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TW201136590A - Benzamide compound - Google Patents

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Publication number
TW201136590A
TW201136590A TW099143247A TW99143247A TW201136590A TW 201136590 A TW201136590 A TW 201136590A TW 099143247 A TW099143247 A TW 099143247A TW 99143247 A TW99143247 A TW 99143247A TW 201136590 A TW201136590 A TW 201136590A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
lower alkyl
methyl
group
esi
pyrazol
Prior art date
Application number
TW099143247A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Hayakawa
Seiji Yoshimura
Daisuke Sasuga
Takanori Koike
Takahiro Nigawara
Mitsuaki Okumura
Keisuke Maki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of TW201136590A publication Critical patent/TW201136590A/zh

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Description

201136590 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物，例如有關於可作爲糖 尿病治療用醫藥組成物之有效成分的有用苯甲醯胺化合物 【先前技術】 GK (葡糖激酶（ATP : D-hexose 6-phosphotransferase， EC2.7. 1.1 ))係將表現於胰臟、肝臟的6碳糖進行磷酸化 的酵素，近年來，已知在腦中亦存在者。本酵素屬於己糖 激酶家族，別名亦稱爲己糖激酶IV。GK與其他己糖激酶 相比較，1)對於作爲基質之葡萄糖的親和性較爲低顯示 接近血糖濃度之Km値、2)不會受到藉由酵素反應生成物 之葡萄糖-6-磷酸的阻礙、3 )具有分子量約一半之50 kDa 等特徵。人類葡糖激酶基因位於作爲單一基因之第7染色 體7pl3，在胰臟β細胞與肝細胞以離開30 kb以上的組織專 一性相異的啓動子受到控制，雖使用相異之第1外顯子（ exon )，但剩下的外顯子2-10爲共通。因此，胰臟型與肝 型之GK蛋白中僅N末15殘基相異。 隨著血糖値之上昇，胰臟β細胞內之葡萄糖濃度介著 糖輸送載體之GLUT2可快速達到平衡，感應到GK於細胞內 之葡萄糖濃度變化而使解糖系活化。該結果爲胰臟β細胞 內的ATP/ADP比上昇而封閉ΚΑΤΡ通道，將此感應到電位 依賴性Ca通道，使細胞內鈣濃度上昇，引起胰島素的釋出 -5- 201136590 。即’對於胰臟P細胞’ GK作爲葡萄糖感測器作用，擔任 胰島素分泌之控制的重要角色。肝臟中GK亦可作爲葡萄 糖感測器作用，於血糖値上昇起反應，可將葡萄糖轉變爲 葡萄糖-6 -磷酸。該結果與醣原產生之上昇同時，解糖系被 活化，在肝臟之糖新生受到抑制。 藉由GK之基因突變使葡萄糖的磷酸化能降低的患者 中會頻發高血糖，使年輕性糖尿病發病（MODY2)。因一 方基因突變而使GK活性的Km値顯示低値的患者中，食後 以及空腹時被認定低血糖。即，在人類中GK亦作爲葡萄 糖感測器作用，將血中之葡萄糖水準維持於正常上扮演著 重要角色。由這些事實得知，活化GK之藥劑爲使自胰臟β 細胞內的葡萄糖依賴性胰島素分泌亢進後修正食後高血糖 的同時，可作爲抑制自肝臟的糖釋出的優良2型糖尿病之 治療藥而受到期待。且，在食後高血糖狀態下可促進對肝 臟之糖取入，不會引起過剩胰島素分泌亢進，亦有可迴避 在過去磺醯基尿素（SU )劑產生問題之胰臟疲弊的可能性 。又，近年來將老鼠培養胰臟細胞（ΜΙΝ6Ν8 )在高葡萄 糖下培養時會誘發細胞凋亡已被報告。且於該細胞若過剩 表現葡糖激酶時，因可抑制ΜΙΝ6Ν8細胞之細胞凋亡，故 期待（Diabetes 54: 2) 2602-2611 ( 2005) ) GK活化劑顯 示胰臟保護作用。 存在於腦之GK爲胰臟型，多表陷於於攝食中樞的 VMH (視床下部腹內側部：Ventromedial hypothalamus) 之神經。分類爲葡萄糖感受性神經對於葡萄糖爲興奮性之 -6- 201136590 GE ( Glucose Excited ) -neuron與對於葡萄糖爲抑制性之 GI( Glucose Inhibited) -neuron。GK 的 mRNA或蛋白的存 在約 GE-neuron之 70%，約 Gl-neuron之 40%。 這些葡萄糖感受性神經中，G K感應到細胞內葡萄糖 之上昇，活化解糖系，使細胞內之ATP/ADP比上昇。該結 果G E - n e u r ο η中，K A T P通道被封鎖，神經細胞的活動電位 頻度變高，神經傳達物質被釋出。一方面，GI-neUr〇n被認 爲與C1-通道相關。VMH中使GK mRNA的表現上昇之小白 鼠中，對於葡萄糖缺乏狀態的補償作用降低。 於葡萄糖感受性神經亦存在與攝食行動相關的肥胖荷 爾蒙（Leptin)或對於胰島素之受體。高葡萄糖條件下之 GE-neuron中，肥胖荷爾蒙（Leptin)或胰島素爲使KATP 通道開通並減少活動電位頻度。且，ARC (弓狀核）中具 有食欲增進作用的NPY( Neuropeptide Y) -neuron對於葡 萄糖具有抑制性，具有食欲抑制作用的P〇MC ( Proopiomelanocortin ) -neuron對於葡萄糖具有興奮性（ Diabetes 53: 2521-2528 ( 2004))。由彼等事實得知， 藉由活化中樞的GK，攝食行動受到抑制，期待對於肥胖 或代謝症候群（metabolic syndrome )之治療有效。 具有GK活化作用之化合物已有多數報告，亦有報告 指出已經有在臨床上被確認爲有效性之化合物。然而，對 於種種副作用（對於hERG或CYP之作用）的輕減或溶解性 亦具有良好狀況的新穎GK活化劑依舊被急切盼望著。 專利文獻1〜22中，已有具有GK活化作用之苯甲醯胺 201136590 衍生物的報告。然而’並未具體揭示本發明化合物。 〔專利文獻1〕國際公開W02009/041475號手冊 〔專利文獻2〕國際公開W02004/07642〇號手冊 〔專利文獻3〕國際公開W02008/075〇73號手冊 〔專利文獻4〕國際公開W02008/05〇117號手冊 〔專利文獻5〕國際公開W02008/05〇l〇l號手冊 〔專利文獻6〕國際公開WO2007/060448號手冊 〔專利文獻7〕國際公開W02007/01 7649號手冊 〔專利文獻8〕國際公開W02007/007042號手冊 〔專利文獻9〕國際公開W02007/007〇4〇號手冊 〔專利文獻10〕國際公開W02006/040529號手冊 〔專利文獻1 1〕國際公開W02006/040528號手冊 〔專利文獻I2〕國際公開〜02006/040527號手冊 〔專利文獻13〕國際公開W02005/121110號手冊 〔專利文獻I4〕國際公開W02005/08036〇號手冊 〔專利文獻I5〕國際公開W02005/080359號手冊 〔專利文獻16〕國際公開W02005/056530號手冊 〔專利文獻口〕國際公開以〇2〇〇5/〇54233號手冊 〔專利文獻18〕國際公開W02005/054200號手冊 〔專利文獻19〕國際公開W020〇5/〇44801號手冊 〔專利文獻2〇〕國際公開W02003/01 5744號手冊 〔專利文獻21〕國際公開〜02007/007041號手冊 〔專利文獻22〕國際公開W〇2〇1〇/〇923 87號手冊 201136590 【發明內容】 解決發明之課題 本發明提供一種醫藥組成物，例如可作爲糖尿病治療 用醫藥組成物的有效成分爲有用之苯甲醯胺化合物。 解決課題之手段 本發明者們對於具有G K活化作用之化合物進行詳細 檢討結果，發現本發明的苯甲醯胺化合物具有GK活化作 用，而完成本發明。 即’本發明係關於式（I )之化合物或其鹽、以及含 有式（I)的化合物或其鹽、及製藥學上可被接受的賦形 劑之醫藥組成物。 [化1]
〔式中記號表示以下意思； A環：可被取代之含氮雜芳基。 χ1及χ2 :各相同或彼此相異爲C(H)、C(R2)或N。 R1 : -N (鹵化低級烷基）_C(〇)_Rii、-N (低級伸烷 基-環烷基）-0:(0)411、-N (低級伸烷基·環烷基）·
COzR1丨、-N (低級伸烷基-環烷基）-(:⑼叩0)…1 ”、-N (低級伸烷基-環烷基）-S (Ο) 2 - R 1 1或R 12。 :各相同或彼此相異爲-H或低級烷基。 -9 - 201136590 R11 :低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基-ORQ、 低級伸烷基-〇-低級伸烷基-ow、低級伸烷基-oc(o)-低級 烷基、低級伸烷基-CN、低級伸烷基、低級伸烷基-環烷基、環烷基或雜環基。 但，R11中之環烷基、及雜環基各可被取代。 R12 :可由選自各G群的基所取代之l，2,4-噁二唑-3-基 、1，2,4-噁二唑-5-基或 1,3,4-噁二唑-2-基。 但，X1及X2皆非N時，R12中之1，2,4-噁二唑-3-基、及 1，2,4-噁二唑-5-基可由選自G群的基所取代。 G群：低級伸烷基-CN、低級伸烷基-OR0、低級伸烷 基-N(RQ)2、低級伸烷基-C(0)N(R°)2、-C(0)N(R°)2、-C(0)N(RQ)-低級伸烷基-OR°、-C(0)N(R°)-環烷基、-C(0)N(RQ)-雜環基、-C(O)-雜環基、-N(RQ)2、-s(o)p-低級 烷基、及環烷基。 但，G群中之環烷基、及雜環基可被取代。 R2 :各相同或彼此相異爲鹵素、低級烷基、-〇-低級 院基或-0 - _化低級院基。 η及p:各相同或彼此相異爲0、1或2。 R3 : -Η、鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-NCR’CUO)-低級烷基、-N (低級伸烷基-環烷基）-C(O):低級烷基或_ 0-R31。 R31 : -H、低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基-〇RG、低級伸烷基-N(RQ)2、低級伸烷基-S(0)2-低級烷基、 低級伸烷基-c(o)n(rq)-s(o)2-低級烷基、低級伸烷基-環 -10- 201136590 烷基、低級伸烷基-芳基、環烷基或雜環基。 但’ R31中之環院基、芳基及雜環基各可被取代。〕 且’若不特別記載’本說明書中的化學式中之記號在 其他化學式中使用時’亦表示相同記號或相同意思。 又，本發明係關於含有式（I)之化合物或其鹽的GK 活化劑。又’作爲其他型態，本發明係關於含有式（I ) 的化合物或其鹽之使用於預防及/或治療糖尿病、2型糖尿 病、肥胖’或者代謝症候群（metabolic syndrome)的醫: 藥組成物。且，該醫藥組成物爲含有式（I )之化合物或 其鹽的包含糖尿病、2型糖尿病、肥胖，或者代謝症候群 (metabolic syndrome)之預防及/或治療劑。 又，本發明係關於使用於GK活化劑、糖尿病、2型糖 尿病、肥胖，或者代謝症候群（metabolic syndrome)的 預防或治療用醫藥組成物之製造上的式（I)之化合物或 其鹽的使用，使用於糖尿病、2型糖尿病、肥胖，或者代 謝症候群（metabolic syndrome)的預防及/或治療之式（I )的化合物或其鹽、以及將式（I)之化合物或其鹽的有 效量投與於對象所成之糖尿病、2型糖尿病、肥胖，或者 代謝症候群（metabolic syndrome)的預防及/或治療方法 。且，所謂「對象」爲必須預防或治療的人類或其他動物 ，作爲該型態可舉出必須接受該預防或治療之人類。 即，本發明爲， (1)含有式（I)的化合物或其鹽、與製藥學上可被 接受的賦形劑之醫藥組成物。 -11- 201136590 (2 ) GK活化劑之（1 )記載的醫藥組成物。 (3 )糖尿病預防及/或治療藥之（1 )記載的醫藥組 成物。 (4) 2型糖尿病預防及/或治療藥之（3)記載的醫藥 組成物。 (5 )肥胖預防及/或治療藥之（1 )記載的醫藥組成 物。 (6)代謝症候群（metabolic syndrome)預防及/或治 療藥之（1 )記載的醫藥組成物。 (7 )使用於GK活化劑、糖尿病、肥胖或代謝症候群 (metabolic syndrome)預防及/或治療藥之製造上的式（I )之化合物或其製藥學上可被接受的鹽的使用。 (8 )使用於糖尿病、肥胖或代謝症候群（metabolic syndrome)的預防及/或治療之式（I)的化合物或其製藥 學上可被接受的鹽的使用。 (9)含有將式（I)的化合物或其鹽之治療有效量投 與於患者之糖尿病、肥胖或代謝症候群（metabolic syndrome)的預防及/或治療方法。 (]〇)使用於糖尿病、肥胖或代謝症候群（metabolic syndrome)的預防及/或治療之式（I)的化合物或其製藥 學上可被接受的鹽。 〔發明的效果〕 式（I)的化合物或其鹽具有GK活化作用’可作爲糖 -12- 201136590 尿病，特別作爲2型糖尿病的預防及/或治療用醫藥 之有效成分使用。又，可作爲糖尿病的合倂症之腎 網膜症、神經障礙 '末梢循環障礙、腦血管障礙、 心臟病、動脈硬化症的預防及/或治療用醫藥組成 效成分使用。且藉由抑制過食，可作爲肥胖、代謝 (metabolic syndrome)之預防及/或治療用醫藥組 有效成分使用。 實施發明的形態 以下詳細說明本發明。 本說明書中作爲「低級烷基」較佳的直鏈或分 碳數爲1至6(以後簡稱爲Ci.6)的烷基，具體爲甲 基、η-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec· 丁基 丁基、η-戊基、n-己基等。更佳爲Cl.4烷基，特佳 、乙基、正丙基、異丙基、tert -丁基。 作爲「低級伸烷基」的較佳直鏈或分支狀的C 基，具體爲伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基 甲基、六伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基、乙基伸 1,2-二甲基伸乙基、l，i,2,2-四甲基伸乙基等。較佳 伸烷基，更佳爲伸甲基、伸乙基、三伸甲基。 「鹵素」表示F、Cl、Br、I。 所謂「鹵化低級烷基」爲以1個以上鹵素所取f 烷基。較佳爲由1〜5個之鹵素所取代之低級烷基， 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。 組成物 症、視 缺血性 物之有 症候群 成物的 支狀的 基、乙 、tert- 爲甲基 1 . 6伸院 、五伸 乙基、 之Ch6 更佳爲 -13- 201136590 所謂「環烷基J爲C3.1Q的飽和烴環基，可具有交聯。 具體爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基、金剛烷基等。較佳爲c3.8環烷基，更佳爲環丙基、環 丁基、環戊基、環己基，特佳爲環丙基。 所謂「芳基」爲Cn 4的單環至三環式芳香族烴環基， 較佳爲苯基或萘基，更佳爲苯基。 所謂「雜芳基J基爲具有含有1〜4個選自氧、硫及氮 的雜原子之5〜15員，較佳爲5〜10員之單環至三環式芳香 族性的雜環基。環原子的硫或氮可被氧化後形成氧化物。 具體爲吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃 基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異 噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並 呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、苯並噻嗖基、〔I，3 〕噻唑並〔5,4-b〕吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基 '喹喔啉基、噌啉基、苯並噠嗪基、萘錠基、咔唑基等。 較佳爲5至6員的單環雜芳基，更佳爲吡唑基、噻唑基、噻 二唑基、吡啶基、吡嗪基。 所謂「含氮雜芳基」基爲’前述「雜芳基」中’具有 至少1個氮原子的雜芳基。具體爲吡略基、啦哩基 '咪哩 基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哩基、苯並咪哩 基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、〔1，3〕噻唑並〔5,4-b〕 -14- 201136590 吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嗤唑啉基、唾喔啉基、噌啉 基、苯並噠嗪基、萘錠基、咔嗖基等。較佳爲5至6員的單 環含氮雜芳基，更佳爲吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶 基、卩比曉基。 所謂「雜環」基表示包含具有1〜4個選自氧、硫及氮 的3〜15員，較佳爲5〜10員的單環至三環式雜環基之飽和 環、芳香環、及其部分經氫化的環基。可具有交聯，環原 子之硫或氮可經氧化形成氧化物或二氧化物。具體爲氮雜 環丙基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基、二氧雜戊環基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二 唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、 吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻 吩基、苯並噻唑基、〔1，3〕噻唑並〔5,4-1)〕吡啶基、喹 啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、苯並噠 嗪基、萘錠基、咔唑基、吲哚滿基、四氫喹啉基、四氫異 唾啉基、伸甲基二氧苯基 '伸乙基二氧苯基等。較佳爲5 〜9員的單環至二環式雜環基，更佳爲5〜6員的單環式雜 環基’特佳爲吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻 一哩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基、一氧雜戊環基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基。 所謂「可被取代」表示「無取代」或「可具有1〜5個 -15- 201136590 相同或相異的取代基」。又，「被取代」表示「具有〗〜5 個相同或相異的取代基」。且，具有複數個取代基時，這 些取代基可相同或亦可彼此相異。 作爲A環中之可被取代的「含氮雜芳基」之取代基， 選自G 1群的基爲佳，較佳爲可由羥基所取代之低級烷基， 更佳爲低級烷基。 G1群：可由鹵素、-OR1»所取代之低級烷基、鹵化低級 烷基、-ORl -0-鹵化低級烷基、-C02RQ或雜環基。 但，G 1群中之雜環基可由選自低級烷基、鹵化低級烷 基、-OR*5、-0-鹵化低級烷基及側氧所成群的基所取代》 作爲Rn中各可被取代的「環烷基」、及「雜環基」 中之取代基，較佳爲選自低級烷基、鹵化低級烷基、-OR0 、-〇-鹵化低級烷基、及側氧所成群之基。 作爲G群中之各可被取代的「環烷基」、及「雜環基 」中之取代基，較佳爲選自低級烷基、鹵化低級烷基、_ OV、-0·鹵化低級烷基、及側氧所成群的基。 作爲R31中之各可被取代的「環烷基」、「芳基」及 「雜環基」中之取代基，較佳爲選自鹵素、低級烷基、_ OM、-0-鹵化低級烷基、低級伸烷基-OW、及低級伸院 基-〇-低級伸烷基-芳基所成群的基。 式（Π的化合物或其鹽之型態如以下所示。 (1 ) Α環爲可被羥基所取代之低級烷基，各可被取$ 的吡唑-3-基、噻唑_2·基或1，2,4-噻二唑基_5_基之化合物 或其鹽。作爲另外型態，Α環爲吡唑-3-基或1-甲基吡唑 -16- 201136590 基之化合物或其鹽。又作爲再另外型態，A環爲甲基吡 唑-3-基之化合物或其鹽。 (2) (2-1) 之化合物或其鹽。作爲另型態， R1爲可由選自低級伸烷基_OR〇、_c(〇)N(R〇h、_c(C))n(r0)_ 低級伸院基-ORQ及-C(0)N(RQ)·環烷基所成群之基各取代的 1,2,4 D,。' 一 哗-3 -基、1，2，4 - D惡—卩坐 _ 5 -基或 1，3，4 -卩惡二哩· 2 _ 基之化合物或其鹽。又作爲其他型態，R I可由1個或2個低 級院基（該低級烷基可由羥基所取代）所取代之胺基甲醯 基所取代的1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑_5_基或 噁二唑-2 -基之化合物或其鹽。作爲再另—型態，R ,可由選 自胺基甲醯基、甲基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、及 2- 羥基乙基胺基甲醯基所成群的基所取代之丨，2,4_嚼二吨_ 3- 基、1，2,4 -噁二唑-5·基或1，3,4 -噁二唑-2-基之化合物或 其鹽。作爲進一步另外型態’ R1可由選自胺基甲醯基、甲 基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、及2-羥基乙基胺基甲 醯基所成群的基所取代的1，2,4 -噁二唑-3-基之化合物或其 鹽。作爲進一步另外型態’ R1可由選自胺基甲醯基、甲基 胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、及2-羥基乙基胺基甲酿 基所成群的基所取代之1，2，4 -噁二唑-5 -基之化合物或其鹽 。作爲進一步另外型態，R1可由選自胺基甲醯基、甲基月安 基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、及2-羥基乙基胺基甲酸^ 所成群的基所取代之1，3,4-噁二唑-2-基之化合物或其鹽。 (2-2 ) R1爲-N (低級伸烷基-環烷基）-(:(0)-1111之化合物 或其鹽。作爲另外型態，R1爲-N (環丙基甲基）-C(〇)_Rll -17- 201136590 之化合物或其鹽。作爲再另外型態，…爲^(環丙基甲基 )，R11爲低級伸烷基-〇_低級伸烷基_〇R0或低級 伸烷基-N(Re)2之化合物或其鹽。作爲進—步另外型態，R1 爲-N (環丙基甲基）-(:(0)-1111. Rii爲2_甲氧基乙氧基甲 基或N，N -二甲基胺基甲基之化合物或其鹽。作爲進—步另 外型態’ R1爲-N (環丙基甲基）-c(O)·!^1，R11可由選自 低級烷基、鹵化低級烷基、-0-R15、_〇_鹵化低級烷基及側 氧所成群的基所取代之雜環甚之化合物或其鹽。作爲進一 步另外型態，R1爲-N (環丙基甲基）-C(0)_Rii，Rii爲四 氫呋喃-2 -基、四氣吡喃-4 -基、吡嗪-2 _基或2 _側氧咪哗院_ 1-基之化合物或其鹽。作爲進一步另外型態，R1爲-N (環 丙基甲基）-C(O)·!^1，R11爲四氫呋喃-2-基或四氫吡喃- 4-基之化合物或其鹽。作爲進一步另外型態，Ri爲_N (環丙 基甲基）-0(0)-1111 ’ R11爲吡曝-2-基之化合物或其鹽。作 爲進一步另外型態’ R1爲-N (環丙基甲基）_c(〇)_rm， R 11爲2-側氧咪唑烷-1-基之化合物或其鹽。 (3 ) η爲0之化合物或其鹽。 (4) X1爲Ν，X2爲Ν之化合物或其鹽。作爲另外型態 ，X1爲C(H)，X2爲Ν之化合物或其鹽。作爲再另外型態， X1爲Ν，X2爲C(H)之化合物或其鹽。 (5 ) ( 5-1 ) R3爲- 0-R31之化合物或其鹽。作爲另外 型態，R3爲-〇·低級烷基、-〇·鹵化低級烷基、-0-低級伸烷 基-0RG、-0-(可由低級伸烷基-0RQ所取代之環烷基）或_ 0-低級伸烷基-芳基之化合物或其鹽。作爲再另外型態， -18- 201136590 R3爲-Ο-(低級烷基）或-Ο-(低級伸烷基-ORG )之化合物 或其鹽。作爲再另外型態，R3爲異丙氧基、1-羥基丙院_2_ 氧基或卜甲氧基丙烷-2-氧基之化合物或其鹽。作爲進一步 另外型態，R3爲異丙氧基之化合物或其鹽。作爲進—步另 外型態’ R3爲1-羥基丙烷-2-氧基之化合物或其鹽。作爲進 一步另外型態’ R3爲1-甲氧基丙院-2-氧基之化合物或其鹽 。（5-2 ) R3爲-N (低級伸烷基-環烷基）-C(0)-低級烷基 之化合物或其鹽。作爲另外型態，R3爲·Ν (環丙基甲基 )-C(O)-低級院基之化合物或其鹽。作爲進—步另外型態 ’ R爲N -環丙基甲基-N-乙隨基胺基之化合物或其鹽。 (ό )組合2個以上之上述（1 )〜（5 )所記載的基之 化合物或其鹽。 又，作爲上述（6)的組合2個以上之上述（〗）〜（5 )所記載的基之具體型態，例如可舉出以下（a )〜（f) 〇 (a) R1爲-N (低級伸烷基-環烷基）-c(0)_Rii或rI2 之式（I)的化合物或其鹽。 (b ) A環可由羥基所取代之低級烷基各被取代的吡 哗-3 -基、噻哩-2-基或丨，2,4 -噻二唑基-5-基之（a)記載的 化合物或其鹽。 (c ) R3爲-〇·低級烷基、-〇_鹵化低級烷基、低級 伸院基-ORc、-0-(可由低級伸烷基_〇Ro所取代之環烷基 )、-〇-低級伸院基-芳基或_N (低級伸烷基-環烷基）_ C (〇)-低級烷基之（b )記載的化合物或其鹽。 -19- 201136590 (d) X1爲C(H)之X2爲N之化合物或X^N之乂2爲>1之 化合物的（c )記載的化合物。 (e) η爲0之（d)記載的化合物。 (f) R1可由選自低級伸院基-OR0、-C(0)N(RQ)2、-C(0)N(R°)-低級伸烷基-ORe及環烷基所成群的 基各被取代的1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑-5-基或 1，3,4-噁二唑-2-基之（e)記載的化合物。 (f ) R1爲-N (環丙基甲基）-C(O)-低級伸烷基- Ο-低 級伸烷基-〇RQ、-N (環丙基甲基）-C(O)-低級伸烷基-N ( RG) 2或-N (環丙基甲基）-C(0)-(可由選自低級烷基、鹵 化低級烷基、-〇 - R15、- 〇 -鹵化低級烷基及側氧所成群的基 所取代之雜環基）之（e )記載的化合物。 作爲包含於式（I)的化合物或其鹽的具體化合物之 例子，可舉出以下的化合物。 3- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-Ν,Ν-二甲基-1，2,4-噁二 唑-5-羧醯胺、 Ν-(環丙基甲基）-Ν- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲 基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2-基）-2-側氧咪唑烷-1 -羧醯胺、 Ν-(環丙基甲基）-Ν-(5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲 基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2-基）吡 嗪-2-羧醯胺、 Ν-(環丙基甲基）-Ν- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲 -20- 201136590 基-1 Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2-基）四 氫-2Η-吡喃-4-羧醯胺、 5-(5-{3-異丙氧基-5-〔（1-甲基-111-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-Ν，Ν-二甲基-1,3,4-噁二 唑-2-羧醯胺、 3-〔 （5-{(環丙基甲基）〔（2-甲氧基乙氧基）乙 醯基〕胺基}吡嗪-2-基）氧基〕-5-異丙氧基-Ν- ( 1-甲基-1 Η -吡唑-3 -基）苯甲醯胺、 (2R) -Ν-(環丙基甲基）-Ν-(5-{3-異丙氧基-5-〔 (1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）四氫呋喃-2-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-1,2，4·噁二唑-3-羧醯胺 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基丨吡啶-2-基）-Ν-甲基-1,2,4-噁二唑- 3-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶·2·基）-Ν，Ν-二甲基·1，2,4·噁二 唑-3-羧醯胺、 Ν-(5-{3-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕-5-〔 （1- 甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-Ν-(環丙基甲基）四氫- 2Η-吡喃-4-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 -21 - 201136590 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-N-甲基-1，3,4-噁二唑-2_ 羧醯胺、 N- (2-羥基乙基）-5- (5- {3-異丙氧基-5-〔 （1-甲 基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 3-〔5-(3-{ 〔 （2S)-1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基}- 5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡 啶-2-基〕-N，N -二甲基-1，2,4 -噁二唑-5-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-N -甲基-1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 N-(環丙基甲基）-N-〔 5- ( 3- { 〔 （ 2S ) -1-羥基丙 烷-2-基〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯 基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕四氫- 2H-吡喃-4-羧醯胺、 5-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙院-2-基〕氣基} _ 5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡 啶-2 -基〕-1，2，4 -噁二唑-3 -羧醯胺、 5-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-經基丙院-2-基〕氣基} -5- 〔（1 -甲基-1 Η -吡唑-3 -基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-基〕-1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 3-〔 （5-{(環丙基甲基）〔（2-甲氧基乙氧基）乙 酿基〕胺基}卩比曉-2 -基）氧基〕-5-{ 〔 （2S) -1-趨基丙 烷-2-基〕氧基} -N-(l -甲基-1Η -吡唑-3-基）苯甲醯胺、 3- ( { 5-〔（環丙基甲基）（Ν，Ν-二甲基甘胺醯基） -22- 201136590 月女基〕卩比曉-2-基}氧基）-5-{ 〔 （2S) -1- 基〕氧基} -N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲 (2R) -N-(環丙基甲基）-N-〔 5-(3-羥基丙烷-2-基〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1Η-[ 基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕四氫呋喃-2 及彼等鹽。 式（I )的化合物中依據取代基的種類 構物或幾何異構物。本說明書中雖有時僅I 化合物的異構物之一形態，但本發明亦包含 物、異構物經分離者或這些混合物。 又，式（I)的化合物有時有具有不對 不對稱之情況，存在基於此的光學異構物。 式（I)的化合物的光學異構物經分離者或彼 且，本發明亦包含式（I )所示化合物 被接受的前體藥物。所謂製藥學上可被接受 ，在經加溶劑分解或生理學的條件下，具有 '羥基、羧基等基的化合物。作爲形成前體 如可舉出 Prog. Med·，5，2 1 5 7-2 1 6 1+( 1 98 5 ) 開發」（廣川書店，1 990年）第7卷分子言 記載之基。 又，所謂式（Ο的化合物之鹽爲式（I 製藥學上可被接受的鹽，依據取代基之種類 成鹽或與鹼之鹽。具體可舉出鹽酸、溴化氫 、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或與甲酸、乙 甲氧基丙烷-2-3醯胺、 {〔 ( 2S ) -1 - 肚唑-3-基）胺 -羧醯胺、 存在著互變異 己載式（I )的 此以外之異構 稱碳原子或軸 本發明亦包含 等混合物。 之製藥學上可 的前體藥物爲 可變換爲胺基 藥物之基，例 或「醫藥品的 受計1 6 3 - 1 9 8所 )的化合物之 有時形成酸加 酸、碘化氫酸 酸、丙酸、草 -23- 201136590 酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸' 苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石 酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、P-甲苯磺酸、天 冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、 鋁等無機鹼、與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等 有機鹼的鹽、與乙醯基亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生 物之鹽或銨鹽等。 且’本發明包含式（I)的化合物及其鹽之各種水合 物或溶劑合物及亦包含結晶多形之物質。又，本發明亦包 含種種經放射性或非放射性同位素所標識的化合物。 (製造法） 式（I)的化合物及其鹽的可利用依據該基本結構或 取代基之種類的特徵，使用種種公知合成法而製造。此時 ’依據官能基之種類，在將該官能基自原料至中間體的段 階’可取代爲適當保護基（容易轉化爲該官能基之基）爲 製造技術上具有效果。作爲如此保護基，例如可舉出吾茲 (P. G. M. Wuts)及格林（T. W. Greene)著之「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第 4版、2006 年 )」所記載的保護基等，可配合這些反應條件做適宜選擇 後使用。如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必要 藉由除去保護基可得到所望化合物。 又’式（I)的化合物之前體藥物與上述保護基同樣 ’在自原料至中間體的段階導入特定基，或可使用所得之 -24 - 201136590 式（I)的化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由使 用一般的酯化、醯胺化、脫水等斯業者所公知之方法進行 〇 以下’說明式（I)的化合物之代表性製造法。且， 本發明的製造法並未限定於以下所示例子。 又，對於斯業者爲顯而易知的官能基變換，例如將醯 胺化、烷基化、水解、酯化等對於所製造之化合物進行， 在製造中間體的段階進行或對於斯業者而言爲顯而易知的 適當順序進行，可導入所望官能基。例如下述第一製法中 ，製造作爲將R1由低級烷基酯所取代之1,2,4-噁二唑-3-基 、1，2,4-噁二唑-5-基，或者1，3,4-噁二唑-2-基後，將該低 級烷基酯轉換爲醯胺而可導入於本發明化合物。又，例如 對於下述第一製法，於製造作爲將R1由鹵化低級烷基或者 低級伸烷基-環烷基所取代之2級胺基後，可於該胺基導入 羰基，或者磺醯基後導入於本發明化合物。且，例如在下 述第一製法中，有關R3的經取代之苯環上的醯胺取代基， 製造作爲羧酸或者低級烷基酯後，藉由將該羧酸或者低級 烷基酯變換爲醯胺後可導入於本發明化合物。 (第一製法） -25- 201136590
(式中，Lv表示脫離基。） 本製造爲藉由化合物1-a與化合物1-b之反應’製造本 發明化合物（I )之方法。 其中，作爲脫離基，可舉出氟、氯、溴等鹵素；甲烷 磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等可經取代 的低級鏈烷磺醯氧基；苯磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基、 4-溴苯磺醯氧基、4-硝基苯磺醯氧基等可經取代之苯磺醯 氧基等。 該反應中，使用等量或一方過剩量的化合物Ι-a與化 合物1 -b，將這些混合物在對反應爲惰性之溶劑中或無溶 劑下，於冷卻下進行加熱迴流下，作爲某型態，於〇°C至 8〇°C，一般進行0.1小時〜5小時攪拌。作爲此所使用的溶 劑的例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳 香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃（THF )、二噁烷、二甲 氧基乙烷等醚類 '二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素 化烴類、N，N-二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基亞颯（ -26- 201136590 DMSO ) '乙酸乙酯、乙腈及彼等混合物。三乙胺、 二異丙基乙胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼或碳酸鉀、碳 或者氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應，於可順利 反應上有利。 且，化合物Ι-a或化合物（I)中之R1各可被取 1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑-5-基，或者1，3,4-哩-2-基時’可由所對應之羧酸衍生物使用斯業者熟悉 化反應製造。具體可舉出後述製造例或實施例所記載 法’這些改良方法，可採用依據彼等方法等。即，自 衍生物變換爲1，2,4 -噁二唑-3-基、1，2,4 -噁二唑-5-基 1，3,4-噁二唑-2-基，可於第—製法的步驟前進行、或 第一製法的步驟後進行。 上述製造法中之原料化合物，例如可使用後述製 記載的方法、公知方法或彼等變法而製造。 式（I )的化合物可作爲游離化合物、其鹽、水 、溶劑合物或結晶多形之物質而分離、純化。式（】 化合物之鹽可藉由常法之造鹽反應而製造。 分離、純化可適用萃取、分別結晶化、各種部分 法等一般化學操作進行。 各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造或 用異構物間之物理化學性質的差異進行分離。例如， 異構物可藉由消旋體之一般光學分割法（例如使用導 光學活性鹼或酸之非鏡像異構物鹽之分別結晶 CHIRAL管柱等之層析法等）而得，又亦可由適當光 Ν,Ν- 酸鈉 進行 代之 噁二 的環 之方 羧酸 或者 可於 造例 合物 )的 層析 可利 光學 入與 化或 學活 -27- 201136590 性原料化合物而製造。 式（I)的化合物的藥理活性可藉由以下試驗得到確 試驗例1 葡糖激酶（GK )活化之測定 本試驗爲依據Science 301 : 370-373，2003所記載之方 法，改變一部份而實施。以下表示其槪要。 首先，進行 GK(GenBank No. AK122876)之選殖。 作爲弓I 子，使用 5.-TAGAATTCATGGCGATGGATGTCACAAG-3’（序歹ϋ 號碼 1 )及 5I-ATCTCGAGTCACTGGCCCAGCATACAG-3'(序列號碼2 )，又作爲鑄型使用pME18S-FL3-GlUcokinaSe isoform 2進行PCR»將所得之反應產物於pGEM-T easy載 體進行ΤΑ選殖後，以EcoRI及Xhol切斷，連接（ligation) 同樣切斷的PGEX-5X-1載體而導入。使用該質子DNA ( pGEX-human G1 ucokinase 2 )，將與 G ST ( G 1 utathiοne S-transferase)融合之重組人類肝臟型GK(GST-hGK2)表 現於大腸菌（B L2 1株），藉由谷胱甘-瓊脂糖凝膠（ Glutathione· Sepharose)純化。 GK之反應在96孔盤上於27°C進行。首先將以二甲基亞 颯（DMSO)稀釋之1 μί的被驗化合物（終濃度1〇μΜ)加 入於89μί的酵素混合液（調製至所有的最終濃度爲25 mM HEPES pH7.4、25 mM KC1、2 mM MgCl2、1 mM ATP ' 0.1% BSA、1 mM DTT、1 mM NADP ( nicotinamide a d e n i n e d i n u c 1 e o t i d e p h o s p h a t e ) 、2 · 5 U / m L 葡甸糖-6 -磷 -28- 201136590 酸脫氫酵素、後述的Δ〇ϋ(：οιη至0.05〜0.10程度的GST-hGK2)。再加入10 μΐ^的基質溶液（終濃度5 mM葡萄糖） ，開始反應。欲定量最終生成物之NADPH，測定波長340 nm之吸光度，自反應開始後1 0分鐘的吸光度增加（AOD ) 使用下述式，算出被驗化合物之GK活化（％ )。 GK活化（％) =〔（ ΔΟϋτ^) 3 / ( AODcon.) ><1〇〇
△ 〇DTest :被驗化合物中之AOD
△ 〇DC()nt: DMSO 中之 AOD 將上述測定結果如表1所示。且Ex表示實施例化合物 號碼。 [表1]
Ex GK活化（％) Ex GK活化（％) Ex GK活化（％) 1 295 29 287 119 376 2 338 67 498 128 338 3 380 74 298 130 502 9 319 75 276 138 316 ΊΟ 380 98 498 156 237 23 347 101 345 158 237 24 269 110 338 162 306 試驗例2 正常老鼠中之經口糖負荷試驗 被驗化合物溶解於溶劑（5% Cremophor，5% DMSO 水溶液），對於經一晚絕食的ICR老鼠，經口投與1 〇mg/kg 之被驗化合物，經3 0分鐘進行經口糖負荷。於被驗化合物 投與前、糖負荷前、糖負荷後0.25、0_5、1、2小時進行採 血，測定血糖値。算出對於自糖負荷前至糖負荷後2小時 -29- 201136590 的血糖値溶劑對照群之AUC降低率（％)。 結果如表2所不。 [表2]
Ex 血糖降低率（％) EX 血糖降低率（％) Ex 血糖降低率（％) 1 37 29 49 119 40 2 59 67 57 128 47 3 64 74 45 130 65 9 46 75 48 】38 61 10 61 98 54 156 18 23 52 101 4B 158 29 24 49 110 43 162 25 試驗例3 高脂肪食負荷老鼠中之經口糖負荷試驗 被驗化合物如解於溶劑（5% Cremophor，5% DMSO 水溶液），對於經約30天的高脂肪食負荷後並經一晚絶食 的C57BL/6老鼠經口投與被驗化合物，30分鐘後進行經口 糖負荷。被驗化合物投與前、糖負荷前 '糖負荷後的0.25 、0.5、1、2小時進行採血，測定血糖値。算出對於自糖 負荷前至糖負荷後2小時的血糖値之溶劑對照群的AUC降 低率（％ ) » 如上述，可評估本發明化合物的高脂肪食負荷老鼠中 之血糖降低作用。 試驗例4 正常小白鼠中之經口糖負荷試驗 被驗化合物溶解於溶劑（5 % C r e m 〇 p h 〇 r，5 °/。D M S Ο 水溶液），對於經一晚絶食的SD小白鼠的3mg/kg之被驗化 -30- 201136590 合物的經口投與，經30分鐘後進行經口糖負荷。於被驗化 合物投與前、糖負荷前、糖負荷後〇·5、1、2小時採血並 測定血糖値。算出對於自糖負荷前至糖負荷後2小時的血 糖値之溶劑對照群的AUC降低率（％ )。 結果如表3所示。 [表3]
Ex 血糖降低率（％) 1 28 2 39 9 19 23 45 29 33 由以上試驗結果確認式（I )的化合物具有G K活化作 用、及血糖降低作用，可作爲糖尿病、2型糖尿病、肥胖 ，或者代謝症候群（metabolic syndrome)等預防及/或治 療用醫藥組成物的有效成分使用》 含有將式（I )的化合物或其鹽之1種或其以上作爲有 效成分的醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的賦形劑 ’即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由一般所使用的方 法而調製。 投與可藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液 劑等經口投與或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、坐劑 、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑 、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等的非經口投與中 任一形態皆可。 -31 - 201136590 作爲使用於經口投與之固體組成物，使用錠劑、散劑 、顆粒劑等。對於如此固體組成物，與1種或此以上的有 效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組成物爲依據常法含 有惰性添加劑，例如可含有滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、 溶解輔助劑。錠劑或九劑視必要可經糖衣或胃溶性或者腸 溶性物質之薄膜包覆》 使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被接受的 乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使 用的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇（EtOH )。該液 體組成物除含有惰性稀釋劑以外亦可含有如可溶化劑、濕 潤劑、懸濁劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐 劑。 使用於非經口投與之注射劑含有無菌水性或非水性溶 液劑、懸濁劑或乳濁劑。作爲水性溶劑，例如含有注射用 蒸餾水或生理食鹽液。作爲非水性溶劑，例如有乙醇之醇 類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑 、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑。這些例如可 藉由通過細菌保留過濾器進行過濾、殺菌劑之配合或照射 而成爲無菌化。又，這些製造出無菌固體組成物，於使用 前可使用無菌水或溶解或懸浮於無菌注射用溶劑而使用。 作爲外用劑，包含軟寶劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑 、貼付劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼用軟膏等。含有 一般使用的軟寶基劑、乳液莛劑、水性或非水性液劑、懸 濁劑、乳劑等。 -32- 201136590 吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑使用固體、液體或半固體 狀者’可依據過去公知方法製造。例如公知賦形劑或進一 步適宜地添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、 安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送的裝置。 例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，作爲將 化合物單獨或經處方的混合物之粉末，或作爲組合醫藥上 可被接受的載體之溶液或懸濁液進行投與。乾燥粉末吸入 器等可使用單次或多數次的投與者，可利用乾燥粉末或還 有粉末之膠囊。或亦可使用適當驅出劑，例如氯氟鏈烷、 氫氟鏈烷或二氧化碳等較佳氣體的加壓氣膠噴霧等形態。 一般經口投與的情況爲1天投與量中，每體重下約 0.001 〜100mg/kg，較佳爲 0.1 〜30 mg/kg，更佳爲 0.1 〜10 mg/kg爲適當，將此分爲1次或2次〜4次進行投與。經靜脈 內投與時，1天的投與量爲每體重下約0.000 1〜10 mg/kg爲 適當，1天分爲1次〜複數次進行投與。又，作爲經黏膜劑 ，每體重下約0.001〜1〇〇 mg/kg分爲1日1次〜複數次進行 投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等配合各情況而 適宜地決定。 雖依據投與經路、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑 種類而相異，本發明的醫藥組成物爲含有0.01〜100重量％ ，作爲某型態中含有0.01〜50重量％之有效成分的1種或此 以上之式（I)的化合物或其鹽。 式（I)的化合物或其鹽可與前述式（〇的化合物或 其鹽被認爲顯示有效性之疾病的種種治療劑或預防劑倂用 -33- 201136590 。該倂用可同時投與或連續各別，或者以所望時間間隔下 進行投與》同時投與製劑可各別製劑化，或亦可爲含有前 述式（I)的化合物或其鹽被認爲顯示有效性的疾病之種 種治療劑或預防劑與式（I )的化合物或其鹽之醫藥組成 物。 【實施方式】 〔實施例〕 以下依據贲施例，進一步詳細說明式（D的化合物 或其鹽的製造法。且本發明並未受限於下述實施例所記載 的化合物。又，原料化合物的製法記載於製造例。又，式 (I)的化合物之製造法並未僅限定於以下所示具體實施 例之製造法，式（I)的化合物亦可藉這些製造法之組合 或斯業者熟知的方法製造。 製造例1 於3-羥基-5-異丙氧基-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯 甲醯胺（ 492mg)、碳酸鉀（ 445mg) 、N -甲基吡咯烷酮 (NMP ) ( 4mL )的混合物中，冰冷下加入5·氯吡嗪-2-甲 腈的NMP(3mL)溶液，室溫下進行4小時在50°C之20分鐘 攪拌。加入二乙基醚（20mL )與水（20mL )進行分液操 作，將有機層以水（2〇mL )、飽和食鹽水（20mL )之順 序洗淨，水層再次以二乙基醚（20mL)進行萃取。將合倂 的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾並將濾液減壓濃縮。 -34- 201136590 殘渣以矽膠管柱層析法（n _己烷-乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2 ) 純化’得到3 -〔 （ 5 -氰基吡嗪-2 _基）氧基〕-5 _異丙氧基- N-(l-甲基-1H-卩比唑·3，）苯甲醯胺（632mg)的微黃色 油狀物。 製造例2 於3-〔 （5-氰基吡嗪-2_基）氧基〕-5·異丙氧基4-( 1-甲基-1H -吡唑-3-基）苯甲醯胺（615mg)的甲醇（5mL )溶液，冰冷下加入5 0 %羥基胺水溶液（2 0 0 μ L )，室溫 下進行1小時攪拌。加入水（5 m L )，過濾取出不溶物，再 以甲醇洗淨。減壓下乾燥後得到3- {〔 5- ( Ν'-羥基甲脒基 )吡嗪-2 -基〕氧基} -5 -異丙氧基-Ν- ( 1-甲基-1Η -吡唑- 3-基）苯甲醯胺（618mg)的白色固體❶ 製造例3 遭3- {〔 5- ( Ν’-羥基甲脒基）吡嗪-2-基〕氧基} -5-異丙氧基-Ν-(卜甲基-1Η-吡唑-3-基）苯甲醯胺（316mg) 混濁於二噁烷（2 m L )-氯仿（2 m L )之混合溶劑中’冰浴 下加入三乙胺（260μΙ〇 、乙基氯（側氧）乙酸酯（120μί )，室溫下進行4 5分鐘，於8 0°C的4小時攪拌。將反應混 合物冷卻至室溫，追加三乙胺（64^L )、乙基氯（側氧） 乙酸酯（3 0 μ L )，在8 0 °C進行2小時’在1 〇 〇 °C進行1小時攪 拌。將反應混合物冷卻至室溫’加入乙酸乙酯與水進行分 液操作，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的 -35- 201136590 順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾，將濾液減壓濃縮。 將殘渣以矽膠管柱層析法（η-己烷-乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2 )進行純化後得到乙基3- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基- 1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-1,2,4_ 噁二唑-5-羧酸酯（123 mg)的白色非晶質》 製造例4 混合甲基3-(4-氛基苯氧基）苯甲酸酯（1.83 g)與 甲醇（20 mL) 、THF ( 20 mL)，加入氫氧化鈉水溶液 (8.70 mL)，進行1小時攪拌，並靜置一晚。將反應混合 物經減壓濃縮，加入水、1 Μ鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。 將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓下餾去溶劑，得到白色固體之3- (4-氛基苯 氧基）安息香酸（1 · 5 5 g)。 製造例5 混合3-(4-氰基苯氧基）安息香酸（1.55 g) 、1-甲 基-1^1-吡唑-3-胺（1.268)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI) ( 1.86 g) 、1-羥基苯 並三唑基（HOBt) (1.31 g ) ' DMF ( 30 mL )，在室溫 進行3小時攪拌》於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取 。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、1M鹽酸、飽和氯 化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶 劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到白色 -36- 201136590 非晶質之3- ( 4-氰基苯氧基）-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基） 苯甲醯胺（1.99g)。 製造例6 於3-(苯甲氧基）-5-(甲氧基羰基）安息香酸（114g )與tert-丁基醇（700mL )混合物加入三乙胺（70mL ) ' 二苯基疊氮磷酸酯（l〇〇m L )，在105 °C加熱下進行2小時 攪拌。在室溫冷卻後，加入乙酸乙酯（700mL)，將有機 層以水（700mL ) 、1 Μ鹽酸（700mL )、飽和碳酸氫鈉水 溶液（700mL )、飽和食鹽水（500mL )依序洗淨後，以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。於殘渣加入己烷/二乙基醚=1 /2 (150mL)，暫時攪拌後，將所生成的沈澱物經濾取、乾 燥後得到甲基3-(苯甲氧基）-5-〔 （ tert-丁氧基羰基）胺 基〕苯甲酸酯（94.6g)的無色固體。 製造例7 於甲基3-(苯甲氧基）-5-〔（ tert-丁氧基羰基）胺基 〕苯甲酸酯（50g)的二甲基甲醯胺（25 0mL )溶液中，冰 冷下加入tert-丁氧基鉀（19g )，暫時攪拌後（黃色溶液 )，將溴甲基環丙烷（1 8mL )在內溫1 5 °C以下中加入，進 行20分鐘攪拌後，在室溫進行3小時攪拌。加入水（8 00mL )、乙酸乙酯（40 0m L)，將有機層以水（400mL)、飽 和碳酸氫鈉水溶液（500m L ) 、1M鹽酸（500mL )、飽和 食鹽水（400mL )洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾 -37- 201136590 去溶劑後得到甲基3-(苯甲氧基）-5-〔 （ tert-丁氧基羰基 )(環丙基甲基）胺基〕苯甲酸酯（57.5g)的黃色油狀 物。 製造例8 於3-(苯甲氧基）-5-〔 （ tert-丁氧基羰基）（環丙基 甲基）胺基〕安息香酸甲基（l.〇2g )的乙醇（1511^)-THF ( 15mL )溶液，加入環己烯（5 · 0 m L )與2 0 %氫氧化 鈀-碳粉末（3 0 w t %，2 3 2 m g )，經1 · 5小時加熱迴流。使用 矽藻進行過濾後，將溶劑減壓下餾去。將殘渣以矽膠管柱 層析法（己烷：乙酸乙酯= 83: 17-67: 33)進行純化後 ，得到3-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基〕-5-羥基安息香酸甲基（ 765mg)的無色液體。 製造例9 將甲基3-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基 〕-5 -羥基苯甲酸酯（1.38g)、碳酸鉀（1.19g) 、4 -氟苯 甲腈（624mg ) 、NMP ( 1 5mL )的混合物於1 〇〇t進行2小 時3 0分鐘加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入二乙 基醚（75mL )與水（75mL )並進行分液操作。將有機層 以0.2M氫氧化鈉水溶液（75mL )、水（75mL )、飽和食 鹽水（75mL )的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾，並 將濾液減壓濃縮後得到甲基3-〔（ tert-丁氧基羰基）（環 丙基甲基）胺基〕-5- (4 -氰基苯氧基）苯甲酸酯（i.38g -38- 201136590 製造例1 〇 於甲基3-〔 （ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基 〕-5-(4-氰基苯氧基）苯甲酸酯（5 0mg)的二氯甲烷（ lmL)溶液中加入三氟乙酸（180μί)，在室溫下進行2小 時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液至不出現泡爲止，以乙 酸乙酯（15mL)萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 15mL )、飽和食鹽水（15mL )的順序洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後過濾，將濾液減壓濃縮後得到甲基3 - ( 4-氰基苯 氧基）-5-〔（環丙基甲基）胺基〕苯甲酸酯（33mg)。 製造例1 1 於甲基3-(4-氰基苯氧基）-5-〔（環丙基甲基）胺基 〕苯甲酸酯（980mg )、氯仿（lmL )、吡啶（lmL )的混 合中加入乙酸酐（1 mL )，室溫下進行1 7小時攪拌。於反 應混合物加入二乙基醚（20mL )與水（20mL )進行分液 操作，將有機層以0.2M鹽酸（20mL)、水（20mL)、飽 和食鹽水（20mL )的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾 液減壓濃縮後，得到甲基3 -〔乙醯基（環丙基甲基）胺基 〕-5-(4-氰基苯氧基）苯甲酸酯（i.13g)。 製造例1 2 混合5-氟吡啶-2-羧酸鹽酸鹽（13.15 g)與二氯甲烷 -39 - 201136590
(130 mL)，加入鹽化草醯（9_85mL) 、DMF( 0.570mL )並進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮後加入甲 苯後減壓濃縮。混合所得之殘渣與二氯甲烷（260 mL )， 冰冷下加入乙基（2E )-胺基（羥基亞胺乙酸酯（10.78 g )，進行30分鐘攪拌。將反應混合物以氯仿稀釋，並以水 、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以乙酸乙酯 洗淨，並濾取後得到米色固體。· 混合所得之固體與NMP (130 mL)，加入4-甲基苯磺 酸水合物（705 mg)，在油浴溫度130°C進行1小時攪拌 。加入4-甲基苯磺酸水合物（705 mg )，在油浴溫度 1 30°C進行1小時攪拌。將反應混..合物冷卻至室溫，以乙酸 乙酯稀釋。以水、1 Μ氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之 殘渣以二乙基醚洗淨並濾取，得到白色固體之乙基5- ( 5-氟吡啶-2 -基）-1，2，4 ·噁二唑-3 -羧酸酯（7.9 5 g )。 製造例1 3 混合3-羥基-5-異丙氧基-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基） 苯甲醯胺（4.00 g )、乙基5- ( 5-氟吡啶-2-基）-1，2,4-噁 二唑-3·羧酸酯（3.45 g)、碳酸鉀（4.02g) 、DMF(40 mL )，在油浴溫度60°C進行1小時攪拌。在油浴溫度8 0°C 進行1.5小時攪拌。加入乙基5- ( 5-氟吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑-3-羧酸酯（345 mg)，在油浴溫度80°C進行1小時 -40- 201136590 攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。以水 、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮 。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 :3-3 : 7 )進行純化後得到白色非晶質之乙基5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （1-甲基-1H -吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯 氧基}吡啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-羧酸酯（6.35 g)。 製造例1 4 混合3-羥基-5-異丙氧基-N-(卜甲基-1H-吡唑·3-基） 苯甲醯胺（2.41 g) 、5-氟吡啶-2-羧酸乙酯（1.61 g)、 碳酸鉀（3.03 g) 、NMP(50mL) ’在110 °C進行5小時攪 拌。將反應混合物冷卻至室溫’加入水’以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥’減壓下餾去溶劑後得到淡黃色油狀 物。混合所得之淡黃色油狀物與甲醇（30mL) 、5M氫氧 化鈉水溶液（3.5 m L ) ’在6 0 °C進行1小時攪拌。冰冷下加 入1M鹽酸成爲pH = 4。加入水（120 mL)。將析出之固體 以溶劑（甲醇··水=4 : 1 )—邊洗淨一邊濾取後得到5 - { 3-異丙氧基-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯 氧基}吡啶-2 -羧酸（3.24 g)的白色固體。 製造例1 5 混合5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3·基）胺
基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-羧酸（3_2 4g)與DMF(3 0mL -41 - 201136590 )，加入EDCI(2.02g) 、1-羥基-7-氮雜苯並三唑基（ 1.43g)、聯胺羧酸 tert-丁基（1.51g)、三乙胺（3.2mL ) ，在室溫下進行一晚搅拌。於反應混合物加入水，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑後得到淡 黃色油狀物。於所得之淡黃色油狀物之二氯甲烷溶液（ 3 0mL )加入三氟乙酸（13mL )。在室溫進行2小時攪拌。 將反應混合物減壓濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其成 爲pH = 8後，加入飽和食鹽水。以溶劑（氯仿：異丙基醇 =4: 1)進行2次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減 壓下餾去溶劑後得到3- {〔 6-醯肼羰基）吡啶-3-基〕氧基 } -5-異丙氧基-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（ 3.43 g)的淡黃色非晶質。 製造例1 6 混合3-{ 〔6-醯肼羰基）吡啶-3-基〕氧基丨-5-異丙 氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（1.0 g)與 THF(lOmL)，加入三乙胺（0.82 mL)，冰冷下加入乙 基草醯氯（0.3 3 m L )。在冰冷下進行1小時攪拌。冰冷下 於反應混合物加入水、飽和食鹽水，以溶劑（氯仿：異丙 基醇=4: 1)萃取》將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下 餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=1 : 1，氯仿：甲醇=1 : 1 〇 : 1 )進行純化後得到 (2-〔（5-{3-異丙氧基-5-〔（1-甲基-111-吡唑-3-基）胺 -42 - 201136590 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）羰基〕醯肼} 酸乙酯（1 · 1 6 g)的淡黃色非晶質。 製造例1 7 於{2-〔 （5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲基 基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）羰基〕 氧）乙酸乙酯（1.16g)的二氯甲烷溶液（30 啶（0.74mL)，冰冷下加入無水三氟甲磺酸（ 冰冷下進行3〇分鐘攪拌。冰冷下於反應混合# 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶密 氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸S 下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析沒 酸乙酯=2 : 1 -1 : 2 )進行純化後得到5 - ( 5 基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基 吡啶-2-基）-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯（572 色非晶質。 製造例1 8 於5-氯吡嗪-2-羧酸（2g)的二氯甲烷（ 加入 DMF(0.05mL)、鹽化草醯（1.3mL)，
小時攪拌》將反應混合物減壓下濃縮以甲苯身 加入二氯甲烷（20mL )並使其冰冷，加入三 、（2E )-胺基（羥基）亞胺乙酸乙酯（2g ) 下進行1 5分鐘攪拌。於反應混合物加入飽和S (側氧）乙 -1 Η ·吡唑-3 - 醯肼丨（側 m L )混合吡 0.7 5 m L )， ϊ加入水。以 ί、飽和碳酸 i乾燥，減壓 t (己烷：乙 -{ 3 -異丙氧 〕苯氧基} mg)的黃綠 20mL )溶液 在室溫進行1 ;沸。於殘澄 乙胺（4 m L ) ，在該溫度 I酸氫鈉水溶 -43- 201136590 液，再以氯仿萃取。將殘留於水層之固體經濾取後減壓下 使其乾燥後得到無色固體的（2E )-胺基（{ 〔 （ 5_氯吡 嗉-2-基）羰基〕氧基}亞胺乙酸乙酯（1.4g)。又，將有 機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓下濃縮後得到黃色固體的（2E )-胺基（{ 〔 （ 5-氯吡 嗪-2-基）羰基〕氧基丨亞胺乙酸乙酯（1.9g)。 製造例1 9 將（2E )-胺基（{ 〔 （ 5-氯吡嗪-2-基）羰基〕氧基 }亞胺乙酸乙酯（1.87g) 、4-甲基苯磺酸（172 mg)、二 噁烷（100 mL )的混合物在100°C進行10小時攪拌。於反 應混合物加入乙酸乙酯與水進行分液操作，將有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後過濾，將濾液減壓濃縮後得到5- ( 5-氯吡嗪-2-基 )-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯（1.713 g)的白色固體。 製造例2 0 混合3-(苯甲氧基）-5 -羥基-N- ( 1·甲基-1H -吡唑- 3-基）苯甲醯胺（2.52g) 、DMF(25mL) 、1-溴環丁烷羧 酸乙酸酯（1.52 mL)、碳酸鉀（2.59 g)，在油浴溫度 80°C進行3小時攪拌。進一步加入1-溴環丁烷羧酸乙酸酯（ 1.52 mL)，在油浴溫度120°C進行8小時攪拌。再加入1-溴 環丁烷羧酸乙酸酯（1.52 mL)、碳酸鉀（2.59g)，在油 浴溫度1 20°C下進行24小時攪拌。將反應混合物冷卻至室 -44- 201136590 溫，加入水，以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水、1 Μ鹽酸、 1 Μ氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=7 : 3 -2 : 8 )進行純化後得到黃色 非晶質。 混合所得之非晶質與乙醇（50 mL )，加入1 Μ氫氧化 鈉水溶液（1 6 mL )，在室溫進行2小時攪拌。再加入1 Μ 氫氧化鈉水溶液（8 mL )並進行2小時攪拌。將反應混合 物減壓濃縮，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下 餾去溶劑。將所得之固體以二異丙基醚洗淨並濾取後得到 黃白色固體之1-{3-(苯甲氧基）-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑- 3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}環丁烷羧酸（2.00g)。 製造例2 1 混合1-{3-(苯甲氧基）-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基 )胺基甲醯基〕苯氧基}環丁烷羧酸（2.00 g)與THF( 40 mL )，加入CDI ( 924 mg )，在油浴溫度5 0 °C進行1小 時攪拌。將反應混合物冰冷下加入水（4.2 mL )、氫化硼 鈉（5 3 9 m g )，進行3 0分鐘攪拌。於反應混合物加入水， 以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 : 3 -2 : 8 )進行純 化後得到白色非晶質之3-(苯甲氧基）-5- { 〔 1-(羥基甲 -45- 201136590 基）環丁基〕氧基} -N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醢 胺（1.58 g)。 製造例22 混合3-(苯甲氧基）_5_ { 〔 1-(羥基甲基）環丁基〕 氧基丨-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（1.57 g)與 DMF (20 mL ) 、1H-咪唑（603 mg) 、tert-丁基（氯）二 甲基矽烷（1.28 g)，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=1 : 0-7 : 3 )進行純化後得到無色油狀物 之3-(苯甲基氧基）-5-{ 〔1-( { 〔 tert-丁基（二甲基） 甲矽烷基〕氧基}甲基）環丁基〕氧基} -N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（1.81 g)。 製造例2 3 混合3-(苯甲氧基）·5-{ 〔1-( { 〔tert_ 丁基（二甲 基）甲矽烷基〕氧基}甲基）環丁基〕氧基} -N-(l-甲 基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（m g ) 、10%鈀碳（360 mg )、乙酸乙酯（25 m )，在氫環境下以0 · 4Mpa進行一晚 攪拌。使用矽藻過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之固體以 己烷洗淨並濾取，得到白色固體之3- {〔 1- ({〔 tert-丁 基（二甲基）甲矽烷基〕氧基}甲基）環丁基〕氧基} -5- -46- 201136590 羥基-N- ( 1-甲基-1H -吡唑-3-基）苯甲醯胺（1.29 g)。 製造例24 混合乙基 5-〔5-(3-{ 〔1-( { 〔tert-丁基（二甲基 )甲矽烷基〕氧基丨甲基）環丁基〕氧基} -5-〔 （1-甲 基-1 Η -吡唑-3 -基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2 -基〕-1，2,4-噁二唑-3-羧酸酯（25〇1^)、丁1^(5 1111〇 ，冰冷 下加入2Μ甲胺/THF溶液（ 0.580 mL)進行30分鐘攪拌。 昇溫至室溫，進行15分鐘攪拌。再加入2M甲胺THF溶液（ 0.5 8 0 mL)，進行15分鐘攪拌。再加入2M甲胺THF溶液（ 0.580 mL)，進行15分鐘攪拌。再加入2M甲胺THF溶液（ 0-5 8 0 mL)，進行15分鐘攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=2 : 1 -0 : 1 )進行純化後得到白色非晶質 之5-〔 5- ( 3- { 〔 1- ( { 〔 tert-丁基（二甲基）甲矽烷基 〕氧基丨甲基）環丁基〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑- 3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕-N-甲基-1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺（162 mg)。 製造例2 5 加入乙基5-(3-{ 〔1-(羥基甲基）環丁基〕氧基}- 5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡 啶-2 -羧酸酯（4 1 5 m g )、乙醇（1 0 m L ) 、1 Μ氫氧化鈉水 -47- 201136590 溶液（2.7 mL )，在室溫下進行3小時搅拌。於反應混合 物加入1M鹽酸（2.7 mL)、水，以氯仿/異丙醇（4: 1) 的混合溶液萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之固體以乙酸 乙酯洗淨並濾取後得到白色固體之5 - ( 3 - { 〔 1 ·(羥基甲 基）環丁基〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基 甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-羧酸（267mg) » 製造例26 混合tert-丁基5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑- 3·基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2_羧酸酯（1.29 g)與 二氯甲烷（30 m L)，加入三氟Z；酸（4.35 mL)，在室溫 進行3小時攪拌。將反應混合物減壓濃縮，加入甲苯，進 行減壓濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和碳酸 氫鈉水溶液洗淨。於水層加入1 Μ鹽酸並中和，以氯仿/異 丙醇（4 : 1 )的混合溶液進行萃取。將有機層以水洗淨， 減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以二異丙基醚洗淨並濾取 ，得到白色固體之5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2·羧酸（797 mg)。 製造例27 混合5- { 3 -異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H -吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-羧酸（1.195 g)與DMF(24 mL)，力□入EDCI( 750 mg) 、1-羥基-7-氮雜苯並三唑基 -48- 201136590 (53 2 mg)、三乙胺（1.2 8 mL ) 、t ert - 丁基聯胺羧酸酯 (597 mg )，在室溫進行1小時攪拌。再加入EDCI ( 750 mg ) 、1-羥基-7-氮雜苯並三唑基（532 mg)、三乙胺（ 1.28 mL ) 、tert -丁基聯胺殘酸醋（ 597 mg)，在油浴溫 度6(TC進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以乙 酸乙酯稀釋。以水、1 Μ鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以 無水硫酸錶乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠 管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 : 3-3 : 7 )進行純化後 得到白色非晶質之tert-丁基2-〔 （5- {3-異丙氧基-5-〔（ i _甲基_ 1 Η -吡唑-3 -基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2 -基 )羰基〕聯胺羧酸酯（710 mg)。 製造例2 8 混合tert-丁基2-〔 （5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲基- 1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）羰基〕 聯胺羧酸酯（705 mg )與乙酸乙酯（15 mL )，加入4M 鹽化氫/乙酸乙酯溶液（7 mL)，進行30分鐘攪拌。將反 應混合物減壓濃縮，加入二氯甲烷（15 mL)、三氟乙酸 (3.17 mL)，進行1小時攪拌。再加入三氟乙酸（2 mL) ，進行2小時攪拌。於反應混合物加入甲苯，並減壓濃縮 。將殘渣以乙酸乙酯稀釋，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液 進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇=1 : 0-19 : 1 )進行純化後得到白色固體之3- {〔 5-(醯肼羰基 -49- 201136590 )吡嗪-2-基〕氧基} -5-異丙氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑- 3-基）苯甲醯胺（3 97 mg)。 製造例29 混合5-〔 3-異丙氧基-5- ( 1H-吡唑-3-基胺基甲醯基） 苯氧基〕吡啶-2-羧酸乙酯（941 mg )與甲醇（20mL )、 5M氫氧化鈉水溶液（1.4mL )，在60°C進行2小時攬拌。冰 冷下加入1 Μ鹽酸使其成爲pH == 4。加入水（80 mL )，將 析出之固體以溶劑（甲醇：水=5 : 1 ) —邊洗淨一邊濾取 後得到5·〔 3-異丙氧基-5- ( 1H-吡唑-3-基胺基甲醯基）苯 氧基〕吡啶-2-羧酸（763 mg)的白色固體。 製造例3 0 混合5-〔 3-異丙氧基_5- ( 1H-吡唑-3-基胺基甲醯基） 苯氧基〕吡啶-2-羧酸（763 mg)與DMF(20mL)，加入 EDCI ( 5 8 0 mg) 、1 -羥基-7 -氮雜苯並三唑基（4 1 3 m g ) 、（2E )-胺基（羥基亞胺乙酸乙酯（3 52 mg )、三乙胺 (0.84 mL)，在室溫進行3天攪拌。於反應混合物加入水 ，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣加入 二噁烷（50mL ) 、p-甲苯磺酸吡啶鑰（50mg )，進行24 小時加熱迴流。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙 酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。 -50- 201136590 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 -1 : 3 )進行純化後得到5 - { 5 -〔 3 ·異丙氧基-5 - ( 1 Η -吡 唑-3-基胺基甲醯基）苯氧基〕吡啶基丨-噁二唑_ 3 -羧酸乙酯（ 670 mg)的白色非晶質。 製造例3 1 混合5 -氟卩比D定-2-竣酸（ 2.846 g)與DMF(30mL)， 加入EDCI(4.98 g) 、1-羥基-7-氮雜苯並三唑基（3.53 g )、聯胺羧酸tert-丁基（3.73 g)、三乙胺（7.9 mL)， 在室溫下進行一晚攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙 酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。將減壓下餾去溶劑所得之粗 生成物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 · 1 : 1 )進行純化後得到2 -〔（ 5 -氟吡啶-2 -基）羰基〕聯胺羧酸 tert-丁基（3.3 72 g )的白色固體。 製造例3 2 於2-〔 （ 5-氟吡啶-2-基）羰基〕聯胺羧酸tert-丁基（ 3.37 g)的二氯甲烷溶液（40 mL)加入三氟乙酸（20 mL )。在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓濃縮。加 入飽和碳酸氫鈉水溶液使其成爲p Η = 8後加入飽和食鹽水 。以溶劑（氯仿：異丙基醇=4: 1)萃取4次。將有機層 以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑後得到5-氟吡啶-2-二 胺脲（1.88 g)的淡黃色固體。 -51 - 201136590 製造例3 3 於5-氟吡啶-2-二胺脲（1 g)的二氯甲烷溶液（30 mL )混合三乙胺（2.7 mL) ’冰冷下加入氯乙醛酸甲酯（ 0.59 mL )，在室溫進行5小時攪拌。冰冷下加入p_甲苯磺 醯基氯化物（1.23 g)，在室溫下進行一晚攪拌。室溫下 於反應混合物加入水。濃縮分液之有機層。將經濃縮所得 之油狀物溶解於乙酸乙酯。與先前的水層合倂成分液《將 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機 層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後濃縮。將所得之固體以溶劑 (己烷：乙酸乙酯=4: 1)—邊洗淨一邊濾取後得到5_( 5-氟吡啶-2-基）-1，3,4-噁二唑-2-羧酸甲基（〗.〇73 g)之 灰色固體。 製造例34 於-(5-氟吡啶-2 -基）-1，3，4-噁二唑-2-羧酸甲基（ 1.07g )的THF懸濁液（5mL )中，在室溫加入2M甲胺/THF 溶液（7.2mL )，在室溫下進行2小時搅拌。將濃縮所得之 固體以溶劑（己烷：乙酸乙酯=1: 1)—邊洗淨一邊濾取 後得到5- ( 5-氟吡啶-2-基）-N-甲基- i，3,4-噁二唑-2-羧醯 胺（ 968mg)之檀色固體。 製造例3 5 於3- ( 4_胺基苯氧基）-5-異丙氧基安息香酸甲基（ 】.3g)的二氯乙烷（25mL)溶液中依序加入環丙烷甲醛（ -52- 201136590 302mg )、及三乙醯氧基氫化硼鈉（l.〇g)。在室溫下進 行2小時攪拌後，於反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液， 再加入碳酸氫鈉使其成爲鹼性。將有機層以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後將所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（〇-1 0%乙酸乙酯/己烷）進行純化後得到3 -丨4-〔（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基安息香酸甲 酯（1 . 5 3 g )之淡褐色油狀物。 製造例3 6 於3-{4-〔（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧 基安息香酸甲基（1.3g)的二氯甲烷（10mL )溶液中加入 吡啶（0.5mL )及乙酸酐（〇.6mL )，在室溫進行1小時攪 拌。濃縮後將殘渣溶解於乙酸乙酯，將有機層以1 Μ鹽酸 、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無 水硫酸鎂乾燥後濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法（0-50% 乙酸乙酯/己烷）進行純化後得到3- { 4-〔乙醯基（環丙基 甲基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基安息香酸甲基（1.15g )之無色油狀物。 製造例3 7 於甲基3-{ 4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 } -5 -異丙氧基苯甲酸醋（212mg)的甲醇（5mL)溶液中 加入1 Μ氫氧化鈉水（0.8 m L )，在室溫進行一夜攪拌。減 壓下濃縮後加入水（10mL) 、1M鹽酸（1.9mL)、乙酸乙 -53- 201136590 酯（20mL )，將有機層以飽和食鹽水（20mL )洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去後得到3- { 4-〔乙醯 基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基安息香酸（ 17〇mg)的無色非晶質。 製造例3 8 於3,5 -二羥基安息香酸甲基（50 g)的DMF溶液（1 L )中加入鉀tert-丁氧化物（70 g)，在室溫進行30分鐘攪 拌。冰冷下滴入1-氣-4-硝基苯（30 mL)的DMF溶液（30 mL)。在室溫放置一夜後，在冰冷下加入1M鹽酸（500 mL)。加入水（3 L)以乙酸乙酯（500 mLx2次）萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 L )、飽和食鹽水（ 5 0 0 m L )洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑飽去 。於殘渣加入溶劑（500 mL,己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )， 濾取沈澱物後經乾燥得到3-羥基-5- ( 4-硝基苯氧基）安息 香酸甲基（57.87 g)的淡黃色固體。 製造例3 9 於{1·〔（苯甲氧基）甲基〕環丁基}甲醇（3g)、 3-羥基-5-( 4-硝基苯氧基）安息香酸甲基（5.05 g)、三 丁基膦（4.3mL)的THF溶液（60mL)，冰冷下加入1，1，_ (偶氮二羰基）二哌啶（4.40 g)，在室溫進行5小時攪拌 ，在60 °C下進行一晚攪拌。冷卻至室溫後將析出之固體以 溶劑（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )—邊洗淨~邊濾取。濃縮 -54- 201136590 濾液，將所得之油狀物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=1 : 0-5 : 1 )進行純化後得到3 - ({ 1 -〔（苯甲氧基） 甲基〕環丁基}甲氧基）-5-( 4-硝基苯氧基）安息香酸甲 基（4.07 g)的淡黃色油狀物》 製造例40 於3-( {1-〔（苯甲氧基）甲基〕環丁基}甲氧基）-5- (4 -硝基苯氧基）安息香酸甲基（4.07 g)的甲醇（120 mL )、水（40 mL )混合溶液，在室溫加入還原鐵（4.77 g)、氯化銨（913 mg)，在80°C進行4小時攪拌。冷卻至 室溫後使矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，經濃縮後得到3 - ( 4 -胺基苯氧基）· 5 - ({ 1 -〔（苯甲 氧基）甲基〕環丁基}甲氧基）安息香酸甲基（3.891 g) 的淡黃色油狀物。 製造例4 1 將甲基3- (4-乙醯胺苯氧基）-5-異丙氧基苯甲酸酯（ 150 mg) 、1·氟-2-碘乙烷（152 mg)、碳酸鉀（121 mg) 、DMF ( 2 mL )的混合物在60t進行1小時攪拌。加入60% 氫化鈉（17 mg)，在80°C進行4天攪拌。於反應混合物加 入水’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 ’以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯：己烷=50 : 50 )進行純化後得到甲 -55- 201136590 基3-{ 4-〔乙醯基（2-氟乙基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧 基苯甲酸酯（1 〇〇 mg )的淡黃色非晶質。 製造例42 將甲基3- (4-胺基苯氧基）-5-異丙氧基苯甲酸酯（2 g )、二 tert-丁基二碳酸酯（1.59g)、三乙胺（1.02 mL )、DMF ( 20 mL )的混合物在室溫進行3小時攪拌。於反 應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取》將有機層以飽和 食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。於所得之殘 渣加入乙酸乙酯/己烷，濾取析出之固體後得到甲基3- { 4-〔（tert-丁氧基羰基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基苯甲酸 酯（2.3 g)的白色固體。 製造例43 將甲基3- { 4-〔（ tert-丁氧基羰基）胺基〕苯氧基}-5-異丙氧基苯甲酸酯（1.2 g)、（溴甲基）環丙烷（484 mg) 、60%氫化鈉（132 mg) 、DMF(10 mL)的混合物 在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙 酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉 乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸 乙酯：己烷= 20: 80-50: 50)進行純化後得到甲基3- {4-〔（tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基苯甲酸酯（1.3g)的白色固體。 -56- 201136590 製造例44 於甲基3-羥基-5- ( 4-硝基苯氧基）苯甲酸酯（5.4g ) 的DMF(60mL)溶液加入碳酸鉀（7.2g)、苯甲基1-溴環 丁烷羧酸酯（l〇g)，在內溫7〇°C進行3小時攪拌後’追加 苯甲基1 -溴環丁烷羧酸酯（5 g ) ’進行2小時攪拌。再度 加入苯甲基1-溴環丁烷羧酸酯（2.3g)，經一夜攪拌。冷 卻至室溫後加入水（200mL )、乙酸乙酯（200mL ) ’將 有機層以水（200mL )、飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL ) 、1M鹽酸（200mL)、飽和食鹽水（20 0m L)洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱 層析法（己烷/乙酸乙酯=95/5 —80/20 )進行純化後得到 甲基3·( {1-〔（苯甲氧基）羰基〕環丁基}氧基）-5-( 4_硝基苯氧基）苯甲酸酯（8.38g)的黃色油狀物。 製造例45 混合甲基3-(4-胺基苯氧基）-5-(苯甲氧基）苯甲酸 酯（6.87 g)與二氯乙烷（70 mL)，加入環丙烷甲醛（ 2.07 mL)、乙酸（7.0mL)，在室溫下進行30分鐘攪拌 。冰冷下加入三乙醯氧基氫化硼鈉（6.18 g)進行30分鐘 攪拌。於反應混合物加入水並以氯仿萃取。將有機層以水 、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。 混合所得之油狀物與二氯甲烷（7 0 m L )，加入吡啶 (4，7 7 m L )、乙酸酐（5 _ 5 8 m L )，進行1小時攪拌。將 -57- 201136590 反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋。以水、飽和氯化 鈉水溶液洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。過濾並減壓濃縮。將 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 -2 :1 )進行純化後得到褐色油狀物之甲基3 - { 4 -〔乙醯基（ 環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-(苯甲氧基）苯甲酸酯（ 5.31 g)。 製造例46 於甲基3- {4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 } -5-( {1-〔（苯甲氧基）羰基〕環丁基}氧基）苯甲酸 酯（2.75g)的乙酸乙酯（5mL)、甲醇（15mL)溶液加 入10%鈀/碳（ 20 0mg) ’氫環境下在0.3 MPa、室溫進行2 小時搅拌。將沈澱物使用矽藻過濾除去，將濾液減壓下濃 縮後得到1 -〔 3 - { 4 -〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-(甲氧基羰基）苯氧基〕環丁烷羧酸（2.〇9g)的 無色非晶質。 製造例47 於1-〔3·{4·〔乙酶基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 } -5-(甲氧基羰基）苯氧基〕環丁烷羧酸（2〇9g)的 THF ( 3 0mL )溶液中’冰冷下加入三乙胺（〇 77mL )、異 丁基氯碳酸酯（〇 · 7 1 m L )，冰冷下經〗小時攪拌後過濾分 離沈澱物。於濾液加入氫化硼鈉（4 7 〇 m g )、甲醇（3 m L )’在室溫進行1小時攪拌後’加入冰、1 Μ鹽酸（3 〇 m L ) -58- 201136590 。減壓下濃縮後加入乙酸乙酯（2〇〇mL)、水（10〇mL) ，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇mL )、飽和食鹽 水（1 OOmL )之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下 將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯 =3 0/70— 1 0/9 0 )進行純化後得到甲基3- { 4-〔乙醯基（ 環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-{ 〔1-(羥基甲基）環丁 基〕氧基}苯甲酸酯（l.〇2g)的無色油狀物。 製造例48 於甲基3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 }-5-{ 〔1-(羥基甲基）環丁基〕氧基}苯甲酸酯（ 1.02g)的 DMF(lOmL)溶液加入咪唑（ 365mg) 、tert-丁 基（氯）二甲基矽烷（770mg )，在室溫進行一夜攪拌。 加入水（40mL )、乙酸乙酯（40mL )，將有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液（30mL) 、1M鹽酸（30mL)、飽和食鹽 水（3 0 m L )之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將 溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯= 8 0/20 —5 0/5 0 )進行純化後得到甲基3_ { 4_〔乙醯基（環 丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-{ 〔1-( { 〔 tert·丁基（二 甲基）甲矽烷基〕氧基}甲基）環丁基〕氧基}苯甲酸酯 (1 · 2 8 g )的無色油狀物。 製造例49 將tert-丁基（環丙基甲基）{ 4-〔 3-異丙氧基-5-( -59- 201136590 1，3 -噻唑-2-基胺基甲醯基）苯氧基〕 470 mg )、三氟乙酸（5mL)、氯仿（ 室溫進行3小時搅拌。餾去溶劑後加入 液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和 水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去’得到3 - { )胺基〕苯氧基} -5-異丙氧基-1<1-1,3-(3 8 0 m g )的白色非晶質》 製造例50 於3- M-〔乙醯基（環丙基甲基） 〔（1S) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基〕安 的二氯甲烷溶液（5 mL)中，冰冷下j 氯甲烷溶液（0.54 mL) 、DMF(3滴） 鐘搅拌。冰冷下加入3 -胺基-1 Η-吡唑 107 mg) ' 吡啶（0.08 mL)。在室溫 加入水，並以乙酸乙酯萃取，將有機層 液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽才 鎂乾燥後，將減壓下餾去溶劑後所得5 柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2: 1_1 到3 -〔（ 3 - {4-〔乙醯基（環丙基甲基 5-〔 （lS)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基〕 1H-吡唑-1-羧酸 tert-丁基（181 mg)的 製造例5 1 :基丨胺基甲酸酯（ 5 mL )的混合物在 飽和碳酸氫鈉水溶 丨食鹽水洗淨並以無 4-〔（環丙基甲基 噻唑-2-基苯甲醯胺 胺基〕苯氧基} -5-息香酸（202 mg ) ίΐ口入1M鹽化草醯/二 。在室溫進行60分 -1-羧酸 tert-丁基（ ^下進行一晚攪拌。 F以飽和氯化銨水溶 C洗淨。以無水硫酸 :粗生成物以矽膠管 :2 )進行純化後得 )胺基〕苯氧基}-苯甲醯基）胺基〕-白色非晶質。 -60- 201136590
於3-{4-〔（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5_〔 （1S )-2 -甲氧基-1-甲基乙氧基〕安息香酸甲基（i263 的 二氯甲烷溶液（20 mL) ’冰冷下加入三乙胺（i.4 mL) 、甲院磺醯基氯化物（0.28 mL)。在冰冷下進行2小時攪 拌。加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以1 Μ鹽酸、飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 經濃縮後得到3 - { 4-〔（環丙基甲基）（甲基磺醯基）胺 基〕苯氧基} -5-〔 （1S) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基〕安息 香酸甲基（1_795 g)的黃色油狀物。 製造例52 於3- ( 2-氯·4_硝基苯氧基）_5_羥基安息香酸甲基（ 2.5 g)的DMF溶液（25 mL)在室溫加入碳酸鉀（2.51 g )'^-碘丙烷！：^!·^)，在50 °C進行5小時攪拌。再次加 入2-碘丙烷（1 .〇 mL )，在50°C進行4小時攪拌。冷卻至室 溫’加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥、濃縮後得 到3- ( 2-氯-4-硝基苯氧基）-5-異丙氧基安息香酸甲基（ 3 . 1 3 5 g )的黃色油狀物。 製造例5 3 將tert-丁基5-〔3-異丙氧基- 5-(甲氧基羰基）苯氧基 〕吡嗪-2-羧酸酯（〇.7g)、三氟乙酸（3mL)、氯仿（3 mL )的混合物在室溫進行2小時攪拌。將溶劑餾去，加入 -61 - 201136590 水後以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨’以無 水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。以二氯甲烷/二乙基醚/己烷 進行固體化後得到5-〔 3-異丙氧基-5-(甲氧基羰基）苯氧 基〕吡嗪-2-羧酸（0.4g)的白色固體》 製造例54 將5-〔 3-異丙氧基-5-(甲氧基羰基）苯氧基〕吡嗪-2 -羧酸（3.6 g)、疊氮磷酸二苯酯（3.49 mL)、三乙胺 (3.02 mL ) 、tert-丁醇（36 mL )的混合物進行1小時加 熱迴流。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑 。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己院=1〇 :90 )進行純化後得到甲基3- ({ 5-〔（ tert-丁氧基擬基 )胺基〕吡嗪-2-基丨氧基）-5 -異丙氧基苯甲酸酯（25 g )的淡黃色油狀物。 製造例5 5 將甲基3- ( { 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2_基} 氧基）-5 -異丙氧基苯甲酸酯（0.5 g)、乙酸酐（5 mL) 、4 -二甲基胺基吡啶（1 . 0 3 g)的混合物在8 〇它進行—夜 攪拌。於反應混合物加入水’以乙酸乙酯進行萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙醋：己院=2〇 : 80-5〇 : 50 )進行純化後得到甲基3- ( { 5_〔乙醯基（環丙 -62- 201136590 基甲基）胺基〕吡嗪-2-基丨氧基）異丙氧基 (347 mg)的淡黃色油狀物。 製造例5 6 將甲基3 - ({ 5·〔（環丙基甲基）胺基〕吡 氧基）_5·異西氧基苯甲酸酯（0.2 g) 、2-甲基 化物（0,4 5 m L ) ' 4 -二甲基胺基吡啶（1 · 5 1 g ) 在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入水， 酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 乾燥’餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析 乙酯：己烷=20 : 80 )進行純化後得到甲基3-( 環丙基甲基）（異丁醯基）胺基〕吡嗪-2-基} 異丙氧基苯甲酸酯（0.2 g)的淡黃色油狀物。 製造例5 7 將3-( {5-〔（環丙基甲基）（異丁醯基） 嗪-2-基}氧基）-5-異丙氧基安息香酸（120 mj 丁基3 -胺基-1H -卩比哩-1-殘酸醋（160 mg) 、N-〔 胺基）（3 Η -〔 1，2，3〕三唑並〔4，5 -b〕吡啶-3 -氧 基〕-N-甲基甲烷胺鑰六氟磷酸酯（221 mg)、 0.11 mL) 、DMF(0.5mL) 、4-二甲基胺基吡 D; )的混合物在5 〇°C下攪拌一夜。於反應混合物加 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 硫酸鈉乾燥’餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管 苯甲酸酯 嗪-2-基} 丙醯基氯 的混合物 以乙酸乙 水硫酸鈉 法（乙酸 { 5-〔（ 氧基）-5- 胺基〕吡 )' tert-(二甲基 基）伸甲 三乙胺（ - (35 mg 入水’以 ’以無水 柱層析法 -63- 201136590 (乙酸乙酯：己烷=20 : 80 )進行純化後得到tert-丁基3-{ 〔 3- ( { 5-〔（環丙基甲基）（異丁醯基）胺基〕吡嗪- 2-基丨氧基）-5-異丙氧基苯甲醯基〕胺基丨-1H-吡唑-1-羧酸酯（80 mg)的白色固體。 製造例5 8 混合甲基3-羥基-5-(4-硝基苯氧基）苯甲酸酯（20.0 g )、碳酸鉀（10.5g)與DMF(200mL)，加入（溴甲基 )苯（9 · 1 0 m L )，在室溫進行8小時攪拌。將固體經過濾 除去’加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶 劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯= 20 : I-4 : 1 )進行純化後得到黃色固體之甲基3-(苯甲氧 基）-5-(4-硝基苯氧基）苯甲酸酯（26.0g)。 製造例59 混合甲基3-丨4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-(苯甲氧基）苯甲酸酯（5.31 g)與三氟乙酸（60 mL) ’冰冷下加入1，2,3,4,5-五甲基苯（8.84g)，昇溫至 室溫後進行5小時攪拌。於反應混合物加入甲苯，並減壓 濃縮。將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋，並以水、飽和氯化 鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去 溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =9 : 1 · 1 : 1 )進行純化後得到白色固體之甲基3 _{ 4-〔乙 -64- 201136590 醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-羥基苯甲酸酯（ 3.34 g)。 製造例60 混合甲基3-{ 4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-羥基苯甲酸酯（ 500mg)、碳酸鉀（292mg)、氯 甲基（甲基）硫化物（〇.175mL) ' DMF ( 5mL ) ’在油 浴溫度6 0 °C進行2小時攪拌。進一步在油浴溫度8 0 °C進行1 小時攪拌。進一步加入碳酸鉀（292mg)、氯甲基（甲基 )硫化物（〇 · 1 7 5 m L )，在油浴溫度8 0 °C進行1小時攪拌。 將反應混合物冷卻至室溫’加入水，以乙酸乙酯進行萃取 。將有機層以水 '飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=9: 1-4: 1)進行純化。 混合所得之油狀物與二氯甲烷（10mL)，冰冷下加入 間氯過安息香酸（7 5 %，1 · 3 0 g )，在室溫進行2小時攪拌。 於反應混合物加入亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、1 Μ氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1:〗_〇: 1)進行純 化後得到甲基3-丨4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-〔（甲基磺醯基）甲氧基〕苯甲酸酯（489mg)的 無色油狀物。 -65- 201136590 製造例6 1 混合甲基3- {4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基丨-5-羥基苯甲酸酯（3 00 mg)、碳酸鉀（175 mg)、 溴乙腈（152 mg) 、DMF(3mL)，在油浴溫度60°C進行 1小時搅拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑》將所得之殘渣以矽 膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=9: 1-0: 1)進行純化 。混合所得之殘渣與甲醇（6 mL )，加入1 Μ氫氧化鈉水 溶液（1.01 mL)，在室溫進行1小時搅拌，靜置3天。將 反應混合物減壓濃縮，加入水、1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取 。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿：甲醇=1 〇 : 〇-1 9 : 1 )進行純化後得到油狀物。 混合所得之油狀物與1-甲基-1H-吡唑-3-胺（164 mg) 、EDCI ( 243 mg) 、HOBt ( 171 mg ) 、DMF ( 6 mL )， 在油浴溫度60°C下進行1小時攪拌。於反應混合物加入水 ，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、1 Μ鹽酸、1 Μ氫 氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（ 己烷：乙酸乙酯=1 : 1 -〇 : 1 )進行純化。 混合所得之殘渣與甲醇（6 m L )，加入1 Μ氫氧化鈉 水溶液（1.01 mL )，在室溫下靜置30分鐘。將反應混合 物經減壓濃縮，加入水、1 Μ鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有 -66- 201136590 機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓下餾去溶劑。將所得之固體以乙酸乙酯洗淨並過濾， 得到白色固體之（3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕 苯氧基} -5-〔 （1-甲基-1H -吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯 氧基）乙酸（103 mg)。 製造例62 於3-溴-5-羥基安息香酸甲基（1 1.1 g )的DMF溶液（ 100 mL )在室溫加入碳酸鉀（9.96 g ) 、5-氯吡嗪2-羧酸 tert-丁基（10.8 g)，在6 0 °C進行2小時攪拌。恢復至室溫 後，加入水。以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥，經濃縮得到黃色油狀物（23.53 g )。於所得之油狀物的二氯甲烷溶液（1〇〇 mL)中，在室 溫加入三氟乙酸（1 00 mL )，在室溫進行3小時攪拌。將 經濃縮所得之固體以溶劑（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ) 一邊 洗淨一邊濾取下得到5_〔 3-溴-5-(甲氧基羰基）苯氧基〕 吡嗪-2-羧酸（14.98 g )的白色固體。 製造例63 於3-溴-5- ( { 5-〔 （ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基 )胺基〕吡嗪-2-基}氧基）安息香酸甲基（3 g)的二氯 甲烷溶液（10 mL)在室溫加入三氟乙酸（10 mL)，在室 溫進行3小時攪拌。經濃縮加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 -67- 201136590 鎂乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣的甲醇溶液（30 mL )加入4M氫氧化鈉水溶液（4.7 mL)。在室溫進行2小時 攪拌。在室溫加入1M鹽酸成爲pH=4。加入水（I50 mL) 。將所得之固體以溶劑（水：甲醇=5 : 1 ) —邊洗淨一邊 濾取後得到3-溴-5- ({ 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪_ 2-基}氧基）安息香酸（2.22g)的淡黃色固體。 製造例64 將3-溴-5-( {5-〔 （tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基 )胺基〕吡嗪-2-基}氧基）安息香酸甲基（1.5 g)、碳 酸鉀（2.17 g)、三甲基硼氧烴三聚物（3 94 mg)、肆三 苯基膦鈀（362 mg)的1，4-二噁烷（20 mL)-水（5 mL) 溶液在U 〇°C進行7小時攪拌。恢復至室溫後，加入水，以 乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將所得之粗生成物以矽膠管柱層 析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 0-5 : 1 )進行純化後得到3-( { 5-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基〕B比曉-2-基}氧基）-5-甲基安息香酸甲基（1.185 g)的白色固體 製造例6 5 於5-〔3-羥基- 5-(甲氧基羰基）苯氧基〕秦_2_竣 酸tert-丁基（8.87 g)的DMF溶液（90 mL)冰冷下加入碳 酸鉀（4.25 g)、苯甲基溴化物（3.7 mL)。在 -68- 201136590 小時攪拌。冰冷下加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥並濃縮後所得之粗生 成物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 , 5 : 1， 4 : 1 )進行純化後得到5 -〔 3 -(苯甲氧基）-5 -(甲氧基羰 基）苯氧基〕吡嗪-2-羧酸tert-丁基的無色油狀物（含有 14.509 g，重量比約15 %之乙酸乙酯（由1H NMR判斷）） 製造例66 將3-(苯甲氧基）-5- ( { 5-〔 （ tert-丁氧基羰基）（ 環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）安息香酸甲基（ 2.1 g) 、10%鈀碳（420 mg)的乙酸乙酯溶液（25 mL) 在氫環境下以0.3 MPa進行8小時攪拌。使用矽藻過濾，濾 液經濃縮後得到3- ( { 5_〔 （ tert-丁氧基羰基）（環丙基 甲基）胺基〕吡嗪-2-基丨氧基）-5-羥基安息香酸甲基（ 1.722 g)的白色固體。 製造例67 於3- ({ 5-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺 基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-羥基安息香酸甲基（75 3 mg) 的DMF溶液（1〇 mL)在室溫加入碳酸鉀（376 mg)、碘 化乙基（0_29 mL )。在60°C進行2小時攪拌。冷卻至室溫 ，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，經濃縮後得到淡黃色油狀物。於所 -69- 201136590 得之油狀物的二氯甲烷溶液（l〇 mL)在室溫加入三氟乙 酸（2.8 mL )，在室溫進行2小時攪拌。經濃縮後加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。於所得之殘渣的甲 醇（10 mL)、四氫呋喃（3 mL)混合溶液加入4M氫氧化 鈉水溶液（2.3 mL)。在室溫下進行一晚搅拌。在室溫加 入1M鹽酸使pH成爲4。加入飽和食鹽水並易氯仿萃取。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥，經濃縮後得到3 - ({ 5 -〔（環 丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-乙氧基安息香酸 (595 mg)的淡黃色非晶質。 製造例6 8 於3-胺基- 5-(苯甲氧甚）安息香酸甲基鹽酸鹽（15g )與氯仿（150mL )的混合物，依序加入環丙烷甲醛（3g )、及三乙醯氧基氫化硼鈉（1 4g ) 。2小時攪拌後於反應 混合物加入水並分爲有機層，將所得之有機層以水、飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸 鎂乾燥濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法（5-15%乙酸乙 酯/己烷）進行純化後得到3_ (苯甲氧基）-5-〔（環丙基 甲基）胺基〕安息香酸甲基（1 〇g )的淡褐色油狀物。 製造例69 於3-(苯甲氧基）-5-〔（環丙基甲基）胺基〕安息香 酸甲基（10g)加入氯仿（10 0mL)、乙酸酐（10mL)、 -70- 201136590 吡啶（1 OmL )，進行3小時攪拌。將反應混合物以水及乙 酸乙酯稀釋，將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨。將殘渣以矽膠管柱層析法（1 0 - 3 0 %乙酸乙酯 /己烷）進行純化後得到3 -〔乙醯基（環丙基甲基）胺基 〕-5-(苯甲氧基）安息香酸甲基（10.lg)的無色油狀物 製造例70 於3-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕-5-(苯甲氧基） 安息香酸甲基（lO.lg)的甲醇（50mL) 、THF(50mL) 溶液加入20%氫氧化鈀（50 01^)，在0.51^?3之氫環境下 進行6小時攪拌。將反應混合物使用矽藻過濾，經濃縮後 得到3 -〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕-5-羥基安息香酸甲 基（7.3g)。 製造例7 1 將四氫- 2H-吡喃-4-羧酸（ 200 mg)、草醯氯（0.13 mL ) 、DMF (0.010 mL)、二氯甲烷（0.85 mL)的混合 物在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入甲基3 ·〔 乙醯基（環丙基甲基）胺基〕-5-( {5-〔（環丙基甲基） 胺基〕吡嗪-2-基}氧基）苯甲酸酯（170 mg) 、4-二甲基 胺基吡啶（1 〇 1 mg )，在室溫進行4小時攪拌。於反應混 合物加入鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去，將所得之殘渣以 -71 - 201136590 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=20 : 80 )進行純化後 得到淡黃色油狀物。將所得之油狀物、及1 Μ氫氧化鈉水 溶液（1 mL)、甲醇（1 mL)、四氫呋喃（1 mL )的混合 物在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入1 Μ鹽酸成 爲ρΗ4 ’以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並 以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑得到3 -〔乙醯基（環丙基甲 基）胺基〕-5- ({ 5-〔（環丙基甲基）（四氫-2Η-吡喃-4-基羰基）胺基〕吡嗪-2-基丨氧基）安息香酸（175 mg) 的白色非晶質。 製造例72 於3- (4-胺基苯氧基）-5-〔 （1S) -2-甲氧基-1-甲基 乙氧基〕安息香酸甲基（6.22 g)的二氯乙烷溶液（70mL )在室溫加入環丙烷甲醛（2.0 mL)、乙酸（6.7mL)， 在室溫下進行30分鐘攪拌。在室溫加入三乙醯氧基氫化硼 鈉（5.89 g )，在室溫下進行一晚攪拌。在室溫加入水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下經濃縮後得到淡 黃色油狀物。於四氫-2H-吡喃-4-羧酸（2.44 g)的二氯甲 烷溶液（50 mL)在冰冷下加入草醯氯（1.66 mL) 、DMF (3滴）。在室溫進行2小時搅拌後，在冰冷下加入先前所 得之淡黃色油狀物的二氯甲烷溶液（30 mL )與吡啶（3 mL )。在室溫進行2小時攪拌。在冰冷下加入水，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液 -72- 201136590 、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃 所得之油狀物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酉 1 -1 : 2 )進行純化後得到3 - { 4 ·〔（環丙基甲基） 2H-吡喃-4-基羰基）胺基〕苯氧基} -5- { 〔 （ 2S 氧基丙院-2 -基〕氧基}安息香酸甲基（ 5.526 g) 油狀物。 製造例73 將四氫- 2H -吡喃-4 -羧酸（ 328 mg)、草醯氯 mL) 、DMF(0.019mL)、二氯甲烷（2 mL)的混 室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入甲基3 - ( { 環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-異丙氧 酸酯（180 mg) 、4-二甲基胺基吡啶（123 mg)， 進行一夜攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙 烷=40 : 60 )進行純化後得到甲基3- ({ 5-〔（環 基）（四氣- 2H -卩比喃-4 -基簾基）胺基〕卩比曉-2 -基 )-5 -異丙氧基苯甲酸酯（165 mg)的淡黃色油狀物 製造例74 將3- ({ 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基 )-5-丨〔（2S) -1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基丨安息 1.9 g) 、1-甲基-1H-吡唑-3-胺（98 8 mg) 、EDCI ( 縮。將 1 = 3： (四氫-)-1-甲 的桃色 (0.22 合物在 5-〔( 基苯甲 在 50°C 進行萃 燥，餾 酯：己 丙基甲 }氧基 }氧基 香酸（ 1 .46 g -73- 201136590 )、HOBt(1.03 g) 、DMF(10 mL)的混合物在室溫進 行一夜搅拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取 。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去 溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：氯仿 =7 0 : 3 0 )進行純化後得到3 - ({ 5 -〔（環丙基甲基）胺 基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2-基 〕氧基丨-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（1.4 g) 的淡黃色非晶質。 製造例7 5 將甲基3- ( { 5-〔（環丙基甲基）（四氫-2H-吡喃-4- 基羰基）胺基〕吡嗪-2-基丨氧基）-5- { 〔 （ 2S ) -1-甲氧 基丙烷-2-基〕氧基丨苯甲酸酯（180 mg) 、1M氫氧化鈉 水溶液（2mL)、乙醇（2mL) 、2-丙醇（2mL)、四氫 呋喃（2 mL)的混合物在室溫進行20分鐘攪拌。於反應混 合物加入1M鹽酸成爲PH4，以氯仿萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑得到白色非晶 質。將該非晶質與tert-丁基3-胺基-1H-吡唑-1-羧酸酯（66 mg) 、N-〔（二甲基胺基）（31^-〔1,2,3〕三唑並〔4,54 〕吡啶-3-氧基）伸甲基〕-N-甲基甲烷胺鏺六氟磷酸酯（ 137 mg) ' DMF (0.5 mL ) 、4-二甲基胺基吡啶（44 mg )的混合物在50°C進行一晚搅拌。於反應混合物加入水， 以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無 水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析 -74- 201136590 法（乙酸乙酯：己烷=5 0 : 5 0 )進行純化後得到tert-丁基 3- { 〔 3-(丨5-〔（環丙基甲基）（四氫-2H-吡喃-4-基羰 基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-{ 〔 （2S) -1·甲氧基丙 烷-2-基〕氧基}苯甲醯基〕胺基} -1H-吡唑-1-羧酸酯（ 200 mg )的白色非晶質。 製造例76 於tert-丁基5-〔3-異丙氧基- 5-(甲氧基羰基）苯氧基 〕吡啶-2-羧酸酯（1.05 g )、氯仿（4mL )的混合物中加 入三氟乙酸（4 mL )，在5(TC進行4小時攪拌。冷卻至室 溫後’在減壓下將溶劑餾去，以甲苯共沸後得到淡黃色油 狀物。於所得之油狀物加入tert-丁醇（15 mL)、三乙胺 (0.58 mL)、疊氮磷酸二苯酯（0.73 mL)，在90°C下進 行5小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物加入水，並 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸錶乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯=8 0/20 )進行純化後得到甲基3- ( { 6· [ ( tert_丁氧基羰基）胺基〕吡啶_3_基}氧基）-5-異 丙氧基苯甲酸酯（35〇mg)的無色固體。 製造例77 於甲基3- ({ 6-〔（ tert-丁氧基羰基）胺基〕吡啶-3-基}氧基）-5-異丙氧基苯甲酸酯（312 mg)的二甲基甲 酿胺溶液（5 mL )加入60%氫化鈉（210 mg )，在室溫進 -75- 201136590 行15分鐘攪拌。於反應混合物加入（溴甲基）環丙烷（ 0.3 mL· ) ’在該溫度下進行2小時攪拌。於反應混合物加 入1 0 %檸檬酸水溶液後’以乙酸乙酯萃取。將有機層以水 、飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮 。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=6/4-3/7 ) 進行純化後得到3-( {6-〔 （tert-丁氧基羰基）（環丙基 甲基）胺基〕吡啶-3-基}氧基）_5_異丙氧基安息香酸（ 2 6 9 m g )的無色非晶質。 製造例7 8 將甲基3- ({ 5-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基 )胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-羥基苯甲酸酯（200 mg) 、氯二氟乙酸鈉（184 mg)、碳酸絶（235 mg) 、DMF( 2 mL )的混合物在1 〇〇°c進行一晚搅拌。於反應混合物加 入水’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 0 : 90 )進行純化後得到甲 基3- ({ 5-〔（ tert-丁氧基羰基）（環丙基甲基）胺基〕 吡嗪-2-基}氧基）-5-(二氟甲氧基）苯甲酸酯（100 mg )的淡黃色油狀物。 製造例79 混合3-丨〔1- ({〔 tert-丁基（二甲基）甲矽烷基〕 氧基}甲基）環丁基〕氧基} -5-羥基-N-(l-甲基-1H-吡 -76- 201136590 唑-3-基）苯甲醯胺（ 490mg) 、5-氟吡啶-2-羧酸乙酯（ 23 1 mg )、碳酸鉀（ 377mg) 、DMF(10mL)，在油浴溫 度80°C進行1小時攪拌，進一步在油浴溫度120°C下進行3小 時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。以 水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下 餾去溶劑。 混合所得之殘渣與THF(lOmL)，加入四丁基銨氟化 物（1M THF溶液；1.14mL)，在室溫進行1小時攪拌。以 乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後，以飽和氯化鈉水溶液洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽 膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1: 1-0: 1)進行純化 後得到5- ( 3- { 〔 1-(羥基甲基）環丁基〕氧基} -5-〔（ 甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-羧 酸乙酯（4 1 9 m g )的白色非晶質。 與製造例1〜79之方法同樣地，製造出製造例化合物 80〜193。將製造例化合物的結構表示於後述表4〜表50， 製造法及物理化學數據表示於後述表96〜表101。 實施例1 於5-〔5-(3-{ 〔 （2S)-1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基 } -5-〔 （1·甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） 吡啶-2-基〕-1，2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯（ 320mg)的THF( 4mL)溶液中加入28%氨水（lmL)、甲醇（0.6mL)，進 行0.5小時攪拌。濃縮後以水稀釋，將濾取之固體以乙酸 -77- 201136590 乙酯洗淨後得到5-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2 -基 〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯 氧基）吡啶-2-基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺（ 260mg)的無 色固體。 實施例2 混合5- ( 5- { 3 -異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H -吡唑-3-基 )胺基甲醯基〕苯氧基丨吡啶-2 -基）-1 ,2，4 -噁二唑-3 -羧 酸乙酯（100 mg)、乙醇（3 mL) 、2M甲胺/THF溶液（ 1.0 1 m L )，在室溫進行1小時攪拌，靜置一晚。將反應混 合物減壓濃縮，以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=9 :1 -0 : 1 )進行純化。將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，滴 入於己烷並減壓濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨， 濾取後得到白色固體之5- (5- {3-異丙氧基-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-N-甲 基-1,2,4 -噁二唑-3-羧醯胺（66 mg)。 實施例3 於5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基） 胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-1,3,4-噁二唑-2-羧酸 乙酯（1.035 g)的THF溶液（10 mL)，在室溫加入2M甲 胺/THF溶液（10.5 mL)，在室溫進行2小時攪拌。經濃縮 後將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =1 : 1 -1 : 1 0 )進行純化後得到淡黃色油狀物。將所得之 -78- 201136590 黃色油狀物的乙酸乙酯溶液（3 0 mL )進行加熱迴流’加 入己烷（25 mL )冷卻至室溫。在室溫進行一晚攪拌’將 析出之固體以溶劑（己烷：乙酸乙酯=5 : 6 ) —邊洗淨下 —邊濾取後得到5 - ( 5 - { 3 -異丙氧基-5 -〔（卜甲基-1 Η -吡 唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-Ν-甲基》 1,3,4-噁二唑-2-羧醯胺（ 774 mg)的白色固體。 實施例4 混合3-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基 } -5-〔 （1-甲基-1H·吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） 吡啶-2-基〕-1，2,4-噁二唑-5-羧酸乙酯（270mg)、乙醇（ 6mL )、環丙烷胺（0.4mL )，在室溫進行1小時半攪拌。 將反應混合物減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 (70- 1 00%乙酸乙酯/己烷）進行純化後得到N-環丙基-3-〔 5- ( 3- { 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基} -5-〔 （1- 甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-基〕-1，2,4-噁二唑-5-羧醯胺（ 265mg)的無色固體。 實施例5 混合乙基3- ( 4- { 3-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基 甲醯基〕苯氧基}苯基）-1,2,4-噁二唑-5-羧酸酯（2 00 mg )與NMP (4mL)，加入丙撐亞胺鹽酸鹽（216 mg)與 三乙胺（0.325 mL)，在油浴溫度80°C下進行1小時攪拌。 進一步加入丙撐亞胺鹽酸鹽（216 mg)與1,8-二氮雜雙 -79- 201136590 環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU) (0.690 mL)，在油浴溫 度8(TC進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入 水、1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M鹽酸、水 、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾 去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=1: 1-0: 1)進行純化。將所得之固體以乙酸乙酯洗 淨並濾取後得到白色固體之3- { 4-〔 5-(丙撐亞胺-1-基羰 基）-1，2,4-噁二唑-3-基〕苯氧基丨-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（60 mg)。 實施例6 混合乙基3- ( 3 -氯-4- { 3-〔 （ 1-甲基-1H-D比哩-3-基） 胺基甲醯基〕苯氧基}苯基）-1,2,4-噁二唑-5-羧酸酯（ 307 mg)與乙醇（6 mL) 、THF(4mL)，冰冷下加入氫 化硼鈉（75 mg)，進行15分鐘攪拌。將反應混合物昇溫 至室溫，進行15分鐘攪泮。加入氫化硼鈉（75 mg )，進 行15分鐘攪拌。於反應混合物中加入水，1M鹽酸並進行15 分鐘搅拌。以乙酸乙酯萃取後將有機層以水、飽和氯化鈉 水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1·· 1 - 0 : 1 )進行純化。將所得之油狀物溶解於乙酸乙酯，滴 於己烷。減壓下餾去溶劑。將所得之固體以己烷洗淨後， 經濾取後得到白色固體之3- { 2-氯-4-〔 5-(羥基甲基）-1，2,4 -嚼二哩-3-基〕苯氧基} -N- ( 1-甲基-1Η-Π比吨-3-基 • 80 - 201136590 )苯甲醯胺（61 mg)。 實施例7 於3-〔5-(3-{ 〔 （2S)-1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基 } -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） U比B定-2 -基〕-N -甲基-1，2,4-D惡二哩-5-錢釀胺（ 230mg)的 乙腈溶液（lOmL )在室溫下加入碘三甲基矽烷（〇.32mL )。將反應混合物在室溫下進行一晚攪拌後，在冰冷下加 入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽 和亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，並以無水硫酸鎂 乾燥。濃縮後將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（己烷 —乙酸乙酯/己烷=1/1 —氯仿〜氯仿：甲醇=10: 1)進行 純化後得到3-〔 5- ( 3- { 〔（ 2S ) -1-羥基丙烷-2-基〕氧基 } -5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） 吡啶-2-基〕-N-甲基-1，2,4-噁二唑-5-羧醯胺（140mg)的 無色非晶質。 實施例8 混合乙基3- ( 2 -氯-4- { 3-〔 ( 1-甲基-1H-U比口坐-3-基） 胺基甲醯基〕苯氧基}苯基）-1，2,4-噁二唑-5-羧酸酯（ 218 mg)與 NMP ( 4 mL)，加入 2M 二甲胺/THF 溶液（1.17 mL )，在油浴溫度60°C進行2小時攪拌。將反應混合物冷 卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水 、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾 -81 - 201136590 去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙 酯=9 : 1 - 0 : 1 )進行純化後所得之油狀物溶解於乙 酯，滴於己烷。減壓下餾去溶劑，將所得之固體以二 基醚洗淨，濾取後得到白色固體之3- ( 2-氯-4- { 3-〔 甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基丨苯基）-二甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧醯胺（3911^)。 實施例9 於5- ( 5- { 3 -異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H -吡唑- 3- 胺基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-乙酯（ 297mg)的THF(4mL)溶液中加入28%氨水（ )。加入甲醇（〇.6mL )，進行0.5小時攪拌。濃縮後 稀釋，濾取固體。將所得之固體溶解於氯仿、甲醇， 4M鹽化氫/乙酸乙酯溶液（1 mL )。經濃縮後將所生 體以二乙基醚及甲醇洗淨後得到5 - ( 5 - { 3 -異丙氧基. (1 -甲基-1 Η -吡唑-3 -基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡t 基）-1,2,4 -噁二唑-3-羧醯胺鹽酸鹽（ 220mg)的無 體。 實施例1 〇 氮環境下於THF(3 mL)加入2M二甲胺/THFO m L )後、冰冷下加入氫化二異丁基鋁（1 · 0 1 Μ甲苯溶 1.40 mL)，在室溫進行1小時攪拌。加入乙基5- ( 5 異丙氧基-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基 酸乙 酸乙 異丙 (1-Ν,Ν- 基） 羧酸 1 m L 以水 加入 的固 .5-〔 定-2-色固 1.765 液， { 3- 〕苯 -82- 201136590 氧基}吡啶-2-基）-1，2,4-噁二唑·3-羧酸酯（150 mg)， 在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入硫酸氫鉀水溶 液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 -0 : 1 )進行純 化。將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，滴入於己烷並減壓濃 縮。將所得之殘渣以己烷洗淨，經濾取後得到白色非晶質 之5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基 甲醯基〕苯氧基}吡啶-2·基）-N，N-二甲基-1，2,4-噁二唑· 3-殘醯胺（47 mg)。 實施例1 1 於3- {〔 6- ( N1-羥基甲脒基）吡啶-3-基〕氧基} -5-異丙氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（81mg) 與二噁烷（2mL)的混合物中，在室溫下加入1，1’-羰硫醯 基雙（1H-咪唑）（39mg)，再加入DBU(44gL)，室溫 下進行1 5小時攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸（1.2mL ) ，加入乙酸乙酯（15mL)及水（15mL)後進行分液操作 。將有機層以0.1M鹽酸（15mL )、飽和食鹽水（15mL) 之順序洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥後經過濾，將濾液減壓 濃縮。 將殘渣（l〇4mg)溶解於THF ( 2mL) ’冰冷下加入三 乙胺（48μΙ〇 ，再加入碘甲烷（16μί)，冰冷下進行30分 鐘攪拌，在室溫下進行1 5小時攪拌。於反應混合物加入二 -83- 201136590 乙基醚（15mL)與水（i5mL)，進行分液 層以水（1 5 m L )、飽和食鹽水（1 5 m L )的 ，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將 柱層析法進行純化後得到3 -異丙氧基-N-( 唑-3-基）-5-( {6-〔5-(甲基磺醯基）-1 基〕吡啶-3-基丨氧基）苯甲醯胺（90mg ) 實施例1 2 混合3- ( { 6-〔 3-(羥基甲基）-1，2,4-吡啶-3-基}氧基）-5-異丙氧基-N-(1-甲基 )苯甲醯胺（ 240mg)、二氯甲烷（5mL 〇18〇mL)，冰冷下加入甲烷磺醯基氯化物 行I5分鐘攪拌。進一步加入甲烷磺醯基氯^ )，進行5分鐘攪拌。再加入甲烷磺醯基氯彳 )進行5分鐘攪拌。將反應混合物以乙酸乙 和碳酸氬鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液 硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。 混合所得之殘渣與DMF ( 5mL )，加入 )，在油浴溫度50°C進行1小時攪拌。將反 至室溫，以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫銷 飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 =7 : 3 -2 : 8 )進行純化。將所得之固體以 操作，將有機 順序進行洗淨 '殘渣以矽膠管 1 -甲基-1 Η -吡 ，2，4 -噁二唑-3 -的白色非晶質 噁二唑-5 -基〕 -1 Η -吡唑-3 -基 )、三乙胺（ (0.050mL )進 匕物(0.025mL [匕物(0.025mL 酯稀釋，以飽 :洗淨，以無水 氰化鈉（5 3 m g 應混合物冷卻 I水溶液、水、 !，減壓下餾去 ,烷：乙酸乙酯 己烷洗淨後， -84- 201136590 濾取後得到白色固體之3-( {6-〔 3-(氰基甲基）-1，2,4- 噁二唑-5-基〕吡啶-3-基}氧基）-5-異丙氧基-N- ( 1-甲 基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（1〇3 mg)。 實施例1 3 混合3- ( { 6-〔 3-(氰基甲基）-i，2,4-噁二唑-5-基〕 口比陡-3-基}氧基）-5 -異丙氧基- N-(l -甲基-1H -卩比哩-3-基 )苯甲醯胺（53 mg )與THF ( 3 mL )，加入1 Μ氫氧化鈉 水溶液（〇.2 55 mL)，在室溫進行1小時攪拌，在油浴溫 度6 0 °C進行1小時攪拌。進一步加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（ 0.125 mL )，進行1小時攪拌。再加入1Μ氫氧化鈉水溶液 (0· 1 25 mL )進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫 ，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯 化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙 酸乙酯：甲醇=1 : 〇-1 9 : 1 )進行純化。將所得之殘渣溶 解於乙酸乙酯，滴於己烷中。減壓濃縮後將所生成的固體 以己烷洗淨，濾取後得到米色固體之3- ({ 6-〔 3- ( 2-胺 基-2 -側氧乙基）-1,2,4-螺一哩-5-基〕耻陡-3-基}氧基）-5-異丙氧基-N-U-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（21 mg 實施例1 4 將3- {〔 6- ( Ν'-羥基甲脒基）吡啶-3-基〕氧基} -5- -85- 201136590 異丙氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（80mg) 、三乙胺（60μί )、二氯甲烷（3.2mL )的混合物在冰冷 下，加入環丙烷羧酸氯化物（21 μ!〇 ，同溫下進行15分鐘 攪拌，在室溫下進行45分鐘攪拌後，於反應混合物加入乙 酸乙酯（1 5mL )與水（1 5mL )並進行分液操作，將有機 層以0.1M鹽酸（15mL )、飽和碳酸氫鈉水溶液（15mL ) 、飽和食鹽水（1 5mL )的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 過濾，將濾液減壓濃縮。於殘渣加入二噁烷（2mL )、吡 啶鑰 P-甲苯磺酸酯（2.4mg )，在100°C進行48小時的加 熱攪拌，加入甲苯（4mL )後再進行24小時加熱攪拌。將 反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（1 5mL )與水（ 15mL)進行分液操作，將有機層以0·1Μ鹽酸（15mL)、 飽和碳酸氫鈉水溶液（15mL )、飽和食鹽水（UmL )的 順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾，將濾液進行減壓濃 縮。將殘渣以薄層矽膠層析法進行純化後得到3- {〔 6-( 5-環丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）吡啶-3-基〕氧基} -5-異丙 氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（34mg)的無 色油狀物。 實施例1 5 於3-異丙氧基-N- ( 1-甲基-1H-吡唑-3-基）-5- ( { 6- 〔5-(甲基磺醯基）-1，2,4-噁二唑-3-基〕吡啶-3-基}氧 基）苯甲醯胺（U5mg)的NMP(lmL)溶液加入2M甲胺 /THF溶液（lmL)，在室溫下進行24小時攪拌。於反應混 -86- 201136590 合物加入二乙基醚（10mL )、乙酸乙酯（1〇m 1 5mL )，進行分液操作。將有機層以水（丨5m 食鹽水（1 5 m L )的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾力 將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（n 乙酯=1: 1〜1: 2〜1: 3〜0: 1)進行純化後 渣以二異丙基醚洗淨後得到3- ( { 6_〔 5-(二甲 1，2,4-噁二唑-3-基〕吡啶-3-基}氧基）-5-異丙 1_甲基-1H_吡唑_3_基）苯甲醯胺（80mg)的微^ 實施例1 6 混合 5-〔 5- ( 3- { 〔 1- ( { 〔 tert-丁基（二 矽烷基〕氧基丨甲基）環丁基〕氧基} -5-〔 （1 吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕 1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺（1 59 mg ) 、THF ( 5 ml 1M鹽酸（1.26 mL)，進行3 0分鐘攪拌。再加入 1.26 mL)，在油浴溫度55°C進行1小時攪拌。將 物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液 化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮 之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=] )進行純化。將所得之殘渣以乙酸乙酯洗淨，濾 白色固體之5-〔 5-(3-丨〔1-(羥基甲基）環丁 } -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕 吡嗪-2-基〕-N-甲基-1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺（47 ‘)、水（ 、飽和 I後過濾， 己烷-乙酸 將得到殘 基胺基）-氧基-N-( '色非晶質 甲基）甲 -甲基-1 H--N-甲基-^ )，加入 1M鹽酸（ 反應混合 、飽和氯 。將所得 7:3-0:1 取後得到 基〕氧基 苯氧基） mg )。 -87- 201136590 苡施例1 7 混合5- ( 3-丨〔1-(羥基甲基）環丁基〕氧基} -5-〔 (1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-羧酸（264 mg)與 NMP ( 5.3 mL)，加入 EDCI ( 174 mg) 、3H-〔 1，2,3〕三唑並〔4,5-b〕吡啶-3-醇（HOAT) ( 123 mg)、乙基2-氧基亞胺草醯胺酸酯（120 mg)、三乙胺（ 0.25 5 mL)，在室溫進行1小時攪拌。在油浴溫度80°C進行 2小時攪拌，在1 〇〇°C進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻 至室溫，以乙酸乙酯稀釋。以水、1 Μ氫氧化鈉水溶液、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶 劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯= 7 : 3 - 2 : 8 )進行純化。 混合所得之殘渣與THF ( 6 mL )，加入2Μ甲胺/THF溶 液（1.5 1 mL)，進行1小時攪拌。再加入乙醇（1 mL)、 2M甲胺/THF溶液（1.5 1 mL )，進行30分鐘攪拌。將反應 混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋》以水、飽和氯化鈉水 溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得 之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇=1: 0-19: 1 )進行純化。將所得之殘渣以己烷洗淨，經濾取後得到白 色非晶質之5-〔5-(3-{ 〔1-(羥基甲基）環丁基〕氧基 } -5-〔 （l-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） 吡啶-2-基〕-N-甲基-1，2,4-噁二唑-3-羧醯胺（62mg)。 實施例1 8 -88- 201136590 混合3- { 〔 5-(醯肼羰基）吡嗪-2-基〕氧基} _5_異 丙氧基-N-(1_甲基-1H_吡唑-3_基）苯甲醯胺（393 mg) THF ( 1〇 mL )、三乙胺（〇.4mL·)，冰冷下加入乙基氯 (側氧）乙酸酯（0.16 mL) ’進行15分鐘攪拌。加入 NMP ( 2 mL )，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物以 乙酸乙醋稀釋，以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層 減壓濃縮。 混合所得之殘渣與二氯甲烷（8 mL) '吡啶（0.310 mL) ’冰冷下加入無水三氟甲磺酸（0.320 mL)，進行30 分鐘攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗 淨’以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣 以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7: 3-3: 7)進行 純化。 混合所得之殘渣與乙醇（5mL )，冰冷下加入2M甲胺 /THF溶液（0.4 8 0 mL)，進行3 0分鐘攪拌》將反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱 層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 -〇 : 1 )進行純化。將所 得之固體以己烷洗淨後，經濾取後得到白色非晶質之5-( 5-丨3-異丙氧基-5-〔（1-甲基-111-吡唑-3-基）胺基甲醯基 〕苯氧基}吡嗪-2-基）-N-甲基-1，3,4-噁二唑-2-羧醯胺（ 2 0 mg ) 〇 -89- 201136590 實施例1 9 於3-羥基- 5-{ 〔 （2S) -1_甲氧基丙烷-2-基〕氧基}- N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（ 400 mg)的NMP溶 液（10 mL )，在氮氣流下，室溫下中加入碳酸鉀（362 mg ) 、5- ( 5-氟吡啶-2-基）-N-甲基-1，3,4-噁二唑-2-羧醯 胺（320 mg)。在油浴溫度1 l〇°C進行3小時攪拌。加入5-(5-氟吡啶-2-基）-N-甲基-1，3,4-噁二唑-2-羧醯胺（29 mg)，在1 1 〇°C進行1小時搅拌。冷卻至室溫，加入水，並 以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂乾燥後，將乾燥劑除去，在減壓下餾去溶劑後， 將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯= 1 : 1-1 : 10 )進行純化後得到 5-〔 5- ( 3- { 〔 （ 2S ) -1-甲 氧基丙烷-2-基〕氧基} -5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-基〕-N-甲基-1，3,4-噁二唑-2-殘酿胺（ 632 mg)的白色非晶質。 實施例20 於3-{ 4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧基安息香酸（80mg)的DMF ( 3mL)溶液加入1,3-噻唑-2-胺（45mg) 、EDCI ( 50mg) 、HOBt ( 30mg)， 在室溫進行4小時攪拌。加入水（20mL )、乙酸乙酯（ 20mL)，將有機層以1M鹽酸（20mL )、飽和碳酸氫鈉水 溶液（20mL )、飽和食鹽水（20mL )進行洗淨。以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去後得到3 - { 4-〔乙醯基 -90· 201136590 (環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧基-N-l，3-噻唑-2 -基苯甲酸胺（8 5 m g )的無色非晶質。 實施例2 1 將3-{4-〔（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧 基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺（75 mg)、丙醯基氯化物（ 0.027 mL)、吡啶（1 mL)的混合物在室溫進行2小時攪 拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。將 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=50 : 50 )進行純化後得到3 - { 4-〔（環丙基甲基）（丙醯基）胺 基〕苯氧基} -5-異丙氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲醯胺（70 mg)的白色非晶質。 實施例2 2 3- ( { 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基 )，5-異丙氧基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺（75 m8 )、異卩惡哩-5-殘酸氯化物（ 233 mg) 、4 -二甲基胺基 口比啶（217 mg)、二氯甲烷（0.5 mL)的混合物在室溫進 行1小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃 取。.將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，餾 去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己 院=7 0 : 3 0 )進行純化後得到N -(環丙基甲基）-n - ( 5 · (3-異丙氧基-5-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3·基）胺基甲醯基〕 -91 - 201136590 苯氧基}吡嗪-2-基）-1，2-噁唑-5-羧醯胺（70 mg )的白色 非晶質。 實施例2 3 將四氫-2H-吡喃-4-羧酸（ 738 mg)、草醯氯（0.49 mL) 、DMF (0.044 mL)、二氯甲烷（5 mL)的混合物在 室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入3- ( {5-〔（環 丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-異丙氧基-N-(l-甲基-1H -吡唑-3-基）苯甲醯胺（798 mg) 、4 -二甲基胺基 吡啶（400 mg )，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加 入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯：己烷=70 : 3 0 )進行純化後得到N-(環丙基甲基）-N-(5-{3 -異丙氧基，5-〔 （1-甲基-1H -吡 唑_3_基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2-基）四氫-2H-吡 喃·4·羧醯胺（8 00 mg)的淡黃色非晶質。 實施例2 4 將四氫- 2H-吡喃-4-羧酸（591 mg)、草醯氯（0.39 mL) ' DMF ( 0.03 5 mL )、二氯甲烷（5 mL)的混合物在 室溫進行20分鐘攪拌。於反應混合物加入3- ({ 5-〔（環 丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-N-(l-甲基-1H-吡 唑-3-基）-5-( { (2S) -1-〔（三異丙基甲矽烷基）氧基 〕丙烷-2-基}氧基）苯甲醯胺（270 mg) 、4-二甲基胺基 -92 - 201136590 吡啶（5 5 5 mg )，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物 加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠 管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=5 0 : 50 )進行純化後得到 淡黃色油狀物。將該油狀物與N，N，N-三丁基丁烷-1-銨氟化 物（1M THF溶液、2 mL )的混合物在室溫進行10分鐘攪 拌。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（甲醇： 氯仿=3 : 97 )進行純化後得到N-(環丙基甲基）-N-〔 5-(3-{ 〔 （2S)-1-羥基丙烷-2-基〕氧基}-5-〔 （1-甲基- 1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕四氫-2H-吡喃-4-羧醯胺（86 mg)的白色非晶質。 實施例2 5 於3-〔 （3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-〔 （1S) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基〕苯甲醯基）胺 基〕-1H-吡唑-1-羧酸tert-丁基（1S1 mg)的二氯甲烷溶液 (10 mL)在室溫加入三氟乙酸（0.48 mL)。在室溫進行 一晚攪拌，減壓下濃縮後，分成乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 水溶液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，將經濃縮之所得的粗生成物以矽膠管柱層析法（己烷： 乙酸乙醋=1: 1，氣仿：甲醇=1: 0-10: 1)進行純化後 得到3- { 4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-〔 (1S) -2-甲氧基-1-甲基乙氧基〕-N-1H-吡唑-3-基苯甲醯 胺（1 3 3 m g )的白色非晶質。 -93- 201136590 實施例26 於3-M-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-({1-〔（苯甲氧基）甲基〕環丁基}甲氧基）-N-l，3-噻 唑-2-基苯甲醯胺（176 mg)的三氟乙酸溶液（5 mL)在 室溫加入1，2,3,4,5-五甲基苯（ 427 mg)，在室溫下進行一 晚攪拌。濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯進 行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫 酸鎂乾燥並濃縮。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（ 己烷：乙酸乙酯=2 : I -1 : 2 )進行純化後得到油狀物。 於該油狀物的甲醇溶液（5 mL)在室溫加入1M氫氧化鈉 水溶液（1 mL )，在室溫進行2小時搅拌。在室溫加入1 Μ 鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥，經濃縮得到無色油狀物。於此 加入溶劑（二異丙基醚：己烷=1 : 1 )，濾取析出物後， 得到3- Μ-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5- { 〔1-(羥基甲基）環丁基〕甲氧基} -N-l，3-噻唑_2_基苯 甲醯胺（101 mg)的白色固體。 實施例2 7 於3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5-異丙氧基安息香酸（220mg)及6-胺基煙酸甲基（105mg) 的吡啶（4.4mL )溶液，在-5°C加入氧氯化磷（0.06mL ) ，在同溫下進行〇. 5小時攪拌。將反應混合物在室溫下進 行一晚搅拌後，以乙酸乙酯稀釋。將有機層以1 〇%檸檬酸 -94- 201136590 水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後 於殘渣加入甲醇（〇.6mL)，進行0.5小時攪拌。濃縮後、 將殘渣以矽膠管柱層析法（0-5%甲醇/氯仿）進行純化後 得到6-〔 （3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 } -5-異丙氧基苯甲醯基）胺基〕煙酸甲基（203mg)的無 色非晶質。 實施例2 8 於3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-〔（1S) -2 -甲氧基-1-甲基乙氧基〕-N-1H -吡唑-3-基苯甲 醯胺（1 00 mg )的乙腈溶液（5 mL )冰冷下加入碘（三甲 基）矽烷（0.15 mL)。在室溫下進行一晚攪拌後，在室 溫加入碘（三甲基）矽烷（0.2 mL )。在室溫進行3小時 攪拌後，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃 取，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 。以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。於所得之油狀物的甲醇溶液 (4 mL )在室溫加入1M氫氧化鈉水溶液（1 mL )，在室 溫進行1小時攪拌。在室溫加入1 Μ鹽酸，成爲中性後，加 入飽和食鹽水，以溶劑（氯仿：異丙基醇=4 : 1 )萃取。 將有機層以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。將所得之粗生成物以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，氯仿：甲醇= 1 : 0-1 0 : 1 )進行純化。將所得之白色非晶質以薄層層析 法（氯仿：甲醇=1 〇 : 1 )進行純化後得到3 - { 4 -〔乙醯基 (環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -5-〔 （1S) -2-羥基-1-甲 -95- 201136590 基乙氧基〕-N-l Η-吡唑-3-基苯甲醯胺（56 mg)的白色非 晶質。 實施例2 9 將3- ( { 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基 )-5- { 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基丨-N-(l -甲 基-1H -吡唑-3-基）苯甲醯胺（136 mg)、氯乙醯基氯化物 (0.024 mL) 、4 -二甲基胺基吡啶（37 mg) '二氯甲烷 (2 mL )的混合物在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物 加入水’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠 管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=70 ·· 30 )進行純化後得到 白色非晶質。於此加入N，N-二甲胺（2M THF溶液、2 mL } @ $溫進行2小時攪拌。餾去溶劑。將所得之殘渣以 砂膠管柱層折法（甲醇：氯仿=4 : 96 )進行純化後得到 3_( < f (環丙基甲基）（N，N-二甲基甘胺醯基）胺基 〕11 比曉基}氧基）-5- { 〔 （ 2S ) -1-甲氧基丙烷-2-基〕 氧基} -N- ( κ甲基-1H_吡唑-3_基）苯甲醯胺（135 mg) 的白色非晶質。 實施例3 0 ^ ^ { 〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-N-〔4- ( 2,2-二甲基-13 二噁烷 _4_基）-丨，3_ 噻唑-2·基〕-5· 異丙氧基苯甲醯胺（95mg) 、THF(lmL)、及1M鹽酸 -96 - 201136590 (1 mL )的混合物在50°C進行1小時攪拌。將反應混合物經 濃縮後溶解於氯仿中，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無 水硫酸鎂乾燥後’經濃縮得到3 - { 4_〔乙醯基（環丙基甲 基）胺基〕苯氧基}-心〔4-(1，2-二羥基乙基）-1，3-噻 唑-2-基〕-5 -異丙氧基苯甲醯胺（75mg)的無色非晶質。 實施例3 1 將2-〔（環丙基甲基）丨4-〔3 -異丙氧基- 5-(1，3 -噻 唑-2-基胺基甲醯基）苯氧基〕苯基}胺基〕-2-側氧乙基 乙酸酯（50mg)、碳酸鉀（13 mg)、甲醇（2mL)的混 合物在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入水’以乙 酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫 酸鈉乾燥。餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（ 乙酸乙酯）進行純化後得到3 - { 4-〔（環丙基甲基）（乙 醇醯基）胺基〕苯氧基} -5-異丙氧基-N-l，3-噻唑-2-基苯 甲醯胺（40 mg )的白色非晶質。 實施例3 2 將3-M-〔（環丙基甲基）胺基〕苯氧基丨-5_異丙氧 基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲醯胺（80 mg)、鹽化二甲基胺基 甲醯基（0.0 7 6 m L )、吡啶（1 m L )的混合物在8 0 °C進行 3小時攪拌。於反應混合物加入1 Μ鹽酸，以乙酸乙酯萃取 。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）進 -97- 201136590 行純化後得到白色非晶質。將所得之非晶質、及1 Μ氫氧化 鈉水溶液（1 m L )、甲醇（1 m L )的混合物在室溫進行3 小時攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）進行 純化後得到3 - { 4-〔（環丙基甲基）（二甲基胺基甲醯基 )胺基〕苯氧基）-5-異丙氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲醯胺 (30 mg)的白色非晶質。 實施例3 3 於6-〔 （3-丨4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧 基} -5-異丙氧基苯甲醯基）胺基〕煙酸（20 0mg)的THF (5mL )溶液加入Ν,Ν’-羰基二咪唑（l〇〇mg )，在室溫下 進行1小時攪拌後，將氫化硼鈉（22mg)溶解於約〇.2mL的 水中，在-5 °C以下加入於反應混合物中。在5 °C以下進行 〇. 5小時搅拌後，於反應混合物加入水及飽和食鹽水，並 以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，將 有機層以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後將殘渣以矽膠管柱層析 法（0-5 %甲醇/氯仿）進行純化後得到3 - { 4-〔乙醯基（環 丙基甲基）胺基〕苯氧基} -N-〔 5-(羥基甲基）吡啶-2-基〕-5-異丙氧基苯甲醯胺（120mg )。 實施例3 4 於甲基6-〔 （3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕 -98 - 201136590 苯氧基} -5-異丙氧基苯甲醯基）胺基〕煙酸（520mg)的 一嚼院（5 m L )溶液中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（1 · 2 m L ) ’經一晚攪拌。將反應混合物以1 Μ鹽酸中和並以氯仿萃 取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮，將殘渣以矽膠管 柱層析法（0-10% 甲醇/氯仿）進行純化後得到6-〔（ 3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} ·5-異丙氧基 苯甲醯基）胺基〕煙酸（430mg)。 實施例3 5 混合（3-{4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基 } -5-〔 （1-甲基-1H -吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基） 乙酸（70 mg)與 DMF(3 mL) 、N，N，-羰基二咪唑（48 mg )，在油浴溫度50°C進行1小時攪拌。加入甲烷磺醯胺 胺（56 mg) 、DBU (0.088 mL)，進行2小時攪拌。將反 應混合物冷卻至室溫，加入水、1 Μ鹽酸，以乙酸乙酯萃取 。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿：甲醇=1 0 : 0-9 : 1 )進行純化。將所得之油狀物 溶解乙酸乙酯，滴於己烷。減壓下餾去溶劑。將所得之固 體以二異丙基醚洗淨，經濾取後得到白色固體之3_ { 4-〔 乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基} -N-(l-甲基-1Η-吡 唑-3-基）-5- { 2-〔（甲基磺醯基）胺基〕-2-側氧乙氧基 }苯甲酿胺（40mg)。 -99- 201136590 實施例3 6 混合3- { 4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕苯氧基}-5-羥基安息香酸甲基（300 mg)、碳酸鉀（467 mg) 、2-氯-N，N-二甲基乙烷胺鹽酸鹽（ 244 mg)、DMF(3mL) ，在油浴溫度60°C進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至 室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶 劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇=1 00 :0-95 : 5 )進行純化。 混合所得之殘渣與甲醇（6 rnL )，加入1M氫氧化鈉 水溶液（1.01 mL)，在室溫進行1小時搅拌。再加入1M氫 氧化鈉水溶液（1.01 mL)，在油浴溫度60°C進行1小時攪 拌。將反應混合物恢復室溫後經減壓濃縮。加入水、1 Μ鹽 酸（2.02 mL)，以氯仿/異丙醇（4: 1)的混合溶液萃取 。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓下餾去溶劑。 混合所得之殘渣與1-甲基-1H-吡唑-3-胺（164 mg )、 EDCI ( 243 mg) 、HOBt ( 171 mg) 、DMF ( 6 mL )，在 油浴溫度60°C進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入水、1M 氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、1 Μ氫 氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（ 氯仿：甲醇=1 〇 : 0-95 : 5 )進行純化。將所得之油狀物 溶解於乙酸乙酯，滴於己烷。減壓下餾去溶劑得到白色非 -100- 201136590 晶質之3-丨4-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基 〔2-(二甲基胺基）乙氧基〕-N-(丨-甲基 )苯甲醯胺（64 mg)。 實施例3 7
於3- { 4-〔（環丙基甲基）（四氫-2H-)胺基〕苯氧基} -5-丨〔（2S) -1-甲氧基 基}安息香酸（497 mg )的二氯甲烷溶液i 冰冷下加入1M草醯氯/二氯甲烷溶液（1 .13 3滴），在室溫進行3 0分鐘攪拌。在冰冷-1 Η - H比哩-3 -胺（1 2 0 m g )、卩比 B定（0 · 1 7 m L ) 2小時攪拌。加入水並以乙酸乙酯萃取，將 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 鎂乾燥後，將減壓下餾去溶劑後所得之粗生 柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 -1 : 1 〇 ) 到N-(環丙基甲基）-N-〔 4- ( 3- { 〔 ( 2S 院-2 -基〕氧基} -5-〔 （ 1-甲基-1Η-Π比哩- 3- 基〕苯氧基）苯基〕四氫-2H-吡喃-4-羧醯胺 白色非晶質。 實施例3 8 於N- ( 5- { 3-(苯甲氧基）-5-〔 （ 1-甲 基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2-基）-N )四氫- 2H-吡喃_4_羧醯胺（107 mg)的乙酸 〕苯氧基} - 5 --1 Η -吡唑 3 -基 吡喃-4-基羰基 丙烷基〕氧 〔1 0 mL )，在 mL) 、DMF ( F加入1 -甲基-，在室溫進行 有機層以1 Μ鹽 :。以無水硫酸 .成物以矽膠管 進行純化後得 )-1-甲氧基丙 •基）胺基甲醯 (334 mg)的 基-1H-吡唑-3- (環丙基甲基 乙酯溶液（1 0 -101 - 201136590 mL)加入10 %鈀碳（30 mg) ’在氫環境下’ 〇.3MPa中進 行8小時搅拌。將反應混合物使用矽藻過濾’於將濾液濃 縮後所得之油狀物的乙酸乙酯溶液（1 〇 mL )中加入1 0% 鈀碳（50 mg)，在氫環境下，〇.3MPa中進行8小時搅拌》 且將反應混合物使用矽藻過濾，濃縮濾液所得之油狀物的 乙酸乙酯溶液（10 mL)中加入10%鈀碳（50 mg )，在氫 環境下於0.3 MPa中進行21小時攪拌。使用矽藻過濾，濾液 經濃縮後得到N-(環丙基甲莪）-N- ( 5- { 3-羥基-5-〔（ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基 )四氫-2H -卩比喃-4 -竣醯胺（70 mg)的白色非晶質。 實施例3 9 將甲基3- ( { 5-〔（環丙基甲基）（四氫-2H-吡喃-4- 基羰基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5-異丙氧基苯甲酸酯 (162 mg) 、1M氫氧化鈉水溶液（2 mL)、乙醇（2 mL )、THF ( 2 mL)的混合物在室溫進行20分鐘攪拌。於反 應混合物加入鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食 鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑得到白色非晶質 。將該非晶質、及tert-丁基3-胺基-1H-吡唑-卜羧酸酯（ 121 mg) 、N-〔（二甲基胺基）（314-〔1，2,3〕三唑並〔 4,5-b〕吡啶-3-氧基）伸甲基〕-N-甲基甲烷胺鑰六氟磷 酸酯（167 mg) 、4 -二甲基胺基吡啶（54 mg) 、DMF( 0.4 mL)的混合物在50°C進行一晚攪拌。於反應混合物加 入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 -102- 201136590 並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去，將所得之殘 管柱層析法（乙酸乙酯··己烷= 50: 50)進行純 無色油狀物。 於所得之油狀物中，加入三氟乙酸（2 m L ) 2 m L )，在室溫進行2小時攪拌。將溶劑餾去， 殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷= 85: 純化後得到N-(環丙基甲基）-N- { 5-〔 3-異丙1 1H-吡唑-3-基胺基甲醯基）苯氧基〕吡嗪_2-基} 吡喃殘醯胺（77 mg)的淡黃色非晶質。 實施例40 將3- ( { 5-〔（環丙基甲基）胺基〕吡嗪-2- ) -N- ( 1 -甲基 -1H-吡唑 -3-基 ） -5- ( { ( 2S ) -1- 丙基甲矽烷基）氧基〕丙烷-2-基}氧基）苯甲屈 mg)、氯乙醯基氯化物（0.27 mL) 、4 -二甲基 (411 mg )、二氯甲烷（1.3 mL)的混合物在_ 小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進 將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥 餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙 純化後得到白色非晶質。 於所得之非晶質中，加入Ν,Ν-二甲胺（2M 、3 mL )，在室溫進行2小時攪拌。將溶劑餾去 之殘渣中加入N，N,N-三丁基丁烷-1-銨氟化物（1 液、2 mL )，在室溫下進行5分鐘攪拌。將溶劑 渣以矽膠 化後得到 、氯仿（ 將所得之 1 5 )進行 鼠基-5-( 四氫-2H- 基}氧基 〔（三異 !胺（200 胺基啦陡 [溫進行1 行萃取。 。將溶劑 酯）進行 THF溶液 ，於所得 M THF 溶 餾去，將 -103- 201136590 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（甲醇/氯仿=8/92 )進行純 化後得到淡黃色油狀物。於該油狀物中加入水，以氯仿萃 取。將有機層以鹽酸萃取，將水層以氫氧化鈉水溶液中和 ，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後將溶劑餾去 ，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（甲醇/氯仿=8/92 )進 行純化後得到3- ( { 5-〔（環丙基甲基）（N，N_二甲基甘 胺醯基）胺基〕吡嗪-2-基}氧基）-5- { 〔 （ 2S ) -1-羥基 丙烷-2-基〕氧基} -Ν-(1·甲基-1H -吡唑-3-基）苯甲醯胺 的白色非晶質（6 9 m g )。 與實施例1〜4 〇的方法同樣地，製造實施例化合物4 1 〜177。將實施例化合物的結構表示於後述表51〜表95， 將製造法及物理化學數據表示於後述表102〜表110。 又，後述表中使用以下簡稱。PEx :製造例號碼、Ex :實施例號碼、Data :物理化學數據（El : EI-MS中之m/z 値、FAB+ : FAB-MS (陽離子）中之 m/z 値、FAB- : FAB-MS (陰離子）中之m/z値、ESI+: ESI-MS (陽離子）中之 m/z 値、ESI· : ESI-MS (陰離子）中之 m/z 値、CI+ : CI-MS (陽離子）中之m/z値、CI-MS (陽離子）中之m/z値、 APCI+ ： APCI-MS (陽離子）中之 m/z 値、APCI/ESI+ :表 示 APCI +及 ESI+同時測定、NMR1 : DMSO-d6*lH NMR中 之 δ (ppm) 、NMR2:CDCl3*lHNMR*2S(ppm)、 Structure :結構式（結構式中HC1表示鹽酸鹽）、Syn :製 造法（數字與具有該號碼作爲實施例號碼的實施例化合物 同樣地，表示使用所對應之原料而製造。）、PSyn :製造 -104- 201136590 法（數字與具有該號碼作爲製造例號碼的製造例化合物同 樣，表示使用所對應之原料而製造）。tBu : tert-丁基、 Boc : tert-丁氧基羯基。 但， [化3]
X 表示雙鍵爲E體及Z體的混合物。 -105- 201136590 [表4] PEx Structure 1 H3c 〇γ^ΛΝ^^Η3 ch3iU h 力。 2 h3c 〇y^An^n-ch3 ch3 LJ h N 〇 hctn 丫 nh2 3 h3c 〇y^1nJ^n-ch3 CH3ly H h3c、 if\〇 0 O-N 4 ^σχΑΗ 5 -106- 201136590 [表5] PEx Structure 6 3 ch3o l 7 ch3 H3C4-CH3 Λ °Y° 0 丫丫H〇.ch3 oa 8 ch3 η 斗 CH3 ^Xjp^A〇.CH3 OH 9 CH, H3Hch3 0丫 6 〇 ^Ν^ρΛ〇.ΟΗ3 -107- 201136590 [表6]
-108- 201136590 [表7] PEx Structure 15 H3Cr〇^i^N-CH3 Η2Ν^γί?" 0 16 H3C 〇r^lNJ^N-CH3 H O H 0 17 H3CY°V|^^N-^N^1 CH3 r-〇 |sj-N h3c n 18 rCH3 〇γ〇 /Νγ^Ι h2n 丄 νΓ〇Υ^ν」 0 19 Ά。1 0 N-0 -109- 201136590 [表8]
PEx Structure 20 ό〇 21 Η0^>〇Χρ^Η^'εΗ3 ό° 22 CH, Η3°>[ /CH3 〇 ρ ό° 23 II ρ CH3 h3c^L，CH3 。ρ νΎ斤叫 OH -110 201136590 [表9] PEx Structure 24 , CH, /CH3 o ηΆ〇 25 H〇^〇X^h^N'CH3 HOri?" 0 26 H3C^Ov^^AnX|^N CH3 CH3 IJ H ry HOrV 0 27 H3CY°Y^n^N^^ CH3 H3C CH3 CH3y H h3c 0 H f\〇 〇 丄 n.n/nJ H 0 -111 - 201136590 [表 ίο]
PEx Structure 28 H3C (γ^Ν〇^Η3 cH3iy H H2NVl：：r〇 0 29 H3c 〇y^AnJ^nh hip H ΗΟγί? 0 30 h3c 〇ν>ΛΝ^ΝΗ έΗ3ψ Η H3c υ N，〇 31 H3C η o 32 H H2N^NT 0 33 H3C~° N-N -112- 201136590 [表 11]
-113- 201136590 [表 12]
-114- 201136590 [表 13]
-115- 201136590 [表 14] PEx Structure 47 0 η/Ν^° V 48 CH, H3C J /CH3 〇 H3Ch/、。^>〇X^〇CH3 h/NX>〇 V 49 H3c hip H X^r° 50 xy° h3c々o 116- 201136590 [表 15] PEx Structure 51 0 H3。、。。Η 3 h3c^° 52 0 h3c 丫 〇·^Λ〇ά ch3 liy OjN^^CI 53 0 H3 c 丫 0〇 / c h3 ch3 KJ 0 54 0 h3c 丫。丫、Λ〇 乂 H3 ch3 KJ 1N；J° H3Cv hnan^ h3cW h3c -117- 201136590 [表 16]
-118- 201136590 [表 17] PEx Structure 59 0 Η〇^ρΛ〇ΧΗ3 H3C^〇 60 Q、、P 〇 H3C^S^°Y^V^O"CH3 jQr: h3c 0 61 ηο^°^ν^'〇Η3 h3c^o 62 0 Br HO人广N N^〇-js^Y〇-CH3 0 63 、 I hny^n Ai ν^Λ0ΛΑ^〇η 0 -119- 201136590 [表 18]
-120- 201136590 [表 19]
121 201136590 [表 20]
-122- 201136590 [表 21]
-123- 201136590 [表 22]
-124- 201136590 [表 23] PEx Structure 82 jQf^ 83 0 H3C 丫 O^^^AoXh^ ch3 KJ xy° HN人〆 h3c 人。 84 0^〇^^〇ν^〇Λ〇^Η3 Ο: h3c^o 85 jQ: h3c^〇 125- 201136590 [表 24] PEx Structure 86 0 h3c 丫 ο^^Λ〇η ch3 f^nX70 h3c^o 87 0 h3c 丫 o^p_AOH h3c 十 ch3 ch3 88 0 A丫 〇Y^Y^〇'CH3 ch3 X7° o2n"^ 89 0 H3C、〇-C H3 ch3I^J ΧΎ0 h2n^^ 126- 201136590 [表 25] PEx Structure 90 0 H3CCH3 xir。 91 〇 H3c 丫 〇ρΛ〇ΧΗ3 h2n^^ci 92 0 H3C、o<^'V0'|^j^〇，ch3 h3c^〇 93 Η3°^0^Υ°γ^γΛ0Η CH3 xy° h3c^〇 -127- 201136590 [表 26] PEx Structure 94 0 H3C、〇、〇丫丫^〇H ch3 xy° νΊ? h3c气0 95 0 CH3 j〇c〇 V^il c, 96 0 h3c 丫 jCc〇/ y^N>Vv^CI h3c 人 〇 97 0 h3c 丫 o^^A〇h jCc: Ά -128- 201136590 [表 27] PEx Structure
-129- 201136590 [表 28] PEx Structure 102 0 H3CY°V^nA〇H CH3 1N：J° Vch3 103 0 H3c 丫 O^^A〇h CH3 ^Ni>° 〇^YCH3 ch3 104 0 H〇^〇A〇/CH3 jQ〇/ 105 〇YCH3 0 -130- 201136590 [表 29] PEx Structure 106 〆H 107 。。Η 3 h2n"^ 108 cycH3 〇 ^N'lpfAii^N"CH3 jfY° nh2 109 0 h3c 丫 Ο^Λ〇ΧΗ3 ch3 KJ °\ h3c ch3 -131 201136590 [表 30] PEx Structure 110 0 H3CY〇^pV^〇H iN：J〇" 0¾ h3c ch3 111 〇γ〇Η3 〇 ^N'lprAH^N"CH3 'v^、。 0 o-N 112 H3c 〇r^NrQJ-CH3 CH,KJ h 1N：J0 N 113 ho，nyj〇t nh2 -132- 201136590 [表31] PEx Structure 114 (/一 0 ο-Ν 115 〇、v? 〇 Η3〇^δν^0γ^γΌΗ j〇r: Π" h3c^〇 116 0 H3C 丫 〇γ^_Λ〇Η 1N：J°" 117 OH 118 gV^CH3 133- 201136590 [表 32] PEx Structure 119 ,ιν(Χ nh2 120 0^N'CH3 'vCC 0 〇-N 121 H〇X^n^"CH3 Br 122 0 134 201136590 [表 33]
-135- [1134]201136590 PEx Structure 126 127 H〇V>〇 nh2 128 h3c广0 ° N 129 BrX^K^'CH3 H〇^NrO " nh2 -136- 201136590 [表 35]
PEx Structure 130 O o-N 131 0 132 h3^Y〇oiX〇.CH3 o 133 OH 134 V H -137- 201136590 [表 36]
PEx Structure 135 n^n 136 HO^>〇 nh2 137 h3c 〇y^An^Qj-ch3 H x^r° n^n 138 VrO" h3c^° °-N -138- 201136590 [表 37] PEx Structure 139 °YCH3 〇 Hire ch3u 140 aH3CY〇 0 H〇^； 0 141 H3c 丫。 〇 乂 h3 lY H3Cy HN^N^ H3C十〇人〇 h3c 142 H3CY° 〇 zV^n^^A〇xh3 〇iN/ Q)Q /^ch3 h3c ch3 -139- 201136590 [表 38]
PEx Structure 143 H3CY° 〇 ^^ΝνΐΓ^Γ^0Η ^Til N 144 lN：J〇/ N 145 H3C 〇r^NJ^N-CH3 〇H3y h nh2 146 H3c丫O^^AnJ^N CH3 ch3 KJ h ' rrY 0 o-N -140- 201136590 [表 39] PEx Structure 147 0 lN：J〇/ 148 〇,。 °χρ^〇Η 149 H3C^A^-CH3 v H 150 ?h3 0 〇 丫丫^OH vV>。 -141 - 201136590 [表 40] PEx Structure 151 〇, 。Γ 1N；J° N 152 h，。x^n-CH3 1N；J° ^ N 153 H3c^〇vj^p^ANX^N'CH3 N. 154 Η3〇γ〇 〇 乂H3 lN；J〇/ -142- 201136590 [表 41] PEx Structure 155 0 H3C Ο0 α"。 156 H3c、〇、0^p^J^N-CH3 j〇r° n^n 157 H3C、g CH3 ho^n 158 H3C、Q丫 VvX?: 广 0 〇-Ν h3c υ -143- 201136590 [表 42] PEx Structure 159 0 ch3 kJ V ? N °^〇o 160 H3c o^An^n-ch3 CH3 H h3cu ^ny° 0 N-0 161 Λ CH, H3C 丄 /CH3 o r=\ hvC， h3c^° n-0 162 0 Η〇^〇Λ〇^Η3 -144- 201136590 [表 43] PEx Structure 163 h3c 丫 ch3 〇 V-1》。 V H 164 H3C、CT"VY〇''rf^Y^N^^N CH3 CH3 H h3c rrNY° 0 N-0 165 Η3〇γ〇ν>ΛΝ^ΝΗ 0Η31^ Η HaCW° 0 166 ο °CTox^r^0"CH3 0 0 h3c 十 ch3 ch3 -145- 201136590 [表 44]
PEx Structure 167 0 F^y〇v|j^j^crCH3 lN：J〇/ 0^0 ★ 168 0 H3c 丫 Ογ^Λ〇/Η3 ch3 KJ 二vW H3C 0h3。 169 0 ΗΟ^ρΛ〇-〇Η3 H：〇V/?； ch3〇 170 h3cvch3 h3c、_X 9 VcTCp^H V H -146- 201136590 [表 45]
PEx Structure 171 h3c ch3 172 〇 ργ〇^〇Λ0』Η3 V H 173 丫Xpr^H ^Nl>° v ii N 174 ft°x/^n'CH3 V H -147- 201136590
[表 46] PEx Structure 175 h3cy〇^AnxQj'ch3 H 176 0 177 o F^T〇v[rpr^'OH 1N：J0" 178 iY vVN -148- 201136590 [表 47] PEx Structure 179 ^Ni>° V Η 180 〇r〇X^OH v Μ Ν 181 〇r〇XprV_3 182 ρΑ^〇ν^^Λ0-〇Η3 i 丫 N O人0 H C十CH3 ch3 -149- 201136590 [表 48]
PEx Structure 183 lN：J〇/ n N 184 F 0 1N：J°" N 185 F 人 186 h3c o^1nJ^n-ch3 CH3ly H -150- 201136590 [表 49]
PEx Structure 187 h〇^〇^〇An-CN'CH3 h3c ίΓΝΥ0 0 N-0 188 0 N-O 189 Η3〇ν〇^°Υ^^Ν^Ν CH3 V^rV O N-O 190 0 H3C、〇-^Y〇Y^Y^(yCH3 ch3 KJ 1N：J0 N 151 - 201136590 [表 50] PEx Structure 191 0¾ 192 H3C.H^N% 3 〇C^° 193 H3c o.^AN^N-CH3 CH3 ty H v-/?° 0^0 H,C 个 CH, ch3 -152 201136590 [表 51]
-153- 201136590 [表 52]
-154- 201136590 [表 53]
-155- 201136590 [表 54] Ex Structure 13 h3c 〇y^1n^n-ch3 hy H 0 14 Η3〇υ〇υ^Λν^Ν^Η3 〇Η31^ H 〇-N 15 ch3 yJ h H3C O-N 16 ho^>°X^^"CH3 ，N-o -156 201136590 [表 55]
Ex Structure 17 18 H3C^(X^5^An工|^N CH3 cH3ty H H3C~N N*n 19 H3C"〇^°'^j^N^N'CH3 O n-N 20 h3c 丫 o^^An 人〉 0η31^ Η χγ° h3c々o 157 201136590 [表 56]
Ex Structure 21 H3C 丫 n 人7 ch3 H χγ° r〇 ch3 22 h3c ο^^Λν^ν^η3 CH3y H 23 h3c o^An^n-ch3 〇η31^ h ^Ni>° -158- 201136590 [表 57]
Ex Structure 24 CHa 25 H3C.〇^Y〇Y^AN^NH cH3iy H X^r° h3c〜 26 jQ0" h3c〜 27 o f^V^oXH3 h3cy°y^y^n^n^ ch3 yJ h χγ° h3c^〇 -159- 201136590 [表 58]
-160- 201136590 [表 59]
Ex 32 Structure η3°υ°υ^^ν^ν^ CH3 γ H jCt〇 H3C、^J 人。 ch3 33 h3c丫ch3 〇 广丫^0H 、N j〇T° h3c々o 34 0 Η3〇γ〇Η3 〇 ^γΑ〇Η 〇XprVN nr° h3c々o 35 CH3 〇〇 h3c^〇 -161 - 201136590 [表 60]
Ex Structure
-162- 201136590 [表 61]
Ex Structure 40 h〇^〇YVAn^N'CH3 CH3 H 1N：J° (( h3c/n、ch3 41 jy^ h3c々o 42 0^〇^〇sqA^n-ch3 j〇r: h3c々o 43 h/nJ3t° V -163- 201136590 [表 62]
Ex Structure 44 ㈠从。 45 H3C 丫 ν人 S H f^nX7° h3c^0 46 ho^^〇v^An^Q^ch3 nr°" h3〇^〇 47 H3C 丫 人 S CH3Kfi H 〇〇 0^0 H3C 十 CH, ch3 -164- 201136590 [表 63]
-165- 201136590 [表 64]
Ex Structure 52 H3C 丫0^人"^ οη31^ η j〇T〇 0^0 CH3 53 h3c 丫 cH3ly H j〇r〇 Λ〇 h3cy〇 0 54 h3c 〇y^An^n-ch3 CH3ly H j〇r〇 h3c^〇 55 h3c cy^nX^^CH3 ch3 h ch3 χΎ° , H3c 人 0 -166- 201136590 [表 65]
Ex Structure 56 0 S-N H3CyOv^^ANXN CH3 Ο。 h3c々o 57 人"^ cn3y h xy° Λ〇 h3c，N、ch3 58 h3co^〇^qA^n'ch3 XY° h3c^〇 59 H3C、。^Y〇^^|A^|^^N CH3 ο0 Hr、' M3U 〇 -167- 201136590 [表 66]
Ex Structure 60 H3C-〇^O^pA^NH jQr: h3c 〇 61 Η〇Ύη〇3Χ/^ΝΗ ΧΪ〇 ,s=〇 h3c、b 62 H3c 〇yv^n^nh οη31^ h jQ〇 h3c^o 63 H3C 〇r^AN^N-CH3 CH3IJ H 1N：J° 0 汄 ch3 -168- 201136590 [表 67]
-169 201136590 [表 68]
-170- 201136590 [表 69]
Ex Structure 72 H3c 〇y^1n^n-ch3 οη31^ h 73 H3C^O_^5sAnJ^n ch3 0η31^ h ^Nl>° V i N 。^0 74 H3C丫CH3 CH3IJ H 1N：J° 75 H3C^Ov^;?AN^Cr^N CH3 ch3 h /.Nl>° . v ΐ N 0¾ -171 - 201136590 [表 70]
-172- 201136590 [表 71]
-173- 201136590 [表 72]
Ex Structure 84 0 o-N 85 (/斤叭 0 o-N 86 pV>3 ηΊ〆 O o-N 87 HXprV^ v^>° -174- 201136590 [表 73]
Ex 88 Structure Η3〇τ〇γ^Ν^Ν'ΟΗ3 CH3ly Η /.N1NT V Ϊ N % 89 H3c 〇γ^,ΛΝ^Ν^Η3 〇η31^ η 〇^^〇丄 3 90 H3CT〇^pAN-Ql'CH3 V ? N °1 91 H3c丫。丫、An工CH3 0η31^ h 〇λό -175- 201136590 [表 74]
-176 201136590 [表 75]
Ex Structure 96 h3c 〇γ^ΛΝ^^Η3 ch3IU h 1N：J0 "Vo h3c 人 ch3 97 h3c o丫、AnX^n-ch3 CH3ly H /X丁。 N 98 ch3 ,ch3 rrNY° H3c-N“〇rV O fs|-N 99 CKjQ HC；^：r H3C'N 〇-N ch3 -177- 201136590 [表 76] Ex Structure 100 ("o 101 H3c 丫0 〇 102 H3X〇rV>-CH3 H .NT 卜V/人了 0 〇-N 103 H3XXpr^N-CH3 lN；j° -178- 201136590 [表 77]
-179- 201136590 [表 78]
Ex Structure 107 H3c ο^ΛΝ^Ν*εΗ3 CH, kJ H 1N：J0 〇V> ίΚ 108 h3c o^AnX^-ch3 CH3IJ H lY H 〇 109 h3c o.^lNJ^N-CH3 cH3ly h H3C-NCH3NJ〇r〇 0^〇ΓΝ 110 h3c 〇γ^ΛΝ^^Η3 ch3 h w>。 -180- 201136590 [表 79]
-181 - 201136590 [表 80]
Ex Structure
-182- 201136590 [表 81]
-183- 201136590 [表 82]
Ex Structure 123 H3c 〇y^Xn^n-ch3 CH3 H 〇-N 124 H3C 丫。V[p^J^N-CH3 HO ^-0 125 CHa j0T° 〇0^° 126 Η0^^0>|^Ρ^Ν^Ν·ΝΗ j〇r° a4。 -184- 201136590 [表 83]
Ex Structure 127 h3c.〇^y〇y^AnJ^n-ch3 CH3llJ H V y N °^o 128 H3〇Y〇Y^rAN^N'CH3 〇η3Ι^Ι h HO-^N λν-〇 H 129 H3CΌ^γ0'||^J^^^^^ζίN CH3 H3C'N 〇-N 130 H3C'0、〇^pj^^N CH3 ，ch3 rr° O O-N -185- 201136590 [表 84]
Ex Structure 131 h3c o^AnJ^n'CH3 ΟΗ3ψ H Vr1?0 〇-N Π 132 CH：3 CH3 H ^Ni>0 133 H3C'〇^〇Y^nAN^N'CH3 CH3 ^ 134 ch3 H v 〇^〇^-〇.CH3 -186- 201136590 [表 85]
Ex Structure 135 h2n nJCT〇 0^〇I N 136 CH3 〇^-^〇XH3 137 CH3 〇λ />-NM〇-N H 138 h3cy°W^n^N'CH3 CH3 IJ H η Λ丫丫 ΗΊνν 0 N-0 -187- 201136590 [表 86]
Ex Structure 139 H3c 〇y^n^n-ch3 h H3C-M n 1n：J° N 140 H3c 〇γ^Ν^Ν-〇Η3 ch3IJ h i\0 lvlNJ 0 N-0 141 H3C'〇^〇Y^Y^N^QJH CH3 ^Ni>° 142 -188- 201136590 [表 87]
Ex Structure 143 h3c、。、。^^Aj^n-ch3 ΗΊ、νί/ 0 N-0 144 〇^°t/^N'CH3 V Ϊ N 〇Λο 145 H3C'〇^〇s^An^N'CH3 H3Hn方 〇^N 146 H3c丫CH3 h3c^h n'N -189- 201136590 [表 88]
Ex Structure 147 H3C、〇^y〇^^An^^N CH3 CH3IJ H iNT〇 H,N fj A J 148 h3c 丫CH3 〇Μ〇γΧ?〇/ H2N n-N 149 h3c 丫 0^Ιν〇^η3 ch3 H 150 h3c 丫 Ov^^AnJ^'1 CH3 ch31^ h Vri? o-^M N'N h3c -190- 201136590 [表 89]
Ex Structure 151 h3c丫CH3 cH3iy h 卜 K N-N 152 ΡρΓ〇ΊρΛ,^-〇Η3 ^Nl>° V i N °\?〇 153 ^Nl>° V Ϊ N 0¾ 154 Η3(：、οΧ(^^ν， H fV° 0 N-O -191 - 201136590 [表 90]
Ex Structure 155 h〇^°'|^^n^CN'CH3 0 N-0 156 HO^^〇v|^p^N^N'N CH：3 H 〇 人/〇^^〇.ch3 157 〇cr°i/^N'CH3 lN;j° h3c'n、ch3 158 Ch，3 % -192- 201136590 [表 91]
Ex Structure 159 Ch，3 o"i^^crCH3 160 H3C"〇^0^p^N-^rN'CH3 0 N-O 161 Η〇·""γ0ν|^^^^Ν CH：J h3c、h (fY〇 0 N-0 162 Ch，3 0 N-0 -193- 201136590 [表 92]
Ex Structure 163 h3c 〇γ^ΛΝ>ζΝΗ ΟΗ3ψ Η 3 fj N-〇 164 H3C 丫 οη31^ η Η2Ν 165 h3c ch3 h h3c^h n"° 166 h3c o^yAnX/,-ch3 ch3 kJ h 1n；j° 人〆 〇"S<CH3 4 CH3 -194- 201136590 [表 93]
Ex .Structure 167 Η (ΤΝγ° 0 N-0 168 h3c 〇y^1nX^n-ch3 〇H3y H H3C K N-0 169 lN：j°" 〇^XCH3 170 F^°'|p^N^N'CH3 0 n-0 -195- 201136590 [表 94]
Ex Structure 171 H3H N^j〇r0 172 h2n n j〇t° 173 h2n n-〇 174 HO^f CH3 w H3C1 N-〇 -196- 201136590
-197- 201136590 [表 96] PEx PSyn Data 1 1 ESI+:379 2 2 ESI+:412 3 Λ ES!+:494 4 4 FAB-:238 5 5 ESI+:319 6 6 NMR2:1.53(9H，s)，3.90(3H，s).5.1 1 H，brs)，7. 20-7.56(8H，m) 7 7 ESI+：4I2 8 8 EI:322 9 9 FAB+:423 10 10 EI:322 11 11 ESI+:365 12 12 ESI+:238 13 13 ESI+:493 14 14 ESI+:397 15 15 ESI+:4Ii 16 16 ESI+:5I1 17 17 ES【+:493 18 18 NMR1：].3l(3H,U=7.IHz),4.32(2H,qJ=7.1Hz)J.35(2H. bs),8.99(lH.s),9.42(IH,s) 19 19 ESl+:255.257 20 20 ESl+:422 21 21 ESI+:408 22 22 ESI+:522 23 23 ESI+:432 24 24 ESI+:635 25 25 ESI+:439 26 26 ESI+:398 27 27 BS!+:512 28 28 ESI+：4I2 29 29 ESI+：383 30 30 ESI+:479 31 31 ESI+:256 32 32 ESI+:156 33 33 EI:223 34 34 ESI+:223 35 35 NMR2:0.47(2H,m),0.58(2H,m),1.13(lH,m).l.32(6H.d).2 .97(2H,d),3.87(3H,s),4.56(lH,m),6.58-6.67(3H.m).6.88-6.93(2H,m) J. 12( 1 H,m),7.2! (1 H.m) 36 36 ESI+:398 37 37 ES 丨+:384 -198 - 201136590 [表 97] PEx PSyn Data 38 38 NMR2:3.82(3H,s),6.83(lH,dd,J=2A2.4Hz),7.07(lH.ddJ -2.4,2.4Hz)?7.20(2H;d,J=9.2Hz)>7.27(lH.ddJ=2.4,2.4Hz ),8.27(2H,d)J0.36(1H,br) 39 39 ESl+:478 40 40 ESI+:448 41 41 APCI/ESI+:390 42 42 NMR2:!.32(6ad,J=6.0Hz)J.52(9H.s),3.87(3H,s),4.56(l H,m),6.47( l H,brs),6.68( 1 H,m),6.97(2H.m),7.16( 1 H,m),7 .26(lH,m),7.35(2H,m) 43 43 NMR2:0. Π-0.17(2H,m),0.41 -0.48(2H,m),0.85-0.89(1 H. m),1.33(6ad,J=6.0Hz).1.44(9H,s),3.48(2H.dJ=7.0Hz).3 .87(3H,s).4.55(1H,m).6.72-6.74(lH,m),6.96-6.99(2H.m), 7.18-7.22( 1 H,m).7.25-7.27( 1 H,m),7.29-7.31 (2H.m) 44 44 ESI+:478 45 45 ESI+:446 46 46 ESI+:454 47 47 ESI+:440 48 48 ESI+:554 49 49 ESI+:424 50 50 ESI+:579 51 51 ESI+:464 52 52 ESI+:366,368 53 53 ESI+:333 54 54 ESl+:304(-Boc) 55 55 ESI+；400 56 56 NMR2:0.06-0.12(2H.m).0.47(2H.m).0.88-0.96( 1 H.m), 1. IO(6H,d，J=6.6Hz)，1.37(6H,cU=6.0Hz>.2.44(lH,m).3.67( 2Rd.J=7.0Hz),3.91(3H;s),4.58-4.67(1H,m),6.92-6.94(lH ,m)，7_42-7.44( 1 H,m),7_46-7.48( 1 H,m).8.08( 1 H.cU=l .3H z),8.33(lH?dJ=l.3Hz) 57 57 NMR2:0.05-0.12(2H,m),0.40-0.48(2H.m),0.95-0.99(lH, m), 1.11 (6H,d,J=6.6Hz), 1.39(6H,dJ=6.0Hz), 1.65(9H.s).2 .44-2.47( 1 H,m).3.69(2H,d J=7.1 Hz).4.59-4.69( 1 H.m).6.9 0-6.96( 1 11 (1 H,cU=2.9Hz)J.23-7.26( l H.m).7.27-7.31 (1 H?m).8.03( 1 H,d.J=2.9Hz).8.09( 1 H.br).8.38( 1 H.br), 8.62( lH,br) 58 58 FAB+:380 59 59 ESI+:356 60 60 ESI+:448 61 61 ESI+:479 62 62 ESI+:353,355 63 63 ESI+:364J66 -199- 201136590 [表 98] PEx PSyn Data 64 64 ESI+:414 65 65 ESI+:437 66 66 ESI+:4I6 67 67 ESl+:330 68 68 NMR2:0.23(2H,m),0.55(2H,m),].04(IH,m),2.96(2H?d),3 .89(3H,sX5.06(2H,s),6.40( 1 H,m),6.92( 1 H,m) J.00( 1 H.m) ,7.30-7.50(5H,m) 69 69 Ci+:354 70 70 EI:263 71 71 ESI+:509 72 72 ESI+:498 73 73 ES 丨+:470 74 74 ESI+:453 75 75 ES!+:651 76 76 ESI+:303(-Boc) 77 77 NMR2.0.21.0.24(2H,m),0.40-0.45(2H JTi), ]. 13-1.19( 1H, m).1.34(6H,dJ=6.0Hz).1.52(9H,s),3.8H2H,dJ=7.0HzX4 .55-4.62( 1 H，m)，6.75-6.77( m.m),7.26-7.27( 1 H.m), 7.31 -7 .36(2H.m).7.60-7.62( 1 17-8.18( 1H jn) 78 78 ESI+:366 79 79 ESI+:467 80 52 ESI+:333(-tBu) 81 49 NMR2:0_25-0.34(2H，m),0_54-0.62(2H,m), 1.06-1.15( 1H. m),3.l7(2abrdJ=6.8Hz),3.87(3H,s).4.69(1H.br).6.13(l H.br).6.72-6.74( 1 H.m).7.06-7.08( 1 H.m),7.20-7；24( 1H jn ),7.55(lKd,J=l.3Hz),7.91(lH.cU=l.3Hz) 82 35 ES!+:502 83 36 NMR2:1.32(6H.dJ=6.1Hz),2.19(3H,s)i3.87(3H,s),4.57(l H,m),6.69-6.71 (1 H,m),6.97-7.01 (2H.m ).7.16-7.18( 1 H.m) ,7.25-7.27( 1 H.m),7.46-7.50(2H.m) 84 36 ESI+:544 85 37 ESI+:530 86 37 ESN:374 87 37 ESI-:440 88 39 ESI+:362 89 40 ESI+:332 90 35 ESI+:386 91 40 ESI+:336,338 92 36 ESI+:428 93 37 ESI+:414 94 37 ESI+:450 95 35 ESi+:390 -200- 201136590 [表 99] PEx PSyn Data 96 36 ESI+:432,434 97 37 ES1+:418 98 50 ESI+:6I5 99 43 NMR2:0.23-0.27(2H,m)?0.42-0.49(2H,m), 1. ] 0-1. i 9( 1H, m),1.37(6H,dJ=6.0Hz)J.52(9H,s)?3.78{2H,cU=7.0HzX3 .91(3H,s),4.6!(lH,m),6.88-6.90(lH,m).7.36-7.38(lH,m). 7.42-7.44(1 7(1 Kd,J=].3Hz).8.47(lH,dJ=l.3Hz ) 100 49 NMR2:0.26-0.30(2Km),0.56-0.6l(2H.m). 1.08-1.16(1 H. m),l.35(6H.d,J=6.0Hz),3.]〇-3.20(2H.m)J.89(3H.s).4.59 (1 H,m ).4.65( 1 H,br).6.77-6.79( 1 Hjn).7.19-7.21 (1 H,m).7. 31-7.33( 1 H,m).7.57(1 H.d,J=l ,3Hz).7.95( 1 H,d.J=l ,3Hz) 101 50 ESI+:583.585 102 37 ESI-:384 103 37 NMR2:0.98-0.13(2H,m),0.43-0.50(2H.m).0.94-1.00( IH, m)· 1.13(6H,d,J=6.6Hz)丄41 (6H，d，J=6.0Hz). 1.86· 1.92( 1 H，ni)，2.45(lH，br)，3.71(2H，cU=7.0Hz)，4.62-4.69(lH.m)，7 .00-7.02( 1 H,m),7.51 -7.53( 1 H.ni)J.53-7.55( 1 12( 1 H,br).8.39(丨 Mbr) 104 9 FAB+:324 105 4 ESI+:35I 106 5 ESl+:430 107 40 ESI+:350 108 2 ESI+:463 109 56 ESI+:442 110 37 ESI+:428 111 3 ESI+:545 112 5 ESI+:423 113 2 ESt+:352 114 3 ESl+:434 115 37 ESl+:434 116 37 ESI+:344 117 5 ES1+:218 118 9 ESH:353 119 2 ESl+:386 120 3 ESI+:468 121 5 ESI+:296 122 53 ESI+:38I 123 54 ESl+:452 124 63 ESI 十:506 125 9 ESI+:397 126 9 ESH-：32I 127 2 ESI+:354 128 3 ESI+:436 -201 - 201136590 [表 100] PEx PSyn Data 129 2 ESI+:430 130 3 ESI+:5]2 131 54 ESI+:424,426 132 43 ESI+:478,480 133 5 ESI+:252 134 5 ESI+:443.445 135 9 ESI+:355 136 2 ES!+:388 137 9 ESl+:378 138 3 ESI+:470 139 9 ES!+:442 140 53 ESI+:386 141 54 ESI-:455 142 63 ESI+:5ll 143 37 ESI+:397 144 5 ESI+:476 145 2 ESI+:4ll 146 3 ESI+:493 147 63 ESI+;300 148 63 ES!+:392 149 5 ESI+:379 150 63 ESI+:3l6 151 5 ESI+:471 152 5 ESI+:395 153 5 ESI+:409 154 49 ESl+:41l 155 37 ESI+:484 156 9 ESI+:408 157 2 ESI+:444 158 3 NMR2:l.32(3H,d),l.97-2.07(2H.m),2.35-2.4l(3H,t).2.85 (3H.s),3.4I(3H.s),3.47-3.6l(2H,m)?3.8i(3H,s).4.08-4.I6( 2H jn),4.55-4.67( 1 H.m),6.78( 1 H,m),6.83( 1 H.m).7.13( 1H .m),7.25-7.32( 1 H.m).7.42( 1 H.dd),8.18( 1 H,d).8.38( 1 H,br s).8_62(丨 H,d) 159 73 ESI+:500 160 9 ESI+:494 161 9 ESl+:650 162 9 ESI-:345 163 39 ESI+:530 164 9 NMR2:l.35(3H.d).1.48(3H.t)J.42(3H,s),3.50-3.65(2H,m ).3.82(3H,s),4.51 -4.70(3H.m),6.80( 1 H?d),6.98( 1 H.m).7.2 8(2H,m ),7.49( 1 H.m),8.38( 1 H,brs),8.63( 1 H.s).9.05( 1 H,d) 165 9 ESH-：411 -202- 201136590 [表 ιοί] PEx PSyn Data 166 39 ESI+:386 167 39 ESI+:394(-Boc) 168 52 NMR2:1.35(6H,d,J=6.1Hz)J.64(9His),3.89(3H.s),4.55-4 .63( 1 Hjti),6.77-6.78( 1 H,m)J.24-7.25( 1 H?m),7,31 -7.35( 1 H.m),7.39-7.41 (1 H,m),8.03-8.06(1 H,m),8.49-8.50( ] H,m) 169 9 NMR2:1.61(9H,s),3.89(3H,s),6.72-6.73(1 H.m).7.26-7.42 (3HTm);8.06-8.08( 1 Hjn),8.28-8.29( 1 Hjn) 170 37 ESI+:516 171 5 ESI+:595 172 49 ESl+:366 173 37 ESI+:352 174 5 ESI+:431 175 9 ESI+:454 176 49 ESI+:394 177 37 ESI+:380 178 5 ESI+:459 179 49 ESI+:386 180 37 ESl+:372 181 5 ESI+:451 182 39 ESl+:380(-Boc) 183 49 ESl+:380 184 37 ESI+：366 185 5 ESl+:445 186 49 NMR2:0.25-0.29(2H,m),0.54-0.59(2H,m).l. 10-1.13(1 H, m), ] .33(6H,d J=6.0Hz),3.11-3,14(2H.m)J.80(3H.s).4.54 -4.64(2Η,ιτι),6.39-6.42(1 H,m),6.62-6.63( 1 M.m),6.78-6.79 (I H,m).6.88-6.89(1 H.m)J.06-7.07(l 17-7.20( 1H. m).7.27-7.28( 1 H,m),7.93-7；94( 1 Hjn).8.35( 1 H.brs) 187 9 NMR2:1.33(3H,d,J=6.2Hz)J.48(3H.U=7.2HzU.74-3.8 0(5H.m),4.52-4.61(3H,m).6.79-6.80(lH,m),6.96-6.97(IH •m)、7.29-7.30(2H，m)，7.39-7_40( 1 H.m)，8.48( 1 H,bs)，8.64( 1 H,d,J=l .3Hz),9.05( 11 l.dj=] .3Hz) 188 9 ESI+:529 189 9 NMR2:1.33(3H,cU=6.3Hz)J.47(3H,U=7.2H2).3.40(3H. s),3.44-3.67(2H，m)，3.82(3H,s)?4_46-4.71(3H.m).6.79(lH· m),6.86( 1 16(1 H,m),7.22-7.37(2H.m).7.42( 1 H.dd. J=5.7.8.7Hz),8.32(1H.d,J=8.7Hz).8.50-8.65(2H,m) 190 49 ESI+:388 191 57 ESI+:674 192 50 ESI+:649 193 5 NMR2:0.22-0.27(2H,m),0.40-0.46(2Rm).l.14-l.20(lH. m)，1.34(6H，cU=6.1Hz).l.52(9^5),3.80-3.83(5^71),4.53 -4.61 (丨 H，m)，6.67-6.69( 1 H，m)，6.78-6.79( 1 H，m).7.02-7.03 (]H,m).7.14-7.15(]H.m),7.26-7.35(2H.m).7.60-7.63(lH. m),8.17-8.18( 1Η,ιηΧ8.39(1 H.brs) -203- 201136590 陵102]
Ex Syn Data 1 NMR2:1.26(3H，d,J=6.4Hz),3.30(3H，s)，3.45-3.56(2am)，3.7 7(3H,s)A75-4.83(IH,m),6.57(lH,d,J=2.4Hz),7.04(lH.U=2. 4Hz).7.34-7.40( 1 H,m)?7.50-7.54( 1 H,m),760( 1 H.d.J=2.4Hz) ,7.69( 1 H,dd,J=3.2,8.8Hz),8.18( ] H,brs),8.31 (1 H.d.J=8.8Hz). 8.44( 1 H,brs)?8.69( 1 H.d,J=3.2Hz) ESI+:494 2 2 NMR1:1.31 (6H,d J=6.0Hz).2.82(3H,dJ=4.7Hz),3.77(3H,s), 4.73-4.80(1 H,m),6.57(lH.d,J=2.2Hz),6.99-7.01( IH.m),7.35-7.37( 1 H,m),7.48-7.50( 1 Η,ηΊ),7.60( 1 H,d,J=2.2Hz),7.68( 1 H,d dJ=2.8f8.7HzX8.30( ] H,d J=8.6Hz),8.69( 1 H.d .J=2.9Hz),9.0 2-9.07(丨 H,m)，10.88(lH,s) ES!+:478 3 3 NMR1: ] .31 (6H,dJ=6.0HzX2.83(3H,br)t3.77(3H.s).4.77( 1H. m).6.57( 1 H,d,J=2.3 Hz).6.98( 1 H,dd,J=2.2.2.2Hz).7.34( 1 H.br ),7.47( 1 H,br),7.60( 1 H,d,J=2.3Hz),7.67( 1 H,dd J=8.8.2.8Hz). 8.27( 1 H,d,i=8.8Hz).8.66( 1 H.d.J=2.8Hz),9.31 (I H.br). 10.89( IH，s) ESI+:478 4 4 ESI+:534 5 5 ESI+：445 6 6 ESI+:426 7 7 NMR2:1.31 (3H,dJ=6.4Hz).2.33( 1 H,U=4.8Hz).3.08(3H,d.J =4.8Hz),3.70-3.83(5H.m),4.52-4.62(lH,m).6.75-6.85(2H.m) ,7.00-7.11(1 H,m)?7.26-7.32(2H,m),7.3 7-7.51 (2H.m).8.15( 1 H，cU=8.8Hz).8.57( m，d,J=2.8Hz)，8.80( 1 H,brs) 8 8 ESI+:467 9 9 NMR); J .32(3H,dJ=6.0Hz),3.77(3H,s),4.70-4.85( ] H.m).6.5 7( 1 H.m),7.00( 1 H,m),7.35( 1 1 H.m).7.62( 1 H.m),7. 68( 1 17(1 H,brs),8.30( 1 H.d,J=8.8Hz).8.43( ] H.brs).8.6 7(IH.m) 10 10 NMRi: 1.3 l(6H.d,J=6.0Hz)i3.07(6H,s),3.77(3H.s).4.72-4.81 (1 H,m),6.57( 1 H.d,J=2.2Hz),6.98-7.01 (1 H.m).7.33-7.36( 1H. m).7.46-7.50( 1 H,mX7.60( 1 H,dJ=2.2Hz). 7.67( I H.dd.J=2.8.8 •7Hz),8.31 (1 H,dJ=8.8Hz),8.67( 1 H.cU=2.8Hz), 10.88( 1 H.s) ESI+:492 11 11 ESI+:467 12 12 ESI+:460 13 13 ES 卜:478 14 14 ESI+:461 15 15 ESI+:464 16 .16 ESI+:52) -204- 201136590 [表则
Ex Syn Data 17 ]7 NMR1:1.56-1 .86(2Hjii),2. ] 7-2.33(4H,m)f2.83(3Kd,J=4.7H z)i3.69-3.79(5H,m),4.98(lH,U=5.6Hz),6.56(lH,dJ=2.2Hz), 6.88-6.91 (1 H,m)?7.31 -7.35( 1 H,m),7.40-7.44( ] H,m).7.60( 1H .d J=2,2Hz),7.65-7 J1 (1 H,m);8.29-8.33( l H,m),8.68( 1 H,d ,J= 2.8Hz),9.0I-9.08(lH,m), 10.85( IH,s) ESI+:520 18 18 NMRl:1.31(6H.dJ=6.0Hz),2.84(3HrdJ=4.7Hz),3.78(3H,s). 4.7 卜 4.80(丨 Η,πί)，6.58( 1 Kd，J=2.2Hz)，7.08-7.10(丨丨七 m)，7.45-7.47(丨 50-7.53( IH，m),7.60( 1 H，d，J=2.2Hz).8.80( 1 H，d J=l.3Hz).9.01(lH,dJ=l.4Hz),9.3〇.9.36(1H.m)J 0.86(1 H.s) ESI+:479 19 ]9 ESI+:508 20 20 ESH:466 21 2I ESI 士 :480 22 22 ESI+:518 23 23 ESI+:535 24 24 NMR2:0.08-0.13(2H,m).0.42-0.48(2Him)i0.90-0.99(lH,m). 1.33(3H.dJ=6.2Hz)J.60-1.64(lHim),1.88-2.01(2H,m),2.02- 2.07( m，m)，2.4l(lH，m)'3.20-3.31(2H，m).3.68(2H.cLK7.m z).3.73-3.82(2H.m),3.82(3H,s),3.92-3.96(2H,m).4.52-4.57(l H.m).6.79-6.81(IHid?J=2.2Hz).6.96-6.99(lH.m).7.29-7.32(2 H.m).7.36-7.38(lHjn ).8.01(1 H,br),8.37(1 H.br).8.49(lH.br) ESI+:551 25 25 ESI+:479 26 26 ESI+:522 27 27 APCI/ESI+-.518 28 28 ESI+:465 29 29 NMR2:0.1 i -0.17(2H,m),0.42-0.49(2H jnXO.95-1.03( 1 H.m). 1.35(3H，cU=6.3Hz).2.20(6H，s)，3.05(2H，s),3.41 (3H.s).3.51( 1 H,dd .J=4.K 10.4Hz),3.60( 1 H,ddJ=6.0.10AHz),2J3(2H.dJ =7.1 Hz),3.82(3H,s),4.62( 1 H.ddq,J=4. ] ,6.0,6.3Hz).6.80( ] H.d ,J=2.3Hz),6.94-6.97( ] H,m),7.26-7.28( 1 H.m).7.29( 1 H.d,J-2. 3Hz),7.34-7.36(1H,m).8.14(lH,br),8.30(]H,dJ=1.3Hz).8.49 (lH;br) ESI+:538 30 30 APCI/ESI+:526 31 31 ES 丨+:482 32 32 ES 丨+:495 33 33 ESI+:490 34 34 ESI+:504 35 35 ESI+:556 36 36 ESI 十:492 37 37 ESI+:563 38 38 ESI+:493 -205- 201136590 [表 104]
Ex Syn Data 39 39 ESI+:521 40 40 ESI+:524 41 20 ESI+:612 42 20 ESI+:609 43 24 ESI+:508 44 24 ESI+.505 45 20 ESI+:458 46 26 ESI+:519 47 20 ES!+:524 48 21 ESl+:502 49 21 ESI+:496 50 21 ESI+:492 51 21 ES 丨+:494 52 21 ESI+:482 53 21 ESI+:524 54 20 ESI+:463 55 20 ESI+:566 56 20 ES1+:48I 57 29 ESK:509 58 20 ESI+:493 59 .20 ESI+:529 60 25 ESI+:5)5 61 28 ESI+:501 62 25 ESI+:483,485 63 20 ESI+:465 64 20 ESI+:493 65 25 ESI+:479 66 22 ESI+:507 67 2 NMR2:l.38(6H.dJ=6.0Hz),3.20(3H,s)J.31(3H.s).3.81(3H.s ).4.58-4.66( 1 H.m),6.80( ] H,brd,J=2Hz),6.90( 1 H,t.2.4Hz).7.2 4-7.26( 1 H，m),7.29( 1 H，brd,J=2_4Hz).7.3 N7.33( 1 H,m).8.41 ( IH,brs).8.6l(lH,dJ=1.2Hz),8.91(IH,d,J=1.2Hz) ESI+.493 68 1 ESI+:465 69 2 ESK:433 70 ] ESI+:516 71 2 ESI+:544 72 22 ESI+:533 73 22 ESl+:528 74 22 ESI+:535 75 22 ESI+:528 76 22 ESI+:523 77 22 ESI+:479 -206- 201136590 [表 105]
Ex Syn Data 78 22 ESI+:495 79 20 ESH:5I3 80 22 ESI+:481 81 22 ES1+:491 82 29 ESI+:508 83 2 ESI+:467 84 ESI+:405 85 5 ESI+:459 86 5 ESI+:419 87 22 ESI+:493 88 22 ESI+:528 89 23 ESI+:509 90 23 ESI+:505 91 22 ESI+:505 92 22 ESI+：519 93 2 ESI+:435 94 23 ESl+:548 95 2 ESI+:5i I 96 22 ESI+:509 97 22 ESI+:528 98 2 NMR1:1.31 (6H.d,J=6.4Hz).3.09(3H,s),3.36(3H.s).3.78(3H.s ),4.72-4.78( 1 H,m),6.58( ] H,d J=2.4Hz).7.09( 1 Kt.2Hz).7.44-7.47( 1 H,m).7.50-7.53( 1 H,m) ,7.60( 1 H,d J=2.4Hz).8.81 (1 H.d .J= 1.2Hz).9.01 (1 H,d ,J= 1,2Hz). 10.86( I H,brs) ESI+:493 99 2 ESI+:469 100 23 ESI+:555.557 101 23 ESH:588 102 4 NMRl:0.66-0.81(4H,m),1.31(6H,dJ=5.6Hz).2.89-2.96(lH. m),3.77(3H.s),4.70-4.79( 1 H,m),6.57( 1 H.d>2.4Hz).7.08( 1 H,brt J=2Hz).7.45( 1 H,brU=2Hz),7.51 {1 H.brt .J=2Hz).7.60( 1 adJ=2.4Hz),8.78( 1 H,d,J=I .2Hz),8.87( I H,d.J=l .2Hz).9.61 ( 1 H.brs)J 0.85( 1 H,brs) ESI+:505 103 22 ESI+:532 104 22 ESI+:532 105 22 ESI+:532 106 23 ESl+:529 107 23 ESI+:534 108 23 ESI+:534 s -207- 201136590 [表 106]
Ex Syn Data 109 2 ΝΜΚ2:Ι·36(6ΗΛΙ=6,0Ηζ)，3.20(3Η，5)，3.32(3Η，5)·3.81(3Η.5 )^4.57-4.64( 1 H,m),6.76-6.80(2H,m)57.09-7.11 (1 H,m),7.23-7 25( 1 H'm) J.29( 1KcM=2.4Hz)，7.43( IH，cU=2.8Hz)，7.45( 1H ,dJ=2.8Hz),8.14(lH,dJ=lHz),8.16(lH.d,J=lHz),8.40(lH.br s),8.61(1H,d,J=2.8Hz) ESI+:492 110 23 ESI+:52 丨 111 23 ESI+:521 112 23 ESI+:521 113 23 ESI+：491 114 25 ESI+:574 115 23 ESI+:507 116 23 NMR1:0.00-0.15(2H.m),0.28-0.45(2H,m),0.80-1.00( I H.m), 1.36(3H,tJ=7.0Hz)J.47-1.73(4H.m).3.07-3.42(3H.ni),3.60( 2H.dJ=7.0Hz),3.72-3.84(5HjTi)A14(2H,q,J=7.0Hz),6.58(l H,dJ=2.3Hz).7.05( I H,s),7.44( I H,s),7.51( 1 H.s),7.6 ((1 H.dJ =2.3Hz).8.34(lH.s),8.53(1H,s).10.88(lH.s) ES1+.521 117 4 NMRl:0.65-0.76(4H,m)J.31(6H.d,J=6.〇Hz).2.87-2.95(lH. m),3.77(3H,s).4.72-4.81(lH,m).6.57(lH,d.J=2.3Hz),6.99-7. 01(1 H,mX7 J4-7.3 8( 1 H.m)t7.47-7.50( 1 H,m)?7.60( 1 H,d.J=2. 2Hz)，7.67(lH，dcU=2.9,8.8Hz).8.31(lH，d，J=8.8Hz〉.8.68(m· dJ=2.9Hz),9.15-9.18(lH.m).10.88(lH.s) ES1-K504 118 23 NMRl:0.00-0.08(2H,m);0.28-0.41(2H,m),0.80-1.00(1 H.m), 1.47-1.70(41-1^)3.09-3.46(3^01),3.60(2H.d.J=7.6Hz).3.72-3.80(5H.m).5.22(2H,s),6.58( 1 H,d,J=2.3Hz).7.16( 1 H.dd J=2. 2.2.2Hz)J.32.7.52(6H,m).7.61(IH.dJ=2.3Hz),7.64(lH,dcU = 1.9,1.9Hz),8 J4( 1 H,d J= 1.2Hz),8.53( ] H,d J= 1.2Hz), 10.90( 1H,s) ESl+:583 119 23 ESH-：539 120 25 ESI+:549 121 2 NMR1:1.30(6H,d.J=6.0Hz),2.82-2.86(3H,m)?3.78(3H.s).4.7 2-4.80( 1 H.m),6.57( 1 H,d,J=2.2Hz),6.95-6.98( 1 H.m).7.32-7.3 4( 1 H,m),7.45-7.48( ] H,m),7.60( 1 H,d,J=2.3Hz).7.67( 1 H.ddJ =2.9i8.7Hz),8.16( 1 H,cU=8.7H2),8.64( ] H,d.J=2.9Hz).9.46( 1 H，brs).l 0.88( lH.brs) ESI+:478 -208- 201136590 [表 107]
Ex Syn Data 122 4 NMR1:0.68-0.80(4Him),l.30(6Kd,J=6.0Hz),2.89-2.96(1 H, m)、3.77(3H，s)，4.71-4.8l(】H，m)，6.56(lKd>2.2Hz>,6.95-6. 98( 1 Hsm),7.30-7.34( ] H,m),7.44-7.48( ] H.m).7.60( 1 H,d,J=2. 3Hz),7.66( 1 H,dd J=2.9,8.7Hz),8.16(1 H,dJ=8.7Hz).8.63( IH, d,J=2.8Hz),9.59( ] H,br)? 10.87( 1 H,s) ESI+:504 123 4 ESI+：534 124 6 NMRl:l_30(6H，d，J=6.0Hz)，3.77(3H，s)，4.62-4.67(2H.m),4.7 2-4.81 (1 H,m),5.78( 1 H,br),6.57( 1 H.dJ=2.2Hz).6.98-7.00( 1H ?ni),7.34-7.36( 1 H,m),7.46-7.49( 1 Hjn),7.60( 1 H.d J=2.2Hz),7 .64(1 H,ddJ=2.8,8.7Hz).8.26( 1 H,d,J=8.7Hz).8.66( 1 H.dJ=2. 8Hz)J 0.88( !H,s) ESH:451 125 28 ES 1+: 549 126 28 ESI+;535 127 23 ESI+:565 128 4 NMRl:l.31(6H,cU=6.0Hz).3.27-3.4l(2H,m).3.51-3.57(2H, m).3.77(3H,s),4.73-4.82(2H,mX6.57(lH.dJ=2.2Hz).6.99-7. 02( 1 H,m),7.35-7.38() Hjn ),7.47-7.50( ] H.m).7.60(1 H.d .J=2. 2Hz),7.68( 1 H,ddJ=2.9.8.8Hz).8.32( 1 H,d J=8.7llz).8.69( 1H, d?J=2.9Hz),8.92-8.98( 1 H,m), 10.88( 1 H,s) ES 卜:508 129 2 NMR2:1.33(3H，d，J=6.4Hz),3.08(3Rd，J=5.6Hz)J.40(3H.s)， 3.48-3.61(2H,m),3.78(3H,s),4.56-4.64(iam).6.79(lH,dJ=2 .0Hz),6.84(1H.U=2.0Hz),7.09-7.13(IH.mJ=1.6Hz).7.26-7. 32(2H,m).7.35-7.46(2Rm),8.16(lH,dJ=8.4Hz).8.55〇H,brs ),8.59(1 H,d,J=2.4Hz) APCI/ESI+:508 130 2 NMR2:l.33(3H.dJ=6.4Hz)J.20(3H,s),3.32(3H.s).3.40(3H.s ).3.47-3.61(2H,m),3.79(3H,s).4.56-4.64(lH.m),6.78(lH.d.J= 2·0Ηζ),6.82-6·86( 1 11.7.15( 1 H，m).7.26-7.33(2H.m). 7.43( 1 H,ddJ=3.2,8.8Hz).8.12-8.17( 1 H.m).8.49( 1 H,brs).8.58 -8.63( lH,m) ESl+:522 131 4 ESI+:508 132 23 ESI+:551 133 23 ESI+:551 134 23 ESI+:569 135 1 ESI+:494 136 23 ESI 十:539 137 7 ESI+：520 -209- 201136590 [表 108]
Ex Syn Data 138 2 NMRl:l.31(6H.d,J=6.0Hz),2.82(3H,dJ=4.7H2).3.78(3H,s), 4.75(1 H，m)，6.58(lH，d，J=2.3Hz)，7.10(lH,dd，J=2.2.2.2Hz)，7. 47(lH,ddJ=2.2,2.2Hz),7.52(lH,dcU=2.2.2.2Hz)；7.61(lHid, J=2.3Hz)，8.84(lH,d,J=1.3Hz)，9.04(lH，tU=l.：3Hz).9.08(lH· q,J=4.7Hz),l 0.88( 1H,s) ESI+:479 139 τ NMRl:1.14(3H.U=7.]Hz)J.31(6H,cU=6.0Hz),3.26-3.45(2 比〇1)，3.78(3以5)，4.75(1^,出)，6.58(出冰』=2.3心>.7.10(出，(1 d.J=2.2.2.2Hz),7.47(! H,dd,J=2.2,2.2Hz),7.52( I H.ddJ=2.2.2 .2Hz)J.61(lH,dJ=2.3H2),8.84(lH.d,J=].3H2),9.04(]H,dJ= 1.3 Hz)，9·丨 6( 1 H，t,J=5.7Hz),丨 0.88( 1 H.s) ESI+:493 140 ESI+:465 141 25 ESI+:55I 142 23 ESI+:557 143 2 NMRI:1.26(3H,dJ=6.1Hz),2.82(3H,dJ=4.3Hz).3.30(3H,s), 3.45-3.60(2H.m),3.78(3H,s),4.74-4.83( 1 H,m).6.58( 1 H,d.J=2 .2Hz),7.14( 1 H.s),7.47( 1 H.s),7.56( 1 H,s).7,61 (1 H.dJ=2.2Hz), 8.84( 1 H,dJ=l .2Hz),9.04( 1 H,d .2Hz).9.09( 1 H.qJ=4.3Hz ).10.89( lH,s) ESI+:509 144 23 ESI+:563 145 2 NMR2:1.26-l.38(6H,m)43.4l(3H,s).3.48-3.64(4H.m).3.76(3 H,s)?4.57-4.65( 1 H7m),6.80() H.d ,J=2.0Hz),6.95-6.98( 1 H,m), 7.14-7.20( 1 H!m)J7.25-7.32(2H,m),7.38-7.42( 1 H.m),8.62( 1H ,d,J= 1.6Hz),8.83( 1 H,brs).8.99( 1 H,d,J= 1.2Hz) ESI+；523 146 〇 MMR1:1.15(3H.t,7.2Hz).l .3 l(6H.d,J=6.0Hz).3-32(2Him).3. 77(3H,s),4.77(lH,m),6.57(]H.dJ=2.3Hz),6.98(1 H.ddJ=2.2, 2.2Hz),7.34( 1 H.ddJ=2.2.2.2Hz),7.47( 1 H,dd.J=2.2.2.2Hz),7. 60( I H,d,J=2.3H2), 7.67( I H,dd,J=8.6,2.8Hz),8.27( I H.d.J=8.6 Hz),8.67( l H.d J=2.8Hz),9.40( ] H,d.5.8Hz), 10.89( 1 H.s) ESI+:492 147 I ESI+:495 148 ] NMR1:1.3 l(6H.d.J=6.0Hz).3.77(3H,s),4.77(1 H,m),6.57(1H, dJ=2.3Hz),6.98(lH.ddJ=2.2,2.2Hz)17.34(lH,dcU=2.2.2.2H 2),7.47( 1 H.dd J=2.2,2.2Hz),7.60( 1 H,d J=2.3Hz).7.67( I H,dd. J=8.6,2.8Hz),8.27( 1 H,dJ=8.6Hz).8.28( 1 H,br),8.66( ] H.d .J= 2.8Hz),8.70( 1 H,br), 10.89( 1 H.s) ES 丨+:464 -210- 201136590 [表 109]
Ex 149 Syn 23 Data ESI 十:534 150 4 ESI+:522 151 4 NMRl:0.60-0.83(4H,m).0.98-1.17(lH,m).1.31(6H,dJ=6.2H z)，3.77(3H,s)，4.77(lH,m)，6_57(llid，J=2.3Hz),6_98(lH,s),7. 34( 1 H.s),7.47( 1 H,s),7.60( 1 H,d,J=2.3 Hz).7.67( 1 H.dd J=8.6.2 .8Hz),8.27( 1 H,d,J=8.6Hz),8.67( 1 H.d,J=2.8Hz).9.47(l H.d.3. 4Hz),l 0.89( lH.s) ESI+:504 152 23 ESI+:57I 153 23 ESI+:543 154 2 NMR2:l.33(3acU=6.0Hz),3.〇7(3]ldJ=4.8Hz).3.40(3H,s). 3.48-3.62(2H,mX3.78(3H,s).4.56-4.65(lH,m).6.78(lH,dJ=2 .0Hz),6.84-6.88( I H,m),7.12-7.36(5H,m).8.25( 1 H.d.J=8.8Hz ),8.58-8.67(2H.m) ESI 十:508 155 7 NMR2:1.31 (3H.mJ=6.4Hz),2.39( I H,tJ=6.4Hz),3.07(3H,d J =5.2Hz),3.72-3.84(5H.m).4.53-4.62(l H,m),6.79( IH,dJ=2.0 Hz).6.82-6.86( 1 11 -7.15( 1 H.m),7.2 ] -7.35(4H,m),7.4 2( 1 H.ddJ=2.8.8.8HzV8.24( 1 H.d,J=8.8Hz),8.60( 1 H.d J=2.8 Hz),8.76(lH.brs) ESI+:494 156 24 ESI+:555 157 29 ESI+:536 158 24 ESI+:537 159 24 ESI+:525 160 2 NMR2:1.23-1.3 8(6H.m),3.40(3H.s),3.48-3.64(2H.m),3.80(3 H,s),4.57-4.65( 1 H,m),6.78( 1 H,d J=2.0Hz),6.85-6.89( 1 H.m). 7.13-7.37(4H.m),7.44( 1 H,dd,J=3.2,8.8Hz).8.26( 1 H.d ,J=8.8 Hz).8.55-8.65(2H,m) ESI+:522 161 7 ESI+:508 162 7 ESI+:480 163 2 ESI+:464 164 1 ESI+:450 165 2 ESI+:478 166 22 ESI+:518 167 2 ESI+:495 168 2 NMR1:1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.31 (6H,d,J=6.0Hz).3.28-3.36(2 H.m),3.77(3H.s),4.73-4.80(lHjTi).6.57(]H.dJ=2.3H2),6.99. 7.02( 1 H,m) ,7.35-7.38( 1 H.m),7.48-7.50( 1 H,m).7.60( I H,d J= 2.3 Hz).7.68( 1 H,dd J=2.8.8.7Hz),8.31 (1 H.d J=8.8Hz),8.69(] H;d J=2.9Hz),9.09-9.14( 1 H.m), 10.89( I H,s) ESI+:492 -211 - 201136590 [表 110]
Ex Syn Data 169 24 ES!+:534 170 2 NMR2:3.07(3H，d，J=5.2Hz),3.74(3H，s)，4.52-4.86(5H，m).6.7 7( 1 H.d,J=2.0Hz).6.90-6.96( 1 H,m),7.17-7.51 (5H.m),8.24( 1H ,d,J=8.8Hz),8.59( 1 H,dJ=2.8Hz).9.02( 1 H.brs) 171 2 NMR2:1.28(3H,U=7.2Hz),2.05(3H,dJ=8.8H2),3.48-3.62(2 H,m),3.70(3H,s),4.47-4.89(5H,m),6.72-6.82(1 H.m),6.85-7.0 0( I H.m),7.2〇.7.33(2H:m),7.34-7.49(2H,m),8.23( 1 H.d >8.8 Hz),8.58( 1 H,d,J=2.8Hz),9.36( 1 H.brs) ESI+:528 172 1 ESI+:500 173 ] ES 丨+:481 174 2 ESI+:509 175 2 ES1+:521 176 27 ESI+:475 177 24 ESI+:537 產業上上可利用性 式（I )的化合物或其鹽具有GK活化作用， 尿病，特別爲作爲2型糖尿病的預防及/或治療用 物之有效成分使用。又，可作爲糖尿病之合倂症 視網膜症、神經障礙、末梢循環障礙、腦血管障 性心臟病、動脈硬化症之預防及/或治療用醫藥 有效成分使用。且藉由抑制過食，可作爲肥胖、 群（metabolic syndrome)的預防及/或治療用醫 之有效成分使用。 以下的序列表之數字所示<22 3>中記載「 Sequence」的說明。具體爲以序列表之序列號碼 列所示鹼基序列表示人工合成的引子序列。 可作爲糖 翳藥組成 的腎症、 礙、缺血 組成物的 代謝症候 藥組成物 Arti fi ci al 1及2之序 -212- 序列表 201136590 <110> Astellas Pharma Inc. <120> Benzam i de Compound <130〉 A10044 <150〉 JP2009-281350 〈151〉 2009-12-11 〈160〉 2
<210〉 1 <211〉 28 <212〉 DNA <213> AX <220〉 <223> Description of artificial sequence：primer <220〉 <223> Inventor： Hayakawa, Masahiko； Yoshimura. Seiji； Sasuga, Daisuke； Inventor： Koike, Takanori； Nigawara, Takahiro；
Inventor： Okumura, Mitsuaki； Maki, Keisuke <400〉 1 TAGAATTCAT GGCGATGGAT GTCACAAG 28 <210〉 2 <211〉 27 <212〉 DNA <213> ΛΧ <220> <223> Description of artificial sequence：primer <400> 2 ATCTCGAGTC ACTGGCCCAG CATACAG 27

Claims (1)

  1. 201136590 七、申請專利範園： 1 . 一種式（I )的化合物或其鹽； [化4]
    〔式中記號表示以下意思： A環：可被取代之含氮雜芳基； X1及X2 :各相同或彼此相異爲C(H)、C(R2)或N ; R1 : - N (鹵化低級烷基）-C (Ο) - R M、-N (低級伸烷 基-環烷基）-C(0)-Rm、-N (低級伸烷基-環烷基）-C02RH、-N (低級伸烷基-環烷基）-C(O)N(R0)(R")、-N (低級伸烷基-環烷基）-S(0)2-R"或R12; R0 :各相同或彼此相異爲-H或低級烷基； R11 :低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基-OR*5、 低級伸烷基-Ο-低級伸烷基-OV、低級伸烷基-OC(O)-低級 烷基、低級伸烷基-CN、低級伸烷基-Ν(Ι^)2、低級伸烷基_ 環烷基、環烷基或雜環基； 但，R11中之環烷基、及雜環基各可被取代； R12 :可由選自各G群的基所取代，l，2,4-囉二嗤-3-基 、1,2,4-噁二唑-5-基或 1,3,4-噁二唑-2-基； 但’ X1及X2皆非Ν時’ R12中之1，2,4-噁二D坐_3_基、及 1，2，4 ·噁二唑-5 -基可由選自G群的基所取代； G群：低級伸烷基-CN、低級伸烷基_〇rG、低級伸院 201136590 基-ν(κ°)2、低級伸烷基-c(o)n(rq)2、-c(o)n(rg)2、-c(o)n(rq)-低級伸烷基-org、-c(o)n(rq)-環烷基、-c(o)n(rq)-雜環基、-c(o)-雜環基、-N(RG)2、-S(0)P-低級 烷基、及環烷基； 但，G群中之環烷基、及雜環基可被取代： R2 :各相同或彼此相異爲鹵素、低級烷基、-〇_低級 烷基或-〇-鹵化低級烷基； η及p :各相同或彼此相異爲0、1或2 ; R3 : -Η '鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、-N(R°)C(0)-低級烷基、-N (低伸烷基-環烷基）-C(O)-低級烷基或-0-R31 ； R31 : -H、低級烷基、_化低級烷基、低級伸烷基-OV、低級伸烷基-Ν(Ι^)2、低級伸烷基-S(0)2-低級烷基、 低級伸烷基-(:(0)1^(1^)-3(0)2-低級烷基、低級伸烷基-環 烷基、低級伸烷基-芳基、環烷基或雜環基； 但，R31中之環烷基、芳基及雜環基各可被取代〕。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲-N (低 級伸烷基-環烷基）-(:(0)-1111或R12。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中A環爲可由可 被羥基取代的低級烷基各所取代之吡唑-3-基、噻唑-2-基 或1，2,4-噻二唑基-5-基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3爲-0-低級 烷基、-0-鹵化低級烷基、-〇-低級伸烷基-〇rq、-〇-(可 由低級伸烷基-0M所取代之環烷基）、-0-低級伸烷基-芳 -2- 201136590 基或·Ν (低級伸烷基-環烷基）_c(〇)_低級烷基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中X 1爲C (Η) ’ X2爲Ν之化合物或χΐ爲ν的X2爲Ν之化合物。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中η爲0。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 1爲可由選 自低級伸烷基-OR°、-C(0)N(RQ)2、-c(o)n(rq)-低級伸烷 基-OR15及環烷基所成群的基各所取代之1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4 -噁二唑-5-基或1，3,4 -噁二唑-2-基。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1爲-N (環 丙基甲基）-C(O)-低級伸烷基-〇-低級伸烷基-OR0、-N ( 環丙基甲基）-C(O)-低級伸烷基-N(RGh或-N (環丙基甲基 )-C(O)-(可由選自低級烷基、鹵化低級烷基、-〇-Μ、-〇-鹵化低級烷基及側氧所成群的基所取代之雜環基）。 9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其爲 選自 3- ( 5- { 3 -異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-N，N-二甲基- l，2,4-噁二 唑-5-羧醯胺、 N-(環丙基甲基）-N-(5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲 基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基）-2· 側氧咪唑烷-1-羧醯胺、 1^-(環丙基甲基）-1(5-丨3-異丙氧基-5-〔（1-甲 基-1H-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）吡 嗪-2-羧醯胺、 -3- 201136590 N-(環丙基甲基）-N-(5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲 基-1 Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）四 氫-2 Η -吡喃-4 -羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-Ν,Ν-二甲基-I,3,4-噁二 唑-2-羧醯胺、 3-〔 （5-{(環丙基甲基）〔（2-甲氧基乙氧基）乙 醯基〕胺基}吡嗪-2-基）氧基〕-5-異丙氧基-Ν- ( 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯甲醯胺、 (2R) -Ν-(環丙基甲基）-Ν-(5-{3-異丙氧基-5-〔 (1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）四氫呋喃-2-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2 -基）-1，2，4 -噁二唑-3 -羧醯胺 、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-Ν-甲基-1，2,4-噁二唑- 3-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-Ν，Ν-二甲基-1，2,4_噁二 唑-3-羧醯胺、 Ν-(5-{3-〔乙醯基（環丙基甲基）胺基〕-5-〔 （1- 甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基}吡嗪-2-基）-Ν-(環丙基甲基）四氫-2Η-吡喃-4-羧醯胺、 -4- 201136590 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1H-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基}吡啶-2-基）-N-甲基-1，3,4·噁二唑- 2-羧醯胺、 Ν-(2-羥基乙基）-5-(5-{3-異丙氧基- 5-〔 （1-甲 基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基丨吡啶-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺、 3-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙烷-2-基〕氧基}- 5-〔 （1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡 啶-2-基〕-Ν，Ν-二甲基-1，2，4·噁二唑-5-羧醯胺、 5- ( 5- { 3-異丙氧基-5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺 基甲醯基〕苯氧基丨吡嗪-2 -基）-Ν -甲基-1，2，4 -噁二唑-3 -羧醯胺、 Ν-(環丙基甲基）-Ν-〔 5- ( 3- { 〔 （ 2S ) -1-羥基丙 烷·2·基〕氧基丨-5-〔 （1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯 基〕苯氧基）吡嗪_2_基〕四氫- 2Η-吡喃_4-羧醯胺、 5-〔5-(3-{ 〔 （2S) -1-甲氧基丙院-2-基〕氧基} _ 5-〔 （ 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡 啶-2 -基〕-1,2，4 -噁二唑-3 -羧醯胺、 5-〔 5- ( 3- { 〔 （ 2S ) -1-羥基丙烷-2-基〕氧基丨-5- 〔（1-甲基-1Η-吡唑-3-基）胺基甲醯基〕苯氧基）吡啶-2-基〕-1,2,4-噁二唑-3-羧醯胺' 3-〔 （5-{(環丙基甲基）〔（2-甲氧基乙氧基）乙 醯基〕胺基丨吡嗪-2-基）氧基〕-5- { 〔 （ 2S ) -1-羥基丙 烷-2-基〕氧基} -Ν- ( 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯甲醯胺' -5- 201136590 .3-( {5-〔（環丙基甲基）（N，N-二甲基甘胺醯基） 胺基〕吡嗪-2 -基}氧基）-5 _丨〔（2 s ) -1 -甲氧基丙烷-2 -基〕氧基} -N-(l-甲基·1H_吡唑_3_基）苯甲醯胺、及 (2R) -N-(環丙基甲基）_N-〔5-(3_{〔（2S) -1- 羥基丙烷-2-基〕氧基} -5_〔 甲基_1H-吡唑-3基）胺 基甲醯基〕苯氧基）吡嗪-2-基〕四氫呋喃-2-羧醯胺所成 群。 10. —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項之記載的化合物或其鹽與製藥學上可被接受的賦形 劑。 Π .如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其爲gk活 化劑。 1 2 .如申請專利範圍第〗〇項之醫藥組成物，其爲糖尿 病預防及/或治療藥。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其爲2型糖 尿病預防及/或治療藥。 I4·如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其爲肥胖 預防及/或治療藥。 15. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其爲代謝 症候群（metabolic syndrome)預防及/或治療藥。 16. —種使用，其特徵爲使用於GK活化劑、糖尿病、 肥胖或代謝症候群預防及/或治療藥的製造之申請專利範 圍第1項之化合物或其製藥學上可被接受的鹽的使用。 17. —種使用，其特徵爲使用於糖尿病、肥胖或代謝 -6- 201136590 症候群的預防及/或治療之如申請專利範圍第1項之化合％ 或其製藥學上可被接受的鹽的使用。 1 8 · —種糖尿病、肥胖或代謝症候群的預防及/或治 '療 方法，其特徵爲包含將如申請專利範圍第1項之化合物或 其鹽的治療有效量投與於患者。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被 接受的鹽，其爲使用於糖尿病、肥胖或代謝症候群的預防 及/或治療上。 201136590 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201136590 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
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