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TW201125865A - Oxadiazole derivative having inhibion activity on endothelial lipase - Google Patents

Oxadiazole derivative having inhibion activity on endothelial lipase Download PDF

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TW201125865A
TW201125865A TW099143878A TW99143878A TW201125865A TW 201125865 A TW201125865 A TW 201125865A TW 099143878 A TW099143878 A TW 099143878A TW 99143878 A TW99143878 A TW 99143878A TW 201125865 A TW201125865 A TW 201125865A
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TW
Taiwan
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substituted
unsubstituted
group
compound
ring
Prior art date
Application number
TW099143878A
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English (en)
Inventor
Kouji Masuda
Shiro Kida
Manabu Katou
Naoki Yoshikawa
Terukazu Kato
Mado Nakajima
Eiichi Kojima
Mitsuhiro Yonehara
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
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Description

201125865 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有血管內皮脂肪酶（Endthelial Lipase， 以下稱爲EL )抑制活性之有用於作爲醫藥的化合物。 【先前技術】
血管內皮脂肪酶（EL)爲脂蛋白質脂肪酶（Lipoprotein Lipase(LPL))、肝脂肪酶（Hepatic Lipase(HL))以及三酸甘油 酯脂肪酶（Triglyceride Lipase)之家族，其經由強的磷脂肪 酶活性參與HDLc之代謝，由基因剔除（knock-out)小鼠或基 因轉殖（transgenic )小鼠之解析而爲明瞭，其作爲規定血中 HDLc量的因子正受到注目（非專利文獻1 )。 很早以前即已知冠動脈疾病（CAD)與血中HDLc量成立負 相關的關係。HDLc藉由抗氧化作用·抗炎症作用•膽固醇逆 轉送作用等而顯示抗動脈硬化作用，低HDLc血症被視爲CAD 之風險因子之一者。 因而，EL抑制劑係藉由HDLc之上昇而成爲CAD治療藥， 實際上於EL基因剔除的病態小鼠中，HDLc上昇與動脈硬化病 變部位之減少已被報告（非專利文獻2 )。 此等知識顯示EL之選擇性抑制劑作爲脂質代謝異常症或 動脈硬化症中的治療藥之有用性。 專利文獻1、2及3中揭示具有肝脂肪酶及/或血管內皮脂 肪酶抑制活性的各種化合物，但關於如本發明化合物之類的噚 二唑衍生物，此任一文獻皆未揭示。 專利文獻4中揭示具有三酸甘油酯脂肪酶、脂蛋白質脂肪 201125865 酶、肝脂肪酶、胰脂肪酶、血管內皮脂肪酶抑制活性 但關於如本發明化合物之類的噚二唑衍生物則未揭 專利文獻5至1 5中揭示具有EL抑制活性的各 但關於如本發明化合物之類的噚二唑衍生物，此任-揭示。 專利文獻16中記載具有PDF’（肽脫甲醯基酉 deformylase))抑制作用的噚二哩衍生物。例如，f 造式之化合物。 之化合物， 示。 種化合物， -文獻皆未 I ( peptide 己載以下構
用或HDLc 然而，專利文獻1 6中並未記載關於EL抑制作 上昇作用。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2 004/093 8 72號小冊 [專利文獻2]國際公開第20〇4/0 943 93號小冊 [專利文獻3]國際公開第2004/0943 94號小冊 [專利文獻4]國際公開第2〇〇6/053250號小冊 [專利文獻5]國際公開第2007/〇42 1 78號小冊 [專利文獻6]國際公開第2007/0 45392號小冊 [專利文獻7]國際公開第2007/045 3 9 3號小冊 [專利文獻8]國際公開第2 007/ 1 1 02 1 6號小冊 [專利文獻9]國際公開第2〇〇7/11〇2丨5號小冊 201125865 [專利文獻1 〇 ]國際公開第2 Ο 0 7 / 1 3 1 2 3 1號小冊 [專利文獻11]國際公開第2007/ 1 3 1 232號小冊 [專利文獻12]國際公開第2007/ 1 3 1 23 3號小冊 [專利文獻13]國際公開第2006/111321號小冊 [專利文獻14]國際公開第2009/ 1 23 1 64號小冊 [專利文獻15]國際公開第2 009/ 1 3 3 8 3 4號小冊 [專利文獻16]特表2006-514693 [非專利文獻]
[非專利文獻1]TCM、第14卷、第5號、2004年、p.202-206 [非專利文獻 2]The Journal of Biological Chemistry
Vol.2 79, No.43, 22, 45 0 8 5 -4 5 092, 2004 【發明內容】 [發明槪要] [發明所欲解決的課題] 本發明之目的係提供優異的E L抑制劑。 [用以解決課題之手段] 本發明者們專心硏究的結果，具體而言，成功合成具有 E L抑制作用的優異化合物。 即’本發明包含： (1) 一種如下式（I)所示之化合物、其製藥上可容許的 鹽或此等之溶劑合物，
201125865
(式中， 環A爲芳香族碳環或芳香族雜環， Z 爲一NR5—、一 0 —或一S—， R5爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 烯基 '經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經 取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取 代或未經取代之烷基氧基羰基或經取代或未經取代之醯基， R1爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基氧 基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳 基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代 之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未 經取代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經 取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或未 經取代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或 未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經 取代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基 201125865 磺醯 代之 取代 經取代或未經取 '經取代或未經 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、 雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基 之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基， R及R3各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基 經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基， R2與R3可—起形成側氧基、 R4爲如下式所示之基：—（CR6R7) n— r8 φ (式中，R6及R7各自獨立爲氫、鹵素、羥基 '羧基、經 取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基， 及R可與鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環，们 爲〇至3之整數’R8爲羧基、氰基 '經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之醯基（惟’ n爲。的情形除外）、經取代或 未經取代之烷基氧基羰基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、 經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之胺基、經 取代或未經取代之胺甲醯氧基或經取代或未經取代之产 _基）， 兀氧 V爲鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基 '經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 T經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 、j戎未縊取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經 ' π未I取代之雜環基 '經取代或未經取代之烷基氧基、經 取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧 基、經取《千±。 一未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代之環 稀基氧基、_ m ^取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未經取 201125865 代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代 之雜芳硫基、經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或未經取 代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代 或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之 雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代 之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基，m爲0至3之整數， 惟’ Z爲一 NR1 2 3 4 5 6 —、n爲〇，且R7爲經取代或未經取代之 胺基的化合物、以及以下所示之化合物除外：
-10· 1 如前述（1)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物，其中Ζ爲一0 —或一.S—; 2 如前述（2)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽或 3 此等之溶劑合物，其中Ζ爲一S—; 4 (4 )如前述（1 )至（3 )項中任一項記載之化合物、其 5 製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中環Α爲芳香族碳 環， 6 (5 )如前述（1 )至（4 )項中任一項記載之化合物、其 製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中環A爲苯環； 7 (6)如前述（1)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物’其中式（I)所示之化合物爲式（11)所示之 201125865 化合物：
(式中，R1、
至（6 )項中任一 等之溶劑合物，圭 R、R3、R4、RX 及 m (7 )如前述（1 ) 製藥上可容許的鹽或此 氧基、經取代或未經取 經取代或未經取代之雜 代之環院基'經取代或未經取代之環稀基 之雜環S、經㈤未經取代之芳基氧基 之雜芳基氧S、經Φ代或未經取代之環误 經取代之環稀基氧基、經取代或未經取代 代或未經取代之芳硫*、經取代⑨未經取 代或未經取ft之環烷硫s、經取代或未經 Φ取代或未經取代之雜環硫基、經取代或 基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經 芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基 經取代之環嫌基擴醯基、經取代或未經取 經取代或未經取代之醯基或經取代或未經 (8 )如前述（！）至（7 )項中任— 製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其 R1爲鹵素、氰基、經取代或未經取代 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳 廷前述（1 )同意義）； 項記載之化合物、其 ^中 i之烷基、經取代或朱 r基 '經取代或未經取 ;、經取代或未經取代 ;、經取代或未經取代 丨基氧基、經取代或未 :之雜環基氧基、經取 :代之雜芳硫基、經取 :取代之環烯硫基、經 未經取代之烷基磺醯 取代或未經取代之雜 磺醯基、經取代或未 :代之雜環基擴醯基、 ί取代之胺基； 項記載之化合物、其 中 之烷基、經取代或未 基、經取代或未經取 R1爲鹵素、 經取代之芳基、
-11 - 201125865 代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代或 未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基礦醯 基、經取代或未經取代之環嫌基擴醯基或經取代或未經取代之 雜環基擴釀基； (9 )如前述（1 )至（8 )項中任一項記載之化合物、其 製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中Ri爲經取代 經取代之芳基；
(1 〇 )如前述（1 )至（9 )項中任一項記載之化合物、其 製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中R8爲竣基、氛基、 經取代或未經取代之烷基氧基羰基、經取代或未經取代之院基 磺醯基 '經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 胺基或經取代或未經取代之胺甲醯氧基： (11) 如前述（10)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽 或此等之溶劑合物，其中R8爲羧基、氰基、經取代或未經取 代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基； ^ (12) 如前述（11)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽 或此等之溶劑合物’其中R8爲經取代或未經取代之胺甲醯基； (1 3 )如則述（丨2 )記載之化合物、其製藥上可容許的鹽 或此等之溶劑合物，其中 R8 爲式：一(c=〇) —nr9_ (CRMr11) — 式中， R9 (i氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基 '經取代或未經取代之環Μ基或經取代或未經取代之雜環 基， -12- 201125865 硝基、竣 稀基、經 經取代或 R10及R11各自獨立爲氨、_素、經基、氰基、 基 '經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、 未經取代之雜芳基、經取㈣未經取代之環院基、經取代或未 經取代之環烯*、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未^ 取代之院基氧基’ R1。& Ru可與鄰接的碳原子—起形成經取 代或未經取代之環， R爲氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜 環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲釀 基或經取代或未經取代之烷基氧基羰基； (1 4 )如前述（1 )至（1 3 )項中任一項記載之化合物、 其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中η爲1; (1 5 )如目I』述（1 )至（1 4 )項中任—項記載之化合物、 其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中R2及R3爲氮； (16) —種如下式（III)所不之化合物 '其製藥上可容許 的鹽或此等之溶劑合物， 式（III )
(III) (式中， -13- 201125865 環B爲經取代或未經取代之含氮雜環， R2及R3各自獨立爲氫、鹵素、經基、氰基、硝基、殘基、 經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基， R2及R3可一起形成側氧基， R4爲如下式所示之基：—（CR6R7) n~R8 (式中，R6及R7各自獨立爲氫、鹵素、羥基、羧基、經 取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基，R6 及R7可與鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環，η 爲〇至3之整數，R8爲翔基、氰基、經取代或未經取代之焼基、 經取代或未經取代之醯基（惟，η爲0的情形除外）、經取代或 未經取代之院基氧基碳基、經取代或未經取代之院基磺醯基、 經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之胺基、經 取代或未經取代之胺甲醯氧基或經取代或未經取代之烷基氧 基）， 惟，環Β爲經取代或未經取代之苯并咪唑、η爲0，且R8 爲經取代或未經取代之胺基的化合物、以及以下所示之化合物 除外：
(17)如前述（16)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽 或此等之溶劑合物，其中環Β爲如下式所示之基： -14- 201125865 (Rx)m]SCv Ri R1b' R1a-/"
N 或 Z2: 式中 環A爲方香族碳環、非方香族碳環、芳香族雜環或非芳香 族雜環，
Z 爲一NR R5爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 條基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環院基經 取代或未經取代之環稀基、經取代或未經取代之雜環基經取 代或未經取代之烷基氧基羰基或經取代或未經取代之醯基’ R丨爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經 取代之焼基、經取代或未經取代之嫌基、經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳 基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之環嫌 基、經取代或未經取代之雜環基' 經取代或未經取代之院基氧 基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳 基氧基、經取代或未經取代之環院基氧基、經取代或未經取代 之環嫌基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未 經取代之院硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未終 取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之環院硫基 '經 經取代之環嫌硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代 未經取代之院基擴釀基、經取代或未經取代之芳基擴驢基、狹 -15- 201125865 μ代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基 @醯基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取 代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經 取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基，
Rx爲鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代 之院基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基 '經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基氧基、經 取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧 基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代之環 嫌基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未經取 代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代 之雜芳硫基、經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或未經取 代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基 '經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代 或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之 雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代 之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基，m爲0至3之整數， 尺1!1及Rlb各自獨立爲氫 '鹵素、羥基、氰基、硝基、羧 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 -16- 201125865 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、 取代之院基氧基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取= 經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取代之環院基氧基 代或未經取代之環稀基氧基、經取代或未經取代之雜環基 基、經取代或未經取代之院硫基 '經取代或未經取代： 基、經取代或未經取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之_ 硫基、經取代或未經取代之環儲硫基、經取代或未經取代：： 環硫基、經取代或未經取代之院基擴醯基、經取代或未經取代 之芳基擴酿基、經取代或未經取代之雜芳基擴醯基、經取代或 未經取代之環院基磺醯基、經取㈣未經取代之環_擴酿 基 '經取代或未經取代之雜環基擴醯基、經取代或未經取代之 醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺 基’ Rh & Rlb可與鄰接的碳原子—起形成經取代或未經取代 之環， Z 爲 ^CR1-或=N_ ,Z2 爲 _CRi=s — N=); (18) 如前述（17)記載之化合物、其製藥上可容許的鹽 或此等之溶劑合物，其中Rla及Rlb與鄰接的碳原子一起形成 經取代或未經取代之環； (19) —種醫藥組成物，其含有如前述（1)至（18)項 記載之中任一項之化合物、其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑 合物； (20 )—種具有血管內皮脂肪酶抑制活性之醫藥組成物， 其含有如前述（1)至（18)項中任一項記載之化合物、其製 藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物； -17- 201125865 又，本發明亦包含： (2 1 )如前述（1 9 )記載之醫藥組成物，其係用於脂質代 謝異常症之治療及/或預防； (22 )如前述（1 9 )記載之醫藥組成物，其係用於高脂血 症之治療及/或預防； (2 3 )如前述（1 9 )記載之醫藥組成物，其係用於動脈硬 化症之治療及/或預防； (24) —種脂質代謝異常症之預防或治療方法，其特徵爲 投與如前述（1)至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥 上可容許的鹽或此等之溶劑合物； (25) —種高脂血症之預防或治療方法，其特徵爲投與如 前述（1)至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥上可容 許的鹽或此等之溶劑合物； (26) —種動脈硬化症之預防或治療方法，其特徵爲投與 如前述（1)至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥上可 容許的鹽或此等之溶劑合物； (2 7 )—種如前述（1 )至（1 8 )項中任一項記載之化合 物、其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物之用途，其係用於 製造脂質代謝異常症治療藥及/或預防藥； (2 8 )—種如前述（1 )至（1 8 )項中任一項記載之化合 物、其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物之用途，其係用於 製造高脂血症治療藥及/或預防藥； (2 9 ) —種如前述（1 )至（1 8 )項中任一項記載之化合 物、其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物之用途，其係用於 -18- 201125865 製造動脈硬化症治療藥及/或預防藥； (30) —種用於脂質代謝異常症之治療及/或預防之如前 述（1)至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥上可容許 的鹽或此等之溶劑合物； (3 1 )—種用於高脂血症之治療及/或預防之如前述（1 ) 至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥上可容許的鹽或此 等之溶劑合物；
(32) —種用於動脈硬化症之治療及/或預防之如前述（D 至（18)項中任一項記載之化合物、其製藥上可容許的鹽或此 等之溶劑合物。 [發明效果] 本發明化合物具有血管內皮脂肪酶抑制作用，故含本發明 化合物的醫藥組成物有用於作爲醫藥品，尤其是作爲脂質代謝 異常症、高血脂症、動脈硬化、粥狀動脈‘硬化、高膽固醇血症、 高三酸甘油酯血症、糖尿病、肥胖及/或X症候群之治療及/或 φ預防用之醫藥係非常地有用。又，本發明化合物選擇性抑制血 管內皮脂肪酶’對於肝脂肪酶（HL)及脂蛋白質脂肪酶（lPL〕 具有高選擇性。又’爲具備作爲醫藥之有用性的化合物。此處， 作爲醫藥之有用性而g ’係包含以下各點：代謝安定性爲良好 的點、藥物代謝酵素之誘導少的點、代謝其他藥劑的藥物代謝 酵素之抑制小的點、爲經口吸收性高的化合物的點、清除率小 的點 '或表現藥效的半衰期非常長的點 【實施方式】 [用以實施發明之形態] -19- 201125865 以下說明本說明書中使用的各用語。又，本說明書中，各 用語於單獨使用的情形，或是與其他用語一起使用的情形皆具 有同一意義。 「鹵素」可舉例氟、氯、溴及碘。 「院基」意指碳數爲1至10個之直鏈狀或分枝狀之院基， 例如’可舉例甲基、乙基、η·丙基、異丙基、n_ 丁基、異丁基、 一級丁基、二級丁基、η -戊基、異戊基、新戊基、n_己基、異 己基、η-庚基、η-辛基、n-壬基、η·癸基等。較佳爲碳數爲ι 至6或1至4個之烷基，例如，可舉例甲基、乙基、n_丙基、 異丙基、η-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n_戊基、異 戊基、新戊基、η-己基、異己基。 「烯基」意指上述「烷基」中具有1個或其以上之雙鍵的 碳數爲2至8個之直鏈狀或分枝狀之烯基，例如，可舉例乙烯 基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。 「炔基」意指上述「烷基」中具有1個或其以上之三鍵的 碳數爲2至8個之直鏈狀或分枝狀之炔基，例如，可舉例乙炔 基、丙炔基、丁炔基等。亦可進一步具有雙鍵。 「環烷基」意指碳數爲3至15之環狀飽和烴基，例如， 可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 橋接環式烴基、螺烴基等。較佳爲環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、橋接環式烴基。 「橋接環式烴基」包含自2個以上之環共有2個或其以上 之原子而成的碳數爲5至8之脂肪族環去除1個氫的基。具體 -20- 201125865 而言，可舉例雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2] 辛基及雙環[3.2.1]辛基、三環[2.2.1.0]庚基等。 「螺烴基」包含自2個烴環共有1個碳原子所構成的環去 除1個氫的基。具體而言’可舉例螺[3.4]辛基等。 「環烯基」意指碳數爲3至10之環狀不飽和脂肪族烴基，
例如，可舉例環丙烯基（例如，1 -環丙烯基）、環丁烯基（例 如，1-環丁烯基）、環戊烯基（例如，1-環戊烯-1-基、2-環戊 烯-1-基、3 -環戊烯-1-基）、環己烯基（例如，1-環己烯-1-基、 2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基）、環庚烯基（例如，!-環庚烯 基）、環辛烯基（例如’ i -環辛烯基）等。較佳爲環丙烯基、 環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。環烯基亦包含環中具有不飽 和鍵的橋接環式烴基及螺烴基。 「芳基」意指單環芳香族烴基（例：苯基）及多環芳香族 烴基（例：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲 基、2 -菲基、3 -菲基、4 -菲基、9 -菲基等）。較佳可舉例苯基或 φ萘基（1-萘基、2-萘基）。 「雜芳基」意指單環芳香族雜環式基及縮合芳香族雜環式 基。 「單環芳香族雜環式基」意指自環內可含有1至4個氧原 子、硫原子、及/或氮原子的5至8員之芳香族環衍生之於可 取代的任意位置上可具有結合鍵的基。 「縮合芳香族雜環式基」意指環內可含有1至4個氧原 子、硫原子、及/或氮原子的5至8員之芳香族環與1至4個 之5至8員芳香族碳環或其他5至8員芳香族雜環縮合之於可 -21- 201125865 取代的任意位置上可具有結合鍵的基。 作爲「雜芳基」，例如，可舉例呋喃基（例：2 -呋喃基、 3'呋喃基）、噻吩基（例：2-噻吩基、3-噻吩基）、吡咯基（例： ^吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例：1-咪唑基、2-味11坐基、4-咪唑基）、吡唑基（例：1-吡唑基、3-吡唑基、4-啦唑基）、三唑基（例：1，2,4-三唑-1-基、1，2,4-三唑-3-基、1，2,4-<唑-4-基）、四唑基（例：1·四唑基、2-四唑基、5 -四唑基）、 嘴唑基（例：2 -嗶唑基、4 · Uf唑基、5 -噚唑基）、異曙唑基（例： 3'羁噚唑基、4-異曙唑基、5-異噚唑基）、噻唑基（例：2-噻唑 基、4 -噻唑基、5-噻唑基）、噻二唑基、異噻唑基（例：3 -異噻 呼基、4-異噻唑基、5-異噻唑基）、吡啶基（例·· 2-吡啶基、3-啦啶基、4-吡啶基）、嗒阱基（例：3-嗒阱基、4-嗒畊基）、嘧 唆基（例：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、呋吖基（furazanyl ) (例：3 -呋吖基）、吡畊基（例：2 -吡阱基）、噚二唑基（例： 1’3,4-噚二唑-2-基）、苯并呋喃基（例：2-苯并[1)]呋喃基、3-#幷[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并 [b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基）、苯并噻吩基（例：2-苯并[b] 嚷吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩 _、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基）、苯并咪唑基（例： 苯幷咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、 〜苯并呋喃基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、喳噚啉基（例：2-嗓噚啉基、5 -喹噚啉基、6 -喹噚啉基）、啐喏啉基（例：3 -啐喏 咐基' 4 -晬喏啉基、5 -啐喏啉基、6 -啐喏啉基、7 _啐喏啉基、 喏啉基）、喹唑啉基（例：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、δ α- 201125865 喹唑啉基、6 -喹唑啉基、7 -唾唑啉基、8 -喹唑啉基）、唾琳基（例： 2 -唾琳基、3 -唾咐基、4 -嗤琳基、5 -嗤琳基、6 -唾琳基、7 -嗤 啉基、8 -喹啉基）、呔阱基（例：1-呔畊基、5 -呔阱基、6 -呔阱 基）、異唾啉基（例：1-異喹啉基、3_異喹啉基、4·異喹啉基、 5 -異喹啉基、6 -異喹啉基、7_異喹啉基、8 -異喹啉基）、呋喃基、 喋啶基（例：2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基）、咔 唑基、啡啶基、吖啶基（例：1 -吖啶基、2 -吖啶基、3 -吖啶基、 4 -吖啶基、9 -吖啶基）、吲哚基（例：1 -吲哚基、2 -吲哚基、3 -吲哚基、4 -吲哚基、5 -吲哚基、6 -吲哚基、7 -吲哚基）、異吲哚 基、啡阱基（例：1 -啡哄基、2 -啡畊基）或啡噻阱基（例：1 _ 啡噻哄基、2 -啡噻阱基、3_啡噻阱基、4 -啡噻阱基）等。 「雜環基」意指環內具有至少1個以上之氮原子、氧原子、 或硫原子之於可取代的任意位置上可具有結合鍵之非芳香族 雜環式基。又，此等非芳香族雜環式基進一步可與碳數爲1至 4個之伸烷基鏈交聯，可與環烷（5至6員爲較佳）或苯環縮 合。又，「非芳香族雜環式基」若爲非芳香族，可爲飽和亦可 爲不飽和。較佳爲5至8員環。例如，可舉例1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3 -吡咯啉基、1 -吡咯啶基、2 -吡咯啶基、3 -吡咯啶 基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4 -咪唑啉基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4 -咪唑啶基、卜吡唑啉基' 3 -吡唑啉基、4 -吡唑啉 基、1 -吡唑啶基、3 -吡唑啶基、4 -吡唑啶基、N -六氫吡啶基、 2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 -哌啶基、1 -哌阱基、2 -哌阱基、2 -嗎 福啉基、3 -嗎福啉基、嗎福啉基、四氫哌喃基等。 「醯基」意指甲醯基、經取代或未經取代之烷基羰基、經 -23- 201125865 取 代 或 未 經 取代之烯基羰基' •經取代: 或: 未經取代 之環烷 基 γμι 振 基 、 經 取 代 或未經取代之環烯 甘 Μώ s m. 基、 經 取代或未 經取代 之 芳 基 γμι W. 基 > 經 取代或未經取代之 雜芳 甘Μώ 基 、經取代 或未經 取 代 之 雜 環 基 γμ< m. 基。「烷基羰基」、「 烯基 ;羰基」 〃環烷基 MOJ 甘 叛碁」 、厂 環 烯 基 振 基 J、 「芳基羰基」、「雜芳基羰基 」、「雜環基羰基」之 厂 烷 基 J 部 分 ，厂 烯基」部分、「環烷基」 !部分、 「環烯基 」部分 、厂 芳 基 J 部 分 ,1 雜芳基」部分、「 雜環 基」 部 分各自意 指上述 厂 烷 基 J ' ‘厂 烯 基 j、「環烷基」、「環 烯基 j 'Γ 芳 基j、·雜 芳基」， .厂 雜 環 基 J _ 3 厂 院 基 氧基羰基」、「烷基 氧基 」、「 烷 硫基」及 「烷基 磺 醯 基 J 之 院 基 部意指上述「烷基 j ° 厂 環 烷 基氧基」、「環院硫 基」 及「 壞 烷基磺醯 基 j 之 環 烷 基 部 分 意 指 上述「環烷基」。 厂 環 烯 基氧基」、「環烯硫 基」 及「 環 烯基磺醯 基」之 環 烯 基 部 意 指 上 述「環烯基」。 厂 芳 基 氧基」、「芳硫基」 及「 芳基 磺 醯基」之 芳基部 分 意 指 上 述 厂 芳 基」。 「雜芳基氧基」、「雜芳硫基」及「雜芳基磺醯基」之雜芳 基部分意指上述「雜芳基j。 「雜環基氧基」、「雜環硫基」及「雜環基磺醯基」之雜環 基部分意指上述「雜環基j» 「芳香族碳環」包含單環芳香族碳環（例：苯環）及縮合 芳香族碳環。此處，作爲「縮合芳香族碳環」，例如，可舉例 碳數爲10至14之縮合芳香族碳環等，具體而言，可舉例萘、 -24- 201125865 菲、蒽等。 「.非芳香族碳環」意指可具有飽和或部分不飽和鍵之可與 芳基或芳香族雜環縮合之5至10員之非芳香族碳環。 「芳香族雜環」意指例如，於環內具有1個以上之任意選 自碳原子以外的氮原子、硫原子及氧原子的雜原子的芳香族 環。該環包含單環或縮合環。 作爲「芳香族雜環」之例示，可舉例自定義於上述「雜芳 基」的基衍生的環，尤其是6員環爲較佳，例如’可舉例吡啶、
「非芳香族雜環」意指例如，於環內具有1個以上之碳原 子以外之任自選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子的非芳香 族環。該環可具有飽和或部分不飽和鍵之可與芳基或芳香族雜 環縮合的5至10員環。 「含氮雜環」意指環內具有至少1個氮原子且可進一步具 有氮原子、硫原子及/或氧原子的環。該環包含單環或縮合環， φ亦可爲芳香族雜環或非芳香族雜環。 作爲「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」、「經 取代芳基」、「經取代雜芳基」、「經取代環烷基」、「經取代環烯 基」、「經取代雜環基」、「經取代烷基氧基羰基」、「經取代醯 基」、「經取代烷基氧基」'「經取代芳基氧基」、「經取代雜芳基 氧基」、「經取代環烷基氧基」'「經取代環烯基氧基」、「經取代 雜環基氧基」、「經取代烷硫基」、「經取代芳硫基」、「經取代雜 芳硫基」、「經取代環烷硫基」、「經取代環烯硫基」、「經取代雜 環硫基」、「經取代烷基磺醯基」、「經取代芳基磺醯基」、「經取 -25- 201125865 代雜芳基磺醯基」、「經取代環烷基磺醯基」、「經取代環嫌基擴 醯基」、「經取代雜環基磺醯基」、「經取代胺甲醯基」、「經取代 胺甲醯氧基」、「經取代烷基羰基」、「經取代烯基幾基」、「，經$ 代環烷基羰基」、「經取代環烯基羰基」、「經取代芳基幾s」、「糸§ 取代雜芳基羰基」、「經取代雜環基羰基」、「R6及R7與鄰接的 碳原子一起形成的環」或「R1()及R11與鄰接的碳原子一起形 成的環」中的取代基，例如，可舉例自以下組成之群組所選擇 之基團： 鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、 經取代或未經取代之烷基（作爲.取代基，例如爲鹵素、羥 基、羧基、氰基、經取代或未經取代之胺基、烷基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環基 '烷基氧基、烷基氧基羰基、烷基氧基 羰基胺基、胺甲醯基，例：甲基、乙基、異丙基、三級丁基、 CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2COOCH3 ' CH2NH2、CH2CN、 苄基）、 經取代或未經取代之烯基（作爲取代基，爲鹵素、羧基、 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基，例：乙烯基）、 經取代或未經取代之炔基（作爲取代基，爲鹵素、烷基、 芳基、環烷基 '雜芳基、雜環基，例：乙炔基）、 經取代或未經取代之芳基（作爲取代基，爲鹵素、羥基、 氰基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、經取代或未經取代之烷基氧 基、環院基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、烷基氧基 羰基，例：苯基、萘基）、 -26- 201125865 經取代或未經取代之環烷基（作爲取代基，爲鹵素、氰基、 垸基、方基、環烷基、雜芳基、雜環基、烷基氧基羰基，例： 環丙基、環丁基）、 經取代或未經取代之環烯基（作爲取代基，爲鹵素、烷基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環基，例：環丙烯基）、 經取代或未經取代之雜芳基（作爲取代基，爲鹵素、烷基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、經取代或未經取代之烷基氧 基。例：四唑基、吲哚基、吡唑基）、 經取代或未經取代之雜環基（作爲取代基，爲鹵素、烷基、 方基環院基、雜芳基、雜環基、院基擴醯基。例：卩比略卩定基、 嗎福啉基、哌阱基'哌淀基）、 經取代或未經取代之烷基氧基（作爲取代基，爲鹵素、羧 基、氰基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基，例：甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、〇CF3)、 經取代或未經取代之芳基氧基（作爲取代基，爲鹵素、烷 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基，例：苯基氧基）、 經取代或未經取代之矽烷基氧基、 經取代或未經取代之胺基（例：烷基胺基（例··甲基胺基、 乙基胺基一甲基胺基）、醯基胺基（例：乙醯基胺基、苄醯 基胺基）、芳基烷基胺基（例：苄基胺基、Ξ苯甲基胺基）、羥 基胺基自基胺基院基（例：二乙基胺基甲基）、院基氧基鑛 基胺基、烷基磺醯基胺基、胺甲醯基胺基、雜環基羰基胺基、 方基擴艦基胺基、雜芳基磺醯基胺基）、 經取代或未經取代之胺甲醯基（作爲取代基，爲經基、氰 -27- 201125865 醯基 例： 甲基胺 基、經取代或未經取代之烷基、烷基氧基、烷基磺 院基胺甲釀基（例：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、 甲醯基、苯基乙基胺甲醯基、二甲基胺基乙基胺甲醯基、 雜 醯 基k甲醯基、羥基乙基胺甲醯基）、烷基磺醯基胺甲醯基 方基垸基胺甲醯基、經取代或未經取代之烷基氧 楚歧甲 經取代或未經取代之胺甲醯氧基（作爲取代基， 烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基）、 經取代或未經取代之醯基（作爲取代基，爲_素、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環基，例：烷基羰基、芳 爲_ 素、 雜芳基羰基、雜環基羰基、甲醯基、乙醯基）、 基羰 基、 作爲取代基， ，例：甲烷磺
經取代或未經取代之烷基磺醯基（ 院基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基 烷磺醯基）、 經取代或未經取代之芳基磺醯基、 經取代或未經取代之雜芳基磺醯基（作爲取代 素、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基）、 爲幽 經取代或未經取代之胺磺醯基、 經取代或未經取代之烷基氧基羰基（作爲而〜_ 取代基，爲鹵 素、垸基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基。例：甲氧基擬基、 乙氧基羰基、三級丁氧基羰基）、芳基氧基羰基、雜芳基氧基 羰基、雜環基氧基羰基、 環院基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基擴酸基、 院基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺酸基、雜芳基 -28- 201125865 亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 亞硝基、 烯基氧基（例：乙烯基氧基、烯丙基氧基）、 方基烷基氧基（例：苄氧基）、 醯胺基、 異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、锍基、 院硫基（例：甲硫基）、 甲醯基氧基'鹵甲醯基、草醯基、硫甲醯基、硫羧基、一 硫竣基、硫胺甲醯基、亞擴酸基、磺酸基、磺酸胺=讲基: 服基、甲肤基 '胍基、酞醯亞胺基、側氧基等。,經 之該取代基取代。 ’、1至4個 作爲「經取代或未經取代之胺甲釀基」、「經取代或未經取 代之胺基」'「經取代或未經取代之胺甲醯氧基」之取代基’，較 佳可舉例羥基、經取代或未經取代之院基（作爲取代基，爲經 基、羧基 '氰基、院基）、燦基、，經取代或未經取代之芳基^ 經取代或未經取代之雜環基氧基、雜芳基、經取代或未經取代 之環烷基（作爲取代基’爲氰基、烷基氧基羰基）、經取代或 未經取代之醯* (作爲取代基，爲羥基、氰基、烷基氧基卜 經取代或未經取代之院基氧基羯g (作爲取代基’爲院基）、 方基氧基羰基、雜芳基氧基羰基、雜環基氧基羰基、經取代或 未經取代之胺礦酿基（作爲取代基，爲經取代或未經取代之院 基、烷基氧基羰基）、經取代或未經取代之烷基磺醯基“乍爲 取代基，爲齒素、芳基）、經取代或未經取代之胺甲醯基（作 爲取代基，爲烷基）、環烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳 29- 201125865 基擴醯基（作爲取代基，爲鹵素、烷基氧基）、雜芳基磺醯基、 雜環基磺醯基、醯基、羥基、烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、 芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、胺基等。 「烷基氧基羰基」、「烷基氧基羰基胺基」、「烷基胺基」、「芳 基院基胺基」、「烷基胺基烷基」、「烷基氧基羰基胺基」、「烷基 磺醯基胺基」、「烷基氧基」、「烷基磺醯基」、「烷基胺甲醯基」、 「烷基磺醯基胺甲醯基」、「雜芳基烷基胺甲醯基」、「經取代或 未經取代之烷基氧基胺甲醯基」、「烷基羰基」、「烷基亞磺醯 基」、「芳基烷基氧基」及「烷硫基」之烷基部分意指上述「燒 基」。 「烯基氧基」之烯基部分意指上述「烯基」。 「芳基烷基胺基」、「芳基磺醯基胺基」、「芳基羰基」、「芳 基氧基羰基」、「芳基亞磺醯基」及「芳基烷基氧基」、「芳基擴 醯 基 J 之 芳 基 部 分 意 指 上述 厂 芳 基」。 Γ 雜 芳 基 烷 基 胺 甲 醯基 J， .厂 雜芳基 擴 醯基胺 基」 、Γ 雜 芳 基 im 基 J ' .厂 雜 芳 基 氧 基 振 基」， .厂 雜 芳基磺 醯 基」及 「雜 芳 基 亞 磺 醯 基 J 之 雜 芳 基 部 分 意 指上 述 厂 雜芳基 j 〇 厂 雜 壞 基 Vfii W. 基 J、 厂 雜環 基 γμι 基胺基 j ' 「雜環; 基氧: 基: W.; 基 j' 厂 雜 環 基 磺 醯 基 J 及 厂 雜環 基 亞 磺醯基 j 之雜環 基部 分 意 指 上 述 厂 雜 環 基 j ' > 广 環 烷 基 磺 醯 基 J 及「 環 院 基亞磺 醯 基」之 環烷 基 部 分 意 指 上 述 Γ 環 垸 基 J ' ) 本 發 明 化 合 物 中 較 佳爲 以 下 態樣之 化 合物。 作 爲 環 A 5 可 舉^ 刺 與鄰 接 5 員環縮 合 的芳香 族碳 環 、 非 芳 -30- 201125865 香族碳環、芳香族雜環或非芳香族雜環。 作爲式（I)中的環A，可舉例與鄰接5員環縮合的芳香 族碳環或芳香族雜環。環A不僅包含單環、亦包含縮合環（2 至3個之縮合環），特佳爲單環。環A係於可取代的任意位置 以R1 (包含氫）取代者，其以外之可取代的任意位置可以0 至3個Rx取代。 作爲環A，例如，可舉例以下之環。又，於以下之環，經
R1 (包含氫）取代的位置以外之任意位置可經Rx於〇至3處 所取代。
(其中，R1與前述同意義，上述式中，Ri代表環A中之 於可取代的任意位置被取代者）。
較佳可舉例以下之環。
t爲-NR 或- S-’較佳爲_〇_或_s_，更佳爲_s_。 R5爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環院基、經 取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取 代或未經取代之院基氧基擬基麵取代或未經取代之釀基。 -31- 201125865 較佳爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之芳基或經取代或未經取代之環烷基。 R1爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基 '羧基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳r 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環稀 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之院基氧 基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳 基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代 之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未 經取代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未，經 取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或$ 經取代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或 未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、，經 取代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環院基 磺醯基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取 代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經 取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基。 較佳爲氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未 '經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取 代或未經取代之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧 -32- 201125865 基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫 基 '經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或未經取代之環嫌 硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經取代之垸 基擴酿基、經取代或未經取代之芳基磺醯基'經取代或未經取 代之雜芳基擴醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯基、經取 代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之雜環基擴 醯基、經取代或未經取代之醯基或經取代或未經取代之胺基。 Φ 更佳爲氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或 未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧基、經取 代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯 基、經取代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之 環烷基磺醯基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或 未經取代之雜環基磺醯基或經取代或未經取代之胺基。 R2及R3各自獨立爲氫、鹵素 '羥基、氰基、硝基、羧基、 φ經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基，r 2 及R3可一起形成側氧基。 較佳爲氫。 R4爲如下式所示之基：-(CR6r7) n-R«。 R6及R7各自獨立爲氫、鹵素、羥基 '羧基、經取代或未 經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基，&6及r7可與 鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環。 ' 較佳爲氫。 作爲R6及R7與鄰接的碳原子—起形成的環，意指3至Μ -33- 201125865 之飽和或不飽和之烴環，或於該烴環內含有1至4個氧原子、 硫原子、及/或氮原子的飽和或不飽和雜環。非芳香環爲較佳， 作爲此等環’例如’可例示環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、 環庚烷 '環辛烷、環環丙烯、環丁烯 '環戊烯、環己烯、環庚 烯，或此等中於該烴環內含有1至4個氧原子' 硫原子、及/ 或氮原子的飽和或不飽和雜環。 較佳可舉例以下者。
η爲0至3之整數。較佳爲1或2。更佳爲1。 R8爲羧基、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之醯基（惟，η爲0的情形除外）、經取代或未經取代之 烷基氧基羰基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未 經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經 取代之胺甲醯氧基或經取代或未經取代之烷基氧基。 較佳爲羧基、氰基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取 代或未經取代之胺基。 更佳爲如下式所示之基：-(C=0) -NR9-( CR1GRM ) _Ri2。 .R9爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環院 基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環 基。 較佳爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 -34- 201125865 之方基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環 院基或經取代或未經取代之雜環基。 R及Rl1各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經 取代之k基氧基，R1()及Rii可與鄰接的碳原子一起形成經取 代或未經取代之環。 較佳爲氫、經取代或未經取代之烷基或Rl()& Rll可與鄰 接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環。 作爲R &Rl1與鄰接的碳原子一起形成的環，意指3至 15之飽和或不飽和之烴環，或於該烴環內含有丨至4個氧原 子、硫原子、及/或氮原子的飽和或不飽和雜環。非芳香環爲 較佳，作爲此等環，㈣，可例示環丙垸、環y [環戊院、 環己烷、環庚烷、環辛烷、環環丙烯、環丁烯、環戊烯環己 嫌、環庚燦’或此等中於該烴環內含有丨1 4個氧原子、硫原 子、及/或氮原子的飽和或不飽和雜環。 較佳爲環丙烷。 RI2爲氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之方基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜 環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醯 -35- 201125865 基或經取代或未經取代之烷基氧基羰基。 較佳爲氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基。
Rx爲鹵素、羥基、氰基 '硝基、羧基、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基氧基、經 取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧 基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代之環 烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未經取 代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代 之雜芳硫基、經取代或未經取代之環院硫基、經取代或未經取 代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代 或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯 基 '經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之 雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代 之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基。 較佳爲鹵素、氰基、經取代或未經取代之炔基、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經 取代之芳基氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或 -36- 201125865 未經取代之芳基磺醯基、
代或未經取代之胺基。 經取 未經取代之雜芳基、
未經取代之芳基氧基或經取代或未經取代之烷基磺醯基 m爲0至3之整數。較佳爲〇至2之整數。 更佳爲鹵素、氰 式（ΠΙ)中的環B爲與如下式所示之基： N 一 4
R2 R3 (上述式中，R2、R3及R4與前述同意義）結合的碳原子 所鄰接的一方之原子爲氮原子的含氮雜環。 環B不僅含單環亦包含縮合環（2至3個之縮合環），但 以單環或二環爲特佳。環B除上述式（in)所示的氮原子以 外亦可含有雜原子’作爲環B之構成原子，可舉例碳原子、氧 原子、氮原子、硫原子。作爲構成環B的鍵結，可舉例單鍵、 雙鍵。 又，環B可經如下式所示之基以外的基取代：
R2 R3 (上述式中，R2、R3及R4與前述同意義）。 作爲環B，例如，可舉例以下之環。 -37- 201125865
上述環B中，於取代可能的任意位置可經如下式所示之基 以外的取代基取代： -38- 201125865 n-n
R2 R3 O 作爲環B，較佳爲如下式所示之基： R1b
或 R1a
z2 NA/ Rlb、 Z1及Z2與前 其中’作爲環B中之如下式所示基以外的取代基.
N-N /χΛ^4 R2 R3 可舉例_素、羥基、氰基、硝基、羧基 '經取代或未經 代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基 經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之環嫌基、 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之院基氧基、 取代或未經取代之芳某每甘 々矿^ 基氧基、經取代或未經取代之雜芳基 基、經取代或未經取代之環院基氧基、經取代或未經取代之 烯基氧基、經取代或未經 代之院硫基、經取代心f雑環基氧基、經取代或未經: _ 代之芳硫基、經取代或未經取, 之雜方硫基、經取代或去^ 代之環煤硫基、經取代或未之環焼硫基、經取代或未經〗 取代之院基擴醯基、經取什』取代之雜環硫基、經取代或未 取代或未經取代之芳基《基、經取f -39- 201125865 或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之 雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代 之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基等。可以1至4個該取 代基取代。 Z1 爲 sCR1-或= N-。 Z2 爲- CR1：=或-N=。 尺13及Rlb各自獨立爲氫 '鹵素、羥基、氰基、硝基、殘 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經 取代之烷基氧基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未 經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取 代或未經取代之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧 基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫 基、經取代或未經取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之環院 硫基、經取代或未經取代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜 環硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基 '經取代或未經取代 之芳基磺醯基、經取代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或 未經取代之環烷基磺醯基、經取代或未經取代之環烯基擴醯 基、經取代或未經取代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之 醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺 基’ Rla及Rlb可與鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代 -40- 201125865 之環。 作爲Rla及Rlb與鄰接的碳原子〜胡取命的μ 起形成的環，意指3至 15之飽和或不飽和之烴環，或於該烯砰氏合# ^環內含有丨至4個氧原 環爲較 子' 硫原子 '及，或氮原子的飽和践不飽和雜環。芳香 ' 佳 例如，可舉例以下之環。
Κ &…與鄰接的碳原子—起形 中的取代基’可舉例《、經基、氯基、硝基、竣基經： 或未經取代之院基、經取代或未經取代之稀基、經取 取代之快基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取J 雜芳基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未
嫌基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之二 氧基、經取代或未經取代之苦I备甘 取代之方基氧基、經取代或未經取代之雜 —、，、〈取代或未經取代之環院基氧基、經取代或 代之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代 未經取代之院硫基、經取代或未經取代之芳硫基 ： 經取代之雜芳硫基、經取代或未經取代之環院硫基、經取= -41- 201125865 未經取代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代 或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、 經取代或未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷 基磺醯基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經 取代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未 經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基等。 可取代的任意位置可經1至4個該取代基取代。 本發明之式（I)、式（II)或式（III)之化合物之一個以 上之氫、碳或其他原子可以氫、碳或其他原子之同位素取代。 例如’式（I)之化合物包含式（I )化合物之全部放射性 標識體。式（I)之化合物之此等「放射性標識化」、「放射性 標識體」等，各自被包含於本發明，作爲代謝藥物動態硏究及 結合分析中的硏究及/或診斷工具爲有用的。作爲可倂入本發 明之式（I)之化合物的同位素之例，各自如2H、3H、13c、14c、 I5N、180、170、31P、32P、35s、18F、及 36ci 之方式包含氫、 碳、氮、氧、磷、硫、氟、及氯。本發明之放射性標識化合物 可以該技術領域周知之方法調製。例如，式（I)之氚標識化 合物’例如’經由使用氚的觸媒的脫鹵素化反應，可調製於式 (I)之特定之化合物中導入氚者。此方法可包含於適切觸媒 例如Pd/c之存在下，鹼存在或非存在下，使式（I)之化合物 適切地經鹵素取代的前驅物與氚氣反應。作爲調製其他氚標識 化合物用之適切方法’可參照文書Me PAjvsica/ and Biomedical Sciences, Vo l · 1, Labeled C o mp o und s (P a r t A), -42- 201125865
Chapter 6( 1 987年）。14C-標識化合物可經由使用具有14C碳的 原料來調製。 作爲本發明化合物之製藥上可容許的鹽，包含以下之鹽。
作爲鹼性鹽，例如，包含鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、 緦鹽等之鹼土類金屬鹽；鈹鹽、鎂鹽、鋅鹽、過渡金屬鹽等之 金屬鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙 醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因（pro caine)鹽、 葡甲胺（meglumine)鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等之脂肪族胺 鹽；N，N-二节基乙二胺、苯乙节胺（benethamine)鹽等之芳院 基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異唾啉鹽等之雜環芳 香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基 三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽 等之4級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等之鹼性胺基酸鹽等。 作爲酸性鹽，例如，包含鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸 鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、丙 酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋 果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等之有機酸鹽；甲烷磺酸鹽、 羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽；天冬醯胺 酸鹽、麩醯胺酸鹽等之酸性胺基酸等。 溶劑合物意指本發明化合物或其製藥上可容許的鹽之溶 劑合物，例如，可列舉醇（例：乙醇）合物或水合物等。作爲 水合物，可舉例1水合物、2水合物等。 「抑制」構成的用語意指本發明化合物抑制EL之作用。 「製藥上可容許」構成的用語意指並無預防上或治療上有 -43- 201125865 害者。 本發明化合物之一般製造法例示如下。又，萃取、純化等 以通常之有機化學之實驗進行處理爲宜。 式（1-1)所示之化合物，可以如下方式合成。 (RX)mv^rN 第 1 步驟 (RX)m^rN 〇 第3步驟 nh2nh2
M m r-2
第2步驟 R1-B(0H)2 驗
Pd-偶合 第4步驟 H00C-R4 縮合劑
第5步驟 脫水劑
(式中，各記號與前述同意義，式（Γ-1)所示之化合物 可使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物衍生的化合物。 「ak」意指碳數爲1至3之烷基，「Hal」意指鹵素）。 第1步驟 使式（Γ-1)所示之化合物與式：CHR2R3-COO-ak所示之 化合物反應，而製造式（Γ-2)所示之化合物之步驟。 作爲反應溶劑，可舉例N，N -二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、 芳香族烴類（例如，甲苯、苯、二甲苯等）、飽和烴類（例如， 環己烷、己烷等）、鹵素化烴類（例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚類（例如，四氫呋喃、二乙基醚、二噚烷、 1，2-二甲氧基乙烷等）、酯類（例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等）' -44- 201125865 酮類（例如’丙酮、甲基乙基酮等）、腈類（例如，乙腈等）、 醇類（例如，甲醇、乙醇、三級丁醇等）、水及此等之混合溶 劑等。 較佳使用芳香族烴類（例如，甲苯 '苯、二甲苯等）或醚 類（例如，四氫呋喃、二乙基醚、二噚烷、L2 —二甲氧基乙院 等）爲宜。 作爲鹼’例如可舉例金屬氫化物（例如，氫化鈉等）、金 屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化 ®鋇等）、金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸絶等）、金 屬烷氧化物（例如，甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等）、碳酸 氫鈉' 金屬鈉 '金屬醯胺、有機胺（例如，三乙基胺、二異丙 基乙基胺、DBU、2,6 -二甲基U比D定（lutidine)等）、Π比陡、院 基鋰（n-BuLi、二級 BuLi、三級 BuLi)等。 較佳使用金屬鈉或金屬醯胺爲宜。 於-7 8至3 0 °C使反應0.5至1 2小時爲宜。
作爲式：CHR2R3-COO-ak所示之化合物，例如可舉例乙酸 丁酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯。· 第2步驟 使式（)所示之化合物與式·· R^B ( OH ) 2所示之化 合物於鈀觸媒下反應，而製造式（Γ _3)所示之化合物之步驟。 作爲溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用芳香族烴 類（例如，甲苯 '苯、二甲苯等）或醚類（例如，四氫呋喃、 二乙基醚、二噚烷、1,2 -二甲氧基乙烷等）爲宜。使用微波進 行反應之際，可於不使用溶劑的條件下進行反應。 -45- 201125865 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳爲金屬碳酸鹽（例 如，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸絶等）或有機胺（例如，使用三乙 基胺、二異丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等）爲宜。 反應於鈀觸媒（例：Pd(PPh3) 4、PdCl2、Pd(OAc) 2、 Pd ( dba ) 2等）與膦配位體（例：PPh3、BIN AP等）之存在下， 於使用的溶劑的回流溫度下使反應〇 · 5至1 2小時爲宜。 使用微波進行反應之際，於80至200°C使反應5分鐘至1 小時爲宜。溶劑可使用上述記載之溶劑，亦可不使用。 作爲式：I^-B ( OH ) 2所示之化合物，例如可舉例苯硼酸 等。 第3步驟 使式（Γ - 3 )所示之化合物與肼反應，而製造式（I ’ -4 ) 所示之化合物之步驟》 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用N，N-二甲基甲醯胺、醇類（例如，甲醇、乙醇、三級丁醇等）或 N -甲基-2-吡咯啶酮爲宜。 於使用溶劑的回流溫度下使反應〇 . 5至1 2小時爲宜。 使用微波進行反應之際，於80至2 00°C使反應5分鐘至1 小時爲宜。可使用步驟1記載之溶劑，亦可不使用。 第4步驟 使式（Γ-4)所示之化合物與式：HOOC-R4所示之化合物 反應，而製造式（Γ-5)所示之化合物之步驟。 本步驟可使用作爲羧酸與胺之縮合反應之已知反應條件 來進行。例如，可使用N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC )或 -46- 201125865 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSCD)等作爲 縮合劑。又，作爲添加劑，可使用1-羥基苯并三唑（HOBt)、 3,4-二氫-3-羥基-4-側氧基-1，2,3-苯并三哄（110081)或]^-羥 基琥珀醯亞胺（HOSu)等。 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用無水 二甲基甲醯胺、N，N -二甲基甲醯胺、二甲基亞砸、N -甲基- 2- 吡咯啶酮爲宜。 於室溫或使用溶劑的回流溫度下使反應0.5至24小時爲 籲宜。 使用微波進行反應之際，於80至200°C使反應5分鐘至1 小時爲宜。可使用步驟1記載之溶劑，亦可不使用。 作爲式：HOOC-R4所示之化合物，例如可舉例3-三級丁 氧基-3-側氧基丙酸、4-三級丁氧基-4-側氧基丁酸或2-(三級丁 氧基羰基胺基）乙酸等。 第5步驟
將式（Γ - 5 )所示之化合物脫水，而製造式（I- 1 )所示之 化合物之步驟。 作爲溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用鹵素化碳 化氫類（例如，二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷等）或醚類（例 如’四氫呋喃、二乙基醚、二噚烷、I,2 -二甲氧基乙烷等）爲 宜。 作爲脫水劑，可使用伯吉斯試劑（Burgess reagent )、TsCl 與有機胺、MsCl與有機胺、PPh3與CBr4或PPh3與C2C16等。 於室溫或使用溶劑的回流溫度下使反應0.5至24小時爲 -47- 201125865 宜。 使用微波進行反應之際，於80至2 00 °C使反應5分鐘至1 小時爲宜。可使用步驟1記載之溶劑’亦可不使用。 式（11 -1 )所示之化合物亦可與上述圖解同樣地已如以下 之方式合成。
第2步驟（RX)|
Oak r1-b(oh)2 鹼 Pd-偶合
RlO^<^〇ak ΙΓ-3 第4步驟（Rx)m HOOC-R4 R1 縮合劑
ΙΓ-5 R4
11-1
(式中，各記號與前述同意義，式（II’-1)所示之化合物 可使用公知之化合物’亦可使用由公知化合物衍生的化合物。 「ak」意指碳數爲1至3之烷基’「Hal」意指鹵素）。 式（III- 1 )所示之化合物亦與上述圖解同樣地可以如以下 之方式合成。 -48- 201125865
111-1 第1步驟 CHR2R3-COO-ak 鹼
第3步驟 nh2nh2
N ,NH? 第4步驟 HOOC-R4 縮合劑
R4 第5步驟 脫水劑'
y~~R4 (式中，各記號與前述同意義，式（in’-1)所示之化合 物可使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物衍生的化合 ®物。「ak」意指碳數爲1至3之烷基，「Hal」意指鹵素）。 式（ΙΙΓ-1)所示之化合物亦可使用市售之化合物，亦可 使用熟知之有機合成反應製造。製造環B上具有取代基的最終 物之場合，亦可使用此等環B上之具有取代基的式（m’-j) 所示之化合物，替代此，亦可使用此等取代基於第1至5步驟 之途中導入環B，亦可於導入獲得式（III-1)所示之化合物後 再導入。
又 (RX)n Har 式（Γ-2 )所示之化合物亦可以下列方法合成
Vchr2r3
'Z 1，-6 第6步驟 (ak-0)2C0 驗
(Rx)巾' HaK \'-2 (式中，各記號與前述同意義，式（I’- 6)所示之化合物 可使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物衍生的化合物。 「ak」意指碳數爲1至3之烷基，「Hal」意指鹵素）。 第6步驟 使式（Γ-6)所示之化合物與式：（ak-〇) 2CO所示之化合 -49- 201125865 物反應，而製造式（I’-2 )所示之化合物之步驟。 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用醚類 (例如，四氫呋喃、二乙基醚、二曙烷等）爲宜。 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳使用金屬醯胺或烷 基鋰（n-BuLi、二級BuLi、三級BuLi )來進行爲宜。 於-7 8至3 0 °C使反應0.5至2 4小時。 作爲式：（ak-0 ) 2CO所示之化合物，例如可舉例碳酸二 乙酯等。 又，式（II’-2 )所示之化合物可與上述圖解同樣地如以下 方式合成。
第6步驟 II.-6 (ak-0)2C0 驗
(式中，各記號與前述同意義，（ΙΓ-6 )所示之化合物可 使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物衍生的化合物。 「ak」意指碳數爲1至3之烷基，「Hal」意指鹵素）。 又’式（ΙΙΓ-2 )所示之化合物可與上述圖解同樣地如以 下方式合成。 第6步驟 (ak-0)2C0 驗
G> chr2r3 111-6 (式中，各記號與前述同意義，（ΙΙΓ-6)所示之化合物可 使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物經常法衍生的化合 物。「ak」意指碳數爲！至3之烷基）。 式（Γ -1 )所示之化合物中，Z爲S的化合物，可以如下 -50- 201125865 方式合成。
Γ-7 第7步驟 θ© NC^S K 氧化劑
1'-8 第8步驟 鹵化 (Rx)m ~'-,〆Ν T a[ >-Hal Hal 入 (式中’各記號與前述同意義，式（Γ-7)所示之化合物 |可使用公知之化合物，亦可使用由公知化合物經常法衍生的化 合物。「Hal」意指鹵素）。 第7步驟 使式（Γ-7)所示之化合物與硫氰酸鉀反應，而製造（ι，_8) 所示之化合物之步驟。 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用鹵素 化烴類（例如，二氯甲烷' 氯仿、1，2-二氯乙烷等）、乙酸或水
爲宜。 作爲氧化劑，使用溴或碘爲宜。 於-20至5 0°C使反應0.5至48小時爲宜。 第8步驟 將式（Γ-8 )所示之化合物鹵素化，而製造式（I’-1-S )所 示之化合物之步驟。 作爲溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用腈類（例 如’乙腈等）爲宜。 作爲鹵素化劑，使用氯化銅（；II)或溴化銅（II)爲宜。 -51 - 201125865 於-20至90 °C使反應0.5至48小時爲宜。 又，式（11 ’ -1 )所示之化合物可與上述圖解同樣地如以下 方式合成。
第7步驟 ®Θ NC，S Κ 氧化劑
第8步驟 鹵化 (式中，各記號與前述同意義，式（Π’-7)所示之化合物 可使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物經常法衍生的化 合物。「Hal」意指鹵素）。 式（Γ-1)所示之化合物中Z爲S，且環A爲芳香族雜環 的化合物 (Rx), Hal· 2 'Hal Γ-9 可以如下方式合成 第9步驟（叫 Har
S=C=N-LG
Η Η nYn'lg s Hal MO 第l〇步驟 鹼 (Rx)r Hal K、/NH,
Hal l'-11 第11步驟 鹼 (RX)m、 Hal· 第12步驟 >-NH2 'S l，-8-SA1 鹵化
Hal Γ-1-SA1 (式中，環A1爲芳香族雜環，其他記號與前述同意義。 式（Γ -9 )所示之化合物可使用公知之化合物，亦可使用自公 知化合物經常法衍生的化合物。「Hal」意指鹵素，「LG」意指 -52- 201125865 脫離基’作爲L G，例如，可舉例乙醯基、苄醯基等）。 第9步驟 使式（Γ-9)所示之化合物與式：S=C = N_LG所示之化 合物反應’而製造式（I，-10)所示之化合物之步驟。
作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用芳香 族烴類（例如，甲苯、苯、二甲苯等）、醚類（例如，四氫呋 喃、二乙基醚 '二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等）、酯類（例如， 乙酸甲酯、乙酸乙酯等）或酮類（例如’丙酮、甲基乙基酮等） 於室溫或使用溶劑的回流溫度使反應0 · 5至2 4小時爲宜。 作爲式：S = C = N - L G所示之化合物，例如，可舉例苯甲 醯基異硫氰酸酯等。 第1 〇步驟 自式（I’-10)所不之化合物製造式（Ι’-ll)所示之化合 物之步驟。 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳爲芳香族 烴類（例如，甲苯、苯、二甲苯等）、醚類（例如，使用四氫 呋喃、二乙基醚、二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等）或醇類（例 如’甲醇、乙醇、三級丁醇等）爲宜。 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳使用金屬氫氧化物 (例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等）或金 屬烷氧化物（例如，甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等）。 於室溫或使用溶劑的回流溫度使反應0.5至24小時爲宜。 第11步驟 -53- 201125865 自式（I’-ll)所示之化合物製造式所示之化 合物之步驟。 作爲反應溶劑’可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用N，N_ 二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、芳香族碳化氫類（例如，甲苯、 苯、二甲苯等）或醚類（例如，四氫呋喃、二乙基醚、二噚烷、 1，2-二甲氧基乙烷等）爲宜。 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳使用金屬氫化物（例 如，氫化鈉等）、金屬烷氧化物（例如，甲醇鈉、乙醇鈉、三 級丁醇鉀等）、金屬鈉或金屬醯胺爲宜。 使於室溫或使用溶劑的回流溫度下反應0.5至24小時爲 宜。 第1 2步驟 將式（Γ-8-SA1)所示之化合物鹵素化，而製造式（Γ-1-SA») 所示之化合物的步驟。 與上述第8步驟同樣地進行爲宜。 式（IΓ -1 )所示之化合物亦可以下列方法合成。
S=C=N-LG
第14步驟 鹼
第15步驟 氧化劑
第16步驟 鹵化
(式中，各記號與前述同意義，式（II’-9 )所示之化合物 可使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物經常法衍生的化 -54- 201125865 合物，「Hal」意指鹵素’「lg」意指脫離基，作爲LG 舉例乙醯基、苄醯基等）。 第1 3步驟 使式（Π’-9)所示之化合物與式：S=C=N-LG 合物反應’而製造式（Π，_10)所示之化合物之步驟 '與上述第9步驟同樣地進行爲宜。 第14步驟 (ιι’-ιο)所示之化合物製造式（im) 與上述第1 0步驟同樣地進行爲宜。 第1 5步驟 自式（II’-ll)所示之化合物製造式（11，_8)所 物之步驟。 作爲反應溶劑，可使用步驟1記載之溶劑。較佳 化烴類（例如’二氯甲烷、氯仿、丨，2 _二氯乙烷等）、
作爲氧化劑’使用溴或碘爲宜❶ 使於-20至5 0°c反應0.5至48小時爲宜。 第1 6步驟 將式（II’-8)所不之化合物_素化，而製造式（ 示之化合物之步驟。 與上述第8步驟同樣地進行爲宜。 式（Γ - Μ )所示之化合物可以如下方式合成。 ，例如可 所示之化 〇 示之化合 示之化合 使用鹵素 乙酸或水 11，-1 )所 自式 物之步驟
所 -55- 201125865
第18步驟 r!-lg
鹼 (.式中’各記號與前述同意義，式（1，_12)所示之化合物 可使用公知之化合物’亦可使用自公知化合物經常法衍生的化 合物’「Hal」意指鹵素，r LG」意指脫離基’可舉例鹵素、_0Ms、 -OTs、-OTf、-ONs等，其中，rMs」代表甲烷磺醯基，「Ts」 代表對甲苯碌醯基’「Tf」代表三氟甲烷磺醯基，「Ns」表示鄰 硝基苯磺醯基）。 第1 7步驟 使式（Γ-12)所示之化合物與硼酸酯於鈀觸媒存在下反 應，而製造式（I’-13)所示之化合物之步驟。 作爲溶劑’可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用N,N_二甲 基甲醯胺、二甲基乙醯胺、芳香族烴類（例如，甲苯、苯、二 甲苯等）或醚類（例如，四氫呋喃、二乙基醚、二曙烷、丨，2-二甲氧基乙烷等）爲宜。 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳使用乙酸鉀等之金 屬乙酸鹽爲宜。 反應於鈀觸媒（例：Pd(PPh3) 4、PdCl2、Pd(OAc) 2、 Pd( dba) 2、PdCl2(dppf) CH2C12 等）與膦配位體（例：pph3、 BINAP等）之存在下，於0至120°C使反應0.5至48小時爲宜。 -56- 201125865 使用微波進行反應之際，於80至200°C使反應5分鐘至1 小時。溶劑可使用上述記載之溶劑。 作爲砸酸酯’例如可舉例雙戊酿二棚（Bis(pinacolato) diboron)等 ° 第1 8步驟 使式（Γ -1 3 )所示之化合物與式：r 1 _LG所示之化合物於 鈀觸媒下反應’而製造式（I，-14)所示之化合物之步驟。
作爲溶劑’可使用步驟1記載之溶劑。較佳使用芳香族烴 類（例如’甲苯、苯、二甲苯等）或醚類（例如，四氫呋喃' 二乙基醚、二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷等）爲宜。 作爲鹼，可使用步驟1記載之鹼。較佳使用金屬碳酸鹽（例 如’碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉋等）或有機胺（例如，三乙基胺、 二異丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等）爲宜。 反應於鈀觸媒（例：Pd(PPh3) 4、PdCl2、Pd(OAc) 2、 Pd( dba) 2、PdCl2(dppf) CH2CI2 等）與膦配位體（例：pph3、 φ BINAP等）之存在下，於〇至120°C使反應〇·5至48小時爲宜。 使用微波進行反應之際’於80至20CTC使反應5分鐘至1 小時爲宜。溶劑可使用上述記載之溶劑。 作爲下式：R 1 - L G所示之化合物，例如可舉例2 -溴吡D定等。 式（ΙΓ-14)所示之化合物亦與上述圖解同樣地可以如下 方式合成。 -57- 201125865
第18步驟
r!-lg 驗 (式中，各記號與前述同意義，式（ΙΓ-12)所示之化合 物可使用公知之化合物，亦可使用自公知之化合物依常法所誘 導的化合物，「Hal」意指鹵素，「LG」意指脫離基，可舉例鹵 素、-OMs、-OTs、-OTf、-ONs等，其中，「Ms」表示甲烷磺醯 基，「Ts」表示對甲苯磺醯基，「Tf」表示三氟甲烷磺醯基，「Ns」 表示鄰硝基苯磺醯基）。 參考（1) Alan R.Katriszly e t a 1., Comprehensive Heterocyclic Chemistry 、 （2) Alan R.Katriszly et al.,
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II 、 （3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC C Ο Μ P O UN D S等，可導入本發明化合物之各 種取代基。 本發明化合物具有優異的血管內皮脂肪酶抑制活性。因 此，可使用於血管內皮脂肪酶參與的疾病之治療或預防，尤其 是脂質代謝異常症、高血脂症、糖尿病、肥胖、動脈硬化症、 粥狀動脈硬化症及/或X症候群等之疾病之治療或預防。尤其， 於高脂血症、動脈硬化症及脂質代謝異常症之治療或預防爲有 -58- 201125865 用的。 本發明中使用的化合物可經口或非經口投與。經口投與之 情形，本發明中使用的化合物可作爲通常製劑使用，例如，錠 劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等之固形劑；水劑；油性懸浮劑； 或糖漿劑或酏劑等之液劑任一種劑形。非經口投與之情形，本
發明中使用的化合物可作爲水性或油性懸浮注射劑、點鼻液使 用。於此調製之際，可任意使用慣用之賦形劑、結合劑、潤滑 劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、安定 劑等。尤其，作爲經口劑使用的情形爲較佳。 本發明所使用的化合物之製劑，經由治療有效量之本發明 所使用的化合物與製藥上可容許的載劑或稀釋劑組合（例：混 合）而被製造。本發明所使用的化合物之製劑，使用周知之可 容易入手的成分經由既知方法而被製造。 本發明所使用的化合物之投與量，依投與方法、患者之年 齡、體重、狀態及疾病之種類而異，通常於經口投與之場合， φ成人每1日爲約 0.05mg至 3000mg，較佳爲約 O.lmg至 10 OOmg，若需要則分割投與爲宜。又，非經口投與之場合，成 人每 1日投與約 O.Olmg至 lOOOmg，較佳爲約 0.05mg至 5 0 Om g。又關於投與，亦可與其他治療劑併用。 以下所示實施例係爲進一步詳細說明本發明，但此等實施 例並非限定本發明者。 顯示本發明化合物及其中間體之NMR光譜或LC/MS數 據。 各實施例中所得的NMR分析以3〇〇MHz或400MHz進行， -59- 201125865 使用CDC13或二甲基亞颯（DMSO)測定。 LC/MS以下列條件測定。 方法C : 測定係使用 Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0 ( Shimazu 公司 製），於流速1.6ml/分，進行乙腈/水（甲酸0.1%) 10 : 90至 100 : 0/3分之直線梯度後，將乙腈流通30秒來測定。 又，實施例中之各用語之意義如下。
NaHMDS ： 雙三甲基矽烷基醯胺鈉 THF ： 四氫呋喃 WSCD ： 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 HOBt: 1-羥基苯并三唑
Boc ： 三級丁氧基羰基 HATU ： 〇-(7-吖苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'Ν’-四甲基脲六 氟磷酸酯
Et3N ： 三乙基胺
DIBAL ： 氫化二異丁基鋁 DMAP ： 4-二甲基胺基吡啶 NBS ： N-溴琥珀醯亞胺 LHMDS ·· 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 TBAB ： 溴化四丁基銨
PdCl2(dppf) CH2C12 ： [實施例1] -60- 201125865
甲苯
AcOEt NaHMDS
於2M之NaHMDS THF溶液（lllmL，2llmm〇i)之無水甲苯 375mL溶液中，氮氣流下於-60 °C以10分鐘滴下乙酸乙酯 (1 1 · 3 0 m L，1 1 6 m m ο 1)。之後於-6 0 °C攪拌1小時後，將6 -溴-2 -氯苯并噻哩l(25g, lOlmmol)之無水甲苯l25mL溶液滴下。滴 下終了後，於〇°C攪拌2小時。
於反應液中加入鹽酸及乙酸乙酯萃取後，有機層以飽 和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，殘渣以己烷 與二異丙基醚之混合溶劑洗淨’獲得呈黃色固體之化合物2 (2 7.1 g，9 0%)。 化合物 2; 1H-NMR(CDC13) δ: 1.31(t，J = 7.2，3.0Hz，3H)， 4.15(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.0Hz, 1H), 8.01(d, J = 1.8Hz, 1H) [實施例2]
1-1-3 -61 - 201125865 於化合物2(20g，67mmol)之無水1，4-二Df烷200mL溶液 中，於室溫加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(5.39g，4.66mmol)、苯硼酸 (9.7 5 g, 80mmol)、K3P〇4(35.4g, 167mmol)> 力口 熱回流 6 小時。 將反應回到室溫，加入1M鹽酸及乙酸乙酯萃取後，有機層以 飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以 管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物3 (1 6.1 g, 8 1 %)。 化合物 3 ; 'H-NMR(CDC13) δ: 1.31(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19(s, 2H), 4.27(q, J =7.2 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 3H), 8.06(m, 2H) 於化合物3(9.8g，33mmol)之無水N-甲基吡咯啶酮lOOmL 溶液中，加入肼水合物（7.99 m L，165 mmol)，於95 °C攪拌7小 時。將反應回到室溫後加入水，濾取析出的不溶物後以乙酸乙 酯/己烷洗淨。將所得粗生成物減壓乾燥而獲得呈黃色固體之 化合物 4 (4.0 g，3 3 %)。 化合物 4; 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.00(s, 2H), 4.37(s, 2H), 7.39(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.8 0(m, 3H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H) 氮氣流下，於化合物4(4.5g，16mmol)之無水二甲基甲醯胺 溶液45mL中於室溫依序加入3-三級丁氧基-3-側氧基丙酸 (3.34g, 20.8 3 mmol)' WSCD HCl(6.14g, 3 2.0 m m ο 1)' Η Ο B t (2.8 1 g, 20.83mmol)並攪拌14小時。於反應液中加入0.1M鹽酸及乙酸 乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。殘 渣中加入乙酸乙酯/己烷，濾取析出的不溶物而獲得化合物 5(3.2g，47%)。 -62- 201125865 化合物 5; 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.41(s, 9Η), 3.21(s, 2H), 4.15(s, 2H)，7.39(t，J = 6.9 Hz, 1H), 7.50(t，J = 7.5 Hz, 2H), 7.74- 7.8 2(m, 3H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 1 0.4 1 (br s, 1 H) 於化合物5(3.2mg，7.4mmol)之無水二甲氧基乙烷150mL 溶液中加入伯吉斯試劑（2.65g，1 1 · 1 Ommol)，於90°C攪拌1小 時。減壓餾除溶劑，於所得殘渣中加入水及乙酸乙酯並萃取 後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶 ®劑’殘渣以管柱層析純化而獲得化合物（I -1 - 1 )(1 . 7 7 g，5 9 %) ° 化合物（1-1-1); 1 H-NMR(CDC13) δ: 1.42(s, 9H), 3.88(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61-7.64(m, 2H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04- 8.08 (m, 2H) 於化合物（1-1-1) (1.76g，4.32mmol)之二氯甲烷 20mL 溶 液中加入三氟乙酸1 〇 m L，於室溫攪拌3小時。減壓餾除溶劑’ φ於所得殘渣中加入乙酸乙酯，濾取析出的不溶物。不溶物以 N-己烷洗淨後’減壓乾燥而獲得化合物（卜2 ) (l_38g, 91%)。 化合物（1-1-2); 1 H-NMR(DMS0-d6) δ: 4.08(s, 2H), 4.97(s, 2H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83(d, J - 9.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.05(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.43(s, 1H) 氮氣流下，於化合物（1-1-2) (1.33g，3.79mmol)之二甲基 甲醯胺溶液中’於冰冷下依序加入2_胺基乙腈鹽酸鹽（〇_5 2 5 g， 5.68mmol) 、 HATU(2. I59g, 5.68mmol) 、 E13 N (1 · 0 4 9 m L， -63- 201125865 7.5 7mmol)。昇溫至室溫並攪拌3小時。於反應液中加入0.1 Μ 鹽酸及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸 鈉乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以管柱層析純化而獲得呈黃 色固體之化合物（1-1-3) (1.23g，83%)。 化合物（1-1-3); 1 H-NMR(CDC13) δ: 3.97(s, 2H), 4.24(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.76(s, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74(dd, J = 8.6, 1 .5 Hz, 1H), 8.02-8.07(m, 3H).
氮氣流下，於化合物4(600mg, 2.2mmol)之無水二甲基甲 醯胺溶液45ml中，於室溫依序加入2-(三級丁氧基羰基胺基） 乙酸（4 6 4 m g， 2.6 5 m m ο 1)、W S C D H C 1 ( 6 0 9 m g，3 · 1 8 m m ο 1)及 HOBt(86mg，〇.635mmol)並攪拌4小時。於反應液中力□入1M鹽 酸及乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾 燥。殘渣中加入乙酸乙酯、己烷並濾取析出的不溶物而獲得化 合物 6(640mg，69%)。 -64 - 201125865
化合物 6; 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1,42(s, 9Η), 3.59(d, J -6.4Hz, 2H), 4.11(S, 2H), 7.01(br-s, 1H), 7.39(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.81(m, 3H), 8.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 10.19(br s, 1H) 於化合物6(540mg，1.23mmol)之無水二甲氧基乙院15mL 溶液中加入伯吉斯試劑（73 0mg，3.1mmol)，以微波於ll〇°C照 射3 0分鐘。減壓餾除溶劑，於所得殘渣中加入水及乙酸乙酯 並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓 ®下，餾除溶劑，殘渣以管柱層析純化而獲得化合物（I-1 -4 ) (241mg, 47%) ° 化合物（1-1-4); 1H-NMR(CDC13) δ: 1.44(s，9H)，4.56(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.74(s, 2H), 5.10(br s, 1H), 7.39(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05- 8.07(m, 2H) 於化合物（1-1-4) (220mg, 0.521 mmol)之二氯甲烷 2mL 溶
液中加入三氟乙酸1 ml，於室溫攪拌4小時。減壓餾除溶劑， 於所得殘渣中加入乙酸乙酯，濾取析出的不溶物。不溶物以乙 酸乙酯/N-己烷洗淨後，減壓乾燥，獲得化合物（1-1-5 ) (185mg， 9 9%) ° 化合物（1-1-5); lH-NMR(DMS0-d6) δ: 4.44(s, 2H), 5.02(s, 2H), 7.41(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79(br s, 3H) 於化合物（1-1-5) (50mg, 0.139mmol)之二氯甲院2mL溶 -65- 201125865 液中，冰冷下加入環丙垸擴醯氯（0.017mL，〇.i67mmol)、 Et3N(0.058mL，0.418mmol)，於室溫攪拌24小時。於反應液中 加入0.1M鹽酸及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以管柱層析純化 而獲得呈黃色固體之化合物（1-1-6) (16mg，27%)。 化合物（1-1-6); 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.8 3 - 0.8 7(m, 4H), 4.47(s, 2H), 4.98(s, 2H), 7.40(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.0 1 -8.04(m, 2H), 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1 H) [實施例4]
-NH
O 卜1-7
氮氣流下，於化合物4(600mg, 2.2mmol)之無水二甲基甲 醯胺溶液45mL中，於室溫依序加入3-(三級丁氧基羰基胺基） 丙酸（ 5 93 mg，3.13mmol)、WSCD HCl(721mg，3.76mmol)及 HOBt(102mg，0.752mmol)並攪拌4小時。於反應液中加入0.1M 鹽酸及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸 -66 - 201125865 鈉乾燥。濾取析出的不溶物後，以二乙基醚洗淨而獲得化合物 7(8 0 9 m g，7 1%)。 化合物 7; 1 H-NMR(CDC13) δ: 1.42(s, 9H), 2.53(t, J - 4.8Hz, 2H), 3.46(q, J = 5.6Hz, 2H), 4.13(s, 2H), 5.32(br-s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.46(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 9 -7.70 (m, 3H), 8.01-8.06(m, 2H), 8.81(br-s, 1H)
於化合物7(7 5 8mg，1.67mmol)之無水二甲氧基乙烷l5mL 溶液中加入伯吉斯試劑（7 9 5 m g, 3 · 3 m m ο 1)，於微波1 1 照射 1 〇分鐘。減壓餾除溶劑，於所得殘渣中加入水及乙酸乙酯並萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾 除溶劑，殘渣以管柱層析純化而獲得化合物8(4 17mg，57%)。 化合物 8; 1H-NMR(DMSO-J6) δ: 1.34(s, 9H), 2.96(t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.30(dt, J = 6.5 9, 5.5 8 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 6.97(d, J = 5.58 Hz, 1 H), 7.3 7 -7.5 3 (m, 3H), 7.75(d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.82(dd, J = 8.3 6, 1.7 7 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.36 Hz, • 1H)，8.43(d, /= 1.77 Hz, 1H) 於化合物8 ( 3 8 0mg，0.871mmol)之二氯甲烷4mL溶液中加 入三氟乙酸2mL，於室溫攪拌4小時。減壓.餾除溶劑，所得殘 渣中加入乙酸乙酯、2N鹽酸/乙酸乙酯溶液，濾取析出的不溶 物。將濾取的不溶物以乙酸乙酯/N-己烷洗淨而獲得化合物 9 (1 8 5 m g, 5 7 %)。 化合物 9; lH-NMR(DMSO-d6) 5: 3.22(s, 4H), 4.94(s, 2 Η)，7.4 1 (t，J = 7.4 Η z，3 Η)，7 _ 5 1 (t，J = 7.9 Η z，3 Η)，7.7 6 ( d， J = 7.6 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99(br s, 3H), -67- 201125865 8.05(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H) 於化合物 9(1 20mg，0.32mmol)之無水二甲基甲醯胺 2mL 溶液中，於室溫依序加入環丙烷甲酸（42mg，0.48mmol)、WSCD H C1 (9 3 m g, 0.4 8 m m o 1) 、 HOBt(65mg, 0.4 8 m m o 1)及
Et3N(0.134mL，0.965mmol)並攪拌2小時。於反應液中加入10% 檸檬酸水溶液及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨 並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以管柱層析純化而 獲得呈黃色固體之化合物（1-1-7) (50mg，38%)。 化合物（1-1-7); ^-NMRiDMSO-Je) δ: 0.5 8 - 0.66(m, 4H), 1.47-1.50(m, 1H), 2.99(t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.44(dt, J = 6.59, 5.58 Hz, 2H), 4.91(s, 2H), 7.3 7-7.5 4(m, 3H), 7.75(d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.62, 1.5 2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.25(t, J = 5.58 Hz, 1H), 8.43(d, J = 1.52 Hz, 1H)
12
氮氣流下，於6-溴-2-甲基喹啉10(1.5 g，6.75 mmol)之無 水 THF40mL溶液中，於-6 0 °C滴下六甲基二矽基疊氮化鋰 (1M、四氫呋喃溶液）（27 mL, 27 mmol)。之後於-60°C以下攪拌 30分鐘後，加入碳酸二乙酯（1.76 mL，14.9 mmol)，於室溫攪 •68- 201125865 拌3小時。反應終了後，加入1 n鹽酸並以乙酸乙酯萃取。有 機層依序以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水之順序洗淨並以硫 酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化 合物 1 1 ( 1 · 5 1 g，7 6 % )。 化合物 11 ; h-NMRiCDCU) δ: 1.27(t, = 7.5Hz，3H)， 4.02(s, 2H), 4.21(qs j = 6.9Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.05(d, J = 8.7Hz,
於化合物 11(1.41g, 4.79 mmol)之乙醇20mL溶液中加入 肼水合物（〇.84g，16.8 mmol)並回流5小時。將反應液回到室溫 並濾取析出的結晶而獲得化合物12(1.2g，89%)。 化合物 12; 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.76(s, 2H), 4.28(s, 2H), 7.57(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 8.25-8.31(m, 2H), 9.36(br-s, 1 H) 氮氣流下，於化合物12(l.lg，3.93mmol)之無水二甲基甲 φ醯胺溶液12ml中，於室溫依序加入3-三級丁氧基-3-側氧基丙 酸（0.76 g，4.71 mmol)、WSCD HC1(0.90 g，4.71 mmol)、 HOBt(0.11 g，0.79 mmol)、三乙基胺（1.36ml，9.82mmol)，攪拌 14小時。於反應液中加入IN鹽酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液 以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑後，於殘渣 中加入二乙基醚進行結晶化。濾取析出的結晶而獲得化合物 1 3 (1 . 2 g，7 2%)° 化合物 13; !H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.40(s, 9H), 3.17(s, 2H), 3.88(s, 2H), 7.60(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.8 5 -7.90 (m, 2H), -69- 201125865 8.26(s, 1H), 8.31(d, J =8.4Hz, 1H), 10.26(br-s, 1H) 於化合物13(lg，2.37 mmol)之無水二氯甲烷40mL溶液 中，冰冷下，依序加入四溴化碳（8 64 mg，2.6 mmol)、三苯基 膦（1.37g，5.2 mmol)' 三乙基胺（0.36 ml，2.6 mmol)，於 3°C 攪 拌1小時。於反應液中加入碳酸氫鈉水並以乙酸乙酯萃取。萃 取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑’殘 '渣 以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（III- 1 - 1 ) (62 3 mg, 65°/。）° 化合物（III-1-1 ) ; LC/MS Rt= 2.16min、MS : 405.75(ES+)、方法：C [實施例6 ]
氮氣流下，於室溫，5-溴-2-甲基吡啶14(1. lg，6.39 mmol) 之無水二甲氧基乙烷10mL溶液中，加入肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.37g，0.32 mmol)、苯硼酸（940 mg，7.7 mmol)、2M 碳酸 鉀水溶液（4.8ml，9.6 mmol)並以微波照射下，於140°C反應15 分鐘。於反應液中加入1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。萃取液 以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑且所得殘渣 以矽膠管柱層析純化而獲得化合物1 5 (9 8 8 mg，92%)。
化合物 15; LC/ MS Rt=0.82min、MS: 170.10(ES + )、方 法：C 於化合物 1 5(970mg，5.79 mmol)之無水 THF20mL溶液 中，氮氣流下於-6 0°C滴下六甲基二矽基疊氮化鋰（1 Μ,四氫呋 -70- 201125865 喃溶液）（13 mL, 13 mmol)。之後於·60 °C以下攪拌30分鐘後， 加入碳酸二乙酯（78 7mg，6.66 mmol)，於室溫攪拌1晚。於反 應液中加入水及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨 並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化而 獲得化合物16 ( 681 mg，49%)。 化合物 16; 1H-NMR(CDC13) δ: 1.29(t，= 6.9Hz, 3H)， 3 . 8 9 ( s，2 Η )，4 · 2 1 ( q，《/ = 7 · 2 Η z，2 Η )，7.3 5 - 7.6 Ο (m，6 Η )，7.8 6 ( d， J= 9.0Hz, 1H), 8.79(br-s, 1H)
依據實施例1至5，可自化合物16製造本發明化合物。 [實施例7]
於化合物17(7.65g，35.2 mmol)之無水二甲基甲醯胺60mL 溶液中，加入L -丙胺酸（3.14 g，35.2 mmol)及氫氧化鈉（17.61 ml，35.2 mmol)並於70 °C攪拌24小時。於反應液中加入1N鹽 -71 - 201125865 酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾 燥。減壓餾去溶劑而獲得化合物1 8 ( 4,35 g，43% )。 化合物 lSJH-NMRiDMSO-D δ: 1.51((1,/= 7.1 Hz，3H)， 4.55(dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67(t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39(d, 7=7.1 Hz, 1H)
於化合物18(4.35 g, 15.19 mmol)之乙醇64ml溶液中加入 SnCl2 二水合物（10.29 g, 45.6 mmol)，於 90 °C 攪拌 5 小時。於 反應液中加入IN鹽酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽 水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析 純化而獲得化合物1 9 ( 3 · 6 2 g，3 8 % )。
化合物 19; LC/MS Rt-1.69min ' MS: 238.70(MS + )、方 法：C 將化合物19(1.39 g，5.83 mmol)及3%過氧化氫水（13.23 ml, 11.67 mmol)加至 2N 氫氧化鈉水溶液（13.13 ml，26.3 mmol) 並於100 °C攪拌20分鐘。於反應液中加入乙酸（1.668 ml，29.2 mmol)，濾取析出的結晶而獲得化合物20(1.31 g，95%)。 化合物 20; 'H-NMI^DMSO-D δ: 2.42(s，3H)，7.43(t，·/ = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.54(m, 3H), 7.57(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 1H) 於化合物20(1.31 g, 5.54 mmol)中加入氧氯化磷（3.50 ml， 37.7 mmol)並於95°C攪拌1小時。減壓蒸餾並於殘渣中加入 2N氫氧化鈉水溶液（40 ml)，以氯仿萃取。萃取液以飽和食鹽 -72- 201125865 水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑而獲得化合物21(丨.48 g， 定量）。 化合物 21;1H-NMR(CDC13) δ: 2.86(s，3H)，7.43(t，·/= 7.4
Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73(d, J = ηΛ HZj 2H), 8.02(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 2.0 Hz, 1H) 於化合物21(1.48 g, 5.81 mmol)之乙醇溶液（3〇ml)中加入 三乙基胺（0.805 ml, 5_81 mmol)及鈀碳（3 09 mg, 2.91 mm〇l)並 ®於氫氣環境下攪拌4小時。反應終了後，除去鈀碳後，減壓餾 去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物22 ( 8 05mg， 6 3%)。 化合物 22; iH-NMI^CDCh) δ: 2.80(s，3H)，7.43(t，*/ = 7.4 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76(d, 7 = 7.1 Hz, 2H), 8.02(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.08((1, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28(d, 7=1.5 Hz, 1 H), 8.77(s, 1H)
依據實施例1至6，可自化合物22製造本發明化合物。 [實施例8 ]
NH2 OH 23
24
〇 將 2 -胺基-5-溴酣 23(500 mg，2·66 mmol)及 三甲氧 -73- 201125865 基乙烷（600 μΐ, 4.79 mmol)加到 AcOH(l.521 μΐ，0.027 mmol) 並加熱回流30分鐘。於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取。 萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑’殘 渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物24 ( 48 1 mg，85% )。 化合物 24 ; 'H-NMR^CDCIO δ: 2.63(s，3H)，7.42(dd，/ = 8.62，2.03 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.64(d, J = 2.03 Hz, 1H) 氮氣流下，於室溫，化合物24(480 mg，2.264 mmol)之1,4-二噚烷 7mL溶液中加入肆（三苯基膦）鈀（0)(183 mg，0.158 mmol)、苯硼酸（414 mg, 3.40 mmol)、2M 憐酸鉀水溶液（3.4ml， 6.8 mmol)並於微波照射下，於150 °C反應40分鐘。於反應液 中加入1N鹽酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨 並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑並將所得殘渣以矽膠管柱層析 純化而獲得化合物2 5 (3 8 5 mg，81%)。 化合物 25; ^-NMRiDMSO-de) δ: 2.64(s, 3H), 7.38(dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.7 7- 7.7 5 (m，3H)，7.96(s, 1 H) 氮氣流下，於化合物2 5 (3 8 0 mg，1.82 mmol)之無水THF 4mL溶液中，於_60°C將六甲基二矽基疊氮化鋰（1M、四氫呋喃 溶液）（3.81 ml，3.81 mmol)滴下。於-60 °C以下攪拌30分鐘後， 加入碳酸二乙酯（0.24 ml，1.99 mmol)，冰冷下攪拌30分鐘。 於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗 淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化 而獲得化合物26 ( 316mg，62%)。 -74- 201125865 化合物 26; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1 .22(t, J = 8.0Hz, 3H), 4.18(q, J = 4.4Hz, 2H), 4.24(s, 2H), 7.39(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.82(m, 4H), 8.03(s, 1H) 依據實施例1至7，可自化合物2 6製造本發明化合物。 [實施例9]
氮氣流下，於2 -甲基-5-苯基苯并[d]曙唑27(3 g，14.34 mmol)之無水THFl2〇mL溶液中，於·60°(：滴下六甲基二砂基曼 氮化鋰（1Μ、四氫呋喃溶液）（32 ml，32mm〇1)。於同溫下加入 碳酸二乙酯（2_1 mL，17.20 mmol)，冰冷下攪拌3〇分鐘。於反 應液中加入飽和氨水並以乙酸乙醋萃取。萃取液以飽和食鹽水 洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓飽除溶劑，殘澄以砂膠管柱層析：,純 化而獲得化合物2 8 ( 3.5 8 g, 89%)。 化合物 28; W-NMRCCDCn) δ: my，j = 7.1Hz，3H)， 4.0 5 ( s，2 Η )，4 · 2 7 (q，·/ = 7 _ 2 Η z，2 Η )，7 · 3 8 (t，·/ = 7 · 6 Η z , 1 Η )， 7.48(t，·/ = 8.4 Hz, 2H)，7.58-7.63(m，3h)，7.92(s，1H) 依據實施例1至8，可自化合物28製造本發明化合物。 [實施例1〇]
於4 -氯-3-側氧基丁酸乙酯（4.94 g，3〇〇 mmol)之甲苯100 -75- 201125865 mL溶液中，於室溫加入5-溴吡啶-2-胺29(5.19 g，30.0 mmol) 並加熱回流。於反應液中加入1 〇%碳酸氫鈉水及乙酸乙酯並萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得固體之化合物 3 0(2.0g，2 4%) ° 化合物 30; 'H-NMI^CDCB) δ: 1 .29(t, J = l. \ Hz, 3H), 3.86(s, 2H), 4.21(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.21(d, J = 12Hz, 1H), 7.45(d, J= 9.6Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 8.22(s, 1H) 依據實施例1至9，可由化合物3 0製造本發明化合物。 [實施例1 1 ]
氮氣流下，於1-三級丁基 2-乙基 5-苯基-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯 31(3.08 g，8.43 mmol)之無水二氯甲烷30ml溶液 中，於-78 °C 滴下 DIBAL(1.02M，己烷溶液）（20.26 ml，21.07 mmol)。於-78 °C攪拌2小時後，於反應液中加入酒石酸鉀鈉水 溶液並於室溫攪拌1晚。水層以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和 食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，殘渣以矽膠管柱 層析純化而獲得化合物3 2( 1. 8 6g, 68%)。 化合物 32; ’H-NMI^CDCIO δ: 1.74(s，9H)，4.84(d, ·/ = -76- 201125865 7.2 Η z，2 Η)，6 · 6 4 ( s，1 Η )，7 · 3 5 (t，/ = 7 · 5 Η z，1 Η )，7 · 4 6 (t，J = 7 · 5 Η z，2 Η )，7 · 5 3 - 7 _ 6 7 (m，3 Η )，7 · 7 3 ( s，1 Η ), 8.0 4 ( d，/ = 8.7 Η z， 1H) 氮氣流下，化合物32(3.08 g，8.43 mmol)之無水二氯甲烷 38ml溶液中，於室溫依序加入氯化甲磺醯（20.26 ml，21·07 mmol)、三乙基胺（1.28ml， 9.2 0 m m ο 1) ' DMAP(140mg,
1.15mmol)，攪拌3小時。於反應液中加入IN鹽酸水溶液並以 氯仿萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾 去溶劑而獲得化合物33(2.0g，定量）。 氮氣流下，於化合物33(2.0 g，5.85 mmol)之無水二氯甲烷 40ml溶液中加入氰化四乙基銨（2.29 g，14.63 mmol)並加熱回 流2小時。於反應液中加入水並以氯仿萃取。萃取液以飽和食 鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑而獲得化合物 34(940mg, 48%) ° 化合物 34; 'H-NMR^DMSO-dG) δ: 1.67(s，9H), 4.39(s, 2H)， • 6 · 8 7 (s，1 Η)，7.3 6 (t，J = 7 · 5 Η z，1 Η)，7.4 8 (t，/ = 8 · 1 Η z，2 Η )， 7.6 3 - 7 · 7 2 (m , 3 H )，7 · 9 1 ( s，1 H )，8 . 1 5 (d，·/ = 8.7 H z，1 H) 將化合物34(800 mg, 2.407 mmol)溶解於甲醇8ml-l，4二 噚院8 m 1之混合液中，加入5 N氫氧化鈉水溶液（9.5 m 1, 4 8.2 mmol)並力[]熱回流4小時。於反應液中力卩入IN鹽酸並以乙酸乙 酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去 溶劑而獲得化合物3 5 ( 5 8 0 m g，9 6 %)。 化合物 35; W-NMIUCDCh) δ: 3.76(s, 2H), 6.33(s，1H)， 7 · 2 5 - 7 · 4 7 (m，5 Η)，7 · 6 5 (d，《/ = 7.7 5 Η z，2 Η)，7 · 7 2 (s，1 Η)， -77- 201125865 12.52(s, 1 Η) 依據實施例1至10，可自化合物35製造本發明化合物。 [實施例12]
於 4 -溴苯-1，2 -二胺 36(3.35 g，17.91 mmol)中加入 2 -氰基 乙醯胺（3.31 g, 39.4 mmol)並於微波照射下，於21〇°C反應25 分鐘。於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以 水、飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以 矽膠管柱層析純化而獲得化合物3 7(3.02g, 71%)。 化合物 37 ; 'H-NMRCDMSO-de) δ: 4.42(s, 2H), 7.34(dd, J =9.0, 2.1Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 12.79(s, 1H) 於化合物3 7( 1.62 g, 6.86 mmol)之乙醇溶液（40ml)中加入 4N鹽酸（乙酸乙酯溶液）（17.16 ml, 68.6 mmol)並加熱回流2小 時。將反應液一部分減壓餾去並加入1 〇%碳酸氫鈉水，以乙酸 乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾 燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物 3 8 ( 1 . 9 2 g，9 9 %) ° 化合物 38; 1H-NMR(CDC13) δ: 1.33(t，J = 7·2Ηζ，3H)， 4.06(s, 2Η), 4.27(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.35(d, J = 6.3 Hz, 2H), 1 〇.42(brs, 1H) 依據實施例1至11，可自化合物38製造本發明化合物。 •78- 201125865
氮氣流下，於化合物39(10 g，24.4 mmol)之無水1，4-二曙 烷 150mL 溶液中，於室溫加入 PdCl2(dppf) CH2C12(1 g，1.22 1^111〇1))、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-雙（1，3,2-二氧硼戊 環）（9.28 g, 36.6 mmol)、乙酸鉀（7.18 g，73.1 mmol)並於 90 °C 加熱攪拌3小時。於反應液中加入1 0%碳酸氫鈉水及乙酸乙酯 而萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥後，減壓餾 φ去溶劑而獲得爲粗生成物之化合物40 ( 1 3 g,定量）。 化合物 40 ; W-NMRiCDCh) δ: 1.37(s，12H)，1.41(s，9H)， 3.8 8 (s，2 Η)，4.7 5 (s, 2 Η)，7 · 9 Ο (d d，J = 8 · 1 1，1 . 0 1 Η z，1 Η)， 7.99(d, 8.11 Hz, 1H), 8.34(s, 1H). 氮氣流下，於化合物g，2.75 mmol)之無水四氫呋 喃 12mL 溶液中，於室溫，加入 PdCl2(dppf) CH2C12(41.4 mg， 0.057 mmol)' 2 -溴啦陡（0.54 ml，5.51 mmol)、碳酸铯（2.7 g， 8.26 mmol)及水4ml並於微波照射下，於120°C反應20分鐘。 於反應液中加入1 〇 %碳酸氫鈉水及乙酸乙酯而萃取。萃取液以 -79- 201125865 飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。殘渣以矽 膠管柱層析純化而獲得化合物4 1 (3 49 mg，31%)。 化合物 41 ; W-NMI^CDCh) δ: 1.42(s，9H)，3.89(s，2H)， 4.76(s，2H)，7.26-7.3 0(m，1H)，7.77 -7.82(m，2H)，8.06-8.13(m， 2H),' 8.57(d, J = 1.0 1 Hz, 1H), 8.70-8.74(m, 1H) 於化合物41(349 mg, 0·854 mmol)之二氯甲烷4mL溶液中 加入三氟乙酸2ml，於室溫攪拌2小時。減壓餾去溶劑而獲得 爲粗生成物之化合物42(301 mg，定量）。 化合物 42; W-NMIUDMSO-A) δ: 4.09(s，2H)，4.99(s，2H)， 7.48-7.51(m, 1H), 8.04(td, J = 7.73, 1.8 6 Hz, 1H), 8.10(d, J =8.62 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1 H), 8.75(d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.85(d, J = 1.52 Hz, 1 H). 氮氣流下，於化合物42(301 mg，0.854 mmol)之二甲基甲 醯胺溶液4ml中，依序加入1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽（304 mg， 2.56 mmol)、三乙基胺（0.8 mL，6.7mmol)、HATU(812 mg，2.14 mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應液中加入10%碳酸氫鈉水 並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾 燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈白色固 體之化合物 1-3-1(220 mg，62%)。 化合物 1-3-1 ; h-NMIUDMSO-^) δ: 1.14(dd，·/= 8.36, 5 _ 3 2 Η z , 2 Η)，1 · 4 9 (d d，·/ = 8 · 1 1 , 5.5 8 Η z，2 Η )，3 _ 9 1 ( s , 2 Η)， 4.97(s, 2H), 7.3 7-7.40(m, 1H), 7.93(td, J = 7.73, 1.69 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 2H), 8.27(dd, J = 8.62, 2.03 -80- 201125865
Hz, 1 Η), 8.70(d, J = 4.56 Hz, 1 H), 8.8 5 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 9.23(s, 1H) 如下所示化合物亦同樣地合成。關於各化合物，顯示nmr 或L C / M S之測定結果。
-81 - 201125865 [表i] 化雜 編號 構造式 NMR(5) 1-1-8 C νΎ 尸0 (CDCI3) (5: 2.55 (s, 3H), 4.72 (s. 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H). 1-1-9 cy nNY^C〇2H oc，。 (DMS0-d6) δ: 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.40 (t. J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.39 (br s, 1H). 1-1-10 ::一 (DMS0-d6) <5: 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-1-11 )r-NH2 Ο (DMSO-d6) <5: 3.83 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.26 (br s, 1H). 7.40(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). 1-1-12 HN^ nh2 (DMSO-d6) <5: 4.42 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.60 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H).
-82- 201125865 [表2]
化潍 編號 構造式 NMR((5) 1-1-13 yHH 0 OH (DMS0-d6) <5: 3.74 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). 1-1-14 0 Lco2h (DMS0-d6) (5: 3.76 (br s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 8.43 (d, J = 1.0 Hz. 1H), 8.55 (br s. 1H). 1-1.15 °<hx”:2 (DMS0-d6) δ : 5.06 (s, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H). 1-1-16 / (CDCI3) <5: 3.17 (s. 3H), 3.49 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.72 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H). M-17 nh2 (CDCI3) δ: 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.34 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d. J =7.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H). -83- 201125865
化雜 編號 構造式 NMR((5) 1-1-18 cf \ (CDCI3) δ: 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz. 2H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H). 1-1-19 0~〇Ν ΝΛ η w (DMS0-d6) 5: 1.87 (s, 3H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz. 2H). 7.75 (d. J = 7.1 Hz. 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H). 1-1-20 0-^ qXX’。 (CDCI3) (5: 1.31 (s, 9H), 1.72 (s, 6H). 4.74 (s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H). 1-1-21 0 N NH2 HCI N, DC， (DMS0-d6) 5: 1.70 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 7.41 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.05 (br s, 3H). 1-1-22 c / N^Y^CN ΓΎΝ'> ” (CDCI3) δ: 4.07 (s. 2H), 4.78 (s, 2H), 7.39 (t, J 二 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H).
-84- 201125865 [表4]
化雜 編號 構造式 NMR((5) 1-1-23 3人八 0% (CDCI3) δ: 3.06 (s, 3H), 4.63 (d. J = 6.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H),7.48(t,J = 7.9Hz， 2H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H). 1-1-24 (DMS0-d6) δ: 4.43 (s, 2H). 4.84 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.92-8.92 (m, 2H). 1-1-25 p3CY^] ^Cc；^0 (CDCI3) δ: 1.42 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.13 (t. J 二 7.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 4H). 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). 1-1*26 OH FaC^ n^y-^o (DMSO-d6) (5: 2.72 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.05 (t. J = 7.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.85 (d. J = 8.1 Hz. 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). 1-1-27 Ν,ν^ϋΞΝ N / r^V^N 'h0 (CDCI3) δ : 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m. 2H). -85- 201125865
化雜 編號 構造式 NMR( δ) 1-1-28 p3cn (CDCI3) 5: 4.08 (s. 2H), 4.80 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 4H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H). Μ-29 ?' o=s— (C0CI3) 5: 2.98 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H). 4.74 (s, 2H), 5.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t. J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H). 1-1-30 HN~\ CN (DMSO-d6) δ: 2.67 (t, J = 7.t Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz，1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.43 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-31 0、。H (CDCI3) δ: 2.55 (br s, 1H), 3.51 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz. 2H), 3.93 (s. 2H), 4.77 (s, 2H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H). 1-1-32 Br^xjr>a0^ (CDCI3) <5: 1.42 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 4.72 (s, 2H). 7.60 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J 二 1.5 Hz, 1H).
-86- 201125865 [表6]
化雜 編號 構造式 NMR(<5) Μ-33 0 ^CN (DMS0-d6) 5: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H). 7.21-7.26 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.87 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H). 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-34 〇 (DMS0-d6) δ: 4.08 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.23 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H). 8.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 13.10 (br s. 1H). 1-1-35 0 (CDCI3) <5: 1.42 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz. 2H), 7.57-7.60 (m, 2H). 7.66 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d. J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 1-1-36 0 (CDCI3) <5: 1.43 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.71-7.74 (m, 5H), 8.07-8.11 (m, 2H). Μ-37 〇/ IcN (DMS0-d6) δ: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.33 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.78-7.82 (m. 3H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). -87- 201125865
化飾 編號 構造式 NMR(<5) 1-1-38 0 CN (DMS0-d6) δ : 3.99 (s, 2H). 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.86 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (t.J = 5.3 Hz, 1H). Μ·39 F3〇^%^>>oh Ό (DMSO-d6) δ: 4.08 (s. 2H), 4.99 (s. 2H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 13.11 (br s, 1H). 1-.1-40 0 〇 0 (CDCI3) δ : 1.45 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H). 8.11-8.15 (m, 2H), 8.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H). 1-1-41 0 ^-CN (CDCI3) 5: 3.12 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.91- 7.97 (m. 3H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). 1-1-42 0 〇 O^^-CN (CDCI3) 5: 1.30 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.60 (dd, J =8.6, 6.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 3H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.21 (s. 1H).
-88- 201125865 [表8]
化输 編號 構造式 NMR(<5) Μ-43 (DMS0-d6) δ: 4.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (t, J =7.4 Hz. 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-44 0 <^—CN (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd, J =8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s. 2H), 4.96 (s, 2H). 7.31-7.35 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-1-45 0 (DMS0-d6) <5 : 4.08 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.27 (tt, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-1-46 0 ^—CN (DMS0-d6) δ: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.27 (tt, J =9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.91 (dd, J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.54 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-47 F ^NH 0 CN (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J =8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H). 7.91 (dd, J 二 8.6, 2.0 Hz, 1H). 8.06 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s. 1H). -89- 201125865 [表9] 化雜 編號 構造式 NMR(<5) 1-1-48 f3c S 入厂）-0H 0 (DMS0-d6) d:4.08(s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.10 (m, 3H), 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 13.12 (br s, 1H). 1-1-49 F3C 0 <^—CN (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.07-8.10 (m, 3H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 9.23 (s. 1H). 1-1-50 P^QxjrVv 0 (DMS0-d6) (5: 3.14 (q, J =5.9 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.07-8.10 (m, 3H), 8.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-1-51 °^WvNH 0 ^CN (DMS0-d6) δ: 4.02 (,s, 2H), 4.20 ( d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (t, J =5.4Hz, 1H). 1-1-52 Fvy〇：H〇 N、N 人^ΧΟΟΗ (DMS0-d6) ¢5: 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
-90- 201125865 [表 10]
化飾 編號 構造式 NMR(5) 1-1-53 (DMS0-d6) 5: 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz. 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 1-1-54 U N'n^^n^cn Η (DMS0-d6) 5: 1.96 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.18 (d, J =4.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (m. 1H). Ι-Ί-55 0 (CDCI3) <5: 1.74 (s, 6H), 3.92 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H). 1-1-56 ^〇UTK_ f3c yNH 0 \~~=N (DMS0-d6) δ : 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H). 7.73-7.78 (m, 2H), 7.92 (dd. J = 8.4， 1.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-57 0 (CDCI3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H). -91 - 201125865
化雜 編號 構造式 NMR(5) 1-1-58 0 N~=N (DMS0-d6) δ: 3.99 (s, 2Η), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.61 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.02 (t, J =5.3 Hz, 1H). 1-1-59 ° (CDCI3) δ: 2.06-2.25 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.39 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 3H). 1-1-60 0 rCN (DMS〇-ds) δ: 3.84 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.20 (d, J =5.58 Hz. 2H), 4.92 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.02 (t, J =5.32 Hz, 1H). 1-1-61 0 <^Ν (DMSO-d6) c5: 1.14 (dd, J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H). 7.44-7.49 (m, 1H), 7.61 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-1-62 ζΧ,ΧΧ^-γο 〇 Η (DMS0-d6) (5: 3.32 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 4.19 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.31 (t. J 二 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz. 1H), 9.01 (t, J 二 5.6 Hz, 1H)
-92- 201125865 [表 12]
化潍 編號 構造式 NMR( 5) 1-1-63 (DMS0-d6) δ: 4.00(s, 2H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 3H), 8.30(d, J =1.5Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.4Hz, 1H). 1-1-64 (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd, J =8.40, 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd. J = 8.40. 5.54 Hz, 2H)， 3.91 (s, 2H), 5.00 (s,2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.72-7.81 (m, 3H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-1-65 〇 rCN (DMS0-d6) δ : 3.99 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.99 (s. 2H). 7.55-7.43 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-1-66 (DMSO-d6) δ: 4.09 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 13.16 (s. 1H). Μ-67 (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J =8.70, 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) -93- 201125865 [表 13] 化雜 編號 構造式 NMR(c5) 1-1-68 (DMS0-d6) (5: 4.03 (s, 2H), 4.20 (d. J = 5.4 Hz. 2H), 5.02 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.01 (t, J = 1.2Hz, 1H), 8.45 (t,J = 1.2Hz, 1H), 9.02 (t, J = 1.2 Hz, 1H). 1-1-69 Ο CN (DMS0-d6) (5: 3.98 (s, 2H). 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 4.97 (s, 2H), 7.32 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.42 (s. 1H), 9.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-1-70 0 <^~CN (DMS0-d6) 5: 1.13 (dd, J =8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). M-71 Βκ 0厂 Xt-Bu (DMS0-d6) (5: 1.34 (s, 9H), 4.07 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 卜 1-72 0 +CN p^^NH F (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H). 5.00 (s, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).
-94- 201125865 [表 14]
化挪 編號 構造式 NMR(5) Μ-73 0 (DMS0-d6) δ : 4.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). 8.09-8.12 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H〉，8.37 (d, J 二 1.5 Hz, 1H). 1-1-74 ί V-N Ν^Ν V^〇^NH 0 <^~CN (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd, J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H). 7.87 (dd, J 二 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-1-75 0¾^ (DMS0-d6) 6: 4.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.11 (s, 1H). 1-1-76 〇 |cN (DMS0-d6) δ : 1.14 (2.0H, dd, J = 8.11, 5.58 Hz), 1.49 (2.0H, dd, J = 8.11, 5.58 Hz), 3.91 (2.0H, s), 4.99 (2.0H, s), 7.52-7.43 (5.0H, m), 8.20(1.OH, s), 8.21 (1.0H, s), 9.23 (1.0H, s). 1-1-77 F V+CN (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J =8.70, 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.00 (2H, s), 7.34 (2H, t, J = 9.0Hz), 7.73 (1H, d, J = 10.80 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 8.29 (1H, s), 9.23 (1H, s). -95- 201125865 [表 15] 化飾 編號 構造式 NMR(6) 停留 時間 質量 方法 1-1*78 Η 1.85 435.05 (ES+) C 1-1-79 Η (DMSO-d6) 6: 4.18 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H) 1-1-80 XlsXX>~V。。 〇’、〇 N、n人八 CN Η (DMS0-d6) ά: 3.97 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H). 7.47 (t. J = 8.6 Hz, 2H), 8.01-8.10 (m, 3H), 8.17 (d, J = 9.1 HZ, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H). 1-1-81 0 jcN (yooJ^ (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J =8.40, 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.40, 5.54 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.01 (s,2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.24 (brs, 1H). 1-1-82 0 v-v (CDCI3) <5: 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.71 (m, 6H), 4.01 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 4.1 Hz, 2H). 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H). 201125865 [表 16] 化潍 編號 構造式 NMR((5) 1-1-83 Ν Η 1H-NMR(DMS0-d6) δ: 4.13 (s, 2Η), 4.97 (s, 2Η), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 10.39 (s, 1H). 1-1-84 μ^Ν 厂 Ν'Η 1H-NMR (CDCI3) (S : 0.96-1.02 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 2H), 2.43 (tt, J = 8.11, 3.63 Hz. 1H), 3.15 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 6.08, 6.34 Hz, 2H). 4.73 (s, 2H), 5.22 (t, J = 6.34 Hz, 1H), 7.33-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.10Hz, 2H). 7.73 (dd, J = 8.62. 1.52 Hz, 1H). 8.05-8.09 (m, 2H). 1-1-85 〇0 HN-Sf0 、νη2 (DMS0-d6) 5: 4.32 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.77 (br s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-1-86 Ν Η 1H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.53-1.64 (m, 2H), 1.84-1.92 (m. 3H), 2.09-2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.22-4.31 (m. 1H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d. J =7.1 Hz, 2H), 7.82 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J =8.6 Hz. 1H). 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 10.24 (s. 1H). 1-1-87 Η 0 tH-NMR (DMS0-d6) δ : 1.01-1.05 (m, 2H), 1.32- 1.39 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.95 (s. 2H), 7.40 (t. J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). -97- 201125865 [表 17]
化飾 編號 構造式 NMR(5) Μ-88 >- (CDCI3) δ: 2.79 (s, 6H), 4.52 (d, J = 3.5 Hz. 2H), 4.78 (s, 2H), 4.92 (br s, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H). 1-1-89 Ν Η 1H-NMR (DMS0-d6) δ : t.37-1.48 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.52-2.62 (m. 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.27-4.36 (m. 1H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H).
-98- 201125865 [表 18]
化潍 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-1 Βκ O 、t-Bu (DMS0-d6) 5: 1.34 (s, 9H), 4.07 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H). 8.11 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.20 (d. J = 2.0 Hz, 1H). I-2-2 F3C-0 v^o^yot-Bu 0 (CDCI3) <S: 1.43 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.82-7.97 (m, 3H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H). I-2-3 0 jcN F (DMS〇-d6) <5: 1.14 (dd. J =8.11, 5.58 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.11,5.58 Hz, 2H). 3.91 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.27-7.36 (m. 3H), 7.54 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). I-2-4 Ρ3〇^3 H^A〇>-V〇h 0 (DMS0-d6) 5: 4.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H). 8.24 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 卜2-5 F3C-0 H^o>>nh 0 <^~CN (DMSO-d6) d: 1.14 (dd, J =8.4. 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 9.24 (s, 1H). -99- 201125865 m i9]
化 編號 檐造式 NMR(5) 1-2-6 (DMS〇-de) <5: 4.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H). 1-2-7 〇牛CN (DMSO-d6) <5: 1.14 (dd.J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz. 2H), 3.91 (s. 2H), 4.99 (s. 2H), 7.43-7.52 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)_ 1-2-8 1-2-9 F 〇xX ^CN (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz. 2H), 3.92 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.34 (t, J = 9.0Hz. 2H), 7.72-7.86 (m, 3H). 8.29 (s, 1H). 8.29(s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-2-10 〇 N-N U NWn々 H
-100- 201125865 [表 20]
化潍 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-11 Ν、ν人乂 Η (DMS〇-d6) 5: 3.14 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (br-s, 1H) 1-2-12 F (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J =8.70. 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz. 2H). 3.92 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.70 Hz, 1H), 7.51-7.72 (m. 3H), 7.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.38(s. 1H), 9.23 (s. 1H). 1-2-13 ^^UK_NH (CDCI3) (5: 1.96 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 3.74 (q, J = 6.1 Hz, 2H). 4.73 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H). 1-2-14 Ν' 〇 <^N (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H). 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.55 (d, J =1.5 Hz. 1H), 9.23 (s, 1H). 1-2-15 、s 人厂\-NH 〇<；S-NHBoc (CDCI3) 5: 1.47 (s, 9H), 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m. 3H), 7.62-7.67 (m, 3H). 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H). -101 - 201125865 [表 21] 化雜 編號 播造式 NMR(<5) 1-2-16 〇^-ΝΗ2 〇 1-2-17 Η (DMS0-d6) 5: 4.18 (s, 2H), 4.76 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 6.9Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 2H) 1-2-18 Ν νΝΓ (DMS〇-d6) δ: 3.60 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.82-7.93 (m, 3H), 7.99 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H). 1-2-19 Va ,ο HN^ o— (CDCI3) <5: 3.73 (s, 3H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.31 (br s, 1H). 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 7.46-7.49 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6. 1.5 Hz, 1H). 8.05-8.08 (m, 2H). 卜 2-20 °^XX^N_( \~ΞΝ (DMS0-d6) 5: 3.75 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz. 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz. 1H), 9.03 (t,J = 5.6 Hz, 1H).
-102- 201125865 [表 22]
化雜 編號 構造式 NMR((S) 1-2-21 〇 s入^Ό’ AjJ t〇H (CDCI3) δ: 4.21 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz. 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H). 7.72 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H). I-2-22 0 <d^N (DMSO-d6) (5: 1.14 (dd, J =8.4, 5.3 Hz. 2H), 1.49 (dd, J 二 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s. 2H), 4.98 (s, 2H), 7.90-7.98 (m, 5H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). I-2-23 0 V (CDCI3) δ : 0.53-0.57 (m, 2H). 0.77-0.82 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H). 3.84 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.73 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H). I-2-24 N'n 人AfCN H (DMSO-d6) 5: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.32 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J 二 8.6 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 9.03(t, J 二 5.3 Hz. 1H). I-2-25 C) 〇v rCN S (DMS〇-d6) δ : 3.99 (s, 2H), 4.20 (d. J = 5.58 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.29 (m. 1H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.10 Hz. 2H), 7.76 (dd. J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.32 Hz, 1H). -103- 201125865 [表 23]
化潍 編號 播造式 NMR(5) 1-2-26 0 S (DMS〇-d6) δ: 1.14 (dd, J =8.36, 5.32 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H). 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.64 (d. J = 7.60 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.36, 1.27 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.11 Hz, 1H). 8.19 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-2-27 Ν (CDCI3) <5: 3.09 (t, J 二 5.83 Hz. 2H), 3.54 (dt. J = 5.83, 6.08 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.77 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.05-8.10 (m. 2H), 8.15 (m. 1H). 8.80 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H). 1-2-28 Cl 〇\\ICN (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd, J =8.70, 5.70 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.60 Hz, 1H). 8.45 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 9.24 ( s, 1H). 1-2-29 又⑶ N H (DMS0-d6) d: 1.14 (dd, J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd. J = 8.4, 5.3 Hz, 2H). 3.91 (s. 2H), 4.97 (s, 2H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H). 7.76 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.19 (d,J = 8.1 Hz. 1H), 8.25 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 9.24 (s. 1H). 1-2-30 0 <^N (DMSO-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.78 (dd. J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). -104- 201125865 [表 24]
化飾 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-31 (DMS0-d6) δ: 1.82 (s, 6H). 5.01 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). I-2-32 HN-^f Η (DMS0-d6) δ : 3.28 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.53 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.94 (s. 2H), 7.40 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H). I-2-33 \Λ CtOjlJC’h (DMS〇-d6) δ : 0.58-0.66 (m, 4H). 1.48 (m, 1H). 2.99 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 6.59, 5.58 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 7.10 Hz, 2H), 7.75 (d, J 二 7.10 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.77 Hz, 1H). I-2-34 (DMS0-d6) <5: 1.14 (dd, J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H). 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.38-7.43 (m. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 9.24 (s, 1H). I-2-35 N Η (DMS0-d6) (5: 4.17 (s, 2H), 4.98 (s. 2H), 7.25 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H). 7.81-7.88 (m, 4H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J =2.0 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). -105- 201125865 [表 25] 化雜 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-36 Q ν〜Ν S (DMS〇-d6) (5: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.40 (t J = 7.35 Hz. 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 6.59 Hz, 2H), 7.75-7.81 (m, 3H), 8.19 (d,J = 8.62 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-2-37 s 1-2-38 , κ. ΗΝ 一 Boc 〇γ〇:}ΛΆ (DMS〇-ds) (5: 1.22-1.43 (m, 13H), 4.89 (s, 2H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz. 1H), 7.50 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, J =8.62 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.03 Hz, 1H). 1-2-39 __ Ν ΝΗ2 (yo：}ST^ (DMS〇-de) δ : 1.04-1.18 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz. 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 7.10 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d, J =1.52 Hz, 1H). 1-2-40 (DMS〇-d6) δ : 1.43-1.54 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 7.60 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.44 (d, J =1.52 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
-106 - 201125865 [表 26] 化雜 編號 播造式 NMR⑷ 1-2-41 ci V〆 (DMS0-d6) tS: 3.15(s, 1H), 3.91 (s, 4H), 5.00 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.94 (s. 1H), 8.44 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H). I-2-42 V (DMS0-d6) d: 0.67-0.69 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz. 2H). 4.95 (s. 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H). 7.75-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz. 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (t. J = 5.8 Hz, 1H). I-2-43 (DMS0-d6) 5: 1.40 (s, 9H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m. 2H), 7.83 (dd, J =8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.44-8.48 (m, 2H), 11.05 (s, 1H). I-2-44 ~C~^N N^N V (DMS0-d6) 5: 0.83-0.87 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz. 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). I-2-45 Ν Η (DMS0-d6) ¢5: 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H). 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d. J = 2.0 Hz, 1H). -107- 201125865 [表 27] 化潍 編號 構造式 nmr((5) 1-2-46 (DMS0-d6) δ : 0.12-0.17 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 2H). 0.82-0.93 (m. 1H), 2.95 (t, J 二 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.43 (m. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4. 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H). 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-47 卢、九 Ν Η (DMSO-d6) ¢: 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d. J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.44 (s. 1H). 1-2-48 (DMS0-d6) δ: 4.00 (s. 2H). 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.96 (s. 2H). 7.26 (d, J =5.6 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz. 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H). 8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H). 1-2-49 Η (DMS0-d6) (5: 1.31-1.40 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 2H). 1.55-1.66 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 3.81 (s. 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.94 (s. 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J =8.6. 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J =1.5 Hz, 1H). 1-2-50 Η (DMS0-d6) δ: 3.73 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.96 (s. 2H), 6.39 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H).
-108- 201125865 [表 28]
化雜 編號 構造式 NMR((5) 1-2-51 CtOqS', (DMS〇-d6) 5: 3.13 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 10.39, 1.52 Hz. 1H), 5.17 (dd, J = 17.24, 1.52 Hz. 1H), 5.78 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.10 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.10, 7.10 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d, J -1.52 Hz. 1H). I-2-52 s (DMS〇-d6) δ: 4.06 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.73 (d, J = 2.53 Hz, 1H). 7.97 (d, J = 8.62 Hz, 1H). I-2-53 v+CN s (DMS〇-d6) δ : 1.13 (dd, J =8.36. 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd. J = 8.11, 5.58 Hz. 2H). 3.90 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.73 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.97 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 9.23 (s. 1H). I-2-54 V\ VrCN s (DMS〇-d6) δ: 3.98 (s, 2H), 4.19 (d. J = 5.58 Hz, 2H). 4.90 (s, 2H). 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19-7.29 (m. 3H), 7.73 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 9.02 (t, J = 5.32 Hz, 1H). I-2-55 M rOH (DMS〇-d6) δ: 2.99 (t J = 6.08 Hz, 2H). 3.76 (dt, J = 6.08, 5.58 Hz, 2H), 4.90-4.95 (rr, 3H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 7.60 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.83 (dd. J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 8.05 (d. J = 8.36 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 1.77 Hz, 1H). -109- 201125865 [表 29] 化雜 編號 構造式 NMR(5) 1-2-56 C OcK N H (DMS0-d6) 5: 2.61 (d. J : 4.6 Hz, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 1-2-57 Ν Η (DMS0-d6) δ: 3.90-4.00 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.95 (s. 2H), 7.38-7.42 (m, 1H). 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H). 1-2-58 N H (DMS0-d6) 5: 1.31-1.41 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t. J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.31 (d, J = 7.6 Hz, IH). 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 1-2-59 0 ακ N H (DMS0-d6) δ: 0.49-0.53 (m, 2H), 0.58-0.61 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). 3.75 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 8.49 (s. 1H). 1-2-60 0^1^、 N H (DMSO-d6) 5: 2.12 (s. 6H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz. 2H), 3.15 (q. J 二 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
-110- 201125865 [表 30] 化雜 編號 構造式 NMR(5) 1-2-61 卢、〜。、 N Η (DMSO-d6) (5: 3.21-3.26 (m, 2Η), 3.23 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.88 (s. 2H). 4.94 (s, 2H), 7.38-7.42 (m. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz. 2H). 7.76 (d. J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, IH), 8.05 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.3 Hz. 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). I-2-62 Ν Η (DMSO-d6) δ : 1.10-1.23 (m, 5H), 1.70-1.83 (m, 5H), 3.32-3.39 (m. 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 8.43 (d. J = 2.0 Hz, 1H). I-2-63 Η 〇 (DMS0-d6) 5: 2.07-2.19 (m, 1H). 2.38-2.46 (m, 1H), 3.96 (d. J = 2.0 Hz, 2H). 4.16-4.24 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.96 (s. 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H)t 7.76 (d. J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, ΙΗλ 8.44 (d, J = 1.5 Hzf 1H), 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H). I-2-64 Ν Η (DMS0-d6) δ: 4.05 (s. 2H). 4.97 (s, 2H), 6.67-6.72 (m, 2H), 7.31-7.35 (m. 2H). 7.37-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H). 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.05 (d. J = 8.1 Hz. 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 9.24 (s. 1H), 10.13 (s, 1H). I-2-65 (DMS0-d6) <5: 3.94 (s, 2H). 4.29 (d. J 二 6.1 Hz. 2H), 4.95 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 1H). 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44(d, J = 2.0Hz. 1H). 8.79 (t, J 二 5.8 Hz. 1H).
-Ill - 201125865 [表 31] 化潍 編號 楕造式 ΗΜΗ(δ) 1-2-66 (DMS0-d6) ά: 3.91 (s. 2Η), 4.28 (d. J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d. J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-2-67 N Η (DMS0-d6) δ : 3.35 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H). 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.94 (s. 2H), 5.96 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m. 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 2H). 1-2-68 Ν Η (DMS0-d6) (5: 4.18 (s, 2H). 4.98 (s, 2H). 7.36 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H). 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t. J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). 7.98-8.02 (m, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H). 1-2-69 Ν Η (DMSO-d6) (S: 4.29 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H). 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m. 1H). 8.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H). 8.44 (d. J = 1.5 Hz, 1H). 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). 1-2-70 (DMS0-d6) δ : 1.10-1.17 (m, 4H). 3.89 (s. 2H), 4.95 (s, 2H). 7.00-7.07 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t. J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
-112- 201125865 [表 32]
化雜 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-71 (DMS0-d6) δ : 1.15-1.27 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.95 (s, 2H). 7.25 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.76 (d. J = 7.6 Hz. 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H). I-2-72 〇 (CDCI3) (5: 1.44 (s, 6H), 2.97 (s, 3H). 3.44 (d. J = 7.1 Hz, 2H), 4.74 (s. 2H), 5.32 (t. J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 3H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H). I-2-73 (DMS0-d6) δ : 0.59-0.61 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.52-1.59 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 卜 2-74 〇tCF3 Ο (CDCI3) <5: 1.45 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.43 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m. 2H), 7.62-7.64 (m, 2H). 7.74 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). 8.05-8.07 (m, 2H). I-2-75 Γ>^Ν ΝΛ cf3 (CDCI3) (5: 4.72 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02-8.06 (m. 2H). -113- 201125865 [表 33] 化雜 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-76 (DMS0-d6) <5:2.98(t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 5.01 ( s, 2H), 7.40-7.54 (m. 3H), 7.78 (d, J = 6.60 Hz,2H), 7.94 (d, J =1.80 Hz, 1H), 8.44 (d. J =1.80 Hz, 1H). 1-2-77 1H-NMR (DMS0-d6) 6 : 0.38-0.43 (m, 2H), 0.59-2.65 (m. 2H). 2.55-2.67 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.78 (d. J = 6.90 Hz, 2H). 7.94 (d, J= 1.50 Hz. 1H). 8.36 (brs, 1H), 8.45 (d. J = 1.50 Hz, 1H). 1-2-78 °y-NH2 (DMS〇-d6) (5: 3.18 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.56 (br s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.35, 7.60 Hz, 2H), 7.76 (d. J = 7.60 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 1-2-79 (CDCI3) (5: 3.46 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.77 (s. 2H), 7.39 (t. J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz. 1H), 8.04-8.09 (m. 2H). 1-2-80 O S~ΞΝ 2009-7312-028-01 1H-NMR(DMS0-d6) (5: 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.01 (d. J = 8.6 Hz, 1H). 8.37 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (t. J = 5.3 Hz. 1H).
-114- 201125865 [表 34]
化_ 編號 構造式 NMR(fi) 1-2-81 V〇 (CDCI3) <5: 2.31 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.70 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H). I-2-82 r〇H Cl 〇xX (DMS0-d6) 5: 0.33 (d, J 二 6.30 Hz. 4H). 3.11 (d, J 二 5.40 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.50 Hz, 1H). 7.94 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 1.20 Hz, 1H). I-2-83 (DMS〇-d6) δ: 4.64 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.91 (t, J = 6.08 Hz. 1H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz, 1H). 7.50 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.83 (dd. J = 8.62, 1.52 Hz. 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz. 1H), 8.44 (d, J 二 1.52 Hz, 1H). I-2-84 (DMSO-d6) δ: 1.72-1.82 (m, 1H), 2.34-2.43 (m. 1H), 2.75-2.83 (m, 1H). 2.87-2.96 (m, 1H), 3.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.25 (q, J = 7.8 Hz. 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.17- 7.26 (m, 3H), 7.38-7.42 (m. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m. 2H), 7.83 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J 二 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J 二 8.1 Hz, 1H). -115- 201125865 [表 35]
化飾 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-85 0 (DMSO-d6) δ: 1.63-1.74 (m. 1H), 1.74-1.85 (m. 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.81 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J =3.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H). 7.48-7.55 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J =8.4, 1.8 Hz, 1H〉，8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =3.5, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J =8.6 Hz, 1H). 1-2-86 (DMS0-d6) (5: 1.15(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, IH). 3.85 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, IH), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (dd.J :8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. IH). 8.43 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.63 (d, J = 4.1 Hz, IH). 1-2-87 Ν Η (DMS0-d6) (5: 1.40-1.55 (m, 6H), 1.86-1.92 (m. 2H), 2.14 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 2H). 4.93 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, IH). 1-2-88 (DMSO-d6) 5: 1.57 (s. 6H), 1.87 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.96 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73-7.85 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J =1.5 Hz. 1H). -116- 201125865 [表 36]
化雜 編號 構造式 NMR(t5) 1-2-89 /WN 9、〇 Ν Η (DMS0-d6) δ: 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6. 2.0 Hz. 1H), 8.05 (d, J =8.6 Hz, IH), 8.35 (d. J = 7.6 Hz. 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-90 Ν Η (DMS0-d6) <5: 1.20-1.44 (m, 5H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H). t.85-1.92 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21-4.28 (m, 1H). 4.97 (s, 2H). 6.87 (d. J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.5 Hz. 1H), 10.23 (s, 1H). 1-2-91 Ν Η (DMSO-d6) (5: 1.40 (s, 9H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 3.10-3.19 (m. 2H). 3.60-3.67 (m, 2H), 4.08 (s. 2H), 4.43-4.50 (m, 1H). 4.97 (s, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.53 (m. 5H). 7.76 (d. J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz. 1H), 8.05 (d, J 二 8.6 Hz, 1H). 8.43 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 10.26 (s. 1H). I-2-92 Ν Η (DMS0-d6) d: 1.46 (s, 9H), 4.09 (s, 2H), 4.97 (s. 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). 1-2-93 Ν Η (DMS0-d6) d: 1.53 (s. 9H). 4.18 (s.2H). 4.98 (s. 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t. J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.76 (d, J 二 7.1 Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J =1.5 Hz, 1H), 10.72 (s. 1H). -117- 201125865 [表 37] 化飾 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-94 Η (DMS0-d6) d: 4.19 (s. 2H), 4.98 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (tJ = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H). 12.77 (s, 1H). 1-2-95 P、N 。 /--Ν' N VnH N^C〇2Et (DMSO-d6) 5: 1.31 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H). 7.50 (dd, J = 7.35, 7.10 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.36, 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 2.03 Hz. 1H), 9.23 (t, J = 6.08 Hz, 1H). 1-2-96 (DMSO-d6) 5: 1.53 (s, 9H), 3.99 (s, 2H). 4.50 (d, J =5.58 Hz, 2H). 4.95 (s, 2H). 6.68 (s, tH), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H). 7.50 (dd, J = 7.10, 7.35 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H). 8.04 (d, J = 8.62 Hz, 1H). 8.43 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 9.01 (t, J = 5.58 Hz. 1H). 1-2-97 HN— (CDCI3) <5:2.66(d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (q, J = 5.6 Hz, 1H). 5.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6. 2.0 Hz, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H). 1-2-98 F sA^°--c° (CDCI3) δ: 3.09 (s, 3H). 4.66 (d. J = 6.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.16 (t,J = 6.1 Hz. 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H). 7.41-7.49 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, t.5 Hz, IH), 8.06-8.09 (m, 2H).
-118- 201125865 [表 38]
化挪 編號 構造式 NMR(5) 停留 時間 質量 方法 1-2-99 XVa 〇〇 F HN-S^0 0 H'N^ / 0十 (DMS0-d6) 6 : 1.40 (s, 9H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz. 2HX 4.96 (sf 2H)( 7.21-7.26 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.61-7.64 (m. 2H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 11.05 (s, 1H). 1-2-100 nh2 (DMS0-d6) <5: 4.32 (d. J = 5.6 Hz, 2H). 4.96 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.43(t, J 二 6.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 14.4, 7.9 Hz, JH), 7.61-7.64 (m. 2H), 7.87 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz. 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J 二 2.0 Hz, 1H). 1-2-101 N )~0H 0 1.68 432.15 C 1-2-102 Ή 0 N~=N (DMS〇-d6) 6 3.99(s,2H),4.20(s,2H),4.92(s ,2H),5.37(s,2H),7.30-7.38(m,5H), 7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J =9.0Hz,1H),8.01(s,1H),8.32( s,1H),8.37(s,1H),9.03(s,1H) 1-2-103 N、~\ N >-NH Ο ^~ΞΝ (DMSO-de) 51.12- 1.24(m,2H),1.47- 1.50(m,2H),3.90(s,2H)„4.91( s12H)I5.37(s,2H),7.28- 7.38(m,5H), 7.74(d,J=9.0Hz,1H).7.94(d,J =9.0Hz,1H),8-〇1(s,1H),8.32( s,1H).8.37(s.1H),9.23(s.1H) -119- 201125865[表 39] 化潍 編號 構造式 NMR(<S) 1-2-104 s V°v N、n^>NH 〇A_yN~ (DMSO-d6) (51.76- 2.18(m,4H)2.78(s,3H)„3.16- 3.38(m,4H),4.08(s,2H),4.54( bs,1H),4.95(s.2H)6.97(d.J=9 .0Hz.2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H ).7.68(d.J=6.0Hz.1H),7.92(d, J=6.0Hz.1H),8.42(s,1H),10.2 7(s,1H) 1-2-105 〇、广CN s (DMSO-d6) d: 3.98 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.58 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H). 7.63 (dd, J = 8.62, 1.77 Hz, 1H). 8.t0 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-2-106 〇 +CN s (DMS〇-de) 5: 1.13 (dd, J = 8.36. 5.83 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.64 (dd. J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.22 (d, J 二 1.52 Hz. 1H), 9.22 (s, 1H). 1-2-107 〜cn H (DMS〇-d6) d:2.65(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.33 (t. J = 6.6Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s. 2H〉，7.40 (t, J = 6.9Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.73-7.85 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.68 (br-s, 1H) 1-2-108 〇 U I (DMS〇-de) 5: 3.13 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.41 (s. 2H), 4.97 (s, 2H), 7.40 (t. J =6.9Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.73-7.85 (m, 3H), 8.05 (d. J = 8.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
-120- 201125865 [表 40] 化飾 編號 構造式 NMR(5) 1-2-109 (DMSO-d6) δ: 4.98 (s, 2Η), 5.49 (s, 2H), 6.54 (t, J = 6.8 Hz. 1H)t 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 2H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-110 ΝΛ / \ (CDCI3) <5: 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.70 (s. 2H), 4.76 (s, 2H), 7.37-7.41 (m. 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-111 fX>N Ν^Ν '1 II Ν)~\ ο ^ 丨νη2 (CDCI3) δ: 2.97 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.39 (t. J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H). 7.73 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-112 Η (DMS0-d6) δ: 4.02 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.6 Hz, 2H). 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d. J = 8.1 Hz. 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). 1-2-113 Η (DMS0-d6) (5: 4.10 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.47 (dd. J = 7.9, 2.3 Hz, 1H). 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s. 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.76 (d, J = 7.6 Hz. 2H). 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.40 (s. 1H). 10.25 (s. 1H). -121 - 201125865 im 4i] 化潍 編號 構造式 NMR(5) 卜 2-1Μ (DMS0-d6) δ : 2.20 (s, 6Η), 2.59 (t. J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.37-7.47 (m. 3H). 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H). 7.82 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H). 卜 2-115 Η (DMS0-d6) <5: 1.76-1.85 (m, 2H). 2.13 (s, 6H). 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.87 (d, J =9.1 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H). 1-2-116 Η (DMS0-d6) 5: 1.40-1.51 (m, 1H). 1.52-1.62 (m. 1H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.15-3.24 (m. 1H), 3.38 (q. J = 7.1 Hz, 1H). 3.61-3.69 (m. 1H). 3.78-3.86 (m. 1H), 4.08 (s, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 5H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz. 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H). 1-2-117 〇°^办、 Η (DMS0-d6) δ : 1.29-1.40 (m, 2H). 1.80-1.88 (m, 2H), 1.98 (t, J = 10.9 Hz. 2H), 2.15 (s, 3H). 2.66-2.74 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.96 (s. 2H), 5.26 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.22 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J =7.1 Hz, 2H). 7.82 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).
-122- 201125865 [表 42]
化飾 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-118 Ν Η (DMS0-d6) δ: 1.15-1.26 (m, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.93-2.99 (m. 2H), 3.15-3.27 (m, 1H). 4.02 (s, 2H), 4.96 (s. 2H), 5.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.73-7.78 (m, 2H). 7.82 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H). 1-2-119 V-NH F (DMS〇-dfi) 5: 1.14 (dd,J =8.36, 5.32 Hz, 2H). 1.49 (dd. J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s. 2H). 4.97 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.49 (d. J =1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-2-120 〇 y-NH ^ m.n 厂·νη (DMSO-d6) <5: 1.18 (s, 9H), 2.93 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 6.59, 6.08 Hz, 2H). 4.91 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.I0, 7.35 Hz. 2H), 7.75 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.52 Hz, 1H). 1-2-121 0 V V-NH ^ ^ 厂NH (DMSO-d6) δ ： 0.99 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 2.95 (t, J = 6.59 Hz. 2H), 3.37 (dt, J = 6.59, 5.83 Hz, 2H), 3.62 (m. 1H), 4.91 (s, 2H), 5.80 (d, J =7.60 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62. 1.52 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 201125865 [表 43] 化潍 編號 構造式 NMR((5) 1-2-122 XN (DMS〇-d6) δ 4.00(s,2H),4.37(s,2H),4.96(s ,2Η)„7.37- 7.80(m,9H),7.83(d,J=6.0Hz, 1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),8.44 (s,1H),8.89(s,1H) 1-2-123 、、Ν (DMS〇-d6) (52.84- 3.01(m,2H),3.58- 3.77(m.2H),4.35(s,2H).4.65- 4.78(m.2H),4.96(s,2H),7.37- 7.78(m8H),7.83(d,J=6.0Hz,1 H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),8.43( s,1H) 1-2-124 Ν、ν^>ΝΗ 0 ^ (DMSO-d6) δ 4.19(s,2H),4.98(s, 2H),,7.37- 7.86(m,10H),8.04(m,1H).8.4 4(s,1H),10.78(s,1H) 1-2-125 Ν、ν片卜/ (DMS〇-d6) δ 4.25(s,2H),4.98(s,2H)„7.34-7.78(m,10H),8.05(d,J=6.0Hz ,1H),8.43(s,1H),10.65(s,1H) 1-2-126 ο^ν。 ν、/>νη (DMS〇-d6) <5 4.04(s,2H),4.96(s,2H),6.16(b s,1H),7.36- 7.55(m,8H),7.73- 7.84(m,3H),8.04- 8.07(m,1H),8.43(s,1H),9.63( s,1H)
-124- 201125865 [表 44]
化挪 編號 構造式 NMR((5) 1-2-127 °^nh2 (DMS0-d6) δ : 2.95 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.36 (dt, J = 6.59, 5.58 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.51 (s. 2H), 6.12 (t, J =5.58 Hz, 1H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz. 2H), 7.75 (d, J = 7.60 Hz. 2H). 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H). 8.43 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 1-2-128 〇%Λτ^ Μ 广 N'H F (CDCI3) (5: 3.16 (t, J = 5.58 Ηζ· 2H), 3.81 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 4.74 (s. 2H), 6.43 (brs,出).7.39 (t. J = 7.35 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.60 Hz. 2H). 7.73 (dd. J - 8.62, 2.03 Hz. 1H), 8.04-8.09 (m, 2H). 1-2-129 。p κι /—NH (DMS〇-d6) ¢: 3.01 (t. J = 6.84 Hz, 2H). 3.24-3.32 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.31-7.43 (m, 7H), 7.50 (dd, J = 7.10, 7.35 Hz, 2H), 7.75 (d. J = 7.10 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.36. 1.52 Hz. 1H). 8.05 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 1.52 Hz, 1H). 1-2-130 m,n rm 〇Q：x>〇^ (CDCI3) S: 3.05 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.48 (dt. J = 6.08, 6.84 Hz. 2H), 4.71 (s. 2H), 5.51 (t. J = 6.84 Hz. 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 (dd. J = 7.60. 7.35 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.62. 2.03 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 2H). 1-2-131 Q-r N'N^V-NH 0 \_yN_ (DMS〇-d6) 51.72- 2.23(m,4H)2.82(s,3H)„3.00- 3.38(m,4H).4.08(s,2H),4.54( s,1H),4.95(s.2H)6.90- 7.03(m„2H),7.45- 7.55(m,4H),7.98(d,J=6.0Hz, 1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H).10.2 8(s.1H) -125- 201125865 [表 45] 化雜 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-132 0 λΞΝ (DMSO-d6) 5 3.99(s,2H),4.18- 4.22(m,2H),4.94(s,2H)7.46- 7.57(m,2H),7.98(d,J=6.0Hz, 1H),8.14(d,J=6.0Hz,1H),9.03 (s,1H) 1-2-133 (yO^Sr10 (DMS〇-d6) <5: 4.97 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.65 (t,J = 7.10 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.10 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 12.01 (s. 1H). 1-2-134 V-CF3 (CDCI3) 6:4.06 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.52 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H). 1-2-135 b (DMSO-d6) (5: 4.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz. 1H). 7.49-7.62 (m, 5H), 7.74-7.77 (m, 4H), 7.83 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). 1-2-136 又。H H (DMS0-d6) 5:0.55-0.57 (m. 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 3.39 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.71 (br-s, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.73-7.84 (m. 3H), 8.05 (d. J = 8.7Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)
-126- 201125865 [表 46]
化雜 編號 構造式 NMR(S) 1-2-137 。人NH 0 V0 (DMS〇-d6) δ 1.38(s,9H),3.76(d,J=6.0Hz,2 H),3.94(s,2H),4.94(s,2H),7.3 8- 7.42(m,1H),7.50(t,J=6.0Hz,2 H),7.75(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0 Hz,1H),8.43(s.1H),8.64(t.J 二 6.0Hz, 1H) 1-2-138 0 CFa (y〇：)S/ (CDCI3) 5: 3.14 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 6.08, 5.07 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 9.12 Hz, 2H), 4.73 (s. 2H), 5.80 (t. J = 5.07 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.35, 7.60 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.04- 8.09 (m, 2H). 1-2-139 F S 0 HN-S、〆 NH (CDCI3) (5: 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H). 4.76 (s. 2H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H). 7.32-7.34 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.08 (m. 2H). 1-2-140 〇〇 h'n- s"·0 OMe (CDCI3) 6 : 3.83 (s. 3H). 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.14 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.39 (t. J = 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H). 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H). 7.72-7.78 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 2H). 1-2-141 N"、》~~\ N^"N^0 ΗΝ-λ \ (DMSO-d6) δ 3.79(d,J=6.0Hz,2H),3.97(s,2 H),4.14(d,J=6.0Hz,2H),4.95( s,2H),7.35- 7.44(m,1H),7.50(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0 Hz,1H),8.44(s,1H),8.66(t,J= 6.0Hz,1H) -127- 201125865 [表 47] 化雜 編號 構造式 NMR(5) j 1-2-142 Ν'ν^>νη 0 HN'r/ \ (DMS〇-d6) 5 2.78(s,6H),3.11(t,J=3.0Hz.2 H).3.2- 3.36(m,2H),3.76(d,J=3.0Hz, 2H),3.98(s,2H),4.95(s,2H),7. 35- 7.44(m,1H),7.51(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0 Hz,1H)8.16(t,J=3.0Hz,1H),8. 44(s.1H),8.60(t,J=6.0Hz,1H) 1-2-143 v>>〜。 HN—^ /N 一 (DMS〇-de) 51.68- 1.80(m,2H),2.70(s,6H),2.89- 2.95(m,2H),3.10- 3.26(m,2H),3.71(d,J=3.0Hz, 2H),3.97(s,2H),4.95(s,2H),7. 33- 7.42(m,1H),7.51(t.J=6.0Hz.2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,IH),8.05(d,J=6.0 Hz.1H)8.06(t,J=3.0Hz,1H),8. 44(s,1H),8.62(t.J=6.0Hz,1H) 1-2-144 「n^Boc 。0 W^NH s (DMS〇-de) 5: 1.40 (s, 9H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.97 (s.2H), 6.93 (d,J 二 8.62 Hz, 2H). 7.44 (d. J = 8.62 Hz, 2H), 7.64 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.10 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H). 10.24 (s, 1H). 1-2-145 δ (DMSO-de) 5: 1.37-1.47 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.28-4.35 (m. 1H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 9.12 Hz. 1H), 8.10 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). 1-2-146 〇 +CN M y-NH s (DMSO-d6) δ : 1.13 (dd,J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.99-8.07 (m, 2H), 9.22 (s, 1H).
-128- 201125865 [表 48]
化飾 編號 構造式 NMR((5) 1-2-147 〇 rCN w V-NH s (DMS〇-d6) (5: 3.98 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.58 Hz. 2H), 4.93 (s, 2H), 7.39 (ddd, J = 9.12, 3.04, 9.12 Hz, 1H), 7.98-8.06 (m, 2H), 9.02 (t, J = 5.32 Hz, 1H). 1-2-148 F~^a；v>P (DMS〇-d6) i: 1.57-1.67 (m, 2H), 1.86-1.95 (m. 2H). 2.16-2.29 (m, 5H). 2.60-2.72 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.30 (m. 1H), 4.94 (s, 2H), 6.90 (d. J - 9.12 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.97-8.06 (m, 2H). 10.23 (s, 1H). 1-2-149 N'n^>nh 0 〇f M： /n'n/ \ (DMS〇-d6) δ 2.82(s,6H),2.94(s,3H),3.23-3.38(m.2H),3.60-3.70(m,2H),4.01(s,4H),4.94( s,2H),7.37- 7.44(m,1H),7.51(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d.J=6.0Hz.1H),8.05(d.J 二 6.0 Hz,1H),8.44(s,1H),9.06(bs,1 H) 1-2-150 s rv ν'ν/Λ>νη 〇 6 M： HN飞 V〇H (DMS〇-d6) 5 3.14(q,J=3.0Hz,2H).3.30- 3.40(m,2H),3.72(d,J=3.0Hz, 2H),3.96(s,2H),4.94(s,2H),7. 37- 7.44(m,1H).7.50(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,1H),7.94(bs.1H),8 ,05(d,J=6.0Hz,1H),8.43(s,1H ),8.54(bs.1H) 1-2-151 ΗΝ-λ Λη (DMS〇-d6) δ 1.55(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),3.1 2(q,J=6.0Hz.2H),3.30- 3.40(m,2H),3.70(d,J=3.0Hz, 2H),3.96(s,2H),4.95(s,2H),7. 35- 7.44(m,1H),7.50(t,J=6.0Hz,2 H),7.75(d.J=6.0Hz,2H).7.82( d,J=6.0Hz,1H),7.91(bs,1H),8 ,05(d,J=6.0Hz,1H),8.43(s,1H ),8.56(bs,1H) -129- 201125865 [表 49] 化飾 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-152 0 \ (DMSO-d6) (5 2.81(s,3H)2.81-3.04(m,4H),3.70-4.25(m,4H),4.00(s,4H),4.94( s,2H),7.35- 7.45(m,1H),7.51(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83( d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0 Hz,1H),8.43(s,1H),8.51(bs,1 H),9.62(bs,1H) 1-2-153 Ν Η (DMS0-d6) 5: 1.77-1.85 (m, 2H), 2.13 (s, 6H)t 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H). 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H). 1-2-154 Ν Η (DMSO-d6) <5: 1.53-1.63 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). 1-2-155 ο^ιλ 价Η Ν Η (DMSO-d6) δ : 1.66-1.75 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37-7.53 (m. 6H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). 10.40 (s, 1H). 201125865 [表 50]
化潍 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-156 〇°^似一 Η (DMS0-d6) (5: 1.74-1.82 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.98 (t, J =6.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 1-2-157 ο ' J N a i y 尸 'Ά 乂 CN (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz. 2H). 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz. 2H), 3.88 (s. 3H), 3.91 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4. 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-2-158 n 〇 Vnh n^n (DMS0-d6) δ: 4.48 (s, 2H), 4.93 (s, 2H). 7.40 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz. 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). 1-2-159 〇〇 HN^ OMe (DMS0-d6) <5: 3.62 (s, 3H). 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.40 (t, J 二 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6. 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.40 (s. 1H). 1-2-160 〇0 HN—\ ^-NMe2 (CDCI3) 0: 2.27 (s, 6H), 2.40 (t. J = 5.1 Hz, 2H). 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H). -131 - 201125865 [表 51]
化飾 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-161 HN飞 0 ^OH (DMS0-d6) <5: 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01-3.03 (br m, 2H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.75-7.83 (m. 4H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J =1.5 Hz, 1H). 1-2-162 FA N V^CN s (DMS〇-d6) 5: 1.13 (dd, J =8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H). 5.02 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.62 Hz. 1H), 8.34-8.42 (m. 2H), 9.23 (s, 1H). 1-2-163 CIW. rrO^士 s (DMSO-d6) <5: 1.13 (dd, J =8.11, 5.58 Hz, 2H). 1.49 (dd,J = 8.11,5.58 Hz. 2H), 3.90 (s, 2H), 4.97 (s, 2H). 7.53 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H). 8.09 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-2-164 N H (DMS0-d6) δ: 1.37 (s, 9H), 1.76-1.83 (m, 2H), 3.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H). 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.37-7.53 (m, 5H). 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd. J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J =1.5 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H). 1-2-165 N H (DMSO-d6) (5: 1.47-1.55 (m, 2H). 1.64-1.72 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.22 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (s. 2H), 4.97 (s. 2H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz. 2H). 7.83 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s. 1H), 10.23 (s, 1H). -132- 201125865 [表 52]
化飾 編號 楢造式 NMR((5) 1-2-166 〇°^认。。一 N° N Η 6 -. 1.64-1.69 (m, 4H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.39- 2.43 (m, 4H). 2.47-2.52 (m. 2H). 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.04(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.23 (s, 1H). 1-2-167 〇 rCN F3Vvn νΛ>>ΝΗ s (DMS〇-d6) 5: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H). 7.80 (d, J 二 8.11 Hz, 1H), 8.34-8.42 (m, 2H), 9.02 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-2-168 〇 rCN CW^NH s (DMS〇-d6) cS: 3.98 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.52 (dd. J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.16 (d. J 二 8.62 Hz, 1H〉，9.02 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-2*169 vtCN s (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J =8.70, 5.70 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.50 Hz. 1H), 9.24 (s, 1H). 1-2-170 〇 rCN S (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J =8.70, 5.70 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.80 Hz. 1H), 9.24( s, 1H). -133- 201125865 [表 53.] 化潍 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-171 0¾ Ν Η 1H-NMR(DMS0-d6) δ: 3.28 (s, 3Η). 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 5.04 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 9.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H). 1-2-172 FU Ί 1H-NMR(DMS0-d6) 5: 2.96 (s. 3H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.98 (s. 2H). 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 3H), 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =8.6 Hz. 1H), 8.40-8.44 (m, 1H). 1-2-173 Boc ο^ιλ〆、 Η (CDCI3) δ : 1.43 (s,9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.87 (s. 3H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 4.02 (s, 2H), 4.77 (s, 2H). 6.84 (d, J 二 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.50 (m, 5H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.04-8.07 (m. 2H), 8.81 (s, 1H). 1-2-174 α^ΐΛ〆、 (DMS0-d6) δ : 1.78-1.85 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (t. J = 6.6 Hz, 2H). 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.87 (d, J =9.1 Hz. 2H), 7.37-7.47 (m, 3H). 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H). 1-2-175 cw^ S (DMS〇-d6) 5:0.37-0.43 (m, 2H), 0.58-0.66 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.62 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.55 Hz, 1H).
-134- 201125865 [表 54]
編號 構造式 NMR(<5) 1-2-176 CN 一 N HN」 (DMS〇-d6) ¢: 4.35 (d, J = 4.06 Hz. 2H). 5.08 (s. 2H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz. 1H), 7.51 (dd, J = 7.60. 7.35 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 2H). 7.83 (dd, J = 8.11, 1.52 Hz. 1H), 8.06 (d, J = 8.11 Hz. 1H), 8.45 (d,J = 1.52 Hz, 1H), 10.04 (t, J = 4.06 Hz, 1H). 1-2-177 厂CN ,一_ A HN」 (DMS〇-d6) 5: 2.80 (t, J 二 6.34 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 6.34, 5.83 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz. 1H), 7.50 (dd, J = 7.60. 7.35 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.11, 1.52 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.45 (d. J =1.52 Hz, 1H), 9.63 (t, J = 5.83 Hz, 1H). 1-2-178 (DMSO-de) ά :3.99 (s. 2H), 4.19 (d,J = 6.0Hz, 2H), 4.30 (s,1H), 4.96 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.97(d, J=6.0Hz, 1H), 8.31(s, 1H) 9.04(t, J=6.0Hz, 1H) 1-2-179 V°\ ν、^νη 0和 (DMS〇-d6) 5:1.05-1.16 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.59 (d. J = 6.0Hz, 1H). 7.97 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) 1-2-180 ,Ο^Ηο 。' N— / (DMS〇-d6) <5 2.05- 2.09(m,2H),2.76(s,6H).3.10- 3.18(m,2H),4.〇7(t,J=3.0Hz„ 2H),4.11(s,2H),4.97(s,2H),7. 14(t.J=6.0Hz,1H),7.22- 7.24(m,1H),7.39- 7.56(m,4H), 7.76(d,J=6.0Hz,2H),7.83(d,J =6.0Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz, 1H),8.44(s.1H),10.44(s,1H) -135- 201125865 [表 55] 化雜 編號 搆造式 NMR(ff) 1-2-181 N'n^>nh 〇 r~ (DMS〇-d6) 6 2.00- 2.10(m,2H),2.74(s,6H),3.10- 3.15(m,2H),4.12(s,2H)4.14(t, J=3.0Hz,2H),4.97(s,2H),7.24 (t,J=9.0Hz,1H),7.39- 7.52(m,3H),7.72- 7.77(m,3H„7.83(dd,J=3.0,6. 0Hz,1H)7.90(d,J=3.0Hz,1H), 8.04(d,J=9.0Hz,1H),8.44(d」 =3.0Hz,1H),10.54(s,1H) 1-2-182 Ν、ν^>ΝΗ 。心。— (DMSO-d6) 5:0.60- 0.63(m.2H),0.66- 0.69(m,2H),3.21 (s,3H),3.79( s,2H),4.94(s,2H),7.38- 7.42(m.1H),7.52(t,J=6.0Hz,2 H),7.76(d,J=6.0Hz,2H).7.83( dd.J=3.0,6.0Hz,1H),8.05(d,J =6.0Hz,1H).8.44(d.J=3.0Hz. 1H),8.59(s,1H) 1-2-183 N-n^nh 0 (DMS〇-d6) ¢:0.3.00- 3.12(m,2H),3.23- 3.43(m,2H)3.56- 3.66(m,2H),3.93- 3.96(m,2H),4.16(s,2H).4.32( s,2H),4.97(s,2H),7.17- 7.25(m,1H),7.39- 7.53(m,4H),7.76(d,6Hz,2H),7 .82(dd,J=3.0,6.0Hz,1H).7.90 (bs,1H),8.05(d.J=6.0Hz,1H), 8.44(d,J=3.0Hz,1H),9.75(bs, 1H),10.57(s.1H) 1-2-184 厂OH S (DMS0-d6) 5 ： 0.28-0.38 (m, 4H), 3.11 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.58 Hz. 2H), 3.87 (s, 2H). 4.46 (t, J = 5.58 Hz, IH), 4.95 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz. 1H), 8.09 (d. J = 2.03 Hz. 1H). 8.16 (d, J = 8.62 Hz. 1H). 8.24 (t. J = 5.58 Hz. 1H). 1-2-185 〇 <μ0Η W^NH s (DMS〇-d6) (S: 0.55 (del, J =6.59, 4.56 Hz, 2H), 0.66 (dd. J = 6.59. 4.56 Hz. 2H), 3.39 (d, J 二 5.83 Hz, 2H), 3.79 (s. 2H). 4.69 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H). 8.09 (d,J = 2.03 Hz. 1H), 8.16 (d,J = 8.62 Hz. 1H), 8.53 (s, 1H).
-136- 201125865 [表 56]
化飾 編號 構造式 NMR⑷ 1-2-186 Η ΝΗ FJU OgbNH2 1H-NMR (CDCI3) 5: 4.61 (d，J 二 6.6 Hz, 2H). 4.75 (s， 2H), 5.17 (s, 2H), 5.26 (t, J =6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.05 (m. 2H). 1-2-187 0十 1H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.40 (s, 9H). 4.41 (d. J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s. 2H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78-7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 11.04 (s. 1H). 1-2-188 Π t-Bu y〇 s (DMS〇-d6) δ: 1.54 (s, 9H). 3.95 (s, 2H), 4.35 (d, J =6.08 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.39-7.55 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.03 Hz. 1H). 8.16 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 6.08 Hz, 1H). 1-2-189 Cl loH (DMS〇-d6) δ : 3.95 (s, 2.0H), 4.36 (d, J = 5.58 Hz. 2.0H), 4.95 (s, 2.0H), 7.43 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.47-7.55 (m, 2.0H), 7.80-7.88 (m, 2.0H), 8.08 (d, J = 2.03 Hz, 1.0H), 8.16 (d,J = 8.62 Hz, 1.0H), 8.86 (t, J = 5.83 Hz, 1.0H), 12.96 (s, 1.0H). 1-2-190 〇 (DMS〇-d6) 5: 1.53 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.50 (d, J =6.08 Hz. 2H), 4.95 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.03 Hz, 1H). 8.16 (d, J =8.62 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 6.08 Hz, 1H). -137- 201125865 [表 57] 化潍 編號 構造式 NMR(d) 1-2-191 0 (DMS〇-d6) (5: 3.98 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 8.62. 2.03 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.03 Hz. 1H), 8.16 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-2-192 Η (DMS0-d6) δ: 1.78-1.84 (m. 2H), 2.13 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.21 (t. J = 6.6 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.78 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H). 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.84 (td, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H). 8.43 (d, J = 1.5 Hz. 1H). 10.41 (s, 1H). 1-2-193 ^ HCI HCI 〇^'s (DMS0-d6) 5:2.81-2.85 (m, 10H), 3.52 (br s, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (s, 2H). 4.95 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.83 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-2-194 N：y^X 〇^:^° 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.06 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.9 Hz. 2H). 3.61 (t. J 二 7.6 Hz, 2H). 4.94 (s, 2H), 7.40 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 1-2-195 (DMS0-d6) (5: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.40 Hz, 2H), 5.02 (s. 2H), 7.93 (dd,J =6.90, 1.80 Hz, 1H,), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.02( brs, 1H).
-138- 201125865 [表 58]
化飾 編號 檐造式 Hm(6) ，停留 時間 質量 方法 1-2-196 0：：^ 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.99 (s. 2H). 4.19 (d. J = 5.6 Hz. 2H), 4.98 (s. 2H)， 7.39 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 9.03 (t. J = 5.6 Hz, 1H). 1-2-197 ά:^ 'H-NMRCDMSO-de) 5: 3.98 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H). 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz. 2H). 7.55(t. J 二 7.9 Hz. 1H). 7.62 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 7.80 (d, J 二 7.6 Hz, 2H), 8.11 (d. J = 7.1 Hz, 1H), 9.01 (t. J = 5.1 Hz. 1H). 1-2-198 / NN CN H (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd. J = 8.70, 5.70Hz, 2H). 1.49 (dd. J = 8.70, 5.70Hz, 2H), 3.32 (s. 3H), 4.98 (s, 2H), 6.49 (d. J= 1.8Hz, 1H), 7.50 Cd, J = 1.8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2Hz, 1H)( 8.08 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). 9.24 ( s, 1H). 1-2-199 MeO N N 〜^ OH 1.54 382.95 (MS+) C 卜 2-200 又 MeO N NN CN H CDMS0-d6) 6 : 1.14 (dd,J = 8.70. 5.70Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.70, 5.70Hz, 2H). 3 32 (s. 3H). 4.96 (s, 2H), 6.49 (d. J = 1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.67 Cd, J = 7.2Hz. 1H), 8.08 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). -139- 201125865 [表 59] 化飾 編號 構造式 NMR(<5) 1-2-201 Ο CN 1H-NMR(DMS0-d6) δ: 4.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (t,J = 7.4 Hz. 1H). 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.70-7.73 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.03 (t,J = 5.3 Hz, 1H). 卜 2-202 'H-NMR(DMSO-de) 5: 1.14 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd,J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.10 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.05 (d, J =1.01 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). I-2-203 ^^^；v>rCN 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 4.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.04 (d, J 二 1.01 Hz, 1H), 9Ό3 (t, J = 5.58 Hz, 1H). I-2-204 〇C〇^>>^CN 'H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.95 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.4Hz, 2H), 4.66 (s, 2H>, 7.43(m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.2Hz, 2H), 8.00-8.12 (m, 2H), 8.29(s, 1H), 8.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(br-s, 1H) I-2-205 βγ^0〇Πι>>νη_ Br 〇 ^CN 'H-NMR(DMS〇-d6) δ : 3.95 (s, 2H), 4.18 (d,J = 5.7Hz, 2H), 4.63 (s, 2H). 7.61(d, J = 8.4Hz. 1H), 7.88 (s, 2H), 8.29 (s. 1H), 8.37 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.99 (br-s. 1H) 201125865[表 60]
化潍 編號 1-2-206 I-2-207 1-2-208 I-2-209 1-2-210 構造式
、CN 'H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.96 (s. 2Η), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H). 7.84-7.89 (m, 2H), 8.01- 8.06 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 8.96-9.03 (m, 2H). Ή-NMR (DMS〇-d6) 5:3.99(s, 2H). 4.19(d, J = 5.7Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 7.29-7.42(m, 10H). 9.03(br-s, 1H).
人 Ή-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.16(d, J = 6.9Hz, 3H), 2.72(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.62(br-s, 1H), 3.87(s, 2H), 4.09(m, IH), 4.65(s, 2H), 6.98(br-s, 1H), 7.25-7.33(m, 8H), 7.46-7.49(m. 2H).
A-CN NH Ή-NMR (DMSO-d6) 6： 3.94 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.58 Hz, 1H). Ή-NMR (DMS〇-d6) <5:
1.13 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.86 (s. 2H), 4.40 (s. 2H), 7.40 (t. J = 7.35 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.56-7.61 (m. 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 9.20 (s. 1H). -141 - 201125865 [表 61] 化雜 編號 構造式 NMR(5) 1-2-211 rN yrr^CN I V7 crs 'H-NMR(DMS〇-d6) δ: 3.98 (s, 2H). 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H). 7.37 (t, J = 7.4 Hz. 1H). 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-2-212 cr 'H-NMR(DMSO-de) δ: 3.97 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.58 Hz, 2H), 4.83 (s. 2H), 7.77-7.86 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.01 (t, J =5.58 Hz, 1H). 1-2-213 Chr^°^^CN crIN 'H-NMR(DMS〇-d6) <5: 3.97 (s. 2H), 4.17 (d,J = 5.58 Hz, 2H). 4.88 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.62 Hz. 1H), 7.99 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz. 1H), 8.13 (d, J = 1.52 Hz. 1H), 9.00 (t.J =5.58 Hz. 1H). 1-2-214 cr 'H-NMR (DMS〇-d6) 5: 1.10(dd, J = 8.62, 5.58 Hz, 2H), 1.46 (dd. J = 8.62, 5.58 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.41 (t. J = 7.35 Hz. 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H). 7.86 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.87, 1.77 Hz. 1H), 8.13 (d, J = 1.77 Hz, 1H). 9.20 (s. 1H). 1-2-215 'H-NMR (DMS〇-d6) δ: 3.97 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H). 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1HX 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (dd. J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H). 201125865 [表 62]
化雜 編號 構造式 NMR((5) 1-2-216 C n-nVnxh 0 ^CN 'H-NMR (DMS〇-d6) <5： 3.95 (s, 2H), 4.19 (d. J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.41-7.53 (m. 4H), 7.72 (d. J = 7.2 Hz. 2H), 8.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (br-s, IH). 1-2-217 (DMS0-d6) (5: 1.12 (dd, J =8.70, 5.70Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.70, 5.70Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.43 (t, J =6.9Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.84 (d, J = 4.2Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H〉，8.09 (d, J 二 2.4Hz, 1H), 8.29 (s, IH), 8.45 (d, J = 8.4Hz, 1H). 9.21 (s, 1H). 1-2-218 V-〇 〇 HCI (DMSO-d6) <5: 4.09 (s, 2H). 4.89 (s, 2H), 757 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, IH), 7.69 (d. J = 8.7Hz, 1H) 1-2-219 ΒΌ：Η。。 N、rA，N〜 Η (DMS0-d6) δ : 3.96 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.4Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.31 (t, J = 9.3Hz, 1H) 7.49 (dd. J = 19.2, 9.0Hz, IH), 7.73 (d, J = 22.2Hz, 1H), 9.01 (t, J 二 5.5Hz, 1H), 12.73 (d, J = 17.7Hz, 1H). -143- 201125865 [表 63] 化飾 編號 構造式 NMR((5) 停留 時間 質量 方法 1-3-2 π νΓΝ 丫'COOt-Bu 2.47 408.00 (MS+) C 1-3-3 Η 1.56 421.30 (M+) c 1-3-4 ^ijr：^CN (DMS0-d6) δ : 1.14 (ddfJ = 8.36, 5.32 Hz，2H), 1·49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.93 (s, 2H)f 7.68 (dd, J = 8.36, 1.52 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H). 8.06 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.18(d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.24 (s. 1H), 9.22 (s, 1H). 1-3-5 \υ：^Ν (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd,J =8.36, 5.58 Hz, 2H), 1.48 (dd. J = 8.36, 5.58 Hz, 2H), 3.90 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.50 (d.J = 2.03 Hz, 1H). 7.62 (dd, J = 8.36, 1.52 Hz, 1H), 8.14(d, J= 1.52 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). 1-3-6 又。Η Η (DMSO-de) δ : 0.55 (dd. J =6.6, 4.6 Hz, 2H). 0.66 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.33 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.42 (d,J = 1.5 Hz. 1H), 8.53 (s, 1H). 1.76 439.05 (MS+) c
-144- 201125865 [表 64]
化潍 編號 構造式 NMR((S) 停留， 時間 質量 方法 1-3-7 〇 v F N'^^〇H (DMS〇-de) 6:0.56 (ddt J =6.8, 4.9 Hz, 2H)( 0.67 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (s. 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.61 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). 1.72 439.05 (MS+) C 1-3-8 \ij：v>-cn (DMSO-d6) 5: 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.19 (d,J =5.58 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.11, 1.52 Hz. 1H), 7.98 (s. 1H), 8.06 (d, J 二 8.11 Hz, 1H), 8.18(d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.58 Hz, 1H). 1-3-9 (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 4.07 (s, 2H). 4.96 (s, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 750-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m. 3H), 8.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H). 1-3-10 (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s,2H), 7.41-7.64 (m, 5H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-3-11 f=^\"""" 9\ Q^j^nh DMSO-d6) δ: 0.54 (dd, J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 0.66 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.92 (s, 2H). 7.37-7.64 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.5 Hz. 1H), 8.12 (dd,J = 8.1. 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H). -145- 201125865 [表 65] 化挪 編號 構造式 mn{6) 停留 時間 質量 方法 1-3-12 P 。心。Η %JC，NH (DMSO-d6) δ : 4.081 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.41-7.64 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H).. 1-3-13 (DMS0-d6) 5: 4.081 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.41-7.64 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H). 1-3-14 (DMS0-d6) δ: 3.95 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.87 (s. 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00 (t,J = 5.6 Hz, 1H). 1.77 389.90 (MS+) C 1-3-15 min:，! (DMS0-d6) S : 1.13 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.1 Hz. 1H), 9.21 (s, 1H). 1.84 416.10 (MS+) c 1-3-16 (DMSO-d6) δ: 4.09 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.31 (t,J 二 9.0 Hz. 2H), 755 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
-146- 201125865 [表 66] 化潍 編號 構造式 NMR(d) 停留 時間 質量 方法 1-3-17 (>F (DMS0-d6) δ : 4.07 (s, 2H), 4.96 (s, 2H). 7.21-7.27 (m, 1H), 750-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 8.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H). 1-3-18 (DMSO-d6) d : 3.99 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H). 7.32 (t J =8.7 Hz, 2H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-3-19 φ /Ν (DMSO-d6) (5: 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.19 (d,J =5.7 Hz,2H). 4.95 (s, 2H). 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8..11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H). 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). I-3-20 (DMSO-d6) 6 : 1.16 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H)，8.68(d, J 二 1.5 Hz. tH), 9.30 (s, 1H). 2.27 451.90 (MS+) C 1-3-21 1T>S^CN (DMSO-de) (5: 4.18 (s, 2H), 4.22 (d. J = 5.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.1 Hz. 1H), 7.54 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.00 (dd. J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 1.5 Hz. 1H), 9.10 (t,J = 5.6 Hz, 1H). 2.19 425.90 (MS+) c -147- 201125865 [表 67] 化雜 編號 播造式 NMR(0) 停留， 時間 質量 方法 1-3-22 '〇 (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd,J = 8.4,5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H). 3.92 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H)t 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11-8.19 (m,2H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). 1-3-23 V^OH 1.65 406.95 (M+) C 1-3-24 (CDCI3) δ : 3.87 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H). 1-3-25 Ph (DMS0-d6) δ : 3.98 (s, 2H), 4.18 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H). 7.54-7.59 (m. 3H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H). 1.76 390.1 (MS+) c 1-3-26 Ph Ν、Ά 又CN (DMS〇-d6) δ : 1.12 (dd.J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz. 1H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz. 1H), 9.22 (s, 1H). 1.83 415.90 (MS+) c
-148- 201125865 [表 68]
化雜 編號 構造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法. 1-3-27 丨 Η (DMS0-d6) <S:0.53(dd, J =6.8, 4.8 Hz, 2H), 0.65 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H)f 3.78 (s, 2H)t 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.48 (t J = 7.1 HzJH), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.9 Hzt 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). 1.7 420.95 (MS+) C 1-3-28 V〇 9 Ph n、n^Aqh 1.76 351.80 (MS+) c 1-3-29 2.06 416.00 (M+) c 1-3-30 H (CDCI3) d:3.89(bi-s, 2H), 4.56 (br-s, 2H). 4.75 (m, 2H), 4.91 (br-s, 2H), 5.05 (m,1H), 7.38-7.74 (m, 7H), 8.06 (br-s 2H). 1-3-31 |_| n"NVVNVcn ^°ynJ . 0 (DMS0-d6) δ : 1.13 (dd,J =8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.21 (t J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 3.62 (t, J 二 5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.02-4.14 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 6.28-6.30 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.73 493.00 (MS+) c -149- 201125865 [表 69] 化飾 編號 構造式 NMR((5) 停留, 時間 質量 方法 1-3-32 0 (DMSO-de) <S:0.55(dd, J =6.6, 5.1 Hz, 2H), 0.66 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.1 Hz. 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.04-4.13 (m, 4H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 8.16 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). 1.53 498.05 (MS+) C 1-3-33 Λ (DMSO-dj) δ : 1.13 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 6.31-6.34 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 8.19 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.41 499.00 (MS+) c 1-3-34 nCT^cn 0 (DMS0-d6) 5: 1.47 (t,J = 6.3 Hz, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.13-4.21 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 729 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.02 (t J = 5.3 Hz, 1H). 1-3-35 Η n'*V^vnvcn 。 (DMS0-d6) <5: 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). 3.99 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.51(m, 1H), 4.91 (s. 2H) 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.32 (s, 2H), 9.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
-150- 201125865 [表 70]
化雜 編號 構造式 NMR((5) 停留， 時間 質量 方法 1-3-36 (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 7.75 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 2H), 9.23 (s, 1H). 1-3-37 丄 f Η 1.86 403.95 (M+) C 1-3-38 Η (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd,J = 8.3. 5.5 Hz, 2H),1.49 (dd. J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H)f 4.95 (sf 2HX 7.18 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H)t 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H). 9.24 (s, 1H). 1.78 421.90 (MS+) c 1-3-39 ν,ντ>οη XUX，。° 1.89 383.80 (MS+) c 1-3-40 N^V^COOH 0 1.18 398.90 (MS+) c -151 - 201125865 [表 71] 化挪 編號 播造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法 1-3-41 cN FOOX，。 (DMS0-d6) δ: 1.13 (dd, J = 8.1.5.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz. 2H), 3.89 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H). 7.38 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d.J=8.6 Hz. 1H), 7.96 (d, J= 1.0 Hz, 1H). 9.22 (s. 1H). 1.98 447.95 (MS+) C I-3-42 Ν Η (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, tH), 8.45 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.71 405.90 (MS+) c I-3-43 Η (DMSO-d6) S: 3.99 (s, 2H), 4.19 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H)), 7.06 (d, J = 3.0 Hz. 1H), 7.81 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J =1.5 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1.63 380.00 (MS+) c I-3-44 Ν Η (DMSO-d6) <y：3.99(s, 2H), 4.19 (d,J = 5.6 Hz, 2H). 4.94 (s, 2H). 7.18 (dd, J = 5.1, 4.1 Hz, 1H)), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1.74 395.80 (MS+) 〇 I-3-45 / Η (DMS0-d6) (5 : 1.59 (d, J =7.2Hz, 3H), 3.94-3.97 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.805 (s. 1H), 7.94-7.99 (m, 3H)
-152- 201125865 [表 72]
化雜 編號 構造式 NMR(5) 停留， 時間 質量 方法 1-3-46 (DMSO-d6) δ: 3.88 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.21 (s. 1H), 8.29(s, 2H) 1-3-47 (CDCI3) 5: 1.44 (s,9H), 3.90 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.71 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s,1H), 8.16 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.25 (s, 1H) 1-3-48 〇〇r^s (DMS0-d6) δ : 1.13 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.36, 5.32 Hzr 2H), 3.85 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H)f 4.26 (q, J = 2.70 Hz, 2H). 4.92 (s, 2H). 6.37-6.40 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.62, 1.52 Hzt1H), 7.93 (d. J = 8.62 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.03 Hz, 1H)t 9.23 (s, 1H). 1.49 422.00 (MS+) C 1-3-49 N-r/ (DMS0-d6) 5: 3.91 (s, 3H), 4.02 (s. 2H). 4.18 (d, J =5.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.44 (t J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 1-3-50 N-N〆 Sc：^CN (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz. 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.44 (t J = 8.1 Hz, 1H). 7.78 (d,J = B.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H). 8.44 (s, 1H). 9.24 (s, 1H). -153- 201125865 [表 73] 化飾 編號 構造式 NMR(<S) 停留， 時間 質量 方法 1-3-51 vVvOH (DMSO-d6) fi:1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.15 (q, J 二 7.2 Hz, 2H), 4.94 (s,2H), 7.73(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),7.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (d, J =1.5Hz. 1H). I-3-52 (DMSO-d6) (5: 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 8.17 (qj = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),7.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (d, J =1.5Hz, 1H).. I-3-53 2.43 449.07 (MS+) C I-3-54 2.56 449.07 (MS+) c I-3-55 2.43 449.07 (MS+) c
-154- 201125865 [表 74]
化油 編號 構造式 停留 時間 質量 方法 1-3-56 2.58 455.03 (MS+) C 1-3-57 1.92 445.12 (MS+) C 1-3-58 2.34 429.13 (MS+) C 1-3-59 2.4 429.13 (MS+) C 1-3-60 2.37 429.13 (MS+) C -155- 201125865 [表 75] 化雜 編號 構造式 停留 時間 質量 方法 1-3-61 2.62 483.10 (MS.) C I-3-62 2.64 499.09 (MS+) c I-3-63 okXxy^r〇 〇 2.07 434.12 (MS+) c I-3-64 2.27 446.06 (MS+) c I-3-65 ,^ΧΧ^ο ο 1.38 416.11 (MS+) c 201125865 [表 76]
化雜 編號 構造式 停留 時間 質量 方法 1-3-66 Η Η 、Ν 2.14 488.13 (MS+) C 1-3-67 /ΝΗ 2.03 508.10 (MS+) C 1-3-68 °4-〇^ν Ν人。 2.21 534.11 (MS+) C 1-3-69 y^j^s>~y^x ν 2.16 465.10 (MS+) C 1-3-70 cKY^Ho 〇 ▽ 2.16 452.07 (MS+) C -157- 201125865 [表 77] 化飾 編號 描造式 NMR(($) 停留 時間 質量 方法 1-3-71 2.53 514.10 (MS+) C I-3-72 从〜- / Η 1.14 408.25 (MS+) c I-3-73 / Η (CDCI3) δ : 1.74 (s.6H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (s. 3H). 4.73 (s. 2H), 7_61 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.94-7.99 (m, 1H) I-3-74 1.59 341.75 (MS+) c I-3-75 1.7 357.80 (MS+) c -158- 201125865 [表 78]
化合物 編號 構造式 NMR((5) 停留 時間 質量 方法 1-3-76 C卢 1.87 409.90 (MS+) C 卜 3-77 ^:^0H 1.19 369.85 (MS+) C 1-3-78 v^° 1.92 414.90 (MS+) c 1-3-79 Ν" Ύ^ΟΟΟΗ V，。 1.24 358.80 (MS+) 〇 1-3-80 Ν^α;^ν Ls (DMSO-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H). 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, J =1.52 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.36 422.85 (MS+) c -159- 201125865 [表 79] 化雜 編號 構造式 NMRC5) 停留 時間 質量 方法 1-3-81 产广 1.91 371.95 (MS+) C I-3-82 / Ν Η (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.48 (dd. J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.80 (s. 3H). 3.90 (s, 2H), 4.92 (s. 2H), 7.57 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz. 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.29 433.90 (MS+) C I-3-83 又 CN (DMSO-d6) <5: 1.14 (dd, J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.93 (s. 2H), 7.55 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12(d. J = 1.5 Hz,彳 H). 9.23 (s, 1H). 1.34 433.95 (MS+) c I-3-84 Η DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.96 (s, 2H). 7.37-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75—7.84 (m, 2H), 8.03 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 10.40 (s.lH). I-3-85 NyD：H〇 ο ν (DMSO-d6) δ: 1.13-1.15 (m. 2H). 1.47-1.50 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14(d, J 二 8.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.19-9.25 (m, 4H)
-160- 201125865 [表 80]
化飾 編號 構造式 NMR(d) 停留 時間 質量 方法 1-3-86 Η (DMS0-d6) (5:2.01-2.29 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.94 (s, 2H). 4.79 (s, 2H). 7.72 (d, J = 8.36 Hz, 1H). 8.00 (bi^s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.16 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (s. 2H), 9.25 (s, 1H) 1-3-87 (DMS0-d6) fi: 1.14(dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 5.07, 1.52 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 5.07, 3.04 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.62. 1.52 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.48 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.82 421.85 (MS+) C 1-3-88 1 (DMS0-d6) 5: 1.43 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.74 (s,2H). 7.51-7.65 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz. 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 1-3-89 2.52 499.09 (M+) c 1-3-90 ^N^XXs^ 〇 1.92 508.10 (M+) 〇 -161 - 201125865 [表 81]
化雜 編號 構造式 NMR(5) 停留 時間 質量 方法 1-3-91 (DMS0-d6) 6: 1.14 (dd,J =8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.19 (d,J = 53.23 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.11 Hz. 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (d, J =1.52 Hz. 1H), 8.58 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.32 438.15 (MS+) C ί-3-92 1H-NMR(DMS0-d6) <5: 1.14 (dd,J = 8.36. 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36. 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.79-7.82 (m. 2H), 7.97 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H). 8.11 (d,J = 8.62 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 8.66-8.69 (m, 2H), 9.24 (s, 1H). 0.76 416.90 (MS+) C Ι-3-93 又⑶ (DMSO-d6) (5: 1.14 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.92 4.98 (s, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 2.19 471.90 (MS+) C 1-3-94 (DMSO-d6) 8: 1.14 (dd, J = 8.1,5.6 Hz, 2H). 1.49 (dd. J 二 8.1,5·6Ηζ·2Η). 3.92 (s. 2H), 5.00 (s. 2H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz. 1H). 8.31 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H)t 8.65 (d,J = 2.5 Hz, 1HX 8.76 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 9.24 (s, 1H), 9.36 (d, J =1.0 Hz, 1H). ί.28 417.90 (MS+) C 201125865 [表 82]
化飾 編號 構造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法 1-3-95 cf3 n^Y^VVcn όαχ，… (DMS0-d6) δ : 1.12 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz. 2H), 1.47 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (d. J = 8.11 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.01 Hz, 1H). 9.23 (s, 1H). 2.16 498.00 (MS+) C 1-3-96 n^CXs^A-o ο ：ζλ人又CN Η (DMS0-d6) 6 : 1.14 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (st 2H), 7.84 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m. 2H), 8.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-3-97 Η (DMSO-d6) 5: 1.14 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-.7.72 (m, 3H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 8.13 (d,J 二 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-3-98 Ν/Ύώ^5ν>0 0 (DMSO-d6) 5: 3.88 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.88 (d,J 二 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s. 1H), 8.28-8.30 (m, 2H). 1-3-99 ( XXs^Vo ο Ν、Ν/λ^Α)Η (DMSO-d6) 5: 1.42(t J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.94 (s,2H), 7.69(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, J ^ 6.9 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 4,0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) -163- 201125865 [表 83]
化潍 編號 搆造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法 1-3-100 CI 'cAi从又CN Η (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2Η). 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.78 (d .J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s. 1H), 8.28-8.30 (m, 2H), 9.23 (s, 1H). 1-3-101 ( 又 CN (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd, J =8Λ 5.3 Hz, 2H). 1.42 (t, J = 7.2 Hz. 3H),1.49 (ddt J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.69 (ddr J = 8.1, 1.50 Hz, 1HX 7.99(s, 1H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (dfJ = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-3-102 Η (DMSO-d6) δ : 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 2H). 4.19 (d,J =5.4 Hit, 2H), 4.97 (s, 2H). 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27-8.30 (m, 2H), 9.02 (t, J 二 5.3 Hz, 1H). 1-3-103 Η (DMS0-d6) 5: 1.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 3.91 (s, 2H)t 4.97 (s, 2H), 7.25 (s, J =7.5Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H) 1-3-104 ότ^5 <λΛΛΝ Η (OMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3 H), 3.91 (s, 2H). 4.96 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H). 7.35-7.45 (m. 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.96 461.95 (MS+) C
-164- 201125865 [表 84]
化雜 編號 構造式 NMR⑷ ，停留 時間 質量 方法 1-3-105 OMe [|^Y"N\\_ 又 CN Ν Η (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H>, 7.06 (t, J 二 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, ΊΗ), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.87 446.20 (MS+) C 1-3-106 (DMSO-d6) 5: 1.14 (dd,J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H). 7.24 (td, J = 8.4. 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H). 9.23 (s, 1H). 1.93 452.15 (MS+) c 1-3-107 Ν Η (DMSO-d6) fi: 1.14 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H). 4.99 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.91 451.95 (MS+) c 1-3-108 .〇WNjTr>OH 1.25 386 c 1-3-109 Ν Η (DMSO-d6) (5: 1.14 (dd,J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H). 2.50 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). -165- 201125865 [表 85] 化雜 編號 構造式 um{6) ，停留 時間 質量 方法 1-3-110 (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.48 (dd, J 二 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.95-2.01 (m, 4H), 3.23-3.30 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 8.87, 2.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.80 (d,J =8.62 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). 1.74 409.00 (MS+) C 1-3-111 (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.48 (dd. J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01-8.14 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 1-3-112 Η (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd, J =8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s. 2H), 8.11 (d、J = 9.0Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.7Hz, 1H), 9.03 (s, 3H), 9.08 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 1-3-113 N’^'S^'COOH 1.28 341.80 (MS+) c 卜 3-114 <ΤΎν (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd.J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 2.53, 2.03 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.87, 2.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.4 405.95 (MS+) c 201125865 [表 86]
化热 編號 構造式 NMR(5) 停留 時間 質量 方法 1-3-115 1.55 370.90 (MS+) C 1-3-116 (DMS0-d6) 5: 1.14 (dd,J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz. 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.88 (td. J = 8.7. 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 8.23 (dd. J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.61 434.95 (MS+) c 1-3-117 (DMS0-d6) δ: 1.12 (dd, J =8.62, 5.58 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.60 Hz. 3H), 3.88 (s, 2H). 4.32 (q, J = 7.44 Hz, tH), 4.89 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.62 Hz, tH), 8.03 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 2.06 443.95 (MS+) c 1-3-118 (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd, J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd,J = 8.1),5.58 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.07 Hz. 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.05 430.95 (MS+) c >3-119 又。Ν Η (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.74 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J =7.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) -167- 201125865 [表 87] 化飾 編號 構造式 NMR(fi) 停留 時間 質量 方法 1-3-120 又。N Η (DMS0-d6) fi: 1.14 (dd,J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H). 2.47 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.04 (t J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30(td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H). 7.71 (dd, J = 8.4. 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.46 459.00 (MS+) C 1-3-121 Η (DMSO-d6) β ： 2.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.96-8.04 (mt 3H), 8.48 (s, tH). 1-3-122 (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd,0 = 8.11,5.58 Hz, 2HX1.49 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 8.62. 3.04 Hz. 1H), 8.03 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.44 447.00 (MS+) c 1-3-123 <ττν ^y〇Cs^ (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd,J =8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.36 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.08 (d. J = 8.62 Hz, )H), 8.55 (dd, J = 8.87, 1.77 Hz. 1H). 8.78 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 9.12 (d,J =1.52 Hz. 1H), 9.23 (s, 1H). 1.54 431.95 (MS+) c 201125865 [表 88]
化潍 編號 構造式 NMR(i5) 停留 時間 質量 方法 1-3-124 (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd,J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.89 (ddd, J = 11.7, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.51 434.95 (MS+) 〇 1-3-125 (DMS0-d6) 6: 3.91 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.95 (s, 2H). 7.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz. 1H). 1-3-126 F sy/r°\ ι ν、/^Λ)Η (DMS0-d6) 6: 4.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 1.50 Hz, 1H), 8.29 (d. J = 2.5 Hz, 1H). 1-3-127 (DMS0-d6) 6: 3.91 (st 2H), 4.95 (s, 2H), 7.89 (d. J =12.0 Hz, 1H). 7.95 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H). 1-3-128 又CN Η (DMS0-d6) d : 1.14 (ddfJ = 8.4, 5.3 Hz, 2HX1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.89 (d, J = 12.0 Hz. 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). -169- 201125865 [表 89] 化 編號 構造式 NMR(5) 停留 時間 質量 方法 1-3-129 (DMSO-d6) 6 : 1.14 (dd, J =8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.48 (dd,J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.60 Hz, 2H). 3.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.10 (d,J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.73 446.00 (MS.〉 C 1-3-130 n’Nc;^^c〇〇h 1.74 357.85 (MS+) c 1-3-131 (DMSO-d6) 6 : 1.14 (dd,J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.49 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2HX 2.35 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H)f 7.97 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.62 Hz, 1H). 8.24 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.23 430.95 (MS+) c 1-3-132 (DMS〇-d6) <5: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.48 (dd, J 二 8.36, 5.32 Hz. 2H), 1.95-2.01 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 8.87, 2.28 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). 1.77 409.00 (MS+) c 1-3-133 F Η (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd,J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.14 (dd,J = 10.2, 1.80 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 1.8. 0.60 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 201125865 [表 90]
化热 編號 構造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法 1-3-134 F w Η (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd,J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H),3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 12.0, 1.5 Hz. 1H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz. 1H). 8.25 (s, 1H). 9.24 (s, 1H). 1-3-135 F B々S^^N-Ν Η (DMS0-d6) <5:3.78 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 1.8. 0.9 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H). 1-3-136 (DMS0-d6) (5: 2.50 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H)T 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 7.65 (ddt J= 12.0, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 1.5 Hz, 1H). 1-3-137 (DMSO-d6) 6 :2.50 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 1-3-138 (DMS0-d6) (5: 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (dd. J = 12.0, 1.80 Hz, 1H), 8.17(d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (s,1H). -171- 201125865 [m 9i] 化雜 編號 搆造式 NMR((5) 停留 時間 質量 方法 1-3-139 (DMSO-d6) <5: 1.14 (dd,J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4. 5.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H). 6.92 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H)P 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-3-140 cva:声 v 〇 (DMS〇-d6) 6: 1.13 (ddtJ = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.77-1.93 (m, 4H)t 3.42 (t, J = 6.34 Hz, 2H). 3.50 (t, J =6.84 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H). 4.97 (s, 2H). 7.65 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.17 437.00 (MS+) C 1-3-141 N^Y^-COOH 2.13 385.85 (MS+) C 1-3-142 ，产。Μ (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.48 (dd,J = 8.11. 5.58 Hz, 2H), 2.85 (q. J = 7.44 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.75(dd,J = 8.62. 2.03 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.62 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 2.19 449.95 (MS+) c 1-3-143 (DMSO-d6) δ . 4.09 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.13(c), J = 8.7 Hz, 1H), 8.24-8.42 (m, 3H), 8.92 (s, tH) 201125865 [表 92]
化雜 編號 構造式 NMR⑷ 停留 時間 質量 方法 1-3-144 Η (DMS0-d6) δ : U4(dd, J = 8.36, 5.32 Hz. 2H), 1.49 (dd,J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s. 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 8.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H)t 8.21-8.39 (m. 3H), 8.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 1-3-145 Ν^Νγ^νν〇Ν Ίν (DMS〇-d6) 6 : 1.14 (dd,J = 8.36, 5.32 Hz. 2H)t 1.49 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.49 (tJ = 4.82 Hz, tH). 8.10 (d,J = 8.62 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.07 Hz, 2HX 9.14(d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.38 417.90 (MS+) C 卜 3-146 Ν'Νγ^-ΝγΟΝ 。产。。 (DMS〇-de) δ : 1.14 (dd.J = 8.36, 5.32 Hz, 2H). 1.49 (ddf J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s，2H), 4.98 (s.2H), 8.04-8.09 (m. 2H), 8.13 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.53 Hz, ΪΗ), 8.86 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.84 450.90 (MS+) C 1-3-147 Ν^Ύ^ΟΟΟΗ 1.77 386.85 (MS+) c -173- 201125865 [表 93] 化合物 編號 楕造式 NMR((5) 停留 時間 質量 方法 1-3-148 (DMSO-de) δ : 1.14 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.08 Hz, 3H), 1.48 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.91-4.99 (m, 3H), 5.63 (d. J = 3.55 Hz. 1H), 6.95 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.52 Hz. 1H), 9.30 (s,1H). 1.53 465.95 (MS+) C 1-3-149 (DMSO-d6) d: 1.14 (dd,J = 8.36. 5.32 Hz, 2H>. 1.48 (dd,J = 8.11. 5.58 Hz. 2H), 3.91 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.58 Hz, 2H)( 4.94 (s, 2H), 5.54 (t, J = 5.83 Hz. 1H), 6.99 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.55 Hz, 1HJ, 7.78 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H). 7.97(d, J 二 8.62 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.52 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H). 1.39 451.90 (MS+) c 1-3-150 (DMSO-d6) fi:4.08(s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.44-7.62 (m, 5H), 7.96 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 1-3-151 Η (DMSO-d6) 5: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4. 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H)t 7.44-7.62 (mf 5H), 7.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-3-152 / H ® (DMSO-d6) δ: 0.94 (t, J = 7.2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.21(s, 3H), 8.29 (s, 1H), 9.09 (br-s, 1H).
-174- 201125865 [表 94]
化合物 編號 構造式 NMR(d) 停留， 時間 質量 方法 1-3-153 又- (DMSO-d6) 6: 1.14 (dd,J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 He, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.00 (s,2H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d J = 8.6 Hz. 1H), 8.34 (dd, J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H). 8.98 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.51 441.95 (MS+) C 1-3-154 N,NV^rN->rCN f να:，加 (DMSO-de) <5: 1.14 (dd.J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd,J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 2.34 (s. 3H), 3.91 (s, 2H)t 4.98 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.53 (df J = 8.62 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.10 (s,1H), 9.24 (s, 1H). 1.53 431.95 (MS+) C 卜 3-155 n;NT、cooh 2.08 391.85 (MS+) c 1-3-156 N^Y^COOH οκιΛ:^0 1.57 399.85 (MS+) c ί-3-157 N,NWN CN (DMSO-d6) <5: 1.14(dd, J = 8.36, 5.32 Hz. 2H), 1.49 (del, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 4.06 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.06 Hz, 1H), 8.04 (d, J =8.62 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 2.03 Hz, 1H), 9.24 (st 1H). 1.65 463.95 (MS+) c -175- 201125865 [表 95] 化飾 編號 構造式 NMR(<5) 停留 時間 質量 方法 1-3-158 又 CN Η (DMS0-d6) 6 : 1.14 (dd,J =8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (tJ = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (dd. J = 8.6. 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.57 442.20 (MS+) C 1.3-159 Η (DMS0-d6) 5: 4.00 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.45 (t, J =7.4 Hz, 1H)), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H)f 8.16 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H)t 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H). 1.44 391.15 (MS+) c 1-3-160 / Η (CDCI3) δ : 1.07-1.14 (m, 6H), 2.11 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). 4.73 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (s,1H), 7.93-7.99 (m. 3H). 1-3-161 F F (DMSO-de) δ: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.47-5.57 (m, 1H), 7.23.(d, J = 4.06 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 4.06 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H). 1.71 520.25 (MS+) c
-176- 201125865 [表 96]
化雜 編號 構造式 mn(6) 停留， 時間 質量 方法 1-3-162 又 CN ' N Η (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.1,5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.09 (dd, J = 3.6, 2.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, 0 = 3.6, 2.0 Hz. 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H). 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H)t 9.23 (s, 1H). 1.71 419.10 (MS+) C 1-3-163 nny^vnv^cn (DMS〇-de) δ: 1.14 (dd,J =8.36, 5.32 Hz. 2H), 1.49 (dd. J = 8.11, 5.58 Hz. 2H), 3.91 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 4.06, 2.03 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 4.06 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 1.97 439.90 (MS+) C 1-3-164 HHr〇c〆 (DMSO-de) δ: ).14 (dd,J = 8.62, 5.58 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 6.59 Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.02 (dq, J = 6.59, 5.07 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 5.07 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 1.52 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.37 466.95 (MS+) c 1-3-165 <nvN (DMSO-de) δ : 1.14 (dd,J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.)1, 5.58 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 24.33, 6.08 Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.10 (dq,J = 47.53, 6.42 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (d, J= 1.52 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 1.83 468.95 (MS+) c -177- 201125865 [表 97] 化潍 編號 構造式 NMR(6) 停留 時間 質量 方法 1-3-166 wjCnV y~{ir^s (DMS0-de) δ\ 1.14 (dd,J = 8.36, 5.83 Hz, 2H). 1.49 (dd, J = 8.36, 5.83 Hz, 2H), Ϊ.59 (s, 6H>, 3.91 (s. 2H), 4.95 (s· 2H), 6.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10(ddt J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.52 Hz. 1H), 9.24 (s, 1H). 1.5 480.95 (MS+) C 1-3-167 ΡΛ 1.43 391.85 (MS+) c 1-3-168 N」 N^^N^CN ΡΛ H (DMSO-d6) δ : 1.14 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4. 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H). 7.67-8.06 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.24 (s, 1H). 1-3-169 €^8>>λΛΛΝ (DMS0-d6) δ: 1.14 (dd,J = 8.1,5.6 Hz. 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d. J =8.1 Hz, 1HX 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H)f 9.23 (s, 1H). t.84 499.05 (MS+) c
-178- 201125865 [表 98]
化餘 編號 構造式 NMR((5) 停留 時間 質量 方法 1-3-170 (DMS0-d6) δ : 1.14 (dd,J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). 2.3 498.05 (MS+) C
關於以下之化合物亦合成並確認血管內皮脂防酶（EL)抑 制作用。又，以下之化合物可適合組合本案記載之一般合成 法、實施例及參考例記載之方法、或公知之方法等使用來合成
-179- 201125865 [表 99] 化雜 編號 構造式 NMR(5) S-49 ° Η 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 3.93 (s, 2H), 4.19 (d,J = 3.9Hz. 2H), 4.27 (s, 2H). 7.28 (d, J = 8.4Hz. 2H), 7.55 (d,J = 8.1Hz, 2H), 9.00 (br-s, 1H). S-50 'H-NMR (DMSO-d6) <5: 3.93 (s. 2H), 4.19 (s, 2H), 4.32 (s, 2H). 7.32-7.49 (m, 5H), 7.63-7.66 (m, 4H), 9.00 (br-s, 1H). S-51 1 H-NMR (DMS0-d6) d: 3.95 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.4Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.26(m, 1H). 6.37 (s. 1H), 7.37-7.45(m, 4H), 7.63(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.02(t, J = 3.0 Hz, 1H), 11.26(s, 1H). S-52 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 3.97 (s. 2H), 4.20 (d, J =3.0Hz, 2H), 4.68 (s. 2H), 7.35-7.50(m, 4H), 7.68(dd. J = 6.0, 3.0Hz, 1H〉.7.74(d. J=6.0Hz, 2H), 7.88(d, J=6.0Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 9.02(t, J=3.0Hz, 1H) S-53 BrOOUT>>^CN 'H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.93 (s, 2H), 4.17 (d,J = 5.58 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H). 7.51 (dd,J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 8.20 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.98 (t, J = 5.58 Hzt1H).
-180- 201125865 [表 100] 化雜 編號 構造式 NMR((5) S-54 BO〇J>^CN 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.11 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.85 (s. 2H), 4.44 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz. 1H), 7.64 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 3H), 8.20 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.18 (s. 1H). S-55 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 3.94 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.40 (t J = 7.35 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.80-7.88 (m, 4H). 7.96-8.01 (m. 2H), 8.22 (br s, 1H), 8.99 (t, J = 5.32 Hz. 1H). S-56 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.12 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.46 (s. 2H), 7.40 (t, J = 7.35 Hz, 1H). 7.45-7.55 (m, 3H), 7.80-7.89 (m, 4H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.22 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H). S-57 ^；XXjr：^CN 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 3.94 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.58 Hz. 2H), 4.44 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m. 3H), 8.02-8.12 (m, 4H), 8.99 (t, J = 5.58 Hz, 1H). S-58 a^：XXx：^CN 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.13 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 8.02-8.12 (m, 4H). 9.20 (s, 1H). -181 - 201125865 [表 101] 化雜 編號 構造式 NMR( δ) S-59 'H-NMR (DMS〇-d6) 5: 3.96 (s. 2H). 4.18 (d.J = 5.58 Hz. 2H)t 5.95 (s. 2H), 7.34 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.58-7.73 (m, 4H), 7.94 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.00 (t, J = 5.58 Hz, 1H). S-60 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.10 (dd,J = 8.11,5.58 Hz, 2H), 1.47 (dd. J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.35 Hz, 1H). 7.43-7.49 (m. 2H), 7.58-7.72 (m, 4H), 7.94 (d, J = 1.01 Hz. 1H), 8.40 (s. 1H), 9.19 (s, 1H). S-25 S-28 〇〇：：yjy 1 H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.94 (m, 2H), 4.09 (s. 2H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.80-7.64 (m, 3H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz. 1H). 8.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). S-30 1 H-NMR (CDCI3) δ : 2.30(s, 3H), 4.58 (s, 2H). 6.10 (s, 1H). 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.6Hz, 2H).
-182- 201125865 [表 102]
化雜 編號 構造式 NMR((5) S-32 1H-NMR (CDCI3) 5: 4.87 (s, 2H). 7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.70(d, J = 2.0Hz, 3H), 7.72 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.05(d, J =2.0Hz, 2H), 9.15(s, 1H) S-34 1H-NMR(CDCI3) δ: 3.66 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz. 1H), 7.05 (s. 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69 (dd. J = 8.4. 1.8 Hz. 1H), 8.00-8.03 (m, 2H). S-36 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.80 (s. 2H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.83 (d. J = 5.1 Hz, 2H). S-40 〇0;^ν^0〇2Η 1H-NMR(DMS0-d6) δ: 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz. 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 15 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.41 (d. J = 1.0 Hz, 1H) S-41 f^=\ K1 nh2 Qt^kX/^o 1H-NMR(CDCI3) (S: 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.28 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.93 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H)t 7.75 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H). -183- 201125865 [表 103] 化额 編號 構造式 NMR((5) S-42 1H-NMR(CDCI3) <5: 5.81 (s. 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 3H). 8.34 (s, 1H). S-43 1H-NMR(CDCI3) (5: 5.76 (s, 2H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 4H), 7.71 (dd. J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H). 8.07 (d, J = 8.1 Hz. 1H). S-44 1H-NMR(CDCI3) <5:2.47 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H). S-46 'H-NMR (DMS〇-de) δ : 5.15 (s, 2H), 7.35-7.68 (m, 6H). 7.76(d, J = 7_10Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz. 1H). 8.00-8.08 (m, 3H). 8.46 (d, J = 2.03 Hz, 1H). S-47 Cr^^Jp 'H-NMR (DMS〇-d6) δ : 5.01 (s, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H). 7.50 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.71-7.78 (m, 4H), 7.82 (dd. J = 8.62, 2.03 Hz, 1H). 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
-184- 201125865 [表 104] 化潍 編號 檐造式 NMR(5) S-48 'H-NMR (DMS〇-d6) δ: 5.12 (s, 2H), 7.38-7.55 (m, 5H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd. J = 8.62, 1.52 Hz. 1H), 8.01 (d. J = 8.11 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m. 2H). 8.41 (d. J = 1.52 Hz. 1H).
於2-(4 -溴苯基）乙酸乙醋（S-l) (2g，8_23mmol)之乙醇 2 0 m L溶液中加入肼水合物（0 · 8 2 g，1 6 · 5 m m ο 1)並加熱回流5小 時。將反應液回到室溫並濾取析出的結晶而獲得化合物（S_2 (1.2 g，6 4 %) 〇 化合物（S-2); 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.21(d, J = 3·9Ηζ, 2H), 7.21(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48(dd, J = 6.3, 1.8Hz, 2H), 9.2 1 (br-s, 1 H) -185- 201125865 氮氣流下，於化合物（S-2) (1.2g，5.24mm〇l)之無水二甲 基甲醯胺溶液1 〇 m 1中，於室溫依序加入3 -三級丁氧基-3 -側氧 基丙酸（1 g，6.29 mmol)、WSCD HC1(1.31 g，6.81 mmol)、 11081(0.21§，1.57 111111〇1)並攪拌14小時。於反應液中加入11^ 鹽酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉 乾燥。於殘渣中加入乙酸乙酯與己烷之混合溶劑，濾取析出的 不溶物並獲得化合物（S-3) (1.68g，86%)。 化合物（S-3); iH-NMR^DMSO-dG) δ: 1.40(s，9H)，3.17(s， 2H), 3.46(s, 2H), 7.25(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.4Hz, 2H), 10.1 9(br-s, 2H) 於化合物（S-3)(lg，2.69 mmol)之無水二甲氧基乙烷l〇m L 溶液中，加入伯吉斯試劑（96 3 mg, 4.0 mmol)，於90°C攪拌2 小時。減壓餾去溶劑之所得殘渣中加入水並以乙酸乙酯萃取。 萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。殘 渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-4 ) (671 mg，71 %)。 化合物（S-4); 1H-NMR(CDC13) δ: 1.40(s，9H)，3.82(s， 2H), 4.16(s, 2H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.4Hz, 2H) 氮氣流下，於化合物（S-4 ) (400 mg，1 .1 3 mmol)之無水 1，4-二腭烷20 OmL溶液中，於室溫加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(4 1.4 mg，0.057 mmol)、苯硼酸（180 mg，1.47 mmol)、2M 碳酸鈉水 溶液（8 5 0 μΐ，1.7 mmol)並於微波照射下，於120°C反應15分 鐘。於反應液中加入1M鹽酸及乙酸乙酯並萃取。萃取液以飽 和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。殘渣以矽膠 -186- 201125865 管柱層析純化而獲得化合物（S-5 ) (3 02 mg, 76%)。 化合物（S-5) ; 1H-NMR(CDC13) δ: 1.40(s, 9H), 3.85(s， 2H), 4.26(s, 2H), 7.3 5-7.48 (m, 5H), 7.57(d, J = 7.8Hz, 4H)
於化合物（S-5) (290 mg, 0.83 mmol)之二氯甲烷 l_5mL 溶液中加入三氟乙酸1 ml，於室溫攪拌2小時。減壓餾去溶劑 且析出的結晶以己烷洗淨而獲得化合物（S-6 ) (173 mg，71%)。 化合物（S-6); lH-NMR(DMSO-d6) δ: 4.03(s，2H)，4.32(s， 2H), 7.3 5 -7.49 (m, 5H), 7.65(d, J = 8.1Hz, 4H)
氮氣流下，於化合物（S-6) (70mg，0.24mmol)之二甲基 甲醯胺溶液3ml中依序加入2-胺基乙腈鹽酸鹽（33 m g，0.36 mmol) ' WSCD HC1(59.3 mg, 0.31 mmol) ' HOBt(6.4 mg, 0.048 mmol)、Et3N(0.1 mL，0.71 mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應 液中加入IN鹽酸並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗 淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化 而獲得化合物（S-7 ) (58 mg，73%)。 化合物（S-7); 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.94(s, 2H), 4. 1 9(s, 2H), 4.32(s, 2H), 7.3 5 - 7.49 (m, 5H), 7.65(d, J = 8.1Hz, 4H), 9.00(br-s, 1H) (參考例2 ) -187- 201125865
氮氣流下，於化合物（S-8) (24g，88mmol)之無水1，4-二噚烷150mL溶液中加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(5.lg，4.4 mmol)、苯硼酸（16.1 g，132 mmol)、磷酸鉀（37.4 g，176 mmol)， 於8 0°C回流1 2小時。於反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取》 萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘 渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-9) (18.8g, 79%)。 化合物（S-9); iH-NMRCDMSO-de) δ: 3.91(s，3H)，7.42(t，J =7.6Hz, 1H), 7.51(t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40(s, 1H) 氮氣流下，於氫化鋰鋁（2.33 g，61 .5 mmol)之無水四氫呋 喃6 0ml溶液中，冰冷下加入化合物（S-9) (13.8g，51 · 2 mmol) 之無水四氫呋喃7〇ml溶液。於5°C攪拌1小時後，於反應液 中加入水並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫 酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑而所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲 得化合物（S-10 ) (14.5g，定量）。
化合物（S_l〇); 'H-NMRiDMSO-de) δ: 4.76(dd，J = 5.58, 1.01 Hz, 2H), 5.67(t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.37(t, J -188- 201125865 =7.35 Hz，1H), 7.48(dd, J = 7.60, 7.3 5 Hz, 2H), 7.65(dd, J = 8.11, 1.52 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.84(d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.52 Hz, 1H). 氮氣流下，於化合.物（S-10) (10.5 g，43.7 mmol)之無水 甲苯100ml溶液中加入氯化亞硫醯（3.83ml, 52.4mmol)，於 5 5 °C攪拌24小時。減壓餾除溶劑，於殘渣中加入氯仿並濾取 析出的結晶化而獲得化合物（S - 1 1 ) ( 1 4.5 g，定量）。
化合物（S-ll); ’H-NMR^DMSO-de) δ: 5.17(s，2H), 7.38(t， J = 7.35 Hz, 1H), 7.46-7.5 6(m, 3H), 7.6 8 -7.7 8 (m, 3H), 7.91(d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.29(d, J = 1.01 Hz, 1H). 於化合物（S-ll) (5 g, 19.32 mmol)之無水二甲基甲醢胺 溶液（50ml)中加入氰化鉀（1.887 g, 29.0 mmol)並於80 °C攪拌4 小時。於反應液中加入1 0%碳酸氫鈉水及乙酸乙酯並萃取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑且所 得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（s- 1 2 ) (3.4g, 7 1 %)。 於化合物（S-12) (2 g，8.02 mmol)之乙酸15ml溶液中加 入濃鹽酸（15 ml，494 mmol)，並於90 °C攪拌6小時。濾取不溶 物，母液以二乙基醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸 鈉乾燥後，減壓餾去溶劑而獲得化合物（S-13 ) (2.3g，定量）。 (參考例3 ) -189- 201125865
S-17 S-18
co2h S-19 氮氣流下，於2-氯苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯（S-14)(1.4 g， 15 mmol)之無水1，4-二曙烷15mL溶液中於室溫加入肆（三苯 基膦）鈀（0)(0.497 g，0.430 mmol)、苯硼酸（900 mg，7_38 mmol)、磷酸鉀（3.92g，18_5mmol)並於微波照射下，於120°C 反應3 0分鐘。過濾反應液後減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱 層析純化而獲得化合物（S-15) (1.6g，48%)。 化合物（S-15); 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.92(s, 3H), 7.59-7.64(m, 3H), 8.09-8. 1 6(m, 4H), 8.83(s, 1 H)
氮氣流下，於氫化鋰鋁（0.264 g，6.9 5 mmol)之無水四氫呋 喃10ml溶液中加入化合物（S-15) (1.56 g，5.79 mmol)之無水 四氫呋喃25ml溶液。於2°C攪拌2小時後，於反應液中加入 水並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾 燥。減塵餾去溶劑且殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物 (S -1 6 ) (1 . 2 9 g，9 2 %) » 化合物（S-16); •H-NMIUCDCU) δ: 1.89(t, J = 4Hz，1H)， 4.84(d, J = 8Hz, 3H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.93(s, 1H), -190- 201125865 8.03-8.1 l(m, 3H) 氮氣流下，於化合物（S-16) (10.5 g, 43.7 mmol)之無水 1，4-二噚烷15ml溶液中加入氯化鋅（210mg，0.16 mmol)及氯化 亞硫醯（0.76 ml，10.4 mmol)，於40 °C攪拌10分鐘。減壓餾除 一部份反應液，於殘渣中加入碳酸氫鈉水並以二氯甲烷萃取。 萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，濾 取析出的結晶而獲得化合物（S-17 ) (1 .25g，93%)。
化合物（S-17); 'H-NMRCDMSO-de) δ: 4.94(s, 2H), 7.5 7 - 7.64(m, 4H), 8.06-8.13(m, 3H), 8.24(d, J = 4Hz, 1H) 於化合物（S-17) (l_2g, 4.62 mmol)之乙腈溶液（20ml)中 加入氰化鈉（〇 . 2 9 4 g，6.0 1 m m ο 1)及水（2 m 1)並加熱回流4小 時。減壓餾除一部份反應液，加入水並攪拌後，濾取析出的結 晶而獲得化合物（S-18 ) (1.15g，99%)。 化合物（S-18) ; 'H-NMI^DMSO-ds) δ: 4.22(s，2H)， 7.50-7.62(m, 4H), 8.05-8.18(m，4H). 於化合物（S-18) (l_07g ,4.27 mmol)之乙酸l〇ml溶液中 加入濃硫酸（4.75 ml, 85 mmol)並加熱回流6小時。確認反應終 了後，於反應液中加入水50ml並攪拌30分鐘。濾取析出的結 晶而獲得化合物（S-19 ) (1 .03g, 89%)。 化合物（S-19); 'H-NMI^CDCIO δ: 3.80(s，2H), 7.41(dd， J = 8.36，1 .77 Hz, 1 H)，7.4 9 - 7 5 1 (m，3 H) , 7.8 4 (d，J = 1.0 1 Hz, 1 H), 8 _0 1 -8 · 1 0(m，3 H) (參考例4 ) -191 - 201125865
S-20 S-21 S-22
將（6-溴萘-2-基）甲醇（S-20)(3.2 g，13.50 mmol)加到 1，4-二噚烷（30ml)中並於4(TC加溫溶解。於同溫度下加入氯化鋅 (0.055 g，0.405 mmol)與氯化亞硫醯（1.970 ml, 27.0 mmol)並 攪拌10分鐘。減壓餾除一部份反應液，加入1 〇%碳酸氫鈉水 並以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以1 〇%碳酸氫鈉水、飽和食鹽 水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑獲得呈白色結晶之化合 物（S - 2 1 ) (3.3 9 g，9 8 %) » 化合物（S-21); 1 H-NMR(CDC13) δ: 4.73(s, 2H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.68-7.81(m, 3H), 8.00(d, J = 2.03 Hz, 1H) 於化合物（S-21) (3.35 g, 13.11 mmol)之乙腈40ml溶液 中加入氰化鈉（8 5 0 m g，1 7.3 4 m m o 1)與水4 m 1並加熱回流5小 時。於反應液中加入1 0%碳酸氫鈉水並以乙酸乙酯萃取。萃取 液依序以1 〇%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。 減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物 (S-22 ) (3.1g，96%) 〇 化合物（S-22); W-NMI^CDCIO δ: 3.90(s，2H)，7.41(dd， J = 8.62, 1.5 2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.8 7, 1.77 Hz, 1H), 7.70(d, J - 8.62 Hz, 1H), 7.7 5-7.82 (m, 2H), 8.01(d, J = 1.52 Hz, 1H) -192- 201125865 於化合物（S-22) (3 g, 12.19 mmol)之乙酸（30ml)與水 (15ml)之混合溶液中加入濃硫酸（13.54 ml, 244 mmol)並加熱 回流3小時。將反應液會到室溫並加入水攪拌。濾取析出的結 晶而獲得化合物（S-23 ) (3.2g，99%)。 化合物（SdS^'H-NMIUDMSO-cU) δ: 3.75(s，2H)，7.48(dd,
J = 8.3 6, 1.7 7 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.80-7.8 8(m, 3H), 8.18(d, J = 2.03 Hz, 1H), 12.41(brs, 1H) (參考例5 )
於氮氣流下，2,5-二甲基-1，3，4-噻二唑（459 mg，4.02 mmol) 之無水四氫呋喃20mL溶液中，於-60°C加入六甲基二矽基疊氮 化鋰（2.17 mL，4.12 mmol)並攪拌1.5小時。於-60 °C滴下6-溴 -2 -氯苯并[d]噻唑1(500 mg, 2.01 mmol)之無水四氫呋喃20mL 溶液，直接攪拌2h。將反應回到室溫並加入IN鹽酸及乙酸乙 Φ酯而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓 餾去溶劑並將所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物 (S - 2 4 ) (656mg，64%) ° 化合物（S-24); j-NMRCCDCU) δ: 2.77(s，3H)，4.88(s， 2H), 7.60(d, J -8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H) 於化合物（S-24) (100 mg，0.307 mmol)之 1,4 -二曙烷 1.2mL溶液中加入苯硼酸（44_8 mg, 0.37mmol)、肆（二苯基膦） -193- 201125865 紀（0)(35.4 mg, 0.031 mmol)、NaHC03(64.4 mg, 0.77 mmol)， 並將微波於1 40 °C照射1 〇分鐘。反應液加入水及乙酸乙酯並萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物 (S-25 ) (52mg，53%)。 (參考例6 )
S-28 氮氣流下，於化合物（S-26) (250 mg, 0.86 mmol)之無水 二甲基甲醯胺溶液2.5ml中，於室溫依序加入吡啶（0.35ml， 4.29mmol)、丙-2-炔-1-胺（95 mg, 1.72 mmol)、HATU(489 mg，
1.29 mmol)並攪拌2小時。於反應液中加入0.1N鹽酸及乙酸乙 酯並萃取後，有機層依序以1 0 %碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨 並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純 化而獲得呈黃色固體之化合物（S-27 ) ( 1 8 9mg，72%)。 化合物（S-27); lH-NMR(DMSO-d6) δ: 2.31(s，3H)，4.60(s， 2H), 6.73(s, 1H), 7.37(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04- 8.08 (m, 2H). 於化合物（S-27) (50 mg，0.163 mmol)之無水乙腈2mL溶 -194- 201125865 液中加入氯化金（111)(4.95 mg, 0.016 mmol)並於70 °C攪拌3小 時。將反應液回到室溫，加入0.1N鹽酸及乙酸乙酯而萃取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，所 得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-28 ) (17 mg， 3 4%) ° 化合物（S-28); lH-NMR(DMSO-d6) δ: 3.94(m，2H)，4.09(s, 2H), 7.39(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.80-7.64(m, 3H), 8 _ 0 1 ( d，J = 8 _ 4 H z，1 H)，8 . 3 8 ( s，1 H)，
(參考例7 )
於氮氣流下，於3,5 -二甲基異Df哩（234 mg，2.41 mmol)之 無水 THFlOmL 溶液中，於-60°C 力口入 LHMDS(3.02mL，3.02 mmol)並攪拌30分鐘。於-60°C滴下6-溴-2-氯苯并[d]噻唑 l(300 mg，1.21mmol)之無水四氫呋喃10mL溶液後，冰冷下攪 拌4小時。加入1N鹽酸及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和 食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠 管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物（S-29) (232 mg, 6 2.2 %)。 化合物（S-29); 1 H-NMR(CDC13) δ: 2.30(s, 3H), 4.54(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.59(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.2Hz, -195- 201125865 1H), 7.99(s, 1H) 於化合物（S-29) (220 mg, 0.72 mmol)之 1，4 -二噚烷 2mL 溶液中加入苯硼酸（108 mg，0.89mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(82 mg，0.071 mmol)、Na2C03(189 mg, 1.78 mmol)並於微波照射 下，於120°C反應15分鐘。於反應液中加入0. IN鹽酸及乙酸 乙酯而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減 壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色油狀 物之化合物（S-3 0 ) (70 mg，32 %)。
化合物（S-30); 1 H-NMR(CDC13) δ: 2.30(s, 3H), 4.58(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.38(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06(d, J =8.6Hz, 2H). (參考例8 )
呋喃20mL溶液中，於-60°C加入六甲基二矽基疊氮化鋰（4.12 mL，4.12 mmol)並攪拌50分鐘。冰冷下，滴下6-溴-2-氯苯并 [(!]噻唑1(50〇1^，2.01111111〇1)之無水四氫呋喃2〇1111^溶液並攪 拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯而萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物 (S-31) (98 mg，16 %)。 -196- 201125865 化合物（S-31); 1H-NMR(CDC13) δ: 2.30(s, 3H), 4.54(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.59(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.99(s, 1H) 於化合物（S-31) (94 mg, 0.31 mmol)之 1,4 -二 Of 烷 1.2mL 溶液中加入苯硼酸（44.9 mg，0.368 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(35.5 mg，0.031 mmol)、NaHC〇3(64.4 mg, 0.77 mmol)並於 微波照射下，於140 °C反應l〇分鐘。反應液加入水及乙酸乙酯 而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾 ®去溶劑而所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之 化合物（S - 3 2 ) (4 7 m g，5 1 % )。 化合物（S-32); 1H-NMR(CDC13) δ: 4.87(s，2H)，7.38(t，J =7.6Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.70(d, J = 2.0Hz, 3H), 7.72(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05(d, J = 2.0Hz, 2H), 9.15(s, 1H) (參考例9 )
氮氣流下，於1,2-二甲基-1H-咪唑（387 mg, 4.02 mmol)之 無水四氫呋喃20 mL溶液中，於60°C加入η-丁基鋰（2.58 mL， 4.12 mmol)並攪拌50分鐘。其次，加入6-溴-2-氯苯并[d]噻唑 1(500 mg, 2.012 mmol)之無水四氫呋喃20mL溶液，於-55 °C攪 拌3 0分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物 -197- 201125865 (S-3 3 ) (469 mg，76%)。 化合物（S-33); 1 H-NMR(CDC13) δ: 3.64(s, 3H), 4.57(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.56(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H)S 7.95(s, 1H)
於化合物（S-33)(100 mg, 0.32 mmol)之 1,4-二噚烷 1.2mL 溶液中加入苯硼酸（47.5 mg, 0.389 mmol)、肆（三苯基膦）IE (0)(37.5 mg，0.032 mmol)、NaHC03(68.1 mg，0.81 mmol)並於 微波照射下，於1 40°c反應1 〇分鐘》反應液加入水及乙酸乙酯 而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓餾 去溶劑所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化 合物（S-34) (49mg，49%)。 化合物（S-34); 1 H-NMR(CDC13) δ: 3.66(s, 3H), 4.63(s, 2H)，6.88(d，J = 1.0 Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.37(t，J = 7.4 Hz， 1H), 7.46(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H)
(參考例1 〇 )
氮氣流下，於6 -漠-2-氯苯并[d]噻哩1(500 mg，2.012 mmol) 與2-甲基嘧啶（379 mg, 4.02 mmol)之無水四氫呋喃20mL溶液 中，於-60 °C加入六甲基二矽基疊氮化鋰（4.12 mL，4.12 mmol) 並攪拌1小時，接著於冰冷下攪拌1小時。滴下6-溴-2-氯苯 -198 - 201125865 并[(1]噻唑1(50〇11^，2.01111111〇1)之無水四氫呋喃2〇111[溶液並 攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯並 萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除 溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合 物（S-35) (183 mg，30%)。 化合物（S-35); 1 H-NMR(CDC13) δ: 4.82(s, 2H), 7.25(m, 1H), 7.57(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.77(d, J -5.2Hz, 1H)
於化合物（S-35)(100 mg, 0.33 mmol)之 1，4 -二卩f 烷 1.2mL 溶液中，加入苯硼酸（47.8 mg，0.392 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(47.8 mg，0.039 mmol)、碳酸氫鈉（68.3 mg, 0.82 mmol)並於 微波照射下，於140°C反應20分鐘。反應液中加入水及乙酸乙 酯而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。減壓 餾去溶劑且所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體 之化合物（S- 3 6 ) (45mg，45%)。 化合物（S-36); lH-NMR(DMSO-d6) δ: 4.80(s，2H)，7.39(t， j = 6.8 Hz, 1H), 7.4 5 - 7.5 2(m, 3H), 7.73 -7.8 0(m, 3H), 8.01(d, j = 8.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.83(d, J = 5.1 Hz, 2H) (參考例1 1 ) -199- 201125865
氮氣流下，於化合物（S-37) (2.33 g，10.34 mmol)之4氯 化碳 31ml 溶液中力Q 入 NBS(2209 mg，12.41 mmol)與 AIBN(67.9 mg, 0.414 mmol)並加熱回流7小時。於反應液中加入水及二氯 甲烷而萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減 壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得呈黃色固體 之化合物（S-38) (432mg，14%)。 化合物（S-38); 1H-NMR(CDC13) δ: 4.83(s，2H)，7.39(t，J = 7.6Hz, 1H), 7.48(t , J = 8.0Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.0Hz, 1,6Hz, 1 H )，8.0 6 - 8.0 9 (m, 2 H) 氮氣流下，於化合物（S-38) (186 mg，0.611 mmol)之無水 N -甲基吡咯啶酮3ml溶液中加入ΤΒΑΒ(19·71 mg，0.061 mmol) 與疊氮化鈉（79 mg，1.223 mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應 液中加入水及乙酸乙酯並萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨並 以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化 而獲得呈黃色固體之化合物（S-39) (158mg，97%)。 化合物（S-39); 1H-NMR(CDC13) δ: 4.81(s，2H)，7.39(t，J -8.4-Hz, 1H), 7.49(t , J = 8.0Hz, 2H), 7.65(d, J = 4.8Hz, 2H), 7.74(d, J = 4Hz, 1H), 8.06-8.l〇(m, 2H) -200- 201125865 將化合物（S-39)(83 mg，0.312 mmol)懸浮於t -丁醇3 m卜 水3ml後，於室溫加入戊-4-炔酸（30.6 mg, 0.312 mmol)、 (11)-2-((3)-1，2-二羥基乙基）-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃 -3-醇化鈉（18.52 mg, 0.093 mmol)及硫酸銅（II)五水合物（11.67 mg, 0· 047 mmol)攪拌1 5小時。於反應液中加入水及乙酸乙酯 而萃取後，萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾 去溶劑，所得結晶以乙酸乙酯及η-己烷之混合溶劑洗淨而獲得 化合物（S - 4 0 ) ( 8 4 m g，7 4 %)。
化合物（S-40); lH-NMR(DMS0-d6) δ: 2.60(t，J = 6.3 Hz， 2H), 2.89(t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.13(s, 2H), 7.40(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06- 8.09(m, 2H), 8.41(d, J = 1.0 Hz, 1H) 氮氣流下，於化合物（S-40) (53 mg, 0.145 mmol)之無水 四氫呋喃2ml溶液中加入CDI(35.4 mg，0.218 mmol)並於室溫 φ攪拌2小時。接著於反應液中加入氨水後攪拌i小時。於反應 液中加入水並將析出的結晶以乙酸乙酯洗淨而獲得呈黃色固 體之化合物（S-41) (48mg, 91%)。 化合物（S-41); 1 H-NMR(CDC13) δ: 2.69(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08(t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.28(br s, 1H), 5.73(br s, 1H), 5.93(s, 2H), 7.39(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.64(m, 3H), 7.75(dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.10(m, 2H) (參考例1 2 ) -201 - 201125865 S-38 S-42 氮氣流下，於11^-1，2,4-三唑（17.48 11^，0.2 5 3 111111〇1)之無 水二甲基甲醯胺lml溶液中加入氫化鈉（8.68 mg，0.217 mmol) 並於室溫攪拌40分鐘。室溫下加入化合物（S-38 )(55 mg，0.181 mmol)並直接攪拌1小時。於反應液中力口入水及乙酸乙酯，萃 取後，萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-42 ) (20mg, 3 8%)。 化合物（S-42); 1H-NMR(CDC13) δ: 5.81(s，2H), 7.39(t，J =7.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63(d, J = 6.8Hz, 2H), 7.74(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.10(m, 3H), 8.34(s, 1H) (參考例1 3 )
S-38 S-43 氮氣流下，於1H-吡唑（17.23 mg, 0.253 mmol)之無水二甲 基甲醯胺lml溶液中加入氫化鈉（8.68 mg，0.217 mmol)並於室 溫攪拌40分鐘。接著於室溫加入化合物（S-38) (55 mg，0.181 mmol)並直接攪拌1小時。於反應液中加入水及乙酸乙酯，萃 取後，萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶 劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-43 ) (14mg， 2 7%)- -202- 201125865 化合物（S-43); 1H-NMR(CDC13) δ: 5.76(s，2H)，6.37(t，J =2.0 Hz，1H)，7.37(t，J = 7.4 Hz, 1H)，7.46(“ J = 7 9 Hz， 2H)，7.63(dd，J = 8.9，7.9 Hz，4H)，7.71(dd, J = 8.4，18 Hz， 1H), 8.02(s, 1H), 8.07(d, J = 8.1 Hz, 1H) (參考例1 4 )
4 S-44
於2-(6-苯基苯并[d]噻唑-2-基）乙醯肼4(50 mg, 0_176 mmol)之2-丙醇2mL溶液中，於室溫加入乙基乙醯亞胺鹽酸鹽 (32.7 mg, 0.265 mmol)、三乙基胺（0.978 mL, 7.06 mmol)，於 微波照射下，於120°C反應30分鐘。於反應液中加入10%檸檬 酸水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫 酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲 得化合物（S-44 ) (2 8mg，52%)。 化合物（S-44); 1H-NMR(CDC13) δ: 2.47(s，3H), 4.63(s， 2H), 7.38(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04- 8.06(m, 2H) · (參考例1 5 ) -203- 201125865
S-46 氮氣流下，於5 -甲基-3-苯基-1，2,4-Df二唑（160 mg，0.999 mmol)之無水四氫呋喃2mL溶液中，於-60 °C加入六甲基二矽基 疊氮化鋰（1M，甲苯溶液）（2.2 mL，2.2 mmol)並攪拌30分鐘。 將6 -溴-2-氯苯并[d]噻唑1(298 mg，1.199 mmol)之無水四氫呋 喃3 m L·溶液滴下並於-1 〇 °c攪拌2小時。於反應液中加入水及 乙酸乙酯而萃取後，萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾 燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合 物（S-45) (227mg，61%)。 化合物（S-45); j-NMI^DMSO-de) δ: 5.13(s，2H)， 7.5 5-7.62(m, 3H), 7.68(dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.94(d, J =8.62 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 7.86, 1.77 Hz, 2H), 8.44(d, J = 2.0 3 Hz, 1H). 於化合物（S-45 ) ( 1 50 mg, 0.403 mmol)之 1，4-二 Df 烷 1.5mL溶液中加入苯硼酸（54.0 mg，0.443 mmol)、肆（三苯基膦） 鈀（0)(32.6 mg，0.028 mmol)、3N 碳酸鉀水溶液（0.40 mL，1.21 mmol)並於微波照射下，於120°C反應25分鐘。將反應液力口入 水及乙酸乙酯而萃取後，有機層依序以1 0%碳酸氫鈉水、飽和 食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠 管柱層析純化而獲得呈黃色固體之化合物（S-46) (31mg， -204- 201125865 2 1%)。 化合物（S-46); iH-NMRiDMSO-cU) δ: 5.15(s，2H)， 7.3 5 - 7.68 (m, 6H), 7.76(d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.83(dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.00- 8.0 8 (m, 3H), 8.46(d, J = 2.03 Hz, 1H). (參考例1 6 )
氮氣流下，於2-甲基-6-苯基苯并[d]噻唑（S-37) (200 mg， 0.888 mmol)之無水四氫咲喃2mL溶液中，於-60 °C加入六甲基 二矽基疊氮化鋰（1M，甲苯溶液）（1.953 ml，1.953 mmo)並攪拌 30分鐘。加入2-氯苯并[d]噚唑（0.114 ml，0.976 mmol)’於 -1 0 °C攪拌2小時。於反應液中加入水及乙酸乙酯而萃取後，萃 取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，所得 殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（s - 4 7 ) ( 1 7 0 m g , 5 6 %)。 化合物（S-47); h-NMRiDMSO-cU) δ: 5.01(s, 2H)， 7.3 7-7.44(m，3H)，7_50(t，J = 7.60 Hz，2H)，7.71-7.78(m，4H)， 7.82(dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 8.43(d, J = 2.03 Hz, 1 H). 1H), 8.05(d, J = 8.62 Hz, 1H), (參考例1 7 )
S-37
氮氣流下，於2-甲基_6·苯基苯并[d]噻唑（s-37) (200 mg， 0.888 mmol)之無水四氮呋喃2mL溶液中，於_6〇。〇加入六甲基 -205- 201125865 二矽基疊氮化鋰（1M，甲苯溶液）（ 1.9 5 3 ml，1.9 5 3 mmo)並攪拌 30分鐘。加入2-氯苯并[d]噻唑（0.121 ml, 0.976 mmol)，於 -1 〇°C攪拌2小時。於反應液中加入水及乙酸乙酯，萃取後， 萃取液以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，所 得殘渣以矽膠管柱層析純化而獲得化合物（S-48 ) (2 00mg， 6 3%) 〇 化合物（S-48); 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.12(s，2H)， 7.3 8 -7.5 5 (m，5H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.82(dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.04-8.13(m, 2H), 8.41(d, J = 1.52 Hz, 1H) (試驗例1 ) 人類血管內皮脂肪酶（EL)抑制作用之使用人類高密度脂 蛋白（HDL)的評價法. 於2〇111^參鹽酸緩衝液（？^.4)、牛血清白蛋白（0.5%)、氯 化鈣（4mM)'氯化鈉（150mM)、人類HDL(2mg/ml)所構成的反 應溶液中將溶解於DMSO所調製的本發明化合物以成爲 0.5%DMSO的方式添加後，添加EL酵素（全量爲20μ1)。 於3 7°C反應4小時後，經由EL而自HDL所生成的游離脂 肪酸（NEFA)以市售之分析套組測定，此NEFA量作爲酵素活性 指標。未含抑制劑時之酵素活性作爲對照組，算出本發明化合 物之各濃度之相對於對照組値的抑制率’經由此抑制曲線求得 本發明化合物之50%抑制濃度（IC50値）。 試驗例1之結果如以下所示。
化合物（1-1-3): IC50 = 0.026pM -206- 201125865
化合物（1-1-9 ): 化合物（1-1-2 ): 化合物（1-1-23 ) 化合物（1-1-27 ) 化合物（1-1-31 ) 化合物（1-1-43 ) 化合物（I -1 - 8 2 ) 化合物（I - 1 - 7 ): 化合物（I -1 - 8 5 ) 化合物（I - 1 - 8 3 ) 化合物（1-2-1 96 化合物（1-2-1 97 化合物（I - 2 - 1 9 8 化合物（I - 2 - 2 0 4 化合物（I - 2 - 2 1 5 化合物（1-2-216 化合物（I - 3 - 1 ): 化合物（1-3-4 ): 化合物（I - 3 - 6 ): 化合物（I - 3 - 1 1 ) 化合物（1-3-12 ) 化合物（1-3-21 ) 化合物（1-3-23 ) 化合物（I - 3 - 3 0 ) IC50 = 0.26μΜ IC50 = 0. 1 2μΜ :IC 5 0 = 0.07 3 μΜ :IC 5 0 = 0.0 8 5 μΜ ：IC5 0 = 0.0 8 3 μΜ :IC 5 0 = 0.3 9 μΜ ：IC50 = 0·0 5 2 μΜ IC50 = 0.0 1 9μΜ ：IC50 = Ο.ΟΟόμΜ :IC 5 0 = 0.00 5 μΜ )·· IC 5 0 = 0.03 6 μΜ )：IC50 = 0.012μΜ ):IC50= 0.015μΜ )·_ IC50 = 0. 1 9μΜ )：IC50 = 2.5μΜ )：IC 5 0 = 2 3 μΜ IC50 = 0.0 1 1 μΜ IC5 0 = 0.004μΜ IC 50 = 0.052 μΜ :IC 5 0 = 0.009 μΜ :IC 5 0 = 0.07 8 μΜ· :IC 5 0 = 0.2 5 μΜ ：IC50 = 0.4μΜ ·· IC50 = 0.046μΜ -207 - 201125865
化合物（1-3-37): ΙΟ50= 0.002μΜ 化合物（1-3-41): IC50= 0.014μΜ 化合物（1-3-48): IC50= 0.008 μΜ 化合物（1-3-56): IC50= 0.004pM 化合物（1-3-93 ) : IC50 = 0·028μΜ 化合物(1-3-112) ： IC50 = 0.044μΜ 化合物（1-3-145): ΙΟ50=0·069μΜ 化合物（1-3-146): IC5 0 = 0.027μΜ 化合物（1-3-163): IC50= 0.009pM 又，本發明化合物選擇性抑制如試驗例1所示的血管內皮 脂肪酶，具有對肝臟脂肪酶（HL)及脂蛋白脂肪酶（LPL)高選擇 性。關於選擇性，經由以下試驗調査。 (試驗例2 ) 人類肝臓脂肪酶（HL)抑制作用之使用人類超低密度脂蛋 白（VLDL)的評價法 於2〇11^三鹽酸緩衝液（1)117.4)、牛血清白蛋白（〇.5%)、氯 化鈣（4mM)、氯化鈉（150mM)、人類VLDL(0.5mg/ml)所構成 的反應溶液中，以成爲〇_5%DMSO的方式添加溶解於DMSO 所調製的抑制劑後，添加HL酵素（全量爲20μ1 )。 於3 7°C反應4小時後，經由HL而自VLDL生成的游離脂 肪酸（NEFA)以市售之分析套組測定，此NEFA量作爲酵素活性 指標。未含抑制劑時之酵素活性作爲對照組，算出相對於抑制 劑之各濃度之對照組値的抑制率，經由此抑制曲線求得抑制劑 之50%抑制濃度（IC50値）。 201125865 (試驗例3 ) 人類脂蛋白脂肪酶（LPL)抑制作用之使用人類超低密度脂 蛋白（VLDL)的評價法 於2〇11^三鹽酸緩衝液（？117.4)、牛血清白蛋白（〇.5%)、氯 化鈣（4mM)、氯化鈉（150mM)、人類 VLDL(0.5mg/ml)所構成 的反應溶液中添加溶解於DMSO所調製的抑制劑以成爲 0.5%DMSO的方式後，添加LPL酵素（全量爲20μ1 )。
於3 7°C反應4小時後，經由LPL而自HDL所生成的游離 脂肪酸（NEFA)以市售之分析套組測定，此NEFA量作爲酵素活 性指標。未含抑制劑時之酵素活性作爲對照組，算出抑制劑之 各濃度中相對於對照組値的抑制率，經由此抑制曲線求得抑制 劑之50%抑制濃度（IC50値）。 由試驗例2及3之結果，確認本發明化合物會選擇性抑制 血管內皮脂肪酶，對肝臟脂肪酶（HL)及脂蛋白脂肪酶（LPL)具 有高選擇性。 關於血清HDL膽固醇上昇作用，可以如下方式調査。 HDL上昇作用之藥理試驗 將8至2 5週齡之C 5 7 B L/6 J小鼠分成每一組5至9隻，將 試驗化合物（20-200mg/kg/day )經口投與。對照組則經口投與 媒體之0.5%甲基纖維素水溶液（10mL/kg)。投與前及投與之 24小時後自尾靜脈採血，使用Cholestest® N HDL (第一化學 藥品股份有限公司）測量血清HDL膽固醇濃度。分組之際， 使體重及血清HDL膽固醇値之平均値於各試驗組間幾乎成爲 相等的方式來分配動物。試驗化合物之效果，以投與後相對於 -209- 201125865 投與前之變化率（HDL膽固醇上昇率；起始％ )表示，與對照 組作有意義差檢定。 關於作爲醫藥之有用性，以如下之試驗等調査。 CYP3A4蛋光MBI試驗 CYP3A4螢光MBI試驗爲調查經由代謝反應而化合物之 C Y P 3 A 4抑制之增強的試驗，使用酵素性大腸菌表現C Y P 3 A 4， 7-苄基氧基三氟甲基香豆素（cumarin)(7-BFC)經由CYP3A4 酵素而脫苄基化，將生成表現出螢光的代謝物7-羥基三氟甲基 香豆素（HFC )的反應作爲指標來進行。 反應條件如下：基質，5.6pmol/L 7-BFC ;預反應時間，0 或3 0分鐘；反應時間，1 5分鐘；反應溫度，2 5 °C (室溫）； CYP3A4含量（大腸菌表現酵素），預反應時62.5pmol/mL，反 應時6.25pm 〇l/mL( 10倍稀釋時）；被驗藥物濃度，0.625、1.25、 2.5 ' 5、10、20μιηο1/“6 點）。 於96孔平盤中作爲反應液之K-Pi緩衝液（ρΗ7.4 )中以 如上述之預反應之組成加入酵素、被驗藥物溶液，於另一 96 孔平盤中基質與K-Pi緩衝液以1/10稀釋的方式將一部分移 出，開始添加輔酵素NADPH作爲指標的反應（預反應無），規 定時間反應後，經由添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羥基胺基甲烷） =4/1而停止反應。又殘餘之預反應液中亦添加NADPH而開始 預反應（有預反應），規定時間預反應後，開始於另一盤中以 基質與K-Pi緩衝液1/10稀釋的方式將一部分移行作爲指標的 反應。規定時間反應後，經由添加乙腈/〇.5mol/L Tris (三羥基 胺基甲烷）=4/1將反應停止。進行各自之指標反應的平盤以 -210- 201125865 螢光平盤讀數機測量代謝物7-HFC之螢光値（Ex=4?〇nm、e =535nm) 〇 於反應系統中僅添加溶解藥物的溶劑dmso者作爲對照 組（1 00 % )’算出添加被驗藥物溶液之各自濃度之殘存活性 (% ) ’使用濃度與抑制率，經由分類評定模型（1 0 g i s t i c m 0 d e i ) 之逆推定算出之差爲5μΜ以上之情形作爲（+ )， 3μΜ以下之情形作爲（-)。 CYP抑制試驗
使用市售之集合人類肝微粒體（microsome)，作爲人類主 CYP5 分子種（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的 基質代謝反應’將7 -乙氧基試鹵靈（7-ethoxyresorufin)之0- 脫乙基化（CYP1A2)、甲苯擴胺丁脲（tolbutamide)之甲基-氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英（mephenytoin)之4’ -氫氧化 (CYP2C19)、右美沙芬（dextromethorphan)之 Ο 脫甲基化 (CYP2D6)、特非那丁（ terfenadine)之氫氧化（CYP3A4)作 φ爲指標，經由被驗化合物而被抑制的程度評價各自之代謝物生 成量。 反應條件如下：基質、〇.5pmol/L 乙氧基試鹵靈 (CYP1A2)' ΙΟΟμπιοΙ/L 甲苯磺胺丁脲（CYP2C9)、50pmol/L S-美芬妥英（mephenytoin) ( CYP2C19 )、5pin〇l/L 右美沙芬 (dextromethorphan)( CYP2D6)、Ιμπιοΐ/L 特非那丁（terfenadine) (CYP3A4);反應時間：15分鐘；反應溫度：37°C :酵素·集 合人類肝微粒體〇.2mg蛋白質/mL;被驗藥物濃度：1、5、10、 20pmol/L ( 4 點）。 -211 - 201125865 於96孔平盤中添加反應溶液（以上述組成添加各5種之 基質、人類肝微粒體、被驗藥物於5 OmM Hep es緩衝液中作爲 反應溶液），添加輔助酵素NADPH，開始作爲指標之代謝反應， 於37°C反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈=1/1 ( v/v)溶液而停 止反應。3 000rpm、15分鐘之離心操作後，將離心上清液中之 試鹵靈（CYP 1 A2代謝物）以螢光多重標定冷光偵測技術儀 (Multilabel Counter) »以LC/MS/MS定量甲苯擴胺丁脲氫氧 化體（CYP2C9代謝物）、美芬妥英4’氫氧化體（CYP2C19代 謝物）、右美沙芬（CYP2D6代謝物）、特非那丁醇體（CYP3 A4 代謝物）。 反應系統中僅添加爲溶解藥物的溶劑的DMSO者作爲對 照組（100%)，加入被驗藥物溶液，算出各自濃度中之殘存活 性（％ )，使用濃度與抑制率，經由分類評定模型之逆推定算 出 IC50 〇 FAT試驗 將冷凍保存的鼠傷寒沙門桿菌（ί少 ΤΑ 98株、ΤΑ 100株）20 μί接種於1〇1^液體營養培養基（2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於 37 °C 振盪前培養 10 小時。ΤΑ 98 株係將9mL之菌液離心（2000 xg、10分鐘）而除去培養液， 將菌懸浮於 9mL 之 Micro F 緩衝液（Κ2ΗΡ04:3·5 g/L、KH2P04: 1 g/L、（NH4)2S〇4: lg/L、檸檬酸三鈉二水合物：0_25 g/L、 MgS〇4. 7H2〇:〇.lg/L)，添力Q 於 110 mL 之 Exposure 培養基（生 物素：8 pg/mL、組胺酸：0.2 pg/mL、葡萄糖：含8 mg/mL的 MicroF緩衝液），TA100株係對於3.16mL菌液調製添加於 -212- 201125865
Exposure培養基l2〇mL之試驗菌液。被驗物質DMSO溶液（由 最高用量50mg/mL以2倍公比作8階段稀釋），作爲陰性對照 之DMSO、作爲陽性對照之非代謝活性化條件，對於ta98株， 爲50 pg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TA100 株爲0.25 pg/mL之2-(2-咲喃基）-3-(5 -硝基-2-咲喃基）丙稀酸 胺DMSO溶液’以代謝活性化條件，對於TA98株爲4〇μ§/ηιί 之2-胺基蒽DMSO溶液，對於ΤΑ 100株爲20 pg/mL之2-胺基
蒽DMSO溶液各自12 μί與試驗菌液5 8 8 μί (代謝活性化條件 爲試驗菌液498 μί與S9 mix 90 μί之混合液）混和，於37 °C 振盪培養90分鐘。暴露被驗物質的菌液460 μί，於指示劑 (Indicator)培養基（含生物素：8 pg/mL、組胺酸：0.2 pg/mL、 葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酣紫（bromcresol purple): 37.5 pg/mL 之MicroF緩衝液）2 3 00 μί中混和將各50 pL分注於微量盤48 孔/用量’於37t，靜置培養3日。含有經由胺基酸（組胺酸） 合成酵素基因之突然變而獲得增殖能的菌的孔，因會經由pH φ變化而由紫色變色成黃色，計數每1用量的48孔中之變成黃 色的菌增殖孔，與陰性對照組比較而評價。變異原性爲陰性者 表示爲（-)，陽性者表示爲（+ )。 溶解性試驗 化合物之溶解度以l%DMSO添加條件下決定。於DM SO 調製10mM化合物溶液，將化合物溶液6 μ!^添加至pH 6.8人 工腸液（0.2 mol/L磷酸二氫鉀試液250 mL中加入0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水，而作成 1000mL) 594 μί。於 25°C 靜 置1 6小時後，吸引過濾混液。濾液以甲醇/水=1 /1稀釋2倍， -213- 201125865 經由絕對校正線法使用HPLC或LC/MS/MS而測量濾液中濃 度。 代謝安定性試驗 使用市售之集合人類肝微粒體，使對象化合物反應一定時 間，經由反應樣品與未反應樣品之比較，算出殘存率，評價經 肝代謝的程度。 含人類肝微粒體0.5 mg蛋白質/mL的0.2 mL之緩衝液 (50mmol/L tris-HCl pH7.4 ' 150mmol/L 氯化紳、10 mmol/L 氯化鎂）中，於lmmol/LNADPH存在下，於37°C使反應0分 鐘或30分鐘（氧化反應）。反應後，於甲醇/乙腈=1/1 ( v/v) 溶液之1〇〇μί中添加反應液50 μί、混合，於3000rpm離心15 分鐘。此離心上清液中之試驗化合物以LC/MS/MS定量，反應 後之試驗化合物之殘存量以0分反應時之化合物量作爲100% 來計算。又，加水分解反應於NADPH非存在下，葡萄糖醛酸 抱合反應係替換NADPH，於5mMUDP-葡萄糖醛酸之存在下進 行反應，以後實施相同操作》 hERG試驗 以心電圖QT間隔延長之風險評價爲目的，使用使人類 ether-a-go-g〇 相關基因（human ether-a-go-go related gene(hERG))通道表現的HEK29 3細胞，檢討於心室再極化過 程中擔任重要任務的延遲整流K +電流（lKr)之作用。 使用全自動膜片甜（patch-clamp )系統（PatchXpress 7000A，Axon Instruments Inc.)，經由全細胞膜片鉗（Whole-cell patch clamp)，將細胞保持於-80 mV之膜電位後，+40mV之去 -214- 201125865 極化刺激2秒，再以-5 0 mV之再極化刺激2秒之際’記錄所 誘發的1〇。發生的電流安定後’被驗物質於目的濃度使溶解 的細胞外液（NaCl: 135 mmol/L、KC1: 5_4 mmol/L、NaH2P04: 0.3 mmol/L、CaCl2*2H2〇: 1.8 mmol/L、MgCl2-6H2〇: 1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、HEPES( 4-(2-羥基乙基）-1-哌畊 乙烷磺酸、4-(2-羥基乙基）-卜哌阱乙烷磺酸）：10 mmol/L、 pH = 7.4)於室溫條件下，被適用於細胞10分鐘。自所得IKr， 使用解析軟體（DataXpress ver. 1、Molecular Devices β Corporation)，於保持膜電位中的電流値計測基準之最大尾電 流之絕對値。再者，算出相對於被驗物質適用前之最大尾電流 的抑制率，與媒體適用組（0.1 %二甲基亞碾溶液）比較，評價被 驗物質之對IKr之影響。 粉末溶解度試驗
於適當容器適量放入檢體，各添加200μί於JP-1液（氯化 鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水作成l〇〇〇mL)、JP-2液（ρΗ6·8 之磷酸鹽緩衝液500mL中加入水500mL)、20mmol/LTCA(牛 磺膽酸鈉）/JP-2液（於TCA1.08g中加入水作成100mL)。試驗 液添加後溶解的情形，適宜追加原粉末。密閉並於3 7 t震盪1 小時。過濾’於各濾液1 0 0 μί中添加甲醇丨〇〇 pL進行2倍稀釋。 稀釋倍率視必要作變更。確認無氣泡及析出物，密閉並震盪。 經絕對校正線法使用Η P L C進行定量。 ΒΑ試驗 經口吸收性之檢討實驗材料與方法 (1 )使用動物：使用小鼠或大鼠。 -215- 201125865 (2 )飼育條件：使小鼠及大鼠自由攝取固形飼料及滅菌 自來水。 (3 )投與量、分組之設定：經口投與、靜脈內投與依規 定投與量投與。如以下方式設定各組。（各化合物投與量有變 更） 經口投與1至30mg/kg ( n = 2至3 ) 靜脈內投與0.5至10m g/kg (n=2至3) (4 )投與液之調製：經口投與係以溶液或懸浮液投與。 靜脈內投與係作成可溶化而投與。 (5 )投與方法：經口投與係經由經口套管（sonde)而強 制性地投與胃內。靜脈內投與經由附注射針的注射器由尾靜脈 投與。 (6 )評價項目：經時性地採血，使用LC/MS/MS測量血 漿中藥物濃度。 (7 )統計解析：關於血漿中濃度推移，使用非線形最小 二乘法程式WinNonlin (註冊商標）算出血漿中濃度-時間曲 線下面積（AUC )，由經口投與組與靜脈內投與組之AUC算出 生物可利用率（B A )。 (製劑例1 ) 硬質明膠膠囊使用以下成分製造： 用量 (mg/膠囊） 活性成分 澱粉（乾燥） 250 200 216- 201125865 硬脂酸鎂 1〇 合計 460mg (製劑例2 ) 錠劑使用以下成分製造： 用量 (mg/锭劑） 活性成分 250 纖維素（微結晶） 400
二氧化砂（Hume) 10 硬脂酸 5 合計 6 6 5 m g 混合成分，壓縮作成各重量665mg之錠劑。 (製劑例3 ) 製造含有以下成分的氣溶膠溶液： 重量 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑2 2 (氯二 二氟甲烷）74.00 合計 100.00 混合活性成分與乙醇，將此混合物加到推進劑2 2之一部 份’冷卻至-3 0°C ’移至塡充裝置。接著供應必要量至不鏽鋼 容器，以殘餘推進劑稀釋。將氣泡單元（bubble unit)安裝於 容器。 (製劑例4 ) -217- 201125865 含活性成分60mg的錠劑以如下方式製造： 活性成分 60mg 澱粉 45mg 微結晶性纖維素 35mg 聚乙烯基吡咯啶酮（水中10%溶液）4mg 羧基甲基澱粉鈉 4.5mg 硬脂酸鎂 〇.5mg 滑石 1 m g 合計 1 5 0 m g 活性成分、澱粉、及纖維素加到No. 45網孔U.S.之篩，充 分混合。含聚乙烯基吡咯啶酮的水溶液與所得粉末混合，接著 將混合物通過No.14網孔U.S.篩。如此所得顆粒於50°C乾燥 並通過No.18網孔U.S.篩。將事先通過No.60網孔U.S.篩的羧 基甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石加到此顆粒，混合後，以打 錠機壓縮而獲得各重量150mg之錠劑。 (製劑例5 ) 含活性成分80mg的膠囊劑以如下方式製造： 活性成分 8 0 m g 殿粉 5 9 m g 微結晶性纖維素 59mg 硬脂酸鎂 2mg 合計 2 0 0 m g 混合活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂，通過No. 4 5 網孔U.S.篩而各塡充200mg於硬質明膠膠囊。 -218- 201125865 (製劑例6 ) 含活性成分22 5 mg之栓劑以如下方式製造： 活性成分 2 2 5 mg 飽和脂肪酸甘油酯 2000mg 合計 2225mg 活性成分通過No .60網孔U.S.之篩，事先以必要最小限度 加熱而使融解的飽和脂肪酸甘油酯懸浮。接著將此混合物置入 外觀2 g之型而冷卻。
含活性成分50mg之懸浮劑以如下方式製造： 活性成分 5 0 m g 鈉羧基甲基纖維素 5 0 m g 糖漿 1.25ml 苯甲酸溶液 0.10ml 香料 q . v. 色素 q.v. 加純水而合計爲 5 m 1
將活性成分以No.45網孔U.S.之篩過篩，與羧基甲基纖糸隹 素鈉及糖漿混合作成滑潤的糊劑。苯甲酸溶液及香料以一 ^ $ 水稀釋而添加、攪拌。接著加入充分量之水作成必要的11積° (製劑例8 ) 靜脈用製劑如下方式製造： 活性成分 1 0 0 m g 飽和脂肪酸甘油脂 1000ml -219- 201125865 上述成分之溶液通常以1分鐘間lml之速度經靜脈內投與 病患。 [產業上之利用可能性] 由以上之試驗例可清楚得知，本發明有關之化合物顯示血 管內皮脂肪酶抑制作用。因此，本發明有關之化合物，作爲脂 質代謝異常症治療藥、高血脂症治療藥及動脈硬化症治療藥係 非常地有用。 【圖式簡單說明】
【主要元件符號說明】 無。
-220-

Claims (1)

  1. 201125865 七、申請專利範圍： 1. 一種如下式（I)所示之化合物、其製藥上可容許的鹽或此 等之溶劑合物，
    (式中， 環A爲芳香族碳環或芳香族雜環， Z 爲—NR5 —、— 〇 —或 一 s —， R5爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 燃基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環 烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之烷基氧基羰基或經取代或未 經取代之醯基， R1爲®、_素、羥基、氰基、硝基、殘基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜方基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經 取代之院基氧基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代 或未經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取代之環院基氧 基以取代或未經取代之環稀基氧基、經取代或未經取代 之雜拉基氧基經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未 -221- 201125865 經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、經取代 或未經取代之環烷硫基、經取代或未經取代之環烯硫基、 經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經取代之烷基 磺醯基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代或未經 取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取 代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或 未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基， R2及R3各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、 經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧 基， R2與R3可一起形成側氧基， R4爲如下式所示之基：一(CR6R7 ) n- R8 (式中，R6及R7各自獨立爲氫、鹵素、羥基、羧基、經取 代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基，R6 及R7可與鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環， η爲0至3之整數，R8爲羧基、氰基、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之醯基（惟，η爲0的情形除 外）、經取代或未經取代之烷基氧基羰基、經取代或未經取 代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基或經 取代或未經取代之烷基氧基）， Rx爲鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 -222- 201125865
    環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取 代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基，m爲〇至3之 整數， 炔基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之 環烯基、經取代或未經取代 之烷基氧基、經取代或未經 經取代之雜芳基氧基、經取 經取代或未經取代之環烯基 環基氧基、經取代或未經取 代之芳硫基、經取代或未經 經取代之環烷硫基、經取代 代或未經取代之雜環硫基、 基、經取代或未經取代之芳 之雜芳基擴醯基、經取代或 取代或未經取代之環烯基擴 芳基、經取代或未經取代之雜 環烷基、經取代或未經取代之 之雜環基、經取代或未經取代 取代之方基氧基、經取代或未 代或未經取代之環烷基氧基、 氧基 '經取代或未經取代之雜 代之烷硫基、經取代或未經取 取代之雜芳硫基、經取代或未 或未經取代之環烯硫基、經取 經取代或未經取代之烷基磺醯 基磺醯基、經取代或未經取代 未經取代之環烷基磺醯基、經 醯基、經取代或未經取代之雜 惟 NR 爲υ，且R爲經取代或未經取代之胺 基的化合物、以及如以下所示的化合物除外：
    2 ·如申請專利範圍第1項之化合物 用乙冗口物、其製藥上可容許的鹽或此 等之溶劑合物’其中Ζ爲—〇_或_3_。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物 甘制跡u 〜 一乙Ή： 口物、其製藥上可容許的鹽或此 -223 - 201125865 等之溶劑合物，其中Z爲一 s_。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、其製藥上可 容許的鹽或此等之溶劑合物，其中環A爲芳香族碳環。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其製藥上可 容許的鹽或此等之溶劑合物，其中環A爲苯環。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可容許的鹽或此 等之溶劑合物，其中式（I)所示之化合物爲式（II)所示之 化合物：
    (式中，R1、R2、R3、R4、Rx及m係與申請專利範圍第i 項同意義）。 7 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、其製藥上 可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中 R1爲氫、鹵素、氰基、經‘取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取# 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、，經$ 代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基氧基、 經取代或未經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取代之_ 烷基氧基、經取代或未經取代之環烯基氧基、經取代$ $ 經取代之雜環基氧基、經取代或未經取代之芳硫基、，經& 代或未經取代之雜芳硫.基、經取代或未經取代之環院^ 基、經取代或未經取代之環烯硫基、經取代或未經取代之 -224- 201125865 雜環硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未 經取代之芳基橫醯基、經取代或未經取代之雜芳基磺醯 基、經取代或未經取代之環烷基磺醯基、經取代或未經取 代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之雜環基磺醯基、 經取代或未經取代之醯基或經取代或未經取代之胺基。 8.如申請專利範圍第！至7項中任一項之化合物、其製藥上 可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中 R1爲氫、鹵素、氰基 '經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代 或未經取代之芳基氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧 基 '經取代或未經取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代 之芳基磺醯基、經取代或未經取代之雜芳基磋釀基、經取 代或未經取代之環院基擴_基、經取代或未經取代之環烯 基擴醯S、經&代或未經取代之雜環基擴釀基或經取代或 未經取代之胺基。
    如申請專利 可容許的鹽 代之芳基。 範圍第1至8項中任-項之化合物、其製藥上 或此等之溶劑合物’其中Rl爲經取代或未經取 10.如申請專利範圍第…項中任—項之化合物、其製藥上 可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中r8爲羧基、氰基、經 取代或未經取代之院基氧基擬基、經取代或未經取代之= 基擴醯基、經取代或未經取代之胺甲酿基、經取代^ 取代之胺基或經取代或未經取代之胺甲醯氧基。π經 Η.如申請專利範圍第10項之化合物、 其製藥上可容許的鹽或 -225 - 201125865 此等之溶劑合物，其中R8爲羧基、氰基、經取代或未經取 代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物，其中R8爲經取代或未經取代之胺甲醯基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物，其中R8爲如下式所示之基：-（C=0) —NR9— (CRMR11) — R12(式中，R9爲氫、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之芳基'、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基， R1()及R11各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經 取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或 經取代或未經取代之烷基氧基，R 1 α及R 11可與鄰接的碳原 子一起形成經取代或未經取代之環， R12爲氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未 經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之烷基氧基羰基）。 1 4.如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物、其製藥上 - 226- 201125865 可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中η爲1。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物、其製藥上 可容許的鹽或此等之溶劑合物，其中R2及R3爲氫。 16. —種如下式（III )所示之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物， 式（III ):
    (式中， 環Β爲經取代或未經取代之含氮雜環， R2及R3各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、竣基、 經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧 基， R2及R3可一起形成側氧基，
    R4爲如下式所示之基：—（CR6R7) n-R8 (式中，R6及R7各自獨立爲氫、鹵素、羥基、羧基、經取 代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷基氧基，RS 及R7可與鄰接的碳原子一起形成經取代或未經取代之環， π爲0至3之整數’ R8爲殘基、氰基、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之醯基（惟，η爲〇的情形除 外）、經取代或未經取代之烷基氧基羰基、經取代或未經取 代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基或經 -227- 201125865 取代或未經取代之烷基氧基）， 惟’環B爲經取代或未經取代之苯并咪唑，η爲〇，且R8 爲經取代或未經取代之胺基的化合物、以及以下所示之化 合物除外：
    N-CHO OH 1 7.如申請專利範圍第1 6項之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物，其中環Β爲如下式所示之基：
    (式中， 環Α爲芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環或非芳香 族雜環，
    R5爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環 烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之烷基氧基羰基或經取代或未 經取代之醯基， R1爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 -228 - 201125865 代之炔基'經取代或未經取代之芳基、 ^ ^ -μ- |,經取代 之雜方基、經取代或未經取代之環院基、經取代： 代之環嫌基、經取代或未神g· 一 M工取 垂U取代2未經取代之雑胃g 1 取代之烷基氧基、經取代或未經取代 y Μ堡 、 $與巷、經取件
    或未經取代之雜芳基氧基 '經取代或未經取代之環 基、經取代或未經取代之環嫌基氧基、經取代或未: 之雜環基氧基、經取代或未經取代之烷硫基經 經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、經取 或未經取代之環院硫基、經取代或未經取代之環燦：基 經取代或未經取代之雜環硫_、經取代或未經取代二基 擴醯基、經取代或未經取代之芳基擴醯基、經取代或：經 取代之雜芳基擴醯基、經取代或未經取代之環烷基購醯’ 基、經取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取 代之雜環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基經取代或 未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之胺基， Η 、經基、氰基、硝基、竣基、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之芳基 '經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代 之烷基氧基、經取代或未經取代之芳基氧基、經取代或未 經取代之雜方基氧基 '經取代或未經取代之環烷基氧基、 經取代或未經取代之環烯基氧基、經取代或未經取代之雜 環基氧基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取 - 229- 201125865 代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、經取代或未 經取代之環烷硫基、經取代或未經取代之環烯硫基、經取 代或未經取代之雜環硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯 基、經取代或未經取代之芳基磺醯基、經取代或未經取代 之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之環烷基磺醯基、經 取代或未經取代之環烯基磺醯基、經取代或未經取代之雜 環基磺醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取 代之胺甲酿基或經取代或未經取代之胺基，m爲〇至3之 整數， 111!1及Rlb各自獨立爲氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經 取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經 取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、 經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之芳基 氧基、經取代或未經取代之雜芳基氧基、經取代或未經取 代之環烷基氧基、經取代或未經取代之環烯基氧基、經取 代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未經取代之院硫 基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜 芳硫基、經取代或未經取代之環烷硫基、經取代或未經取 代之環烯硫基、經取代或未經取代之雜環硫基、經取代或 未經取代之院基擴醯基、經取代或未經取代之芳基磺醢 基、經取代或未經取代之雜芳基擴醯基、經取代或未經取 代之環烷基磺醯基、經取代或未經取代之環烯基擴醯基、 -230- 201125865 經取代或未經取代之雜環基磺醯基、經取代或未經 釅基 '經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代 之胺基，Rla及Rlb可與鄰接的碳原子—起形成經取代或未 經取代之環， z 爲 ^CR1—或= n- ’ Z 2 爲 _ C R =或—N = 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物、其製藥上可容許的鹽或 此等之溶劑合物，其中Rla及Rlb與鄰接的碳原子一起形成 經取代或未經取代之環。
    1 9. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第丨至1 8項中任 —項之化合物、其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑合物。 20. —種具有血管內皮脂肪酶抑制活性之醫藥組成物’其含有 如申請專利範圍第1至1 8項中任一項之化合物、其製藥上 可容許的鹽或此等之溶劑合物。
    -231 - 201125865 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 並。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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