TW201138767A - Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation - Google Patents

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201138767 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和醫藥上 可接受賦形劑的固體安定醫藥組成物，其製備及其治療上 的應用。此意指於此組成物内該兩種活性成分被共同配製 於單一劑型内。 【先前技術】 氨氣地平係一種用於治療高血壓及其他醫學上適應症 如揭示於USP 4,572,909和USP 4,879,303中的辦管道阻斷 劑。其化學名稱為5-曱基-(±)-2-[(2-胺基乙氧基）曱基]-4-(2_ 氯苯基)-1，4-二氫-6-曱基0比咬-3,5-二甲酸-3-乙酯。 氨氣地平係以單苯磺酸鹽被上市，苯磺酸氨氣地平的 商品名稱為Norvasc®或Istin®。可取得2.5 mg、5 mg和10 mg強度的口服錠劑。Norvasc®錠劑内的非活性成分包括微 晶纖維素、無水二鹼式磷酸鈣、澱粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎮。 苯磺酸氨氣地平微溶於水及具有64〜90%的絕對生物 可利用率。 雷米普利係一種血管收縮素轉化酶(ACE)及其生理上 可接受鹽已揭示於美國專利案號5,061，722。化學上，其被 命名為（2S，3aS，6aS)-l-{(S)-N-([(SH-羧基_3_苯丙基]丙胺醯 基}八氫-環戊D比B各-2-曱酸-1-乙酯，以及被用於治療高血 壓、心衰竭和腎病。雷米普利易經水解而降解成雷米普利 201138767 二酸[(2S，3aS，6aS)-l-[(s)_2_[[(s)_i_竣基_3_苯丙基]胺基]丙 醯基]八氫環戊[bp比咯_2_曱酸](雜質E)。此為雷米普利的活 性代謝物，因此不需控制其配製物内的含量。其亦容易被 環化成雷米普利二酮哌畊[(2S)_2_[(3S，5aS，8aS，9aS)_3_T* -1，4-二氧雜十氫-2H-環戊[4,5]吼咯[1，2-a]吼畊-2-基]-4-苯 丁酸乙酯](雜質D)。這些雜質已被定義於歐洲藥典。 在單一醫藥組成物内總是希望能組合多種活性成分。 單一組成物内含有多種成分通常可降低成本，並且在用於 治療個別症狀時使用多種藥物較單一藥物更便於服用。固 定劑量組合療法料天優勢在於其僅需較少的藥錠，因此 可改善順m冶療處理較為簡化並且更有空間改善盆 藥效。 。/' 然而，活性成分的組合並非無缺點並且需面臨形 製物的挑戰。 藥物的某些物理性質及特殊光和化學安定性在形成適 於製備低總雜質含量之具有長期安定性錠劑的 予極大的挑戰。 衣）上給 以氨氯地平為例，其具有極低的容積密度活 =良流動和低水溶性將進—步造成例如製錠或單位劑 =的問題。其亦係1膠黏和高雜材料。笨確 地平呈祕性並且易裂解於潮濕和暴光的環境 ^ =形成的主要崩解物係—種光致崩解物的雜質_D，t I成於氧化條件下。當微環境的p = 光致崩解物。 竹心珉更夕的 4 201138767 雷米普利具有例如某些不良流動性的膠黏度，並且特 別在高速壓片時能黏附於例如打錠機和模具表面而造成製 键上的困難。雷米普利呈弱酸性，並在驗性條件、氧化和 存在水份時極易裂解。雷米普利的裂解主要經由兩種途 徑：（a)水解至雷米普利二酸；以及(b)環化及縮合至雷米 普利二酮哌畊（雷米普利-D K P )，其在微環境的p Η上升時將 形成更多。此外，組成物的安定性可能是在活性劑與必要 賦形劑或甚至與第二活性劑本身之間所存在不相容性之 的妥協結果。 此外，組成物的安定性可能受兩種活性劑與一或多 必需賦形劑間之不相容性的影響。 US2_/_6863中，已發現可利用驗化劑製備組合氨 乳地平與ACE抑制劑如雷米普利之安定組成物，而不需物 理性隔開該兩種活性成分及妥協其安定性。 之特殊組 因此’亟需含有雷米普姊苯續酸氨氣地平 &的新顆安定固體劑型。 亦亟需配製具有較佳規㈣造可行性的—種 ^之固定劑量的雷米普利和氨氯地平組合物，同時亦較 ==:特別指雷米普利二酮㈣DKp)和氨氯地平雜質 u更為女疋。 除了安定性之外，當配製固體固定劑量組合物時，其 目的為提供生物上等效於分開之相同活性成分組合的病又 方便性活性成分組合劑型。 如此處所述’「固定劑量級合物或FDC」指單一劑量單 201138767 位如錠劑或口服劑型内存在兩種藥物或活性成分的組合。 又如此處所述，「分開組合物」指同時投藥但分成兩種 劑量單位之兩種藥物或活性成分的組合。 由於這些複雜的生物藥學性質，形成生物上等效於其 分開組合之雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固定組合劑型極 具有挑戰性。 因此，亟需具有安定性及生物上等效於其分開組合之 雷米普利和苯磺酸氨氣地平的固定組合固體劑型配製物。 由於其活性成分的不相容性，極不易製備此類氨氣地 平和雷米普利之組合的醫藥組成物。 雷米普利於配製時比氨氣地平更易發生與安定性有關 的問題。 雷米普利在醫藥配製物内較不安定，其決定於雷米普 利配製物内賦形劑所形成配製物的pH、製造過程和貯存； 高溫、濕度和壓製方法等的安定性因素。 雷米普利於配製期間碰到更多安定性有關的問題，含 雷米普利配製物的安定性決定於賦形劑所形成配製物之 pH、製造過程和貯存；高溫、濕度和壓製方法等因素。 與高含量的雷米普利比較由於疑劑總重量内的氨氯地 平含量必然極低，因此另一種面臨的挑戰為氨氣地平於潤 滑滲混物内的均質性。 本發明的目標係克服上述至少部分的缺點，其主要為 1)製造一種物理上不隔開的簡化配製物；2)提供無需任何 鹼化劑而能達到該產品之安定性的一種改良配製物。 6 201138767 【發明内容】 因此本發明的目標係關於一種含有雷米普利、苯磧酸 氨氯地平和醫藥上可接受賦形劑的安定固體口腔醫藥固定 劑量組成物，其中包覆顆粒型的雷米普利係嵌入含有苯磺 酸氨氯地平的顆粒外基質。 在一較佳具體實施例中，該固體組成物係採用具有pH 4.7至5.0，較佳為4.9之單層鍵劑的形式，該敍:劑較佳為進 一步被包裝於雙層鋁箔包裝内。 在該組成物的一較佳具體實施例中，雷米普利佔該總 組成物之約2.0至約20重量％，較佳為該總組成物之約2.5 至約10重量％。 在一較佳具體實施例中，苯磺酸氨氯地平佔該總組成 物之約5至約10重量％，及較佳為約7.0%。 在一較佳具體實施例中，該醫藥上可接受賦形劑係選 自由稀釋劑、崩解劑、防黏劑、黏合劑、潤滑劑及其混合 物所構成的群組，其中該賦形劑混合物的pH係從6.1至 6.3，較佳為6.2。 在一較佳具體實施例中，該雷米普利的含量為錠劑總 重量之2.5至10 mg，較佳為2.5或10 mg的。 在一較佳具體實施例中，該苯磺酸氨氯地平的含量為 錠劑總重量之5至10 mg，較佳為7 mg。 在一較佳具體實施例中，該固體組成物係採用錠劑， 其中該錠劑的總重量為介於80至100 mg，較佳為100 mg。 201138767 在一較佳具體實施例中，該組成物於40°C和75% RH 貯存6個月之後含有低於約3.19% (w/w)的雷米普利DKP 及低於約0.14% (w/w)的氨氣地平雜質-D。 本發明的另一目的係提供一種製造含有雷米普利、苯 磺酸氨氣地平之安定口腔醫藥組成物的方法，其中該方法 包括下列步驟： 1) 以含有黏合劑的水溶液顆粒化雷米普利和一或多種醫 藥上可接受賦形劑以形成顆粒； 2) 乾燥該顆粒； =分開地摻合笨雜氨氣地平與⑽上可接受 )==;2)之雷米普利顆粒與_取#__ 5) =地在1潤滑步驟之後，潤滑步驟4)的摻合物；以 6) 將該混合物壓製成鍵劑。 較佳㈣實施财，料 的醫樂上可接受賦形劑係選自由稀 =1)和3)中 黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成朋解劑、防點劑、 混合物的pH係從61至6 3 ，組’其中該賦形劑 在-較佳具體實施例中，該醫：？。 自經丙基甲基纖維素、預糊化殿粉、、^可接受賦形劑係選 富馬酸鈉。 碱晶纖維素和硬脂醯 在-較佳具體實施财，該方 劑及包裝於雙層紹羯包裝内的步驟。3^ 一步包括塗布該錠 8 201138767 在一較佳具體實施例中，本發明的方法 1) 加入雷米普利製成經丙基甲基纖維素顆粒丨列步 la)以一半預糊化澱粉共篩雷米普利顆粒；， 2) 以一半微晶纖維素共篩苯磺酸氨氯地平； 3) 混合步驟3原料與步驟2原料及在機 鐘以達到均質化； 77 ⑽篩網共遽其餘部分的微晶纖維素和預_殿 3b)在適當攪拌機内於18rpm將步驟4和5摻》曰 4) 利用硬脂醯富馬酸納潤滑步驟6的摻合物，里’ 5) 利用適當沖壓機於壓錠機上將該渗合:墨製 本發明的另-目標係選自由稀釋劑、崩解劑= 黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成群組之具 黏^ 6.3’較佳為6·2 pH的醫藥上可接受 摻合二二 有雷米普利和苯顧氨氣地平之衫固體π腔= 劑量組成物的用途，其中該㈣㈣物係制^ =47 至5.0，較佳為4.9之單層錠劑的形式。 Ρ . 在一較佳具體實施例中，該醫華 自經聽甲基纖維素、預糊化4樂 富馬酸鈉。 1曰曰，截維素和硬脂醯 在-較佳具體實施例中，該包覆顆粒型的雷米 嵌入含有笨磺酸氨氣地平的顆粒外基質。 、9 '、 本發明的另一目標係雷来普利^苯磺酸氨氣地平於製 造用於治療動脈性高錢及預防其他心血管疾=== 201138767 今血官疾病及心和腎功能不全之藥物的用途，其中 :定劑=專利範圍第1至10項中任一項的安定固體 【實施方式】 益利本=的安定固體口腔醫藥固定劑量組成物含有雷来 拉笨飧酸氨氣地平和醫藥上可接受賦形劑，其中雷米 曰禾破物理性隔開苯俩氨氣辭，且稀加任何驗化劑。 在一特定具體實施例中，該組合物係介於4 7〜5 〇， 車又佳為約4.9的pH。 此固定劑量組合固體劑型由於笨續酸氨氣地平不崩 ，並且此組合產品含有甚至低於成品包裝内相同 固别=·比製劑的減量和受控雜質而格外具有其優點。 製造雷米普利的安定醫藥配製物時由於視 某種類型料解而被_化。 PH易進订

賴配ΓDKP的形成，特別妹低pH值時深深地依 的pH。據報導文獻說提南雷米普利微 可減少雜質的形成。 衣兄的PH ^然而當使用氨氯地平時，於鹼性環境内將形成更多 氨氣地平光降解雜質-D，反之於弱酸環境内則較 =的PH為7.2 ’反之Cardaee的pH為約4 2〜4 3(對^n 米曰利+氨氣地平錠的pH 4.7〜5.0)。 、 顆粒外苯磺酸氨氣地平（特別指乾混合）的包含物於 1?0匸產品内為鹼性’而賦予11：)(：錠介於4.7〜5.〇的1)1_1。^ 201138767 此’其可改善組合配製物内雷米普利的安定性。 同時由於雷米普利的酸性因而可改善關於形成雜質 〇(於鹼性環境中形成較多及於酸性環境中則較少的光降 解物）之氨氯地平的安定性。 因此依此方式，藉由兩種活性劑的協同pH_安定化效應 二及適當選擇可直接壓製（低濕度）的賦形劑則可配製成易 朋解的組合物產品。其結果可發現該（氨氣地平和雷米普利 DKP的雜質D)少於其各別的產品。 較佳的雷米普利和苯磺酸氨氯地平組成物 單一單位劑型例如錠劑或丸劑内存在該兩種活性劑， 其中雷米普利物理上與苯磺酸氨氯地平相隔開。 亟需將該兩種活性劑配製於錠劑劑型内，原因為已證 明士習知其優於分別由印度L_實驗室、巴西實 驗室和Reddy's博士實驗室的已上市商品ramistar a膠 囊、NAPRIX-A膠囊和STAMACE勝囊。㈣劑型的加工 ，程中由於|^存在明膠因而不需如低濕度下的專門 製造條件。 該醫藥上可接受賦形劑係選自由稀釋劑、崩解劑、防 黏d、黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成的群組，其中該 賦形劑混合物的PH係從6.1至6.3，較佳為6.2。 適用於本發明含有笨磺酸氨氣地平與雷米普利的醫藥 f可接受添加劑係選自適當稀釋劑例如微晶纖維素、預糊 及適當潤滑劑例如硬脂醯酸鈉或硬脂酿 酸鈉。 11 201138767 在一較佳錠劑劑型中，雷米普利以顆粒形式存在，該 顆粒被嵌入含有額外的顆粒化添加之苯磺酸氨氯地平與賦 形劑的顆粒外基質。 雷米普利係與黏合劑如HPMC被顆粒化及乾燥該顆 粒，並且摻合加入額外氨地平顆粒的賦形劑。 本發明的較佳組成物為含有以所示濃度範圍（重量％) 的一或多種下列成分：雷米普利(2.5〜1〇%)、苯磺酸氨氣地 平(7%)、稀釋劑約35〜50%、崩解劑約44〇/〇、黏合劑約0.4〜 2% ’及潤滑劑約〇.2〜0.6%。 本發明的更佳組成物為含有以所示濃度範圍（重量％) 的一或多種下列成分：雷米普利（2.5〜1〇%)、苯磺酸氨氣地 平(7%)、稀釋劑約36.73〜45.56%、崩解劑約44%、黏合劑 約0.44〜1.77% ’及潤滑劑約0.5〇/〇。 本發明之雷米普利和氨氣地平固定劑量組合錠劑配製 物的最終pH為從4.7〜5.0,較佳為約4.9,同時各別參照產 品的pH苯磺酸氨氣地平(Istin錠)為7 2及雷米普利（Cardace) 為約4.2〜4,3。

所使用最終的主要包裝材料為雙層鋁箔包裝（300mic PVC/90gSmPVdC)。這些材料將可避免增加氨氣地平雜質_D 的產生，因而可阻止該藥物產品直接暴露於陽光。 安定性性能 本發明組成物内需控制的主要雜質為雜質D,其於本 技術領域中的名稱為5·甲基-2-2-[(2-胺基乙氧基）ψ基】_4_ (2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸_3_乙酯。 12 201138767 先前技術中已知曾半並立，< 不穩定性，因而易崩續酸氨氯地平具有化學 ^ ^^ ^ ^ ^ 基於廣泛的藥物賦形劑相容性研 二苴中劑被配製成安定劑型的賦形劑特 j配製物在有關雜質上優於各別的參 4私的組成物中，於4(rc/75% RH下6個月之 爾的雜質（可能崩解:理上隔開時，雷米普利 物Cardace為3.29%。當i為/W) ’相對各別參照產

β 田又'則產口口與市售商品如Ramistar-A 及/或btamace比較其雜# ^心 ^ ^, τ ^ 、雜夤呀，已發現雷米普利DKP雜質和 氰虱地平-D雜質明顯低於受測配製物。 速4下!::件下進行本發明口腔醫藥組成物的安定性加 k 15%㈣25°C_ RH。根據體 /刀含量及相關物質於最初和6個月時間之雷米 曰矛i和本磺酸氨氣地平的檢測值進行評估。 的影2明的特殊組成物可降低苯俩氨氯地平之崩解物 ,1、& Γ雷米曰利和氨氣地平均被物理上隔開時，可明顯減 /虱軋地平雜質D和雷米普利DKP雜質。 入顆4月確而5 ’已證實當難化#米普利及氨氣地平被加 也外基質時’配製物内之氨氣地平_質濃度極低並 ^標限值内。此組成物顯示雜質濃度遠低於參照產品 顆妨认。由?此可減少兩種活性劑之粒子間的接觸，因此 加入氨氣地平可明顯增加配製物的安定性，否則若 201138767 以適當賦形劑配製時將呈高度不安定狀態。 配製不妓性的觀點而言’將兩種各別活性成分 配一種早—劑型時將面臨極大挑戰。 藉由選擇適當比例之賦形劑或安慰劑的滲合物以及渑 δ »亥活性成分可達到此目的。安慰劑可在該活性劑之微環 境周圍產生穩定化該產品的所欲pH，因而扮演重要角色。 因此不同pH的安慰劑摻合物被用於配製物内，並且增 力口女疋性以研究固定劑量組合產品内「安慰劑摻合物之pH」 斜可能崩解物之百分比的效應。 女疋性結果清礎顯示安慰劑的pH對配製物的安定劑 具有重大的貢獻》配製物内安慰劑適當pH的選擇需視產品 内雜質（即源自氨氣地平之雜質D和源自雷米普利之雷米普 利DKP)的濃度。 與具有6.4和6.7之安慰劑pH的配製物比較，由於雷 米普利DKP的濃度最低，因此最後選擇能使pH介於6.1 至6.3 ’較佳為6.2的安慰劑。 負責安定化組合產品之活性劑周圍微環境的pH具有 重大貢獻並且無法預判此推論。 將鍵劑单位重量的安慰劑加入50 ml的純水及以乾淨 坡璃棒進行人工攪拌，然後利用適當刻度pH計註明pH。 均質性和均勻度性能 在安定化該產品之後，形成強固和可標定配製物具有 挑戰性。 事實上，其可達到均質性和均勻度，亦即可符合雷米 201138767 達到活性劑（特別指氨 普利顆粒及配製物額外顆粒部分以 氯地平)適當均質性的體積密度。 積密度分別為0.313 0.277 g/ml的雷米普 由於氨氣地平和微晶纖維素的體 和0.347 g/m卜因而其不易符合密度為 利顆粒。 因此需要增加雷米普利顆粒的體積密度。 此可藉由混合更多賦形劑（此處為預糊化澱粉)使雷米 普利顆粒和翻化澱粉的_密度接近額外顆粒部分（此 處為苯績酸氨氣地平+微晶纖維素）㈣積密度而獲得解 決0 然後為達刺當均質性及轉活性綱分佈，選擇根 據體積密度的越齡法。此枝如「幾何學」混合法 可獲得更佳的結果。 溶解性能 在多重介質溶解條件例如〇 J N HC1、pH 4 5醋酸鹽緩 衝液驗驗内，比較含雷料利和苯確酸 錠劑與各別產品的溶解性能。在最初至60 分知間的各種時間點監測其溶解度的變化。 、’·β果’、、員示s有雷米普利和 具有與單獨含有雷米普利或氨利地平劑二= 解性能。 生物等效性 於迎機父又咸驗中以兩種受測產品進行正常健康成 201138767 年男性在禁食狀態下的生物等效性試驗：雷米普利10mg 和苯磺酸氨氣地平5mg之固定劑量組合的本發明錠劑，以 及參照產品之自由劑量組合：Aventis製藥廠之Cardace®(雷 米普利）10 mg錠劑及pflzer UK之India和ISTIN®(苯續酸 氨氯地平)5mg錠劑。 方法： 總共46位健康男性成人參與此試驗。投藥前受測者在 中心至少留置10小時直至各投藥階段48小時之後。於隔 仗至少禁食10小時之後，受測者於各階段以240 ml水投與 試驗藥物（每隨機指派計劃投與單一 口服劑量的受測產品 ，該兩種參照產品）《>於各試驗階段的投藥前至216小時(投 藥後)從受測者收集總共29件血液樣本(各為6ml卜在門診 採集投藥後72、12G、168和216小時的血液樣本。藉由實 證LC-MS/MS分析法進行#米f利、雷米f利拉(ram_iat) 和乳氣地平的血歸度分析。_非分室㈣藥物濃度時 ，曲線計算藥物動力學參數。進行配製物祕動力學參數 學_崎估雷米普利、雷来普利拉和氨氣地平的 生物等效料。 普利、雷料餘和氨氣地平的統計學分 又測產。。的結論為：10/5 mg雷米普利和氨氣地 照產品（1) Cardace(腹腔雷米普利錠劑）昭 、 [氨氣地平(苯磺酸鹽型)]於禁食狀態下在吸收 201138767 上具有生物等效性 製造方法 月空醫藥組成 含有雷米普利和苯續酸氨氣地平之 物的製備方法包括下列步驟： 1.以含有黏合劑的水溶液顆粒化 上可接受_劑以形成難，及乾^顆:多種醫藥 2·分開地摻合笨魏氨氣地平與醫藥 賦 3. 混合步驟2之雷半並剎那』t j按又Η形劑； 摻合^ ^利顆粒與步驟1 2 3之笨續竣氨氣地平 4. Γ地在—靖步帮之後，轉驟3的摻合物；以 將該混合物壓製成錠劑 步驟1中的可接受靖形劑較佳為選 交聯叛甲基纖維素納所構成的群組： 撰白*鑰維去鉍斗从n-_ _ 點δ劑較佳 纖維素、 為 群組 選自由纖維素衍生物如㈣基曱基纖維素所構^ 步驟在-較佳_實_中，均質化錠_方法包括下列 1 加入雷米普利製成窥丙基甲基纖維素顆粒. la)以一半預糊化澱粉共篩雷米普利顆粒； 2 以一半微晶纖維素共篩苯磺酸氨氯地平； 3 混合步驟3原料與步驟2原料及在授掉 鐘以達到均質化； ^吧20分 3a)通過#40筛網共筛其餘部分的微晶纖維素和預糊化幾 201138767 粉； 3b)在適當攪拌機内於18rpm將步驟4和5摻混15分鐘; 4) 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑步驟6的摻合物； 5) 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑。 實例 實例1 :利用pH 6.2安慰劑的組成物 編號 成分 滲合 pH* mg/鍵 1 雷米普利 活性劑 4.8 〜4.9 10.00 2 苯磺酸氨氯地平 7.00 3 羥丙基曱基纖維素 安慰劑/ 賦形劑 6.2 1.77 4 預糊化澱粉 44.00 5 微晶纖維素 36.73 6 硬脂醯富馬酸鈉 0.50 *稱取和分散於50 ml純水内的原料量 步驟： 1. 加入雷米普利製成羥丙基曱基纖維素顆粒； 2. 幾何地混合雷米普利顆粒與預糊化澱粉； 3. 幾何地混合苯磺酸氨氯地平和微晶纖維素及將其混合步 驟2材料，以及在攪拌機内摻混20分鐘以達到均質化； 4. 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑該摻合物； 5. 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑； 6. 將錠劑包裝入白色不透明雙層片内，然後進行於最初和 6個月間隔分析可能崩解物百分比的6個月安定性加速 201138767 試驗 1號錠劑_

6個月於40 eC和 75%RH

階段/安定性條件 最初 測定晶纖維素和預糊化澱粉進一步 义化配製物内兩種活性劑的效應。 實例2:利用pH6·40安慰齊 1的組成物

2 雷米普利 苯石黃酸氨氣地平 4 預糊化殿粉 微晶纖維素 6 硬脂驢富馬酸納 稱取和分散於50 ml純水内的原料量 羥丙基曱基纖維素 pH* mg/鍵 活性劑 4·8 〜4·9 10.00 7.00 安慰劑/ 1.77 6.4 44.00 歟形劑 16.73 0.50 步驟： 1.加入雷米普利製成㈣基甲基纖維素顆粒； 2·幾何地混合雷米普利顆粒與微晶纖維素； 3. 4何地混合苯磺酸氨氣地平和預糊化澱粉及將其混合步 201138767 驟2材料’以及在授拌機内摻混25分鐘以達到均質化； 4. 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑該摻合物； 5. 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑； 6. 將錠劑包裝入白色不透明雙層片内，然後進行於最初和 6個月間隔分析可能崩解物百分比的6個月安定性加速 試驗。 2號錠劑

實例3 :利用pH 6.7安慰劑的組成物 編號 成分 滲合 ------ ——___ 1 雷米普利~~~ — mg/鍵 2 苯續酸 活性劑 4.8 〜4 9 ~~~~ 10.00 3 羥丙基曱1¾¾- ------- 7.00 4 預糊化澱^~~~~~~— 安慰劑/ 賦形劑 1.77 5 微晶纖維素 6.7 10.00 6 硬月曰酿§馬酸納 70.73 ——-— 0.50 神7?以λ ml純水内的原料量 步驟： 1.加入雷米普利製成㈣基甲基纖維素顆粒 201138767 2.幾何地混合雷米普利顆粒與預糊化澱粉； 3·幾何地混合苯續酸氨氯地平和微晶纖維素及將其混合步 驟2材料’以及在攪拌機内摻混25分鐘以達到均質化； 4. 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑該摻合物； 5. 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑； 6. 將疑劑包裝入白色不透明雙層片内，然後進行於最初和 6個月間隔分析可能崩解物百分比的6個月安定性加速 試驗。 3號錠劑 階段/安定性條件 雷米普利+氨氯地平錠劑 氨氣地平-D雜質 雷米普利DKP雜質 最初 未測得 未測得 6個月於40 °C和 0.1% 75%RH 3.46% 實例1、2和3的安定性結果清礎顯示安慰劑的卩只對 配製物的安定劑具有重大的貢獻。配製物内安慰劑適當pH 的選，現在需視產品内雜質（即源自氨氣地平之雜質D和源 ^雷米普利之雷米普利DKp)的濃度。由於與具有6 4和6 7 安，劑pH的配製物比較，雷米普利DKP的含量最少，因 此隶後遠擇使用能賦予pH 6.2的安慰劑。 負責安定化組合產品之活性劑周圍微環境的H具有 重大貢獻。 21 201138767 實例4 : 在安定化該產品之後，下列的試驗顯示如何達到均質 性和均勻度並且形成強固和可標定配製物。 _編琴 k分 mg/錄 1 雷米普利 2.5 2 本石s酸氨氣地平 7.00 3 --——-- 羥丙基甲基纖維素 0.44 4 預糊化澱粉 44 0 5 微晶纖維素 -------- 45.56 6 硬脂醯富馬酸麵 0.50 步驟： 1. 加入雷米普利製成羥丙基曱基纖維素顆粒； 2. 通過#30篩網共篩雷米普利顆粒與微晶纖維素； 3. 共篩苯雜氨氣地平和預糊化殿粉及將其混合步驟2材 料，以及在攪拌機内摻混5分鐘以達到均質化； 4. 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑該摻合物； 5. 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑； 6·將錠純裝人自色錢明雙層μ，織進行於最初和 6個月間隔分析可能⑽物百分比的6個月安定性加速 試驗。 實例4和5中’該ΑΡΙ和贼形劑的數量不同於實例1。 4號錠劑__ 氨錠劊內合孴的泊匀唐 -——雷米普利含量 22 201 ^8767 94.2% 108.6% 5.0% ~' 33% 為達到適當均質性及改善活性劑的分佈，使用根據體 積密度的不同混合方法。 其目的為符合雷米普利顆粒及配製物之額外顆粒部分 的體積密度以使活性劑（特別指氨氯地平)達到適當均質性。 由於已發現氨氣地平和微晶纖維素的體積密度分別為 〇·3ΐ3和0.347 g/m卜其目的為符合已發現為0.277 g/ml之 雷米普利顆粒的密度。 因此可藉由混合更大量的賦形劑（此處為預糊化澱粉) 而増加雷米普利顆粒的體積密度，因而雷米普利顆粒和預 ，化澱粉的體積密度可達到接近額外顆粒部分（此處為笨 靖酉文氣鼠地平+微晶纖維素）的體積密度。 以此方法的下列試驗顯示配製物如何達到良好的均質 性。 實例5 : 編號 成飞—~ ~~ mg/錠^ 1 1 雷米普利 2.50 .........^ 2 苯磺酸氨~~~~~ χόό 3 象丙基甲基纖維音 0.44 4 預糊化澱& ~~~— 44.0 5 微晶纖維4 ~~— 45.56 6 硬脂酿备馬酸鋼 ---- 0.50 ^ 23 201138767 步驟： 1. 加入雷米普利製成羥丙基曱基纖維素顆粒； 2. 以-半預糊化澱粉共篩雷米普利顆粒； 3. 以-半微晶纖維素共篩笨俩氨氯地平及將其混合步驟 2材料’以及在擾拌機内摻混20分鐘以達到均質化； 4. 通過#4G !$網共筛其餘部分的微晶纖維素和預糊化搬 粉； 5. 在適當攪拌機内於18rpm將步驟2、3和4摻混15分鐘; 6. 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑步驟5的摻合物； 7. 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠劑。 5號錠劑 2.5/5 mg雷米普利+氨氣地平錠劑内含量的均句唐 氣氯地平含量 .雷米普利含量 平均 100.3% ' 99.1% 〜 % RSD 1.2% 1.6% 〜 實例6:生物等效性的溶解曲線 比較本發明產品與參照產品的溶解曲線。依照如丁建 立的多重介質溶解曲線試驗條件進行這些試驗。 雷米普利+氨氣地平錠劑的10/5 mg多重介質溶解曲 線。 6號鍵劑______ 藥物釋出 ~IZZZZIZI~ 24 201138767 時間點(分） ~ ... 5 10 15 30 45 0.1ΝΗΓ.1 75rpm ΡΠΩτηΙ ψ istin〕mg 95 97 97 96 97 Istin 5mg 97 97 97 96 96 實例1-單層受測產思 87 86 86 88 87 _ _ pH 4.5醋酸鹽緩衝液 75rpm 900ml 漿式 istin 3 mg 90 94 94 94 93 Istin 5mg 94 94 94 93 95 實例1-單層受測產品 91 93 92 91 92 pti 6.8磷酸鹽緩衝液 75rpm 900ml 漿式 Istin ^mg 79 87 87 88 90 Istin 5mg 80 88 89 90 91 實例1-單層受測產品 79 87 89 87 89 雷米普利(V。)藥物釋$ _ 時間點(分） 5 10 15 30 45 0.1NHC1 75rpm 900ml # 式 Cardace 10mg 95 95 96 96 96 實例1-單層受測產品 104 104 104 106 106 pH 4.5醋酸鹽緩衝液 75rpm 900ml 漿式 Cardace 10mg 95 96 96 96 96 實例1-單層受測產品 99 100 100 100 101 pH 6.8磷酸鹽缓衝液 75rpm 900ml 漿式 Cardace 10mg 96 96 97 97 97 實例1-單層受測產品 98 99 99 100 100 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 25

Claims (1)

1. 201138767 七、申請專利範圍： 1. 一種含有雷米普利（Ramipril)、苯磺酸氨氯地平 (Amlodipine)和醫藥上可接受賦形劑的安定固體口服 醫藥固定劑量組成物，其中塗覆顆粒型式的雷米普利 係嵌入含有苯磺酸氨氣地平的顆粒外基質。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該固體組成物 係採用具有pH 4.7至5.0，較佳為4.9之單層錠劑的形 式。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之組成物，其中 該錠劑進一步包裝於雙層鋁箔包裝内。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物，其中 雷米普利佔該總組成物之約2.0至約20重量％，較佳 為該總組成物之約2.5至約10重量°/〇。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其中 苯磺酸氨氯地平佔該總組成物之約5至約10重量％， 且較佳為約7.0%。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中 該醫藥上可接受賦形劑係選自由稀釋劑、崩解劑、防 黏劑、黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成的群組，其 26 201138767 中該賦形劑混合物的pH係從6.1至6.3，較佳為6.2。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之固體組成物， 其中該雷米普利的含量為鍵劑總重量之2.5至10 mg， 較佳為2.5或10 mg。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體組成物， 其中該苯磺酸氨氯地平的含量為錠劑總重量之5至10 mg，較佳為7 mg。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之固體組成物， 其係錠劑型式，其中該錠劑的總重量為介於80至100 mg，較佳為100 mg。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之組成物，其中 該組成物於40°C和75% RH貯存6個月之後含有低於 約3.19% (w/w)的雷米普利DKP及低於約0.14% (w/w) 的氨氯地平雜質-D。 11. 一種製造含有雷米普利、苯磺酸氨氯地平之安定口服 醫藥組成物的方法，其中該方法包括下列步驟： 1) 以含有黏合劑的水溶液顆粒化雷米普利和一或多 種醫藥上可接受賦形劑以形成顆粒； 2) 乾燥該顆粒； 27 201138767 3) 分開地摻合苯磺酸氨氯地平與醫藥上可接受賦形 劑； 4) 混合步驟2)之雷米普利顆粒與步驟3)之苯磺酸氨 氣地平摻合物； 5) 任選地在一預潤滑步驟之後，潤滑步驟4)的摻合 物；以及 6) 將該混合物壓製成錠劑。 12.如申請專利範圍第11項之方法，其中用於該方法之步 驟1)和3)中的醫藥上可接受賦形劑係選自由稀釋劑、 崩解劑、防黏劑、黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成 的群組，其中該賦形劑混合物的pH係從6.1至6.3， 較佳為6.2。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該醫藥上可接受 賦形劑係選自羥丙基曱基纖維素、預糊化澱粉、微晶 纖維素和硬脂醯富馬酸鈉。 14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之方法，其進 一步包括塗覆該錠劑及包裝於雙層鋁箔包裝内的步 驟。 15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項之方法，其包 括下列步驟： 28 201138767 1) 加入雷米普利製成羥丙基曱基纖維素顆粒； la)以一半預糊化澱粉共篩雷米普利顆粒； 2) 以一半微晶纖維素共篩苯磺酸氨氯地平； 3) 混合步驟3原料與步驟2原料，並於攪拌機内摻混 20分鐘以達到均質化； 3a)通過#40篩網共篩其餘部分的微晶纖維素和預糊化 澱粉； 3b)在適當攪拌機内於18rpm將步驟4和5摻混15分 鐘； 4) 利用硬脂醯富馬酸鈉潤滑步驟6的摻合物； 5) 利用適當沖壓機於壓錠機上將該滲合物壓製成錠 劑。 16. —種醫藥上可接受賦形劑摻合物於製造含有雷米普利 和苯磺酸氨氯地平之安定固體口腔醫藥上固定劑量組 成物的用途，其中該賦形劑選自由稀釋劑、崩解劑、 防黏劑、黏合劑、潤滑劑及其混合物所構成群組，該 摻合物具有pH 6.1至6.3,較佳為pH 6.2,其中該固體 組成物係採用具有pH 4.7至5.0,較佳為4.9之單層錠 劑型式。 17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該醫藥上可接受 賦形劑係選自羥丙基甲基纖維素、預糊化澱粉、微晶 纖維素和硬脂醯富馬酸鈉。 29 201138767 18. 如申請專利範圍第16或17項之用途，其中該雷米普 利以塗覆顆粒型式嵌入含有苯磺酸氨氯地平的顆粒外 基質。 19. 一種雷米普利和苯磺酸氨氯地平於製造用於治療動脈 性高血壓及預防其他心血管疾病例如心肌梗塞、腦血 管疾病及心和腎功能不全之藥物的用途，其中該藥物 係如申請專利範圍第1至10項中任一項的安定固體固 定劑量組成物。 201138767 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 2