TW201139433A - Novel polymorphic forms of methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate - Google Patents

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201139433 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於式(I)曱基{4,6 吡唑並[3,4-b]吡啶基]嘧啶 型，特別關於變型L其製備戈 -二胺基-2-[l-(2-氟苄基)-1Η- 疾病之用途。 【先前技術】 基]°密咬-5-基}胺基曱酸酯之新穎多晶 其製備方法，包含其之藥劑及其對抗 甲基《4,6-一胺基-2-U-〇氟节基)-1Η·吼《坐並[3,4-b]。比 疋3基l·密咬-5-基}胺基曱酸酯敘述於w〇 〇3/〇95451中且 對應於式(I)化合物：

用於治療例如心血管病症及勃起功能障礙的式⑴化合 物之衣備及用途已從WO 03/095451已知。使用其中所述之 程序獲得呈晶體變型的式（I)化合物，以下稱為介晶 (mesomorphous)型。介晶型沒有特徵化熔點。其具有特徵化 X-射線繞射圖、IR光谱、拉曼(Raman)光譜、FIR光譜、NIR 光譜及13C固態NMR光譜(表1-7，圖1-7)。 現今發現介晶型為介穩性，因此不適合用於醫藥調配 201139433 物中，諸如固體或半固體製劑。 驚訝地發現四種進一步的多晶型及非晶型。與從wo 03/095451已知的介晶型比較，多晶型具有244°C(變型I)、 201°C(變型II)、165。(：（變型HI)及141°C(變型IV)之顯著不 同的熔點，且每個該等變型具有特徵化X-射線繞射圖、IR 光譜、拉曼光譜、FIR光譜、NIR光譜及nC固態NMR光 譜(表 1-7，圖 1-7)。 【發明内容】 本發明提供呈變型I的式(I)化合物。 本發明提供呈變型I的式(I)化合物，其在X-射線繞射 圖中基本上具有以下較佳在6.1之2Θ角的最大波峰。 本發明較佳地提供呈變型I的式(I)化合物，其在X-射 線繞射圖中基本上具有以下較佳在6.1、14.7及22.2之2Θ 角的最大波峰。 本發明提供呈變型I的式(I)化合物，其在IR光譜中基 本上具有以下較佳在3451公分-1的最大波峰。 本發明提供呈變型I的式⑴化合物，其在NIR光譜中 基本上具有以下較佳在6834公分-1的最大波峰。 與本發明有關的概括觀點為式(I)化合物之變型I的藥 理性質、處理能力、製備方法、副作用輪廓、穩定性及藥 理活性。 式(I)化合物之變型I驚訝地具有熱力學穩定性及貯存 穩定性，甚至在處理成懸浮液之後。因此其特別適合用於 醫藥調配物中’諸如懸浮液或膏狀物(creme)，但亦適合用

S 4 201139433 =經由懸浮之活性化合物製備之其他製劑中，諸如在水性 製粒或游式研磨期間。根據本發明，藉由使用穩定的變型I 確保沒有任何由於轉化的溶解度改變。此增加包含式(1)化 合物之製劑的安全性及減低病患風險。 在醫藥調配物中，根據本發明呈變型j的式⑴化合物 係以高純度使用。就穩定性的理由而言，醫藥調配物主要 匕δ呈么型I的式(I)化合物及沒有大量的任何其他型式的 式⑴化合物。藥劑較佳地包含以存在的式(I)化合物總量為 基準計超過90重量％，特別佳為超過95重量％之呈變型j 的式⑴化合物。 本發明另外提供呈變型I的式(1)化合物製備供治療疾 病’特別供治療心血管病症之藥劑的用途。 呈變型I的式(I)化合物造成血管舒張及抑制血小板聚 集且導致血壓下降及冠狀血流增加。該等效應係藉由直接 刺激可溶性烏苷酸環化酶及增加細胞内CGMP而介導。 因此其可用於治療心血管病症（諸如用於治療高血壓 和心臟衰竭、穩定和不穩定的心絞痛、末梢和心臟血管病 症、心律;ί；整）m療血栓性栓塞病穌局部缺企(諸如 心肌梗塞、巾㉟、暫時性和局部缺血發作、末梢▲流擾亂卜 預防再狹窄症（諸如血栓溶解治療、經皮穿腔血管成形術 (PTA)、經皮穿腔冠狀動脈血管成形術(pTCA)、繞道之後) 及治療動脈硬化症、纖維變性病症(諸如賴維變性或肺纖 維變性）、氣喘病症和泌尿生殖系統疾病（諸如攝護腺肥大、 勃起功能障礙、女性性魏障礙和失禁)且亦料治療青光 201139433 眼之藥劑。 其亦可用於對抗以NO/cGMP系統擾亂為特徵之中樞 神經系統疾病。其特別適合於消除認知缺陷、改進學習和 記憶表現及治療阿耳滋海默症。其亦適合於治療中樞神經 系統病症(諸如焦慮症、緊張和抑御症、CNS-相關之性功能 障礙及睡眠擾亂)及控制食物、刺激物和成癮物質攝取的病 理擾亂。 另外其亦適合於調節腦血流且因此相當於控制偏頭痛 的有效劑。 其亦適合於預防及控制腦梗塞(腦中風)後遺症，諸如中 風、腦局部缺血及顱腦創傷。其同樣可用於控制疼痛狀態。 另外，其具有抗發炎效應且因此可用作為抗發炎劑。 而且，其適合於治療肺動脈高血壓、受損之微循環、 呼吸性感染、再灌注損傷、呼吸性病症、肺病症及雷諾氏 (Raynaud’s)症候群。 本發明另外提供一種使用有效量之呈變型I的式⑴化 合物治療病症之方法，特別為上述病症。 呈變型I的式⑴化合物可以適合的方式投予，諸如口 服、非經腸、肺、鼻、舌下、舌、頻β、直腸内、皮膚、 穿透皮膚、結膜内、耳(otically)、陰道内、作為支架或植體。 根據本發明的化合物可就該等投予途徑而以適合的投 予型式投予。 適合於口服投予的型式為根據先前技術操作的投予型 式，其快速釋放呈變型I的式(I)化合物，及/或為改良型，

S 6 201139433 諸如錠劑（未包膜或包膜錠，例如以缓慢溶解或不溶性膜衣 的腸衣包膜’其控制根據本發明的化合物釋放）、在口腔中 快速分解之錠劑、或膜/薄片、膜/凍乾物、膠囊（例如，明 膠硬膠囊或明膠軟膠囊）、糖衣鍵、顆粒、丸劑、粉劑、懸 浮液或氟溶膠(aerosol)。 非綏腸投予可以避開吸收步驟（例如，靜脈内、動脈 内、心臟内、脊椎内或腰椎内）或可以包含吸收(例如’肌肉 内、皮下、皮内、經皮或腹腔内）來進行。適合於非經腸投 予的投予型式尤其為具有懸浮液、凍乾物或無菌粉劑形式 之注射及灌注製劑。 適合於其他投予路徑的型式為例如用於吸入之醫藥型 式（尤其是散劑吸入器、氣霧器）；用於舌、舌下或頰内施予 之錠劑、膜/薄片或膠囊；栓劑、耳用或眼用製劑、陰道用 膠囊、水性懸浮液(洗液、搖混洗液）、親脂性懸浮液、軟膏、 乳霜、穿透皮膚之治療系統(諸如貼布）、糊膏、撒布粉、植 體或支架。 根據本發明的化合物可轉化成所述之投予型式。此可 藉由與惰性的無毒性醫藥上可接受之辅助劑混合而以本身 已知的方式進行。該等輔助劑尤其包括載劑(例如，微結晶 纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑(例如，液體聚乙二醇）、乳 化劑和分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨 醇酐油酸醋）、黏合劑（例如，聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天 然聚合物（例如’白蛋白）、穩定劑（例如，抗氧化劑，諸如 抗壞血酸）、著色劑（例如，無機顏料，諸如氧化鐵）或氣味 201139433 及/或臭味橋正劑。 本發明另外提供包含至少—種呈變型〗的式⑴化合物 與經常一起的一或多種惰性的無毒性醫藥上可接受之辅助 劑（諸如結合劑、填充劑等）的藥劑及其以上述為目的之用 途。 —頃發現通常有利於以每天投予從約〇 5至約5〇〇毫克/ ^公斤體重’較佳從5至_毫克/每公斤體重之總量的根 =明的化合物’若適當時，以複數個單—劑量的形式， 斤欲結果。單一劑量含有從約1至@80毫克/每公斤 本乂，為3至30毫克/每公斤體重之量的活性化合物。 法，該^明另外提供一種製備呈變型I的式(I)化合物之方 性溶^中去係藉由將例如呈介晶型的式⑴化合物懸浮在惰 從15。(：至且在從1〇°C至溶劑的回流溫度之溫度下（較佳在 直到達成/1°下’特別佳在從20至3〇1下）攪拌或搖動， 所得變型1欲曰轉化率為止，特別佳地定量轉化成變型I。將 乾燥，古 晶體分離且移除存在的溶劑，在室溫或升溫下 Ά量，定為止。 異丙醇、^性溶劑為低碳醇(諸如曱醇、乙醇、正丙醇、 " "y* 、货一 丙鋼），咬 弟一丁醇、異丁醇、1 -戊醇）’或酮（諸如 或四氫。夫。南(諸如正戊烧、環戊烧、正己烧、環己烧）， 劑之現人仏 猜曱笨、乙酸乙i旨、1，4-二烧或所述溶 匕D物。優弁通 製備方、 擇為乙猜及丙嗣或所述溶劑之混合物。 升壓或减壤,㊉在大氣壓力下進行。然而，亦有可能在 "下操作，例如在從0.5至5巴下。

S 201139433 除非另有其他指示，否則在下述試驗及實例中的百分 比為重罝百分比；份為重量份。液體/液體溶液之溶劑比值、 稀釋比值及濃度在各情況中係以體積計。 【實施方式】 實驗部分 操作實例： DSC溫度記錄圖係使用來自Perkin_Elmer的示差掃描 量熱計DSC7、Pyris-l或Diam〇nd使用20K/分鐘之加熱速 度記錄。該測量係在穿孔的鋁坩堝中進行，所使用之沖洗 氣體為氮氣。沒有任何樣品製劑。 TGA測量係使用來自Perkin-Elmer的TGA7及 Pyns-1-TGA熱天平使用1〇κ/分鐘之加熱速度進行。該測量 係在敞開的銘掛禍中進行，所使用之沖洗氣體為氮氣。沒 有任何樣品製劑。 X-射線繞射圖係使用具有位置靈敏偵測器（PSD2)之 STOE STADI_P透射繞射儀在室溫下記錄（輻射：銅，Κα1， 主要的單色光鏡：Ge [1 1 1]，波長：1.5406埃）。 拉曼光譜係使用來自Bruker的RFS 100及Multi RAM FT-拉曼光譜計在室溫下記錄。解析度為2公分-ι。沒有任 何樣品製劑。該測量係在玻璃管中或在鋁盤上進行。 IR光譜係使用來自Bruker的Vertex 80v及IFS 66v FT-IR光譜計在室溫下記錄。解析度為2公分·ι。該測量係 在作為壓製盤的KBr基質中進行。 FIR光譜係使用來自Bruker的Vertex 80v及IFS 66v 201139433 FT-IR光譜計在室溫下記錄。解析度為2公分_1。該測量係 在作為壓製盤的聚乙烯基質中進行。 NIR光譜係使用來自Bruker的IFS 28/N FT-NIR光譜 計在室溫下記錄。解析度為8公分_1。沒有任何樣品製劑。 固態13C-NMR光譜係使用來自Bruker的DRX 400光 譜計在室溫下記錄。測量頻率為100.6 MHz且旋轉頻率為 8500 Hz及10000 Hz。沒有任何樣品製劑。 實例1 呈變型I的式⑴甲基{4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苄基)-111-吼唑 並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯之製備 實例1.1 將約100毫克呈介晶型的式（I)曱基{4,6-二胺基 -2-[l-(2-氟苄基)-1Η-°比唑並[3,4-b]吼啶-3-基]嘧啶-5-基}胺 基曱酸酯懸浮在3毫升乙腈中且在室溫下攪拌。在1週之 後，將懸浮液過濾且將殘餘物在室溫及大氣濕度下乾燥。 將殘餘物以X-射線繞射測定法檢視且相對應於呈變型I的 標題化合物。 實例1.2 將約100毫克呈介晶型的式（I)甲基{4,6-二胺基 -2-[l-(2-氟苄基)-1Η-吼唑並[3,4-b]。比啶-3-基]嘧啶-5-基}胺 基曱酸酯懸浮在2毫升丙酮中且在回流下以50°C攪拌。在 1週之後，將懸浮液過濾且將殘餘物在室溫及大氣濕度下乾 燥。將殘餘物以X-射線繞射測定法檢視且相對應於呈變型 I的標題化合物。

S 10 201139433 實例1.3 將7.1公斤成為二-DMSO溶劑合物的式(I)曱基{4,6-二 胺基-2-[l-(2-氟苄基）-1Η-η比唑並[3,4-b]吼啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯懸浮在171.6公斤乙酸乙酯及42公斤乙醇中 且在回流下以約73°C攪拌20小時。將懸浮液冷卻至RT且 以抽氣過濾，並將濾餅以乙酸乙酯及水清洗。將濕產物在 減壓下以50°C乾燥。將產物以X-射線繞射測定法檢視且相 對應於呈變型I的標題化合物。 實例2 呈變型II的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟节基)-1Η-°比唑 並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯之製備 實例2.1 將110.5公克呈HC1鹽的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄基)-lH-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯 懸浮在室溫下在1960毫升乙醇中。計量添加140毫升三乙 胺且將混合物在RT下攪拌3小時。將固體以抽氣過濾且以 乙醇清洗。將濕產物在減壓下以50°C經隔夜乾燥。將產物 以X-射線繞射測定法檢視且相對應於呈變型II的標題化合 物。 實例3 呈變型III的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苄基)-111-吼唑 並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯之製備作用 實例3.1 將3.1公克呈變型II的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[1-(2- 201139433 氟苄基)-1Η-吡唑並[3,4-b]。比啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯 懸浮在60毫升曱醇中且在RT下攪拌。在1週之後，將懸 浮液過濾且將殘餘物在室溫及大氣濕度下乾燥。接著將活 性化合物在125°C下經熱調理20分鐘。將活性化合物以X-射線繞射測定法檢視且相對應於呈變型III的標題化合物。 實例4 呈變型IV的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄基)-1Η-η比唑 並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯之製備作用 實例4.1 將3公克呈變型II的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟 苄基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯懸 浮在60毫升丙酮中且在-20°C下攪拌。在2週之後，將懸 浮液過濾且將殘餘物在室溫及大氣濕度下乾燥。接著將活 性化合物在125°C下經熱調理30分鐘。將活性化合物以X-射線繞射測定法檢視且相對應於呈變型IV的標題化合物。 實例5 非晶型的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄基)-1Η-吼唑並 [3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯之製備 實例5.1 將3公克呈變型I的式(I)曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄 基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸酯溶解 在1.1公升四氫呋喃中，並將溶液過濾且允許放置在室溫及 大氣濕度下，直到溶劑蒸發為止。將殘餘物以X-射線繞射 測定法檢視且相對應於呈非晶型的標題化合物。

S 12 201139433 表1 :示差掃描量熱法及熱重量法 熔點（分解） [°C] 質量損失 [重量％] 變型I 244 < 0.5 變型II 201 < 0.5 變型III 165 < 0.5 變型IV 141 <1 介晶型 - 約8 非晶型 - 約10 13 201139433 表2 : X-射線繞射測定法 變型I ] 變型II 1：大波峰[2( 變型III )] 變型IV 介晶型 3.6 8.3 6.6 10.6 4.0 4.9 11.3 7.7 11.6 5.2 6.1 11.5 13.9 12.8 6.1 7.0 12.1 15.1 13.4 9.1 7.3 13.6 15.6 13.8 13.0 8.8 14.1 16.8 14.1 15.2 9.9 14.8 17.4 16.1 16.9 10.9 16.3 17.5 16.5 17.5 12.0 17.0 17.8 17.6 21.0 12.3 17.5 18.2 17.8 23.7 14.7 18.2 19.5 18.0 25.6 15.3 19.0 19.8 18.6 16.5 21.1 20.5 19.0 17.6 22.1 22.7 19.6 18.2 22.9 23.0 20.1 18.4 23.3 23.3 21.0 19.8 24.0 23.7 21.4 20.8 25.1 24.1 21.9 21.1 25.4 24.4 22.8 21.3 26.1 25.4 24.5 21.8 26.7 26.3 25.3

S 14 201139433 變型I 變型II S：大波峰[2( 變型III 3] 變型IV 介晶型 22.2 28.6 26.8 25.4 22.9 29.3 28.1 26.2 24.1 30.4 28.7 26.5 24.4 34.0 30.4 27.5 24.7 35.6 31.2 28.1 25.6 36.9 32.8 28.3 26.0 37.7 33.8 28.6 26.8 35.1 30.5 27.4 37.6 32.5 27.8 33.5 28.1 33.8 28.3 35.6 29.3 36.2 29.7 30.1 30.9 31.7 32.0 32.7 33.0 33.5 34.2 15 201139433 變型I ] 變型II 1:大波峰 變型III )] 變型IV 介晶型 35.3 35.6 36.0 表3 : IR光譜法 變型I 變型II 波數 變型III W1] 變型IV 介晶型 非晶型 3483 3507 3503 3489 3633 3451 3470 3484 3409 3287 3443 3331 3451 3397 3365 3157 3330 3217 3387 3291 3268 2954 3222 3150 3330 3158 3092 1710 2952 2953 3276 3024 3022 1628 1705 1707 3214 2955 2987 1561 1630 1628 3133 1724 2949 1515 1566 1566 2952 1632 2843 1492 1511 1510 1712 1608 1733 1480 1492 1492 1636 1562 1627 1439 1477 1478 1567 1491 1609 1363 1437 1438 1509 1477 1563 1342 1390 1390 1478 1437 1511 1324 1351 1351 1441 1386 1492 1302 1323 1323

S 16 201139433 變型I 變型II 波數[4 變型III >分_1] 變型IV 介晶型 非晶型 1387 1345 1477 1288 1288 1289 1350 1322 1454 1247 1277 1276 1323 1287 1438 1187 1247 1248 1289 1275 1388 1169 1232 1233 1276 1235 1356 1144 1174 1175 1249 1170 1322 1112 1140 1141 1232 1141 1288 1090 1112 1112 1174 1112 1274 1075 1061 1061 1139 1087 1250 1059 1030 1031 1111 1071 1230 1031 940 940 1086 1030 1185 939 911 911 1075 995 1173 910 863 864 1062 937 1140 871 846 847 1031 907 1109 857 820 820 1004 874 1095 849 808 808 941 849 1068 822 797 796 911 812 1034 807 774 774 867 799 974 799 757 758 849 781 940 777 712 713 820 665 911 765 643 621 808 671 865 753 621 591 795 644 839 708 590 576 17 201139433 變型I 變型II 波數[4 變型III W1] 變型IV 介晶型 非晶型 774 627 820 683 568 534 760 587 806 642 534 519 715 570 795 593 519 631 536 777 571 594 762 531 576 704 535 641 87 572 533 513 表4 :拉曼光譜法 變型I 變型II 波數[4 變型III >分， 變型IV 介晶型 非晶型 3452 3397 3081 3068 3067 3332 3387 3143 3023 3028 3024 3067 3331 3095 2985 2942 2956 3030 3086 3079 2947 2850 2608 2955 3054 3056 2929 1704 1704 2843 3022 3025 2844 1621 1618 2592 2990 3006 2589 1599 1578 2329 201139433 變型I 變型II 波數[4 變型III W1] 變型IV 介晶型 非晶型 2953 2956 1730 1576 1508 1703 2834 2843 1633 1507 1479 1617 2604 1728 1616 1486 1448 1577 1702 1641 1597 1444 1423 1508 1633 1619 1565 1421 1380 1479 1618 1567 1504 1389 1323 1447 1598 1503 1483 1373 1309 1423 1577 1478 1440 1343 1278 1380 1508 1442 1421 1323 1252 1354 1477 1434 1385 1303 1233 1323 1447 1417 1367 1251 1177 1309 1420 1385 1329 1232 1157 1250 1380 1372 1289 1170 1142 1232 1351 1344 1250 1156 1114 1176 1322 1322 1229 1145 1063 1157 1307 1308 1186 1115 1036 1142 1289 1288 1174 1062 964 1113 1277 1277 1143 1035 823 1062 1249 1244 1109 1006 798 1035 1225 1232 1061 964 777 963 1175 1172 1031 824 742 911 1157 1144 996 807 717 823 19 201139433 變型I 變型II 波數[4 變型III >分-1] 變型IV 介晶型 非晶型 1140 1115 958 799 645 797 1112 1059 912 773 591 776 1064 1032 820 739 560 742 1034 964 805 719 536 716 961 906 796 647 521 645 910 820 784 598 472 591 823 800 776 564 447 566 808 772 744 535 408 536 796 740 706 446 368 521 111 719 558 403 331 471 773 646 540 350 265 447 768 629 599 320 221 410 741 588 589 264 190 368 717 556 566 247 158 332 644 538 534 231 264 632 526 514 220 220 592 467 479 194 190 559 436 439 140 157 534 349 403 117 465 316 364 447 268 327 265 287

S 20 201139433 變型I 變型II 波數[// 變型III >分_1] 變型IV 介晶型 非晶型 233 257 296 231 266 219 246 188 215 156 189 160 表5 : FIR光譜法 變型I 變型II 波數 變型III >分勹 變型IV 介晶型 非晶型 487 461 478 454 495 496 466 447 437 425 485 489 451 435 402 393 469 484 430 426 363 379 447 481 407 405 334 368 430 471 365 362 310 340 406 463 343 346 284 322 368 447 325 324 231 246 331 436 318 304 189 238 289 430 291 246 168 216 262 407 262 240 105 196 236 329 21 201139433 變型I 變型II 波數 變型III >分勹 變型IV 介晶型 非晶型 237 212 156 188 289 218 194 113 160 263 188 167 108 237 160 146 92 189 96 104 158 96 96 92 84 表6 : NIR光譜法 變型I 變型II 波數[4 變型III W1] 變型IV 介晶型 非晶型 9793 9786 9905 8809 8789 8797 8779 8798 8845 8462 8408 8420 7828 8534 8687 7851 7107 7109 6834 8450 8472 6857 6846 6850 6724 8152 7852 6667 6636 6637 6631 7866 7305 6011 5977 5976 6328 6949 5966 5106 5244 5236 6059 6842 5875 5064 5057 5057 5984 6784 5782 4971 4984 4984 5846 6666 5722 4795 4802 4798

S 22 201139433 變型I 變型II 波數[々 變型III W1] 變型IV 介晶型 非晶型 5593 6357 5430 4741 4660 4660 5095 6044 5028 4659 4432 4432 5058 5971 5920 4538 4149 4148 4965 5874 5846 4486 4056 4053 4916 5811 5755 4439 4865 5625 5720 4216 4808 5429 5627 4155 4646 5231 5244 4092 4595 5107 5116 4531 5067 5071 4485 5004 4010 4419 4965 4974 4348 4891 4899 4268 4836 4763 4199 4805 4665 4062 4732 4546 4659 4491 4553 4433 4503 4386 4481 4338 4443 4224 4402 4175 23 201139433 變型I 變型II 波數[4 變型III >分·丨] 變型IV 介晶型 非晶型 4367 4329 4262 4164 4120 4057 4037 4049 表7 : 13C固態NMR光譜法 變型I 變型II PP 變型III m 變型IV 介晶型 非晶型 52 53 31 51 22 32 95 94 44 94 26 35 116 116 52 117 31 42 123 122 95 125 35 53 126 124 116 128 41 96 128 130 123 134 52 115 130 131 133 141 96 125 133 135 142 144 115 133 138 142 150 147 124 142 141 147 158 150 128 150 149 149 161 158 132 159

S 24 201139433 ------ PPm 變型I 變型II 變型III 變型IV 介晶型 非晶型 150 150 161 141 162 158 154 149 161 158 158 161 161 【圖式簡單說明】 圖1 :變型I-IV、介晶型及非晶型的DSC;及TGA溫度 記錄圖。 圖2 :變型I-IV、介晶型及非晶型的χ_射線繞射圖。 圖3 :變型I-IV、介晶型及非晶型的IR光譜。 圖4 :變型I-IV、介晶型及非晶型的拉曼光譜。 圖5 :變型I-IV、介晶型及非晶型的nR光譜。 圖6 :變型I-IV、介晶型及非晶型的NIR光譜。 圖7 :變型I-IV、介晶型及非晶型的】3c固態NMR光 譜。 【主要元件符號說明】 無 25

Claims (1)

1. 201139433 七、申請專利範圍： 1. 一種呈變型I的下式之曱基{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄 基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸酯：

   2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於化合 物的X-射線繞射圖具有在6.1之2Θ角的最大波峰。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 化合物的X-射線繞射圖具有在6.1、14.7及22.2之2Θ角的 最大波峰。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 特徵在於化合物的IR光譜具有在3451公分」的最大波峰。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 特徵在於化合物的NIR光譜具有在6834公分的最大波 峰。 6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其 特徵在於化合物的NIR光譜具有在6834、6631及4419公 分_1的最大波峰。 S 26 201139433 y 根據申印專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其 係用於治療疾病。 種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任 9項之化合物及沒有大量的任何其他型式的式⑴化合物。 其卜—種藥劑’其包含以其中所包含之式(I)化合物總量為 =準汁超過90重量％之量的根據申請專利範圍第丨至6項 令任一項之化合物。 人.—種製備根據申請專利範圍第項中任一項之化 ^ ’其係藉由將例如呈介晶型的式(1)化合物懸浮 式:1中且在^㈣至溶劑#回流溫度之溫度下擾拌 5動，直到達成定量轉化成變型I為止。 ^田一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物 用’其係用於製備供治療心血管病症之藥劑。 種治療*血管病症之方法’其储由投^有效量之 根據申請專利範圍第】至6項中任—項之化合物。> 27