TW201139370A

TW201139370A - Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent

Info

Publication number: TW201139370A
Application number: TW099144129A
Authority: TW
Inventors: Frans Therkelsen; Michael Harold Rock; Svend Treppendahl
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2011-11-16
Also published as: CL2012001725A1; MX2012007078A; WO2011076212A2; CR20120316A; EP2516394A2; PH12012501258A1; DOP2012000170A; MY159251A; AU2010335659B2; IL220329A; UA111584C2; CN102656146A; CN103694161B; BR112012015749A2; EA021440B1; ES2575666T3; KR101873182B1; IL220329A0; NZ600639A; CA2785440C

Description

201139370 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於製備N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基 -(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲胺及其醫藥學上可接受之鹽。【先前技術】 5-HT6受體為血清素受體之G蛋白偶合受體超家族之一員，且如同5-HT4及5-HT7受體’其確定偶合至腺苷酸環化酶（Monsma，F·等人 Mol Pharmacol. 1993，43，3, 320-327 )。大鼠5-HT6受體最初於1993年選殖，且在1996 年報導與其享有89%序列一致性之人類同系物的選殖 (Kohen，R.等人 J iVewroc/iew. 1996，6(5, 1,47-56)。已使用 mRNA定量藉由北方分析及RT-PCR、免疫組織化學及自動放射照相術研究5-HT6受體在大鼠腦中之位置（Ward, R.，等人《/· Comp iVewro/. 1996，370，3，405-414 ;及 Ward, R. 等人 Neuroscience 1995，64, 4，1105-1111)。此等方法一致地發現該受體在嗅結節、海馬體、紋狀體、阿肯伯氏核 (nucleus accumbens )及皮層區中之含量較高。在周圍組織中不存在5-HT6受體，或存在極低含量之5-HT6受體。對於5 -HT6受體之早期興趣大部分歸因於觀察到若干影響精神劑（psychotropic agent)在人類5-HT6受體處為高親合性拮抗劑》此等化合物包括阿米曲替林（amitriptyline ) (Ki = 65 nM )及非典型抗精神病藥氣氮平（c〗〇zapine ) (Ki=9.5 nM)、奥氮平（〇lanzapine) ( Ki=1〇 nM)及喹硫 201139370 平（quetiapine ) ( 33 nM )。參看 Roth, B. L.，等人 j· P/zarmaco/·丑印.77jer. 1994，268，3，1403-1410。選擇性5-HT6受體拮抗劑用於治療認知功能障礙之用途被廣泛接受且係基於若干推理線索。例如，選擇性5-HT6 受體拮抗劑調節膽鹼激導性及麩胺酸激導性神經元功能。膽鹼激導性及麩胺酸激導性神經元系統在認知功能中起重要作用。已知膽驗激導性神經元路徑對記憶形成及固化較為重要。中枢作用抗膽鹼劑在動物及臨床研究中損害認知功能’且膽鹼激導性神經元之損失為阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)之標誌之一。反之，已知刺激膽鹼激導性功能將改善認知表現，且目前批准用於治療阿茲海默氏病中之認知不足的兩種藥劑加蘭他敏（galantamine ) 及多奈培齊（donepezil)均為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。已知前額皮質中之麩胺酸激導性系統亦涉及認知功能（Dudkin， K.N.，等人 Neurosci Behav. Physiol· 1996， 26， 6, 545-551)。選擇性5-ΗΤδ受體括抗劑之活性亦顯示於認知功能之動物模型中。自從揭示第一批選擇性5_Ητ6受體拮抗劑後，已有若干報導關於此等選擇性化合物在認知功能模型中之活性。例如’選擇性5-ΗΤ6受體拮抗劑SB-271046改善在莫里斯水迷宮（Morris water maze )中之表現（R0gers，D.等人.如· ·/· P/mrawco/. 1999, 127 (增刊）：22P)。此等結果與發現慢性腦室内投與針對5·ΗΤ6受體序列之反義寡聚核苷西文在一定程度上改善莫里斯水迷宮中之表現相一致 4 201139370 (Bentley, J.專人 Br. J. Pharmacol. 1999，\26, 7 1 537 42 ) SB 27 1 046治療亦改善成年大鼠之空m 性行為測試。目前，方干5·ΗΤ6受體拮抗劑由於可能治療認知功能障礙病症而處於臨床開發中。關於5-ΗΤ6受體拮抗劑 SB-742457在阿茲海默氏患者中具有臨床效益之最初報導進一步為此方法之治療可能性提供證據。 N-(2-(6-氟-ΙΗ-叫卜朵小基）乙基_(2,2,3,3_四氣丙氧基）笨甲胺為目則處於臨床開發中之有效而具選擇性的5_ht6受體拮抗劑。其化學結構在下文中描述為式I化合物。

F

式 Ν·(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲胺之合成、其用於治療諸如認知功能障礙病症之病症的用途，及包含此物質之醫藥組成物係揭示於美國專利第 7，15 7,488號（「'488專利」）中。'488專利另外描述相應單鹽酸鹽之製備。雖然上文認清之參考文獻中所揭示之合成方法足以製備少量物質，但其受各種安全問題、低產率或不能修正以便大規模合成之製程所困擾。因而，鑑別製備式I化合物之方法尚未能滿足需要。 5 201139370 因此，本發明描述劁借 ^備式1化合物之有效而經濟之方法’該方法適用於劁冰八θ 、& Α斤置之物質供用於臨床前、臨床詳言之’發明者已意外地發現氨對於防止月中門物之—聚以及含腈中間物還原為相應胺的作用。【發明内容】本發明係關於-種製備N_(2_(6•氟·⑴令朵小基）乙基 (2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲胺及其醫藥學上可接受之鹽的方法’其包含以下步驟： (a)在酸性水溶液存在下，使6_氟吲哚與由甲醛與二曱胺原位產生之亞銨離子物質反應，產生式1](化合物：

F

式II ;

(b )在DMF/水存在下，使式II化合物與KCN反應，產生式ΠΙ化合物；

式 III ; (c )在NH3存在下，使用過渡金屬催化劑，用h2氫化式 III化合物，產生式IV化合物； 201139370

式IV 3-(2,2,3,3-四氟丙氧基） (d )在溶劑存在下使式Iv化合物與苯甲醛反應，接著添加還原劑。一個獨立態樣係關於製備式Η化合物之方法，

式II 其包含以下步驟： (a)混合一乙氧基甲烧、水與甲酸之溶液； (b )將步驟（a )之溶液添加至6 -氟吲哚、曱胺與乙酸之混合物中；及 (c )添加驗性水溶液。在一具體實例中’步驟（a)之溶液係在約75°C至約851：之溫度下混合。在另一具體實例中’步驟（a )之溶液係經攪伴不到約 2小時。在又一具體實例中’在約2-8°C之溫度下將步驟（a )之溶液添加至6-氟吲哚與乙酸之混合物中。 201139370 在另一具體實例中，鹼性水溶液為Na0H水溶液。在一具體實例中’產率大於90%。在一具體實例中，產率大於95%。在一獨立具體實例中，產率大於98%。另一態樣係關於一種製備式IV化合物之方法，

式IV 其包含以下步驟： (a )在醇溶劑中混合（6-氟-1H-吲β朵_3_基）乙腈、25% nh3 水溶液與過渡金屬催化劑；及 (b)用H2氫化該混合物。在一具體實例中’過渡金屬催化劑為RaNi。在另一具體實例中，醇溶劑為甲醇。在又一具體貫例中’氫化反應係在約2 · 5巴.之壓力下操作約1 6小時。在—具體實例中，氫化反應係在約551至約651之溫度下操作。 | 本發明之又一態樣係關於一種純化2_(6·氟_1H-吲哚_3· 基）·乙胺之方法，其包含以下步驟： (a) 將2-(6-氟·1Η-吲哚-3-基）-乙胺溶解於醇溶劑中； (b) 添加L(+)-酒石酸之溶液；及 (c )收集呈沈澱物形式之酒石酸鹽。 8 201139370 在一具體實例中’醇溶劑為甲醇。在一具體實例中劑一起使用【實施方式】如先前所指示，本發明係基於發現 •λ- -V m ^ μ ^ ^ - 有效而經濟之方式獲付Ν-(2-(6-氟-1Η-吲哚-3-基）乙基_(2 2 3 基)苯曱胺及其醫藥學上可接受之鹽的可行方法卞四氟丙氧更詳細地解釋本發明，但此描述不意欲古在下文中明夕尤η古々+ α τ有可實施本發明之不同方式或所有可添加至本發錄。 ”之特徵的詳細目因此，本發明係藉由開發流成。 Τ所述之新穎方法來達

6-氟吲哚（6FI) 步驟1

步驟4

以市售6_氟吲哚為起始物之方法的特徵如下： •在第一步驟中’將市售氟十朵轉化為（6-氟-mi °朵·3·.基甲基）^胺。此轉化作用涉及曼尼奇反應Wh reaction)’其原位產生亞銨離子物質。在—具體實例令，亞 201139370 銨離子物質係由二乙氧基甲烷與二曱胺原位產生。在另一具體實例巾’亞銨離子物質係由甲醛與二甲胺原位產生。在另一具體實例中，該反應係在水性溶劑中操作。 •在第二步驟中，藉由在高溫下，在DMF/水存在下與氰化鉀反應來將（6-氟-1HK3-基甲基）二曱胺轉化為（6_ 氟-1H-吲哚-3-基)乙腈。在另一具體實例中，高溫為約反應混合物之回流溫度。 •在第三步驟中，將（6·氟-1H_吲哚_3_基）乙腈轉化為 2- (6-氟-1H-吲哚_3_基）_乙胺。此轉化作用涉及使用氫及過渡金屬催化劑在氨存在下將腈還原成一級胺。在另一具體實例中’過渡金屬催化劑為雷氏（Raney ) Ni。 •在第四步驟中，藉由在溶劑存在下使胺與 3- (2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲醛偶合，接著用還原劑還原亞胺鍵來將2-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-乙胺轉化為Ν-(2_(6_ι_1Η_ 吲哚-3-基）乙基-(2,2,3,3·四氟丙氧基）笨甲胺。此轉化作用為還原性胺化反應。在一具體實例中，還原劑為硼氫化鈉。本發明方法之重要優勢在於’在第三步驟中使用氨意外地防止（6-氟-1Η-吲哚-3-基）乙腈產生不需要之二聚，同時允許反應平穩進行並獲得高產率。雖然已知用雷氏鎳氫化驗性腈已經有一些時候（Huber，W. 1944，从 876-879 )，但僅使用雷氏鎳製備式ί化合物可能不切實際。已揭示使用氨作為反應添加劑以便與諸如雷氏鎳之助催化劑一起發揮作用（Robinson及Snyder，Organic Syntheses Collective 第 3 卷，720-722 )。然而，先前技術指 201139370 出，使用氨看來似乎會降低總體活性（Thomas-Pryor，等人 C/zem. /«丄 1998，17，195，Viullemin，等人 C/iem. •Eng·· 1994，49，4839-4849 ;及 Fouilloux，New Frontiers in

Catalysis-Proceedings of the 10th International Congress on

Catalysis，1992, Elsevier Science，Amsterdam，255-2558 )。關於其他貫例’參看EP 0913388、WO 00/27526、WO 99/22561、US 5,777，166 及 US 5,801，286。因而，先前技術看來似乎既不教示亦不建議在用雷氏鎳還原腈時使用氨，此係歸因於觀察到總體活性降低。為此’發明者已意外地發現在此方法中使用氨允許反應進行而不降低總體活性，同時防止形成不需要之二聚。以下為關於本文中所使用之各種縮寫的定義：「DEM」為二乙氧基曱烷。 DMF」為N，N-二曱基曱醯胺。「MeOH」為甲醇。「THF」為四氫呋喃。 6 FI」為6 -氣β引π朵。

RaNi」為視情況摻雜Fe及心且具有不同粒徑之活性錄催化劑。在—具體實例中，所使用之RaNi為購自Fluka 之海4型金屬催化劑。在另一具體實例中，所使用之RaNi 為 Johnson Matthey Α5_ (5%，33 μη〇催化劑。在又一、體「實例中’所使用之RaNi為之Β⑴w催化劑。「氰化物源」為KCN、NaCN及其他釋放CN-陰離子之試劑。 201139370

Aq」為水溶液。「DI」為蒸餾純或超純。「RT」為室溫。「eq」為當量。「g」為公克。「ml」為毫升。 L」為公升。「kg」為公斤。「M」為莫耳濃度。「w/w」為重量/重量。「HPLC」為高效液相層析。式I化合物與多種有機及無機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽’且包括常常用於製藥化學中之生理學上可接受之鹽。該荨鹽亦為本發明之一部分。該等鹽包括j〇urnal 〇f

Pharmaceutical Science, 66，2-19 (1977)中所列出的熟習此項技術者已知之醫藥學上可接受之鹽。用於形成該等鹽之典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、低填酸（hypophosphoric acid )、偏雄酸、焦鱗酸及其類似酸。亦可使用衍生自有機酸之鹽，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳族酸、脂族及芳族續酸》因而，該等醫藥學上可接受之鹽包括氣化物、溴化物、雄化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、氣苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲 12 201139370 酸鹽、曱基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基笨甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、a-羥基丁酸鹽、丁炔_丨，4_二羧酸鹽、己炔_丨，4_ 二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽（heptari〇ate)、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、異於驗酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、本基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁 _ 酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽 '萘_丨_磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-〖，弘磺酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、二曱笨績酸鹽、酒石酸鹽及其類似物。實驗部分 HPLC描述：在以下層析條件下進行HPLC分析：管柱：XterraRpi8 (100 mm><4.6 mm，3·5 μιη );移動相：10 mM 碳酸錢（pH 8 5 ) /乙腈，86/14 至 14/86 ( Wv，％);流速：2 ml/min ;柱溫：約45 C ;偵測：UV，在280 nm下。實施例1 :合成式II化合物下文提供自市售6-氟吲哚合成式II化合物之詳情。流程II使用二乙氧基曱烷與二甲胺產生「亞銨離子物質」。下文亦提供使用甲醛代替二乙氧基曱烷之替代性程序。 13 201139370 流程11

F

6-氟吲哚0·〇當量） -95%

1. (HcO),CH,. Η2Οψ HCOjti X 6Π, AcOH, H2〇t Me2NH 3. 3M MaOH

合成程序：在反應器A中製備甲醛。在反應器B中合成式II化合物。最終產物沈澱於反應器C中。程序：向反應器A中裝入二乙氧基甲烷（65 ^1/5 4 g)、水（50 ml)及甲酸（39 ml/47 g)。將混合物加熱至約8(rC/回流，歷時約2小時’接著冷卻至約2〇。〇。向反應器b中裝入6_ °弓卜朵（50 g)及80%乙酸（66 mi/70 g，相對於6_氟吲哚為2.5當量使懸浮液冷卻至2_5〇c ^向反應器b中逐滴添加40%二甲胺（水溶液）（1〇3 ml/92 g，相對於6_氟吲哚為 2.2當量）’保持溫度低於約15。〇。攪拌反應混合物約2〇分鐘，同時將溫度調節至2_4〇c ^ 將來自反應器A之混合物（DEM、水、甲酸、曱醛及乙醇4於約20。）逐滴添加至反應器B中，同時保持溫度處於2_8C。在2'8°c下再授拌反應混合物10分鐘。反應混合物經1小時之主了 <時段緩慢升溫至約40°C。在約4(TC下再授掉反應混合物1 & 1】、時。使反應混合物冷卻至約20°C。 14 201139370 向反應器C中裝入3 M NaOH (800 ml，相對於乙酸+ 甲酸為1.24當量），且使溶液冷卻至約丨0〇c。將來自反應器 B之反應混合物逐滴添加至反應器C中之NaOH溶液中，同時保持溫度處於1〇-15。〇 ( pH>14 )。在5-20°C下授拌該懸浮液40分鐘（PH>14 )。藉由過濾收集產物，且用水 (2x250ml)洗滌濾餅兩次。產物在約6〇。〇於真空下乾燥16 小時。產率：95%。純度（HPLC) ( 280 nm) 98面積％。使用曱醛代替二乙氧基甲烷之程序：在約17°C，在A氛圍下，向25〇 L反應器中裝入約4〇% 二曱胺水溶液（35.68 kg，i.o當量）。使混合物冷卻至約 4.5 C，且經140分鐘逐滴添加冰醋酸（43 4 kg，2 5當量），同時維持溫度低於約15°C。在約3T：下攪拌20分鐘後，經約20分鐘緩慢添加37%曱醛水溶液（25 9 kg，i」當量），同時保持溫度介於約ot至約丨we之間。添加6_敗吲哚（39 2 kg )。該反應為放熱反應，且達到約4〇。〇之最終溫度，接著冷郃降至約20 C。經約40分鐘之時段，將反應溶液緩慢添加於裝有3MNaOH水溶液之65〇]1反應器中。攪拌該懸浮液約40分鐘，同時保持溫度介於約5艺與2〇。〇之間。過濾產物，用DI水（120 kg)沖洗，且在約5〇t>c下乾燥，獲得式II化合物（45 _4 kg )。產率：85%。實施例2 :合成式III化合物在下文之流程III中提供自式π化合物合成式m化合 15 201139370 物之詳情。

流程III

KCN.DMF/Hp，回流〜卯％逐步程序：將（6 -氟-1H-。引0朵-3-基甲基）-二曱胺（65 g)、KCN (31 g )、DMF ( 195 ml )及水（104 ml )裝入反應器中。將反應混合物加熱至約1 0 0 -10 5 °C (強烈回流），歷時約5 - 8小時。使反應混合物冷卻至20-25C。將水（780ml)及曱苯（435 ml )裝入反應器中’且劇烈攪拌該混合物>2小時。分離有機層與水層。分別用 5% NaHC03 ( 6x260ml)、2 M HC1 ( 260 ml )、5% NaHC03 ( 260 ml )及 5% NaCl ( 260 ml )洗滌有機層。過濾有機層且濃縮至乾燥。添加Me〇H ( 260 ml )且將溶液濃縮至乾燥。分離呈褐色油狀之式ΠΙ化合物。產率： 90%。純度（HPLC ) ( 280 nm ) : 95%。MS m/z: 193 (Μ + Η)+。實施例3 :合成式IV化合物在下文之流程IV中提供合成式IV化合物之詳情。 16 201139370

流程IV

呈酒石酸鹽形式之式IV 1. RaNi, Hz, MeOH, 25% NH}/Hj〇

2. L(+)酒石酸,Me0H,Et0Ac,H2O 合成程序：在高壓爸中用氬氣將<In化合物還原成式⑺。使用反應器A及反應器B製備RaNi懸浮液及試劑溶液，將該懸浮液及溶液轉移至高壓釜中。在處理期間使用反應器C及乃，且反應器E及F係用於分離呈酒石酸鹽形式的式μ合物。程序：向反應器Α中裝入,

τ衣八KaNi ( 66 g，水濕潤的）及Me〇H 藉由真Μ線）向高壓爸中裝人25%nh3水溶液（375 ml)。將來自反應器A之Ram之Me〇H懸浮液（藉由真空管線）轉移至高壓釜中。將25% NH3水溶液（2〇〇 mi ) 裝入反應器A中’接著（藉由真空管線）轉移至高壓釜中。將式HU匕合物（211g) &Me〇H(5〇〇mi)裝入反應器B 中，接著（藉由真空管線）轉移至高壓爸中。將Me〇H ( 6〇〇 ml)裝入反應器B t ’接著（藉由真空管線）轉移至高壓，中二將25%NH3水溶液（175ml)裝入反應器b中’接著（藉由真空管線）轉移至高壓釜中。用氮氣（3χΝ〗，約p 2-3巴）使反應混合物通風。用氫氣（ο%，ρ 2巴）使反 17 201139370 應混合物通風0將氫氣壓力調節至約P 2巴。反應混合物加熱至60 〇氣氣壓力調節至約p 25巴。處於約6〇。〇及p( jj2) 2.5巴下約1 6小時後，使反應混合物冷卻至室溫。用氮氣 (3 xN2，P 2.0-3.0巴）使反應混合物通風。將反應混合物自高壓釜轉移至反應器C中。用MeOH (500 ml )洗滌高壓釜。甲醇轉移至反應器c中。混合物在無授拌的情況下放置2-1 6小時》上清液收集於反應器d 中。向反應器D中裝入MeOH ( 3 50 ml)。缓慢攪拌混合物 5分鐘’接著在無攪拌的情況下放置2_丨6小時。上清液收集於反應器D中。收集RaNi殘留物以在毀壞之後形成廢料。在氮氣氛圍下，使反應器D中之上清液通過矽藻土過濾。使另外MeOH ( 350 ml )通過矽藻土過濾，獲得合併之遽液。將濾液轉移至反應器E中，並在減壓下濃縮至約2體積（約400-450 ml )。裝入MeOH ( 600 ml )。在減壓下將混合物濃縮至約2體積（約400-450 ml)。裝入MeOH ( 600 ml )。在減壓下將混合物濃縮至約2體積（約400-450 ml )。裝入MeOH ( 600 ml)。在減壓下將混合物濃縮至約2體積 (約 400-450 ml )。裝入 MeOH ( 1420 ml )、乙酸乙醋（11 35 ml)及水（190 ml )。將反應器E中之溶液加熱至回流。在反應Is F中裝入L(+)酒石酸（163.6 g)及MeOH( 1135 ml )。經5-10分鐘將來自反應器F之溶液轉移至反靡器e 中之溶液中’導致沈澱出呈酒石酸鹽形式的所要產物。在回流下攪拌混合物約15分鐘，接著在％1(rc下經1小時冷 18 201139370 卻。在5· 1G C下攪拌混合物約！小時。藉由過滤收集產物。用冷乙酸乙醋：Me〇H ( ! :2, 38〇:76〇 ml )洗滌遽餅。在真空下在約40-45°C下乾燥白色產物16小時。產率：82%。純度 (HPLC)( 280 nm): 99-100 面積％e MSm/z: 179(M+H)+。使用BH3-THF之程序：或者，亦研究以BHs-THF複合物（complex )代替氫化反應來將式in化合物之腈還原成相應胺。在n2氛圍下，在室溫下將含式in化合物（ 18 46 kg)之甲苯溶液裝入16〇〇 L反應器中。經約133分鐘將甲硼烷_THF複合物（211 kg， 2 _ 2 g里）之1 μ溶液緩慢添加至此溶液中，同時保持溫度介於1 5與25°C之間。將所得黃色溶液加熱至約65。〇,並在此溫度下攪拌約1小時。冷卻降至約2丨艽後，在流下，經約80分鐘將反應混合物逐滴添加至經充分攪拌之15%

NaOH水’谷液中。將該雙相混合物緩慢加熱至約，在約 50-60°C之間攪拌，加熱至約65<t並在此溫度下攪拌i小時。冷部降至約25°C後，傾析除去鹼性水層作為廢料。接著將反應混合物加熱至約5〇〇c，以便在減壓下（約〇 2巴G) 蒸館THF。向剩餘水相中添加二氯曱烷（93 l )，且在約22。〇下經約30分鐘緩慢添加HC1水溶液（18.8 kg 37% HC1水溶液及22 kg DI水）。接著，在室溫下攪拌反應混合物約2 小時’接著過濾，用二氯甲烷（2xl9 L)洗滌兩次，並在減壓下乾燥隔夜，獲得呈單鹽酸鹽形式的式IV化合物。產率. 72%，17.3 kg。 19 201139370 實施例4:合成式I化合物在流程V中提供合成呈單鹽酸鹽形式之义（2(6_氣 -1H-吲哚-3-基）乙基·（2,2,3,3-四氟丙氧基）笨甲胺的詳情。

流程V

I.NaOH水溶液，甲笨，THF

3. i-PrOH 4. 甲笨,CH3CN，HCI水溶液 5. 丙賙，HC丨水溶液產率：約80%。程序：將2-(6-氣-1 H-0弓丨°朵-3-基）-乙胺（49.3 g )之酒石酸鹽在曱苯（270 ml)、THF ( 100 ml)、2M NaOH ( 200 ml)及 15%

NaCl( 65 ml)之混合物中攪拌。分離各相。用5% NaC1( 2〇〇 ml )洗滌有機相。在減壓下濃縮有機相直至乾燥，且將殘餘物溶解於異丙醇（4〇〇ml)中。將3-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲醛（39g)及異丙醇（200 ml )裝入反應混合物中。在6〇〇c下加熱反應混合物2 5小時’接著冷卻至約55°C。向熱反應混合物中裝入NaBH4( 7.4 g)於異丙醇（100 + 50 ml)中之懸浮液。在55°C下加熱反應混合物2.5小時，接著冷卻至約15-20°C。經約30分鐘之時段逐滴添加2M HC1 ( 80 ml)。經15分鐘之時段添加2M HC1 ( 140 ml )。劇烈攪拌混合物丨5分鐘。將混合物濃縮至 20 201139370 一半體積，接著添加6MNaOH (83 ml)直至pH24。添加甲苯（400 ml)。分離各相，且分別用2M Na〇H ( 200 ml)、 3% NH4C1 ( 200 ml)及水（200 ml)洗滌有機相。過濾有機相且浪縮至乾燥。將殘餘物溶解於曱苯（55〇）及乙腈（5〇 ml )中。逐滴添加6M HC1 ( 33 ml )。攪拌所得懸浮液2_4 小時’接著過濾。分別用甲苯/乙腈（9:1，2x75ml)及〇.1]VI HC1 (2x75ml)洗滌濾餅。在真空下，在約45t：下乾燥式工化合物粗產物HC1鹽約16小時。式I化合物之HC1鹽最終純化如下進行：首先將分離之HC1鹽溶解於丙酮（3〇〇 ml)中。過濾溶液並濃縮至約 90-120 ml之體積。經30分鐘逐滴添加濾過〇 1M HC1( 19〇〇 ml )0在20-25 C下攪拌所得懸浮液丨6小時，接著過濾。分別用濾過0.1M HC1 ( 200 ml)及濾過水（15〇以）洗滌濾餅。在40 C下在真空下乾燥經純化之HC1鹽約丨6小時且分離為白色固體形式。產率：8〇%。純度（Ηριχ )( 28〇 _ ): >99.5%。MS m/z: 399 (M+H)+。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 21

Claims

201139370 七、申請專利範圍：種製備式II化合物之方法， /

式II 其包含以下步驟： a)混合二乙氧基曱烷、水及甲酸之溶液一甲胺與乙酸之 (b )將步驟（a )之溶液添加至6-氟叫丨D朵、混合物中；及 (c )添加鹼性水溶液。之溶之溶 2.如申請專利範圍第（項之方法，其中步驟液係在約75t至、約的之溫度下混合。、3:如申請專利範圍第i項之方法，其中步驟（a 液係經搜拌不到約2小時。 •如申請專利範圍帛！項之方法，其中步驟（在約2_8t之溫度下添加至6·氟十朵與乙酸之混合項之方法，其中該鹼性水溶液為 5.如申請專利範圍第 NaOH水溶液。 ^如申請專利範圍第i項之方法，其中藉由肌c分析’该式II化合物之產率大於90〇/〇。 7·如申請專利範圍f i項之方法’其中藉由肌c分析，该式II化合物之產率大於95 %。 8_如申咕專利範圍帛i項之方法，其中藉由分 22 201139370 析該式π化合物之產率大於98〇/〇 9·一種製備式IV化合物之方法

式IV 其包含以下步驟： (a)在醇/谷劑中混合（6备1Η“弓卜朵基）乙腈、肌水溶液與過渡金屬催化劑；及 (b )用Hz氫化該混合物。其中該過渡金屬催其中該醇溶劑為甲其中該氫化反應係 10.如申請專利範圍第9項之方法化劑為RaNi。如申請專利範圍第9項之方法醇。 12.如申請專利範圍第9項之方法在約2.5巴之壓力下操作約16小時。其中該氫化反應係 13·如申請專利範圍第9項之方法在約55。(：至約65t之溫度下操作。 —種純化2-(6-氟-1H-吲啐1甘、机1W 5丨木基）-乙胺之方法，其包含以下步驟： (a) 將 2-(6 -氣-1Η-。引啤 3 其、7 、基乙胺溶解於醇溶劑中； (b) 添加L(+)·酒石酸之溶液；及 (c )收集呈沈澱物形式之酒石酸鹽。 15.如申請專利範圍第醇。貞之方法，其中該醇溶劑為曱 23 201139370 其中乙酸乙酯係與 16.如申請專利範圍第13項之方法，該醇溶劑一起使用。八、圖式：無 24