而適宜選擇使用爲宜。若依此等方法，導入該取代基進行反應後，因應必要除去保護基，或者經由轉化爲所期望的基，可獲得所期望之化合物。又，與上述保護基同樣地於原料或中間體之階段中導入特定基，或使用所獲得的本發明之化合物而進行反應下可製造本發明之化合物之前藥。經由適用通常之酯化、醯胺化、脫水、氫化等業者公知之方法可進行反應。以下詳述關於本發明之化合物之製造方法。本發明之化合物之製造方法可分成如下所示部分加以說明。即，可分成（1) 5員環部位之構築、（2)吡咯環之導入、 (3)側鏈構造之導入、（4)對主骨架導入胺基的方法、（5) 脫保護等加以說明。又，本發明之化合物亦可以（1 ) 5員環部位之構築、（2 ) 吡咯環之導入之後、（4 )對主骨格導入胺基後、（3 )側鏈構造 •18- 201130488 之導入、（5)脫保護等的順序來製造。以下所示的製造方法係使用不對稱輔助基而用以製造本; 發明之光學活性化合物之方法，但不使用不對稱輔助基的W 形，當然可製造本發明之外消旋化合物，若使用具有與以下戶斤示的不對稱輔助基相反的立體配置的不對稱輔助基，則可製造具有與以下所示本發明之化合物相反之立體配置的本發明$ 化合物。 A法爲製造（1) 5員環部位之構築且光學活性的環戊烷骨架的方法。 (A法）

Ra02S_C02PGc Ra〇2S^C02PGc ^)m — 步驟A1 步Ιϊ (a-2)

RaQ2S

(a-1) Ra02S

U (a-3) 步SI A3

OPGh (a-4)

Ra02S 步驟A4

OPGh (a-5) 步瞄 0

Ra〇2S"^〇PGh m.A6 0 (a-6)

OPGh (a-7) 步膝A7 0

)m ,,/〇PGh

步暁A8 TfO

)m AX/0PGh + (a-9)

Tf〇-s/-OPGh (a-10) 上述式中，m表示與上述同意義，PGc表示羧基之保護基， PGh表示羥基之保護基，…表示可經取代的C1-C6烷基或可經取代的芳基，X表示取代反應的情形之脫離基，Tf表示三氟甲烷磺醯基。步驟A1係將化合物（a-Ι )烷基化而獲得化合物（a-2 ) -19- 201130488 的步驟。本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下’經由使化合物（a·1) 與烷基化劑作用來進行。作爲烷基化劑’例如可舉例（2Z ) -1，4-二氯丁 -2-烯、（2Z ) -1,4-二溴丁 -2-烯、（2Z) -1，4 -二碘丁 - 2-烯之類的二鹵化物類； (2Z) - 丁 -2-烯-1,4-二基二甲烷磺酸酯、（2Z) - 丁 -2-烯-1，4-二基雙（4-甲基苯磺酸酯）之類的磺酸酯類，但較佳爲鹵化物類，特佳爲（2Z) -1,4-二氯-2-丁烯。作爲鹼，例如，可舉例三乙基胺、N，N ’ -二異丙基乙基胺、三丁基胺之類的三級胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶之類的碳酸鹼金屬鹽類：氫化鋰、氫化鈉之類的氫化鹼金屬鹽類，但較佳爲氫化鹼金屬鹽類，特佳爲氫化鋰。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如，可舉例N，N’-二甲基甲醯胺、N，N’-二甲基乙醯胺等之二甲基醯類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二卩f烷等之醚類，但較佳爲二甲基醯類，特佳爲Ν,Ν’-二甲基甲醯胺。反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲0°C至40t。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至4 8小時，較佳爲1 2小時至2 4小時。反應結束後’本步驟之目的化合物依常法可自反應混合物採取。例如，適宜中和反應混合物，又，於不溶物存在的情形則經過濾除去後，反應液以如甲苯之與水不會混和的有機溶媒加以提取’以水等洗淨後，減壓下濃縮含目的化合物的有機層，並經餾除溶劑而獲得目的化合物。 -20- 201130488 所獲得的目的化合物因應必要可依常法，例如再結晶、再沉澱或通常之有機化合物之分離純化所慣用的方法（例如，使用矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之Florisil之類的載體的吸附管柱層析、使用 Sephadex LH-20 ( Pharmacia 公司製）、Amberlite XAD-11 ( Rohm and Haas 公司製）、Diaion HP-20 (三菱化學公司製）之類的載體的分配管柱層析、離子交換層析或由矽膠或烷基化矽膠的順相·逆相管柱層析，較佳爲矽膠管柱層析）而加以分離、純.化。步驟A2係還原化合物（a-2 )之羧基而製造化合物（a-3 ) 的步驟。本步驟係於溶媒中，經由使化合物（a-2 )與適當還原劑作用來進行。作爲還原劑，可舉例氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化砸鉀之類的氫化硼試藥類；氫化鋁鋰、二異丁基鋁鹵化物之類的氫化鋁試藥類，但較佳爲氫化鋁試藥類，特佳爲氫化鋁鋰。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噚烷等之醚類：苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲-23°C至60°C ’較佳爲〇°C至30°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異’但通常爲1 5分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。反應結束後，本步驟之目的化合物可與步驟A1同樣地自 -21 - 201130488 反應混合物採取。步驟A3係將化合物（a_3 )之羥基部位以適當羥基之保護基保護而製造化合物（a-4)的步驟。本步驟所使用的保護基只要於之後步驟中爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基之類的矽烷基系保護基；苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基之類的苄系保護基，但較佳爲矽烷基系保護基，特佳爲三級丁基二甲基矽烷基。以下述載關於使用矽烷基作爲保護基的情形之一般條件。本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對化合物（a-3) 使矽烷基化劑作用來進行。作爲矽烷基化劑，可舉例三乙基矽烷基氯、三級丁基二甲基矽烷基氯、三異丙基矽烷基氯之類的矽烷基氯化物類；三氟甲烷磺酸三乙基矽烷基酯、三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽烷基酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷基酯之類的三氟甲烷磺酸矽烷基酯類，但較佳爲矽烷基氯化物類，特佳爲三級丁基二甲基矽烷基氯。作爲使用的鹼，可舉例三乙基胺、N，N’-二異丙基乙基胺、三丁基胺之類的三級胺類；咪唑、2 -甲基咪唑等之咪唑類；吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之吡啶類，但較佳爲咪唑類，特佳爲咪唑。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；N，N’-二甲基甲醯胺、 -22- 201130488 N，N’-二甲基乙醯胺等之二甲基醯胺類，但較佳爲二甲基i 類，特佳爲Ν,Ν’-二甲基甲醯胺。反應溫度通常爲-23°C至l〇〇°C ’較佳爲〇°C至3(TC。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異通常爲30分鐘至48小時，較佳爲6小時至24小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地應混合物被採取。步驟A4爲於化合物（a-4 )之雙鍵部位導入羥基的步本步驟係於溶媒中，對化合物（a-4 )使與適當氫化藥作用後，經適當氧化劑作用來進行。作爲氫化硼試藥，例如，可舉例硼烷-四氫呋喃錯合硼烷-二甲基硫醚錯合物、硼烷-吡啶錯合物之類的砸烷類砸雙環[3.3.1]壬烷（9-881^)、二（2,3-二甲基-2-丁基） (dithexylborane )之類的二烷基硼烷類，但較佳爲硼烷特佳爲硼烷-四氫呋喃錯合物。作爲使用的氧化劑，例如，可舉例過氧化氫、三級丁氧化物之類的過氧化物類；過乙酸、過三氟乙酸、m-氯過酸之類的過酸類；三甲基胺-N-氧化物、N -甲基嗎福啉-N-物之類的胺氧化物類'，但較佳爲過氧化物類，特佳爲過氧化作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲醚特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲-78°C至60°C，較佳爲〇。〇至30t。醯胺，但自反驟。硼試物、；9-硼烷類，基過苯甲氧化 :氫。特別 • « 類， -23- 201130488 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，通常爲3 0分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A !同樣地自反應混合物被採取。步驟A5係經由將化合物（a-5 )之羥基部位氧化而獲得化合物（a-6 )的步驟。本步驟係溶媒中，對化合物（a-5 )使與適當氧化劑作用來進行。作爲使用的氧化劑，例如，可舉例氯鉻酸吡啶鑰、重鉻酸吡啶鑰、氟鉻酸吡啶鑰之類的鉻酸類；利用二甲基亞颯與草醯氯之氧化法、利用二甲基亞颯與無水三氟乙酸之氧化法、利用二甲基亞颯與二環己基碳化二亞胺之氧化法之類的二甲基亞颯的氧化法；使用2，2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基（通稱TEMPO) 與次氯酸鈉水溶液的氧化法、使用TEMPO與碘苯二乙縮醛的氧化法之類的使用TEMPO的氧化法，但較佳爲使用TEMPO的氧化法，特佳爲使用TEMPO與次氯酸鈉水溶液的氧化法。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、 1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲Ot：至60°C ’較佳爲〇°C至30°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲3 0分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。 -24- 201130488 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。步驟A6爲自化合物（a_6)製造化合物（a-7)的步驟。本步驟係於溶媒中，對化合物（a-6 )經由使適當鹼作用來進行。作爲鹼’可使用三乙基胺、N，N’-二異丙基乙基胺、三丁基胺之類的三級胺類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的氫化鹼金屬鹽類；鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙（三甲基矽烷基）醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼金屬醯胺類，但較佳爲三級胺類，特佳爲三乙基胺。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲0°C至loot，較佳爲2〇t至60。(：。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至4 8小時，較佳爲3小時至6小時。反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟A7係將化合物（a-7 )不對稱還原而獲得化合物（a_8 ) 的步驟。本步驟係於溶媒中，對化合物（a - 7 )，於適當共還原劑之存在下，經由使自不對稱源的膦配位子及銅鹽調整的銅觸媒作 -25- 201130488 用來進行。作爲共還原劑，例如，可舉例聚甲基氫矽氧烷 (hydrosiloxane)、三乙基矽烷、三級丁基二甲基矽烷之類的氫矽氧烷類；頻哪醇（pinacol)硼烷、兒茶酚硼烷之類的硼烷類，但較佳爲砸烷類，特佳爲頻哪醇硼烷。作爲使用的銅鹽，可舉例乙酸銅（II)、乙酸銅（I)、三氟乙酸銅（II)之類的乙酸銅鹽類；氯化銅（I)、氯化銅（II)、溴化銅（I )、碘化銅（I )之類的鹵化銅鹽類，但較佳爲乙酸銅鹽類，特佳爲乙酸銅（II)。作爲使用的不對稱膦配位子，可舉例2,2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘（通稱BINAP)、2,2’-雙（二-P-甲苯基膦基） -l，l’-聯萘基（通稱Tol·BINAP)之類的BINAP類；5,5’-雙[二 (3,5-二（三級丁基）-4-甲氧基苯基）膦基]-4,4’·二-1，3-苯并二氧戊環（通稱 DTBM-SEGPHOS)、5,5’-雙[(二（3,5-二甲苯基）膦基]-4,4’-聯-1，3-苯并二氧戊環（通稱DM-SEGPHOS)之類的 SEGPHOS類，但較佳爲SEGPHOS類，特佳爲5,5’-雙[二（3,5-二（三級丁基）-4-甲氧基苯基）膦基]-4，4’-二-1,3-苯并二氧戊環 (DTBM-SEGPHOS)。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等之鹵化烴類，但較佳爲芳香族烴類，特佳爲甲苯。反應溫度通常爲-78°C至60°C，較佳爲-23°C至10°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥 '使用的溶媒而異’但 -26- 201130488 通常爲1小時至4 8小時，較佳爲3小時至2 4小時》反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟A8係自化合物（a-8 )獲得化合物（a-9 )及化合物 (a-1 0 )的步驟。本步驟係於溶媒中，對化合物（a - 8 )使適當鹼作用，經由使三氟甲烷磺醯基化劑作用來進行。 . 作爲鹼，例如可舉例鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙（三甲基矽烷基）醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類；鋰二乙基醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰四甲基哌啶之類的鋰二烷基醯胺，但較佳爲鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類，特佳爲鈉雙（三甲基矽烷基）醯胺。作爲使用的三氟甲烷磺醯基化劑，例如可舉例N -苯基雙 (三氟甲烷磺醯、2-[N，N’-雙（三氟甲烷磺醯基）胺基]-5-氯吡啶、2-[N，N’-雙（三氟甲烷磺醯基）胺基]吡啶之類的三氟甲烷磺醯類及三氟甲烷磺酸酐，但較佳爲三氟甲烷磺醯類，特佳爲N-苯基雙（三氟甲烷磺醯）。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲-1 2 0 °C至3 0 °C，較佳爲-7 8 °C至0 °C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲3 0分鐘至12小時，較佳爲1小時至2小時。 -27· 201130488 反應結束後’本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。 B法係對於具有A法之（1)5員環部位之構築所獲得的環戊烷骨格的化合物進行（2)吡咯環之導入的方法。

(b-2)

步驟B3

上述式中，Ri'R^R^m'PGh及Tf表示與上述同意義。 PGa表示胺基之保護基。步驟B1係將化合物（b-Ι)變換爲化合物（b-2)的步驟。本步驟係於溶媒中，適當鹼及有機金屬觸媒之存在下，對化合物（b-Ι )經由使氮上經保護的吡咯_2_硼酸衍生物作用來進行。 -28- 201130488 作爲使用的鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋之類的碳酸鹼金屬鹽類：氟化鈉、氟化鉀、氟化鉋之類的氟化鹼金屬鹽類；磷酸鈉、磷酸鉀之類的磷酸鹼金屬鹽類，但較佳爲碳酸鹼金屬鹽類，特佳爲碳酸鉀。作爲使用的有機金屬觸媒，可舉例肆三苯基膦鈀、雙（三苯基膦）二氯鈀、[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀等之類的鈀類，但較佳爲肆三苯基膦鈀。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、I，2-二甲氧基乙烷等之醚類；N，N’-二甲基甲醯胺、N，N’-二甲基乙醯胺等之二甲基醯胺類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲〇°C至l〇〇°C ’較佳爲l〇°C至60°c。· 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異’但通常爲1小時至12小時，較佳爲2小時至4小時。反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟B2係將化合物（b-2)之吡咯氮上之保護基脫保護而獲得化合物（b-3 )的步驟。本步驟之條件係依化合物（b-2)所使用的保護基種類而異’但其中有記載保護基PGa爲三級丁氧基胺甲酸醋基的情形。本步驟係於溶媒中，對化合物（b_2)’經由使適當酸或驗作用來進行。 -29- 201130488 作爲使用的酸或鹼，可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之類的鹵化氫類；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸之類的乙酸類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀之類的鹼金屬烷氧化物類，但較佳爲鹼金屬烷氧化物類，特佳爲甲醇鈉。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲0°C至60°C，較佳爲20°C至50°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1 0分鐘至6小時，較佳爲3 0分鐘至2小時。反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。步驟B3係將化合物（b-3 )之吡咯環之氮原子加以烷基化等而獲得化合物（b-4)的步驟。本步驟係於溶媒中，對於化合物（b-3)，使適當鹼作用後，經由使適當烷基化劑等作用來進行。作爲使用的鹼，可舉例鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙 (三甲基矽烷基）醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的氫化鹼金屬鹽類，但較佳爲鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類，特佳爲鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺。作爲使用的烷基化劑，可舉例碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷之類的碘化烷基類；二甲基硫酸、二乙基硫酸之類的烷基硫酸酯 -30- 201130488 類，但較佳爲碘化烷基類，特佳爲碘甲烷。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限疋’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、丨，2 _二甲氧基乙烷等之醚類；N，N’·二甲基甲醯胺' n，N，-二甲基乙醯胺等之二甲基醯胺類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲-120°C至60°C，較佳爲- 78°C至10°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲10分鐘至6小時，較佳爲30分，鐘至4小時。反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。· 步驟B4係將化合物（b-4)之具有羥基之保護基加以脫保護而獲得化合物（b-5 )的步驟。本步驟之條件依化合物（b-4 )所使用的保護基之種類而異’但其中有記載關於P Gh爲三級丁基二甲基矽烷基的情形。本步驟係於溶媒中，對於化合物（b-4)，經由使適當脫保護劑作用來進行。作爲使用的脫保護劑’可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之類的鹵化氫類；氟化氫-吡啶錯合物、氟化氫-三乙基胺錯合物之類的氟化氫之胺鹽類；氟化四丁基銨、氟化三甲基苄基銨之類的氟化4級銨鹽類’但較佳爲氟化4級銨鹽類，特佳爲氟化四丁基銨。作爲使用的溶媒’只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷等之醚類；Ν,Ν’-二甲基甲醯胺、ν,Ν’-二甲基乙醯胺等之二甲基 -31 - 201130488 醯胺類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。反應溫度通常爲-2(TC至60°C ’較佳爲〇°C至40°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲10分鐘至12小時，較佳爲30分鐘至4小時。反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟B5係經由還原反應，自化合物（b-5 )獲得化合物（b-6 ) 的步驟。本步驟係於溶媒中、氫氣環境下，對於化合物（b-5 )，經由使適當氫化觸媒作用來進行。作爲氫化觸媒，例如，可舉例鈀-碳、氫氧化鈀-碳、鈀-碳酸鈣（Lindlar觸媒）等之鈀類：铑-碳、氯參（三苯基膦）铑（Wilkinson觸媒）之類的铑類；（1,5-環辛二烯）（吡啶）（三環己基膦）銥（I)六氟磷酸鹽（Crabtrees觸媒）、（1，5-環辛二烯）雙（甲基二苯基膦）銥（I)六氟磷酸鹽之類的銥類，但較佳爲銥類，特佳爲（1，5-環辛二烯）（吡啶）（三環己基膦）銥（I)六氟磷酸鹽（Crabtrees觸媒作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲〇 °C至6 0 °C，較佳爲2 0 °C至5 0 °C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲2小時至4 8小時，較佳爲12小時至2 4小時。 -32- 201130488 反應結束後’本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。步驟B6係將具有羥基之化合物（b_6 )經由適當保護基保護而獲得化合物（b-7)的步驟。本步驟之條件依使用的保護基種類而異，但其中有記載關於PGh爲苄醯基的情形。本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對於化合物（b-6)，經由使適當苄醯基化劑作用來進行。作爲使用的鹼，例如，可舉例三乙基胺、N，N’-二異丙基乙基胺 '三丁基胺之類的三級胺類；吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶之類的吡啶類，但齩佳爲三級胺類，特佳爲三乙基胺。作爲使用的苄醯基化劑，可舉例苄醯基氯、苄醯基溴之類的苄醯基鹵化物類；苯甲酸酐之類的酸酐，但較佳爲苄醯基鹵化物類’特佳爲苄醯基氯。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲- 20°C至60°C ’較佳爲〇°C至4〇°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲10分鐘至12小時，較佳爲30分鐘至4小時。反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。 C法係於B法所獲得的化合物（b_7 )之吡咯環部位導入 -33- 201130488 (3 )側鏈構造的方法。

上述式中，R1、R2、R3、R4、m、PGh、X、Y及Z與上述同意義。步驟C1係將化合物（b-7 )變換爲化合物（c-l )的步驟。本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對於化合物（b-7)，使於側鏈具有相當構造的酸鹵化物等作用，因應必要經由進行鹼性條件化水解來進行。作爲使用的鹼，例如，可舉例1-甲基咪唑、1-乙基咪唑、 1-丙基咪唑之類的1-烷基咪唑類；4-N，N’-二甲基胺基吡啶、 4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶之類的4-二烷基胺基吡啶類，但較佳爲1-烷基咪唑類，特佳爲1-甲基咪唑。作爲鹼性水解所使用的鹼，例如可舉例氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化鹼金屬鹽類；碳酸鈉、碳酸紳、碳酸鉋之類的碳酸驗金屬鹽類，但較佳爲氫氧化鹼金屬鹽類，特佳爲氫氧化鈉。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙院等之醚類：乙腈、丙腈之類的烷基腈類；甲苯、二甲苯之類的芳 -34- 201130488 香族烴類，較佳爲烷基腈類，特佳爲乙腈。反應溫度通常爲〇°C至I00°c，較佳爲20°c至80°c。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至12小時，較佳爲2小時至6小時。反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。 D法爲對於C法所獲得的主骨架導入（4)胺基的方法。 (D法）

(d-2) 0m 〇2 上述式中’ R1、R2、R3、R4、m、Y及Z表示與上述同意義。步驟D1係將化合物（c_i)變換爲化合物（d-i)的步驟^ 本步驟係於溶媒中，對於化合物（c - 1 )，經由使適當胺甲酸酯化劑作用來進行。作爲胺甲酸酯化劑，例如，可舉例三甲基矽烷基異氰酸醋、二氟乙醯基異氰酸酯' 三氯乙醯基異氰酸酯之類的異氰酸酯類’但較佳爲三氯乙醯基異氰酸酯。 -35- 201130488 作爲使用的溶媒’只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲- 23°C至60°C，較佳爲〇°C至30°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1 5分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟D2係將化合物（d-Ι )變換爲化合物（d-2 )的步驟。本步驟係於溶媒中、適當氧化劑之存在下，對於化合物 (d-Ι)，經由使鍺觸媒作用來進行。作爲氧化劑，例如，可舉例碘苯二乙縮醛、[雙（三氟乙醯氧基）碘]苯、（二（三級丁基）羰基氧基碘）苯等之有機過碘化物類，但較佳爲碘苯二乙縮醛。作爲铑觸媒，例如可舉例乙酸铑（II)二聚物、三苯基乙酸铑（11)二聚物、雙[铑（〇1，(1，〇1’，〇1’-四甲基-1，3-苯二丙酸）] 之類的二價铑二聚物，但較佳爲雙[铑（α,α,α’，α’-四甲基-1，3-苯二丙酸）]。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷等之醚類：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類，但較佳爲芳香族烴類.，特佳爲苯。 -36- 201130488 反應溫度通常爲〇°C至l〇(Tc，較佳爲20°c至80°c。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至24小時，較佳爲2小時至12小時。反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。 E法係經由進行將D法製造的化合物（d-2 )之類的化合物之（5)脫保護等’而製造本發明之化合物（e-3)的方法。 (E法） R4

(d-2)

步驟E.2

上述式中，Ri、R2、R3、R4、m、PGa、γ及Z係表示與上述同意義。步驟El係將化合物（d-2 )變換爲化合物（e-1 )的步驟。本步驟係於溶媒中 '適當鹼之存在下’對於化合物（d-2 )，經由使二碳酸二（三級丁基）酯作用來進行。作爲鹼，可舉例三乙基胺、三丁基胺、Ν,Ν’-二異丙基乙基胺之類的三級胺類；4_二甲基胺基卩比D定、4_峨D定基吡啶之類的4-胺基吡啶類；三級胺類與觸媒量之4_胺基卩比H定類之組合； -37- 201130488 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳酸鹼金屬鹽類；但較佳爲三級胺類與觸媒量之4 -胺基吡啶類之組合，特佳爲三乙基胺與觸媒量之4 -二甲基胺基吡啶之組合。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、二噚烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲0°C至80°C，較佳爲2(TC至60。〇。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲3 0分鐘至12小時，較佳爲2小時至8小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反應混合物被採取。步驟E2係將化合物（e-Ι)經鹼處理，進行1,3-噚唑啶-2-酮環之開裂，而獲得化合物（e-2 )的步驟。本步驟係於水混合溶媒中，對於化合物（e -1 )，經由使適當鹼作用來進行。作爲鹼，例如，可舉例碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類的碳酸氫鹼金屬鹽類、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳酸鹼金屬鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化鹼金屬鹽類，但較佳爲碳酸鹼金屬鹽類，特佳爲碳酸鉀。作爲使用的溶媒，只要與水混和，於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噚烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲醇類，特佳爲甲醇。 -38- 201130488 反應溫度通常爲〇°C至100°c，較佳爲20°c至50°c β 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至12 土時，較佳爲2小時至8小時。反應結束後，本步驟之自的化合物與步驟Α1同樣地自反應混合物被採取。步驟Ε 3係經由將化合物（e _ 2 )加以鹼處理，進行胺甲酸酯基之開裂’而獲得本發明之化合物（e-3)的步驟。本步驟係於水混合溶媒中’對於化合物（e-2)，使適當鹼作用來進行。怍爲鹼’例如，可舉例碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳酸鹼金屬鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化鹼金屬鹽類’但較佳爲氫氧化鹼金屬鹽類，特佳爲氫氧化鉀。作爲使用的溶媒，只要與水混和，於本反應爲不活性者即可並未特別限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、二噚烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲醇類，特佳爲乙醇。反應溫度通常爲20°C至100°C，較佳爲50°C至90°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲1小時至48小時，較佳爲6小時至24小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。 F法係（1) 5員環部位之構築、（2)吡咯環之導入之後，對於（4)主骨架導入胺基而製造化合物（f-8)的方法。 (F法） -39- 201130488

上述式中，R1、R2、R3、m' PGa及PGh係表示與上述同意義，Boc表示三級丁氧基羰基。步驟F1係將化合物（b-2)之羥基之保護基加以脫保護而製造化合物（f-Ι)的步驟，可以與B法步驟B4同樣之方法進行。· 步驟F2係經由還原反應，自化合物（f-Ι )獲得化合物（f_2 ) 的步驟，可以與B法步驟B5同樣之方法進行。步驟F3係將化合物（f-2 )變換爲化合物（f-3 )的步驟，與D法步驟D 1同樣地，使適當胺甲酸酯化劑作用來進行。 _ 40 · 201130488 步驟F4係經由將胺甲酸酯環化而將化合物（f_ 3 )變換爲化合物（f-4 )的步驟，與^法步驟D2同樣地來進行。步驟F 5係將化合物（f _ 4 )變換爲化合物（f _ 5 )的步驟，與E法步驟E 1同樣地來進行。步驟F 6係將化合物（f- 5 )變換爲化合物（f _ 6 )的步驟，與E法步驟E2同樣地來進行。步驟F7係將化合物（f_6)之胺基醇部分藉由異亞丙基保護而製造化合物（f-7)的步驟。本步驟係於溶媒中、適當酸之存在下，對於化合物（f_6)，經由使乙縮醛化劑作用來進行。作爲使用的酸’例如可舉例P-甲苯磺酸、吡啶鑰p-甲苯磺酸酯、樟腦磺酸之類的磺酸類；三氟化硼二乙基醚錯合物，但較佳爲三氟化硼二乙基醚錯合物。作爲使用的乙縮醛化劑，例如可舉例丙酮、2 -甲氧基丙烯' 2,2-二甲氧基丙烷等，但特佳爲2,2-二甲氧基丙烷。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化氫，但較佳爲鹵化氫，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲〇°C至30t。反應時間依反應溫度、原料、試藥 '使用的溶媒而異，但通常爲10分鐘至6小時，較佳爲30分鐘至2小時。反應結束後，本步驟之目的物係與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。 -41- 201130488 步驟F8係將化合物（f-7 )之胺基保護基加以脫保護而獲得化合物8)的步驟，與B法步驟B2同樣地進行。步驟F9係將化合物（f-8)變換爲化合物（f_ 9)的步驟，與B法步驟同樣地進行。 G法係於化合物（f·9 )進行（3 )側鏈構造之導入、（5 ) 脫保護等而製造本發明之化合物（e-3)的方法。 (G法）

上述式中 ’ R1、R2、R3、R4、m、X、Y、Z、Boc 表示與上述同意義。步驟G1係藉由與步驟C1同樣之方法於化合物（f_9)導入側鏈而獲得化合物（g-1 )的步驟。步驟G2係藉由將化合物（g-1 )之保護基脫保護而獲得化合物（e-3 )的步驟》本步驟係於水混合溶媒中，對於化合物（g-1 )，經由使適當酸作用來進行。作爲使用的酸，可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之類的鹵 -42- 201130488 化氫類；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸之類的乙酸類，特佳爲三氟乙酸。作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別限定’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲〇°C至30°C。反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但通常爲6小時至4 8小時，較佳爲1 2小時至2 4小時。反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反應混合物被採取。本發明之化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，存有光學異構物。此等之光學異構物經由與適當鹽作再結晶的分別再結晶（鹽分割）或管柱層析等之常法，可將各自的異構物單離、純化。作爲自外消旋體分割光學異構物的方法之參考文獻’可舉例 J.Jacques 等人之「Enantiomers，Racemates and Resolution,John Wiley And Sons，Inc.」。將本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽投與哺乳動物（尤其是人類）的情形，可以全身性或局部性、經口或非經口來投與。通經並態形當適擇選法方。與造投製視來可法物製成調組之藥劑醫製之種明各發的本用使常劑之囊用膠 P 、經劑爲粒作顆 ' 劑可態形之物成組藥劑水劑乳、劑浮懸散。、等劑劑九酏 ' 、劑劑錠漿例糖舉 -43- 201130488 此等形態之醫藥之調製係可使用因應必要適宜選擇之通常使用作爲添加劑的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑 '膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等，可依常法進行。作爲非經口用之醫藥組成物之形態，可舉例注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑' 點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。此等形態之醫藥之調製係可使用因應必要適宜選擇之通常使用作爲添加劑的安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、塡充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等，可依常法進行。本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽之投與量依症狀、年齡、體重、組合投與的藥劑之種類或投與量等而異，但通常以具有通式（I)的化合物之換算量計，成人每一人（體重約60kg)每次以0.001 mg〜lOOOmg之範圍，全身性或局部性地，每日一次至數次，被經口或非經口投與，或者每曰以1小時〜2 4小時之範圍內以靜脈內持續投與者爲較佳。再者’本發明之醫藥組成物於不損及本發明之效果的範圍內’因應必要，可倂用其他有效成分來使用。本發明亦包含前述疾病之防止方法及/或治療方法，其特徵爲投與本發明化合物或其藥理學上可接受的鹽。再者’本發明亦包含用以製造前述醫藥組成物之本發明化 -44- 201130488 合物、其藥理學上可接受的鹽之用途。製劑例1 (散劑） ♦ 藉由混合器混合本發明之化合物5g、乳糖895g及玉米澱粉l〇〇g，而獲得散劑。製劑例2 (顆粒劑）混合本發明之化合物5g '乳糖8 65g及低取代度羥基丙基纖維素1 00g後，加入1 〇%羥基丙基纖維素水溶液300g而加以混練。將其擠壓並使用造粒機造粒，乾燥而獲得顆粒劑。製劑例3 (錠劑）以混合器混合本發明之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉 34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg後，以錠劑機打錠而獲得錠劑。 (試驗例1)抗關節炎作用之評價使用症狀類似人類之類風濕關節炎的關節炎的大鼠佐劑性關節炎（adjuvant arthritis )模式，以足躕體積增加抑制率作爲指標，評價本發明化合物對關節炎的效果。試驗係使用8週齡雌性Lewis大鼠。 (1 )佐劑之調製將乳酪分枝桿菌（Mycobacteriumbutyricum)加熱死菌體於瑪瑙乳鉢中微細化後，懸浮於乾熱滅菌的流動石蠟中成爲 2mg/mL，作超音波處理而調製佐劑。 (2 )被驗化合物之調製將被驗化合物懸浮或溶解於0.5 %黃蓍膠液來使用。 (3 )佐劑性關節炎之誘導 -45- 201130488 將（1 )調製的佐劑〇.〇5ml注射至對照組及被驗化合物投與組之大鼠右後肢足躕皮內。未注射佐劑的組設計爲正常對照組》 (4) 被驗化合物之投與於佐劑注射日起第18日，以每1日1次，5ml/kg經口投與（2 )調製的被驗化合物。對照組同樣地投與0.5 %黃蓍膠液。 (5) 被驗化合物之足踱體積增加抑制率之算出法投與開始後，以足體積測定裝置測量第Π曰及第1 8曰之右後肢之體積，並算出各組之腫脹體積之平均値。由下式算出足躕體積增加抑制率（％ )。足躕體積增加抑制率（％ ) = (( 1 -([被驗化合物投與組之足躕體積]-[正常對照組之足躕體積]))/([對照組之足躕體積]-[正常對照組之足躕體積]))χΙΟΟ (試驗例2)對大鼠HvGR(宿主對移植物反應（Hostversus Graft Reaction))的抑制活性之測定 (1)使用2系統之大鼠[Lewis(雄、6週齡、日本Charles River股份有限公司）與WK A Η/H km (雄、7週齡、日本SLC 股份有限公司）]。每1組使用5隻大鼠（宿主）。 (2 ) HvGR之誘導自WKAH/Hkm大鼠及Lewis大鼠之脾臟單離脾臟細胞，以 RPMI1 640 培養基（Life Technologies 公司製）懸浮成 lxlO8 個/ml濃度。於Lewis大鼠之兩後肢足躕皮內注射WKAH/Hkm 大鼠或Lewis大鼠之脾臟細胞懸浮液0.1ml(脾臟細胞數爲 1 X 1 07 個）。 -46- 201130488 (3 )化合物之投與化合物被懸浮於〇 · 5 %黃蓍膠液。將化合物之懸浮液（大鼠體重每1 kg爲5ml )注射於化合物投與組（注射WKAH/Hkm 大鼠脾臟細胞、且投與檢體的Lewis大鼠），每1日1次’自脾臟細胞注射日起連續4日經口投與。又，同系組（注射Lewi s 大鼠脾臓細胞的Lewis大鼠）與對照組（注射WKAH/Hkm大鼠脾臟細胞、且未投與檢體的Lewis大鼠）則經經口投與0.5% 黃蓍膠液以替代檢體。 (4 )對H v GR之抑制活性之測定方法由各投與組之各個體之膝窩（popliteal )淋巴節重量減去同系組之平均膝窩淋巴節重量（「由於HvGR之膝窩淋巴節重量」）、對於對照組之平均「由於HvGR之膝窩淋巴節重量」的化合物投與組之各個體之「由於HvGR之膝窩淋巴節重量」而算出抑制率。結果示於下述表1。 (表1 ) 實施例化合物 HvGR ID5Q値（mg/kg ) 實施例 1 0.11 mg/kg 實施例 2 0.62mg/kg 實施例 3 0.7 1 m g/k g 實施例 4 0 · 8 1 m g/k g 由本試驗之結果得知本發明之化合物顯示優異抑制活性。 -47- 201130488 (試驗例3 )大鼠末梢血液淋巴球數減少作用之評價使用LEW大鼠（雄、5週齡、日本Charles River股份有限公司）。每1組使用5隻大鼠。 (1) 被驗化合物之投與被驗化合物被懸浮於1 %黃蓍膠液（溶媒）。將被驗化合物懸浮液以每大鼠體重1 kg爲5 mL之比率，強制經口投與。又，正常組係投與溶媒以替代被驗化合物懸浮液。 (2) 末梢血液淋巴球數之測定於溶媒或被驗化合物懸浮液投與後3小時，醚麻醉下，自大靜脈進行採血，移到置入EDTA的試管。於採取的血液以血液學檢査裝置測量淋巴球之絕對數。正常組之淋巴球數作爲 1 〇〇%時，由於被驗化合物之淋巴球數減少作用以相對値（％)算出。 [實施例] 以下，舉例實施例以詳細說明本發明，但本發明並未限定於此等例。本實施例使用以下縮寫。

Me:甲基、Et:乙基、Ph:苯基、TBS:三級丁基二甲基矽烷基' Bz:苄醯基、Boc:三級丁氧基羰基、Tf:三氟甲烷磺醯基、Ts: p-甲苯磺醯基 (實施例1) 1_[5-[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3·(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 Cla) 1-(苯基磺醯基）環戊烷甲酸乙酯 -48- 201130488

Ph02S C〇2Et

將（苯基磺醯基）乙酸乙酯（76g、333 mmol)溶解於N，N’-二甲基甲醯胺（400mL )，冰冷下，緩慢加入氫化鋰（6.6g、 8 3 3 mmo 1 )。升溫至室溫再攪拌3 0分鐘後’加入順式-1，4 -二氯 -2-丁烯（42mL、400mmol )並攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液（5 0 m L )並停止反應後，將水（3 0 0 m L )注入反應溶液中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應》

(lb) [1-(苯基磺醯基）環戊-3-烯-1-基]甲醇 Ph02r 將氫化鋁鋰（13g、3 3 3 mmol )置入2L三口燒瓶中，冷卻至〇°C後加入四氫呋喃（300mL)。以套管（cannula)緩慢逐滴加入實施例1( la)所獲得的1-(苯基磺醯基）環戊烷甲酸乙酯之粗純化物（ 333 mmol)之四氫呋喃溶液（ 20 0m L)，滴下結束後攪拌1小時。於反應溶液中緩慢加入水（1 3mL )並停止反應後，各自加入5M氫氧化鈉水溶液（l3mL)'水（38mL)、醚（200mL)，並於室溫攪拌1小時。以矽藻土製品（Celite ) 除去沉澱後，減壓下餾除溶媒。於所獲得的殘渣中加入甲苯 (lOOmL)，再度減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 -49- 201130488 (lc)三級丁基（二甲基）[[1-(苯基磺醯基）環戊-3-烯 -1-基]甲氧基]矽烷

Ph°2r OTBS 將實施例1 ( 1 b )所獲得的[1 -(苯基磺醯基）環戊-3 -烯-1 -基]甲醇之粗純化物（ 333mmol)、及咪唑（34g、500mmol)溶解於N，N’-二甲基甲醯胺（300mL)後，加入三級丁基二甲基氯矽烷（50g、3 3 3mmol )，於室溫攪拌15小時。加入水（30mL ) 而停止反應後，於反應溶液中注入水（3 OOmL )，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 1 9-3 : 1 7 )進行純化，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（102g，87%)。 1HNMR 光譜（500MHz，CDC13) 57.94-7.89( m，2H)，7.61 (t，J = 7.7Hz，2H)，7.50( t，J = 7·7Ηζ，1H)，5.57( s，2H)， 3.84( s，2H)，3.13( d，J = 15.1Hz，2H)，2.46( d，J = 15.1Hz， 2H)，0.76 ( s ^ 9H)，-0.08 ( s > 6H ). (ld)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]-3-(苯基磺醯基）環戊醇

Ph〇 ° OTBS -50- 201130488 於實施例1 (〗C )所獲得的三級丁基（二甲基）[[1 -(苯基擴醯基）環戊-3-稀-1-基]甲氧基]砂院（103g、292mm〇l)加入四氫呋喃（300mL)而溶解後，冰冷下加入1.0M硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液（160mL，160mmol )攪拌1小時。緩慢加入2M氫氧化鈉水溶液（85mL)後，緩慢加入35 %過氧化氫水溶液（29mL )，並攪拌1小時。於反應溶液中注入水 (3 OOmL)，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 (le)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]-3-(苯基磺醯基）環戊酮

Ph°： ° OTBS 於實施例1 ( Id)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]_3_(苯基磺醯基）環戊醇之粗純化物（292mmol) 中加入二氯甲烷（3 OOmL )而溶解後，加入飽和碳酸氫鈉水 (100mL)、溴化鉀（3.5g、29mmol)、四甲基哌啶氧基自由基 (0.8 9g、5.8 mmol )，冷卻至〇°C後，逐滴加入5%次氯酸鈉水溶液（3 5 0 m L )。滴下後攪拌1小時後，將反應溶液注入水 (1 OOmL)中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 •51- 201130488 (lf)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊- 2-烯-1 -酮

於實施例1 ( le)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]-3-(苯基磺醯基）環戊酮之粗純化物（292mmol) 加入四氫呋喃（3 00mL )並溶解後’加入三乙基胺（81mL、 5 84mmol )，加熱至5 0 °C並攪拌2小時。於反應溶液中注入水 (3 OOmL )，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥、過濾後減壓下餾除溶媒。於所獲得的殘渣中加入冷己烷200mL，濾取析出的結晶性固體，而獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（第一晶：35.0g、第二晶：5.7g)。減壓下將濾液餾除溶媒後，藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 20-1 : 2 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（1 0.0 g )。（總量 5 0 · 7 g、7 7 % ) HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.19-6.15( m，1H)，4.47 (s，2H)，2.59-2.53( m，2H)，2.47-2.42( m，2H)，0.93( s， 9H )，0.9 1 ( s，6H ). (lg) (3S)-3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基] 環戊酮

經氬置換的1L之2 口燒瓶中置入乙酸銅1水合物（42m g、 -52- 201130488 0_21mmol)'(S) - ( + ) _5,5，-雙[二（3,5-二（三級丁基）-4-甲氧基苯基）膦基]-4,4’-二-1，3-苯并二氧雜環戊烷（通稱（S) -DTBM-SEGPHOS)(〇.25g、0.21mmol)，以經充份脫氣的甲苯 (lOOmL)溶解。室溫下攪拌3〇分鐘後，加入氫化頻哪醇硼烷 (39mL ' 271mmol )並攪拌5分鐘。冷卻至〇°C後，以套管逐滴加入實施例1 ( If)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-2-烯-1-酮（47g、209mmol)之甲苯溶液 (2 00mL)，冰冷下攪拌7小時。將水（50mL)加入並停止反應後，於反應溶液中注入水（3 00mL)，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 19-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（4 8 g、9 9 % )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13)33.63( d、J = 5.1Hz，2H)、 2.46-2.25( m，3H ) ' 2.22-2.00 ( m > 3H)、1.82-1.70( m，1H)、 0.89 ( s，9H )，0.05 ( s，6H ). (lh) [(IS) -3-側氧基環戊基]甲基苯甲酸酯

將實施例1 ( lg)所獲得的（3S ) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊酮（75mg、0.33mmol )溶解於四氫呋喃（lmL)，力[J入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（〇-39mL’ 0.39mmol)並於室溫攪拌15分鐘。加入三乙基胺（〇’24mL， -53- 201130488 1 . 7mmol ) 、：^，]^’-二甲基胺基吡啶（511^、0.04111111〇1)、苄醯氯（0.12mL，l.Ommol)並攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水 (lmL)而停止反應後，將反應溶液注入水（10mL)中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 1〇-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（42mg、39%)。使用Daicel公司製掌性管柱（Chiral column ) IA並進行HP LC分析（流速 lmL、異丙醇/己烷=5 : 95 )，確認爲98%ee。 HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ8·03( d，J = 6·6Ηζ，2H)， 7.62-7.54 ( m > 1H)> 7.51-7.41 (m> 2H)> 4.48-4.22( m> 2H)> 2.82-2.65( m，1H)，2.55-2.18( m，4H)，2.12( dd，J = 17.8Hz， 1 0.0Hz > 1 H ) > 1 .89- 1 .75 ( m > 1 H ). (li)(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基] 環戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 (4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊 -1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯

lOTBS 將1.0M六甲基二矽基疊氮化鈉/四氫呋喃溶液（l〇〇mL， lOOmmol)置入500mL之2 口燒瓶，冷卻至- 78°C後，以套管逐滴加入實施例1 ( lh)所獲得的（3S ) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊酮（20g、86mmol)之四氫呋喃溶 -54- 201130488 液（50mL)。攪拌30分鐘後，加入N-苯基雙（三氟甲烷磺醯基亞胺）（33g、91mmol)，升溫至0°C並攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液（20mL )而停止反應後，將反應溶液注入水 (200mL)中，使用己烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥、過濾後減壓下餾除溶媒。藉由砂膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（29g、94% )。（雙鍵位置異構物之混合物、7 : 3 ) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13 ) δ 5.6 5 - 5 . 5 9 ( m - 0.7H )- 5.5 9-5.53 ( m ’ 0.3H)，3.68 -3.3 9 ( m，2H)，2.98-2.86 ( m， 0.7H)，2.70-2.35(m，2.5H)，2.22-2.04(m, 1H)，1.78-1.66 (m - 0.7H)，0.89(s，9H)，0.05 (s，6H). (lj) 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁基酯 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1H -吡咯-1-甲酸三級丁基酯

OTBS 將實施例1 ( 1 i )所獲得的（3 S ) - 3 -[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1·基三氟甲烷磺酸酯及（4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-卜烯卜基二氟甲院擴酸酯之混合物（14g、40mmol)' i-B〇c -妣略-2-硼酸（10g、47ramol)以四氫呋喃（59mL·)溶解後，加入碳酸鉀 -55- 201130488 (llg、79mmol)之水溶液（30mL)、肆三苯基膦鈀（1.4g、 1.1 mmol )，於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水（lOOmL ) 中，使用己烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（1 5 g、1 0 0 % )。（雙鍵位置異構物之混合物：7 : 3 ) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ7.31-7.16 (m，1H)， 6.24-6.18(m> 0.3H)- 6.14-6.06(m> 1.7H)- 5.8 4- 5.74 (m> 1H)> 3.61-3.51 (m> 2H)> 3.04-2.92 (m> 0.7H)> 2.81-2.67 (m> 0.3H)> 2.65-2.48( m - 2H)> 2.33-2.5 0( m> 0.3H)> 2.28-2.18 (0.3H ) > 2.1 6-2.00 ( m > 0.7H ) - 1.71-1.44( m，9H)，0.90( s， 9H )，0.06 ( s，6H ). (lk) 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯

OTBS 將實施例1 ( 1 j )所獲得的2 - [ ( 3 S ) - 3 -[[[三級丁基（二甲基）砂院基]氧基]甲基]環戊-1-稀-1-基]-1H-卩比略-1-甲酸三級丁基酯及2-[(4S) _4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁基酯之混合物 -56- 201130488 (15g、39mmol)溶解於四氫呋喃（79mL)，力□入28%甲醇鈉/ 甲醇溶液（16mL、0.12mol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中加入水（lOmL)而停止反應後，注入水（100mL)中並使用二乙基醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃（50mL)，逐滴加入冷卻至_78°C的0.5M雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀/甲苯溶液（87mL、43mmol)之四氫呋喃（150mL) 溶液。攪拌35分鐘後，加入碑甲院（3.7mL、59mmol)再攪拌 20分鐘，升溫至室溫並攪拌1小時。冷卻反應溶液至，加入飽和氯化銨水溶液（l〇mL)並停止反應後，注入水（i〇〇mL) 中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 3 0- 1: 20 )，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（l〇g、91%)。（雙鍵位置異構物之混合物、1 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·63-6·59 ( m，1H)， 6.16-6.10( m.，1H)，6.10-6.06( m，1H)，5.75-5.71( m，0.5H)， 5.69-5.64( m，0.5H)，3.72( s，1.5H)，3.71( s，1.5H)，3.54 (d，J=6.6Hz，2H)，3.10-3.01 (m，0.5H)，2.83-2.42 (m， 3H )，2.3 5 -2.2 7 ( m，0.5H )，2.0 8 - 1 .9 8 ( m，0.5H )，1.66-1.55 (m > 0.5H)，0.90 ( s - 9H ) - 0.06 ( s > 3H ) > 0.0 5 ( s > 3H ). (11) [(IS) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊-3-烯-1-基]甲醇 [(IS) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊-2-烯-1-基]甲醇 -57- 201130488

OH 將實施例1 ( Ik)所獲得的2-[ ( 4S ) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯及 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1_基]-丨-甲基-1H-吡咯之混合物（10g、36min〇l)溶解於四氫呋喃（72mL)後，加入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 (72mL、72mmol )，於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水 (8 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 2-1: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（6.0g、94%)。（雙鍵位置異構物之混合物、1: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·65-6·59 ( m，1H)， 6.18-6.11( m> 1H)> 6.11-6.06( 1H)« 5.73-5.68( m - 1H)> 3.74( s > 1.5H)，3.72( s，1.5H)> 3.68-3.56( m> 2H)> 3.17-3.06 (m，0.5H)，2.91-2.4 6( m，3H)，2.40-2.3 0( m，0.5H)，2.17-2.04 (m，0.5H)，1.75-1.65 (m，0.5H)，1.38 (brs，1H). (lm) [(1S，3S) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲醇 -58- 201130488

將實施例1 ( 11 )所獲得的[(1 s) _ 3 - ( 1 ·甲基_ 1 基）環戊-3-烯-1-基]甲醇及[(1S) _3_( 1-甲基-1Η·Β】環戊-2-烯-1-基]甲醇之混合物（6.0g、3 4mmol)溶解院（680mL)後，加入（1，5 -環辛二烯）（吡啶）（三3 銥（I)六氟磷酸酯（Crabtrees 觸媒）（0.96g、l.Oin 氣環境下於室溫攪拌9小時後’減壓下餾除溶媒而獲製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（5. 8g、100%)。（構物混合物、4 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·56-6·52( m， (t - J = 3 . 1 Hz > 1 H ) > 5.94-5.89( m，1H)，3.58( s， (s，0.6H)，3.56( s，2.4H)，3.08( quintet，J=7_8 2.43-2.18( m > 1 H ) > 2.14-1.94( m，2H)，1.90-1.76( 1.74- 1.62 ( m，1H )，1.43- 1.3 0 ( m，2H ) · 質譜（EI+ ) m/z : 179 ( M+ ) (In) 2-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯 H-吡咯-2-t咯-2-基）於二氯甲 S己基膦） imο 1)，氫得標題粗 3-2:3)，非對映異 1 Η ) > 6.05 2Η )，3.57 Hz，1 Η )， m，2 Η )，砂烷基]氧

OTBS -59- 201130488 將實施例1 ( 1 m )所獲得的[(1 s，3 S ) - 3 - ( 1 -甲基-1 Η -吡咯-2-基）環戊基]甲醇（5.7g、33mmol)溶解於Ν，Ν’-二甲基甲醯胺（33mL)，冷卻至〇°C後，加入咪唑（3.2g、46mmol)、三級丁基二甲基氯矽烷（6.0g、40mmol)，升溫至室溫並攪拌1 小時。將反應溶液冷卻至〇°C，加入水（30mL )而停止反應後，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉而乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 50-1: 40)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（8.3g、86% )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.55-6.51( m，1H)，6.04 (t > J = 3. 1 Hz > 1H)，5.93-5.88 (m，1H), 3.56(s，0.6H)， 3.55( s，2.4H)，3.52( dd，J = 6.3Hz，1.6Hz，2H)，3.04( quintet， J = 8.0Hz* 1H)* 2.37-2.25 (m - 1H)> 2.10-2.00 (m> 1H)> 1.96-1.80( m> 2H)> 1.78-1.57( m> 2H)> 1.44-1.32( m，1 H ) > 0.90 ( s « 7.2H)，0.89 ( s > 1.8H)，0.05 ( s · 6H ). 質譜（EI+) m/z: 293 (M+). (lo) [(1S，3S) -3-(1-甲基-1H -吡咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯

〇Βζ 將實施例1 ( lm )所獲得的[(1S，3S ) ·3- ( 1 -甲基-1H-吡 -60- 201130488 咯-2-基）環戊基]甲醇（5.6g、3 3mmol )溶解於二氯甲烷 (130mL)，冷卻至〇°C後，加入三乙基胺（9.1mL、65mmol)、苄醯氯（4.5mL、39mmol)、4-二甲基胺基吡啶（〇.40g、 3. 3 mmol )，升溫至室溫並攪拌40分鐘。將反應溶液冷卻至〇°C，加入水（5mL)而停止反應後，注入水（50mL)中，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 50-1: 10)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（8.5 g、9 2 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) hNMR 光譜（400MHz’ CDC13)38.05( d，J = 7.3Hz，2H)， 7.56 ( t > J = 7.3Hz > 1H)，7.44( t，J = 7.3Hz，2H)，6.54( s， 1H ) - 6.05( t > J = 2.7Hz > 1H)，5.95-5.90( m，1H)，4.27( dd， J = 6.8 Hz > 1·5Ηζ，2H)，3.58( s，0.6H)，3.56( s，2.4H)， 3.1 6( quintet* J = 8.3Hz> 0.8H)> 3.12-3.0 4( m> 0.2H)> 2.68-2.58 (m，0.8H)，2.58-2.47 (m，0.2H)，2.34-2.26 (m，0.2H)， 2.18-2.02 ( m，1.8H)，1.97-1.84 ( m，2H)，1.78-1.62 ( m， 1H ) - 1 .57- 1.44 ( m ^ 1H ). 質譜（EI+ ) m/z : 2 8 3 ( M+ ). (lp) l-[5-[( lS，3S)-3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2·基）苯基]丁 -1-酮

-61 - 201130488 將 4-[3-(丙-2-基）苯基]丁酸（1.3g ' 6.4mmol ) (J.Am.Chem.Socl962 年 84 卷 284 項）溶解於甲苯（13mL)，並加入N，N’-二甲基甲醯胺（60μί )、亞硫醯氯（〇.93mL、 13mmol)，於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之粗製物。將實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1 S，3S ) -3- ( 1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（0.60g、2.1 mmol)溶解於乙腈（2mL)及甲苯（2mL)’加入1-甲基咪哩（〇.52mL、6.6mmol)，加熱至80°C。逐滴加入4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之乙腈-甲苯混合溶媒（1 : 1、8mL )溶液，攪拌6小時。冷卻反應溶液至室溫，加入水（5mL )停止反應後，使用二乙基醚進行分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於甲醇（13mL)及四氫呋喃（1 3mL )，加入5N氫氧化鈉水溶液（4.2mL、21mmol )，並於60t：攪拌1 7小時。減壓下餾除溶媒後，使用二乙基醚進行分液操作。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 1)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物 (0.7 3 g、9 3 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·20( t，J = 7.8Hz，1H)， 7.05( s· 1H)> 7.05-7.03( m> 1H)> 7.02(d« J=7.8Hz> 1H)« 6.86( d，J=4.2Hz，1H)，5.96( d，J=4.2Hz，1H)，3.89( s， 3H)· 3.65-3.56( m> 2H) - 3.15-3.03( m> 1H)，2.87( septet， -62- 201130488 J = 7.1Hz，1H)，2.76( t’ J = 7_6Hz，2H)，2.67( t，J = 7.6Hz， 2H ) * 2.42-2.21 ( m > 1H)，2.15-1.96( m，4H)，1 .92- 1 .7 7 ( m > 2H ) > 1.74-1.64 ( m > 1H)，1.55(brs，1H)，1.48 - 1.34 ( m -1 H )，1.24 ( d，J = 7.1 Hz，6H ) · 質譜（FAB+) m/z ： 3 6 8 ( ( M + H ) + ). (lq) [(1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯

將實施例l(lp)所獲得的l-[5-[(lS,3S)-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 (0.72g、2.0mmol)溶解於二氯甲烷（l〇mL)，冷卻至〇°C後，逐滴加入異氰酸三氯乙醯酯（〇.28mL、2.4mm〇l)並攪拌30 分鐘。減壓下餾除溶媒而將所獲得的殘渣溶解於甲醇（20mL ) 及四氫呋喃（5mL)，加入水（2mL)及碳酸鉀（1.4g、9.9mmol)’ 升溫至室溫並攪拌2小時。反應溶液經矽藻土製品過濾後，減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋並注入水（2 OmL) 中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 1)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物（0.72g、89%)。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·25-7·17 ( m，1H)， •63- 201130488 7.08-6.97 (m> 3H)> 6.86 (d> J=4.3Hz> 1H)· 5.96 (d> J = 4.3Hz> 1H)> 4.58 (brs> 2H)> 4.08-3.96 (m> 2H)> 3.90 (s’ 3H)，3.19-3.04( m，1H)，2.93-2.81 (m，1H)，2.77( t， J = 7.4Hz> 2H)> 2.67( t· J = 7.4Hz> 2H)> 2.55-2.39( m> 1H)-2.29-1.93( m> 4H)« 1.91-1.76( m> 2H)> 1.76-1.53( m> 1H)> 1.47-1.34 (m» 1H)> 1.24 (d> J=6.6Hz> 6H) 質譜（FAB+) m/z: 411((M+H) + ). (lr) ( 5R，7S) -7-Π-甲基- 5·[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮

將實施例1 ( lq )所獲得的[(IS，3S ) -3-[l-甲基- 5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯（0.72g、1.8mmol)溶解於苯（18mL)，加入碘苯二乙縮醛 (0_79g、2.5mmol)、氧化鎂（0.16g、4.0mmol)及雙[錯 (α，α，α’，α’-四甲基-1,3 -苯二丙酸）](0_llg、O.Mmmol)，於 6 0°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應溶液以矽藻土製品過濾，將所獲得的濾液注入水中（3 〇mL )，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0 : 1 : 3 )，獲得呈黃色固體之標題化合物（〇.4〇g、56%)。（非對映異構物混合物、4: -64- 201130488 HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.21( t，J = 7·8Ηζ，1H)， 7.08-7.04(m’ 2H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.86(d，J = 4·3Ηζ，0.8H ) - 6.85 (d，J = 4.3Hz > 0.2H)，5.97 (d，J = 4.3Hz’ 0.8H)，5.91 ( d > J = 4.3Hz ' 0.2H ) > 5.73 ( s > 0.2H )-5.27 (s，0.8H)，4.34-4.25 (m，2H)，3.89( s，0.6H)，3.88 (s’ 2.4H)’ 3.30-3.12 (m，1H)，2.87 (septet，J=6.8Hz， 1H)，2.77( t，J = 7.4Hz，2H)，2.67( t，J = 7.4Hz，2H)，2.43-2.28 (m，1H)> 2.26-2.08( m> 2H)> 2.08-1.71 (m> 5H)> 1.24( d， J = 6.8Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z: 409 ((M+H) + ). (Is)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-[l-甲基 -5-[4-[3-(丙-2·基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯

〇 Me Li.N.Boc I Η 、0Η 將實施例l(lr)所獲得的（5R,7S) -7-[l -甲基-5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -卩比略-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4] 壬-2-酮（0.40g、0.98mmol)溶解於二氯甲烷（l〇mL)後，加入三乙基胺（〇.34mL、2.5mmol)、二碳酸二-三級丁基酯 (0.39g、1.8mmol)及 4-二甲基胺基卩比 D定（24mg、0.20mmol)，於室溫攪拌1小時。加入水（1 mL )而停止反應後，將反應溶液注入水（l〇mL)中，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶 -65- 201130488 媒。將所獲得的殘渣溶解於甲醇（16mL)，加入水（1.6m L) 及碳酸鉀（〇.53g、3.8mmol)並於室溫攪拌1小時45分鐘。將反應溶液以矽藻土製品過濾後，減壓下餾除溶媒，殘渣以二乙基醚稀釋並注入水（2〇mL)中，使用二乙基醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇 : 1 0-2 : 3 )，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（0 · 3 3 g、6 9%)。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.20( t，J = 7.6Hz，1H)， 7.08-6.99 ( m，3H)，6.86( d，J=4.1Hz，1H)，5.99( d，J =4.1Hz，1H)，4.83( brs，1H)，3.88( s，3H)，3.72( s，3H)， 3.20-3.10 ( m > 1 H ) > 2.87( septet，J = 7.0Hz * 1 H ) > 2.76 ( t -J = 7.5Hz，2H)，2.66( t，J = 7.5Hz，2H)，2.48( dd，J = 13.3Hz， 7.8Hz，1H)，2.18-2.08( m，1H ) * 2.07- 1 .97 ( m > 2H ) « 1.96-1.83 (m，3H)，1.79( dd，J = 13.3Hz，9.8Hz，1H)，1.44( m，9H)， 1.24 ( d，J = 7.0Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z ： 483 ((M+H) +). (It) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮

、OH 實施例1 ( 1 s )所獲得的三級丁基[(1 R，3 S ) - 1 -(羥基甲 -66- 201130488 基）-3-Π -甲基- 5- [4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯- 2-基]環戊基]胺甲酸酯（〇.32g、0.67mmol )溶解於四氫呋喃 (7mL)，力□入三級丁醇鉀（90mg、0.80mmol )，於室溫攪拌1 小時。加入飽和氯化銨水溶液（2mL )並停止反應後，將反應溶液注入水（1 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙醇（8mL)及1,4_二Df烷（4mL)，加入5N氫氧化鉀水溶液（4.5m_L、23mmol)，於95°C攪拌24 小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 1-1: 0、甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 30)，獲得呈白色固體之標題化合物（0.1 9g、73%)。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.21( t，J = 7.8Hz，1H)， 7.08-7.00 ( m，3H)，6.87 ( d，J=4.3Hz，1H)，6.02 ( d，J = 4.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.47(d，J=ll.lHz，1H)， 3.44 ( d，J = 11.1Hz，1H)，3.11 (quintet，J = 8.2Hz，1H)， 2.87( septet，J = 7.0Hz > 1H)，2.76( t，J=7.6Hz，2H)，2.67 (t，J = 7.6Hz，2H)，2.2 8( dd，J = 13.3Hz，8.2Hz，1H)，2.17-1.88 (m> 4H)> 1.83-1.62( m - 5H)> 1.53( dd> J = 13.3Hz - 9.4Hz > 1 H )，1.24 ( d，J = 7.0Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z: 383 ((M+H) + ) · (實施例2) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲基苯基）戊-1-酮 0.5反 -67- 201130488 丁烯二酸鹽 (2a) l-[5-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲基苯基）戊 -1 -酮 .

將實施例1 ( In )所獲得的2-[( 1S，3S ) - 3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯（1.9g、 6.6mmol)溶解於乙腈（10mL)後，加入1-甲基咪H坐（2.3mL， 29mmol)並加熱至50°C。加入5- (4 -甲基苯基）戊醯基氯 (26mmol ) ( J.Med.Chem. 1972 年 15 卷 674 項）之乙腈溶液 (5mL )，於80°C攪拌4小時後，冷卻至室溫。將反應溶液注入水（50mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃（20mL)後，加入甲醇（lOmL)、水（1 OmL ) '氫氧化鈉（4.0g、99mmol )，於50°C攪拌1 7小時。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，於所獲得的殘渣中加入醚，將溶液注入水（50mL)中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 (2b) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲基苯基）戊-1-酮 -68- 201130488

^OH 將實施例2 ( 2 a )所獲得的1 - [ 5 - [ ( 1 S，3 S ) - 3 -[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基_1H-耻略_2_ 基]_5-(4_甲基苯基）戊-1-嗣之粗純化物（6.6mmol)溶解於四氫呋喃（20mL)後，加入1_0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 (9.0mL ’ 9.0mmol )，於50°C攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液注入水（50mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=1: 9-5: 5)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（1 . 8 g、7 9 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 )。 .hNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.14-7.03( m，4H)，6.91 (d，J=4.3Hz，1H)，6.01-5.94(m，1H)，3.89(s，3H)， 3.70-3.49( m> 2H)* 3.19-2.98( m> 1 H ) > 2.74 ( t > J = 7.4Hz > 2H)，2.60( t，J = 7.4Hz，2H)，2.42-2.20( m，4H)，2.17-1.94 (m，2H)，1.92-1.51(m，8H)，1.47-1.32 (m，lH). (2c)[( lS，3S)-3-[l-甲基- 5-[5-( 4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯

使用實施例2(2b)所獲得的1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲 -69- 201130488 基）環戊基]-l -甲基-1H -吡咯-2-基]-5- (4 -甲基苯基）戊-1-酮 (2.2g、6.2mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（〇.89mL、7.5mmol)、碳酸鉀（2.6g、19mmol)，進行與實施例l(lq)同樣之實驗操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=3: 7)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物 (1.9g、77%)。（非對映異構物混合物、9: 1)。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·07( s’ 4H)’ 6.90( d， J = 3.9Hz, 1H)，6.02-5.90( m，1H), 4.58( brs，2H)，4.08-3.96 (m· 2H)> 3.88 (s» 3H)> 3.19-3.05 (m> 1H)> 2.74 (t> J =7.4Hz，2H)，2.60( t，J = 7.4Hz，2H)’ 2.52-2.40( m’ 1 H ) > 2.31( s，3H)，2.19-1.94( m, 2H)，1.92-1.53( m, 7H)，1.48-1.33 (m > 1 H ). (2d)( 5R，7S)-7-[l -甲基- 5-[5-( 4 -甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4·4]壬-2-酮

使用實施例2 ( 2c)所獲得的[(1S，3S ) -3-[l-甲基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯 1.98、4.8«1!11〇丨）、氧化鎂（0.448、11111111〇1)、碘苯二乙縮醛（2.2吕、 6.7mmol)、雙[铑（α，α，α’，α’-四甲基-1,3-苯二丙酸）](0.18g、 0.2 4mmol )，進行與實施例1(U)同樣之實驗操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷 =2: 3-4: 1)，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（l.lg、 -70- 201130488 5 7 % )(非對映異構物混合物、9 : 1 )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.07 ( s，4H)，6.94-6.85 (m，1H)，6.11( brs，1H)，6.00( d，J=4.3Hz，〇·9Η)，5.91 (d, J=4.3Hz，0.1H)，4.35-4.24 (m，2H)，3.91-3.81 (m， 3H)，3.12( quin，J = 8·1Ηζ，1H)’ 2.75( t，J=7.6Hz，2 H ) > 2.60( t，J=7.6Hz，2H)，2.37-2.24( m，4H)，2.22-2.09( m， 2H )，2.07 - 1 .5 9 ( m > 7H ). (2e)三級丁基（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [5-( 4 -甲基苯基）戊酿基]-1H -卩比略-2 -基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4·4]壬-i_殘酸酯

將實施例2(2d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基_5_[5_(4· 甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮 (l.lg、2.7mmol)溶解於二氯甲院（10mL)，加入 n，N，-二甲基胺基吡啶（17mg、0.14mmol )、三乙基胺（2mL、〇.75mmol)、二碳酸二（三級丁基）酯（〇.83g、3.8mmol )並於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水（50mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3 -2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（1 · 1 g ' 8 1 % )。 -71- 201130488 IHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.07( s，4H)，6.92( d， J = 4.3Hz，1H)，6.04( d，J = 4.3Hz，1H)，4.19( d，J = 8.6Hz， 1 H ) - 4.08( d > J = 8,2Hz > 1H)> 3.89( s> 3H)> 3.00-2.86( m > 1H)> 2.75( t> J=7.6Hz« 2H)> 2.71-2.57( m> 3H)> 2.49( t> J = 12.7Hz，1H)，2.31( s，3H)，2.18( dd，J = 12.3Hz，6.1Hz， 1H)> 2.12-2.00(m> 2H)> 1.82- 1.3 9 (m> 14H). (2f)三級丁基（lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l -甲基- 5- [5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯

Boc NH

OH 將實施例2 ( 2e)所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7-[l-甲基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-lH-吡咯-2-基]-2-側氧基- 3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（l.lg、2.2mmol)溶解於甲醇 (lOmL)、水（3mL)，並加入碳酸鉀（0.91g、6.6mmol)於室溫攪拌3小時。過濾反應溶液後，於所獲得的濾液減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋後，注入水（50mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。於所獲得的殘渣使用乙酸乙酯-己烷混合溶媒（1 : 2 ) 進行再結晶之操作，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.67g、65% )。濾液藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3-2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（〇.20g、 2 0 % )。（總量：0.8 7 g、8 5 % ) •72- 201130488 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.07( s，4H)，6.91( d， J= 4.3Hz - 1 H ) > 6.00( d，J=4.3Hz，1H)，4.83 (brs，1H)， 3.87( s，3H)，3.73( brs，2H)，3.23-3.03( m，1H)，2.74( t， J = 7.4Hz - 2H)> 2.60( t> J = 7.4Hz> 2H)> 2.48( dd> J = 13.5 > 8.0Hz，1H)，2.31 (s，3H)，2.20-2.08 (m，1H)，1.97-1.61 (m > 9 H ) > 1.41 ( s > 9 H ). (2g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲基苯基）戊·1-酮 0.5反丁烯二酸鹽

將實施例2(2f)所獲得的三級丁基（1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-[l-甲基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基] 環戊基]胺甲酸酯（〇.82g、1.7mmol)溶解於二噚烷（5mL)，加入三級丁醇鉀（0.24g、2.1 mmol)並於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入3M氫氧化鉀水溶液（5mL)、乙醇（5mL)，於8 0 °C攪拌7 0小時。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以二氯甲烷稀釋並注入水（50mL)中，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用碳酸·鉀乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯 (7mL)後，加入反丁烯二酸（0.10g、〇.86mmol)之甲醇溶液 (lmL)。濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈白色'結晶性固體之標題化合物（0.51g、70% )。 -73- 201130488 iNMR 光譜（ 400MHz，CD3OD) δ7·10·6·97(πι，5H)， 6.66( s’ 1H)，6.11( d，J=4.3Hz，1H)，3.86( s，3H)，3.64 (d，J=11.7Hz，1H)，3.59(d，J=11.7Hz，1H)，3.28-3.19 (m，1H)，2.75( t，J = 7.2Hz，2H)，2.58( t，J = 7·2Ηζ，2H)， 2.50-2.40( m，1H)’ 2.27( s’ 3H)，2.22-2.10( m，1H)，1.99-1.84 (m > 3H ) > 1.78-1.55 (m - 5H). (實施例3) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基_1H -吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 0.5 反丁烯二酸鹽 (3a) l-[5-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮

使用實施例1 ( In )所獲得的2-[ ( 1 S，3S ) -3-[[[三級丁基 (二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯（1.7g、 5.8mmol)、1-甲基味哩（l.9mL，24mmol)、4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯（20mmol) ( J.Chem_Soc.l956 年 3857 項）、及氫氧化鈉（2.3g、58mmol)，進行與實施例2(2a)同樣之操作而獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 (3b) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 -74- 201130488

使用實施例3(33)所獲得的1-[5-[(13,33)-3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-l -甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮之粗生成物（5.8mmol)及 1.0M氟化四丁基銨/四氫咲喃溶液（9.0mL，9.0mmol)，進行與實施例2 ( 2b )同樣之操作而獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 4-1: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（1 . 8 g、8 5 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( s，4H)，6.87( d ’ J = 3.9Hz > 1 H ) > 5.96 ( d > J=3.9Hz，1 H ) > 3.89 ( s > 3H)’ 3.66-3.49( m，3H)，3.20-3.00( m，1H)，2.94-2.82( m，1H)’ 2.76( t，J=7.4Hz，2H)，2.65( t，J=7.6Hz，2H)，2.44-2.19 (m > 1 H ) > 2.18-1.95( m> 4H)> 1 .93 - 1 .3 2 ( m > 4H ) > 1.24( d’ J = 7.0Hz，6H ). (3c) [ ( 1S，3S) -3· ( 1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯

使用實施例3 ( 3b )所獲得的1-[5-[ ( 1S,3S ) -3 -(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -75- 201130488 -1-酮（2.3g、6.3mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.89mL、 7.5〇1111〇1)、碳酸鉀（2.68、19111111〇1)，進行與實施例 1 (lq) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物》藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1 9-1 : 2 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（2.5g、100%)。（非對映異構物混合物、4: 1 )。 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( s，4H)，6.86( d， J = 3.9Hz > 1H ) > 6.01-5.90( m « 1H)，4.58( brs，2H ) > 4.08-3.95 (m，2H)，3.89( s，3H)，3.21-3.00( m，1H ) - 2.94-2.8 2 ( m -1H)> 2.7 6( t> J = 7.4Hz> 2H) - 2.65( t> J = 7.4Hz> 2H)1 2.53-2.34 (m，1 H ) > 2.05( s，4H)，1.92 - 1.63 ( m - 3H ) > 1.47 - 1.3 3 ( m > 1 H )，1 .24 ( d > J = 7.0Hz > 6H ). (3d)(5R，7S) -7-Π-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮

使用實施例3( 3c)所獲得的[(1S，3S ) - 3-( 1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯（2.5g、6.1mmol)、氧化鎂（0.56g、l4mmol)、碘苯二乙縮醒（2.7g、8.5mmol)、雙[錯（α，α，α’，α’_四甲基-1,3-苯二丙酸）](0.14g、0_18mmol )，進行與實施例1 ( lr )同樣之實驗操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=2 : 3 -4 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（1.2g、49%)。（非對映異構物混合物、9: 1)。 -76- 201130488 〖HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.2 卜 7.07( m，4H)，6.87 (d * J = 4.3 Hz > 1H)，5.98( d，J=4.3Hz，1H)，5.42 (brs， 1H ) > 4.3 1 ( d > J = 8.2Hz > 1H)，4.30 ( d > J = 8,2Hz - 1H)， 3.87 (s，3H)，3.16 (quin，J = 8.1Hz，1H)，2.94-2.82 (m， 1H)，2.7 6( t，J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.4Hz，2H)，2.37-2.28 (m > 1H)，2.25-2.09( m，2H)，2.07-1.78( m，5H)，1.24( d， J = 7.0Hz > 6H ). (3e)三級丁基（5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 M基]-1H -卩比略-2_基]-：2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬 -1-羧酸酯

使用實施例3( 3d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5_[4_[4_ (丙-2-基）苯基]丁酿基]-1H -卩比咯· - 2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4] 壬-2-酮（0.63g、1.5mmol)、N，N’-二甲基胺基卩比唆（17mg、 0‘14mmol)、三乙基胺（2mL、0.75mmol)、二碳酸二（三級丁基）酯（0.83g、3.8mmol )，進行與實施例2 ( 2e )同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3-2 : 1 )’獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.4 3 g、5 6%)° 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·20-7.08( m，4H)，6.88 (d > J=4.3Hz，1H ) - 6.03 ( d · J=4.3Hz，1H ) » 4.20 ( d > J =8.6Hz，1H)，4.07( d，J = 8.6Hz，1H)，3.89( s，3H)，3.01-2.82 -77- 201130488 (m，2H)，2.76 ( t > J = 7.4Hz，2H)，2.71-2.60 ( m，3H)， 2.48( t，J = 12.5Hz，1H)，2.18( dd，J = 12.3Hz，6.1Hz，1H)， 2.05( s，4H ) - 1.83-1.71 (m - 1H)> 1.57 (s> 9H)> 1.24(d> J=7.0Hz，6H). (3f)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-(1-甲基 -5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]胺甲酸酯

使用實施例3 ( 3e )所獲得的三級丁基（5R,7S ) -7-[l-甲基_5_[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.2g、2.4mmol)、碳酸鉀 (0.98g、7.1mmol)，進行與實施例2 ( 2f)同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3-2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.9 9 g、8 5%)° iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.19-7.08( m，4H)，6.86 (d，J=3.9Hz，1 H ) > 5.99(d，J = 4.3 Hz > 1 H ) > 4.84(brs， 1 H ) > 3.87 (s，3H ) > 3.72 (brs，2H ) > 3.21-3.05 (m> 1H)> 2.94-2.81 (m，1H)，2.76 (t，J=7.4Hz，2H)，2.65 (t，J = 7.4Hz > 2H)，2.48 ( dd - J = 1 3 .3Hz - 7.8Hz > 1 H ) > 2.20-2.08 (m > 1H)> 2.07-1.96( m> 3H)> 1.9 5 - 1.8 5 ( m > 3H ) > 1.79( dd -J = 13.3Hz，9.8Hz - 1H)，1.44( s，9H ) - 1.24( d > J = 6.6Hz - -78- 201130488 6H ). (3g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基] 甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮〇 5反烯二酸鹽

使用實施例3 ( 3f)所獲得的三級丁基[(1R，3S ) _丨·（ _ 基甲基）-3-(1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]_1Η_ 吡咯-2-基）環戊基]胺甲酸酯（0.99g、2.1mmol)、三級丁醇绅 (0.28g、2.5mmol)、3M氫氧化鉀水溶液（7mL)、反丁嫌二酸 (0.12g、l.Ommol)，進行與實施例2(2g)同樣之操作。減取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（〇 . 5 0 g、5 4 % )。 1HNMR 光譜（ 400MHz，CD3OD) 57.13 (d，J=8.3Hz， 2H ) - 7.09 (d，J=8.3Hz，2H)，6.98 ( d - J=4.4Hz，1H)， 6.67( s，1H)，6.10( d，J=4.4Hz，1H)，3.87( s，3H)，3.64 (d，J = 11.7Hz，1 H ) > 3.59 (d，J = 1 1 .7Hz > 1 H ) - 3.28-3.19 (m> 1H)> 2.91-2.81 (m> 1H)> 2.75 (t> J=7.3Hz· 2H)> 2.62( t> J=7.6Hz> 2H)> 2.45( dd> J = 13.7Hz> 7.3Hz - 1H)， 2.23-2.13( m，1H)，2.00-1.88( m，5H)，1.71( t，J = 12.5Hz， 1H )，1 .23 ( d，J = 7.3Hz > 6H ). (實施例4) l-[5-[ ( 1S，3R) -3-胺基-3-(羥基甲基）環 -79- 201130488 戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2 -基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-1- 酮 0.5草酸鹽 (4a) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮

使用實施例1 ( 1〇)所獲得的[(1S，3S) -3- ( 1-甲基-1H-口比略-2-基）環戊基]甲基苯甲酸醋（2.1g、7.4mmol)、1-甲基咪唑（2.3mL，3 0mmol )、3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基氯 (22mmol ) ( J.Med.Chem. 1987 年 30 卷 2121項）、及氫氧化鈉 (5.9g、148mmol)’進行與實施例1 ( 1P)同樣之操作，而獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 9 -1 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (2.4g、88%)。（非對映異構物混合物、4: 1) HNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.14( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 7.06( d· J=7.8Hz> 2H)« 6.92( d> J=4.3Hz> 1H ) > 6.04-5.87 (m，1H)> 3.91( s - 3H)> 3.67-3.50( m> 2H)> 3.19-2.91( m > 5H)，2.44( d’ j = 7.0Hz，2H)，2.41-2.29( m，1 H ) > 2.18-2.06 (m，1 H ) > 2.06- 1 .95 ( m * 1 H ) 1.93 - 1.77 ( m - 3H ) * 1.76-1.63 (m> 1H)> 1.47-1.28 (m» 2H)> 0.89 (d> J=6.6Hz> 6H). (4b) [( 1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[3-[4-( 2-甲基丙基）苯基] 丙醯基]-1H -吡咯基]環戊基]甲基胺甲酸酯 -80- 201130488

使用實施例4(4a)所獲得的l-[5-[(lS，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2-甲基丙基）苯基] 丙-1-酮（2.4g、6.5mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.93mL、 7.8ramol)、碳酸鉀（2.7g、20mm〇l)而進行與實施例1 ( lq) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=3 : 1 7 -1 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（2.6g、100% )(非對映異構物混合物、4 : 1 )。 (非對映異構物混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.14( d，J = 7.8Hz，2H)， 7.06( d，J=7_8Hz，2H)，6.97-6.88( m，1H)，6.03-5.90( m， 1H)，4.57 (brs，1H)，4.09-3.96 (m，2H)，3.90( s，3H)， 3.20-2.92 ( m，5H)，2.52-2.35 ( m，3.8H)，2.32-2.19 ( m， 0.2H)，2.18-1.9 4( m，2H)，1.93-1.76 (m，3H)，1.75-1.61 (m，1H)，1.48-1.32 (m, 1H)，0.89 (d，J=6.6Hz，6H). (4c) (511，73)-7-[1-甲基-5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基] 丙醯基]-1H -吡咯-2 -基]-3_氧-1·氮雜螺[4.4]壬-2-酮

使用實施例4(4b)所獲得的[(ls，3S)-3-[l -甲基-5_[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]批略-2-基]環戊基]甲基胺 •81- 201130488 甲酸酯（2.6g、6.1mmol)、氧化鎂（〇.56g、14mmol)、碘苯二乙縮醛（2 · 7 g、8 · 5 m m ο 1 )、雙[铑（α，α，α ’，α -四甲基-1，3 -苯二丙酸）](〇.23g、0.30mmol)，進行與實施例^ir)同樣之實驗操作’獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=2 : 3-4 : 1 )’獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（1 . 3 g、5 4% )(非對映異構物混合物、4 : 1 )。 'HNMR 光譜（400MHz’ CDC13) δ7.14( d，J = 7.8Hz, 2H)， 7.07( d，J = 7_8Hz，2H)，6.96-6.85( m，1H)，6.64( s，0.2H)， 6.00 (d> J = 3.9Hz» 0.8H)> 5.91 (d> J=3.9Hz> 0.2H)> 5.87 (s> 0.8H) - 4.36-4.23( m> 2H)> 3.94-3.79( m> 3H)> 3.37-3.24 (m> 0.2H)> 3.21-2.86( m> 5H)> 2.44( d> J=7.0Hz> 2H)> 2.41-1.67 (m，7H)，0.90( d，J=6.6Hz，6H). (4d)三級丁基（5R，7S) -7-Π -甲基-5-[3-[4- ( 2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H -吡咯-2-基]-2 -側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-1-羧酸酯

使用實施例4( 4c)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基-5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.38'3.2111111〇1)、1^小’-二甲基胺基吡啶（2〇11^、 0.16 mmol)' 三乙基胺（〇.89mL、6.4mmol)、二碳酸二（三級丁基）酯（〇.98g、4.5mmol)，而進行與實施例2(2e)同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙 -82- 201130488 酸乙酯：己烷=1 : 9 -1 : 1 ) ’獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（1 . 2 g、7 3 % )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.14( d，J = 7·8Ηζ，2H)， 7.06( d，J=7.8Hz，2H)，6.93( d，J=3.9Hz，1H)，6.04( d， J = 3.9Hz，1H)，4.20( d，J = 8.6Hz，2H)，4.08( d，J = 8.6Hz， 2H)，3.91( s，3H)，3.11-3.02( m，2H)，3.01-2.86( m，2H)， 2.72-2.61( m，1H)，2.54-2.38( m，3H)，2.18( dd，J = 12.5Hz， 6.3Hz，1H)，2.12-1.99 (m，1H)，1.90-1.69 (m，2H)，1.57 (s > 9H ) > 0.89 ( d > J = 6.6Hz，6H ). (4e)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-(1-甲基 -5_[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基] 胺甲酸酯

~OH 使用實施例4 ( 4d )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7·[1· 甲基- 5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1Η-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.2g、2_3mmol)、碳酸紳（0.97g、7.0mmol)，進行與實施例2(2f)同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3 - 7 : 3 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.8 9 g、8 10/小】HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ7.14( d’ J = 7_8Hz，2H)， -83- 201130488 7.06( d，J = 7.8Hz，2H)，6·92( d，J = 3·9Ηζ，1H)，6.00( d， J=3.9Hz，1 H ) > 4.83 ( brs > 1H ) > 3.89 ( s > 3H ) > 3.72 ( brs * 2H)，3.20-3.09( m，1H)> 3.08-3.02( m> 2H)> 3.01-2.93( m> 2H)，2.48( dd，J = 13.2Hz，7.8Hz，1H)，2.43( d，J = 7.3Hz， 2H)，2.20-2.08( m，1H)，1.97-1.75( m，6H)，1.44( s > 9H ) > 0.89 ( d，J = 6.8Hz，6H ). (4f) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮 0.5草酸鹽

0.5草酸

NH2 OH 將實施例4 ( 4e )所獲得的三級丁基[(1R，3S ) -1-(羥基甲基）-3- ( 1·甲基- 5-[3-[4- ( 2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]胺甲酸酯（〇.37g、0.76mmol)溶解於四氫呋喃後，加入三級丁醇鉀（0.10g、〇.92mmol)並攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液（1 m L )並停止反應後，將反應溶液注入水（20mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後’使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙醇（8mL )、二噚烷（4mL )，加入5M 氫氧化鉀水溶液（4mL、20mmol)，並於90°C攪拌20小時。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，將所獲得的殘渣溶解於二氯甲烷並注入飽和食鹽水（20m L )中。使用二氯甲烷進行分液操作， -84- 201130488 有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於甲醇（3mL)後’加入草酸（22mg、〇.24mmol)之甲醇溶液（〇.5 mL) ’濾取析出的固體’以乙酸乙酯洗淨而獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（〇」4g、44%)。 1HNMR 光譜（5 00MHz，CD3OD) 57.11 ( d，J= 7.8Hz， 2H)，7.07-6.99( m’ 3H)’ 6.09( d，J = 4.3Hz’ 1H)’ 3.87( s ’ 3H)，3.63(d，J = 11.7Hz，1H)，3.60( d，J = 11.3Hz，1H)， 3.28-3.18( m - 2H)> 3.07-2.96( m> 2H)> 2.96-2.87( m> 2H) > 2.50-2.37( m，3H)，2.22-2.10( m，1 H ) > 1.9 8 - 1.64 ( m - 4H ) > 0.87 (d，J = 6.6 H z > 6 H ). (實施例5) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]_1_甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮 (5a) 5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-5-側氧基戊酸

將戊二酸酐（2.3g、20mmol)溶解於四氫呋喃（60ml)，逐滴加入0.8M之溴化4 -甲氧基-3 -甲基鎂-四氫呋喃溶液 (1 3 m 1、1 0 m m ο 1 )，於0 °C攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液並停止反應，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒’獲得呈白色固體之標題化合物（1 . 3 g、5 5 % )。 -85 - 201130488 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.84( dd，J = 2.4，8.6Hz， 1H ) > 7.78 ( br. s > 1H)> 6.85(d> J = 8.6Hz > 1 H ) > 3.89 ( s > 3H ) * 3.02 ( t > 7.1Hz > 2H)> 2.50 (t> J = 7.1Hz > 2H)> 2.25 (s，3H )，2.07 ( m - 2H ) · (5b ) 5· ( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊烷酸

將實施例5 ( 5a)所獲得的5- ( 4_甲氧基-3-甲基苯基）-5-側氧基戊烷酸（4.0g、17mmol)溶解於四氫呋喃（50mL)及乙醇（2〇1111〇，並加入三氟乙酸（6_51111^、85111111〇1)、10%鈀碳 (〇.80g )，氫氣環境下於室溫攪拌5小時。反應溶液以矽藻土製品過濾後，減壓下餾除溶媒，進行甲苯共沸。將所獲得的殘渣溶解於1 N氫氧化鈉水溶液，使用醚進行分液操作。於水層中冰冷下加入濃鹽酸並作成酸性後，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得呈白色固體之標題化合物（3. lg、82%)。 hNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.97-6.93( m，2H)，6.74 (d，J=8.8Hz，1H)，3.80( s，3H)，2.54( t，J = 7.1Hz，2H)， 2.37( t，J = 7.1Hz，2H)，2.20( s，3H)，1 .71-1 .60 ( m > 4H ). 質譜（FAB + ) m/z : 2 22 ( M+ ). (5c) l-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮 -86- 201130488

將實施例5(5b)所獲得的5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊烷酸（1.4g、6.4mmol)溶解於甲苯（13mL)，並加入N，N’-二甲基甲醯胺（60μΙ〇、亞硫醯氯（〇.93mL、13mmol)，於80°C 攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得5 - ( 4 -甲氧基-3 -甲基苯 _)戊醯基氯之粗製物。使用實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1S，3S ) -3- ( 1-甲基-1H-啦咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（〇.60g、2.1 mmol)、1-甲基咏唑（0.52mL、6.6mmol)、5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基氣、及5N氫氧化鈉水溶液（4.2mL、21mmol)，進行與實施例 i ( 1 P )同樣之操作而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 9-6: 4)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物（〇 . 6 8 g、8 4 % )。（非對映異構物混合物、2 : 1 ) hNMR 光譜（500MHz，CDC13) 56.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J = 3.9Hz，1H)，6.55( d，J = 8.8Hz，1H)，5.99-5.95( m， lfI)，3.89( s，3H)，3.80( s，3H)，3.66-3.54( m，2H)，3.15-3.02 (m，1H)，2.74( t，J = 7.3Hz，2H)，2.55( t，J = 7.3Hz，2H)， 2.40-1.50 (m，13H)，1.45-1.32 (m，2H) · 質譜（FAB+) m/z: 384((M+H) + ). (5d) [( 1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[5-( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯 -87- 201130488

Λ-νη 使用實施例5(5c)所獲得的1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡略-2-基]-5-( 4_甲氧基-3-甲基苯基）戊·1-酮（0.68g、1.8mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.28mL、 2.3mmol)及碳酸鉀（l_2g、8.9mmol)，進行與實施例1 ( lq) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:2-6:4)，獲得呈橙色固體之標題化合物（0.7 48、 98%)。（非對映異構物混合物、2: 1) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J=4.3Hz，1H)，6.73( d，J = 9.0Hz，1H)，5.99-5.94( m， 1H ) > 4.60 ( brs - 2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)， 3.80( s> 3H)> 3.17-3.01 (m> 1H)> 2.74(t - J=7.4Hz> 2H)> 2.55( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.52-2.34( m> 1H)，2.28-1.33( m， 1 3 H ). 質譜（FAB+) m/z: 427((M+H) + ). (5e) ( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[5- ( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮

使用實施例5(5d)所獲得的[(1S，3S) -3-[l -甲基-5-[5-(4 -甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H -吡咯-2-基]環戊基]甲基 -88- 201130488 胺甲酸酯（〇.74g、1.7mmol)、碘苯二乙縮醛（〇.78g、2.4mmol)、氧化鎂（〇.16g、4.0mmol)及雙[姥（α，α，α’，α’-四甲基·1，3-苯二丙酸）](〇.〇66g' 0.08 7mmol )，而進行與實施例1 ( 1 r )同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 2-10: 0)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物 (0.40g、54%)。（非對映異構物混合物、2: 1) 'HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.99-6.93 ( m，2H)， 6.93-6.88 ( m，1H)，6.73( d，J=8.8Hz，1H)，6.42( brs， 0.33H ) > 5.99 ( d > J = 4.2Hz > 0.67H)，5.92 (d，J=4.2Hz， 0.33H ) > 5.72 (brs，0.67H) > 4.34-4.25 ( m > 2H) > 3.88 (s， 1H)，3.87( s，2H)，3.80( s，3H)，3.33-3.10( m，1H)，2.78-2.72 (m > 2H)，2.55 (t，J=7.6Hz，2H)，2.41-1.58 ( m > 13H). 質譜（FAB+) m/z: 425 ((M+H) + ). (5f)三級丁基（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [5-( 4 -甲氧基- 3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-1-羧酸酯

使用實施例5(5e)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基-5-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-卜氮雜螺[4.4]壬-2 -酮（0.40g、0.94mmol)、N，N’-二甲基胺基吡啶 (1 2mg ' 0.094mmol)、三乙基胺（〇.22mL、1.6mmol)及二碳 -89- 201130488 酸二（三級丁基）醋（0_31g、1.4mmol)，進行與實施例2(2e) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 9-1: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（〇 · 3 1 g、6 3 % )。 WNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6·97-6.94( m，2H)，6.92 (d > J = 4.2Hz > 1 H ) > 6.73 (d，J = 8 . 8Hz > 1 H ) > 6.04 ( d > J =4.2Hz > 1H)，4.19( d，J=8_5Hz，1 H ) > 4.0 7 ( d > J = 8 . 5 H z > 1H)，3.89( s，3H)，3.80( s，3H)，2.98-2.88( m，1 H ) > 2.75 (t，J = 7.4Hz，2H)，2.71-2.63( m，1H)，2.55( t，J = 7.4Hz， 2H)，2.49( t，J = 12.5Hz，1H)，2.21-2.14( m，4H)，2.13-2.02 (m，2H)，1.81-l_59(m，5H)，1.57(s，9H). (5g)三級丁基[(lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l -甲基- 5- [5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯

、OH 使用實施例5 ( f)所獲得的三級丁基（5R,7S) -7-[l -甲基_5_[5_ ( 4 -甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-竣酸醋（0.31g、0.60mmol)、碳酸鉀（〇.41§、3.〇!11111〇1)，進行與實施例2(2〇同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 1: 4-2: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（〇.26g、86%)» -90- 201130488 WNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J=3.9Hz，1 H ) · 6.73 ( d « J=8.8Hz，1H)，6.00 ( d > J = 3.9Hz，1H)，4.83(brs，1H)，3.87( s，3H)，3.80( s，3H)， 3.72( brs> 2H)> 3.18-3.10( m> 1H)，2.74( t，J = 7·3Ηζ，2H)， 2.55( t，J = 7.3Hz，2H)，2.48( dd，J = 13.2Hz，7.8Hz > 1 H ) > 2.19( s，3H)，2.16-2.09( m，1H)，1.95-1.53 (m，9H)，1.44 (s ， 9H). 質譜（FAB+) m/z: 499 ( ( M + H ) + ). (5h) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮

將實施例5 ( 5g)所獲得的三級丁基[(1R，3S ) -1-(羥基甲基）-3-[l-甲基-5-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯（0.26g、〇.51mmol )溶解於四氫呋喃（5mL)，加入三級丁醇紳（0.14g、1.2mmol)，並於室溫攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液（2mL )並停止反應後，將反應溶液注入水（1 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=4: 6-10: 0)，獲得環形胺甲酸酯體。將其溶解於乙醇 (6mL)及1,4-二噚烷（3mL)，加入5N氫氧化鉀水溶液 -91- 201130488 (2.9mL、15 mmol)，於95 t：攪拌24小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（FUJI SILYSIA，ChromatorexNH，100-200 網目，乙酸乙酯：己烷=1: 1-1:0,甲醇：二氯甲烷=〇: 10-1: 30)，獲得呈薄黃色固體之標題化合物（0.13g、61%)。 'HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6·98-6.93( m，2H)，6.91 (d · J = 3.9Hz · 1H)，6.73 (t，J = 8.8Hz > 1H)，6.03 (d，J = 3·9Ηζ，1H)，3.87( s，3H)，3.80( s，3H)，3.46 (d，J = 10.7Hz，1H)，3.43( d，J = 10.7Hz，1H)，3.15-3.05( m，1H)， 2.74( t，J = 7.3Hz，2H)，2.55( t，J = 7.3Hz，2H)，2.28( dd， J = 13.7Hz，8.3Hz，1H)，2.19( s，3H)，2.16-2.07( m，1H)， 1.99-1.49 (m* 11H). 質譜（FAB+) m/z: 399 ((M+H) + ). (實施例〇 1_[5-[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-[2 -氟- 4- (丙-2-基）苯基]丁 -1-嗣 (6a) 2-氟-4-(丙烯-2-基）苯甲醛

將4-溴-2-氟苯甲醛（i4g、69 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (7.9g、6.9mmol)、2_ 異丙烯基·4,4,5,5_ 四甲基·1，3,2-二氧雜戊硼烷（15g、89mmol)及磷酸鉀（25g、0.12m〇i)溶解於1>4· -92- 201130488 二噚烷（140mL)及水（70mL)，於氮氣環境下100 °C攪拌4 小時。將反應混合物注入水中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1〇: 0-9: 1)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物 (1 0 g ' 9 0%)° 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)310.34( s，1H)，7.83( m， 1H)，7.37( m，1 H ) > 7.23( 1H)> 5.53( s> 1H)> 5.29( s> 1H)，2.16( s，3H).

(6b) 4-[2-氟-4-(丙-2-基）苯基]丁酸將實施例6 ( 6a)所獲得的2-氟-4-(丙烯-2-基）苯甲醛 (1 0g ' 62mmol )及漠化 2-(殘基乙基）鱗（31g、75mmol) 溶解於二氯甲烷，並冷卻至 0°C。加入三級丁醇鉀（17g、 0.16mol)，於室溫攪拌12小時。於反應混合物中加入水，並使用二氯甲烷進行分液操作後，於水層中加入1N鹽酸作成 pH 1，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙醇（l〇〇mL)，加入 5%|β 碳（2.0g)[川硏 Fine Chemical 製5 %鈀碳觸媒（EB )濕潤]。氫氣環境下於室溫激烈攪拌1小時，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得呈無色油狀物之標題化合物 (1 3 g、9 3%)° iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.09( dd，J = 8.2，7.8Hz， -93- 201130488 1H)、6.93(dd，J = 7.8，1.8Hz，1H)，6.88( dd，J = 11.7，1·8Ηζ， 1 Η ) > 2.87 ( sept > J = 6.8Hz > 1 H ) > 2.67 ( t > J = 7.4Hz > 2H )-2.39 ( t - J=7.4Hz，2H)，1.95( quint > J = 7.4Hz > 2H ) > 1.23 (d，J = 6.8Hz，6H ). (6c) l-[5-[( lS，3S)-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮

將 4-[2-氟-4-(丙-2-基）苯基]丁酸（8.3g、37mmol)溶解於甲苯（40mL)，加入Ν,Ν’-二甲基甲醯胺（50μί)、亞硫醯氯 (5.5mL、74mmol)，並於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得4-[2-氟_4-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之粗製物。使用實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1S，3S ) -3-(卜甲基-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（3.0g、llmmol)、Γ-甲基咪唑（3.3mL，42mmol)、4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯、及5N氫氧化鈉水溶液（21mL、1 05mmol )，進行與實施例1 ( lp ) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 9-1: 1)，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（3.6g、88%)。（非對映異構物混合物、6: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·11( t，J = 8.0Hz，1H)， 6.91 ( dd > J = 8.0 > 1.6Hz - 1H)> 6.87 (d> J=4.3Hz> 1H)> 6.86 (dd，J = 8.0 > 1.6Hz，1 H ) > 5.96 (d, J = 4.3 H z > 1 H ) > 3.89( s，3H)，3.60-3.58( m，2H)，3.16-3.07( m，1H)，2.90-2.83 -94- 201130488 (m，1H)，2.77( t，J = 7.3Hz，2H)，2.67( t，J = 7.3Hz，2H)， 2.39-2.32( m，1H)，2.15-2.08( m，1H)，2.05-1.96( m，3H)， 1.91-1.65( m> 3H) - 1.45-1.32( m> 2H)» 1.22( d> J = 7.0Hz» 6H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (6d) [ ( 1 S,3S ) -3-(1-甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯·2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯

>yNH2 使用實施例6 ( 6c)所獲得的1-[5-[ ( 1S,3S ) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-耻咯-2-基]-4- [2 -氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮（3_6g、9.3mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（1.3mL、 llmmol)、碳酸鉀（6.5g、47mmol)，進行與實施例1 ( lq)同樣之操作，而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯 :己院 =1 : 3 - 1 ： 1 )，獲得呈淡黃色結晶性固體之標題化合物 (4.0g 、1 00% )。（非對映異構物混合物、6 : 1)° 1 HNMR 光譜（400MHz > CDC13 ) 67.11( t > J = 8.0 Η z > 1 H )， 6.91 (dd， J = 8.0 > 1 ,6Hz -1 Η ) - 6.87 ( d， J = 4·3Ηζ， 1 H ) > 6.86 (dd， J = 1.6 > 8.0Hz ，1 Η )，5.96 ( d， J = 4.3Hz， 1 H )， 4.58 (b r · s， 2H ) > 4.05 - 3 .9 8 ( m > 2H ) > 3.88( S' 3H ) - 3.1 6-3.07 (m ，1 H )， 2.89-2.84 ( m ，1 Η ) > 2.77 (t， J = 7.3Hz > 2H )， 2.67( t > J=7.3Hz，2H ) > 2.49-2.44 ( m > 1H)，2.15-2.08( m， 1 H ) > 2.05- 1.97 ( m > 3H)，1.8 7- 1.79 ( m > 2H)，1.74-1.66( m， 1H ) - 1.45-1.37 (m，1H)，1.22(d，J=7.0Hz，6H)。又，僅 -95- 201130488 顯示主要非對映異構物之數値。 (6e)( 5R，7S) -7-[l -甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2·酮

使用實施例6( 6d )所獲得的[[(1S，3S )-3-( 1-甲基-5-[4-[2-氟- 4- (丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸醋（4.0g、9.3mmol)、氧化鎂（0.87g、21mmol)、碘苯二乙縮酵（4.2g、13mmol)、雙[錢（〇1，〇1,(1’，(1’-四甲基-1，3-苯一丙酸）](〇.59g、0.75mmol)，而進行與實施例1 ( lr)同樣之實驗操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 2 -1 : 2 )，獲得呈淡黃色結晶性固體之標題化合物（1 .2g、3 0% )。（非對映異構物混合物、6 : 1 )。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8.0Hz，1H)， 6.91 ( d d 1 J = 8.0 > 1.6Hz，1H)，6.88(d，J=4.3Hz，1H)， 6.87 ( dd > J=8.0，1·6Ηζ，1H)，5.97(d，J=4.3Hz，1H)， 5.16 (s，1 H ) > 4.33-4.28 (m，2H ) « 3.87( s，3H)，3.21-3.13 (m - 1H)，2.90-2.83 (m，1H)，2.78 (t，J=7.3Hz，2H)， 2.68( t，J=7.3Hz，2H)，2_32(dd，J=13_7，8.2Hz，1H)， 2.24-2.1 0 ( m - 2H ) - 2.04- 1.82 ( m > 5H ) > 1.23( d > J = 7.0Hz > 6H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (6f)三級丁基（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-[2-氟-4-(丙 -2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 -96- 201130488

使用實施例6( 6e)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.7g、4.1mmol)、Ν，Ν’-二甲基胺基吡啶（0.10g、 0.81mmol)、三乙基胺（1.4mL、lOmmol)、二碳酸二（三級丁基）酯（1 .6g、7.3mm〇l )而進行與實施例2 ( 2e )同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 5-2 : 3 )，獲得呈淡黃色泡狀物質之標題化合物（1 .5g、69% )。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8·0Ηζ，1H)， 6.91 (dd，J = 8.0 > l_6Hz，1H ) > 6.89 ( d - J=4.3Hz，1 H )-6.87 ( dd - J = 8.0 > 1.6Hz> 1H)> 6.03 (d> J=4.3Hz> 1H)> 4.19( d > J = 8.6Hz > 1H ) - 4.07 ( d > J = 8.6Hz - 1H)，3.89( s， 3H)，2.99-2.83 (m，2H)，2.78( t，J = 7.4Hz，2H)，2.70-2.64 (m，3H)，2.49( t，J = 13.7Hz，1H)，2.18( dd，J = 12.5,5.9Hz， 1H)，2.11-1.96( m，4H)，1.80-1.72( m，1H)，1.57( s，9H)， 1.23 ( d，J = 7.0Hz，6H ) · (6g)( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮 -97- 201130488

Η Ν >=° Ο 將實施例6 ( 6f)所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7-Π-甲基- 5- [4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.5g、2.8mmol)溶解於二氯甲烷（6mL)，加入三氟乙酸（2.2mL、28mmol)並於〇°C攪拌2.5小時後，加入氯仿（12mL)並於減壓下餾除溶媒。藉由矽膠管 ;柱層析純化（乙酸乙酯：己院= 1 ： 3- 3 ： 1 ) ，獲得呈淡黃色結丨晶性固體之標題化合物（ :1.1 g、 9 4 % ) o iNMR光譜（ 400MHz ，CDC13 ) 7.11( t ，J = i S. 0Hz， 1 H )， 6.9 1 (dd， J = 8.0 , 丨 1 . 6Hz， 1 Η )，6. 88 ( d， J = 4. 3Hz， 1 H )， 6.87 (dd， J = 8.0， 1 ·6Ηζ， 1 Η )，5 . 97 ( d， J = 4. 3Hz， 1 H )， 5.16 (s > 1 Η ) > 4.3 3-4.28 ( m，2Η )， 3.87( s，3 H )，3 _ 2 1-3.13 (m ，1 Η ) ，2.90-2 • 8 3 ( m， 1 Η )，2 •78 ( t ， J = 7. 3Hz， 2H )， 2.68 (t，J -7.3Hz ，2Η )， 2.32 ( dd ，J = 8 . 2，1 3 _7Hz， 1 H )， 2.24 -2.10( m，2H )，2.04- 1 .82 ( m， 5H)，1 . 23 ( d ，J = 7 • 0Hz， 6H ). (6h) 1-[5-[( 1S,3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮

NH2 OH -98- 201130488 將實施例6(6g)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.1§、2.6111111〇1)溶解於1,4-二噚烷（2〇111〇及乙醇（20mL)後，力卩入5N氫氧化鉀水溶液（21mL，107mmol) 姐於95°C攪拌6小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過 @彳爹減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純 (FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，1 00-200 網目，甲醇： _氣甲烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈白色固體之標題化合物〇 . 9 0 g、8 6%)。 6 · iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8·0Ηζ，1H)， t (dd> J=1.6> 8.0Hz - 1H)> 6.88 (d> J=4.3Hz> 1H)» 7 ^ ?7(dd，J = 1.6，8.0Hz，1H)，6.02( d，J=4.3Hz，1H)， ?7( s，3H)，3.47-3.41( m，2H)，3.15-3.06( m，1H)，2.90-2.83 ，1H)，2.77( t，J = 7.3Hz，2H)，2.67( t，J = 7.3Hz，2H)， 27( dd，J = 7.4，14.1Hz，1H)，2.15-2.07( m，1 H ) > 2.04-1.89 ，3H)，1.80-1.73( m，1H ) > 1.70-1.63( m，1H)，1.51( dd > 丨.4，13.7Hz > 1H)，1.23 (d，J = 7.0Hz > 6H ) · 質譜（FAB+) m/z: 401 ((M+H) + ). (實施例7 ) 1 - [5-[ ( 1 S，3R ) -3-胺基-3-(羥基甲基）環戊 ί J -甲基-1H -Π比略-2-基]-4- (2,3 - _氣-1 Η -節-5-基）丁 -1-嗣〇 5第酸鹽 (7a) 4-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）丁酸 -99- 201130488

使用茚滿-5-甲醛（4.1g、28mmol)(W 02005122766、13 頁）、漠化2-(殘基乙基）鱗（14g、34mmol)、三級丁醇鉀（7.9g、 70mol)、及 5%銷碳（0.6gg)[川硏 Fine Chemical 製 5%絕碳觸媒（EB )濕潤]，進行與實施例6 ( 6b )同樣之操作，獲得呈黃色固體之標題化合物（2.9g、95% )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.14( d，J = 7.2Hz，1H)， 7.06( s，1H)，6.95( d，J=7.2Hz，1H)> 2.88( t> J = 7.4Hz > 2H)> 2.87( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.64( d> J=7.5Hz> 2H)> 2.38 (d> J = 7.5Hz' 2H)> 2.06( quint> J = 7.4Hz> 2H)> 1.96( quint > J = 7.5Hz > 2H ). (7b) l-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基 _ih-吡咯-2-基]-4-( 2，3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮

使用實施例7 (7a)所獲得的4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁酸（1.4g、7_lmmol)、實施例 1( 1〇)所獲得的[(1S，3S) -3-(1-甲基-1H -吡咯-2 -基）環戊基]甲基苯甲酸酯（〇.5〇g、 1.8mmol)、1-甲基咪唑（〇.43mL、5.5mmol)及5N氫氧化鈉水溶液（1.7mL、8.5mmol)，而進行與實施例1( lp)同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 0: 10-1: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（〇.53g、82%) -100- 201130488 (非對映異構物混合物、6:1)。 *HN MR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( d，J = 7.6Hz，1H) ’ 7.07( s，1H)，6.97( d，J=7.6Hz，1H)> 6.87( d> J=4.3Hz> 1H)，5.96( d，J=4.3Hz，1H)，3.89( s，3H) 3.62-3.56( m’ 2H ) > 3.10 ( m - 1H)，2.87 ( t > J = 7.4Hz > 4H ) > 2.76 ( t « J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)，2.44-1.32( m，11H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (7c) [ (1S，3S) -3- ( 1-甲基- 5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚- 5- 基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯

使用實施例7 ( 7b)所獲得的1-[5-[ ( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-( 2,3 -二氫-1H -茚-5-基）丁 -1-酮（0.53g、1.5mmol)、異氰酸三氯乙醯酯（〇.21mL、 1.7mmol)及碳酸鉀（l.Og、7.3mmol)，進行與實施例l (lq) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 10-1: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（0.55g、92%)(非對映異構物混合物、6: 1)。 jNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.13( d，J = 7·4Ηζ，1H)， 7.07( s，1H)> 6.97( d« J=7.4Hz> 1H)> 6.87( d* J=4.3Hz> 1 H ) - 5.95 (d，J = 4.3Hz > 1 H ) > 4.56 (brs，2H ) > 4.04-4.00 (m，2H)，3.89( s，3H)，3.13( m，1H)，2.87( t，J=7.4Hz’ 4H)，2.75( t，J=7.4Hz，2H)，2.64( t，J = 7.6Hz，2H)，2.47 -101- 201130488 (m，1H)，2.26-1.38( m，10H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (7d) ( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2 -酮

使用實施例7 ( 7c)所獲得的（1S，3S ) -3- ( 1-甲基- 5-[4· (2,3-二氫-11^-茚-5-基）丁醯基]-111-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯（〇.55g、1.3mmol)、碘苯二乙縮醛（0.60g、l_9mmol)、氧化鎂（〇.12g、3.1mmol)及雙[铑（α，α，α’，α，-四甲基-1,3-苯二丙酸）](〇.l〇g、〇.13mmol)，進行與實施例l(lr)同樣之操作，而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-4: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（0.29g、 54%)。（非對映異構物混合物、6: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.13( d，J = 7·8Ηζ，1H)， 7.07 (s，1H)，6.96(d > J=7.8Hz> 1H)> 6.88(d« J=4.3Hz> 1 H) > 5.96 (d，J=4.3Hz，1H ) > 5.01 (brs，1H)，4.3 3-4.28 (m，2H)，3.87( s，3H)，3.17( m，1H)，2.87( t，J = 7.4Hz， 4H)，2.76( t，J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)，2.32 (m，1H)，2.25-1.80(m，9H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (7e)三級丁基（5R，7S)-7-[l -甲基- 5- [4-( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H·吡咯-3-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4] -102- 201130488

使用實施例7(7d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡略-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2 -酮（0.29g、0.72mmol)、N，N’-二甲基胺基吡啶 (18mg、0.14mmol)、三乙基胺（0.25mL、1.8mmol)及二碳酸二（三級丁基）酯（〇.28g、1.3mm〇l )，而進行與實施例2 ( 2e) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-3: 7)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（0.2 3 g、6 3%)。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 67.13( d，J = 7.0Hz，1H)， 7.07( s，1H)，6.89(d，J=7.0Hz，1H)、6.8 9 ( d ' = 4.3 Hz > 1H)，6.03 (d，J=4.3Hz，1 H ) > 4.19 (d，J = 8.4Hz > 1 H ) > 4.08 ( d，J = 8.4Hz，1H)，3.89( s，3H)，2.94( m，1H)，2.87 (t，J = 7.4Hz，4H)，2.76( m’ 2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)， 2.49 ( t > J= 12.2Hz > 1 H ) > 2 . 1 8 ( d d - J = 1 2.2 > 6 . 1 Η z > 1H )-2.12-1.95 (m，7H)，1.76 (m，1H)，1.57( s，9H). (7f) ( 5R，7S ) -7-[l-甲基-5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4_4]壬-2-酮

-103- 201130488 使用實施例7 ( 7e )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7-[l-甲基- 5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-殘酸醋（0.23g、0.45mmol)、三氟乙酸（〇_4mL、4_5mmol)，進行與實施例6(6g)同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-4: 1)，獲得呈無色固體之標題化合物（〇.i9g、定量的）。 *HNMR 光譜（400MHz，CDC13)S7.13( d，J = 7_8Hz，1H)， 7.07 (s，1H ) > 6.96(d，J = 7.8Hz，1H)，6.88(d，J = 4.3Hz， 1H)，5.96 ( d，J=4.3Hz，1H)，5.01 (brs，1H)，4.33-4.28 (m > 2H ) > 3.87 ( s > 3H ) > 3.17 ( m > 1H)，2.87( t，J=7.4Hz， 4H)> 2.76( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.65( t> J=7.6Hz> 2H)» 2.32 (m > 1H ) > 2.2 5 - 1 .8 0 ( m > 9H ). (7g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮〇.5 草酸鹽

0.5草酸將實施例7(7f)所獲得的5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4] 壬·2-酮（〇.15g、0.37mmol)溶解於 1,4-二噚烷（3.7mL)、乙醇（3.7mL)及水（3.7mL)，並加入5N氫氧化鉀水溶液（3.0mL、 -104- 201130488 15 mmol )，於回流下攬拌6小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，100-200 網目，甲醇：二氯甲烷=〇: 10-1: 10)，將所獲得的白色個體溶解於甲醇（lmL)。加入草酸（18mg、0.20mmol)之甲醇溶液 (l.OmL)，過濾析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈無色固體之標題化合物（0.1 3 g、7 6 % )。 iNMR 光譜（400MHz，CD3OD) δ7·08 ( d，J= 7·3Ηζ， 1Η ) · 7.02 ( s > 1 Η ) - 6.97 ( d - J = 4. 1 Hz > 1H)，6.91 (d，J =7.3Hz，1H)，6.11( d，J = 4.1Hz，1H)，3.85( s，3H)，3.63 (d，J = 11.4Hz > 1 H ) > 3.57 ( d，J = 11.4Hz，1H)，3.26( m， 1H)，2.84 ( t > J=7_4Hz，4H ) > 2.73 (m，2H ) > 2.61 (t，J = 7·4Ηζ，2H)，2.44( m，1H)，2.23-1.86( m，8H)，1.70( m， 1 H ). 質譜（FAB+) m/z: 381 ((M+H) + ). (實施例8) l-{5-[(lS,3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基} -[( 4-環丙基）苯基]丁 -1-酮 0.5 草酸鹽 (8a) 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-[ ( 4·甲基苯基）磺醯基]-1H -吡咯 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-[ ( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯 -105- 201130488

OTBS 將實施例1 ( li )所獲得的（3S ) ·3·[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯及（4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯之混合物（19g、52mmo1)、^[(4 -甲基苯基）磺醯基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基）-111-· 吡咯（20g、58mmol)溶解於1,4-二噚烷（100mL)後’加入碳酸鉀（14g、O.lOmol)之水溶液（50mL)、肆三苯基膦鈀（1.8g、 1 . 6 m m ο 1 )，並於5 0 °C攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應溶液注入水（1 〇〇mL )中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，矽藻土製品過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 30-1: 10)，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物 (2 3g、100% )。（雙鍵位置異構物之混合物、7 : 3 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.55( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 7.37-7.33 ( m，1H)，7.22 ( dd，J = 8·2Ηζ，2·5Ηζ，2H)，6.22 (t，J = 3.3Hz，1H)，6.11-6.05( m，1H)，5.84-5.80( m，0.7H)， 5.80-5.77 ( m，0.3H)，3.57-3.45 ( m，2H)，2.98-2.88 ( m， 0.7H)，2.60-2.40(m，2.3H)，2.38( s，3H)，2.28-2_17(m， 0.6H)，2.04-1.94( m，0.7H)，1.65-1.55( m，0.7H)，0.91( s， 6.3H)，0.89( s，2.7H)，0.07( s，2_1H) 0.06( s，2.1H)，0.05 -106- 201130488 (s，0.9H )，0.04 ( s，0.9H ) · 質譜（FAB+) m/z: 432 ((M+H) + ). (8b) [( IS) -3-[[l-[(4 -甲基苯基）磺醯基]_1H·耻咯·2· 基]環戊-3-烯-1-基]甲醇 [(IS) -3-[[1-[( 4 -甲基苯基）磺醯基]比 D各-2-基]_1H_ 吡咯-2-基）環戊-2-烯-1-基]甲醇

〜OH 將實施例8(8a)所獲得的2-[(4S) _4_[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧.基]甲基]環戊-1-烯-1*基]-卜[(4_甲基苯基）礎醯基]-1H -吡咯及2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基](4-甲基苯基）擴醯基]-1H-啦咯之混合物（23g、52mmol)溶解於四氫呋喃（ 200mL)後’ 加入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（0.10L、0.10mo丨），於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水（1 00mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以水、飽和食鹽水洗後，使用硫酸_ 乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1 ·· 4· 1 : 1 )，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（16g、98% )。（雙鍵位置異構物之混合物、 7:3) iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.54( d，J = 8.2Hz，2H)， 7.40-7.35( m> 0.7H)> 7.35-7.30( m> 〇.3H)> 7.24( d> J = 8.2Hz» -107 201130488 2H)，6.25(t，J=3.3Hz’ 0.7H)’ 6_23(t’ J=3.3Hz，0.3H)’ 6.15-6.11 (m - 0.7H)* 6.09-6.05 (m> 0.3H)> 5.82-5.78 (m> 0.7H)，5.76-5.72 ( m，〇.3H)，3.69-3.50 ( m，2H)，3.06-2.96 (m，0.7H)，2.70-2.40( m’ 2.6H)，2.39( s’ 3H)’ 2.33-2.22 (m> 0.3H)> 2.12-2.00 (m> 0.7H)> 1.80-1.69 (m> 0.7H)> 1.5 1 ( brs > 1 H ). 質譜（FAB+) m/z: 318((M+H) + ) · (8C)[(1S，3S) -3-Π·[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯 -2-基]環戊基]甲醇

將實施例8 ( 8b )所獲得的（IS ) -3-[[1-[ ( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2 -基]環戊-3-烯-1-基]甲醇及[(1S) -3-[[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]_1H_吡咯_2·基]-1H-吡咯-2-基）環戊-2-烯-1-基]甲醇之混合物（16g、51mmol)溶解於二氯甲烷（1.0L)後，加入（1，5-環辛二烯）（吡啶）（三環己基膦）銥（I)六氟磷酸酯（Crabtrees觸媒MlSg、Ummol)’於氫氣環境室溫下攪拌7小時30分鐘後’減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:2-1: 1)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物（16g、9 5%) » (非對映異構物混合物、15: 1) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·60 ( dd，J= 8·6Ηζ， 2.0Hz，2H)，7.28( dd，J = 8.6Hz，2.0Hz，2H)，7.28-7.25( m， -108- 201130488 1H)> 6.21 (t - J=3.3Hz> 1H)，6.09-6.03( m，1H)> 3.57-3.46 (m > 2 H ) 1 3.38 (quintet，J=8.2Hz，1H)，2.41 ( s > 3 H ) > 2.33-2.05( m，1H)，1.98-1.85( m，2H)，1.75-1.46( m，4H ) > 1.37- 1.27 (m> 1H). 質譜（FAB+) m/z ： 320 (( M + H ) + ) · (8d)[(lS，3S) ·3-[1-[(4 -甲基苯基）磺醯基]-1H -吡咯- 2- 基]環戊基]甲基胺甲酸酯

將實施例8 ( 8c)所獲得的[(1S，3S) -3-[1-[ ( 4-甲基苯基）磺醯基]-1Η-吡咯-2-基]環戊基]甲醇（16g、49 mmol)溶解於二氯甲烷（200mL)，冷卻至0°C後，逐滴加入異氰酸三氯乙醯酯（7.0mL、59mmol)並攪拌30分鐘。減壓下餾除溶媒而將所獲得的殘渣溶解於甲醇（300mL )及四氫呋喃（1 OOmL )，冷卻至〇°C後，加入水（50mL)及碳酸鉀（34g、0.24mol)，升溫至室溫並攪拌2小時。反應溶液以矽藻土製品過濾後，減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋而注入水 (1 OOmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1: 2-1: 1 )，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（18g、100% )。 (非對映異構物混合物、1 5 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.6 1( d，J = 8·6Ηζ，2H)， -109- 201130488 7.32-7.23( m，3H)，6.20( t，J = 3.3Hz，1H)，6.08-6.02( m， 1H)，4.59( brs，2H)，3.94( d，J = 6.6Hz，2H)，3.45( quintet， J = 8.2Hz，1H)，2.42-2.15( m，1H)，2.41( s，3H)，1.98-1.86 (m，2H)，1.73-1.45 (m，3H)，1.37-1.25 (m，1H) · 質譜（FAB+) m/z: 363((M+H) + ) · ( 8e)( 5R，7S) -7-[l-[( 4-甲基苯基）磺醢基]-1H-吡咯 -2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-2-酮

將實施例8( 8d)所獲得的[(1S，3S) -3-[1-[( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯（18g、4 9mmol) 溶解於苯（ 500mL)，並加入碘苯二乙縮醛（20g、63mmol)、氧化鎂（4.5g、O.llmol)及雙[铑（α，α，α’，α’-四甲基-1，3-苯二丙酸）](1.9g、2.4mmol)，並於60°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應溶液以矽藻土製品過濾，將所獲得的濾液注入水 (100mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。於所獲得的粗製物中加入乙醇 (5 OmL)及己烷（5 OmL)，濾取析出的固體，獲得呈茶褐色固體之標題化合物（9 · 7 g )。減壓下將濾液餾除溶媒後，藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：二氯甲烷=1: 5-1: 3)，獲得呈白色固體之標題化合物（3.0g)(總量13g、72%)。（非對映異 -110- 201130488 構物混合物、1 5 : 1 ) ’HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·56 ( dd , 8.6Hz， 2.0Hz，2H)，7.33-7.24 (m* 3H)> 6.24( t> J=3.5Hz> 1H)> 6.12-6.02( m，1H)，5.21( brs，1H)，4.22( s，2H)，3.59-3.36 (m，1H)，2.42( s，3H)，2.17( dd，J = 13.5Hz，7.6Hz，1H)， 2.10-1.99 (m> 2H)« 1.92-1.64 (m« 3H). 質譜（FAB+) m/z: 361 ((M+H) + ) · (8f ).三級丁基（5R，7S )-7-[l-[( 4-甲基苯基）磺醯基卜1H· 吡咯-2-基]-2 -側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯

將實施8(8e)所獲得的（（5R,7S) -7-[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1^毗咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-2-酮（132、 35mmol)溶解於二氯甲院（350mL)後，加入三乙基胺（12mL、 88mmol)、二碳酸二-三級丁基酯（1 4 g、6 3 m m ο 1 )及4 -二甲基胺基吡啶（〇.43g、3.5mmol )，並於室溫攪拌1小時。加入水 (10mL)而停止反應後，將反應溶液注入水（l〇〇tnL)中，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後’使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1 : 5 -1 : 2 )’獲得呈白色固體之標題化合物（1 2 g、7 1 % )。（非對映異構物混合物、1 5 : -111- 201130488 WNMR 光譜（400MHz，CDCl3)37.55( d，J = 8.5Hz，2H)， 7.33-7.24( m，3H)，6.27-6.23( m，1H)，6.22-6.16( m，1H)> 4.09(d，J = 8.3Hz，1H)> 3.99( d> J=8.3Hz> 1H)，3.32-3.21 (m，1H)，2.60-2_52(m，1H)，2_42(s，3H)，2.18(t，J =12.5Hz- 1H)> 2.00-1.88 (m> 3H)> 1.70-1.60 (m> 1H)> 1 .55 ( s，9H ). (8g)三級丁基[(lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1Η -吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯

C ο Β /ΝΗΗ 將實施例8 ( 8f)所獲得的三級丁基（5R，7S) -7-[1-[( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4,4]壬-1-羧酸酯（12g、25mmol)溶解於甲醇（150mL)及四氫呋喃（5 0mL)，並加入水（25mL)及碳酸鉀（17g、0.13mol) 於室溫攪拌2小時1 5分鐘。反應溶液以矽藻土製品過濾後’ 減壓下餾除溶媒，殘渣以醚稀釋並注入水（l〇〇mL)中’使用酸進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 1)，獲得呈白色固體之標題化合物（l〇g、94%)。（非對映異構物混合物、15: 1) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ7.59 (dd，J = 8.6Hz， 2.0Hz，2H)，7.30-7.12 ( m，3H)，6-22( t，J=3.3Hz，1H)， -112- 201130488 6.13-6.07 (m，1H)，4.79 (brs，1H)，3.77-3.57 (m，3H)， 3.45-3.33( m，1H)，2.41( s，3H)，2.28-2.15( m，1H)，2.03-1.68 (m，4H)，1.62-1.50(m，1H)，1.43 (s，9H). 質譜（FAB+) m/z ： 43 5 .( ( M + H ) + ). (8h)三級丁基（511,75)-2,2-二甲基-7-[卜[(4-甲基苯基）磺醯基]-1Η-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯

將實施例8 ( 8g )所獲得的三級丁基 [(1R，3S ) -1-(羥基甲基）-3-[1-[( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基] 胺甲酸酯（1 〇g、24mmol )溶解於二氯甲烷（ 240mL)’冷卻至 0°(：後，加入2,2-二甲氧基丙烷（291111^、0.24111〇1)及三氟化硼乙基醚錯合物（〇.3〇mL、2.4mm〇l)’升溫至室溫並攪拌45分鐘。將反應溶液冷卻至〇 °C ’加入飽和碳酸氫鈉水（5 0 m L )而停止反應後，注入水（5 0 m L )中’使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後’使用硫酸鈉乾燥’過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 1〇-1: 5)，獲得呈白色固體之標題化合物（l〇g、 9 0%) ° hNMR 光譜（40 0.M Hz，CDCI3) δ7.61-7.53 ( m ’ 2H)， 7.35-7.20( m，3H)，6.29-6.05( m’ 2H)’ 3.78-3.60( m’ 2H)， 3.19-3.0 6( m，1H)’ 2.51-2.28( m，1H)，2.41( s，3H)，2.12-1.66 -113- 201130488 (m，4H )，1.60-1.34 ( m，1 6H ). 質譜（FAB+ ) m/z : 474 ( M+ ). (8i)三級丁基（511，75)-2,2-二甲基-7-(1}1-吡咯-2-基）-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯

C 將實施例8 ( 8h )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -2,2-二甲基- 7_[1_[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（10g、21mmol)溶解於乙醇（ 250mL)及 1，4-二噚烷（15〇1111〇，加入5]^氫氧化鈉水溶液（〇.171^、 0.8 5mol )，並加熱回流48小時。減壓下餾除溶媒後，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 8-1: 4)，獲得呈白色固體之標題化合物（6.6g、98%)。 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ9.37 (brs，1H)’ 6.70 (brs，1H)’ 6.17-6.06( ιή，1H)，5.97-5.87( m，1H)，3_87-3·69 (m’ 2H)’ 3.22-2.77( m，1H)，2.61-2.31( m，2H)，2.21-1.82 (m，3 H ) > 1.67-1.44 ( m > 1 6 H ) 質譜（FAB+ ) m/z : 32 0 ( M+ ). (8j)三級丁基（511，73)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-«-吡略-2-基）-3 -氧-1-氮雜螺[4,4]壬-i-竣酸醒 -114- 201130488

將實施例8( 8i)所獲得的三級丁基（511，78)2,2-二甲基 •7-(1^吡咯-2-基）-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬_1_羧酸酯（66§、 2 1mmol )溶解於四氫呋喃（30mL )，冷卻至_78°C並逐滴加入 0.51^雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀/甲苯溶液（4611^、23111111〇1) 之四氫呋喃（70mL )溶液。攪拌25分鐘後，加入碘甲烷（2:2mL、 3 5mmol )再攪拌25分鐘，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應溶液冷卻至〇 °C ’加入飽和氯化銨水溶液（3 0 m L )而停止反應後，注入水（7〇mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 1 : 10-1 : 5 )，獲得呈白色固體之標題化合物（6.8g、98%)。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13)56.54( brs，1H)，6.10-5.93 (m，2H)，3.88-3.70( m，2H)，3.56( m，3H)，2.83-2.73( m， 1H)，2.61-1.90 (m，5H)，1.69-1.43 (m，16H). (8k)三級丁基（5R，7S ) -[5-[ ( 4-溴苯基）丁醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯

-115- 201130488 將4-(4-溴苯基）丁酸（〇.45§、1.9111111〇1)溶解於甲苯 (4mL)，加入N，N’-二甲基甲醯胺（1〇μΙ〇、亞硫醯氯（0.28mL、 3.8mmol)，並於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得4-(4 -溴苯基）丁醯基氯之粗製物。將實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -2,2-二甲基- 7-( 1-甲基-1H -吡咯-2-基）-3 -氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯 (0.16g、0.46mmol)溶解於乙腈（3mL)，加入1·甲基咪唑 (0.l6mL、2.0mmol)並加熱至80°C。逐滴加入4-[2 -氟- 4-(丙 -2-基）苯基]丁醯基氯之甲苯溶液（3mL)並攪拌14小時。將反應溶液冷卻至室溫，加入水而停止反應後，使用醚進行分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於甲醇（3mL)及四氫呋喃（3mL)’加入5N氫氧化鈉水溶液（0.93mL、 4.6mmol )，並於60°C攪拌5小時。減壓下餾除溶媒後，使用酸’ 進行分液操作。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 4-1: 4)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（0.21 g、82% ) » 'HNMR光譜（400MHz，CDC13) δ7.39( d，J = 8·4Ηζ，2H)， 7.07( d« J = 8.4Hz* 2H)> 6.87( d - J=4.3Hz> 1H)> 6.11( brs » 0.5H)，5.99( brs，0.5H)，3.88( s，3H)，3.85( m，1H)，3.75 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.74 (t，J=7.2Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.6Hz，2H)，2.61-1.92( m，8H)，1.70- 1.45 ( m > 1 5H ). (81)三級丁基（5R，7S) -[5-[4-[(4-環丙基）苯基]丁 -116- 201130488 醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2_二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4] 壬-1-羧酸酯

將實施例8(8k)所獲得的三級丁基（5R，7S ) -[5-[ ( 4-溴苯基）丁醯基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-2，2-二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-卜羧酸酯（0.21§、0.38111111〇1)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷（64mg、0.38mmol)、二氯化[1，1’_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加成物（31mg、 0.038mmol)、及碳酸鉋（〇.31g、0.96mmol)溶解於 1，4 -二噚烷 (3.8mL)及水（3.8mL)，於氮氣環境110°C攪拌3小時。於反應混合物中加入水，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 1 0 : 0 - 4 : 1 )，獲得呈無色油狀物之標題化合物（0 · 1 3 g、6 3 % )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.08( d，J = 8.0Hz，2H)， 6.98( d，J = 8.0Hz，2H)，6.87( d，J = 3.9Hz，lH)，6.10( brs， 0.5H)，5.98( brs，0.5H)，3.88( s，3H)，3.85( m，1H ) * 3.75 (m* 1H)> 2.81 (m> 1H)' 2.74 (t> J=7.4Hz> 2H)> 2.63 (t，J=7.6Hz，2H)，2_61-1.92(m，8H)，1.86(m，1H)， 1.61-1.43 ( m，15H)，0.91( m，2H)，0.66 (m，2H) · (8m) 1-丨5-[( lS，3R)-3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基丨-[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮 0.5草酸鹽 -117- 201130488

將實施例8 ( 81 )所獲得的三級丁基（5R,7S ) -[5-[4-[ ( 4-環丙基）苯基]丁醯基]-1-甲基-1H -吡咯-2_基]-2,2 -二甲基- 3-氧-卜氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（〇.i3g、〇.24mmol)溶解於二氯甲烷（lmL)，加入三氟乙酸（〇.55mL、7.2mmol)並於〇。(：攪拌2小時後，加入水（1 m L )於室溫攪拌1 6小時。加入5 N氫氧化鈉後，以二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用碳酸鉀而乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，100-200網目，甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，將所獲得的無色油狀物質溶解於乙醇（2mL )。加入草酸（8.7mg、 0.0 9 7mmol)之乙醇溶液（lmL)，過濾析出的固體並以乙酸乙酯洗淨，而獲得呈黃白色固體之標題化合物（〇.〇63g、62%)。 'HNMR 光譜（5 00MHz，CD3OD) δ7·05 ( d，J= 7·8Ηζ， 2H)，6.99-6.94( m，3H)，6.10( d，J = 4.4Hz，1H)，3.85( s’ 3H)，3.63 ( d，J = 11.5Hz，1H)，3.59( d，J=11.5Hz’ 1H)’ 3.26( m，1H)，2.73( t，J = 7.3Hz，2H)，2.60( t，J = 7.6Hz， 2H)，2.45( dd，J = 13.4，6.6Hz，1H)，2.17( m，1H)，1.99-1.81 (m' 6H)> 1.71 (m* 1H)' 0.91 (m> 2H)* 0.62 (m> 2H). 質譜（FAB+) m/z: 381((M+H) + ) · (實施例9 ) l-[5-[ ( 1 S，3R ) -3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]_1-甲基_1H -吡咯-2-基]-4-[2 -氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1- -118- 201130488 酮 0.5草酸鹽 (9a) 2-氟-5-(丙烯-2-基）苯甲醛八 ΠΗΟ

使用3 -溴-6-氟苯甲醛（8.0g、39 mmol)、2-異丙嫌基 -4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷（8_6g、51mmol)、磷酸鉀（14g、67mmol)、肆三苯基膦鈀（3.6g、3.2mm〇l)而進行與實施例6 ( 6a )同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（6.5g、100%)。 iHNMR光譜（400MHz，CDC13) 10.39( s，1H)，7.94( dd， J = 6.7，2.4Hz，1H)，7.71( m，1H)，7.14( dd，J = 10」，9·0Ηζ， 1 H ) > 5.39 ( s - 1 H ) > 5. 1 6 ( brs - 1H)> 2.16 (s> 3H) · (9b) 4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]-丁酸

使用實施例9 ( 9a )所獲得的2-氟-5-(丙-2-基）苯甲醛 (6.5g、39mmol)、溴化（2-羧基乙基）三苯基鱗（20.3g、 47ramol)、三級丁醇鉀（llg.，99mmol)、5% 鈀碳[川硏 Fine (：1^1111£^1製5%鈀碳觸媒（丑8)濕潤（0.65§)]，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 10-1: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（4. lg、47%)。 -119- 201130488 kN MR光譜（ 400MHz，CDC13) 6.97( m，2H)，6.87-6.83 (m > 1H ) > 2.84-2.73 (m，1H)，2.62 (t，J=7.4Hz，2H)， 2.33( t > J = 7.4Hz > 2H ) > 1.89( m> 2H)» 1.15( d> J = 7.0Hz > 6H ). (9c)三級丁基（5R，7S) -[5-[4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧-1-氮雜螺 [4,4]壬-1-羧酸酯

使用 4-[2-氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁酸（〇.4〇g、1.8mmol)、實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -2,2-二甲基-7- ( 1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3-氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（0.15g、〇.45mmol)、1-甲基咪唑（0.15mL，2.0mmol)、4·[2-氟- 4-(丙 _2-基）苯基]丁醯基氯、及_5N氫氧化鈉水溶液（0.9mL、 4.5mmol )，而進行與實施例8 ( 8k)同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:10-1:3)，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（〇.22g、92% )。 jNMR光譜（ 400MHz，CDC13) 7.04-6.88 (m，4H)，6.10 (brs，0.5H)，5.98(brs，0.5H)，3.89( s，3H)，3.87-3.83 (m，1H)，3.76-3.73( m，1H)，2.88-2.76( m，4H)，2.69( t， j = 7.4Hz « 2H)，2.60-1.94 ( m，9H)，1.58-1.48 ( m，14H)， 1 .2 1 ( d，J = 7.0Hz - 6H ). (9d) l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基- 3- (羥基甲基）環戊基]-i- -120- 201130488 甲基-1Η·吡咯-2-基]-4-[2 -氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮〇·5 草酸鹽

使用實施例9( 9c)所獲得的三級丁基（5R,7S ) - [5-[4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-2,2 -二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-竣酸醋（0.22g、〇.45mmol)、三氟乙酸（0.94mL、12mmol)而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，將所獲得的無色油狀物質溶解於乙醇（2mL)。加入草酸（16mg，0.1 8mmol) 之乙醇溶液（lmL)，濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈無色固體之標題化合物（0.14g、87%)。 hNMR 光譜（400MHz，CD3OD) 7.08-7.03( m，2H)，6.96 (d > J=4.3Hz，1H ) 6.91 (dd，J = 10.2 > 8.2Hz > 1H ) > 6.10 (d，J=4.3Hz，1H)，3.86 (s，3H ) > 3.64 ( d > J = 1 1 . 7Hz > 1H)，3.59( d，J = 11.7Hz，1H)，3.28-3.19( m > 1H ) > 2.88-2.81 (m，1H)，2.76( t，J=7.4Hz，2H)，2.67( t，J=7.4，2H)， 2.47-2.42 ( m > 1H)，2.19-2.13( m > 1 H ) > 1.9 9- 1 .8 9 ( m - 5H)， 1.76-1.70(m，1H)，1.20(d，J=7.0Hz，6H) · 質譜（FAB+ ) m/z : 401 ((M+H) + ) · (實施例1 〇 )卜[5 - [ ( 1 s , 3 R ) - 3 -胺基-3 -(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-[反式-4-( 4-甲基苯氧基）環己 -121- 201130488 基]乙-1 -嗣 (l〇a)甲基[反式-4-(4-甲基苯氧基）環己基]乙縮醛

將甲基（順式-4-羥基環己基）乙縮醛（2.0g、12mmol ) 溶解於四氫咲喃（10mL)，於0°C加入p -甲酣（1.38g、13mmol)、二（三級丁基）偶氮二殘酸醋（2.9g’ 13mmol)、三苯基膦（3.4g， 13 mmol)，升溫至室溫並攪拌14小時。加水而使反應停止，以乙酸乙酯進行分液操作。於〇°C攪拌2小時後，加入水（2m L ) 並於室溫攪拌1 6小時。加入5N氫氧化鈉後，以二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=0: 5-1: 5)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（2 · 4 g，7 9 % )。 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.06( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 6.79( d，J = 8.2Hz，2H)，4.12-4.04( m，1H)，3.68( s，3H)， 2.27(s，3H)，2.23( d，J = 6.7Hz，2H)，2.16-2.12( m，2H)， 1.88-1.83 ( m > 3H)，1.50-1,40( m，2H)，1.16-1.05( m > 2H ) · (l〇b)[反式- 4-(4-甲基苯氧基）環己基]乙酸將實施例l〇(l〇a)所獲得的甲基[反式-4-(心甲基苯氧基）環己基]乙縮醛（2.1g，8.0mmol)溶解於乙醇（10mL)、四氫 -122- 201130488 呋喃（10mL)，並加入5N氫氧化鈉水溶液（3.2mL、16mmol)，於室溫攪拌1 6小時。減壓下濃縮反應溶液，加入1 N鹽酸，濾取析出的白色固體，減壓下於50 °C乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物（1 · 9 g，9 1 % )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.06( d，J = 8.2Hz，2H)， 6.79 ( d，J = 8.2Hz，2H)，4.12-4.05 (m，1H)，2.28( d, J = 6·7Ηζ，2H)，2.27( s，3H)，2.17-2.13 (m，2H)，1.93-1.79 (m，3H)，1.51-1.41 (m，2H)，1.19-1.08 (m，2H). (l〇c)三級丁基（5R，7S ) -2,2-二甲基-[1-甲基-5-[[反式·4-( 4-甲基苯氧基）環己基]乙醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-；!-羧酸酯

使用實施例10 ( 10b )所獲得的[反式-4_ ( 4_甲基苯氧基）環己基]乙酸、實施例8 ( 8 j )所獲得的三級丁基（5 R，7 S ) - 2,2 -二甲基- 7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3-氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（0.15g、0.45mmol)、1-甲基咪唑（〇.12mL、1.5mmol)、 5N氫氧化鈉水溶液（0.45mL、2.2mmol )，而進行與實施例8( 8k ) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:9-3:7)，獲得呈白色固體之標題化合物（〇.15g、 6 1%)。 'HNMR光譜（500MHz，CDCI3) 57.05( d，J = 8.5Hz，2H)， -123- 201130488 6.92(，d-，J = 3.9Hz，1H)，6.79( d，J = 8·5Ηζ，2H)，6_12( brs， 0.5H)，6.01( brs，0.5H)，4.13-4.05( m，1H)，3.89( s，3H)， 3.88-3.81( m，1H)，3.78-3.72( m，1H)，2.86-2.77( m，1H)， 2.68-1.83 (m> 15H)- 1.70-1.34 (m> 18H)> 1.19-1.07 (m> 2H ). 質譜（FAB+ ) m/z : 5 65 (( m + H) + ). (lOd) l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基 _3_(羥基甲基）環戊基]-i_ 甲基-1H -吡咯-2-基]-2-[反式- 4- ( 4 -甲基苯氧基）環己基]乙- i-酮

將實施例10 ( l〇c)所獲得的三級丁基（5R，7S)-2,2-: 甲基-[1-甲基-5-[[反式- 4-( 4 -甲基苯氧基）環己基]乙醯基μ 1H_ 吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（〇.2〇g、〇.36mmol) 溶解於二氯甲烷（1 .7mL )，冷卻至〇°C後，加入三氟乙酸 (0.83mL，llmmol)，攪拌1小時。再加入水（〇.83mL)，於室溫攪拌16小時。減壓下餾除溶媒，進行甲苯.共沸後，將反應溶液注入飽和碳酸氫鈉水（20mL )，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（F U J I S I LY S IA，Chromatorex NH，100-200網目，乙酸乙酯：己烷=1: 1-1: 〇、甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 30)，獲 -124- 201130488 得呈白色固體之標題化合物（0.1 1 g、7 3 % )。 HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ7.05( d，J = 8.3Hz，2H)， 6.92( d> J=4.2Hz> 1H)> 6.79( d» J=8.3Hz> 2H)> 6.04( d> J = 4.2Hz > 1 H ) 4.1 3-4.04 ( m > 1H)，3.88(s，3H)，3.46(d， J = 10.7Hz > 1H) > 3.43 ( d > J = 10.7Hz > 1H ) » 3.15-3.06 ( m > 1H ) > 2.63( d> J=6.8Hz> 2H)> 2.32-2.21 (m> 4H)> 2.17-1.31 (m，1 5H )，1 . 1 9- 1.07 ( m · 2H ) · 質譜（FAB+) m/z ： 425 (( M + H ) + ). (實施例 11) 2-[(4-丙-2-基）苯基]5-[(ls，3R) -3-胺基 -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-羧酸醋 (11a)三級丁基（5汉，73)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-5-三氯乙醯基-1H-吡咯-2-基）-2,2-二甲基-3-氧-i_氮雜螺[4· 4] 壬-1-羧酸酯

將實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7- ( 1-甲基-1H -卩it略-2-基）-2,2 - 一甲基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-殘酸醋 (150mg、0.45mmol)溶解於乙腈（1.5mL)及甲苯（i.5mL)，加入1-甲基咪唑（7 1 μί、0.90mmol )，加熱至80〇C。逐滴加入三氯乙醯基氯（75pL、0.67mmol)，攪拌30分鐘。冷卻反應溶液至室溫，加入水（5mL)並停止反應後，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純 -125- 201130488 化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈白色固體之標題化合物（2 1 3 m g、99%)。 •HNMR光譜（400MHz，CDC13) 7.51( d，J = 4.7Hz，lH) ’ 6.26 ( brs，0.5H)，6.12 ( brs，0.5H)，3.86-3.84 ( m，lH) ’ 3.77-3.75( m，1H)，2.92-2.82( m，1H)’ 2.62-2.55( m，0.5H) ’ 2.49-2.43 ( m，0.5H)，2.38-2.32 ( m，〇_5H)，2.23-2.17 ( m ’ 1H)，2.14-1.97 (m，6.5H)，1.59-1.48 (m，15H). (lib)三級丁基（5R，7S ) -7-[5-[[[2- ( 4-丙-2-基）苯基]乙氧基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧」-氮雜螺[4.4]壬-卜羧酸酯

將實施例11 ( ΠΟ所獲得的三級丁基（5R，7S ) -2,2_二甲基- 7- ( 1-甲基-5-三氯乙醯基-1H-吡咯-2-基）-2,2-二甲棊- 3 — 氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（213mg、〇.44mmol)溶解於乙腈（3mL)，加入 2-[4-(丙-2-基）-苯基]-乙醇（146mg、0.89mm〇l) (J.Org.Chem 1957 年 22 卷 51 項）、碳酸鉀（123mg、0.89mm〇l)，於60°C攪拌1 5小時。冷卻反應溶液至室溫，加入水而停止反應後，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 50-1 : 1〇)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（15〇mg、65%)。 -126- 201130488 HNMR光譜（400MHz，CDC13) 7.20( d，J = 7·8Ηζ，2H)， 7.16( d，J = 7·8Ηζ，2H)，6.91( brs，1H)，6.09( brs，0.5H)， 5.98 ( brs » 0.5H ) > 4.39 ( t · J = 7.0Hz > 2H ) > 3.8 7-3.8 3 ( m > 1H)，3.84(s，3H)，3.76-3.73(m，1H)，2.98( t，J = 7.0Hz， 2H)，2.92-2.76( m，2H)，2.60-1.95( m，6H)，1.58-1.48( m， 15H)，1.23 (d，J = 6.7Hz > 6H ). (11c) 2-[( 4 -丙-2-基）苯基]5-[( 1S，3R) -3·胺基- 3- (羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯

使用實施例1 1 ( 1 lb )所獲得的三級丁基（5R，7S ) -7-[5-[[[2-( 4-丙-2-基）苯基]乙氧基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2,2-一甲基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-竣酸醋（15〇111呂、 0.29mmol)、三氟乙酸（0.66mL、8.6mmol)，進行與實施例1〇 (l〇d)同樣之實驗操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，獲得呈無色固體之標題化合物（65mg、59%)。光譜（400MHz，CD3OD) 7.19( d，J = 8.2Hz，2H)， 7.16( d> J - 8.2Hz' 2H)> 6.84( d> J = 4.3Hz> 1 H ) - 6.04( d > J = 4.3 Hz > 1H)> 4.35( t> J=7.0Hz> 2H)> 3.80( s> 3H)> 3.49 (d，J = 1 1.0Hz » 1 H ) > 3.44(d，J=11.0Hz，1 H ) > 3.20-3.11 (m，1H ) > 2.96 (t，J = 7 ·0Ηζ，2H)，2.90-2.83 (m，1H)， -127- 201130488 2.26( dd，J = 13.9，7.7Hz，1H)，2.11-2.04( m，1 H ) > 1 .96-1 .76 (m，2H)，1.70- 1.64 ( m > 1 H ) > 1.52( dd > 13.1,10.8Hz- 1 H ) > 1 .22 ( d，J = 7.0Hz > 6H ). 質譜（FAB+) m/z: 385 ((M+H) + ) · 【圖式簡單說明】 M 。【主要元件符號說明】〇 -128-

Claims

201130488 七、申請專利範圍： 1.—種具有通式（I)之化合物或其藥理學上可接受的鹽，

[式中之記號如以下之定義： R及R2:各自獨立爲氫原子或選自取代基群a的基 r3:氫原子、苯基、CM-C6烷基磺醯基、苯基磺醯基或選自取代基群a的基； R •氫原子、C3-C6環院基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a及b的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個選自取代基群a及b的基取代的C6-C10芳基、或經1-3個選自取代基群a及b的基取代的雜環基； Y.具有- CH2CH2-、-CHCH-、-CC-、-E-G-的基（E 表示羰基、 _eH( OH)-、氧原子、硫原子或具有-NH_的基，〇表示單鍵、 _CH2-、氧原子、硫原子或具有_NH_的基）、伸苯基或經b3 個選自取代基群a的基取代的伸苯基、雜環基、或經1-3個 _自取代基群a的基取代的雜環基； Z:單鍵、C1-C10伸烷基、於碳鏈中含有氧原子的CM-C10 伸院基、經1-3個選自取代基群a及b的基取代的C1-C10 伸烷基； m· 0或選自1-6之整數；取代基群a:鹵素基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6 -129- 201130488 烷氧基、C1-C6烷基硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、低級脂肪族醯基、胺基、單C1-C6烷基胺基、二C1-C6院基胺基、低級脂肪族醯胺基、氰基、硝基、C 1 -C6烷基磺酿基、 C1-C6伸烷基、取代基群b: C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個選自取代基群a的基取代的C6-C10芳基、經1-3個選自取代基群 a的基取代的C6-C10芳氧基基、經1-3個選自取代基群a的基取代的雜環基]。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中式（I)爲式（la): R1 R2

[式中，R1、R2、R3、R4、Υ、Z 及 m表示與申請專利範圍第 1項中者具有相同意義]。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中R1及R2爲氫原子。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中R3爲甲基或乙基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中m爲1。 -130- 201130488 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中Y爲具有-CH2CH2-、-O-CO-、-ch2-co-或-co-ch2-的基。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽’其中Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽’其中R4爲C3-C6環烷基、苯基、經1-3個之取代基取代的C3-C6環烷基（該取代基爲選自鹵素基、C1-C6 烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及經C1-C6烷基取代的苯氧基組成之群之基）或經1-3個之取代基取代的苯基（該取代基爲選自鹵素基、C1-C6烷基、鹵C.I-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6伸烷基組成之群之基）》 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合物： 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-4-[3-(丙-2·基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-5- ( 4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-3-[4-(2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡略- 2- -131- 201130488 基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4- (2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 1- { 5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基} -[ ( 4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁-卜酮、 1- [5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [ ( 4-丙-2-基）苯基]5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合物： 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3·(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1Η-吡咯-2-基]-5- (4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5_[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮、 -132- 201130488 l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基- 3- (徑基甲基）環戊基]-1-甲基- iH- 吡咯-2-基]-4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基_1H_ 吡咯-2-基]-4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 1-{ 5-[( lS，3R)-3 -胺基- 3- (經基甲基）環戊基]-1-甲基_ih_ 吡咯-2-基} _[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1- [5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基_1H_ 吡咯-2-基]-4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、卜[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_ 吡咯-2-基]-2·[反式-4- (4 -甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [(4-丙-2-基）苯基]5-[(lS，3R) -3-胺基-3·(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯。 1 1 . 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽作爲有效成分。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其係用於抑制皮膚移植或臟器移植之排斥反應。 1 3 .如申請專利範圍第丨丨項之醫藥組成物，其係用於自體免疫疾病之預防或治療。 1 4·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中自體免疫疾病爲選自類風濕關節炎、乾癖、異位性皮膚炎、多發性硬化症、潰瘍性大腸炎及克隆氏病（Crohn’s disease)組成之群之 1種或2種以上。 15.—種皮膚移植或臟器移植之排斥反應之抑制方法，其特徵爲投與哺乳動物有效量之如申請專利範圍第11項之醫藥組 -133- 201130488 成物。 16. —種自體免疫疾病之預防或治療方法，其特徵爲投與哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物。 -134- 201130488 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明: 。 /iS\ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：