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TW201134481A - CTLA4 proteins and their uses - Google Patents

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TW201134481A
TW201134481A TW100108410A TW100108410A TW201134481A TW 201134481 A TW201134481 A TW 201134481A TW 100108410 A TW100108410 A TW 100108410A TW 100108410 A TW100108410 A TW 100108410A TW 201134481 A TW201134481 A TW 201134481A
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TW
Taiwan
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polypeptide
seq
ctla4
variant
amino acid
Prior art date
Application number
TW100108410A
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English (en)
Inventor
Yoshiko Akamatsu
Robert B Dubridge
David B Powers
Veronica Juan
Original Assignee
Abbott Biotherapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Biotherapeutics Corp filed Critical Abbott Biotherapeutics Corp
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Description

201134481 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於CTLA4蛋白、包含CTLA4蛋白之醫藥組合 物、及此等蛋白之治療用途。 本申凊案主張2010年3月12曰申請之美國臨時申請案第 61/313,516號之權利，該臨時申請案之内容以全文引用的 方式併入本文中。 序列表 本申請案含有序列表，其已經由EFS_Webw Ascn格式 提交且因此以全文引用的方式併入本文中。⑼丨丨年之月" 曰創建之該ASCII複本命名為237US161⑻且大小為 498,294個位元組。 【先前技術】 T細胞淋巴細胞藉由提供對特定病原體之適應性反應而 在細胞介導之免疫中起關鍵作用。T細胞活化取決於至少 ^ 兩種信號傳導路徑之活化’其中一種路徑為抗原特異性， 另一種路徑為抗原非特異性。T輔助細胞抗原性反應需要 藉由T細胞受體與抗原呈現細胞（APC)表面上2MHC(主要 組織相容性複合體）所結合的抗原結合而活化第一信號傳 導路徑。抗原性反應亦需要精由T細胞表面上之CD28蛋白 與APC表面上之CD80(B7-1)及CD86(B7-2)結合而活化可產 生共刺激信號的第二信號傳導路徑。因為抗原特異性信號 不足以產生完全抗原性反應，所以無共刺激之T細胞受體/ 抗原-MHC結合可導致純系失活或無因變性（anergy)。（參 154449.doc 201134481 見例如 Jenkins等人，1993，Curr. Opin. Immunol. 5:361)。共 刺激路徑不僅在T細胞活化及分化中起作用而且在組織遷 移及周邊财受性誘導中起作用。（參見Salomon等人，2001， Ann. Rev. Immunol. 19:225) ° 經活化之T細胞亦在其細胞表面上表現細胞毒性T淋巴細 胞相關抗原4(CTLA4)，CTLA4為以較高親和力結合CD80 及CD86之CD28同系物》CTLA4表現引起對CD80及CD86之 競爭性結合、阻斷CD80/86-CD28相互作用及終止T細胞活 化。因為此等信號傳導路徑決定T細胞對抗原之反應以及 對抗原之下游反應的量值，所以例如藉由阻斷CD80/CD86 與CD28及/或CTLA4之間之一或多種相互作用而調節一或 多種共刺激信號的藥劑可有效治療由細胞介導之免疫反應 調節異常所引起之病症。（參見例如Mueller，等人，1989, Annu. Rev. Immunol. 7:445) ° 適合破壞CD80/86-CD28相互作用之藥劑包括抗體及融 合蛋白。舉例而言，在實驗性自體免疫腦脊髓炎（EAE)模 型中，使用抗CD80及抗CD86抗體阻斷T細胞。（參見 Racke,等人，1995，J. Clin. Invest. 96:2195)。在另一實例 中，抗CD80及抗CD86抗體用於阻斷2型活體内免疫反應 (亦即由IgG抗體介導且針對細胞表面或基質抗原之免疫反 應）及 IL-4 產生。（Greenwald，等人，1997，J. Immunol. 158:4088)。已證明CD28-Ig融合蛋白與樹突狀細胞上之 CD80及/或CD86相互作用且使其活化，由此導致在活體内 產生增強之T細胞介導免疫反應之可溶性CD28的輔助活 154449.doc 201134481 性。（Orabona等人，2004，Nature Immunol. 5(11):1134)。或 者，CTLA4-Ig融合蛋白已用於破壞CD80/86-CD28相互作 用。（參見例如 McIntyre，等人，2005，Drugs of the Future， 30:873) 〇 對T細胞活化及共刺激路徑之新近研究表明CD80及CD86 可在免疫反應中，尤其在自體免疫性方面起不同作用。因 此，已顯示僅阻斷CD80或CD86之一與CD28之結合在活體 | 内產生不同影響，其視所研究之疾病及投藥時序而定（參 見 Salomon, 2001，Annu. Rev. Immunol. 19:225 ; Kuchroo等 人，1995，Cell 80:707; Racke等人，1995，J. Clin· Invest. 96:2195 ; Lenschow等人，1995, J. Exp. Med. 181:1145 ;及 Greenwald，等人，J. Immunol.，1997，158:4088)。 當前正在開發結合CTLA4且破壞CTLA4對CD28介導之T 細胞反應之抑制的抗體以用於治療各種癌症。人類抗 CTLA4 IgGi抗體易普利姆瑪（Ipilimumab)正處於黑素瘤之 φ 111期試驗中及乳癌及前列腺癌之II期試驗中。人類抗 CTLA4 IgG2抗體曲美利姆瑪（Tremelimumab)正處於前歹ij腺 癌、膀胱癌及結腸直腸癌之II期試驗中。 結合CD80及/或CD86且破壞與CTLA4及CD28相互作用 的融合蛋白為開發免疫調節劑之良好候選者。融合蛋白允 許工程改造例如溶解性、穩定性、可傳遞性及/或活性改 良之蛋白質。一種此類免疫調節劑為可溶性融合蛋白阿巴 西普（abatacept)(〇rencia®)，其經開發用於治療類風濕性 關節炎（RA)及青少年特發性關節炎、攻擊關節，導致最終 154449.doc 201134481 會引起骨侵蝕及關節變形之疼痛膨脹的自體免疫病症。 阿巴西普為一種CTLA4-Ig融合蛋白，其由人類CTLA4之 細胞外域及人類免疫球蛋白GJIgG!)之包括鉸鏈、CH2及 CH3域的經修飾Fc部分組成。CTLA4域提供結合活性且咸 信Fc部分提供穩定性、溶解性及可傳遞性。阿巴西普抑制 T細胞上之CD28與APC細胞上之CD80及/或CD86蛋白的相 互作用，藉此導致T細胞活化受抑制。（參見例如Schwartz, 1992，Cell 71:1065)。因此，投與阿巴西普可導致T細胞增 殖、活化及信號傳導減小，且減弱類風濕性關節炎中之自 體免疫反應。稱為貝拉西普（belatacept)之第二代可溶性重 組CTLA4-Ig融合蛋白有兩個胺基酸與阿巴西普不同且對 CD80及CD86具有較大結合親和力。貝拉西普正處於進行 中之用於腎及其他器官移植之III期試驗中。（參見Linsley 等人，2009，Immunol· Reviews 229:307-321)。第三種融合 蛋白MAXY-4，一種源於阿巴西普但對CTLA4目標之結合 增加之蛋白質，當前正處於由Perseid Therapeutics, LLC及 Astellas Pharma, Inc進行之臨床前開發中用於治療自體免 疫疾病及移植排斥反應。 用阿巴西普之療法可能導致成本過高。阿巴西普之具有 較高親和力之變異體可降低所需之有效治療劑量且因此降 低療法成本。此外，由於為達成有益結果所需之藥劑較 少，所以顯現對藥劑自身之免疫原性反應之風險亦可降 低。其他副作用亦可減少。需要提供與CD80及CD86蛋白 之結合有差異的改良之融合蛋白，例如藉由產生對一種同 I54449.doc 201134481 功異型物之相對親和力相對於另一者較高的變異體。此等 改良之變異體可提供對特定病狀或病變之靶向免疫調節。 在CTLA4-Ig及抗CTLA4抗體療法之一些情況下觀測到之不 良反應或免疫反應之惡化亦可降低。 在章節2中或在本申請案之任何其他章節中對任何參考 文獻的引用或鑑別不應理解為承認此參考文獻可用作本發 明之先前技術。 【發明内容】 本發明係關於能夠結合CD80及/或CD86且序列與SEq ID NO: 1(圖1A)相關之包含CTLA4結合域的蛋白質。在某些 態樣中’本發明CTLA4蛋白另外包含為非CTLA4蛋白之融 合搭配物，諸如免疫球蛋白域。 CTLA4具有3個CDR樣環，在本文中稱為（以胺基端至羧 基端之順序）CDR樣環1、CDR樣環2及CDR樣環3。CTLA4 之CDR樣環示於圖1B中。 對CTLA4之CDR樣環進行全面突變誘發以產生具有單一 點突變之變異體群體。接著基於群體中變異體之行為篩檢 變異體群體以鑑別所產生之對CD80或CD86之結合親和力 類似或增加的點突變體》 鑑別在群體中之行為指示相對於野生型CTLA4對CD80 或CD86之結合親和力類似或較高的變異體。自群體中分 離一些變異體且進一步表徵其生物性質，諸如與CD80及 CD86之結合（描述於實例1中）、抑制Jurkat細胞分泌IL-2(描述於實例1中）及抑制T細胞增殖（描述於實例2中）。此 154449.doc 201134481 等變異體中之胺基酸取代列於表2、3、5、7、9、10及12 中。其他變異體不自群體中分離且其結合特徵係基於其在 群體中之行為。此等變異體中稱為「候選」突變之胺基酸 取代列於表4、6、8、11、13、14中。 因此，本發明提供包含相較於SEQ ID NO: 1之CDR樣環 具有至少1個胺基酸取代之CDR樣環的CTLA4蛋白。CDR 樣環中之例示性取代見於表2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13及14中。可（單獨或組合）併入本發明 CTLA4蛋白中之較佳胺基酸取代包括（但不限於）CDR樣環1 中之胺基酸取代K28H及A29H。 在某些態樣中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1在CDR 樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於野生型CTLA4結 合域以高親和力結合CD80及CD86的CTLA4蛋白。CDR樣 環中導致與CD80及CD86高親和力結合之例示性取代見於 表2中及表15之第1列中。 在其他態樣中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之CDR 樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於野生 型CTLA4結合域以高親和力結合CD80並以中性親和力（亦 即與阿巴西普相當）結合CD86的CTLA4蛋白。CDR樣環中 導致與CD80高親和力結合及與CD86中性親和力結合之例 示性取代見於表3、4中及表15之第2-5列中。 在其他實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以高親和力結合CD80並以低親和力 154449.doc 201134481 結合CD86的CTLA4蛋白。導致與CD80高親和力結合及與 CD86低親和力結合之例示性取代見於表5、6中及表15之 第6列中。 在一些實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以中性親和力結合CD80並以高親和 力結合CD86的CTLA4蛋白。導致與CD80中性親和力結合 ^ 及與CD86高親和力結合之例示性取代見於表7、8、及表 15之第7-8列中。 在各種實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以低親和力結合CD80並以高親和力 結合CD86的CTLA4蛋白。導致與CD80低親和力結合及與 CD86高親和力結合之例示性取代見於表9中及表1 5之第9 列中。 φ 在某些實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以中性親和力結合CD80及CD86的 CTLA4蛋白。導致與CD80及CD86中性親和力結合之例示 性取代見於表10、11、及表15之第10-22列中。 在各種實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以中性親和力結合CD80並以低親和 力結合CD86的CTLA4蛋白。以中性親和力結合CD80及以 154449.doc 201134481 低親和力結合CD86之例示性取代見於表12、13、及表15 之第23-26列中。 在一些實施例中，本發明提供相較於SEQ ID NO: 1之 CDR樣環在CDR樣環中具有至少1個胺基酸取代且相較於 野生型CTLA4結合域以低親和力結合CD80並以中性親和 力結合CD86的CTLA4蛋白。以低親和力結合CD80及以中 性親和力結合CD86之例示性取代見於表14中及表1 5之第 27-34列中。 在某些實施例中，本發明提供一種變異CTLA4多肽，其 包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸21至112具有至少90%、至少 95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的胺基酸 序列，其中該變異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個 選自 K28H、K28T、A29H、T51Y、M53F、M53Y、 L58G、L61H、L61Y、K93M 及 K93Q 之胺基酸取代。 在其他實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自L58A、 L5 8N、L5 8Q、L61A、K93V、L104H及L104Y之胺基酸取 代。 在其他實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自T30E、 154449.doc -10· 201134481 M54R、G55P、E57P、L58E、L58P、L58Y、L61F及 L104I 之胺基酸取代。 在各種實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1包括胺基酸取代K93I。 在其他實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 ^ 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自L58H、L58K 及D62H之胺基酸取代。 在一些實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1包括至少1個選自M54W及 φ M54Y之胺基酸取代。 在其他實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自R33D及L61W 之胺基酸取代。 在其他實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 154449.doc -11 - 201134481 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自A29K、 T51N、M53W、L96K及L96R之胺基酸取代。 在各種實施例中，本發明提供一種變異CTLA4多肽，其 包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸21至112具有至少90%、至少 95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的胺基酸 序列，其中該變異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個 選自G27A、Y52F、N56T及L104M之胺基酸取代。 在某些實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自以下之胺基 酸取代：P26I、P26L、P26M、P26Q、P26T、P26V、 K28R、A29P、A29S、T30H、T30M、T30S、V32E、 R33P、T51A、Y52H > Y52M、Y52W、M53D、M54D、 M54G、M54H、M54L、G55D、G55H、G55T、N56A、
N56F、N56G、N56H、N56I、N56K、N56L、N56M、 N56Q、N56R、N56S、N56V、N56Y、E57A、E57D、 E57H、E57K、E57M、E57N、E57Q、E57R、E57S、 E57T、E57V 、L58I 、L58R、L58T、T59I 、T59M、 T59N、T59Q、T59R、T59S、T59V、L61E、L61I、 L61M、L61T、L61V、D62R、D63E、D63G、D63H、 D63T、K93G、V94G、V94I、E95W、P99H、P99T、P99L 及 Y102T。 在各種實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 154449.doc -12- 201134481 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1包括胺基酸取代K28Y »
在某些實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99°/。序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自以下之胺基 酸取代：P26N、G27I、G27Q、G27W、K28E、K28I、 K28M、K28P、K28Q、K28V、T30I、T30L、M53E、 M53L、M53N、M54A、M54Q、M54S、L58D、L58V、 T59H、T59K、T59L、T59P、L61D、L61G、L61Q、 L61R、D62A、D62E、D62S、D63Q、D63S及 K93R。 在一些實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 1之胺 基酸21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少 98%或至少99%序列一致性的變異CTLA4多肽，其中該變 異多肽相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自以下之胺基 酸取代：P26R、G27D、G27P、A29N、T30K、E31D、 E31G、E31P、E31R、E31T、V32G、V32H、V32T、 R33E、R33G、R33I、R33M、R33N、R33Q、R33W、 R33Y、T51E、T51G、T51I、T51V、Y52A、Y52D、 Y52I、Y52K、Y52L、Y52Q、Y52R、Y52S、Y52T、 M53H、M53P、M53S、G55A、G55I、G55L、G55N、 G55Q、G55R、G55Y、E57G、E57I、E57W、E57Y、 T59D、T59G、T59Y、F60D、F60G、F60H、F60L、 154449.doc 13- 201134481 D62G、D62I、D62W、D63A、D63Y、K93D、K93H、 K93N、K93P、K93W、V94A、V94D、V94H、V94N、 V94P、V94R、V94T、V94W、E95G、E95I、E95K、 E95P ' E95Q、E95R、E95S、E95T、E95V、E95Y、 L96A、L96G、L96H、L96M、L96P、L96Q、M97D、 M97G、M97I、M97N、M97S、M97V、P99I、P99M、 P99W、P99Y、PIOOH、PIOOL、P100T、P100V、P100W、 P101L、Y102H、Y103H、Y103L、Y103P、Y103T 及 L104P。 本發明之變異CTLA4蛋白可包含選自表2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及 16-1 至 16-6之一 或多者之一或多個其他突變或突變之組合。 在某些態樣中，相較於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，本發 明之變異CTLA4多肽之CDR樣環中的突變不包含 (a)A29K ； (b)M53E ； (c)L61Y ； (d)L104M ； (e)R33P ； (f)T59I ; (g)L61F。在其他態樣中，相較於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，本發明之變異CTLA4多肽之CDR樣環中的突變 不由以下組成：（a)A29K ; (b)M53E ; (c)L61Y ; (d)L104M ; (e)R33P ; (f)T59I ; (g)L61F ; (h)A29K、 M53E、L61Y、L104M、R33P、T59I及 L61F之兩者或兩者 以上之組合；或⑴A29K、M53E、L61Y、L104M、R33P、 T59I及L61F之三者或三者以上之組合。舉例而言且不加以 限制，在特定實施例中，相較於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，本發明之變異CTLA4多肽之CDR樣環中的突變不包含 154449.doc •14· 201134481 以下或不由以下組成：（1)Α29Κ及視情況獨立地選自 Μ53Ε、L61Y、L104M、R3 3P、Τ59Ι及L61F之 1個、2個或 2個以上取代；（2)Μ53Ε及視情況獨立地選自Α29Κ、 L61Y、L104M、R33P、Τ59Ι及 L61F之 1個、2個或 2個以上 取代；（3)L61Y及視情況獨立地選自Α29Κ、Μ53Ε、 L104M、R33P、T59I及L61F之1個、2個或2個以上取代； (4)L104M及視情況獨立地選自A29K、M53E、L61Y、 R3 3P、T59I及L61F之1個、2個或2個以上取代；（5)R33P及 視情況獨立地選自A29K、M53E、L61Y、L104M、T59I及 L61F之1個、2個或2個以上取代；（6)T59I及視情況獨立地 選自 Α29Κ、Μ5 3Ε、L61Y、L104M、R33P及 L61F之 1個、2 個或2個以上取代；或（7)L61F及視情況獨立地選自Α29Κ、 M5 3E、L61Y、L104M、R33P及 T59I之 1個、2個或 2個以上 取代。 在某些態樣中，變異CTLA4多肽為融合蛋白。在某些實 施例中，融合搭配物為免疫球蛋白恆定域，諸如IgG,。 在各種態樣中，本發明CTLA4蛋白具有與野生型CTLA4 結合域之胺基酸序列（SEQ ID NO: 1之胺基酸21至112)或與 野生型CTLA4細胞外域（SEQ ID NO: 1)具有至少75°/。序列 一致性、至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至 少90%序列一致性、至少91%序列一致性、至少92%序列 一致性、至少93%序列一致性、至少94%序列一致性、至 少95°/◦序列一致性、至少96%序列一致性、至少97°/。序列 一致性 '至少98%序列一致性或至少99%序列一致性的序 154449.doc •15· 201134481 列。 在各種態樣中，相較於SEQ ID NO: 1之CDR樣環’本發 明CTLA4蛋白在CDR樣環中具有多達2個、多達3個、多達 4個、多達5個、多達6個、多達7個、多達8個、多達9個、 或多達10個胺基酸取代。 本文提供包含編碼本發明CTLA4蛋白之核苷酸序列之核 酸，亦提供包含核酸之載體。另外，本文提供經包含編碼 CTLA4蛋白之核普酸序列之載體轉化的原核及真核宿主細 胞、以及經工程改造以表現該等核苷酸序列之真核（諸如 哺乳動物）宿主細胞。亦提供藉由培養宿主細胞來產生 CTLA4蛋白之方法。 本發明CTLA4蛋白適用於治療癌症、自體免疫疾病及細 胞、器官或組織移植物之排斥反應。在某些態樣中， CTLA4蛋白適用於治療選自類風濕性關節炎及青少年特發 性關節炎之自體免疫疾病。 應注意除非本文另外明確規定，否則在本申請案中按照 專利申睛案中通常所見來使用不定冠詞「__」及定冠詞 「該」以意謂一或多個(種)。另夕卜在本申請案中按照專 利申請案中通常所見來使用術語「或」以意謂反意連接詞 「或j或連接詞「及」。 本說明書中提及之所有公開案以引用的方式併入本文 中。本說明書中已包括之對文件、法案、材料、裝置、物 °°或其類似物的任何論述僅出於為本發明提供内容之目 的。其不應視為承認任何或所有此等要素形成先前技術基 154449.doc 201134481 礎之一部分或為與本發明相關之領域中之普通常識，就如 同其在本申請案之優先權日期之前已普遍存在一般。 本發明之特徵及優點經由其實施例之以下[實施方式]將 變得更明顯。 【實施方式】 本發明提供抑制或遏制免疫反應之包含CTLA4之CD80 及/或CD86結合片段（「CTLA4結合域」）變異體的新穎多 $ 肽。本發明多肽包含至少1個具有一或多個維持或改變 CTLA4與CD80及/或CD86之結合性質之胺基酸取代的 CTLA4結合域。視情況，變異CTLA4結合域融合至不同 (非CTLA4)胺基酸序列，諸如免疫球蛋白恆定區之胺基酸 序列。此等新穎多肽在本文中統稱為「CTLA4蛋白」或 「CTLA4多肽」。 1. CTLA4細胞外域 本發明之變異多肽包含序列與CTLA4細胞外域（SEQ ID φ NO: 1)相關之胺基酸序列。CTLA4細胞外域為採用具有3 個CDR樣環之免疫球蛋白可變摺疊的單鏈多肽。相較於 CTLA4，本發明之變異多肽在至少1個CDR樣環中含有至 少1個維持或改變蛋白質與CD80及/或CD86之結合性質的 胺基酸取代。在某些態樣中，本發明之變異CTLA4多肽結 合CD80及/或CD86且阻斷其與其各別配位體，例如CTLA4 或C D 2 8之相互作用，藉此抑制一或多種免疫細胞介導之 反應。本發明之變異CTLA4多肽亦可在CTLA4細胞外域之 非CDR樣環部分中具有胺基酸突變（例如缺失、插入、添 154449.doc 17 201134481 加或取代）。CTLA4細胞外域之非CDR樣區中之適合突變 包括（但不限於）揭示於例如美國專利第5,977,318號；第 6，107,056 號；第 6,750,334 號；第 7,034，121 號；第 7,229,962 號；第 7,432,344 號；第 7,504,554 號；第 7,385,045 號；第 7,105，166 號；第 6,090,914 號；第 5,770，197號；及美國專利公開案第2009/0258031號中之突 變，以上專利之各者以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，本發明之變異CTLA4多肽具有與 CTLA4結合域之胺基酸序列（例如SEQ ID NO: 1之胺基酸 2 1-112)至少75%—致的胺基酸序列。在其他實施例中，本 發明之變異CTLA4多肽具有與CTLA4細胞外域之胺基酸序 列（例如SEQ ID NO: 1之胺基酸1-124)至少75%—致的胺基 酸序列。在各種實施例中，本發明之變異CTLA4多肽具有 與CTLA4結合域之胺基酸序列或與CTLA4細胞外域之胺基 酸序列至少80°/。一致、至少85%—致、至少90%—致、至 少91%—致、至少92%—致、至少93%—致、至少94°/〇 — 致、至少95%—致、至少96%—致、至少97%—致、至少 98% —致或至少99% —致的胺基酸序列。 在一些實施例中，相較於野生型CTLA4細胞外域，本發 明之變異CTLA4多肽包含至少1個突變。在其他實施例 中，相較於野生型CTLA4結合域，本發明之變異CTLA4多 肽包含至少1個突變。在其他實施例中，相較於野生型 CTLA4細胞外域或相較於野生型CTLA4結合域，本發明之 變異CTLA4多肽包含多達2個、多達3個、多達4個、多達5 154449.doc •18· 201134481 個、多達6個、多達7個、多達8個、多達9個、多達10個、 多達11個、多達12個、多達13個、多達14個、多達15個、 多達16個、多達17個、多達18個、多達19個、或多達20個 胺基酸取代。 在某些實施例中，CTLA4細胞外域包括人類CTLA4蛋白 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基1-124。在各種實施例中，本 發明CTLA4多肽為CTLA4細胞外域之CD80及/或CD86結合 片段，其包含與CTLA4之CDR樣序列相關之CDR樣序列。 在某些實施例中，結合片段包含CTLA4細胞外域之一部 分，其起始於SEQ ID NO: 1之胺基酸1至12之間的任何位 置且終止於SEQ ID NO: 1之胺基酸112至124之間的任何位 置。在某些實施例中，結合片段係自SEQ ID NO: 1之胺基 酸12至胺基酸112、自SEQ ID NO: 1之胺基酸10至胺基酸 112、自SEQ ID NO: 1之胺基酸8至胺基酸112、自SEQ ID NO: 1之胺基酸6至胺基酸112、自SEQ ID NO: 1之胺基酸4 至胺基酸112、自SEQ ID NO: 1之胺基酸1至胺基酸112、 胺基酸113、胺基酸114、胺基酸115、胺基酸116、胺基酸 117、胺基酸118、胺基酸119、胺基酸120、胺基酸121、 胺基酸122或胺基酸123。在其他實施例中，結合部分係自 SEQ ID NO: 1之胺基酸12至胺基酸114、自SEQ ID NO: 1 之胺基酸12至胺基酸116、自SEQ ID NO: 1之胺基酸12至 胺基酸118、自SEQ ID NO: 1之胺基酸12至胺基酸120、自 SEQ ID NO: 1之胺基酸12至胺基酸122、或自SEQ ID NO: 1之胺基酸12、胺基酸11、胺基酸10、胺基酸9、胺基酸 154449.doc • 19· 201134481 8、胺基酸7、胺基酸6、胺基酸5、胺基酸4、胺基酸3或胺 基酸2至胺基酸124。 在某些實施例中，CTLA4之CDR樣環移植於非CTLA4蛋 白骨架上。非CTLA4蛋白骨架可為此項技術中已知之允許 CDR樣環維持結合CD80及/或CD86之三維結構的任何蛋白 質骨架。在某些實施例中，非CTLA4蛋白骨架為駱駝科重 鏈抗體之可變域（VHH)或鯊新抗原受體之可變域 (VNAR)(「奈米抗體（nanobody)」）。在其他實施例中，骨 架可來自於除免疫球蛋白以外之蛋白質。用於本發明之 CTLA4變異蛋白中之此等骨架包括（但不限於）纖維結合蛋 白 III(fibronectin III)(AdNectin)、β夾心式蛋白（iMAB)、脂 質運載蛋白（lipocalin)(抗運載蛋白（Anticalin))、EETI-II/AGRP(微體（Microbody))、BPTI/LACI-Dl/ITI-D2(Kunitz 結構域）、硫氧還蛋白（thioredoxin)(肽適體）、蛋白A(親和 體（Affibody))、錫蛋白重複序列（ankyrin rePeat) (DARPin)、γΒ-晶狀體球蛋白（yB-crystallin)/ 泛素 (ubiquitin)(親和素（Affilin)) 、 CTLD3(四連接素 (Tetranectin))及（LDLR-A模組）3( ifj親和性多聚體 (Avimer)) 0 在一些實施例中，本發明之變異CTLA4多肽為單體。在 其他實施例中，CTLA4多肽為二聚體。在某些實施例中’ CTLA4二聚體為共價二聚體’例如經二硫鍵連接之二聚 體。在其他實施例中，CTL A4 ·一聚體為非共價二聚體。在 其他實施例中，CTLA4多肽為多聚體，例如四聚體。 154449.doc -20- 201134481 本發明之變異CTLA4多肽對CTLA4配位體具有結合親和 力。在某些實施例中，CTLA4多肽對人類CD80之細胞外 域或其一部分具有結合親和力。在各種實施例中’ CTLA4 多肽對人類CD86之細胞外域或其一部分具有結合親和 力。 在一些實施例中，相較於野生型CTLA4細胞外域（例如 在阿巴西普之情形下）之結合親和力，本發明之變異 • CTLA4多肽對CD80及/或CD86之結合親和力增加。如本文 所用’對CD 80及/或CD86具有「增加之親和力」之變異體 (「高親和力」變異體）係指結合親和力為CTLA4細胞外域 對CD80及/或CD86之結合親和力之至少1.5倍、至少1.75 倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4 倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5 倍、至少7倍、至少7.5倍、至少8倍、至少8.5倍、至少9 倍、至少9.5倍、至少1〇倍、至少2〇倍或2〇倍以上的本發 # 明多肽。在其他實施例中，本發明之變異CTLA4多肽對 CD80及/或CD86之結合親和力約等於野生型CTLA4細胞外 域（例如在阿巴西普之情形下）對〇1)8〇及/或CD86i結合親 和力（「中性親和力」變異體）。如本文所用，「令性親和 力」變異體對CD80及/或CD86之結合親和力介於CTLA4細
之間， 倍、約1.4倍或約1.5倍。 之結合親和力的約0.6倍、約〇.7 約1倍、約1.1倍、約1.2倍、約1.3 在某些實施例中，相較於CTLA4 154449.doc •21 · 201134481 細胞外域，本發明之變異多肽對CD80及/或CD86之結合親 和力減小（「低親和力」變異體）。如本文所用，本發明之 「低親和力」變異體之結合親和力小於CTLA4細胞外域之 結合親和力的0.5倍、0·4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05 倍、0.01倍或0.01倍以下。 在特定實施例中，本發明之變異CTLA4蛋白關於CD80 結合與CD86結合兩者均為高親和力變異體。在一些實施 例中，變異多肽關於CD80為高親和力變異體且關於CD86 為中性親和力變異體。在其他實施例中，變異CTLA4多肽 關於CD86結合為高親和力變異體且關於CD80結合為中性 親和力變異體。在其他實施例中，本發明之變異CTLA4蛋 白關於CD80結合為高親和力變異體且關於CD86結合為低 親和力變異體。在其他實施例中，變異蛋白關於CD86結 合為高親和力變異體且關於CD80結合為低親和力變異 體。在其他實施例中，本發明之變異多肽關於CD80結合 與CD86結合兩者均為中性親和力變異體。在各種實施例 中，本發明之變異CTLA4多肽關於CD86結合為低親和力 變異體且關於CD80結合為中性親和力變異體。在其他實 施例中，本發明之變異CTLA4多肽關於CD86結合為中性 親和力變異體且關於CD80結合為低親和力變異體。 在某些實施例中，本發明之CTLA4多肽包含在全長 CTLA4(Genbank寄存編號AAL07473.1，其以引用的方式併 入本文中）之情形下的變異CTLA4結合域。 2. CTLA4融合搭配物 154449.doc -22- 201134481 在某些態樣中，本發明CTLA4多肽可為融合蛋白，其中 變異CTLA4結合域與另一多狀（在本文中稱為「融合搭配 物」）之胺基酸序列可操作地連接。如本文所用，術語 「融合搭配物」係指直接或經由連接子序列與CTLA4多肽 變異體共價連接之非CTLA4多肽。在各種實施例中， CTLA4結合域之C端與融合搭配物之N端連接。在一些實 施例中，融合搭配物可包含跨膜域及/或細胞質域。在此 等實施例中，CTLA4融合蛋白在細胞表面上表現.。在特定 實施例中，融合搭配物包含促進CTLA4多肽分泌、表現及/ 或溶解之多肽。 在一些實施例中，本發明之CTLA4融合蛋白為單體。在 其他實施例中，本發明之CTLA4融合蛋白由於兩個單體之 CTLA4部分之間及/或融合搭配物多肽之間的共價連接（例 如由雙硫鍵）或由於單體之CTLA4及/或融合搭配物部分的 非共價締合而為二聚體。 在一些實施例中，融合搭配物為二聚化之蛋白質或蛋白 質域，諸如λ抑制體、上游結合因子及白胺酸拉鏈域（例如 fos/jun)。在特定實施例中，融合搭配物為免疫球蛋白 (Ig)Fc多肽，亦即Ig多肽之Fc域或其片段。在某些實施例 中，Fc多肽或片段可源於各種物種，包括例如人類、小 鼠、靈長類動物等，且可源於與其所連接之CTLA4結合域 不同的物種。因此，舉例而言，在一些實施例中，CTLA4 結合域源於人類蛋白質且融合搭配物源於小鼠蛋白質。在 特定實施例中，CTLA4多肽與融合搭配物均源於人類蛋白 154449.doc -23- 201134481 質。 在某些實施例中，Ig Fc多肽包含第一恆定區（CHJ、鉸 鏈區、第二恆定區（CH2)及第三恆定區（CH3)，順序為（自n 端至C端）CH!-鉸鏈-CH2-CH3。在一些實施例中，融合搭配 物視情況包含第四恆定區（CH4)。在一些實施例中，融合 搭配物為包含Ig多肽之鉸鏈區、CH2域及CH3域的免疫球蛋 白Fc片段。在其他實施例中，igFc片段包含單一恆定域， 諸如鉸鏈區及CH〗、CH2或CH3域。在某些態樣中，ig Fc不 具有鉸鏈，例如IgM。在一些實施例中，Ig Fc多肽包含野 生型Ig Fc多肽。例示性Fc多肽包括（但不限於）igG!、 IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgD及 IgM。在特定實施例 中’ Fc多肽為igG。 或者，免疫球蛋白Fc融合搭配物為經修飾之ig多肽。在 某些實施例中，F c多肽相較於野生型具有一或多個胺基酸 取代。舉例而言’在某些實施例中，Fc多肽為一或多個半 胱胺酸殘基已經另一胺基酸（例如絲胺酸殘基）取代以消除 在兩個Ig键之間形成之一或多個雙硫鍵的突變以日。在其 他貫施例中’ Fc多肽為一或多個胺基酸殘基經另一胺基酸 (例如脯胺酸）取代以降低效應功能（Fc受體結合降低）的 多肽。參見美國專利公開案第2009/025803 1號。 在一些實施例中，Fc融合搭配物或其片段可經修飾以相 對於相應野生型序列改變至少一種恆定區介導之生物效應 功能。舉例而言，在一些實施例中，Fc多肽可經修飾以相 對於未經修飾之以區降低至少一種恆定區介導之生物效應 154449.doc •24· 201134481 功能，例如降低與Fc受體（FcyR)結合。FcYR結合可藉由使 免疫球蛋白恆定區區段在FcyR相互作用所必需之特定區域 處突變而降低（參見例如Canfield及Morrison, 1991, J. Exp. Med. 1 73 :1483-149 1 ;及 Lund 等人，1991，】.11111]11111〇1· 147:265 7-2662)。Fc區之FcyR結合能力之降低亦可降低依 賴於FcyR相互作用之其他效應功能，諸如助噬作用 (opsonization)、吞嗜作用（phagocytosis)及抗體依賴性細胞 細胞毒性（「ADCC」）。 在其他實施例中，Fc多肽可經修飾以相對於未經修飾之 Fc區獲得或改良至少一種恆定區介導之生物效應功能，例 如增強FcyR相互作用（參見例如US 2006/0134709)。舉例而 言，Fc區可經修飾以便以大於相應野生型恆定區之親和力 結合 FcyRIIA、FcyRIIB及/或 FcyRIIIA。 因此，相較於具有相應野生型Fc區之融合蛋白，本發明 之Fc融合蛋白可發生生物活性改變，由此導致助噬作用、 吞噬作用、或ADCC增加或減小。此等改變在此項技術中 為已知的。舉例而言，可如修飾抗體一般修飾Fc多肽以降 低ADCC活性，例如如美國專利第5,834,597號及第 7,083,784號；及美國專利公開案第2006/0198840及 2007/0122403號中所述。例示性ADCC降低變異體對應於 美國專利第5,834,597號之圖4中所示之「突變體3」，其中 殘基236缺失且殘基234、23 5及237(使用EU編號）經丙胺酸 取代。 在一些實施例中，用於本發明CTLA4蛋白中之Fc多肽具 154449.doc -25- 201134481 有低含量海藻糖或缺乏海藻糖^ Fc區中缺乏海藻糖之抗體 與ADCC活性増強相關，尤其在低劑量抗體之情況下。參 見 Shields 等人，2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Shinkawa等人，2003, J. Biol. Chem. 278:3466-73。製備海 蕩糖較少之蛋白質之方法包括在大鼠骨髓瘤YB2/〇細胞 (ATCC CRL 1662)中生長。YB2/0細胞表現低含量之FUT8 mRNA ’其編碼海藻糖基轉移酶，此為一種為多肽 之海藻糖基化所必需之酶。 在另一態樣中，本發明蛋白質或其片段可包括已經修飾 以增加或降低其對胎Fc受體FcRn之結合親和力的Fc區，其 中該修飾例如藉由使免疫球蛋白恆定區區段在FcRn相互作 用中涉及之特定區域處突變達成（參見例如W〇 2005/123780)。在特定實施例中，IgG種類之Ig Fc融合搭 配物經突變以使重鍵恆定區之胺基酸殘基25〇、3 14及428 之至少一者單獨或以其任何組合，諸如在位置25〇及42§ 處、或在位置250及314處、或在位置314及428處、或在位 置250、3 14及428處經取代，其中位置25〇及428為特定組 合。對於位置250，取代胺基酸殘基可為除蘇胺酸以外之 任何胺基酸殘基，包括（但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天 冬胺酸、麵胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺 酸、離胺酸、白胺酸、曱硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩 醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、纈胺酸、色胺酸、或酪胺酸❶ 對於位置314，取代胺基酸殘基可為除白胺酸以外之任何 胺基酸殘基，包括（但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺 154449.doc -26- 201134481 酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離 胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺 酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸、或酪胺酸。對於 位置428，取代胺基酸殘基可為除甲硫胺酸以外之任何胺 基酸殘基，包括（但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺 酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離 胺酸、白胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、 絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸、或酪胺酸。適合胺基 酸取代之特定組合鑑別於美國專利第7,217,797號之表1 中’該表以全文引用的方式併入本文中。此等突變增加Fc 多肽與FcRn之結合’由此保護蛋白質免遭降解且增加其半 衰期。 在某些實施例中，用於本發明之CTLA4融合蛋白中之fc 多肽具有與人類FcYl之胺基酸序列（SEQ ID NO: 7)至少 75% —致的胺基酸序列。在各種實施例中，Fc多肽具有與 人類FcYl之胺基酸序列（SEQ ID NO: 7)至少80%—致、至 少85%—致、至少90%—致、至少91%—致、至少92%— 致、至少93%—致、至少94%—致、至少95%—致、至少 96%—致、至少97%—致、至少98°/。一致或至少99°/。一致的 胺基酸序列。 在一些實施例中，相較於人類Fcyl(SEQ ID NO: 7)，用 於本發明之CTLA4融合蛋白中之fc多肽包含至少1個突 變。在其他實施例中，相較於野生型人類Fcyl，本發明之 變異CTLA4多肽包含多達2個、多達3個、多達4個、多達5 154449.doc -27· 201134481 個、多達6個、多達7個、多達8個、多達9個、多達10個、 多達11個、多達12個、多達13個、多連14個、多達15個、 多達16個、多達17個、多達18個、多達19個、或多達20個 或20個以上胺基酸取代。 在一些實施例中，本發明之變異CTLA4蛋白為融合蛋 白，其包含有含約124個胺基酸之CTLA4結合區在C端與含 有約231個胺基酸（Fc之鉸鏈、CH2及CH3區）之IgG Fc融合 搭配物共價連接（直接或間接）。在某些實施例中，CTLA4 細胞外域及Ig Fc域經由連接子連接，其中該連接子包含約 1至約10個胺基酸。在特定實施例中，連接子包含1個胺基 酸。 在一些實施例中’相較於野生型阿巴西普（SEQ ID NO: 5)，本發明之變異融合蛋白包含至少1個胺基酸取代。在 某些實施例中，胺基酸取代位於CTLA4細胞外域中，例如 位於CTLA4之CDR樣環中。在其他實施例中，相較於野生 型阿巴西普（SEQ ID NO: 5)，本發明之變異融合蛋白包含 CTLA4細胞外域中之至少1個胺基酸取代及Fc域中之至少1 個胺基酸取代。 在某些實施例中，本發明之CTLA4融合蛋白具有與野生 型阿巴西普之胺基酸序列（SEQ ID NO: 6)至少75%—致的 胺基酸序列。在各種實施例中’融合蛋白具有與野生型阿 巴西普之胺基酸序列（SEQ ID NO: 6)至少80%一致、至少 85%—致、至少90%—致、至少91%—致、至少92%—致、 至少93%—致、至少94%—致、至少95%—致、至少96%一 154449.doc -28- 201134481 致、至少97%—致 酸序列。 至少98% —致或 至少99% —致的胺基 在一些實施例中，相較 权於野生型阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，本發明之CTLA4融合蛋白白八κ 貧曰包含至少1個突變。在其他 實施例中，相較於野生型阿Ρ 巴西普’本發明之變異CTLA4 多肽包含多達2個、多遠3侗 夕也 夕運3個、多達4個、多達5個 '多達ό 個、多達7個、多達8個、客祛Λ 多達9個、多達10個、多達η
個、多達12個、多遠13個、夕、本， 個多達14個、多達15個、多達16 個、多達17個、多遠18個、夕、去， 運個多達19個、或多達20個或20個 以上胺基酸取代。 除上述修飾之外’本發明CTLA4蛋白可在爪^部分及/ 或融合搭配物部分中加崎飾以包㈣於自宿主細胞分泌 之k號序列或肽純化序列’例如抗原決定基標藏、flag 標籤、聚組胺酸序列、或GST融合，在某些實施例中，本 發明CTLA4蛋白包含-或多個經修飾之胺基酸，例如糖基 化胺基酸、聚乙二醇化胺基酸、法呢基化（farnesylated)胺 基目欠、乙酿基化胺基酸、經生物素標記之胺基酸、與脂質 部分結合之胺基酸、及/或與有機衍生劑結合之胺基酸。 在某些貫施例中’存在經修飾之胺基酸在例如以下方面有 利：（a)增加多肽血清半衰期及/或功能性活體内半衰期， (b)降低多肽抗原性或免疫原性，（c)增加多肽儲存穩定 性’（d)增加生物可用性，（e)減小效應功能，及/或（f)減小 或抑制本發明之兩個或兩個以上CTLA4蛋白之間不合需要 的自締合（self-association)(例如形成聚集體）。胺基酸可在 154449.doc -29· 201134481 重組產生期間例如共轉譯或轉譯後修飾（例如在於哺乳動 物細胞中表現期間在N-X-S/Τ基元處之N連接糖基化）或藉 由合成手段修飾。 在另一態樣中’本發明CTLA4蛋白可藉由在CTLA4部分 及/或融合搭配物部分中之一或多個胺基酸之側鏈添加保 護基來加以修飾。此等保護基可例如藉由降低多肽之親水 性及增加多肽之親脂性來促進本發明多肽穿過膜或穿過某 些組織進行轉運。適合保護基之實例包括此項技術中已知 之酯保護基、胺保護基、醯基保護基及羧酸保護基（參見 例如美國專利第6，121，236號）。以下章節5.6及5.7中論述本 發明CTLA4蛋白之其他修飾，例如藉由添加聚乙二醇或可 偵測標記。 3. CTLA4多肽之穩定性增加 在某些態樣中，本發明提供相較於野生型CTLA4 Ig蛋白 質穩定性增加的CTLA4多肽。本發明提供相較於野生型 CTLA4細胞外域之⑶尺樣環在其CDR樣環區中及/或在 CTLA4細胞外域之在CDR樣環外部之區域中及/或（若存在） 在融合搭配物多肽中具有一或多個胺基 酸取代的CTLA4多 狀’其中至少1個取代使CTLA4多肽之穩定性相較於野生 型CTLA4 Ig得以增加。在某些實施例中，cTLA4多肽在儲 存時之穩定性增加。在其他實施例中，穩定性增加係由於 抵抗由蛋白酶及其類似物引起之降解。在各種實施例中， 穩定性增加係由於構形穩定性增加。在一些實施例中，穩 定性增加係由於聚集減少。 154449.doc 201134481 在某些實施射’穩定性增加不影響本發明之變異
心4多狀⑽80及/或咖6之結合親和力。在苹此實施 例中，本發明CTLA4蛋白之穩定性可為野生型ctla4 ^之 穩定性的至少(Μ倍、至少〇.2倍、至少〇 3倍至少〇 *倍、 至少0.5倍、至少0.6倍、至少〇 7倍至少〇 8倍至少μ 倍、至少！倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍: 至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、或至少1〇倍。在 某些實施例中，本發明CTLA4蛋白之穩定性相對於野生型 CTLA4 Ig之穩定性增加任何上述值之間之範圍，例如〇 1 倍至2倍、5倍至10倍、〇9倍至6倍或其類似範圍。在某些 態樣中，樣品中本發明CTLA4多狀之穩m於樣品中野 生型CTLA4 Ig之穩定性，其中該等樣品實質上相同（例如 均呈含有相同成分之醫藥組合物形式）及/或以實質上相同 之方式加工或處理（例如在相同的溫度及濕度條件下儲存 相同時期）。 在某些態樣中，本發明CTLA4多肽之穩定性增加為存放 期增加。存放期增加可由胺基酸氧化減小所致（例如因為 相對於野生型CTLA4_Ig，CDR樣環中或CTLA4細胞外域之 CDR樣環外部之區域中易氧化的胺基酸殘基，諸如曱硫胺 酸、半胱胺酸或色胺酸已經取代）。存放期增加亦可由胺 基酸環化減少所致（例如因為相對於野生型CTLA4_Ig， CDR樣環中或CTLA4細胞外域之CDR樣環外部之區域中易 環化的胺基酸殘基（諸如天冬醯胺或麩胺酸）已經取代）。存 放期增加亦可由消除由可能以殘餘含量存在於蛋白質純化 154449.doc 31 201134481 白酶識別的胺基酸基元所致。存放期增加亦可 /除導致蛋白質聚集之胺基酸基元所致。存放期增 可由構形穩定性增加所致。相對於野生型CTLA4 Ig，广、 期或構形穩定性之增加或氧化、環化、蛋白水解或聚2 度之減小可為至少U倍、至少〇.2倍、至少0.3倍、至少〇4 倍、至少0.5倍、至少〇 6倍、至少〇 7倍、至少〇 8倍至，丨、 〇·9倍、至少W、至少2倍、至少3倍、至少4倍至少^ 倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少^ 倍。在某些實施例中，相對於野生型CTLA4 Ig，存放期或 構形穩定性之增加或氧化、環化、蛋白水解或聚集程度之 減小任何上述值之間之範圍，例如〇1倍至2倍、5倍至ι〇 倍、0.9倍至6倍或其類似範圍。 本發明另外提供篩檢相對於野生型CTLA4 Ig穩定性增加 之CTLA4多肽的方法。在特定實施例中，該等方法包含以 下步驟：（a)測定第一樣品中全長cTLA4多肽之量；及（b) 比較第一樣品中全長CTLA4多肽之量與第二樣品中全長野 生型CTLA4 Ig之量。檢定蛋白質穩定性之方法在此項技術 中為已知的。 4· CTLA4多肽之免疫原性降低 在某些態樣中’本發明提供相較於貝拉西普或MAXY-4(Maxygen)免疫原性降低的CTLA4多肽。本發明提供相較 於貝拉西普或MAXY-4細胞外域之CDR樣環在其CDR樣環 區中及/或在CTLA4細胞外域之在CDR樣環外部之區域中 及/或（若存在）在融合搭配物多肽中具有一或多個胺基酸取 154449.doc -32- 201134481 代的CTLA4多肽’其中至少1個取代使CTLA4多肽之免疫 原性相較於貝拉西普或MAXY-4得以降低。在某些實施例 中，免疫原性降低由導致一或多個T細胞抗原決定基消除 或減少的一或多個胺基酸取代所致。 在某些態樣中，免疫原性降低的本發明CTLA4蛋白相較 於貝拉西普或MAXY-4具有類似或改變之生物活性，例如 對CD80及/或CD86之親和力。 φ 在某些實施例中，相對於貝拉西普或MAXY-4，本發明 CTLA4多肽之免疫原性降低。此等多肽通常具有關於 CTLA4細胞外域及/或（若存在）融合搭配物之變異序列.。在 某些實施例中，CTLA4多肽通常將在CTLA4細胞外域序列 及（若存在）融合搭配物序列之一或兩者中具有丨、2或3個胺 基酸取代。在其他實施例中，CTLA4多肽可在CTLA4細胞 外域序列及（若存在）融合搭配物序列之一或兩者中具有4、 5、6、7、8、9、或10個胺基酸取代。在其他實施例中， 鲁 CTLA4多肽可在CTLA4細胞外域序列及（若存在）融合搭配 物序列之一或兩者中具有u、12、13、14、15、16、17、 1 8、1 9、或20個胺基酸取代。 如本發明中所用，具有「降低之免疫原性」之變異體係 指相較於貝拉西普或MAXY_4CTLA4，包含變異序列之 CTLA4多肽，其相較於貝拉西普或ΜΑχγ_4，引發之周邊 血液單核細胞中之增殖反應降低。可用於評估增殖反應之 例示性增殖檢定閣述於以下章節5.6中。增殖反應降低可 以反應者之百分比、刺激指數或兩者反映。 154449.doc •33- 201134481 在其他實施例中，相較於貝拉西普或ΜΑΧΥ-4中之相應 肽’具有變異序列之肽導致反應者減少至少25%、至少 30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少 60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少 85。/。、至少90%、至少95%、至少100%，或導致反應者減 少任何上述值之間之範圍，例如反應者減少25%_75%、 50%-90°/〇、60°/〇-1〇〇%、70%-90%或其類似範圍。在某些態 樣中’藉由以下章節5.6中闡述之檢定測定貝拉西普或 MAXY-4之變異肽各另相較於貝拉西普或Maxy_4之相應 野生型肽引發T細胞反應的能力。 在其他實施例中，相較於貝拉西普或MAXY-4中之相應 肽’具有變異序列之肽導致刺激指數比由野生型CTLA4 Ig 中之相應肽引發之刺激指數減小至少5%、至少1 〇%、至少 15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、或至少 40%，或相較於野生型CTLA4 Ig，導致刺激減小任何上述 值之間之範圍，例如減小5%-20%、10%-3 0%、30%-40%或 其類似範圍。在某些實施例中，藉由以下章節56中闡述 之檢定測定刺激指數。 5.核酸及表現系統 本發明涵蓋編碼本發明CTLA4多肽之核酸分子及經工程 改造以重組表現多狀之宿主細胞。 本發明CTLA4蛋白可藉由在宿主細胞中重組表現編碼 CTLA4結合部分之核酸或編碼CTLA4融合蛋白之核酸製 備。為了重組表現CTLA4蛋白，用一或多種攜帶編碼 154449.doc •34· 201134481 CTLA4蛋白之核酸之重組表現載體轉染宿主細胞以使蛋白 質在宿主細胞中表現且視情況分泌至培養宿主細胞之培養 基中，蛋白質可自該培養基回收。使用標準重組DNA方法 獲得編碼CTLA4蛋白之核酸、將此等核酸併入重組表現載 體中且將載體引入宿主細胞中，該等方法諸如以下文獻中 描述之方法：Molecular Cloning; A Laboratory Manual，第 二版（Sambrook，Fritsch 及 Maniatis (編），Cold Spring Harbor, N. Y., 1989) ' Current Protocols in Molecular
Biology(Ausubel, F.M.等人編，Greene Publishing Associates，1989)及美國專利第 4,81 6,397號。 編碼本發明之變異CTLA4多肽之核酸可部分或完全合 成。或者，首先獲得編碼CTLA4結合部分之核酸。此等 DNA可由對例如H38(HTLV-II相關之白血病）細胞株之總細 胞RNA進行PCR來獲得。參見美國專利第5,434,131號。此 外，若CTLA4蛋白為融合蛋白，則編碼融合搭配物，例如 免疫球蛋白恆定區之核酸可藉由例如使用聚合酶鏈反應 (PCR)擴增及修飾編碼所要融合蛋白之生殖系DNA或cDNA 獲得。可合成編碼野生型阿巴西普之核酸且將其用作突變 誘發的模板以便使用常規突變誘發技術來產生如本文所述 之變異體；或者，可直接合成編碼變異體之核酸。 一旦獲得編碼變異CTLA4結合域之核酸，即可藉由標準 重組DNA技術進一步操作核酸例如以可操作地連接編碼 CTLA4結合域之DNA與編碼另一蛋白質（例如融合搭配 物，諸如抗體恆定區及/或可撓性連接子）之另一核酸。如 154449.doc -35- 201134481 本情形中使用之術語「可操作地連接」意謂接合兩個核酸 以使由該兩個核酸編碼之胺基酸序列保持同框（inframe) ° 編碼CTLA4結合域之經分離DNA可藉由可操作地連接編 碼CTLA4結合域之DNA與編碼一或多個重鏈恆定區（CHi、 CH2、CH3及視情況CH4)之另一 DNA分子而轉化成編碼融 合蛋白的核酸。人類重鏈恆定區核酸之序列在此項技術中 為已知的（參見例如Kabat，Ε·A_等人，199 1, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版，美國健康與 公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services)，NIH公開案第91-3242號）且涵蓋此等區域之核酸 可藉由標準PCR擴增獲得。重鏈恆定區可為IgGi、IgG2、 IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恆定區，但在某些實施 例中，為IgGJl定區。 為了表現本發明之CTLA4蛋白，將如上所述獲得之編碼 部分或全長蛋白質之DNA插入表現載體中以使核酸與轉錄 及轉譯控制序列可操作地連接。在此情形下，術語「可操 作地連接」意謂編碼CTLA4蛋白之核酸連接至載體中以使 載體内之轉錄及轉譯控制序列發揮其調控CTLA4蛋白編碼 核酸之轉錄及轉譯的預期功能。選擇表現載體及表現控制 序列以與所用表現宿主細胞相容。 藉由標準方法將編碼本發明CTLA4蛋白之核酸插入表現 載體中（例如連接CTLA4蛋白基因片段及載體上之互補限 制位點，或若無限制位點存在，則進行鈍端連接）。若 154449.doc -36- 201134481 CTLA4蛋白為融合蛋白，則在插入CTLA4結合域編碼序列 之前，表現載體可能已攜帶融合搭配物序列，例如抗體恆 定區序列。舉例而言，一種將僅包含CTLA4結合域之本發 明蛋白質轉化成CTLA4融合蛋白之方法為將編碼CTLA4結 合域之核酸插入已編碼免疫球蛋白Fc之表現載體中以使 CTLA4編碼序列與載體内之Fc編碼序列可操作地連接。或 者或另外，重組表現載體可編碼促進CTLA4蛋白自宿主細 胞分泌之信號肽。編碼CTLA4蛋白之核酸可選殖至載體中 以使信號肽與CTLA4蛋白編碼核酸之胺基端同框連接。信 號肽可為CTLA4信號肽或異源信號肽，例如免疫球蛋白信 號肽。 除編碼CTLA4蛋白之核酸之外，本發明之重組表現載體 亦攜帶控制CTLA4蛋白編碼核酸在宿主細胞中表現之調控 序列。術語「調控序列」意欲包括啟動子、增強子、及控 制編碼本發明CTLA4蛋白之核酸轉錄或轉譯的其他表現控 制元件（例如聚腺苷酸化信號）。此等調控序列描述於例如 Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185(Academic Press, San Diego, CA, 1990) 中。熟習此項技術者應瞭解表現載體之設計，包括調控序 列之選擇可視諸如欲轉型之宿主細胞之選擇、所要蛋白質 之表現量等因素而定。適用於哺乳動物宿主細胞表現之調 控序列包括引導蛋白質在哺乳動物細胞中高量表現之病毒 元件，諸如源於細胞巨大病毒（CMV)(諸如CMV啟動子/增 強子）、猿猴病毒40(SV40)(諸如SV40啟動子/增強子）、腺 154449.doc -37- 201134481 病毒（例如腺病毒主要晚期啟動子（AdMLP))及多瘤病毒之 啟動子及/或增強子。對於病毒調控元件及其序列之進一 步描述’參見例如Stinski之美國專利第5,168,062號、Bell 等人之美國專利第4,510,245號及Schaffner等人之美國專利 第 4,968,615號。 除CTLA4蛋白編碼核酸及調控序列之外’本發明之重組 表現載體亦可攜帶其他序列，諸如調控載體在宿主細胞中 複製的序列（例如複製起點）及選擇標記基因。選擇標記基 因有助於已引入有載體之宿主細胞的選擇（參見例如美國 專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號，均 屬於Axel等人）。舉例而言，通常，選擇標記基因賦予已 引入有載體之宿主細胞對藥物（諸如G4丨8、嘌呤黴素 (puromycin) > 殺稻瘟菌素（blasticidin)、潮黴素 (hygromycin)或甲胺喋呤（methotrexate))的抗性。適合選擇 標記基因包括二氫葉酸還原酶（DHFR)基因（用於DHFR-宿 主細胞中甲胺喋呤選擇/擴增）及neo基因（用於G418選擇）。 對於CTLA4蛋白之表現，藉由標準技術將編碼cTLA4蛋白 之表現載體轉染至宿主細胞中。術語「轉染」之各種形式 意欲涵蓋常用於將外源DNA引入原核或真核宿主細胞中之 多種技術’例如電穿孔、脂質體轉染、磷酸鈣沈澱、 DEAE-葡聚糖轉染及其類似技術。 可在原核或真核宿主細胞中表現本發明CTLA4蛋白。在 某些貫施例中’在真核細胞’例如哺乳動物宿主細胞或酵 母宿主細胞中進行CTLA4蛋白表現以使經適當摺疊、經轉 I54449.doc • 38 - 201134481 譯後修飾且具有免疫活性之抗體的分泌最佳。用於表現本 發明之重組蛋白之例示性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠 印巢（CHO)細胞（包括描述於Urlaub及Chasin，1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220 中之DHFR-CHO細胞， 其與DHFR選擇標記一起使用，例如Kaufman及Sharp， 1982，Mol. Biol· 159:601-621 中所述）、NS0骨髓瘤細胞、 COS細胞、293細胞及SP2/0細胞。當將編碼CTLA4蛋白之 ^ 重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由培養宿主 細胞持續足以使蛋白質在宿主細胞中表現或使蛋白質分泌 至宿主細胞所生長之培養基中的時期來產生蛋白質。可使 用標準蛋白質純化方法自培養基回收CTLA4蛋白。 重組DNA技術亦可用於移除一些或所有不為與CTLA4配 位體結合所必需之編碼CTLA4蛋白的DNA。本發明蛋白質 亦涵蓋由此等截短之DNA分子表現之分子。 一旦產生編碼野生型阿巴西普或CDR樣序列與阿巴西普 鲁 之CDR樣序列相關之CTLA4蛋白的一或多個部分之核酸， 即可將進一步改變或突變引入編碼序列中，例如以產生編 碼具有不同CDR樣序列之CTLA4蛋白、或對Fe受體之親和 力降低之蛋白質的核酸。 亦可藉由化學合成（例如藉由描述於Solid Phase Peptide
Synthesis，第二版，1984 The Pierce Chemical Co.， Rockford，111.中之方法）產生本發明CTLA4蛋白。變異蛋白 質亦可使用無細胞平台產生（參見例如Chu等人，Biochemia
No_ 2, 2001(Roche Molecular Biologicals))。 154449.doc -39- 201134481 一旦已藉由重組表現產生本發明CTLA4蛋白，即可藉由 此項技術中已知用於純化蛋白質之任何方法對其進行純 化，該等方法例如使用可與本發明蛋白質之CTLA4結合域 反應之抗體；或層析法（例如離子交換層析法、親和力（諸 如對CD80及/或CD86之親和力）層析法、及篩分管柱層析 法（sizing column chromatography));離心法；溶解生差異 法’或藉由任何其他標準技術。另外，本發明CTLA4蛋白 可與本文所述或另外此項技術中已知之異源多肽序列融合 以便於純化。 一旦經分離，必要時，即可例如藉由高效液相層析法 (參見例如Fisher，Laboratory Techniques In Biochemistry
And Molecular Biology(Work及Burdon編，Elsevier，1980)) 或藉由凝膠過濾層析法在SuperdexTM 75管柱（Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上進一步純化 CTLA4蛋白。 6. CTLA4蛋白之生物活性 在各種實施例中，本發明CTLA4蛋白具有某些生物活 性，諸如與阿巴西普競爭結合CD80及/或CD86，或阻斷T 細胞反應。 因此，在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白與阿巴西普 競爭結合CD80或CD86。競爭結合CD80或CD86之能力可 使用競爭檢定加以測試。在競爭檢定之一實例中， AlphaLISA®(放大發光親近性均相（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous))或 AlphaScreen® 檢定可用作 ELISA之不洗滌替代檢定。在AlphaLISA®檢定中，融合有 154449.doc • 40· 201134481 標籤（例如(：λ-ΗΑ)之配位體CD80或CD86與結合有抗標籤抗 體（例如山羊抗人類〇λ)之AlphaLISA®受者珠粒結合且經生 物素標記之阿巴西普與AlphaScreen®抗生蛋白鏈菌素 (strepavidin)塗覆之供體珠粒（PerkinElmer，Waltham, MA) 結合。在不存在競爭性CTLA4變異體之情況下，阿巴西普 與CD80或CD86相互作用且產生615 nm下之信號。添加之 未標記之CTLA4變異體與阿巴西普/CD80或CD86相互作用 競爭，從而在數量上減小螢光以使得能夠測定相對結合親 和力。可使用標準方法用硫基-NHS-生物素對阿巴西普進 行生物素標記且在PBS中透析。AlphaLISA®受者珠粒之結 合係藉由根據「AlphaLIS A®檢定開發指南」（PerkinElmer) 進行。在384孔Alpha板（PerkinElmer)中在檢定緩衝液（例如 含 1% BSA、0.01% 吐溫 20(Tween 20)之 PBS(pH 7.1))中進行 結合。各孔含有0.5 nM經生物素標記之阿巴西普、自40 nM起始以1:4連續稀釋之CTLA4競爭劑、0.078 pg/ml CD80 及5 pg/ml經山羊抗人類CX結合之受者珠粒。在室溫下在 黑暗中將板培育1小時。接著以5 pg/ml添加抗生蛋白鏈菌 素供體珠粒至各孔中。在室溫下在黑暗中將板再培育30分 鐘，此後在En Vision讀取器（PerkinElmer)上進行讀取。利 用軟體GRAPHPAD PRISM(GraphPad, San Diego)使用非線 性回歸擬合數據。 對於CD86結合，首先培育8 nM經生物素標記之阿巴西 普、自100 nM起始以1:4連續稀釋之競爭劑、0.1 pg/ml CD86及10 pg/ml經山羊抗人類(：λ結合之受者珠粒接著添加 154449.doc -41· 201134481 10 gg/ml抗生蛋白鍵菌素供體珠粒。此競爭檢定之變化形 式亦可用於測試本發明CTLA4蛋白與阿巴西普之間的競 爭。舉例而言’在某些態樣中，CTLA4蛋白用作參照物且 阿巴西普用作測試分子。另外’可使用在所培養之細胞 (例如哺乳動物細胞，諸如CHO)之表面上表現的膜結合配 位體來替代可溶性CD80或CD86。此項技術中已知並使用 其他形式之競爭檢定。 在各種實施例中，當CTLA4蛋白以0.01 pg/mi、〇.025 gg/inl、0.05 pg/ml、0.075 pg/ml、0.1 pg/ml、0.25 pg/ml、G.5 pg/mi、〇·75 gg/mi、i gg/mi、2 pg/mi、 gg/ml、50 pg/ml、100 pg/ml之濃度或以介於任何上述值 之間之範圍内的濃度（例如以〇. 1 pg/ml至2 pg/ml之範圍内 之濃度）使用時’本發明CTLA4蛋白使經標記之阿巴西普 之結合減小至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至 少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少 95°/。、至少99%、或介於任何上述值之間之範圍内的百分 比（例如本發明CTLA4蛋白使經標記之阿巴西普之結合減 小 10%至 40%、50%至 70%、40%至 60%或 80%至 99%)。 在某些態樣中，測試本發明CTLA4變異體引發T細胞反 應之能力。特定言之，使用多中心（multi-pin)形式由模擬 表位（Mimotope)(Adelaide，Australia)合成 CTLA4肽。可合 成CTLA4多肽序列，其例如呈有12個胺基酸重疊之15聚體 肽形式。將肽以約1-2 mg/ml再懸浮於DMSO(Sigma-Aldrich)中。保持儲備肽冷凍在-20°C下。為了分離周邊血 154449.doc •42- 201134481 液單核細胞，可自 Stanford Blood Center，Palo Alto，CA購 得社區供體白血球層產物。用不含鈣或鎂之DPBS按1:1
v:v稀釋白血球層物質。用 12.5 ml FicollPaque-PLUS(GE Healthcare)使經稀釋之白血球層物質（25-35 ml)處於50 ml 錐形離心管（Sarsted或Costar)下層。在室溫下以900 g將樣 品離心30分鐘。自界面收集周邊血液單核細胞（PBMC)。 添加DPBS以使最終體積達到50 ml且以350 g將細胞離心5 分鐘。將經集結之細胞再懸浮於DPBS中且計數。為了分 離樹突狀細胞，將含108個新鮮分離之PBMC的AIM V培養 基（Invitrogen)(總體積為30 ml)接種於T75培養瓶（Costar) 中。將過量PBMC於90%胎牛血清（FCS)、10% DMSO中以 5χ107個細胞/毫升冷凍於-80°C下。在37°C下於5% C02中 培育T75培養瓶2小時。移除非黏著細胞，且用DPBS洗滌 黏著單層細胞。為了區分樹突狀細胞與單核細胞，添加30 ml含有 800個單位/毫升 GM-CSF(R and D Systems)及 500個 單位/毫升IL-4(R and D Systems)的AIM V培養基。將培養 瓶培育5天。在第5天添加IL-la(Endogen)及TNFa(Endogen) 分別達到50 pg/ml及0.2 ng/ml。將培養瓶再培育兩天。在 第7天，藉由添加3 ml含有0.5至1.0 mg絲裂黴素 C(Mitomycin C)(Sigma-Aldrich)之 100 mM EDTA達到最終 濃度為10 mM EDTA及16.5至33 pg/ml絲裂黴素C來收集樹 突狀細胞。在37°C及5% C02下再培育培養瓶1小時。收集 樹突狀細胞，且於AIM V培養基中洗滌2-3次。對於細胞培 養，在第7天，在37°C水浴中迅速解凍先前冷凍之自體 154449.doc •43· 201134481 PBMC。立即將細胞稀釋於DPBS或AIM V培養基中且以 350 g離心5分鐘。藉由陰性選擇使用磁珠（Easy-Sep CD4+ 套組 ’ Stem Cell Technologies)來增濃 CD4+細胞。在96 孔 圓底板（Costar 9077)中以每孔每2x1 〇4個樹突狀細胞對應 2><105個€04+1\細胞來共培養自體〇〇4+丁細胞及樹突狀細 胞。以約5 pg/ml添加肽。對照孔僅含有0.25% v:v之 DMSO(Sigma)媒劑。陽性對照孔含有0.25%之DMSO及1 pg/ml之破傷風類毒素（tetanus toxoid)(List Biologicals 或 CalBioChem)。將培養物培育5天。在第5天，每孔添加 0.25 μΟί 之亂化胸苦（Amersham 或 GE Healthcare)。在第 6 天，使用Packard Filtermate細胞收集器將培養物收集至過 濾墊。使用Wallac MicroBeta 1450閃爍計數器（Perkin Elmer)進行閃爍計數。藉由對6至12個重複實驗之個別結 果求平均值來計算平均背景€?^值。對四個陽性對照孔之 CPM值求平均值。對各肽之重複實驗孔或一式三份孔求平 均值。 藉由用平均實驗CPM值除以平均對照值來計算陽性對照 孔及肽孔之刺激指數值。為了納入數據集中，需要破傷風 類毒素陽性對照孔中大於3.〇之刺激指數。記錄產生2 95或 2.95以上之刺激指數之任何肽的反應。使用來自一組1〇〇 個供體的周邊血液樣品對肽進行測試。彙集對所有肽之反 應對於所測试之各狀’計算在2 · 9 5或2.9 5以上之刺激指 數下起反應之供體組（d〇nor set)的百分比。此外，亦計算 所有供體之平均刺激指數。藉由分析在1 〇〇個供體之組内 154449.doc •44- 201134481 對肽之反應百分比來鑑別CD4+ T細胞抗原決定基肽。對所 測試之說明CTLA4多肽之所有肽計算平均反應百分比及標 準偏差。大於或等於平均背景反應加上3個標準偏差之反 應率視為潛在CD4+ Τ細胞抗原決定基》 在其他態樣中，本發明CTLA4多肽抑制在一系列活體外 檢定中抑制CD80及/或CD86之活性，諸如細胞增殖、細胞 激素（例如IL-2)產生及細胞黏著。 在一些實施例中，所檢定之活性為本發明CTLA4多肽之 免疫抑制活性。特定言之，自供體新鮮收集之人類血液用 等體積PBS稀釋且根據製造商說明書使用Histopaque (Sigma)Ficoll 梯度加以份化（fractionate)以分離 PMBC。 PMBC 於補充有 10% FBS(Hyclone)及 lxPSG(青黴素 (penicillin)、鍵黴素（streptomycin)及楚酿胺 酸）（Invitrogen)之RPMI培養基（Sigma)中稀釋且以1 X105個 細胞/孔之密度添加至96孔培養板（BD Biosciences)中。欲 測試之CTLA4蛋白於相同培養基中連續稀釋且一式四份添 加至各孔中。藉由添加PPD抗原（來自結核分枝桿菌 {Mycobacterium iw厶ercw/osz··? ， Mycos)之經系屯化蛋白質衍生 物）達到5 μΐ/ml之最終濃度來引發細胞增殖。在37°C下培 育5天之後，以每孔1 pCi添加3H胸苷（GE Healthcare)且在 3 7°C下將板再培育18小時。使用製造商推薦之條件用細胞 收集器（FilterMate Omnifilter-96收集器，Perkin Elmer)收集 細胞且使用閃爍計數器（Wallac Trilux)量測3H胸苷併入 量。利用GraphPad Prism 5軟體使用非線性回歸曲線擬合 154449.doc •45- 201134481 模型（s形劑量-反應，可變斜率）及最小平方擬合法分析細 胞增殖數據。測定各變異體之IC5G參數及其相關95%信賴 區間。 在某些實施例中，檢定之活性為抑制初級及二級同種異 體刺激（allo-stimulated)之T細胞的增殖。特定言之，該活 性可藉由人類周邊血液CD4+ T細胞之增殖來量測，例如如 由 Larsen等人，2005, Am. J. Transplant. 5:443-453所述。在 初級同種異體反應（all〇-reSp〇nse)檢定中，分離人類CD4 + 1\細胞（每孔3-1(^104個）且與表現等量〇〇80及€〇86之經照 射的人類B類淋巴母細胞株（lymphoblastoid cell line)(例如 PM細胞，每孔8.0x1 〇3個），以及不同濃度之野生型 CTLA4-Ig或本發明CTLA4蛋白一起培育。初級同種異體刺 激檢定進行6天，隨後對於培養之最後7小時，添加每孔 0.5 μ(Μ [3H]-胸苷。對於二級同種異體刺激檢定，藉由差 異密度離心分離來自7天初級同種異體刺激之τ細胞的活細 胞且靜息24小時。接著藉由在滴定量之野生型CTLA4-Ig或 本發明CTLA4蛋白存在下以與上文相同之比率添加 胞來再刺激（二級刺激）T細胞。刺激T細胞3天，對於培養 之最後7小時，脈衝添加[3h]-胸苷，且如上進行收集。戋 者’可如下文實例2中所述檢定初級及二級同種異體刺激 之T細胞之增殖。 在各種實施例中，本發明CTLA4變異體之活性可藉由抑 制細胞激素產生來量測。舉例而言，在特定實施例中，細 胞激素為由Jurkat T細胞產生之IL-2(Cox等人1999 154449.doc •46- 201134481
Protein Expr. Purif. 17(1):26-32)。在滴定量之野生型 CTLA4-Ig或本發明CTLA4蛋白存在下用10 pg/mL PHA-L 及表現重組CD80或CD86之細胞（例如CHO-K1，每孔 2_5><104個）刺激>11^1^1細胞（每孔1.0><105個）。在培養24小時 之後，使用例如AlphaLISA®人類IL-2套組（Perkin Elmer) 量測培養上清液中之IL-2濃度。或者，可藉由此項技術中 已知之其他方法（例如ELISA)量測IL-2濃度。 或者，在另一實施例中，對細胞激素產生之抑制可在二 級同種異體刺激之T細胞的培養基中量測（Larsen等人， 2005，Am. J. Transplant. 5:443-453) ° 移除來自如以上二級 同種異體刺激檢定中所述經同種異體刺激3天之T細胞之培 養上清液的等分試樣，隨後添加[3H]-胸苷。使用基於珠粒 之檢定（諸如Luminex®(Invitrogen))或此項技術中已知之其 他方法（例如EUSA)量測細胞激素產生（例如IFNy、IL-2、 IL-4)之程度。 在某些實施例中，檢定之活性為細胞黏著。特定言之， 將在細胞表面上重組表現CD80或CD86之細胞（例如CHO細 胞）於培養基（例如含10°/〇FBS之RPMI)中稀釋，且接種於96 孔板中並使其生長至匯合。當匯合時，將細胞與本發明 CTLA4蛋白或阿巴西普一起培育或用作陰性對照。藉由用 溫熱培養基洗務而自細胞移除未結合蛋白質。純化之T細 胞未經刺激或經1 pg/ml抗CD3單株抗體預刺激（在37。(：下 30分鐘）。將T細胞（lxlO5個細胞/孔，於1〇〇…培養基中）接 種於CD80或CD86表現細胞上且使其在37<»c下黏著3〇分 154449.doc -47- 201134481 鐘。藉由用溫熱培養基洗滌各孔3次來移除非黏著細胞且 一式三份進行計數（例如藉由錐蟲藍排阻（trypan blue exclusion))。按（非黏著細胞之數目/輸入細胞之總 數）χ 100%計算與CHO細胞之細胞黏著。或者，τ細胞可根 據製造商說明書與螢光染料’諸如鈣黃綠素（calcein)AM (Molecular Probes，Eugene OR)—起培育，隨後接種至孔 中。在與T細胞一起培育、移除含有非黏著τ細胞之培養基 並洗滌之後，藉由螢光多孔板讀取器對板進行讀取。丁細 胞黏著之百分比由下式獲得：（在測試融合蛋白存在下之 特異性黏著-背景黏著）/(在阿巴西普存在下之特異性黏著_ 背景黏著）。 7· CTLA4-Ig融合蛋白之動力學性質 在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白對（：〇80及（：]：)86具 有高親和力。如本文所用，相較於阿巴西普，對CD8〇及/ 或CD86具有「高親和力」之變異蛋白質之結合親和力改 良至少1_5倍。在其他實施例中，本發明CTLA4蛋白對 CD80具有高親和力且對(：1)86具有中性親和力。在各種實 施例中，本發明CTLA4蛋白對CD80具有高親和力且對 CD86具有低親和力。在其他實施例中，本發明以蛋 白對CD86具有高親和力且對CD80具有中性親和力。如本 文所用，相較於阿巴西普，對(：1：)8〇及/或（：1)86具有「中性 親和力」之變異蛋白質之結合親和力改良至少〇 5倍但小 於1.5倍。在各種實施例中，本發明（：11^4蛋白對匚⑽〇具 有低親和力且對CD86具有高親和力。在其他實施例中了 154449.doc •48- 201134481 本發明CTLA4蛋白對CD8〇與CD86兩者均具有中性親和 力。在一些實施例中’本發明CTLA4蛋白對CD80具有中 性親和力且對CD86具有低親和力。在其他實施例中，本 發月CTLA4蛋白對CD80具有低親和力且對⑶“具有中性 親和力。如本文所用，相較於阿巴西普，對CD80及/或 CD86具有「低親和力」之變異體之結合親和力改良至少 0.5倍。 • 在特定實施例中，本發明CTLA4蛋白具有特定締合速率 常數^或匕值卜解離速率常數^或^值卜親和力常數 (KA值）、解離常數（Kd值）及/或…⑼值。在各種實施例中， 可根據KarlsS〇n 等人，1991，J· Immunol· Methods 145:229_ 240中揭示之方法使用表面電漿子共振測定CtLA4蛋白與 CD80或CD86細胞外域之相互作用的結合常數。在某些態 樣中，此等值係選自以下實施例。 在特定實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD8〇結合之k 鲁為至少 1〇2 M-V、至少 5χ1〇2 Μ·ν、至少 ι〇3 Μ.ν、 夕5 1〇 M s 、至少i〇4 、至少5χ1〇4 Μ、」、至少 1〇5 M-V、至少5xl〇5 M-V、至少 1〇6 M-Vl、至少5χΐ〇6 M is“、 至少ΙΟ7 Μ、·〗、至少5xl〇7 M-Vi、至少1〇8 Μ.γι、至少 5_X1°8 一對上述值之間的任何範圍内（例如5xl〇4 ^丨^至⑺Μ、」 或 ίο2 Μ·、-1 至 5xl〇5 Μ·丨S·1)。 在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD86結合之 為至少ίο2 ΜΛ-1、至少5χ1〇2 Μ-ν丨、至少1〇3 Μ.丨〆 154449.doc -49· 201134481 少 5χ103 Μ、-1、至少 ΙΟ4 Μ、*1、至少 5χΐ〇4 M'-丨 '至卜 ΙΟ5 Μ、-ι、至少5xl05 M_V丨、至少 ίο6 M-is-丨、至少5χ1〇6 M 丨s“、 至少 107 M、·1、至少 5χ107 M、·1、至少 1〇8 Μ·νι、至少 5χ1〇8 Μ、.丨、至少 Η)9 Μ'·〗、至少 5xl〇9 M-ls·,或在任二 一對上述值之間的任何範圍内（例如5χίο4 μ、·〗至ίο6 μ·1 -1 或 ΙΟ3 Μ、·1 至 5χ105 Μ·、·1)。 在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD80結合之kff 為 2 s·1或2 s-1以下、1.5 s_ 丨或 1.5 s-i以下、i s-i^ 】.,. ^Ci 1 S \Js 下、0.5 s·丨或0.5 s·1以下、o.l s-丨或0.1 s.丨以下、5xl〇.2 或 5xl〇-2 s·1以下、l〇·2 s_丨或 10·2 s·1以下、5xl〇-3 s•丨或 5xl〇-3 s-1 以下、l〇·3 s]或 10·3 s.1 以下、5xl〇-4 s·1 或 5xl〇-4 s-! 以下、10·4 s’丨或10-4 s-丨以下、5xlO·5 s·1或5xl〇·5 s-丨以下、 ΙΟ·5 s·1 或 10·5 s·1 以下、5χ10·6 s·1 或 5xlO·6 s.1 以下、i〇-6 或 10·6 s.丨以下、5xlO_7 s·】或 5xl(T7 s*1 以下、1〇-7 s-丨或 i〇-7 s.i 以下、5χ10·8 s·1或5xl〇-8 s'丨以下、10·8 s_丨或1〇·8 s·丨以下或 在任何一對上述值之間的任何範圍内（例如1 s·1至5χ1(Γ3 s*1、 或5χΐ〇-5 s-i至 10·8)。 在一些實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD86結合之koff 為10 s·丨或10 s·丨以下、5 s-丨或5 s-1以下、1 s·丨或1 s_丨以下、 0.5 s-丨或 〇_5 s.1以下、0.1 s.1 或 0.1 s·1以下、5xl〇-2 s·1 或 5x10.2 s-丨以下、1(T2 s·1 或 1(T2 s·1 以下、5xl(T3 s’1 或5xlO·3 s·1 以 下、10·3 s.1 或 ΗΓ3 s·1 以下、5xl〇-4 s·1 或5χ10-4 s·1 以下、1〇.4 s·1 或 10·4 s·丨以下、5xl〇·5 s·丨或5x10_5 s-1以下、ΗΓ5 s]或 1〇·5 s·1以 下、5xl0·6 或 5xl〇-6 s-丨以下、1〇-6 s·1 或 10·6 s」以下、 154449.doc -50- 201134481 S 或 10 S 1以下、5χΐ〇·8 S-1 或 S 1以下或在任何—對上述值 至 5x10 s 1、或 5x 1〇·5 s-i 至 5xl〇_7 s·1 或5xl〇-7 s·丨以下、ι0·7 5xl〇-8 s’1以下、ΙΟ·8 s·1 或 ΐ〇-8 之間的任何範圍内（例如1 s-i 10·8)。 在一些實施例中，本發明CTLA4蛋白 KA(k〇n/k〇ff)為至少 5x1〇5 M-»、至少 1〇5 Μ·!、至少 “μ μ^ 至少WM-i、至少5χ107Μ-ι、至少1〇7^、至少MM、至 少 5χ1〇8Μ•丨、至少1〇9^、至少 5χ1〇9Μ-ι、至少 ^〇1。^ 至少1〇12 Μ、至少5增13 Μ·1、至少心β至少叫〇141^至 少 1014 Μ·1、至少 5xl〇15 _ . - Λ15 1 ^ 10 Μ 、至少10 Μ-丨或在任何一對 上述值之間的任何範圍内（例如5Χ105 Μ-1至5x10" 或 5 X108 M·1 至 5 X1 〇15 M.1)。 3 在一些實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD86結合之 KA(k〇n/k〇ff)為至少5xl〇4 w、至少 i〇4 m-1、至少5χΐ〇5 /、至 少 ΙΟ5 Μ·1、至少 5xl〇6 M·,、至少1〇6 ^、至少 ι〇7 M i、 至 J 5x10 Μ 1、至少 1〇8 Μ-ι、至少5χ1〇8 、至少5嗜9 μ]、 至 >、10 Μ 、至少 5χΐ〇ι〇 Μ·1、至少 1〇1〇 M_1、至少 5xl〇u Μ.1、 至 VlO Μ 、至少 sxio1〗m_i 至少 ι〇ΐ2 Μ-ι、至少 5χ1〇13 Μ.ι、 至少l〇13 Μ.1、至少5xl〇14 、至少1〇14 或在任何一 對上述值之間的任何範圍内（例如5xl04 M·1至l〇13 M-i或 5x107 m-1 至 ww)。 在各種實施例中’本發明CTLA4與CD80結合之
Ki^koff/kon)為 5χ1〇·6 撾或5><1〇-6 M以下、ι〇-6 μ*ι〇·6 河以 154449.doc •51 - 201134481 下、5χ10·7 Μ 或 5xl〇-7 Μ以下、10·7 Μ 或 1(Γ7 Μ以下、 5χ10·8 Μ或 5χ10·8 Μ以下、ΙΟ·8 Μ或 ΙΟ·8 Μ以下、5χΙΟ·9 Μ 或 5χ1〇-9 Μ 以下、ΙΟ·9 Μ 或 ΙΟ·9 Μ 以下、5><10，丨° Μ 或 5χ10·10 Μ 以下、ΙΟ·1。Μ或ΙΟ·1。Μ以下、5x10丨丨Μ或5x10•丨1 Μ以 下、ΙΟ·丨丨 Μ 或 ΙΟ·11 Μ 以下、5χ1〇-12 Μ或 5χ10·12 Μ 以下、 10·丨2 Μ或 ΙΟ·〗2 Μ以下、5χ10·13Μ或5χ10·ι3Μ以下、ΙΟ·13 Μ或 ΙΟ-13 Μ 以下、5χ10·14 Μ 或 5χ10·14 Μ 以下、ΙΟ.14 Μ 或 ΙΟ·14 Μ 以 下、5xl〇-丨5 Μ或5χ10·丨5 Μ以下、1(Γ丨5 Μ或10·丨5 Μ以下或 在任何一對上述值之間的任何範圍内（例如1〇_7 Μ至5χ10'13 Μ、 或 5χ10·9 Μ至 ΙΟ·15 Μ)。 在各種實施例中，本發明CTLA4蛋白與CD86結合之 KD(koff/kon)為 ΗΓ5 Μ或 ΙΟ·5 Μ以下、5χ10·6 Μ或 5χ10·6 Μ 以下、ΙΟ·6 Μ或 ΙΟ·6 Μ以下、5χ ΙΟ·7 Μ或 5χ ΙΟ·7 Μ以下、 10-7]\4或10_71^1以下、5><10-8]\4或5><10-81^1以下、1〇-8]\4或 ΙΟ.8 Μ以下、5χ10·9 Μ或 5χ10·9 Μ以下、1〇·9 Μ或 ΙΟ-9 Μ以 下、5χ10·10 Μ或5><1〇-丨° Μ以下、ΗΓ丨0 Μ或1〇_丨。Μ以下、 5xl〇-丨丨Μ或5Χ10·1丨Μ以下、ΙΟ." Μ或10·丨丨Μ以下、5x10.丨2 Μ或 5x10·丨2 Μ以下、10.丨2 Μ或10·丨2 Μ以下、5x10.丨3 Μ或5x10·丨3 Μ以 下、10·丨3 Μ或10_丨3 Μ以下、5xl〇-丨4 Μ或5x10·丨4 Μ以下、 10.14 Μ或10·丨4 Μ以下、5χ1〇-〗5 Μ或5x10.丨5 Μ以下、1〇_丨5 μ或 ΙΟ·15 Μ以下或在任何一對上述值之間的任何範圍内（例如 ΙΟ·6 Μ至 5Χ10·1。Μ、或 5xl〇-9 Μ至 ΙΟ.15 Μ)。 在一些實施例中’本發明CTLA4蛋白結合CD80且在結 合檢定（例如AlphaLISA®競爭檢定）中抑制CD80與阿巴西 154449.doc •52· 201134481 普結合，IC5〇值為小於1000 nM、小於750 nM、小於500 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、 小於1 nM、小於0.75 nM、小於0.5 nM、小於0.25 nM、小 於 0.1 nM、小於5χ10·2 nM、小於 10·2 nM、小於5xl0-3 nM、 小於10 3 nM、小於5 χ 1 0 4 nM或小於1 Ο·4 nM或在任何一對 上述值之間的任何範圍内（例如100 nM至5χ1(Γ2 nM或0.5 nM 與 5xl〇-4 nM之間）。 φ 在一些實施例中，本發明CTLA4蛋白結合CD86且在結 合檢定（例如AlphaLISA®競爭檢定）中抑制CD86與阿巴西 普結合’ IC50值為小於1〇〇〇 nM、小於5〇〇 nM、小於1〇〇 nM、 小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、小於！ nM、小於〇 75 、 小於0.5 nM、小於〇·25 nM、小於〇」nM、小於5χΐ〇 2 、小 於 1〇-2ηΜ、小於 5χ1〇·3ηΜ '小於 1()_3nM、小於 Μ〆 — 或小於HTVM或在任何一對上述值之間的任何範圍内（例 如 100 nM 至 5X10-2 nM 或 0.5 nM 與 5χ1〇.4 nM 之間）。 鲁 在某些實施财’在時檢定中，本發明融合蛋白之動 力學性質與阿巴西普類似或相對於阿巴西普得以改良。舉 ^言，在某些實施例中，本發明咖〜蛋白與CD80及/ 或CD86結合之kon速率在阿p並 巴西9 k〇n之約0.05倍至1〇〇〇倍 的範圍内，例如k<)n為阿巴 曰1的 0.06倍、0.08倍、0.1 倍、0_5倍、丨倍、〗！倍 1 6位，β 」倍h3倍、1·4倍、1.5倍、 “乜、1.6倍、1.7倍、h 件、2 .y倍、2倍、2.25倍、2.5 倍2.75倍、3倍、4倍、 件、is拉。μ 〇借7倍、8倍、9倍、10 倍15倍、20倍、5〇倍、75倍 ° 00倍、150倍、200倍， 154449.doc •53· 5 201134481 或kon在任何_對上述值之間的範圍内，例如、為阿巴西 普倍·75倍、5倍·刚倍、_倍.倍 250倍等。 _ 在各種實施例中，本發明„^蛋白與c_及/或^6 結合之W速率在阿巴西fk。"之約請1倍至約3倍的範圍 例如koff為阿巴西普^的〇 〇〇2倍、〇刚倍、〇刪 倍 0.005 倍、〇.006 倍、〇 〇〇75 倍、〇 〇1倍、〇 倍、 〇·05倍、〇·075倍、0.1 倍、0.25倍、0.5倍、〇.75倍、^、 I.25倍、！·5倍、丨.75倍 ' 2倍、2.25倍、2·5倍、3倍、4 倍、5倍，或koff在任何一對上述值之間的範圍内，例如 U為阿巴西普^的〇〇1倍至i 25倍、〇〇5倍至倍、 0-006倍至〇·ι倍等。 ° 在其他實施例中，本發^TLA4蛋白與⑶⑼及/或⑶^ 結合之KA(k〇n/k〇ff)在阿巴西普Ka之約〇」倍至約1〇〇〇倍的 範圍内’例如KA為阿巴西普^的〇 2倍、〇.25倍、〇 5倍、 〇_75倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20 倍、3〇倍、4〇倍、5G倍、75倍、_倍、細倍、250倍、 3〇〇倍、350倍、彻倍、5⑽倍、75〇倍觸倍，或ΚΑ在 任何-對上述值之間的範圍内，例如Ka為阿巴西普K』 0.1倍至100倍、10倍至50倍、或5倍至5〇倍等。 /、他貧施例中，本發明（：11^4蛋白與及/或CD86 結合之KH)在阿巴西普Kd之約〇 〇〇1倍至Μ倍的範 圍内，例如KD為阿巴西普〖〇的0 001倍、〇〇〇2倍、〇〇〇3 倍、〇賴倍、〇_〇〇5 倍、0.0075 倍、〇.〇1 倍、〇.〇25 倍、 154449.doc -54. 201134481 〇·〇5 倍、〇·〇75 倍、〇」倍、0.2倍、〇 3 倍、〇 4倍、〇5 倍、 〇·75倍、1倍、h5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8 倍、9倍、1〇倍，或κ〇在任何一對上述值之間的範圍内， 例如KD為阿巴西普Kd的〇.〇〇1倍至〇5倍、〇」倍至*件、 0.05倍至i倍等。 口 在某些實施例中，本發_TLA4蛋白與⑶叩及/或⑶^ 結合且抑制細胞生長或IL2產生，ICsg值在阿巴西普KM之 約0.001倍至10倍的範圍内，例如le“阿巴 0·005倍、0·01 倍、0·05倍、〇·1 倍、0_2倍、0.3倍、0 4倍、 〇.5倍、0.6倍、〇·7倍、0.8倍、〇 9倍、i倍、i 5倍、、 3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、⑺倍、1〇〇倍、 5〇〇倍、1000倍，或IC5〇在任何一對上述值之間的範圍例 如ic50為阿巴西普1(：5()的〇 〇〇5倍至〇 2倍、〇」倍至！ 5倍、 0.2倍至2倍等。在某些實施例中，CDR樣環中之單一取代 可導致上述相較於阿巴西普之差異，其中本發明 CTLA4-Ig融合蛋白相較於阿巴西普可在CDR樣環中包含此 取代及多達5個其他取代、多達1〇個其他取代、多達。個 其他取代或多達20個其他取代。 8. CTLA4蛋白結合物 本發明CTLA4蛋白包括例如藉由使任何類型之分子與蛋 白質共價連接以使得該共價連接不干擾與CD8〇或CD8&. 合而經修飾的結合物。 在某些態樣中，本發明CTLA4蛋白可與效應部分或標記 結合。如本文所用之術語「效應部分」包括例如抗贅生性 154449.doc -55- 201134481 藥劑、藥物、毒素、生物活性蛋白（例如酶）、抗體或抗體 片段、合成或天然存在之聚合物、核酸（例如DNA及 RNA)、放射性核種（尤其放射性碘化物）、放射性同位素、 螯合金屬、奈米粒子及報導基團（諸如螢光化合物或可用 NMR或ESR光譜法偵測之化合物）。 在一實例中’ CTLA4蛋白可與效應部分（諸如細胞毒性 劑、放射性核種或藥物部分）結合以改變既定生物反應。 效應部分可為蛋白質或多肽’諸如（但不限於）毒素（諸如相 思子毒素（abrin)、蓖麻毒素A(ricin A)、綠膿桿菌外毒素 (Pseudomonas exotoxin)或白喉毒素（Diphtheria toxin))、信 號傳導分子（諸如α-干擾素、β-干擾素、神經生長因子、血 小板源性生長因子或組織纖維蛋白溶酶原活化因子（tissue plasminogen activator)) '免疫抑制劑（諸如環孢素 A(Cycl〇Sporine A)、他克莫司（tacr〇limus)、卡普司 m (Campath-IH)或糖皮質激素（gluc〇c〇rtic〇id))或消炎劑（諸如 阿司匹靈（aspirin)或萘普生（napr〇xen))或生物反應調節 劑，诸如抗體、抗淋巴細胞球蛋白（antj_lymph〇Cyte globulin)、蛋白質或細胞激素（例如抗tnFci抗體或影響細 胞遷移之抗體，諸如那他珠單抗（natalizumab))。 在另一實例中’效應部分可為細胞毒素或細胞毒性劑。 細胞毒素及細胞毒性劑之實例包括紫杉醇（tax〇1)、細胞遲 緩素B(cytochalasin B)、短桿菌肽D(gramicidin D)、溴化 乙錠（ethidium bromide)、吐根素（emetine)、絲裂黴素 (mitomycin)、依託、/白皆（et〇p0side)、特法波赛（ten〇p0side)、 154449.doc •56· 201134481
長春新鹼（vincristine)、長春鹼（vinblastine)、秋水仙驗 (colchicin)、小紅莓（doxorubicin)、道諾徽素（daunorabicin)、 二羥基炭疽菌素二酮（dihydroxy anthracin dione)、米托蒽 酿（mitoxantrone)、光神徽素（mithramycin)、放線菌素 D(actinomycin D)、1-去氫睾固酮（Ι-dehydrotestosterone)、 糖皮質激素（glucocorticoid)、普魯卡因（procaine)、丁卡因 (tetracaine)、利多卡因（lidocaine)、普萘洛爾（propranolol)、 及嘌呤黴素及其類似物或同系物。 效應部分亦包括（但不限於）例如抗代謝物（例如曱胺喋 呤、6-疏基嗓吟（6-mercaptopurine)、6-硫鳥0票吟（6-thioguanine)、阿糖胞普（cytarabine)、5-氟尿0^ 咬（5-fluorouracil)、達卡巴唤（dacarbazine))、烧基化劑（例如二 氣甲基二乙胺（mechlorethamine)、°塞替 口底（thioepa)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、美法余（melphalan)、卡莫司汀 (carmustine)(BSNU)及洛莫司汀（lomustine)(CCNU)、環墻 醯胺（cyclothosphamide)、白消安（busulfan)、二漠甘露糖 醇（dibromomannitol)、鏈佐黴素（streptozotocin)、絲裂黴 素 C5(mitomycin C5)及順二氯二胺鉑（II)(cis-dichlorodiamine platinum(II))(DDP)順翻（cisplatin))、蒽環 黴素（anthracycline)(例如道諾黴素（daunorubicin，之前為 daunomycin)及小紅莓（doxorubicin))、抗生素（例如放線菌 素 D(dactinomycin，之前為 actinomycin)、博萊徽素 (bleomycin)、光神黴素（mithramycin)及胺茴黴素 (anthramycin)(AMC)、卡奇黴素（calicheamicin)或倍癌黴素 154449.doc -57- 201134481 (duocarmycin))、及抗有絲分裂劑（例如長春新驗 (vincristine)及長春驗（vinblastine))。 其他效應部分可包括放射性核種，諸如（但不限於）ηιΙη 及9Qy、iV77、鉍213、鋅252、銥192及鎢18s/銖188 ;及藥物， 諸如（但不限於）烧基碟酸膽驗（alkylphosphocholine)、拓撲 異構酶I抑制劑、紫杉烧（taxoid)及蘇拉明（suramin)。 使此等效應部分與蛋白質結合之技術在此項技術中為熟 知的（參見例如 Hellstrom等人，Controlled Drug Delivery， 第二版，第 623-53 頁（Robinson 等人編，1987)) ; Thorpe 等 _ 人，1982，Immunol. Rev. 62:119-58 及 Dubowchik 等人， 1999, Pharmacology and Therapeutics 83:67-123)。 在某些態樣中’ CTLA4蛋白與小分子毒素結合。在某些 例示性實施例中，本發明CTLA4蛋白與海兔毒素 (dolastatin)或海兔毒素之肽類似物或衍生物，例如奥瑞他 汀（auristatin)(美國專利第5,635,483號及第5,780,588號）結 合。海兔毒素或奥瑞他汀藥物部分可經由其N(胺基）端、c (羧基）端或在内部與抗體連接（WO 02/088172)。例示性奥 ^ 瑞他汀實施例包括經N端連接之單甲基奥瑞他汀藥物部分 DE及DF，如美國專利第7,498,298號中所揭示，該專利因 此以全文引用的方式併入本文中（揭示例如製備與連接子 結合之單甲基绳胺酸化合物（諸如MMAE及MMAF)之連接 子及方法）。 在其他例示性實施例中，小分子毒素包括（但不限於）卡 奇黴素（calicheamicin)、美登素（maytansine)(美國專利第 154449.doc -58· 201134481
5,208,020號）、新月毒素（11^11〇1:116116)及€!(1；1065。在本發明 之一實施例中’ CTLA4蛋白與一或多個美登素分子（例如 每個蛋白質分子約1至約10個美登素分子）結合。美登素可 例如轉化成May-SS-Me，May-SS-Me可被還原成May-SH3 且與蛋白質反應（Chari 等人，1992，Cancer Research 52: 127-131)以產生類美登素-蛋白質（may tans inoid-pr otein)或 類美登素-Fc融合結合物。亦可使用之卡奇黴素之結構類 似物包括（但不限於）γΐΐ、γ31、N-乙醯基-γΐΐ、PSAG及 011(Hinman 等人，1993，Cancer Research 53:3336-3342; Lode等人，1998，Cancer Research 58:2925-2928 ;美國專利 第5,714,586號；美國專利第5,712,374號；美國專利第 5,264,586號；美國專利第5,773,001號）。 在某些態樣中，本發明CTLA4蛋白可與免疫抑制劑連 接。此等藥劑包括糖皮質激素、細胞生長抑制劑、抗體、 作用於免疫親和素（immunophilins)之藥物、士 他汀類 (statins)，及其他藥劑，諸如干擾素（例如iNF-β及INF-γ)、 類鵪片（opioids)、TNF結合劑（例如英利昔單抗 (infliximab)、依那西普（etanercept)、阿達木單抗（ada-limumab)、薑黃素（curcumin)及兒茶素（catechins))、黴酚 酸酯（mycophenolate)、IL-1受體拮抗劑，及其他小分子藥 劑（例如芬戈莫德（fingolimod)、多球殼菌素（myri〇cin))。 例示性糖皮質激素包括（但不限於）氫皮質酮 (hydrocortisone)、潑尼松（prednisone)、 潑尼龍 (prednisolone)、甲潑尼龍（methylprednisone)、地塞米松 154449.doc -59· 201134481 (dexamethasone)、倍他米松（betamethasone)、曲安西龍 (triamcinolone)、倍氣米松（beclometasone)、乙酸氟氫皮 質酮（fludrocortisone acetate)、乙酸去氧皮質固酮 (deoxycorticosterone acetate)及酿固酮（aldosterone) ° 例示 性細胞生長抑制劑包括（但不限於）環磷醢胺、亞硝基脲 (nitrosoureas)、翻化合物、曱胺°禁呤、硫0坐嗓吟 (azathioprine)、Μ基嘌岭、密咬類似物、蛋白質合成抑制 劑，及抗生素，諸如放線菌素D、蒽環黴素、絲裂黴素 C、博來黴素及光神黴素。例示性免疫抑制抗體包括（但不 限於）抗CD20抗體、抗IL2受體抗體（達利珠單抗 (daclizumab)、巴利昔單抗（basiliximab))、卡普司-IH、抗 cuPi整合素抗體、抗IL-15抗體、抗IL-6受體抗體及抗CD3 抗體（莫羅單抗（muromonab))。作用於免疫親和素之例示性 藥劑包括（但不限於）環孢素、他克莫司及西羅莫司 (sirolimus)。 在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白可與消炎劑連接。 例示性消炎劑包括（但不限於）非類固醇消炎劑，諸如布洛 芬（ibuprofen)、阿司匹靈、萘普生、二氟尼柳（diflunisal)、酮 洛芬（ketoprofen)、萘 丁美酮（nabumetone)、°比羅昔康 (piroxicam)、雙氣芬酸（diclofenac) 、 〇引 β朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美丁（tolmetin)、依 託度酸（etodolac)、酮洛酸（ketorolac)、。惡丙嗪（oxaprozin) 及塞内昔布（celecoxib) ’及糖皮質激素，其亦具有免疫抑 制活性。 154449.doc -60· 201134481 在一個實例中，本發明CTLA4蛋白可與聚（乙二 醇）(PEG)部分連接。在一個特定實例中，peg部分可經由 位於蛋白質中之任何可用胺基酸侧鏈或末端胺基酸官能基 (例如任何游離胺基、亞胺基、硫醇基、羥基或羧基）連 接。此等胺基酸可天然存在於蛋白質中或可使用重組DNA 方法工程改造至蛋白質中。參見例如美國專利第5,219,996 號。多個位點可用於連接兩個或兩個以上PEG分子。PEG 部分可經由位於CTLA4蛋白中之至少1個半胱胺酸殘基的 硫醇基共價連接。當硫醇基用作連接點時，可使用適當活 化之效應部分’例如硫酵選擇性衍生物，諸如順丁烯二醯 亞胺及半胱胺酸衍生物。CTLA4蛋白可使用此項技術中熟 知之技術與PEG或其他親水性合成聚合物，諸如聚丙二醇 或聚環氧烷連接’該等技術諸如美國專利第4，179,337號、 第 4,301，144 號、第 4,496,689 號、第 4,640,835 號、第 4,670,417號及第4,791，192號中描述之技術，或與諸如聚乙 烯醇或聚乙烯°比咯啶酮（PVP)之聚合物連接。 「標記」一詞在本文中使用時係指可直接或間接與本發 明CTLA4蛋白結合的可偵測化合物或组合物。標記自身可 為可偵測的（例如放射性同位素標記或螢光標記）或在酶標 吕己情形下可催化可偵測的受質化合物或組合物之化學變 化。適用螢光部分包括（但不限於）螢光素（nu〇reseein)、異 硫氰酸螢光素、若丹明（rhodamine)、5-二甲胺_ι_萘續醯 氣、藻紅素（phycoerythrin)及其類似物。適用酶標記包括 (但不限於）鹼性磷酸酯酶、辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶 154449.doc •61 · 201134481 及其類似物。 尤其適用於診斷目的之其他CTLA4蛋白結合物描述於以 下章節5.7中。 9. CTLA4蛋白之診斷用途 本發明CTLA4蛋白，包括已例如藉由生物素化、辣根過 氧化酶或任何其他可偵測部分（包括描述於章節5 · 6中之部 分）修飾之彼等蛋白質’可有利地用於診斷目的。 特定言之，CTLA4蛋白可用於例如（但不限於）與CD80及/ 或CD86結合以達成：活體外白血球分型（typing)從而確定 B細胞成熟階段；偵測與B細胞相關之疾病；分離CD80及/ 或CD86陽性細胞；及活體外及活體内診斷方法。（參見例 如 Yokochi等人，1982, J. Immunol· 128(2):823-27)。舉例而 言，該等蛋白質可在免疫檢定中用以定性及定量量測生物 樣品中CD80及/或CD86陽性細胞之含量。用於進行此等診 斷技術之通用導則見於例如Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual，第二版（Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988)及 Hampton R 等人，Serological Methods A Laboratory Manual(APS Press, 1990)中，其各自以全文引 用的方式併入本文中β 在某些實施例中，本發明CTLA4蛋白可在檢定中用以鑑 別能夠調控Τ細胞/Β細胞相互作用之其他藥劑，例如抗 CTLA4抗體或其片段。特定言之，該等檢定鑑別能夠抑制 本發明蛋白質與CD80及/或CD86結合之藥劑。適用於篩檢 調控Τ細胞/Β細胞相互作用之藥劑的檢定在此項技術中為 154449.doc -62- 201134481 已知的且包括（但不限於）競爭ELISA檢定。 士本發明另外涵蓋與診斷劑結合之CTLA4蛋白或其片段〇 /等蛋白質可在矽斷上用以(例如)偵測相關目標在特定細 胞，·且織或血清中之表現；或監測免疫反應之發展或進展 作為臨床測試程序之一部分以（例如）確定既定治療方案之 功效。藉由使蛋白質與可偵測物質偶合可便於债測。可積 》J物質之實例包括各種酶、輔基、瑩光物質、發光物質、 鲁生物發光物質、放射性物質、發射正電子之金屬（使用各 種正電子發射斷層攝影法）及非放射性順磁金屬離子。可 偵測物質可直接或使用此項技術中已知之技術經由中間物 (諸如此項技術中已知之連接子）間接與蛋白質（或其片段） 偶合或結合。酶標記之實例包括螢光素酶（例如螢火蟲螢 光素酶及細菌螢光素酶；$國專利第4,737,456號）、勞光 素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸去氫酶 '尿素酶、過氧化 物酶（諸如辣根過氧化酶（HRP〇))、鹼性磷酸酯酶、卜半乳 • 糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡糖澱粉酶（glucoamylase)、溶 菌酶、醣氧化酶（例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡 萄糖-6-磷酸去氫酶）、雜環氧化'酶（諸如尿酸酶及黃嘌呤氧 化酶）、乳過氧化酶（lact〇per〇xidase)、微過氧化酶 (microperoxidase)及其類似物。適合輔基複合物之實例包 括抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生蛋白（avidin)/生物素；適 合螢光物質之貫例包括傘嗣（umbelliferone)、螢光素、異 硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氣 (dansyl chloride)或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾 154449.doc -63 - 201134481 (luminol);生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及 水母發光蛋白（aequorin);且適合放射性物質之實例包括 125I、131I、mIn或 99Tc。 本發明提供CD80及/或CD86表現之偵測，其包含使用一 或多種本發明CTLA4蛋白（視情況與可偵測部分結合）接觸 生物樣品（例如細胞、組織或體液），及偵測樣品對於CD80 及/或CD86表現細胞是否為陽性，或樣品相較於對照樣 品，是否已改變（例如減小或增加）表現CD80及/或CD86之 細胞的數目。 可使用本發明方法診斷之疾病包括（但不限於）本文所述 之疾病。在某些實施例中，組織或體液為周邊血液、周邊 血液白血球、活檢組織（諸如乳房或淋巴結活檢體）及組 織。 10.使用CTLA4蛋白之治療方法 10.1臨床益處 本發明CTLA4蛋白與抗原呈現細胞上之CD80及/或CD86 相互作用且調控T細胞與CD80/CD86陽性細胞之相互作 用。因此，本發明蛋白質適用於治療涉及T細胞與 CD80/CD86陽性細胞（包括抗原呈現細胞）之相互作用調節 異常的病理學病狀。 如以上在章節5.1中所述，在某些實施例中，本發明之 變異CTLA4多肽對CD80及CD86具有不同結合親和力。在 其他實施例中，本發明之變異CTLA4多肽對CD80與CD86 兩者具有類似結合親和力。CD80及CD86與T細胞表面蛋白 154449.doc -64- 201134481 質（例如CD28及CTLA4)結合且引發不同生物效應。舉例而 言，CD86與天然T細胞上之CD28結合可引發T細胞反應。 因此，例如藉由投與對CD86具有高或中性結合親和力之 本發明之變異CTLA4多肽抑制或減少CD86與CD28結合可 抑制T細胞反應之起始且導致T細胞無因變性。此外， CD80與CTLA4結合可終止T細胞反應。因此，例如藉由投 與對CD80具有高或中性結合親和力之本發明之變異 CTLA4多肽抑制或減少CD80與T細胞上之CTLA4結合可阻 斷反應之終止且延長T細胞反應。 因此，在某些實施例中，對CD80具有高結合親和力且 對CD86具有低結合親和力之變異CTLA4多肽，或對CD80 具有中性結合親和力且對CD86具有低結合親和力之變異 CTLA4多肽適用於治療要求T細胞介導之細胞殺傷增強的 病狀，諸如癌症。在其他實施例中，對CD86具有高親和 力或中性結合親和力且對CD80具有低親和力之變異 CTLA4蛋白，或對CD80與CD86兩者均具有高結合親和力 之變異CTLA4蛋白適用於治療由T細胞介導之細胞殺傷增 強所引起之病狀，諸如自體免疫疾病或組織、器官或細胞 移植排斥反應。 在某些實施例中，本發明蛋白質適用於治療贅瘤。本發 明蛋白質適用於治療腫瘤，包括癌症及良性腫瘤。本文中 欲治療之癌症之實例包括（但不限於）黑素瘤、乳癌、前列 腺癌、膀胱癌及結腸直腸癌。此等癌症之更特定實例包括 鱗狀細胞癌、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺 154449.doc •65· 201134481 腺癌及肺鱗狀癌）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（包括胃腸 癌）、胰腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝 癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮 内膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌、肝癌、前列腺癌、 陰門癌、甲狀腺癌、肝癌（hepatic carcinoma)及各種類型之 頭頸部癌，以及多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤（包括低度/濾 泡性非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL); 小淋巴細胞性（SL)NHL ;中度/濾泡性NHL ;中度彌漫性 NHL ;重度免疫母細胞性NHL ;重度淋巴母細胞性NHL ; 重度小無裂細胞NHL ;巨瘤症性NHL(bulky disease NHL);套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma) ; AIDS相關 之淋巴瘤；及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom’s Macroglobulinemia))、慢性淋巴球性白血 病（CLL)、急性淋巴母細胞白血病（ALL)、毛細胞白血病 (Hairy cell leukemia)、慢性骨髓母細胞白血病、及移植後 淋巴組織增生病症（PTLD)、以及與母斑病 (phakomatosis)、水腫（諸如與腦腫瘤相關之水腫）及梅格斯 氏症候群（Meigs' syndrome)相關之異常血管增生。 更特定言之’可用本發明CTLA4蛋白治療之癌症包括 CD80及/或CD86陽性癌症。在一些實施例中，適用於癌症 治療之本發明變異蛋白質對CD8〇具有高親和力且對cd86 具有低親和力。在其他實施例中，適用於癌症治療之本發 明變異蛋白質對CD80具有中性親和力且對CD86具有低親 和力。 154449.doc -66· 201134481 在某些態樣中，癌症治療方法包括在向患者投與本發明 ⑽4蛋白之步驟之前1測癌細胞上之CD80及/或CD86 的步驟。㈣測步驟可藉由此項技術中已知之用於量測癌 細胞上之C刪及/或咖6蛋白f含量的任何方法（包括 不限於）免疫組織化學檢定）來^。在某些實施例中可 使用經標記之抗CD80及/或抗。娜抗體進行免疫組織化學 檢定。 • 在各種實施例中，本發明蛋白質適用於治療自體免疫疾 病。在一些實施例中，本發明蛋白質適用治療患有自體免 疫疾病之患者，其先前尚未針對該疾病進行治療。在其他 實施例中，本發明蛋白質適用於治療患有自體免疫疾病且 對用甲胺喋呤、疾病改善抗風濕藥或抗TNFa拮抗劑之治 療反應不充为的患者。在各種實施例中，本發明CTla4蛋 白適用於治療選自類風濕性關節炎及青少年特發性關節炎 之自體免疫疾病。在一些實施例中，本發明蛋白質適用於 • 治療選自僵直性脊椎炎、硬皮病、多發性硬化症及全身性 紅斑狼瘡症之自體免疫疾病。 更特疋έ之’本發明CTLA4蛋白適用於治療選自以下之 自體免疫疾病.急性播散性腦脊聽炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) '急性壞死性出血腦白質炎、 艾迪森氏病（Addison's disease)、無γ球蛋白企症、過敏性 哮喘、過敏性鼻炎、斑形脫髮、澱粉樣變性、僵直性脊椎 炎、抗GBM/抗ΤΒΜ腎炎、抗磷脂症候群（APS)、自體免疫 再生不能性貧血、自體免疫自主神經障礙、自體免疫肝 154449.doc •67· 201134481 炎、自體免疫高脂質企症、自體免疫免疫缺乏、自體免疫 内耳疾病（AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫胰臟炎、自 體免疫視網膜病、自體免疫血小板減少性紫癜 (autoimmune thrombocytopenic purpura，ATP)、自體免疫 甲狀腺病、轴索及神經元神經病（axonal & neuronal neuropathies)、巴洛病（Balo disease)' 白塞氏病（Behcet's disease)、大跑性類天范瘡、心肌病、卡斯曼病（Castleman disease)、口炎性腹瀉（非熱帶性）、卻格司氏病（chagas disease)、與慢性疲勞症候群或肌肉纖維疼痛相關之自體 免疫病狀、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)、慢性 復發性多灶性骨髓炎（CRMO)、謝格-司托司症候群（churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天疱瘡（cicatricial pemphigoid)/良性黏膜性類天疱瘡、克羅恩氏病（Crohn，s disease)、科根氏症候群（Cogans syndrome)、冷凝集素 病、先天性心臟傳導阻滞、科沙奇病毒心肌炎（coxsackie myocarditis)、CREST病、原發性混合冷球蛋白血症、脫髓 勒性神經病、皮肌炎、德維克氏病（Devic’s disease)(視神 經脊髓炎）、盤狀狼瘡、德雷斯勒氏症候群（Dressier1 s syndrome)、子宮内膜組織異位症、嗜伊紅血球筋膜炎、 結節性紅斑、實驗性過敏腦脊隨炎、埃文斯症候群（Evans syndrome)、纖維性肺泡炎、巨細胞動脈炎（顳動脈炎）、絲 球體腎炎、古巴士德氏症候群（Goodpasture’s syndrome)、 格雷夫斯氏病（Graves’ disease)、古立安-白瑞症候群 154449.doc •68· 201134481 (Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎（Hashimoto’s encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis)、 溶 jk 性貧血、亨-舍二氏紫癒（Henoch-Schonlein purpura)、 姓娠疮療、低γ-球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜 (ΙΤΡ)、IgA腎病變、免疫調節脂蛋白、包涵體肌炎、胰島 素依賴性糖尿病（第1型）、間質性膀胱炎、青少年關節炎、 青少年糖尿病、川崎症候群（Kawasaki syndrome)、蘭伯 特-伊頓症候群（Lambert-Eaton syndrome)、溶白血球血管 炎、扁平苔癖、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線性IgA疾 病（LAD)、狼瘡（SLE)、萊姆病（lyme disease)、美尼爾氏病 (Meniere、disease)、顯微多jk管炎、混合結締組織病 (MCTD)、莫倫氏潰瘍（Mooren's ulcer)、姆查-哈伯曼病 (Mucha-Habermann disease)、多發性硬化症、重症肌無 力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎（參見德維克氏 病）、嗜中性球減少症、眼瘢痕類天疱瘡、視神經炎、反 覆性風濕病、PANDAS(與鏈球菌（Streptococcus)相關之嬰 兒自體免疫神經精神病症）、副腫瘤性小腦退化、陣發性 夜間血紅素尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria， PNH)、帕里羅伯格症候群（Parry Romberg syndrome)、帕 森那-特納症候群（Parsonnage-Turner syndrome)、睫狀體平 坦部炎（周邊性眼色素層炎）、天疱瘡（pemphigus)、周邊神 經病、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、多發 性結節性動脈炎、第I型、第II型及第III型自體免疫多腺體 症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候 154449.doc •69- 201134481 群、心包切開後症候群、孕_性皮炎、原發性膽汁性肝硬 化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癣性關節炎、特 發性肺纖維化、壞疽性膿皮病、單純紅血球形成不全、雷 諾氏症候群（Raynauds phen〇menon)、反射交感性營養不 良、萊特氏症候群（Reiter’s syndrome) '復發性多軟骨炎、 腿不寧症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節 炎、類肉瘤病、史密德症候群（Schmidt syndrome)、鞏膜 炎、硬皮病、休格連氏症候群（sjogren，s syndrome)、精子 及睾丸自體免疫性、僵人症候群、亞急性細菌性心内膜炎 (SBE)、交感性眼炎、高安氏動脈炎 arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜 (TTP)托洛薩-予特症候群（T〇i〇sa_Hunt Syndr〇me)、橫貫 I1生脊趨炎/貝瘍性結腸炎、未分化結締組織疾病 (UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、大皰性皮膚病、白斑症及 羊格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis)。 在某些實施例中，適用於治療自體免疫疾病之本發明變 異蛋白質對CD86具有高親和力且對(：1)8〇具有低親和力。 在其他貫施例中，適用於治療自體免疫疾病之本發明變異 蛋白質對CD86具有中性親和力且對CD8〇具有低親和力。 在其他實施例中’本發明變異蛋白質對CD86與CD80兩者 均具有高親和力8 在各種實施例中’本發明CLTA4蛋白質適用於治療細 胞、器官及組織移植物之排斥反應、移植物抗宿主疾病及 /或適用於誘導患有第1型糖尿病之患者之異種移植财受 154449.doc -70- 201134481 性’例如胰島異種移植耐受性。在一些實施例中，本發明 變異蛋白質對CD86具有高親和力且對CD80具有低親和 力°在其他實施例中’本發明變異蛋白質對CD86具有中 性親和力且對CD80具有低親和力。在其他實施例中，本 發明變異蛋白質對CD86與CD80兩者均具有高親和力。 在一些實施例中’本發明蛋白質適用於治療由依賴於τ 、-田胞活化之病毒增殖引起的感染。此等病毒包括（但不限 φ 於）HTLV-l、HIV-1 及 HIV2 病毒。 因此’本發明提供治療有需要之患者之任何上述疾病的 方法，其包含：向該患者投與本發明CTLA4蛋白。視情況 而定’例如在以下時間之後重複該投藥：1天、2天、3 天、5天、1週、2週、3週、1個月、5週、ό週、7週、8 週、2個月或3個月。可以相同劑量或不同劑量重複投藥。 可重複投藥1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、 9次、1 〇次或1 〇次以上。舉例而言，根據某些給藥方案， φ 患者接受CTLA4療法持續較長時期，例如6個月、1年或1 年以上。在各種實施例中，CTLA4療法之時期與無CTLA4 療法之時期交替。在某些實施例中，向患者投與之蛋白質 之量為治療有效量。如本文所用，「治療有效」量之 CTLA4蛋白可以單次劑量投與或歷經治療方案之過程投 與，歷經之時間例如為1週、2週、3週、1個月、3個月、6 個月、1年或1年以上。例示性治療方案描述於以下章節 5.8.4 中。 在某些實施例中，CTLA4療法在疾病發作時或接近疾病 154449.doc • 71 - 201134481 發作時開始，諸如在疾病發作之後丨天至6個月開始。在一 些實施例中，CTLA4療法在疾病已進展之後開始；3諸如在 疾病發作之後6個月至丨年、2年、或3年開始。在其他實施 例中，CTLA4療法在疾病緩解期内投^在其他實施例 中，CTLA4療法在疾病活動期内投與。投與ctla4療法之 時序將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如疾病性質 及CD28-CD80/CD86共刺激路徑在所治療疾病中之作用。 根據本發明，治療疾病涵蓋治療已診斷為患有任何形式 之處於任何臨床階段或表現形式之疾病的患者；延遲疾病 症狀或徵象之發作或發展或加重或惡化；及/或防止及/或 減輕疾病之嚴重性。 本發明CTLA4蛋白所投與之「個體」或「患者」較佳為 哺乳動物，諸如非靈長類動物（例如牛、豬、馬、貓、 犬、大鼠等）或靈長類動物（例如猴或人類在某些實=例 中，個體或患者為人類。在某些態樣中，人類為成人患 者。在其他態樣中，人類為嬰兒患者。 10.2醫藥組合物及投藥途徑 本文提供包含本發明CTLA4蛋白、視情況選用之一或多 種其他治療劑（諸如以下#節5幻中所述之組合治療劑）的 組合物。組合物通常將作為一般將包括醫藥學上可接受之 載劑之滅菌醫藥組合物的一部分來提供。此組合物可呈任 何適合形式（視將其投與患者之所要方法而定）。 本發明CTLA4蛋白可藉由多種途徑向患者投與’該等途 徑諸如經口、經皮、皮下、鼻内、靜脈内、肌肉内、眼 154449.doc •71· 201134481 内、局部、鞘内及腦室内。在任何既定情況下，最適合之 投藥途徑將視特定蛋白質、個體及疾病之性質及嚴重性以 及個體之身體狀況而定。 對於冶療本文所述之適應症，本發明ctla4蛋白之有效 劑量經單次（例如推注）投藥、多次投藥或連續投藥可在約 0.1 mg/kg至約75 mg/kgi範圍内，或經單次（例如推注诚 藥、多次投藥或連續投藥達到〇.〇1 血清 修濃度之血清漠度，或其中任何有效範圍或值，此視所治療 之錄、投藥途徑及個體之年齡、重量及狀況而定。在某 二貫施例中’例如對於治療類風濕性關節炎，各劑量可在 每公斤體重約0.2 mg至約50 mg，例如每公斤體重約〇·5邮 至約20 mg的範圍内。CTLA4蛋白可調配成水溶液且藉由 輸注投與。 醫藥組合物宜呈每劑量含有預定量之本發明CTLA4蛋白 的單位劑型。该種單位可含有例如（但不限於）〇 1 至5 _ g 例如 lmg至 ig、1〇〇mgu〇〇mgn〇ma5〇mg。 用於本發明中之醫藥學上可接受之載劑可呈現多種形式， 其視例如欲治療之病狀或投藥途徑而定。 可藉由混合具有所要純度之蛋白質與此項技術中常用之 視情泥選用之醫藥學上可接受的載劑、賦形劑或穩定劑 (其在本文中皆稱為r載劑」），亦即緩衝劑、穩定劑、防 腐劑、等張劑、非離子清潔劑、抗氧化劑及其他雜項添加 劑，從而將本發明CTLA4蛋白之治療調配物製備成康乾調 配物或水/谷液以供儲存。參見Remingt〇nls 154449.doc •73- 201134481
Sciences，第16版（〇s〇l編1980)。此等添加劑在所用劑量 及濃度下對接受者必須無毒。 緩衝劑有助於維持pH值在接近生理條件之範圍内。其可 以約2 mM至約50 mM範圍内之濃度存在。適用於本發明之 緩衝劑包括有機酸與無機酸兩種及其鹽，諸如檸檬酸鹽緩 衝液（例如檸檬酸單鈉-檸檬酸二鈉混合物、擰檬酸_檸檬酸 二納混合物、檸檬酸-檸檬酸單鈉混合物等）、丁二酸鹽緩 衝液（例如丁二酸·丁二酸單鈉混合物、丁二酸_氫氧化鈉混 合物、丁二酸· 丁二酸二鈉混合物等）、酒石酸鹽緩衝液（例 如酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸-酒石酸鉀混合物、酒 石酸-氫氧化鈉混合物等）、反丁烯二酸鹽緩衝液（例如反丁 烯二酸-反丁烯二酸單鈉混合物、反丁烯二酸_反丁烯二酸 二納混合物、反丁烯二酸單鈉·反丁烯二酸二鈉混合物 等）、葡糖酸鹽緩衝液（例如葡糖酸_葡糖酸鈉混合物、葡糠 酸-氫氧化鈉混合物、葡糖酸_葡糖酸鉀混合物等）、草酸鹽 緩衝液（例如草酸-草酸鈉混合物、草酸_氫氧化鈉混合物、 草酸-草酸鉀混合物等）、乳酸鹽緩衝液（例如乳酸-乳酸鈉 混合物、乳酸-氫氧化鈉混合物、乳酸_乳酸鉀混合物等）及 乙酸鹽緩衝液（例如乙酸-乙酸鈉混合物、乙酸_氫氧化鈉混 合物等）。另外，可使用磷酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液及 三曱胺鹽（諸如Tris)。 可添加防腐劑以阻止微生物生長，且其添加量可在 0.2%-l%(w/v)範圍内。適用於本發明之防腐劑包括苯酚、 苯甲醇、間曱酚、對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯曱酸丙 154449.doc • 74· 201134481 酯、氯化十八基二曱基苯甲基銨、苄烷銨（benzalc〇nium) 齒化物（例如氯化物、溴化物及碘化物）、氣化六羥季銨 (hexamethonium chloride) ’及對羥基苯甲酸烷酯（諸如對
羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯）、兒茶酚、間苯二 酚、環己醇及3_戊醇。可添加等張劑(有時稱為「穩定 劑」）以確保本發明之液體組合物的等張性，其包括多元 糖醇，例如三元或三元以上之糖帛，諸如甘油、赤藻糖 醇、阿拉伯糖醇(arabitol)、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖 醇。穩定劑係指-大類賦形劑，其功能範圍可由增積劑至 溶解治療劑或有助防止變性或黏著於容器壁之添加劑。典 型穩定劑可為多元糖醇(以上列舉）；胺基酸，諸如精胺 酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醢胺酸、組胺酸、 丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2·苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺 酸等；有餘或_，諸如乳糖、㈣糖、水蘇糖、甘露 糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖酵、簡、半乳糖醇、甘 油及其類似物’包括環醇（cycm〇ls) ’諸如肌醇；聚乙二 醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如尿素、麵胱甘肽、 硫辛酸、毓基乙酸納、琉甘油、α·單硫甘油及硫代硫酸 納，低分子量多肽（例如具有職或以下殘基之狀）； 蛋白質，諸如人類企清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免 疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯。…定酮；單醋， =木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；雙糖，諸如乳糖、麥 茅糖庶糖，及二酿，諸如插早擁.Β夕 及多醣，諸如葡聚 糖。穩疋射以每份重量活性蛋白重量之範 154449.doc •75· 201134481 圍内存在。 可添加非離子界面活性劑或清潔劑（亦稱為「濕潤劑」） 以助於溶解治療劑以及保護治療蛋白質以免發生搜拌引起 之聚集’其亦允許調配物暴露於承受應力之剪切面而不導 致蛋白質變性。適合非離子界面活性劑包括聚山梨醇醋 (20、80 等）、泊洛沙姆（p〇ly〇xamers)(i84、188 等）、普洛 尼克多元醇（Pluronic polyols)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇軍 趟（TWEEN®-20、TWEEN®-80等）。非離子界面活性劑可 以約 0.05 mg/ml至約 1.0 mg/ml，例如約 〇.〇7 mg/mi至約 〇 2 mg/ml之範圍内存在。 其他雜項賦形劑包括增積劑（例如澱粉）、螯合劑（例如 EDTA)、抗氧化劑（例如抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素e)及 共溶劑。 本文調配物除本發明CTLA4蛋白外亦可含有組合治療 劑。適合組合治療劑之實例提供於以下章節5.8.3中。 藉由輸注投藥之給藥時程可在每6個月1次至每日1次之 間變化，此視許多臨床因素而定，包括疾病類型、疾病嚴 重性及患者對CTLA4蛋白之敏感性。 欲投與之本發明CTLA4蛋白之劑量將視以下而變化：特 定抗體、疾病類型、個體、及疾病嚴重性、個體之身體狀 況、治療方案（例如是否使用組合治療劑）及所選投藥途 徑；熟習此項技術者可容易確定適當劑量。 熟習此項技術者應瞭解，本發明CTLA4蛋白之最佳量及 個別劑量之間隔將決定於所治療病狀之性質及程度；投藥 154449.doc •76- 201134481 形式、途徑及部位；以及所治療特定個體之年齡及狀況， 且醫師將最終確定欲使用之適當劑量。可適當地多次重複 此劑量。若顯現副作用，則可根據常規臨床規範來改變或 降低給藥之量及/或頻率。 10.3組合療法 以下描述可利用本發明（：丁1^八4蛋白之組合方法。本發明 之組合方法涉及向患者投與至少兩種藥劑，第一藥劑為本 • 發明CTLA4蛋白，且第二藥劑為組合治療劑。CTLA4蛋白 與組合治療劑可同時、依序或分別投與。 本發明之組合治療方法可產生比累加效應大之效應，從 而提供治療益處，其中CTLA4蛋白或組合治療劑均不以單 獨治療有效之量投與。 在本發明方法中’本發明CTLA^白及組合治療劑可並 仃（同時或依次）投與。如本文所用，若本發明CTLA4蛋白 及組合治療劑在同一天（例如在同一患者就診期間）向患者 _ &肖則4為其為依次投與。依次投藥可相隔丄、2、3、 4、5、6、7或8小時進行。相比較而言，若本發明ctla4 抗體及組合治療劑在不同日向患者投與（例如本發明 CTLA4蛋白及組合治療劑可間隔1天、2天或3天、1週、2 週或1個月投與），則認為其為分別投與。在本發明之方法 中’投與本發明CTLA4蛋白可在投與組合治療劑之前或之 後進行。 作為一非限制性實例，本發明CTLA4蛋白及組合治療劑 可並行投與一段時期，隨後之第二時期交替投與本發明 154449.doc -77- 201134481 CTLA4蛋白及組合治療劑。 由於投與本發明CTLA4蛋白及組合治療劑具有潛在協同 效應，所以此等藥劑可以在單獨投與該等藥劑中之一或兩 者時不具治療有效性之量投與。 在某些態樣中，組合治療劑為化學治療劑、抗風濕病藥 物、消炎劑、放射線治療劑、免疫抑制劑或細胞毒性藥 物。 用於本文所述之組合療法中之抗風濕病藥物包括（但不 限於）阿那白滯素（anakinra)、金諾芬（auranoHn)、硫°坐嗓 吟（azathioprine)、氣奎（chloroquine)、D-青徽胺（D-penicillamine)、疏代蘋果酸金鈉（gold sodium thiomalate)、經 氯嗤（hydroxychloroquine)、硫代苯酸金納（Myocrisin)、柳 氣續胺0比咬甲胺嗓呤（sulfasalazine methotrexate)、環填酿 胺（cyclophosphamide)、來氟米特（leflunomide)及二甲胺四 環素（minocycline) 〇 在某些實施例中，抗風濕病藥物為TNF-α拮抗劑，包括 (但不限於）諸如以下之藥劑：英利昔單抗（infliximab) (REMICADE® ; Centocor)或其衍生物、類似物或抗原結合 片段；阿達木單抗（adalimumab)(HUMIRA® ; Abbott)或其 衍生物、類似物或抗原結合片段；戈利木單抗 (golimumab)(SIMPONITM ; Centocor)或其衍生物、類似物 或抗原結合片段；塞妥珠單抗（certolizumab pegol) (CIMZIA®，UCB)或其衍生物、類似物或抗原結合片段； 依那西普（etanercept)(ENBREL®，Amgen)或其片段、衍生 154449.doc -78- 201134481 物或類似物；IL-10 ;沙立度胺（thalidomide);黃嘌吟衍生 物，諸如配妥西菲林（pentoxifylline);及安非他酮 (Bupropion)(WELLBUTRIN®，GlaxoSmithKline)。 對於治療癌症，癌症疫苗可與本發明CTLA4蛋白組合使 用。適合癌症疫苗包括靶向導致癌症之病毒之癌症疫苗， 諸如用於肝癌之B型肝炎疫苗及用於子宮頸癌之人類乳頭 狀瘤病毒疫苗（Gardasil®及Cervarix®)。可與本發明方法 組合使用之其他癌症疫苗包括（但不限於）用於前列腺癌之 Provenge®(Dendreon，Seattle WA)及GVAX®、用於黑素瘤 之 OncoVexGM_CSF(BioVex，Woburn MA)、用於非小細胞肺 癌之Lucanix™、用於乳癌之Stimuvax®、及用於腎癌之 Oncophage®(Antigenics，Lexington MA)。在某些實施例 中，癌症疫苗在投與本發明CTLA4多肽之前投與。 對於治療癌症、自體免疫疾病或移植物排斥反應，消炎 劑可與本發明CTLA4蛋白組合使用。適用於本文所述之方 法中之消炎劑包括（但不限於）布洛芬、阿司匹靈、萘普 生、二氟尼柳、酮洛芬、萘丁美酮、。比羅昔康、雙氣芬 酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依託度酸、酮洛酸、噁 丙嗪、塞内昔布、乙醯胺苯酚、苯海拉明 (diphenhydramine)、派替咬（meperidine)、地塞米松、頗得 斯安（pentasa)、美沙拉嗓（mesalazine)、安腸克（asacol)、 碌酸可待因（codeine phosphate)、貝諾醋（benorylate)及芬 布芬（fenbufen) 〇 對於治療自體免疫疾病或移植物排斥反應，免疫抑制劑 154449.doc •79· 201134481 可與本發明CTLA4蛋白組合使用。適用於本文所述之方法 中之免疫抑制劑包括（但不限於）氫皮質酮；潑尼松；潑尼 龍，甲潑尼龍；地塞米松；倍他米松；曲安西龍；倍氣米 松，乙酸氟氫皮質酮；乙酸去氧皮質固酮；醛固酮；環磷 醢胺；亞硝基脲；鉑化合物；曱胺喋呤；硫唑嘌呤；疏基 嗓吟；嘴咬類似物；蛋白質合成抑制劑；放線菌素D ;蒽 環黴素；絲裂黴素C ;博來黴素；光神黴素；雷帕黴素； 環孢素；他克莫司；西羅莫司；黴酚酸；咪唑立賓 (mizoribine)，15-去氧斯匹胍素（15-deoxyspergualin);黴 盼酸嗎啉乙酯（MMF);抗胸腺細胞球蛋白（anti_thym〇cyte globulin)，抗CD20抗體或其衍生物、類似物或抗原結合片 段；抗IL2受體抗體（達利珠單抗、巴利昔單抗）或其衍生 物、類似物或抗原結合片段；卡普司_IH ;抗整合素抗 體或其衍生物、類似物或抗原結合片段；抗IL-15抗體或 其衍生物、類似物或抗原結合片段；抗IL-6受體抗體或其 衍生物、類似物或抗原結合片段；抗CD3抗體（莫羅單抗） 或其衍生物、類似物或抗原結合片段；抗MHC抗體或其衍 生物、類似物或抗原結合片段；抗CD2抗體或其衍生物、 類似物或抗原結合片段；抗CD4抗體或其衍生物、類似物 或抗原結合片段；抗CD1U/CD18抗體或其衍生物、類似 物或抗原結合片段；抗CD7抗體或其衍生物、類似物或抗 原結合片段；抗CD27抗體或其衍生物、類似物或抗原結 合片段；抗CD80及/或抗CD86抗體（例如ATCC ΗΒ-253、 ATCC CRL-2223、ATCC CRL-2226、ATCC ΗΒ-301、 154449.doc -80 · 201134481 ATCC HB-11341等）或其衍生物、類似物或抗原結合片 段；抗CD40抗體（例如ATCC HB-9110)或其衍生物、類似 物或抗原結合片段；抗CD45抗體或其衍生物、類似物或 抗原結合片段；抗CD58抗體或其衍生物、類似物或抗原 結合片段；抗CD 137抗體或其衍生物、類似物或抗原結合 片段；抗ICOS抗體或其衍生物、類似物或抗原結合片段； 抗CD 150抗體或其衍生物、類似物或抗原結合片段；抗 0X40抗體或其衍生物、類似物或抗原結合片段；抗4-1BB 抗體或其衍生物、類似物或抗原結合片段；及低分子量黏 著拮抗劑，諸如LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑及VLA-4拮 抗劑。 用於本文所述之組合方法中之其他免疫調節化合物包括 (但不限於）可溶性gp39(亦稱為CD40配位體（CD40L)、 CD154、T-BAM、TRAP)、可溶性 CD29、可溶性 CD40、 可溶性CD80(例如ATCC 68627)、可溶性CD86、可溶性 CD28(例如68628)、可溶性CD56、可溶性Thy-Ι、可溶性 CD3、可溶性TCR、可溶性VLA-4、可溶性VCAM-1、可溶 性LECAM-1、可溶性ELAM-1 '可溶性CD44、可與gp39反 應之抗體（例如 ATCC HB-10916、ATCC HB-12055及 ATCC HB-12056)、可與CD28反應之抗體（例如ATCC HB-11944或 mAb 9.3，如由 Martin 等人（J. Clin. Immun. 4(1):18-22, 1980)所述）、可與LFA-1反應之抗體（例如ATCC ΗΒ·95 79及 ATCC TIB-213)、可與LFA-2反應之抗體、可與IL-12反應 之抗體、可與IFN-γ反應之抗體、可與CD48反應之抗體、 -81 - 154449.doc 201134481 可與任何ICAM反應之抗體（例如ICAM-1(ATCC CRL-2252)、ICAM-2及ICAM-3)、可與CTLA4反應之抗體（例如 ATCC HB-304)、可與Thy-Ι反應之抗體、可與CD56反應之 抗體、可與CD29反應之抗體、可與TCR反應之抗體、可與 VLA-4反應之抗體、可與VCAM-1反應之抗體、可與 LECAM-1反應之抗體、可與ELAM-1反應之抗體、可與 CD44反應之抗體。 對於治療癌症，化學治療劑可適合與本發明CTLA4蛋白 組合使用。化學治療劑包括（但不限於）放射性分子；毒 素，亦稱為細胞毒素或細胞毒性劑’其包括任何對細胞活 力有害之藥劑；含有化學治療化合物之藥劑及脂質體或其 他微脂粒。適合化學治療劑之實例包括（但不限於）1 ·去氫 睾固酮' 5 -氟尿嘧啶、達卡巴唤、6-疏基嘌呤、6-硫鳥嘌 呤、放線菌素D、阿德力黴素（adriamycin)、阿地白介素 (aldesleukin)、抗α5β1整合素抗體、烷基化劑、別嘌呤醇 納（allopurinol sodium)、六甲蜜胺（altretamine)、胺構 ί丁 (amifostine)、安美達鍵（anastrozole)、胺茴黴素 (anthramycin，AMC)、抗有絲分裂劑、順-二氯二胺銘（II) (DDP)順錄、二胺基二氣钻（diamino dichloro platinum)、 蒽環黴素（anthracycline)、抗生素、抗代謝物、天門冬醯 胺酶（asparaginase)、BCG活體（膀胱内）、倍他米松填酸鈉 (betamethasone sodium phosphate)及乙酸倍他米松 (betamethasone acetate)、比卡魯胺（bicalutamide)、硫酸博 來黴素（bleomycin sulfate)、硫酸布他卡因、甲醯四氫葉酸 154449.doc •82- 201134481 #5 (calcium leucouorin)、卡奇黴素、卡培他濱 (capecitabine)、卡翻（carboplatin)、洛莫司汀（CCNU)、卡 莫司汀（BSNU)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱 (Cladribine)、秋水仙鹼、結合雌激素、環磷醯胺、環磷醯 胺（Cyclothosphamide)、阿糖胞普、阿糖胞皆、細胞遲緩 素B、環構醯胺（Cytoxan)、達卡巴唤（Dacarbazine)、放線 菌素D(dactinomycin，之前為actinomycin)、鹽酸道諾黴 素、檸檬酸道諾黴素、地尼白介素-毒素連接物（denileukin diftitox)、右雷佐生（Dexrazoxane)、二溴甘露醇、二經基 炭疽菌素二晒、多西他賽（Docetaxel)、曱績酸多拉司瓊 (dolasetron mesylate)、鹽酸小紅莓、屈大麻紛 (dronabinol)、大腸桿菌L-天門冬醯胺酶（£. L- asparaginase)、伊洛昔單抗（eolociximab)、吐根素、依泊 汀-a(epoetin-a)、伊文氏桿菌屬L-天門冬醯胺酶（五 L-asparaginase)、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸 鈉、、/臭化乙旋、乙稀雌二醇（ethinyl estradiol)、依替膦酸 鹽（etidronate)、依託泊普嗜燈菌因子（et〇p〇side citrororum factor)、鱗酸依託泊苦、非格司亭（mgrastim)、氣尿;g：、 氣康"^(fluconazole)、墙酸鼠達拉賓（fiudarabine phosphate)、 乱尿D密咬、It他胺（flutamide)、链葉酸（f〇iinic acid)、鹽酸 吉西他績、糖皮質激素、乙酸戈舍瑞林（g0sereHn acetate)、短桿菌肽D、鹽酸格拉司壤（granisetron HCL)、 羥基脲、鹽酸黃膽素（idarubicin HCL)、異環磷醯胺 (ifosfamide)、干擾素 a-2b、鹽酸伊立替康（jrin〇tecan 154449.doc •83· 201134481 HCL)、來曲0坐（letrozole)、甲酿四氫葉酸妈（leucovorin calcium)、乙酸亮丙立德（leuprolide acetate)、鹽酸左旋1•米 °坐（levamisole HCL)、利多卡因、洛莫司·;丁、類美登素 (maytansinoid)、鹽酸二氣甲基二乙胺（mechlorethamine HCL)、乙酸甲經助孕_ (medroxyprogesterone acetate)、乙 酸甲地孕酮（megestrol acetate)、鹽酸美法余（melphalan HCL)、硫醇 D票吟（mercaptipurine)、美司納（mesna)、甲胺 喋呤、曱基睪固酮、光神黴素、絲裂黴素C、米托坦、米 托蒽S昆、尼魯米特（nilutamide)、乙酸奥曲肽（octreotide acetate)、鹽酸昂丹司缓（ondansetron HCL)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、帕米膦酸二鈉（pamidronate disodium)、喷司 他丁（pentostatin)、鹽酸毛果芸香素（pilocarpine HCL)、0比 利黴素（plimycin)、以聚苯丙生20為載體的卡莫司汀植入 劑（polifeprosan 20 with carmustine implant)、口卜非姆納 (porfimer sodium)、 普魯卡因、鹽酸丙卡巴肼 (procarbazine HCL)、普萘洛爾（propranolol)、利妥昔單抗 (rituximab)、沙格司亭（sargramostim)、鍵佐黴素 (streptozotocin)、他莫昔芬（tamoxifen)、紫杉醇（taxol)、 替尼泊戒（teniposide)、特諾波赛（tenoposide)、睾内酯 (testolactone)、四卡因（tetracaine)、°塞替0底苯丁 酸氮芬 (thioepa chlorambucil)、硫烏嗓吟、°塞替痕、鹽酸拓朴替 康（topotecan HCL)、轉1 檬酸托瑞米芬（toremifene citrate)、 維甲酸（tretinoin)、戊柔比星（valrubicin)、硫酸長春驗· (vinblastine sulfate)、硫酸長春新驗（vincristine sulfate)及 154449.doc -84- 201134481 酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate)。 有時，對於治療癌症，亦向患者投與一或多種細胞激素 可為有益的》在一較佳實施例中，（：7^八4蛋白與生長抑制 劑共投與。生長抑制劑之適合劑量為目前所用的劑量且可 由於生長抑制劑與(：7^八4蛋白之組合作用（協同作用）而減 小 〇 10·4治療方案 φ 本發明提供涉及投與本發明CTLA4-Ig融合蛋白的治療 方案。冶療方案將視患者年齡、重量及疾病狀況而變化。 治療方案可持續2週至無限期。在特定實施例中，治療方 案持續2週至6個月、3個月至5年、6個月至丨或2年、8個月 至18個月，或其類似時間。治療方案可為不變劑量方案或 多變劑量方案。 對於下述劑量例示性方案，CTLA4_Ig融合蛋白可以用 於靜脈内輸注之不含防腐劑之滅菌溶液的形式投與。 # 對於治療重量小於60 kg之成人的類風濕性關節炎，本 發明CTLA4-Ig融合蛋白以5〇 „^至75〇 mg2初始劑量靜脈 内投與。在特定實施例中，初始劑量為1〇〇_6〇()11^、250- 500 mg、300-550 mg、350-500 mg、50-250 mg、或 400- 600 mg。在初始劑量之後，本發明CTLA4_Ig融合蛋白在首 次輸注之後2週及4週靜脈内投與且此後每4週靜脈内投 與’劑里為 50-750 mg，諸如 100-600 mg、諸如 250-500 mg、諸如 300-550 mg、諸如 50-250或400-600 mg » 對於治療重量介於6〇 kg與100 kg之間之成人的類風濕性 154449.doc •85· 201134481 關節炎，本發明CTLA4-Ig融合蛋白以75 mg至1000 mg之 初始劑量靜脈内投與。在特定實施例中’初始劑量為100_ 850 mg ' 250-800 mg ' 300-750 mg ' 400-700 mg ' 75-500 mg、500-1000 mg或600-800 mg。在初始劑量之後’本發 明CTLA4-Ig融合蛋白在首次輸注之後2週及4週靜脈内投與 且此後每4週靜脈内投與，劑量為75-900 mg，諸如100-850 mg、諸如 250-800 mg、諸如 300-750 mg、諸如 400-700 mg、諸如 75-500 mg、諸如 500-1000 mg 或諸如 600-800 mg。 對於治療重量大於100 kg之成人的類風濕性關節炎，本 發明CTLA4-Ig融合蛋白以100 mg至1500 mg之初始劑量靜 脈内投與。在特定實施例中，初始劑量為250-1250 mg、 500-1100 mg、750-1000 mg、100-800 mg、250-900 mg或 700-1200 mg。在初始劑量之後，本發明CTLA4-Ig融合蛋 白在首次輸注之後2週及4週靜脈内投與且此後每4週靜脈 内投與，劑量為1〇〇 mg至1500 mg，諸如25 0-1250 mg、諸 如 500-1100 mg、諸如 750-1000 mg、諸如 100-800 mg、諸 如 250-900 mg或諸如 700-1200 mg。 對於治療年齡介於6歲與17歲之間、重量小於75 kg之患 者的青少年特發性關節炎，本發明CTLA4-Ig融合蛋白以 0.1至15 mg/kg之初始劑量靜脈内投與。在特定實施例中， 初始劑量為 0.2-12.5 mg/kg、0.5-12 mg/kg、卜 10.5 mg/kg ' 2-10 mg/kg、3-9 mg/kg、或 4-8.5 mg/kg。在初始 劑量之後，本發明CTLA4-Ig融合蛋白在首次輸注之後2週 154449.doc -86 - 201134481 及4週靜脈内投與且此後每4週靜脈内投與，劑量為0.1至 15 mg/kg，諸如 0.2-12.5 mg/kg、0.5-12 mg/kg、1-10.5 mg/kg、2-10 mg/kg、3-9 mg/kg、或 4-8.5 mg/kg。 對於治療年齡為6歲與17歲、重量大於75 kg之患者的青 少年特發性關節炎，本發明CTLA4-Ig融合蛋白以75 mg至 1000 mg之初始劑量靜脈内投與。在特定實施例中，初始 劑量為 100-850 mg、250-800 mg、300-750 mg、400-700 mg、75-500 mg、500-1000 mg 或 600-800 mg。在初始劑量 之後，本發明CTLA4-Ig融合蛋白在首次輸注之後2週及4過 靜脈内投與且此後每4週靜脈内投與，劑量為75-900 mg ’ 諸如 100-850 mg、諸如 250-800 mg、諸如 300-750 mg、諸 如 400-700 mg、諸如 75-500 mg、諸如 500-1000 mg 或諸妒 600-800 mg。在此等實施例中，最大劑量不應超過1〇G0 mg。 在某些實施例中，本發明CTLA4-Ig融合蛋白用於治# 對甲胺喋呤療法或對用抗TNFa藥劑（例如依那西普 (Enbrel®)、英利昔單抗（Remicade®)、阿達木單扳 (Humira®)、塞妥珠單抗（Cimzia®)、或 sTNFR-IgG(來那西 普（lenercept)))之療法反應不充分的類風濕性關節炎患 者。 10.5診斷及醫藥套組 本發明涵蓋含有本發明CTLA4蛋白（包括CTLA4蛋白& 結合物）之醫藥套組。醫藥套組為包含本發明CTLA4蛋白 (例如呈凍乾形式或呈水溶液形式）及一或多種以下物質^ 154449.doc -87 - 201134481 包裝： •組合治療劑，例如如以上章節5 8 3中所述； •用於投與CTLA4蛋白之褒置，例如筆、針及/或注射 器；及 •若蛋白質呈;東乾形式，制於再懸浮抗體之醫1 級水或 緩衝液。 在某二態樣中’分別包裝各單位劑量之ctla4蛋白，且 套組可含有-或多個單位劑量（例如2個單位劑量、3個單 位劑量、4個單位劑量、5個單位劑量、8個單位劑量、1〇 個單位劑量或_以上單位劑量）。在一特定實施例中， 該一或多個單位劑量各自置於注射器或筆t ^ 本文亦涵蓋含有本發MTLA4蛋白（包括蛋白f結合物） 之診斷套組。診斷套組為包含本發明ctla4蛋白（例如呈 澡乾形式抑或呈水溶液形式）及一或多種適用於進行診斷 檢定之試劑的包裝。當CTLA4蛋白用酶標記時，套会且可包 括為該酶所需之受質及辅因子（例如提供可偵測發色團或 螢光團之受質前驅體)。此外，可包括其他添加劑，諸如 穩定劑、緩衝劑（例如阻斷緩衝劑或溶解緩衝劑）及其類似 物。在某些實施例中，包括於診斷套組中之CTLA4蛋白固 定於固體表面上’或在套組令包括上面可固定蛋白質之固 體表面（例如載片）。可大幅改變各種試劑之相對量以提供 =質上使檢定敏感度最佳之試劑溶液中的濃度。在一特定 貫施例中，蛋白質及—或多種試劑可以乾粉（通常經來乾） 之形式提供（個別或組合），該等乾粉包括溶解後將提供具 J54449.doc -88- 201134481 有適當濃度之試劑溶液的賦形劑。 實例1 :鑑別對CD80及CD86具有親和力之CTLA4-IG變異體 1.材料及方法 1.1產生CD80及CD86蛋白 CD80及CD86蛋白表現為單體分泌融合蛋白。使CD80或 CD86之細胞外域與含有Cys至Ser突變以破壞分子間雙硫鍵 之人類λ恆定區融合（Akamatsu等人·，2007，J. Immunol. Methods 327:40)。使 CD80-CX 或 CD86-CX 融合蛋白於 293T 細胞之培養上清液中短暫表現。藉由ELISA，使用山羊抗 人類λ輕鏈抗體（Biosource, 'Camarillo, CA)進行捕捉並使用 經辣根過氧化酶（HRP)結合之山羊抗人類λ鏈抗體（Southern Biotech, Birmingham, AL)進行偵測來估計此等融合蛋白之 產生量。 1.2 CTLA4-Ig變異體與CD80及CD86之結合 使融合有CX-HA標籤之CD80或CD86與結合有山羊抗人 類CX抗體之AlphaLISA®受者珠粒結合，且使經生物素標 記之阿巴西普與AlphaScreen®抗生蛋白鍵菌素塗覆之供體 珠粒（Perkin Elmer, Waltham，MA)結合。使用標準方法用 硫基-NHS-生物素對阿巴西普進行生物素標記且在PBS中 透析。藉由根據製造商說明書（「AlphaLISA®檢定開發指 南」，Perkin Elmer)進行AlphaLISA®受者珠粒之結合。在 384孔Alpha板（Perkin Elmer)中在檢定緩衝液（含1% BSA、 0.01%吐溫20之PBS(pH 7.1))中進行結合檢定。各孔含有 0.5 nM經生物素標記之阿巴西普、自40 nM起始以1:4連續 154449.doc -89 - 201134481 稀釋之未標記CTLA4-Ig變異蛋白質、0.078 pg/ml CD80及 5 pg/ml經山羊抗人類〇：λ結合之受者珠粒。在室溫下在黑 暗中培育板1小時。隨後以5 gg/ml添加抗生蛋白鏈菌素供 體珠粒至各孔中。在室溫下在黑暗中將板再培育30分鐘， 此後在EnVision讀取器（Perkin Elmer)上進行讀取。利用軟 體 GRAPHPAD PRISM(GraphPad，San Diego)使用非線性回 歸擬合數據。對於CD86結合檢定，如上所述在Alpha板中 培育8 nM經生物素標記之阿巴西普、自1〇〇 nM起始以1:4 連續稀釋之未標記CTLA4-Ig變異蛋白質、0.1 pg/ml CD86 及10 pg/ml經山羊抗人類<：λ結合之受者珠粒，隨後添加10 pg/ml抗生蛋白鏈菌素供體珠粒。 1.3產生表現細胞表面CD80或CD86之細胞株 將編碼全長人類CD80及CD86之基因次選殖至適當哺乳 動物表現載體中。用脂染胺（Lipofectamine)2000 (Invitrogen)將含有CD80或CD86之cDNA之各質體轉染至 CHO-Kl(ATCC)細胞中且針對在含有0.5 mg/ml G418之 F12K培養基（45% DMEM，45% F12K，10% FBS)中之穩定 轉染進行選擇。藉由FACS揀選CD80或CD86在細胞表面上 之表現最高的1%單一純系且將其培養以產生穩定細胞 株。證實兩個細胞株之間的表現量大致彼此相等。 1.4 CTLA4-Ig變異體抑制Jurkat T細胞之IL-2產生的 效能 在10 pg/ml PHA-P及滴定量之阿巴西普或本發明CTLA4 蛋白存在下培育Jurkat細胞（每孔3.〇χ105個）及穩定表現 154449.doc •90· 201134481 CD80 或 CD86 之 C Η Ο - Κ1 (每孑L l.〇xl〇4個）。24小時之後_，^(吏 用AlphaLISA®人類IL-2套組檢定上清液以量測分泌之IL-2 的量。 2.結果 藉由AlphaLISA®證實關於CD80或CD86之結合的總計27 個高親和力變異體及4個中性親和力變異體。在19個對 CD80具有高親和力之CTLA4-Ig變異體中，具有突變K28H | 之CTLA4-Ig變異體顯示最高親和力，其結合親和力比野生 型CTLA4-Ig對CD80之結合親和力大11.9倍（圖2A)。在18個 對CD86具有面親和力之CTLA4-Ig變異體中，具有突變 A29H之CTLA4-Ig變異體顯示最高親和力，其結合親和力 比野生型CTLA4-Ig對CD86之結合親和力大14.2倍（圖2A)。 突變A29Y及L104E為併入貝拉西普（LEA29，Bristol-Myers Squibb)中之突變且在本分析中被再鑑別為高親和力 變異體（圖3)。在AlphaLISA®檢定中，貝拉西普顯示相較 鲁 於野生型CTLA4-Ig，與CD80及CD86之結合分別改良22倍 及32倍（數據未圖示）。 在無阻斷劑之典型24小時檢定中，在由PMA及穩定表現 CD80或CD86之CH0-K1細胞刺激之Jurkat T細胞的培養上 清液中產生2.1-3.5 ng/ml IL-2。在諸如CTLA4-Ig蛋白或抗 CD80或抗CD86抗體之阻斷劑存在下，經由阻斷共刺激信 號而抑制IL-2產生。在不存在PHA-P或CD80或CD86表現 為陰性之CHO-K1之情況下’ Jurkat細胞不產生IL-2 ^類似 地，在不存在Jurkat細胞之情況下，在培養之CH0-K1之培 154449.doc •91- 201134481 養上清液中未偵測到IL-2(圖4A) β 發現當Jurkat Τ細胞經ΡΜΑ及表現CD80或CD86之CHO-K1細胞刺激時，野生型CTLA4-Ig與阿巴西普之抑制曲線 實質上重疊（圖4B)。此結果指示野生型CTLA4-Ig及阿巴西 普抑制Jurkat細胞產生IL-2之程度相同（亦即具有類似效 能）。野生型CTLA4-Ig對CD80及CD86之平均IC5G值分別測 定為1.2 nM及17.2 nM。儘管相較於野生型CTLA4-Ig ’貝 拉西普中之兩個胺基酸突變使對CD80之結合改良22倍’ 但相較於野生型CTLA4-Ig或阿巴西普，貝拉西普關於抑制 CD80介導之τ細胞活化之效能僅顯示2.0倍之改良。相比較 而言，貝拉西普中所產生的CD86結合之32倍改良使得抑 制CD86介導之T細胞活化的效能改良11.5倍。 本發明CTLA4變異體對CD80之親和力改良7.2倍至11·9 倍使得抑制CD80介導之Τ細胞活化的效能改良Μ倍至2·2 倍。相比較而言，本發明CTLA4變異體對CD86之親和力 改良7.0倍至14.2倍使得抑制CD86介導之Τ細胞活化的效能 改良2.4倍至6.2倍。1(：2811及八2911(：11^4-1庙變異體分別顯 示對CD80及CD86之最高親和力以及抑制Τ細胞活化之最高 效能。因此，賦予與配位體結合之較高親和力之突變通常 使抑制Τ細胞活化的效能改良。同樣，具有中性親和力之 變異體使生物活性無顯著差異（Y52F)。 此等結果指示相較於野生型蛋白質，對CD86具有較高 結合親和力之變異體相較於對CD80具有較高結合親和力 之變異體顯示較佳效能，此類似於關於貝拉西普獲得之結 154449.doc -92· 201134481 果。此可藉由當基線結合親和力較低時對生物活性具有較 大影響的親合力效應說明。野生型CTLA4-Ig對CD80之結 合親和力可能過高以致於不能經由親合力獲得進一步改. 良。相比較而言，野生型CTLA4-Ig對CD86之親和力比對 CD80之親和力低 13 倍（Collins等人，2002，Immunity 17: 201-210)，此意謂CTLA4-Ig變異體對CD86之親和力可得 以改良。親合力效應可見於關於具有突變L96K之CTLA4-Ig變異體獲得的結果中（圖4C)。儘管此變異體顯示CD80結 合親和力顯著降低（相較於野生型CTLA4-Ig，低10倍），但 此變異體之效能僅比野生型CTLA4-Ig之效能低2.4倍，此 係由於親合力對此低親和力變異體之生物活性的影響增加 之故。 實例2 :評估CTLA4-IG變異體抑制T細胞增殖之效能 1·材料及方法：CTLA4-Ig變異體活體外抑制T細胞增殖 反應之效能 人類彌漫大B細胞淋巴瘤細胞株SU-DHL-6(ATCC CRL-2959)在細胞表面上表現CD80與CD86兩者。將SU-DHL-6 細胞供養於含有10% FBS之RPMI 1640中。藉由如 Leucosep Greiner Bio-One，Germany之使用手冊中所述之 Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare，Piscataway，NJ)密度梯度 離心自人類全血或白血球層分離周邊血液單核細胞 (PBMC)。使用EasySep陰性選擇人類CD4+ T細胞增濃套組 (STEMCELL Technologies, Canada)自 PBMC分離人類周邊 CD4+ T細胞。將T細胞培養於含有10%熱失活FBS、β-酼基 154449.doc -93- 201134481 乙醇及100 U/ml青黴素-鏈黴素之rpmi 1640培養基中。所 得培養物含有純度在90°/。以上之CD4+。 為了建立檢定’添加於50 μί培養基中稀釋之不同濃度 的CTLA4-Ig或其變異體至圓底96孔微量滴定板之各孔中， 一式三份。接著於150 μί培養基中以5:1反應者-刺激物比 率混合CD4+ Τ細胞（1 xlO5)與新鮮照射（1〇 〇〇〇拉德（rad))之 B淋巴瘤細胞株（2 X 1 04) 〇添加細胞至含有ctlA4-Ig或變異 體之孔中’使得最終體積為每孔2〇〇 pL。在37。〇下於5% C〇2中培育初級同種異體刺激檢定物5天，以〇 5 μ(：ί/孔添 加;化胸音’再培養1 8小時。使用製造商推薦之條件用細 胞收集器（Filtermate Omnifilter-96收集器，Perkin Elmer)收 集細胞且使用閃爍計數器（Wallac Trilux)量測[3H]胸苷併入 量。對於二級同種異體刺激檢定，收集6天初級同種異體 刺激之T細胞’藉由Ficoll-Paque Plus密度梯度離心分離且 在完全培養基中靜息24小時。接著在CTLA4-Ig及其突變體 存在下以同上之比率用新鮮照射之B淋巴瘤細胞再刺激T細 胞3天。在37°C下培育二級刺激檢定物2天，隨後添加〇.5 μ〇ι/孔之[3H]-胸苷’最後培養18小時。如上所指示進行細 胞收集。利用GraphPad Prism 5軟體使用非線性回歸曲線 擬合方法分析細胞增殖數據。 為了 sf·估CTLA4-Ig變異體抑制經同種異體抗原刺激之τ 細胞增殖的效能，用同種異體B細胞株SU-DHL-6(對CD80 與CD86兩者均為陽性）（藉由FACS證實，數據未示）刺激經 純化之CD4+ T細胞。野生型CTLA4-Ig與商品阿巴西普之 154449.doc • 94· 201134481 抑制曲線彼此緊密重疊，從而指示抑制CD4+ T細胞中之增 殖反應的效能相等。對CD80及/或CD86之結合改良之所有 變異體在初級及二級反應中均顯示較大的CD4+ Τ細胞增殖 反應抑制。對於初級及二級反應，觀測到IC5G之改良分別 在1.5至20倍及1.5至10倍之範圍内（圖5及圖6)。總之，對 CD80及/或CD86之親和力改良對CD4+ T細胞之初級增殖反 應之抑制大於二級反應，從而反映記憶T細胞對二級反應 之共刺激分子的依賴性降低（Croft等人，1997, Crit. Rev. Immunol· 17: 89) 〇 在測試之8個變異體中，A29H突變引起的抑制初級與二 級增殖反應兩者之效能最大，分別約20倍及10倍。K28H 突變次佳，其抑制初級及二級反應之效能分別改良約12倍 及8倍（圖5及圖6)。A2 9H突變顯示對CD86之結合活性改良 14倍，但與CD80之結合僅改良3.0倍。另一方面，K28H突 變體顯示對兩種配位體之改良較為平衡，對CD80及CD86 分別為12倍及9.5倍（圖2A)。因為A29H突變引起的抑制初 級與二級增殖反應兩者的改良最佳，所以增加對CD86之 親和力可對效能具有更大影響，假定A29H及K28H突變之 結合動力學及蛋白質穩定性相等。 L96K突變使CD80結合降低約11倍而使CD86結合改良約 11倍。對CD86結合較高同時對CD80結合降低之另一實例 為T51N(對CD86為10倍而對CD80為0.25倍）。因為兩種變 異體未顯示抑制初級或二級反應之效能降低，所以對 CD80之結合喪失至少多達11倍似乎可由對CD86之結合改 154449.doc -95- 201134481 良來補償。另一種可旎的解釋為因為已知CD80形成二聚 體（Ikemuzu等人，2000, Immunity 12:51)，所以親和力喪失 至少多達11倍可能對由CD80提供之親合力具有最小影 響。 總之，對任一配位體之親和力較高皆使抑制同種異體抗 原刺激中之增殖反應的效能改良，此與使用Jurkat及表現 CD80或CD86之CHO細胞株之24小時檢定獲得的結果一致 (圖4)。CD80與CD86兩者均可促進初級及二級同種異體反 應’然而’在涉及配位體表現及其他共刺激/黏著分子之 差異含量下有可能促進程度不同。 特定實施例、參考文獻之引用 本申請案中引用之所有公開案、專利、專利申請案及其 他文獻出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，該引 用的程度就如同已個別地將各個別公開案、專利、專利申 清案或其他文獻出於所有目的以引用的方式併入一般。 儘管已說明且描述各種特定實施例，但應瞭解可在不脫 離本發明之精神及範嘴的情況下作出各種變化。 154449.doc • 96- 201134481
CDR樣壤編號: : 殘基 養CDk樣環中之位置 在多肽鏈中之位置 1 CSE〇 ID NO:2) P 1 26 G 2 27 K 3 28 A 4 29 T 5 30 E 6 31 V 7 32 R 8 33 2 (SE〇 ID NO:3) T 1 51 Y 2 52 M 3 53 M 4 54 G 5 55 N 6 56 E 7 57 L 8 58 T 9 59 F 10 60 L 11 61 D 12 62 D 13 63 3 (SEQ ID NO:4) K 1 93 V 2 94 E 3 95 L 4 96 M 5 97 Y 6 98 P 7 99 P 8 100 P 9 101 Y 10 102 Y 11 103 L 12 104 表1 154449.doc •97 · 201134481 野生型 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 CD80及CD86結合之 高親和力取代 SEQIDNO: CDR樣環1 K 28/3 Η、Τ 8 ' 9 A 29/4 Η 10 CDR樣環2 T 51/1 Υ 11 Μ 53/3 F、Υ 12、13 L 58/8 G 14 L 61/11 Η、Υ 15 ' 16 CDR樣環3 κ 93/1 Μ ' Q 17、18 表2 野生型 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 CD80結合之高親和力取 代/CD86結合之中性取代 SEQ ID NO: CDR樣環2 L 58/8 A、N、Q 19、21 L 6ΪΤΓΪ A 22 CDR樣環3 K 93/1 V 23 L 104/12 Η、Υ 24'25 表3 野生型 在多肽鍵中之位置/在 CDR樣環中之位詈 CD80結合之候選高親和力 取代/CD86結合之中性取伙 SEQ ID NO: CDR ~ T 30/5 E 26 c 樣環2 M 54/4 R 27 G 55/5 " P 28 E 57/7 P 29 L 58/8 E、P、Y 30、31、32 L 61/11 F 33 «樣環3 L 1U4/12 __1__ 34 154449.doc •98- 201134481 野生樂1 . : ..... 在多肽鏈中之位置/在 CDli樣環中之位置 CD80結合之高覿和力 取我/C埤6結舍之低親 和力取代 SEQIDNO: ... .-+ . K -93/1 ~ 1 3Γ-— 表5 野生聲:輕 - .-/ ....... :在多軚璉中;之位置难 :卜_:樣胁今位.置 CD8Q結合之候遘高親和 力取戎/0^6-令乏低巍 V :多力取代 SEQIDNO: .·........ · ..... ......-... 公 CDR 樣環 2:::。.:.、'::。^^^ L 58/8 Η、K 36、37 D 62/12 Η 38 表6 野生型 在歹肽鏈中之位置/在 0i)R樣瓖中之位置 CD80結合之中性取代 /CD86結合之高親和力取 代 SEQIDNO: CDR樣環2 Μ 1 54/4 W ' Y 39、40 表7 .野生型 .. .. - 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之板豎 CD80綽合之候選中性取代 /GD86結合之高親和力取代 SEQIDNO: ...:〕： ，（《 徠環 1..... . R 33/8 D 41 CI)R樣環2 L 61/11 W 42 表8 __野生型 ― .·.. . . 在多肽鉾中4L位覃/在 CDR+樣.環中之也罟 CD80结合芩低輥和力取代 /CD86結合之高親和力取代 SI：Q ID NO: A 29/4 K 4飞 取樣環.| . . .. .—~ -— T 51/1 N 44 Μ 53/3 ' W 45 L 刈/4 K'R 46'47 表9 154449.doc -99- 201134481 野生型 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 CD80及CD86結合之 中性取代 SEQ ID NO: CDR樣環1 G 27/2 A 48 CDR樣環2 Y 52/2 F 49 N 56/6 T 50 CDR樣環3 L 104/12 Μ 51 表ίο 野生型 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 CD80及CD86結合之候 選中性取代 SEQ ID NO: CDR樣環1 P 26/1 I、L、Μ、Q、T、V 52、53、54、55、 56、57 K 28/3 R 58 A 29/4 Ρ、S 59'60 T 30/5 Η、Μ、S 61 ' 63 V 32/7 Ε 64 R 33/8 Ρ 65 CDR樣環2 T 51/1 A 66 Y 52/2 Η、Μ、W 67、68、69 M 53/3 D 70 M 54/4 D、G、Η、L 71、72、73、74 G 55/5 D、Η、Τ 75、76、77 N 56/6 A、F、G、H、I、K、 L、M、Q、R、S、V、 Υ 相對應為78至90 E 57/7 A、D、H、K、M、N、 Q、R、S、Τ、V 相對應為91至101 L 58/8 I、R、Τ 102、103、104 T 59/9 I、M、N、Q、R、S、V 相對應為105至111 L 61/11 E、I、Μ、Τ、V 112 、 113 、 114 、 115 ' 116 D 62/12 R 117 D 63/13 E、G、Η、T 118、119、120、121 CDR樣環3 K 93/1 G 122 V 94/2 G、I 123 、 124 E 95/3 W 125 P 99/7 H、T、L 126、127、128 Y 102/10 T 129 表11 154449.doc -100· 201134481 .. .. 在多肽鍊中冬位置法 ::CD碎减螓中今隹置 CD80結合之中性取代 /CD86結合之低親和 力取代 SEQIDNO: ：' . . ..· . ： ,.，W.CD 政 K 28/3 Y 130 表12 舊生型V:、 :在多肽鏈中之位置/在: feDiM篆環中之饵聲 CD80結合之候選中性取 我/CD36結合之他親-力 V...取代、 SEQIDNO: . .::CDR樣環:1 ::..: ...5 P 26/1 N 131 G 27/2 I、Q、W 132 、 133 、 134 K 28/3 E、I、Μ、P、Q、V 相對應為135至140 T 30/5 I、L 141 ' 142 :.:' :\::心：CDR 樣環:2 '二「7 Μ 53/3 E'L'N 143、144、145 Μ 54/4 A、Q、S 146、147、148 L 58/8 D、V 149 、 150 T 59/9 H、K.、L、P 151 ' 152 ' 153 ' 154 L 61/11 D、G、Q、R 155、156、157、 158 D 62/12 A、E、S 159、160、161 D 63/13 Q、S 162 > 163 K 93/1 R 164
表13 154449.doc -101 - 201134481 野生型 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 CD80結合之候選低親和 力取代/CD86結合之中性取代 SEQ ID NO: CDR樣環1 P 26/1 R 165 G 27/2 D、P 166 、 167 A 29/4 N 168 T 30/5 K 169 E 31/6 D、G、P、R、T 170 ' 171 ' 172 ' 173 、 174 V 32/7 G、Η、T 175、176、177 R 33/8 E、G、I、M、N、Q、W、Y 相對應為178至185 CDR樣環2 T 51/1 E、G、I、V 186、187、188、 189 Y 52/2 A、D、I、K、L、Q、R、S、T 相對應為190至198 Μ 53/3 Η、P、S 199、200、201 G 55/5 A、I、L、N、Q、R、Y 相對應為202至208 E 57/7 G、I、W、Y 209'210'211 ' 212 T 59/9 D、G、Y 213、214、215 F 60/10 D、G、H、L 216、217、218、 219 D 62/12 G、I、W 220'221 ' 222 D 63/13 A、Y 223 、 224 CDR樣環3 K 93/1 D、Η、N、P、W 225、226、227、 228 、 229 V 94/2 A、D、H、N、P、R、T、W 相對應為230至237 E 95/3 G、I、K、P、Q、R、S、T、 V、Y 相對應為238至247 L 96/4 A、G、Η、Μ、P、Q 相對應為248至253 M 97/5 D、G、I、N、S、V 相對應為254至259 P 99/7 I、M、W、Y 260、261、262、 263 P 100/8 H、L、T、V、W 264、265、266、 267、268 P 101/9 L 269 Y 102/10 H 270 Y 103/11 H、L、P、T 271 > 272'273 ' 274 L 104/12 P 275 表14 154449.doc -102- 201134481
列轉聲: .... 在多肽鏈中之位置/在 CDR樣環中之位置 取代 SEQffiNO: 1 L 104/12 E 276 ...:.CDR^^ l .... ..... 2 G 27/2 Η、T 277、278 3 K 28/3 G、N、S 279、280、281 ：CPR ：；；-； ...... 4 M 54/4 K 282 5 L 61/11 Ρ 283 νλϊ；,：'. 1. ：：：；/. Λ.；：；·..:,1:/:-.. ... 6 G 27/2 S 284 丨.CDR 樣環.1』： 7 A 29/4 Τ、W、Υ 285、286、287 8 T 51/1 S 288 9 T 30/5 G 289 . CDR #.3j l. . ............................... . 10 P 26/1 H、K、S 290、291、292 11 A 29/4 G、V 293、294 12 T 30/5 A、D、N、Q、Y 295、296、297、298、299 CDR樣環2 -. ... .............V - . . * T . ^. . ........ .. · . .· . ..-....... , 13 M 53/3 V、I 300-301 14 M 54/4 V 302 15 G 55/5 E 303 16 N 56/6 D 304 17 L 58/8 S 305 18 T 59/9 A 306 19 D 62/12 N 307 CDR樣環3 20 K 93/1 E 308 21 Y 98/6 I 309 22 L 104/12 Q、W 310-311 CDR樣環1 23 P 26/1 A 312 24 G 27/2 V 313 25 K 28/3 A、D 314-315 26 V 32/7 I 316 27 G 27/2 R 317 28 A 29/4 Q 318 29 T 30/5 R 319 、. {DR:樣環 2. /:.:。.. . 30 D 63/13 K 320 +、. ..CDR樣環:二/ 31 K 93/1 s 321 32 Y 98/6 P 322 33 P 100/8 A 323 34 L 104/12 D、S、V 324、325、326 表15 154449.doc 103- 201134481
154449.doc -104· 201134481
154449.doc ν ο * δ" * **$€ -105- 201134481
154449.doc •106- 201134481
154449.doc •107- 201134481
154449.doc -108 - 201134481
154449.doc -109- 201134481 [表格簡單說明] 表1顯示野生型CTLA4-Ig之CDR樣環中之胺基酸的編 號。 表2顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可增加 對CD80及CD86之親和力的突變。 表3顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可增加 對CD80之親和力但不實質上影響CD86結合的突變。 表4顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加對CD80 之親和力，同時不實質上影響CD86結合的候選突變。 表5顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可增加 對CD80之親和力且減小對CD86之親和力的突變。 表6顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加對CD80 之親和力且減小對CD86之親和力的候選突變。 表7顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可增加 對CD86之親和力，同時不實質上影響CD80結合的突變》 表8顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加對CD86 之親和力，同時不實質上影響CD80結合的候選突變。 表9顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可減小 對CD80之親和力且增加對CD86之親和力的突變。 表10顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示不實 質上影響與CD80或CD86結合的突變。 表11顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中且不實質上影 響與CD80或CD86結合的候選突變。 表12顯示野生型CTLA4 CDR樣環中結合研究指示可減 154449.doc -110· 201134481 小對CD86之親和力，同時不實質上影響與CD80結合的突 變。 表13顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以減小對 CD86之親和力，同時不實質上影響CD80結合的候選突 變。 表14顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以減小對 CD80之親和力，同時不實質上影響CD86結合的候選突變。 ^ 表15顯示野生型CTLA4 CDR樣環中可併入本發明 CTLA4蛋白中的已知突變。第1列顯示可併入野生型 CTLA4 CDR樣環中以增加對CD80及CD86之親和力的已知 突變。第2-5列顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增 加對CD80之親和力，同時不實質上影響CD86結合的已知 突變。第6列顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加 對CD80之親和力，同時減小對CD86之親和力的已知突 變。第7-8列顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加 ^ 對CD86之親和力，同時不實質上影響CD80結合的已知突 變。第9列顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以增加對 CD86之親和力，同時減小對CD80之親和力的已知突變。 第10-22列顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中之不實質 上影響〇〇80或〇〇86結合的已知突變。第23-26列顯示可併 入野生型CTLA4 CDR樣環中以減小對CD86之親和力，同 時不實質上影響對CD80之親和力的已知突變。第27-34列 顯示可併入野生型CTLA4 CDR樣環中以減小對CD80之親 和力，同時不實質上影響對CD86之親和力的已知突變。 154449.doc •111- 201134481 表16-1至16-6顯示野生型CTLA4 CDR樣環中可併入本發 明CTLA4蛋白中的已知突變。 【圖式簡單說明】 圖1A-1C :圓1A顯示人類CTLA4細胞外域之胺基酸序列 (SEQ ID MO: 1)。藉由目視檢查報導之CTLA4共晶體結構 鑑別CDR樣環中之胺基酸（加下劃線）。（Schwartz等人， 2001，Nature 410:604 ; Stamper 等人，2001，Nature 410:608)。圓1B顯示野生型CTLA4之CDR樣環之序列及相 應序列識別符。圖1C顯示以下之比對：⑴全長人類CTLA4 細胞外域且含有跨膜域（Genbank寄存編號NM_005214 ; SEQ ID NO: 5)，（ii)如美國專利第5,434，131號中所述之阿 巴西普（SEQ ID NO: 6);及（iii)人類 FcYl(SEQ ID NO: 7)。 野生型（：！'1^4-1§之細胞外域包含11〇：1'1^4之胺基酸1-124, 其對應於CTLA4細胞外域。CTLA4經由位置120處之半胱 胺酸殘基二聚化。阿巴西普在位置125處具有麩醯胺酸殘 基，該麩醯胺酸殘基在hCTLA4細胞外域與人類Fcyl之接 合點處。hFcyl之CH,區在相等位置處含有纈胺酸。具有 IgG!!!! (a)異型之人類Fcyl區在位置126處起始且為斜體。 存在於Fcyl中且涉及於二硫橋鍵中之在位置130、136及 139處的半胱胺酸殘基在阿巴西普中已突變成絲胺酸。 Fcyl之CH2區中之位置148在阿巴西普中自脯胺酸突變成 絲胺酸。（Davis等人，2007，J. Rheumatol. 34(11):2204)。 圖2A-2B顯示如藉由競爭AlphaLISA®所量測之新穎 CTLA4-Ig變異體與CD80及CD86的結合。顯示對CD80及 154449.doc -112· 201134481 CD86中之至少一者之結合改良的變異體之相對結合活性 顯示於圖2A中。顯示對CD80及CD86中之至少一者之結合 相等的變異體之相對結合活性顯示於圖2B中。空心及實心 條分別指示關於CD80及CD86之結合數據。數據用得自野 生型CTLA4-Ig之IC5〇值校正，且顯示為來自兩組獨立實驗 的平均改良倍數。證實在CH2域中含有突變P148S突變之 阿巴西普之結合活性對配位體結合之影響可忽略。稀釋曲 線之各數據點在檢定板中一式兩份。野生型CTLA4-Ig對 CD80及CD86之平均IC50值分別測定為0.89 nM土0.26及4.26 ηΜ±0.76。誤差槓表示得自一式兩份重複實驗之值的範 圍。 圖3顯示如藉由競爭AlphaLISA®所量測之已知CTLA4-Ig 變異體與CD80及CD86的結合活性。
圖4A-4C顯示野生型及CTLA4-Ig變異體抑制Jurkat T細 胞在刺激之後產生IL-2的能力。圖4A顯示在野生型 CTLA4-Ig或對照抗體存在下，Jurkat T細胞在用表現CD80 或CD86之CHO-K1細胞刺激之後產生的IL-2。圖4B顯示用 滴定量之商品阿巴西普或野生型CTLA4-Ig或自行製得之貝 拉西普獲得的完全抑制曲線。圖4C顯示所選本發明CTLA-Ig變異體抑制IL-2產生之相對效能，其用得自野生型 CTLA4-Ig之IC50值校正。誤差槓表示得自一式兩份重複實 驗之值的範圍。 圖5A-5E顯示野生型及CTLA4-Ig變異體抑制初級同種異 體刺激之T細胞增殖的能力。符號表示一式三份重複測定 154449.doc -113- 201134481 之平均值。數據代表至少3個獨立實驗。 圖6A-6D顯示野生型及CTLA4-Ig變異體抑制二級同種異 體刺激之T細胞增殖的能力。符號表示一式三份重複測定 之平均值。數據代表至少3個獨立實驗。
154449.doc -114· 201134481 序列表 <110>美商亞培生物醫療股份有限公司 <120> CTLA4蛋白及其用途 <130> 381493-237US (106186) <140> 100108410 <141> 2011-03-11 <150> 61/313,516 <151〉 2010-03-12
<170> Patentln version 3. 5 <210〉 1 <211> 124 <212> PRT <213〉智人 <400> 1
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 , 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 154449-序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 2 <211> 8 <212> PRT <213〉智人 <400〉 2
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 3 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉智人
<400> 3
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 4 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉智人 <400〉 4
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 5 <211> 186 <212> PRT 〈213〉智人 <400〉 5
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp Phe Leu Leu Trp 115 120 125 lie Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe Tyr Ser Phe Leu Leu 130 135 140
Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys Arg Ser Pro Leu Thr 154449-序列表.doc 201134481 145 150 155 160
Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu Pro Glu Cys Glu Lys 165 170 175
Gin Phe Gin Pro Tyr Phe lie Pro lie Asn 180 185 <210〉 6 〈211〉 357 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 6
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -4
154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp Gin Glu Pro Lys 115 120 125
Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu 130 135 140
Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160
Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 195 200 205
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 210 215 220
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240
Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 245 250 255
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 260 265 270 154449-序列表.doc 201134481
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 275 280 285
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 290 295 300
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 305 310 315 320
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 325 330 335
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 340 345 350
Leu Ser Pro Gly Lys 355 <210〉 7 <211〉 233 <212> PRT <213〉智人 〈400〉 7
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 15 10 15
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 20 25 30
Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 35 40 45
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 6·
154449·序列表.doc 201134481 50 55 60
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 65 70 75 80
Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 85 90 95
Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 100 105 110
Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin 115 120 125
Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 130 135 140
Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cy-s Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 145 150 155 160
Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 165 170 175
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val 195 200 205
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin 210 215 220
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 154449·序列表.doc 201134481 225 230 <210〉 8 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 8
Pro Gly His Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 9 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 9
Pro Gly Thr Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 10 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 10
Pro Gly Lys His Thr Glu Val Arg 1 5 154449-序列表.doc 201134481 <210> 11 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 11
Tyr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 12 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 12
Thr Tyr Phe Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 13 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 13
Thr Tyr Tyr Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 14 154449·序列表.doc 201134481 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 14
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Gly Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 15 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 15
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe His Asp Asp 1 5 10
<210〉 16 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 16
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Tyr Asp Asp 1 5 10
<210〉 17 <211〉 12 〈212〉 PRT 154449-序列表.doc -10- 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 17
Met Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 18 〈211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 18
Gin Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 19 <211> 13 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 19
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ala Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 20 <211〉 13 <212> PRT 〈213〉人工序列 -11 - 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 20
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Asn Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 21 〈211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 21
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Gin Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 22 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 〈400〉 22
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Ala Asp Asp 1 5 10 <210〉 23 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -12-
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 23
Val Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 24 〈211〉 12 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400> 24
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr His 1 5 10 <210〉 25 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 25
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Tyr 1 5 10 <210> 26 〈211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 13- 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 26
Pro Gly Lys Ala Glu Glu Val Arg 1 5 〈210〉 27 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 27
Thr Tyr Met Arg Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 28 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 28
Thr Tyr Met Met Pro Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 - 10 <210〉 29 〈211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 29
Thr Tyr Met Met Gly Asn Pro Leu Thr Phe Leu Asp Asp •14-
154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210〉 30 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 30
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Glu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 31 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 31
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Pro Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 32 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 32
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Tyr Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 154449-序列表.doc -15- 201134481 <210> 33 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 33
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Phe Asp Asp 1 5 10 <210> 34 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 34
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr lie 1 5 10 <210〉 35 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 35 lie Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210 36 154449-序列表.doc - 16- 201134481 <211> 13 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 36
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu His Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 37 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 37
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Lys Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 38 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 38
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu His Asp 1 5 10
<210> 39 <211〉 13 <212> PRT •17- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 39
Thr Tyr Met Trp Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 40 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 40
Thr Tyr Met Tyr Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 41 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 41
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Asp 1 5 <210〉 42 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc 18-
201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 42
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Trp Asp Asp 15 10 <210〉 43 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 43
Pro Gly Lys Lys Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 44 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 44
Asn Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 45 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •19· 154449·序列表.doe 201134481 <400> 45
Thr Tyr Trp Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 46 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 46
Lys Val Glu Lys Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 47 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 47
Lys Val Glu Arg Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 48 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 -20-
154449-序列表.doc 201134481 <400> 48
Pro Ala Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 49 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 49
Thr Phe Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 50 <211〉 13 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 50
Thr Tyr Met Met Gly Thr Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 51 <211〉 12 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 51
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Met -21- 154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 52 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 52
lie Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 53 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 53
Leu Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5
<210〉 54 <211> 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 54
Met Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 •22· 154449·序列表.doc 201134481 <210> 55 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 55
Gin Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5
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Thr Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 57 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 57
Val Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 58 23 154449·序列表.doc 201134481 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 58
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Pro Gly Lys Ser Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 61 <211〉 8 <212〉 PRT 24·
154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 61
Pro Gly Lys Ala His Glu Val Arg 1 5
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Pro Gly Lys Ala Met Glu Val Arg 1 5 <210> 63 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 63
Pro Gly Lys Ala Ser Glu Val Arg 1 5 <210〉 64 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 •25- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 64
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Ala Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 67 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •26·
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<400> 68
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Thr Tyr Met Asp Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 72 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 72
Thr Tyr Met Gly Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 73 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 73
Thr Tyr Met His Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp -28 *
154449·序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 74 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 74
Thr Tyr Met Leu Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp
<210> 75 <211〉 13 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 75
Thr Tyr Met Met Asp Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 76 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 76
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Thr Tyr Met Met Thr Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
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Thr Tyr Met Met Gly Ala Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
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Thr Tyr Met Met Gly Gly Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
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Thr Tyr Met Met Gly His Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 82 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 82
Thr Tyr Met Met Gly He Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
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Thr Tyr Met Met Gly Lys Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
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<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 85
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Thr Tyr Met Met Gly Tyr Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 91 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 91
Thr Tyr Met Met Gly Asn Ala Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 92 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 34-
154449-序列表.doc 201134481 <400〉 92
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<400〉 93
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Thr Tyr Met Met Gly Asn Gin Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 98 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 98
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<210〉 100 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 100
Thr Tyr Met Met Gly Asn Thr Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 101 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 101
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Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Val Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 112 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽
<400〉 112
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Glu Asp Asp 1 5 10 <210〉 113 <211〉 13 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 113
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Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Val Asp Asp 1 5 10 <210〉 117 <211> 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 117
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<210〉 119 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 119
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Gly 1 5 10 <210〉 120 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 120
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp His 1 5 10 •43- 154449-序列表 _doc 201134481 <210〉 121 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 〈400〉 121
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Thr 1 5 10
<210〉 122 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 122
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Lys lie Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
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Lys Val Trp Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 126 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 126
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<210〉 127 <211〉 12 <212> PRT -45- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 127
Lys Val Glu Leu Met Tyr Thr Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 128 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 128
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<220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 129
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Pro Gly Tyr Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 131 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 131
Asn Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 132 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 132
Pro lie Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 133 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -47- 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 133
Pro Gin Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 134 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 134
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<400> 137
Pro Gly Met Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 138 <211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 138
Pro Gly Pro Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 139 <211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 139
Pro Gly Gin Ala Thr Glu Val Arg • 49- 154449-序列表.doc 201134481 1 5 <210> 140 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 〈220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 140
Pro Gly Val Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 141 <211〉 8 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 141
Pro Gly Lys Ala lie Glu Val Arg 1 5 〈210〉 142 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 142
Pro Gly Lys Ala Leu Glu Val Arg 1 5 •50 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 143 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 143
Thr Tyr Glu Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 144 <211> 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 144
Thr Tyr Leu Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 145 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 145
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Thr Tyr Met Ala Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 147 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 147
Thr Tyr Met Gin Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 148 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 148
Thr Tyr Met Ser Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 149 <211〉 13 〈212〉 PRT -52-
154449-序列表.doc 201134481 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 149
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Asp Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
〈210〉 150 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 150
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Val Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 151 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 151
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu His Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 152 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 -53- 154449·序列表.doc 201134481 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 152
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Lys Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 153 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 153
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Leu Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 154 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述'•合成肽 <400〉 154
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Pro Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 155 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •54-
154449-序列表.doc 201134481 <400> 155
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Asp Asp Asp 1 5 10 〈210〉 156 <211〉 13 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 156
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Gly Asp Asp 1 5 10 〈210〉 157 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 157
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Gin Asp Asp 1 5 10 <210〉 158 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 55- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 158
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Arg Asp Asp 1 5 10 <210〉 159 <2U> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 159
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Ala Asp 1 5 10 <210> 160 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 160
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Glu Asp 1 5 10 <210〉 161 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 161
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Ser Asp -56-
154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 162 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 162
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Gin 1 5 10 <210〉 163 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 163
Thr Tyr Met Met Gly Asa Glu Leu Thr Phe Leu Asp Ser 1 5 10
〈210〉 164 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 164
Arg Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 154449·序列表.doc -57- 201134481 <210〉 165 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 165
Arg Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 166 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 166
Pro Asp Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 167 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 167
Pro Pro Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 168 58 154449·序列表.doc 201134481 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 168
Pro Gly Lys Asn Thr Glu Val Arg 1 5
<210> 169 〈211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 169
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Pro Gly Lys Ala Thr Asp Val Arg 1 5 <210〉 171 <211〉 8 <212〉 PRT -59· 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 171
Pro Gly Lys Ala Thr Gly Val Arg 1 5 <210〉 172 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 172
Pro Gly Lys Ala Thr Pro Val Arg 1 5 <210〉 173 <211> 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 173
Pro Gly Lys Ala Thr Arg Val Arg 1 5 <210〉 174 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 60- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 174
Pro Gly Lys Ala Thr Thr Val Arg 1 5 <210〉 175 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 175
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Gly Arg 1 5 <210〉 176 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 176
Pro Gly Lys Ala Thr Glu His Arg 1 5 <210〉 177 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -61 - 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 177
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Thr Arg 1 5 <210〉 178 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 178
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Glu 1 5 〈210〉 179 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 179
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Gly 1 5 〈210〉 180 <211> 8 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 62-
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 180
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val He 1 5 <210> 181 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400> 181
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Met 1 5 <210> 182 〈211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 182
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Asn 1 5 <210> 183 <211〉 8 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 183
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Gin •63 154449-序列表.doc 201134481 1 5 <210> 184 <211> 8 <212> FRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 184
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Trp 1 5 <210〉 185 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 185
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Tyr 1 5 <210〉 186 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 186
Glu Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 -64· 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 187 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 187
Gly Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 188 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 188 lie Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 189 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 189
Val Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 190 154449-序列表.doc - 65 - 201134481 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 190
Thr Ala Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 191 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 191
Thr Asp Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 192 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 192
Thr lie Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 193 <211〉 13 <212〉 PRT •66·
154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 193
Thr Lys Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 194 <211> 13 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 194
Thr Leu Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 195 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 195
Thr Gin Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 196 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc - 67 - 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 196
Thr Arg Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 197 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 197
Thr Ser Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 198 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 198
Thr Thr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 199 <211> 13 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 • 68 -
154449-序列表.doc 201134481 <400> 199
Thr Tyr His Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 200 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 200
Thr Tyr Pro Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 201 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 201
Thr Tyr Ser Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 202 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 69- 154449-序列表.doc 201134481 <400> 202
Thr Tyr Met Met Ala Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 203 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 203
Thr Tyr Met Met He Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 204 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 204
Thr Tyr Met Met Leu Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 205 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 205
Thr Tyr Met Met Asn Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp -70-
154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210〉 206 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 206
Thr Tyr Met Met Gin Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp
<210〉 207 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 207
Thr Tyr Met Met Arg Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 208 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 208
Thr Tyr Met Met Tyr Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 •71 - 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 209 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 209
Thr Tyr Met Met Gly Asn Gly Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 210 <211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 210
Thr Tyr Met Met Gly Asn He Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 211 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 211
Thr Tyr Met Met Gly Asn Trp Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 212 154449·序列表.doc -72- 201134481 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 212
Thr Tyr Met Met Gly Asn Tyr Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 213 • <211〉 13 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 213
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Asp Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210〉 214 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 214
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Gly Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 215 <211> 13 <212> PRT •73· 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 215
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Tyr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 216 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 216
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Asp Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 217 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 217
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Gly Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 218 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc -74- 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 218
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr His Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 219 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 219
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Leu Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 220 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 220
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Gly Asp 1 5 10 <210〉 221 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -75- 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 221
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu lie Asp 1 5 10 <210> 222 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 222
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Trp Asp 1 5 10 <210〉 223 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 223
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Ala 1 5 10 <210> 224 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 76- 154449-序列表.doc 201134481 <400> 224
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 225 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 225
Asp Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 226 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 226
His Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 227 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 227
Asn Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu -77- 154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 228 <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 228
Pro Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu
<210〉 229 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 229
Trp Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
〈210〉 230 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 230
Lys Ala Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 -78· 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 231 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 231
Lys Asp Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210> 232 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 232
Lys His Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 233 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 233
Lys Asn Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 15 10 <210〉 234 154449-序列表.d〇c -79- 201134481 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 234
Lys Pro Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 235 〈211〉 12 <212〉 PRT · <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 235
Lys Arg Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210> 236 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 236
Lys Thr Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 237 <211〉 12 <212> PRT •80- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 237
Lys Trp Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 238 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 238
Lys Val Gly Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 239 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 239
Lys Val lie Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 240 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc -81 - 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 240
Lys Val Lys Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 241 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 241
Lys Val Pro Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 242 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 242
Lys Val Gin Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 243 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 -82-
154449·序列表.doc 201134481 <400> 243
Lys Val Arg Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 244 <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400> 244
Lys Val Ser Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 245 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 245
Lys Val Thr Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 246 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 83- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 246
Lys Val Val Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 247 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 247
Lys Val Tyr Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 248 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 248
Lys Val Glu Ala Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 249 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 249
Lys Val Glu Gly Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu -84 -
154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210〉 250 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 250
Lys Val Glu His Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 251 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 251
Lys Val Glu Met Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 252 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 252
Lys Val Glu Pro Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 154449-序列表.doc -85- 201134481 <210> 253 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 253
Lys Val Glu Gin Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 254 <211> 12 · <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 254
Lys Val Glu Leu Asp Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 255 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 255
Lys Val Glu Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 256 -86 - 154449-序列表.doc 201134481 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 256
Lys Val Glu Leu lie Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 257 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 257
Lys Val Glu Leu Asn Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 258 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 258
Lys Val Glu Leu Ser Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 259 <211〉 12 <212〉 PRT -87- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 259
Lys Val Glu Leu Val Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 260 <211〉 12 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 260
Lys Val Glu Leu Met Tyr lie Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 261 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 261
Lys Val Glu Leu Met Tyr Met Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 262 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc -88- 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 262
Lys Val Glu Leu Met Tyr Trp Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 263 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 263
Lys Val Glu Leu Met Tyr Tyr Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 264 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 264
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro His Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 265 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •89· 154449-序列表.doc 201134481 <400> 265
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Leu Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 266 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 266
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Thr Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 267 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 267
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Val Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 268 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 90- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 268
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Trp Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 269 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 269
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Leu Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 270 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 270
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro His Tyr Leu 1 5 10 <210〉 271 <211> 12 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 271
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr His Leu •91 · 154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210〉 272 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 272
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Leu 1 5 10 <210〉 273 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 273
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Pro Leu 1 5 10 <210〉 274 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 274
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Thr Leu 1 5 10 -92- 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 275 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 275
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Pro 1 5 10
<210〉 276 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 276
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10 <210> 277 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 277
Pro His Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 278 •93- 154449·序列表.doc 201134481 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 278
Pro Thr Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 279 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 279
Pro Gly Gly Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 280 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 280
Pro Gly Asn Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 281 <211〉 8 <212〉 PRT 94·
154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 281
Pro Gly Ser Ala Thr Glu Val Arg 1 5
<210〉 282 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 282
Thr Tyr Met Lys Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 283 <211〉 13 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 283
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Pro Asp Asp 1 5 10 <210> 284 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 -95- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 284
Pro Ser Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 285 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400> 285
Pro Gly Lys Thr Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 286 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220>
•96· <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 286
Pro Gly Lys Trp Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 287 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 287
Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 288 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽
<400〉 288
Ser Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 289 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 289
Pro Gly Lys Ala Gly Glu Val Arg 1 5 <210〉 290 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 97- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 290
His Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 291 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 291
Lys Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 292 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 292
Ser Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 293 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 293
Pro Gly Lys Gly Thr Glu Val Arg •98 】54449·序列表.doc 201134481 1 5 <210〉 294 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 294
Pro Gly Lys Val Thr Glu Val Arg
<210> 295 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 295
Pro Gly Lys Ala Ala Glu Val Arg 1 5
<210> 296 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 296
Pro Gly Lys Ala Asp Glu Val Arg 1 5 •99 154449-序列表.doc 201134481 <210> 297 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 297
Pro Gly Lys Ala Asn Glu Val Arg 1 5 <210〉 298 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 298
Pro Gly Lys Ala Gin Glu Val Arg 1 5 <210〉 299 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 299
Pro Gly Lys Ala Tyr Glu Val Arg 1 5 <210> 300 100 154449·序列表.doc 201134481 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 300
Thr Tyr Val Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
<210> 301 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 301
Thr Tyr lie Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 302 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 302
Thr Tyr Met Val Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10
〈210〉 303 <211〉 13 <212〉 PRT -101 - 154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 303
Thr Tyr Met Met Glu Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 304 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 304
Thr Tyr Met Met Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 305 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 305
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 306 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 -102-
154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 306
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Ala Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 307 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 307
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asn Asp 1 5 10 <210〉 308 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 308
Glu Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 309 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -103- 154449-序列表.doc 201134481 <400> 309
Lys Val Glu Leu Met He Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 310 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 310
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Gin 1 5 10 <210〉 311 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 311
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Trp 1 5 10 <210〉 312 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 104-
154449·序列表.doc 201134481 <400> 312
Ala Gly Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 313 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 313
Pro Val Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 314 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 314
Pro Gly Ala Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 315 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 315
Pro Gly Asp Ala Thr Glu Val Arg •105 154449·序列表.doc 201134481 <210〉 316 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 316
Pro Gly Lys Ala Thr Glu lie Arg 1 5 <210> 317 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 317
Pro Arg Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 318 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 318
Pro Gly Lys Gin Thr Glu Val Arg 1 5 -106 154449-序列表.doc 201134481 <210〉 319 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 319
Pro Gly Lys Ala Arg Glu Val Arg 1 5
〈210〉 320 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 320
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Lys 1 5 10 <210> 321 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 321
Ser Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 322 154449·序列表.doc - 107- 201134481 <211〉 12 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 322
Lys Val Glu Leu Met Pro Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 323 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 323
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Ala Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 324 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 324
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Asp 1 5 10
<210> 325 <211〉 12 <212> PRT •108- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 325
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Ser 1 5 10 <210〉 326 <211〉 12 <212〉 PRT ^ <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 326
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Val 1 5 10
<210〉 327 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 327
Pro Gly Lys Ala Thr Ser Val Arg 1 5 <210〉 328 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 109- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 328
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Ser 1 5 <210> 329 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 329
Pro Gly Ala Ala Thr Ala Val Ala 1 5 <210> 330 <211> 8 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 330
Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 331 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -110-
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 331
Ser Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 332 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 332
Thr Tyr lie Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 333 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 333
Ser Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 334 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 111 - 154449-序列表 _doc 201134481 <400〉 334
Lys Val Glu Leu Met Pro Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 335 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 335
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Pro Tyr Leu 1 5 10 <210> 336 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 336
Ala Val Ala Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 337 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 337
Lys Val Glu Leu Ala Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu -112-
154449·序列表.doc 201134481 5 10 <210〉 338 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 338
Lys Val Glu Leu Met Ala Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu
<210> 339 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 339
Lys Val Glu Leu Met Tyr Ala Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210> 340 <211〉 12 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 340
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Ala Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 154449·序列表.doc - 113- 201134481 <210> 341 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 341
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Ala Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 342 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 342
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Ala Tyr Leu 1 5 10 <210〉 343 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 343
Lys Val Glu Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Tyr Leu 1 5 10 <210> 344 •114-
154449-序列表.doc 201134481 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 344
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10
<210> 345 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 345
Lys Val Glu Leu Met Phe Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 346 <211〉 8 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 346
Pro Gly Lys Ala Gly Glu Val Arg 1 5
<210> 347 <211> 8 <212> PRT 115· 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 347
Pro Gly Lys Ala Asn Glu Val Arg 1 5 <210> 348 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 348
Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 349 〈211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 349
Pro Gly Lys Leu Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 350 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 116 154449-序列表.doc 201134481 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 350
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<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 351
Pro Gly Lys Thr Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 352 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 352
Lys Arg Gly Val Gin Glu Val Arg 1 5 <210〉 353 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 -117- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 353
Tyr Thr Gly Tyr Gly Glu Val Arg 1 5 <210〉 354 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 354
Tyr Arg Asn Gin Gin Glu Val Arg 1 5 <210> 355 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 355
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10 <210〉 356 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 118- 154449-序列表.doc 201134481 <400> 356
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Ser 1 5 10 〈210〉 357 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 357
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Thr 1 5 10 <210> 358 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 358
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Ala 1 5 10 <210〉 359 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 359
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Trp -119- 154449-序列表.d〇c 201134481 <210〉 360 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 360
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Gin
<210> 361 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 361
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Lys 1 5 10
<210〉 362 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 362
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Arg 1 5 10 •120· 154449-序列表.doc 201134481 <210> 363 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 363
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Gly 1 5 10 ^ <210> 364 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 364
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Asp 1 5 10 <210〉 365 鲁 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 365
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10 <210〉 366 154449-序列表.doc - 121 - 201134481 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 366
Pro Tyr Asp Gly Gin Glu Val Arg 1 5 〈210〉 367 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 367
His Val Ser Arg Arg Glu Val Arg 1 5 <210> 368 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 368
Lys Val Glu Leu Ala Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 369 <211〉 12 <212〉 PRT -122- 154449-序列表.doc 201134481 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 369
Lys Val Glu Leu Met Ala Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 370 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 370
Lys Val Glu Leu Met Tyr Ala Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 371 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 371
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Ala Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 372 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449·序列表.d〇c - 123 - 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 372
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Ala Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 373 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 373
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Ala Tyr Leu 1 5 10 <210〉 374 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 374
Lys Val Glu Leu Met Asp Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 375 <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 •124· 154449-序列表.doc 201134481 <400〉 375
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<400〉 376
Lys Val Glu Leu Met Phe Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 377 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 377
Lys Val Glu Leu Met Gly Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 15 10 <210> 378 <211> 12 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 125- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 378
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Lys Val Glu Leu Met lie Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 380 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 380
Lys Val Glu Leu Met Lys Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 381 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 381
Lys Val Glu Leu Met Leu Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu -126-
154449-序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 382 <211> 12 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述··合成肽 <400〉 382
Lys Val Glu Leu Met Met Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu
<210> 383 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 383
Lys Val Glu Leu Met Asn Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 384 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 384
Lys Val Glu Leu Met Pro Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 •127- 154449-序列表.doc 201134481 <210> 385 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 385
Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 386 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 386
Ala Gly Lys Ala Ala Glu Val Arg 1 5 <210〉 387 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 387
Ser Gly Lys Ala Asp Glu Val Arg 1 5 〈210〉 388 -128- 154449-序列表.doc 201134481 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 388
Ser Gly Asn Ala Ala Lys Phe Arg 1 5
<210〉 389 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 389
Pro Gly Lys Ala Tyr Glu Val Arg 1 5 〈210〉 390 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 390
Ser Gly Asn Ala Ala Glu Val Arg 1 5 〈210〉 391 <211〉 8 <212〉 PRT 129- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 391
Pro Ser Lys Ala Thr Glu Val Arg 1 5 <210〉 392 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 392
Thr Tyr Met Thr Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 393 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 393
Thr Tyr Thr Val Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 394 〈211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 -130·
154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 394
Thr Tyr Met Val Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 395 <211〉 13 <212〉 PRT 〈213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 395
Thr Tyr Thr Val Glu Asn Glu Leu Thr Ala Leu Asn Asp 1 5 10 <210〉 396 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 396
Thr Tyr Met Thr Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 397 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -131 - 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 397
Thr Tyr Thr Val Glu Asp Glu Leu Ala Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 398 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 398
Thr Tyr Thr Val Glu Asn Glu Leu Ala Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 399 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 399
Thr Tyr Val Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 400 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 132-
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 400
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 401 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽
<400> 401
Lys Val Glu Leu Met Gin Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 402 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400> 402
Lys Val Glu Leu Met Arg Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 403 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 403
Lys Val Glu Leu Met Ser Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu -133- 154449·序列表.doc 201134481 1 5 10 <210> 404 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 404
Lys Val Glu Leu Met Thr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 405 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 405
Lys Val Glu Leu Met Val Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210> 406 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 406
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Lys Val Glu Leu Leu Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Val 1 5 10
<210〉 408 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 408
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Val 1 5 10 <210> 409 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 409
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Ala 1 5 10 <210> 410 154449·序列表.doc -135-
S 201134481 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 410
Glu Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 〈210〉 411 <211〉 8 <212〉 PRT · <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 411
Pro Gly Asn Ala Thr Glu Val Arg 1 5
•136- <210〉 412 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 412
Pro Gly Lys Ala Asn Glu Val Arg 1 5 〈210〉 413 <211〉 8 <212> PRT 154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 413
Pro Gly Lys Ala Asn Glu lie Arg 1 5
<210> 414 〈211〉 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 414
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Pro Asp Asp 1 5 10 <210〉 415 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 415
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 416 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 154449-序列表.doc -137-
S 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 416
Thr Tyr Met Met Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 417 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 417
Thr Tyr Met Met Glu Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 418 <211> 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 418
Thr Tyr Met Lys Glu Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 419 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •138-
154449·序列表.doc 201134481 <400> 419
Thr Tyr Met Lys Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 420 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 420
Thr Tyr Met Val Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 421 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 421
Thr Tyr Met Lys Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 〈210〉 422 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 139· 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 422
Thr Tyr Met Lys Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 423 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 423
Glu Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 <210〉 424 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 424
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10 <210〉 425 〈211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 425
Pro Gly Lys Ala Asn Glu lie Arg •140-
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Pro Gly Lys Ala Thr Glu lie Arg
<210〉 427 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 427
Pro His Lys Ala Thr Glu lie Arg 1 5 <210〉 428 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 428
Pro Gly Lys Ala Asp Glu lie Arg 1 5 -141 - 154449·序列表.doc 201134481 <210〉 429 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 429
Pro His Lys Ala Asp Glu He Arg 1 5 <210> 430 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 430
Pro His Lys Ala Asn Glu lie Arg 1 5 <210> 431 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 431
Pro His Lys Ala Asn Glu Val Arg 1 5 <210> 432 154449-序列表.doc 201134481 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 432
Pro His Asn Ala Ala Glu lie Arg 1 5
<210〉 433 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 433
Pro His Asn Ala Asp Glu lie Arg 1 5 <210〉 434 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 434
Pro Gly Lys He Thr Glu Val Arg 1 5 <210> 435 <211〉 8 <212〉 PRT -143- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 435
Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val Phe 1 5 <210> 436 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 436
Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val Arg 1 5 〈210〉 437 〈211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 437
Thr Tyr Met Lys Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 438 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 •144-
154449·序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 438
Thr Tyr Met Met Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 439 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列
<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 439
Thr Tyr Met Met Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 440 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 440
Thr Tyr Met Glu Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 441 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •145· 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 441
Thr Tyr Met Val Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 442 <211> 13 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 442
Thr Tyr Met Lys Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 443 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 443
Thr Tyr Met Glu Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 444 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 146·
154449-序列表.doc 201134481 <400> 444
Thr Tyr Met Val Glu Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Lys 1 5 10 <210〉 445 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽
<400〉 445
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Lys Asp Asp 1 5 10 <210〉 446 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 446
Cys Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp 1 5 10 <210〉 447 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 447
Lys Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp -147· 154449·序列表.doc 201134481 1 5 10 <210〉 448 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 448
Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Tyr Asp Asp 1 5 10
<210> 449 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 449
Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu 1 5 10
<210> 450 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 450
Lys Val Phe Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10 154449-序列表.doc -148- 201134481 <210> 451 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 451
Lys Val Met Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu 1 5 10
<210〉 452 <211〉 124 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 452
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly His Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 149- 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 453 〈211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 453
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Thr Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 150-
154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 454 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 454
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys His Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -151 154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 455 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 455
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Tyr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 152- 154449·序列表.d〇c 201134481 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 456 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400> 456
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Phe Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110 •153- 154449·序列表.doc 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 457 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 457
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Tyr Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 154·
154449-序列表.doc 201134481 115 120 <210> 458 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 458
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Gly Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 -155· 154449·序列表.doc 201134481 <210> 459 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 459
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe His Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 460 • 156-
154449·序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 460
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Tyr Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 461 <211〉 124 <212> PRT -157· 154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 461
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Met Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 462 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 -158- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 462
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Gin Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 463 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 -159- 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 463
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ala Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 464 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 160·
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 464
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Asn Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 465 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 465
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 154449·序列表.doc •161· s 201134481 15 10
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Gin Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 466 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 〈400〉 466
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 •162 154449·序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Ala Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 467 9 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 467
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val -163· 154449-序列表.d〇c 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Val Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 468 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 468
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -164-
154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr His Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 469 〈211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 469
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 165- 154449·序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 470 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 470
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Glu Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 -166- 154449·序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 471 <211〉 124 <212> PRT <C213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 471
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Arg Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 167- 154449·序列表.doc 201134481 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 472 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 472
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 ^
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Pro Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 154449·序列表.doc -168- 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 473 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 473
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Pro Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 169- 154449·序列表,doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<210〉 474 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 474
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Glu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 170- 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 475 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之插述：合成多肽 <400〉 475
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 ? 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Pro Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 171 - 154449-序列表.<l〇c 201134481 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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154449·序列表.doc 201134481
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He -182· 154449·序列表.doc 201134481 5 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15 -183 154449-序列表.doc 201134481
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<210〉 490 <211〉 124 φ <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 490
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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<220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 492
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Ala Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 -187- 154449·序列表.doc 201134481
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<210> 495 〈211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 495
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154449·序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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〈210〉 496 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 496
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 497 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 497
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Leu Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 192-
154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
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<210〉 498 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 498
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 •193 154449·序列表.doc 201134481
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<400> 500
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Val Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu. Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 196·
154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210〉 502 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 502
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Arg Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 -197- j 54449·序列表.doc 201134481 <210〉 503 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 503
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Pro Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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154449-序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 504
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ser Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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<210〉 505 <211> 124 <212〉 PRT •199- 154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 505
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala His Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Met Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Ser Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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154449-序列表,d0c 201134481 <400> 508
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 510 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 510
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15 -204 154449-序列表,d〇c 201134481
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 511 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 511
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 • 206·
154449·序列表.doc 201134481
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<220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 〈400〉 513
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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154449-序列表.doc 201134481
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<400〉 515
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Asp Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 209. 154449-序列表 _doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
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Ala Ala Thr Tyr Met Gly Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 210- 154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
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<210〉 517 <211> 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 517
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Leu Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 212·
154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
〈210〉 519 〈211〉 124 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 519
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 213· 154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 520 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 520
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met His Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -214 154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 521 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉
〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 521
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 215- 154449·序列表.doc 201134481 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 522 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 522
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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154449·序列表.doc 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 523 <211〉 124 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 523
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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154449·序列表.doc 201134481 <210> 525 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 525
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Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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<210〉 527 <211〉 124 <212> PRT -220·
154449·序列表.doc 201134481 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 527
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Leu Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 529 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 • 222-
154449·序列表.doc 201134481 <400〉 529
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Met Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 530 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 -223 - 154449-序列表.d〇c 201134481 <400〉 530
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Gin Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 - 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 531 〈211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 531
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He -224-
154449-序列表.d〇c 201134481 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Arg Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 532 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 532
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 -225 154449·序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Ser Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 226-
154449-序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Val Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 534 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 534
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 •227· 154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 535 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 535
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 228- 154449·序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Ala Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 154449-序列表.doc -229- 201134481
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 537 <211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 537
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn His Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 154449·序列表.doc 201134481 5〇 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 no
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 538 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 538
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Lys Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 231 154449-序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 no
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 539 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 539
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Met Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin -232-
154449-序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<210〉 540 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 540
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Asn Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 233 - 154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 541 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 541
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Gin Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu • 234-
154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
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<210> 542 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 542
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Arg Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -235- 154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Ser Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie -236-
154449·序列表.doc 201134481 100 105 110
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<400〉 544
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Thr Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Val Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210> 546 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 546
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Arg Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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154449-序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 548
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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<210> 549 <211> 124 <212> PRT -241 - 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 549
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Met Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 552 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 244-
154449·序列表.doc 201134481 <400> 552
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 553 <211> 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 553
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 554 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 554
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15 • 246· 154449-序列表.d〇c 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Ser Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 555 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 555
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 247- 154449·序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Val Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 556 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 556
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 •248· 154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Glu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 557 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 557
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 249- 154449-序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe He Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 558 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 558
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 •250·
154449-序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Met Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 559 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 559
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Thr Asp Asp Ser 251 - 154449-序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 560 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 560
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Val Asp Asp Ser 50 55 60 252·
154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 561 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 561
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Arg Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 253 - 154449-序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 562 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 562
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Glu Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 254-
154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie loo 105 no
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 563 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 563
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Gly Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu -255. 154449-序列表doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 564 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 564
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp His Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -256 154449·序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 565 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 565
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Thr Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He -257- 154449·序列表.doc 201134481 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 566 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 566
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Gly Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110 -258 -
154449-序列表.doc 201134481
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 567 <211〉 124 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 〈400> 567
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Gly Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 259- 154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210〉 568 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 568.
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys lie Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 •260-
154449-序列表.doc 201134481 <210〉 569 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 569
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Trp Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 570 -261- 154449-序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 570
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr His Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 571 <211〉 124 <212> PRT •262·
154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 571
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Thr Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 572 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 -263- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 572
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Leu Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 573 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 264·
154449-序列表.doc 201134481 <400> 573
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Thr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 574 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 265· 154449·序列表.d〇c 201134481 <400> 574
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Tyr Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 575 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 575
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He •266·
154449·序列表.doc 201134481 15 10
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Asn Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp
<210〉 576 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 576
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 -267 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro lie Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 577 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 577
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gin Lys Ala Thr Glu Val •268- 154449·序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 578 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 578
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Trp Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -269- 154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 579 <211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 579
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Glu Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 270·
154449-序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 580 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 580
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly lie Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 154449-序列表.doc •27卜
S 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 581 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 581
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Met Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser .272·
154449·序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 582 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽
<400> 582
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Pro Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 154449-序列表.doc -273 - 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 583 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 583
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Gin Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 274-
154449-序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 584 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 584
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Val Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 -275 - 154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala He Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 276- 154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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〈210〉 586 〈211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 586
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Leu Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 •277 154449-序列表.doc 201134481
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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154449·序列表.doc 201134481 100 105 110
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<400〉 588
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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<210> 593 <211〉 124 <212〉 PRT -283· 154449·序列表 _doc 201134481 <213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 593
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Val Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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154449·序列表.doc 201134481 <400> 596
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Lys Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie -287· 154449·序列表.doc 201134481 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Leu Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 598 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 598
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15 -288
154449·序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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<210〉 599 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 599
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 289- 154449-序列表.doc 201134481 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 600 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 600
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -290- 154449·序列表,doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Gly Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 · <210> 601 <211> 124 <212> PRT 〈213〉人工序列
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 601
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 291 · 154449-序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Gin Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 602 〈211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 602
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 154449-序列表.doc -292· 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Arg Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 603 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 603
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Ala Asp Ser 293 - 154449-序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 604 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 604
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Glu Asp Ser 50 55 60 294·
154449-序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 605 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 605
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Ser Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 295· 154449·序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 606 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 606
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Gin Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 296· 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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<210〉 607 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 607
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 297- 154449·序列表.doc 201134481 85 90 95
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Arg Val Glu Leu 85 90 95 •298·
154449-序列表 doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 609 〈211〉 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 〈220>
〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 609
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Arg Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 299· 154449-序列表 d〇c 201134481 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 610 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽
<400〉 610
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Asp Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110 -300·
154449·序列表d〇c 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 611 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 611
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Pro Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 301 · 154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210> 612 <211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 612
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Asn Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 • 302-
154449·序列表d〇c 201134481 <210〉 613 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 613
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Lys Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 614 -303- 154449-序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 614
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Asp Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 615 〈211〉 124 <212〉 PRT -304·
154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 615
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Gly Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 616 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 •305 · 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 616
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Pro Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 617 <211〉 124 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 -306-
154449-序列表.doc 201134481 <400〉 617
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Arg Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 618 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 307· 154449·序列表.doc 201134481 <400〉 618
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Thr Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 619 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 619
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He • 308 -
154449-序列表.doc 201134481 15 10
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Gly 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp
<210〉 620 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 620
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15 •309 154449·序列表.d〇c 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu His 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 621 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 621
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Thr 310-
154449·序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 622 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 622
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -311 - 154449-序列表.doc 201134481
Glu Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 623 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 623
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Gly Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 312-
154449·序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 624 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 〈400> 624
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 lie Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 -313- 154449·序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 625 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 625
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Met Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 314-
154449-序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 626 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 626
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Asn Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 154449-序列表.doc - 315 - 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 627 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 627
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Gin Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 316- 154449_ 序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 628 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 628
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 629 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 629
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Tyr Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 318·
154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 630 〈211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 630
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Glu Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 5〇 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -319 154449·序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 631 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 631
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Gly Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 320 -
154449-序列表.doc 201134481 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 632 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400> 632
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala He Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110 -321 - 154449-序列表.doc 201134481
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 633 <211> 124 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 633
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Val Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp -322-
154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210〉 634 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 634
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Ala Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Asp Met Met Gl'y Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 636 -324·
154449·序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 636
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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<210〉 637 <211> 124 <212〉 PRT •325 · 154449·序列表doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 637
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Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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154449-序列表.doc 201134481 <400> 640
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<210> 642 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 642
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〈210〉 643 <211> 124 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 643
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
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154449·序列表.doc 201134481
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<220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 645
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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<400> 647
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
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<210〉 649 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 649
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Asn Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin -337- 154449-序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 650 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 650
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gin Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 338 ·
154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 651 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 651
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Arg Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 339· 154449·序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 652 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 652
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Tyr Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 •340 154449·序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 653 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 ^ <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 653
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Gly Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 341 · 154449·序列表.doc 201134481 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 654 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400> 654
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn He Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110 -342·
154449-序列表doc 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 655 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 655
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 343 · 154449-序列表.doc 201134481 115 120 <210〉 656 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 656
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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154449·序列表.doc 201134481 <210〉 657 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 657
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 658 -345 - 154449·序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 658
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
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<210> 659 <211〉 124 <212〉 PRT •346- 154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 659
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 661 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 •348·
154449-序列表.doc 201134481 <400〉 661
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 662 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 349- 154449-序列表.d〇c 201134481 <400〉 662
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 663 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 663
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He •350-
154449·序列表.doc 201134481 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Leu Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp
<210〉 664 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 664
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15 -351 154449·序列表.d〇c 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Gly Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 665 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 665
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 352-
154449·序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu lie Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
〈210〉 666 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 666
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 •353 · 154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Trp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys • 354 _
154449·序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Ala Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 154449·序列表.doc -355- 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Tyr Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 356-
154449-序列表 doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Asp Val Glu Leu 85 90 95
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<400> 670
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 357 · 154449·序列表.doc 201134481
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Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 671 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 671
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 358· 154449·序列表.doc 201134481 65 70 75 80
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<210〉 672 <211〉 124 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 672
Met His Val Ala Gin i^o Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 359· 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Pro Val Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Trp Val Glu Leu -360·
154449-序列表.doc 201134481 85 90 95
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<210〉 674 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 674
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Ala Glu Leu 85 90 95 -361 154449-序列表.doc 201134481
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
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Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Asp Glu Leu 85 90 95
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154449·序列表<*〇c 201134481 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 676 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 676
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys His Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110 •363- 154449-序列表.doc 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 677 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 677
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Asn Glu Leu 85 90 95
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp -364-
154449·序列表.doc 201134481 115 120 <210〉 678 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 678
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie ^ 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Pro Glu Leu 85 90 95
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Arg Glu Leu 85 90 95
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154449-序列表.doc 201134481 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 680
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Thr Glu Leu 85 90 95
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<210〉 681 <211〉 124 <212〉 PRT -367- 154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 681
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 682 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 • 368- 154449-序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 682
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Gly Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 683 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 -369- 154449-序列表.doc 201134481 <400> 683
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val He Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
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154449·序列表.doc 201134481 <400> 684
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie •371 - 154449-序列表.doc 201134481 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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〈210〉 686 〈211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 686
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
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Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -374-
154449-序列表.doc 201134481
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<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 689
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Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Thr Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 690 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 690
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 •376·
154449-序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Val Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 691 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 691
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser •377· 154449·序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Tyr Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 692 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 692
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 -378 -
154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Ala 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 693 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 693
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 379 - 154449·序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Gly 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 694 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 694
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 380·
154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu His 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 695 <211〉 124 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 695
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Met 381 - 154449·序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 696 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 696
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Pro 85 90 95 -382
154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 697 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 〈220>
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 697
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Gin 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie •383· 15 4449-序列表.doc 201134481 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 698 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400〉 698
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Asp Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110 -384-
154449·序列表.doc 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 699 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 699
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Gly Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 385 - 154449-序列表.doc 201134481 115 120 <210> 700 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 700
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 lie Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 -386·
154449·序列表.doc 201134481 <210> 701 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉人工序列之描述：合成多狀 <400〉 701
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Asn Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 702 -387 - 154449-序列表.doc 201134481 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 702
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Ser Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 703 <211〉 124 <212> PRT -388-
154449·序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 703
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Val Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 704 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 -389- 154449·序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 704
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr lie Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 705 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 -390· 154449-序列表.doc 201134481 <400> 705
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Met Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 706 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 391· 154449-序列表.doc 201134481 <400> 706
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Trp Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 707 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 707
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He •392·
154449·序列表.doc 201134481 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Tyr Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 708 〈211〉 124 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 708
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 -393 · 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro His Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 709 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 709
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 394·
154449-序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Leu Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
〈210〉 710 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 710
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -395· 154449·序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Thr Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 711 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 711
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 396- 154449-序列表.doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Val Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 712 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列
<220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 712
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 •397· 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Trp Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 713 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 713
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser •398-
154449·序列表.doc 201134481 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Leu Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 714 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 714
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 399- 154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro His Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 715 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 715
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 400·
154449·序列表.doc 201134481 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr His Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 716 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 716
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80 401 - 154449-序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 〈210〉 717 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 717
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 402-
154449·序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Pro Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
〈210〉 718 <211> 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 718
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -403 154449·序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Thr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 719 <211> 124 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<400> 719
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Pro Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He -404-
154449·序列表.doc 201134481
100 105 HO
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 720 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 720
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Ser Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -405 154449·序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 721 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 721
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Pro Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 -406· 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 722 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 722
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro His Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 -407- 154449-序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 723 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 723
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Thr Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser •408·
154449·序列表.d〇c 201134481 5〇 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 724 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 724
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Asn Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 154449-序列表.doc -409- 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 725 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 725
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 410- 154449·序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Lys Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 726 <211〉 124 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 726
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 • 411 - 154449-序列表.d〇c 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Ser Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 727 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 727
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He •412·
154449-序列表.d〇c 201134481 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Thr Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 728 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 〈223>參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 413- 154449-序列表.d0c 201134481 <400〉 728
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Trp Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 729 <211> 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述··合成多肽 414·
154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 729
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Gly Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 730 <211〉 124 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 •415· 154449·序列表.doc 201134481 <220〉 〈223>參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 730
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Gly Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 731 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 -416 *
154449-序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 731
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser His Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 732 -417· 154449-序列表.doc 201134481 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 732
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 -418-
154449-序列表.doc 201134481 <210〉 733 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明
<400> 733
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Ser Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110 419· 154449-序列表 201134481
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 734 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 734
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Val Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 -420- 154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 735 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220>
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 735
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Ala Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu -421 - 154449·序列表.doc 201134481 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 736 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 736
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Asp Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 154449·序列表.doc •422· 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 no
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 737 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 737
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Asn Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 423- 154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 HO
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
〈210〉 738 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明
<400> 738
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Gin Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 •424- 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 739 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 739
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Tyr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys -425· 154449-序列表,doc 201134481 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 740 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 740
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -426-
154449-序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Val Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 741 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列
<220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 〈223>參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 741
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15 427- 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Val Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 742 <211〉 124 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 742 428.
154449-序列表.d〇c 201134481
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Glu Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 743 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 -429- 154449·序列表.doc 201134481 <400> 743
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 744 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 430- 154449·序列表.doc 201134481 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 744
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Ser Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 745 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220> •431- 154449-序列表.doc 201134481 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> 〈223>參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 745
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Ala Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 746 <211〉 124 〈212〉 PRT -432-
154449-序列表.doc 201134481 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 〈400> 746
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asn Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 -433 - 154449·序列表.doc 201134481 <210〉 747 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明
<400> 747
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Glu Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp -434- 154449-序列表.d〇c 201134481 115 120 <210〉 748 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉
<223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 748
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Asp Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110 435· 154449·序列表 201134481
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 749 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 749
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Ala Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 436- 154449-序列表.doc 201134481
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 750 <211〉 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉
<223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 〈223>參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 750
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Val Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80 437- 154449·序列表.doc 201134481
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210〉 751 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 751
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Ala Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin • 438- 154449·序列表.doc 201134481 65 70 75
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 752 <211> 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明
<400〉 752
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu lie 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 -439- 154449·序列表.doc 201134481 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 753 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220> <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 753
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Gly Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 •440- 154449-序列表doc 201134481
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210> 754 <211〉 124 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽
<220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400> 754
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 1 5 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Arg Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 -441 - 154449·序列表.doc 201134481
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 755 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 755
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Gin Thr Glu Val -442- 154449·序列表.doc 201134481 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60
He Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val GIu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
<210> 756 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 756
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15 -443 154449-序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Arg Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 757 〈211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <220〉 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 444-
154449-序列表.doc 201134481 <400> 757
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Lys Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 758 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <220〉 445- 154449·序列表.doc 201134481 <223〉參見如關於取代及較佳實施例之詳細描述所提出的詳細說明 <400〉 758
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr He Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Val Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 759 <211〉 124 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223>人工序列之描述：合成多肽 446 -
154449·序列表.d〇c 201134481 <400〉 759
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly lie 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr He Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly He Gly Asn Gly Thr Gin He 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 760 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 760 447· 154449-序列表.doc 201134481
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 15 10 15
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val He Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120 <210〉 761 <211> 124 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 761
Met His Val Ala Gin Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly He 1 5 10 15 •448 154449·序列表.doc 201134481
Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Tyr Thr Glu Val 20 25 30
Arg Val Thr Val Leu Arg Gin Ala Asp Ser Gin Val Thr Glu Val Cys 35 40 45
Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 lie Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gin Val Asn Leu Thr lie Gin 65 70 75 80
Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr lie Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Glu Gly lie Gly Asn Gly Thr Gin lie 100 105 110
Tyr Val lie Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp 115 120
449- 154449-序列表.doc

Claims (1)

  1. 201134481 七、申請專利範圍： 1. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，包含一或多個以下胺基酸取代： K28H、A29H、T51N、T51Y、L58G、K93Q、K93M及 L96K。 2. 如請求項1之變異CTLA4多肽，其包含胺基酸取代 A29H。 3. 如請求項2之變異CTLA4多肽，其包含胺基酸取代 K28H。 4. 如請求項1之變異CTLA4多肽，其包含胺基酸取代 K28H。 5. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：K28H、K28T、A29H、T51Y、M53F、M53Y、 L58G、L61H、L61Y、K93M及 K93Q。 6. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：L58A、L58N、L58Q、L61A、K93V、L104H 及 154449.doc 201134481 L104Y。 7. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO·· 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：T30E、M54R、G55P、E57P、L58E、L58P、 L58Y、L61F及 L104I。 8. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，包括胺基酸取代K93I。 9. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：L58H、L58K及 D62H。 10. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，包括至少1個選自以下之胺基酸取 代：M54W及 M54Y。 11. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 154449.doc 201134481 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：R33D及L61W。 12. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：A29K、T51N、M53W、L96K及 L96R。 13. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：G27A、Y52F、N56T及 L104M。 14. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：P26I、P26L、P26M、P26Q、P26T、P26V、K28R、 A29P、A29S、T30H、T30M、T30S、V32E、R33P、 T51A、Y52H、Y52M、Y52W、M53D、M54D、M54G、 M54H、M54L、G55D、G55H、G55T、N56A、N56F、 N56G、N56H、N56I、N56K、N56L、N56M、N56Q、 N56R、N56S、N56V、N56Y、E57A、E57D、E57H、 E57K、E57M、E57N、E57Q、E57R、E57S、E57T、 E57V、L58I、L58R、L58T、T59I ' T59M、T59N、 154449.doc 201134481 T59Q、T59R、T59S、T59V、L61E、L61I、L61M、 L61T、L61V、D62R、D63E、D63G、D63H、D63T、 K93G、V94G、V94I、E95W、P99H、P99T、P99L 及 Y102T。 15. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQIDNO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：P26N、G27I、G27Q、G27W、K28E、K28I、 K28M.、K28P、K28Q、K28V、T30I、T30L、M53E、 M53L、M53N、M54A、M54Q、M54S、L58D、L58V、 T59H、T59K、T59L、T59P、L61D、L61G、L61Q、 L61R、D62A、D62E、D62S、D63Q、D63S及K93R。 16. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1，具有至少1個選自以下之胺基酸取 代：P26R、G27D、G27P、A29N、T30K、E31D、 E31G、E31P、E31R、E31T、V32G、V32H、V32T、 R33E、R33G、R33I、R33M、R33N、R33Q、R33W、 R33Y、T51E、T51G、T51I、T51V、Y52A、Y52D、 Y52I、Y52K、Y52L、Y52Q、Y52R、Y52S、Y52T、 M53H、M53P、M53S、G55.A、G55I、G55L、G55N、 G55Q、G55R、G55Y、E57G、E57I、E57W、E57Y、 154449.doc -4- 201134481 T59D > T59G、T59Y、F60D、F60G、F60H、F60L、 D62G ' D62I、D62W、D63A ' D63Y、K93D、K93H、 K93N、K93P、K93W、V94A、V94D、V94H、V94N、 V94P、V94R、V94T、V94W、E95G、E95I、E95K、 E95P、E95Q、E95R、E95S、E95T、E95V、E95Y、 L96A、L96G、L96H、L96M、L96P、L96Q、M97D、 M97G、M97I、M97N、M97S、M97V、P99I、P99M、 P99W、P99Y、P100H、P100L、P100T、P100V、 P100W、P101L、Y102H、Y103H、Y103L、Y103P、 Y103T及L104P。 17. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自K28S及L61P之胺 基酸取代，其中當該CTLA4多肽之CDR樣環1中位置3的 離胺酸為絲胺酸時，CDR樣環1之位置4之丙胺酸不為精 胺酸，且其中當該CTLA4多肽之CDR樣環2中位置11的白 胺酸為脯胺酸時，CDR樣環2之位置8之白胺酸不為絲胺 酸。 18. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自G27H、G27T、 K28N及M54K之胺基酸取代，其中該CTLA4多肽中之 154449.doc 201134481 CDR樣環1不由表16-1至16-6中所述之CDR樣環1序列組 成，且其中當CDR樣環1之位置3之離胺酸為天冬醯胺酸 時，CDR樣環2之位置8之白胺酸不為絲胺酸。 19. 一種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1包括取代G27S，且其中該CTLA4多 肽中CDR樣環2之位置8的白胺酸不為絲胺酸。 20. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90°/。、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自A29T及A29W之胺 基酸取代，且其中CDR樣環3之位置12之白胺酸不為麩 胺酸。 21. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1包括取代T3 0G，其中該CTLA4多肽 中CDR樣環1之位置4的丙胺酸不為酪胺酸，且其中CDR 樣環3之位置12之白胺酸不為麩胺酸。 22. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1包括取代K28G，且其中該CTLA4多 154449.doc 201134481 肽中之CDR樣環1不由表16-1至16-6中所述之CDR樣環1 序列組成。 23. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自P26H、P26K、 P26S、A29V、T30A、T30D、T30N、T30Q、T30Y、 M53V、M54V、G55E、N56D、L58S、T59A、D62N及 K93E之胺基酸取代，其中該CTLA4多肽中之CDR樣環 1、CDR樣環2或CDR樣環3不由表16-1至16-6中所述之 CDR樣環1、CDR樣環2或CDR樣環3序列組成。 24. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1包括取代K28D，且其中該CTLA4多 肽之CDR樣環1中位置4的丙胺酸不為甘胺酸。 25. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自P26A、G27V、 K28A及V32I之胺基酸取代，且其中該CTLA4多肽中之 CDR樣環1或CDR樣環2不由表16-1至16-6中所述之CDR 樣環1或CDR樣環2序列組成。 26. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 154449.doc 201134481 15至115具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1包括取代A29G，且其中該CTLA4多 肽之CDR樣環1中位置3的離胺酸不為天冬胺酸。 27. —種變異CTLA4多肽，其包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸 21至112具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列，其中該變異多肽 相較於SEQ ID NO: 1具有至少1個選自G27R、A29Q、 T3 0R、D63K及LI04V之胺基酸取代，且其中該CTLA4多 肽中之CDR樣環1或CDR樣環2不由表16-1至16-6中所述 之CDR樣環1或CDR樣環2序列組成。 28. 如請求項4至27中任一項之變異CTLA4多肽，其相較於 SEQ ID NO: 1另外包含胺基酸取代A29Y。 29. 如請求項1至28中任一項之變異CTLA4多肽，其相較於 SEQ ID NO: 1另外包含胺基酸取代L104E。 30. 如請求項1至29中任一項之變異CTLA4多肽，其包含與 SEQ ID NO: 1之胺基酸1至124具有至少90%、至少 95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性的胺基 酸序列。 31. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其包含選 自表2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、及16-1至16-6之一或多者之一或多個其他突變或突 變之組合。 32. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 154449.doc 201134481 於阿巴西普（abatacept)(SEQ ID NO: 6)，該變異 CTLA4 多 肽之CDR樣環中之取代不包含以下或由不以下組成： (a)A29K ； (b)M53E ； (c)L61Y ； (d)L104M ； (e)R33P ； (f)T59I ; (g)L61F ; (h)A29K、M53E、L61Y、L104M、 R33P、T59I及L61F中之兩者或兩者以上之組合；或 (i)A29K、M53E、L61Y、L104M、R33P、T59I及 L61F 中 之三者或三者以上之組合。 33. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含A29K或不由A29K組成。 34. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含M53E或不由M53E組成。 3 5.如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含L61Y或不由L61Y組成。 36. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含L104M或不由L104M組成。 37. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含R33P或不由R33P組成。 3 8.如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 154449.doc •9· 201134481 樣環中之取代不包含T59I或不由T59I組成。 39. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含L61F或不由L61F組成。 40. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含以下或不由以下組成：A29K、 M53E、L61Y、L104M、R33P、T59I及 L61F 中之兩者或 兩者以上之組合。 41. 如請求項1至30中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)，該變異CTLA4多肽之CDR 樣環中之取代不包含以下或不由以下組成：A29K、 M53E、L61 Y、L104M、R3 3P、T59I及 L61F 中之三者或 三者以上之組合。 42. 如請求項1至41中任一項之變異CTLA4多肽，其相較於 SEQ ID NO: 1之胺基酸21至112包含多達10個、多達9 個、多達8個、多達7個、多達6個、多達5個、多達4個 胺基酸取代、或多達3個或多達2個取代。 43. 如請求項1至42中任一項之變異CTLA4多肽，其相較於 SEQ ID NO: 1之胺基酸1至124包含多達10個、多達9個、 多達8個、多達7個、多達6個、多達5個、多達4個、多 達3個或多達2個取代。 44. 如請求項1至27中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於SEQ ID NO: 1之胺基酸21至112，該多肽中之僅有取代 154449.doc .10- 201134481 為分別述於請求項1至27中之取代。 45. 如請求項1至27中任一項之變異CTLA4多肽，其中相較 於SEQ ID NO: 1之胺基酸1至124，該多肽中之僅有取代 為分別述於請求項1至27中之取代。 46. 如請求項1至45中任一項之變異CTLA4多肽，其為融合 蛋白。 47. 如請求項46之變異CTLA4多肽，其中該融合蛋白包含 CTLA4細胞外域與免疫球蛋白恆定區及視情況信號序列 連接。 48. 如請求項46或請求項47之變異CTLA4多肽，其包含與阿 巴西普（SEQ ID NO: 6)具有至少90%、至少95%、至少 97%、至少98%或至少99%序列一致性的胺基酸序列。 49. 如請求項46之變異CTLA4多肽，其相較於阿巴西普（SEQ ID NO: 6)包含多達10個、多達9個、多達8個、多達7 個、多達6個、多達5個、多達4個、多達3個或多達2個 取代。 50. 如請求項49之變異CTLA4多肽，其中相較於阿巴西普 (SEQ ID NO: 6)，該多肽中之僅有突變為分別述於請求 項1至20中之突變。 51. 如請求項47之CTLA4多肽，其中該CTLA4細胞外域及該 免疫球蛋白恆定區係由鉸鏈連接。 52. 如請求項51之變異CTLA4多肽，其包含與阿巴西普（SEQ ID NO: 6)具有至少90%、至少95%、至少97%、至少98% 或至少99%序列一致性的胺基酸序列。 154449.doc -11 - 201134481 53. 如請求項52之變異CTLA4多肽，其相較於阿巴西普（§eq ID NO: 6)包含多達10個、多達9個、多達8個、多達7 個、多達6個、多達5個、多達4個、多達3個或多達2個 取代" 54. 如請求項50之變異CTLA4多肽，其中相較於阿巴西普 (SEQ ID NO: 6)，該多肽中之僅有突變為分別述於請求 項1至20中之突變。 55_如請求項47、48或51中任一項之CTLA4多肽，其中該免 疫球蛋白恆定區係選自IgGl、IgG2、及IgG3或IgG4。 56.如請求項55之CTLA4蛋白，其中該免疫球蛋白恆定區為 IgGl。 57_如請求項1至56中任一項之變異CTLA4多肽，其中對應 於SEQ ID NO: 1中殘基12〇位置的胺基酸為半胱胺酸。 58.如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽，其對CD8〇 之結合親和力較包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD80之結合親和力小0.5倍。 59·如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽，其對CD8〇 之結合親和力為包含SEq ID NO: 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD80之結合親和力的約〇·5至約 1.5倍。 60.如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽’其對 之結合親和力較包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD80之結合親和力大1.5倍以 154449.doc •12· 201134481 61. 如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽，其對CD86 之結合親和力較包含SEQ ID NO·· 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD86之結合親和力小0.5倍。 62. 如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽，其對CD86 之結合親和力為包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD86之結合親和力的約0.5至約 1.5 倍。 | 63.如請求項1至57中任一項之變異CTLA4多肽，其對CD86 之結合親和力較包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 6中所 述胺基酸序列之多肽對CD86之結合親和力大1 ·5倍以 上。 64. 如請求項1至63中任一項之變異CTLA4多肽，其經純 化。 65. 如請求項64之變異CTLA4多肽，其經純化以達到至少 85%、至少90%、至少95%或至少98%均質性。 ^ 66. —種變異CTLA4多肽-藥物結合物（conjugate)，其包含如 請求項1至65中任一項之變異CTLA4多肽。 67. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至65中任一項之 CTLA4多肽或如請求項66之CTLA4多肽-藥物結合物、及 醫藥學上可接受之載劑。 68. —種核酸，其包含編碼如請求項1至63中任一項之 CTLA4多肽的核苷酸序列。 69. —種載體，其包含如請求項68之核酸。 70. —種原核宿主細胞，其經如請求項69之載體轉型。 154449.doc -13- 201134481 71. —種真核宿主細胞，其經如請求項69之載體轉型。 72. —種真核宿主細胞，其經工程改造以表現如請求項“之 核酸。 73. 如請求項72之真核宿主細胞，其為哺乳動物宿主細胞。 74· -種產生CTlA4多肽之方法，其包含⑷培養如請求項72 或明求項73之真核宿主細胞及（b)回收該CTLA4多肽。 75. —種治療癌症之方法，其包含向有需要之人類投與治療 有效量之如請求項1至65中任一項的CTLA4多肽、如請 求項66之CTLA4多肽-藥物結合物、或如請求項67之醫藥 組合物。 76. —種治療自體免疫疾病之方法，其包含向有需要之人類 才又與/。療有效量之如請求項j至65中任一項的Ctla4多 肽、如請求項66之CTLA4多肽-藥物結合物、或如請求項 67之醫藥組合物。 77. 如哨求項76之方法，其中該自體免疫疾病係選自類風濕 性關節炎及青少年特發性關節炎。 % -種治療或預防㈣、器官或組織移植物之排斥反應的 方法，其包含向有需要之人類投與治療有效量之如請求 項1至65中任一項的（：丁1^4多肽如請求項66之匸几八4 夕肽-藥物結合物、或如請求項67之醫藥組合物。 ^吻求項74至78中任-項之方法，其進—步包含在該投 藥之前測試分職耗症、自體免疫疾減排斥反應影 響之組織中的CTLA4表現。 I54449.doc •14·
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