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TW201124403A - Compounds for the treatment of hepatitis C - Google Patents

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TW201124403A
TW201124403A TW100113021A TW100113021A TW201124403A TW 201124403 A TW201124403 A TW 201124403A TW 100113021 A TW100113021 A TW 100113021A TW 100113021 A TW100113021 A TW 100113021A TW 201124403 A TW201124403 A TW 201124403A
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doc
mmol
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TW100113021A
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Kap-Sun Yeung
Kyle E Parcella
John A Bender
Brett R Beno
Katharine A Grant-Young
Ying Han
Piyasena Hewawasam
John F Kadow
Andrew Nickel
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Description

201124403 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭示内容一般而言係關於新穎式I化合物，包括其 鹽，其具有抵抗C型肝炎病毒（HCV)之活性，且可用於治 療被HCV所感染者。本揭示内容亦關於使用此等化合物之 組合物與方法。 本申請案係主張2008年9月11曰提出申請之美國臨時申 請案序號61/096,005之權益。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為一種主要人類病原，感染全世界 經估計1億7千萬人-約略此數目之五倍被人類免疫不全病 毒類型1感染。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展 嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌（Lauer, G.M.等 人，iV. 厂丄 Med, 345 ·· 41-52 (2001))。 HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及 在5’-未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒 科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒 粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯， 而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因 組。 相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核甞 酸及經編碼之胺基酸順序内。至少六種主要基因型已被特 徵鑒定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在 其全世界之分佈上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要 155366.doc 201124403 性仍然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可 能作用已作過許多研究。 單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有 使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀 骨架（ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處 被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性（NS) 蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質（NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病 毒蛋白酶達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處分裂；第二種為被包含在NS3之N-末端區域内 之絲胺酸蛋白酶（亦被稱為NS3蛋白酶），且媒介NS3下游之 所有後續分裂，在NS3-NS4A分裂位置以順式，而對其餘 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B 位置以反式。 NS4A蛋白質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白S每之辅因 子，且可能幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定 位。NS3蛋白質與NS4A之複合物形成，對於處理事件似乎 是必須的，以提昇所有位置上之蛋白分解效率。NS3蛋白 質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B (亦被 稱為HCV聚合酶）為RNA依賴性RNA聚合酶，其係涉及HCV 之複製。HCV NS5B蛋白質係被描述於"C型肝炎病毒RNA 聚合酶在與核糖核苷酸之複合物中之結構分析（Bressanelli， S.等人，·/. Hro/·, 3482-3492 (2002);與Defrancesco等人， 於牙病 J:之蕊珍，7 : 211-242 (2003))。 目前，最有效之HCV療法係採用α-干擾素與三唑核苷之 155366.doc 201124403 組合，在40%病患中導致持續功效（Poynard, T.等人， 352 : 1426-1432 (1998))。近代臨床結果証實，經 PEG化之α-干擾素係優於未改質之α-干擾素，作為單一療 法（Zeuzem，S.等人，iV. /· Mec/·，343 : 1666-1672 (2000))。但是，即使是使用涉及經PEG化α-干擾素與三唑 核甞組合之實驗治療服用法，實質部份之病患在病毒負載 上並未具有持續降低。因此，對於發展有效治療劑以治療 HCV感染有清楚且重要之需求。 HCV-796，一種HCV NS5B抑制劑，係顯示在病患中降 低HCV RNA含量之能力。當治療係以化合物作為單一藥 劑時，病毒RNA含量係在服藥期間短暫地降低，然後彈 回，但當併用護理標準物（其係為干擾素與三唑核钻之形 式）時，含量係更強效地下降。此化合物之發展係被中 止，此係由於在組合服用法之經延長服藥期間所發現之肝 毒性所致。美國專利7,265,152及其相應之PCT專利申請案 W0 2004/041201 Α2係描述HCV-796種類之化合物。 本發明係提供工業利益，例如，該化合物係為新穎，且 係有效抵抗C型肝炎。此外，該化合物係提供針對醫藥用 途之優點，例如關於其作用機制、結合、抑制功效、標的 選擇性、溶解度、安全性作用形態或生物利用率之一或多 種。 【發明内容】 本發明之一方面為式I化合物 155366.doc 201124403 R2 R20 R3
R1為R5R6N ;烷氧基；（烷氧羰基胺基）烷氧基；（烷基苯 基）烷氧基；（羧基）烯基；（烷氧羰基）烯基；（苄氧羰基）烯 基；（(N-二甲基芊基）胺基羰基）烯基；或苯基，其中該苯 基係被1-2個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、烷基、齒烷基、羥烷基、烷氧烷基、（羧基） 烷基、烷氧基、羥烷基氧基、烷氧烷基氧基、苄氧基、四 氫哌喃基氧基、羧基、烷氧羰基、烷基磺醯基 '(羧基）烯 基、（烷氧羰基）烯基、烷基羧醯胺基、烷氧基羧醯胺基、 烷基磺胺醯胺基、（烷基磺胺醯胺基）烷基、Ar5、 S02NR15R16及CONR7R8 ;且其中該苯基亦被〇_2個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：i基；硝基；烧基； 環烷基；函烷基；胺基烷基；羥烷基；烷氧烷基；羥基； 烷氧基；OR17 ;環烷氧基；胺基；烷胺基；二烷胺基；烷 基羧醯胺基；烷氧基羧醯胺基；烷氧烷基羧醯胺基；被〇_ 2個烧基取代基取代之吱喃基、4吩基或p比唾基；被〇_2個 鹵基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、胺基或烷胺基羰基取 代基取代之吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；胺基嘧啶基； 啕哚基；異喹啉基；或被0-2個取代基取代之苯基，取代基 選自函基、烷基、氰基烷基、羥烷基、烷氧烷基、羥基、 烷氧基、胺基、羧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰 基、二烷胺基羰基、烷基羧醯胺基、羧基烯基及苯基； R2為氫、函基、硝基、胺基、苯基或R5R6N ; 155366.doc -6 - 201124403 R3為氰基、烷氧羰基、（環烷基）氧基羰基、（烷基磺醯 基）胺基羰基、CONRnR12、（Rn)(R12)NCONH、三唑基、 塞0坐基或四嗤基； R4為被0-2個鹵基取代基取代之苯基； R5為氫、烷基或烷基磺醯基； R6為氮、炫1基、經烧基、烧氧烧基或烧基續酿基； R7為氫、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、鹵烷基、羥烷 基、二羥烷基、烷氧烷基、酮基烷基、胺基烷基、（烷胺 基）烷基、（二烷胺基）烷基、（環烷基）烷基、環烷基、（烷 基）環烷基、（羥烷基）環烷基、（四氫呋喃基）烷基、（四氫哌 喃基）烷基、（羧基）烷基、（烷氧羰基）烷基、（烯氧基羰基） 烷基、（烷氧羰基）羥烷基、（CONR13R14)烷基、 (CONR13R14)(羥烷基）烷基、（c〇NR13R14)環烷基、（烷羰 基）胺基烷基、（苯基）烷基、（吡啶基）烷基、烷基磺醯基、 笨確醯基、Ar2、Ar3、
R8為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基； 或R7R8N —起採用為一氮四圜基、四氫p比洛基、六氫叶匕 咬基、六氫说畊基、嗎福啉基、二氫啕哚基或異啕哚啉基， 且係被0-2個取代基取代，取代基選自烷基、羥烷基、烷 氧烧基、羥基、烧氧基、羧基、烷氧羰基、二烷基羧醯胺 基、烧幾基胺基、烷氧羰基胺基、吡啶基及苯基，其中該 笨基係被0-2個li基或烷基取代基取代；
、（嗝啶基）胺基、（崐 155366.doc 201124403 唆基）（烧基）胺基、（甲基四氫P比略基）（烧基）胺基、（（β米β坐 基）烷基）（羥烷基）胺基、（烷基噻唑基）胺基、（（羧醯胺基）環 戊基）胺基、（（鹵苯基）環戊基）胺基、3Η-螺（異苯并呋喃基）
六氮ρ比咬基、（經基氫印）胺基或 ； R9為氮、烧基、經烧基或烧氧炫《基； R1G為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基； 或R9與R1G—起採用為伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊 基或伸己基； R11為氫、烷基或環烷基； R12為氫、烷基或環烷基； 或R11與R12和彼等所連接之氮一起採用為一氮四圜基、 四氫咐°各基、六氫ρ比咬基、六氫p比畊基或嗎福淋基； R13為氫、烷基、氰基烷基、鹵烷基、烯基、炔基或嘧 唑基； R14為氫或烷基； R15為氮、烧基、經烧基、環烧基或节基； R16為氫或烷基； 或R15與R16和彼等所連接之氮一起採用為一氮四圜基、 四氫p比洛基、六氫ρ比。定基、六氫p比畊基或嗎福淋基； 1^17為_烧基、氰基烧基、（環烧基）院基、經烧基、院氧 烧基、胺基烧基、（R18)烧基、（Ar4)烧基、快基或胺基環 烷基； R18為CONH2、H2NCONH、二苄基胺基、鄰苯二甲醯亞 155366.doc 201124403 胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氮四園基、四氫吨0各 基、六氫p比咬基、六氫p比p井基、嗎福林基，其中一 I四園 基、四氫p比p各基、六氫p比咬基 '六氫〇比畊基或嗎福淋基係 被0-3個烷基或烷氧羰基取代基取代； R19為氰基、羥烧基、嗎福淋基烧基、羧基、燒氧罗炭 基、環烷基磺醯胺基、（（烷基）吡唑基）胺基、（（烷基）異„号 唑基）胺基、（喳二唑基）胺基、（三畊基）胺基或炔基胺基_炭 基； R2®為氮、鹵基、烧基或院氧基； R21為氫、鹵基、烷基或烷氧基；
Ar1為苯基、莕基、吹咬基、吱喃基、4 分基、晚D各基、 吡唑基、異11号唑基、異嘧唑基、咪唑基、呤唑基、„塞嗤 基、号二。坐基、号二β坐基、三嗤基、四唾基、峨ρ井基、 嘧啶基或苯并喳唑基，且係被0-2個取代基取代，取代基 選自函基、烷基、環烷基、i烷基、烷氧烷基、羥基、烧 氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基' 吡啶基、苯 基、齒笨基、烷基苯基及烷氧基苯基；
Ar2為苯基、聯苯基或p比咬基，且係被〇_2個取代基取 代，取代基選自函基、烷基、氰基、羥基、烷氧基及羧 基；
Ar3為p比嗤基、異吟。坐基、異遠β坐基、咪β坐基、号。全基、 噻唑基、三唑基、哼二唑基、噚嘧二唑基、嘧啶基或吡畊 基，且係被0-2個取代基取代，取代基選自羥基、烷基、 羥烷基及CONR13R14 ; 155366.doc -9- 201124403
Ar為吱喃基、p塞吩基、p比洛基、咐β坐基、異崎唾基、異 嘧唑基、咪唑基、咩二唑基、嘧二唑基、三唑基、吡啶 基、吲哚基或笨基，且係被〇_2個取代基取代，取代基選自 鹵基、 烷基、齒烷基、羥基及烷氧基；且 八^為说。坐基、咪唑基或噚二唑基，且係被0-2個取代基 取代，取代基選自烷基、羧基、烷氧羰基、芊基及苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物’其中r2〇與r21為氫。 本發明之另一方面為式I化合物，其中 R1為R5R6N ;(羧基）烯基；（烷氧羰基）烯基；（苄氧羰基） 烯基；或苯基’其中該苯基係被1 _2個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、羥烷基氧基、烷氧烷基氧基、鹵烷基、芊氧 基、羧基、烷氧羰基、烷基磺醯基、（羧基）烯基、（烷氧羰 基）烯基、烷基羧醯胺基、烷氧基羧醯胺基、烷基磺胺醯 胺基、（烷基磺胺醯胺基）烷基、四氫哌喃基氧基、Ar5、 S02NR15R16及CONR7R8 ;且其中該苯基亦被〇-1個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：函基；烷基；羥烷 基；烷氧烷基；羥基；烷氧基；OR17 ;環烷氧基；胺基； 烷胺基；二烷胺基；烷基羧醯胺基；烷氧烷基羧醯胺基； 呋喃基；啕哚基；異喹啉基；被0-2個齒基、烷基、羥基或 烷氧基取代基取代之吡啶基；被0-2個烷基取代基取代之吡 唑基；及被0-2個齒基、烷基、氰基烷基、羥烷基、烷氧 155366.doc •10· 201124403 烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺 基羰基、二烷胺基羰基、烷基羧醯胺基、羧基烯基或苯基 取代基取代之苯基； R2為氫、硝基或R5R6N ; R3為氰基、烷氧羰基、（環烷基）氧基羰基、（烷基磺醯 基）胺基羰基、CONRnR丨2、（R丨丨）（R12)NCONH、三唑基、 口塞0坐基或四哇基； R4為被0-2個鹵基取代基取代之苯基； R5為氫、烷基或烷基磺醯基； R6為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或烷基磺酿基； R7為氫、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、鹵烷基、羥烷 基、烷氧烷基、酮基烷基、胺基烷基、（烷胺基）烷基、（二 烷胺基）烷基、（環烷基）烷基、環烷基、（烷基）環烷基、（羥 烧基）¾烧基、（四氮咬喃基）烧基、（四氮p底喃基）烧基、（缓 基）烷基、（烷氧羰基）烷基、（烷氧羰基）羥烷基、 (CONR13R14)烷基、（烷羰基）胺基烷基、（苯基）烷基、（吡 R9 R10 咬基）烧基、炫基續酿基、苯罐酿基、Ar2、Ar3、* R19、 R9、/R10 R® R10 、 ••^Ar1、* 乂〉r1 或·4^Ari ; R8為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基； 或R7R8N —起採用為一氮四園基、四氫吡咯基、六氫吡 咬基、六氫p比11井基、嗎福〃林基或二氫4卜朵基，且係被0-2個 取代基取代，取代基選自烷基、羥烷基、烷氧烷基、羥 基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、二甲基羧醯胺基、烷羰基 155366.doc -11 - 201124403 胺基、烷氧羰基胺基、吡啶基及苯基，其中苯基係被〇·2 個選自函基與烷基之取代基取代； 或其中R7R8N —起採用為、ι^/1、、〇昆啶基）（烷基）胺 基、（甲基四氫吡咯基）（烷基）胺基、（烷基《•塞唑基）胺基、 ((羧醯胺基）環戊基）胺基、（（函苯基）環戊基）胺基或（羥基 氫茚）胺基； R9為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基； R1G為氫、烧基、羥院基或烷氧烧基； 或R9與R10—起採用為伸乙基、伸丙基、伸丁基或伸戊 基； R11為氫、烷基或環烷基； R12為氫、烷基或環烷基； 或R11與R12和彼等所連接之氮一起採用為一氮四園基、 四氫p比鳴·基、六氫p比咬基、六氫p比井基或嗎福淋基； R13為氫、烷基、氰基烷基、烯基或炔基； R14為氫或烷基； R15為氫或烷基；
Rl6為氫或烷基； R17為鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、炔基、（R18)烷基或 (Ar4)烷基； R18為CONH2、二苄基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫p比咬基、六氫p比》井 基、嗎福P林基，其中一氮四圜基、四氫p比洛基、六氫P比咬 155366.doc •12· 201124403 基、六氫吡畊基或嗎福啉基係被〇_3個選自烷基與烧氧幾基 之取代基取代； R19為氰基、（（烷基）吡唑基）胺基、（（烷基）異^号唑基）胺 基、（噻二唑基）胺基或（三畊基）胺基； R2G與R21為氫；
Ar1為苯基、莕基、吡啶基、嘍吩基、嘧唑基或吡畊基， 且係被0-2個取代基取代，取代基選自烷基、_基、經 基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基；
Ar2為本基、聯苯基或晚咬基’且係被〇_2個取代基取 代’取代基選自il基、烧基、氰基、經基及烧氧基；
Ar3為吡唑基、異u号唑基、嘧唑基、嘧啶基或吡畊基，且 係被0-2個選自烷基與羥烷基之取代基取代；
Ar4為吡咯基、咪唑基、吨β定基 '啕嗓基或苯基’且係被 0-2個取代基取代，取代基選自齒基、烷基、羥基及烷氧 基；且
Ar5為吡唑基、咪唑基或啐二唑基，且係被〇_2個取代基 取代’取代基選自烷基、羧基、烷氧羰基、苄基及苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中 R1為烷氧基；（烷氧羰基胺基）烷氧基；（烷基苯基）烷氧 基；（羧基）烯基；（(N-二甲基苄基）胺基羰基）烯基；或苯 基’其中該苯基係被1_2個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、（羧 基）烷基、烷氧基、羥烷基氧基、四氫哌喃基氧基、羧 155366.doc 13· 201124403 基、烷氧羰基、（羧基）烯基、烷基羧醯胺基、烷氧基羧醯 胺基、（烷基磺胺醯胺基）烷基、Ar5、S02NR15R16及 CONR7R8 ;且其中該苯基亦被0-2個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：函基；硝基；烷基；環烷基；鹵烷 基；胺基烷基；羥基；烷氧基；OR17 ;環烷氧基；胺基； 烷氧基羧醯胺基；被0-2個烷基取代基取代之呋喃基、u塞吩 基或峨°坐基；被0-2個齒基、氰基、烧基、經基、烧氧 基、胺基或烷胺基羰基取代基取代之吡啶基；嘧啶基；嘧 啶二明基；胺基嘧啶基；β哚基；異喳啉基；及被0-2個取 代基取代之苯基，取代基選自函基、氰基烷基、羥烷基、 烷氧烷基、烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、烷胺基羰 基、烷基羧醯胺基及羧基烯基； R2為氫、鹵基、硝基、胺基、苯基或R5R6N ; R3為 CONRnR12 ; R4為被0-2個鹵基取代基取代之苯基； R5為氫或烷基磺醯基； R6為氫、烷基、羥烷基或烷基磺醯基； R7為氫、烷基、炔基、氰基烷基、鹵烷基、羥烷基、二 羥烷基、烷氧烷基、酮基烷基、（二烷胺基）烷基、（環烷 基）烷基、環烷基、（烷基）環烷基、（羥烷基）環烷基、（四氫 呋喃基）烷基、（四氫哌喃基）烷基、（羧基）烷基、（烷氧羰 基）烷基、（烯氧基羰基）烷基、（烷氧羰基）羥烷基、 (CONR13R14)烧基、（CONR13R14)(羥烷基）烷基、 (CONR13R14)環烷基、（烷羰基）胺基烷基、（苯基）烷基、烷 155366.doc • 14· 201124403
基續酿基、本績酿基、Ar2、Ar3
R8為氫、烧基或院氧院基； 或R7R8N —起採用為一氮四圜基、四氫p比略基、六氫p比 啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、二氫嘀哚基或異啕哚啉基， 且係被0-2個取代基取代，取代基選自烷基、羥烷基、烷 氧烷基、羥基、烷氧羰基、二烷基羧醯胺基、烷羰基胺 基、吡啶基及苯基，其中該苯基係被0-2個齒基或烷基取 代基取代；
或其中R7R8N—起採用為、N 、、（嗝啶基）胺基、0昆 。定基）（烧基）胺基、（曱基四氫P比洛基）（烧基）胺基、（（。米唾 基）烷基）（羥烷基）胺基、（烷基嘍唑基）胺基、（（羧醯胺基）環 戊基）胺基、（（鹵苯基）環戊基）胺基、3Η-螺（異苯并呋喃基）
六氫吡啶基、（羥基氫部）胺基或 ； R9為氫、烷基或羥烷基； R1Q為氫或烷基； 或R9與R1G—起採用為伸乙基或伸丙基； R11為烷基； R12為氫； R13為氫、烧基、氰基院基、ii烧基、烯基或嚷唾基； R14為氫或烷基； R15為烷基、羥烷基、環烷基或芊基； 155366.doc •15- 201124403 R16為氫； 或R15與R16和彼等所連接之氮一起採用為一氮四園基、 四氫p比略基、六氫p比咬基、六氫P比畊基或嗎福淋基； R17為自烧基、氰基烧基、（環烧基）烧基、羥烧基、烧氧 烷基、胺基烷基、（R18)烷基、（Ar4)烷基、炔基或胺基環 烧基； R18為CONH2、H2NCONH、二芊基胺基、鄰苯二曱醯亞 胺基、胺基、二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基、嗎福啉基’其中一氮四園基、四氫吡咯基、六氫 吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基係被0-3個烷基或烷氧羰基 取代基取代； R19為氰基、羥烧基、嗎福琳基烧基、叛基、烧氧羰 基、環烷基磺醯胺基、（（烷基）吡唑基）胺基、（（烷基）異噚 唑基）胺基、（喳二唑基）胺基、（三畊基）胺基或炔基胺基羰 基； R2Q與R21為氫；
Ar1為苯基、茶基、p比咬基、吱喃基、p比ϋ坐基、異，号唾 基、咪唑基、嘮唑基、嘧唑基、噚二唑基、三唑基、四唑 基、吡畊基、嘧啶基或苯并嘍唑基，且係被0-2個取代基取 代，取代基選自齒基、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧烷 基、羥基、烷氧基、胺基、胺基羰基、吡啶基、苯基、鹵 苯基、烷基苯基及烷氧基苯基；
Ar2為苯基、聯苯基或吡啶基，且係被0-2個取代基取 代，取代基選自齒基、烷基、氰基、羥基、烷氧基及羧 155366.doc • 16 - 201124403 基；
Ar3為ρ比嗤基、異°号°坐基、v塞嗤基、三嗤基、嘴咬基或 吡畊基，且係被0-2個取代基取代，取代基選自羥基、烷基 及 CONR13R14 ;
Ar4為吱喃基、p比β各基、p比唾基、異》号嗤基、咪峻基、》号 二唑基、三唑基、吡啶基、啕哚基或苯基，且係被0-2個取 代基取代，取代基選自函基、烷基、i烷基及羥基；且 Ar5為吡唑基、咪唑基或嘮二唑基，且係被〇-2個取代基 取代，取代基選自烷基、烷氧羰基、芊基及苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中R1為苯基，被1個 CONR7R8取代基取代，且亦被0-2個鹵基、烷基或烷氧基 取代基取代；R2為氫、齒基或R5R6N ; R3為CONRnR12 ; R4為單氟笨基；R5為烷基磺醯基；R6為羥烷基；R7為 R9 R10 * Ar1 ; R8為氫；R9為烷基；R10為烷基，或R9與R10—起 採用為伸乙基或伸丙基；R11為烷基；R12為氫；R20與R2! 為氫；Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、異噚唑基、噚唑基或 哼二唑基，且係被0-1個齒基或烷基取代基取代；或其藥 學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中R1為被1 -2個取代 基取代之苯基，取代基選自下列組成之組群：齒基、氰 基、烷基、齒烷基、羥烷基、（羧基）烷基、烷氧基、羥烷 基氡基、四氫哌喃基氧基、羧基、烷氧羰基、（羧基）烯 基、烷基羧醯胺基、烷氧基羧醯胺基、（烷基磺胺醯胺基） 155366.doc -17- 201124403 烷基、Ar5、S02NR15R16及CONR7R8 ;且其中該苯基亦被 0-2個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：函基； 硝基；烷基；環烷基；鹵烷基；胺基烷基；羥基；烷氧 基；OR17 ;環烷氧基；胺基；烷氧基羧醯胺基；被0-2個 烷基取代基取代之呋喃基、。塞吩基或吡唑基；被0-2個鹵 基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、胺基或烷胺基羰基取代 基取代之吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；胺基嘧啶基； 啕哚基；異喹啉基；及被0-2個取代基取代之苯基，取代基 選自齒基、氰基烷基、羥烷基、烷氧烷基、烷氧基、胺 基、羧基、胺基羰基、烷胺基羰基、烷基羧醯胺基及羧基 烯基。 本發明之另一方面為式I化合物，其中Ri為苯基，被1個 CONR7R8取代基取代，且亦被〇-2個卤基、烷基或烷氧基 取代基取代。 r9vr10 本發明之另一方面為式I化合物，其中R7為，且R9 與R10之至少一個不為氫。 本發明之另一方面為式I化合物，其中R2為R5R6N。 本發明之另一方面為化合物，其中R3為C〇NRnR12。 本發明之另一方面為化合物，其中R4為苯基或單氟 苯基。 除非另有指定’否則此等術語具有下述意義。"烷基"係 意謂由1至6個碳所構成之直鏈或分枝狀烷基。"烯基"係意 謂由2至6個碳所構成，具有至少一個雙鍵之直鏈或分枝狀 烷基。”環烷基"係意謂由3至7個碳所構成之單環狀環系 155366.doc 201124403 ^ 、”烷氧基"及具有經取代烷基部份基團之其 包括由關於烷基部份基團之1至6個碳原子所構成 統。"羥烷基”、 他術語，4 之直鏈與分枝狀異構物。"鹵烷基"與，，鹵烷氧基'，包括所有 齒化異構物’從單函基取代之烷基至全函基取代之烷基。 方基”包括碳環族與雜環族芳族取代基。括弧與多括弧術 二^欲對熟δ3此藝者闡明結合關係。例如，譬如（（汉）燒 基）凋係意謂進一步被取代基R取代之烷基取代基。 稭由化學圖所示結合於多環系統（例如雙環狀環系統）上 之可改變位置處之取代基，係、意欲結合至其中其係被晝出 以附加之環。例如，式1之取代基R1與R2係意欲結合至式][ 之笨環，而非至p夫喃環。 伸乙基係意謂乙烧二基或.CH2CH2_ ;伸丙基係意謂丙燒
-基或-啤叫叫-;伸了基係意謂丁烧二基或偶叫叫叫_ ;伸戊基係意謂戊烷二基或_CH2CH2CH2CH2cH2_。 二氧嘍畊基係意謂 ’ R3, R4, R5, R6, r7.
等鹽可根據一般有機技術，採用市購可得之試劑製成 當物者。此 任何變數之任何範圍，包括R1 生理學活性或毒性，且其本身係充作藥理學相去 I55366.doc -19- 201124403 些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、阿西斯酸鹽（acistrate)、苯 續酸鹽'溴化物、氣化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 糖苷酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥莕酸鹽、 磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及愛 克辛諾弗酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨、铭、爷星 (benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、 鎂、葡甲胺、4-苯基環己胺、六氫吡畊、鉀、鈉、丁三醇 胺及辞。 些本發明化合物具有不對稱碳原子。本發明係包括所 有立體異構形式’包括對掌異構物與非對映異構物，以及 立體異構物之混合物，譬如外消旋物。一些立體異構物可 使用此項技藝中已知之方法製成。此等化合物與相關中間 物之立體異構混合物’可根據此項技藝中已知之方法，被 分離成個別異構物。 本發明係意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有 同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原 子。作為一般實例而非限制，氫 ^ ± 風I rj位素包括氘與氚。碳 之同位素包括13C與】4C。 Λ ^位素方式標識之本發明化入 物可一般性地藉熟諳此藝者 ° 之I用技術或藉類似本文 中所述之方法，使用適告以門Α主* ^ * + . 田以问位素方式標識之試劑替代在 其他情況下所採用之未經椤 目^ 識试劑而製成。此種化合物可 〃有夕種潛在用途，例如作 m ^ 1鈿半物與試劑，以測定生物 學活性。於安定同位素之情疋生物 此種化合物可具有潛力 155366.doc •20· 201124403 以有利地修改生物學、藥理學或藥物動力學性質。 合成方法 此等化合物可藉此項技藝中已知之方法， ^ a -, 匕括下文所述 有及包括此項技藝之技術範圍内之變型而製成.。—此▲ 劑與中間物係為此項技藝中已知。其他試劑與中間物可藉 此項技藝中已知之方法，使用可容易取得之物質製成。用曰 以說明化合物合成之變數（例如經編號之"R"取代基），係僅 意欲說明如何製造該化合物，並非欲與請求項中或本專利 說明書之其他段落中所使用之變數混淆。下述方法係為達 說明目的，並非意欲限制本發明之範圍。 使用於圖式中之縮寫一般係按照此項技藝中所使用之慣 用法。於本專利說明書與實例中所使用之化學縮寫係定義 如下：’’NaHMDS"為鈉雙（三曱基矽烷基）胺；”DMF，，為 N，N-二曱基曱醯胺；”Me〇H”為曱醇；”NBS，in_溴基琥 ί白酿亞胺；"Ar"為芳基；"TFA"為三氟醋酸；"lah"為氫 化鋰鋁；”BOC”，"DMSCT為二甲亞颯；，，h"為小時；，，rt，，為 室溫或滞留時間（内文將指述）；，，min，，為分鐘；"EtoAC”為 醋酸乙酯；"THF”為四氫呋喃；"EDTA"為乙二胺四醋酸； "Et20"為乙醚；"DMAP”為4-二曱胺基吡啶；”DCEn為1，2_ 二氣乙烷；"ACN”為乙腈；”DME”為1,2-二曱氧基乙烷； "HOBt"為1-羥基苯并三唑水合物；"DIEA”為二異丙基乙 胺’ "Nf"為CF3(CF2)3S02-;及"TMOF"為原甲酸三甲酯。 如圖式1中所示，本發明之一些化合物可經由使笨并P夫 喃三氟曱烷磺酸鹽或i化物偶合至經取代之苯基二羥基硼 155366.doc •21 - 201124403 烷而製成，該硼烷在一些實例中含有羧酸或羧酸酯。其他 偶合技術與條件亦為此項技藝中已知，如同其他碳-碳鍵 結形成反應。酸類與酯類可藉此項技藝中已知之方法被轉 化成醯胺類。 圖式1
X, Y.2
Suzuk丨偶合 例如：
Pd(PPh3)4
Cs2C03
1:5 Η20-1,4·二氧陸困 90 C Y*H成如技術方案1中所定義之其他取代基或N02或NR1R2
圖式2係描繪圖式1之一項特殊實例。 如圖式2中所示，可使苯并呋喃環上之硝基還原，且所 形成之胺基可使用已知化學而被官能基化。例如，胺可被 轉化成單磺醯胺，經由與氯化磺醯之反應，或藉由製備雙 磺醯胺，接著為選擇性水解作用。可使單磺醯胺以單一或 官能基化之烷基再一次烷基化。在圖式3中，羥基乙基係 經由矽烷基保護基之酸性移除而被解除遮蓋。 155366.doc -22- 201124403
r2ci 比咬 其中 r2 = r2‘so2-
圖式3係描繪經標識為一般中間物1與2之兩種中間物之 製備，其可用以製備本發明之一些化合物。異丙基係用以 暫時掩蓋C5羥基，因此曱基醯胺可建構自乙酯。較為進展 之一般中間物2係在胺類之偶合至如前文所述酸之後，允 許磺醯胺之官能基化作用、酸去除保護及一些醯胺化合物 之形成。 155366.doc 23- 201124403 圖式3
圖式4係描繪關於製備一些所述化合物及關於獲取替代 155366.doc • 24· 201124403 一般中間物3之一些條件，其係在硝基還原作用與胺官能 基化作用之前，允許醯胺形成。 圖式4
EtO, EtOv
NaOH -► 丫 HOy ,0 /NH2 . °〕 rvv o2n^ \=J ο2ν Λ
Cl-B
CH2CI2 〇.N oc至室溫
圖式5係說明關於製備一些化合物之方法，其方式是製 備2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 155366.doc -25- 201124403 圜_2·基）苯并呋喃_3-羧醯胺，其中硼係經連接至苯并呋 喃，然後偶合至二it曱烧績酸鹽或含有齒素之芳基部份其 團。 圖式5
圖式6係顯示官能基化苯并呋喃之製備，且圖式7係顯示 一種關於安裝氮官能基之方法，該官能基可接著如先前圖 式中所述被官能基化。 圖式6
KOffiu Ph-CH3
EtO
155366.doc -26- 201124403 圖式7
圖式8係說明可使用自由態酚性OH基團，以形成一些醚 化合物。圖式9係提供關於在溫和或較極端條件下，依烷 基化試劑之反應性而定，形成醚類之烷基化作用。 圖式8
<2.5當量>
-^ DBAD(3 當量}
Ph3P(4 當贷} 二氧陸固，微波 140C, 20 分鐘
155366.doc -27- 201124403 圖式9
圖式10係顯示具有經保護胺之醚可如何被連接，且在鄰 苯二甲醯亞胺之後續去除保護後，自由態胺係被釋出，其 可被併入本發明化合物中，或進一步經由標準化學衍化， 以提供二級或三級胺類或醯胺類或磺醯胺類》 圖式10
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155366.doc -28- 201124403 生物學方法 當在下文HCV RdRp檢測中測定時，此等化合物係展現 抵抗HCVNS5B之活性。 HCV NS5B RdRp無性繁殖、表現及純化 會使HCV基因型lb之NS5B蛋白質編碼之cDNA，係被無 性繁殖至pET2la表現載體中。此蛋白質係以18胺基酸C-末 端截頭表現，以提高溶解度。大腸桿菌反應潛能細胞系 BL21 (DE3)係用於蛋白質之表現。培養物係在37。(：下生長 〜4小時’直到培養物在600毫微米下達到光密度2.0為止。 使培養物冷卻至20°C，並以1 mM IPTG誘發。添加新的胺 芊青霉素至最後濃度為50微克/毫升，並使細胞於2〇。(：下生 長過夜。 使細胞丸粒（3升）溶解以供純化，而產生1 5-24毫克經純 化之NS5B。溶胞緩衝劑包含2〇 mM Tris-HCl，pH 7.4, 500 mM NaCl, 0.5% triton X-100, l mM DTT, 1 mM EDTA, 20% 甘油，〇.5毫克/毫升溶菌酶，l〇 mM MgCl2, 15微克/毫升脫 氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制劑片劑（R0Che)。於添 加溶胞緩衝劑之後’使用組織均化器，使已冷凍之細胞丸 粒再懸浮。為降低試樣之黏度，使溶胞產物之液份使用經 連接至Branson音振器之微尖頭，在冰上音振。使已音振 之溶胞產物於4 C下，在1 〇〇,〇〇〇χ克下離心1小時，並經過 0.2微米濾器單元（CORNING®)過渡。 將蛋白質使用三個連續層析步驟純化：肝素瓊脂糖CL-6B、polyU瓊脂糖 4B 及 HITRAP®SP瓊脂糖（Pharmacia)。層 155366.doc •29· 201124403 析緩衝劑係與溶胞緩衝劑相同，但未含有溶菌酶、脫氧核 糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制劑，且緩衝劑之NaCl濃度 係根據關於將蛋白質裝填至管柱上之需要而調整。將各管 柱以NaCl梯度液溶離，其係於長度上從5至50個管柱體積 改變，依管柱類型而定。在最後層析步驟後，所形成之酵 素純度係>90% ’以SDS-PAGE分析為基礎。將酵素分成數 液份，並儲存於-80°C下。 標準HCV NS5B RdRp酵素檢測 HCV RdRp基因型1 b檢測係於最後體積為60毫升下，在 96井板（COSTAR®3912)中操作。檢測緩衝液係由20 mM Hepes, pH 7.5, 2.5 mM KC1, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1.6 U RNAse 抑制劑（Promega N25 1 5)，0.1 毫克 / 毫升 BSA (Promega R3961)及2%甘油所組成》將所有化合物在DMSO 中連續性地稀釋（3 -倍），並進一步在水中稀釋，以致 DMSO在檢測中之最後濃度為2%。HCV RdRp基因型lb酵 素係在最後濃度為28 nM下使用。polyA模板係在6 nM下使 用，且生物素化寡-dT12引物係在180 nM最後濃度下使 用。模板係市購而得（Amersham 27-4110)。生物素化引物 係由 Sigma Genosys 製備。3H-UTP 係於 0.6 pCi (0.29 #1\/1總 UTP)下使用。反應物係藉由添加酵素而引發，於30°C下培 養60分鐘，並藉由添加25微升含有50 mM EDTA之SPA珠 粒（4毫克/毫升，Amersham RPNQ 0007)而停止。在室溫 下，> 1小時培養之後，將板在Packard Top Count NXT上讀 取。 155366.doc -30- 201124403 經修改之HCV NS5B RdRp酵素檢測 經修改之酵素檢測基本上係按關於標準酵素檢測所述進 行，惟下述除外：使生物素化之寡dT12引物預捕獲於鏈霉 胺基酸塗覆之SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測 緩衝液中混合，並在室溫下培養一小時。於離心分離後， 移除未結合之引物。使引物結合之珠粒再懸浮於20 mM Hepes緩衝劑pH 7.5中，並在最後濃度為20 nM引物與0.67 毫克/毫升珠粒下，使用於檢測中。在檢測中之添加順 序：將酵素（14 nM)添加至經稀釋之化合物中，接著添加 模板（0.2 nM)、3H-UTP (0.6 pCi，0.29 μΜ)及引物結合珠 粒之混合物，以引發反應；所予濃度為最後。允許反應在 30°C下進行4小時。 化合物之IC50值係使用七種不同[I]測得。IC50值係計算 自抑制作用，使用公式y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))。 FRET檢測製劑 為進行HCV FRET篩選檢測，係使用96-井細胞培養板。 FRET肽（Anaspec公司）（Taliani等人，240 : 60-67 (1996))係含有螢光供體EDANS，接近該肽之一端， 與受體DABCYL，接近另一端。藉由供體與受體間之分子 間共振能轉移（RET)，使該肽之螢光淬滅，但當NS3蛋白酶 使肽分裂時，產物係自RET淬滅作用釋出，且供體之螢光 變得顯而易見。檢測試劑係按下述製成：將得自Promega (#E 153 A)之5X細胞蟲螢光素酶細胞培養物溶胞試劑以 dH20稀釋至IX，添加NaCl至最後為150 mM，將FRET肽自 155366.doc -31 - 201124403 2 mM儲備液稀釋至最後20μΜ。 為製備板，使HCV複製子細胞，使用或未使用海紫羅蘭 屬（Renilla)蟲螢光素酶報告子基因，經騰蛋白酶化，並覆 蓋在96-井板之各井中，其中經滴定之待測化合物係添加 在第3至12直行中；直行1與2含有對照化合物（HCV蛋白酶 抑制劑），且底部橫列含有未具有化合物之細胞。然後， 將板放置在37°C下之C02培養器中。 檢測 在添加上述待測化合物（FRET檢測製劑）之後，於不同時 間下將板移除，且每井添加Alamar藍色溶液（Trek Diagnostics，#00-100)，作為細胞毒性之度量方式。於 CYTOFLUOR®4000 儀器（PE Biosystems)中讀取後，將板以 PBS沖洗，然後，藉由每井添加30微升上述FREm檢測試 劑（FRET檢測製劑），使用於FRET檢測。接著，將板放置 在CYTOFLUOR®4000儀器中，其已被設定成340激發/490 發射，自動模式達20次循環，且板係在動力學模式中讀 取。典型上，在讀取後，使用終點分析之信號對噪聲係為 至少三倍。或者，在Alamar藍色讀取後，將板以PBS沖 洗，添加50微升未具有酚紅之DMEM (高葡萄糖），然後將 板用於蟲螢光素酶檢測，使用Promega DUAL-GLO®蟲螢光 素酶檢測系統。 化合物分析係藉由定量相對HCV複製子抑制與相對細胞 毒性數值測定。為計算細胞毒性數值，將得自對照井之平 均Alamar藍色螢光信號設定為100%無毒性。接著，將各 155366.doc •32· 201124403 化t物試驗井中之個別信號除以平均對照組信號，並乘以 。°、，以測疋百分比細胞毒性^為計算Hcv複製子抑制 值’平均背景值係於檢測期間結束時得自兩個含有最高量 贈蛋白酶抑制劑之井。此等數目係、類似得自純真Huh〇 細胞者。 然後’將背景數目從得自對照井之平均信號中扣除，且 此數目係作為H)嶋性㈣。接著，將各化合物試驗井 中之個別信號除以背景扣除後之平均對照纟，並乘以 〇以則疋百分比活性。關於蛋白酶抑制劑滴定之£C5〇 值係以會在Fret或蟲螢光素酶活性中造成5〇%降低之濃度 計算。對化合物板所產生之兩個數目，百分比細胞毒性與 百刀比/舌|·生’係用以測定吾人感興趣之化合物關於進一 步分析。 HCV複製子蟲螢光素酶報告子檢測 發展HCV複製子蟲螢光素酶檢測，以監測揭示内容中所 述化合物對於HCV病毒複製之抑制作用。複製子蟲螢光素 酶報告子檢測之利用，最初係由Kriegei•等人（Krieger，N等 人，/· 75(10) : 4614-4624 (2001))描述。使於構成 上表現HCV複製子之HUH-7細胞在含有1 〇%牛胎兒血清 (FCS) (Sigma)與 1 毫克 /毫升 G418 (Gibco-BRL)之 Dulbecco 氏變性Eagle培養基（DMEM) (Gibco-BRL)中生長。將化合 物在DMS0中連續性地稀釋3倍，提供二十點滴定，且隨後 轉移至無菌3 84-井組織培養處理板（CORNING®目錄 #3571)。然後’將板以50微升細胞，在密度為3 〇xl〇3個細 155366.doc -33· 201124403 胞/井下，接種於含有4% FCS之DMEM中（最後DMSO濃度 在0.5%下）。在37°C下3天培養之後，分析細胞關於海紫羅 蘭屬（Renilla)蟲螢光素酶活性，使用EnduRen作為受質 (Promega目錄 #E6485)。將 EnduRen受質在 DMEM中稀釋， 接著添加至板中，達最後濃度為7.5 μΜ。將板在37°C下培 養2小時，然後立即以VIEWLUX®成像器（PerkinElmer)， 使用發光程式讀取30秒。為評估化合物之細胞毒性，CC50 值係經由使含EnduRen之板以CELLTITER-BLUE® (Promega，目錄#G8082)多重化而產生。將3微升細胞滴定 液藍色添加至各井中，且在37°C下培養8小時。以在525/10 毫微米下之激發波長，與598/10毫微米之發射波長，使用 VIEWLUX®成像器，讀取來自各井之螢光信號。 關於化合物之代表性數據係被報告於表la、lb及lc中。 表la
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1 結構 IC5〇 EC5〇 Β A HN^ A A F A A A A A A A A A A 155366.doc -36- 201124403
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結構 IC50 EC501 A A B A A A 〇：irCla^o-F A A A A A A B A 155366.doc -38- 201124403
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結構 IC5〇 EC5〇 \ A A δ A A Vv>/h A A A A / A A ο - F A -41 - 155366.doc 201124403
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結構 ICso EC50 A A F B A — Ο A A έ A A Ν'〇· A A 155366.doc -43 - 201124403
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結構 IC50 ECs〇 九 A A A A vl? \r°^F A A y ^ V^F A A 、/ A A N 〇v H HN 1 VN\ E B 155366.doc 46- 201124403
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結構 IC5〇 EC5〇 B A A B \=j B B B B C B A B A B 155366.doc 49- 201124403 結構 IC50 EC50 Β Β A Β Β Β A Β Ν j A Β A Β 乂 ^ΤΊι 〇”/η C Β 155366.doc -50- 201124403
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結構 IC50 EC5〇 B B B B A B C B E B E B 〇xiJ〇 B B 155366.doc -53- 201124403
1 賴 IC5〇 ec5〇 °? B B °y〇^〇^f B B Vn^ V^F H B B 。' A B X-i V^f B B 155366.doc .54· 201124403
結構 IC50 EC5〇 B B B B G B 11 0 B B 、〜ΝΗ ^NH 〇 \ C C η，νΛ ^y° <^ °O^-f C 155366.doc 55- 201124403 結構 ic5〇 ec5〇 η，νΛ ^y° c i， o^/ Y1] VNH c c OH °y^· NH B c 。: N— C c OH 〇<y- N H C c C c 155366.doc -56- 201124403 結構 IC5〇 EC5〇 J 0 ό E C o °YNH 今。 C C ^ / E c P / E c 〇Y^ Vnh νΛ5>ο-ρ E c hI/ 〇 / E c 155366.doc -57- 201124403
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155366.doc -66- 201124403 結構 IC5〇 EC5〇 對掌性 c C F c A c A c G c 〇 〇|rtaF C c Cl E c 155366.doc -67- 201124403
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結構 IC50 EC5〇 1 JrNH sXw-F E E HO 丫 O C E B E OH Cl i C E /對掌性 C E E E E E 155366.doc ·72· 201124403
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結構 IC5〇 EC5〇 °XC\x^〇-F C E 厂OH C E B E χ HO NH tf0H B E 0 對掌性 )^NH2 Η〇^_^σρ C E a^F C E 155366.doc •75- 201124403
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結構 ICso ECso 1 ( A E II Ο c E A E 0 / 對掌性 B E XaTJ^0^^ B E 0 V-NH ho^ST^S〇V〇-f B E E E 155366.doc 77- 201124403
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結構 ICso EC5〇 。亦 E E F E 表lb 結構 IC5〇 EC5〇 人人Η κ B A II 0 A A E C 155366.doc •19 · 201124403
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結構 IC5〇 EC5O A …v〇 A A A A A B A A A E 155366.doc -81 - 201124403
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結構 ICso EC5〇 A A A A C E ir HN γ-ΝΗ A A HN A A 155366.doc 86- 201124403
結構 ic5〇 EC5O HN 。。5 ^NH A A hn’n o0^ ^NH A A A A O个。 A A o^^o A A E E 155366.doc -87- 201124403
結構 IC5〇 EC50 B A 1 o=s=o 1 A A A A 1 Η A A o/ B A > S 1 o=s=o 1 A A 155366.doc 88- 201124403
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結構 IC5〇 EC5〇 C B 文 E E nh2 A A x y/H 1 o=s=o 1 A A 155366.doc -91 - 201124403
結構 IC50 EC5〇 0 A A A A A A 0 。: B A 155366.doc -92- 201124403
結構 IC50 EC5〇 。: B A HN*3^ 。: A A E E ^pNH 。: A A \ 〈Ν^ί 。: C B 155366.doc -93- 201124403
結構 ICso EC5〇 。: c C 。: B A 。: B B OH A A 9 〉NX) ΓΎ〇 Vh C 155366.doc •94- 201124403
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結構 IC50 ec5〇 ό Ν" 。: E E A A δ、。. A B A A A A 155366.doc -101 - 201124403
結構 IC5〇 Ε〇5〇 c C ό A A C B A A A A A A nH V^〇’N。）(^F A A 155366.doc 102· 201124403
結構 ICso EC5〇 A C c C A A 。: A A A A 0个。 A A A C A A 155366.doc -103 - 201124403 結構 IC50 EC50
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一—.，丨 結構 IC5〇 ECso B E A B A A E δ B A 6 B A 155366.doc 108· 201124403
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結構 IC50 EC5〇 A A B L A 〇 H0^rc, ^V° B ο ΗΟγγα Λγ〇 Η0^"τ^Όί〇-ρ B OH A B h2n^/\^〇 A C 155366.doc -113- 201124403
結構 IC5〇 ECs〇 H〇k^ A A 〔r) C C °χ。， A M C C E B 155366.doc • 114· 201124403 結構 IC5〇 EC5〇 N9〇 c C c c Cp。/ A c E c M c 155366.doc •115- 201124403
155366.doc -116· 201124403
結構 IC50 EC5〇 E C A c /=^N B c N II 。: A A A A 0 /_v F 1-N^tF〇 A A 155366.doc •117- 201124403
155366.doc •118· 201124403
結構 IC5〇 EC5〇 ό A A A A A A B E A A 155366.doc -119- 201124403
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結構 IC5〇 EC5O A A A A B A A B A ；^><vVTi3：0^^F A A A A A 121 - 155366.doc 201124403
155366.doc •122· 201124403
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155366.doc -125- 201124403
μΜ，F>0.4 μΜ ’但正確數值並未測得；G>1 39 μΜ，但正 確數值並未測得；Η>0.62 μΜ，但正確數值並未測得；ι>4 155366.doc · 126· 201124403 正確數值並未測得；j > 3.7 μΜ，但正確數值並未測 4导；1C > 1 ο *5 .23 μΜ ’但正確數值並未測得；l<〇.〇2 μΜ，但 正確數值並未測得·，购.5()，纟正確數值並未測得； Ν<0.02 ’但正確數值並未測得。 表lc
155366.doc •127- 201124403 結構 ic5〇 (μΜ) ec5〇 (μΜ) ό 9.95E-03 1.78E-03 0.01 1.83E-03 8.60E-03 1.95E-03 yN^0 5.45E-03 2.47E-03 έ 9.65E-03 3.04E-03 0.02 3.57E-03 155366.doc -128- 201124403 結構 IC5〇 (μΜ) EC5〇 (μΜ) 5.90Ε-03 3.58Ε-03 0.29 1.13 Cl > 12.50 1.13 \ 對掌性 Η〇^^αρ 0.80 1.25 /— 對掌性 h〇^3xjf 0.60 1.26 Ύ ι 1.71 1.34 155366.doc -129· 201124403
155366.doc -130- 201124403
*使用384井板方法所測得之EC50 醫藥組合物與治療方法 ——--- IC5〇 ec50 (μΜ) ------ (μΜ) —'-_1 5.68Ε-03* 化合物係展現抵抗HCV NS5R ：?·、、壬.W： 之/古性，且可用於治療 膽與HCV錢。因此，本發明之另—方面為一種組合 物，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接 受之載劑。 本發明之另一方面為一種組合物，其進—步包含具有 抗-HCV活性之化合物。 ’、 本發明之另-方面為一種組合物，其中具有抗彻活 性之化合物為干擾素。本發明之另一方面為其中干擾素係 選自干擾素α2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾 素α 2 Α及類淋巴胚細胞干擾素丁。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗活 性之化合物為環孢素。本發明之另一方面為其中環孢素為 環孢素A。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗_hcv活 性之化合物係選自下列組成之組群：間白血球活素2、間 白球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助丁細胞 回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫 155366.doc • 131 - 201124403 得（Imiqimod)、三唾核每、肌嘗5'-單填酸脫氫酶抑制劑、 金剛胺及金剛烷乙胺。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活 性之化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬 蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流 出、HCV NS5A蛋白質、IMPDH及核：y：類似物，以治療 HCV感染。 本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥 學上可接受之鹽，藥學上可接受之載劑，干擾素及三。坐核 嘗。 本發明之另一方面為一種抑制HCV複製子功能之方法， 其包括使HCV複製子與式I化合物或其藥學上可接受之鹽 接觸。 本發明之另一方面為一種抑制HCV NS5B蛋白質功能之 方法，其包括使HCV NS5B蛋白質與式I化合物或其藥學上 可接受之鹽接觸。 本發明之另一方面為一種在病患中治療HCV感染之方 法，其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學 上可接受之鹽。本發明之另一方面為一種抑制HCV複製子 功能之方法。本發明之另一方面為一種抑制HCV NS5B蛋 白質功能之方法。 本發明之另一方面為一種在病患中治療HCV感染之方 法，其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學 155366.doc •132- 201124403 上可接受之鹽，搭配（在之前、之後或同時地）另一種具有 抗-HCV活性之化合物。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗-HCV活性之化 合物為干擾素之方法。 本發明之另一方面為其中干擾素係選自干擾素α2Β、經 PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α及類淋巴胚細 胞干擾素τ之方法。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗-HCV活性之化 合物為環孢素之方法。 本發明之另一方面為其中環孢素為環孢素Α之方法。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗-HCV活性之化 合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活 素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾 RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得（Imiqimod)、三唑核 站、肌誓5'-單磷酸脫氩酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺之 方法。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗-HCV活性之化 合物係有效抑制標的功能之方法，該標的選自下列組成之 組群：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合 酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV 組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質、IMPDH及核：y：類似 物，以治療HCV感染。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗-HCV活性之化 合物係有效抑制HCV生命期中之標的而非HCV NS5B蛋白 155366.doc -133· 201124403 質之功能之方法。 ⑺療上有效"係意謂提供有意義病患利益所需要藥劑之 量，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。 "病患”係意謂被HCV病毒感染且適合治療之人們，如肝 炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。 "治療"、”療法"、”服用法"、"HCV感染"及相關術語岣 被使用，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。 本發明化合物一般係以醫藥組合物給予，該組合物包含 治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上 可接受之載劑，且可含有習用賦形劑。藥學上可接受之載 劑為具有可接受安全性作用形態之習用上已知載劑。組合 物係涵蓋所有常見固體與液體形式，包括例如膠囊、片 劑、錠劑與粉末，以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。 組合物係使用一般配方技術製成，且習用賦形劑（譬如黏 結與潤濕劑）與媒劑（譬如水與醇類）通常係用於組合物。參 閱，例如«代夢#抒學，第17版，Macka版公司 (Easton，PA) (1985) 〇 固體組合物於正常情況下係以劑量單位調配，且每劑量 提供約1至1000毫克活性成份之組合物係為較佳。劑量之 一些實例為1毫克、10毫克、1〇〇毫克、25〇毫克、500毫克 及1 〇〇〇毫克。一般而言，其他藥劑係以類似臨床上使用之 藥劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為0 25-1000毫 克/單位。 液體組合物通常係呈劑量單位範圍。一般而言，液體組 155366.doc •134· 201124403 合物係在單位劑量範圍為100毫克/毫升中。劑量之一些 實例為1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、5〇毫克/ 毫升及100毫克/毫升。一般而言，其他藥劑係以類似臨床 上使用之藥劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為b 100毫克/毫升。 本發明係涵蓋所有習用投藥模式；口服與非經腸方法為 較佳。一般而言，服藥使用法係類似臨床上使用之其他藥 劑。典型上’曰服劑量係為每曰1_1〇〇毫克/公斤體重。一 般而§，口服需要較多化合物，而以非經腸方式較少。作 ，’特定服藥使用法將由醫師使用安全可靠醫療判斷作: 定。 、 本發明亦涵蓋其令化合物係示於組合療法中之方法 二==可併用但個別地來1可用於治療肝炎與HC; 玖木之其他樂劑。在此等組合方法 配其他藥劑，以曰服劑量為每 °…物通常係搭 予。其他藥劑係一般性地以治療斤體重給 疋，特定服藥使用法將由醫師使里、，·。予。但 定。 使用女全可靠醫療判斷作決 適合組合物與方法之化合物 中。 二霄例係列示於表2 155366.doc •135- 201124403 表2
商標名稱 抑制劑或標的 之類型 來源公司 toIFN IFN-co Intarcia治療劑 BILN-2061 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KQ Ingelheim, Germany 蘇美措(Summetrel) 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings公司，Chadds Ford， PA Roferon A IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche公司， Basel，Switzerland 佩加西斯(Pegasys) 經 PEG 化之 IFN-a2a F. Hoffinann-La Roche公司， Basel, Switzerland 佩加西斯(Pegasys)與三0坐 經PEG化之IFN-a2a/三唑核 F. Hoffinann-La Roche公司， 核苷 苷 Basel, Switzerland CELLCEPT® HCV IgG免疫 壓抑劑 F. Hoffinann-La Roche 公司， Basel, Switzerland 威非隆(Wellferon) 類淋巴胚細胞IFN-anl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK 阿布非隆 (Albuferon)-a 白蛋白IFN-a2b 人類基因組科學公司， Rockville, MD 列弗維林(Levovirin) 三唑核苷 ICN 醫藥,Costa Mesaj CA IDN-6556 卡斯蛋白酶抑制劑 Idun醫藥公司，San Diego, CA IP-501 抗纖維變性 Indevus醫藥公司， Lexington, MA 約提姆(Actimnmne) INF-γ InterMune公司，Brisbane, CA 干擾原(Infergen) A IFN alfacon-1 InterMune醫藥公司， Brisbane, CA 155366.doc •136· 201124403 商標名稱 抑制劑或標的 之類型 來源公司 ISIS 14803 反有意義劑 ISIS 醫藥公司，Carlsbad，CA /Elan 醫藥公司，New York, NY JTK-003 RdRp抑制劑 曰本煙草公司，Tokyo, Japan 佩加西斯(Pegasys)與西普 連(Ceplene) 經PEG化之IFN-a2a/免疫調 制劑 Maxim醫藥公司，San Diego, CA 西普連(Ceplene) 免疫調制劑 Maxim醫藥公司，San Diego, CA 西發西爾(Civacir) HCVIgG免疫 壓抑劑 Nabi生物醫藥公司，Boca Raton, FL Intron A 與札遲辛(Zadaxin) IFN-a2b/a 1 -胸腺素 RegeneRx生物醫藥公司， Bethesda, MD /SciClone 醫 藥公司，San Mateo, CA 列弗維林(Levovirin) IMPDH抑制劑 Ribapharm公司，Costa Mesa, CA 維拉痛咬(Viramidine) 三唑核苷前體藥物 Ribapharm公司，Costa Mesa, CA 賀普塔酶(Heptazyme) 核糖酵素 Ribozyme醫藥公司， Boulder, CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough公司， Kenilworth, NJ PEG-Intron 經 PEG 化之 IFN-a2b Schering-Plough公司， Kenilworth, NJ 瑞貝特隆(Rebetron) IFN-a2b/三唑核苷 Schering-Plough公司， Kenilworth, NJ 三唑核甞 三唑核苷 Schering-Plough公司， Kenilworth, NJ PEG-Intron/ 三唑核甞 經PEG化之IFN-a2b/三唾核 Schering-Plough公司， Kenilworth, NJ 札達進(Zadazim) 免疫調制劑 SciClone醫藥公司，San Mateo, CA 瑞必弗(Rebif) IFN-pla Serono, Geneva, Switzerland .137- 155366.doc 201124403 商標名稱 抑制劑或標的 之類型 來源公司 IFN-β 與 EMZ701 IFN-β 與 ΕΜΖ701 Transition治療劑公司， Ontario, Canada 巴塔布林(Batabulin)(T67) β-微管蛋白抑制劑 圖拉利克(Tularik)公司， South San Francisco, CA 美利美波迪 (Merimepodib)(VX-497) IMPDH抑制劑 Vertex 醫藥公司，Cambridge, ΜΑ 特拉普瑞伐 (Telaprevir)(VX-950, LY-570310) NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑 Vertex醫藥公司，Cambridge, MA/Eli Lilly公司， Indianapolis, IN 歐尼非隆(Omniferon) 天然IFN-a Viragen公司，Plantation, FL XTL-6865 (XTL-002) 單株抗體 XTL生物醫藥公司， Rehovot, Israel HCV-796 NS5B複製酶 抑制劑 Wyeth /Viropharma NM-283 NS5B複製酶 抑制劑 Idenix /Novartis GL-59728 NS5B複製酶 抑制劑 Gene Labs /Novartis GL-60667 NS5B複製酶 抑制劑 Gene Labs /Novartis 2'C MeA NS5B複製酶 抑制劑 Gilead PSI6130 NS5B複製酶 抑制劑 Roche R1626 NS5B複製酶 抑制劑 Roche SCH 503034 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Schering Plough NIM811 環菲林(Cyclophilin)抑制劑 Novartis 蘇維士(Suvus) 亞甲基藍 Bioenvision 多擾素(Multiferon) 長效IFN Viragen /Valentis Actilon (CPG10101) TLR9催動劑 Coley 干擾素-β 干擾素-β-la Serono 155366.doc -138- 201124403 商標名稱 抑制劑或標的 之類型 來源公司 札遲辛(Zadaxin) 免疫調制劑 SciClone p比嗤并嘯咬化合物與鹽得 自 WO 2005/047288 HCV抑制劑 Arrow治療劑公司 2’C曱基腺苷 NS5B複製酶 抑制劑 Merck GS-9132 (ACH-806) HCV抑制劑 Achillion /Gilead 【實施方式】 特殊具體實施例之描述 於本文中使用之縮寫係定義如下：” 1 X"為一次，1'2 X" 為兩次，”3 X"為三次，”°C"為攝氏度數，"eq"為一當量或 數當量，”gM為一克或數克，”mg”為一毫克或數毫克，"L" 為一公升或數公升，”mL”為一毫升或數毫升，"μ!/’為一 微升或數微升，”Ν"為當量濃度，"Μ”為莫耳濃度， "mmol”為一毫莫耳或數毫莫耳，” min”為一分鐘或數分 鐘，”h”為一小時或數小時，"rt”為室溫，”RT”為滯留時 間，"atm"為大氣，”psi"為每平方英吋之磅數，”cone.”為 濃縮，"sat"或"sat'd”為飽和，” MW”為分子量，"mp"為熔 點，"ee”為對掌異構物過量，"MS”或"Mass Spec"為質量光 譜法，"ESI"為電喷霧離子化作用質量光譜，”HR"為高解 析度，"HRMS"為高解析質量光譜法，"LCMS”為液相層析 法質量光譜法，”HPLC”為高壓液相層析法，"RP HPLC”為 逆相HPLC，"TLC"或"tic"為薄層層析法，”NMR”為核磁共 振光譜學，nlH”為質子，”δ”為delta，”s"為單峰，”d”為二 重峰，”t"為三重峰，"q”為四重峰，”m'，為多重峰，”br"為 155366.doc -139- 201124403 寬廣 ’ Hz 為赫兹，及"α"、"β”、"r"、"s"、及"z"為 熟諳此藝者所熟悉之立體化學名稱。
2-(4-氟苯基）_5_異丙氧基_6_(甲基磺醯胺基）苯并呋喃-% 羧酸 將過量NaOH (1〇毫升，in水溶液）添加至2_(4_氟苯基 5-異丙氧基-6-(甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_羧酸甲酯（3.〇 克，6.89毫莫耳）在以〇^(34毫升）與1：出7(34毫升）中之正 在攪拌溶液内。將其在6〇t下攪拌過夜。然後，將混合物 加熱至67°C，並將其再攪拌4小時》使混合物濃縮，接著 以EtOAc稀釋，且以1M HC丨與飽和NaC丨洗滌。使有機相以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（2 7 克，96%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.38 (m, 6H) 2.99 (s, 3H) 4.63-4.73 (m, 1H) 7.32-7.41 (m, 2H) 8.00-8.08 (m，2H) 8.88 (s，2H) 13.05 (s，1H). LC-MS滞留時 間：1.03分鐘；m/z (MH-) : 406 〇 LC數據係被記錄於裝有 '\\^仍又8!4#6511(：18 4.6><50毫米管柱之81^则心111/(：_ 10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/1 〇〇%溶 劑B， 155366.doc • 140_ 201124403 梯度液時間為2分鐘’保持時間為i分鐘及分析時間為3分 鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/1〇福醋㈣，而溶劑 B為5。/。H20/95%乙腈/10 mM醋酸錢。MS數據係使用關於 LC之MICROMASS®平台，以電噴霧模式測定^
2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基_6-(甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_羧 酿胺 於0C下，將氨（6.1毫升，12·2毫莫耳，2M，在Me〇H*) 添加至HATU (1.1克，2.95毫莫耳）與2-(4-氟苯基）-5-異丙 氧基-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋喃_3_羧酸（丨〇克，2 46毫莫 耳）在DMF (20毫升）中之正在搜拌溶液内。使其溫熱至室 溫’並攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，且以飽和 NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥， 過渡，及辰細，而付標題化合物（925毫克，93%)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.37 (m, 6H) 2.98 (s，3H) 4.64-4.77 (m，1H) 7.19 (s，1H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.54 (s, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.93-8.02 (m, 2H) 8.85 (s，1H). LC-MS滯留時間：1.26分鐘；m/z (MH+) 407。LC數據係被記錄於裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6χ 5〇毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵 測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis债測器。採用 155366.doc -141 - 201124403 溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為ι〇0%溶劑A/0% 溶劑8至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保 持時間為〗分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙 腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑8為5% h2〇/95%乙 月目/10 mM醋酸敍。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台，以電喷霧模式測定。
N-(3-氰基-2-(4-氟苯基）-5·異丙氧基苯并呋喃_6_基）曱烷磺 醢胺 於〇°C下，將三氟醋酸酐（375微升，2.66毫莫耳）添加至 DIEA (928微升’ 5.31毫莫耳）、2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基_6 (曱基磺醯胺基）苯并呋喃-3-羧醯胺（300毫克，0.738毫莫 耳）在CH2C12 (4毫升）與THF (4毫升）中之正在攪拌溶液内， 歷經1小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03與 飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製殘留物於矽膠上純化（BIOTAGE®，梯度液 EtOAc/己烷，溶離份收集，在λ=254毫微米下），而得標題 化合物（143毫克，50%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.41 (m, 6H) 3.01 (Sj 3H) 4.77-4.95 (m, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.44-7.57 (m, 2H) 7.68 (s, 1H) 8.04-8.20 (m, 2H) 9.01 (s，1H)。LC-MS滯留時間：1.65分鐘；m/z (MH-): 155366.doc •142- 201124403 3 87 LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4.6><50毫米管柱之31111113£12111(：_1〇八3液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis偵測器。 採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為loo%溶劑 A/Ο%溶劑b至〇%溶劑A/1 〇〇%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
3-(2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）苯曱酸 將碳酸绝（3·5克，10.7毫莫耳）添加至Pd(Ph3P)4(l〇8毫 克’ 0.093毫莫耳）、三氟曱烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 甲酿基）苯并吱味-5-基醋（3_0克，7.19毫莫耳）、3-棚苯曱酸 (1.97克’ π.%毫莫耳）中。在室溫下添加二氧陸圜（6〇毫 升）與水（12毫升）。使反應物脫氣3x，然後加熱至95°C，並 將其攪拌過夜。使冷卻至室溫。將混合物以EtOAc稀釋， 且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。過濾所形成之沉澱物，及 在55°C下於真空下乾燥過夜。使殘留有機相濃縮，並以 DCM、接著熱DCE及最後熱MeOH研製，而得標題化合 物’將其與先前收集之沉澱物合併（2.4克，87%)。LC-MS 155366.doc -143- 201124403 滞留時間：1.19分鐘；m/z (MH+广390。LC數據係被記錄 於裝有PHENOMENEX®Lunal0uC18 3.0χ50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD_10AV Uv_vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘’梯度液為1〇〇%溶劑A/Ο%溶劑βι〇% 溶劑A/100。/()溶劑B’梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟醋酸，而溶劑b為 10% H20/90°/〇 MeOH/O.l% 三氟醋酸》MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。
2-(4-氟苯基）-5-經基-4->e肖基苯并吱喃-3·叛酸乙酯與2-(4-氟 苯基）-5-經基-6-硝基苯并p夫喃-3-羧酸乙酯 於-20C下’將硝酸（21微升’ 0.33毫莫耳）添加至2-(4-氟 苯基）-5-羥基苯并呋喃-3-羧酸乙酯（1〇〇毫克，〇.33毫莫耳） 在氣仿（3_3毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌1〇分鐘。 觀察到2-(4-氟苯基）-5-經基-4-硝基苯并吱喃-3-叛酸乙酯對 2-(4-氟苯基）-5-經基-6-硝基苯并吱喃-3-叛酸乙酯之9:2比 例。使粗製反應物於矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烷 梯度液，溶離份收集，在λ=254毫微米下）’獲得標題化合 物： 2-(4-氟苯基）-5-經基-6-硝基苯并吱咕-3-叛酸乙6旨 155366.doc -144- 201124403 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.03-8.11 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.43 (2H, t, J=8.85 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.22 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.17 Hz). LC-MS滯留時間：1.79分鐘；m/z (MH-) : 344。LC數據係被 記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇%溶劑a/ο%溶劑b至〇〇/0 溶劑A/100%溶劑b，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% h20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。 MS數據係使用關於LC2MICR〇MASS®平台，以電喷霧模 式測定。 2-(4-氟笨基）_5-經基·4-硝基笨并吱喃_3_叛酸乙酯 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (1H, s), 7.92-8-01 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=9.16 Hz), 7.42 (2H, t, J=8.85 Hz)，7.17 (1H, d5 1=8.85 Hz), 4.20 (2H, q, 1=7.12 Hz), 1.21 (3H’ t’ J=7.17 Hz). LC_MS滞留時間：i %分鐘；_ (MH-) : 3料。LC數據係被記錄於裝有Waters XBHdge 5u C18 4.6x50毫米管柱之shimadzu L(m〇as液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之spD_1〇Av队㈣貞；則 器°採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶 劑Α/0%溶劑Β至〇%溶劑Α/職溶劑Β，梯度液時間為2分 鐘’保持時間W分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑Α為 155366.doc •145· 201124403 5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定〇
2-(4 -氟苯基）-4 -ί肖基- 5- (二氟甲基罐酿氧基）苯并咬喊-3 -叛 酸乙酯 將三乙胺（91微升，0.652毫莫耳）添加至1，1，1-三氟-Ν-苯 基-Ν-(三氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（116毫克，0.326毫莫 耳）與2-(4 -氟苯基）-5-經基-4-頌基苯并吱喃-3-叛酸乙醋（75 毫克’ 0.217毫莫耳）在DCM (2.2毫升）中之正在攪拌溶液 内。使粗製反應物於矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烧 梯度液，溶離份收集，在λ=254毫微米下），獲得標題化合 物（78毫克，75%)。NMR (500 MHz，DMS0-d6) δ ppm 11.03 (1Η，s)，7.92-8.01 (2Η，m)，7.86 (1Η，d，J=9.16 Hz)
7.42 (2H, t, J—8.85 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.85 Hz), 4.20 (2H q, J—7.12 Hz), 1’21 (3H, t, J=7.17 Hz). LC-MS滯留時間： 1.91分鐘；m/z (MH+):未檢出離子^ Lc數據係被記錄於 裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-IOAVUV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇%溶劑A/1〇〇0/。 溶劑B，梯度液時間為2分鐘， 保持時間為1分鐘及分析時 155366.doc •146· 201124403 間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸 銨，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。
2-(4-氟苯基）-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基） 笨并咬蜂-3 -叛酸乙醋 步驟1 :將碳酸铯（333毫克，1.021毫莫耳）添加至
Pd(Ph3P)4(39毫克 ’ 0.034毫莫耳）、2-(4-氟苯基）·4-硝基-5-(三氟曱基磺醯氧基）苯并呋喃-3-羧酸乙酯（325毫克，0.681 毫莫耳）、3-硼苯曱酸（169毫克’ 1.021毫莫耳）中。在室溫 下添加二氧陸圜（5.6毫升）與水（1.丨毫升）。使反應物脫氣 3x，並加熱至90 C過夜。使其冷卻。將混合物以]^〇八(：稀 釋，且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾，及濃縮，而得間-酸。 步驟2 :將粗製間-酸以DMF (5毫升）稀釋，並以hatu (388毫克，1·021毫莫耳）、2·苯基丙_2_胺（138毫克，ι 〇2ι 毫莫耳）及DIEA (357微升，2.043毫莫耳）處理，且將其在 室溫下攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以飽和 NaHC〇3與飽和NaC丨洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥’ 155366.doc -147- 201124403 過遽，及濃縮，而得標題化合物，使其在石夕膠上純化 (BIOTAGE®，25+M管柱，EtOAc/己烷梯度液；Rf〜2，關 於20。/。EtOAc/己烧；溶離份收集，在λ=254毫微米下），獲 得淡黃色固體（294毫克’ ％%)。LC-MS滯留時間：丨.97分 鐘；m/z (ΜΗ+) : 567。LC數據係被記錄於裝有Waters XBddge 5u C18 4.6x50 毫来管柱之 Shimadzu LC_1〇AS 液體 層析儀上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇av UV-Vis债測器。採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度 液為1 00%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑b，梯度 液時間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘， 其中浴劑A為5 %乙赌/95 % H20/1 〇 mM醋酸鍵，而溶劑b為 50/〇 H2〇/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於lc之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
2-(4 -氣苯基）-6-硕基- 5- (三氟甲基續酿氧基）笨并p夫喃_3_叛 酸乙酯 將三乙胺（121微升’ 0_869毫莫耳）添加至ι，ι，ι_三氣·ν_ 苯基-Ν-(三氟甲基磺醯基）曱烷磺醯胺（155毫克，0.434毫 莫耳）與2-(4-氟苯基）-5-羥基-6-硝基苯并呋喃-3_羧酸乙酯 (100毫克，0.290毫莫耳）在DCM (3毫升）中之正在搜拌溶液 内。將其攪拌過夜。使混合物濃縮，並於矽膠上純化 (BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液，溶離份收集，在λ=254 155366.doc •148· 201124403
毫微米下）’獲得標題化合物（14〇毫克，1〇〇%)。1h NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·91 (1H，s)，8 1〇_8 19 (3H， m), 7.48 (2H, t, J=8.97 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.07 Hz), 1.34 (3H，t，J=6.95 Hz). LC-MS滯留時間：ι·91分鐘；m/z (mh+):未檢出離子^ Lc數據係被記錄於裝有冒以⑴ XBridge 5u C18 4.6x50 毫米管柱之 shimadzu lci〇as 液體 層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下之spD-1〇AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度 液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘， 其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨’而溶劑8為 5% %0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於[匸之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
HO
2-(4-氟苯基）-5-羥基-6-硝基苯并呋喃_3_羧酸 將過量NaOH (11毫升’ u.oo毫莫耳，1M水溶液)添加至 2-(4-氟苯基）-5-羥基-6-硝基笨并呋喃_3_羧酸乙酯（丨9克， 5_50毫莫耳）在EtOH (55毫升）與THF (55毫升）中之正在攪 拌溶液内，並將其在64°C下攪拌過夜。使混合物濃縮，且 以EtOAc稀釋’並以1M HC1與飽和NaCi洗滌。使有機相以 NaJO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（17 克，定量）。】H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.31_ I55366.doc •149· 201124403 7.48 (m, 2H) 7.71 (Sj 1H) 8.00-8.14 (m, 2H) 8.29 (s, 1H) 10·80 (s，1H) 13.35 (s，in). LC-MS滞留時間：0.99分鐘； m/z (ΜΗ·) : 416。LC數據係被記錄於裝有 waters XBridge 511(：18 4.6><50毫米管柱之§11丨11^<^111^-10八8液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis 偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100°/。溶劑A/0。/。溶劑B至〇%溶劑a/ι 〇〇%溶劑b，梯度液時 間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘，其中 溶劑A為5%乙腈/95% H20/10 mM醋酸銨，而溶劑b為50/〇 1^0/95%乙腈/10 „^醋酸銨。MS數據係使用關於lc之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
二氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）_6_硝基苯并 呋喃-5-基酯 步驟1 :於0°C下，將甲胺（4.4毫升，8.83毫莫耳）添加至 DIEA (3毫升’ 17·65毫莫耳）、B0P (2.9克，6 62毫莫耳）及 2-(4-氟苯基）-5-羥基_6-硝基苯并呋喃_3_羧酸（14克，441 毫莫耳）在DMF (44毫升）中之正在攪拌溶液内。使其溫熱 至室溫，並攪拌1小時。使混合物濃縮，且以Et〇Ac稀釋， 並以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，將其以Me〇H研製，獲 得甲基醯胺、硝基酚-hmpa加成物（1.7克，78%)。 155366.doc •150· 201124403 步驟2 :使hmpa-加成物（100毫克，〇 2〇3毫莫耳）溶於
EtOH中，並在70°C下，以1M NaOH (609微升，0.609毫莫 耳）處理。將其攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以NaJO4脫水乾燥，過 濾’及濃縮’而得硝基酚（50毫克，75%)，為褐色固體。 LC-MS滯留時間：1.34分鐘；m/z (MH+) : 33 1。LC數據係 被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管桂之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 00%溶劑a/ο%溶劑b至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i分 鐘及分析時間為3分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑b為5% h2〇/95%乙腈/10 mM醋酸錢。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電嘴霧模 式測定。 步驟3:於室溫下’將三乙胺（422微升，3〇3毫莫耳）添 加至N-苯基雙（三氟曱烷）磺醯亞胺（649毫克，1.817毫莫 耳）與2-(4-氟苯基）_5_羥基_N_曱基_6_硝基苯并呋喃_3_羧醯 胺（400毫克’ 1.211毫莫耳）在DCM (24毫升）中之正在檀拌 溶液内。將漿液攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，且以飽 和NaHC〇3與飽和NaC丨洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾 燥’過濾，及濃縮，而得粗製殘留物，使其在矽膠上純化 (BIOTAGE® ’ EtOAc/己烷梯度液，Rf~_2，在 30% EtOAc/ 己烷中’溶離份收集，在λ=254毫微米下）’獲得標題化合 155366.doc -151- 201124403 物（375 毫克 ’ 67%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (1Η, s), 8.55-8.65 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 7.95 (1H, s), 7.47 (2H, t, J=8.85 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.58 Hz). LC-MS滯留時間：1.96分鐘；m/z (MH-) : 461。LC數據係 被記錄於裝有PHENOMENEX®Lunal0uC18 3.0x50毫米管 柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長 為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條 件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑a/ο%溶劑b至 0% ί谷劑A/10 0%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑Α為5°/。乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/1〇 mM醋 酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電 喷霧模式測定。
二II曱院續酸6-胺基-2-(4 -氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并 咬喃-5 -基醋 於室溫下’將鐵（211毫克，3.79毫莫耳）添加至三氟甲院 磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）-6-硝基苯并吱喃_5_基 酉旨（350毫克’0.757毫莫耳）在£1〇11(8.4毫升）與^〇11(84 毫升）中之正在攪拌溶液内，然後加熱至l〇〇°c，歷經1〇分 鐘。以EtOAc稀釋混合物，且以1M HC1與飽和NaCl，接著 以1M NaOH與鹽水洗滌。使有機相以NaJO4脫水乾燥，過 155366.doc •152· 201124403 渡’及濃縮’而得白色固體’其為1:1起始物質：產物。 使其再接受反應條件15分鐘，且域理，獲得標題化合物 (275毫克，84%)。LC_MS滞留時間：i 47分鐘；_ (應+): 43:3。LC數據係被記錄於裝有Waters XBrid以匸18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu lc_1〇as液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV uv_ViM*測器。 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為ι〇〇%溶劑 A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑3為5% h2〇/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC2MICR〇mass⑧ 平台，以電噴霧模式測定。 η/
二氟甲烧項酸2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）_6_(ν_(甲續 酿基）曱基磺酿胺基）笨并吱η南-5 -基西旨 於25C下’將氣化甲烧續酿（146微升，1_873毫莫耳）添 加至二氟曱烧績酸6-胺基- 2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺甲醯基） 苯并吱喃-5-基酯（270毫克，0.624毫莫耳）與DIEA (500微 升，2.86毫莫耳）在DCM (6_3毫升）中之正在攪拌溶液内。 將其搜拌1小時’然後以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03與 飽和NaCl洗條。使有機相以Na^O4脫水乾燥，過渡，及濃 155366.doc -153· 201124403 縮。使其在矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液， 溶離份收集，在λ=254毫微米下），獲得標題化合物（300毫 克，82%)。LC_MS 滯留時間：1_49分鐘；m/z (ΜΗ+): 589。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4·6><5〇毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。 採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇%溶劑 A/0%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 50/〇 乙腈/95。/。H2O/10 mM醋酸録，而溶劑B為 5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電喷霧模式測定。
5-(3-(1Η-四唑基）苯基）·2_(4·氟苯基）_N_甲基苯并呋喃 3-羧醯胺 於室溫下，將疊氮基三甲基矽烷（161微升，丨215毫莫 耳）添加至5-(3-氰基苯基）_2_(4_氟苯基）_N-甲基苯并吱喃_3_ 羧醯胺（225毫克’ 〇.6〇7毫莫耳）與二丁基錫烷酮（3〇毫克， 0.121毫莫耳）在甲笨（6毫升）中之正在攪拌溶液内。將其加 熱至105°C，並將其攪拌過夜。留下漿液之反應，會造成 〜70/。轉化率。添加另外當量之試劑與溶劑，且使混合物 155366.doc •154- 201124403 於105 C下攪拌過夜。使反應物冷卻，及過濾，獲得標題 化合物（205毫克’ 82。/〇)。LC-MS滞留時間：1.03分鐘；m/z (MH+) ’ 414。LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5 u (：18 4.6><50毫米管柱之81^1^£1211[(：-10八5液體層析儀上， 使用在積測器波長為220毫微米下之spd- 1 〇AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為i 〇〇%溶 劑A/0°/。溶劑8至0%溶劑A/100%溶劑b，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨，而溶劑b為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸錢。MS數據係使用關於lc之MICROMASS® 平台’以電噴霧模式測定。
155366.doc -155- 201124403 LC-10AS液體層析儀上，使用. 上，使用在偵測器波長為220毫微米
間為4分鐘，其中溶劑八為10%乙腈/9〇% η2〇/〇 1%三氟醋 氟醋酸。MS數據 酸，而溶劑；8為1〇%1120/90%乙腈/〇.1%三 係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。
2-(4氟笨基）-5-(3-甲醯基苯基）_>1-甲基苯并吱喃_3_羰醯胺 將碳酸鉋（176毫克，0.539毫莫耳）添加至pd(ph3p)4(2〇* 克，0.018毫莫耳）、三氟甲烷磺酸2_(4_氟苯基）_3_(曱基胺 曱醯基）苯并呋喃-5-基酯（150毫克，0.359毫莫耳）、3_曱醯 基苯基二羥基硼烷（59毫克，〇 395毫莫耳）中。在室溫下添 加二氧陸圜（3毫升）與水（600微升p將反應物加熱至9〇t： 過夜。以醋酸乙酯稀釋混合物’並以飽和NaHC03與飽和 NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 且以DCM研製’獲得標題化合物（55毫克，41%) » LC-MS 滯留時間：1.49分鐘；m/z (MH+) : 374。LC數據係被記錄 於裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 155366.doc •156· 201124403 下之SPD-IOAVUV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/为鐘’梯度液為100%浴劑A/0%溶劑b至〇%溶劑A/ioo% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸 敍’而溶劑B為5% Η2〇/95%乙腈/1〇爪^^醋酸銨。ms數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。
5-(3-(第三-丁氧羰基）苯基）-2-(4-氟苯基）_6_硝基苯并呋喃_ 3-羧酸乙酯 將碳酸铯（1.54克’4.71毫莫耳）添加至pd(ph3p)4(182毫 克，0.157毫莫耳）、2-(4-氟苯基）-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯 氧基）苯并吱。南-3-叛酸乙醋（1500毫克，3.14毫莫耳）、3-(第三-丁氧羰基）苯基二羥基硼烷（768毫克，3 46毫莫耳） 中。在室溫下添加二氡陸圜（20毫升）與水（5毫升）。將反應 物加熱至90°C過夜。使反應物冷卻，以Et〇Ac稀釋，並以 飽和NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，且濃縮’及在矽膠上純化（BI〇TAGE®，EtOAc/ 己烧梯度液，溶離份收集’在χ=254毫微米下），獲得獲得 標題化合物（1.10 克 ’ 69%)。1h NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1H，s)，8.08-8.18 (2H，m), 8.02 (1H, s)，7.95- 155366.doc •157· 201124403 8.01 (1H, m), 7.88 (1H, s)5 7.58-7.70 (2H, m), 7.46 (2H, t, J=8.78 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.20 Hz), 1.56 (9H, s), 1.27 (3H, t，J=7.14 Hz). LC-MS滯留時間：2.13分鐘；m/z (MH+): 母體並未離子化。LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu lc-10AS液體層析儀 上’使用在價測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis 债測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100%溶劑A/Ο%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時 間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘，其中 溶劑A為5。/。乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸錢，而溶劑b為50/〇 H2〇/95%乙腈/10爪河醋酸銨。]^8數據係使用關於[^之 MICROMASS®平台，以電噴霧模式測定。
6-胺基-5-(3-(第三-丁氧羰基）苯基）_2·(4_氟苯基）苯并呋喃· 3-羧酸乙酯
於100°C下，將鐵（28毫克，0.495毫莫耳）添加至5_(3_(第 三-丁氧羰基）苯基）-2-(4-氟苯基）-6-硝基苯并呋喃_3·羧酸 乙酯（50毫克’ 0.099毫莫耳）在Et0H (495微升）與Ac0H (495微升）中之正在授掉溶液内。將其搜摔1小時。以 EtOAc稀釋混合物’且以1M HC1與飽和NaC1洗滌。使有機 相以NajSO4脫水乾燥，過濾’及濃縮，而得標題化合物 155366.doc •158- 201124403 (45 毫克，96%)。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.99-8.06 (2H，m)，7.89-7.96 (2H，m)，7.65-7.72 (1H, m) 7.61 (1H，t，J=7.65 Hz)，7.55 (1H，s)，7.31-7.40 (2H, m)， 7.00 (1H，S)，5.10 (2H，寬廣 s.)，4.29 (2H，q，J=7 〇3 Hz)’, 1.56 (9H，s)’ 1.26 (3H，t，J=7.15 Hz). LC-MS滯留時間： 2.03分鐘；m/z (MH+):母體並未離子化。觀察到42() (· tBu)»LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4.6乂50毫米管柱之311丨1113(1211[(：-10八8液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis债測器。 採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘’梯度液為1 〇〇%溶劑 A/0。/。溶劑B至0%溶劑A/1 00%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑a為 5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台，以電喷霧模式測定。
5-(3-(第三-丁氧羰基）笨基）_2_(4_氟苯基）_6_(N•甲基曱基磺 醯胺基）苯并呋喃-3-羧酸乙酯 步驟1 :於室溫下，將氣化甲烷磺醯（16微升，0.208毫莫 耳）添加至6-胺基-5-(3-(第三-丁氧羰基）苯基）-2-(4-氟苯基） 155366.doc -159- 201124403 苯并呋喃-3-羧酸乙酯（90毫克，〇·ι89毫莫耳）在吡啶（2毫 升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌6小時，然後添加8微 升MsCl，並將反應物攪拌過夜。使反應物濃縮，且以醋酸 乙酯稀釋，並以飽和NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相 以NazSCU脫水乾燥’過濾，及濃縮，而$NH磺醯胺中間 物。LC-MS滯留時間：1.93 分鐘；m/z (μη-) : 552。LC 數 據係被5己錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱 之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/ο%溶劑B至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為j分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸敍’而溶劑B為5% H2〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。 MS數據係使用關於lc之MICROMASS®平台，以電嗜霧模 式測定。
步驟2:將粗製殘留物以dmf (2毫升）稀釋，並以DIEA (99微升’ 0.568毫莫耳）與蛾曱烧（18微升，0.284毫莫耳）， 接著以Na2C〇3(20毫克）處理。將反應物攪拌3天。以Et〇Ac 稀釋混合物，且以飽和NaIiC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機 相以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物 (100毫克 ’ 93。/〇)。LC-MS滯留時間：1.96分鐘；m/z (MH+): 母體並未離子化。LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之shimadzu LC-10AS液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-lOAV UV-Vis 155366.doc -160· 201124403 偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為ι〇〇%溶劑a/〇%溶劑b至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為！分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨’而溶劑]3為5% h2〇/95〇/。乙腈/1() 醋酸銨。 MS數據係使用關於lc之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測定。
3-(3-(乙氧羰基）_2_(4_氟苯基）_6-(N-曱基曱基磺醢胺基）苯 并呋喃-5-基）苯甲酸 於25C下，將TFA (2毫升，26.0毫莫耳）添加至5-(3-(第 二-丁氧羰基）笨基）-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基甲基磺醯胺基） 苯并呋喃-3·羧酸乙酯（100毫克，〇 176毫莫耳）在DCE (9毫 升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌數小時，然後濃縮， 獲得標題化合物（92毫克，定量）。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.05-8.12 (3H，m), 7.92-8.03 (3H，m)， 7.65-7.75 (1H，m)，7.53-7.64 (1H，m)，7.44 (2H, t, J=8.91
Hz), 4.33 (2H, q5 J=7.03 Hz), 3.12 (3H, s), 2.93 (3H, s), 1.26 (3H，t，J=7.15 Hz). LC-MS滯留時間：i 17分鐘；m/z (MH-) : 510。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu !^-1〇八3液體層析儀上， 155366.doc -161 · 201124403 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇0/〇溶 劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸錄，而溶劑b為5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台’以電喷霧模式測定。
2-(4-說苯基）·6-(Ν-甲基甲基磺醯胺基）·5_(3_(2_苯基丙_2_ 基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3-羧酸乙酯 於25C下，將DIEA (51微升，0.293毫莫耳）添加至3_(3_ (乙氧羰基）-2-(4-氟苯基）_6·(Ν·甲基曱基磺醯胺基）苯并呋 喃-5-基）苯甲酸（50毫克，〇 〇98毫莫耳）、2苯基丙·2胺（26 毫克，0.195毫莫耳）、ΗΑΤϋ (56毫克，0.147毫莫耳）在 DMF (1毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌1小時。以 EtOAc稀釋混合物，且以1M HCi與飽和NaC1洗滌。使有機 相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物 (50毫克 ’ 81%)。LC-MS滯留時間：1.82分鐘；m/z (MH+): 629 ° LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 155366.doc -162- 201124403 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC_1〇as液體層析儀上，使用 在谓測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑 A/0%溶劑B至〇%溶劑A/1 〇〇%溶劑B ,梯度液時間為2分 鐘保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑a為 5〇/〇乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨，而溶劑b為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台，以電喷霧模式測定。
2-(4-氟苯基）_6-(N-曱基甲基磺醯胺基）_5_(3-(2_苯基丙_2_ 基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3 -羧酸 於60°C下’將NaOH (500微升，0.500毫莫耳，1M水溶 液）添加至2-(4-氟苯基）-6-(N-曱基甲基磺醯胺基）·5_(3_(2_ 苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3_羧酸乙酯（5〇毫 克’ 0.080毫莫耳）在乙醇（795微升）中之正在攪拌溶液内。 將漿液攪拌過夜《添加DMF (2毫升），伴隨著另一份之 NaOH，並使混合物溫熱至7(rc，且將其攪拌過夜。以 EtOAc稀釋混合物，並以1M HC丨與飽和NaC1洗滌。使有機 相以NaJO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物 155366.doc -163- 201124403 (49毫克’定量）e LC_MS滞留時間：2 %分鐘；m/z (MH+): LC數據係被3己錄於襄有waters SunFire 5u C18 4.6><5〇毫米管柱之5111111&(12111^_1〇八§液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之spd- 1 〇AV UV-Vis偵測器。 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑 A/0/O/谷劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑b，梯度液時間為3分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為 10%乙腈/90% H2〇/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為1〇% H2〇/90%乙腈/〇·1%三氟醋酸。]^數據係使用關於ί(：之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
155366.doc •164- 201124403 製’獲得標題化合物（i.7〇克，85%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 5Ppm8.55_8.61(lH，m)，8.54(lH，s)，8.00_ 8.09 (3H, m), 7.95 (1HS s), 7.73 (1H, s), 7.61-7.70 (2H, m), 7.45 (2H, t, J=8.91 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.19 Hz), 2.83 (3H, d，J=4.52 Hz), 1·34 (3H，t, J=7.03 Hz). LC-MS滯留時間： 1.62分鐘；m/z (MH+) : 463 e LC數據係被記錄於裝有 Waters XBridge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu 乙^· 10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇%溶劑A/100%溶 劑B ’梯度液時間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間 為3分鐘’其中溶劑八為5%乙腈/95% h2〇/10 mM醋酸銨， 而溶劑B為5% H2〇/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
3-(6-胺基-2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基） 苯甲酸乙酯 於90°C下，將鐵（1·〇3克，18.4毫莫耳）添加至3·(2_(4_氟 笨基）-3-(曱基胺甲醯基）-6_硝基苯并呋喃_5_基）苯曱酸乙酯 (1.70克，3.68毫莫耳）在£1〇11(37毫升）與八(^(^(37毫升）中 之正在攪拌溶液内。將漿液搜拌1小時。以Et〇Ac稀釋混合 155366.doc -165- 201124403 物，且以1M HC1與飽和NaCl，接著以1M NaOH與飽和 NaCl洗蘇。使有機相以Na2S04脫水乾燥，過據，及濃縮， 而得標題化合物（1.40克，88%)。旧NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.25-8.34 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 7.87-7.99 (3H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.63 (1H, t, J=7.65 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.20 (1H, s), 6.98 (1H, s), 5.07 (2H, s)5 4.35 (2H, q, J=7.03 Hz), 2.78 (3H, d, 1=4.52 Hz), 1.34 (3H，t，J=7.〇3 Hz). LC-MS滯留時間：1.46分鐘；m/z (MH+) : 433。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為i 〇〇%溶 劑A/0%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑八為 5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸銨，而溶劑B為5% h2〇/95% 乙赌/10 mM醋酸銨。ms數據係使用關於^之micromass® 平台’以電噴霧模式測定。
(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）_6_(甲基磺醯胺基）苯并 吱喃-5-基）苯甲酸乙酯 155366.doc 201124403 於25°C下，將氯化曱烷磺醢（303微升，3.88毫莫耳）添加 至3-(6-胺基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5_ 基）苯甲酸乙酯（1.40克，3.24毫莫耳）在吡啶（32毫升）中之 正在攪拌溶液内。將其在室溫下攪拌過夜。使反應物濃 縮，並於矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液，溶 離份收集，在λ=254毫微米下），獲得標題化合物（1.01克， 61%)。LC-MS滯留時間：1.53 分鐘；m/z (ΜΗ+) : 511» LC 數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C1 8 4·6χ50毫米管 柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長 為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條 件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/10 mM醋酸敍，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋 酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電 喷霧模式測定。
3-(2-(4-氟苯基）-6-(N-(2-羥乙基）甲基磺醯胺基）_3·(曱基胺 甲醯基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸 步驟1 :於lOOt：下，將（2-溴基乙氧基）（第三-丁基）二甲 基矽烷（189微升，0.881毫莫耳）添加至Na2C03(311毫克， 155366.doc •167- 201124403 2.94毫莫耳）與3-(6-(N-(2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙 基）曱基磺醢胺基）-2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋 喃-5-基）苯甲酸乙酯在DMF (6毫升）中之正在攪拌懸浮液 内。將其攪拌5小時，然後，使其冷卻至室溫，並攪拌過 夜。以EtOAc稀釋混合物，且以飽和NaHC03與飽和NaCl 洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。LC-MS滯留時間：2.12分鐘；m/z (MH+) : 669。LC數據係被 記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5°/。乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測定。 步驟2 :將殘留物以EtOH (10毫升）稀釋，並以NaOH (2938微升，2.94毫莫耳）處理，且將其在60°C下攪拌4小 時。以EtOAc稀釋混合物，並以1M HC1與飽和NaCl洗滌。 使有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 步驟3 :使粗製殘留物溶於THF中，並以1M HC1 (使其 在THF中成為30%)處理。將反應物攪拌1小時。以EtOAc稀 釋混合物，且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（300毫 155366.doc •168· 201124403 克 ’ 97%)。LC-MS 滯留時間：1.09 分鐘；m/z (MH+): 527。LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4.6><50毫米管柱之811丨111£1(12111^-10八8液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis伯測器。 採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇%溶劑 A/Ο%溶劑B至〇%溶劑a/100%溶劑b，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5〇/〇乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電噴霧模式測定。
n-(2-(4-氟苯基）_5_異丙氧基-3-(1Η-1，2,4-三唑-5-基）苯并呋 喃-6-基）甲烷磺醯胺與 n-(2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基-3-(1Η-1，2,4-三唑-5-基）苯并呋 喃-6-基）·Ν_甲基甲烷磺醯胺 將N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（5〇〇微升，3 76毫莫耳） 與2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基·6·(甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-叛醯胺（100毫克’ 0.246毫莫耳）合併，且加熱至85°C。添 加DMF (1毫升）。將其攪拌丨小時。使混合物濃縮，並以二 氡陸圜（200微升）、醋酸（1毫升）稀釋，且以肼（丨54微升， 4.92毫莫耳）處理’及在85 C下加熱數小時。以EtOAc稀釋 155366.doc -169- 201124403 混合物，且以飽和NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物於Cl8管 柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之梯度 液，並濃縮，獲得N-(2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基_3-(ih_ 1，2,4-二唑-5-基）苯并呋喃基）甲烷磺醯胺（25毫克，〇.〇58 毫莫耳）與Ν-(2-(4·氟苯基）-5-異丙氧基_3-(lH-l，2,4-三唑-5-基）苯并呋喃-6-基）-N-曱基甲烷磺醯胺（11毫克，o025毫 莫耳）。 Ν-(2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基·3-(1Η-1，2,4-三唑-5-基）苯并呋 喃-6-基）甲烷磺醯胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.42 (m, 6H) 2.99 (s，3H) 4.57-4.73 (m，1H) 7.24-7.40 (m，2H) 7.57 (s， 1H) 7.67 (s，1H) 8.06-8.22 (m，2H) 8.68 (s，1H). LC-MS滯 留時間：1.30分鐘；m/z (MH+) : 431。LC數據係被記錄於 裝有Waters XBridge 5u C18 4.6><50毫米管柱之讥化以211 LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-1OAV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘，梯度液為1 00%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑a/ 1 〇〇〇/〇 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸 敍’而溶劑B為5。/〇 H2〇/95%乙骑/1〇 mM醋酸敍。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式、、則 定。另外之HPLC係使用ShimadZU-VP儀器，以在220毫微 米與254毫微米下之υΛΜ貞測進行。另外之hplc方法：溶 155366.doc •170· 201124403 劑 A=5% CH3CN/95% h2〇/〇 1% TFA，溶劑 b = 95% CH3CN/5% H20/0.1〇/〇 TFA，開始％ B=1〇，最後％ B=1〇〇 ’ 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：Waters Sunfire C-18 ’ 4.6x150毫米，3.5微米， Rt=10.71分鐘，純度=94% ;管柱：Waters 苯基管 柱4.6x150毫米，3·5微米，Rt=9 74分鐘，純度=97〇/〇。 N_(2_(4-氟苯基）_5-異丙氧基-3-(111-1,2,4-三唑-5-基）苯并呋 喊-6-基）曱基曱烷磺醯胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.41 (m, 6H) 3.04 (s, 3H) 3.19-3.24 (m, 3H) 4.61-4.80 (m, 1H) 7.28-7.39 (m, 2H) 7.61 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.08-8.27 (m, 2H) 8.78 (s, 1H) 14.34 (s，1H). LC-MS滯留時間：I%分鐘；m/z (MH+) 345。LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u (：18 4.6><50毫米管柱之811丨11^£12111^0：-10人8液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之spd-1 〇AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇0/〇溶 劑A/Ο%溶劑3至0%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑b為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95。/。H2〇/〇.l% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/50/〇 H2O/0.1 % TFA，開始％ B = 10 ’最後。/〇 B = 100，梯度液時間 155366.doc -171 - 201124403 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： Waters Sunfire C_18，4 6xl5〇毫米，3 5微米，R_u 3〇分 鐘，純度=>95% ;管柱：Waters XBddge笨基管柱4 6xl5〇 毫米，3.5微米，Rt=1〇21分鐘，純度=>95〇/〇。
N-(2-(4-氟苯基）_5·異丙氧基三唑_5基）苯并呋 喃-6-基）甲烷磺醯胺 於室溫下，將疊氮基三甲基矽烷（34 2微升，〇 257毫莫 耳）添加至氧化二丁基錫（6.41毫克，〇〇26毫莫耳）與1^_(3_ 氰基2(4氟本基）_5_異丙氧基苯并p夫。南-6-基）曱坑續醯胺 (50毫克，0.129毫莫耳）在二氧陸圜（1·3毫升）中之正在攪拌 溶液内。使其在15(rc下接受微波照射15分鐘。將其以另 外當量之試劑處理，並使其再接受3〇分鐘，接著為6〇分 鐘。使混合物濃縮，且於C18管柱上藉製備型逆相HPLc純 化，使用經適當緩衝之梯度液，及濃縮，而得標題化合物 (12毫克，22%)。iH NMR (3〇〇 MHz，DMS〇 d6) δ 1*29-1.39 (m, 6H) 3.01 (s, 3H) 4.62-4.81 (m, 1H) 7.28-7.45 (m, 3H) 7.65 (s, 1H) 7.84-7.98 (m, 2H) 8.92 (s, 1H). LC-MS 滯留時間：1.04分鐘；m/z (MH+) : 432。LC數據係被記錄 於裝有 Waters XBddge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu lC-1〇as液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 155366.doc •172- 201124403 下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為$毫 升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑b至〇%溶劑a/i〇〇〇/0 溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸 敍’而溶劑B為5% H20/95%乙腈/1〇 mM醋酸|安。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% Η20/〇.ι〇/〇 TFA，溶劑 B=95〇/。CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始 0/〇 B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=l8 分鐘，流率=ι毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire ci8， 4.6><150毫米，3.5微米，心=11.56分鐘，純度=94%;管 柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米， Rt=1〇.55 分鐘，純度=96〇/〇。 一般程序：間-醯胺偶合
於室溫下，將DIEA (36微升，〇.205毫莫耳）添加至HATU (59毫克，〇·154毫莫耳）、適當胺（〇 164毫莫耳）及3_(2_(4· 氟笨基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5•基）苯甲酸〇〇毫克， 0.103毫莫耳）在DMF(1毫升）中之正在㈣溶液内。將其授 拌過夜。使反應物濃縮，並於c丨8管柱上藉製備型逆相 HPLC純化，使用經適當緩衝之H2〇/CH3Cn梯度液，及濃 縮而侍所期望之產物。將此一般程序應用至實例κρ4至 ΚΡ14。 155366.doc 173· 201124403
5-(3-(第三-丁基（甲基）胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟苯基 基苯并u夫喃-3 -銳醯胺 ]H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54-1.57 (m> 9H) 2.94-2.99 (m，6H) 7.25 (t，2H) 7.35-7.40 (m，1H) 7.53 (t 1H) 7.64-7.67 (m，2H) 7.67-7.68 (m，1H) 7.72-7.77 (m 1H) 7.88-7.90 (m，1H) 7.92-7.97 (m, 2H). LC-MS滯留時間. 1.71分鐘；m/z (MH+) : 459。LC數據係被記錄於震有
Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu 10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微求下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶 劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間 為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨， 而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸録。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(1-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基）苯基）甲 J55366.doc -174- 201124403 基笨并吱喃-3-羧醯胺 ]H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.15 (1Η, m)5 7.90-7.99 (3H, m), 7.84 (2H, t, J=9.61 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 2.97 (3H, s)，1.59 (3H，d, J=7.02 Hz). LC-MS滞留時間·· 1.67分鐘； m/z (MH-): 509。LC數據係被記錄於裝有 Waters XBridge 511(：18 4.6><50毫米管柱之处丨11^(12111^(：-10人8液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV uv_vis 偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100%溶劑A/0%溶劑B至〇°/。溶劑A/1 00°/。溶劑B，梯度液時 間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中 溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/10 mM醋酸錢，而溶劑b為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於]之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之Ηριχ方 法：溶劑A=5% MeOH/95% H2O/10 mM碳酸氫銨，溶劑 B=95°/〇 MeOH/5% H20/1〇 mM碳酸氫銨，開始％ B = l〇，最 後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流 率=1毫升/分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini Cl C_ 18，4.6x150毫米，3微米，Rt= 15.64分鐘，純度=97% ;管 柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米， Rt=15.63 分鐘，純度=98%。 155366.doc •175- 201124403
(S)-2-(4-氟苯基）-5·(3-( 1-(4-氟苯基）乙基胺曱醯基）苯基）· Ν-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 】HNMR(500 MHz，CD3〇D)Sppm8.13(lH，s)，7.91· 7.99 (3H, m), 7.84 (2H, t, J=9.31 Hz), 7.64-7.72 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.26 (2H, t, J=8.85 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 5.28 (1H, q, J=7.22 Hz), 2.97 (3H，s)，1.59 (3H，d，J=7.02 Hz). LC-MS滯留時間： 1_67分鐘；m/z (MH-) : 509 » LC數據係被記錄於裝有
Waters XBridge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu LC- 1 〇AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶 劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間 為3分鐘，其中溶劑A為5。/〇乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨， 而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另 外之HPLC方法：溶劑A=5% Me〇H/95% H2O/10 mM碳酸氩 銨’溶劑B=95% MeOH/5°/〇 H2〇/i〇 mM碳酸氫銨，開始％ B = 1 〇，最後％ B = 100 ’梯度液時間=丨5分鐘，停止時間=i 8 分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini 155366.doc •176- 201124403 (：1(：-18，4.6><150毫米，3微米，111=15.55分鐘，純度=99%; 管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米， Rt=15.34分鐘，純度=98%。
(R)-2-(4-氟苯基）-5-(3-(1-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基）苯基）- N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 HNMR(500MHz，CD3OD)δppm8.14(lH，s)，7·92-7-99 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 5.28 (1H, q, J=7.〇2 Hz), 2.97 (3H, s), 1.59 (3H，d，J=7.02 Hz). LC-MS滯留時間：1.66分鐘；m/z (MH-) : 509。LC數據係被記錄於裝有
Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇%溶 劑A/0%溶劑b至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 50/〇 乙腈/95。/。H20/1〇 mM 醋酸銨，而溶劑b為 5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電喷霧模式測定。另外之HPlc方法：溶劑A=5%
MeOH/95% H2〇/l〇 mM碳酸氫銨’溶劑 b=95% MeOH/5% 155366.doc •177· 201124403 H2O/10 mM碳酸氫銨，開始％ B=10，最後％ B = l〇〇，梯度 液時間=1 5分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。 管柱：PHENOMENEX® Gemini Cl C-18，4.6x150毫米，3 微米 ’ Rt=15.56分鐘，純度=99% ;管柱.Waters XBridge 苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米，Rt= 15 · 3 3分鐘，純度 =97% °
2-(4-氟苯基）-5-(3-(2-(4-氟苯基）丙-2-基胺曱醯基）苯基）·Ν_ 曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04-8.10 (1H, m) 7.89-7.99 (3H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 7.63-7.73 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.26 (2H, t, 1=8.70 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 2.98 (3H, s), 1.78 (6H} s). LC-MS滞留時間：1.72分鐘；m/z (MH-) : 523。LC數據係 被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丄分 鐘及分析時間為3分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸銨，而溶劑3為5% h2〇/95%乙腈/10 mM醋酸錄。 153366.doc -178· 201124403 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% MeOH/950/。H2〇/ 10 mM碳酸氫銨，溶劑 b=95% MeOH/5% H2O/10 mM碳酸 氫銨’開始％ B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分 鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6x150毫米，3微米， 1^=15.73分鐘’純度=99%;管柱：\\^6『8又81^(1£6苯基管 柱4.6><150毫米，3_5微米，1^=15.53分鐘，純度=99〇/〇。
2-(4-氟笨基）-N-曱基-5-(3-(2-苯基丙-2-基胺曱醯基）苯基） 苯并吱痛-3-缓醢胺 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (1Η, s), 7.90-7.99 (3H, m), 7.74-7.89 (1H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.32 Hz), 7.31 (2H, t5 J=7.78 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.19 (1H, t, J=7.32 Hz), 2.97 (3H’ s)’ 1.79 (6H，s). LC-MS滯留時間：1.71 分鐘； m/z (MH-). 505。LC數據係被記錄於裝有 waters XBridge 5U C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis 债測器。#用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100%溶劑A/0%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時 155366.doc •179· 201124403 間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘其中 溶劑A為5。/。乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸敍，而溶劑b為5〇/〇 40/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之HpLc方 法：溶劑A=5% MeOH/95% H2O/10 mM碳酸氫銨，溶劑 B=95% MeOH/5°/〇 H2O/10 mM碳酸氫銨，開始％ B = 10，最 後°/。B=100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流 率=1 毫升/分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini Cl C-18，4.6x150毫米，3微米，Rt=l 5.79分鐘，純度=99% ;管 柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米， Rt=15.53 分鐘，純度=98%。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-( 1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基） 苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (1Η, s), 8.48-8.56 (1H, m), 8.24 (1H, s), 7.96-8.04 (2H, m), 7.87-7.96 (3H} m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.40 (2H, t, J=8.70 Hz), 7.21-7.29 (4H, m), 7.16 (1H, t, J=7.17 Hz), 2.86 (3H，d，J=4.58 Hz)，1.25-1.35 (4H，m). LC-MS滯 留時間：1.63分鐘；m/z (MH-) : 503。LC數據係被記錄於 裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu 155366.doc • 180 - 201124403 LC-1 〇AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’梯度液為100°/。溶劑A/0%溶劑b至〇%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% Η2Ο/10 ιηΜ醋酸 銨，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。另外之HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH/95% H20/1〇 mM 碳酸氫銨’溶劑B=95% MeOH/5% H20/1〇 mM碳酸氫錄， 開始％ B=10 ’最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：pheNOMENEX® Gemini Cl C-18 ’ 4.6x150毫米，3微米，Rt=15.91 分鐘， 純度=96% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6χ 150毫米， 3.5微米，Rt=15.79分鐘，純度=95%。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(3-(1-苯基環丁基胺曱醯基）苯基） 苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (1Η, s), 8.53 (1H, q, J=4.48 Hz), 8.20 (1H, s), 8.01 (2H, dd, J=8.85, 5.49 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.87 (2H, dd, J=7.63, 1.53 Hz), 7.73-7.83 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.32 Hz), 7.40 (2H, t, J=9.00 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.78 155366.doc • 181 · 201124403
Hz)，7.20 (1H，t，J=7.32 Hz)，2.87 (3H，d)，2.61-2.71 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, m)，2.01-2.11 (1H, m)，1.82-1.92 (1H， 111).[(：-]\48滯留時間2.42分鐘；111/2(1^11+):519。1^(：數據 係被記錄於裝有PHENOMENEX Luna lOu C18 3·〇χ5〇毫米 管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis谓測器。採用溶離條 件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑a/ο%溶劑b至 0%溶劑A/100%溶劑B ’梯度液時間為3分鐘，保持時間為！ 分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1。/。三氟醋酸’而溶劑 b 為 1〇% h2O/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/ 950/〇 H20/〇.l% TFA ’ 溶劑 B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1ο/〇 TFA，開始％ B = 10，最後％ B=1〇〇，梯度液時間=15分 鐘’停止時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters 81111打1^(：-18,4.6父150毫米，3.5微米，11严14.66分鐘，純 度=97。/。；管柱：Waters XBridge苯基管柱4 6χ15〇毫米， 3.5微米’ Rt=i3.13分鐘，純度=97%。
N-(2-(4-氟苯基）_5_異丙氧基_3_(1h_12,4三唑_5基）苯并呋 155366.doc -182- 201124403 喃-6-基）甲烷磺醯胺 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (1Η, s), 7.92-8.01 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=9.16 Hz), 7.42 (2H, t, J=8.85 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.85 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.12 Hz), 1.21 (3H，t，J=7.17 Hz). LC-MS滯留時間：1.70分鐘；m/z (MH+) : 547。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1 OAV UV-Vis伯測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為ι〇〇〇/。溶 劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 50/〇乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電噴霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=50/〇 CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/50/〇 H2O/0.1% TFA，開始％ b=10，最後％ B=100，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： \\^6^811此1^(：-18,4.6><150毫米，3.5微米，1^=14.86分 鐘’純度=99% ;另外之HPLC方法2 :溶劑A=5% Me〇H/ 95% H20/1〇 mM 碳酸氫銨，溶劑 b=95°/〇 MeOH/5°/〇 H2〇/i〇 mM碳酸氫銨’開始％ B = 10，最後％ B=100，梯度液時間 =15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini C-18，4.6x150 毫米，3微米， Rt=17_53分鐘，純度=99%。 155366.doc -183- 201124403
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(3-(吡啶-4-基胺曱醯基）苯基）苯并 呋喃-3·羧醯胺 JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1Η, s) 8 64 (2H, d, J=6.41 Hz), 8.48-8.55 (1H, m), 8.30 (lH, s), 8.05-8.08 (2H, m), 7.97-8.03 (6H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 7 71 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.41 (2H, t, J=8.70 Hz), 2.83-2.92 (3H, m). LC-MS滯留時間：1.45分鐘；m/z (MH+) : 466。LC數 據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C 1 8 4.6x5〇毫米管柱 之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘’梯度液為100%溶劑a/ο%溶劑8至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨’而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸錄。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% MeOH/95% H20/ 10 mM碳酸氫銨，溶劑B=95% MeOH/5% H2O/10 mM碳酸 氫敍，開始％ B = 10，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=i5分 鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘❶管柱： PHENOMENEX® Gemini C-18，4.6x150 毫米，3微米， Rt=15.11 分鐘，純度=97% ;管柱：Waters XBridge苯基管 155366.doc •184· 201124403 柱4.6><150毫米’3.5微米，心=14.81分鐘，純度=96%。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基（曱基）胺甲醯基）苯基）·Ν_甲基苯 并呋喃-3-羧酿胺 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93-7.98 (2Η, m)5 7.88-7.91 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.25 (2H, t), 3.43 (1H, d), 3.21 (1H, d), 3.10 (2H, s), 3.03 (2H, s), 2.96 (3H, s)，2.10-2.21 (1H，m)，1.92-2.07 (1H，m)，1.01 (3H，d)，0.78 (3H，d)_ LC-MS滞留時間：1.65分鐘；m/z (MH+) : 459。 LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4·6χ5〇毫米 管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條 件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/〇%溶劑b至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑b為 5% H20/95。/。乙腈/1〇 酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電 噴霧模式測定。 155366.doc •185· 201124403
2-(4-氟苯基）_N•曱基_4_硝基_5_(3_(2_苯基丙_2基胺曱醯 基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 步驟1 ·將2-(4-氟苯基）_4·硝基_5-(3-(2-苯基丙-2-基胺甲 醯基）苯基）笨并呋喃_3_羧酸乙酯（3〇〇毫克，〇 529毫莫耳） 以EtOH (1〇毫升）稀釋，並以Na〇H (2丨毫升，2 12毫莫 耳，1N水溶液）處理，且將變成漿液之混合物於60。(：下攪 摔過夜。以EtOAc稀釋反應物，並以1M HC1與飽和NaCl洗 滌。使有機相以1^4〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 步驟2 :於室溫下，將£〇(： (128毫克，〇 668毫莫耳）添 加至粗製2-(4-氟苯基）_4_硝基_5_(3_(2_苯基丙_2_基胺甲醯 基）苯基）苯并呋喃-3-羧酸（300毫克，0.557毫莫耳）、甲胺 (306微升，0.613毫莫耳）、卜羥基_7氮苯并三唑（83毫克， 0.613毫莫耳）、DIEA (2〇4微升，j 17〇毫莫耳）在DCM (5 5 毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌3天。漿液已溶解， 歷經该期間。使混合物濃縮，並在矽膠上純化（BIOTAGE®， EtOAc/己烷梯度液，溶離份收集，在人=254毫微米下），獲 得仏題化合物（220毫克’ 95%)。1h NMR (500 MHz， CD3OD) δ ppm 7.90-7.99 (3H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 7.82- 7.84 (1H，m)，7.49-7.56 (3H，m)，7.45 (2H，d，J=7.32 Hz)， 7.27-7.34 (4H，m)，7.19 (1H，t，J=7.32 Hz)，2.87 (3H，s)， 155366.doc -186 · 201124403 1·76 (6H，s)· LC_MS滯留時間：162分鐘；m/z (mh+): 52 LC數據係被記錄於裝有waters xBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC_1〇AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis偵測器。 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑 A/Ο /谷劑B至〇%溶劑a/1 00。/。溶劑b，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑八為 50/〇 乙腈/95。/。H2〇/l〇 mM 醋酸銨，而溶劑 b 為 5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電噴霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/50/〇 H2O/0.1% TFA，開始％ Β = ι〇 ’最後％ b = 100，梯度液時間 =15分鐘’停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18’ 4.6x150毫米，3.5微米，Rt=i3.60分 鐘’純度=94%;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 米，3.5微米’ Rt=12.66分鐘，純度=96%。
4-胺基-2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(2-笨基丙-2-基胺甲醯 基）苯基）笨并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將鐵（25毫克，0.453毫莫耳）添加至2-(4-氟苯 基）-N-曱基-4-硝基- 5-(3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基）苯 155366.doc •187- 201124403 并吱喊-3-㈣胺（50毫克，〇.〇91毫莫耳）在乙醇（ι毫升）與 AcOH (1毫升）中之正在攪拌溶液内。將其置於設定至 1〇〇°C之反應板塊中。將其·Η、時。使混合物冷卻，並 以EtOAc稀釋，且以1M HC1，接著以1N Na〇H與飽和 洗滌。使有機相以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，並以 Et20研製，獲得標題化合物（28毫克，56%)。1hnmr(3⑽ MHz, CD3〇D) δ ppm 7.83-7.89 (lHj m), 7.73-7.81 (3H, m), 7.52-7.64 (2H, m)5 7.42-7.49 (2H, m), 7.10-7.35 (6H, m)5 6.98 (1H, d, J=8.42 Hz), 2.87 (3H, s), 1.76 (6H, s). LC-MS 滞留時間：2.33分鐘；m/z (MH+): 522。LC數據係被記錄 於裝有PHENOMENEX®Luna l〇u C18 3.0x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-1 〇AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為ι〇〇%溶劑a/ο%溶劑B至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為1 0% Me〇H/90% H2O/0.1% 三氟醋酸，而溶劑 B 為 10% H2O/90% MeOH/0.1〇/。 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電噴霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H2O/O.I% TFA ’ 溶劑 B = 95% CH3CN/5% H20/0.1°/〇 TFA，開始。/〇 B=10，最後 ％ B = 100，梯度液時間 =1 5分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： \\^6『5 8111^代（：-18，4.6><150毫米，3.5微米，1^=14.17分 鐘’純度=97%;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 155366.doc -188* 201124403 米3.5微米，Rt=12.84分鐘，純度=98〇/〇。
4_乙醯胺基-2-(4-氟苯基）·Ν-曱基-5-(3-(2-苯基丙-2-基胺曱 醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 將4-胺基_2-(4-氟苯基）_ν-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2·基胺甲 酿基）苯基）笨并呋喃-3-羧醯胺（20毫克，0.038毫莫耳）在吡 咬（1毫升）中稀釋’並以過量氣化乙醯（1()微升）處理。將反 應物搜拌2小時，使混合物濃縮，且以Me〇H (1毫升）稀 釋。產物開始猛然析出，使其音振，並過濾，且以Me〇H 洗條’而得標題化合物（8毫克，34%)。iH NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 9.41 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.31-8.38 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.55 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.36-7.43 (5H, m), 7.28 (2H, t, J=7.78 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.32 Hz), 2.76 (3H, d), 1.79 (3H, s), 1·69 (6H，s). LC-MS滯留時間 1.42分鐘；m/z 564 (MH+)。 LC數據係被記錄於裝有waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米 官柱之Shimadzu LC-1OAS液體層析儀上，使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-10 AV UV-Vis债測器。採用溶離條 件’流率為5毫升/分鐘’梯度液為1 〇〇%溶劑a/ο%溶劑B至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i 155366.doc -189· 201124403 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/950/〇乙腈/10 mM醋 酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電 喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/ 95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始。/〇 B = 10 ’最後％ B = 100，梯度液時間=i 5分 鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4_6χ150毫米，3.5微米，Rt=12.00分鐘，純 度=96% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x 1 50毫米， 3.5微米，1^=11.26分鐘，純度=95%。
2-(4 -氣本基）-N-甲基-6-硝基- 5- (3-(2 -苯基丙-2-基胺甲酿 基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 步驟1 :將碳酸鉋（143毫克，0.440毫莫耳）添加至 Pd(Ph3P)4 (17毫克，0.015毫莫耳）、2-(4-氟苯基）-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯氧基）苯并呋喃-3-羧酸乙酯（140毫克， 0.293毫莫耳）、3-硼苯甲酸（73毫克，0.440毫莫耳）中。在 室溫下，添加二氧陸園（2.5毫升）與水（500微升）。使反應 物脫氣3x，並加熱至9〇。(：過夜。使其冷卻。以EtOAc稀釋 混合物，且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以 155366.doc • 190· 201124403
NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 步驟2 :將殘留物以DMF稀釋，並以HATU (167毫克， 0.440毫莫耳）、2-笨基丙-2-胺（60毫克，0440毫莫耳）及 DIEA (154微升，0.880毫莫耳）處理，且將其在室溫下授拌 過夜。以EtOAc稀釋混合物，並以飽和NaHC〇3與飽和 NaCl洗滌。使有機相以N^so4脫水乾燥，過濾，且濃縮， 及在矽膠上純化（BIOTAGE®，Et〇Ac/己烷梯度液，溶離份 收集，在λ=254毫微米下），獲得2_(4_氟苯基）_6_硝基·5_(3_ (2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基）笨并呋喃-3·羧酸乙酯。 (LC-MS滯留時間：1.97分鐘；m/z (μη+) ·· 567。LC數據 係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD_10AV uv_ViM*測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/〇%溶劑8至〇% 溶劑A/100%溶劑b，梯度液時間為2分鐘，保持時間為卜分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑a為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸銨，而溶劑b為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測定）。 步驟3 :將此物質以NaOH (1毫升，1.000毫莫耳）在乙醇 (2.93毫升）中’於60°c下處理2小時，然後將其攪拌過夜， 同時冷卻至室溫。將反應物加熱至6〇0C，歷經3小時。以 EtOAc稀釋混合物’且以1M HC1與飽和NaCl洗滌。使有機 相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 155366.doc -191 - 201124403 步驟4 :於室溫下，將EDC (58毫克，0.301毫莫耳）、甲 胺（1毫升，2.000毫莫耳）、1-羥基-7-氮苯并三唑（38毫克， 0.276毫莫耳）、DIE A (92微升，0.526毫莫耳）添加至DCE (2.5毫升）中之殘留物内。將其攪拌3天。漿液已溶解，歷 經該期間《使粗製反應物於石夕膠上純化（bi〇TAgE®， EtOAc/己院梯度液，溶離份收集，在λ=2 5 4毫微米下），獲 得標題化合物（112毫克，81%) »NMR (500 ΜΗζ， CD3OD) δ ppm 8.32 (1Η, s), 7.97-8.06 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.45 (2H, d, 1=7.32 Hz), 7.31 (4H, t, J=8.09 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.32 1^)，2.94(3氏8)，1.77(611，3).1^-河3滞留時間：3.1〇分 鐘；m/Z (MH+) : 552。LC數據係被記錄於裝有 PHENOMENEX®LUna l〇u C18 3.0父50毫米管柱之训则如 LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-1OAV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時 間為4分鐘，其中溶劑a為10% MeOH/90% Η2Ο/0.1ο/0三乳 醋酸，而溶劑B為10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。Ms 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% H2〇/ 0.1% TFA ’ 溶劑B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA ,開始〇/0 B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18， 155366.doc -192· 201124403 4.6乂150毫米，3.5微米，心=14.12分鐘，純度=96%;管 柱：\\^6^又81'丨(1§6苯基管柱4.6><15〇毫米，35微米， Rt=12.98分鐘，純度=97%。
6-胺基-2-(4-1苯基）-N-曱基-5-(3-(2-笨基丙_2_基胺曱醯 基）笨基）苯并咬喃-3 -緩酿胺 於室溫下，將鐵（68毫克，1.22毫莫耳）添加至2_(4_氟苯 基）-N-曱基-6-硝基-5-(3-(2-苯基丙_2_基胺甲醯基）苯基）苯 并吱喃-3-叛醯胺（112毫克，0.203毫莫耳）在乙酵（23毫升） 與Ac OH (2.3¾升）中之正在授拌溶液内。將其置於設定至 10 0 C之反應板塊中，並將其授拌1小時。使混合物冷卻， 且以EtOAc稀釋，並以1M HC1，接著以1N Na0H與飽和 NaCl洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 並以Et20研製’獲得標題化合物（52毫克，47%)。iH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.58-6.65 (3H, m), 6.52 (1H, d, J=7.63 Hz), 6.37 (1H, d, J=7.93 Hz), 6.30 (1H, t, J = 7.63 Hz), 6.18 (2H, d, J=7.32 Hz), 6.08 (1H, s), 6.03 (2H, t, J=7.78 Hz), 5.88-5.97 (3H, m), 5.73 (1H, s), 1.65 (3H, s), 0.50 (6H，s). LC-MS滯留時間 1.54 分鐘；m/z (MH-): 520。LC數據係被§己錄於裝有Waters XBridge 5u C18 155366.doc 193· 201124403 4.6X5〇毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD_10AV uv_vis偵測器。 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇0%溶劑 A/0%溶劑B至0。/。溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑a為 5〇/〇乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/95% 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=50/〇 CH3CN/95。/。Η2〇/〇·1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA ’ 開始。/〇 B = 10，最後。/〇 B = 100，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters SunHre C-18，4.6x150毫米，3.5微米，Rt=15.11 分 鐘’純度=95°/。；管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 米，3·5微米’ Rt=ll.ii分鐘，純度=94%。
2-(4·氟苯基）-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基）-5-(3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 步驟1 :將DIEA (134微升，0.765毫莫耳）添加至 Pd(Ph3P)4(3〇毫克，0.025毫莫耳）、三氟甲烷磺酸2-(4-氟 155366.doc •194- 201124403 苯基）-3-(甲基胺甲醯基）_6_(N_(甲績酿基）甲基伽胺基）苯 并吱。南-5-基醋（15〇毫克’ 〇 255毫莫耳）、％(乙氧幾基）苯 基二羥基硼烷(74毫克’ 0.382毫莫耳。在室溫下添加二 氧陸圜㈣升）與水（1毫升使反應物脫氣&，並加熱至 9(TC過夜。使其冷卻，且於室溫下留置授掉3天。 步驟2:使混合物濃縮，並以Et〇H (5毫升）稀釋，且以 過量iNNaOH (〜丨毫升）處理，及將其在室溫下攪拌過夜， 獲得間-酸。以EtOAc稀釋混合物，並以1M Hc丨與ΐΜ Ηα 洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 步驟3 :將粗製殘留物WDMF (5毫升）稀釋，並以hatu (145毫克，0.382毫莫耳）、2-笨基丙-2-胺（52毫克，0.382 毫莫耳）及DIEA (134微升，0.765毫莫耳）處理，且將其在 室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並在c〗8管柱上藉製備 型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之梯度液，及濃縮。 使經單離之標題為化合物於矽膠上再純化（BI〇TAGE®， EtOAc/己烧梯度液，Rf〜.2 5〇% EtOAc/己烷，溶離份收 集，在λ=254毫微米下），獲得標題化合物（7毫克，4%)。 JH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94-8.01 (2Η, m), 7.92 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.77 (1H, s), 7.63-7.68 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.32 Hz), 7.24-7.32 (4H, m), 7.18 (1H, t, J=7.32 Hz), 2.94 (3H, s), 2.88(311，3)，1.77(6氏3).]^(：-]^滯留時間：2.25分鐘； m/z (MH+) : 600。LC數據係被記錄於裝有 Waters SunFire 5u C18 4_6><50毫米管柱之shimadzu LC-10AS液體層析儀 155366.doc •195· 201124403 上，使用在Y貞測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis 偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時 間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4分鐘，其中 溶劑A為5%乙腈/95。/。H20/〇.l% TFA，而溶劑B為5% H20/95%乙腈/0.1% TFA。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之HpLc方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95。/。H2〇/〇.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B = 1〇，最後％ B = 1〇〇， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：Waters Sunfire C_18，4.6><15〇毫米，3 5微米， R「12.87分鐘’純度=96% ;管柱：Waters XBridge苯基管 柱4·6χ150毫米，3·5微米，Rt=u 97分鐘純度=98%。
2-(4-氟笨基）·6_(Ν_(2_羥乙基）甲基磺醯胺基）_n_甲基·5_(3_ (2_笨基丙基胺曱醯基）笨基）苯并呋喃-3-羧醯胺 步驟1 .於至溫下，將氣化曱院續醯（1〇微升，毫莫 耳）添加至6·胺基_2_(4_氟笨基）_N曱基苯基丙·2_ 土胺曱醯基）笨基）苯并呋喃_3_羧醯胺（5〇毫克，毫莫 155366.doc 201124403 耳）在吡啶（1毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌2小時， 然後濃縮，並以EtOAc稀釋，且以飽和NaHC03與餘和 NaCl洗務。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 步驟2 :使粗製殘留物溶於dmf (1毫升）中，並於室溫 下’以（2->臭基乙氧基）（第三·丁基）二曱基矽烧（1〇2微升， 0.479毫莫耳）與Na2C03(31毫克，0.288毫莫耳）處理。將其 加熱至100°C，歷經4小時，然後aEt0Ac稀釋，並以飽和 NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。 步驟3 :使粗製殘留物溶於thf (2毫升）中，並以2毫升 IN HC1處理，且將其在室溫下攪拌】小時。以Et〇Ac稀釋 混合物，並以飽和NaHC〇3與飽和NaCi洗滌。使有機相以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，並以Et2〇研製，獲得標 題化合物（25毫克，39%)。lH NMR (5〇〇 MHz, CD3〇d) § ppm 8.14-8.21 (1Η, m), 7.95-8.04 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.56 (1H, t, J-7.63 Hz), 7.41.7.49 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.17 (1H, t’ J=7.32 Hz)，2.94 (3H，s)，K76 (6H，s). LC_MS滯留 時間1·42分鐘；m/z (MH+) : 644 e lC數據係被記錄於裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6x5〇毫米管柱之讥化以卽lc· 1OAS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下之 SPD-1〇AV UV_Vi_測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶 劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間 155366.doc • 197- 201124403 為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨， 而溶劑6為5% H2〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸錄。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另 外之HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA， 溶劑 B=95。/。CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始％ B = 10，最 後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流 率=1毫升/分鐘。管柱：〜&16以81111£^(：-18，4.6><150毫 米，3.5微米’ Rt=12.26分鐘，純度=96% ;另外之HPLC方 法：溶劑A=5°/。MeOH/95% H20/1〇 mM碳酸氫銨，溶劑 B = 95。/。MeOH/5°/〇 H2O/10 mM碳酸氫銨，開始％ b = 10，最 後％ B = 1 00 ’梯度液時間=1 5分鐘，停止時間=1 8分鐘，流 率=1 毫升/分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini C-18， 4.6x150毫米’ 3微米，Rt= 13.61分鐘，純度=94%。
5-(3-氰基苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并吱喃_3·羧醯胺 將碳酸鉋（187毫克’ 0.575毫莫耳）添加至pd(Ph3P)4(22毫 克，0.019毫莫耳）、三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（160毫克，0.383毫莫耳）、3-氰基 笨基二羥基硼烷（85毫克、0.575毫莫耳）中。在室溫下添加 二氡陸園（3毫升）與水（600微升）》使反應物脫氣3χ，並加 熱至90°C過夜。使其冷卻。以EtOAc稀釋混合物，且以1Μ 155366.doc •198· 201124403 HC1與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥’過 濾，及濃縮。使粗製殘留物溶於DCM中。白色沉澱物形 成，將其過濾，獲得標題化合物。使濾液於矽膠上純化 (BIOTAGE®，EtOAc/己烧梯度液，Rf〜·4 : 50% EtOAc/己 烷，溶離份收集，在λ=254毫微米下），獲得標題化合物， 將其與先前收集之沉澱物合併（85毫克，60%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46-8.53 (1Η, m), 8.24 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=1.53 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.70 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.40 (2H, t, J=8.85 Hz), 2.87 (3H, d，J=4·58Hz).LC-MS滯留時間：2.17分鐘；m/z(MH+): 371。LC數據係被記錄於裝有PHENOMENEX® Luna lOu C18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶 劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之HPLC方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2〇/〇.l% TFA，溶劑 B=95〇/〇 CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始。/〇 B = 10，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：\\^6”81111打代〇18，4.6><150毫米，3.5微米， 155366.doc -199- 201124403
Rt= 13.59 分鐘，姑疮 __ΛΛη 純度=99%;管柱：Waters XBridge苯基管 柱4.6 χ 15 0毫米，3 $他止 ^微未，Rt=12.29分鐘，純度=99%。
2-(4-敗苯基）_5_(3·(5_異丙基up号二唾_2基）苯基）養 甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 於1〇〇C下’將氣化異丁醯（90毫克，0.847毫莫耳）添加 至5-(3-(1Η-四唑·5·基）苯基）2 (4氟苯基）Ν·曱基苯并呋 喃-3-羧醯胺（50毫克，〇〇85毫莫耳）在吡啶（1毫升）中之正 在搜摔溶液内。將其攪拌過夜。使反應物濃縮，並以 EtOH (3毫升）稀釋，且以過量1N Na〇H (5〇〇微升）處理， 及在60 C下攪拌2小時，以使醯基化醯胺水解。過濾混合 物’並將濾液以EtOAc稀釋’且以飽和NaHC03與飽和 NaCl洗蘇。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮， 及在矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液，溶離份 收集’在λ=254毫微米下），獲得標題化合物（8毫克， 20%) 〇 ]H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31-8.35 (1Η, m), 8.03 (1H, d, J=7.94 Hz), 7.95-8.00 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.67-7.74 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 2.99 (3H, s), 1.49 (6H, d, J=7.02 Hz). LC-MS 滯留時間：2.28分鐘；m/z (MH+) : 456。LC數據係被記錄 155366.doc -200- 201124403 於裝有 PHENOMENEX®Luna 10u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑a/ο%溶劑B至〇% 溶劑A/1 00%溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸，而溶劑 B 為 10% H2O/90% MeOH/O.l0/。 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5°/。CH3CN/ 950/。H2O/0.1% TFA’ 溶劑B=95% CH3CN/5% Η20/0·1〇/〇 TFA ’開始％ B = 10 ’最後％ B=1 00，梯度液時間=1 5分 鐘’停止時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters 3111^^(：-18，4.6><150毫米，3.5微米，1^=14.30分鐘，純 度=94°/。；管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米， 3.5微米，Rt= 12.50分鐘，純度=93%。
2-(4-氟苯基）-5-(1 H-啕哚-4-基）-N·甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 將碳酸鉋（176毫克，0.539毫莫耳）添加至Pd(Ph3P)4 (20.77毫克，0.018毫莫耳）、三I甲烷磺酸2_(4-氟笨基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（150毫克，0.359毫莫 耳）' 1H-啕哚-4-基二羥基硼烷（87毫克，0.539毫莫耳）中。 155366.doc -201 · 201124403
在室溫下添加二氧陸園（3毫升）與水（600微升）。使反應物 脫氣3x ’然後加熱至90°C過夜。使其冷卻。以醋酸乙酯稀 釋混合物，並以飽和NaHC03與飽和NaCl洗滌。使有機相 以NazSO4脫水乾燥’過濾，且濃縮，及在矽膠上純化 (BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液，溶離份收集，在λ=254 毫微米下）’獲得標題化合物（66毫克，46%)。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 11.28 (1Η，寬廣 s.)，8.48-8.57 (1H，m)，7.98-8.07 (2H，m)，7.86 (1H，寬廣 s.)，7.79 (1H, d， J=8.24 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.37-7.47 (4H, m), 7.21 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.02 Hz), 6.60 (1H, 寬廣 s.)，2.84 (3H, d, J=4.27 Hz)· LC-MS滯留時間：i.53 分 鐘；m/z (MH+) : 385。LC數據係被記錄於裝有Waters 又61^(1§6 511€；18 4.6><50毫米管柱之81^1113(^111^€!-10八8液體 層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/1 00%溶劑B，梯度 液時間為2分鐘’保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘， 其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑3為 5% H2〇/950/〇乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之hplc方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2〇/〇.l% TFA，溶劑 b=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始❶/〇 b = 10，最後％ b = i00， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：Waters SunHre C-18，4.6x150毫米，3.5微米， 155366.doc •202· 201124403
Rt=13.46 分鐘，純度=99% ;管柱：Waters XBridge 苯基管 柱4.6x150毫米，3.5微米，Rt=i2.27分鐘，純度=97%。
5-(3-(2-苄基-2H-四唑-5-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨 并咬喃-3-叛酿胺 於100°C下，將溴化芊（29微升，0.242毫莫耳）添加至5_ (3-(1Η-四唑-5-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_ 羧醯胺（50毫克，0.121毫莫耳）與Na2C03(26毫克，0.242毫 莫耳）在DMF (1.2毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌過 夜。使混合物濃縮，並於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純 化，使用經適當緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得
標題化合物（12 毫克，19%)。β NMR (500 MHz, DMSCK d6) δ ppm 8.48-8.56 (1Η, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.06 (1H, d，J=7.63 Hz), 7.98-8.03 (2H，m)，7.90-7.93 (2H，m)，7.78_ 7.83 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.69 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.36-7.46 (7H, m), 6.04 (2H, s)5 2.86 (3H, d, J=4.58 Hz). LC-MS滞留時間：1.78分鐘；m/z (MH+) : 504。LC數據係 被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 155366.doc -203 - 201124403 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100°/。溶劑A/0°/。溶劑B至〇〇/〇 溶劑A/100%溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨’而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸錄。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 式測足。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA ,溶劑 B=95% CH3CN/5% Η20/〇·1% TFA， 開始％ B = l〇，最後％ B=l〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters C-18，4.6χ150毫米，3.5微米，Rt=15 69分鐘，純度=97% ; 管柱：Waters XBddge苯基管柱4.6xl5〇毫米，微米， Rt=13.95分鐘，純度=98%。
Ν·甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 (R)-2-(4-氟苯基）-5-(3-(4-異 $ 其 4 ς „ V兵丙基·4,5·二氫嘮唑-2-基）苯基）- 於室*溫下，將氣化辞（8毫克，_毫莫耳）添加至5·(3_ 氰基苯基）-2-(4-氟苯基）_Ν_甲夷 Τ巷本并呋喃-3-羧醯胺（40毫 克，0.108毫莫耳）與（r)_2_ 胺暴甲基丁-1-醇（111毫克， 1.08毫莫耳）在PhCi (3毫 2〇〇〇Γ^„ . 宅升）中之正在攪拌溶液内。使其在 200 C下接受微波照射！小 f 乂供兩次交互作用。使混合 155366.doc •204- 201124403 物濃縮，且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經 適當緩衝之h2o/ch3cn梯度液，及濃縮，而得標題化合物 (13毫克 ’ 25%)。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 8.24 (1H, s), 7.93-7.99 (2H, m), 7.89-7.93 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.26 (2H, t, J=8.55 Hz), 4.52 (1H, t, J=9.31 Hz), 4.30 (1H, t, J=8.09 Hz), 4.14-4.22 (1H, m), 2.98 (3H, s), 1.87-1.97 (1H, m), 1.04 (3H, d, J=7.02 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.71 Hz). LC-MS滯留時間1_64分鐘；m/z (MH+) : 457 e LC數據係被 記錄於裝有PHENOMENEX®Lunal0uC18 3.0χ50毫米管柱 之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis伯測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘’梯度液為1 00%溶劑a/ο%溶劑b至〇〇/0 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2O/0.1。/。三氟醋酸’而溶劑 b 為 1〇% h2O/90°/〇 MeOH/O.l% 三氟醋酸。MS數據係使用關於lc之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/5% H2〇/〇. 1 /ί> TFA，開始％b = i〇,最後％b = 1〇〇，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
WaterSSimfireC-18,4.6xl5(^*，3Wt^，Rt=i0.13* 鐘，純度=95% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4·6χ150毫 米’ 3.5微米’ Rt=l〇.58分鐘，純度=94%。 155366.doc •205 · 201124403
(S)-2-(4-氟苯基）-5-(3-(4-異丙基-4,5-二氫噚唑-2·基）苯基）- Ν-甲基苯并呋喃_3-羧醯胺 於室溫下’將氣化鋅（8毫克，0.054毫莫耳）添加至5-(3-氰基苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺（40毫 克，0.108毫莫耳）與（S)-2-胺基-3-曱基丁-1-醇（111毫克， 1.080毫莫耳）在PhCl (3毫升）中之正在攪拌溶液内。使其在 200°C下接受微波照射，以供兩次1小時迭代。使反應物濃 縮’且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當 緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（9毫 克，17%)。NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 8.24 (1H， s), 7.93-7.99 (2H, m), 7.89-7.93 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.26 (2H, t, J=8.70 Hz), 4.52 (1H, t, J=9.31 Hz), 4.30 (1H, t, J=8.09 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 2.98 (3H, s), 1.86-1.96 (1H, m), 1.04 (3H, d, J=6.71 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.71 Hz). LC-MS滯留時間：1.63分鐘；m/z (MH+) : 457。LC數據係 被記錄於裝有PHENOMENEX® Luna lOu C18 3·0χ50毫米管 柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長 為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條 件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/〇%溶劑B至 155366.doc -206- 201124403 0%溶劑A/100。/。溶劑b，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為1〇% MeOH/90% Η2Ο/0·1%三氟醋酸，而溶劑b為 10% H2〇/90% MeOH/CM〇/。 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% H20/〇.i% TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/5% H2O/0.1 °/〇 TFA，開始 ％ B= 10，最後。/〇 B = 1 〇〇，梯度液時間 =1 5分鐘’停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18, 4.6x150毫米，3_5微米，Rt=i0.06分 鐘，純度=95%;管柱：Waters XBridge笨基管柱4.6x150毫 米’ 3_5微米，Rt=l〇_53分鐘，純度=95〇/〇。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(2-異丁基- 2H-四唾-5-基）苯基）_N-甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 於100C下’將1-漠基-2-甲基丙烧（23毫克，0.169毫莫 耳）添加至5-(3-(1Η-四。坐-5-基）笨基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基 苯并吱°南-3-緩醯胺（35毫克’ 0.085毫莫耳）與Na2C03(18毫 克，0.169毫莫耳）在DMF (1毫升）中之正在攪拌溶液内。將 其攪拌過夜。使混合物濃縮，並於C18管柱上藉製備型逆 相HPLC純化’使用經適當緩衝之H20/CH3CN梯度液，及 155366.doc •207· 201124403 濃縮’而得標題化合物（15毫克，38%)。lfI NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49-8.56 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, 1=7.63 Hz), 7.99-8.04 (2H} m), 7.87-7.94 (2H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.70 (1H, t, J-7.63 Hz), 7.41 (2H, t, J=8.70 Hz), 4.62 (2H, d, J=7.32 Hz), 2.87 (3H, d, 1=4.27 Hz), 2.31-2.39 (1H, m), 0.95 (6H, 11—6.71出）.1>(：-^48滞留時間：2.09分鐘；111/7(^[11+): 470。LC數據係被記錄於裝有ρΗΕΝ〇ΜΕΝΕχ(& Luna <：18 3.(^50毫米管柱之811丨11^(12111^_1〇人8液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV uv_vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為i 〇〇%溶 劑A/0%溶劑b至〇。/。溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑八為 10¼ MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸，而溶劑 b 為 10〇/〇 H2〇/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。河8數據係使用關於之 MICROMASS®平台，以電噴霧模式測定。另外之hplc方 法.溶劑 A=5% CH3CN/95°/〇 H2〇/〇.l% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5。/。HaO/O.l。/。TFA，開始％ b = 10，最後％ B = 100 ’ 梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：^\^61^81111〜6(：-18,4.6><150毫米，3.5微米， Rt=16.08分鐘，純度=99% ;管柱：waters XBridge苯基管 柱4.6x150毫米’ 3.5微米’ Rt=i3.89分鐘，純度=99%。 155366.doc •208· 201124403
5 (3 (4’4 —曱基-4,5_二氫十坐_2_基）笨基）-2-(4-氟苯基）- 甲基苯并咬喃-3-竣醯胺 於13〇C下，將氯化鋅（1毫克）添加至5-(3-氰基苯基）_2_ (4-敗苯基）-N-曱基笨并呋。南_3_叛醯胺（4〇毫克，〇⑽毫莫 耳L、2胺基2-曱基丙小醇（1〇毫克，〇 1〇8毫莫耳）在卩… (3毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌7天。觀察到〜2〇% 轉化率。添加另外量之ZnC1 (8毫克）與2_胺基_2_曱基丙卜 醇（50毫克）， 並將反應物在微波中於2〇〇。(：下加熱1小時。反應已進展 〜50°/。。使混合物濃縮，且在矽膠（BI〇TAGE®，Et〇Ac/己 烧梯度液，Rf〜.2，在50% EtOAc/己烷中；溶離份收集， 在λ=254毫微米下）上’接著於ci8管柱上製備型逆相HPLC 純化，使用經適當緩衝之H20/CH3CN梯度液，及濃縮，而 得標題化合物（7毫克，14%)。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 8.24 (1H, s), 7.97 (2H, dd, J=8.09, 5.65 Hz), 7.93 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J=11.44, 8.39 Hz), 7.68 (2H, s), 7.57 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2H, t5 J=8.55 Hz), 4.25 (2H, s), 2.99 (3H，s)，1.42 (6H，s). LC-MS滯留時間 1.60分鐘；m/z (MH+) : 443。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u 〇18 4.6><50毫米管柱之811丨11^(12111^(1：-10八8液體層析儀上， 155366.doc •209- 201124403 使用在该測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇%溶 劑A/0%溶劑B至〇。/。溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 50/〇乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨，而溶劑B為 5% H20/950/〇 乙猜/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於lC之mICROMASS® 平台’以電噴霧模式測定。另外之Hplc方法：溶劑A=5% CH3CN/95。/。H2〇/〇.i〇/0 TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/50/〇 Η2Ο/0·1。/。TFA，開始。/〇 b=10，最後 ％ b = 100 ’ 梯度液時間 =15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： \\^6^8111^代（：-18，4.6><150毫米，3.5微米，1^=12.24分 鐘，純度=95% ;管柱：waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 米’ 3.5微米，Rt=i〇.〇2分鐘，純度=95%。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(2-異丙基·2Η·四唑-5-基）苯基）-N-甲基 苯并吱喃-3-叛醯胺 於100°C下，將2-碘化丙烷（29毫克，〇 169毫莫耳）添加 至5-(3-(1Η-四唑-5-基）苯基）_2_(4_氟苯基）·Ν_甲基苯并呋 喃-3-羧醯胺（35毫克，0.085毫莫耳）與Na2C〇3(18毫克， 0.169毫莫耳）在DMF (1毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪 155366.doc -210· 201124403 拌過夜。使混合物濃縮，並於C18管柱上藉製備型逆相 HPLC純化，使用經適當緩衝之h2〇/CH3CN梯度液，及濃 縮’而得標題化合物（12毫克，30%)。丨H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.49-8.57 (1Η, m), 8.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=7.32 Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 7.79- 7.83 (1H，m)，7.72-7.78 (1H，m)，7.70 (1H, t，J=7.78 Hz)， 7.41 (2H, t, J=8.70 Hz), 5.17-5.27 (1H, m), 2.87 (3H, d, J=4.58 Hz)，1.66 (6H，d，J=6.71 Hz). LC-MS滞留時間： 2.02分鐘；m/z (MH+) : 456。LC數據係被記錄於裝有 PHENOMENEX® Luna 10u C18 3.〇χ50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米 下之SPD-1OAV UV-Vis憤測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’梯度液為1 00%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2O/0.1%三I 醋酸，而溶劑B為10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5〇/〇 CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B = 95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA， 開始。/〇 B = 10 ’最後％ B=i〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：waters Sunfire (：-18’4.6><150毫米，3_5微米，111=15.35分鐘，純度=96%; 管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5微米， Rt=13.39分鐘，純度=97%。 155366.doc 21] 201124403
(R)-2-(4-氟苯基）-N-曱基_5_(3_(4_苯基_4,5•二氫w号唑_2基） 苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將氣化鋅（8毫克，0.054毫莫耳）添加至5_(3_ 氰基苯基）-2-(4-氟苯基）_N_甲基苯并呋喃_3_羧醯胺（4〇毫 克，0.108毫莫耳）與（R)_2-胺基_2_苯基乙醇（Μ8毫克， 1.080毫莫耳）在PhCl (3毫升）中之正在攪拌溶液内。使其在 200 C下接受微波照射1小時，以供兩次交互作用。使此物 質濃縮，並於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經 適當緩衝之i^O/CHsCN梯度液，及濃縮，而得標題化合物 (7毫克，13%)。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.33 (1H, s), 7.94-8.00 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=7.94 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.32-7.42 (6H, m), 7.26 (2H, t, J=8.55 Hz), 5.45 (1H, t, J=9.16 Hz), 4.94 (1H, t, J=9.31 Hz), 4.36 (1H, t, J=8.24 Hz), 2.97 (3H, s). LC-MS 滞留時間1.75分鐘；m/z (MH+) : 491。LC數據係被記錄於 裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6><50毫米管柱之81^11^(1211 LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米 下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至0%溶劑a/100% 155366.doc -212· 201124403 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘’其中溶劑A為5%乙赌/95% h20/10 mM醋酸 敍’而溶劑B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸敍。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。另外之HPLC方法：溶劑 A=5% Me〇H/95% H2O/10 mM 碳酸氫銨，溶劑B=95% MeOH/5% H2〇/l〇 mM碳酸氫敍， 開始％ B = 1 〇，最後％ B = 1 00，梯度液時間=丨5分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：pHENOMENEX®
Gemini C-18，4.6x150毫米，3微米，Rt=18 32分鐘，純度 = 97% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱 4.6x150毫米，3.5 微米’ Rt= 18.11分鐘，純度=97%。
(S)-2;(4-氟苯基）-N_甲基_5_(3_(4_苯基_4,5_二氫呤唑_2基） 苯基）苯并呋喃-3 -羧醯胺
克’ 0.135毫莫耳）與（S)_2·胺基·2苯基乙醇（93毫克 毫莫耳）在PhCl (3毫升）中之正在攪拌溶液内。 2〇〇t下接受微波照⑴小時，以供兩次交互作用。 克，0.135 毫莫耳）與（S)-2-胺基·2-苯基乙醇（93毫克，〇 675 :PhCl (3毫升）中之正在攪拌溶液内。使其在 質濃縮， ^文微波照& 1小日寺，以供兩次交互作用。使此物 且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經 ，使用經 155366.doc -213· 201124403 適當緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物 (16毫克，23%)。NMR (500 MHz，CD30D) δ ppm 8.33 (1Η, s), 7.94-8.00 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=7.94 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.32-7.42 (6H, m), 7.26 (2H, t, J=8.55 Hz), 5.45 (1H, t, J=9.16 Hz), 4.94 (1H, t, J=9.31 Hz), 4.36 (1H, t, J=8.24 Hz), 2.97 (3H, s). LC-MS 滯留時間1.76分鐘；m/z (MH+) : 491。LC數據係被記錄於 裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-1OAV UV-Vis谓測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑A/100% 溶劑B ’梯度液時間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸 敍’而溶劑B為5¾ Η20/95%乙腈/1〇 mM醋酸錄。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。另外之HPLC方法：溶劑 A=5% Me〇H/95% H2O/10 mM 碳酸氫録’溶劑B=95% MeOH/5% H2〇/l〇 mM碳酸氫链， 開始％ B = 10 ’最後。/〇 B = l〇〇 ’梯度液時間=15分鐘，停止 時間-18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：phenomENEX® 〇611^(：-18,4.6><150毫米，3微米，心：=18.32分鐘，純度 =99% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱 46xl5〇毫米，3 5 微米，Rt=l8.10分鐘，純度=99%。 155366.doc •214· 201124403
2-(4-氟苯基）-N-曱基_5_(3_(5_甲基· 哼二唑-2-基）苯 基）本弁p失喃-3 -叛酿胺 將DIEA (50微升，0 288毫莫耳）添加至pd(ph3p)4(6毫 克’ 4.79微莫耳）_、三氟甲烷磺酸（4-氟苯基）-3-(曱基胺曱 醯基）苯并呋喃-5-基酯（4〇毫克，0.096毫莫耳）、3-(5-曱基_ 1，3,4-〃号二嗤-2-基）笨基二羥基硼烷（29毫克，0.144毫莫耳） 中。在室溫下添加二氧陸園（1毫升）與水（2〇〇微升）。將反 應物加熱至90°C過夜。使混合物冷卻，並於^ 1 8管柱上藉 製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之h2〇/CH3CN梯 度液’及濃縮，而得標題化合物（丨6毫克，3 7%)。！H NMr (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49-8.56 (1H, m), 8.24 (1H, s)，7.98-8.05 (4H，m)，7.93 (1H，s)，7.79-7.83 (1H，m)， 7.68-7.76 (2H, m), 7.41 (2H, t, J=8.70 Hz), 2.87 (3H, d, J=4.58 HZ)，2·62 (3H，s). LC_MS滯留時間：！ 41 分鐘；m/z (MH_) · 426 ° LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC_1〇AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之spD_丨〇AV uv_vis偵測 器抓用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為丨〇〇%溶 劑A/〇%溶劑8至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑b，梯度液時間為2分 鐘保持時間為i分鐘及分析時間為3分鐘，其巾溶劑A為 155366.doc •215· 201124403 5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台，以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/50/0 H2O/0.1% TFA，開始％ B=10，最後。/〇 B = 100，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18，4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=12.96分 鐘，純度=95%;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 米，3.5毫米，Rt=11.53分鐘，純度=94%。
6-(環丙烷磺醯胺基）-2-(4-氟苯基）-Ν·曱基-5-(3-(2-苯基丙_ 2·基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將氯化環丙烷磺醯（8微升，0.058毫莫耳）添 加至6-胺基-2-(4-氟苯基）-Ν-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基胺曱 醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺（20毫克，0.038毫莫耳）在ρ比 啶（0.5毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌2小時。使混 合物濃縮，於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經 適當緩衝之H20/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物 (17毫克，70%)。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 8.41 155366.doc • 216- 201124403 (1H，XH7.91_8.01(3H，m)，7 78_7 86 (2Hm) 76i- 7.71 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.41-7.49 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.18 (1H, t, J=6.87 Hz), 2.94 (3H, s), 2.34-2.43 (1H, m), 1.77 (6H, s), 0.8〇-l.〇3 (4H, m). LC-MS 滯留時間：1_53分鐘；m/z (MH+): 626。LC數據係被記錄 於裝有 Waters XBridge 5u C18 4·6χ50 毫米管柱之 Shimadzu lc-ioas液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-IOAVUV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑8至〇%溶劑A/1〇〇% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% h2O/10 mM醋酸 敍’而溶劑丑為5% H20/95%乙腈/1〇 mM醋酸敍。MS數據 係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測 定。另外之HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95。/。CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始 0/〇 B = 10 ’最後°/〇 B = 1 00，梯度液時間=15分鐘，停止時間=i 8 分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18， 4.6x150毫米，3_5毫米’ Rt=15.40分鐘，純度=99% ;管 柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5毫米， Rt=12.65 分鐘，純度=99%。
155366.doc -217- 201124403 2_(4_氣苯基）-N-甲基·5_(3·(5_甲基up号二。坐々基）苯 基）苯并呋喃-3-羧醯胺 將DIEA (5〇微升，0.288毫莫耳）添加至Pd(Ph3P)4(6毫 克，4·79微莫耳）、三氟曱烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱 醯基）苯并呋喃_5·基酯（4〇毫克，〇 〇96毫莫耳）、3 (5甲基_ 1，3,4-〃亏二唑-2-基）苯基二羥基硼烷（29毫克，〇 144毫莫耳） 中。在室溫下添加二氧陸園（799微升）與水（160微升）。將 反應物加熱至90。(：過夜。使混合物冷卻，並藉製備型 HPLC純化’獲得標題化合物（16毫克，37%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49-8.56 (1H, m), 8.24 (1H, s), 7.98-8.05 (4H, m), 7.93 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 7.68-7.76 (2H，m)，7.41 (2H，t，J=8.70 Hz), 2.87 (3H，d， J=4.58 Hz)’ 2.62 (3H，s). LC-MS滯留時間：1·41 分鐘；m/z (MH_) : 426 ° LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u 使用在镇測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇0/〇溶 劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑a為 5%乙腈/95。/。H2〇/l〇 mM醋酸銨’而溶劑b為5% H20/95% 乙猜/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電喷霧模式測定《分析HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA ’ 溶劑 B = 95〇/〇 CH3CN/5% H2O/0’ 1 % TFA ’開始％ B = 10 ’最後％ β = ι 〇〇，梯度液時間 155366.doc •218· 201124403 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： Waters Sudire C-18, 4.6xl5〇毫米，3 5微米，R_i2 96分 鐘，純度=95% ;管柱：偏⑴XBri(Jg4基管柱4 6χΐ5〇毫 米’ 3·5微米’ Rt=il 53分鐘，純度=94%。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(3-異丙基_1，2,4_呤二唑-5-基）笨基） 曱基苯并咬喃·3 -竣醜胺 於室溫下，將甲醇鈉（33毫克，0.620毫莫耳）添加至3_(2_ (4-氟笨基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并吱喃_5_基）笨甲酸甲酯 (50毫克’ 0.124毫莫耳）與（ζ)-Ν’-經基異丁酿亞胺酿胺（38 毫克’0.372耄莫耳）在£；1;〇^[(2.5毫升）中之正在檀拌聚液 内。使混合物在160°C下接受微波照射5分鐘。使混合物濃 縮，且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當 缓衝之H2〇/cH3Cn梯度液，及濃縮，而得標題化合物（u 毫克，20%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8 46_ 8.54 (1H, m)5 8.35 ( 1H, s), 8.11 (1H, d, J=7.78 Hz), 7.97. 8.08 (3H，m), 7.92-7.97 (1H，m)，7.73-7.84 (3H，m)，7·4〇 (2H，t，J=8.91 Hz), 3.12-3.23 (1H，m)，2·87 (3H，d, J=4.52 Hz)，1.36 (6H，d，J=7.03 Hz). LC-MS滯留時間：1 8〇 分 鐘；m/z (MH+) : 456。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體 155366.doc -219- 201124403 層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_i〇AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度 液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘， 其中/容劑A為5%乙赌/95% H1〇/l〇 mM醋酸録，而溶劑b為 5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。河8數據係使用關於之 MICROMASS®平台’以電喷霧模式測定。另外之hPLC方 法：溶劑 A=5°/。CH3CN/95% H2O/0.1。/。TFA，溶劑 B=95〇/〇 CH3CN/5。/。H2O/0.1。/。TFA，開始％ B = 10，最後％ B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=i 8分鐘，流率=丨毫升/分 鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4_6χ150毫米，3.5毫米， 心=16.33分鐘，純度=99%;管柱：\\^奶又81^§6苯基管 柱4.6><150毫米，3.5毫米，1^=13.72分鐘，純度=99%。
155366.doc -220· 1 -(4 -氟苯基）-Ν-甲基- 5-(3-(3-苯基-1,2,4-11号二〇坐_5·基）苯 基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將甲醇鈉（33毫克，0.620毫莫耳）添加至3_(2_ (4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸甲醋 (50毫克’ 0.124毫莫耳）與（Ζ)-Ν’-經基苯并醯亞胺醢胺（51 毫克’ 0.372毫莫耳）在EtOH (2.5毫升）中之正在攪拌漿液 内。使混合物在160。(：下接受微波照射5分鐘。使混合物濃 201124403 縮，並於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當 緩衝之H20/CH3CN梯度液’及濃縮’而得標題化合物（8.7 毫克，14%)。111讀尺（400 ^1扭譲8〇-(16)5卯〇1 8 49_ 8.56 (1H, m), 8.44-8.49 (1H, m), 8.19-8.25 (1H, m), 8.13-8.18 (2H, m), 8.07-8.12 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 7.98 (1H, s), 7.76-7.86 (3H, m), 7.59-7.68 (3H, m), 7.41 (2H t J=8.91 Hz)’ 2·88 (3H’ d，J=4.77 Hz)· LC-MS滯留時間： 1·94分鐘；m/z (MH+) : 490 〇 LC數據係被記錄於裝有
Waters XBHdge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu [Ο- ΐ 0AS 液體層 析儀上 ，使 用在 偵測器 波長為 220 毫微 米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至0%溶劑A/100。/。溶 劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間 為3分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸錢， 而溶劑6為5% H2〇/95%乙腈/10 mM醋酸铵。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另 外之 HPLC 方法：溶劑 A = 5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA， 溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始％ B = 10，最 後°/〇 B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流 率=1 毫升 / 分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4.6x150 毫 米’ 3.5毫米，Rt=l 7.39分鐘，純度=99% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=14.58分鐘， 純度=98%。 155366.doc -221 · 201124403
2-(4-氟苯基）-Ν·甲基-5-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）苯基）笨 并呋喃-3-羧醯胺
於室溫下，將MeOH (1毫升）中之2-酮基-2-笨乙醛水合 物（10毫克，0.066毫莫耳）添加至2-(4·氟苯基）-5-(3-甲醯基 苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺（20毫克，0.054毫莫耳）與 醋酸銨（25毫克，0.324毫莫耳）在MeOH (1毫升）中之正在攪 拌溶液内。將其搜拌過夜。使反應物於C18管柱上藉製備 型逆相HPLC純化’使用經適當緩衝之h2〇/CH3CN梯度 液’及濃縮’而得標題化合物（6.5毫克，24%)。4 NMR (500 MHz’ DMSO-d6) δ ppm 12.82 (1H，寬廣 s·), 8.51-8.58 (1H，m)，8.35 (1H,寬廣 s.)，7.98-8.07 (3H，m), 7.93-7.97 (1H, m), 7.76-7.90 (4H, m), 7.72 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.36-7.45 (4H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 2·88 (3H，d，J=4.58 Hz). LC-MS滞留時間：1.57分鐘；m/z (MH+) : 488。LC數據係被記錄於裝有ρΗΕΝ〇ΜΕΝΕχ® 1^加1〇11(：18 3.0><50毫米管柱之_1^(12111^_1〇八8液體層 析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下之SpD1〇AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/ο%溶劑Bi〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度 155366.doc -222- 201124403 液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘， 其中溶劑A為10% MeOH/90%仏〇/0.1%三氟醋酸，而溶劑 B為10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS數據係使用關 於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之 HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H20/〇.l% TFA，溶劑 B=95〇/〇 CH3CN/5。/。H2O/0.10/o TFA，開始％ b=10，最後 ％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i 毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4.6x150毫米， 3.5毫米 ’ Rt=9.54分鐘，純度=96% ;管柱：WatersXBridge笨 基管柱4.6x150毫米，3_5毫米，心=1〇 41分鐘，純度 = 97%。
HN
5-(3-(1-(1，3,4-嘍二唑_2·基胺基）_2_曱基-；1_酮基丙烷_2_基 胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν·甲基苯并吱味·3·缓酿胺 於室溫下，將DIEA (44微升，0.253毫莫耳）添加至2·(3_ (2-(4-氟苯基）-3_(曱基胺甲醯基）苯并呋喃·5_基）苯甲醯胺 基）-2-甲基丙酸（40毫克，〇〇84毫莫耳）、塞二唾_2_胺 (17.05毫克，0.169毫莫耳）在1)1^17(843微升）中之正在攪拌 溶液内。添加NaH (17毫克，0.422毫莫耳），且漿液係在1〇 155366.doc 223. 201124403 分鐘後變成透明溶液。將㈣拌過夜。使反應物於⑴管 柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之 H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（22毫克， 桃）。iH NMR (500 MHz，DMS0_d6) s ppm l2 44 (ih，寬 廣^⑽㈤，寬廣 S.)，8.78(1H，寬廣 s ) 8 47 8 57 (ih， m)，8.30 (1H，s)，7.97_8·04 (2H，m)，7 88·7 % (3h，⑷， 7.75-7.84 (2H，m)，7.61 (1H，t，J=7 78 Hz)，7 41 (2H，认 2.86 (3H’ d，J=4.88 Hz)，^ (6H，s) lc ms滞留時間：’ 1.57分鐘；m/z (MH+) : 488。Lc數據係被記錄於裝有 PHENOMENEX® Luna lOu C18 3·〇χ5〇毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD-l〇AVUV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘’梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為10% Me〇H/90% H2O/0.1%三氣 醋酸，而溶劑B為10% H2O/90% MeOH/O.l%三乳醋酸。Ms 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H2〇/ 0.1% TFA ’ 溶劑B=95% CH3CN/5% Η20/〇·1〇/〇 TFA，開始％ B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=i8 分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire CM8， 4.6x150毫米，3.5毫米’ Rt=l 1.23分鐘，純度=97% ;管 柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5毫米，
Rt=10.56分鐘，純度=96%。 155366.doc 224· 201124403
5-(3-(1Η->»比》坐-5-基）苯基）-2-(4 -氟苯基）-N-曱基笨并咬。南_3- 羧醯胺
將碳酸鉋（234毫克，0.719毫莫耳）添加至pd(ph3p)4 (20.77毫克，0.018毫莫耳）、三氟曱烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（150毫克，0.359毫莫 耳）、5-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）· 1H-吡唑（146毫克，0.539毫莫耳）中。在室溫下添加二氧陸 圜（3毫升）與水（599微升）。將反應物加熱至9〇°C過夜。以 EtOAc稀釋混合物，且以飽和NaHC03與飽和NaCl洗務。 使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，並藉由以 Et2〇研製而純化，獲得標題化合物〇4〇毫克，92%)。lH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 13.40 (1H，寬廣 s) 12.91 (1H,寬廣3.)，8.45-8.55 (出，111)，8.13(111，3)，7.97- 8.08 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.73-7.85 (4H, m), 7.59. 7.67 (1H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 6.84 (1H,寬廣 s.)，2.87 (3H, d，J=4.52 Hz). LC-MS滯留時間： 1.41分鐘；m/z (MH+) : 412 ^ LC數據係被記錄於裝有 Waters XBHdge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu Lc_ 10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/ 155366.doc -225- 201124403 分鐘’梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑8至0%溶劑A/100%溶 劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間 為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇 mM醋酸銨， 而溶劑B為5。/。H2〇/95%乙腈/10 ηιΜ醋酸敍。MS數據係使 用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另 外之HPLC方法.溶劑 A=5% CH3CN/95。/。H2〇/〇.l% TFA， 溶劑 B=95〇/〇 CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始。/〇 B=10，最 後％ B -1 0 0 ’梯度液時間=i 5分鐘，停止時間=i 8分鐘，流 率=1毫升/分鐘。管柱：1\^16^8111^代（：-18，4.6><150毫 米，3.5毫米，Rt=l 1.86分鐘，純度=97% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=i〇.97分鐘， 純度=99%。
5-(3-(1-苄基-1H-吡唑-5-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并 呋喃-3-羧醯胺 於100°C下，將（溴基甲基）苯（17毫克，0.097毫莫耳）添加 至Na2C03(ll毫克’ 0.097毫莫耳）與5-(3-(1Η-吡唑-5-基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺（2〇毫克， 0.049毫莫耳）在DMF (486微升）中之正在攪拌溶液内。將其 攪拌過夜’過濾’並於C18管柱上藉製備型逆相fjPLC純 化，使用經適當緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得 155366.doc •226· 201124403 標題化合物（8.6毫克，35%)。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.49-8.57 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.51 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.34-7.43 (4H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=2.44 Hz), 5.41 (2H, s), 2.86 (3H, d, J=4.58Hz)·LC-MS滞留時間：2.00分鐘；m/z(MH+): 502。LC數據係被記錄於裝有PHENOMENEX® Luna l〇u C18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1 0AV UV-Vis傾測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為！ 〇〇%溶 劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑b，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 10〇/〇 MeOH/90°/。H2O/0.1°/。三氟醋酸，而溶劑 B為 10〇/〇 H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。]^8數據係使用關於匕^之 micromass®平台，以電喷霧模式測定。另外之Ηριχ方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% Η2〇/〇.1% TFA，溶劑 β = 95% CH3CN/5% Η20/Ο·1〇/〇 TFA ’ 開始％ Β = 1〇，最後％ Β = 1〇〇， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升"分 鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4.6χ15〇毫米，3 5毫米， Rt=15.47 分鐘，純度=99% ;管桎：Waters XBridge 苯基管 柱4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=13_77分鐘，純度=1〇〇%。 155366.doc -227· 201124403
2- (4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(2-甲基-1-(5-曱基_ιη-吡唑_3_基 胺基）-1-酮基丙烷-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_ 於室溫下，將DIEA (28微升，0.158毫莫耳）添加至2_(3_ (2-(4-氟笨基）-3-(甲基胺甲醯基）笨并吱喃_5_基）苯曱酿胺 基）-2-曱基丙酸（25毫克，0.053毫莫耳）、5-甲基-1Η-吡唑_ 3- 胺（11毫克，0.105毫莫耳）在DMF (527微升）中之正在攪 拌溶液内。將其攪拌30分鐘。添加NaH (11毫克，0.263毫 莫耳）’並將反應物攪拌過夜。將混合物以一滴Me〇H處 理，且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當 緩衝之p^o/CHgCN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（6 4 毫克 ’ 21%)。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 11.90 (1H，寬廣 s.)，9.84 (1H，寬廣 s·)，8.51-8.56 (1H，m)，8.41 (1H，寬廣3.)，8.23-8.28 (111，111)，7.98-8.03(211，111)，7.86- 7.93 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 6.28 (1H,寬廣 s·)，2.87 (3H，d， J=4.88 Hz), 2.17 (3H，s)，1.54 (6H，s). LC-MS滯留時 間：1.56分鐘；m/z (MH+) : 554 » LC數據係被記錄於裝 有 PHENOMENEX® Luna 10u C18 3·〇χ50 毫米管柱之 155366.doc •228· 201124403
Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-1 OAV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇0%溶劑a/ο%溶劑3至0% 溶劑A/100%溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為i分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為1 〇% MeOH/90% Η2Ο/0·1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% H2O/90% MeOH/O 1% 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS^平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA ’ 溶劑 B=95% CH3CN/50/。 H2O/O.I% TFA ’開始％ B=10 ’最後％ B = l〇〇，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18，4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=i〇.47分 鐘，純度=97%;管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫 米，3.5毫米，Rt=9.58分鐘，純度=96%。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(2-甲基-1-(3-曱基異嘮唑基胺 基）-1-酮基丙烷-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將DIEA (28微升’ 0.158毫莫耳）添加至2_(3_ (2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）笨并呋喃-5-基）苯甲醯胺 155366.doc .229- 201124403 基）-2-甲基丙酸（25毫克，0.053毫莫耳）、3-甲基異呤唑_5_ 胺（11毫克，0.105毫莫耳）在DMF (527微升）中之正在攪拌 溶液内。將其授拌30分鐘。添加NaH (11毫克，0.263毫莫 耳），並將反應物攪拌過夜。將混合物以一滴Me〇H處理， 且於C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝 之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（3 3毫 克，11%)。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.18-8.24 (1H, m), 7.93-8.00 (3H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 2.98 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.65 (6H，s). LC-MS滯留時間：i.69 分鐘，m/z (MH+) : 555。LC數據係被記錄於裝有 卩1^1^〇]^仙乂@1^113 1〇11(：18 3.0><50毫米管柱之阳111此11 LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為220毫微米 下之SPD-1OAV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑a/ 1 〇〇〇/〇 溶劑B，梯度液時間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/900/〇 H2O/0.1o/0三氣 醋酸’而溶劑B為10%H2〇/90% MeOH/0.1%三氟醋酸。ms 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/950/。 Η2〇/〇·1% TFA’ 溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA， 開始°/〇 B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：waters Sunfire C-18’ 4.6x150 毫米 ’ 3.5 毫米 ’ Rt= 12.〇9 分鐘，純度= 155366.doc -230- 201124403 100% ;管柱：Waters XBridg4基管柱 4 6xl5〇 毫米 毫米’ Rt= 11.1 8分鐘，純度=99%。
2-(4-氟苯基）_N_甲基_5_(3_(2·甲基_1-(5_甲基異吟唑基胺 基）-1-酮基丙烷-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3·羧醯胺 於至/皿下，將DIEA (28微升，0.158毫莫耳）添加至2_(3_ (2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5_基）苯曱醯胺 基）-2-曱基丙酸（25毫克，0.053毫莫耳）、5-甲基異喝唑_3_ 胺（11毫克’ 0.105毫莫耳）在DMF (527微升）中之正在攪拌 溶液内。將其攪拌3〇分鐘。添加NaH (11毫克，0.263毫莫 耳並將反應物攪拌過夜。將混合物以一滴MeOH處理， 且於C18管柱上藉製備型逆相hplC純化，使用經適當緩衝 之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（28毫 克 ’ 9%)。NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17-8.25 (1Η，m)，7.92-8.00 (3Η，m)，7.83-7.91 (2Η，m)，7.66-7.76 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2H, t, J=8.85 Hz), 6.63 (1H, s), 2.98 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.65 (6H, s). LC-MS滯留時間：169分鐘；m/z (MH+) : 555。LC數據係被 記錄於裝有 PHENOMENEX® Luna 1〇11(：183.0><50毫米管柱 155366.doc •231 · 201124403 之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑b至〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% H2O/90% Me〇H/〇.l〇/。 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電噴霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B = 10，最後％ B = l〇〇，梯度液時間 =15分鐘’停止時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱： 貿316^81111打代（：-18,4.6><150毫米，3.5毫米，1^=12.2〇分 鐘，純度=95% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4_6χΐ50毫 米，3.5毫米，Rt=ll.30分鐘，純度=9〇%。
155366.doc -232· 201124403 基）-2-甲基丙酸（25毫克’ 0.053毫莫耳）、1，2,4-三畊-3-胺 (11毫克’ 0.105毫莫耳）在DMF (527微升）中之正在攪拌溶 液内。將其攪拌3〇分鐘。添加NaH (11毫克，0.263毫莫 耳）’並將反應物攪拌過夜。將混合物以一滴Me〇H處理， 且於C18管柱上藉製備型逆相hplC純化，使用經適當緩衝 之H2〇/CH3CN梯度液’及濃縮，而得標題化合物（74毫 克 ’ 25%)。NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58-8.63 (1Η, m), 8.22-8.26 (1H, m), 7.93-8.00 (3H, m), 7.85-7.93 (2H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.27 (2H，t，J=8.85 Hz)，2.98 (3H，s)，1.72 (6H，s). LC-MS滞留 時間：1.56分鐘；m/z (mh+) : 553。LC數據係被記錄於裝 有 PHENOMENEX® Luna 10u C18 3·〇χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘’梯度液為1〇0%溶劑a/ο%溶劑b至〇% /谷劑A/1 00%溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2O/0.1% 三氟醋酸’而溶劑 b 為 10% H2O/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台， 以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H2O/0.1o/0 TFA，溶劑 B = 95。/。CH3CN/5% Η2〇/〇·1% TFA ’開始％ B = 10 ’最後％ B=100，梯度液時間 =15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18 ’ 4.6x150 毫米，3_5 毫米，Rt=9.65 分 155366.doc -233 · 201124403 鐘，純度=97% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱4 6χ15〇毫 米，3·5毫米，Rt=9.58分鐘，純度=97%。
2-(4-氟笨基）-N-甲基_6_(Ν·甲基甲基磺醯胺基）_5_(3_(2苯 基丙-2-基胺甲醯基）苯基）笨并呋喃_3_羧醯胺 於室溫下，將氣化草醯（22微升，〇25〇毫莫耳）添加至2_ (4-氟苯基）-6-(Ν-甲基甲基磺醯胺基）·5_(3_(2_苯基丙_2_基 胺甲醯基）笨基）苯并呋喃_3_羧酸（5〇毫克，〇〇83毫莫耳）在 DCE(832微升）中之正在攪拌溶液内。添加DMF(3微升， 0.042毫莫耳ρ將混合物攪拌3〇分鐘，濃縮，並以1111?稀 釋。添加DIEA (59微升，0.333毫莫耳）與甲胺（208微升， 0.416毫莫耳，2Μ，在THF中）。將其攪拌過夜。wEt〇Ac 稀釋混合物，且以飽和NaHC〇3與飽和NaC1洗滌。使有機 相以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，並於c丨8管柱上藉 製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之H2〇/CH3CN梯 度液，並濃縮，而得標題化合物（11毫克，2〇%) β 1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46-8.56 (1Η, m), 8.36 (1H, s)，7.97-8.05 (3H，m)，7.94 (1H，s)，7.86 (1H，d，J=7.78 Hz)，7.59-7.67 (2H，m)，7.53 (1H，t，J=7.65 Hz)，7.35-7.42 155366.doc -234- 201124403 (4H，m)，7.29 (2H，t，J=7.78 Hz)，7.17 (1H，t，J=7_28 Hz), 3.06 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.52 Hz), 1.69 (6H，s). LC-MS/i^ 留時間：ι·5ΐ 分鐘；m/z (MH+): 614。 LC數據係被5己錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米 管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條 件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/〇%溶劑b至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑b為5% H20/95%乙腈/1〇 mM醋 酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電 喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/ 950/。Η20/〇·1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H20/0.1〇/〇 TFA，開始％ B==10，最後％ B = 100，梯度液時間=15分 鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：waters
Sunfire C-18，4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=12.89分鐘，純 度=92% ;管柱：waters XBridge苯基管柱4·6χ 1 50毫米， 3.5毫米，Rt= i2.ll分鐘，純度=91 %。
5-(3-(第三-丁基胺曱酿基）苯基）-2-(4-氟笨基）·6-(Ν-(2-經 155366.doc -235- 201124403 乙基）甲基磺醯胺基）-N-曱基苯并呋喃-3_羧醯胺 於室溫下，將第三-丁基胺（21微升，0.195毫莫耳）添加 至 HATU (45 毫克，0.117 毫莫耳）、DIEA (41 微升，0.234 毫 莫耳）及3-(6-(N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）甲 基磺醯胺基）-2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5_ 基）苯甲酸（50毫克’ 0.078毫莫耳）在DMF (780微升）中之正 在攪拌溶液内。將其攪拌1小時。以Et〇Ac稀釋混合物，並 以飽和NaHC03與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S04脫水 乾燥，過濾’及濃縮，並於C18管柱上藉製備型逆相HPLC 純化，使用經適當緩衝之H20/CH3CN梯度液，及濃縮，而 得標題化合物（11毫克，23%) »NMR (500 MHz, CD30D) δ ppm 8.04 (1H，寬廣3.)，7.94-8.02 (21^111)，7.77- 7.86 (2H, m)5 7.66-7.73 (2H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.78-2.87 (1H, m), 1.47 (9H, s). LC-MS滞留時間：1.57分鐘；m/z (MH+) : 582。LC數據係被 記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV υν-Vis偵測器。採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑a/ο%溶劑bs〇% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘’保持時間為 鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% ϋ2〇/1〇 mM醋酸銨’而溶劑β為5% Η20/95%乙腈/10 mM酷酸録。 MS數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模 155366.doc •236· 201124403 式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA ’ 溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA， 開始％ B = 10 ’最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters sunfire C-18，4.6x150 毫米，3.5 毫米，Rt= 10.88 分鐘，純度= 97% ;管柱：Waters XBridge苯基管柱 4.6x150毫米，3.5 毫 米，Rt=10.27分鐘，純度=96%。
2-(3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）笨基）_ 4-曱基-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 將碳酸铯（234毫克，0.719毫莫耳）添加至pd(Ph3P)4(27.7 毫克，0.024毫莫耳）、三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基 胺曱醯基）苯并呋喃-5-基酯（200毫克，0.479毫莫耳）、4-甲 基-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧硼伍園-2-基）苯基）_ih-咪唑-5-羧酸乙酯（171毫克，0.479毫莫耳）中《在室溫下添 加二氧陸圜（4毫升）與水（800微升）。將反應物加熱至9〇°c 過夜。以醋酸乙酯稀釋混合物，並以飽和NaHC03與飽和 NaCl洗務。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾、，且濃縮， 及在矽膠上純化（BIOTAGE®，EtOAc/己烷梯度液，溶離份 收集’在λ=254毫微米下），獲得標題化合物（6.8毫克， 155366.doc 237· 201124403 3%) 〇 JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (0.34H, s), 12.96 (0.66H, s), 8.54 (1H, q, J=4.48 Hz), 8.50 (0.32H, s), 8.24 (0.68H, s), 8.10 (0.31H, d, J=7.93 Hz), 7.97-8.04 (2H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 7.79-7.84 (1.35H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 4.33 (0.65H, q, J=7.22 Hz), 4.25 (1.42H, q5 J=7.22 Hz), 2.87 (3H, d, J=4.88 Hz), 2.55 (2H, s), 2.45 (1H, s), 1.34 (1H, t, J=7.02 Hz)，1.31 (2H，t，J=7.17 Hz). LC-MS滯留時間：1.46 分鐘；m/z (MH+) : 498。LC數據係被記錄於裝有Waters 乂814<1层6 511€；18 4.6><50毫米管柱之8]11111&<12111^€!-10八8液體 層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑a/ 1 〇〇%溶劑b，梯度 液時間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘， 其中溶劑A為5¾乙腈/95% Η? 0/10 mM醋酸敍，而溶劑b為 5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於！X之 MICROMASS®平台’以電喷霧模式測定。另外之hplc方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 b=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·10/〇 TFA ’ 開始％ B = 10，最後％ b = 1〇〇， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=1 8分鐘，流率=丨毫升/分 鐘。管柱：Waters XBridge苯基管柱4.6x150毫米，3.5毫 米 ’ Rt=9.90分鐘，純度=990/〇。 155366.doc -238· 201124403
2-(4-氟苯基）_6-(N-(2-羥乙基）曱基磺醯胺基）-N-曱基-5-(3-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯胺 於室溫下，將1-(吡啶-2-基）環丙胺二鹽酸鹽（24毫克， 0.114毫莫耳）添加至HATU (54毫克，0.142毫莫耳）、DIEA (50微升，0.285毫莫耳）及3-(2-(4-氟苯基）-6-(N-(2-羥乙基） 甲基磺醯胺基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸（50 毫克’ 0.095毫莫耳）在DMF (950微升）中之正在攪拌溶液 内。將其攪拌1小時。以EtOAc稀釋混合物，並以飽和 NaHC03與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S04脫水乾燥， 過濾，且濃縮，及在C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化， 使用經適當緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，及濃縮，而得標題 化合物（20毫克，32%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppra 9.20 (1Η，s)，8.49-8.57 (1Η，m)，8.45 (1Η，d, J=3.97 Hz)，7.97-8.05 (3H，m)，7.96 (1H，s)，7.94 (1H，d，J=7.93
Hz)，7.80 (1H, d，J=7.93 Hz)，7.64-7.69 (1H，m)，7.63 (1H, s)，7.56 (1H，t，J=7.63 Hz)，7.37-7.47 (3H，m)，7.15 (1H， dd，J=6.41, 4.88 Hz)，4.91 (1H，寬廣 s.)，3.51-3.60 (1H，m), 3.22 (3H，s), 2.89-2.98 (3H, m)，2.81 (3H，d)，1.50-1.60 (2H，m)，1.23-1.33 (2H, m). LC-MS滞留時間·· 137分鐘； 155366.doc • 239- 201124403 m/z (MH+) : 643。LC數據係被記錄於裝有 Waters XBridge 5u C18 4.6χ50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV uv_vis 偵測器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為 100%溶劑A/0%溶劑3至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時 間為2分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中 /谷劑A為5。/。乙腊/95% H2O/10 mM醋酸錄，而溶劑B為5% H2〇/95。/。乙腈/1〇爪河醋酸銨。河8數據係使用關於lc之 MICROMASS®平台’以電喷霧模式測定。另外之hplc方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5〇/〇 H20/〇.l% TFA，開始。/〇 B = l〇，最後％ B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分 鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4.6x150毫米，3.5毫米， Rt=7.17分鐘，純度=98%;管柱：Waters XBridge苯基管柱 4.6x1 50毫米，3.5毫米，Rt=7.89分鐘，純度=99%。
2-(4-氟苯基）·6-(Ν-(2-羥乙基）曱基磺醯胺基）-N-曱基-5-(3-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下，將1-苯基環丙胺鹽酸鹽（16毫克，0.091毫莫 耳）添加至《^丁1；(43毫克，0.114毫莫耳）、01£八（40微升， 155366.doc •240· 201124403 0.228毫莫耳）及3-(2-(4-氟苯基）-6-(N-(2-經乙基）甲基續醯 胺基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸（4〇毫克， 0.076毫莫耳）在DMF (7 60微升）中之正在擾拌溶液内。將其 攪拌1小時。以EtOAc稀釋混合物，並以飽和NaHC03與飽 和NaCl洗滌。使有機相以NaJO4脫水乾燥，過渡，且濃 縮，及在C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當 緩衝之HzO/CH^CN梯度液’並濃縮，而得標題化合物（22 毫克，44%)。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (1Η，s)，8.49-8.56 (1Η，m)，7.97-8.05 (3Η，m)，7.95 (1Η，s)， 7.90 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.62 (1H, s), 7.54 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.28 (2H, t, J=7.63 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=7.32 Hz), 4.90 (1H, t, J=5.19 Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.21 (3H, s), 2.88-2.96 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=4.58
Hz)，1.22-1.32 (4H，m). LC-MS滯留時間：1.57分鐘；m/z (MH+) : 642。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u (：18 4.6><50毫米管柱之3]1丨111&<^111^(：-10入8液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1OAV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為i 〇〇〇/。溶 劑A/0%溶劑8至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H20/950/〇 乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之MICROMASS® 平台’以電喷霧模式測定。另外之HPLC方法：溶劑A=5% 155366.doc •241 · 201124403 CH3CN/95% H2〇/〇.i% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA ’開始％ B=i〇 ’最後％ b = i〇〇，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=i8分鐘，流率=i毫升/分鐘。管柱：
Waters Sunfire C-18，4.6x150毫米，3.5毫米，Rt=u.28分 鐘，純度=99% ;管柱：waters XBridge苯基管柱4.6x1 50毫 米，3.5毫米’ Rt=i〇.86分鐘，純度=98%。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(1-(4-氟苯基）環丙基胺曱醯基）苯基）_6_ (Ν-(2·羥乙基）曱基磺醯胺基）-N-曱基苯并呋喃_3_叛醯胺 於室溫下’將1-(4-氟苯基）環丙胺鹽酸鹽（22毫克，0.114 毫莫耳）添加至HATU (54毫克’ 0.142毫莫耳）、DIEA (50微 升’ 0.285毫莫耳）及3-(2-(4-1苯基）·6-(Ν-(2-經乙基）曱基 磺醯胺基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃基）苯曱酸（5〇毫 克’ 0.095毫莫耳）在DMF(95〇微升）中之正在搜拌溶液内。 將其搜掉1小時。以EtOAc稀釋混合物，並以餘和NaHC〇3 與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾、，且 濃縮，及在C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適 §緩衝之H；2〇/CH3CN梯度液’並》農縮，而得標題化合物 (30毫克，47%)。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (1Η, s), 8.49-8.55 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m) 7 97-7 98 155366.doc -242· 201124403 (1H，m)，7.95 (1H，s)，7.88 (1H，d，J=8.24 Hz)，7.78 (1H，d， J=7.93 Hz), 7.61 (1H，s)，7.53 (1H，t，J=7.78 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 4.90 (1H, t, J=5.04 Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.20 (3H，s)，2·93 (2H，寬廣 s.), 2.81 (3H，d，J=4.58 Hz), 1.25 (4H，d，J=9.77 Hz). LC-MS滯留時間：1.60分鐘；m/z (MH+) : 660。LC數據係被記錄於裳有Waters XBridge 5u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1 OAV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1 〇〇。/0溶 劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分 鉉，保持時間為丨分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑八為 5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H2〇/95% 乙腊/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之 MICROMASS®平台，以電噴霧模式測定。另外之册…方 法：溶劑A=5% Ch3CN/95% h2〇/〇 1% tfa，溶劑b=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始％ B = 1()，最後％ B = ， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱·· Waters Sunfire C-18，4 6χ15〇毫米，3 5毫米， Rt=li.49分鐘，純度=99%;管柱：編⑺XBHdge苯基管 柱斗如⑼毫米’“毫米’心叫丨別分鐘’純度,％。 155366.doc •243- 201124403
2_(4·氟苯基）-5-(3-(2·(4_敦苯基）丙_2_基胺曱醯基）苯基）_6_ (N-(2-經乙基）曱基磺醯胺基）·Ν_甲基苯并咬喃_3_羧醯胺 於室溫下，將2-(4·氟苯基）丙-2_胺（18毫克，〇 U4毫莫 耳）添加至HATU (54毫克’ 0.142毫莫耳）、DIEA (5〇微升， 0.285毫莫耳）及2_(4_氟苯基）丙·2_胺（18毫克，〇 ιΐ4毫莫 耳）在DMF (950微升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌“、 時》以EtOAc稀釋混合物，並以飽和NaHC〇3與飽和 洗滌。使有機相以NazSO4脫水乾燥，過濾，且濃縮，及在 C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之 H2〇/CH3CN梯度液，並濃縮，而得標題化合物（18毫克， 28%) 〇 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50-8.56 (1Η, m), 8.31 (1H, s), 7.98-8.05 (3H, m), 7.96 (1H, s), 7.83 (1H, d, 1=7.63 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.62 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.09 (2H, t, 1=8.85 Hz), 4.90 (1H, t, J=5.19 Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.87-2.93 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=4‘58 Hz)，1.67 (6H，s). LC-MS滞留時間：li66分鐘；m/z (MH+): 662。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u C18 4.6x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上， 155366.doc •244· 201124403 使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-1 0AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶 劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時間為2分 鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H20/1〇 mM醋酸銨，而溶劑8為5% H20/95% 乙赌/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於lC之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之HPLC方 法.溶劑 A=5% CH3CN/95% Η20/〇·1% TFA，溶劑B=95% CH3CN/5% H2O/0_l〇/〇 TFA，開始％ B = 10，最後 ％ b = i00， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=i 8分鐘，流率=丨毫升/分 鐘。管柱：1\^16^81111〜6(：-18，4.6><150毫米，3.5毫米，
Rt= 12.11 分鐘，純度=99% ;管柱：Waters XBridge 苯基管 柱 4_6χ150 毫米，3.5 毫米 ’ Rt=11.48 分鐘，純度=1〇〇〇/0。
5-(3-(1-(4-氣苯基）環丙基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_N_ 曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 於室溫下’將1-(4-氣苯基）環丙胺鹽酸鹽（25毫克，0.123 毫莫耳）添加至11八1'1；(59毫克，0.154毫莫耳）、〇1£八（54微 升’ 0.308毫莫耳）及3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯 并呋喃-5-基）苯甲酸（40毫克，0.103毫莫耳）在DMF (1毫升） 中之正在攪拌溶液内。將其攪拌1小時。以EtOAc稀釋混合 155366.doc -245 - 201124403
物，並以飽和NaHC〇3與飽和NaCl洗務。使有機相以 Na2S04脫水乾燥，過濾，且濃縮’及在C18管柱上藉製備 型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之H20/CH3CN梯度 液，並濃縮，而得標題化合物（8毫克，14%)。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.37 (1H，s)，8.46-8.55 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.95-8.05 (2H, m), 7.86-7.95 (3H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 7.59 (1H, t} J=7.63 Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 2.86 (3H, d, J=4.58 Hz)，1.26-1.36 (4H，m). LC-MS滯留時間：1.92分 鐘；m/z (MH+) : 539。LC數據係被記錄於裝有 PHENOMENEX®Lunal0uC18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米 下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇% 溶劑B ’梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2〇/〇.ι〇/0三氣 醋酸’而溶劑13為10%1120/90%]\^011/0.1%三敦醋酸。1^ 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑A=50/〇 ch3C：N/95% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2〇/〇.1% TFA， 開始％ B= 10 ’最後。/〇 B = 100，梯度液時間=丨5分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Watefs Sunf^e (：-18’4.6><150毫米’3.5毫米，1^=14.56分鐘，純度= 99%;管柱：\\^6”乂81*丨〇^苯基管柱4.6><15〇毫米，35毫 155366.doc -246· 201124403 米’ Rt=13.20分鐘，純度=97%。
5-(3-(2-(4-氣苯基）丙_2-基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）_N_ 曱基本弁咬喃-3 -幾酿胺 於至溫下，將2-(4-氣苯基）丙-2-胺（21毫克，0.123毫莫 耳）添加至HATU (59毫克，0.154毫莫耳）、DIEA (54微升， 0.308毫莫耳）及3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）笨并呋 喃-5-基）苯甲酸（40毫克，〇.103毫莫耳）在1；)]^17 (1毫升）中之 正在攪拌溶液内。將其攪拌丨小時。wEt〇Ac稀釋混合物， 並以飽和NaHC〇3與飽和NaCl洗滌。使有機相以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，且濃縮，及在C18管柱上藉製備型逆相 HPLC純化，使用經適當緩衝之H2〇/CH3CN梯度液，並濃 縮，而得標題化合物（32毫克，57%)。】H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (1Η, s), 8.47-8.55 (lHj m), 8.14 (iH, s), 7.99-8.04 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.74-7.89 (4H, m), 7.57 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=8 85 Hz)，2.87 (3H，d，J=4.58 Hz)，K69 (6H，s) LC Ms滯留時 間：L95分鐘；m/z : 541。Lc數據係被記錄於裝有 PHENOMENEX® Luna lOu C18 3.〇x5〇^ ^ ^ ^ 木 Ί* 柱之 Shimadzu LC·圓液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米 下之SPD_10AV UV-Vis偵測器。採用溶離條件，流率為5毫 155366.doc -247- 201124403
升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑A/l 00% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為3分鐘’其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1〇/〇三敗 醋酸’而溶劑Β為10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS 數據係使用關於LC之MICROMASS®平台，以電喷霧模式 測定。另外之HPLC方法：溶劑a=5% CH3CN/95% H20/〇.1% TFA ’ 溶劑B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA， 開始％ B=10 ’最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，4.6x150 毫米，3.5 毫米，Rt=15.18 分鐘，純度 =99%;管柱：Waters XBridge苯基管柱 4.6x150毫米，3.5 毫米，Rt=13.66分鐘，純度=99%。
2-(4-氟苯基）·Ν_曱基_5_(3·(2_(吡啶_4基）丙_2·基胺甲醯基） 苯基）苯并吱°南-3 -致酿胺 於室溫下，將2-(吡啶-4-基）丙-2-胺二鹽酸鹽（26毫克， 0.123毫莫耳）添加至HATU (59毫克，〇154毫莫耳）、diea (54微升，0.308毫莫耳）及3_(2_(4_氟苯基）_3 (甲基胺甲醯 基）笨并呋喃-5-基）苯甲酸（40毫克，〇·1〇3毫莫耳）在DMF (1 毫升）中之正在攪拌溶液内。將其攪拌丨小時。使反應物於 C18管柱上藉製備型逆相HPLC純化，使用經適當緩衝之 155366.doc •248· 201124403 ^O/CHsCN梯度液，及濃縮，而得標題化合物（i5毫克， 27〇/〇) 〇 iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8 ?3 (1Η, s), 8.50-8.55 (1Η, m), 8.48 (2Η, dd, 1=4.58, 1.53 Hz), 8.16 (IH, s), 7.97-8.04 (2H, m), 7.91-7.94 (lH} m), 7.88 (IH, d, J=7.63 Hz), 7.85 (IH, d, J=7.93 Hz), 7.75-7.82 (2H, m), 7.58 (1H, t, 1=7.63 Hz), 7.36-7.43 (4H, m)s 2.86 (3H, d, J=4.58 Hz)，K68 (6H，s). LC-MS滞留時間：l59分鐘；_ (MH+) : 508。LC數據係被記錄於裝有Waters XBridge 5u (：18 4.6乂50毫米管柱之811丨11^(12111^-1(^8液體層析儀上， 使用在债測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器。採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶 劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/1〇〇%溶劑b，梯度液時間為2 分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為3分鐘，其中溶劑 A為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H2〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於[匸之 MICROMASS®平台，以電喷霧模式測定。另外之Ηριχ方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 b=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始％ B = 10，最後 ％ B = 1〇〇， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：\^^613 31111^代（：-18，4_6><150毫米，3.5毫米， Rt=8.60分鐘，純度=95%;管柱：Waters XBridge苯基管柱 4_6xl50毫米 ’ 3.5毫米，Rt=9.26分鐘，純度=96%。 155366.doc -249- 201124403
F 2-(4 j苯基）-5_異丙氧基_6-(曱基續醯胺基）苯并咬。南小碳 硫醯胺 反應係以兩批次進行，且合併以供處理。於第一批次 中二將L_SS〇n氏試劑（27毫克，〇.〇67毫莫耳）添加至2_(4· 氣苯基）-5-異丙氧基_6_(曱基續酿胺基）笨并咬喊_3_叛酿胺 (35毫克’ 0.086毫莫耳）在THF (1.2毫升）中之溶液内。將反 應物於室溫下授拌2小時，此日夺，添加另外之Lawes_氏 試劑（8毫克，0.020毫莫耳於第二批次中，將Lawess〇n 氏試劑（129毫克，0.32毫莫耳）添加至2-(4-氟苯基）_5_異丙 氧基-6-(甲基續醯胺基）苯并吱喃_3_羧酿胺（丨25毫克，〇31 毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内，於室溫下授拌15小 時。接著合併兩份批料，且於EtOAc (5〇毫升）與水（1〇毫 升）之間作分液處理。將有機相以飽和NaHC03與鹽水洗 務’以NaJO4脫水乾燥，過滤’及濃縮，而得黃色油。使 殘留物藉矽膠層析純化（BIOTAGE®，25 + S矽膠藥筒，梯度 溶離：20%至80% EtOAc/己烧，歷經20份管柱體積，溶離 份收集’在λ=320毫微米下），獲得48毫克（29%產率）標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 7.76-7.87 (m， 2H) 7.71 (d，J=5.86 Hz，2H) 7.53 (寬廣 s.，1H) 7.13-7.23
(m，2H) 6.97 (s，1H) 6.90 (寬廣 s.，1H) 4.74 (dt，J=12.08, 6.04 Hz，1H) 2.93 (s，3H) 1.40 (d，J=6.22 Hz, 6H)。LC/MS 155366.doc •250- 201124403 係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測 及 Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑 A=50/〇 CH3CN/95% Η2Ο/0·1% NH4OAc，溶劑B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% NH4OAc，開始。/〇 B = 0，最後％ B = l〇〇，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：XBridge C18 5微米 4.6x50毫米；HPLC Rt=1.39 分鐘 (ES+) m/z (MH+)=423。
N-(2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基·3·(嘍唑-2-基）苯并呋喃基） 曱烷磺醯胺 將氯乙醛（在水中之50%溶液，1〇〇微升，〇79毫莫耳）添 加至中間物2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基_6-(甲基磺醯胺基）苯 并呋喃-3-碳硫醯胺（48毫克，0.11毫莫耳）在乙醇〇5毫升） 中之經攪拌懸浮液内，並使反應物來到回流（〗〇〇〇c油浴溫 度）。4小時後，添加另外之氣乙醛溶液（2〇〇微升，i 6毫莫 耳），且持續加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以Et〇Ac (75毫升）稀釋，以水（1〇毫升）、飽和NaHC〇3(2x5毫升）及 鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐色 油。使殘留物於矽膠上純化（BI0TAGE®，12+M管柱，梯 度溶離至40% Et0Ac/己烷，歷經2〇份管柱體積，溶離 份收集’在λ=320毫微米下），獲得無色油38毫克（75%產 率）。H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.96 (d, J=3.29 Hz 155366.doc •251 - 201124403 1H) 7.73-7.86 (m，3H) 7.56 (s，1H) 7.37 (d, J=3.29 Hz，1H) 7.07-7.19 (m，2H) 6.98 (s，1H) 4.73 (七重峰，j=6.04 Hz， 1H) 2.96 (s, 3H) 1.40 (d，J=5.86 Hz，7H)。分析上純之試樣 係藉沉澱作用’得自Et2〇/己烧，獲得黃色沉澱物，將其 以Et20研製’及風乾。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器， 使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進 行。LC/MS 方法：溶劑 A=5°/〇 CH3CN/95°/〇 H2O/0.10/0 NH4OAc，溶劑B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% NH4OAc，開 始％ B=0，最後。/〇 B= 1 00，梯度液時間=2分鐘，停止時間 =3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：XBridge C18 5微米 4·6><50毫米；HPLC Rt=l.69分鐘，（ES + ) m/z (MH+)=447。 分析HPLC係使用Shimadzu-VP儀器，以在220毫微米與254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% CH3CN/95% H20/〇.l% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5°/〇 H2O/0.1% TFA，開始％ B=10，最後。/〇 B = 100，梯度液時間 =15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： 研^6^81111^代（：-18，4.6><150毫米，3.5微米，1^=14.74分 鐘’純度=97% ;管柱：Waters XBridge苯基4.6x150毫米， 3.5微米，Rt=12.86分鐘，純度=98%。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(甲磺醯基胺甲醢基）苯基）苯并 11 夫喃-3 -缓酿胺 155366.doc -252- 201124403 於具有攪拌棒之1達蘭小玻瓶中，合併3-(2-(4-氟苯基）-3(甲基胺曱酿基）苯并吱α南·5_基）苯曱酸（35毫克，〇⑽〇毫 莫耳）、DMAP (33毫克，〇_27毫莫耳）、EDC鹽酸鹽（26毫
克，0.14毫莫耳）及甲烷磺醯胺（25毫克，〇 %毫莫耳）。添 加DMF (0.5毫升），將小玻瓶加蓋，並將反應物於室溫下 授拌過夜。過濾反應物，藉製備型HPLC純化，及濃縮， 而得30毫克（72%產率）標題化合物，為白色粉末。lpi NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.36 (寬廣 s·，1H) 8.53 (d， J=4.58 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 7.97-8.05 (m, 2H) 7.84-7.96 (m, 3H) 7.77-7.82 (m, 1H) 7.71-7.76 (m, 1H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1H) 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2H) 3.17 (s, 3H) 2.86 (d, J-4.58 Hz, 3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV读測及Waters MICROMASS®進行。 LC/MS 方法：溶劑 A=l〇% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA，溶 劑B = 90〇/〇 CH3CN/1〇〇/0 h2O/0.1% TFA，開始％ B=0，最後 °/〇 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4 毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18 5微米4.6x50毫米；HPLC Rt=1.56分鐘，（ES + ) m/z (MH+)=467。分析HPLC係使用 Shimadzu-VP儀器’以在220毫微米與254毫微米下之UV積 測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% CH3OH/95% H20/1〇 mM NH4HCO3，溶劑 B=95% CH3OH/5% H20/1〇 mM NH4HC03 ’開始％ B = 1 〇，最後。/〇 B = 100，梯度液時間=1 5 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini C18 ’ 4.6毫米，3微米，Rt=ii.93 155366.doc - 253 · 201124403 分鐘’純度=100% ;管柱：Waters XBridge苯基4 6χΐ5〇毫 米’ 3.5微米’ Rt=i3.97分鐘，純度=99%。
5-(3·(第三-丁基磺醯基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_N_甲 基苯并咬喘-3-缓醯胺 於具有攪拌棒之1達蘭小玻瓶中，合併3_(2_(4_氟苯基）_ 3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）苯曱酸（35毫克，〇.〇9〇毫 莫耳）、DMAP (33毫克，〇·27毫莫耳）、EDC鹽酸鹽（20毫 克，0.14毫莫耳）及第三-丁基磺醯胺（37毫克，〇 27毫莫 耳）。添加1，2·二氣乙烷（1毫升）與DMF (0.3毫升），將小玻 瓶加蓋，並將反應物於室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮， 過濾’藉製備型HPLC純化，及在SPEEDVAC®上濃縮，獲 得14毫克（31 %產率）標題化合物，為白色粉末。1h NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm 8.12 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.91 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.79 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.46-7.59 (m, 3H) 7.19 (t, J=8.55 Hz, 2H) 6-04 (寬廣 s.，1H) 2.99 (d，J=4.58 Hz，3H) 1.54 (s，9H). LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑 A=10% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=90% CH3CN/ 10% Η2Ο/0·1。/。TFA，開始％ B = 0，最後。/〇 B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 155366.doc -254- 201124403 柱：81111化6(：18 5微米4.6><50毫米；1^1^1^=1.71分 鐘 ’（ES+) m/z (MH+)=509。分析 HPLC係使用 Shimadzu-VP儀器，以在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進 行。分析 HPLC方法：溶劑 A = 5% CH3OH/95% H2〇/10 mM NH4HC03，溶劑 B = 95% CH3OH/5°/〇 H20/1〇 mM NH4HCO3 ’開始％ B= 10，最後％ B=100，梯度液時間=i5 分鐘’停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini C18，4.6毫米，3微米，Rt=i6.49 分鐘，純度=100°/。；管柱：Waters XBridge 苯基 4.6x150 毫 米，3.5微米，Rt=15.35 分鐘，純度=1〇〇〇/0。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(苯磺醯基胺曱基）苯基）笨并 呋喃-3-羧醯胺
於具有擾拌棒之1達蘭小玻瓶中，合併3-(2-(4-氟苯基）_ 3-(甲基胺曱醯基）苯并吱味·5-基）苯曱酸（35毫克，0.090毫 莫耳）、DMAP (33毫克，0.27毫莫耳）、EDC鹽酸鹽（26毫 克’ 0·14毫莫耳）及笨續酿胺（43毫克，0.27毫莫耳添加 1，2·二氣乙烷（1毫升）與DMF (〇_3毫升），將小玻瓶加蓋， 並將此懸浮液在室溫下攪拌過夜，在此段時間内，固體係 溶解。使反應物濃縮，過濾，藉製備型HPLC純化，及濃 縮’而得32毫克（67%產率）標題化合物，為白色粉末^ lH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.78 (寬廣 s.，1Η) 8 52 155366.doc -255 - 201124403 (q, J=4.48 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 7.97-8.06 (m, 4H) 7.90-7.97 (m, 2H) 7.85 (d, J=7.94 Hz, 1H) 7.74-7.81 (m, 2H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.63 (t, J=7.63 Hz, 2H) 7.58 (t, J=7.63 Hz, 1H) 7.40 (t, J=8,85 Hz, 2H) 2.87 (d，J=4.58 Hz, 3H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑 A=10% CH3CN/9O% H2O/O.I% TFA ，溶劑 B=90% CH3CN/10% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：81111仏6(：18 5微米4.6><50毫米；1^1^11严1.77 分鐘，（ES+) m/z (MH+)=529。分析HPLC係使用 Shimadzu-VP儀器，以在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。 分析 HPLC 方法：溶劑 A=5% CH3OH/95% H2O/10 mM NH4HCO3 ，溶劑 B=95% CH3OH/5% H2O/10 mM NH4HC〇3，開始％ B=l〇，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini C18，4.6毫米，3微米，Rt=15.70 分鐘，純度=100% ;管柱：Waters XBridge 苯基 4.6x150 毫 米，3.5微米，Rt=14.90分鐘，純度=99%。
2-(4-氟苯基）·Ν-甲基-5-(3-(甲基（苯磺醯基）胺曱醯基）苯基） 苯并呋喃-3-羧醯胺 155366.doc •256· 201124403 於具有攪拌棒之1達蘭小玻瓶中，合併3_(2_(4_氟苯基）_ 3-(甲基胺甲醯基）笨并呋喃·5_基）笨甲酸（35毫克，〇 〇9〇毫 莫耳）' DMAP (33毫克’ 0.27毫莫耳）、Edc鹽酸鹽（26毫 克’ 0.14毫莫耳）及Ν-曱苯磺醯胺（5〇微升，〇·26毫莫耳）。 添加1，2-二氣乙烷（0·5毫升）與DMF (〇 5毫升），將小玻瓶加 蓋’並將反應物於室溫下攪拌過夜。過濾反應物，藉製備 型HPLC純化，及在SPEEDVAC®上濃縮，獲得27毫克（55% 產率）標題化合物’為白色粉末。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 7.91-8.02 (m, 5H) 7.75-7.82 (m, 2H) 7.65 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.47-7.60 (m, 6H) 7.15-7.24 (m, 2H) 5.91 (d，J=4.27 Hz，1H) 3.36 (s，3H) 3.04 (d，J=4.88 Hz，3H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。Lc/MS方法：溶劑 A=l〇% CH3CN/9O% H2O/0.1% TFA ，溶劑 B=90〇/〇 CH3CN/l〇% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B = 〇，最後 ％ B = l〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：Sunfire C18 5微米 4.6x50毫米；HPLC Rt=1.89 分鐘，（ES + ) m/z (MH+)=543 » 分析 HPLC 係使用 Shimadzu-VP儀器，以在220毫微米與254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% CH3OH/950/。 Η2ΟΠΟ mM NH4HC03 ’ 溶劑B = 95% CH3OH/5% H2〇/l〇 mM NH4HC03，開始％ B=10，最後°/〇 B = 100，梯度液時間 =1 5分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： PHENOMENEX® Gemini C18，4.6毫米，3微米，Rt=i7 42 155366.doc •257- 201124403 分鐘’純度=92% ;管柱：Waters XBridge苯基4_6xl50毫 米’ 3.5微米’ Rt=i7.86分鐘，純度>90%。
5-(3-(1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）環丙基胺甲醯基）苯基 (4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3·羧醯胺 於7毫升閃爍瓶中，合併3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯 基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸（30毫克，0.077毫莫耳）、1-胺基_ N-(環丙基磺醯基）環丙烷羧醯胺鹽酸鹽（2〇毫克，〇·083毫 莫耳）及HATU (40毫克，〇.1〇毫莫耳）。添加DMF (0.4毫升） 與DIPEA (0.1毫升，0.57毫莫耳），將小玻瓶加蓋，並將溶 液於室溫下攪拌45分鐘。以MeOH稀釋反應物，過濾，藉 製備型HPLC純化’及使已收集之溶離份於SPEEDVAC®上 濃縮，而得標題化合物（23毫克，52%產率），為白色粉 末。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.99 (寬廣 s.，1H) 8.53 (q，J=4.78 Hz，1H) 8.25 (寬廣 s,，1H) 8.00 (dd，J=8.85, 5.49 Hz, 2H) 7.93 (s, 1H) 7.89 (t, J=7.78 Hz, 2H) 7.72-7.83 (m, 2H) 7.58 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2H) 7.07 (寬廣 s.，1H) 2.89-2.98 (m，1H) 2.87 (d，J=4.58 Hz， 3H) 1.35-1.56 (m，2H) 0.77-1.28 (m，6H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑 A=10% CH3CN/ 90% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=90% CH3CN/10% H2O/0.1% 155366.doc -258- 201124403 TFA，開始％ B=〇，最後％ B = 1〇〇，梯度液時間=2分鐘， 停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：Sunfire c18 5 微米 4.6x50 毫米；HPLC Rt=l,59 分鐘，（ES + ) m/z (ΜΗ ) = 576。分析HPLC係使用 Shimadzu-VP儀器，以在220 毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HpLC方法： 洛劑 A-5% CH3OH/95% H20/1〇 mM NH4HC03，溶劑 B=95% CH3OH/5% H20/1〇 mM NH4HC03，開始 ％ B = 10， 最後％ B-l 00，梯度液時間=15分鐘，停止時間8分鐘， 流率=1 毫升 / 分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini C18， 4.6毫米，3微米，Rt= 1 5 · 39分鐘，純度=1 〇〇。/。；管柱： \^以1*3又81^呂6苯基4.6><150毫米’3.5微米，1^=145()分 鐘，純度=100%。
5-(3-((111，28)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_2_乙烯基環丙基 胺曱酿基）苯基）-2-(4-襄笨基）-N-曱基笨并p失味·3·叛醯胺 於7毫升閃爍瓶中’合併3-(2-(4-氟苯基）·3-(曱基胺甲醯 基）苯并吱喃-5-基）苯甲酸（30毫克，0.077毫莫耳）、 (1R，2S)-1-胺基-Ν-(環丙基磺醯基）_2-乙烯基環丙烷羧醯胺 4-苯磺酸曱酯（30毫克，0.075毫莫耳）及HATU (40毫克， 0.10毫莫耳）。添加DMF (0.4毫升）與DIPEA(0.1毫升，0.57 毫莫耳），將小玻瓶加蓋’並將溶液於室溫下授拌45分 鐘。以MeOH稀釋反應物，過濾，藉製備型HPLC純化，及 155366.doc •259· 201124403 使已收集之溶離份於SPEEDVAC®上濃縮，而得標題化合 物（25毫克’ 54。/〇產率），為白色粉末。1h NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 8.01 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.88 (dd5 J=8.85, 5.19 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.59 (寬廣 s.，1H) 7.52 (s, 2H) 7.48 (t，J=7.63 Hz，1H) 7.18 (t, J=8.55 Hz, 2H) 6.00 (d, J=3.97 Hz, 1H) 5.61-5.73 (m，1H) 5.39 (d，J=17.09 Hz，1H) 5.20 (d，J=l〇.99 Hz，1H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3H) 2.91-2.99 (m, 1H) 2.34 (q, J=8.44
Hz，1H) 2.05-2.09 (m，1H) 1.49 (dd，J=9.31，5.95 Hz，1H) 1.41 (dd, J=5.80, 4.58 Hz, 1H) 1.30-1.35 (m, 1H) 1.22-1.30 (m, 1H) 1.04-1.12 (m，1H) 0.96-1.04 (m，1H)。LC/MS係利 用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之uv偵測及 Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑 A=10% CH3CN/90% H2〇/0.1% TFA ’ 溶劑 B=9〇% CH3CN/10o/〇 Η2Ο/0·10/ο TFA，開始％ B = 0 ’最後％ B = l〇〇，梯度液時間 =2分鐘，停止時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：
Sunfire C18 5微米 4.6x50毫米；HPLC Rt=l.73分鐘，（ES+) m/z (MH+)=602。分析HPLC係使用 Shimadzu-VP儀器，以 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5°/。CH3OH/95% H2O/10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% CH3OH/5% H20/1〇 mM NH4HC03，開始％ B=10 ’ 最後°/。B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘， 流率=1 毫升/分鐘。管柱：PHENOMENEX® Gemini C18， 4.6毫米，3微米’ Rt= 16.26分鐘，純度=100% ;管柱： 155366.doc -260· 201124403
2-(3-(2-(4-氟笨基）_3_(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）笨甲 醯胺基）-2-甲基丙酸 將HATU (45〇毫克，118毫莫耳）添加至3·(2_(4_氟苯基）_ 3-(甲基胺曱醯基）笨并呋喃_5_基）苯曱酸（4〇〇毫克，丨〇3毫 莫耳）、2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽（18〇毫克，丨17毫莫 耳）及DIPEA(0·6毫升’3.4毫莫耳）在DCE(10毫升）中之懸 浮液内。5分鐘後，固體尚未溶解。添mDMF (〇 5毫升）， 並將此懸浮液於室溫下持續攪拌過夜。然後，使反應物濃 縮’獲得濃稠懸浮液（於濃縮後，DMF仍然存在）。添加水 與EqO，且使燒瓶旋渦打轉，直到形成微細灰色懸浮液為 止。藉過濾枚集沉澱物，以IN HC1、水及醚沖洗，及風 乾，而得550毫克（110%產率）標題化合物，為灰色固體。 LC/MS係於Shimadzu-VP儀器上，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters Micromass®進行。LC/MS方法：溶劑 A=5。/。CH3CN/95% H2〇/l〇 mM NH4OAc，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/10 mM NH4OAc，開始。/〇 B = 0，最後 〇/〇 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 升/分鐘，管柱：XBridgeC18 5微米4.6χ50毫米；HPLC Rt=1.49 分鐘，（ES + ) m/z (MH+)=489。在具有攪拌棒之 20 155366.doc •261 · 201124403 毫升閃爍瓶中’於得自上文之粗製酯（~0丨毫莫耳）在Me〇H (7毫升）％0 (2.1毫升）中之懸浮液内，添加贿Na〇H溶液 (0.4毫升，4.00毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，於室溫下搜拌過 夜，然後，藉由倒入8毫升1N HC1中使反應淬滅。白色沉 澱物形成。將此懸浮液以EtOAc萃取，並藉過濾收集不溶 性灰色固體’且風乾（61毫克）。將有機相以鹽水洗滌，以 NazSO4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得白色粉末。將其以 EhO研製’並藉過濾收集，獲得36〇毫克白色粉末。藉 LC/MS，兩份收取之沉澱物係為相同，且合併，獲得421 毫克（86°/。’歷經兩個步驟）標題化合物，為灰白色粉末。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (s, 1H) 8.50 (d, J=3.29 Hz, 1H) 8.10-8.16 (m, 1H) 7.91-8.01 (m, 3H) 7.83 (dd, J=12.99, 7.87 Hz, 2H) 7.64-7.74 (m, 2H) 7.56 (t, J=7.68 Hz, 1H) 7.27 (t, J=8.78 Hz, 2H) 2.95-3.02 (m, 3H) 1.62 (s, 6H)。LC/MS係於 Shimadzu-VP儀器上，使用在 220 毫微米下之U\M貞測及Waters Micromass®進行。LC/MS方 法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/10 mM NH4OAc，溶劑 B = 95% CH3CN/5% H2O/10 mM NH4OAc，開始％ B = 0，最 後％ B= 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率 =5毫升/分鐘，管柱：XBridge C18 5微米4.6x50毫米； HPLC Rt=1.06分鐘，（ES + ) m/z (MH+)=475。分析HPLC係 使用Shimadzu-VP儀器，以在220毫微米與254毫微米下之 UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5°/〇 CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA， 155366.doc •262· 201124403 開始％ B=l〇，最後％ B=100，梯度液時間=1S分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18 ’ 3.5微米 4.6><150宅米，Rt=l〇.9l 分鐘，純度=98〇/〇 ; 管柱：\^6”又81^£6苯基3.5微米4.6><150毫米，1^=1〇.21 分鐘’純度=98%。
5-(3-(1-(二甲胺基）_2_甲基_ι_酮基丙院_2_基胺曱醢基）苯 基）-2-(4-氟笨基）-N-甲基苯并吱喃_3_羧醯胺 於1達蘭小玻瓶中，將二甲胺在THF中之溶液（2莫耳濃 度’ 〇·1〇毫升，0.2〇毫莫耳）添加至2-(3-(2-(4-氟苯基）·3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）苯甲醯胺基）_2_曱基丙酸（17 毫克’ 0.036毫莫耳）與HATU (15毫克，0.039毫莫耳）中。 添加DMF (0.3毫升），將小玻瓶加蓋，並將均勻溶液於室 溫下授拌1小時’此時’添加DIPEA (50微升，0.29毫莫 耳）。持續攪拌3小時，此時，過濾反應物，且藉製備型 HPLC直接純化。已收集溶離份之濃縮係獲得標題化合 物，為白色固體（13毫克，71%產率）。4 NMR (500 MHz， CD3OD) δ ppm 8.09-8.17 (m, 1H) 7.90-7.98 (m, 3H) 7.86 (d, J=7.94 Hz, 1H) 7.79-7.84 (m, 1H) 7.63-7.72 (m, 2H) 7·57 (t，J=7.63 Hz，1H) 7.20-7.32 (m，2H) 3.14 (寬廣 s.，3H) 2.98 (s，6H) 1.61 (s, 6H)。LC/MS係於 Shimadzu-VP儀器 上’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters Micromass®進 I55366.doc -263- 201124403 行。LC/MS方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/10 mM NH4OAc，溶劑B=950/〇 CH3CN/5% H2O/10 mM NH4OAc， 開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：XBridge C18 5微米 4.6><50毫米；1^1^1^=1.29分鐘，斤8+)111/2(]^11+)=502。 分析 HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95°/〇 H2O/0.1% TFA， 溶劑 B=95% CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B = 10，最 後％ B = 1 00 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流 率=1毫升/分鐘。管柱：\\^6^81111仏6(：-18，3.5微米 4.6χ 150毫米，Rt=l4.80分鐘，純度=1〇〇〇/。；管柱：waters XBridge苯基3.5微米4.6x150毫米，Rt=l〇.37分鐘，純度 = 100%。
5-(3-((順式）-2-(4-氣苯基）環戊基胺甲醯基）苯基）_2_(4_氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 於1達蘭小玻瓶中，合併3_(2·(4-氟苯基）·3·(甲基胺甲醯 基）苯并呋喃-5_基）苯甲酸（2〇毫克，〇 〇51毫莫耳）、順式_2_ (4-氣苯基）環戊胺（14毫克，〇〇72毫莫耳）&HATU (31毫 克，0.082毫莫耳）。添加DMF (〇 4毫升）與以叩八（5〇微 升，0.29毫莫耳），並將小玻瓶加蓋，且於室溫下攪拌2小 時，然後以MeOH稀釋，過濾，及藉製備型Ηριχ直接純 155366.doc -264- 201124403 化。濃縮係獲得標題化合物（1 5毫克，52%產率），為絨毛 狀白色固體。4\1^11(500]^1^，〇]^8〇-(16)5?卩1118.47-8.59 (m, 1H) 8.06 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.97-8.03 (m, 2H) 7.86 (d，J = 1.83 Hz，1H) 7.75-7.82 (m，2H) 7.68 (s，1H) 7.65 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H) 7.45-7.53 (m, 2H) 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2H) 7.27 (s, 4H) 4.60-4.71 (m, J=7.67, 7.67, 7.55, 7.32 Hz, 1H) 3.33-3.41 (m, 1H) 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3H) I.99. 2.15 (m, 3H) 1.89-1.98 (m, 1H) 1.72-1.82 (m, 1H) 1.57-1.71 (m，1H)。LC/MS係於Shimadzu-VP儀器上，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters Micromass®進行。LC/MS方法： 溶劑 A=10% CH3CN/90% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B=90% CH3CN/10% H2O/0.1% TFA，開始％ B=〇，最後％ B = 1〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：8111^]^(：18 5微米4.6><50毫米；册1^1^=2.02 分鐘 ’（ES+) m/z (MH+)=567。分析 HPLC方法：溶劑 A=5〇/〇 CH3CN/95% H2O/O.I% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA ’開始。/〇 b = i〇 ’最後％ B=1〇〇，梯度液時間 =1 5分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱_·
Waters Sunfire C-18，3.5 微米 4.6x150 毫米，Rt=15_42 分 鐘’純度=98°/〇，管柱：waters XBridge笨基3.5微米 4.6x150毫米，Rt=13.74分鐘，純度=97%。
155366.doc •265· 201124403 5-(3-(聯苯-2-基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_N曱基苯并 呋喃-3-羧醯胺 於1達蘭小玻瓶中，合併3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯 基）笨并呋喃-5-基）苯曱酸（30毫克，〇 〇77毫莫耳）、聯苯 基-2-胺（17毫克，〇.1〇毫莫耳）及HATU (4〇毫克，〇 1〇5毫 莫耳）。添加DMF (0.4毫升）與DIPEA (50微升，0.29毫莫 耳），並將小玻瓶加蓋，且於室溫下攪拌過夜，接著以 MeOH稀釋’過濾’及藉製備型hplc直接純化。濃縮係獲 得標題化合物（17毫克’ 41%產率），為絨毛狀白色固體。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H) 8.53 (q, J=4.58 Hz, 1H) 7.96-8.06 (m, 3H) 7.85-7.91 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.77 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H) 7.57-7.61 (m, 1H) 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.32 Hz, 2H) 7.36-7.46 (m, 7H) 7.31 (t, J=7.48 Hz，1H) 2.87 (d，J=4.88 Hz，3H)» LC/MS係利用
Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。LC/MS方法：溶劑八=1〇% CH3CN/ 900/。Η2Ο/0·1% TFA，溶劑B = 90% CH3CN/l〇% η2Ο/0·1% TFA ’開始°/〇 B = 0，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=2分鐘， 停止時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：sunfire ci8 5 微米 4.6x50 毫米，HPLC Rt=2.02 分鐘，（es+) m/z (MH+)=541。分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2〇/〇.l% TFA， 開始％ B=10，最後％ B = 100 ’梯度液時間-Η分鐘，停止 155366.doc -266- 201124403 時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘β答私_ ^ s 柱· Waters Sunfire C-18，3_5微米 4.6x150毫米 ’ Rt=l 5 37 分許 _ •J/刀鐘，純度=100〇/〇 ; 管柱：Waters XBridge 苯基 3.5 微米4·6χ15〇毫米，r_i3 75 分鐘，純度=100%。
5-(3-(爷基（曱基）胺甲醯基）苯基）_2_(4·氟笨基）_N_甲基笨并 呋喃-3-羧醯胺 將DIPEA (50微升，〇·29毫莫耳）與N_曱苄基胺（2〇微升， 0.16毫莫耳）添加至3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）笨并 呋喃-5-基）苯甲酸（20毫克，〇·〇51毫莫耳）與HATU (25毫 克’ 0.066毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之經攪拌懸浮液内， 並將反應物於室溫下攪拌過夜。然後以Me〇H稀釋反應 物’過濾’藉製備型HPLC純化，及濃縮，而得標題化合 物’為黃褐色粉末（12毫克，47%產率）。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (寬廣 s·, 1H) 8_01 (dd, J = 8.39, 5.65 Hz, 2H) 7.66-7.93 (m, 5H) 7.58 (寬廣 s.，1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.35-7.42 (m, 4H) 7.31 (d, J=5.80 Hz, 1H) 7.23 (d, J=4.58 Hz，1H) 4.72 (寬廣 s.，1H) 4.54 (寬廣8.，1印2.83-3.00 (m, 6H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 LC/MS方法：溶劑 a=10% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA，溶 155366.doc -267· 201124403 劑 B=90% CH3CN/10% H2O/0.1% TFA，開始。/〇 B = 0，最後 % B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4 毫升/分鐘’管柱：8\111以6(^18 5微米4.6乂50毫米；^^1^
Rt=1.85 分鐘，（ES+) m/z (MH+)=493。分析 HPLC方法：溶 劑 A=5°/。 CH3CN/95% H2O/0.1% TFA，溶劑 B=95% CH3CN/5% H2O/0.1% TFA，開始％ B=10，最後 ％ b = 100， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：界316^81111打代（％18，3.5微米4.6><150毫米，
Rt=16.26 分鐘，純度=99%;管柱：Waters XBridge 苯基 3·5 微米4.6x150毫米，Rt= 12.81分鐘，純度=9 8 0/〇。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異，?丨哚啉-2-羰基）苯基）·Ν-甲基苯并呋 喃-3-羧醯胺 將異啕哚啉（20微升，0.18毫莫耳）添加至3-(2-(4-氟苯 基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并吱喃-5-基）苯甲酸（20毫克， 0.05 1 毫莫耳）、HATU (25 毫克，0.066毫莫耳）及 DIPEA (50 微升’ 0.29毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之經搜拌懸浮液 内。將反應物於室溫下攪拌過夜。然後以Me〇H稀釋反應 物’且灰白色沉殿物形成。藉過濾收集沉澱物，以Me〇H 研製’及風乾，而得標題化合物（17毫克，68 %產率）。 155366.doc -268· 201124403 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J=4.58 Hz, 1H) 7.99-8.05 (m, 2H) 7.90-7.95 (m, 2H) 7.85 (dt, J=6.10, 2.44 Hz, 1H) 7.77-7.81 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 7.58-7.64 (m, 2H) 7.36-7.45 (m5 3H) 7.30-7.34 (m, 1H) 7.29 (s, 2H) 4.91 (s，2H) 4.84 (s, 2H) 2.86 (d，J=4.88 Hz，3H)。LC/MS係於
Shimadzu-VP儀器上，使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters Micromass® 進行。LC/MS 方法：溶劑 A=10% CH3CN/90% Η2Ο/0·1% TFA，溶劑 B=90% CH3CN/10〇/〇 H2O/0_l% TFA ’開始％ B = 0 ’最後％ b = i〇〇，梯度液時間 =3分鐘，停止時間=4分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：
Sunfire C18 5微米 4.6x50毫米；HPLC Rt=2.48分鐘，（ES+) m/z (MH+)=491。分析HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95〇/〇 H2O/0.1°/。TFA ’ 溶劑 B=95% CH3CN/5% Η20/〇·1% TFA， 開始％ B=10 ’最後％ B=l〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘。管柱：waters SunHre C-18 ’ 3.5微米 4.6x150毫米，Rt= 1 3.8 1 分鐘，純度=1 〇〇〇/〇 ; 管柱：冒&16^乂61^(1§6笨基3.5微米4_6><15〇毫米，1^=13.81 分鐘，純度=100%。
2-(4-氟苯基）-Ν-甲基-5-(3-(2-苯基四氫吡咯·〗·羰基）苯基） 155366.doc • 269· 201124403 苯并咬n南-3 -缓酿胺 將2-苯基四氫p比洛（2〇毫克’ 0.14毫莫耳）添加至3-(2-(4-敗苯基）-3-(甲基胺甲酿基）苯并吱喃-5-基）苯曱酸（2〇毫克， 0.051 毫莫耳）、HATU (25毫克，0.066毫莫耳）及 DIPEA (50 微升’ 0.29毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之經授拌懸浮液 内。將反應物於室溫下攪拌過夜。然後以Me0H稀釋反應 物，過濾，並藉製備型HPLC純化》濃縮係獲得標題化合 物（21毫克’ 78%產率），為淡粉紅色固體。ifj NMR (〜3:2 比例之醯胺旋轉異構物，500 1^1^，〇]^8〇-(16)5??1118.44-8.56 (m, 1H) 7.96-8.07 (m, 2H) 7.74-7.89 (m, 3H) 7.56-7.67 (m, 2H) 7.30-7.45 (m，5·4Η) 7.16-7.29 (m，2.6H) 7.09 (d， J=7.02 Hz, 1H) 5.19 (t, J=6.71 Hz, 0.6H) 4.98 (d, J=6.41 Hz，0.4H) 3.75-3.92 (m，1.4H) 3.53-3.64 (m，0.6H) 2.87 (m， 3H) 2.40 (dd, J=12.36, 6.56 Hz, 0.6H) 2.30-2.38 (m, 0.4H) 1.73-1.92 (m，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 LC/MS方法：溶劑 Α=10〇/〇 CH3CN/90% H2O/0_l% TFA，溶 劑 B=90% CH3CN/10% H2O/0.1% TFA，開始％ B=0，最後 % B= 100，梯度液時間=3分鐘，停止時間=4分鐘，流率=4 毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18 5微米4.6x50毫米；HPLC Rt=1.86 分鐘，（ES+) m/z (MH+) = 519。分析 HPLC方法：溶 劑 A=5°/〇 CH3CN/95% H2O/0.1% TFA ，溶劑 B=950/〇 CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B = l〇，最後 ％ B = 100 ’ 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 155366.doc •270- 201124403 鐘。管柱：Waters Sunfire C_18，3 5微米46><15〇毫米， Rt=14.38分鐘’純度=99% ;管柱：胸⑴xBridge苯基管 柱3.5微米4.6x150毫米，Rt=13.〇1分鐘，純度=99%。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(3_(4-氟苯基）四氫翁小艘基）苯基卜义 曱基笨并吱喃-3-敌酿胺
將3-(4-氟苯基）四氫吡咯鹽酸鹽（25毫克，〇 12毫莫耳）添 加至3-(2-(4-氟笨基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5基）笨曱 酸（20毫克，0_051毫莫耳）、HATU (25毫克，〇 〇66毫莫耳） 及DIPEA (50微升，〇.29毫莫耳）在DMF (〇 5毫升）中之經攪 拌懸浮液内。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後以Me〇H 稀釋，過遽’並藉製備型HPLC純化。濃縮係獲得標題化 合物（22毫克，79%產率），為粉紅色固體。iH NMR (〜ι:ι 比例之醯胺旋轉異構物，5001^1^’01^80-(16)5?1)111 8 44-8.54 (m, 1H) 7.98-8.06 (m, 2H) 7.66-7.91 (m, 5H) 7.52-7.61 (m, 2H) 7.36-7.44 (m, 3H) 7.33 (dd, J = 8.55, 5.49 Hz, 1H) 7.18 (t，J = 8.85 Hz，1H) 7.12 (t, J=8.85 Hz，1H) 4.01 (dd， J=11.14, 7.17 Hz, 0.5H) 3.72-3.82 (m, 1.5H) 3.56-3.69 (m, 1.5H) 3.36-3.55 (m, 1.5H) 2.87 (d, J=4.58 Hz, l.5H) 2.84 (d, J=4.58 Hz, 1.5H) 2.27-2.34 (m, 0.5H) 2.24 (dd, J=6 56 3.51 Hz, 0.5H) 2.04-2.12 (m, 0.5H) 2.00 (dd, J=i9 84 155366.doc -271 - 201124403 10.38 Hz，0.5H)。LC/MS係於 Shimadzu-VP儀器上，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters Micromass®進行。LC/MS 方法：溶劑 A=10% CH3CN/90°/〇 H20/O.l°/〇 TFA，溶劑 B=90% CH3CN/10% Η2Ο/0·1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=3分鐘，停止時間=4分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：81111〜6(：18 5微米4.6><50毫米；册1^
Rt=1.89 分鐘 ’（ES+) m/z (MH+)=537。分析 HPLC 方法：溶 劑 A=5。/。 CH3CN/95% Η2Ο/0·1% TFA ，溶劑 B = 950/〇 CH3CN/5〇/〇 H2O/0.1% TFA ’ 開始。/〇 B = 10，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分 鐘。管柱：\\^6!8 51111打代（：-18，3.5微米4.6><150毫米，
Rt=14.43 分鐘，純度=99%;管柱：Waters XBridge 苯基 3.5 微米4.6x150毫米’ Rt=i3.i8分鐘，純度=99〇/〇。
5-(3-(第三-丁基胺甲醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_N_甲基苯并 呋喃-3-羧醯胺 將DIEA (5〇微升，0.29毫莫耳）添加至3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）苯甲酸（50毫克，0.13毫莫 耳）與HATU (60毫克’ 0.16毫莫耳wDMF (〇 5毫升）中之懸 浮液内。固體係在5分鐘内溶解，此時，添加第三_丁基胺 (20微升，0.19毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌丨小時，然後 以CHgCN (1毫升）稀釋，過濾，藉製備型HpLc純化，濃 155366.doc -272- 201124403 縮，及在真空烘箱中於40°C下乾燥度過週末，而得標題化 合物（39毫克，69%產率）’為白色粉末。β NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (q, J=4.37 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.01 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 2H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.77-7.82 (m, 2H) 7.73-7.77 (m, 1H) 7.55 (t, J=7.63 Hz, 1H) 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2H) 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3H) 1.42 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-δ ppm 166.20 (s) 163.22 (s) 162.66 (d, J=246 Hz) 152.56 (s) 152.52 (s) 140.06 (s) 136.53 (s) 135.76 (s) 129.38 (d, J=12 Hz) 129.36 (s) 128.70 (s) 127.86 (s) 126.27 (s) 125.86 (s) 125.70 (d, J=2.5 Hz) 124.83 (s) 118.90 (s) 115.93 (d, J=20 Hz) 113.88 (s) 111.60 (s) 50.85 (s) 28.60 (s) 26.19 (s)。LC/MS 方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2O/10 mM NH4OAc ’ 溶劑B=95% CH3CN/5% H2O/10 mM NH4OAc ’開始％ B=0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：XBridge <318 5微米4.6><50毫米；册1^1^=1.57，斤8-)111/2(]^· )=443。分析HPLC方法：溶劑 A=5% CH3CN/95% H2〇/〇.10/。 TFA ’ 溶劑 B=950/。CH3CN/5% Η2Ο/0·1% TFA，開始 ％ B = 10，最後°/〇 B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱：Waters Sunfire C-18，3.5 微米4.6x150毫米，Rt= 11.71分鐘，純度=i〇〇% ;管柱： Waters XBridge苯基管柱3.5微米 4 6xl5〇毫米，Rt=9 53 分 鐘’純度=10 0 %。 155366.doc -273 - 201124403 Λ
2-(4-氟苯基）_5_經基-N-f基·6·硝基苯并咬嚼·3·缓酿胺 於2-(4-氟苯基）-5-異丙氧基甲基_6_硝基苯并呋喃_3_ 羧醯胺（210.5毫克，0.565毫莫耳）在毫升）中之混 合物内，在0°C及A下，添加三氣硼烷（1 7〇毫升，1 7毫莫 耳）（在CAC】2中之1M溶液卜然後，將混合物於室溫下攪 拌17小時。使混合物蒸發。於帶紅橘色殘留物中，添加7 毫升H2〇 ’接著為3.5毫升IN HC1，且留置，直到固體轉變 成只色為止。然後過;慮黃色固體產物，並以3x3毫升Η] Ο 洗蘇’及乾燥（182 毫克 ’ 93%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (寬廣 s，1H)，8.53 (m，1H)，8.31 (s，1H)， 7·98 (表觀 dd，J=8.85，5.49，2H)，7.43 (表觀 t，J=8.85，2H)， 7.28 (s，1H)，2.84 (以 d顯示 ’ J=4.58，3H)。LC/MS係利用
Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10°/〇 MeOH-900/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2〇-〇.l% TFA， 開始％ B = 0 ’最後％ B=100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xTErRA®Ms 7微
米 ’ C18 ’ 3.0χ50毫米；（es+) m/z (M+H)+=331.21，HPLC
Rt=1.442 分鐘。
-0 ο ο2ν 155366.doc . 274 - 201124403
呋喃-5-基酯 硝基苯并 於2-(4-氟苯基）_5_經基甲基_ -N-甲基-6-硝基苯并吱喃_3 胺（100毫克，0.303毫莫耳）在CH2C12(4毫升）t 内，在室溫及N2下，添加三乙胺（〇 〇84毫升， 耳）。然後， ，〇·303毫莫耳）在CHWIW毫升）中之 及N2下，添加三乙胺（〇 〇84毫升，〇 ^ 使混合物冷卻至〇艽，接著添知 111 -綾醯 毫升）中之混合物 丨毫升，0.606毫莫 苯基-N-(二氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（162毫克，〇454毫 莫耳）。然後，將橘色懸浮液於室溫下攪拌23小時。使混 合物蒸發。於呈灰綠色殘留物中， 添加3毫升h2〇，過濾固 體產物，並以3x3毫升Η"洗滌，且乾燥（13〇8毫克， 89%)。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8.84 (s，1H)，8.62 (寬廣 s，1Η)，8.02 (td，J=5.65, 2.44, 2Η)，7.96 (s，1Η)，7.48 (td, J-8.77，2.59，2H)，2.85 (以 d 顯示，j=3.97，3H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在22〇毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇y〇 MeOH-900/。Η2Ο-0·1% TFA，溶劑8=90%1^〇1·!-10% Η2〇·〇.1% TFA，開始％ B=0，最後％ b=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米，（：18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+= 463.25，HPLC Rt=1.700分鐘。
一般程序：將三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）_3-(曱基胺甲醯 155366.doc -275 - 201124403 基）苯并呋喃-5-基酯（或6-硝基類似物）（0.3毫莫耳， 量）、3-硼苯曱酸（1.5當量）、碳酸鏠（1.7當量）及pd(pph3)4 (0.1當量）在H20 (0.6毫升）/l，4-二氧陸圜（3·〇〇毫升）之混合 物中之混合物，於A及90°C下攪拌約1.5至5小時。使混合 物冷卻至室溫，並以3毫升M_二氧陸圜稀釋。使混合物經 過Whatman PTFE 4.5 uM圓盤過濾，及濃縮。於混合物中 添加4毫升IN HC1，以5毫升Ηβ稀釋。過濾沉澱物，並以 3x4毫升Ηβ洗滌’且乾燥。粗製物質係按指示純化，或 使用於醯胺偶合步驟，無需進一步純化。於得自上文之3_ (笨并呋喃-5-基）苯甲酸衍生物（0.074毫莫耳，1當量）、胺 (1.5當量）及四氟硼酸2·(1Η-苯并[d][l，2,3]三唑小基）_ 1，1，3,3-四曱基異錁（2當量）在DMF (1毫升）中之混合物内， 在室溫及A下’添加N，N-二異丙基乙胺（3當量广將混合 物於室溫下攪拌約23小時。以MeOH稀釋混合物，且按指 示純化，例如藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC。
4-氟基-3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基） 苯甲酸 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1Η), 8.51 (q, J=4.27，1H)，8.13 (dd，J=7.78，1.98，1H)，8.01 (表觀 dd， J=8.70, 5.34, 3H)，7.81 (d，J=8.54, 1H)，7.80 (s，1H)，7.61 (d，J=8.54, 1H), 7·49 (dd，J=10.07, 8.85, 1H)，7.41 (表觀t， 155366.doc •276· 201124403 J—8.85，2H), 2.85 (以 d顯示，J=4.58，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在22〇毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0,l% TFA，溶劑b=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA ，開始％ B=0，最後。/。B = l〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止 時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xterra®MS 7微 米’（：18，3.0><50毫米；（£8+)111/；2(1^+11)+=408.29，1^1^ Rt=1.693 分鐘。
5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_ N-甲基苯并味喃_3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10。/。MeOH-90。/。h2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2〇-〇.l% TFA ’ 開始 ％ b = 50，最後 ％ B = loo，梯度液時間=l〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集^^义分鐘“咖毫微米下之⑽偵測卜屮讓尺 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.51 (q, J=4.58, 1H), 8.15 (dd, J=7.48, 2.29, 1H), 8.00 (dd, J=9.00, 5.34, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.60, 1H), 7.64 (d, 1=8.55, 1H), 7.46 (dd, J=l〇.22, 8.70, 1H), 7.41 (t, J=9.00, 2H)，7.29 (t，J=7.63, 1H)，7.28 (d，J=7.32, 1H), 7.23 (表觀 155366.doc •277· 201124403 d，J=7.10，2H)，7.17 (t，J=7.17, 1Η)，2·85 (以 d顯示， J=4.58，3H)，1.30 (以 d 顯示，4H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後％ B= 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：xtERRA®MS 7微
米 ’ C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (M+H)+=523.44，HPLC
Rt=1.803 分鐘。
5-(2 -氟基-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH_90% H20-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H20-〇.l% TFA，開始 ％ B=5〇，最後 ％ B = 100 ’梯度液時間=i〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米 S5，溶 離份收集.8·47·9·09分鐘（在220毫微米下之uv>f貞測）。 NMR (500 MHz，CD3OD，以兩種異構物之混合物顯示）δ 8.06-8.04 (m5 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.70〇，】=8.50，主要）與7.69(£1，】=8.50，較少）（111)，7.63-7.62 (m，1H)，7.36-7.27 (重疊之m, 3H)，3.23 (d，J=7.02，主 155366.doc •278· 201124403 要）與 3.23-3.22 ((1，較少）（211)，2_98(3，主要）與2.97(3, 較少）（3H)，1.97 (m，1H)，1.00 (d，J=6.71，主要）與 0.99 (d， J=6_71，較少）（6H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使 用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ Β=0，最後 ％ Β = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：XTERRA®MS 7微米，C18，3.0x50毫 米；（ES + ) m/z (M+H)+=463.38，HPLC Rt=1.772分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑6 = 95%]^€1^-5%1^2〇- 0.1% TFA ’開始％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管彳主： 81111士6(：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=8.85分鐘；管 柱：XBridge苯基 3.5微米，4.6x150毫米，Rt=6.44分鐘。
5-(2-氣基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟笨基）_ N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=9〇〇/o MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B = 50，最後 0/〇 155366.doc •279· 201124403 B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25 毫升/分鐘，管柱：waters-Sunfire 19xl00 毫米 S5，溶 離份收集.9.28-9.85分鐘（在220毫微米下之uv偵測）。ιΗ NMR (500 MHz，CD3OD，以兩種異構物之混合物顯示）δ 9.36 (寬廣 s，1Η)，7.98-7.94 (重疊之 m，3Η)，7·85 (dd， 卜1.83，主要）與7.75-7.74 ((1，較少）（111)，7.66((卜8.55, 主要）與 7.66-7.64 (〇1，較少）（111)，7.633 ((1，】=8.00，主要） 與7.626 (山1=8.50，較少）（1印，7.48((1(1，1=8.55，1.83，主 要）與 7.49-7.47 (dd，較少）（1H)，7.29-7.25 (重疊之m，6H)， 7.17 (m，1H)，2.95 (s，主要）與 2.94 (s，較少）（3H)，1 36_ 1.34 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使 用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC 方法：溶劑 A=10% Me〇H-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10。/。Η2Ο·0·1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：又丁£11]^^]\48 7微米，（：18,3加5〇毫 米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=539·37, 541.38，HPLC Rt=1.868分 鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=95% MeCN-50/〇 Η20-Ο·1°/〇 TFA，開始％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 81111化6(：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=10.84分鐘；管 155366.doc -280· 201124403 柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt=8.37分鐘
5-(2-氯基-5-(異丁基胺甲酿基）苯基）_2_(4_氟苯基）_N-曱基 苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法. 溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 b=9〇%
MeOH-10。/。H20-〇.l% TFA，開始 ％ B = 5〇，最後 ％ B=100，梯度液時間=1〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率= 25毫升/分鐘，管柱：Waters_Sunfire 19χ1〇〇毫米s5，溶離 份收集· 9.01-9.47分鐘（在220毫微米下之uv偵測）。屮 NMR (500 MHz, CD3OD,以兩種異構物之混合物顯示）δ 7 98 (主要）與 7 97 (較少）㈣，2Η)，7.91 (d，J=2.14，主要） 與 7.91-7.90 (d，較少）〇H)，7.82 (dd，J=8.24, 2_14,主要） 與 7.82-7·80 ㈣，較少）（1H)，7.75 (m，1H)，7·65 (dd，J=16, 8.39，主要）與 7.64 (dd，J=16_5, 8.55，較少）（2H)，7.49 (dd， >8.24, L83,主要）與 7.49_7 47 ⑽，較少）⑽，7 27 (t， J 8.85，主要）與 7.29_7 25 (表觀 m，較少）（2h), Μ〕⑷ J=7.02,主要）與 3·21 (d，J=7 〇2，主要）（2H)，2 96 (s，主 要）與2·95 (S，較少）_，1.95 (m，1H), 〇·98 (d，J=6.7i， 主要）與 〇·97 (d，J=6 71，較少）（6H)。lc/ms 係利用 Shhnadzu-VP儀器，使用在22〇毫微来下之uv谓測及偷⑴ 麗腦ASS⑧進行。肌c方法：溶#ia=iq% Μ·9〇% 155366.doc •281 · 201124403 H2O-0.1% TFA，溶劑B=90o/〇 Me〇H-10% H2〇-〇.l% TFA ，開始％ B=0，最後％ B=100 ’梯度液時間=2分鐘，停止 時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微 米，C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=479·33, 481.36， HPLC Rt=1.830分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC方法：溶劑 A=5% MeCN-95。/。H20-〇.l% TFA，溶 劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 5〇 ’ 最後 〇/〇 B = 100，梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18 ’ 3_5微米’ 4.6x150毫米’ Rt=9.66分鐘；管柱：XBridge 本基 3.5微米 ’ 4.6><150毫 米，Rt=7.19分鐘。
3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）·6·硝基苯并呋喃-5-基）-4 -甲氧基苯甲酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑6=90%]\46〇11-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B=0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱.XTERRA®MS 7微未 ’ C18，3.0χ50毫米；（ES+) m/z (M+H)+=465.3 卜 HPLC Rt=1.568分鐘。 155366.doc -282- 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(5_(異丁基胺甲醯基）_2•甲氧苯基）·Ν_甲基_ 6-硝基笨并吱喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法. 溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 b=9〇% MeOH-100/。Η2〇-〇·ι〇/。tfa，開始。/〇 B = 5〇，最後 ％ B = 100，梯度液時間=ι〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率= 25毫升/分鐘’管柱：Waters-SunHre 19x100毫米S5，溶離 份收集：7.79-8.36分鐘（在220毫微米下之UV偵測 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (q, J=4.48, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (t, J=5.80, 1H), 8.05 (dd, J=9.00, 5.34, 2H), 7.96
(dd，1H), 7.95 (表純s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.85 2H)，7-14 (d，J=8.55, 1H)，3.69 (s，3H)，3.11 (寬廣 d, 2H)， 2.83 (以 d顯示，J=4.58, 3H), 1.87 (m，1H)，0_91 (d，J=6.71， 6H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑8=90%]\^〇11-10% H20-O.l0/。TFA，開始。/〇 B = 0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA®MS7微米，C18，3.0χ50毫米；（ES+)m/z (M+H)+=520.40，HPLC Rt=1.688分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV 155366.doc -283 - 201124403 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeCN_95% η2〇· 0.1% TFA ’ 溶劑B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 50 ’最後。/〇 B = l〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘’流率=1毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18，3 5微米， 4.6x150毫米’ Rt=7,93分鐘；管柱：XBridge苯基3 5微 米，4.6x150毫米，Rt=6.30分鐘。
3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）_6_硝基苯并呋喃_5_基） 苯曱酸 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA ’ 開始 ％ b = 50，最後 〇/〇 B = 100，梯度液時間=l〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率= 25毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離 份收集：6.98-7.5 1分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1Η), 8.60 (m, 1H), 8.54 (s，1H)，8.08-8.05 (重疊之 m，2H)，8.02 (d，J=7.63, 1H)，7.95 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.67-7.61 (重疊之m, 2H), 7.46 (表觀t，J=8.85，2H), 2.84 (以 d顯示，j=4.58，3H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 b=90% MeOH- 155366.doc -284- 201124403 10°/。H2O-0，l% TFA ’ 開始 ％ B=〇，最後 ％ b = 1〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：叉丁丑1111八@1^7微米’（：18，3.0><50毫米；阳+)111/2 (M+H)+=435.27 ’ HPLC Rt=l.588 分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-硝基-5-(3-(1-苯基環丙基胺曱醯基） 苯基）苯并吱喃-3 -羧醯胺 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-硝基-5-(3-(1-苯基環丙基胺曱醯 基）本基）苯并吱喃-3 -艘酿胺係按一般程序中所述製成。使 反應混合物濃縮，然後添加過量水。過濾產物之灰白色沉 澱物’以水洗滌3次，並乾燥。1]^1]^]^11(500]^1^，〇]\43〇-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99-7.97 (重疊之 m，2H)，7.75 (s，1H)，7.59-7.53 (重疊之 m, 2H), 7.46 (t, J=8.70, 2H), 7.29 (t, J=7.02, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.02, 1H), 7.17 (t, J=6.71, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.29 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.10/〇 TFA ’ 溶劑 b=90% MeOH-10% Η2Ο·0.1% TFA，開始 ％ B=〇 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xteRRA®MS 7微米， 匸18’3.0><50毫米；（£8 + )111/2(1^+11)+=550.45，11?1^ 155366.doc -285- 201124403
Rt=l ·738分鐘。
6-胺基·2·(4_1苯基）_N_f基_5_(3_〇_苯基環丙基胺 苯基）笨并呋喃-3-羧醯胺 使2-(4-氟苯基)_N_甲基_6_硝基·5_(3_(ι_苯基環丙基胺甲 酿基）笨基）苯并吱喃_3_羧醯胺（83 3毫克，〇.152毫莫耳）於 &及至溫下溶於DMF (2毫升）中，接著添加醋酸乙酯（1〇毫 升）。混合物仍然存在，為透明淡褐色溶液。於混合物 中，添加鈀（97毫克，0.045毫莫耳，5%/c)，使用氣瓶以 Η?沖洗’並將混合物於下攪拌約8小時。以EtOAc稀釋 混合物’且經過Whatman PTFE 45 uM圓盤過濾。蒸發濾 曱醯基） 液。將殘留物以3x1毫升Et20研製（藉由使用吸量管移除
Et2〇溶液），及使淡橘色固體產物乾燥（64 4毫克，82〇/〇)。 !H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 9.26 (s, 1Η), 8.32 (q, J=4.17’ 1H)，7.94-7.89 (重疊之m，3H)，7.97 (s，1H)，7.62 (d, J=6.8, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.34 (t, J=8.70, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.28 (d, J=7.50, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.227 (d, J=8.00, 1H), 7.17 (t, J=7.17, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.79 (以 d顯示，J=3.97，3H), 1.29 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利 用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 Α=10ο/〇 MeOH-90% H20-〇_1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% Η20· 155366.doc • 286· 201124403 0.1% TFA，開始％ b = 0，最後％ b = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® 3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+= MS 7 微米，C18，3.0x50 ^ 520.39，HPLC Rt=1.497分鐘。
2-(4-氟本基）-6-(2 -甲氧基乙醢胺基）_n_甲基_5-(3-(1_苯基 環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯胺 於2-曱氧基醋酸（10.40毫克，0.115毫莫耳）在THF (3毫 升）中之混合物内’在室溫及&下，添加羰基二咪唑 (CDI) (28.1毫克’ 0.173毫莫耳）。將混合物在55^下攪拌i 小時。然後，於室溫及&下，將混合物轉移至含有6胺 基-2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯 基）苯并呋喃-3-羧醯胺（30毫克，0.058毫莫耳）之燒瓶。接 著添加 1，8-二氮雙環并[5·4.0] Η---7-烯（DBU) (0.035 毫 升，0.2 3 1毫莫耳），並將混合物在5 5 °C下授拌2小時3 5分 鐘。然後’使混合物於室溫下留置過夜。將混合物於5rc 下再攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，以Me〇H稀釋，及 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法：溶 劑 A=l〇% MeOH-90% H2〇-〇.i% TFA，溶劑6=90%1^〇11- 1 〇% H20-〇. 1 % TFA ’ 開始 ％ b = 50，最後。/〇 B = 100，梯度 液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘， 155366.doc -287 - 201124403 管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米 S5，溶離份收集：7·28-7.84分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。1HNMR(500 MHz， DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (q, J=4.58, 1H)，8.31 (s，1H)，8.03-8.00 (重疊之m，3H)，7.98 (m，1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.625 (d, 1=2.44, 1H), 7.40 (t, J=9.00，2H)，7.28 (表觀t, J=7.63，2H)，7.23 (表觀d，2H)， 7.17 (t，J=7.17, 1H)，3.90 (s，2H)，3.18 (s，3H)，2.83 (以 d顯 示，J=4.58, 3H)，1.28 (s，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP 儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H20-O.l°/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B=0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘’停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， C18，3.0x50 毫米；(ES+) m/z (Μ+Η)+=592·49，HPLC Rt=1.652 分鐘。
3-(第三-丁氧羰基胺基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基） 苯并呋喃_5-基）苯曱酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑6 = 90%]^6〇11-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 〇，最後。/〇 B = 100，梯度液 155366.doc -288· 201124403 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：乂丁£尺11八@^48 7微米，（：18，3.0><50毫米；（£8+)111/2 (M-Me2CCH2+ Η) +=449·35，HPLC Rt=1.808分鐘。
3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）-5-(異丁 基胺曱醯基）苯基胺基甲酸第三-丁酯 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-10% H20-O.l% TFA，開始 ％ B=70，最後％ B = 1 〇〇，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-SuriHre 19x100毫米S5，溶離份收 集：7· 13-7.93分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)) δ 9.57 (s, 1H), 8.55 (dt, J=10.38, 5.19，1H), 8.50 (寬廣 s，1H)，8.01-7.98 (m，3H)，7.89 (s， 1H)，7.86-7.85 (m，1H)，7_81 (表觀 d，1H)，7_75 (s，1H)， 7.70 (dd，J=8.55，1.83，1H)，7.41 (表觀t，J=8.85, 2H)，3.11 (t，J=6.41, 2H)，2.87 (以 d顯示，J=4.58, 3H)，1.88 (ddd， J=13.50，6.64，6.41，1H)，1.55 (s)與 1.51 (s) (9H)，0.92 (d， J=6.50，主要）與 0.91 (d, J = 6.50，較少）（6H)。LC/MS係利 用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 Α=10ο/〇 MeOH-90% H2O-0.1 % TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H20- 155366.doc -289· 201124403 0.1。/。TFA，開始％ B=0，最後％ B=100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xterra® ]^7微米，（：18，3.0乂50毫米；$8+)111/2(]^+11)+= 560.40 ’ HPLC Rt=l.898 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu- VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進 行。分析HPLC方法··溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑 B=95〇/〇 MeCN-50/〇 H2〇-0.1o/。TFA，開始 ％ B = 70，最後％ B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘’管柱：Sunfire C18，3.5微米， 4.&150毫米，1^=5.77分鐘；管柱：又814£1§6苯基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=3.70分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）苯基）_N_甲基_6•硝基 苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-〇·1% TFA，開始 ％ b = 50，最後 ％ B=100，梯度液時間=l〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率= 25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離 份收集：7.89-8.57分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (m, 2Η), 8.54 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.63, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 155366.doc -290· 201124403 1Η)，7·57 (表觀t，J=7.63, 1H)，7.54 (表觀t，1H)，7.46 (表觀 t，J=8.85，2H)，3.11 (t，J=6.41，2H)，2.84 (以 d 顯示， J=4.58，3H)，1.87 (m，1H)，0.91 (d，J=6.71, 6H)。LC/MS係 利用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之U\M貞測及
Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 α=10ο/〇 MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑2=90()/。1^011-10<)/。1{20- 0.1% TFA ’開始％ B = 0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米 ’ C18，3·〇χ50 毫米；（ES + ) m/z (Μ+Η)+=490·41 ’ HPLC Rt=1.693分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米與254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑a=5% MeCN-95% H20-0.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% T：FA，開始％ B = 70，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：31111行^(：18，3.5微米， 4_6><150毫米’1^=8.09分鐘；管柱：乂31*丨〇^笨基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=6.38分鐘。
2-(4 -氟苯基）-N-甲基-5·(2 -曱基-5-(1-苯基環丙基胺甲醢基） 苯基）笨并呋喃-3 -羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 155366.doc •291 - 201124403
MeOH-10% η2〇_〇·1% TFA，開始 ％ B = 5〇，最後 0/。B= 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19xi〇〇毫米S5，溶離份收
集：8.92-9·62分鐘（在 220毫微米下之uV偵測）βlHNMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.97 (dd，J=8.85，5.49，2H)，7.79 (m, 2H)，7.65-7.64 (d重疊之 s，1H)，7.64 (s，1H)，7.42 (m，1H), 7.37 (dd，J-8.24，1.83，1H)，7.29-7.26 (重疊之 m，6H)，7.16 (m，1H)，2.95 (s，3H)，2.34 (s，3H)，1.36-1.33 (以 d顯示， 4H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90。/。H2O-0.1% TFA，溶劑3=90%1^〇沁 10% Η2Ο-0·1% TFA，開始。/。B=〇 ,最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA®MS 7微米，C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=519·40 ’ HPLC Rt=1.832 分鐘。分析 HPLC 係利用
Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之uv 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑八=5%1^€]^-95%112〇-0.1。/〇 TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始°/〇 B = 50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘’管柱：31111仏6(：18，3.5微米， 4.6><150毫米，1^=9.93分鐘；管柱：乂以丨(^6苯基35微 米，4.6x150毫米，Rt=7.64分鐘。 155366.doc •292· 201124403
5-(3-氟基-5-(丙基胺甲醯基）笨基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯 并味喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H20-O.l°/〇 TFA，開始。/〇 B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.32-8.96分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.00-7.97 (重疊之 m，4H), 7.74-7.69 (重疊之m，2H)，7.65-7.62 (m，1H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.29 (t, J=8.70, 2H), 3.39 (t, J=7.00, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (m, 2H)，1.02 (t, J=7.48，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B=〇，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， (：18，3.0><50毫米；（£8+)111/2(1^+11)+=449.40，1^1^ Rt=l.752分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑 b=95% 155366.doc -293 - 201124403
MeCN-5°/〇 H2O-0.1% TFA，開始％ b=50，最後％ B = i〇〇， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：8111^代（：18’3.5微米，4.6父150毫米，1^=8.08 分鐘；管柱：XBridge笨基3_5微米，4.6x150毫米，Rt= 5.8 7分鐘。
5-(3-(第三·丁基胺甲醯基）_4·氟苯基）_2_(4_氟苯基甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-〇·1% TFA，開始％ B=50，最後〇/〇 β = 100 ’梯度液時間：=1 〇分鐘’停止時間=12分鐘，流率=2 5毫 升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.48-9.02分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7-97-7.94 (重疊之m，2H)，7.90 (dd， J=6.87，2.59，1H)，7.88 (s，1H)，7.78 (ddd，J=8.47，4.65, 2.44, 1H)，7.64 (m，2H)，7.30-7.25 (重疊之m，3H), 2.99 (s, 3H), 1 ·50 (2，9H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 a=1〇% MeOH-90% Η20-〇·1% TFA，溶劑 B = 90。/。MeOH-10% η2Ο-0·1% TFA，開始％ B=0，最後 ％ B = 1 00，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 155366.doc -294- 201124403 升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.〇x5〇毫 米；（ES+) m/z (M+H)+=463.36，HPLC Rt=1.788分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A==5〇/。
MeCN-950/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑8=95%1^6〇^-5%}^2〇- 0.1% TFA，開始％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： Sunfire C18，3.5微米，4.6x150毫米，Rt=9.97 分鐘；管 枉：乂81^(!§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=6.81分鐘。
5-(3-胺基-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）·Ν-曱基 苯并呋喃-3-羧醯胺 得自3-(2-(4 -氟苯基）-3-(甲基胺甲酿基）苯并吱喃-5-基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基胺基曱酸第三-丁酯，使用丨，4-二 氧陸圜中之4Μ HC1之去除保護（室溫），為鹽酸鹽。ιΗ NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.26 (s，1Η)，8.02 (s，1Η)，7_97 (dd, J=7.63, 5.49, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.30 (t, J=8.39, 2H), 3.28 (d, J=7.02, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.71, 6H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 a=10% MeOH-90% H2〇-〇.10/〇 TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ 155366.doc •295 - 201124403 B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTErrA®ms 7微米，
C18 ’ 3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=460.42，HPLC
Rt=1.51〇分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法.溶劑 A=5。/。MeCN-95% Η20·〇.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA ’ 開始％ b = 10，最後％ B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分 鐘，管柱：Sunfire C18，3.5微米，4.6x150毫米，Rt=8.96 分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米， Rt=9.23 分鐘。
3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_2_甲氧 基苯曱酸 藉ShimadZU-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-〇.i〇/0 TFA，溶劑 B=90% MeOH-100/〇 Η20-〇·1% TFA ’ 開始％ b = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，官柱.1\\^6.81111历^19乂1〇〇毫米85，溶離份收 集.7.02-7.76分鐘（在220毫微米下之|^偵測）。11^]^1^11 (500 MHz’ CD3〇D) δ 8.〇〇.7 97 (重疊之叫 2H)，？ 84 ⑷ J-1.53，1H)，7.81 (dd，J=7.63，1.83，1H)，7.67 (d, J=8.50, 155366.doc •296· 201124403 1H)，7.63-7.60 (重疊之m，2H)，7.32-7.26 (重疊之m，3H)， 3.50 (s，3H)，2.97 (s，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=420.27，HPLC Rt=1.623分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-50/。H20_0.10/〇 TFA，開始％ B=50，最後％ B=100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：81111衍代（：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=6_08 分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt= 4.8 3分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(2-甲氧基-3-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯 基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% H2〇-〇.l% TFA，開始％ B = 50，最後％ B = 155366.doc -297- 201124403 100 ,梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’官柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.65-9.45分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 7.99-7.96 (重疊之m，2H)，7.87 (d， J=1.83，1H)，7.69-7.63 (重疊之 m，3H), 7.57 (dd，J=7.48, 1.68，1H)，7.40 (d，J=7.63, 1H)，7.39 (s，1H)，7.34-7.27 (重 疊之 m，5H)，7.20 (t，J=7.17，1H)，3.41 (s, 3H)，2.97 (s， 3H)，1.40-1.37 (以 d 顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu- VP儀器’使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 a=10% MeOH-90% H2O-0.1。/。TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRa® MS 7微 米，（：18，3.0><50毫米；（丑8 + )111/2(1^+11)+=535.45，册1^
Rt=1.833分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法·溶劑 A=5。/。MeCN-95% Η2Ο·0·1% TFA ’ 溶劑B=95〇/〇 MeCN-5% Η2Ο·0.1% TFA，開始％ B=50，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=丨8分鐘，流率=1毫升/分 鐘’管柱：81111行代（：18,3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.93 分鐘；管柱：乂3]^(^6苯基3_5微米，4.6><150毫米，1^= 7.7 5分鐘。
155366.doc 201124403
5-(2-氣基-5-(1-(2-氯苯基）環丙基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H20-〇_1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-〇·1% TFA，開始％ B = 80，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：5.53-6·33分鐘（在 220毫微米下之UV偵測）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.96 (重疊之 m，2H)，7.84 (d, J=2.14，1H)，7.79 (dd，J=7.17，1.98，1H)，7.74 (dd，J = 8.39, 2.29, 1H), 7.72 (d, J=1.53, 1H), 7.65 (d, J=8.55, 1H), 7.58 (d, J=8.54, 1H), 7.45 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.37 (dd, J=7.25，1.75，1H)，7.30-7.23 (重疊之 m, 4H), 2.95 (s，3H), 1·34_1.24 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 a=10% MeOH-90% Η2Ο-0.10Λ TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0.1ο/0 TFA，開始 ％ B=0，最後。/。B = 1 00 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， C18 ’ 3·〇χ50毫米；（ES + ) m/z (M+H)+=573.38，HPLC Rt= 1.945分鐘。分析HpLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95°/〇 H2O-0.1°/。TFA，溶劑B=95〇/〇 MeCN-5。/。H2〇-〇.l% TFA，開始％ b=50，最後 ％ B = 100， 155366.doc -299· 201124403 梯度液時間=15分鐘，停止時間==18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，官柱：8\11^6(：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^= 12.00分鐘；管柱：乂81^(1§6苯基35微米，46><15〇毫米， Rt=8.98 分鐘。
5-(2-氣基-5-(3-苯基戊烷-3-基胺甲醯基）苯基）_2-(4-氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相hplc純化，使用分離方法： 溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2〇-〇.l。/。TFA ,溶劑 B=900/〇 MeOH-10。/。Η20-〇·1% TFA ’ 開始 ％ b = 80，最後％ B = 100，梯度液時間=1 〇分鐘，停止時間=丨2分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：6.08-6.89分鐘（在220毫微米下之1^偵測）。111]^^111 (500 MHz, CD3〇D) δ 8.00-7.97 (重疊之m，2H)，7.87 (d， J=2.14, 1H), 7.80 (dd, J=8.24, 2.14, 1H), 7.76 (d, J=1.53, 1H), 7.68 (d, J=8.54, 1H), 7.64 (d, J=8.00, 1H), 7.50 (dd, J=8.55, 1.53, 1H)，7.42 (d，J=7.32, 2H)，7.34-7.27 (重疊之 m，4H)，7.20 (d，j=7.32，1H)，2.96 (s，3H)，2·35 (m’ 2H)， 2.08 (m，2H)，〇.8〇 (t，J=7 32，6H)。LC/MS 係利用
Shimadzu-VP儀器’使用在22〇毫微米下之uV偵測及Waters MICROMASS®進行。HpLC方法：溶劑 A=1〇0/〇
Me OH-90 % H2〇_0.1% TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-lO% H20-〇.l% TFA， 155366.doc •300· 201124403 開始％ B = 〇，最後％ B = 1〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xterra®MS 7微 米’〔18，3.0><50毫米；（£8+)111/2(乂+1^)+=569.47，册1^
Rt 1.972分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之uv偵測進行。分析hPLc方 法.溶劑 A=5°/。MeCN-95°/〇 H2O-0.1。/。TFA ,溶劑 b = 950/〇 MeCN-5/〇 Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ B = 50，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，ί 柱.Sunfire C18，3·5微米，4.6x150 毫米，Rt=
Rt= 10.24 分鐘。
6-乙酿胺基-2-(4-氟苯基）·Ν_曱基_5_(3_(1_苯基環丙基胺甲 醯基）苯基）苯并呋喃-3·羧醯胺 以如所述之類似方式，製自6_胺基_2_(4·氟苯基）_Ν_曱 基-5-(3-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯 ^ ^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)，8·48 (m, 1H), 8.03-8.00 (重疊之m，3h)，7 93 (m，⑴） 7.89 (s，1H)，7.58-7.56 (重疊之 m，3H)，7 4〇 ⑺ J=8 85, 2H)，7.30-7.27 (重疊之m，2H)，7·23-7 2ι (重疊之％ 2H)， 7.17 (t，J=7.32, 1H)，2.83 (以 d顯示，j=4 58, 3H)，j 92 (s， 155366.doc -301· 201124403 3H)，1_29 (以 s顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (M+H)+=562.42，HPLC Rt= 1.547分鐘。
6-胺基-2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）苯基）-N-甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 以如所述之類似方式，得自2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基 胺曱醯基）苯基）-N-曱基-6-硝基苯并呋喃-3-羧醯胺，使用 H2，以5% Pd/C作為觸媒之還原作用（1:6 DMF/EtOAc，室 溫）。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8·54 (t，J=5.95, 1H)， 8.33 (q，J=4.58，1H)，7.94-7.91 (重疊之m，3H)，7.85 (d， J=7.32, 1H)，7.61-7.55 (重疊之m，2H)，7.34 (t，J=8.70, 2H)， 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.11 (d, J=7.02, 2H)，2.80-2.79 (以 d 顯示，3H)，1.87 (m, 1H)，0.91 (d， J=6.71，6H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 155366.doc -302- 201124403
MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA ’ 開始％ B=0，最後％ B = 100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘’管柱：XTERRA®MS 7微米，C18，3·〇χ50毫米； (ES+) m/z (Μ+Η)+=460·38，HPLC Rt=1.407分鐘。
5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）- N-甲基-6-石肖基苯并吱n南-3 -竣酿胺 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1Η), 8.64 (s, 2H)，8.12 (dd，J=7.32, 2.14, 1H)，8.08-8.05 (重疊之 m，3H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.85, 2H), 7.42 (t, J=9.30, 1H), 7.31-7.28 (重疊之 m，2H)，7.25-7.23 (重疊之 m，2H), 7.17 (t，J=7.17，1H)，2.84 (以 d顯示，J=4.58, 3H)，1.31-1.28 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2〇-0·1% TFA，溶劑Β=90ο/〇 MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 0 ,最後％ B = 100， 梯度液時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘’管柱：XTERRA®MS 7 微米，C18，3.0x50 毫米； (ES+) m/z (M+H)+=568.39，HPLC Rt=1.768 分鐘。分析 HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫 微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑a=5%
MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑B=95°/。MeCN-5% H2〇- 155366.doc •303 · 201124403 0.1% TFA，開始％ B=50 ’最後％ B=l〇〇，梯度液時間=i5 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管桎：
Sunfire C18，3.5微米， 4.6x150毫米，Rt=9.28分鐘； 柱.乂814(^笨基3.5微米，4.6父150毫米，^^=7.82分鐘。
6-胺基-5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）_2·(4_氟 苯基）-N-曱基苯并呋喃_3-羧醯胺 以如所述之類似方式，得自5_(2_氟基_5_〇_苯基環丙基 胺甲醯基）笨基）-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基-6-硝基苯并吱喃 羧醯胺，使用Η2，以5〇/〇 Pd/C作為觸媒之還原作用（1:5 DMF/EtOAc，室溫）。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使 用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法.溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90。/。MeOH-l〇% h20-〇.1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：XTERRA®MS7微米，C18，3.0x50毫 米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=538·41，HPLC Rt=1.510分鐘。
6-胺基-5-(2-氟基-5-(1-苯基丙基胺甲醯基）苯基）_2_(4-氟苯 基）·Ν-甲基苯并呋喃羧醯胺 155366.doc -304- 201124403 得自5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟 笨基）-N-曱基-6-硝基苯并p夫喃-3-羧醯胺，在使用h2之條件 下’以5% Pd/C作為觸媒之過度還原作用（1:5 DMF/ EtOAc，室溫）’為副產物。產物係在藉shimadzu-VP製備 型逆相HPLC，使用分離方法純化後獲得，為TFA鹽：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%?^〇1 10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 50，最後％ B = 100 ,梯度 液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=2 5毫升/分鐘， 管柱：Waters-Sunlfire 19x100毫米 S5，溶離份收集：6.52- 7.08分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。1HNMR(500 MHz， CD3OD) δ 7.98 (m，1H)，7.93-7.91 (重疊之 m，3H)，7.51 (s， 1H)，7.40-7.38 (重疊之 m, 2H)，7.34 (d，J=7.60，1H)，7.33 (t，J=7.78, 2H)，7.27-7.23 (重疊之 m，4H)，4.99 (t，J=7.48, 1H)，2.92 (s，3H)，1.94 (m，2H)，0.99 (t，J=7.32，3H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-9〇% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%^^〇1 10% H20-0.1°/〇 TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘*停止時間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA®MS 7微米，（:18，3·〇χ50 毫米；（ES + ) m/z (Μ+Η)+=540·45，HPLC Rt=l.587分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeCN-95% H20-0.1% TFA，溶劑B=950/。MeCN-50/。Η2Ο-0·1% TFA，開始％ 155366.doc - 305 · 201124403 最後％ B=100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘’流率=1毫升/分鐘’管柱：Sunfire C18，3.5微米
米，4.6x150毫米，Rt=5.42分鐘。
5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）笨基）_2_(4_氟苯基 N-曱基-6-(甲基磺酿胺基）苯并呋喃_3_羧醯胺 製自在6-胺基-5-(2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧醯胺與氯化甲烷磺 醯（N，N-二異丙基乙胺，C1CH2CH2C1，室溫）間之偶合，接 著為中間物N-(甲磺醯基）甲烷磺醯胺（Cs2C〇3，ι:5 H2〇/l，4-二氧陸園，90°〇之水解作用。藉shimadzu-VP製 備型逆相HPLC純化，使用分離方法：溶劑A=1 〇% Me〇H_ 90% Η2Ο-0·1。/。TFA，溶劑b=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B = 50 ’最後％ B = 100，梯度液時間=10分 鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：
Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶離份收集：6.70-7.25 分 鐘（在220毫微米下之UV偵測）。NMR (500 MHz， CD3OD) δ 8.00-7.95 (重疊之m，4H)，7.83 (s，1H)，7.66 (s， 1H)，7.35 (t，J=9.00, 1H)，7.30-7.27 (重疊之m，6H)，7.18 (m，1H)，2.94 (s’ 3H)，2.88 (s，3H)，1.37-1.35 (以 d顯示， 155366.doc •306· 201124403 4H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=l〇% MeOH-90°/〇 H20-O.l°/〇 TFA，溶劑8=90%]^6〇1^ 10% H2O-0.1% TFA ’ 開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA®MS 7微米 ’ C18 ’ 3.0x50毫米；（ES + ) m/z (M+H)+=616.48 ’ HPLC Rt=1.563 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeCN-95% H20-0.1% TFA ’ 溶劑B=95% MeCN-5% H20-0.1% TFA，開始％ B = 50 ’最後％ B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=1 8 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：81111行代（：18，3.5微米， 4.6><150毫米，1^=6.57分鐘；管柱：又丑1*丨(1经6苯基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=5.80分鐘。
5-(2-氟基-5-(1-苯基丙基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(曱基磺醯胺基）笨并呋喃_3_羧醯胺 以如5-(2-氟基-5-(1-笨基環丙基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-甲基-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋喃-3-羧醯胺之類似 方式製成。藉Shimadzu_VP製備型逆相HPLC純化，使用分 離方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο·0.1% TFA，溶劑 155366.doc -307· 201124403 B=90〇/。MeOH-10。/。η2〇_〇·1% TFA，開始％ B=50，最後 ％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率= 25毫升/分鐘’官柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離 份收集.7.35-7.81分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 8.00-7.93 (重疊之 m, 4H)，7.83 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.41 (d與 s 重疊，j=8.00, 1H)，7.40 (s， 1H)，7.35-7.32 (重疊之 m，3H)，7.29 (t，J=8.10, 2H), 7.25 (t， J=7.93，1H)，4.99 (t，J=7.48，1H)，2.94 (s，3H)，2.89 (s， 3H)，1.94 (m，2H)，1.00 (t，J=7.17，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 a=i〇% MeOH-90% Η2Ο·0·1% TFA，溶劑b=90。/。MeOH-l〇% η2Ο-0·1。/。TFA， 開始。/〇 B = 0，最後％ B= 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間-3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xTErRA®ms 7微 米’（：18’3.0父50毫米；阳+)111/2(]^+11)+=618.48，册1^
Rt=1.637分鐘》分析HPLC係利用Shimadzu_vp儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法.溶劑 A=5% MeCN-950/。H2〇-〇.i。/。TFA，溶劑B=950/〇 MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ b=5〇 ,最後B = 100 , 梯度液時間=15分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：81111如€：18,3.5微米，4.6><150毫米，心=7.76 分鐘；管柱：XBddge苯基3.5微米，4.6xl50毫米，r = 6.37分鐘。 155366.doc •308 · 201124403
2 (2-(4-氟苯基）_3-(曱基胺甲醯基）苯并吱嚼_5_基氧基）醋酸 甲酯 於50毫升圓底燒瓶中，添加DMF (3毫升）中之2-(4-氟苯 基）-5-經基-N-甲基苯并吱喃-3-缓酿胺（285毫克，1毫莫 耳）、碳酸鉀（207毫克’ 1.500毫莫耳）及溴醋酸甲酯（〇 1〇1 毫升’ 1.1毫莫耳），獲得黃色懸浮液。將混合物於室溫及 氮氣下攪拌過夜。以100毫升二氣曱烷稀釋粗產物，以 水’接著以鹽水洗蘇’並以硫酸鎂脫水乾燥。使殘留物純 化’使用BIOTAGE® Horizon，採用0至30%甲醇在二氣曱 院中之梯度液與40+M石夕膠管柱。然後，將產物以冷醋酸 乙醋研製’於真空下乾燥後，獲得73%產率（259毫克）產 物，白色非晶質固體。
LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： ΡΗΕΝ〇ΜΕΝΕΧ®1〇微米，C18，4.6x30毫米管柱，使用 〇_ 100% B之梯度液（B=90o/〇 HPLC級甲醇/0.1%三說醋酸/10〇/〇 HPLC級水）、（A=90〇/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/i〇% HPLC 級曱醇），在2分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在$毫升/分鐘之 速率下。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX300光譜儀 記錄〇化學位移係以相對於所使用經氘化溶劑之ppm報 告。偶合常數係以赫茲報告。吸收峰多重性係使用下列縮 寫報告：s (單峰d (二重峰），dd (二重峰之二重峰），t I55366.doc -309- 201124403 (三重峰）’ m (多重峰），br (寬廣）。]h NMR (300 MHz， CD3OD) δ ppm 2.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.75 (s5 2H), 7.01 (dd, J=8.97, 2.38 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H). LCMS m/z 358.27 (M+H)，Rt 1.553 分鐘，97.4%純度。
2-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5_基氧基）醋酸 於50毫升圓底燒瓶中，添加2-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 甲醯基）苯并吱味-5-基氧基）醋酸甲g旨（132.3毫克，0.370毫 莫耳）與2當量之三甲基石夕炫醇化卸（95毫克，0.740毫莫 耳），伴隨著四氫呋喃/二氣甲烷之1:1溶液（10毫升），獲得 黃色不均勻混合物。將混合物於室溫下授拌過夜。然後， 使粗產物冷卻至o°c，以二氣甲烷進一步稀釋，並以1N HC1 Ssl化°將產物以水萃取’接著以鹽水洗務’且以硫酸 鎂脫水乾燥。於溶劑蒸發後，將產物以己院研製，於真空 下乾燥後’獲得91 %產率（115毫克）’白色非晶質固體。
LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX®10微米，C18,4.6χ30毫米管柱，使用0 100% B之梯度液（B=90% HPLC級曱醇/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HpLC 級曱醇）’在2分鐘内，伴隨著丨分鐘保持，在5毫升/分鐘之 155366.doc •310· 201124403 速率下。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX300光譜儀 記錄。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d， J=4.39 Hz, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.00 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.56 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.97 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.78, 5.49 Hz, 2H), 8.34 (m，1H). LCMS m/z 344.27 (M+H)，Rt 1.450分鐘，96.0% 純度。
2-氣基-5-(2-(4-1苯基）-3-(曱基胺曱酿基）苯并咬味_5_基） 苯甲酸 於250毫升密封管中，添加三氟甲烷磺酸2_(4_氟笨基）_3_ (甲基胺曱醯基）苯并吱喃-5 -基@旨（3.55克，8.5毫莫耳）、二 氧陸圜（50毫升）、水（10毫升）、肆（三笨膦）鈀(〇196 克，0.170毫莫耳）、5-棚-2 -氣笨甲酸（2.55克，12.75毫莫 耳）及碳酸绝（4.15克，12.75毫莫耳）。將管件密封，並於油 浴中在85°C下加熱過夜。然後，使反應混合物冷卻，以 300毫升冷0.5M HC1稀釋，且攪拌30分鐘。將所形成之固 體以0.5N HC1，接著以水洗滌，及使其在真空下乾燥，獲 付疋里產率之2-氣基- 5-(2-(4-氟苯基）-3·(甲基胺甲酿基）苯 并呋喃-5-基）苯曱酸，使用之而無需進一步純化。lc/ms 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)
Waters 上’在220毫微米下獲得’使用下列條件組合： 155366.doc -311 - 201124403 8111^1^5微米（：18,4.6><5〇毫米管柱，使用〇_1〇〇%0之梯 度液（8=90%«^(：級乙腈/〇.1〇/0三氟醋酸/10%;^1^級 水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/!〇% HPLC級乙 腈），在3分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。1^]^111/2 424.77 (1^+11)’1^2.150分鐘，90。/(»純度。
3-氯基-5_(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基） 苯甲酸 於250毫升密封管中，添加三氟甲烷磺酸2·(4_氟苯基）_3· (曱基胺甲醢基）苯并呋喃-5-基酯（3.55克，8.5毫莫耳）、二 氧陸圜（50毫升）、水（1〇毫升）、肆（三苯膦）鈀（〇) (〇 196 克，0.170毫莫耳）、5-硼-3-氣苯甲酸（2.55克，12.75毫莫 耳）及碳酸铯（4.15克’ 12.75毫莫耳將管件密封，並於油 浴中在85°C下加熱過夜。然後，使反應混合物冷卻，以 300毫升冷0.5M HC1稀釋’且攪拌30分鐘。將所形成之固 體以0.5N HC1，接著以水洗滌，及使其在真空下乾燥，獲 得定量產率之3-氣基-5-(2-(4-氟苯基）-3·(甲基胺甲醯基）苯 并呋喃-5-基）苯甲酸’使用之而無需進一步純化。lc/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+) 上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters 8\111仏6 5微米（：18’4.6><50毫米管枉，使用〇-1〇〇%3之梯 度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級 155366.doc -312· 201124403 水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級乙 腈），在3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。LCMS m/z 424.09 (M+H) ’ Rf 2.658分鐘，88%純度。
4-氯基-3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）笨并呋喃_5_基） 苯甲酸 於250毫升密封管中，添加三氟曱烷磺酸2_(4_氟苯基）_3_ (曱基胺曱酿基）苯并咬β南-5·基醋（3.55克，8.5毫莫耳）、二 氧陸圜（50毫升）、水（1〇毫升）、肆（三笨膦）鈀（〇) (〇196 克，0.170毫莫耳）、3-棚-4-氣苯甲酸（2.55克，12.75毫莫
耳）及碳酸鉋（4.15克，12.75毫莫耳將管件密封，並於油 浴中在85°C下加熱過夜。然後’使反應混合物冷卻，以 300毫升冷0.5M HC1稀釋，且攪拌30分鐘。將所形成之固 體以0.5N HC1，接著以水洗條，及使其在真空下乾燥，獲 得定I產率之4-氣基-5-(2-(4-氟苯基）-3_(甲基胺甲醯基）苯 并呋喃-5-基）苯曱酸，使用之而無需進一步純化。LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+) 上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18，4·6χ50毫米管柱，使用〇_1〇〇% B之梯 度液（B-90% HPLC級乙腈/0.1%三氣醋酸/1〇% hplc級 水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HpLC級乙 腈）’在3分鐘内，伴隨著！分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 155366.doc -313- 201124403 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters SuiiHre C18 3.5微米 4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/o.i% TFA，使用10_100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在丨毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用 81^11^(1211分析[(：確認，利用\\^6。又61^(1§6苯基(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/1〇 mM碳酸氫敍，使用 10-100% B之梯度液（B = 950/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫 銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），在1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ ppm 2.95 (d, J=4.58 Hz, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=15.72, 8.39 Hz, 2H), 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 4H), 8.40 (d, J=4.58 Hz, 1H). LCMS m/z 424.90 (M+H)，Rt 2.287分鐘。HPLC Rt 9.749分鐘（3\111^6(：18)與10.518分鐘（乂81^§6苯基(：18)， 94%純度。
5-(4-氣基-3-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟笨基）-N-曱基 本并咬喊-3 -叛酿胺 155366.doc •314· 201124403 於250毫升RBF中，添加2-氣基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基 胺甲醯基）笨并吱喃-5-基）苯甲酸（3_62克，8.55毫莫耳）、2-甲基丙_1-胺（1.274毫升’ 12.83毫莫耳）、N-乙基-N，N-二異 丙基胺（2·98毫升，17.10毫莫耳）及3當量之HATU，（六氟磷 酸（V) 2-(3Η·[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲 基異錄(9.75克，25.7毫莫耳）），伴隨著114毫升1)]^17。將混 合物於室溫下攪拌過夜。將粗製反應混合物轉移至分液漏 斗’以300毫升二氯甲烷稀釋，並以1〇〇毫升1>| hci、水及 鹽水洗條。在以硫酸鎂脫水乾燥後，使粗製殘留物推送經 過石夕膠充填柱’且蒸發成黃褐色固體。將固體以乙醚，接 著以冷乙腈研製’獲得48%產率之5-(4-氯基-3-(異丁基胺 甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨并呋喃-3-羧醯胺，為 淡黃色粉末。NMR光譜係在室溫下使用Brulcer DRX500光 譜儀記錄。LC/MS數據係於shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18，4.6x50毫米 管柱’使用0-100% B之梯度液（b=90% HPLC級乙腈/0.1% 三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟 醋酸/10% HPLC級乙腈）’在3分鐘内，伴隨著1分鐘保持， 在4毫升/分鐘之速率下。hplc純度係使用shimadzu分析 LC ’在220毫微米及256毫微米下測定，利用Waters 8\111^6(：18 3.5微米4_6\150毫米管柱，採用水/乙腈/〇.1〇/0 TFA ’ 使用 1〇_1〇〇〇/。b之梯度液（b=95% HPLC 級乙腈/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋 155366.doc •315· 201124403 酸/5°/。HPLC級乙腈），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持， 在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑 系統及管柱，使用Shimadzu分析LC確認，利用Waters XBridge苯基C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/ 0.1%碳酸氫銨’使用1〇-1〇〇〇/0 B之梯度液（B=95% HPLC級 甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95〇/〇 HPLC級 水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），在10分鐘内，伴隨 著10分鐘保持’在1毫升/分鐘之速率下。iH NMR (500 MHz，丙酮-d6) δ ppm 1.02 (d，J=6.71 Hz，6H)，1.92-2.01 (m, 1H), 2.99 (d, J=4.88 Hz, 3H), 3.28 (t, J=6.41 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.70 Hz，2H), 7.50 (d，J=8.24 Hz，1H)，7.61 (寬 廣 s” 1H)，7.66 (寬廣 s.，1H)，7.68-7.74 (m，2H)，7.74-7.82 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.13 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2H). LCMS m/z 479.06 (M+H)，Rt 2.367分鐘。HPLC Rt 10.263 分鐘（3111^1^(：18)與 11.753分鐘（又814(186苯基(：18)，93%純 度0
5-(4-氣基-3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基）_2·(4_氟苯基）- Ν-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 於2達蘭小玻瓶中’添加DMF (2毫升）中之2-氣基-5-(2-(4-氟笨基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5_基）苯曱酸（42.4毫 克’ 0.1毫莫耳）’伴隨著異丙笨基胺（0.029毫升，〇·200毫 155366.doc -316- 201124403 莫耳）、Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.035毫升，0.200毫莫耳）及 HATU (114毫克，0.300毫莫耳），獲得黃色溶液。使小玻 瓶在室溫下振盪過夜。然後，將粗製反應混合物抽空至幾 乎乾涸，溶於2毫升曱醇中，並純化，使用Shimadzu製備 型HPLC，採用甲醇/水/0.1% TFA，其中溶劑A為10°/〇 MeOH/90% H2O/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% H2O/90o/0 MeOH/O.l%三氟醋酸，使用 PHENOMENEX® Luna 10微米 C18 30x100毫米管柱，在30-100% B之梯度液及40毫升/分 鐘之流率下，歷經10分鐘，伴隨著10分鐘保持。使含有經 純化產物之管件在Savant/Thermo SPEEDVAC®中蒸發過 夜，獲得45%產率之5-(4-氯基-3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基） 笨基）-2-(4 -氟苯基）-N-曱基苯弁咬喃-3 -缓酿胺，為白色粉 末。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX300光譜儀記 錄。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： \\〜1618 81111!^6 5微米（1；18，4.6><50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0·1°/〇三氟醋酸/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙 腈），在3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米 4.6x1 50毫米管柱，採用水/乙腈/0.1 % TFA，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95°/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 155366.doc -317- 201124403 腈），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用 31^11^(1211分析1^(：確認，利用\\^6^乂814(1旦6苯基(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用 10-100¼ B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/ 5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇）’在1 〇分鐘内，伴隨著丨〇分鐘保持，在j毫 升/分鐘之速率下。1HNMR(300 MHz，氣仿-d)SPPm 1.87 (s, 6H), 3.02 (d, J=4.76 Hz, 3H), 6.03 (d, J=4.76 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.48-7.63 (m, 5H), 7.83-8.00 (m，4H). LCMS m/z 542.90 (M+H), 1^ 2.608分鐘。册1^111;11.069分鐘（8111^代〇18)與12.111 分鐘（XBridge 苯基 C18)，97.8% 純度。
2-(4-氟苯基）_N-甲基-5-(2-(2-苯基丙_2-基胺曱醯基）聯苯_ 4-基）苯并吱喃-3-緩醢胺 於2毫升祕波小玻航中，添加二氧陸園（2毫升）、水 (0.200毫 ff) ' (s_Ph0S)二 j裒己基(2,，6,·二甲氧基聯苯·2 基) 麟（1.912毫克，4.66微莫耳）、5_(4_氣基_3(2苯基丙·2基 胺甲酿基）苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν_甲基苯并咬味_3_叛醯胺 (0.0126克，0.023毫莫耳）、三鹽基性碟酸钟（〇.〇2〇克， 155366.doc •318· 201124403 0.093毫莫耳）、醋酸鈀（II) (1.046毫克，4.66微莫耳）及苯 基二羥基硼烷（8.52毫克，0.070毫莫耳）。將小玻瓶加蓋， 脫氣，以N2沖洗，並在微波中於150°C下加熱10分鐘。使 粗產物溶於DMF/乙腈之1:1溶液中，及藉Shimadzu製備型 HPLC純化，採用乙腈/0.1% TFA/水，其中溶劑A為10%乙 腈/90% H2O/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10% H2O/90%乙 腈/0.1%三氟醋酸，使用 Waters-Atlantis OBD 19x100毫米 5 微米管柱，在50-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率 下，歷經10分鐘，伴隨著10分鐘保持。使經純化之產物在 Savant Thermo SPEEDVAC®中蒸發至乾涸過夜，獲得73% 產率之2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基） 聯苯-4-基）苯并呋喃-3-羧醯胺。NMR光譜係在室溫下使用 Bruker DRX500光譜儀記錄。LC/MS數據係於Shimadzu分 析LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18， 4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級 乙腈/0.1°/。三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/ 0.1 %三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），在3分鐘内，伴隨著1分 鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 Shimadzu分析LC，在220毫微米及256毫微米下測定，利用 Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/乙 腈/0.1% TFA，使用10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級乙 腈/0.1°/。三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/ 0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），在10分鐘内，伴隨著10 155366.doc •319- 201124403 分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱，使用Shimadzu分析LC確認，利用 \\^6^又81^£^6苯基(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採用水 /甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用i〇_100〇/〇 b之梯度液（Β=95ο/0 HPLC 級甲醇/10 酸氫銨/5% HPLC級水）、（Α=95ο/0 HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），在10分鐘 内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下β NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.53 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m，3H), 8.10 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 583.03 (M+H) ’ Rt 2.811 分鐘。HPLC Rt 11.683分鐘（Sunfire C18) 與 12.609分鐘（又614(^6苯基(^18)，99°/()純度。
5-(3-氣基-5-(異丁基胺甲醢基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 於250毫升圓底燒瓶中’添加3-氣基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醢基）苯并咬喘-5-基）苯曱酸（3.62克，8.55毫莫 耳）、2-甲基丙-1-胺（1.274毫升，12.83毫莫耳）、N-乙基-N，N-二異丙基胺（2.98毫升’ 17.1〇毫莫耳）及3當量之11八丁1; (六 H 構酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三嗤并[4,5_b]P比咬·3_ 基） 155366.doc • 320· 201124403 1，1，3,3-四甲基異錁（9.75克，25.7毫莫耳）），伴隨著114毫 升DMF。將混合物於室溫下攪拌過夜。將粗製反應混合物 轉移至分液漏斗，以300毫升二氣曱烷稀釋，並以ι〇〇毫升 1N HC1、水及鹽水洗務。在以硫酸鎮脫水乾燥後，使粗製 殘留物推送經過矽膠充填柱，且蒸發成黃褐色固體。將固 體以乙醚’接著以冷乙腈研製，獲得52%產率之5_(4_氣基_ 3-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃_ 3-羧醯胺’為淡黃色粉末。NMR光譜係在室溫下使用 Bmker DRX500光譜儀記錄。LC/MS數據係於shimadzi^ 析LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 付’使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18， 4.6><50毫米管柱，使用0_100%3之梯度液（8=90〇/〇1^1^級 乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水 /0.1 %三氟醋酸/1 〇% HPLC級乙腈），在3分鐘内，伴隨著1 分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 Shimadzu分析LC ’在220毫微米及256毫微米下測定，利用 \\^6^31111仏6(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採用水/乙 腈/0，1% TFA ’使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙 腈0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），在10分鐘内，伴隨著l〇分鐘 保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正 交溶劑系統及管柱，使用Shimadzu分析LC確認，利用 貿&16”乂81^86苯基(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採用 水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用l〇-i〇〇〇/0 b之梯度液 155366.doc •321 · 201124403 (B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），在 10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J=6.41 Hz, 6H), 1.72-1.97 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.10 (t, J=6.26 Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.55
Hz，1H), 7.69-7.75 (m，2H)，7.76-7.82 (m, 2H)，7.90 (寬廣 s·，1H)，7.97-8.07 (m，2H)，8.55 (寬廣 s.，2H). LCMS m/z 479.04 (M+H) ’ Rt 2.658 分鐘。HPLC Rt 10.810 分鐘 (8\111行代（：18)與12.154分鐘（乂61^(1§6苯基(：18)，92%純度〇
3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5-基）-4-甲氧 基苯甲酸 於150毫升密封管中，添加三氟甲烷磺酸2-(4-說苯基）_3_ (甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（1.252克，3毫莫耳）、3· 硼-4-甲氧基苯甲酸（0.882克，4.50毫莫耳）、碳酸铯（1466 克，4.50毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0) (0.069克，〇.060毫莫 耳）、二氧陸園（18毫升）及水（3.60毫升）。將小玻瓶密封， 並於油浴中在85°C下加熱過夜。然後，使反應混合物經過 CELITE®過遽，及在真空中濃縮。接著添力口冷〇.5N HC1， 且將不均勻混合物攪拌30分鐘。過濾所形成之產物，白色 固體，以水洗條，及乾燥過夜，獲得定量產率之3-(2-(4- 155366.doc •322 · 201124403 氟苯基）_3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-4-甲氧基苯曱 酸，使其繼續進行，無需進一步純化。LCMS m/z 420.88 (厘+印，1112.〇〇2分鐘’88%純度。
5-(2-(4-氟笨基）-3_(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_2_甲氧 基苯甲酸 於150毫升密封管中，添加三氟曱烷磺酸2_(4_氟苯基）_3_ (曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（1.252克，3毫莫耳）、5-硼·2·曱氧基笨曱酸（0.8S2克，4.50毫莫耳）、碳酸铯（1.466 克’ 4.50毫莫耳）、肆（三苯鱗）把（0) (0.069克，0.060毫莫 耳）、二氧陸圜（18毫升）及水（3.60毫升）。將小玻瓶密封， 並於油浴中在851下加熱過夜。然後，使反應混合物經過 CELITE®過濾’及在真空中濃縮。接著添加冷〇 5N HC1， 且將不均勻混合物攪拌3 〇分鐘。過濾所形成之產物’白色 固體，以水洗膝，及乾燥過夜，獲得定量產率之5_(2·(4· 氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5_基）_2_甲氧基苯曱 酸’使其繼續進行，無需進一步純化。LCMS m/z 420.92 (M+H) ’ Rt 2.003分鐘’ 87%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）_4_曱氧苯基）_N_曱基 155366.doc •323 · 201124403 苯并呋喃-3-羧酿胺 於含有（5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喊_5_ 基）-2-甲氧基苯曱酸（378.5毫克，〇.902毫莫耳））之小玻瓶 中，添加DMF (5毫升）、N-乙基-N，N_二異丙基胺（〇·786毫 升’ 4.51毫莫耳）、2-曱基丙」·胺（〇 448毫升，4 51毫莫耳） 及HATU，（六氟磷酸（V)三唑并[4,5_b]吡啶·% 基）-1，1，3,3-四甲基異銶（1〇29毫克，2.71毫莫耳））。將小玻 瓶加蓋’並使溶液在室溫下振盈過夜。將粗產物以醋酸乙 酯稀釋’以0·5Μ HC1洗務’且萃取。將有機層以鹽水洗 滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製反應混合 物溶於乙腈中，過濾’並純化，使用Shimadzu製備型 HPLC ’採用乙腊/水/TFA，其中溶劑A為10%乙腈/90% Η2〇/0·1°/。三氟醋酸，而溶劑b為10% H2O/90%乙腈/0.1%三 氟醋酸’使用 PHENOMENEX®Luna 10 微米 C18 30x100 毫 米’在40-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 10分鐘，伴隨著10分鐘保持》使經純化之產物在真空中濃 縮’獲得38°/。產率之2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）_ 4-甲氧苯基）-N-曱基苯并-呋喃-3-羧醯胺，為白色固體。 NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX500光譜儀記錄。 LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI + )上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： \\^6^81111行代5微米（：18，4.6><50毫米管柱，使用〇-1〇〇% 6之梯度液（3=90°/。1^[(：級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇%1^1^ 級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙 155366.doc •324_ 201124403 腈），在3分鐘内，伴隨著丨分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定’利用Waters Sunfire C18 3.5微米 4.6乂150毫米管柱，採用水/乙腈/01%7卩八，使用1〇-1〇〇〇/〇 B之梯度液（B = 95。/。HPLC級乙赌/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈）’在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用
Shimadzu 分析 LC域認，利用 Waters XBridge 苯基 018 3.5 微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/1〇 碳酸氫銨，使用 10-100% B之梯度液（B = 950/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫 銨/5°/。HPLC級水）、（A=95°/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫銨 / 5% HPLC級甲醇），在1 〇分鐘内，伴隨著丨0分鐘保持，在！ 毫升/分鐘之速率下。1H NMR (500 MHz,丙酮-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6.41 Hz, 6H), 1.92-1.96 (m, 1H), 3.01 (d, J=4.27 Hz, 3H), 3.30 (t, J=6.26 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.23-7.39 (m, 3H)，7.61 (寬廣 s., 1H), 7.69 (s, 2H)，7.84 (dd，J = 8.39, 1.98 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 3H), 8.39 (d，J=2.14 Hz, 1H)_ LCMS m/z 475.15 (M+H)，Rt 2.452分鐘。册1^1^ 10.648分鐘（31111^代（：18)與12.301分 鐘（XBridge 苯基 C18)’ 100% 純度。
155366.doc •325 201124403 2-(4-lL苯基）-5·(4-甲氧基_3·(2_苯基丙_2_基胺甲醯基）苯 基）-N-甲基本并^夫喃_3_緩酿胺 於含有（5-(2-(4-氟笨基）_3_(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_ 基）-2-曱氧基苯甲酸（61毫克，〇 145毫莫耳之小玻瓶中， 添加DMF (2毫升）、N_乙基_NN_二異丙基胺（〇 〇5〇毫升’ 0.29毫莫耳）、異丙苯基胺（39 3毫克，〇 291毫莫耳）及最後 TBTU，鄰-苯并三唑_卜基_N，N，N，，N，_四曱基四氟硼酸 錁（140毫克，0.436毫莫耳））。將小玻瓶加蓋，並使溶液在 室溫下振盛過夜。將粗產物以醋酸乙酯稀釋，以1M 滌’且萃取《將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及濃縮》使粗製反應混合物溶於乙腈中，過濾，並 純化’使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/TFA，其 中溶劑A為10%乙腈/90% Η2〇/〇·1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% Η2〇/90〇/〇 乙腈/0.1%三氟醋酸，使用 ρΗΕΝ〇ΜΕΝΕχ®
Luna 10微米C18 30x100毫米’在40-100% Β之梯度液及25 毫升/分鐘之流率下’歷經1〇分鐘，伴隨著10分鐘保持。 使經純化之產物在真空中濃縮，獲得42%產率之2_(4_氟苯 基）-5-(4-甲氧基- 3-(2 -本基丙-2-基胺甲酿基）苯基）_ν·甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺，為白色固體。NMR光譜係在室溫下 使用Bruker DRX500光譜儀記錄。LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220 毫微米下獲得’使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米 (：18’4.6><50毫米管柱，使用〇-1〇〇。/〇8之梯度液（8=90% 1^1^級乙腈/〇.1°/0三氟醋酸/1〇%11?1^級水）、（八=900/〇 155366.doc •326· 201124403 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），在3分鐘 内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。hplC純 度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及256毫微米下測 定，利用Waters Simfire C18 3.5微米4 6xl5〇毫米管柱，採 用水/乙赌/0.1% TFA，使用10-100。/。b之梯度液（b = 950/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（a=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），在1〇分鐘 内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後， HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用shimadzu分析 LC 確認’利用 Waters XBridge 笨基 C18 3.5 微米 4·6χ150 毫 米管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用1 〇_ 1 〇〇% b之 梯度液（B=95°/〇 HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫鍵/5% HPLC級 水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫敍/5% HPLC級甲 醇），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69-1.88 (m， 6H), 2.99 (s, 3H), 4.09 (s5 3H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.96 (t，J=6.10 Hz, 2H)，8.12 (寬廣 s·， 1H). LCMS m/z 5 3 7.13 (M+H)，Rt 2.705 分鐘。HPLC Rt 1 1.563分鐘（81111仏6(：18)與 12.876分鐘（又81^(^6苯基(：18)， 93%純度。
I55366.doc 327· 201124403 2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）-2-甲氧苯基）-Ν·甲基 本并咬喃-3 -缓酿胺 於100毫升圓底燒瓶中，添加3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 甲醯基）苯并呋喃-5-基）-4-曱氧基苯曱酸（1258毫克，3毫莫 耳）、〇]\^(40毫升）、2-甲基丙-1-胺（447微升，4.50毫莫 耳）、Ν-乙基-Ν，Ν-二異丙基胺（1.1毫升，6.00毫莫耳）及最 後 HATU (六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錁(3422毫克，9.00毫莫耳））。將混合 物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋粗產物，以1M HC1 洗滌，且萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及濃縮》將粗製殘留物裝填至40Μ BIOTAGE® 管柱上，並純化，使用Biotage®Horizon，利用2200毫升在 DCM中之0-6%甲醇。使產物在真空中濃縮，接著以冷乙腈 研製’獲得60%產率之2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯 基.)-2-甲氧苯基）-N-甲基苯并吱喘-3-羧醢胺，為淡黃色固 體。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX500光譜儀記 錄。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Waters Sunfire 5微米 C18，4.6x50毫米管柱，使用 〇_100〇/〇 B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC 級水）’（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇〇/0 HPLC級乙 腈），在3分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18，3.5微米 155366.doc •328· 201124403 4·6χ150毫米官柱’採用水/乙赌/〇·ι% tf A，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/〇_l%三氣醋酸/5。/。HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈）’在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用 81^111&€1211分析1^確認’利用\¥&16^乂314(^6苯基(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/1〇 mM碳酸氫敍，使用 10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫敍/ 5% HPLC級水）、（=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），在1 0分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。1H NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 0.89-1.07 (m, 6H), 1.96 (dt, J=13.43, 6.71 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.22 (d, J=6.10 Hz, 2H), 3.80-3.98 (m, 3H), 7.19 (d, J=9.46 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.46 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 475.02 (M+H)，Rt 2.290分鐘。HPLC Rt 14.374分鐘（Sunfire C18) 與 15.689 分鐘（XBridge 苯基 C18)，95% 純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）_N-曱基 苯并呋喃-3-羧醯胺 於250毫升密封管中，添加甲苯（150毫升）、2-(4-氟苯 155366.doc • 329 - 201124403 基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）-2-甲氧苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺（1.187克，2.50毫莫耳），及最後，在乂之穩定氣 流下，迅速地添加三溴化硼-硫化曱烷複合物（8.76克， 28.0毫莫耳）。將管件密封’並於油浴中加熱至l〇〇°C，歷 經30小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，過濾，以經潤 濕之己烷，接著以乙醚洗滌’且在真空下乾燥過夜，獲得 96%產率之黃褐色固體。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX5 00光譜儀記錄。LC/MS數據係於Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18， 4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級 乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/ 0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），在3分鐘内，伴隨著1分 鐘保持’在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 Shimadzu分析LC，在220毫微米及256毫微米下測定，利用 Waters Sunfire C1 8，3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/乙 腈/0.1% TFA，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙 腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/ 0.1。/。三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），在10分鐘内，伴隨著1〇 分鐘保持’在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱，使用Shimadzu分析LC確認，利用 13161^又81^(^6苯基(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採用 水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用10-100% B之梯度液 (B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 155366.doc •330· 201124403 (A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），在 10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率丁。 ]H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.92 (d, J=6.7l Hz 6H)，1.86-1.97 (m，1H)，2.94-2.98 (m，3H)，3.17-3.23 (m 2H)，7.19 (d，J=8_55 Hz，1H)，7.42 (t，J=9.00 Hz，2H)，7·66_ 7.75 (m, 2H), 7.88 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H), 8.06-8.14 (m 3H), 8.37-8.46 (m, 2H). LCMS m/z 461.95 (M+H) > Rt 2.033分鐘。册1^1^ 8.929分鐘（81111以6(^18)與 1 1.454分鐘 (XBridge苯基 C18)，96%純度。
般程序.於2達蘭小玻觀中，添加2_(4_氟苯基）_5_(2_ 羥基-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）_N•甲基苯并呋喃·3_羧醯胺 (46.0毫克，〇·1毫莫耳）、DMF (2毫升）與i 5當量（〇 15毫莫 耳）三乙胺或碳酸鉀及1.5當量（〇」5毫莫耳）烷基溴化物。將 小玻瓶密封，並於22-70。(：下在無水浴中振盪。在反應完 成時，使粗產物濃縮，以2毫升乙腈稀釋，且純化，使用 Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/0.1% TFA，其中溶劑 A為10%乙腈/90%只2〇/〇1%三氟醋酸，而溶劑3為1〇% H2O/90%乙腈/〇.1%三氟醋酸，使用Waters $微米 C18 4_6χ1〇〇毫米管柱，在3〇_1〇〇% B之梯度液及4〇毫升/分 鐘之流率下，歷經8分鐘，伴隨著10分鐘保持。使所要之 155366.doc •331 · 201124403 產物在Savant SPEEDVAC®中蒸發至乾涸過夜，獲得25 60%產率之所要醚類，為白色粉末。 丫
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2_異丙氧基苯基）_N_ 甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 JH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (d, J=6.71 Hz, 6H), 1.32 (d, J=6.10 Hz, 6H), 1.87-2.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.22 (d, J=7.02 Hz, 2H), 4.64-4.79 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.55} 2.44 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.44 Hz, 1H)，7.95-8.01 (m，2H). LCMS m/z 503.12 (M+H)，Rt 2.368分鐘。肝1^111 10.789分鐘（81111打代（：18)與 12.428分 鐘（又6]*丨(1§6苯基€18)，98.7°/()純度。
5-(2-(環丁基氧基）-5·(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-Ν·甲基苯并吱鳴_3_叛酿胺 lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.41 Hz, 155366.doc •332· 201124403 6H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.22 (d, J=6.71 Hz, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.55
Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.55 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 2H). LCMS m/z 515.21 (M+H)，Rt 2.613分鐘。HPLC Rt 11.161 分鐘（SunHre C18)與 12.693 分鐘（XBridge 苯基 C18)，97°/〇 純 度0
5-(2-(環戊氧基）-5-(異丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）- N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.83-2.08 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.02 (ddd, J=5.21, 2.89, 2.70 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.88 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H). LCMS m/z 529.16 (M+H) ’ Rt 2.685 分鐘。HPLC Rt 12.879 分鐘 (XBridge 苯基 C18)，100% 純度。 155366.doc -333 - 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）_2_丙氧基苯基）_n_甲 基笨并呋喃-3-羧醯胺 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (m, 9H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2H), 4.11 (tj J=6.15 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.59-7.72 (m, 2H), 7.88-7.98 (m，3H)，7.98-8.08 (ra, 2H). LCMS m/z 503.14 (M+H)，Rt 2.548分鐘。HPLC Rt 12.554分鐘（乂81^(^苯基 Cl 8)，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）-2-(異戊氧基）苯基）· N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.01 (m, 6H), 1.04 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.69 (q, J=6.53 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J=13.61, 6.71, 6.53 Hz, 1H), 2.01 (dt, J=13.74, 6.81 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.27 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 155366.doc -334- 201124403 7.56-7.72 (m, 2H), 7.86-7.98 (m, 3H), 7.99-8.09 (m, 2H). LCMS m/z 531.16 (M+H)，Rt 2.791 分鐘。HPLC Rt 13.122 分鐘（XBridge苯基C18)，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）-2-乙氧苯基）-N-曱基 苯并咬喘-3-叛酿胺 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.42 (t, J=6.78 Hz, 3H), 1.90-2.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2H), 4.22 (q, J=6.78 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H). LCMS m/z 489.15 (M+H)，Rt 2.432分鐘。HPLC Rt 10.571 分鐘（SunfiΓeC18)與12.193分鐘（XBridge苯基C18)，93°/0純 度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-曱氧基_5_(2_苯基丙基胺曱醢基）苯 基）甲基笨并呋喃_3_羧醢胺 於50毫升RBF中，添加3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯 155366.doc -335 . 201124403 基）苯并呋喃-5-基）-4-甲氧基苯甲酸（433.9毫克，1〇35毫莫 耳）DMF (15毫升）、2 -本基丙_2_胺（2 10毫克，1.552毫莫 耳）、N-乙基-N-異丙基丙_2_胺（0.360毫升，2.069毫莫耳） 及最後HATU，六氟磷酸（V) 2_(3Η_Π，2,3]三唑并[4,54]吡 啶_3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁（1180毫克，31〇毫莫耳））。將 混合物於室溫下攪拌過夜。以二氣甲烷稀釋所形成之混合 物，以0.5Μ HC1，接著以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾 燥。使浴液濃縮，獲得黃褐色油。使粗產物溶於丨〇毫升乙 腈中，且純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/ 0.1°/〇 TFA，其中溶劑A為10%乙腈/9〇% h2〇/0.1%=敗醋 酸，而溶劑B為1〇〇/0 H2〇/90%乙腈/〇.1%三氟醋酸，使用 PHENOMENEX®Luna 10 微米 C18 30x100 毫米管柱，在 4〇_ 100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經8分鐘，伴 隨著12分鐘保持’獲得80%產率之產物，為白色粉末。
LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： \\^61^51!11行1^5微米（：18’4.6><50毫米管柱，使用（)_1()0〇/〇 B之梯度液（B=90°/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% Ηριχ 級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/i〇〇/。HPLC級乙
腈）’在3分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米 4.6><150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1〇/〇丁卩八，使用10_100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1 %三氟^醋酸/5% HPLC 155366.doc •336· 201124403 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用 Shimadzu分析LC確認，利用WatersXBridge苯基C18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用 10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫 銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/ 5% HPLC級甲醇）’在10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1 毫升/分鐘之速率下。所有NMR光譜係在室溫下使用
Bruker DRX400光譜儀記錄。LCMS m/z 537.18 (M+H)，Rt 2.492分鐘。册1^1^ 10.694分鐘（31111〜6(：18)，99.6%純 度’與 12.230 分鐘（XBridge 苯基 Cl 8) ’ 99.6% 純度。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.82 (s，6H)，3.01 (s，3H), 3.94 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.50 (d, J=7.53 Hz, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.85 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m，2H)，7.98-8.09 (m，2H)。
2·(4-氟苯基）·5_(2_甲氧基_5_(1_苯基環丙基胺曱醯基）苯 基）-N-甲基本并咬喃_3_缓醯胺 於5〇毫升RBF中’添加3_(2·⑷氟笨基）小（曱基胺甲酿 155366.doc -337- 201124403 基）苯并呋喃-5-基）-4-甲氧基苯甲酸（433.9毫克，1.035毫莫 耳）、DMF (15毫升）、1·苯基環丙-胺，HC1 (214毫克， 1.259毫莫耳）、Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.438毫升，2.52 毫莫耳）及最後HATU，六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-3-基）-1,1,3,3-四曱基異錁（11 80毫克，3.10毫莫 耳））。將混合物於室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋反應 混合物，以0·5Μ HC1，接著以鹽水洗滌，並以MgS04脫水 乾燥。使溶液濃縮，獲得黃褐色油。使粗產物溶於丨〇毫升 乙腈中’且純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/ 水/0.1% TFA，其中溶劑A為10%乙腈/90¼ Η2Ο/0·1。/。三氟 醋酸，而溶劑Β為10% Η2〇/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用 PHENOMENEX®Luna 10微米 C18 30x100毫米管柱，在4〇· 100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經8分鐘，伴 隨著12分鐘保持，獲得77%產率之產物，為白色粉末。
LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Waters SuriHre 5微米 C18，4.6x50毫米管柱，使用 B之梯度液（B-90% HPLC級乙腊/0.1%三氟醋酸hplc 級水）、（八=90%册1^級水/0.1%三氟醋酸/1()。/〇1^1^級乙 腈）’在3分鐘内’伴隨著丨分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在220毫微米及 256毫微米下測定’利用Waters Sun fire C18 3 5微平 ^^。毫米管柱’採用水/乙猜川心打^使用…⑽。/。
B之梯度液（B-95% HPLC級乙腑/〇· 1 %三氣醋酸/5% HPLC 155366.doc _ 338 - 201124403 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈），在10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱，使用 81111113(1乙\1分析1^確認，利用^\^6^乂81*1(1吕6笨基(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/1〇爪]^碳酸氫敍，使用 10-100°/。B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/ 5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），在1〇分鐘内’伴隨著1〇分鐘保持，在❻ 升/分鐘之速率下。所有NMR光譜係在室溫下使用Bruker
DRX400光譜儀記錄。LCMS m/z 535.16 (M+H)，Rt 2.373 分鐘。HPLC Rt 10.314分鐘（Sunfire C18)，95.78%純度， 與 12.230 分鐘（XBridge 苯基 C18)，99.6% 純度。】H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (dd, J=7.〇3, 2.01 Hz, 4H), 3.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 6H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.85 (d, J=1.51 Hz，1H), 7.94-8.05 (m, 4H) »
一般程序：於BIOTAGE®微波小玻瓶（2_5毫升）中，添加 無水1，4-二氧陸圜（1毫升）中之5_(4_氯基_3_(異丁基胺甲酿 基）苯基）-2-(4-1苯基）·Ν•曱基苯并吱嗔_3_竣酿胺（〇〇75毫 莫耳，】當量），伴隨著水（0.2毫升）中之所要二經基侧烧 (0.150毫莫耳，2當量）、三鹽基性麟酸卸（〇.毫莫耳， 155366.doc -339- 201124403 52_3毫克）、二環己基（2’，6’-二甲氧基聯苯-3-基）膦（S-Phos) (6.16毫克，0.015毫莫耳）及最後1,4-二氧陸圜（0.5毫升）中 之醋酸鈀（II) (3.37毫克，0.015毫莫耳）。將小玻瓶以氮沖 洗，然後加蓋，並在BIOTAGE®微波中於150°C下放置10分 鐘。在Thermo/Savant SPEEDVAC®中移除溶劑，且使粗產 物溶於DMF (1.8毫升）中，及藉製備型HPLC純化，採用裝 有ELS (蒸發性光散射）偵測器之DIONEX® Prep HPLC系 統。將PHENOMENEX®Gemini5微米C18 21.2χ250毫米管 柱與乙腈/HPLC級水/20 mM醋酸銨一起使用，其中溶劑A 為HPLC級水，具有20 mM醋酸銨，而溶劑B為100%乙腈， 於30-95% B之梯度液下，在23.5分鐘内，伴隨著2.5分鐘保 持，在20毫升/分鐘下。HPLC純度係使用具有ESCi質譜儀 之 Waters ZQ測定，使用 SUPELCO®Ascentis 2_7 微米 C18 4.6x50毫米管柱，採用乙腈/HPLC級水/0.1%三氟醋酸，其 中溶劑八為5%乙腈、95% HPLC級水，具有0.1 %三氟醋 酸，而溶劑B為95%乙腈、5% HPLC級水，具有0.1%三氟 醋酸，於10-95% B之梯度液下，在8分鐘内，伴隨著1分鐘 保持，在2毫升/分鐘下。NMR光譜係在室溫下使用Varian 400 MHz流量光譜儀記錄。化學位移係以相對於所使用 DMSO-d6/CDCl3溶劑之ppm報告。
155366.doc •340· 201124403 2-(4 -乳苯基）-5-(3-(異丁基胺曱酿基- 3-基）苯基）- N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 LCMS m/z 522.19 (M+H)，Rt 3.21 分鐘，100°/。純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3'-(羥曱基）-2-(異丁基胺曱醯基）聯苯-4-基）-Ν-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 !H NMR δ ppm 0.76 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.81-3.00 (m, 4H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.47 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, J=7_91 Hz, 1H)，7.72 (寬廣 s.，2H)，7.80 (d，J=8.20 Hz, 1H)， 7.92 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.47, 5.42 Hz, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.46 (寬廣 s·, 1H)· LCMS m/z 55 1.23 (M+H)，Rt 4.23 分 鐘，100%純度。
5-(3· -乙氧基- 2- (異丁基胺曱酿基）聯苯-4-基）-2-(4-^苯基）- Ν-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 LCMS m/z 565.24 (M+H)，Rt 5.28分鐘，93·4°/。純度。 155366.doc -341 - 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基甲基^^^吡唑‘ 基）苯基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 !H NMR δ ppm 0.93 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.82-1.99 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.89-3.00 (m> 2H), 3.94 (s, 3H), 7.15-7.25 (m，1H)，7.25-7.33 (m，1H)，7 39 (t，J=8 2〇 Hz，1H)， 7.62-7.82 (ms 5H), 7.93 (d, J=12.89 Hz, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.36-8.45 (m, 1H), 8.53 (d, 1H). LCMS m/z 525.21 (1^+1^)，1^4.00分鐘，100〇/〇純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）-4_(異喹啉_4_基）苯 基）-N-甲基苯并呋喃_3·羧醯胺 H NMR δ ppm 0.64 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.38-1.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.79 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.32
Hz, 1H)，7.75 (寬廣 s，2H)，7 81_7·9〇 (m，1H), 7.95-8.03 (m，2H)，8·08 (寬廣 s.，2H)，8.18-8.25 (m，1H)，8.31-8.37 (m, 1H), 8.48 (s，1H)，8.55 (寬廣 s·，1H). LCMS m/z 572.22 (M+H) ’ Rt 3.49分鐘，100%純度。 155366.doc •342- 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）-4-(2-曱氧基吡啶-3-基）苯基）-N-甲基苯并-呋喃-3-羧醯胺 'H NMR δ ppm 0.88 (d, J = 6.74 Hz, 6H), 1.68-1.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.69 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.04-7.13 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.05 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.49 Hz, 1H), 7·67 (d, J=7.03 Hz，1H)，7.82 (s，2H), 7.88 (寬廣 s.，2H), 8.04 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 8.18 (d, J=4.98 Hz, 1H), 8.54 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 552.21 (M+H)，Rt 4.56 分 鐘，90.5%純度。
2-(4 -氣苯基）-5-(2-(異丁基胺甲酿基）-4'-異戊基聯苯-4 -基）- N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR δ ppm 0.99 (dd, J=12.74, 6.59 Hz, 9H), 1.23- 1.37 (m, 3H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.05 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (dd, J-16.26, 8.05 I55366.doc •343 · 201124403
Hz，2H)，7.93 (s, 1H)，8.01-8.11 (m，2H), 8.44 (寬廣 s.，1H)， 8.52 (寬廣 s·, 1H). LCMS m/z 515.26 (M+H)，Rt 5.63 分 鐘，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(異丁基胺甲醯基）-2’-甲氧基聯苯-4-基）- N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 lH NMR δ ppm 0.85 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.63-1.77 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.39 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.99-7.09 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.62 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.62 Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.76-7.88 (m, 3H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (dd, J=7.76, 6.00 Hz, 2H), 8.54 (寬廣3.,111).1^1^8 111/2 551.22 (1^+1€)，1^5.07分鐘， 93.7%純度。 HO n
(E)-3-(4’-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-2’-(異丁基胺甲醯基）聯苯-3-基）丙烯酸 NMR δ ppm 0.81 (d，J=6.44 Hz，6H)，1.65-1.77 (m， 155366.doc •344- 201124403 1H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.39 Hz, 2H), 6.55 (d, J=15.82 Hz, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.49 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.67 (寬廣 s.，1H)，7.73 (寬廣 s.，1H)，7.80 (寬廣 s.，2H)， 7.90 (d, J=7.91 Hz, 1H)，8.01 (s，1H)，8.04-8.13 (m, 1H)， 8.36 (寬廣 s.，1H)，8.53 (寬廣 s·，1H)· LCMS m/z 591.23 (M+H) ’ Rt 4_37分鐘，loo%純度。
4’-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-2’-(異丁 基胺甲醯基）聯苯基-3-羧酸 4 NMR δ ppm 0.80 (d，J=6.74 Hz，6H), 1.67-1.79 (m， 1H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.69 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.91
Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.32-8.37 (m, 1H)，8.55 (寬廣 s.，1H)· LCMS m/z 565.22 (M+H)，Rt 4.22分鐘，100%純度。
5-(4-(lHd丨哚-6-基）-3-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯 155366.doc -345· 201124403 基）N•甲基笨并吱喊-3遍酿胺 H) ’ Rt 4.90分鐘，97.2%純度
LCMS m/z 560.23 (M+m ^ 2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基脸 巷·妝甲醯基）-4-(1·丙基-1H-吡唑-4· 基）苯基）-N-甲基苯并吱喃—遍醯胺 LCMS m/z 553.25 (M+H)，Rt 4·49分鐘，犠純度。
5-(2’-氯基-2-(異丁基胺甲醯基）聯苯冰基說苯基）_Ν_ 甲基笨并呋喃-3-羧醯胺 lH NMR 8 PPm °·85 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.65-1.80 (m, 1H)，2.37 (s，3H)，2.93-2.97 (m，2H)，7.06 (寬廣 s.，1H)， 7.15-7.24 (m，2H)，7.25-7.35 (m, 2H)，7.35-7.47 (m，4H)， 7.49-7.55 (m，1H)，7.79-7.86 (m，1H)，7.87-7.93 (m，1H)， 7.98-8.13 (m，2H)，8.2l_8.27 (m，iH)，8.53 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 556.19 (M+H)，Rt 5.28分鐘，i〇0%純度。 o
155366.doc •346- 201124403 4-(2-(4-1苯基）-3-(曱基胺曱酿基）苯并咬喃-5-基）-N2 -異丁 基聯苯基-2,2'-二羧醯胺 !H NMR δ ppm 0.69 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.42-1.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.64 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.61 (d, J=4.69 Hz, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.96-8.03 (m5 1H), 8.08 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.13-8.18 (m，1H), 8.51 (寬廣 s·, 1H)，8.65 (寬廣 s·，1H)_ LCMS m/z 564.24 (M+H) > Rt 4.07^lf ， 98.9%,純度。
V
5-(2'-乙醯胺基-2-(異丁基胺曱醯基）聯苯-4-基）-2-(4-氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR δ ppm 0.50-0.73 (m, 6H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.90 (s，3H)，2.3 7 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.91 Hz, 3H), 7.25-7.44 (m, 6H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.91 (s，1H)，7.96-8.03 (m, 1H)，8.04-8.11 (m，1H), 8.24 (寬廣 s·, 1H)，8.52 (寬廣 s·，1H, 9.89-9.96 (m，1H)· LCMS m/z 578.24 (M+H)，Rt 4.26分鐘，93.5%純度。
155366.doc -347 - 201124403 2-(4-氟苯基）-5-(2，-(經甲基）_2•(異丁基胺甲醯基）聯苯冬 基）·Ν-甲基苯并呋喃 -3-羧醢胺 !H NMR δ ppm °-7l (d, J=5.27 Hz, 6H), 1.45-1.57 (m, 1Η)，2.37 (s，3Η)，2.90 (寬廣 s，2Η)，2 96 (d，j=4.69 Ηζ， 2Η), 7.13-7.25 (m, 2Η), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H)，7.56 (d，J=7.32 Hz，1H)，7.81 (s，2H)，7.83-7.89 (m， 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (dd, J=8.64, 5.42 Hz, 2H), 8.52 (% 廣 s” 1H). LCMS m/z 551.22 (M+H)，Rt 4.58分鐘，96%純 度0
2-(4-氟苯基）-5-(2-(異丁基胺甲醯基）-2'-(曱氧基曱基）聯苯- 4-基）-N-甲基苯并吱n南_3_叛酿胺 ]H NMR δ ppm 0.64-0.79 (m, 6H), 1.47-1.59 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H)，7.49-7.55 (m，1H)，7.81 (s, 2H), 7.87 (寬廣 s.，2H)， 8.02 (寬廣 s_，1H)，8.05-8.12 (m，1H)，8.53 (寬廣 s.，1H). 1^肘8 111/2 565.22 (]\4+11)，以5.30分鐘，100%純度。
155366.doc -348- 201124403 5-(3'-(氰基甲基）-2-(異丁基胺曱酿基）聯苯-4-基）-2-(4-氟苯 基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR δ ppm 0.83 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.67-1.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.39 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m5 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48 (d，J=5.27 Hz, 2H), 7.56 (d，J=7.91 Hz, 1H)，7.80 (寬 廣 s.，2H)，7.90 (d，J = 7.62 Hz, 1H)，8·00 (s，1H)，8.04-8.13 (m，2H)，8.35 (寬廣 s.，1H)，8.54 (d，J=3.81 Hz，1H). LCMS m/z 560.23 (M+H)，Rt 4.67分鐘，91.5%純度。
N3'-乙基-4-(2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5· 基）-Ν2-異丁基聯笨基·2,3，_二羧醯胺 LCMS m/z 592.26 (M+H) ’ Rt 4.28分鐘，94.1%純度。
155366.doc -349- 201124403 2H)，7.28 (d，J=7.03 Hz，2H)，7.35-7.42 (m，iH)，7 69 (t J=7.91 Hz，2H)，7.73-7.85 (m，3H)，7.94 (d，j=19 33 Hz 1H)，8.04-8.12 (m，1H)，8.41-8.48 (m，1H)，8·53 (d，1H) 1^1^111/;2511.17(河+印’1^4.69分鐘，86.5%純度。
3’-苯基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_ N2-異丁基聯苯基_2,3，·二羧醯胺 >H NMR δ ppm 0.75 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.59-1.72 (m, 1H)，2.37 (s，3H)，2.94-2.98 (m，2H)，7.15-7.24 (m 3H) 7.25-7.33 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 4H)5 7.49-7.58 (m 2H) 7.63-7.74 (m，2H)，7.75_7.83 (m，3H), 7 89 (寬廣 s”’ 叫’， 8.00 (s，1H)，8.07 (寬廣 s” 1H)，8.54 (寬廣 s , 1H) lcms m/z 597.27 (M+H)，Rt 5.74分鐘，80%純度。
下文一般程序（關於醯胺形成）係關於實驗程序。一此 合物係以不同規模之酸類製成。使此酸（〇.〇75 二a 吴斗，1 _ 量）溶於無水DMF中，接著添加HATU (0.090吝莖寬 • 笔吴斗’ 1,2當 量）與mPEA (0.225毫莫耳，3.0當量）。將溶液攪拌2分 155366.doc -350- 201124403 鉍並在至下添加至胺（0.090毫莫耳，1.2當量）中。將 混合物授拌14小時’且藉製備型HPLC純化。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3-(3-甲苄基胺曱醯基）苯基）苯并呋 喃-3-緩醜胺 NMR (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 9.15 (1Η, t, J=5.86 Hz), 8.48 (1H, d5 J=4.69 Hz), 8.27 (2H, d, J=4.69 Hz), 8.00-8.08 (1H, m), 7.92-7.97 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.62 Hz), 7.77 (2H, s), 7.61 (1H, t, J=7.62 Hz), 7.37 (2H, t, J=8.50 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.32 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.03 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.86 Hz), 2.92 (3H, d, J=4.10 Hz), 2.34 (3H，s)。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(3_(新戊基胺曱醯基）苯基）苯并呋 喃-3-羧醯胺 !H NMR (600 MHz，DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 8.44-8.51 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.96 155366.doc -351 - 201124403 (s，1H)，7_88 (t，J=7.32 Hz, 2H)，7.77 (s，2H)，7.59 (t， J=7.62 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2H), 3.20 (d, J=6.44 Hz，2H)，2.92 (d，J=4.69 Hz，3H)，0.98 (s，9H)。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(3-(4-曱芊基胺曱酼基）苯基）苯并呋 喃-3-羧醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 9.14 (t, J=5.86 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s，1H)，8.01-8.06 (m，1H)，7.95 (s，1H)，7.93 (d，J=7.62 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.62 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (t, J=7.62 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.86 Hz, 2H), 2.92 (d，J=4.10 Hz, 3H)，2.30-2.35 (m, 3H)。 HPLC純度係使用具有四路徑mux來源分析LC之Waters LCT質譜儀，在22〇毫微米下測定，並採用乙腈與水或具有 ESCi 質譜儀之 Waters ZQ。a=5:95 CH3CN :水；β=95·5 CH3CN :水；改質劑=1G mM NH4〇Ae。滞留時間係以分 鐘記錄。 分析方法A : 管柱 Waters XTERRA®2.1x50 毫米 5微米 C18 155366.doc •352 · 201124403 時間 B% 流率 1.0 0.00 0 4.00 100 1.0 5.00 100 1.0 分析方法B : 管柱：Waters XBridge 2.1x50 毫米 5 微米 C18 時間 B% 流率 0.00 0 1.0 4.00 100 1.0 5.00 100 1.0 5.05 100 1.0 6.00 0 1.0 分析方法C : 管柱：Waters XBridge 4.6x50 毫米 5 微米 C18 時間 B% 流率 0.00 0 2.0 8.00 100 2.0 9.00 100 2.0 分析方法D : 管柱：Waters XBridge 4.6x50毫米 5微米 C18 時間 B% 流率 0.00 0 1.0 8.00 100 1.0 9.00 100 1.0 9.10 100 1.0 1.00 0 10 分析方法E : 155366.doc - 353 · 201124403
具有ESCi質譜儀之Waters ZQ 管柱：SUPELCO®Ascentis4.6x50毫米2.7微米 C18 時間 B% 流率 0.00 10 3.00 5.30 95 3.00 6.00 95 3.00 6.20 10 3.00 7.00 10 3.00 分析方法F :
具有ESCi質譜儀之Waters ZQ 管柱：PHENOMENEX®Gemini4·6xl50毫米3微米C18 時間 B% 流率 0.00 10 1.0 10.00 95 1.0 13.00 95 1.0 13.50 10 1.0 15.00 10 1.0
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.81 100 458.93 方法A 2.75 100 494.89 方法A 155366.doc •354· 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 -1 HPLC 方法 2.38 100 468.9 方法A 2.22 100 472.91 方法A 2.46 100 482.9 方法A n^y^Xq^^f 2.68 95.0177 493.92 方法A 2.5 98.5972 494.9 方法A 2.42 100 460.91 方法A k|/" 2.34 100 494.9 方法A Νϊ^α^〇-^ 3.05 100 472.96 方法A 155366.doc - 355 - 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.48 100 426.91 方法A 2.86 100 513.92 方法A 2.89 100 513.91 方法A 2.69 100 456.95 方法A 2.8 100 495.94 方法A 2.84 100 513.93 方法A 9 ν/ 2.85 100 498.9 方法A "γ^Ο^Ο-^ 2.56 100 486.94 方法A 155366.doc •356- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 對掌性 2.1 100 458.91 方法A 2.93 100 509.94 方法A 、。〜ί^Α〇^_〇_ρ 2.53 100 504.9 方法A 2.23 100 485.92 方法A \ n/ 2.11 100 473.91 方法A 2.51 100 460.92 方法A 2.89 100 458.94 方法A 155366.doc 357 - 201124403
1 結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 方法A 2.62 100 459.94 2.85 100 475.95 方法A 2.72 100 444.94 方法A 2.91 100 475.95 方法A 2.97 100 509.93 方法A Snt°Sd^^ 2 100 473.92 方法A 2.89 100 475.95 方法A 155366.doc 358· 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.43 100 486.93 方法A χΝταα^^ w 2.44 100 485.85 方法A 丫 2.39 100 856.65 方法A (YCX〇^^F 2.81 96.6226 494.8 方法B 2.75 100 940.66 方法B 2.89 99.0179 988.56 方法B 1。 2.7 100 1056.6 方法B 155366.doc • 359- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.94 89.8624 968.67 方法B 2.75 100 984.61 方法B N 2.29 100 455.82 方法B <5V\^o~p 2.92 98.0936 980.59 方法B 、N〆 2.32 98.0376 479.8 方法B o^ntc^dWf 2.35 100 472.83 方法B 2.56 100 972.64 方法B 155366.doc •360- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 «ftt 9 j 2.26 100 472.83 方法B 2.06 98.6458 892.65 方法B 2.43 100 884.66 方法B 2.81 100 940.69 方法B 2.82 100 940.7 方法B 2.93 100 968.72 方法B 2.95 100 968.7 方法B 155366.doc 361 · 201124403
1 mk HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.6 100 884.67 方法B 2.35 100 856.66 方法B 2.34 96.8795 958.6 方法B 2.26 100 479.81 方法B OO^X^O- 2.82 100 806.66 方法B 2.75 100 970.55 方法B 2.48 100 480.8 方法B 155366.doc -362· 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.77 100 479.81 方法B 2.7 98.233 480.8 方法B 2.57 100 465.64 方法B 2.85 97.8741 958.25 方法B 2.64 100 930.26 方法B 2.24 100 972.33 方法B 5.21 100 444.95 方法C 155366.doc • 363 201124403 1 結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 4.95 100 444.96 方法c 3.74 100 499.93 方法c 4.54 100 507.94 方法c 4.37 100 507.93 方法c 4.32 100 460.91 方法c 3.68 100 485.94 方法c 5.31 100 510.91 方法c 3.78 100 432.93 方法c 155366.doc •364· 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 -i HPLC 方法 4.68 93.1925 466.91 方法D 5.72 96.6697 464.93 方法D ^'b^xyF 5.57 96.8314 489.9 方法D 5.72 94.0943 478.93 方法D 4.93 94.4826 455.9 方法D 5.26 88.6355 469.92 方法D 4.7 100 466.92 方法D '0t>^ 5.59 97.7461 494.92 方法D 155366.doc - 365 - 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 4.06 100 497.98 方法D 5.05 97.6492 502.96 方法D 4.7 100 474.95 方法D 4.7 100 501.98 方法D 對掌性 3.74 100 512.96 方法D 5.2 97.5131 486.97 方法D 對掌性 5.05 100 488.95 方法D 155366.doc •366. 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 4.74 100 508.95 方法D 4.79 100 482.96 方法D 4.18 100 490.94 方法D 4.8 100 474.98 方法D 4.43 100 499.97 方法D 0 4.04 95.8428 481.93 方法D 對掌性 Ο. 'Ν- π c 4.5 93.8873 487.97 方法D 155366.doc 367- 201124403
1 賴 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 0 對掌性 ^—0 4.26 100 490.94 方法D / 4.88 100 488.93 方法D 5.11 100 488.97 方法D 0 4.81 100 522.93 方法D 5.06 100 520.93 方法D 5.74 100 516.94 方法D 對掌性 。細 4.26 100 473.94 方法D 155366.doc -368 - 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 JO 5.85 100 504.94 方法D 對掌性 2— 4.69 100 474.96 方法D 4.74 100 479.92 方法D 4.71 100 493.93 方法D 對掌性 4.19 100 513.95 方法D 對掌性 入..... 5.04 100 488.97 方法D 155366.doc • 369 · 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 泰X wF 4.97 100 488.96 方法D G 4.7 98.2446 519.93 方法D 對掌性 5.64 100 522.94 方法D 5.97 100 487 方法D 6.1 100 520.96 方法D 3.168 100 455.14 方法E 155366.doc 370- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC ] 方法 2.754 100 461.15 方法E 3.53 95.5615 499.12 方法E 4.061 100 501.23 方法E 3.539 98.8021 459.19 方法E 3.496 100 523.18 方法E 3.008 100 506.17 方法E F 3.896 98.8111 539.22 方法E 155366.doc •371 · 201124403
I 麟 HPLCRt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 —0 3.608 100 537.21 方法E 3.868 98.488 557.22 方法E dW 3.179 100 472.1 方法E 2.536 100 488.16 方法E 2.718 100 502.19 方法E Vp 3.025 100 557.15 方法E 155366.doc -372 - 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 2.664 100 513.16 方法E 2.835 100 514.17 方法E 2.87 100 538.16 方法E ^y° cr 8.435 100 423.19 方法F ^v° 8.778 100 490.13 方法F
下文一般程序係關於實驗程序。一些化合物係以不同規 155366.doc - 373 - 201124403 模製成。使二氟曱烧績酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醢基） 笨并呋喃-5-基酯（0.100毫莫耳，i當量）溶於無水14二氧 陸圜（1毫升）中，並添加至含有二羥基硼烷（0 340毫莫耳， 3.4當量）之BIOTAGE®微波小玻瓶（0.5-2毫升）中。然後以固 體添加CS2C〇3(0.300毫莫耳’ 3當量），接著添加水（〇 25毫 升）。將小玻瓶以氮沖洗’且添加Pd(PPh3)4 ^將小玻瓶以 氮再沖洗及加蓋後’將其在BIOTAGE®微波反應器中於 150°C下加熱1 5分鐘。將混合物以0.45微米濾器過濾，並使 用SPEEDVAC®乾燥。使試樣溶於DMF (1.6毫升）中，且藉 製備型HPLC純化。
5-(3 -乙醢胺基苯基）-2-(4 -氟苯基）-N-甲基苯并吱喊-3-竣 醯胺 4 NMR (600 MHz，DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 10.03 (寬廣 s., 1H), 8.49 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz，2H)，7.93 (寬廣 s.，1H)，7.84 (s，1H)，7.75 (d，J=8.20 Hz，1H)，7.64 (d，J=6.44 Hz，2H)，7.29-7.45 (m， 3H), 2.92 (s，3H)，2.12 (s，3H)。
155366.doc -374- 201124403 5-(2-(芊氧基）-4-氟苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3- 羧醯胺 NMR (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 8.41 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 7H), 7.13 (d, J=9.37 Hz, 1H), 6.83-6.94 (m，1H), 5.19 (s，2H)，2.88 (d，J=4.10 Hz，3H)。
2-(4-氟苯基）-5-(4-異丁氧基苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧 醯胺 JH NMR (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 8.46 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.50, 5.57 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.36 (t，J=8.79 Hz，1H)，7.05 (d，J=8.79 Hz，2H)，3.83 (d， J=6.44 Hz, 2H), 2.91 (d, J=4.69 Hz, 3H), 2.09 (ddd, J=13.33, 6.59, 6.44 Hz, 1H), 1.05 (d, J=7.03 Hz, 6H) ° HPLC純度係使用具有四路徑MUX來源分析LC之Waters LCT質譜儀，在220毫微米下測定，並採用乙腈與水或具有 ESCi質譜儀之 Waters ZQ。a=5:95 CH3CN :水；B = 95:5 CH3CN :水；改質劑=10 mM NH4OAc。滯留時間係以分 155366.doc •375· 201124403 鐘記錄。 分析方法A : 管柱 Waters XTERRA® 2·1χ50 毫米 5微米 C18 時間 B% 流率 0.00 0 1.0 4.00 100 1.0 5.00 100 1.0 分析方法Β : 管柱：\\^165乂314£1§6 2.1><50毫米5微米(：18 時間 B% 流率 0.00 0 1.0 4.00 100 1.0 5.00 100 1.0 5.05 100 1.0 6.00 0 1.0 分析方法F :
具有ESCi質譜儀之Waters ZQ 管柱：PHENOMENEX® Gemini 4.6x150毫米 3微米 C18 時間 B% 流率 0.00 10 1.0 10.00 95 1.0 13.00 95 1.0 13.50 10 1.0 15.00 10 1.0 155366.doc • 376· 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 7.23 100 390.16 方法F Ν—— 3.842 100 460.23 方法F 7.666 100 416.18 方法F 7.018 100 403.2 方法F /1 V\ 5.322 100 336.23 方法F ◦Kxci^ 7.091 100 396.13 方法F 155366.doc •377- 201124403
155366.doc -378- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 11.858 100 461.33 方法F Λ y/ α^> 10.916 100 399.21 方法F 2.49 100 443.06 方法B CI y/ αΚ> 2.56 100 410 方法B 0 ^0 °γί W^>-F 2.36 100 376.05 方法B 2.75 90.0925 457.45 方法B 155366.doc -379- 201124403
155366.doc -380- 201124403 結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 r\
2.02 100 416.3
方法B
2.92 100 471.37
方法B 2.76 100 445.37
方法B
2.71 100 457.35
方法B 155366.doc -381 - 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 X ζ 2.52 100 431.35 方法B Λ^Ν·γ° 2.725 94.4043 445.36 方法B N^y0 / 2.38 95.3608 442.32 方法B "V / 2.56 100 431.34 方法B r° / k N 1 Y° 2.76 97.5284 445.38 方法B
155366.doc •382- 201124403 下文一般程序係關於實驗程序e WTHF (23毫升）中之 (4-氟苯基）-5-羥基_N•甲基苯并呋喃_3·羧醯胺（〇 i2〇毫莫 耳，1當量）添加至含有R〇H (2·28當量）與pph3(1 4當量）之 BIOTAGE®微波小玻瓶(5毫升)中。然後以不含溶劑添加 DEAD (1.4當量），將小玻瓶以氮沖洗，加蓋，並在 BIOTAGE®微波反應器中κ14(Γ(：下加熱2〇分鐘。使混合物 以SPEEDVAC®乾燥，溶於DMF (1.6毫升）中，及藉製備型 HPLC純化。
5-(2-(4·第三-丁基笨氧基）乙氧基）·2·(4_氟苯基）_N_甲基苯 并呋喃-3-羧醯胺 »H NMR (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)S 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.21 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.79 Hz, 3H), 4.28-4.45 (m, 4H), 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)。 HPLC純度係使用具有四路徑MUX來源分析LC之Waters LCT質譜儀，在220毫微米下測定，並採用乙腈與水。 155366.doc -383 - 201124403 A=5:95 CH3CN :水；B=95:5 CH3CN :水；改質劑=10 mM NH4OAc。滯留時間係以分鐘記錄。 分析方法B : 管柱：\\^1618乂81^4层6 2.1><50毫米5微米(：18 時間 B% 流率 0.00 0 1.0 4.00 100 1.0 5.00 100 1.0 5.05 100 1.0 6.00 0 1.0
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 令 3.63 100 461.8073 方法B 0γΝ r 2.81 100 442.825 方法B
155366.doc -384- 201124403 下文一般程序係關於實驗程序。將三氣甲燒續酸4 [2-(4-氣苯基）-3-(甲基胺甲醯基）笨并呋喃·5ι]_2·(異丁基胺 甲酿基）苯酯（0.076毫莫耳，45毫克）、二環己基（2,,&•二甲 氧基聯苯-2-基）膦（S_Phos) (6 24毫克，〇 〇2毫莫耳）、二羥 基硼烷（0.175毫莫耳）及磷酸鉀（〇19〇毫莫耳，4〇2毫克）添 加至BIOTAGE®微波小玻瓶（5毫升）中，接著添加二氧陸圜 (3毫升）與水（〇.3毫升）。將小玻瓶以氮沖洗並添加 Pd(OAc)2(0.076毫莫耳，1_7毫克）。將小玻瓶在bi〇TAgE® 引發劑中於11〇。〇下加熱1〇分鐘，並於4〇t：下使用 SPEEDVAC®-250乾燥過夜。使試樣溶於DMF-MeOH中， 經由具有濾砂之板過濾’藉製備型HPLC純化。製備型 HPLC : DIONEX®APS-30000，UV 220 毫微米，管柱： Waters XBridge 19x200 毫米，5微米，C18。溶劑：A = 水，20 mM NH4OH，B =乙腈）。 分析方法A : 具有4路徑MUX來源之Waters LCT質譜儀。 LC條件： 管柱：Ascends 4.6x50毫米5微米C18 流動相：A=5:95 MeCN :水；B=95:5 MeCN :水；改質劑 =10 mM NH4〇Ac 滞留時間Rt係以分鐘記錄。 時間 B% 流率 0·00， 0 2.0 8.00， 100 2.0 9.00' 100 2.0 155366.doc -385 - 201124403
I 結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 5.77 96 569.286 方法A 4.86 95 536.2426 方法A 5.20 97 536.26428 方法A 5.93 100 557.2553 方法A 下述實例/中間物係經由其相應之三氟曱烷磺酸苯并呋 喃-5-基酯與其相應苯甲酸之3-二經基棚烧（或酯）之Suzuki 偶合而製成，且按前述，使所獲得之酸中間物偶合至環丙 基胺。
3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-4-曱基 苯甲酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 155366.doc -386- 201124403 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑3=90%1\^〇11-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA®MS 7微米，（：18，3_〇χ50 毫米；（ES + ) m/z (Μ+Η)+=404·04，HPLC Rt=1.728分鐘。
2-(4 -氟苯基）-N-甲基- 5-(2 -曱基- 5-(1-(ρ比咬-2-基）環丙基胺 甲醯基）苯基）苯并吱喃-3-羧醯胺 產物係在首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用 分離方法純化後獲得’為TFA鹽：溶劑A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2〇-〇.l% TFA， 開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=i 〇分鐘，停止時 間=12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-SunHre 19x100毫米S5 ’溶離份收集：8.80-9.26分鐘（在220毫微米 下之UV偵測）。使已收集之所要溶離份蒸發，並使所獲得 之白色固體藉由相同方法再一次純化，惟使用開始％ 8 = 50，最後％8 = 100’溶離份收集：5.34-6_15分鐘。】11 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.61 (d，J=5.80，1H)，8 44 (t J=7.32, 1H)，7.97 (dd, J=8.85, 5.19, 2H), 7.87 (s，ih)，7.85 (d, J—6.71, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.24 1H) 7.64 (d, J=0.92, 1H), 7.47 (d, J=8.55, 1H), 7.38 (dd, J=8.39 155366.doc - 387 - 201124403 1.68, 1H), 7.29 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (m, 2H)，1.75 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA ’ 溶劑 Β=90% MeOH-10% Η20-0.1% TFA，開始 ％ B = 〇，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA®MS 7微米， 018’3.0><50毫米；（£8+)111/2(]^+^1)+=520.41，册1^ Rt=l.513分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95% H20-〇.l% TFA，溶劑 B=950/〇 MeCN-5。/。H2O-0.1% TFA ’ 開始％ b = 10，最後。/〇 B = l〇〇， 梯度液時間=1 5分鐘，停止時間=i §分鐘，流率=丨毫升/分 鐘。管柱：811!1行1^(：18,3.5微米，4.6><150毫米，1^=8.90 分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt= 9.43分鐘。分析1^1<(：方法：溶劑八=5%]\^〇11-95%112〇-10
mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH_5% H2O-10 mM NH4HC〇3 ’開始％ B = 5〇，最後％ B = 1〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： XBridge苯基，Rt=l3.20分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-曱基-5-(1-(吡啶-4-基）環丙基胺 155366.doc •388 · 201124403 曱醯基）苯基）苯并吱喃-3-敌醯胺 產物係在藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後獲得’為TFA鹽：溶劑A=10°/〇 MeOH-90% H20-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-100/〇 H2O-0.1% TFA，開始 。/〇 B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=i〇分鐘，停止時間 =12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收集：5.07-5.88分鐘（在220毫微米 下之 UV偵測）。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=7.32, 1H), 7.97 (dd, J=8.85, 5.19, 2H), 7.87 (d, J=2.14, 1H), 7.86 (m與 d 重疊，1H), 7.81 (d，J=7_02，1H), 7.67 (d, J=8.55, 1H), 7.65 (d, 1=1.22, 1H), 7.48 (d, 1=8.55, 1H), 7.39 (dd, J=8.39, 1.68, 1H), 7.28 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H)，2.37 (s，3H), 1.83 (以 d顯示，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2〇-〇·1% TFA，溶劑b=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後。/〇 B= 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米 ’ S10 ; (ES+) m/z (Μ+Η)+=520·15， HPLC Rt=1.435 分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器’使用在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC 方法：溶劑 a=5。/。MeCN-95°/〇 H2O-0.1。/。TFA,溶 劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 50，最後 ％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1 155366.doc •389- 201124403 毫升/分鐘。管柱：Sunfire C18，3·5微米，4.6x150毫米， 1^=8.03分鐘；管柱：乂814(!§6苯基3.5微米，4.6><150毫米 (開始 ％ Β = 10，最後 ％ B = 100) ’ Rt=14.09分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-曱基- 5-(2-曱基-5-(1-(p比咬-3-基）環丙基胺 甲醢基）苯基）苯并咬。南-3 -叛醯胺 產物係在首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用 分離方法純化後獲得，為TFA鹽：溶劑A=l〇% MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2〇-0·1% TFA , 開始％ B = 50 ’最後％ B = l〇〇，梯度液時間=1〇分鐘，停止 時間=12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters_Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收集：5.05-5.76分鐘（在220毫微米 下之UV偵測使已收集之所要溶離份蒸發，並使所得之 殘留物藉由相同方法再一次純化，惟使用開始％ B = 1()， 最後％ B = 100，溶離份收集：8 74_9 27分鐘。lH nmr (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J=2.44, 1H), 8.71 (dd, .T=5.80, 0.92. 1H). 8.50 (aaa t—〇。. . _
，使用在220毫 155366.doc -390- 201124403 微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑Β=90ο/〇 MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘’管柱：PHENOMENEX® Luna，3_〇x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (Μ+Η)+=520·08，HPLC Rt=l.482分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(5-( 1-(4-氟苯基）環丙基胺甲醯基）-2-曱基 苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10。/。Me〇H-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90〇/〇 MeOH-10% Η2Ο·0·1% TFA，開始％ B = 50，最後。/〇 B = 100 ’梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：9.08-9·63分鐘（在 220毫微米下之UV偵測）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J=8.85, 5.19, 2H), 7.78-7.77 (重疊之m，2H)，7.65 (d，J=8.55, 1H), 7.63 (d，J=1.22, 1H)， 7.41 (d，J=8.55，1H)，7.37-7.33 (重疊之 m，3H)，7.28 (t, J=8.85, 2H), 7.01 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)，1·32 (m, 4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 a=1〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 155366.doc •391 - 201124403 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率==4毫 升/分鐘，管柱：又丁£1111八0]^3 7微米，（：18，3.〇><5〇毫 米；（ES + ) m/z (M+H)+=537.08，HPLC Rt=1.840分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑8=95%1^〇]^-5%1120-0.1% TFA，開始％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘。管柱： 31111^6(：18’3.5微米，4_6><150毫米，1^=10.20分鐘；管 柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米（開始％ B = l〇，最 後。/〇 B = 100)，Rt=8.16分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B = 95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC03，開始％ B = 50，最後。/〇 B=l〇〇，梯 度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘’管柱：又814(1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=14.20 分鐘。
4_氣基-3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5·基） 苯甲酸 LC/MS係利用shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 155366.doc -392 - 201124403 A-10% MeOH-90% H2O-0.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH- 10¾ Η2Ο-0·1°/。TFA，開始。/。B = 0，最後％ B=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱.乂丁£1111八0]^8 7微米，（3：18，3.〇><5〇毫米；（£；8 + )111/2 (M+H)+=424.26, 426.25，HPLC Rt=l.763 分鐘。
5-(2-氣基-5-(1十比啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟 苯基）-N-曱基苯并吱u南-3·竣醯胺 產物係在首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用 分離方法純化後獲得’為TFA鹽：溶劑A=10% MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B=50 ’最後°/〇 B = 1 00，梯度液時間=1 〇分鐘，停止 時間=12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收集：6.02-6.54分鐘（在220毫微米 下之 UV偵測）。NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (dd， J=5.80, 0.61, 1H), 8.44 (td, J=7.93, 1.53 1H), 8.04 (d, J=2.44, 1H), 7.96 (dd5 J=8.85, 5.19, 2H), 7.93 (dd, J=8.39, 2.29 1H)，7.84-7.81 (重疊之 m, 2H), 7.76 (d，J=l.83，1H), 7.69 (d, J=2.44, 1H), 7.67 (d, J=2.75, 1H), 7.50 (dd, J=8.55, 1.53, 1H), 7.28 (t, J=8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 155366.doc -393 - 201124403 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B = 90。/。MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ B=0，最後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：XTERRA®MS 7微米，C18，3.0x50毫 米；（ES+) m/z (M+H)+=540.33, 542.33，HPLC Rt=1.568分 鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米與254毫微米下之UV偵測進行《分析HPLC方法：溶劑 A—5/ό MeCN-95% H2〇-0.1% TFA，溶劑B = 95% MeCN-5% H2〇-0.1% TFA，開始％ B = 10 ’最後％ B = 100，梯度液時間 =15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 8\111仏6〇：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.19分鐘；管 柱：又81^§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.89分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 b=95% MeOH-5% H2O-10 蝴 NH4HC〇3 ’開始％ B = l〇，最後。/。b = 1〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge苯基，Rt=16.19分鐘。
5-(2-氯基-5-(1-(3·甲氧苯基）環丙基胺甲醯基）苯基）_2_(4_ I苯基）-Ν·甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離 方法：溶劑 A=10% Me〇H-90。/。H2O-0.1% TFA，溶劑 155366.doc •394- 201124403 B=90。/。MeOH-10。/。H20-0.1% TFA，開始％ b = 7〇，最後 0/〇 B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25 毫升/分鐘，官柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離份收集：6.61-7.41分鐘（在220毫微米下之uv偵測）。〗H NMR (500 MHz, CD3OD) δ Ί.91 (dd, J=8.70, 5.34, 2Η), 7.94 (d, J=2.14, 1H), 7.85 (dd, J=8.39, 1.98, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, 1=12.51, 8.55, 2H), 7.49 (dd, J=8.55, 1.53, 1H), 7.28 (t, J=8.70, 2H), 7.20 (t, J=7.93, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (m與 s 重疊，1H), 6.75 (dd，J=8.70, 1.68, 1H)，3.77 (s， 3H)，2.95 (s，3H)，1.34 (以 d 顯示，4H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% Me〇H_9〇% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% H2O-0.1。/。TFA， 開始。/〇 B=0，最後％ B= 1 00，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：xTERRA® MS 7微 米 ’ C18 ’ 3.〇χ50毫米；（ES+) m/z (Μ+Η)+ = 569·39，HPLC Rt=1.858分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95°/。H20-〇.l% TFA，溶劑B = 95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始。/〇 B=50，最後 ％ B=100， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘’管柱：Sunfire C18，3.5 微米，4.6x150 毫米， 心=10.33分鐘；管柱：又以丨(^苯基35微米，46><15〇毫 米’ Rt=7.96分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%MeOH-95% 155366.doc •395 - 201124403 H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC03，開始％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3，Rt=14.80 分鐘。
5-(2-氣基-5-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-Γ-基羰基） 苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η20-Ο·1°/〇 TFA，溶劑B = 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 70，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：7.88-8.49分鐘（在220毫微米下之11¥偵測）。[(：/]\48係 利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%1\^011-100/〇1120-0.1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米，C18，3·〇χ50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=595.39，HPLC Rt=1.952分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV 155366.doc -396- 201124403 偵測進行。分析HPLC方法 0.1。/。TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2〇-〇.1% TFA ,開始 ％ B = 50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘’流率=1毫升/分鐘’管柱：81^^〇18,3.5微米， 4.6><150毫米’1^=11.75分鐘；管柱：灿14邮苯基35微 米，4.6x150毫米，Rt=8.68分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95。/。H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03，開始 ％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間:=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘’管柱：XBridge苯基3，Rt=15.85分鐘。
5-(5-胺基-2-甲基苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧 醯胺 與4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯胺 之Suzuki偶合係利用：二環己基（2，，6，-二甲氧基聯苯_2_基） 膦（S-Phos)、Pd(〇Ac)2、K2C03、（1:2 H20/l，4-二氧陸圜， 90 C)進行。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HpLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=9〇% MeOH-l〇% η2Ο·0.1% TFA，開始％ B = 0，最後。/〇 B=1〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3·〇χ5〇 毫米； 155366.doc -397- 201124403 (ES+) m/z (Μ+Η)+=375·22，HPLC Rt=1.362分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基環丙烷羧醯胺基） 本基）本并咬喃-3-叛酿胺 首先藉由Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B = 50，最後 ％ B = 100 ’梯度液時間=1 〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離份收集：10.05-10.51分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J=8.85, 5.49, 2H), 7.60 (d，J=8.55，1H)，7.55 (d，J=1.53，1H)，7·52 (dd與 s重 疊，1H)，7.51 (s, 1H)，7.44 (t，J=7.48, 2H)，7.36 (m，1H)， 7.30 (dd與 m 重疊，J=l.53，1H)，7.29-7.27 (重疊之 m，3H)， 7.25 (d，J=2.14，1H)，7.21 (以 d顯示，1H)，2.95 (s，3H)， 2-21 (s，3H)，1.60 (m，2H)，1.19 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-900/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後％ B=100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微 米，C18，3.0x50毫米；（ES+)m/z(M+Na)+=541.36, 155366.doc •398- 201124403 HPLC Rt=l.952 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器’使用在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC方法：溶劑 a=5% MeCN-95% Η2Ο-0.1°Λ TFA，溶 劑B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ Β = 50，最後％ Β = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘，管柱：SunHre C18,3.5微米，4.6x150毫米， 1^=12.49分鐘；管柱：\81^§6苯基35微米，4.6><15〇毫 米，Rt-9.11分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeOH-95%
H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H2〇-l〇 mM NH4HC〇3，開始。/〇 B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3，Rt=15.98 分鐘。
4-氯基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_ 2-甲氧基苯曱酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=100/。MeOH-90〇/〇 H2〇-〇.l。/。TFA，溶劑3=90%1^〇11- 10% H2O-0_l% TFA ’ 開始％ Β = 0，最後％ Β=1〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.〇χ5〇毫米；（ES + ) m/z (Μ+Η)+=453·93，HPLC Rt=l.757分鐘。 155366.doc -399- 201124403
5-(2-氣基-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 產物係在藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後獲得’為TFA鹽：溶劑A=l〇% MeOH-90% H20-0.1% TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-10% h2O-0.1% TFA，開始 % B = 50，最後％ B = 100 ’梯度液時間=i 〇分鐘，停止時間= 12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5 ’溶離份收集：6.00-6.58分鐘（在220毫微米 下之 UV偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.61 (d， J=5.80, 1H)’ 8.42 (td，J=8.01，1_68, 1H)，7.99 (s，1H)，7.96
(m, J=8.85, 5.19, 2H), 7.87 (d, J=8.24, 1H), 7.79 (ddd, J=7.40, 6.03, 0.92, 1H), 7.69 (d, J=1.83, 1H), 7.64 (d, J=8.55, 1H), 7.44 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.85, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘，管柱：乂丁£101八@]^5 7微米，（：18，3.0><50毫 米；（ES+) m/z (M+H)+=569.90，570.79，571.82，HPLC 155366.doc • 400- 201124403
Rt=1.592分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu_vp儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之uv偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95。/。Η20-〇·1% TFA，溶劑B = 95% MeCN-5。/。Η2Ο-0·1% TFA ’ 開始％ B = 1〇，最後％ b = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：81111_(：18,3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.56 分鐘；管柱：XBridge苯基3_5微米，4.6x150毫米，
Rt-9.97 分鐘。分析 HPLC 方法：溶劑 A=5% MeOH-950/〇 H2O-10 mM NH4HC03 ’ 溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC03，開始％ B = 10，最後％ b = 1 〇〇，梯度液時間=i 5 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3.5微米，4.6x150 毫米，Rt=i6.35 分鐘。
1-(4-氯基-5-(2-(4-氤笨基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_ 基）-2 -甲氧基苯甲酿胺基）環丙院缓酸曱画旨 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在22〇毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A-10¾ MeOH-90% H2〇-0.1% TFA，溶劑6=90%1^16〇11- 10% H2O-0.1°/。TFA ’ 開始％ Β=0，最後 ％ Β = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管 柱：卩册>101^仰\<8>1^11113，3.0><50毫米，510;(£8 + )1：1/2 (Μ+Η)+=551.02，HPLC Rt=1.753分鐘。 155366.doc -401 - 201124403
4-氯基-2_氟基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋 喃-5-基）苯甲酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H20-0.1% TFA，溶劑8=90%]\^〇11-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (M+H)+=441.91，HPLCRt=1.803 分鐘。
5-(2-氯基-4-氟基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基 2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并吱喃-3-羧醯胺 產物係在藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後獲得，為TFA鹽：溶劑A=10°/。MeOH-90% H20-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 % B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間 =12分鐘’流率=25毫升/分鐘’官柱：Waters-Sunfire 19χ 100毫米S5 ’溶離份收集：5.63-6.40分鐘（在220毫微米下 之 UV 偵測）。β NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.60 (d， J=5.49，1Η)，8.34 (td，J=7.93，1.83，1Η)，7.97 (m，J=8.85 155366.doc -402· 201124403 5.19, 2H)，7_90 (d，J=7.63，1H)，7.83 (d，J=8.24，1H)，7.73 (重疊，2H)，7.68 (d，J=8.54, 1H)，7.56 (d，J=10.38，1H)， 7.47 (dd，J=8.55，1.83，1H)，7.29 (t，J=8.70，2H)，2.95 (s， 3H)，1.82 (m, 2H)，1.70 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu· VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑b=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA， 開始％ B = 0 ’最後％ b = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：pheNOMENEX® 1^仙’3.(^50毫米，310;(£3+)11^(]^+11)+=558.04， HPLC R「1 ·558 分鐘。分析 HPLC 係利用 Shimadzu-VP 儀 器，使用在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC方法：溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶 劑 B=95〇/〇 MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=工8分鐘，流率=丄 毫升/分鐘，管柱：81111行代（：18，3,5微米，4_6><150毫米， 1^=3.10分鐘；管柱：乂丑14(1§6苯基3.5微米，4.6><150毫
米’ Rt=3.60分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%Me〇H-95% H2O-10 mM NH4HC03 ’ 溶劑B=95% MeOH-5% H2〇-i〇 mM 丽4HC〇3，開始％ B = 50，最後％ b=1〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3.5 微米，4_6χ150毫米，Rt=13 24 分鐘。
155366.doc •403 - 201124403 5-(5-(第三-丁基胺曱醯基）·2·曱基苯基）·2_(4_氟苯基）_n_ 曱基苯并呋喃-3-羧醯胺。藉shimadzu-VP製備型逆相HPLC 純化’使用分離方法：溶劑A=10o/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-0·1% TFA，開始 ％ B=50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間分鐘，停止時間=12 刀鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19 X 100 毫米S5 ’溶離份收集：8.62-9.21分鐘（在220毫微米下之UV 偵測）。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m，J=8.85, 5.49，2H)，7.67 (d與 s 重疊，1H)，7.67 (s，1H)，7·65 (d， J=8.55，1H)，7.63 (d，J=1.22，1H)，7.38 (d 與 dd 重疊，1H)， 7.37 (dd, J=1.53, 1H), 7.28 (t, J=8.70, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s，3H)，1.47 (s, 9HPLC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.10/〇 TFA ’ 溶劑 b=90% MeOH-10% Η2Ο-0·10/ο TFA，開始 ％ B=0，最後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=4毫升/分鐘’管柱：xteRRA® MS 7微米， C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=459.31，HPLC Rt=1.763分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5°/〇 MeCN-95°/〇 Η20-Ο·1°/〇 TFA，溶劑B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA ’ 開始％ β = 50，最後％ B = 10〇， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：81111£^(：18’3.5微米，4.6><150毫米，1^= I55366.doc •404· 201124403 17.08分鐘；又814£1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=14.81 分鐘。
5-(5-(1-氰基環丙基胺曱醯基）_2·曱基苯基）-2-(4-氟苯基）_ N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90〇/o
MeOH-10。/。H2O-0_l% TFA ’ 開始 ％ B = 50，最後。/〇 B = 1 〇〇，梯度液時間=1 0分鐘，停止時間=1 2分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：\\^6^-31111&6 19乂100毫米35，溶離份收 集：7·13-7.85分鐘（在 220毫微米下之UV偵測）。1HNMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.98 (m，J=8.70, 5.34, 2H)，7.77 (d與 s重疊，1H)，7.76 (s，1H)，7.66 (d, J=8.24，1H), 7.63 (d， J=1.53，1H)，7.44 (d，J=8.24，1H)，7.37 (dd，J=8.39，1.68, 1H), 7.28 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (m, 2H)，1.36 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器， 使用在220毫微米下之UV偵測及waters MICROMASS®進 行。HPLC方法：溶劑 a=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA， 溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B=0，最 後％ B=100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率 =4毫升/分鐘，管柱：xTERRA® MS 7微米，C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=468.28，HPLC Rt=1.633 分鐘。 分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米與 155366.doc -405- 201124403 毫微米下之uv偵測進行。分析HPLC方法：溶劑
MeCN-95% Η2〇-〇·ι% TFA，溶劑B=95% MeCN 5% 仏〇_ 0.1% TFA ’開始％ B==5〇，最後％ B=刚梯度液時間=ι5 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： Sunfire C18，3.5微米，4 6χ15〇毫米，Mm 分鐘； XBndge 苯基 3.5 微米 ’ 4·6χ15〇毫米，Rt=12 79 分鐘。
MeO 1-(3-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5•基）_4_甲 基本曱酿胺基）環丙烧窥酸甲酉旨 藉Shimadzu-VP製備型逆相ΗΡΙχ純化’使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ,溶劑 Β=90% MeOH-10% Η2Ο·0·1% TFA ’ 開始 ％ Β=5〇 ,最後 ％ Β = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’管柱：\^6〜8\11^代19><100毫米85，溶離份收 集：7.26-7.97分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=8.85, 5.19, 2H), 7.77 (dd, J=4.27, 2.14, 2H), 7.66 (d, J=8.55, 1H), 7.63 (d, J=1.22, 1H), 7.42 (d, J=8.55, 1H), 7.37 (dd, J=8.39, 1.68, 1H), 7.28 (t, J=8.85, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (m，2H)，1.26 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-〇.l% 155366.doc • 406- 201124403 TFA ’ 溶劑 b=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 0/〇 B=〇，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微米， 。18’3.0><50毫米；（£3+)111/乙（]\4+11)+=501.23，册1^
Rt=1.657分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米與254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95°/〇 H20-〇.l% TFA，溶劑B = 95% MeCN-5% H20-〇.l% TFA ’ 開始％ B = 50，最後 ％ B = 100， 梯度液時間=15分鐘’停止時間=i 8分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：51111〜6(：18’3.5微米，4.6乂150毫米，1^=6.81 分鐘；XBridge苯基3_5微米，4.6x150毫米，Rt=5.58分 鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03 ，溶劑 B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03 ’開始％ B = 50，最後％ b=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3，Rt=12.48 分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(1-(羥甲基）環丙基胺曱醯基）_2_曱基苯 基）-N-曱基笨并啥喃_3-叛醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-lO。/。Η2Ο-0·1°/。TFA，開始％ β = 50，最後 ％ b = 155366.doc •407· 201124403 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-SunHre 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.78-9.06分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。LC/MS係 利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 Α=10ο/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%!\^011-10%1120-0.1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米，C18，3.0><50 毫米；（ES + ) m/z (M+H)+=473.33，HPLC Rt=1.827分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-曱基-5-(1-(丙-2-炔基胺曱醯基） 環丙基胺曱醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H2O-0.1°/〇 TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 50，最後 ％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：7.43-7.91分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。LC/MS係 利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 Α = 10ο/〇 MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H20- 155366.doc •408· 201124403 0.1% TFA，開始％ B = 0，最後。/〇 B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱： PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ; (ES + ) m/z (Μ+Η)+=524·21，HPLC Rt=1.642分鐘 〇
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-甲基-5-(2-曱基-1-嗎福啉基丙 烷-2-基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 產物係在藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後獲得，為TFA鹽：溶劑八=10%^^€^-90%^120-0.1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 % Β = 20，最後％ Β = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間= 12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19χ 100毫米S5，溶離份收集：7.64-8.27分鐘（在220毫微米下 之UV偵測）。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B=100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.0x50 毫米； (ES+) m/z (M+H)+=544.38，HPLC Rt=l.503 分鐘。
155366.doc -409- 201124403 5-(5-(2-環丙基丙-2-基胺曱醯基）-2·甲基苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 產物係在藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後獲得，為TFA鹽：溶劑A=10% MeOH-90% H2〇-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-lO% Η2Ο·0·1% TFA，開始 °/〇 B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間= 12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x 100毫米S5，溶離份收集：9.21-9.86分鐘（在220毫微米下 之UV偵測）。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：又丁£1111八@]^5 7微米，（：18，3.0><50毫米； (ES+) m/z (M+H)+=485.34，HPLC Rt=1.842分鐘。
5-(2-環丙基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃-3_羧醯胺 產物係於藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後，以TFA鹽獲得··溶劑A=10°/〇 MeOH-90% H20-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 °/〇 B = 50，最後°/。B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間= 155366.doc -410- 201124403 12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x 100毫米S5 ’溶離份收集：6.26-6.59分鐘（在220毫微米下 之 UV 偵測）。NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.54 (d， J=5.19, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98 (m, J=8.85, 5.19, 2H), 7.87-7.86 (重疊之 m，2H)，7.77 (d，J=1.53，1H)，7.69 (d 與 d 重疊，1H)，7.68(d，J = 8.24，1H)，7.58 (m，1H)，7.50 (dd， J=8.55, 1.83, 1H), 7.29 (t, J=8.85, 2H), 7.11 (d, J = 8.55, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.96 (m，2H), 0.82 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H20-〇.1〇/。 TFA ’ 溶劑 B=90o/。MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微米，
C18 ’ 3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=546.04，HPLC
Rt=l_603分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95°/〇 H2O-0_l% TFA，溶劑B=950/〇 MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始。/。B = 10，最後。/。B = l〇〇，
梯度液時間=1 5分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：81111仏6〇18，3.5微米，4.6><150毫米，111=9.71 分鐘；管柱：XB ridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt= 10.26 分鐘。分析 HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2〇_ 10 mM NH4HC03，溶劑 B = 95% MeOH-5% H20-1〇 mM 155366.doc -411 - 201124403 NH4HC〇3，開始。/〇 B=50，最後％ B=l〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 又丑1^(1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=13.95分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(2-甲基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯基）_ 6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑3=90°/。]\/16〇11- 10% Η2〇-〇· 1 % TFA，開始 ％ B=0，最後％ B=100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA® MS 7微米 ’ C18，3.0x50毫米；（ES+) m/z (M+H)+=579.41，HPLC Rt=2.032分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2-甲基_5_(i_(吡啶_2-棊）環丙基 胺甲醯基）苯基）-Ν·曱基苯并呋喃_3_羧醢胺 將5-(2-氣基-4-甲氧基-5-(1-(吡啶_2_基）環丙基胺甲醯基） 苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺（62 7毫克， 0.11毫莫耳，粗製）、二環己基（2，，4,，6,_三異丙基聯苯_2_ 基）膦（52.4毫克’0.11毫莫耳）、]^6?31<：(20.12毫克， 155366.doc •412. 201124403 0.165毫莫耳）、二乙醢氧基鈀（12·35毫克，〇·〇55毫莫耳）及 碳酸鉀（76毫克，0.550毫莫耳）在1120 (0.2毫升）/THF (2毫 升）混合物中之混合物，於90°C&N2下攪拌6小時30分鐘。 使混合物在室溫下留置過夜，然後以MeOH稀釋，並經過 具有GMF圓盤之Whatman 0.45微米PVDF過濾。使濾液藉 Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0_l% TFA，溶劑8=90%146〇^ 10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 70，最後％ B=90，梯度液 時間=10分鐘’停止時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管 柱：Waters-Sunfire 19χ 100 毫米 S5，溶離份收集：2·26· 2.77分鐘（在220毫微米下之UV偵測），以獲得產物，為TFA 鹽。1H NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.60 (d，J=5.80，1Η)， 8.41 (m, 1H), 7.96 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.00, 1H), 7.79 (t, J=6.56, 1H), 7.64 (d, J=8.24, 1H), 7.58 (d, J=1.53, 1H), 7.33 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.85, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s，3H)，1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA ’ 溶劑 b=9〇% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始°/〇 B = 0，最後。/。B = l〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微 米，（：18,3.0><5〇毫米；（]^+)111/；2(]\1+11)+=550.00，1^1^ Rt=1.588分鐘。分析hplC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 155366.doc -413- 201124403 在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=950/〇 MeCN-50/〇 Η2Ο·0.1% TFA ’ 開始％ B = l〇，最後 ％ b = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分 鐘’官柱：81111£^6〇18’3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.12 分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米， Rt=9.82 分鐘。分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeOH-95〇/〇 H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC03 ’開始％ B=50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=i 5 分鐘’停止時間=18分鐘，流率=l毫升/分鐘，管柱： 乂81^§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=13.46分鐘。
5-(4-氟基-2-曱基-5-( 1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_ 2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并吱喃_3_羧醯胺 產物係於藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化兩次後，以TFA鹽獲得：溶劑a=10% MeOH-90% H20-〇.l% TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0_l% TFA， 開始％ B=50，最後％ B = 1 00，梯度液時間=i 〇分鐘，停止 時間=12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x1 〇〇毫米S5，溶離份收集：5.58-5.94分鐘（在220毫微米 下之 UV偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.57 (d， j=5.49, 1H), 8.26 (td, J=7.93, 1.53, 1H), 7.97 (m, J=9.16, 155366.doc -414· 201124403 5·19, 2Η), 7.79 (d, J=8.24, 1H), 7.73 (d, J=7.63, 1H), 7.67 (d，J=8.55, 1H)，7.65 (m與 d重疊，1H), 7.62 (d，J=1.83, 1H), 7-35 (dd, J=8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J=8.85, 2H), 7.25 (d, J=H.90, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m，2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法： 溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1°/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% h2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 0，最後％ B=l〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50毫米，S10 ; (ES + ) m/z (M+H)+=538_04，HPLC Rt=1.497 分鐘。分析 HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫 微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑a=5%
MeCN-95% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑8=95%1^€]^-5%1120·
0.1¾ TFA，開始％ B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=i5 分鐘’停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 3训〜6(：18，3.5微米，4.6><150毫米，111=9.46分鐘；管 柱：乂81^§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=9.66分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 a=5°/〇 MeOH-95% H20-1〇 mM NH4HCO3 ’ 溶劑 B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03，開始％ β = 50，最後％ Β = 100，梯度液時間=15 分鐘’停止時間=1 8分鐘’流率=1毫升/分鐘，管柱： 又61^§6苯基3_5微米，4.6><150毫米，1^=12_95分鐘。 155366.doc • 415- 201124403
5-(4-氟基-2-羥基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基 2-(4-氟苯基）-N-甲基笨并呋喃-3-羧醯胺 5-(4-氟基-2-羥基-5-(1-(吡啶_2_基）環丙基胺甲醯基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃·3_羧醯胺係在5_(4_氟基_ 2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醢基）苯基）_2_(4_氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺之合成期間獲得，為副產 物。產物係於藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離 方法純化兩次後’以TFA鹽獲得：溶劑A=10% MeOH-90% Η2〇-〇·1% TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 50 ’最後％ B = 100 ’梯度液時間=i〇分鐘，停止 時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x1 〇〇毫米S5，溶離份收集：4.16-4.55分鐘（在220毫微米 下之UV偵測）。NMR： (500 MHz，CD3OD) δ 8.55 (寬廣 d， J=3.66，1H)，8.19 (t，J=7.78，1H)，7.97 (m，J=8.85，5.19, 2H), 7.86 (d, J=8.54, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.24, 1H)，7.61 (t 與 dd 重疊，1H)，7.58 (dd, 2H), 7.28 (t，J=8.70, 2H), 6.79 (d, J=12.51，1H), 2.97 (s, 3H)，1.78 (以 s顯示， 2H)，1.63 (以 s 顯示 ’ 2H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP 儀 器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑Β=90% MeOH-10% Η2Ο-0.1% TFA，開始％ Β = 155366.doc -416 - 201124403 〇，最後％ B = 1 00 ,梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：ΡΗΕΝ〇ΜΕΝΕχ® Luna， 3.0x50 毫米 ’ S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=540_07 ’ HPLC Rt=1.342分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法.溶劑 A=5% MeCN-95% H2〇-〇.l% TFA，溶劑B=95〇/〇 MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA ’ 開始 ％ B = 10，最後％ B = 100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=丨毫升/分 鐘，管柱：3111^代（：18’3.5微米，4.6><150毫米，11产8.06 分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米， Rt=8.56 分鐘。分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC〇3，開始％ B = 10，最後❶/。b = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=ι毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3.5 微米 ’ 4.6x150毫米，Rt=13.91 分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5·(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基 N-甲基苯并吱喃·3-羧醯胺 2-(4-氟苯基）_5_(2-羥基苯基環丙基胺甲醯基）苯 基）-Ν-甲基苯并呋喃-3_羧醯胺係得自類似反應，為副產 物。藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化兩次，使用分離 方法：溶劑A=l〇% MeOH-90% H20-0.1°/〇 TFA，溶劑b = 155366.doc •417· 201124403 90¾ MeOH-10% H2〇-〇.i% TFA，開始％ B=5〇，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：7.79-8.24分鐘（在220毫微米下之1^偵測）。111雇11 (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.91 (d, J=2.14, 1H), 7.88 (d, J=1.53, 1H), 7.76 (dd, J=8.55, 2.14, 1H), 7.65-7.61 (重疊之 m，2H)，7.29-7.27 (重疊之 m，6H)， 7.16 (m，1H)，7.00 (d，J=8.55, 1H)，2.97 (s，3H)，1.35 (m， 4H) e LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在22〇毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑6=90°/。1^〇^1-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B=0，最後。/〇 B=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.0x50毫米；（ES + ) m/z (M+H)+=521.28，HPLC Rt=1.695 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5°/〇 MeCN-95% H20-0.1% TFA，溶劑 B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：81111仏6(：18，3.5微米， 4.6><150毫米，1^=6.84分鐘；管柱：乂81^(1经6苯基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=5.71分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC03，開始％ B=50，最後％ 155366.doc -418- 201124403 B-100 ’梯度液時間=丨5分鐘，停止時間=丨8分鐘，流率=i 毫升/分鐘’管柱：XBridge苯基，Rt=12 68分鐘。
1-(5-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）·2-甲 氧基-4-曱基苯甲醯胺基）環丙烷羧酸曱酯 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10。/。MeOH-90% H20-0.1°/。TFA，溶劑 B=90〇/0 MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ B=50，最後 ％ B = 100 ’梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’管柱：Waters-SunHre 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.07-8.45分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。W NMH (500 MHz，CD3OD) δ 7.98 (m，2H)，7.85 (s，1H)，7.63 (d， J=8.55, 1H), 7.58 (d, J=1.22, 1H), 7.33 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.27 (t, J=8.85, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90°/〇 Η2Ο-0·1% TFA，溶劑B=90°/()MeOH- 10% Η2Ο·0.1% TFA，開始 ％ Β=0，最後 ％ Β=ι〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=53 1.23，HPLC Rt=l_715分鐘。 155366.doc -419- 201124403
4-環丙基-3-(2-(4-氟苯基）_3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_ 基）笨甲酸 4-環丙基-3-(2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺曱醢基）苯并呋喃_5_ 基）苯曱酸係以如所述之類似方式，利用環丙基三氟硼酸 鉀製成。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B=0，最後。/〇 B = 100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘’管柱：乂丁£1111八@^18 7微米，（：18，3.0><50毫米； (ES+) m/z (M+H)+=430.07，HPLC Rt=1.802分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-曱基-5-(1-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）環丙基胺曱醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 將1-(3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）· 4-甲基笨甲醯胺基）環丙烷羧酸甲酯（25.3毫克，0.051毫莫 耳）、Ν'-羥基乙醯亞胺醯胺（11.23毫克，0.152毫莫耳）及 K2C03(41.9毫克，0.303毫莫耳）在甲苯（1毫升）中之混合 物，於N2下，在可再使用密封管中，於150°C下攪拌兩小 時。蒸發混合物， 155366.doc -420- 201124403 以MeOH稀釋，並藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化， 使用分離方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA， 溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-〇·1〇/〇 TFA，開始 ％ B = 50，最 後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流 率=25 毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5， 溶離份收集’ 7.54-8.08分鐘（在220毫微米下之UV偵測）’ 獲得產物’為白色固體（19.9毫克，75%)。iH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.82 (d, J=2.14, 1H), 7.81 (重疊之m，1H)，7 66 (d，J=8 55，m)， 7.65 (d，J=l.50，1H)，7.44 (d，J=8.55, 1H)，7.38 (dd，J=8.24, 1.83, 1H), 7.28 (m5 J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s，3H)，1.75 (m，2H)，1.58 (m，2H)。LC/MS係利用
Shimadzu_VP儀器，使用在22〇毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。HpLC方法：溶劑 A=1〇% Me〇H9〇% H20-O.l0/〇 TFA ’ 溶劑B = 9〇% Me〇H-10% H2O-0.1 % TFA， 開始。/〇 B = 0，最後％ B = 1〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時 間-3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：phenomENEX®
Luna ’ 3·〇χ50毫米，sl〇 ; (ES+) _ (M+H)+=525 12， HPLC Rt=l_700分鐘。
5-(5-(1-(3-環丙基_丨，2，心噚二唑_5_基）環丙基胺曱醯基）·2_ 曱基苯基）-2-(4-氟苯基）_Ν_甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 155366.doc •421 · 201124403 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-10% Η20-〇·1% TFA，開始 ％ B = 50，最後。/〇 B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.32-8.92分鐘（在 220 毫微米下之UV偵測）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=8.85, 5.49, 2H), 7.81 (d, J=1.83，1H)，7.80 (寬廣 s與 d 重疊，1H)，7.66 (d 與 d 重叠， 1H)，7.64 (d，J=l.53，1H)，7.44 (d，J=8.55，1H)，7.38 (dd， J=8.39, 1.68, 1H), 7.28 (m, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)，0.95 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/。Η20-Ο·1°/〇 TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0，最後 〇/〇 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 升 / 分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米， S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=551.09，HPLC Rt=1.763分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5。/。H2〇- 0.1% TFA，開始。/〇 B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： Sunfire C18，3.5微米，4.6x150毫米，Rt=8.73分鐘；管 155366.doc • 422- 201124403 柱.乂丑1^<^6苯基3.5微米’4.6><150毫米，^=6.96分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% Me〇H-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% Η2〇]〇 mM NH4HC03， 開始％ B = 50，最後。/〇 B= 1 00，梯度液時間=i 5分鐘，停止 時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：XBridge苯基3 $ 微米，4.6><150毫米，1^=13.22分鐘。
2-(4-氟笨基）-5-(5-(1-(3-(曱氧基曱基）-1，2,4-〃号二唑-5-基） 環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-O.I% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間==1 〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率=2 5毫 升/分鐘，管柱：\^16^-81111行代19><1〇〇毫米35，溶離份收 集：7.92-8.52分鐘（在 220毫微米下之U^M貞測）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.82 (d, J=2.14, 1H), 7.81 (t與 d 重疊，1H)，7.66 (d與 d 重疊，1H)， 7.65 (d, J=1.83, 1H), 7.45 (d, J=8.55, 1H), 7.38 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.28 (t, J=8.70, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.95 (s，3H), 2.36 (s, 3H)，1.79 (m，2H)，1·60 (m, 2H)。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 155366.doc -423- 201124403 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑3=90%1^〇11· 10% H2O-0.1% TFA ’ 開始。/〇 B=〇，最後％ b=100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10;(ES+)m/z (M+H)+=555.23 ’ HPLC Rt=1.700分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑a=5°/〇 MeCN-95% H20-0.1¼ TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2〇-0.1% TFA，開始％ B=50，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘’流率=1毫升/分鐘’管柱：8111^代（：18，3.5微米， 4.6><150毫米，心=7.11分鐘；管柱：乂614如6苯基3.5微 米’ 4.6x150毫米，Rt=5.57分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5。/。MeOH-95。/。H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95〇/〇 MeOH-5。/。H2O-10 mM NH4HC03，開始。/〇 B=50，最後 ％ B = 1 00 ’梯度液時間=1 5分鐘，停止時間=i 8分鐘，流率=1 毫升/分鐘’管柱：又81*丨〇^苯基3.5微米，4.6<150毫米， Rt=12.51 分鐘》
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-曱基-5-( 1-(3-(峨啶-2-基）-1,2,4-哼二唑-5-基）環丙基胺甲醯基）笨基）苯并呋喃_3_羧醯胺 產物係於藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後，以TFA鹽獲得：溶劑a=10% MeOH-90% H20-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1o/〇 TFA，開始 155366.doc -424- 201124403 % B=5 0 ’最後°/〇 B = 1 〇 0 ’梯度液時間=1 〇分鐘，停止時間= 12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19χ 100毫米S5，溶離份收集：7.83-8.56分鐘（在220毫微米下 之 UV 偵測）。NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d， J=4.88，1Η)，8.19 (d，J=7.93, 1Η)，8.08 (td，J=7.78，1.53, 1H)，7.97 (m，J=9.00, 5.34, 2H)，7.85 (s，1H)，7.84 (m與 s 重 疊，1H)，7.66-7.63 (重疊之m，3H)，7.45 (d，J=8.55，1H)， 7.38 (dd，J=8.55，1.83，1H)，7.28 (m，J=8.85，2H)，2.95 (s， 3H)，2.36 (s，3H)，1.91 (m，2H)，1.67 (m，2H)。LC/MS係利 用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV ^貞測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA ’ 溶劑3=90%^^〇11-10%112〇- 0.1% TFA ’開始％ Β = 0 ’最後。/〇 Β = 100，梯度液時間=2分 鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱： PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=588.07，HPLC Rt=1.728分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑八=5°/。]^〇]^-95°/。1^0-0.1% TFA ’ 溶劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始 ％ Β = 50，最後％ B = l〇〇 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘’流率=1毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18，3.5微米， 4.6><150毫米’1^=6.96分鐘；管柱：乂81^(1§6苯基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=5.83分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B = 95% 155366.doc -425- 201124403
MeOH-5〇/〇 H2O-10 mM nh4HC03，開始％ B = 5〇，最後 ％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率 毫升/分鐘，管柱：XBridge苯基3.5微米，4·6χ15〇毫米， Rt=13.15 分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基-2-曱基-5-(1-(3-甲基_ι，2,4·»号二 唑-5-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_N_曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 b=9〇% MeOH-10% H2O-0.1〇/o TFA，開始 ％ b = 50，最後％ B = 1 〇 〇 ’梯度液時間=1 0分鐘’停止時間=12分鐘’流率=2 5毫 升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：7.80-8.36分鐘（在 220毫微米下之uV偵測）。1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.86 (s, 1H)，7.63 (d，J=8.55, 1H)，7.59 (d，J=l.83, 1H)，7.33 (dd， J=8.24，1.83，1H)，7.27 (t，J=8.85, 2H)，7.13 (s，1H)，4.06 (s，3H)，2.96 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2.31 (s，3H)，1.77 (m， 2H)，1.60 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1°/。TFA，溶劑 B=90% MeOH_10% H2O-0.1。/。TFA，開始。/〇 B = 0，最後 ％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 155366.doc •426- 201124403 升/分鐘，管柱：？1^1^〇]^丑\£又01^1^，3.〇><5〇毫米， S10 ; (ES + ) m/z (Μ+Η)+=555·10，HPLC Rt=1.723 分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑a=5%
MeCN-95% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑8=95%]^0^-5%%0- 0.1% TFA，開始％ Β = 5 0，最後％ Β = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt=5.98分鐘。分析 HPLC 方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH_5% H2O-10 mM NH4HC03， 開始°/。B = 50，最後。/〇 B=100，梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：xBridge苯基3.5 微米’4.6><150毫米，1^=12.98分鐘》
5-(2-氣基-4-甲氧基-5-( 1-(3-甲基-1，2,4-呤二唑-5-基）環丙 基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3·羧醢胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1°/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1〇/〇 TFA，開始 ％ B = 50，最後％ B = 100 ’梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.06-8.56分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR 155366.doc •427· 201124403 (500 MHz，CD3OD) δ 7.99-7.96 (m與 s 重疊，2H)，7.97 (s， 1H)，7.71 (d，J=l.53，1H)，7.64 (d，J=8.55，1H)，7.45 (dd， 1=8.55, 1.83, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (t, 1=8.85, 2H), 4.06 (s，3H)，2.96 (s，3H)，2.32 (s，3H)，1.78 (m，2H)，1.61 (m， 2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10°/〇 MeOH-90°/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑丑=90%]^6〇：«-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B=0，最後 ％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10;(ES+)m/z (M+H)+=575.08 ’ HPLC Rt=1.752分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeCN-95% H20-0.1% TFA ’ 溶劑 B=95% MeCN-5〇/〇 H20-〇.1% TFA，開始 ％ B = 50，最後。/〇 B = l〇〇 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18，3.5微米， 4.6><15〇毫米，11严8.23分鐘；管柱：；^]81>1(^苯基35微 米，4.6x150毫米，Rt=6.39分鐘。分析HpLC;方法：溶劑 A=5〇/。MeOH-95% H2O-10 福 NH4HC03，溶劑 B=95%
MeOH-5。/。Η2Ο·10 mM Nh4HC〇3，開始 ％ b=5〇，最後％ B=1〇o,梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘，管柱：XBridge苯基3.5微米，46χΐ5〇毫米， Rt=13.49 分鐘。 -428- I55366.doc 201124403
2-(4-氟苯基）_N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基-4H-1，2,4-三 唑-3-基）環丙基胺甲醯基）苯基）笨并呋喃_3_羧醯胺 將5-(5-(1-氰基環丙基胺甲酿基）_2_曱基苯基）_2_(4_氟苯 基）-N-曱基苯并吱喃_3_緩醯胺（33 8毫克，〇 ου毫莫耳）、 乙醯醯肼（16.07毫克，0.217毫莫耳）及k2C03(9.99毫克， 0.072毫莫耳；^n_Bu〇H (1毫升）中之混合物，於乂下，在 可再使用密封管中，於150。〇下攪拌四小時。將混合物以
MeOH稀釋’並藉shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使 用分離方法：溶劑 A=10o/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶 劑 B=900/〇 MeOH-l〇% H20-〇.l% TFA，開始 ％ B=50，最後 % B= 1 〇〇 ’梯度液時間=丨〇分鐘，停止時間=丨2分鐘，流率 =25 毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離份收集：5.93-6.53分鐘（在220毫微米下之UV偵測），以 獲得產物，為TFA溶劑合物^ NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.97 (m，J=8.85, 5.49, 2H)，7.85 (s, 1H)，7.85 (m與 s 重疊， J=1.83, 1H), 7.66 (d, J=8.55, 1H), 7.64 (d, J=1.22, 1H), 7.45 (d, J=7.63, 1H), 7.38 (dd, J=8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J=8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.68 (m，2H), 1.57 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器， 使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進 行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1% TFA， 溶劑 B = 90% MeOH-l〇% h2〇-〇.1% TFA，開始 ％ B = 〇，最 155366.doc •429· 201124403 後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率 =4毫升/分鐘，管柱：XTErrA® MS 7微米，C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=524·23，HPLC Rt=1.545分鐘。 分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及 254毫微米下之UV偵測進行。分析hPLc方法：溶劑a=5%
MeCN-95% H20-〇.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% h2〇
0.1% TFA ’開始％ b = 1〇，最後％ B = i〇0 ’梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 81111^代（：18,3.5微米，4.6><150毫米，1^=11.80分鐘；管 柱：乂814(1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=12.13分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeOH-95% H20-1〇 mM nh4hco 溶劑 B=95% MeOH-5%
H20-10 mM NH4HC03，開始％ B = 50，最後％ B = 100 ’梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3，Rt=ll.87 分鐘。
5-(5-(1-(5-環丙基-411-1，2,4-三唑_3-基）環丙基胺甲醯基）_2_ 曱基苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3·羧醯胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10。/。MeOH-900/。H2O-O.I% TFA，溶劑 B=90%
MeOH-10o/〇 Η2〇-〇·1。/。TFA ’ 開始 ％ B=5〇，最後 ％ B = 100 ’梯度液時間=10分鐘’停止時間:分鐘，流率=2 5毫 155366.doc -430- 201124403 升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集：8.05-8.5 8分鐘（在220毫微米下之UV偵測），以獲得產 物’為TFA 溶劑合物。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (m，J=8.85，5.19，2Η)，7.85 (s，1Η), 7.84 (dd與 s 重疊， J=l.83，1H), 7.67 (d，J=8.24，1H)，7.64 (d，J=1.53，1H)， 7.45 (d, J=7.63, 1H), 7.38 (dd, J=8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.66 (m, 2H)，1.55 (m, 2H)，1.23 (m, 2H)，1.11 (m，2H)。LC/MS 係利用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測 及 Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 Α=10ο/〇 MeOH-90% Η2Ο·0·1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H20-0.1% TFA，開始。/〇 B = 0，最後％ B=100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米，（：18，3·〇χ50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=500.00 ’ HPLC Rt=1.598分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 债測進行。分析HPLC方法：溶劑八=5%\^0^-95%112〇-0.1% TFA ’ 溶劑 B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始 ％ Β = 10，最後％ Β = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：Sunf*ire C18，3.5微米， 4.6x150毫米，Rt=9.45分鐘；管柱：XBridge苯基3.5微 米，4.6x150毫米，Rt=9.81分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5〇/〇 MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B = 95%
MeOH-5% H2〇-1 0 mM NH4HC03，開始 ％ B = 10，最後 ％ 155366.doc -431 - 201124403 B-100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=i8分鐘，流率 毫升/分鐘，管柱：XBridge苯基，Rt=15 29分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-甲基·5·(2·甲基_5_(1_(5_苯基魯^心三 唑-3-基）環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醢胺 藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化，使用分離方法： 溶劑 A=10% MeOH-90。/。H2〇-〇.1% TFA，溶劑 B=9〇% MeOH-10。/。H2〇-〇.l% TFA，開始 ％ B=5〇，最後 ％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫 升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收 集.6.48-7.03分鐘（在220毫微米下之UV谓測），以獲得產 物，為 TFA溶劑合物。iji NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.99-7·95 (重疊之 m，4Η)，7.88-7.85 (重疊之 m，2Η)，7.67-7.65 (重疊之 m，2Η)，7.49-7.45 (重疊之 m，3Η)，7.44 (d，J=7.93, 1H)，7.39 (dd，J=8.55，1.53，1H)，7.28 (t，J=8.70, 2H)，2.95 (s，3H)，2.35 (s，3H)，1.72 (m，2H)，1.48 (m，2H)。LC/MS 係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測 及 Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 Α=10ο/〇 MeOH_90% Η2Ο·0·1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H20-0_1% TFA，開始。/〇 B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： XTERRA® MS 7 微米，C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z 155366.doc -432- 201124403 (M+H)+=585.89，HPLC Rt=1.765 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之uv 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5°/〇 MeCN-95% H20-0.1% TFA ’ 溶劑B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA， 開始°/。B = 5 0，最後％ B = 1 00，梯度液時間=1 5分鐘，停止 時間=18分鐘’流率=1毫升/分鐘，管柱：sunfire C18，3.5 微米’ 4.6x150毫米’ Rt=6.85分鐘；管柱：XBridge笨基 3.5微米，4.6><150毫米’1^=5.81分鐘。分析1^1^方法： 溶劑 A=5°/〇 MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H2〇-l〇 mM NH4HC03，開始％ B = 50，最後％ B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=ι 毫升/分鐘’管柱：XBridge苯基，Rt=13 〇4分鐘。
2-(4-說苯基）·5_(5_(1_(ν_羥基碳胺基亞胺基）環丙基胺甲醯 基）-2-曱基苯基）-Ν_曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 於5-(5-(1-氰基環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基）_2_(4_氟苯 基）-Ν-甲基苯并呋喃_3·羧醢胺（43·5毫克，〇〇93毫莫耳）在 乙醇（1.5毫升）中之混合物内，在室溫及Ν2下，添加羥胺鹽 酸鹽（12.93毫克，0.186毫莫耳），接著為Et3N (〇 〇39毫 升’ 0.279毫莫耳）。將混合物於回流（115。〇下攪拌約4小 時。使混合物冷卻至室溫，及蒸發。將殘留物使用於下一 步驟’無需進一步純化。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀 155366.doc •433 - 201124403 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% H20-0.10/〇 TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=5毫升/分鐘’管柱：pHENOMENEX® Luna， 3.0><50毫米，810;(£8+)111/冗（]^+11)+=501.13，册1^ Rt=1.385分鐘。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基-1,2,4-吟二唾-3-基）環丙基胺甲醯基）苯基）苯并吱》南_3-缓酿胺 於2-(4-氟苯基）-5-(5-( 1-(N-羥基碳胺基亞胺基）環丙基胺 甲醯基）-2-甲基苯基）-N-曱基笨并呋喃-3_羧醯胺（46.5毫 克，0.093毫莫耳’粗製）在吡啶（〇·5毫升，6.18毫莫耳）中 之混合物内’在室溫及N2下，添加氣化乙醢（〇 〇2〇毫升， 0.279毫莫耳）。將混合物於115°C下攪拌2小時。使混合物 冷卻至室溫’以MeOH稀釋’並藉Shimadzu-VP製備型逆相 HPLC純化，使用分離方法：溶劑a=1〇〇/0 MeOH-90〇/〇 H2〇- 0.1% TFA ’ 溶劑B=90% MeOH-10% η2Ο-0·1% TFA，開始 /ό B-50’最後％ B = 100’梯度液時間=10分鐘，停止時間 =12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters_Sunfire ι9χ 100毫米S5，溶離份收集：7.64-7.95分鐘（在220毫微米下 之UV偵測）。殘留物，在蒸發合併之溶離份後獲得，使其 藉製備型TLC，10°/。MeOH/CH2Cl2,兩個20公分χ2〇公分χ 155366.doc •434· 201124403 0.5毫米板進一步純化 e Rf約 〇 67 (1〇% Me〇H/CH2Cl2)。 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J=9.00, 5.34, 2H), 7.81 (s，1H)，7.80 (m與 s 重疊，j=2.14, 1H)，7.66 (d，J = 8.55，1H), 7.65 (d, J=1.22, 1H), 7.43 (d, J=8.55, 1H), 7.36 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.28 (m, J=8.70, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s，3H)，1.59 (m, 2H), 1.43 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/o H2O-0.1% TFA，溶劑b=90% MeOH-lO% Η2Ο-0·1% TFA， 開始。/〇 B = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：pHENOMENEX® 1^加，3.0><50毫米，810;(丑8+)111/2(]^+11)+=525.07， HPLC Rt=1.682 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀
器’使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC方法：溶劑 a=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶 劑 B=95% MeCN-5% Η2Ο·0.1% TFA，開始 ％ B = 50，最後 ％ B-100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=ι 毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18，3.5微米，4.6x150毫米， Rt=6.67分鐘；管柱：xBridge苯基3.5微米，46xl5〇毫 米’ Rt=5.22分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H2〇-l0 mM NH4HC03，開始％ B = 5〇 ’最後％ b = 100，梯度液時間=i 5 分鐘’停止時間==1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 又81*丨(1居6苯基3.5微米，4.6<150毫米，111=12.36分鐘。 155366.doc •435- 201124403
N
F 1-(3·(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃·5·基）-4-甲 基苯甲醯胺基）環丙烷羧酸 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.98 (m，J=9.00，5.34, 2H)，7.78 (s，1H)，7.77 (m與 s 重疊，1H)，7.66 (d，J=8.55, 1H)，7.64 (d，J=l.22, 1H)，7.42 (d，J=8.55, 1H)，7.38 (dd， J=8.55，1.83，1H)，7.28 (t，J=8.70, 2H)，2.96 (s，3H)，2.34 (s，3H)，1.60 (m, 2H), 1.25 (m，2H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後。/〇 B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=4毫升/分鐘，管柱：XTERRA® MS 7微 米，（：18，3.0><50毫米；（£8+)111^(]^+11)+=487.27，1^1^ Rt=l.625分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方 法：溶劑 A=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=95% MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 50，最後％ B=100， 梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：8\111〜6(：18’3.5微米，4.6><150毫米，111=5.38 分鐘；XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt=4.43分 鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=950/〇 MeOH-50/〇 H20-1〇 mM NH4HC03， 155366.doc •436- 201124403 梯度液時間=15分鐘，停止 釐’管柱：XBridge苯基3， 開始％ B=50，最後％ B = 100，梯 時間==1 8分鐘，流率=1宅升/分鐘， Rt=10.67分鐘。
2-(1-(3-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并p夫喃_5_基）_4_ 曱基本曱酿胺基）環丙烧艘基）月井缓酸第三_丁西旨 於1-(3-(2·(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5基）_ 4-甲基苯甲醯胺基）環丙烷羧酸（41.6毫克，0.086毫莫耳）、 肼羧酸第三-丁酯（16.95毫克，0.128毫莫耳）及四氟硼酸2· (1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）·1，1，3,3-四甲基異錁（54.9毫 克，0.171毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物内，在室溫及 Ν〗下，添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.060毫升，0.342毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌19小時。於混合物中添加5毫 升Η20。過濾白色沉澱物，以3 χ2毫升Η20洗滌，及乾燥 (3 3.1毫克）’且使用而無需進一步純化。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%]^^〇11- 10% Η2〇-〇·1% TFA，開始％ Β = 0 ’ 最後 ％ B = l〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ; HPLC Rt=1.750 分鐘。
155366.doc • 437 - 201124403 2-(4-氟苯基）-5-(5-(1-(肼羰基）環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯 基）-N-甲基苯并吱喃_3·叛酿胺 在圓底燒瓶中，於2-(1-(3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯 基）苯并呋喃-5-基）-4-甲基苯甲醯胺基）環丙烷羰基）肼羧酸 第二-丁酯（33.1毫克，0.055毫莫耳）内，在室溫及n2下， 添加HC1 (1毫升’ 4_00毫莫耳，4M，在1，4-二氧陸園中）。 將混合物於室溫下攪拌四小時。蒸發混合物，且使用粗製 鹽酸鹽，無需進一步純化。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 a=1〇% MeOH-90% H20-0.10/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-10〇/〇 H2O-0.10/o TFA，開始％ B=〇，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna， 3.0x5(^’’S10;(ES+)m/z(M+H)+=501.06，HPLCRt= 1.483分鐘。
5-(5-(1-(5-胺基-1，3,4_.号二唾_2_基）環丙基胺甲醯基）_2曱 基苯基）-2-(4-氟苯基）_Ν_曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 於2_(4_敦苯基）1(5-( W肼幾基）環丙基胺曱醯基）_2-曱 基苯基）-Ν-曱基笨并ρ失喃_3_敌醯胺鹽酸鹽（29 5毫克， 〇.055毫莫耳’粗製)在Μ·二氧陸園(1毫升)中之混合物 内，在室溫τ ’添加漠化氰（58 3毫克，〇55〇毫莫耳）在乙 155366.doc 201124403 腈（〇·5毫升）中之溶液，接著為飽和NaHC〇3水溶液（〇 j毫 升）。將混合物於室溫下攪拌約5小時，在混合物中添加〇 3 宅升IN HC1，以MeOH稀釋，並藉shimadzu-VP製備型逆 相HPLC純化’使用分離方法：溶劑Me〇H 9〇0/〇 H2〇-〇.l% TFA ’ >谷劑 B=90% MeOH-10% H2O-O.I% TFA， 開始％ B = 50，最後。/。B = l〇〇，梯度液時間=1〇分鐘，停止 時間=12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters_Sunfire 19x100毫米S5 ’溶離份收集：6.53-7.18分鐘（在220毫微米 下之UV偵測），以獲得產物，為TFA鹽。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J=8.55, 5.19, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.80 (m與 s 重疊，1H)，7.66 (d，J=8.55, 1H)，7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.55, 1H), 7.37 (dd, J=8.24, 1.22, 1H), 7.29 (t, J=8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法： 溶劑 A=l〇% MeOH-90% H2O-0.1°/〇 TFA，溶劑 B=9〇〇/0 MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA，開始％ B=0，最後。/〇 B=l〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘，管柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10; (ES + ) m/z (M+H)+=526.05，HPLC Rt=1.577 分鐘。分析 HPLC係利用shimadzu，VP儀器，使用在220毫微米及254毫 微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% η2Ο-0·1% TFA，溶劑B = 95% MeCN-5% H20-0.1% TFA，開始％ B=50，最後％ B=100，梯度液時間=15 155366.doc • 439· 201124403 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： Sunfire C18，3.5微米，4.6xl5〇毫米，心=3 23 分鐘；管 柱：XBridge 苯基 3.5微米，4.6x150毫米，Rt=3.39 分鐘。 分析HPLC方法：溶劑A=5% Me〇H 95% H2〇1〇福 NH4HC〇3，溶劑B=95% Me〇H_5% h2CM〇 碰 NH4HC〇3， 開始％ B-50，最後％ b = 1〇〇 ’梯度液時間=15分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：XBridge苯基3 5 微米’ 4.6x150毫米，Rt=u.04分鐘。
5-(5-(1-(1Η-四唑基）環丙基胺甲醯基）_2曱基苯基）_2· (4-氟苯基甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 於5-(5-(1-氰基環丙基胺甲醯基）_2_曱基苯基）_2_(4_氟苯 基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧酼胺（25」毫克，〇 〇54毫莫耳）在 DMF (1毫升）中之混合物内，在室溫及化下，添加氣化銨 (8.62毫克，0.161毫莫耳），然後為疊氮化鈉（6.98毫克， 〇· 107毫莫耳）^將混合物於丨2〇它下攪拌約4小時。使混合 物冷卻至室溫，並添加另外18毫克Nh4C1，接著為14毫克 NaN3。將混合物在12〇。(3下攪拌14.5小時。使混合物冷卻 至室溫’且添加另外26毫克NH4C1，接著為21毫克NaN3。 將混合物於12〇t下再攪拌24小時。使混合物冷卻至室 溫’並以MeOH稀釋，及藉Shimadzu_vp製備型逆相hplc 純化’使用分離方法：溶劑A=1〇0/〇 Me〇H-90% H20-〇.1〇/〇 155366.doc -440- 201124403 TFA ’ 溶劑 B=90〇/〇 MeOH-10% Η20-〇·1% TFA，開始 ％ B=50，最後％ B = 100，梯度液時間=1〇分鐘，停止時間=12 分鐘，流率=25毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19xl〇〇 毫米S5 ’溶離份收集：6.82-7.27分鐘（在220毫微米下之UV 偵測）。NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 7.97 (m, J=9.〇〇 5.34，2H), 7.85 (d, J—1.22，1H)，7_84 (dd與 d 重疊，J=1.83 1H), 7.67 (d, J=8.24, 1H), 7.65 (d, J=1.22, 1H), 7.45 (d, J=7.63, 1H), 7.39 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.29 (t, J=8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90% H20_0.1°/〇 TFA，溶劑8=90%1^〇11- 10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B = 0，最後〇/〇 B = 100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱.XTERRA® MS 7微米，C18，3.〇χ50毫米；（ES + ) m/z (M+H)+ = 511.28，HPLC Rt=1.595 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑八=5°/。1^〇义95%1120-0.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ B=50，最後％ B = l〇〇 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：Sunfire C18，3·5微米， 4.6><150毫米，1^=5.10分鐘；乂81^(^6苯基3.5微米， 4.6><150毫米，1^=4.23分鐘》分析1^[(：方法：溶劑八=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B = 95% MeOH-5〇/〇 155366.doc • 441 · 201124403 H2〇-10 mM NH4HC〇3，開始％ B = 5 0，最後％ B=l〇〇，梯 度液時間==15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分 鐘’管柱：XBridge苯基3，Rt=10.58分鐘。
2-(4·氟苯基）-5-(2 -曱基- 5-(1-苯基環丙基胺甲酿基）苯基）_ 6-琐基苯并咬。南-3-叛酸 藉由2-(4-氟苯基）-5-(2-曱基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基） 本基）-6- 肖基苯并咬蜂-3 -叛酸乙g旨之水解作用製成。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10。/。MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑丑=90%]^〇11· 10〇/〇 Η2Ο-0·1% TFA，開始％ Β=〇，最後％ β=ι〇〇，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：乂丁丑111^^^18 7微米，（：18，3.0><50毫米；阳+)111/2 (M+H)+=551.34，HPLC Rt=i.895分鐘。
2_(44«)4甲基-5-(2·甲基·5·〇•苯基環丙基胺甲醯基） 苯基）-6-硝基苯并呋喃_3_羧醯胺 藉由2-(4-氣苯基）_5_(2·甲基_5_(1_苯基環丙基胺甲酿基） 苯基）-6•縣苯并酸與甲胺鹽酸鹽在如所述條件 155366.doc -442· 201124403 下之偶合而製成。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 a=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90〇/〇 MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B= 1 00 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘，管柱：又丁丑1111八@]^8 7微米，（：18，3.0><50毫 米；（ES + ) m/z (M+H)+=564.36，HPLC Rt=1.768分鐘。
6-胺基-2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-甲基-5-(1-苯基環丙基胺 甲酿基）本基）本弁咬°南-3 -竣酿胺 自2-(4-氟苯基）_N-甲基-5-(2-曱基-5-(1-苯基環丙基胺甲 醯基）苯基）-6-硕基苯并吱π南-3 -叛酿胺，使用h2，以5% Pd/C作為觸媒（2:5 DMF/EtOAc，室溫）之還原，在藉 Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方法純化後，以 TFA鹽獲付.溶劑 a=1〇% MeOH-90% H2O-O.I% TFA，溶 劑 B=90〇/〇 MeOH-l〇〇/〇 H2O-0.1% TFA，開始％ B = 50，最後 % B-100，梯度液時間=ι〇分鐘，停止時間分鐘，流率 =25 毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離份收集：6.17-6.79分鐘（在220毫微米下之UV偵測ρ ιΗ NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (m, J=8.85, 5.19, 2H), 7.87 (dd, J=8.09, 1.98, 1H), 7.74 (d, J=1.83, 1H), 7.50 (d, J=7.93, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 155366.doc -443 - 201124403 (s，1H)，7.29-7.25 (重疊之m，5H)，2.92 (s，3H)，2.24 (s， 3H)，1.35 (m，4H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA ,溶劑 B = 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 0，最後〇/〇 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫 升/分鐘’管柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3.0x50毫 米；（ES+) m/z (M+H)+=534.26，HPLC Rt=1.563分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% H20-〇.l% TFA，溶劑3=95%]\^€义5。/。1120- 0.1% TFA ’開始％ B = 10，最後％ B=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 3111^代（：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=11.58分鐘； XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt=4.96分鐘（開始％ B=50)。分析HPLC方法：溶劑 A=5°/〇 MeOH-95% η2〇_ι〇 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H20-i〇 mM NH4HC03 ’開始％ b = 10，最後％ B=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間==1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge苯基，Rt=i5.〇9分鐘。
〇个。 155366.doc -444 - 201124403 2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-曱基-5-( 1-苯基環丙基胺甲醯基） 苯基）-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋喃_3_羧醯胺 於6-胺基-2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(2-曱基-5-(1-苯基環丙 基胺曱酿基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺（53.3毫克，0.100毫 莫耳）（粗製）在C1CH2CH2C1 (1毫升）中之混合物内，在室溫 及A下’添加吡啶（0.024毫升，（K3〇〇毫莫耳）。然後，於 混合物中’添加氣化曱烷磺醯（22.88毫克，0.200毫莫耳） 在ClCHsCI^Cl (0.3毫升）中之溶液，並攪拌約22小時。將 混合物以MeOH稀釋，並藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC 純化’使用分離方法：溶劑A=10〇/〇 MeOH-900/〇 H2O-0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1o/0 TFA，開始 ％ B=50，最後％ B = 100，梯度液時間=i〇分鐘，停止時間=12 分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米S5 ’溶離份收集：6.75-7.37分鐘（在220毫微米下之UV 偵測）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.98 (m，J=8.85, 5.19, 2H), 7.85 (dd, J=8.09, 1.98, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.53, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.93, 1H)} 7.17 (m, 1H)，7.30-7.26 (重疊之m, 5H)，7.29 (s, 1H), 2.93 (s，3H)， 2.88 (s，3H)，2.23 (s，3H)，1.35 (以 d顯示，4H)。LC/MS係 利用Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%]^011-10%1120-0.1% TFA ’開始％ B=0 ’最後％ b = 100，梯度液時間=2分 鐘’停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱： 155366.doc -445- 201124403 XTERRA® MS 7 微米，C18，3.0x50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+=612.34，HPLC Rt=1.583 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeCN-95% H20-0.1% TFA ’ 溶劑B=95〇/〇 MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始〇/〇 B = 50，最後％ B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：8\111^6(：18，3.5微米， 4.6><150毫米’1^=7.48分鐘；\31^(1笆6苯基3.5微米， 4.6x150毫米，Rt=6.24分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03 ’ 溶劑B=95% MeOH-5〇/〇 H2O-10 mM NH4HC〇3，開始％ B = 5 0 ’ 最後 ％ B = 100，梯 度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分 鐘，管柱：XBridge苯基，Rt=U.46分鐘。
丨〇个。 2-(4-氟苯基）-6-(N-(2-羥乙基）曱基磺醯胺基）_N_曱基_5_(2_ 甲基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯胺 2-(4-氟苯基）-6-(N-(2-羥乙基）甲基磺醯胺基）_N•曱基_5_ (2-甲基苯基環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯 胺係製自2-(4-氟苯基）-Ν-曱基-5-(2-曱基-5-(1-苯基環丙基 胺甲醯基）苯基）-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋喃_3-羧醯胺使用 (2-漠基乙氧基）（第三-丁基）二曱基矽烷之烷基化作用 155366.doc -446- 201124403 (K2C03 ’ DMF 5 5°c)，接著為使用HC1在1，4-二氧陸園中於 室溫下之去除保護。純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相 HPLC進行，使用分離方法：溶劑八=1〇% MeOH-90% Ι^2〇. 0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η20-〇·1〇/。TFA，開始 % B = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間 =12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters_Sunfire 19x100毫米S5，溶離份收集：6.32-6.81分鐘（在220毫微米 下之UV偵測）。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B = 900/。MeOH-10。/。H2O-0.1% TFA，開始％ B = 0，最後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率毫 升/分鐘’管柱：又丁£尺11八@]^7微米，〇18,3.0><50毫 米；（ES + ) m/z (M+H)+=656.06，HPLC Rt=1.563 分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254 毫微米下之UV偵測進行《分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑6=95%]^〇^-5%1120- 0.1% TFA，開始％ B = 50，最後％ b=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：
Simfire C18，3.5微米，4.6x150毫米，Rt=6.05分鐘； XBridge苯基3.5微米，4.6M50毫米，Rt=5.38分鐘。分析 HPLC方法：溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03， 溶劑 B=95〇/〇 MeOH-5% H20-1〇 NH4HC03，開始 ％ B=50，最後％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18 155366.doc -447- 201124403 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：乂61^§6苯基3.5微米， 4.6><150毫米，1^=11.42分鐘。
5- (2-氟基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）- 6- (N-(2-羥乙基）曱基磺醢胺基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法：溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B=30，最後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25毫升/分鐘，管柱：\\^(6^-81111行^19><100毫米85，溶 離份收集：8.06-8.30分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑丑=90%1^6〇11-10% H2O-0.1% TFA，開始％ Β=0，最後。/。Β = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管 柱：XTERRA® MS 7微米，C18，3·〇χ50毫米；（ES+) m/z (Μ+Η)+=660·50，HPLC Rt=l .530 分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑八=5%]\^〇^95°/()1120-0.1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ 155366.doc -448- 201124403 B=50,最後％ B = 1〇〇,梯度液時間=15分鐘停止時間=i8 分鐘，流率=1毫升/分鐘，管桂：Sunfire⑴，3 5微米， 4.6x150毫米，Rt=5_68分鐘；版啦苯基3 5微米， 4.6x150毫米，Rt=5.18 分鐘。
一般程序.於BIOTAGE®微波小玻瓶（2_5毫升）中，添加 無水M-二氧陸圜（1毫升）中之5_(4_氣基_3_(異丁基胺甲醯 基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺（〇 〇75毫 莫耳，1當量）或二氟甲院績酸4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲 醯基）笨并呋喃-5-基）-2-(異丁基胺甲醯基）苯酯（〇〇75毫莫 耳，1當量），伴隨著所要之二羥基硼烷（〇15〇毫莫耳，2當 量）、水（0.2毫升）中之三鹽基性磷酸鉀（〇3〇〇毫莫耳，523 毫克）、二環己基（2’，6'_二甲氧基聯苯_3_基）膦（s_ph〇s) (6_16毫克，0.015毫莫耳）及最後M_二氧陸圜（〇5毫升）中 之醋酸把（II) (3·37毫克，〇.〇 15毫莫耳）。將小玻瓶以氮沖 洗，然後加蓋，並在BIOTAGE®微波中，於150。(：下放置10 分鐘。在Thermo/Savant SPEEDVAC®中移除溶劑’且使粗 產物溶於DMF (1_8毫升）中，及藉製備型HPLC純化，使用 Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/〇.i〇/0 TFA，其中溶劑 A為10%乙月青/90% Η2〇/〇·ΐ%三氣醋酸，而溶劑b為1〇% Η2〇/90%乙赌/0.1%三敗醋酸，使用Waters Sunfire 5微米 C18 30x100毫米管柱，在30-100% B之梯度液及40毫升/分 I55366.doc •449- 201124403 鐘之流率下，歷經8分鐘，伴隨著10分鐘保持。使具有所 要產物之管件於Thermo/Savant SPEEDVAC®中蒸發過夜。 LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： \^^^5111^“5微米（：18,4.6><50毫米管柱，使用0-100% B 之梯度液（B=90% HPLC 級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC 級 水）、（A=90% HPLC級水/0.1% TFA/10% HPLC級乙腈），於 3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters Sunfire C1 8 3.5微米4.6x1 50毫米 管柱，採用水/乙腈/0.1% TFA，使用20-100% B之梯度液 (B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (八=95°/。1^1^(：級水/0.1%三氟醋酸/5%1^1^(：級乙腈），於10 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用 20-100% B之梯度液（B=95°/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨 /5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。Rt係以分鐘表示LC滞留時間》所有 NMR光譜係於室溫下使用經氘化之NMR溶劑記錄。 155366.doc •450· 201124403
5-(4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_2-(異 丁基月女甲酿基）本基）-N-甲基曱基U比u定酿胺 lK NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.75 (d, J=7 Hz, 6H), 1.63-1.71 (m, 1H), 2.93 (d, J=5 Hz, 6H), 3.00 (t, J=6 Hz, 2H), 7.23 (t, J=9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m5 1H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.98 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08-8.18 (m, 3H), 8.30 (d, J=5 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2 Hz，1H). LCMS Rt 2.125分鐘，m/z 579.32 (M+H)， 11?1^1^ 8.594分鐘（51111行“（：18)，98.7%純度，與11.276 分鐘（Gemini C18)，100%純度。
4-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-N2-異丁 基聯苯基-2,4'-二羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.81 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.71-1.82 (m, 1H), 3.00 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.06 (t, 155366.doc •451 - 201124403 J=6.40 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.03 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.20 (t, J=5.77 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.52 Hz，1H)· LCMS Rt 2.020分鐘，m/z 564.25 (M+H). HPLC Rt 8.224 分鐘（Sunfire C18)，98.2% 純度，與 11.098 分鐘（Gemini Cl8)，98.3%純度。
5-(4-(5-氰基吡啶-3-基）-3-(異丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 JH NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.82 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.04-8,15 (m, 3H), 8.20 (t, J=2.13 Hz, 1H), 8.85 (dd, J=13.93, 2.13 Hz, 2H). LCMS Rt 2.278分鐘，m/z 547.23 (M+H). HPLC Rt 9.246分 鐘（Sunfire C18)，96.0%純度，與 11.343 分鐘（Gemini (：18)，98.6%純度。 偶合之替代途徑.於小尺寸微波小玻瓶中，添加5-(4-氣基-3-(異丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-敗苯基）-N-甲基苯并 155366.doc • 452- 201124403 呋喃_3_羧醯胺（47·9毫克， ’ 0.1毫莫耳）、BuOH (2毫升）、二
(85毫克，0.400毫莫耳）及最後參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (18.31毫克，0.020毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並使其接受 微波加熱（130°C)，歷經12分鐘。在氮氣流下移除丁醇，且 使粗產物溶於DMF (1_8毫升）中’及藉製備型HPLC純化， 採用裝有ELS (蒸發性光散射）偵測器之DIONEX®製備型 HPLC 系統。Waters XBridge 19x200毫米 5微米 C18 管柱係 與乙腈/HPLC級水/10 mM醋酸銨一起使用，其中溶劑a為 HPLC級水，具有10 mM醋酸銨，而溶劑B為100%乙腈，在 30-95% B之梯度液下，於30分鐘内，伴隨著流率為25毫 升/分鐘。LCMS係使用Waters ZQ，利用ESCi質譜儀，具 有81^£1^(：〇@八3〇611^3£乂？代33 3微米（：18 4.5><50毫米管 柱，採用乙腈/HPLC級水/10 mM醋酸銨進行’其中溶劑A 為5%乙腈，95% HPLC級水，具有1〇 mM醋酸銨，而溶劑B 為95%乙腈，5% HPLC級水，具有1〇 mM醋酸銨，在0-100% B之梯度液下，於8分鐘内，伴隨著1分鐘保持’在2 毫升/分鐘下。
155366.doc • 453 · 201124403 2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）_4_(2_甲基吡啶_3_基） 苯基）-Ν·甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 LCMS m/z 535.90 (Μ+Η)，Rt 4.89分鐘，1〇〇%純度。
5-(4-(5-胺基吡啶-3-基）-3-(異丁基胺甲酿基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 LCMS m/z 536.96 (M+H) ’ Rt 4.37分鐘，100%純度。
5-(4-(2,4-二酮基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5_基）_3-(異丁基胺甲醯 基）苯基）-2-(4-氟苯基）·Ν-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 LCMS m/z 554.94 (Μ+Η) ’ Rt 3.88分鐘，100%純度。
5-(4-(2-胺基吡啶-4-基）-3-(異丁基胺曱醯基）苯基）_2-(4-氟 155366.doc •454· 201124403 苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 LCMS m/z 536,97 (M+H)，Rt 4 55分鐘，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）_4_(5•曱氧基吡啶_3_ 基）苯基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 LCMS m/z 551.96 (M+H)，4 八从 ，_ } Rt 4.97分鐘，89%純度。
5-(4-(2-胺基t定_5_基）-3-(異丁基胺f酿基）苯基）2_(4 苯基)善曱基笨并呋喃-3-羧醯胺 LCMS m/z 537.97 (M+H) ’ Rt 4 23分鐘，96%純度。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(異丁基胺曱醢基)，5·曱基吡啶_3_基) 苯基）-Ν·甲基笨并㈣·3_竣酿胺 155366.doc .455- 201124403 1^]\18 111/2 535.95 (1^+11)，1^4.99分鐘，100%純度。
2_(4_氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）-4-(嘍吩-3-基）苯基）- N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 1^]^8 111/2 526.96 (]\4+印，1^5.83分鐘，74%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）-4-(嘧啶-5-基）苯基）- N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 純化係利用Shimadzu製備型HPLC，採用CH3CN/水/ TFA，其中溶劑A為10%乙腈/90% H20/0.1〇/〇三氟醋酸，而 溶劑B為10% H20/90〇/〇乙腈/0.1%三氟醋酸，使用Waters 3111^^511(：18 30><100毫米管柱，在30-100%8之梯度液及 40毫升/分鐘之流率下，歷經10分鐘，伴隨著1〇分鐘保 持。純化後LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：Waters S unfire 5微米C18，4.6x50毫米 管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC 級水/0.1% TFA/10% 155366.doc -456- 201124403 HPLC級乙腈），於3分鐘内，伴隨著！分鐘保持，在4毫升/ 分鐘之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254 毫微米及256宅微米下測定，利用\^16^81111以6〇183.5微 米4.6><150毫米管柱，採用水/乙腈/〇1%丁1^，使用1〇_ 100%8之梯度液（3=95%1^1^級乙腈/0.1%三氟醋酸/5%
HPLC級水）、（A=95〇/〇 HPLC級水/0.1〇/〇三氟醋酸/5% HPLC 級乙赌）’於1 0分鐘内’伴隨著1 〇分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini 匸18 3微米4.6><150毫米管柱’採用水/甲醇/1〇1111^碳酸氫 銨’使用10-100。/。B之梯度液（b=95% HPLC級甲醇/10 mM 碳酸氫銨/5。/。HPLC級水）、（a=95% HPLC級水/10 mM碳酸 氫敍/5% HPLC級曱醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保 持’在1毫升/分鐘之速率下。lHNMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.76 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.61-1.74 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.91 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.77-7.87 (m, 3H), 7.91-8.07 (m, 4H), 8.47-8.60 (m, 2H), 8.81 (s, 2H), 9.16 (s, 1H). LCMS m/z 523.22 (M+H) ’ Rt 2.052分鐘》HPLC Rt 8.908 分鐘（Sunfire C18)，96.0%純度’與丨丨」^分鐘（Gemini C18)，98.6%純度。 155366.doc -457- 201124403 〇/
2-(4-氟笨基）_5_(5_(異丁基胺甲醯基）_2_(2_甲氧基乙氧基） 苯基）-N-甲基苯并吱喃-3-緩醯胺 於小微波玻瓶中，添加2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5-(異丁 基胺曱醯基）苯基）-N_曱基苯并呋喃_3_羧醯胺（33毫克， 〇·072毫莫耳）、四氫呋喃（2毫升）、三苯膦（37.6毫克， 0.143毫莫耳）、2-曱氧基乙醇（0.011毫升，〇.139毫莫耳）及 偶氮二羧酸二-第三-丁酯（33.0毫克，0.143毫莫耳）。將小 玻瓶捲曲封合，並加熱至1 0 0。〇，歷經1 〇分鐘。在回復至 室溫後’於氮氣流下移除四氫呋喃。使粗產物溶於2毫升 乙腈中，並純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/ 水/0.1。/〇 TFA’其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0_1〇/〇三氟醋 酸’而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用
Waters Sun fire 5 微米C18 30χ100毫米管柱，在40-100% B 之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經8分鐘，伴隨著1〇 分鐘保持。使所要之物質濃縮至乾涸。在最後分析之前， 將所形成之白色固體（41 %產率）置於高真空下。LC/MS數 據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 L(； (ESI+)上， 在220毫微米下獲得’使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18 ’ 4.6x50毫米管柱，使用〇·ι〇〇〇/0 b之梯度液 (B = 90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/i〇〇/0 HPLC級水）、 155366.doc -458- 201124403 (A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% hpLC級乙腈），於3 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定’利用Waters SunHre C18 3.5微米4.6χ 150毫米 管柱’採用水/乙腈/0.1% TFA，使用1〇-1〇〇〇/0 B之梯度液 (B=95。/。HPLC 級乙腈/0.1。/。三氟醋酸 /5〇/〇 HPLC 級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇 分鐘内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用
Shimadzu 分析 LC’ 利用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5 微米 4.6xl50毫米管柱，採用水/曱醇/1() 碳酸氫銨，使用ΙΟ-ΐ 00% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳 酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇）’於1〇分鐘内，伴隨著丨〇分鐘保持，在以 升/分鐘之速率下。NMR光譜係於室溫下使用Bruker DRX400光譜儀記錄。化學位移係以相對於所使用經氣化 溶劑之ppm報告。偶合常數係以赫茲報告》吸收峰多重性 係使用下列縮寫報告：s (單峰），d (二重峰），dd (二重峰 之二重峰），t (三重峰），m (多重峰），br (寬廣）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.35- 1.40 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.00- s 155366.doc -459- 201124403 8.09 (m, 2H), 8.48 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 519.25 (^1+印，1^ 2.292分鐘。1«>1^(：(81111如（：18)111 10.054分 鐘，96%純度，與（又61^86苯基(：18)1^11.846分鐘，97% 純度。 醚連結化合物之其他實例係示於下文。化合物係以如上 述之相同方式合成。在氮氣流下移除溶劑（四氫呋喃），並 使粗產物溶於DMF (1.8毫升）中，及藉製備型HPLC純化， 採用裝有ELS (蒸發性光散射）偵測器之DIONEX®製備型 1^1^系統。81^^1^〇@八3〇611仏5微米（：18 21.2><250毫米 管柱係與乙腈/HPLC級水/10 mM醋酸銨一起使用，其中溶 劑A為99.9% HPLC級水，具有10 mM醋酸銨，而溶劑B為 100%乙腈，在30-95% B之梯度液下，於20分鐘内，伴隨著 2.5分鐘保持，在20毫升/分鐘下。LCMS係使用Waters ZQ，利用 ESCi質譜儀，具有 SUPELCO®Ascentis Express 3 微米C18 4.5x50毫米管柱，採用乙腈/HPLC級水/10 mM醋 酸銨進行，其中溶劑A為5%乙腈，95% HPLC級水，具有 10 mM醋酸銨，而溶劑B為95%乙腈，5% HPLC級水，具有 10 mM醋酸銨，在0-100% B之梯度液下，於8分鐘内，伴 隨著1分鐘保持，在2毫升/分鐘下。NMR光譜係於室溫下 使用Varian 600MHz流量光譜儀記錄。化學位移係以相對 於所使用之75。/〇 DMSO-d6/25% CDC13(v/v)溶劑之 ppm 報 告0 155366.doc •460· 201124403
Ο I
2-(4-氟苯基）-5-(2-(4-羥基笨乙氧基）_5_(異丁基胺曱醯基） 苯基）-N-曱基笨并呋喃·3_羧醯胺 NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.85 (ddd, J=13.33, 6.59, 6.44 Hz, 1H), 2.77-2.94 (m, 5H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2H), 4.20 (t, 1=6.44 Hz, 2H), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 8.00 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 1H), 8.33 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.10 Hz, 1H). LCMS m/z 581.48 (M+H) * Rt 5.30分鐘，90%純度。
5-(2-(3-( 1H-吡咯_i_基）丙氧基）·5_(異丁基胺甲醯基）苯基）· 2-(4-氟苯基）_Ν-甲基苯并吱喃-3_繞醯胺 JH NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, 155366.doc •461 · 201124403 J=6.44 Hz, 6H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2H), 8.32-8.42 (m, 2H). LCMS m/z 568.47 (]^+11)’1^5.98分鐘，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(4-氯基苯乙氧基）-5-(異丁基胺甲醯基） 苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3H), 2.96 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2H), 8.33 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.38 (d, J=4.10 Hz，1H). LCMS m/z 599.47 (M+H)，Rt 6.52分鐘， 92%純度。 155366.doc •462· 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(2-((6-(經曱基）p比咬_2_基）甲氧基）·5_(異丁 基胺甲醯基）苯基）-Ν-曱基苯并咬喃_3_叛醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.10 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 (t, J=9.37 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.75 (t, J=7.62 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.36 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.40 (d, 1H). LCMS m/z 582.48 (M+H) ’ Rt 4_57分鐘，93%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2-(3-嗎福啉基丙氧 基）苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz，6H)，1.77-1.91 (m，3H)，2.23-2.43 (m，6H), 2.84 155366.doc •463 · 201124403 (d，J=4.10 Hz，3H)，3.08 (t，J=6.44 Hz，2H)，3.53 (寬廣 s.， 4H), 4.09 (t，J=5.86 Hz, 2H)，7.14 (d, J=8.20 Hz，1H)，7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.79 Hz，1H)，7.78 (s，1H)，7.84-7.92 (m，2H)，7.98 (dd，J=7.91， 5.57 Hz, 2H), 8.31-8.43 (m, 2H). LCMS m/z 588.40 (M+H)，Rt 4.05分鐘，98.7%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2-(2-嗎福啉基乙氧 基）苯基）-N-曱基苯并吱喃·3-叛醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz，6H)，1.79-1.91 (m，1H)，2.38 (寬廣 s·，4H)，2.64 (t, J=5.57 Hz, 2H), 2.84 (d, J=4.1〇 Hz, 3H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.52 (t, J=4.39 Hz, 4H), 4.17 (t, J=5.57 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.98 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2H), 8.35 (t, J=5.27 Hz, 1H), 8.38 (d，1H). LCMS m/z 574.35 (M+H)，Rt 3.95 分 鐘，100%純度。 155366.doc -464- 201124403
Ο I
2-(4-氟苯基）_5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2_(吡啶_2_基曱氧基） 苯基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz，6H)，1.82-1.91 (m，iH)，2.79-2.86 (m，3H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.76 (t, J=7.62 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2H), 8.35-8.44 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.69 Hz, 1H). LCMS m/z 552.29 (M+H)，Rt 4.29分鐘，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）-2-(2-(四氫吡咯-1-基） 乙氧基）苯基）-Ν·曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz，6H)，1·64 (寬廣 s.，4H)，1.80-1.91 (m，1H)，2.47 (寬廣 s.，4H)，2.75-2.82 (m，2H)，2.84 (d，J=4.10 Hz, 3H)， 3.08 (t, J=6.44 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.27 Hz, 2H), 7.16 (d, 155366.doc • 465· 201124403
Ο
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）_2_(2·(六氫吡啶·基） 乙氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 lH NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.84 (d, J=4.1〇 Hz, 3H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.61 (q, J=8.79 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2H), 8.31-8.44 (m，2H). LCMS m/z 572.37 (M+H)，Rt 3·89分鐘，95·40/〇純度。
155366.doc 466· 201124403 2-(4 -氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱酿基）-2-(2-( p比咬-2-基）乙氧 基）苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.15 Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.15 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=19.92, 8.20 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79-7.91 (m, 3H), 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2H), 8.34 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.10 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.69 Hz, 1H). LCMS m/z 566.34 (M+H)，Rt 4.32分鐘，100%純度。
2-(4 -氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）-2-((2 -甲基-1H-咪。圭-4-基）曱氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.85 (dd, J=12.01, 6.74 Hz, 1H), 2.14-2.38 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 3H), 3.04-3.12 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 7.32 (t, J=9.08 Hz, 2H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.70 (d, J=6.44 Hz, 1H), 7.79 (d, J=4.10 Hz, 2H), 7.86 (d, J=11.72 Hz, 1H), 7.94 (s> 1H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.34 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.69 Hz, 1H). LCMS m/z 155366.doc •467- 201124403 555.34 (M+H)，Rt 3.57分鐘，93.3%純度。
2-(4 -敦苯基）-5-(5-(異丁基胺曱酿基）-2-((5-(三氟甲基）p比 咬-2-基）甲氧基）苯基）-N-甲基苯并吱喊_3_叛醢胺 lH NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.90 (d, J=7.03 Hz, 6H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.79 (d5 J=4.69 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.50 Hz, 2H), 7.62 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.20 Hz, 1H)S 7.89 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 3H), 8.16 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.39 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H). LCMS m/z 620.32 (M+H) ’ Rt 5.09分鐘，97.9%純度。
5-(2-((lH-咪唑-4-基）曱氧基(異丁基胺曱醯基）苯基）_2_ (4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃_3·羧醯胺 LCMS m/z 541.29 (M+H) ’ Rt 3 51 分鐘，1〇〇%純度。 155366.doc •468· 201124403
2-(4 -氟笨基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2-((i -甲基_ι Η-味嗤· 4-基）曱氧基）苯基）-Ν-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 JH NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.83 (dt, J=13.48, 6.74 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3H), 3.06 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.74 (d, J=14.65 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)，8.39 (d，J=4.10 Hz，1H). LCMS m/z 555.35 (M+H) ’ Rt 4.11分鐘，100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(己-2-炔基氧基）·5·(異丁基胺甲醯基）苯 基）-N-曱基苯并呋喃_3-羧醯胺 ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.83-0.97 (m, 9H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.16 (t, J=6.74 Hz, 2H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.44
S 155366.doc • 469 · 201124403
Hz，2H), 4.82 (寬廣3.，211),7.23(£1，】=8.20 1^，1^1)，7.29-7.33 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2H), 8.36 (t, J=5.57 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.10 Hz, 1H). 1^]^8 111/2 541.35 (]^+11)，1^5.20分鐘，95.3%純度。
5-(2-(2,2-二氟乙氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 !H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.86 (dt, J=13.48, 6.74 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2H), 4.39 (td, J=14.35, 2.93 Hz, 2H), 6.15-6.40 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2H), 8.35-8.44 (m, 2H). LCMS m/z 525.27 (M+H)，Rt 4.44分鐘，97.4%純度。
155366.doc -470- 201124403 5-(2-((2-溴基吡啶-4-基）曱氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯 基）-2-(4-氟笨基）-N-曱基笨并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.37 (d, J=4.69 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H)，7.89 (d，J=8.79 Hz，1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2H), 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.38 (d, J=4.69 Hz, 2H). LCMS m/z 630.26 (M+H)，Rt 4.71 分鐘， 98.4%純度。
5-(2-(2-(二芊基胺基）乙氧基）-5-(異丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 純化後LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS® 平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組 合：Waters Sunfire 5微米 C18，4.6x50毫米管柱，使用 〇-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90o/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC 級乙腈），於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之 155366.doc •471 - 201124403 速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米 及256毫微米下測定，利用Waters XBridge苯基C18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用 10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨 /5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。NMR光譜係於室溫下使用Bruker DRX400光譜儀記錄。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.83-2.07 (m, 1H), 2.81 (t, J=5.40 Hz，2H)，2.90 (s，3H)，3.19 (d，J=7.03 Hz，2H)，3.53 (s， 4H), 4.10 (t, J=5.40 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 8H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.66, 5.40 Hz, 2H). LCMS m/z 684.40 (M+H)，Rt=l.897分鐘。HPLC Rt 14.159 分鐘（XBridge 苯基 C18)，100%純度。
5-(2-(3-胺基環戊氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 純化後LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS® 平台LC (ESI+/-)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件 155366.doc -472· 201124403 組合.Luna 10微米C18，3.0x50毫米管柱，使用〇_i〇〇〇/。b 之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/l〇 mM醋酸錢/5% HPLC級 水）、（A=95% HPLC級水/10 mM醋酸銨/5% HPLC級乙腈）， 於4分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在5毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Gemini C1 8 3.0微米4.6χ 1 50毫米管 柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫録’使用ι〇_ι〇〇〇/〇 β之梯度 液（B=950/〇 HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫鍵/5% HPLC級水）、 (A=950/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫錄/5% HPLC級曱醇），於 10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 NMR光譜係於室溫下使用Bruker DRX400光譜儀記錄。4 NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.77-1.97 (m, 3H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.17 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.69-3.82 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.81 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.90 (d，J=2.01 Hz, 1H)，7.99-8.10 (m，2H)，8.42 (寬廣 s·， 2H). LCMS Rt 1.937分鐘 ’ m/z 542.34 (M-H)與 m/z 544.29 (]^1+11)。册1^匚1^ 6.870分鐘（81111^0：18)，99.1%純度， 與 11.133分鐘（Gemini Cl 8)，98.9%純度。 此等醚連結類似物之替代合成法係使用酚模板，在dmf 中，以烷基溴化物與DBU進行。於2達蘭小玻瓶中，添加 2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5-(異丁基胺曱醯基）苯基）_N_甲基 155366.doc •473- 201124403 苯并呋喃-3-羧醯胺（46.0毫克，0.1毫莫耳）、DMF (2毫 升）、4.0當量之DBU、1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯（0.4 毫莫耳）及3.0當量（0.3毫莫耳）烷基溴化物。將小玻瓶密 封，並於75°C下，在無水浴中振盪。在反應完成時，使粗 產物濃縮，以2毫升乙腈稀釋，及純化，使用Shimadzu製 備型HPLC，採用乙腈/水/0.1°/。TFA，其中溶劑A為10%乙 腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1% 三氟醋酸，使用Waters SunHre 5微米C18 4.6x100毫米管 柱，在30-100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經 8分鐘，伴隨著10分鐘保持。使所要之產物於Savant SPEEDVAC®中蒸發至乾涸過夜，獲得25-00%產率之所要 醚類，為粉末。NMR光譜係在室溫下使用Bruker DRX400 光譜儀記錄。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18，4.6x50毫米 管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90°/〇 HPLC級乙腈/0.1% 三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟 醋酸/10% HPLC級乙腈），於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持， 在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析 LC，在254毫微米及256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1% TFA，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋 酸/5% HPLC級乙腈），於10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持， 155366.doc •474- 201124403 在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑 系統及管柱確認’使用Shimadzu分析LC，利用Waters 乂61^层6本基(1；18 3.5微米4.6\150毫米管柱，採用水/曱醇 /10 mM碳酸氫銨，使用1〇_1〇〇% b之梯度液（b=95% HpLc 級曱酵/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=950/〇 HPLC級 水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），於1〇分鐘内，伴隨 著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。
5-(2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氧苯基）-N-甲基笨并咬喃-3-叛醯胺 NMR (400 MHz, THF-dg) δ ppm 0.86-1.02 (m, 6H), I. 81-1.99 (m, 1H), 2.91 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.06-3.29 (m, 2H)，4.46 (s, 2H)，6.43 (寬廣 s.，1H)，6.69 (寬廣 s·，1H), 7.08 (d，J=8.78 Hz，1H), 7.16-7.27 (m，2H)，7.53 (寬廣 s.， 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H). LCMS m/z 518.36 (M+H)，Rt 1.880分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt 8.209 分鐘，100% 純度，與（XBridge 苯基 C18) Rt II. 254分鐘，99.8%純度。 155366.doc -475 · 201124403
5-(2-(2-( 1H-W哚-3-基）乙氧基）_5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4·氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 *H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.04 (m, 6H), I. 87-2.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.37 (t, J=6.71 Hz, 2H), 6.94 (t, J=7.48 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.84 (td, J= 4.27, 2.44 Hz, 2H), 7.88 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H). LCMS m/z 604.31 (M+H) ’ Rt 2.621 分鐘。HPLC Rt II. 054 分鐘（Sunfire C18)，98.1% 純度，與 12.561 分鐘 (义81^(1经6苯基(：18)，97.8%純度。
5-(2·(2-(1Η-θ丨哚-3·基）乙氧基）_5_(異丁基胺甲醯基）苯基 2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并呋喃_3_羧醢胺 JH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-1.03 (m, 6H), 155366.doc •476- 201124403 1.83-2.00 (m, 1H), 2.17 (dd, J=9.77, 5.49 Hz, 2H), 2.81- 2.90 (s，3H), 2.90-3.00 (s，3H)，3.12-3.25 (m, 4H), 3·42 (寬 廣 s.，8H)，4.21 (t，J=5.65 Hz，2H)，7.17 (d，J=8.85 Hz，1H)， 7.22-7.33 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.47, 2.29 Hz, 3H), 7.89-7.96
(m, 2H). LCMS m/z 601.36 (M+H)，Rt 1.375 分鐘。HPLC 1^6.010分鐘（81111^6〇18)，99.3%純度，與 11.793 分鐘 (乂81^<^6苯基(：18)，98.4°/。純度。
5-(2-(2-(3,5·二甲基- lH-p比。坐_4_基）乙氧基）_5·(異丁基胺甲 醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 ^ NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.01 (m, 6H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 2.90 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 2H), 4.24 (t, J=5.95 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.68 (d, J=l.83 Hz, 1H)，7.80 (d，J=2.44 Hz, 1H)，7.85 (dd, 1=8.70, 2.29 Hz, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H). LCMS m/z 583.32 (M+H)，Rt 1.698 分鐘。HPLC Rt 7.270 分鐘（SunHre - 477- 155366.doc 201124403 C18)，92.6%純度’與 11.994 分鐘（XB ridge 苯基 c 18)， 92.0%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(2-羥基丁氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯 基）-N·甲基苯并吱喃-3_叛醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.15 (m, 9H), 1.45-1.61 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.01 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.10 (d, J=5.02 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.01 Hz, 2H), 8.00-8.08 (m，2H). LCMS m/z 533.30 (M+H)，Rt 2.238分鐘。HPLC 1^11_383 分鐘（8111^^(：18)，95.4°/()純度，與 1 1.896分鐘 (XBridge苯基 C18)，98.5%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(2-羥基丙氧基）_5_(異丁基胺甲醯基）苯 基）-N-曱基苯并吱喃-3-缓醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 155366.doc -478- 201124403 6H), 1.27 (d, J=6.27 Hz, 3H), 1.93-2.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.27 (d, J=7.〇3 Hz, 2H), 3.97-4.15 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.91 Hz, 2H), 7.67 (d, J=1.00 Hz, 2H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.96 (d, J=2.26 Hz, 2H), 8.03 (dd, J=9.04, 5.27 Hz, 2H). LCMS m/z 519.28 (M+H) > Rt 2.100分鐘。册1^111 9.279分鐘（31111^代<：18)，98.4%純 度，與 11.674分鐘（乂81^〇^苯基(：18)，98.8%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）_2-(2-(六氫吡啶-2-基） 乙氧基）苯基）-N-曱基苯并吱喃-3-叛酿胺 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.04 (m, 6H),
1.32-1.48 (m，2H)，1.59 (d，J=14.34 Hz, 1H)，1.78 (寬廣 s.， 2H), 1.88-2.06 (m, 3H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.11-3.27 (m, 4H), 4.17-4.37 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.55 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.83-8.01 (m, 5H). LCMS m/z 572.33 (M+H) ’ Rt 1.663 分鐘。HPLC Rt 7.638 分鐘 (Sunfire C18)，98.8°/。純度，與 12.〇〇3 分鐘（xBridge 苯基 (：18)，97.3%純度。 155366.doc -479- 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）-2-(吡啶-4-基甲氧基） 苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 NMR (500 MHz, CD3〇D) δ ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz, 6H), 1.83-2.07 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.22 (d, J=7.02 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.19-7.39 (m, 3H), 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.88-7.99 (m, 5H), 8.01 (d, J=6.41 Hz, 2H), 8.79 (d, J=6.71 Hz, 2H). LCMS m/z 552.28 (M+H)，Rt 1.600 分鐘。HPLC Rt 6.831 分鐘（Sunifire C18)，99.5% 純度，與 11.871 分鐘（XBridge 苯基 C18)， 99.3%純度。
2-((2-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-4-(異丁基胺曱醯基）苯氧基）甲基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.65-1.84 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 1H), 3.27 (d, J=7.28 Hz, 2H), 155366.doc -480- 201124403 3.29-3.34 (m，1H), 4.09 (寬廣 s.，1H)，4.18-4.30 (m，2H)， 7.26 (d，J=7.53 Hz, 1H)，7.29-7.37 (m，2H)，7.58 (寬廣 s·， 1H), 7.68 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.82-7.96 (m, 3H), 7.99-8.08 (m，2H). LCMS m/z 666.32 (M+Na)，Rt 2.716分鐘。HPLC 以11_711分鐘（81111价6(：18)，98.4°/。純度，與 12.663 分鐘 (XBridge苯基 C18)，98.8%純度。 TFA鹽
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）_2•(四氩吡咯_2•基曱 氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃_3·羧醯胺，tFa 於10毫升RBF中，添加二氯乙烷（1毫升）、2_((2_(2(4_氟 苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）（異丁基胺甲醯 基）苯氧基）甲基）四氩吡咯小羧酸第三_丁醋（1〇 2毫克， 15·8微莫耳）及TFA，I氟醋酸（咖微升）。將溶液在室溫下 擾拌30分鐘、錢於迴轉式蒸發器上蒸發。將產物以二氣 乙烷稀釋’並再一次蒸發，而得白色固體⑼％產率）。 NMR (400 MHZ, CD3〇D) δ ppm 1>〇4 (dj j=6 53 HZj 6h)j 1.93-2.12 (m, 4H), 2.24-2.37 (m5 1H), 3.00 (s, 3H), 3.13- 3-22 (m, ih), 3.25-3.30 (ni) 2H), 3.30-3.36 (m, 1H) 4 10 (dd，>7_l5,2_89Hz，1H)，4 29 (dd，J=i()67,7i5Hz，iH) 4.51 (dd, 1=10.54, 3.26 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.53 Hz, 1H), 155366.doc -481 - 201124403 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.92-8.08 (m, 5H). LCMS m/z 544.22 (M+H)，Rt 1.577分鐘。HPLC Rt 6.775 分鐘（Sunfire C18) ’ 99.7% 純度，與 11.724 分鐘（XBridge 笨基 C18)， 100%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲酿基）_2-(四氫p比η各_3_基曱 氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃羧醯胺，TFA !H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.77-1.98 (m, 2H), 2.10 (dd, J=13.05, 6.78 Hz, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 3H), 3.18 (t, J=6.40 Hz, 5H)，3.55 (寬廣 s·，1H)，4.02-4.26 (m，2H)，7.08 (d，J=8.53
Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.77 Hz, 1H), 7.80-7.89 (m, 2H), 7.94 (dd, J=9.79, 1.76 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=8.91，5.40 Hz, 2H). HPLC Rt 6.130分鐘（Sunfire C18)， 98.9%純度，與 10.184 分鐘（XBridge 苯基 Cl 8)，98.6% 純 度。LCMS m/z 544.18 (M+H)，Rt 1.557分鐘。 155366.doc -482- 201124403 B、TFA 里
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱醯基）-2-(六氫吡啶-3-基曱 氧基）苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺，TFA !H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H)，1.40-1.57 (m，1H)，1.75-2.00 (m，4H)，2.33 (寬廣 s·， 1H), 2.80-3.00 (m, 5H), 3.18 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.32 (d, J=12.05 Hz, 1H), 3.45 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.58 (d5 J=8.53 Hz, 1H), 7.71 (t, J=5.65 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.01 (dd, J=8.78, 5.52 Hz, 2H). LCMS m/z 558.20 (M+H) » Rt 1.595 分鐘。册1^1^6_443分鐘（8111^代（：18)，99.2%純度，與 10.418分鐘（乂814<1§6苯基(^18)，99.2°/()純度。
5-(2-(3-胺基-3-酮基丙氧基）_5_(異丁基胺甲醯基）苯基）_2_ (4-氟苯基）-N-曱基笨并呋喃·3_羧醯胺 NMR (400 MHz, THF-d8) § ppm 〇.88-0.97 (m, 6H), 155366.doc -483- 201124403 1.77 (dt, J=6.71, 3.29 Hz, 1H), 1.89 (dt, 1=13.36, 6.74 Hz, 1H), 2.65 (寬廣 s” 1H)，2.96 (s，3H), 3.1〇_3.21 (m，3H), 3.60-3.65 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.48-7.56 (m5 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 2H)，7.84 (t，J=5.40 HZ，1H)，7.89 (寬廣 s.，1H)，7 92_8 〇3
(m，3H). LCMS Rt 1.835分鐘 ’ m/z 532.26 (M+H)。HPLC 以 7.465 分鐘（81：1^1^(：18)，10〇%純度，與1〇 929 分鐘 (XBridge苯基 C18)，92.9%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(2-羥乙氧基）·5_(異丁基胺甲醯基）苯基）_ Ν-曱基苯并吱喃_3-羧醯胺 於小螺帽玻瓶中，添加DMF (4毫升）中之2_(4_氟苯基）_ 5-(2-羥基-5-(異丁基胺曱醯基）苯基）_Ν_甲基苯并呋喃_3_羧 醢胺（92毫克’ 0_2毫莫耳）、（2-漠基乙氧基）·第三-丁基二 甲基矽烷（0.129毫升’ 0.600毫莫耳）及DBU (0.121毫升， 0.800毫莫耳）。將小玻版加蓋，並在8〇它下振盪過夜。於 氮氣流下移除DMF，而得黃褐色油，使其溶於6毫升乙腈 中’並純化’使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/10 mM醋酸銨’其中溶劑八為5%乙腈/95% H2O/10 mM醋酸 敍，而溶劑B為5% H20/950/〇乙腈/10 mM醋酸敍，使用 PHENOMENEX®Luna 10 微米 C18 30x100 毫米管柱，在 40- 155366.doc -484· 201124403 100% B之梯度液及30毫升/分鐘之流率下，歷經8分鐘，伴 隨著ίο分鐘保持。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，而得44毫 克TBS保護之醇’為透明無色油。Lcm m/z 619 〇 (14+}1)，1^3.123分鐘’96%純度。然後，於丁3 8保護之醇 中，添加2.5毫升四氫呋喃，伴隨著2當量1M HC1溶液（0.14 毫莫耳’ 140微升）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反 應混合物轉移至分液漏斗，以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫 鈉、鹽水洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發有機溶劑，且 將產物置於真空下。將粗產物以2毫升乙腈稀釋，並純 化’使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/醋酸銨，其 中溶劑A為5%乙腊/95% H20/1 0 mM醋酸錢，而溶劑b為50/〇 H20/95%乙腈/10 mM醋酸錢，使用XBridge C1 8 5微米OBD 19x100毫米管柱，在30-100% B之梯度液及20毫升/分鐘之 流率下，歷經7分鐘’伴隨著13分鐘保持。在溶劑蒸發 後，獲得18.3毫克白色固體（17%產率，2個步驟）。1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H), I. 80-1.98 (m, 1H), 2.91 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.13-3.23 (m, 2H), 3.79 (t, J=4.89 Hz, 2H), 4.10 (t5 J=4.89 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.53 Hz，1H), 7.21 (t，J=8.78 Hz，2H)，7.52 (寬廣 s.， 1H)，7.52-7.54 (m，2H)，7.59 (寬廣 s·, 1H), 7.84 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.02 (s5 1H), 8.09-8.20 (m，2H). LCMS m/z 505.36 (M+H)，Rt 2.013 分 鐘。HPLCRt8.901分鐘（SunfireC18)，92.5°/。純度，與 II. 479 分鐘（XBridge 苯基 C18)，92.0% 純度。LC/MS 數據係 155366.doc •485- 201124403 於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5 微米Cl 8，4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液 (B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、 (A=90% HPLC級水/0.1°/。三氟醋酸/10°/。HPLC級乙腈），於3 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters SunHre C1 8 3.5微米4.6xl50毫米 管柱，採用水/乙腈/0.1 % TFA，使用10-100% B之梯度液 (B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈）’於10 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下°然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認’使用
Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5 微米 4.6xl50毫米管柱，採用水/甲醇/10mM碳酸氫銨，使用l0^ 100% B之梯度液（B=95〇/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。
155366.doc -486 - 201124403
5-(2-(2-胺基乙氧基）-5-(異丁基胺曱醯基）笨基）_2_(4_氤苯 基）-N-曱基苯并咬η南_3_緩醯胺 於2達蘭小玻瓶中，添加3毫升DMF中之2-(4-氟笨基）_5 (2-羥基-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）·Ν_曱基笨并呋喃羧醯 胺（92.0毫克，0.20毫莫耳），伴隨著2_(2_溴基乙基）異 4哚啉-1，3-二酮（152毫克，0.600毫莫耳）與DBU (〇 12〇毫 升，0.800毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並在75。〇下振盪過 夜。然後，將粗製反應混合物抽空至接近乾涸，溶於6毫 升乙腈中’及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙 腈/水/0.1% TFA，其中溶劑A為ι〇%乙腈/9〇%水/〇1%三氟 醋酸，而溶劑B為10%水/90。/。乙腈/(^。/。三氟醋酸，使用 Waters Sunfire 5 微米 C18 30x100 毫米管柱，在 4〇_1〇〇% B 之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經1〇分鐘，伴隨著 10分鐘保持，而得5-(2-(2-(1,3-二酮基異4卜朵n林_2-基）乙氧 基）-5-(異丁基胺甲醢基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨并吱 喃-3-羧醯胺’為白色固體（30毫克，23%產率）。iH NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.86- I. 99 (m, 1H), 2.97 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 4.06 (t, J=5.90 Hz, 2H), 4.47 (t, J=5.90 Hz, 2H), 7.33 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.74-7.86 (m, 5H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.11-8.17 (m, 2H), 8.20 (d, J=4.27 Hz, lH)，8.42(s，lH).LCMSm/z634.25 (M+H)，Rt 2.408* 鐘。HPLC Rt 9.339 分鐘（Sunfire C18)，100%純度，與 II. 696 分鐘（Gemini C18)，98.9% 純度。LC/MS 數據係於 155366.doc •487- 201124403
Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220 毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米 Cl8，4.6x50毫米管柱，使用o-ioo% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於3分鐘 内，伴隨著1分鐘保持’在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純 度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測 定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採 用水/乙腈/0.1% TFA ’使用30-100% B之梯度液（b=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（a=95〇/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇分鐘 内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後， HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用Shimadzu 分析LC，利用Waters XBridge苯基C18 3微米4.6x150毫米 管柱，採用水/甲醇/1 〇 mM碳酸氫銨，使用3 〇-1 〇〇〇/〇 B之梯 度液（B = 95。/。HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級 水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲 醇）’於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。於裝有回流冷凝管之100毫升RBF中，添加曱醇與 無水胼（1.308微升，0.042毫莫耳）溶液（Aidrich，215155_ 50G)中之5-(2-(2-(1,3-二酮基異令果淋_2_基）乙氧基）_5_(異 丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯 胺（26.4毫克，0.042毫莫耳）。將燒瓶置於預先達成平衡之 油浴中，並回流2小時。使粗產物在迴轉式蒸發器上濃 155366.doc •488 - 201124403 縮，以移除曱醇，以二氣曱烷稀釋，以0.5M氫氧化鈉溶液 洗務’及萃取。移除溶劑，並使粗產物純化，使用 Shimadzu製備型HPLC，採用上文所提及之乙腈/水/0.1% TFA，使用20-100% B之梯度液，而得（13毫克，5 8%)白色 固體。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 0.94 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.91 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.18 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.33 (t, J=5.〇2 Hz, 2H), 4.30 (t, J=5.14 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.81-8.00 (m, 5H). LCMS m/z 504.31 (M+H) ’ Rt 1.538分鐘。HPLC Rt 6.435 分鐘（Sunfire C18)’ 97.1% 純度，與 h.376 分鐘（XBridge 苯 基 Cl 8)，100%純度。 NH, ηΛ
2-(4-氟苯基）·5_(5•(異丁基胺f醯基）_2_(2_脉基乙氧基）苯 基）-Ν-甲基苯并吱％ _3_缓醯胺 於2達蘭小玻瓶中，添加乙醇（2毫升）中之5_(2^2_胺基乙 氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）_Ν_甲美苯并 吱喃-3-缓醢胺（22.7毫克，〇.〇45毫莫耳），伴隨著挪⑹ 毫物氛酸鉀（5·34微升，0.135毫莫耳）。將小玻觀密封， 並將说合物加熱謂。c，歷經24小時，且振蘆。將另外3 I55366.doc •489- 201124403 當量之氰酸鉀添加至反應混合物中，並將小玻瓶再加蓋， 且加熱3天。使粗製反應混合物蒸發，以乙腈稀釋，過 濾，及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/ 0.1% TFA，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟醋酸， 而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用Waters Sunfire 5微米C18 30x100毫米管柱，在30-100% B之梯度 液及40毫升/分鐘之流率下，歷經8分鐘，伴隨著6分鐘保 持。蒸發溶劑，獲得1〇毫克（40%)白色固體。LC/MS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5 微米C18，4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B = 90% HPLC級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1% TFA/10% HPLC級乙腈），於3分鐘内，伴 隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使 用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測定，利 用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/ 乙腈/0.1% TFA，使用20-100% B之梯度液（B=95% HPLC級 乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/ 0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10 分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3微米 4.6x150毫米管柱，採 用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用20-100% B之梯度液 (B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 155366.doc • 490· 201124403 (A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC級甲醇），於 10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 'H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.94 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.47 (q, J=4.94 Hz, 2H), 4.03 (t, J=4.52 Hz, 2H), 5.55 (寬廣 s.，1H)，6.18 (寬廣 s.，1H)，7.03 (d，J=8.53 Hz，1H)， 7.21-7.32 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.84 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.91-8.02 (m, 3H), 8.22 (d, J=1.25 Hz, 1H). LCMS Rt 1.988分鐘，m/z 547.24 (M+H)。HPLC Rt 8.126 分鐘（81111〜6(：18)，99.7%純度，與11.214分鐘（〇61^1^ C18)，99.5%純度。
5-(2-(3-(1,3-二酮基異4哚啉-2-基）丙氧基）-5-(異丁基胺曱 醢基）苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并ρ夫味-3-緩酿胺 ]H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.81-1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.65 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.90 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 155366.doc -491 - 201124403 7.45 (d，J=4.27 Hz, 1H)，7.48-7.51 (m，1H), 7.51-7.56 (m， 1H), 7.59 (dd，J=8.78，1.76 Hz, 1H)，7.65-7.74 (m，4H)， 7.79-7.90 (m, 3H), 8.08-8.24 (m, 2H). LCMS m/z 648.19 (厘+?!)，1^ 2.458 分鐘。册1^1^10.158分鐘（81111〜6 (：18)，99.4%純度，與12.111分鐘（（}61^1^(：：18)，99.7。/〇純 度0
5-(2-(2-胺基乙氧基）-5-(異丁基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-曱基本并咬喃_3·叛酿胺 ]H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.91 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.08-3.24 (m, 4H), 4.17 (t, J=5.65 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.53-7.66 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 2H), 7.90 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.97-8.05 (m，2H)，8.28 (寬廣 s., 2H)· LCMS Rt 1.537 分鐘，m/z 518.16 (M+H)。HPLC Rt 10.734分鐘（Sunfire C18)，99.2% 純度，與 10.881分鐘（Gemini Cl8)，99.3%純度。LC/MS數 據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上， 在220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 155366.doc -492- 201124403 5微米Cl 8 4.6x50毫米管柱，使用〇_1〇〇% b之梯度液 (B=90。/。HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% hplC級水）、 (八=90。/〇1^[(：級水/0.1%三氟醋酸/1〇〇/〇1^1^(：級乙腈），於3 分鐘内’伴隨著1分鐘保持’在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定’利用\\^6”81111仏6(^18 3.5微米4.6><150毫米 管柱’採用水/乙腈/0.1 % TFA ’使用1 〇-1 〇〇% b之梯度液 (B = 95°/〇 HPLC級乙腈/〇_1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0,1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10 分鐘内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱破認，使用
Shimadzu分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/1〇 mM碳酸氫銨，使用 10-100¾ B之梯度液（B = 950/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨 /5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氩銨/5% HPLC級甲醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在i毫 升/分鐘之速率下。
5·(2-(二敗甲氧基）-5-(異丁基胺曱醯基）笨基）-2-(4-氟苯 基）-Ν·曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 於小微波玻瓶中，添加2_(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5-(異丁 155366.doc -493· 201124403 基胺曱醯基）苯基）·Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺（23.02毫克， 0.05毫莫耳）、乙腈(400微升）、水（400微升）及2-氯基-2,2-二氟-1-苯基乙酮（47.6毫克，0.250毫莫耳）。將小玻瓶密 封’並使反應混合物在110°C下接受微波加熱（BIOTAGE® 引發器），歷經8分鐘。將粗製反應混合物以乙腈進一步稀 釋’過遽，及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙 腈/水/0.1% TFA，其中溶劑A為10〇/〇乙腈/90%水/0.1%三氟 醋酸，而溶劑B為10°/〇水/90%乙腈/〇. 1 %三氟醋酸，使用
Waters Sunfire 5 微米 C18 30x100 毫米管柱，在 30-100% B 之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經1〇分鐘，伴隨著 10分鐘保持。蒸發溶劑’獲得產物（3 5%)，為白色固體。 !Η NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.86-1.01 (m, 6H), 1.89 (dt, J=13.50, 6.83 Hz, 1H), 2.90 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.12-3.28 (m, 2H), 6.61-7.04 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.27 Hz, 1H), 7.59 (d, 1=8.55 Hz, 1H), 7.78 (t, J=5.49 Hz, 1H), 7.82 (d, 1=1.22 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H), 7.98 (d, 1=2.14 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H). LCMS 111/2511.21(]^+^1)’1^ 2.393分鐘。册1^1^12.213分鐘 (8111^^(：18)，99.3°/()純度，與 15.427分鐘（又81^86(：18)， 99.8%純度。[0/^18數據係於811丨1113(1211分析1^€71^[1€11〇]'4八88® 平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組 合：Waters Sunfire 5微米 C18 ’ 4.6x50毫米管柱，使用 ο-ΐΟΟ% B之 梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三 氟酷酸/ι〇〇/〇 155366.doc •494· 201124403 HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1〇/〇三氟醋酸/10% HPLc 級乙腈）’於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之 速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米 及256毫微米下測定，利用Waters SunHre C18 3.5微米 4.6><150毫米管柱’採用水/乙腈/〇.1〇/0丁尸八，使用30-1000/〇 B之梯度液（B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5〇/〇 HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈）’於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在丨毫升/分鐘之速 率下。然後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認， 使用81^1^(1211分析1^(：，利用\\^6^苯基又31^(1§6(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱，採用水/曱酵/10 mM碳酸氫銨，使用 30-100% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/1〇 mM碳酸氫銨 /5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。 3-溴-N-異丁基-5-異丙氧基笨曱醯胺 於大頂部螺旋小玻瓶中，添加3-溴基-5-羥苯曱酸（1克， 4_61毫莫耳）、吡。定（1〇毫升）、Nl-((乙基亞胺基）亞甲基）_ N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺，HC1 (0.972克，5.07毫莫耳） (EDAC) ’伴隨著2 -曱基丙-1-胺（0.504毫升，5.07毫莫耳）。 將小玻瓶加蓋’並使混合物振盈過夜。以1 〇毫升冰冷1Μ HC1溶液使反應混合物酸化。將混合物以二氯甲烧稀釋， 萃取’以鹽水洗蘇，及以硫酸鎮脫水乾燥。過遽反應混合 物，然後’添加至240克Thomson石夕膠藥筒上方。使產物以 155366.doc •495- 201124403 0-12% (3000毫升）在二氣甲烷中之曱醇溶離，而得3-溴基_ 5·羥基-N-異丁基苯甲醯胺（95%)，為黃色固體。LCMS Rt 1.632分鐘，m/z 273.99 (M+H)，93%純度。LC/MS數據係 於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI + )上，在 220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5 微米C18，4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B = 90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、 (A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於3 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米 管柱，採用水/乙腈/0.1% TFA，使用30-100% B之梯度液 (B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。於 密封管中，添加3-溴基-5-羥基-N-異丁基苯甲醯胺（380.4毫 克，1.398毫莫耳）、DMF (15毫升）、2-碘化丙烷（0.210毫 升，2.097毫莫耳）及碳酸鉀（290毫克，2.097毫莫耳）。將管 件密封，並加熱至90°C過夜。使反應混合物冷卻，轉移至 分液漏斗，以醋酸乙酯稀釋，及萃取。將有機溶液以1M HC1、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾 涸。使所形成之橘色油溶於二氣曱烷中，並純化，使用 BIOTAGE® Horizon，利用110克Thom son石夕膠管柱，採用 0-5%甲醇與2000毫升溶劑，而得接近定量產率之3-溴-N- 155366.doc -496- 201124403 異丁基-5-異丙氧基苯曱醯胺，為淡黃色固體。LC/MS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得’使用下列條件組合：waters Sunfire 5 微米C18 ’ 4.6x50毫米管柱，使用〇_10〇〇/0 b之梯度液 (8 = 90%册1(：級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇〇/。册1^級水）、 (A=90% HPLC級水/0.1°/。三氟醋酸/i〇〇/。HPLC級乙腈），於3 分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米 管柱，採用水/乙腈/0.1 % TFA，使用30-100% B之梯度液 (B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5〇/。HPLC級水）、 (八=95%1^1^級水/0.1%三氟醋酸/5。/。册1^級乙腈），於10 分鐘内，伴隨著10分鐘保持’在1毫升/分鐘之速率下^ 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.87-1.04 (m, 6H), 1.23- 1.37 (m, 6H), 1.79-2.00 (m, 1H), 3.25 (t, J=6.40 Hz, 2H), 4.57 (dt，J=12.05，6.02 Hz, 1H)，6.29 (寬廣3.,111)，7.08· 7.19 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.38 (s, 1H). LCMS Rt 2.413分鐘’111/2 315.01(]\4+11)，95%純度。 3-溴-N-異丁基-4-(三氟甲氧基）笨甲醯胺 於大頂部螺旋小玻瓶中，添加先前合成之3_溴基_4_(三 氟甲氧基）苯甲酸（100毫克，0.351毫莫耳）' 吡咬毫升）、 2-曱基丙-1-胺（0_038毫升，0.386毫莫耳）、N1-((乙基亞胺 基）亞曱基）-N3，N3 -二甲基丙院_1，3·二胺，HC1 (EDAC) (74.0毫克，0.386毫莫耳）及HATU，六氟磷酸2·(7_氮·1H_ 155366.doc -497- 201124403 苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基錁(400毫克，1.053毫莫 耳）。將小玻瓶加蓋，並在室溫下振盪過夜。將粗製反應 混合物以甲醇稀釋，並純化，使用Shimadzu製備型 HPLC，採用甲醇/水/0.1% TFA，其中溶劑A為10%甲醇/ 90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10%水/90%曱醇/0.1%三 氟醋酸，使用 PHENOMENEX® Luna 10微米 C18 30x100毫 米管柱，在30-100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下， 歷經9分鐘，伴隨著11分鐘保持，而得75毫克（62%)黃色固 體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： %316。51111行代5微米（：18,4.6><50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙 腈），於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C1 8 3.5微米 4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1°/。TFA，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙 腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認， 使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3微米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨’ 使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸 155366.doc -498 - 201124403 氫錄/5% HPLC級水）、（a=95°/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫 録/5。/。HPLC級曱醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持， 在1毫升/分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 0.98-1.11 (m, 6H), 1.91-2.09 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.53, 2.26
Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.01 Hz，1H)，8.68 (寬廣 s·，1H). HPLC 以17.141分鐘（81111〜6(：18)，99.5%純度，與15.912分鐘 (Gemini C18)，100%純度。LCMS Rt 2.367 分鐘，m/z 3 41.99 (M+H)。
3-溴-Ν·(1-苯基環丙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J=4.52 Hz, 4H), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.58 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1H), 8.28 ((1，】=2.011^，111)，9.42(寬廣8.，111).1^〇^8 1^2.56分鐘， m/z 401.97 (M+H)»HPLC Rt 15.171 分鐘（Sunfire C18)， 98.8% 純度，與 16.066 分鐘（Gemini C18)，100% 純度。
3-溴-N-( 1-(吡啶-2-基）環丙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.70-1.80 (m, 2H)， 155366.doc -499- 201124403 1.80-1.91 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.78, 1.25 Hz, 1H), 7.76-7.88 (m, 2H), 8.03 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.43 (t, J=8.03 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.52 Hz, 1H). LCMS Rt 1.420分鐘，m/z 402.95 (M+H)。HPLC 似5.611分鐘（31111化6(：18)，93.8%純度，與 11.206 分鐘 (Gemini Cl 8)，98.4%純度》
2-(4-敗本基）-N-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧爛伍圜- 2-基）苯并咬喃-3-叛酿胺 於密封管中’添加三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 甲醯基）苯并呋喃·5-基酯（2.〇〇〇克，4.79毫莫耳）、二氧陸 園（20毫升）、三乙胺0.993毫升，14.38毫莫耳）、 4,4,4’，4’，5,5,5’，5·-八曱基 _2,2，_雙（1，3,2-二氧硼伍園）（4.87 克’19.17毫莫耳）及最後？(1(312((1卩卩£)(0.235克，0.144毫莫 耳）。將小玻瓶以N2沖洗，密封，並在80°C下之油浴中加 熱過夜。使反應混合物冷卻，以二氣甲烧稀釋，且以〇. i Μ HC1溶液，接著以鹽水洗滌。將褐色混合物拉取經過1:丨硫 酸鎂/CELITE®之填充柱，在溶劑蒸發後，獲得深褐色固 體。使粗產物溶於50毫升二氣甲烷中，並添加至預先達成 平衡之240克Thomson矽膠藥筒上方。使產物以二氣曱烷中 之0-2〇/〇曱醇溶離，而得8〇%產率之2(4·氟苯基）n曱基-5_ (4’4,5,5-四甲基二氧硼伍園·2_基）苯并呋喃_3•羧醯 155366.doc -500- 201124403 胺’為黃褐色固體。iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.92-2.95 (m, 3H), 7.20 (t, J=8.91 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.14 (s, 1H)_ LCMS m/z 396.18 (M+H) ’ Rt 2.455分鐘，9〇%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）_5_異丙氧基苯基卜Ν· 曱基本并咬味-3 -緩酿胺 於中等大小微波小玻瓶中，添加i (465毫克，1.0毫莫 耳）、二氧陸圜（15毫升）、水（1.500毫升）、3-溴-N-異丁基-5-異丙氧基苯曱醯胺（377毫克，1.200毫莫耳）、二環己基 (2'，6'_二甲氧基聯苯_2_基）膦（82毫克，0.200毫莫耳）、三鹽 基性磷酸鉀（849毫克’ 4.00毫莫耳）及最後醋酸鈀（η) (44.9 毫克’ 0.200毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並使其在bi〇TAGe® 引發器中接受微波加熱（1 5 〇。〇)’歷經13分鐘。將反應混合 物以150毫升二氣甲烷稀釋，以iM hci溶液，然後以水， 及最後以鹽水洗滌。使溶液經過丨：i CELITE®/硫酸鎂墊片 過濾，接著蒸發，而得褐色油。使粗產物溶於二氣甲烷 中，並添加至預先達成平衡之1〇〇克BI〇TAGE®矽膠藥筒上 方。使產物以0-3。/。甲醇在二氣〒烷中之溶劑混合物溶離， 獲得產物’為淡黃褐色固體（51%)。lH Nmr (4〇〇 MHZ， 155366.doc •501- 201124403 THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.35 (d, J=6.02 Hz, 6H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.14-3.29 (m, 2H), 4.66-4.82 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H). LCMS Rt 2.588分鐘，m/z 503.25 (M+H) ’ 98%純度。
2-(4 -氟苯基）-5-(5-(異丁基胺曱酿基）-2-(三敗甲氧基）苯 基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Waters Sunfire 5微米 C18，4.6x50毫米管柱，使用 0-100% B之梯度液（B=90°/〇 HPLC級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC級 水）、（A=90% HPLC級水/〇」〇/〇 TFA/10% HPLC級乙腈），於 3分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters Sunfire C1 8 3.5毫米4.6x150毫米 管柱，採用水/乙腈/〇.1〇/0 TFA，使用1〇_1〇〇% 6之梯度液 (B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% Ηριχ級水）、 (A=95% HpLC級水/0.1%三氟醋酸/5% hPLC級乙腈），於1〇 分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在丨毫升/分鐘之速率下。然 155366.doc -502- 201124403 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® 苯基 XBridge C18 3.5毫米4.6x1 50毫米管柱，採用水/曱醇/丨〇 mM碳酸氫銨， 使用10-100% B之梯度液（b = 95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級水）、（a=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫 銨/5% HPLC級甲醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持， 在1毫升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 0.94 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 6H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H). LCMS Rt 2.565 分鐘，m/z 529.13 (M+H). HPLC Rt 11.166 分鐘 (：18)，86.7%純度。
yF
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(5-(1-笨基環丙基胺曱醯基）·2_(三 氟曱氧基）苯基）笨并呋喃_3_羧醯胺 ]Η NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.20-1.39 (m, 4H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 155366.doc -503· 201124403 4H)，7.29-7.35 (m，2H)，7.44 (寬廣 s.，1H)，7.47 (m，2H)， 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.66，2.38 Hz，1H)，8.05 (d，J=2.01 Hz，1H)，8.08-8.15 (111，21€)，8.50(寬廣3.，111).1^]^8 1^ 2.796分鐘，111/；2 589.23 (M+H)。HPLC Rt 11.419分鐘（Sunfire C18)，98.9% 純度，與12.424分鐘（苯基乂81^(1§6(：18)，100%純度。
2-(4-氟苯基）-N-曱基-5-(5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）_ 2_(三氟甲氧基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.21-1.33 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.18-7.28 (m，2H), 7.40 (d, J=8.03 Hz，1H), 7.43 (寬廣 s·， 1H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.86 (d, J=l.26 Hz，1H)，8.04 (dd，J=8.66, 2.38 Hz，1H)，8.07-8.17 (m，3H)，8.36-8.42 (m，1H)，8.57 (寬廣 s·，1H). LCMS Rt 1.768 分鐘，m/z 590.13 (M+H)。HPLC Rt 7.645 分鐘 (Sunfire C18)，99.0°/。純度，與 12.041 分鐘（苯基 XBridge C18)，99.9%純度。 155366.doc -504- 201124403
2-(4-氟苯基）-5-(3-羥基_5_(異丁基胺曱醯基）苯基）_N_甲基 笨并嗅喃-3-羧醯胺 於250毫升RBF中，添加二氣甲烷（20毫升）中之2-(4-氟苯 基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）_5異丙氧基苯基）_N_曱基苯并 呋喃-3-羧醯胺（1.3409克，2.67毫莫耳）。將燒瓶以隔片密 封，放置在N2下，並攪拌5分鐘。然後，於此混合物中， 添加（冷）二氯曱烷中之三氯硼烷（8.00毫升，8·00毫莫 耳）。將溶液於室溫下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至 〇°C ’且添加甲醇’以使反應淬滅。使燒瓶溫熱至室溫， 及移除揮發性物質，而得定量產率之黃褐色固體。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.97-2.12 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 3H), 3.29 (t, J=6.53 Hz, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.98 (s, 1H)，8.03 (dd，J=8.66，5.40 Hz, 2H), 8.56 (寬廣 s.，1H). LCMS Rt 2.157分鐘，m/z 461.03 (M+H)，97.6%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）-5-甲氧苯基）-N_曱基 苯并呋喃-3-羧醯胺
LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC 155366.doc - 505 - 201124403 (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： '\\^6^81111行代5微米〇：18，4.6><50毫米管柱，使用〇_1〇〇〇/0 B之梯度液（B=90o/〇 HPLC級乙赌/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC 級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10〇/〇 HPLC級乙 月ίΐ)，於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定’利用waters Sunfire C18 3.5微米 4.6x150毫米管柱’採用水/乙腈/〇 1〇/〇 tFa，使用1〇_1〇〇0/〇 8之梯度液（8=95%11?1^(：級乙腈/〇.1%三氟醋酸/5%1^1^ 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5〇/。HPLC級乙 腈），於10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認， 使用81^1^(1211分析1^’利用貿&16”苯基又8|^§6(：18 3.5微 米4.6x150毫米管柱’採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用 10-100〇/〇 B之梯度液（B = 95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/ 5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於1〇分鐘内，伴隨著1()分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。】H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87-1.03 (m, 6H), 1.83-1.99 (m, 1H), 2.93 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.29-7.32 (m，1H)，7.42 (dd，J=2.38, 1.38 Hz, 1H)，7.50 (寬 廣 s.，1H)，7.57-7.66 (m，2H)，7.71 (寬廣 s·，2H)，7.97 (d， J=1.25 Hz, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H). LCMS m/z 475.22 (河+；«)，1^ 2.373 分鐘。册1^1^ 10.268 分鐘（81111〜6 155366.doc • 506· 201124403 C18)，96.7% 純度，與 12.104 分鐘（XBridge 笨基 C18)， 99.2%純度。
5-(3-(2-(二曱胺基）乙氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4- 氟苯基）-Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 lH NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.22 (t，J=8.66 Hz，2H)，7.42 (s，1H), 7.51 (寬廣 s·， 1H), 7.58 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.83 (寬廣 s.，1H)，7.98 (s，1H)，8.12 (dd， J=8.91，5.40 Hz, 2H). LCMS Rt 1.543 分鐘，m/z 532.28 (]\4+11)。册1^1^6.816分鐘（8111^代（：18)，96.0%純度， 與 12.073分鐘（苯基XBridge C18)，98.2%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）_5_(2_(吡啶_3_基）乙氧 基）苯基）·Ν-甲基苯并呋喃_3•羧醯胺 155366.doc •507- 201124403 ]H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.94 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.92 (d, J=4.27 Hz, 3H), 3.13-3.30 (m, 4H), 4.32-4.47 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.66 Hz, 2H), 7.32 (s，1H)，7.41-7.53 (m，3H)，7.55-7.67 (m，2H)，7.72 (寬廣 s.， 2H)S 7.91-8.01 (m, 2H), 8.11 (dd, J=8.03, 5.52 Hz, 2H), 8.55 (寬廣 s·, 1H)，8.72 (寬廣 s.，1H). LCMS Rt 1.632 分 鐘，m/z 566.26 (M+H)。HPLC Rt 7.216 分鐘（SunHre C18) ’ 98.1% 純度，與 12.073 分鐘（苯基 XBridge C18)， 99.0%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）-5-(2-(六氫吡啶-3-基） 乙氧基）苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 LC/MS 數據係於 Waters Acquity SDS 分析 LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：Waters Acquity UPLC BEH 1.7微米 C18，2.1 χ50毫米管柱’使用2-98% B之梯度液（Β=100ο/〇 HPLC 級乙腈/0.05% TFA)、（A=l〇〇% HPLC 級水/0.05% 丁？八）’於2.2分鐘内，在〇.8毫升/分鐘之速率下。册1^純 度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測 定，利用\^16^8111^代（：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採 用水/乙腈/0.1% TFA ’使用20-1 〇〇% b之梯度液（β=95% 155366.doc -508 · 201124403 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10分鐘 内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.36(dd，J=12.30,3.01Hz，lH)，1.69-1.89 (m，3H)，1.91-2.16 (m, 4H), 2.77 (t, J=12.17 Hz, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2H), 3.29-3.40 (m} 4H), 3.43-3.52 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.02 Hz, 2H), 7.24 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=10.54, 1.51 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 3H). LCMS m/z 572.16 (M+H). HPLC Rt 6.518分鐘（Sunfire C18)，98°/。純度0
5-(3-(4-胺基丁氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-甲基笨并呋喃-3-羧醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.86-2.04 (m, 5H), 2.95-3.00 (m, 3H), 3.06 (t, J = 7.15
Hz, 2H)，3·2Ν3.27(πι，2Η)，4.19(ί，； = 5.40Ηζ，2Η),7.23- 7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 3.76, 1.25 Hz, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H)，7.71 (s，1H)，7.91-7.99 (m，3H)，8_60 (寬廣 s·，1H). LCMS m/z 532.00 (M+H). HPLC Rt 6.386 分鐘（Sunfire C18)，100%純度。 155366.doc •509· 201124403 Ο
5·(3·(2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基）·5-(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并吱喃·3·羧醯胺 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6H), 2.03 (d, J=6.78 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.31 (d, J=7.03 Hz，2H)，4.62 (t，J=4.77 Hz，2H)，4.79 (寬廣 s·，2H)，7.35 (t， J=8.78 Hz, 2H), 7.49 (d, J=2.76 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 3H), 9.17 (s，1H)· LCMS m/z 555.00 (M+H). HPLC Rt 6.295分鐘 (81111化6(1；18)，95.2%純度°
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）-5-(2-(吡啶-4-基）乙氧 基）苯基）-N-乙基苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.95-2.09 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.90 Hz, 2H), 4.60 (t, J=5.77 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.78 (t, 155366.doc -510- 201124403 J=1.51 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 3H), 8.12 (d, J=6.53 Hz, 2H), 8.80 (d, J=6.78 Hz, 2H). LCMS m/z 566.00 (M+H). HPLC Rt 6.4921 分鐘（Sunfire C18)，98.6%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）-5-(丙-2-炔基氧基）苯 基）-N-甲基笨并呋喃-3_羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.94-2.18 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 2H), 7.82 (t, J=1.51 Hz, 1H), 7.98- 8.11 (m，3H). LCMS m/z 499.00 (M+H). HPLC Rt 9.984分 鐘（Sunfire Cl 8)，99.4%純度。
5-(3-(環丙基曱氧基）-5-(異丁基胺甲醯基）苯基氟苯 基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.48 (d, J=14.81 Hz, 2H), 0.72 (d, J=7.78 Hz, 2H), 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.98-2.10 (mj ih), 3.05 (s, 3H), 3.30 (d, 155366.doc -511 · 201124403 J=7.03 Hz, 2H), 4.04 (d, J=6.78 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.66
Hz, 2H)，7.43 (s，2H)，7.49 (寬廣 s.，1H), 7.75 (d，J=9.04 Hz，3H)，7.97-8.09 (m，3H). LCMS m/z 515.17 (M+H). 册1^1^ 10.878分鐘（81111行代0：18)，91.4%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）-5-(吡啶-3-基甲氧基） 苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6H), 2.03 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=6.40, 1.38 Hz, 2H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.64 (d, J=8.28 Hz, 1H), 8.83 (d, J=4.52 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H). LCMS m/z 552.05 (M+H). HPLC Rt 6.401分鐘（81111&6〇!18)，10〇%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(呋喃-3-基甲氧基）-5-(異丁基胺甲醢基） 苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 155366.doc -512· 201124403 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.96-2.14 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.51 (s，2H)，7.59 (寬廣 s.，1H), 7.70-7.82 (m，4H)，8.01 (d， J=11.54 Hz, 3H). LCMS m/z 541.00 (M+H). HPLC Rt 10.426分鐘（Sunfire C18)，90.0%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲酿基）-5-(2-(六氫p比咬-4-基） 乙氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.96-2.14 (m, 1H), 3.06 (s5 3H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 7.51 (s，2H), 7.59 (寬廣 s.，1H)，7.70-7.82 (m, 4H)，8.01 (d， J=11.54 Hz, 3H). LCMS m/z 572.17 (M+H). HPLC Rt 6.571 分鐘（81111£^6〇18)’95.8%純度。
2-(4-氟笨基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）·5_丙氧基苯基）_n_甲 155366.doc -513- 201124403 基本并咬喃-3 -叛酿胺 lH NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87-0.98 (m, 6H), 1.07 (t, J=7.40 Hz, 3H), 1.79-1.96 (m, 3H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2H), 4.05 (t, J=6.53 Hz, 2H), 7.22 (t，J=8.66 Hz，2H)，7.30 (寬廣 s.，1H), 7.39-7.56 (m, 2H), 7.56-7.79 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (dd, J=8.53, 5.52 Hz，2H)· LCMS m/z 503.15 (M+H). HPLC Rt 11.141 分鐘 (81!11£^6€：18)，98.9%純度〇
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲酿基）-5-乙氧苯基）-N-甲基 苯并呋喃-3-羧醯胺 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.47-1.62 (m, 3H), 1.92-2.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2H), 4.26 (q, J=6.94 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.70-7.83 (m, 3H), 7.97-8.09 (m, 3H). LCMS m/z 489.00 (M+H). HPLC Rt 10.464分鐘 (8111^代（：18)，93.7%純度。
155366.doc -514- 201124403 2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）·5-(2-甲氧基乙氧基） 本基）-N-曱基苯并咬喃_3 -叛酿胺 !H NMR (400 MHz, THF-dg) δ ppm 0.86-1.05 (m, 6H), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.86-3.04 (m, 3H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.72 (t, J=4.77 Hz, 2H), 4.21 (t, J=4.77 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)，7.49 (寬廣 s.，1H), 7.55-7.83 (m，4H), 7.97 (s，1H)， 8.12 (dd5 J=8.78, 5.52 Hz, 2H). LCMS m/z 519.10 (M+H). HPLC Rt 9.676分鐘（Sunfire C18)，100%純度。
2_(4_氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）-5-(2-(2-甲基-1H-咪 唾-1-基）乙氧基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 】H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.99 (d，J=6.53 Hz， 6H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.23 (d, J=7.〇3 Hz, 2H), 4.53 (t, J=4.89 Hz, 2H), 4.65 (t, 1=4.89 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1=1.51 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.75 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 3H). LCMS m/z 569.12 (M+H). 1^1^似 6.340分鐘（3111^代（：18)，1〇〇%純度。 155366.doc -515- 201124403
(S)-2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）_5_(四氫吡咯_2_基 甲氧基）苯基）-Ν·甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.34-2.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.31 (d, J=7.〇3 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.34 (dd, J=l〇.54, 8.28 Hz, 1H), 4.51-4.62 (m，1H)，7.27-7.42 (m，2H)，7.49-7.59 (m，2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.97-8.10 (m, 3H). LCMS m/z 544·12 (M+H)· HPLC Rt 6.326 分鐘（Sunfire C18)， 95.8°/。純度》
2-(4-1苯基）-5-(3_(異丁基胺甲醯基）_5_((5_曱基異哼唑 •羧醯胺
基）甲氧基）苯基）-N-甲基笨并吱嗔_3
NMR (400 MI 1.83-1.99 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2.90-2.98 3.27 (m，2H)，5.18-5.25 (m，1H)，6 l7_6 25 7.27 (m，2H)，7.41-7.46 (m，1H)· 7 47 7 u 155366.doc •516- 201124403 7.68 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.07-8.19 (m, 2H). LCMS m/z 556.00 (M+H). HPLC Rt 10.106分鐘（Sunfire C18)，90.0% 純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺曱醯基）_5_((5_甲基異，号唑_3-基）甲氧基）苯基）-N-甲基苯并吱喃_3_竣醯胺 NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz, 6H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 3.05, 1.83 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.36 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.43 (d, J=1.53 Hz, 1H), 7.55 (d, J=12.51 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H). LCMS m/z 54U7 (M+H). HPLC Rt 10.401 分鐘（Sunfire C18), 90.0%純度。
5-(3-(環丁基甲氧基叫異丁基胺甲酿基)笨基)-2-(4-氟苯 基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 155366.doc -517. 201124403 ln NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J=6.71 Hz, 6H), 1.86-2.02 (m, 6H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 3H), 3.20 (d, J=6.71 Hz, 2H), 4.07 (d, J=6.71 Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.85 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.99 (s5 1H), 8.09-8.16 (m, 2H). LCMS m/z 529.00 (M+H). 1^1^以11.771分鐘（81111打代（：18)，94.20/〇純度。
2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺甲醯基）_5_((5_曱基_i,3,4_哼二 唑-2-基）甲氧基）苯基）-Ν·甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 lH NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.90-1.02 (m, 6H), 1.84-2.00 (m，1H)，2.50 (s，3H)，2.94 (d，J=4.77 Hz，3H)， 3.17-3.27 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.46- 7.56 (m，3H)，7.58-7.68 (m，2H)，7.71 (寬廣 s” 1H)，7.79 (s， 1H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.08-8.21 (m, 2H). LCMS m/z 557.11 (]\4+11).册1^1^ 8.964分鐘（81111如（：18)，92〇%純 度0 155366.doc •518· 201124403
5-(3-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙氧基）_5•(異丁基胺甲醯基） 苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基笨并呋喃羧醯胺 4 NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87-1.01 (m，6H)， 1.83-1.98 (m, 1H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.13-3.26 (m, 2H), 4.49 (t, J=5.14 Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.02 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.06-8.17 (m, 3H), 8.30 (s, 1H)· LCMS m/z 556.11 (M+H). HPLC Rt 7.969 分鐘 (Sunfire C18)，92.0%純度。
5-(3-(氰基甲氧基）-5·(異丁基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺 !H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.96 (d, J=6.71 Hz, 6H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 3H), 3.16-3.27 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.54 (s, 1H)，7.60-7.71 (m，2H), 7.79-7.88 (m, 2H)，8.00 (s， 155366.doc •519· 201124403 1H), 8.08-8.19 (m, 2H). LCMS m/z 500.00 (M+H). HPLC Rt 9.584分鐘（81111^代（：18)，95.9%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(5-(異丁基胺甲醯基）聯苯-3-基）-N-曱基苯 并呋喃-3-羧醯胺 於BIOTAGE®微波小玻瓶中，添加1，4-二氧陸園（2.0毫 升）、水（200微升）、二環己基（2·,6’-二甲氧基聯苯_2_基）膦 (16.42毫克，0.040毫莫耳）、5-(3 -氣基-5-(異丁基胺甲醢 基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺（96毫 克’ 0.2毫莫耳）、三鹽基性墙酸鉀（170毫克，0.800毫莫 耳）、醋酸鈀（11)(8.98毫克，〇.〇4〇毫莫耳）及苯基二羥基硼 烷（73.2毫克，0.600毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，脫氣，以n2 沖洗’並在微波中’於150C下加熱15分鐘。在Thermo/ Savant SPEED VAC®中移除溶劑，且使粗產物溶於dMF (1.8毫升）中，並藉製備型HPLC純化，使用Shimadzu製備 型HPLC ’採用乙腈/水/0.1% TFA，其中溶劑八為10〇/〇乙 腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10%水/90%乙腈/〇.1〇/0 三氟醋酸’使用〜316”81111^6 5微米（：18 30><100毫米管 柱’在30-100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經 8分鐘，伴隨著1 〇分鐘保持。使具有所要產物之管件在 155366.doc •520· 201124403
Savant/Thermo SPEEDVAC® 中蒸發過夜。LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220 毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米 Cl 8，4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC 級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC 級 水/0.1% TFA/10% HPLC級乙腈），於3分鐘内，伴隨著1分 鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測定，利用 Waters Sunfire C18 3.5微米4_6χ150毫米管柱，採用水/乙 腈/0.1% TFA，使用20-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙 腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水 /0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇分鐘内，伴隨著1〇 分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後’ HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用 Waters XBridge苯基C18 3微米4_6xl50毫米管柱，採用水/ 曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用20-100% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘 内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.53 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.28 Hz, 3H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 3H). 155366.doc -521 · 201124403 LCMS m/z 521.33 (M+H)，Rt 2.715分鐘。HPLC (Sunfire 〇18)以11.531分鐘，95%純度，與（乂8!*丨£^6苯基（：18)1^ 12.868分鐘，92%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(4-羥基-3-(異丁基胺甲醯基）苯基）-N-曱基 苯并呋喃-3-羧醯胺 於350毫升密封管中，添加2-(4-氟苯基）-5-(3-(異丁基胺 曱醯基）-4-曱氧苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺（1.14克， 2.4毫莫耳）、二氣乙烷（250毫升）及三溴化硼-硫化甲烷複 合物（6.0克，19.2毫莫耳）。將容器密封，且將混合物在 90°C下加熱過夜，並攪拌。使反應混合物冷卻至〇°c，並 添加100毫升冷曱醇，且將混合物攪拌3〇分鐘，然後蒸發 至接近乾涸。添加甲醇，接著重複蒸發，而得黃褐色固體 (78%)。LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平 台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組 合：Waters Sunfire 5微米 C18，4.6x50 毫米管柱，使用 〇-100% B 之梯度液（b=90% HPLC 級乙腈/0.1% TFA/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC 級水/0.1% TFA/lOo/o HPLC 級乙 腈）’於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定’利用Waters Sunfire C18 3.5微米 ‘々^(^米管柱’採用水/乙腈/^^打八’使用川^⑼％ 155366.doc •522· 201124403 B之梯度液（B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC級水/0.1 %三氟醋酸/5% hPLC級乙 腈）’於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認， 使用81^11^£1211分析1^’利用〇6111丨1^(：18 3微米4.6><150毫 米管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用50_丨00〇/〇 b之 梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫铵/5% HPLC級 水）、（A=950/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫錢/5% HPLC級曱 醇），於10分鐘内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。4 NMR (500 MHz，THF-d8) δ ppm 0.97 (d，J=6.71 Hz, 6H), 1.83-2.07 (m, 1H), 2.92 (d, J=4.88 Hz, 3H), 3.24 (t, J=6.41 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.70 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.14 Hz, 1H), 8.09 (dd，J=8.70，5.34 Hz，2H)，8.35 (寬廣 s.，1H). LCMS m/z 461.18 (M+H) ’ Rt 2.613分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt 10.033分鐘 ’ 100%純度，與（Gemini C18) Rt 9.748分鐘， 100%純度β
2-(4-氟苯基）-Ν-甲基-5-(5-( 1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）-2-(三氟甲基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯胺 155366.doc -523 · 201124403 於BIOTAGE®微波小玻瓶中，添加2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）苯并呋喃_3_羧醯 胺（39.5毫克，〇·1毫莫耳）、二氧陸園（2毫升）、水（〇 2〇〇毫 升）、3-氣-N-(l-(吡啶-2-基）環丙基）_4-(三氟甲基）苯甲醯胺 (37.5毫克，0.110毫莫耳）（製自3_氣基_4_(三氟曱基）苯曱 酸與1-(吡啶-2-基）環丙胺二鹽酸鹽，使用HATU與N，N-二 異丙基乙胺，在DMF中’於室溫下之偶合）、二環己基 (2，6'-二甲氧基聯苯_2_基）膦（S-Ph〇s，8.21毫克，0.020毫 莫耳）、三鹽基性磷酸鉀（85毫克，0.400毫莫耳）及最後醋 酸鈀（II) (4.49毫克，0.020毫莫耳將小玻瓶加蓋，並使 其接受微波加熱（1〇〇。〇，歷經10分鐘。使反應混合物冷卻 後，移除溶劑，且使粗產物純化’使用Shimadzu製備型 HPLC ’採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑a為1〇〇/〇乙 腈/90。/。水/0.1%三氟醋酸，而溶劑b為水/9〇%乙腈/01〇/〇 二氟醋酸’使用^^6以81111〜6 5微米€18 19乂150毫米管 柱，在20-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 20分鐘’伴隨著5分鐘保持。移除溶劑，產生丨丨2毫克 (20°/。產率）所要之吡啶基羧醯胺’為黃色固體。lC/ms數 據係於 Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上， 在220毫微米下獲得’使用下列條件組合：Sunfire 5微米 (：18’4.6><50毫米管柱’使用（)_1〇〇%3之梯度液（]5=9〇〇/〇 HPLC 級曱醇/〇·ι% 三氟醋酸/1〇0/〇 hplc 級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HpLc^曱醇），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持’在4毫升/分鐘之速率下。HpLc純 155366.doc -524 · 201124403 度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測 定’利用〜&16^51111衍^(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採 用水/乙腈/0.1%三氟醋酸’使用1〇_1〇〇% B之梯度液 (B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5〇/〇 HPLC級水）、 (八=95°/〇1^1^級水/0.1%三氟醋酸/5%1^1^級乙腈），於10 分鐘内’伴隨著1 0分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 Gemini C18 3.0微米 4.6x150 毫米 管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用1〇-1〇〇〇/0 B之梯 度液（B = 95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級 水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱 醇）’於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速 率下。4 NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.22-1.33 (m， 2H), 1.63-1.69 (m5 2H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3H), 7.03 (dd, J=7.40, 4.89 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.66 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.53 Hz, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05-8.16 (m, 3H), 8.40 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H). LCMS Rt=2.193 分鐘，m/z 574.3 (M+H)。HPLC 1^=7.435 分鐘（81111〜6(：18)，97.5%純度，與 11.823 分鐘 (Gemini Cl 8) ’ 100%純度。 155366.doc •525· .0 .0201124403
2-(4-氟苯基）_5_(5_(異丁基胺甲醯基嗎福啉_2_基）乙 氧基）笨基）-N-曱基笨并呋喃_3_羧醯胺，TFA 於2達蘭小玻瓶中，添加2(4氟苯基）·5(2_羥基_5 (異丁 基胺甲醯基）苯基）-Ν·曱基苯并呋喃_3_羧醯胺（46.〇毫克， 0.1毫莫耳）、DMF (2毫升）、4 〇當量（6〇微升，〇 400毫莫 耳）DBU、1，8-二氮雙環并[54〇]十一 _7烯（〇4毫莫耳）及 4.0虽量之2·(2-溴基乙基）嗎福啉_4_羧酸第三丁酯（236毫 克，0.400毫莫耳）^將小玻瓶加蓋，並將反應混合物在 85 C下加熱十八小時。使粗產物純化，使用Shiinadzu製備 型HPLC，採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑a為丨〇%乙 如/90/。水/〇.1%二氟醋酸，而溶劑]3為1〇%水/9〇。/。乙腈/〇1% 三氟醋酸，使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管 柱，在20-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 20分鐘，伴隨著10分鐘保持》在迴轉式蒸發器上移除溶劑 混合物，並使所形成之白色固體（192毫克）溶於含有2〇〇微 升二氟醋酸之2毫升二氣乙烷中。將酸混合物攪拌6〇分 鐘。然後移除揮發性物質，再一次重複此方法，獲得2〇毫 克（29%產帛，2個步驟）2_(4_氟苯基）·5_(5_(異丁基胺甲酿 基）-2-(2-(嗎福啉-2-基）乙氧基）苯基）_Ν_曱基苯并呋喃_3羧 I55366.doc -526- 201124403 醯胺，TFA，為白色固體。NMR光譜係於室溫下使用 Bruker DRX400光譜儀記錄。LC/MS數據係於Shimadzu分 析LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 得，使用下列條件組合：PHENOMENEX®Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘 内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。HPLC 純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下 測定，利用冒316^8\111〇代（：18 3.5微米4.6><150毫米管柱， 採用水/乙腈/0.1%三氟醋酸，使用10-100% B之梯度液 (B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈）’於10 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5 微米 4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用10-100% B之梯度液（B=950/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升 / 分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.87 (m, 3H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.31 (d, J=9.54 Hz, 2H)，3.95-4.11 (m，3H)，4.23-4.31 (m，1H)，4.35 (寬廣 s.， 155366.doc -527· 201124403 1H), 7.08 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.66 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.54 (t5 J=5.65 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.91 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.98-8.07 (m, 3H). LCMS m/z 574.5 (M+H)，Rt=2.390分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=6.870 分鐘 ’ 99.3%純度’與（XBridge 苯基C18) 1^=10.973分鐘，99.2%純度。 2-(2-溴基乙基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁醋 於25毫升圓底燒瓶中，添加2-(嗎福淋_2_基）乙醇（1〇〇毫 克，0.762毫莫耳）、DCM (1毫升）及三乙胺（0.106毫升， 0.762毫莫耳）。然後’經由注射器逐滴添加dcm (1毫升） 中之二碳酸二-第三-丁酯（0.177毫升，0.762毫莫耳）。將混 合物在室溫及氮氣下授拌3小時。移除揮發性物質，且 NMR係取自無色油（176毫克’ 100%產率，96%純度）。ιΗ NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s，9H)，1.47-1.61 (m，2Η), 2.83 (寬廣 s·，1Η)，3.28-3.42 (m，3Η)，3·4ό (q J=6.10 Hz, 2H), 3.68 (d, J=11.29 Hz, 1H), 3.76 (d, 1=10.38 Hz，2H)，4.45 (t，J=5.04 Hz, 1H)。 於25毫升圓底燒瓶中，在〇°C下，添加2_(2_羥乙基）嗎福 啉-4-羧酸第三-丁酯（0.176克，〇·762毫莫耳）、DCM (4毫 升）、1H-咪唑（〇_1〇4克，1.524毫莫耳）、全溴曱烷（〇 379 克，1.143毫莫耳）及三苯膦（〇19〇克，〇 723毫莫耳將混 合物攪拌過夜，慢慢地達到室溫。將黃色溶液以5〇毫升 DCM進一步稀釋，以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 155366.doc •528- 201124403 過石夕膠充填柱’並移除溶 NMR (400 MHz, DMSO-J=6.86 Hz, 1H), 2.56-2.66 及過濾。然後，使粗產物推送經 劑，而得213毫克淡黃色油β ιΗ d6) δ ppm 1.40 (s，9H)，1.94 (q， (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 1H) 3 . f h 3·35'3·47 (m, 4H), 3.50-3.61 加，出），3.68(寬廣3.，1取3.74_3 86 (111，2印。
5-(2-(2-(二甲胺基）乙氧基）_5_(1_苯基環丙基胺甲酿基）笨 基）-2-(4-氟苯基）-N_甲基苯并呋喃_3•羧醯胺，tfa 於小微波玻瓶中，添加2·(4-氟苯基）_5_(2_羥基_5(1_苯 基環丙基胺曱醯基）苯基）-Ν-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺（11 3 毫克，0.022毫莫耳）（得自甲氧基先質使用三溴化硼_硫化 曱烧複合物之脫曱基作用（1,2-二氣乙烷，9(rc))、二氧陸 圜（2毫升）、三苯膦（1〇5毫克，0.400毫莫耳）、2·(二甲胺 基）乙醇（0.〇25毫升’ 〇.25〇毫莫耳）及偶氛二叛酸二.第三_ 丁自^(69.1¾克’ 0.300毫莫耳將小玻瓶捲曲封合，並使 反應混合物於BIOTAGE®引發器中接受微波加熱（14〇。〇)， 歷經20分鐘。在氮氣流下移除溶劑，使粗產物溶於2毫升 乙腈中，及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙猜/ 水/三氟醋酸，其中溶劑A為10%乙腈/90°/。水/〇」％三氣醋 155366.doc -529- 201124403 酸，而溶劑B為10。/。水/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用
Sunfire 5微米C18 19x150毫米管柱，在2〇_1〇〇% b之梯度 液及20毫升/分鐘之流率下’歷經2〇分鐘，伴隨著5分鐘保 持。移除溶劑，而得14.5毫克（90°/。產率）5-(2-(2-(二曱胺 基）乙氧基）-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）_2_(4_氟苯基）-N-甲基苯并吱喃-3-羧醢胺，TFA鹽，為白色固體。LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+) 上’在220毫微米下獲付，使用下列條件組合：gunfire 5 微米C18，4·6χ50毫米管柱，使用〇_1〇〇。/〇 B之梯度液 (B=900/〇 HPLC級甲醇/0.1% TFA/10% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1% TFA/10% HPLC級甲醇），於4分鐘内，伴 隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使 用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測定，利 用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/ 乙腈/0.1%三氟醋酸’使用1〇_1〇〇% B之梯度液（B=950/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0· 1。/〇三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1 〇分鐘 内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後， HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用shimadzu 分析LC，利用Gemini C18 3.0微米4,6x150毫米管柱，採 用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用ι〇·100% b之梯度液 (B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），於 10分鐘内’伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 155366.doc •530· 201124403 NMR光譜係於室溫下使用Bruker DRX400光譜儀記錄。化 學位移係以相對於所使用經氘化溶劑之ppm報告。偶合常 數係以赫兹報告。吸收峰多重性係使用下列縮寫報告：s (單峰）’ d (二重峰），dd (二重峰之二重峰），t (三重峰）， m (多重峰）’卜（寬廣）。iH NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.22-1.27 (m，2Η)，1.28-1.33 (m，2Η)，2.70 (s，6Η)， 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=4.02, 2.01 Hz, 2H), 8.03-8.10 (m5 2H), 8.28 (s, 1H). LCMS m/z 592.4 (M+H)，Rt=2.〇65 分鐘。HPLC Rt=7.025 分鐘（Sunfire 度0
5-(2-(2-(二曱胺基）乙氧基(吡啶_2_基）環丙基胺甲醯 基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺，TFA
LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Sunfire 5微米C18，4.6x50毫米管柱，使用〇·1〇〇% B之梯 155366.doc •531 · 201124403
度液（B=90% HPLC級甲醇/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級 水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級甲 醇），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在〇·8毫升/分鐘之速 率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters SunHre C18 3.5微米 4·6χ150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1 %三氟醋酸，使用ι〇_ 100% B之梯度液（B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5〇/0 HPLC級水）、（A=95〇/〇 HPLC 級水/0·”/〇三氟醋酸/5% HPLC 級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認’使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3.0微米4.6x150毫米管柱’採用水/甲醇/10 碳酸氫 敍，使用10-100〇/〇 B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（a=95°/。HPLC級水/10 mM碳酸 氫敍/5。/。HPLC級曱醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保 持’在1毫升/分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.32-1.37 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.31 (dd, J=6.90, 5.65 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.86 (td, J=7.78, 1.51 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.97 (d, J=l.〇〇 Hz, 1H), 7.99-8.09 (m, 3H), 8.54 (d, J=4.27 Hz，1H)，9.07 (s，1H)· LCMS Rt=2.412分鐘，m/z 593.4 (]^+11)。册1^1^=5.185分鐘（31111如（：18)，96.4%純 155366.doc -532- 201124403 度，與11.558分鐘（Gemini Cl 8)，98.2%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-曱氧基-5-(l-〇比啶-2-基）環丙基胺曱醯 基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX®Lunal0微米C18，3.0χ50毫米管柱，使用 0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級甲醇/0.1%三氟醋酸 /10% HPLC級水）、（A=90°/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級曱醇），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在5毫升/ 分鐘之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254 毫微米及256毫微米下測定，利用Waters SunHre C1 8 3.5微 米4.6x1 50毫米管柱，採用水/乙腈/0.1%三氟醋酸，使用 10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/ 5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及 管柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用PHENOMENEX® Gemini C1 8 3.0微米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級曱 155366.doc - 533 · 201124403 醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/ 10 mM碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC級曱醇），於l〇分鐘内，伴隨著 10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.40 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.78, 5.52 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.91 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.93-8.02 (m, 4H), 8.45 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.49 (d, J=4.27 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H). LCMS Rt=2.557 分鐘，m/z 536.10 (M+H)。HPLC 1^=6.683 分鐘（81111行代（：18)，96.3%純度，與 11.493 分鐘 (〇611^1^(：18)，99.5%純度。
2-(4-氟苯基）_5_(2_羥基_5_(1_(吡啶_2_基）環丙基胺甲醯基） 苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺 於裝有回流冷凝管之1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加244-1 苯基）-5-(2-甲氧基-5-(1-(吡啶_2_基）環丙基胺曱醯基）苯 基）-N-曱基苯并呋喃_3-羧醯胺（4〇〇毫克，0.747毫莫耳）、 DCE (42毫升）及三溴化硼-硫化曱烧複合物（1868毫克， 5.97毫莫耳）。將溶液置於氮氣下，並在90。(：下攪拌過夜。 使反應混合物冷卻至室溫，以甲醇使反應淬滅，及蒸發至 155366.doc •534- 201124403 接近乾涸。使混合物溶於10毫升曱醇中，並純化，使用 Shimadzu製備型HPLC，採用曱醇/水/Ο·1〇/0三氟醋酸，其中 溶劑Α為10%曱醇/90°/。水/〇. 1 %三氟醋酸，而溶劑β為丨〇% 水/90% 曱醇/0.1〇/〇 三氟醋酸’使用 phenomENEX® Luna 10 微米C18 30x 100毫米管柱’在40-100% B之梯度液及4〇毫 升/分鐘之流率下’歷經10分鐘，伴隨著5分鐘保持。蒸發 溶劑，獲得234毫克（60%產率）2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5- (1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基甲基笨并吱鳴_3_ 羧醯胺，為白色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微求下獲 得’使用下列條件組合：8\111^65微米（1；18，4.6><50毫米 管柱’使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級曱醇/〇」〇/〇 三氟醋酸/10°/。HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟 醋酸/10% HPLC級甲醇），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持， 在4毫升/分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.25-1.31 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3H), 6.91 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=6.90, 5.40 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 5H), 7.79 (dd, J=8.41, 2.13 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H), 8.39-8.45 (m, 1H), 8.49 (寬廣 s.，1H). LCMS Rt=l.495分鐘，m/z 522.33 (M+H)， 94%純度。 155366.doc -535- 201124403
2-(4·敦苯基）_5_(2·(2_ — 氧基本基環丙基胺甲醯 基）笨基）·Ν甲基苯并味喃·3·缓醯胺 於傾帽玻瓶中’添加DMF(1.3毫升）中之2·(4_氟苯基）_ (2-經基-5-(1-苯基環丙基胺甲酿基）苯基）善甲基苯并咬 喘-3-叛《(19.5毫克，G()37毫莫耳）、（2溴基乙氧基X第 二·丁基）二甲基錢㈣24毫升，0.112毫莫耳）及DBU (1，8_二氮雙環并[5.4.G]十—'7·烯，G.G23毫升，〇.150毫莫 耳卜將小玻瓶加蓋，並在8G。口„18小時。於氮氣流 下移除 DMF，而得 54?« 叩付3 (2·(2_(第二丁基二甲基矽烷基氧基） 乙氧基）-5-(1-苯基環丙基胺甲酿基）苯基）_2_(4·氣苯基）_ν· 曱基笨并呋喃-3-羧醯胺，為黃褐色油。然後，於混合物中 添加1.3毫升四氫呋喃，伴隨著2當量之lM HQ (〇 〇75毫 升〇·075毫莫耳）。將溶液在室溫下授拌1小時。將反應混 合物轉移至分液漏斗，以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉、鹽 水相繼洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。過濾產物混合物，且 蒸發溶劑。使粗產物溶於1>8毫升乙腈與2〇〇微升DMF中， 並純化，使用Shimadzu製備型HPLC ,採用乙腈/水/三氟醋 酸’其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑 B為10%水/90%乙腈/〇」％三氟醋酸，使用Sunfire C18 155366.doc •536· 201124403 19x150毫米管柱，在20-100% B之梯度液及20毫升/分鐘之 流率下，歷經20分鐘，伴隨著5分鐘保持。於溶劑蒸發 後’獲得15_2毫克2-(4-氟苯基）-5-(2-(2-羥乙氧基）-5-(1-苯 基環丙基胺甲醯基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺（70% 產率，2個步驟）。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：Sunfire 5微米C18，4.6x50毫米管柱， 使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級甲醇/0.1%三氟醋 酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸 /10% HPLC級甲醇），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4 毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC， 在254毫微米及256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4·6χ 150毫米管柱，採用水/乙腈/o.i〇/。三氟醋酸， 使用10-100% Β之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋 酸/5°/。HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5〇/〇 HPLC級乙腈）’於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在丨毫升 /分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管 柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用Gemini C18 3.0微 米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用 10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級甲醇/1〇 碳酸氫銨 /50/。HPLC 級水）、（a=95% HPLC 級水/10 碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC級甲醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在丨毫 升/分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.20-1.27 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 3H), 155366.doc • 537- 201124403 3.75-3.83 (m, 3H), 4.10 (t, J=4.89 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H)，7.16-7.25 (m，4H)，7.29-7.35 (m，2H)，7.43 (d，J=4.27 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.87 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.26 Hz，1H), 8_02 (s，1H)，8.11-8.18 (m，2H)， 8.25 (s，1H). LCMS Rt=2.671分鐘，m/z 565.3 (M+H)。 HPLC Rt=9.454分鐘（Sunfire C18)，95.0%純度，與 11.611 分鐘（Gemini Cl8)，99.7%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(2-(2-羥乙氧基）-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺 甲醯基）苯基）-N-甲基苯并吱喃-3-叛醯胺
LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使用 〇-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/〇·ΐ%三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HpLC 級乙腈）’於4分鐘内，伴隨著丨分鐘保持，在〇 8毫升/分鐘 之速率下。HPLC純度係使用shimadzu分析LC，在254毫微 米及256毫微米下測定’利用waters Sunfire C18 3.5毫米 4.6><150毫米管柱，採用水/乙腈/〇1%三氟醋酸，使用1〇_ 100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% 155366.doc - 538 - 201124403 HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC 級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5微米4.6x1 50毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨， 使用10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫 銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持， 在1毫升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.23-1.29 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 2.91 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.80 (t, J=4.77 Hz, 2H), 4.13 (t, J=4.89 Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.93 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8-Π-8.18 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H). LCMS m/z 566.4 (M+H)，Rt=2.038 分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=5.916分鐘，100%純度，與（XBridge 笨基 C18) Rt= 10.474分鐘，100%純度。
5·(2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）苯 155366.doc •539· 201124403 基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃·3·羧醯胺 於小螺帽玻瓶中，添加DMF (2毫升）中之2_(4_氟苯基）_ 5-(2-羥基-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）_Ν甲基苯并呋 喃-3-羧醯胺（15.6毫克，0.030毫莫耳）、2-溴乙醯胺（41.4毫 克，0.300毫莫耳）及DBU (1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯，0.060毫升’（Μ〇0毫莫耳卜將小玻瓶加蓋，並在75t： 下振盪過夜。使粗製反應混合物冷卻，蒸發，溶於2毫升 乙腈中’及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/ 水/二敗醋酸’其中溶劑A為1 〇〇/。乙腈/9〇%水/〇. 1 %三氟醋 酸’而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用 XTERRA®C18 19x100毫米管柱，在25-100% B之梯度液及
25毫升/分鐘之流率下，歷經12分鐘，伴隨著8分鐘保持。 使溶劑蒸發過夜’獲得9.9毫克（54.9%產率）羧醯胺，為白 色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS® 平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組 合：81111以6 5微米（：18,4.6><50毫米營柱，使用〇-1〇〇%8 之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級 水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/l〇〇/0 HPLC級乙 腈），於4分鐘内，伴隨著丨分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定，利用"Waters Sunf*ire C18 3.5微米 4.6x1 50毫米管柱，採用水/乙腈/〇」〇/。三氟醋酸，使用ι〇· 100% Β之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1 %三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95°/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 155366.doc •540· 201124403 級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用Shimadzu分析LC，利用 Gemini C1 8 3 ·0微米 4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/1〇 mM碳酸氫銨，使用1 〇 _ 100% B之梯度液（B=95〇/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.21-1.26 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 2H), 2.87-2.92 (m5 3H), 4.47 (s, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.09-8.20 (m, 3H), 8.29 (s，1H). LCMS Rt=2.522 分鐘，m/z 578.3 (M+H)。HPLC 1^=8.693 分鐘（811!1^6(^18)’91.〇%純度，與 11.423 分鐘 (Gemini Cl 8)，92%純度。
5-(2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(1-(吡啶_2-基）環丙基胺甲醯 基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基笨并吱痛_3_缓酿胺 LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： 155366.doc •541 · 201124403 PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使用 〇_ 100。/。B之梯度液（b=90% HPLC級乙腈/(U%三氟醋酸/1〇0/〇
HPLC級水）、（A=90o/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% hplC 級乙赌）’於4分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在〇. 8毫升/分鐘 之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微 米及256毫微米下測定，利用\\^6^81111行代（1：18 3.5微米 4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1 %三氟醋酸，使用ι〇· 100% B之梯度液（B=95°/〇 HPLC級乙腈/0.1%三敗醋酸/5% HPLCM.7X)' (A=95% HPLC^. /〇. 1 % =. ^ gA /5% HPLC 級乙腈）’於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用 Shimadzu分析 LC ’ 利用 PHENOMENEX® Gemini C18 3.0微米4.6x150毫米管柱’採用水/曱醇/1〇 mM碳酸氫 錄，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級曱醇），於10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保 持，在1毫升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.25-1.37 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H)，4.49 (s，2H)，6.51 (寬廣 s_，1H)，6.79 (寬廣 s.，1H)， 7.10 (d，J=8.78 Hz，1H)，7.17-7.27 (m，3H)，7.52-7.66 (m， 4H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.94 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.08-8.18 (m, 2H), 8.50 (d, J=4.27 Hz, 1H)，8.91 (寬廣 s.，1H). LCMS Rt=2.578 分鐘，m/z 580.3 (M+2H)。HPLC Rt=9.368 分鐘（Sunfire I55366.doc •542- 201124403 C18) ’ 96.0%純度’與 10.756分鐘（Gemini C18)，97.9%純 度0
5-(2-(2-胺基乙氧基）-5-( 1-苯基環丙基胺甲醯基）笨基）_2_ (4-氟苯基）-N-曱基苯并吱喃_3-幾酿胺，TFA 於2達蘭小玻瓶中’添加3毫升DMF中之2-(4-氟苯基）-5-(2-羥基-5-(1-苯基環丙基胺曱醯基）笨基）_N_甲基笨并呋喃_ 3-羧醯胺（40.2毫克，0.078毫莫耳），伴隨著3當量之2-(2-溴基乙基）異峋哚琳-1,3-二酮（58.8毫克，0.232毫莫耳）與4 當量之DBU (1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯，〇_〇46毫 升’ 0.308毫莫耳）。將小玻瓶加蓋’並在75 下振蘯過 夜。使粗製反應混合物蒸發，溶於2毫升乙腈中，及純 化’使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/0.1%三氟醋 酸，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1 〇/〇三氟醋酸，而溶劑 6為1〇%水/9〇%乙腈/〇.1%三氟醋酸，使用乂丁£尺尺八@(：18 19x100毫米管柱，在25-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之 流率下’歷經12分鐘，伴隨著8分鐘保持。蒸發溶劑，產 生10.7毫克鄰苯二甲醯亞胺中間物，為白色固體eLC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+) 上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合：sunfire 5 微米C18 ’ 4.6x50毫米管枉，使用0-100% b之梯度液（b = 155366.doc • 543- 201124403 90% HPLC級甲醇/0.1%三氣醋酸/1〇% HpLC級水）、 (A=90o/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇% HpLC級甲醇），於4 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 1^148 111/2 694.4 (^1+11)’1^=3.128分鐘，93.7%純度。於 小螺帽玻瓶中，添加2毫升曱醇與無水肼（〇 78〇微升， 0.025毫莫耳）中之鄰苯二甲醯亞胺中間物，二 酮基異啕哚啉-2-基）乙氧基）-5-(1-苯基環_丙基胺甲醯基）笨 基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺（1〇 7毫克， 0.015毫莫耳）。將小玻瓶放置在預先達成平衡之經設定至 7 5 C油浴中’並使 >谷液回流9 0分鐘。使產物冷卻至室溫， 且蒸發溶劑。將所形成之油以1 〇毫升DCM稀釋，以1毫升 0.5M NaOH洗蘇’及萃取。蒸發溶劑，並使粗產物溶於1 8 毫升乙赌與200微升DMF中，及純化，使用shimadzu製備 型HPLC ’採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑a為1〇%乙 腈/90°/〇水/0.1 %三氟醋酸’而溶劑b為10%水/90%乙腈/0.1% 三氟醋酸，使用Sunfire C18 19x150毫米管柱，在20-100% B之梯度液及20毫升/分鐘之流率下，歷經20分鐘，伴隨著 5分鐘保持。蒸發溶劑，獲得7.0毫克（14%產率，2個步驟） 5-(2-(2-胺基乙氧基）-5-(1-苯基環丙基胺甲醯基）苯基）_2_ (4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺，TFA，為白色固 體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Sunfire 5微米C18，4.6x50毫米管柱，使用0-100% B之梯 度液（B=90% HPLC級曱醇/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級 155366.doc • 544· 201124403 水）、（A=90% HPLC級水/0.1〇/〇三氟醋酸/10% HPLC級甲 醇）’於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持’在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米 斗^^❻毫米管柱^采用水/乙腈/⑴以三氟醋酸^吏用… 100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5〇/〇 HPLC級水）、（A=950/〇 HPLC級水/0.1〇/〇三氟醋酸/5〇/0 hplc
級乙腈），於10分鐘内’伴隨著1〇分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認’使用Shimadzu分析LC，利用 Gemini C1 8 3 ·0微米 4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用ιοί 00% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳 酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在丨毫 升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.21-1.27 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.39 (t, J=4.77 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.02 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.49-7.60 (m, 2H)，7.62 (寬廣 s·, 1H)，7.87 (dd，J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 3H), 8.07 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H)· LCMS Rt=2.023 分鐘，m/z 564.3 (M+H)。HPLC 1^=6.931分鐘（8111^代（：18)，100%純度，與 1 1.423 分鐘 (Gemini Cl 8)，98.9%純度。 155366.doc •545· 201124403 NH2
5-(2-(2-胺基乙氧基）-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醯基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺，2TFA LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使用 0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90o/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC 級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘 之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微 米及256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米 4.6χ 150毫米管柱，採用水/乙腈/〇_1 %三氟醋酸，使用ΙΟ-ΐ 00% B之梯度液 （B=95% HPLC級乙腈/0.1%三 氟醋酸/5% HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/0.1% 三氟醋酸/5% HPLC 級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用 Shimadzu 分析 LC，到用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5微米4.6 xl 50毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨， 使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級水）、（A=95°/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫銨 155366.doc -546- 201124403 /5% HPLC級甲醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持在i 毫升 / 分鐘之速率下。iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.23-1.33 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.41 (t, J=5.14 Hz, 2H), 4.40 (t, J=5.14 Hz, 2H), 6.58 (寬廣 s.，2H)，7.01-7.11 (m，1H)，7.16-7.29 (m, 3H), 7.46 (d， J=8.03 Hz, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H), 7.93 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.98-8.05 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H). LCMS m/z 565.4 (M+H) » Rt=1.628 分鐘。册1^(81111【^(：18)1^=5.048分鐘，99.9°/()純度，與 (XBridge 苯基 C18)Rt=10.531 分鐘，loo% 純度。 5-溴基-2,4-二甲氧基_N-(l-(吡啶-2-基）環丙基）苯曱醯胺 於250宅升圓底燒瓶中，添加氣仿（6〇毫升），伴隨著2,4· 一曱氧基笨曱酸（2.0克，10.98毫莫耳）。使溶液冷卻至 0°C，並逐滴添加溴（0.566毫升，1〇_98毫莫耳），歷經5分 鐘。使溶液溫熱至室溫’且擾拌過夜。將所形成之固體過 濾’以冷氯仿洗滌’及在真空下乾燥，而得2 49克（86毫 莫耳，78%產率）5-溴基-2,4-二曱氧基苯曱酸，為黃色固 體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX®Luna 3微米 C18，2x30毫米管柱，使用 〇_ 100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/〇_ι%三氟醋酸/ι〇〇/〇 HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/〇· 1 〇/0三敗醋酸/1 〇〇/〇 hplc 級乙腈）’於2分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在1. 〇毫升/分鐘 之速率下。1H NMR (400 ’MHz，DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 155366.doc -547- 201124403 3H), 3.95 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H). LCMS Rt= 1.453分鐘，m/z 262.99 (M+H)，93%純度。 於2達蘭小玻瓶中，添加5_溴基_2,4_二曱氧基苯甲酸 (1.044克’4毫莫耳）、1)^^(48.2毫升）、队>1-二異丙基乙 胺（2.79毫升，l6.00毫莫耳）、1_(吡啶_2_基）環丙胺’2HC1 (〇.911克’4.40毫莫耳）及最後11八11；(六氟磷酸（¥)2-(311-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-l，l，3,3-四甲基異錁，6.08 克’ 16.00毫莫耳）^將小玻瓶加蓋，並在室溫下振盪丨6小 時。將粗製反應混合物以1 〇毫升DCM稀釋，以5毫升1Μ HC1洗務’萃取’以20毫升鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水乾 燥。使溶液推送經過石夕膠充填柱，並蒸發至乾涸。以2〇毫 升乙醚研製，獲得1.6克5-溴基-2,4-二甲氧基-^[-(1-(吡啶-2-基）環丙基）苯甲醯胺，為黃褐色固體（76%產率）。ιΗ NMR(400 MHz，THF-d8)Sppml.22-1.32 (m，2H)，1.59-1.67 (m，2H)，3·94 (s，3H)，4.02 (s，3H)，6.72 (s，1H)，7.09 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.62 (td, J=7.72, 1.88 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)，8.39-8.52 (m，2H). LCMS Rt=2.162分 鐘 ’ m/z 3 79.2 (M+2H)，96%純度。
5-溴基-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸 LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： \^加381111仏65微米(：18,4.6\30毫米管柱，使用（)_1()〇% B之梯度液（B—90/> HPLC級甲醇/0.1%三敦醋酸/1〇% hplc 級水）、（A-90 A HPLC級水/0· 1 %三氟醋酸〇% hplc級甲 155366.doc -548- 201124403 醇），於2分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。黃色固體，63.5%產率。[0^3 1^=1.545分鐘，111/；2 246.99 (M+H) ’ 90%純度。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.44 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)，12.72 (寬廣 s., 1H)。
5-溴基-2-曱氧基-4-曱基-N-(l-〇比咬-2-基）環丙基）苯曱酿胺 LC/MS數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上’在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： PHENOMENEX®Luna3微米C18，2.0χ50毫米管柱，使用 0-100%8之梯度液（6=90%册!^級乙腈/〇.1%三氟醋酸 /10% HPLC 級水）、（A=90°/〇 HPLC 級水/0.1% 三氟醋酸/10〇/〇 HPLC級乙腈）’於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在〇·8毫升 /分鐘之速率下。黃褐色固體，68%產率，1 〇〇%純度。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.42 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (dd, J=6.90, 5.90 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.97 (td, J=7.78, 1.76 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)· LCMS Rt=3 ·525 分鐘，m/z 362·88 (M+H)，98%純度。 4-羥基-2-甲氧基苯甲酸曱酯 於250毫升錐形瓶中，添加4-胺基-2-曱氧基苯曱酸曱酯 (7.5克，41.4毫莫耳）與25%硫酸溶液（40毫升，188毫莫 耳）。使溶液冷卻至0°C，並逐滴添加飽和亞硝酸納溶液 (4.29克’ 62.2毫莫耳）。將橘色混合物攪拌15分鐘.然 155366.doc -549- 201124403 後，將所形成之重氮溶液極慢地倒入含有5〇〇毫升3%硫酸 之1升燒瓶中。將溶液攪拌5分鐘，接著轉移至分液漏斗。 將反應混合物以150毫升DCM稀釋，萃取，以硫酸鎂脫水 乾燥，及濃縮成紅色固體。以己烷研製所形成之固體，而 知5.71克所要之酚，為紅色粉末（73%產率）。LC/MS數據係 於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得’使用下列條件組合：Waters sunfire 5 微米（：18，4.6><30毫米管柱，使用〇_1〇〇%8之梯度液（8 = 90〇/〇册1^級曱醇/0.1〇/〇三氟醋酸/10〇/〇11?1^級水）、（八= 90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇。/。HPLC級甲醇），於2分 鐘内’伴隨著1分鐘保持’在4毫升/分鐘之速率下^ ljj NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.67-3.72 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.39 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.13 Hz, 1H)，7.59 (d，J=8.66 Hz, 1H). LCMS Rt=1.070分鐘，m/z 183.09 (M+H)，96°/。純度。 4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-溴基-2-曱氧基苯曱酸甲酯 於密封管中，添加2-溴乙醯胺（2.272克，16.47毫莫耳）、 DMF (50毫升）、碳酸铯（7.15克，21.96毫莫耳）及4-羥基-2-曱氧基苯曱酸甲酯（1.00克，5.49毫莫耳）。將管件密封， 並在85 °C下加熱16小時。將反應混合物以DCM稀釋，以10 毫升1M HC1、水及鹽水相繼洗滌。使溶液以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，及移除溶劑，而得1.2克4-(2-胺基-2-酮乙氧 基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯（78%產率），為黃色粉末。LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+) 155366.doc -550- 201124403 上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合：Waters 5111^1^5微米<：18,4.6\30毫米管柱，使用（)_1〇〇%8之梯 度液（B=90o/〇 HPLC級甲醇/〇」〇/〇三氟醋酸/1〇0/。HpLc級 水）、（A=90o/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/1〇0/〇 HpLC級甲 醇），於2分鐘内，伴隨著丨分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。1H NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 3.71-3.76 (m，3H)， 3.80-3.84 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.56 (dd, J=8.66, 2.38 Hz, 1H)，6.65 (d，J=2_26 Hz，1H)，6.77 (寬廣 s_，ih)，6.92 (寬廣 s.，1H)，7.75 (d，J=8.78 Hz，1H). LCMS Rt=1.385分鐘，m/z 240.2 (M+H)，92%純度。 於250毫升圓底燒瓶中，添加4_(2_胺基_2_酮乙氧基）_2_ 甲氧基苯甲酸甲酯（丨.2克，5.14毫莫耳）與氣仿（4〇毫升）。 將混合物放置在氮大氣下，並冷卻至〇〇c。逐滴添加溴 (0.263毫升，5.14毫莫耳）（在3毫升氯仿中），且使溶液溫 熱至室溫過夜。使橘色固體以冰浴冷卻，過濾，以冷氣 仿，然後以乙醚相繼洗滌。使產物在真空下乾燥獲得 1.7克（91%產率）‘(2-胺基-2-酮乙氧基）_5_溴基曱氧基 苯甲酸曱酯，為橘色固體。LC/MS數據係KShimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 付使用下列條件組合：Waters Sunfire 5微米C18， 4_6><30毫米管柱，使用0-100¼ B之梯度液（B = 9〇Q/0 HPLC級 曱醇/0.1%三氟醋酸/1〇% hplc級水）、（a=90% HPLC級水 /0.1%二氟醋酸/10% HPLC級甲醇），於2分鐘内，伴隨著^ 分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz， 155366.doc •551 · 201124403 THF-d8) δ ppm 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.76 (s，1H), 7.10 (寬廣 s.，2H)，7.96 (s，1H). LCMS Rt=1.793分 鐘，m/z 319.1 (M+H)，90%純度。 5-(2,4-二甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醯基）苯基）_2_ (4-氟苯基）-N-曱基笨并吱β南·3-叛醯胺 於微波小玻瓶中’添加5-溴基-2,4-二甲氧基-Ν-( 2-基）環丙基）苯曱醯胺（41.5毫克，0.110毫莫耳）、2-(4-氣 苯基）-Ν-甲基- 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍園-2-基）苯 并吱喃-3-叛醯胺（3 9.5毫克，0.1毫莫耳）、二氧陸圜（2. 〇〇毫 升）、水（0.200毫升）、二環己基（2，，6，_二甲氧基聯苯_2_基） 膦（S-Phos，8.21毫克，〇·〇2〇毫莫耳）、三鹽基性磷酸鉀（85 毫克’ 0.4〇0毫莫耳）及醋酸鈀（Π) (4·49毫克，0.020毫莫 耳）。移除溶劑’並使粗製反應混合物溶於2毫升乙腈中， 及純化’使用Shimadzu製備型HPLC ’採用乙腈/水/三氟醋 酸’其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑 B為1〇〇/。水/90%乙腈/〇 1%三氟醋酸，使用Waters Sunfire 3.5微米C18 4.6x150毫米管柱，在20-100% B之梯度液及25 毫升/分鐘之流率下’歷經2〇分鐘，伴隨著1〇分鐘保持。 蒸發/谷劑’獲得18· 1毫克（30.4%產率）所要之p比咬基缓酿 胺’為黃色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHEN〇MENEX®Luna 10微米C18， 3·〇Χ50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級 甲醇/0.1%三氟醋酸/1〇% HplC級水）、（A=90o/〇 HPLC級水/ ]55366.doc •552· 201124403
〇·1%三氟醋酸/10% HPLC級曱醇），於4分鐘内，伴隨著} 分鐘保持’在5毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 Shimadzu分析LC ’在254毫微米及256毫微米下測定，利用 Waters SUnfire Cl8 3.5微米4·6χ15〇毫米管柱，採用水/乙 腈/0.1。/。三氟醋酸，使用1〇_1〇〇% Β之梯度液（B = 95〇/〇 hplC 級乙腈/0.1。/。三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水 /0.1¼三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10 分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用 卩11£]^〇]\^仙又@〇6111丨11丨（：18 3.0微米4.6><150毫米管柱，採 用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用l〇-l〇〇〇/0 b之梯度液 (B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級甲醇），於 10分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 !H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.26-1.37 (m, 2H), I. 60-1.67 (m, 2H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.68 (td, J=7.72, 1.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 8.47 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H). LCMS m/z 566.2 (M+H)，Rt=2.608 分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=6.816分鐘，93.9%純度，與（Gemini C18) Rt= II. 676分鐘，95.8%純度。 2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基-2-曱基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基 155366.doc - 553 - 201124403 胺曱醯基）苯基）·Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 替代合成法.於密封管中，添加5_溴基-2-曱氧基-4_甲 基-Ν-(Μρ比啶-2-基）環丙基）笨甲酿胺（1 9024克，5.27毫莫 耳）、二氧陸園（70毫升）、2-(4-氟苯基）-Ν-曱基-5-(4,4,5，5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯并呋喃-3-羧醯胺（2.529 克’6.40毫莫耳）、碳酸铯（2 57克，79〇毫莫耳）、水（14〇〇 毫升）及最後肆（三苯膦）鈀（〇) (0 304克，0 263毫莫耳）。將 容器密封’並在85°C下’於油浴中加熱16小時。使混合物 冷卻至室溫’以20毫升DCM稀釋，且推送經過CELITE®填 充柱。使所形成之暗色溶液濃縮成灰色油。於此殘留物 中，添加20毫升〇.5N HC1，接著為20毫升水。使燒瓶在冰 浴中冷卻30分鐘，並藉過濾收集所形成之固體，且以1〇毫 升水洗滌，及在真空下乾燥》使粗產物溶於1:丨醋酸乙酯/ 己烷中’並推送經過矽膠充填柱。移除溶劑，獲得丨65克 產物，為淡黃褐色固體。 4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基） 苯并呋喃-5-基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯 於封官中’添加4-(2-胺基-2 -酮乙氧基）_5_溴基_2_甲氧 基笨甲酸甲酯（3 18毫克’ 1.0毫莫耳）、二氧陸圜（3〇毫 升）、水（6.00毫升）、2-(4-氟苯基）·Ν-甲基·5_(4,4,55•四甲 基-1,3,2-一氧测伍園-2-基）苯并吱喃-3-竣酿胺（593毫克， 1.500毫莫耳）、碳酸铯（489毫克，1.500毫莫耳）及肆（三苯 鱗）叙（0) (23.11毫克’ 0.020毫莫耳^將容器密封，並將混 合物在85°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻，以2〇〇毫升 155366.doc •554· 201124403 DCM稀釋，以50毫升1M HCl，接著以鹽水相繼洗滌。萃 取產物，且使所形成之黃色溶液蒸發至乾涸。合併水層， 於冰浴中冷卻5分鐘，並將所形成之固體過濾，及在真空 下乾燥。然後，合併固體，且相繼以乙醚，接著以冰冷乙 腈（10毫升各）研製，獲得171.6毫克（30%產率）4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-2-甲氧基苯曱酸曱酯，為白色固體。LC/MS數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI + )上，在 220 毫微米下獲得，使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米C18，2x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液 (B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、 (A=90% HPLC級水/0.1°/。三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用臀316以81111打代〇18 3.5微米4.6><150毫米 管柱，採用水/乙腈/0_1%三氟醋酸，使用10-100% B之梯度 液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 Waters 苯基 XBridge C1 8 3.5 微米 4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫銨，使用ΙΟ-ΐ 00% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳 酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% 155366.doc -555· 201124403 HPLC級甲醇），於ίο分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持在 升/分鐘之速率下。iHNMR(4〇〇MHz，CD3〇D)Sppm3 〇4 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.71 (s3 2H), 6.85 (Sj 1H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H). LCMS m/z 507.3 (M+H)，Rt=2.635 分鐘。HpLC 以吃⑼ 分鐘（Sunfire Cl8)，i〇0%純度，與Rt=1〇 678分鐘（苯基 XBridge C18)，100%純度。 4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基） 苯并呋喃-5-基）-2-甲氧基苯甲酸 於50毫升圓底燒瓶中，添加甲醇（7毫升）與丁^^^ (7毫升） 之1:1混合物中之4-(2-胺基-2-酮乙氧基）_5-(2-(4-氟苯基）_ 3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5·基）_2_甲氧基苯甲酸甲酯 (171.6毫克，0.295毫莫耳）'然後，於此溶液中，添加4當 量之1M氫氧化鈉水溶液（1.2毫升，1 2毫莫耳）^將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並將粗產物以5〇毫升 1:1 DCM/醋酸乙酯稀釋，以1〇毫升HC1，接著以鹽水 相繼洗滌。使產物溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發 至乾涸。合併水層，在冰浴中冷卻，並將燒瓶側面上所形 成之產物過濾，及在真空下乾燥。合併固體，溶於1〇毫升 DMF中，及純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用曱醇/ 水/三氟醋酸’其中溶劑A為1〇%甲醇/9〇〇/0水/0.1%三氟醋 酸’而溶劑B為1〇〇/0水/9〇〇/0甲醇/0.1%三氟醋酸，使用 PHENOMENEX®Luna 10 微米 C18 30x100 毫米管柱，在 4〇· 155366.doc - 556- 201124403 100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經12分鐘， 伴隨著1 0分鐘保持。移除溶劑’獲得8 7毫克（60°/。產率）4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯 并呋喃-5-基）-2-甲氧基苯曱酸’為白色粉末。lc/MS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得’使用下列條件組合：waters Sunfire 5 微米Cl 8 ’ 4.6x30毫米管柱，使用〇_i〇〇% b之梯度液 (B=90% HPLC級曱醇/0.1%三氟醋酸/i〇〇/0 HPLC級水）、 (A=90% HPLC級水/0· 10/〇三氟醋酸/1〇% HPLC級曱醇），於2 分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米 管柱，採用水/乙腈/0.1%三氟醋酸，使用10_100% B之梯度 液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於10 分鐘内’伴隨著10分鐘保持’在1毫升/分鐘之速率下。然 後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用
Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C1 8 3_5微米 4.6x150毫米管柱，採用水/曱醇/1〇 碳酸氫銨，使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級甲醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC 級水）、（A=95°/。HPLC 級水/10 mM 碳酸氩銨/5% HPLC級甲醇），於1 0分鐘内，伴隨著丨〇分鐘保持，在1毫 升 / 分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 2.97 (d, J=4.52 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.97 (s, 155366.doc -557- 201124403 1H)，7.3 1 (寬廣 s·，1 Η), 7.38-7.46 (m，2H) 7 51 (寬廣 s., lH)，7.67-7.77 (m，2H)，7.92(s，lH)，7‘95(s，lH)，8.09-8.16 (m, 2H)，8.35 (d，1H)· LCMS m/z 493 00 (M+H)， Rt=1.618分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=7.i〇8分鐘，100% 純度’與（XBridge本基C18) Rt=6.383分鐘，99 3%純度。
5-(2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-4·甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙 基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）·Ν-甲基苯并咬喃_3_叛醢胺 於25毫升燒瓶中，添加4-(2-胺基-2-酮乙氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5-基）-2-曱氧基苯甲酸 (48.8毫克，0.099毫莫耳）、DMF (2毫升）、N-乙基-N-二異 丙基丙-2-胺（0.069毫升，0.396毫莫耳）、1-(吡啶-2-基）環 丙胺（19.94毫克，0.149毫莫耳）及最後HATU (六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異 錁’ 151毫克，0.396毫莫耳）。將燒瓶以隔片密封，放置在 N2下’並於至下授掉過夜β使粗產物純化，使用 Shimadzu製備型HPLC ’採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑 A為10%乙腈/90°/。水/0.1%三氟醋酸，而溶劑b為1〇%水/ 90%乙腈/0.1%二氟醋酸，使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管柱，在20-100% b之梯度液及25毫升/分鐘之 流率下，歷經22分鐘’伴隨著8分鐘保持。移除溶劑，獲 155366.doc -558· 201124403 得53.0毫克（87%產率）5-(2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醯基）笨基）_2_(4_氟苯基）-]^-曱 基苯并呋喃-3-羧醯胺，為黃色粉末。LC/MS數據係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在 220 毫微米下獲得’使用下列條件組合·· PHENOMENEX® Luna 3微米C18，2x50毫米管柱，使用0·100% 8之梯度液 (B=90% HPLC級乙腈/0」〇/〇三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、 (八=90%册1^級水/0.1%三氟醋酸/1〇〇/()1^1^(：級乙腈），於4 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在〇8毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256豪 微米下測定’利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米 管柱，採用水/乙腈/Ο·1〇/〇三氟醋酸，使用1〇_1〇〇% B之梯度 液（B = 95°/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在丨毫升/分鐘之速率下。然 後’ HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱破認，使用
Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C18 3.5 微米 4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/1〇 mM碳酸氫錄，使用1 〇_ 1〇〇% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/1() 碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC 級水）、（A=95% HPLC 級水/1〇 碳酸氫銨/5〇/〇 HPLC級甲醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在 升/分鐘之速率下。iH NMR (4〇〇 MHz，DMF-d7) δ ppm 1-46-1.53 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.96 (d, J=4.77 Hz, 3H)，4.16 (s，3H)，4.82 (s，2H)，7.04 (s，1H)，7.34 (寬廣 s·， 155366.doc -559- 201124403 1H)，7.36-7.48 (m，3H)，7.52 (寬廣 s·，1H)，7.66-7.78 (m， 3H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.03 (d, J=2.76 Hz, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 8.36 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 8.94
(s, 1H). LCMS m/z 609.5 (M+H)，Rt=2.030分鐘。HPLC (8\11^^(：18)1^=5.800分鐘，99.4%純度，與（乂81^(^6苯基 C18)Rt=9.546分鐘，99.70/〇純度。
2-(4-敗苯基）-5-(4-經基-2-曱基- 5-(1-( p比。定-2-基）環丙基胺 甲醯基）苯基）-N-甲基苯并吱喃-3-叛醯胺 於250毫升圓底燒瓶中，添加2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）-N_曱基苯 并呋喃-3-羧醯胺（1.0008克，1.821毫莫耳）與DCM (18毫 升）。將溶液放置在氮大氣下，並冷卻至〇°C❶於黃褐色混 合物中，逐滴添加1M三氣硼烷（9.10毫升，9.10毫莫耳）。 使混合物慢慢溫熱至室溫過夜。使反應混合物冷卻至 0°C，且添加100毫升冷甲醇，並將混合物攪拌30分鐘，然 後蒸發至接近乾涸。添加甲醇，接著重複蒸發，而得黃褐 色固體（82%產率）。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米C18，2x50 毫米管柱’使用0-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙 155366.doc •560· 201124403 腈/10 mM醋酸銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC 級水/10 mM醋酸銨/5% HPLC級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保 持，在0.8毫升/分鐘之速率Tc1HNMR(400 MHz，THF-d8) δ ppm 1.26-1.37 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.02 (d, J=4.02 Hz, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.78 Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.83-7.97 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.22-8.39 (m, 4H)，8·66 (寬廣 s·，1H). LCMS m/z 536.5 (M+H)， 534.4 (M-H)，Rt=3.446分鐘，90%純度。
2-(4-氟苯基）-5-(4-異丙氧基-2-甲基-5·(ι_(吡啶_2_基）環丙 基胺曱醯基）苯基）-N-曱基苯并吱喃_3_羧醯胺，TFA 於微波小玻瓶中，添加2-(4-氟苯基）-5-(4-羥基-2-曱基-5-(1-0比咬-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_N_曱基苯并呋喃_3_ 叛醢胺（16.6毫克，0.031毫莫耳）、二氧陸圜（2毫升）、三笨
(140C)，歷經20分鐘》使粗產物純化，使用讥化以別製備 並使其接受微波加熱 型HPLC ’採用乙腈/水/三氟醋酸， 其中溶劑A為10%乙 155366.doc • 561 - 201124403 腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1% 三氟醋酸，使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管 柱，在20-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 20分鐘，伴隨著5分鐘保持。移除溶劑，獲得6毫克（25%產 率）2-(4-氟苯基）-5-(4-異丙氧基-2-曱基-5-(1-(吡啶-2-基）環 丙基胺甲醯基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺，為無色 粉末。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/MICROMASS®平 台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組 合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使 用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/ 10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫 升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在 254毫微米及256毫微米下測定，利用Waters SunHre C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1 %三氟醋酸， 使用10-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋 酸/5% HPLC 級水）、（A=95°/〇 HPLC 級水/0.1°/。三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在1毫升 /分鐘之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管 柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用Waters XBridge苯基 Cl 8 3.5微米4.6x1 50毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫 銨，使用10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級曱醇/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級曱醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保 155366.doc •562· 201124403 持’在1毫升/分鐘之速率下e 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.24-1.31 (m? 2H), 1.46 (d, J=6.02 Hz, 6H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3H), 4.83-4.95 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H)S 7.07 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 8.36-8.43 (m, 1H), 8.61 (s, 1H). LCMS m/z 578.4 (M+H)，Rt=2.746分鐘。HPLC (Sunfire (：18)1^=7.695 分鐘’98.3 8%純度，與（又31^£1§6苯基(：18) Rt=12.003分鐘 ’ 95.9%純度。
2-氣基-5-(2-(4-氟笨基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并吱喃_5_基） 苯曱酸甲酯 於150毫升密封管中，添加三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3_ (甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基酯（0.5克，1.198毫莫耳）、二 氧陸圜（7.18毫升）、水（1.437毫升）、肆（三苯膦）鈀（〇) (0.028克，0.024毫莫耳）、4-氣基-3-(甲氧羰基）苯基二羥基 硼烷（0.385克’ 1.797毫莫耳）及碳酸铯（0.586克，1.797毫 莫耳）。將管件密封’並於油浴中，在85°C下加熱過夜。 使反應混合物冷卻；將粗產物以100毫升醋酸乙酯稀釋， 以50毫升水’然後以鹽水相繼洗滌。使產物溶液以硫酸鎮 脫水乾燥’及過濾。蒸發溶劑，獲得粗製黃色固體。將固 155366.doc -563· 201124403 體以乙醚（30毫升χ2)與己烷（30毫升xl)研製，接著在真空 下乾燥，而得394毫克乳白色固體（53%產率）。LC/MS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得，使用下列條件組合：phenOMENEX® Luna 3微米C18，2x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液 (B=90°/〇 HPLC 級乙骑/0.1% 三氟醋酸/1〇〇/0 HPLC 級水）、 (入=90%11?1^級水/0.1%三氟醋酸/1〇%1^乙(：級乙腈），於4 分鐘内，伴隨著1分鐘保持’在0.8毫升/分鐘之速率下^】h NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 2.92 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.25 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.41, 2.38 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 3H). LCMS m/z 438.3 (M+H) ’ Rt=3.518分鐘，90%純度。
2’-氣基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基） 聯本基-2 ·叛酸甲5旨 於微波小玻瓶中，添加二氧陸園（6毫升）、水（〇·6〇〇毫 升）、一環己基（2'，6’_二甲氧基聯苯_2_基）鱗（s_ph〇s，16 42 毫克，0.040毫莫耳）、2-氣基-5_(2-(4_氟苯基）_3_(甲基胺曱 醯基）苯并呋喃-5-基）笨甲酸甲酯（87.6毫克，〇2毫莫耳）、 三鹽基性磷酸鉀（0.170克，0.800毫莫耳）、醋酸鈀（π) 155366.doc -564- 201124403 (8.98毫克0.040毫莫耳）及2_氯苯基二羥基硼烷（〇 〇94 克’ 0.600毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，脫氣，以&沖洗，並 在微波中，於13〇t下加熱10分鐘。移除溶劑，且使粗製 反應混合物溶於4毫升乙猜中’及純化，使用s—製 備型HPLC，採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑a為i 〇%乙 腈/90%水/0.1%三氟醋酸，而溶劑6為1〇%水/9〇%乙腈/〇 1% 二氟醋酸’使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管 柱’在20-100°/。B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下’歷經 20分鐘’伴隨著1 〇分鐘保持。移除溶劑，而得43 8毫克 (80%產率）2'-氣基-4-(2-(4-氟苯基）_3-(曱基胺曱醯基）苯并 呋喃-5-基）聯苯基-2-羧酸甲酯，為黃色固體。lc/MS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得，使用下列條件組合：pHENOMENEX®
Luna 3微米C18， 2x50毫米管柱，使用0-100% B之梯度液 (B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、 (八=90°/〇«^[(：級水/0.1%三氟醋酸/10%11卩1^(：級乙腈），於4 分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。1Η NMR (400 MHz, THF-dg) δ ppm 2.92-2.97 (m, 3H), 3.60- 3.62 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.37 (d5 J=8.03 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.92 (dd, J=7.91, 2.13 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.12-8.19 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1H). LCMS m/z 514.2 (M+H) *
Rt=3.908分鐘，93%純度。 155366.doc -565- 201124403
2·-氯基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）笨并呋喃·5基） 聯苯基_2-叛酸 於25毫升圓底燒瓶中，添加2，·氯基_4_(2_(4_氟苯基）_3_ (曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）聯苯基_2_羧酸甲酯（43 8毫 克，0.07.9毫莫耳）、甲醇（1毫升）、THF (1毫升）及8當量之 1M氫氧化鈉溶液（0·63毫升，〇63毫莫耳）。將混合物在室 溫下攪拌48小時。將粗產物以2〇毫升醋酸乙酯稀釋，以 0.5M HC1使其呈酸性，萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得47 2毫克（96%產率）2,_ 氣基-4-(2-(4-氟苯基）_3-(甲基胺▼醯基）苯并呋喃基）_5_ 甲基聯苯·2·羧酸’為黃色固體。lc/mS數據係於Shimadzu 分析LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下 獲得，使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微求 C18 ’ 2x50毫米管柱，使用〇_1〇〇〇/〇 b之梯度液（B=9〇% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1%三氟酷酸/1〇% HpLC級乙腈），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持，在〇 8毫升/分鐘之速率下。LCms m/z 500.2 (M+H) ’ Rt=3.426分鐘，90%純度。 155366.doc -566- 201124403
5-C-氣基-2-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱醯基）聯苯_4-基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并吱喃-3-缓醯胺 於25毫升燒瓶中，添加2，-氣基·4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基 胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）聯苯基-2-羧酸（39.6毫克，0.079 毫莫耳）、DMF (2毫升）、N-乙基-N，N-異丙基丙-2-胺 (0.055毫升’ 〇·3ΐ7毫莫耳）、1-(吡啶_2_基）環丙胺（15.94毫 克’〇.119毫莫耳）及最後^1八丁1；(六氟磷酸(^)2-(31^-[1，2,3] 三。坐并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3·四曱基異錁，120毫克， 0.3 17毫莫耳）。將燒瓶密封，並將混合物在室溫下搜拌過 夜。使粗產物純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙 腈/水/三氟醋酸’其中溶劑A為1〇%乙腈/90%水/0.1%三氟 醋酸，而溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟醋酸，使用
Waters Sunfire 5 微米 C18 19x150 毫米管柱，在 20-100% B 之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經2〇分鐘，伴隨著 10分鐘保持。移除溶劑’獲得40.7毫克（70%產率）5-(2·-氣 基-2-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醯基）聯苯_4_基）_2_(心氟苯 基）-N-甲基苯并呋喃_3·羧醯胺，為白色固體。lc/mS數據 係於 Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台 LC (ESI+)上，在 220毫微米下獲得’使用下列條件組合：PHENOMENEX®
Luna 3微米C18’ 2x50毫米管柱，使用（Moo% b之梯度液 155366.doc -567- 201124403 (B=90% HPLC級乙腈/〇·1〇/。三氟醋酸/1〇% HpLC級水）、 (A=90。/。HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% hplc級乙腈），於4 分鐘内’伴隨著1分鐘保持，在〇·8毫升/分鐘之速率下。 HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫 微米下測定’利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米 官柱，採用水/乙腈/〇_ 1 %三氟醋酸，使用1 〇_ 1 〇〇% B之梯度 液（B = 95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 (A=95。/。HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級乙腈），於1〇 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用
Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XB ridge 苯基 C18 3.5 微米 4.6><150毫米管柱，採用水/甲醇/10〇11^碳酸氫銨，使用10· 1000/〇 B之梯度液（B=950/〇 HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫錢/5% HPLC 級水）、（A=95°/〇 HPLC 級水 /10 mM 碳酸氫錢 /5% HPLC級甲醇）’於1〇分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫 升/分鐘之速率下》NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.90-1.10 (m，2Η)，1.42-1.53 (m，2Η)，2·94 (d，J=4.52 Ηζ，
3H), 7.11 (dd, J=6.90, 5.40 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.67 (m5 2H), 7.73 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.06 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.41 (d, J=4.02 Hz, 1H). LCMS m/z 617.3 (M+H)，Rt=2.765 分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=7.823 分鐘，100% 純度，與（XBridge 苯基 C18) Rt= •568- 155366.doc 201124403 11.871 分鐘，99.8%純度。
5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_2_羥基_ 4-甲基苯曱酸甲酯 於1〇〇毫升圓底燒瓶中，添mDCM (8毫升）中之5 (2_(4_ 氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃基）_2曱氧基_4甲 基苯曱酸曱酯（350.5毫克，〇_783毫莫耳）。然後，於此溶 液中，在氮氣下，添加1M三氣化侧溶液（3 92毫升，3.92 毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物 在冰浴中冷卻’且慢慢添加10毫升曱醇。於真空下移除溶 劑。使燒瓶再一次冷卻’添加2 5毫升冰冷甲醇，並過遽所 形成之固體，而得264.5毫克（78。/。產率）5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃-5-基）-2-經基-4-曱基苯甲酸曱 西曰 為乳白色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI + )上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米C18，2x50 毫米管柱，使用0-100% B之梯度液（B==90〇/〇 HPLC級乙 腈/0.1°/。三氟醋酸/〗〇% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/ 0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分 鐘保持’在0.8毫升/分鐘之速率下。1h NMR (400 MHz， DMF-d7) δ ppm 2.30 (s, 3H), 2.95 (d, J=4.77 Hz, 3H), 3.98 3H), 7.02 (S, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 155366.doc - 569- 201124403 7.76 (d，J=8.53 Hz，1H)，8.08-8.15 (m，2H)，8.33 (寬廣 s. 1H)· LCMS Rt=3.636，m/z 434.3 (M+H)，100%純度。
5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-4-甲基 2-(三氟甲基磺醯氧基）苯甲酸曱酯 於25毫升圓底燒瓶中，添加5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺 曱醯基）苯并呋喃-5-基）-2-羥基-4-甲基苯曱酸甲酯（260毫 克，0.600毫莫耳）、DCM (6毫升）、三乙胺（0.166毫升， 1.200毫莫耳）及l，l，l-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基）甲 烷磺醯胺（321毫克，0.900毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌 過夜。然後，於反應混合物中，添加DMF (6毫升），伴隨 著三乙胺（0.166毫升，1.200毫莫耳）與1，1，1·三氟-N-苯基-N-(三氟曱基磺醯基）曱烷磺醯胺（321毫克，0.900毫莫 耳）。將混合物加熱至6 5 °C，歷經四十八小時。使粗產物 混合物回復至室溫，以1〇〇毫升DCM稀釋，以50毫升冷 0.1M HC1、水及鹽水相繼洗滌。蒸發溶劑，並將所形成之 粗產物以10毫升乙醚（x2)研製，而得180.7毫克（44.7%產 率）乳白色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI + )上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHENOMENEX®Luna 3微米C18，2x50 毫米管柱’使用0_100〇/〇 B之梯度液（B=90% HPLC級乙 155366.doc •570· 201124403 腈/0.1% 三氟醋酸/10。/。HPLC 級水）、（A=90% HPLC 級水 / 〇·1°/。三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分 鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。iH NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.BB (s, 3H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.47 (d, 1H)· LCMS m/z 566.3 (M+H)，Rt=3.913 分鐘，90% 純度。
2'-氣基-4-(2-(4-氟笨基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_ 5-甲基聯苯-2-羧酸曱酯 於小密封管中’添加5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基） 苯并呋喃-5·基）-4-甲基-2-(三氟曱基磺醯氧基）苯甲酸甲酯 (67.3毫克，0.1毫莫耳）、二氧陸圜毫升）、水6〇〇毫 升）、2-氣苯基二羥基硼烷（1876毫克，〇12〇毫莫耳）、碳 酸铯（32.6毫克，〇.1〇〇毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(2311毫 克，2.000微莫耳）。將管件密封，並在8〇。〇下加熱過夜。 使反應物冷卻至室溫，經過CEUTE®填充柱過濾，及在氮 氣流下濃縮至接近乾涸《使粗製反應混合物溶於6毫升乙 腈中，並純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/水/ 三氟醋酸，其中溶劑A為〗0%乙腈/9〇%水/〇 1%三氟醋酸， 而溶劑B為1〇%水/90%乙腈/〇1%三氟醋酸，使用
Sunfire 3.5微米C18 19x150毫米管柱，在3〇_1〇〇% B之梯度 155366.doc -571· 201124403 液及25毫升/分鐘之流率下，歷經2〇分鐘，伴隨著1〇分鐘 保持。移除溶劑’獲得48毫克（89%產率）2，-氣基_4_(2_(4_ 氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_5_甲基聯苯_2_ 叛酸甲酯’為白色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI + )上，在220毫微米下獲 得，使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18’ 2x50毫米管柱，使用〇_i〇〇% b之梯度液（b=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10。/〇 HPLC級水）、（A=9〇% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。ιΗ NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 2.35 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J=4.27 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.53 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13-8.19 (m，2H). LCMS m/z 528.4 (M+H)，Rt=4.036分鐘，98.3% 純度。
2’-氣基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）- 5·曱基聯苯-2-羧酸 於25毫升圓底燒瓶中，添加2，_氣基_4_(2_(4_氟苯基）_3_ (曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_5_甲基聯苯_2_羧酸甲酯（48 155366.doc -572- 201124403 毫克，0.091毫莫耳）、THF (2 2毫升）、曱醇（2 2毫升）&im 氫氧化鈉水溶液（〇·728毫升，〇_728毫莫耳）。將燒瓶密 封’並在至溫下撥拌4 8小時。移除揮發性物質，且將粗產 物以30毫升醋酸乙酯稀釋，以1〇毫升iM HC1、鹽水相繼洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將所形成 之產物以10毫升乙醚研製，獲得47.2毫克（96%產率）2，-氣 基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并ρ夫喃-5-基）_5-曱 基聯苯-2-羧酸’為黃色固體^ LC/MS數據係於Shimadzu分 析LC/MICROMASS®平台LC (ESI + )上，在220毫微米下獲 得，使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米管柱，使用ο-loo% B之梯度液（B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘 内，伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。1Η NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 2.42 (s, 3H), 2.97 (d, J=4.52 Hz, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H)，8.35-8.43 (m，1H). LCMS m/z 514.3 (M+H)，Rt=3.950 分鐘，95.4%純度。
155366.doc -573 - 201124403 5-(2’-氣基-5-甲基-2-(1十比咬_2_基）環丙基胺甲醯基）聯苯_ 4-基）-2-(4-氟苯基甲基苯并呋喃_3_羧醯胺，TFA 於25毫升燒瓶中，添加2·_氣基_4_(2_(4氟苯基）3_(曱基 胺甲酿基）苯并吱喊_5_基）_5_甲基聯苯_2_羧酸（47.2毫克， 0.087毫莫耳）、〇]^17(2毫升）、\_乙基_队：^二異丙基丙_2_ 胺（0.061毫升’ 0.349毫莫耳）' ^(峨啶_2_基）環丙胺（17 56 毫克’ 0.131毫莫耳）及最後HATU (六氟磷酸（ν)2·(3Η-[1，2,3]二唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-l，i，3,3-四曱基異錁，133 毫克，0.349毫莫耳）。將燒瓶以隔片密封，放置在^下， 並於室溫下攪拌5小時。使粗產物純化，使用Shimadzu製 備型HPLC，採用乙腈/水/三氟醋酸，其中溶劑a為丨〇%乙 腈/90%水/0.1%三氟醋酸’而溶劑b為1〇%水/9〇%乙腈/〇.1〇/〇 二說醋酸’使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管 柱’在30-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 20分鐘’伴隨著1〇分鐘保持。蒸發溶劑，而得661毫克 (92%產率）5-(2'-氣基-5-甲基-2-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺曱 酿基）聯笨-4-基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯 胺’為白色固體。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米C18，2x50 毫米管柱’使用（MOO% B之梯度液（B=90% HPLC級乙 腈/0.1°/。三氟醋酸/10% HPLC 級水）、（A=90% HPLC 級水 / 0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘内，伴隨著1分 鐘保持’在0.8毫升/分鐘之速率下。HPLC純度係使用 155366.doc • 574- 201124403
Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下測定，利用 Waters SunHre C18 3.5微米4.6x150毫米管柱，採用水/乙 腈/二氟醋酸，使用10-100% B之梯度液（B = 95% HPLC級乙 腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/ 0.1%三氟醋酸/5%1^1^(：級乙腈），於1〇分鐘内，伴隨著10 分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。然後，HPLC純度係 以正交溶劑系統及管柱確認，使用Shimadzu分析LC，利用 贾&16”又：81^(1§6苯基(：18 3.5微米4.6><150毫米管柱，採用 水/曱醇/10 mM碳酸氫銨，使用10-100% B之梯度液 (B=95% HPLC級曱醇/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級水）、 (A=95°/〇 HPLC級水/10 mM碳酸氫銨/5% HPLC級曱醇），於 10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘之速率下。 !H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.85-0.96 (m, 1H),
0.99-1.09 (m, 1H), 1.38-1.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.77 (d, J=l.5i Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.37-8.42 (m, 1H). LCMS m/z 631.39 (M+H)，Rt=2.925 分鐘。HPLC (8\111^6〇：18)1^=8.118分鐘，99.9%純度，與（又81^(186笨基 C18)Rt=11.519 分鐘，100% 純度。
155366.doc 575 · 201124403 2-氣基-5-(2-(4-氟苯基）_3·(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基） 苯甲酸 替代程序：於150毫升密封管中，添加三氟甲烷磺酸2· (4-氟苯基）-3-(甲基胺曱酿基）苯并呋喃_5_基酯（1 〇克，2 4 毫莫耳）、二氧陸圜（14.4毫升）、水（2.9毫升）、肆（三苯膦） 鈀（〇) (0.055克，0.048毫莫耳）、5·硼-2-氣苯甲酸（0.720 克，3.59毫莫耳）及碳酸鉋（1171克，359毫莫耳）。將管件 密封，並於油浴中，在8 5 °C下加熱過夜。使反應混合物冷 卻’以150毫升醋酸乙酯稀釋，以2〇毫升〇 5M HC1，接著 以鹽水相繼洗滌。使產物溶液經過CELITE®填充柱過濾， 然後蒸發至乾涸。使所形成之固體溶於i 〇毫升丨：1 DMF與 乙腈中’並純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙腈/ 水/二氟醋酸’其中溶劑A為1〇%乙腈/9〇%水/ο」％三氟醋 酸’而溶劑B為水/9〇%乙腈三氟醋酸，使用
Waters Sunfire 3.5微米 C18 4.6x150毫米管柱，在 50-100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經2〇分鐘，伴隨著 5分鐘保持。蒸發溶劑，獲得319.5毫克（32°/。產率）2-氣基_ 5-(2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺曱醯基）苯并呋喃巧_基）苯甲酸， 為白色粉末。LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/ MICR0MASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使 用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 10微米C18， 3·〇χ5〇毫米管杈，使用0-100% B之梯度液（B=90% HPLC級 甲醇/0.1〇/〇三氟醋酸/10% HPLC級水）、（A=90% HPLC級水/ 〇.1%三氟醋酸/10〇/〇 HPLC級曱醇），於4分鐘内，伴隨著1 155366.doc - 576- 201124403 刀鐘保持’在5毫升/分鐘之速率下。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 2.83-2.91 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7-65 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 2H), 8.08 (d, 1=2.26
Hz, 1H), 8.43-8.53 〇, 1H)，13.50 (寬廣 s·，1H). LCMS m/z 424.0 (M+H) ’ Rt=3.i〇5分鐘，i〇〇%純度。
5-(4-氯基-3-(1·(ρ比啶_2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_2_(4_氟 苯基）-Ν·曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 於250毫升圓底燒瓶中，添加2氣基_5_(2_(4_氟苯基）_3_ (甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5-基）苯甲酸（0.299克，0.705毫莫 耳）、1-0比啶-2-基）環丙胺（〇」42克，1.058毫莫耳）、DMF (8.50毫升）、Ν-乙基-Ν，Ν-二異丙基丙-2-胺（0.493毫升， 2.82毫莫耳）及^1八丁1；(六氟磷酸（乂）2_(3^1_[1，2,3]三(>坐并 [4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁，ion克，2 82毫莫 耳）。將燒瓶密封，放置在N2下，並於室溫下攪拌過夜。 將反應混合物以50毫升醋酸乙酯稀釋，以5毫升iμ HC1洗 滌’萃取’以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及蒸發成紅色油。 然後’將粗製反應混合物抽空至接近乾涸，溶於8毫升1: j 曱醇與DMF中’及純化’使用Shimadzu製備型HPLC，採 用曱醇/水/三氟醋酸’其中溶劑A為10%甲醇/90%水/0.1 〇/〇 155366.doc •577 · 201124403 三氟醋酸，而溶劑B為10%水/90%甲醇/0.1%三氟醋酸，使 用PHENOMENEX®LunalO微米C18 30χlOO毫米管柱，在 50-100% B之梯度液及40毫升/分鐘之流率下，歷經8分 鐘，伴隨著7分鐘保持。蒸發溶劑，獲得261.3毫克（66.4% 產率）5-(4 -氣基- 3- (1-( p比β定-2-基）環丙基胺甲酿基）苯基）-2_ (4-氟苯基）-Ν-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺，為淡黃色固體。 LC/MS 數據係於 Shimadzu 分析 LC/MICROMASS® 平台 LC (ESI+)上，在220毫微米下獲得，使用下列條件組合： Waters SunHre 5微米 C18，4.6x50毫米管柱，使用 0-100% B之梯度液（B = 90% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC 級水）、（八=90%1^1^(：級水/0.1%三氟醋酸/10%1^[(：級乙 腈），於3分鐘内，伴隨著1分鐘保持，在4毫升/分鐘之速率 下。HPLC純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及 256毫微米下測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米 4.6x150毫米管柱，採用水/乙腈/0.1%三氟醋酸，使用20-100% B之梯度液（B=95% HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% HPLC 級乙腈），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在1毫升/分鐘 之速率下。然後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確 認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 PHENOMENEX® Gemini Cl 8 3.0微米4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/10 mM碳酸氫 銨，使用20-100% B之梯度液（B=95% HPLC級曱醇/10 mM 碳酸氫銨/5% HPLC級水）、（A=95% HPLC級水/10 mM碳酸 氫銨/5% HPLC級甲醇），於10分鐘内，伴隨著10分鐘保 155366.doc -578- 201124403 持’在1毫升/分鐘之速率下。111]^]\411(400 1^112，01^0-d6) δ ppm 1.33-1.40 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 3H), 7.27 (dd, J=6.78, 5.27 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.69-7.96 (m, 7H), 7.97-8.06 (m, 2H), 8.50 (d, J=4.52 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H). LCMS m/z 540.39 (河+11)’1^=1.643分鐘，94.2%純度。册[(：(5111^代 C18) Rt=6.388 分鐘 ’ 94% 純度，與（Gemini C18) 以=11.238分鐘，99.6%純度。
2’-胺甲醯基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_ 5-基）聯苯基-2-羧酸曱酯 於微波小玻瓶中，添加二氧陸圜毫升）、水（〇 9〇〇毫 升）、2-胺曱醯基苯基二羥基硼烷（148毫克，〇 9〇〇毫莫 耳）、2-氯基- 5-(2_(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_ 5-基）苯甲酸曱酯（131毫克，〇.3毫莫耳）、三鹽基性磷酸鉀 (255毫克，1.200毫莫耳）、二環己基（2，，6，·二甲氧基聯苯_ 2-基）膦（S-Phos，24_63毫克，0.060毫莫耳）及醋酸鈀（π) (13.47毫克，〇_〇60毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，脫氣，以 沖洗’並在微波中’於I30°C下加熱13分鐘。過慮反應混 合物’及在氮氣流下移除溶劑。然後，使粗產物溶於4毫 升乙腈中，並純化，使用Shimadzu製備型HPLC，採用乙 155366.doc • 579- 201124403 赌/水/二氟醋酸，其申溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟 醋酸，而溶劑6為1〇%水/9〇%乙腈/〇1%三氟醋酸，使用
Waters Sunfire 5微米 C18 19xl50毫米管柱’在2〇_1〇〇% b 之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經20分鐘，伴隨著 10分鐘保持。移除溶劑，獲得58.3毫克（36%產率）2，-胺曱 醯基-4-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）苯并呋喃巧_基）聯 苯基-2-叛酸曱酯’為黃色固體。LC/MS數據係於Shimadzu 分析LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下 獲得’使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18 ’ 2x50毫米管柱，使用0·100% b之梯度液（b=90〇/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸no% HPLC級水）、（A=90〇/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下。ijj NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3H), 3.62 (s，3H)，6.35 (寬廣 s,，2H)，7.09-7.15 (m，1H)，7.22 (t， 1=8.91 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.52 (d, J=4.27 Hz, 1H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.81 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.09-8.20 (m, 3H). LCMS m/z 523.3 (M+H)，Rt=3.051分鐘，96%純度。
胺曱醯基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃- 155366.doc -580 · 201124403 5-基）聯苯基-2-羧酸 於25毫升圓底燒瓶中，添加2·-胺甲醯基·4·(2_(4_氟苯 基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃·5-基）聯苯基_2_羧酸甲酯 (58.3毫克，0.107毫莫耳）、曱醇（1毫升）、THF (1毫升^及^ 當量之1M氫氧化鈉溶液（〇.856毫升，〇.856毫莫耳）。將混 合物以20毫升醋酸乙酯稀釋，以〇·5Μ HC1使其呈酸性，並 萃取粗產物’以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過減產 物溶液，並蒸發至乾涸，獲得52毫克（98°/。產率）2，_胺甲醯 基-4-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）聯苯 基-2-羧酸，為黃色固體。LC/MS數據係sShimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 得’使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18，2x50毫米官柱，使用〇_i〇〇〇/〇 b之梯度液（β=90ο/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/1〇% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0 1%三氟醋酸/1〇% HPLC級乙腈），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持’在08毫升/分鐘之速率下。LCMS m/z 509.3 (M+H)，Rt=2.695分鐘，9〇%純度。
4-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_Ν2-(1· (被。定-2-基）環丙基）聯苯基_2,2，·二羧醯胺，tFa 155366.doc -581 · 201124403 於25毫升圓底燒瓶中，添加2，_胺甲醢基-4-(2-(4-氟苯 基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）聯苯基-2-羧酸（52毫 克，0.104毫莫耳）、DMF (2毫升）、N-乙基-N，N-異丙基丙-2-胺（0.075毫升，0.429毫莫耳）、1_(吡啶-2-基）環丙胺 (21.57毫克’ 0.161毫莫耳）及最後HATU (六氟磷酸（V) 2-(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-l，l，3,3-四甲基異錁， 163毫克’ 0.429毫莫耳卜將燒瓶密封，並將混合物在室溫 下攪拌過夜。使粗產物純化，使用Shimadzu製備型 HPLC，採用乙赌/水/三氟醋酸，其中溶劑a為1 〇〇/0乙 腈/90%水/0.1。/。三氟醋酸，而溶劑b為1 〇%水/90%乙腈/〇. 1 〇/〇 三氟醋酸，使用Waters Sunfire 5微米C18 19x150毫米管 柱’在20-100% B之梯度液及25毫升/分鐘之流率下，歷經 20分鐘’伴隨著1〇分鐘保持。蒸發溶劑，獲得如上文所示 之2種旋轉異構物。LC/MS數據係於Shimadzu分析 LC/MICROMASS®平台LC (ESI+)上，在220毫微米下獲 得’使用下列條件組合：PHENOMENEX® Luna 3微米 C18 ’ 2x50毫米管柱，使用〇_i〇〇〇/0 b之梯度液（B=900/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水）、（Α=90ο/〇 HPLC級水/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級乙腈），於4分鐘 内’伴隨著1分鐘保持，在0.8毫升/分鐘之速率下^ HPLC 純度係使用Shimadzu分析LC，在254毫微米及256毫微米下 測定，利用Waters Sunfire C18 3.5微米4.6x150毫米管柱， 採用水/乙腈/0.1〇/〇三氟醋酸，使用1〇-100% B之梯度液 (B=95°/〇 HPLC級乙腈/0.1%三氟醋酸/5% HPLC級水）、 155366.doc •582- 201124403 (A=95。/。HPLC級水/0.1%三氟醋酸/5% hpLC級乙腈），於1〇 分鐘内，伴隨著10分鐘保持，在i毫升/分鐘之速率下。然 後，HPLC純度係以正交溶劑系統及管柱確認，使用 Shimadzu 分析 LC，利用 Waters XBridge 苯基 C1 8 3 5 微米 4.6x150毫米管柱，採用水/甲醇/1〇 m]v^酸氣銨，使用1〇_ 100% B之梯度液（B = 95% HPLC級甲醇/1〇 mM碳酸氫銨/5% HPLC 級水）、（A=95°/〇 HPLC 級水 /10 mM 碳酸氫銨 /5% HPLC級f醇），於1〇分鐘内，伴隨著1〇分鐘保持，在以 升/分鐘之速率下。 異構物 A : iH NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 0.53-0.79 (m, 2H), 1.36 (d, J=4.27 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.52 Hz, 3H), 6.79 (寬廣 s·，1H)，6.88-7.00 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 4H)， 7.39 (td, J=7.72, 1.88 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.69 (ddd, J=10.23, 8.22, 1.88 Hz, 2H), 7.91 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H), 8.25-8.31 (m, 1H), 9.01 (s, 1H). LCMS m/z 625.4 (M+H)，Rt=2.310分鐘。HPLC (Sunfire C18) Rt=6.796 分鐘，100% 純度，與（XBridge 苯基 C18) Rt=10.793 分鐘，100%純度。 異構物 B : 4 NMR (400 MHz，THF-d8) δ ppm 0.64-0.92 (m, 2H), 1.39 (d, J=4.02 Hz, 2H), 2.93 (d, J=4.77 Hz, 3H), 6.76 (寬廣 s.，1H)，6.88 (dd，J=6.90, 5.14 Hz，1H)，6.96 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.31-7.43 (m，3H)，7.50 (寬廣 s.，1H), 7.59 (dd, J = 7.15, 1.88 155366.doc -583 · 201124403
Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.82 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1H), 7.92 (d, J=\J6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H)} 8.26 (d, J=4.27 Hz, 1H), 8.98 (s，1H). LCMS m/z 625.4 (M+H)，Rt=2.275 分鐘。 HPLC (Sunfire C18) Rt=6.688 分鐘，100% 純度，與 (XBridge 苯基 C18)Rt=10.821 分鐘，1〇〇% 純度。 4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-羥基笨并呋喃_3_羧酸乙酯 於2-(4-氟苯基）-5-羥基苯并呋喃_3_羧酸乙酯（5〇〇毫克， 1.665毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之混合物内，在室溫及a 下，添加1-(氯基甲基）-4-氟基_ι，4_重氮雙環并[2.2.2]辛烷 四氟硼酸鹽（708毫克，1.998毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌（混合物於顏色上轉變成鮮明黃色），歷經2〇小時。蒸 發混合物。於殘留物中添加丨〇毫升H2〇。傾析水溶液，並 將殘留物以2x5毫升Ηβ再洗滌。使混合物溶於Me〇H (約 1 〇毫升）中，及過滤不溶性物質。使渡液藉Shimadzu-VP製 備型逆相HPLC純化’使用分離方法：溶劑八=1〇%]^011- 90〇/。H2O-0.1% TFA，溶劑b=90% MeOH-10% H2O-0.1〇/0 TFA，開始°/。B=60，最後％ b = 100，梯度液時間=ι〇分 鐘，停止時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱： 1\\^6”-81111〜6 19><10〇毫米35，溶離份收集：6.44-7.24分 鐘（在220毫微米下之UV偵測）。合併所要之溶離份，並蒸 發’而得黃色固體。使黃色固體藉BI0TAGE® Horizon急驟 式層析進一步純化（〇至70% EtOAc/己烷，3x80克矽膠管 柱）’獲得淡黃色固體（1〇8.9毫克）。iH NMR (500 MHz， I55366.doc -584- 201124403 CD3OD) δ 7.95 (m，2H)，7.26 (t與 dd重疊，2H)，7.25 (dd， 1H), 7.03 (t, 1=8.39, 1H), 4.39 (q, J=7.17, 2H), 1.36 (t, J=7.17, 3H). 19F NMR (470.45 MHz, CD3OD) δ 112.36, 142.29。F原子在C4處之位置係藉由1Η」Η，經過H6與H7 間之鍵結關聯性，1H-13C HMBC，及在13C NMR中之F-C4 偶合而確認（125.75 MHz，CD3OD) (δ144·8 ppm，d，J=247, C4)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶 劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%1^^〇11-10% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 B=0，最後。/〇 B=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10 ; (ES + ) m/z (厘+11)+=319.14，1^1^111=1.718分鐘。在約 7.69-8.20分鐘 下所收集之較少溶離份係藉由1Η-1!!，經過鍵結關聯性， 1H-13CHMBC，及在13CNMR中之F-C6偶合而確認（12 5·75 MHz，CD3OD) (δ152.5 ppm，d，J=242 Hz，C6)，為 F-原子在 C6處之異構物（C4:C6約3:1，以UV執跡之製備型HPLC面積 % 為基礎）；4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.04 (dd，J=8.55, 5.49, 2H), 7.59 (d, J = 8.85, 1H), 7.38 (d, J=10.07, 1H), 7.25 (t, J=8.70, 2H), 4.40 (q, J=7.17, 2H), 1.41 (t, J=7.17, 3H). 19F NMR (470,45 MHz, CD3OD) δ 112.29，138.52。LC/MS 係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測 及 Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10〇/〇 MeOH-90% H20-〇. 1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% 155366.doc - 585 - 201124403 H20-0.1。/。TFA，開始％ B = 0，最後。/。B = l〇〇，梯度液時 間=2分鐘’停止時間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管 柱：？册>1〇1^仰又@1^11仙，3.0><50毫米，310;(丑8+)111/2 (M+H)+=319.14，HPLC Rt=1.798分鐘。 4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-羥基笨并P夫喃_3_叛酸 於4- 基-2-(4-敗本基）-5-經基笨并吱味-3_叛酸乙醋 (108.9毫克’ 0.342毫莫耳）在MeOH (2毫升）/THF (2毫升）混 合物中之混合物内’在室溫及&下，添加氫氧化鈉（1.〇毫 升’ 1.0毫莫耳）（1M水溶液）。將混合物於1〇〇。〇下授拌1 5 小時。使混合物冷卻至室溫，添加1.5毫升in HC1，接著 添加10毫升H2〇。過滤白色沉殿物，並以3 χ2毫升h20洗 條’及乾燥（73毫克）。NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m，2Η)，7.25 (t與 dd 重疊，2Η)，7.24 (dd，1Η)，7.02 (t， J=8.39，1H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0.1 % TFA，開始 ％ B = 0，最後 ％ B = 100， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘’管柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10; (ES + ) m/z (M+H)+=291.01，HPLC Rt=1.478分鐘。 4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-羥基-N-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 於4-氟基-2-(4-氟笨基）-5-羥基苯并呋喃-3-羧酸（73毫 克’ 0.252毫莫耳）、甲胺，HC1 (25.5毫克’ 0.377毫莫 耳）、HOBT水合物（65.5毫克，0.428毫莫耳）及EDC鹽酸鹽 155366.doc -586- 201124403 (87毫克，0.453毫莫耳）之混合物中，在室溫及n2下，添加 N，N-二異丙基乙胺（0.220毫升，1.258毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌16小時。在濃縮後，於混合物中，添加5毫 升IN HC1 ’接著為14毫升H20。過渡白色固體，並以3x5 毫升H20洗條，及乾燥（64毫克）。NMR (500 MHz, CD3〇D) δ 7.89 (dd，J=8.09，5.34, 2H)，7.25 (t與 dd重疊， 2H)，7.23 (dd，1H)，6.99 (t，J=8.55，1H)，2.96 (s，3H)〇 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑8=90%]^〇11-10% Η2Ο-0·1ο/。TFA，開始 ％ B=0，最後。/〇 B=100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：？^1£1^0^1£\丑乂@[11113，3.0><50毫米，810;(丑8+)111/2 (M+H)+=304.06，HPLC Rt=1.262分鐘。 三氟甲烷磺酸4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基） 苯并吱α南-5 -基6旨 於4-氟基-2-(4-氟笨基）·5·羥基-Ν-甲基笨并呋喃-3-羧醯 胺（64毫克’ 0.211毫莫耳）在CH2Cl2(2毫升）中之白色懸浮 液内，在室溫及&下，添加三乙胺（〇〇59毫升，〇 422毫莫 耳）。使混合物冷卻至〇°C ’接著添加ι，ι,ι·三氟_Ν·苯基-N-(三氟曱基磺醯基）曱烷磺醯胺（113毫克，〇317毫莫耳）。然 後，將混合物於室溫下攪拌（在攪拌約1〇分鐘後，白色懸 浮液轉變成淡黃色溶液）’歷經2小時35分鐘。使混合物於 室溫下留置過夜，接著蒸發。使殘留物在冰水浴中冷卻， 155366.doc •587· 201124403 添加2毫升H20。過濾固體，並以3x2毫升H20洗滌，及乾 燥（94毫克）。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.95 (m，2H)， 7.59 (dd, J=9.00，1.00，1H)，7.50 (dd，J=9.00，7.50, 1H)， 7.30 (t，J=8.55，2H)，2.99 (s，3H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A= 10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA， 開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX® [111^，3.0><50毫米，810;(丑8 + )111/2(14+11)+=436.04， HPLC Rt=1.678分鐘。
5-(4-氟基-2-(4-氟笨基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_ 2-曱氧基-4-甲基苯曱酸甲酯 將上文製成之三氟曱烷磺酸4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(甲 基胺曱醯基）苯并吱喃-5-基酯（假定為〇 211毫莫耳）、2-甲 氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基- l，3,2-二氧硼伍園·2-基）苯 甲酸甲酯（0.078 克，0.253 毫莫耳）、（ph3p)4pd (0.024 克， 〇.〇21毫莫耳）及碳酸铯（0103克，〇317毫莫耳）在^〇 (〇2 毫升）/1，4-一氧陸園（1毫升）混合物中之混合物，於95。〇下 搜拌2小時3 0分鐘。使混合物在室溫下留置過夜。將混合 物以3.5毫升1，4-二氧陸園稀釋，經過Whatman pvDF 〇45 155366.doc -588- 201124403 微米圓盤過濾（以3 χ 1毫升洗滌）。使濾液濃縮。於混合物 中添加3.5毫升in HC1，然後為6毫升H20 (黃色固體係沉 積在燒瓶壁上）。傾析水溶液，並將殘留物以3 χ2毫升H2〇 洗滌，及乾燥。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC 方法：溶劑 a=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ Β=0， 最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流 率=5毫升/分鐘，管柱：pHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫 米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=466.27，HPLC Rt=1.708 分 鐘0
5-(4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5-基）- 2-甲氧基-4-甲基苯甲酸 於MeOH(2毫升）/THF(2毫升）混合物中之上文製成之5-(4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_2_ 甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（假定為〇 211毫莫耳）内，在室溫 及&下，添加氫氧化鈉（0 84毫升，〇_84毫莫耳p將混合 物於至溫下搜拌24小時。在混合物中添加2毫升1 n HC1， 及》辰縮，直到灰白色固體形成為止。於混合物中添加5毫 升H2〇 ’過濾固體，並以3x2毫升h2〇洗滌，及乾燥（75」毫 克）。NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.95 (m，2H)，7.73 (s， 155366.doc -589- 201124403 1H)，7.51 (d，J=8.24，1H)，7.30-7.25 (t與 m 重疊，3H)，7.13 (s，1H)，3.99 (s，3H)，2.96 (s，3H)，2.28 (s，3H)。LC/MS係 利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV镇測及 Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 a=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑3=90%]^(^-10%112〇- 0.1 % TFA ’開始％ Β=0 ’最後％ B = 1 〇〇，梯度液時間=2分 鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱： PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=452.23，HPLC Rt=1.582。
4-說基-2-(4-氣苯基）-5-(4-甲氧基-2-曱基-5-(1-(嘴咬-2-基） 環丙基胺甲醯基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 於5-(4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_ 基）-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸（30毫克，0.066毫莫耳）、1-(嘧 啶-2-基）環丙胺’ TFA (33.1毫克，約75%純，假定為0.133 毫莫耳）及四氟硼酸2-(1Η-苯并[d；l[l，2,3]三唑-1-基）· 1，1，3,3-四曱基異銶（64.0毫克，0.199毫莫耳）在DMF (1毫 升）中之混合物内，在室溫及N2下，添加N，N-二異丙基乙 胺（0.058毫升’ 0.332毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌20 小時。將混合物以MeOH稀釋，並藉Shimadzu-VP製備型逆 相HPLC純化，使用分離方法：溶劑A=10o/〇 MeOH-90% Η2Ο·0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% Η2Ο-0·1% TFA， 155366.doc -590- 201124403 開始％ B = 50，最後％ B = 1〇〇，梯度液時間=1〇分鐘，停止 時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱·· Waters_Sunfire 19x100毫米S5，在220毫微米下之UV偵測，溶離份收集： 7.25-7.73分鐘。使在蒸發已合併溶離份後之殘留物藉製備 型TLC進一步純化（兩個500微米X 2〇x2〇公分板，5% MeOH/CH/l2)，而得4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2-曱基-5-(1-(嘧啶-2-基）環丙基胺甲醯基）苯基）_N_甲基苯并 呋喃-3-羧醯胺，為白色固體。分析TLC Rf=〇 32 (5% MeOH/CH2Cl2). lU NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J=4.88, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55, 1H)，7.28 (t, J=8.70, 2H), 7.28-7.25 (m與 t 重疊，1H), 7.23 (t, J=4.88, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H). 19F NMR (470.45 MHz，CD3OD) δ 112.81，123.16 〇LC/MS係利用 Shimadzu- VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H20-0.1。/。TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B=0 ’最後。/〇 B==1〇〇，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：pHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=569.38 > HPLC Rt=1.660 分鐘。分析 HPLC係利用 ShimadZU-VP 儀 器’使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC 方法：溶劑 a=5°/。MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶 劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 50，最後％ I55366.doc -591 - 201124403 B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=ι 毫升/分鐘’管柱：Sunfire C18，3.5微米，4.6xl5〇毫米， Rt=6.29分鐘；管柱：XBridge笨基35微米，4.6xl5〇毫 米，Rt=5.18分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%Me〇H_95%
H2O-10 mM NH4HC03 ’ 溶劑 B=950/〇 MeOH-5% H2O-10 mM NH4HC〇3，開始。/〇 b = 50，最後。/〇 B=1〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 乂81*丨(1§6苯基3,5微米，4.6><150毫米，11产9 39分鐘。
4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基-2·曱基_5_(卜（嘧啶_2•基） 丙基胺甲醯基）苯基）-N-曱基苯并咬喃_3_羧醯胺 4-氟基-2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基_2_甲基_5·(ι_(嘴咬_2_ 基）丙基胺甲醯基）苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺係在如 上述4-氟基-2-(4-氟笨基）-5-(4-甲氧基_2_曱基_5_(1 _(嘧啶_ 2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺之 合成期間，以較少副產物形成，並於藉製備型逆相HPLC 純化期間單離（溶離份收集：7.82-8.48分鐘）。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=7.32, 1H), 8.87 (d} J=4.88，2H)，8.70 (q，J=4.58，1H)，7.94 (m，2H)，7.78 (s， 1H), 7.62 (d, J=8.24, 1H), 7.46 (tj J=4.88, 1H), 7.42 (t, J=9.00, 2H)，7.30 (dd，J=8.39, 7.17, 1H)，7.24 (s，1H)，5.16 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.58, 3H), 2.24 (s, 3H), 155366.doc •592· 201124403 1.97 (m，2H)，〇·82 (t，J=7.32，3H)。LC/MS 係利用
Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之uv偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=1〇% Me〇H-90% H2O-0.1% TFA ’ 溶劑b=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B=0，最後。/〇 B=丨00，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘’管柱：phenomeNEX®
Luna，3·〇χ50毫米，siO ; (ES+) m/z (M+H)+=571.35， HPLC Rt=1.743 分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu_vp儀 器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC方法：溶劑 a=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶 劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ Β = 50，最後 ％ Β = 100，梯度液時間=丨5分鐘，停止時間=丨8分鐘，流率=丄 毫升/分鐘’管柱：31111打1^(：18,3_5微米，4.6><150毫米， Rt=7.33分鐘；管柱：xBridge苯基3 5微米，4 6χ15〇毫 米，Rt=5.69分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5% Me〇H-95% H2O-10 mM NH4HC03 ’ 溶劑B=95% MeOH-5% H2〇-i〇 mM NH4HC03 ’開始％ b = 50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： XBridge 苯基 3.5微米，4.6x150毫米 ’ Rt=l〇.23分鐘。
5-(5-(乙基胺曱醯基）-4-曱氧基·2·曱基苯基）_4_氟基_2_(4_ 氟苯基）-Ν-曱基笨并吱喃_3-叛龜胺 I55366.doc •593- 201124403 5-(5-(乙基胺甲醯基）-4·甲氧基-2-甲基苯基）_4·氟基-ΙΟ- 氟苯基 ）-N- 曱基苯 并呋喃 -3 -羧醯 胺係在 如上述 4- 氟基 -2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基）環丙基胺 甲醯基）苯基）-N-曱基苯并呋喃-3 -羧醯胺之合成期間，以 較少副產物形成，並於藉製備型TLC純化期間單離（譜帶就 在主要產物譜帶上方）。NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7·95 (m，2Η)，7.81 (s，1Η)，7·51 (d，J=8.55, 1Η)，7.30-7.25 (t與 dd 重疊，3H)，（7.13 (s, 1H)，4.04 (s，3H)，3.46 (q，J=7.17, 2H)，2.95 (s，3H)，2.28 (s，3H)，1_25 (t，J=7.17，3H) 〇 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%1^〇11- 10% H2〇-〇_ 1 % TFA，開始 ％ B=0，最後％ B=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna’3.0x50毫米，S10;(ES+)m/z (M+H)+=479.30 ’ HPLC Rt=1.670 分鐘。分析 HPLC 係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米及254毫微米下之UV 偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5°/〇 MeCN-95% H20-0.1¼ TFA，溶劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1o/0 TFA，開始％ B=5 0 ’最後％ B = 1 〇〇，梯度液時間=丨5分鐘，停止時間=丄8 分鐘’流率=1毫升/分鐘，管柱：81111行1^(：18,3.5微米， 4.6><150毫米，1^=6.94分鐘；管柱：\汾丨(^6苯基35微 米，4.6x150毫米，Rt=5.31分鐘。分析HPLC方法：溶劑 A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% 155366.doc -594- 201124403
MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03，開始 ％ B=50，最後 〇/〇 B= 100，梯度液時間=i 5分鐘，停止時間=〗8分鐘，流率=i 毫升/分鐘，管柱：又81^(^6苯基3.5微米，4.6><150毫米， Rt=9.20 分鐘。 2,4-一甲基_5_(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧蝴伍圜-2-基） 苯曱酸曱酯 將5-蛾基-2,4-二曱基苯甲酸曱酯（1克，345毫莫耳）、 4,4,4，4'，5,5,5'，5’-八曱基 _2,2'-雙（1，3,2-二氧侧伍圜）（1_〇5〇 克’ 4.14毫莫耳）、醋酸鉀（1.015克，1〇34毫莫耳）及 PdCl2(dPPf)(Cl2CH2) ([1，1，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 一亂把（II)，二氣曱烧）（0.284克，0.345毫莫耳）在DMF (25 毫升）中之混合物’於N2下及100。(：下攪拌20小時。使混合 物冷卻至室溫，添加30毫升H20。過濾暗色固體，並以 3x5毫升HA洗滌，及乾燥。使固體藉BI〇TAGE®Horizon 急驟式層析純化（0至70% EtOAc/己烧），而得產物，為白 色固體（442.7毫克）。lHNMR(500 MHz，CD3OD)δ8.26(s， 1H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220毫微米下之UV j貞測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/。Η2Ο·0_1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ B = 〇，最後 〇/0 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 升 / 分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米， S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=291.14，HPLC Rt=1.933分鐘。 155366.doc - 595 · 201124403
3-(4 -氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并咬喊_5_基）- 4-曱基苯曱酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-0.1% TFA，溶劑8=90%1^〇11- 10% H2O-0.1% TFA ’ 開始 ％ Β=0，最後％ Β = 100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna’3.0χ50毫米，S10;(ES+)m/z (M+H)+=422.19，HPLC Rt=1.653分鐘。
4-氟基-2-(4-氟笨基）-N-甲基-5-(2-曱基-5-(1-(嘧啶-2-基）環 丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3_羧醯胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法.溶劑 A=l〇% MeOH-90°/。H2O-0.1。/。TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% H2O-0.1°/o TFA ’ 開始％ B=5 0，最後 ％ B-100 ’梯度液時間=1〇分鐘，停止時間分鐘，流率 25 毫升/分鐘’管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離伤收集.6.80-7.18分鐘（在220毫微米下之UV偵測p使 所獲得之物質藉製備型TLC進一步純化（5 〇〇微米x2〇x 20公 155366.doc 201124403 分板 ’ 5% MeOH/CH2Cl2)。分析 TLC Rf=0.35 (5% MeOH/CH2Cl2). lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=4.88, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.90 (dd, J=7.93, 1.83, 1H), 7.84 (d, J=1.83, 1H), 7.54 (d, J=8.54, 1H), 7.46 (d, J=7.93, 1H), 7.34-7.27 (m與 t 重疊，3H)，7.22 (t，J=4.88, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). 19F NMR (470.45 MHz，CD3OD) δ 112.72，123.10。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-900/〇 Η2Ο·0.1% TFA ’ 溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0 ’最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX®
Luna ’ 3.0x50毫米，S10 ; (ES + ) m/z (M+H)+=539.32， HPLC Rt=l.585分鐘。分析 HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器’使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC 方法：溶劑 A=5°/〇 MeCN-95°/〇 Η2Ο-0·1。/。TFA，溶 劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始。/〇 Β = 5 0，最後 ％ Β = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘’管柱：Sunfire C18，3_5微米，4.6x150毫米， Rt=5.64分鐘；管柱：XBridge苯基3_5微米，4.6xl5〇毫 米，Rt=4.66分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%Me〇H-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B = 95g/〇 MeOH-5。/。H2〇-1() mM NH4HC03，開始％ b = 50，最後％ B = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 155366.doc •597· 201124403 XBridge苯基3.5微米，4.6x150毫米，Rt=8 43分鐘。
5-(5-(第三-丁基胺甲醯基）_4·曱氧基_2_甲基苯基）·4_氟基_ 2-(4-氟苯基）-Ν-曱基苯并吱喃_3_羧醯胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法.溶劑 A=l〇% MeOH-90°/〇 H20-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始b=50 ’ 最後％ B = 1 00 ’梯度液時間=1 〇分鐘，停止時間=丨2分鐘，流率= 25毫升/分鐘’管柱：1\\^6〜81111衍代19><1〇〇毫米85，溶離 份收集：8.68-9.29分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.88 (dd, 1=8.55, 5.19, 2H), 7.72 (s，1H)，7.43 (d，J=8.55，1H), 7.23-7.17 (重疊之 m, 3H), 7.06 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s，9H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在 220 毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方 法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2〇·〇.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA，開始％ B=0，最後 ％ B=l〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘，管柱：PHENOMENEX®Lιιna，3.0χ50毫米，S10; (ES+) m/z (M+H)+=507.33，HPLC Rt=1.837 分鐘。分析 HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫 微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=50/〇 155366.doc -598· 201124403
MeCN-95% H20-〇.l% TFA，溶劑8=95%]\^0^5%^12〇- 0.1°/。TFA，開始％ b = 50，最後％ B=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘’管桎： Sunfire C18，3.5微米，4.6x150毫米，Rt=10.19分鐘；管 柱：又81^(1£6苯基3.5微米，4.6><150毫米，111=7.50分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeOH-95% H20-1〇 mM NH4HCO3 ，溶劑 B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03，開始％ B = 50，最後。/〇 B=100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 乂81^§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=11.25分鐘。
5-(4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并吱喃_5_基）_ 2,4-二曱基苯甲酸曱酯 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η2〇-〇·1〇/0 TFA，溶劑8=90%1^〇士 10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ Β=0，最後。/〇 β=1〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：？抓>1〇]^仰又@1^1^’3.0><50毫米，810;(防+)111/2 (M+H)+=450.11，HPLC Rt=1.852分鐘。 H〇xr I > ^
F Ο 155366.doc •599· 201124403 5-(4-氟基-2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）- 2,4-二曱基苯曱酸 lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 2Η), 7.80 (s, 1H), 7·51 (d，J=8.55，1H)，7.30-7.25 (s與 m 重疊，4H)，2.96 (s，3H), 2.63 (s，3H), 2.23 (s, 3H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=436.09 , HPLC Rt=1.735分鐘。
5-(2,4-二甲基-5-(1-(嘧啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_4_ 氟基-2-(4-氟苯基）-N-甲基苯并吱嗔_3_叛酿胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法.溶劑 A=10°/〇 MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 B = 90。/。MeOH-10〇/〇 H2O-0.1% TFA，開始％ B=50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=i〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25毫升/分鐘’管柱：sunfire製備型C18 19x100 5微米， 溶離份收集：6.93-7.43分鐘（在220毫微米下之uv偵測）。 屮NMR (500 MHz, DMSO-d6，吸收峰係為一般性地寬廣） 155366.doc -600- 201124403 δ 8.93 (s，1H)，8.71 (寬廣 s，1H)，8.68 (m，2H)，7·93 (m， 2H)，7.65 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.33 (m，2H)，7.27 (m， 1H), 7.25 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.33 (s, 2H). 19F NMR (470.45 MHz, DMSO-d6) δ 110.88，121.61。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使 用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% H2O-0_l% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100 ’梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 升/分鐘，管柱：PHENOMENEX®Luna，3.0x50毫米， S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=553.22，HPLC Rt=1.645 分鐘。分 析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254 毫微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% Η20-〇·1% TFA，溶劑6=95%]^€>^5%1120-
0.1% TFA ’開始％ Β = 50，最後％ Β = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 8\11^代（：18，3.5微米，4.6><150毫米，1^=6.26分鐘；管 柱：乂61*丨<1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^：=5.23分鐘。 分析 HPLC 方法：溶劑 A=5% MeOH-95。/。H2〇-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03， 開始％ B=50，最後％ B = 100，梯度液時間5分鐘，停止 時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱：xBridge苯基3 5 微米，4.6x150毫米，Rt=9.00分鐘。 155366.doc -601 · 201124403
5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-2,4-二甲 基苯甲酸曱酯 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑6=90%1^6〇11-10% H2O-0.1% TFA，開始％ Β = 0，最後％ Β=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=432.10，HPLC Rt=1.928分鐘。
5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-2,4-二甲 基苯曱酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑6=90%]^6〇11· 10% H2O-0.1% TFA，開始％ Β = 0，最後。/〇 Β=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (Μ+Η)+=418·10，HPLC Rt=1.810分鐘。 155366.doc •602· 201124403 Ο
5_(2’4-二甲基-5_(i-(嘧啶-2-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_2_ (4-氟苯基）-Ν-甲基苯并吱喃_3_羧醯胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法.溶劑 A=l〇% MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 Β-90ο/〇 MeOH-10。/。H2O-0，l% TFA，開始％ β = 50，最後％ Β=100，梯度液時間=1〇分鐘，停止時間=12分鐘，流率 =25毫升/分鐘，管柱：sunnre製備型C18 19x100 5微米， 溶離份收集：7.75-8.16分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。 ]Η NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J=4.88, 2H), 7.97 (m，2H)，7.65 (s與 d 重疊，1H)，7.64 (d，J=8.50，1H)，7.50 (s， 1H), 7.38 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.28 (t, J=8.85, 2H), 7.24 (t, J=4.88, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s，3H), 1.76 (m, 2H), 1.46 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=l〇% MeOH-90% Η2Ο·0.1% TFA ’ 溶劑β=90% MeOH-l〇% H2O-0.1% TFA， 開始％ B = 0，最後％ B=100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX®
Luna ’ 3.0x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=535.23， HPLC Rt=l.722 分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 155366.doc -603- 201124403 析 HPLC 方法：溶劑 a=5°/。MeCN-95。/。H2O-0.1% TFA，溶 劑B=95。/。MeCN-5% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ β=50，最後 ％ B = 100 ’梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i 毫升/分鐘’管柱：81111衍代€18，3.5微米，4.6><150毫米， 心=7.24分鐘；管柱：：〇]：1(^€;苯基35微米，46)<15〇毫 米’ Rt_5.62分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%MeOH-95%
H2O-10 mM NH4HC03，溶劑 B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03 ’開始％ B = 50，最後。/〇 B = l〇〇，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=18分鐘，流率=i毫升/分鐘，管枉： 又81^呂6苯基3.5微米，4.6父150毫米，1^=9.24分鐘。
5-(5-(1-氰基環丙基胺曱醯基曱氧基_2_曱基苯基）_2_(4_ 氟苯基）-N-曱基苯并呋喃-3-羧醯胺 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑B=90% MeOH-10¾ H20-O.l°/〇 TFA，開始％ b=0 ’ 最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna，3.0χ50毫米，S10;(ES+)m/z (M+H)+=498.21，HPLC Rt=1.647分鐘。
•604· 155366.doc 201124403 2-(4-氟笨基）-5-(5-( 1-(N-羥基碳胺基亞胺基）環丙基胺曱醯 基）-4-曱氧基-2-甲基苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 純化係藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC進行，使用分離 方法：溶劑 A=10°/。MeOH-90% H2〇-〇.l% TFA，溶劑 B=90。/。MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始％ b=30，最後％ B = 10 0，梯度液時間=1 〇分鐘’停止時間=12分鐘，流率 =25 毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5，溶 離份收集：6.82-7.62分鐘（在220毫微米下之UV横測）。 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (dd, J=8.24, 5.80, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, 1=8.24, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d5 J=8.54, 1H), 7.28 (t, J=8.70, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m> 2H)。LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米 下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC*法：溶 劑 A=10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑3=90%1^〇士 10% Η2Ο-0· 1% TFA，開始 ％ B = 0，最後 ％ B=l〇〇，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna’3.0x50毫米，sl0;(ES + )m/z (M+H)+=531.22，HPLC Rt=1.457分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基-2-甲基-5-(i_(5_甲基·ι，2,4_σ号二 唑-3-基）環丙基胺曱醯基）苯基）-Ν-甲基苯并呋喃_3_竣酿胺 2-(4-|L 苯基）-5-(4-曱氧基-2-曱基- 5-(ι_(5_ 曱基 _i 2 4-ρ 号 155366.doc -605· 201124403 二唑-3-基）環丙基胺曱醯基）苯基）_N_曱基苯并呋喃_3_羧醯 胺係在如所述之類似條件下，製自2_(4·氟苯基）5_(5(1_ (N-經基碳胺基亞胺基）環丙基胺曱醯基）甲氧基_2_曱基 苯基）-N-甲基苯并呋喃_3_羧醯胺，但使用phMe作為溶劑。 使粗製混合物藉製備型TLC純化（20x20公分X500微米板， 5°/。MeOH/CH2Cl2)，而得產物’使其藉 Shimadzu_VP製備 型逆相HPLC進一步純化’使用分離方法：溶劑A= 1 〇〇/〇
MeOH-900/〇 H2〇-〇.i% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2〇- 0.1% TFA ’開始％ b = 50，最後。/〇 B = 100，梯度液時間=i〇 分鐘’停止時間=12分鐘，流率=25毫升/分鐘，管柱： ▽3161^-8111^^19><100毫米85，溶離份收集：7.95-8.47分 鐘（在220毫微米下之UV偵測）。分析TLC Rf=0.38 (5% MeOH/CH2Cl2). ]H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J=7.93, 5.49, 2H), 7.87 (s5 1H), 7.62 (d, J=8.24, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.55, 1H), 7.27 (t, J=8.39, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (m，2H)，1.45 (m, 2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP.儀 器’使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS® 進行。HPLC 方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1 ❶/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B = 0，最後°/〇 B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘’流率=5毫升/分鐘，管柱：pHENOMENEX® Luna， 3·〇χ50 毫米 ’ S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=555.34，HPLC Rt=1.735分鐘。分析HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用 155366.doc -606 - 201124403 在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分析hplc方 法：溶劑 A=5°/。MeCN-95% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始 ％ B=5〇，最後％ b = 1〇〇， 梯度液時間=1 5分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=丨毫升/分 鐘’管柱：8111^^(：18’3.5微米，4.6><150毫米，1^=7.75 分鐘’管柱：XBridge笨基3.5微米，4.6x150毫米， Rt-5.93分鐘。分析HPLC方法：溶劑八=5% MeOH-95%
H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5。/。Η20·1〇 mM NH4HC03 ’開始％ B = 50，最後0/〇 B = 1 〇〇，梯度液時間=i 5 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 又81*丨〇1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=11.98分鐘。
5-(2-氯基-5-(1-氰基環丙基胺曱醯基）_4_甲氧苯基）·2_(4_氟 苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10。/。MeOH-90% H2〇-〇_l% TFA，溶劑8 = 90%]^〇沁 10〇/〇 H20-0.1°/〇 TFA，開始 ％ B=0，最後％ B=100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX®Luna’3.0χ50毫米，S10;(ES + )m/z (M+H)+=518.20, 520.1 8，HPLC Rt=l.692分鐘。 155366.doc •607- 201124403
5-(2-氣基-5-( 1-(N-羥基碳胺基亞胺基）環丙基胺曱醯基）_4_ 曱氧笨基）·2·(4·氟苯基）-N-甲基笨并呋喃·3_羧醯胺 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在22〇毫微米下之 UV债測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10。/。MeOH-90°/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑3=9〇%1^011- 10% H2O-0.1o/〇 TFA，開始％ B = 0 ’ 最後 ％ b = 1〇〇，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna ’ 3.0x50毫米’ S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=551.21，HPLC Rt=1.478分鐘。
5-(2-氣基-4-甲氧基-5-(1-(5-甲基-l，2,4-咩二唑_3_基）環丙 基胺曱醯基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 首先，使混合物藉Shimadzu-VP製備型逆相hplC純化， 使用分離方法.溶劑 A=l〇% MeOH-900/。Η2Ο-0.10/。TFA， 溶劑 B=90% MeOH-10% η20-〇·1〇/〇 TFA，開始 ％ Β=6〇，最 後％ Β = 100，梯度液時間=5分鐘’停止時間=6分鐘，流率 =25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19χ5〇毫米s5，溶離 份收集：3.85-4.21分鐘（在220毫微米下2UV偵測）。使在 蒸發所要溶離份後所得之殘留物藉製備型TLC進一步純化
(5% MeOH/CH2Cl2 ’ 20公分 X20公分 χ〇·5 毫米板）。iH NMR 155366.doc •608· 201124403 (500 MHz，CD3OD) δ 7.98 (dd與 s重疊，J=5.19，2H)，7.97 (s，1H)，7.71 (d，J=l.22，1H)，7.65 (d，J=8.55，1H), 7.45 (dd, J=8.55, 1.83, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m，2H) » LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法： 溶劑 A=10% MeOH-90% H20-〇.l% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = l〇〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=4毫升/分 鐘，管柱：PHENOMENEX®Luna，3.0x50毫米，S10; (ES + ) m/z (M+H)+=575.10，HPLC Rt=1.817分鐘。分析 HPLC係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米及254毫 微米下之UV偵測進行。分析HPLC方法：溶劑A=5%
MeCN-95% Η2Ο-0·1% TFA，溶劑6=95%1^〇1-5%1120-0.1% TFA，開始％ Β = 50，最後％ Β = 100，梯度液時間=15 分鐘，停止時間=1 8分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 81111化6(：18，3.5微米，4.6><150毫米，111=7.92分鐘；管 柱：又81^§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=6.21分鐘。
2-(4-氟苯基）-Ν-甲基-5-(2-曱基-5-(1-(5-苯基-1，2,4-噚二唑-3-基）環丙基胺曱醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 首先，使混合物藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC純化， 155366.doc •609· 201124403 使用分離方法·溶劑 A=l〇% MeOH-9〇y〇 H2〇-〇.l% TFA， 溶劑B=90。/。MeOH-10% η2〇_〇·1% TFA，開始％ b = 50，最 後％ B = 100，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流 率=25 毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100 毫米 S5， 溶離份收集.9.11-9.39分鐘（在220毫微米下之UV偵測）， 以單離所要之產物《使在蒸發所要溶離份後之殘留物藉製 備型TLC進一步純化（5% MeOH/CH2Cl2，20公分χ20公分X 0.5 毫米板）。分析 TLC Rf=0.52 (5% MeOH/CH2Cl2)·】Η NMR (500 MHz, CD3〇D) δ 8.11 (d, J=7.02, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H)，7.83 (m 與 s 重疊，1H)，7.68-7.64 (重疊之 m，3H)，7.60-7.57 (重疊之 m，2H)，7.45 (d，J=8.55，1H)， 7.40 (d, J=8.24，1.83，1H)，7.28 (m，2H)，2.96 (s，3H)，2.36 (s，3H)，1.72 (m, 2H), 1.50 (m，2H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A= 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=4毫升/分鐘，管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50 毫米，S10 ； (ES + ) m/z (M+H)+=587.20 > HPLC Rt=1.950分鐘。
3-氟基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基） 155366.doc •610· 201124403 笨甲酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%]^〇}1- 10% H2O-0_l% TFA ’ 開始 ％ B = 0，最後。/。b=100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna ’ 3.0x50毫米，S10 ; (ES+) m/z (Μ+Η) +=408·15，HPLC Rt=1.757分鐘。
5-(3-氤基-5-(1-(吡啶-2-基）環丙基胺甲醯基）苯基）-2-(4-氟 本基）-N-甲基苯并咬嚼-3-叛醯胺 產物係在3-氟基-5-(2-(4-氟苯基）-3·(甲基胺曱醯基）苯并 呋喃-5-基）苯甲酸（〇.〇68毫莫耳規模）與ι_(吡啶_2_基）環丙 胺二鹽酸鹽之偶合期間（TBTU，iPr2NET，DMF，室溫）， 自反應混合物沉澱。將混合物以4毫升H20稀釋，過濾灰白 色固體’及以3x2毫升H20洗滌。將固體以3x1毫升MeOH 再洗滌’並乾燥。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 9.50 (s， 1H), 8.52 (d, J=4.58, 1H), 8.47 (d, J=3.97, 1H), 8.17 (s, 1H)，8.03-8.00 (重疊之m，3H), 7.83 (重疊之m, 3H)，7_73 (d，1H)，7.70 (dt與 d 重疊，1H)，7.43-7.40 (重疊之 m，3H)， 7.17 (dd, J=6.87, 5.34, 1H), 2.88 (d, J=4.27, 3H), 1.59 (m, 2H)，1.32 (m，2H)。LC/MS係利用 Shimadzu-VP儀器，使用 155366.doc -611 - 201124403 在220毫微米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。 HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% Η20-Ο·1°/〇 TFA，溶劑 B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA，開始0/〇 Β = 0，最後％ B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫 升 /分鐘，管柱：PHENOMENEX®Luna’ 3·〇χ50毫米’ S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=524.25，HPLC Rt=1.512分鐘。
2-氟基-3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基） 苯甲酸乙酯 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/〇 H2O-0.1% TFA，溶劑8=90%]^^〇11-10% H2O-0.1°/。TFA，開始％ B=0，最後％ B = 100，梯度液 時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：？；《£1^〇]^丑\£又@1^1^，3.0><50毫米，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=436.01，HPLC Rt=1.820分鐘。
2-氟基-3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基） 苯甲酸 LC/MS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之 155366.doc •612- 201124403 UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90°/。H2〇-〇.l% TFA，溶劑B=90%MeOH- 10% H2O-0.1°/。TFA ’ 開始％ B=〇，最後％ b=100，梯度液 時間=2分鐘’停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管 柱：PHENOMENEX® Luna，3·〇χ50毫米，S10 ; (ES+) m/z (Μ+Η)+=408·01，HPLC Rt=1.623 分鐘。
5-(2-氟基-3-(l-〇比啶-2-基）環丙基胺甲酿基）苯基）_2_(4_氟 苯基）-N-曱基笨并呋喃_3-羧醯胺 產物係於藉Shimadzu-VP製備型逆相HPLC，使用分離方 法純化後，以TFA鹽獲得：溶劑a=1〇% MeOH-90% H20- 0.1% TFA ’ 溶劑 B=90〇/〇 MeOH-10% H20-0.10/。TFA，開始 % B = 10，最後％ B = 100，梯度液時間=i〇分鐘，停止時間 =12分鐘’流率=25毫升/分鐘，管柱：Waters-Sunfire 19x100毫米S5’溶離份收集：8.11-8.43分鐘（在220毫微米 下之 UV偵測）。NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d， J=5.19, 1H), 8.42 (t, J=7.78, 1H), 7.97 (dd, J=8.24, 5.49, 2H), 7.91 (d, 1=8.24, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (q, J=6.61, 2H), 7.76 (t, J=7.17, 1H), 7.71 (d, J=8.55, 1H), 7.60 (d, J = 8.24, 1H), 7.43 (t, J=7.78, 1H), 7.29 (t, J=8.55, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1 ·74 (m, 2H)。LC/MS 係利用 Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微米下之UV偵測及Waters 155366.doc •613- 201124403 MICROMASS®進行。HPLC方法：溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 b=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA， 開始°/。B=0 ’最後。/。b = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時 間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：phENOMENEX® 1^仙’3.0><50毫米，810;(丑8+)111/2(]^+11)+=524.08, HPLC Rt=1.417分鐘。分析HPLC係利用 Shimadzu-VP 儀 器，使用在220毫微米及254毫微米下之UV偵測進行。分 析 HPLC 方法：溶劑 a=5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶 劑 B=95% MeCN-5% H2O-0.1% TFA，開始％ B = 10 ’ 最後 ％ B = 100，梯度液時間=15分鐘，停止時間=18分鐘，流率=1 毫升/分鐘’管柱：81111仏6(：18,3.5微米，4.6><150毫米， Rt=8.57分鐘；管柱：xBridge苯基35微米，46xl5〇毫 米’ Rt_9.09分鐘。分析HPLC方法：溶劑A=5%MeOH-95% H2O-10 mM NH4HC03，溶劑B=95% MeOH-5% H20-1〇 mM NH4HC03，開始％ B=50，最後％ B = l〇〇，梯度液時間=15 分鐘’停止時間=18分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱： 又81*丨(1§6苯基3.5微米，4.6><150毫米，1^=12.08分鐘。 3-(4-氟苯基）-3-酮基丙酸乙酯 於碳酸二乙醋（7.69克，65.14毫莫耳，1.8當量）與NaH (經己烷洗滌）（90.47毫莫耳，2.5當量）在無水THF (30毫升） 中之懸浮液内’在60°C下，逐滴添加對-氟基苯乙酮（36.19 毫莫耳）。藉由調整溫度及添加速率（放熱），使反應物保持 於溫和回流下。在添加完成後’將反應物於回流下加熱4 小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物小心傾倒至冰冷醋 155366.doc -614- 201124403 酸（6.0毫升）與水（20毫升）中。以醚萃取產物，並將合併之 醚層以飽和重碳酸鹽水溶液、鹽水洗滌，及脫水乾燥。蒸 發醚，且使粗產物藉矽膠（60·12〇)管柱層析純化，使用2%
EtOAc/己烷作為溶離劑。產量：7·3克（96%) » NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.27 (t，3Η，J=7.12 Ηζ)，3.96 (s，2Η)， 4.24 (q, 2H, J=7.12 Hz), 7.17 (t, 2H, J=7.59 Hz), 7.98 (m, 2H). LCMS : (ES + ) m/z=211 (M+H)。 2-(4-氟苯基）-5-羥基苯并呋喃_3_羧酸乙酯 於氣化鋅（8·39克，1.14毫莫耳，1當量）在甲苯中之經授 拌溶液内’在環境溫度下，添加3-(4-氟苯基）_3-酮基丙酸 乙酯（13克，2.74毫莫耳，1當量），並於7〇它下授拌15分 鐘。將苯醌（6.66克，0.72毫莫耳，i當量）分次添加至反應 混合物中，並在相同溫度下攪拌15_2〇分鐘。裝配Dean-Stark裝置 ’且將 反應混 合物於 140 °C 下加熱 12小時 ，及冷 卻至環境溫度。反應完成係藉TLC判斷。將EtOAc添加至 反應物質中’並經過濾紙過濾，以移除無機物質β將鹽水 添加至反應混合物（濾液）中，且萃取，以硫酸鈉脫水乾 燥’及濃縮’以獲得粗製物質。使其藉管柱層析進一步純 化’使用10% EtOAc/己燒系統。產量：8 〇克（43〇/0)。 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.38-1.42 (t, 3Η J=7.14 Hz), 4.37-4.42 (q, 2H, J=7.13 Hz), 5.2 (br s, 1H), 6.87-6.9 (q, 1H, J=3.81 Hz), 7.14-7.18 (q, 2H, J = 5.82 Hz), 7.36-7.39 (d, 1H，J=8.80 Hz), 7.50-7.51 (d, 1H，J=2.56 Hz), 8.00-8.03 (m, 2H). LCMS : (ES + ) m/z=301 (M+H)。 155366.doc •615· 201124403 2-(4-氟苯基）_5_羥基苯并呋喃_3_羧酸 於2-(4-氟苯基）·5-經基苯并呋„南_3_幾酸醋（1克，3 5毫莫 耳，1當量）在MeOH/THF之1:1混合物中之混合物内，在環 境溫度下，添加5當量之Na0H ,並加熱至6〇t：，歷經3小 時。使混合物冷卻至環境溫度，並在冰水浴中至，以 1.5N HC1慢慢地使其酸化’然後濃縮。將具有白色沉澱物 之混合物以水稀釋，並過濾，而得固體。使其以水進—步 洗滌，及在真空中乾燥。產量：〇 9克（94 6%)。1H NMr (400 MHz, DMSO-d6) : δ 6.82-6.85 (m, 1Η), 7.35-7.40 (nij 3H), 7.46-7.49 (d, 1H, J=8.84 Hz), 8.02-8.05 (m, 2H), 9.4 (s，1H)，13.05 (s，1H). LCMS : (ES-) m/z=271.1。 2-(4-氟苯基）-5-羥基-N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 於2-(4-氟笨基）-5-羥基苯并呋喃羧酸（丨克，3 7毫莫 耳’ 1當量）、THF中之曱胺（2M溶液）（0.689克，21 5毫莫 耳，1當量）、HOBT (0.83克，6.2毫莫耳，h7當量）、 丑0(：.此1(1.24克’6.6毫莫耳’1.8當量）在圓17中之混合 物内，在環境溫度及氮氣下，添加二異丙基乙胺（2 32克， 18.5毫莫耳，3.0當量）^將透明混合物於環境溫度下搜拌 12小時。LCMS顯示所要之產物。使混合物濃縮，在冰水 浴中冷卻，以水進一步稀釋。過濾白色固體’並以水洗 /條’及在真空中乾燥。產量：0.85克（90%)。ljj NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.81-2.82 (d，3H, J=4.5 Hz)，6.80-6.83 (m, 1H), 6.94-6.95 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.34-7.38 (t, 2H, J=8.7 Hz), 7.44-7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.90-7.93 (m, 2H), 155366.doc • 616- 201124403 8.39-8.40 (d, 1H T=d j TT、 ，J~4.4 Hz)，9.3 (s，1H). LCMS : (ES + ) m/z=286.1 (M+H) 〇 氟甲烧％Sa2-(4·氟苯基）_3•(甲基胺甲酿基）苯并咬喊 於2-(4-氟苯基）_5_經基善甲基苯并咬c叛酿胺^克， 17.5毫莫耳，1虽量）在二氯甲烧毫升）中之混合物内， 在環埦'皿度及N2下’添加三乙胺(2.6克，26毫莫耳，1.5當 量）。使混合物冷卻至0°C，接著添加1，1，1-三氧-N-苯基-N(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(7.5克，21毫莫耳，1.2當 量）。然後，將混合物於環境溫度下攪拌12小時。使反應 混合物濃縮，以水稀釋，及以Et〇Ac萃取。將有機層以水 再洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，以獲得產物。 使產物藉管柱層析進一步純化’使用23〇_4〇〇矽膠與5〇%
EtOAc/己炫。產量：6.2 克（85%)。iH NMR (400 MHz， DMS0-d6) : δ 2.83-2.84 (d, 3H, J=4.6 Hz), 7.40-7.44 (t, 2H, J=8.9 Hz), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.75-7.76 (d, 1H, 1=2.52 Hz), 7.88-7.90 (d, 1H, J=8.96 Hz), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.51- 8.52 (d，1H，J=4.6 Hz). LCMS : (ES+) m/z=418 (M+H)。 3-(2-(4-氟苯基）_3_(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_ 4-曱基苯甲酸酯 於三氟曱烷磺酸2-(4-氟笨基）-3-(曱基胺曱醯基）笨并吱 喃-5·基酯（3.5克，8.4毫莫耳，1當量）、二羥基硼烷（1.95 克’ 10.1毫莫耳，1,2當量）在^-二氧陸園/h20 (5:1)中之 混合物内，添加碳酸铯（8·21克，26毫莫耳，3當量），並使 155366.doc -617· 201124403 氮氣通過混合物，歷經10分鐘。然後，將肆三苯膦鈀（0 97 克’ 0.8毫莫耳，o.i當量）添加至反應混合物中，且使氮氣 再一次通過混合物’歷經10分鐘。將上述反應混合物在微 波中於90°C下加熱一小時◦將約5〇毫升水添加至反應混合 物中，並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗滌兩次，並以 硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮，以獲得產物。使所得之產物藉 管柱層析進一步純化’使用40% EtOAc/己烷作為溶離劑。 產量：1.5 克(40%) » NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.32 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.56 Hz), 3.85 (s, 3H), 7.39-7.43 (t, 2H, J=8.9 Hz), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H, J=8.16 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H, J=8.6), 7.83 (Sj 1H), 7.89-7.91 (d, 1H, J=7.82 Hz), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.48- 8.49 (d, 1H, J=4.6 Hz). LCMS : (ES+) m/z=418 (M+H)。 3-(2-(4-說苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并吱喃_5_基）_ 4-甲基苯甲酸 於3-(2-(4 -氟苯基）-3-(曱基胺甲醢基）苯并p夫喃_5_基）_4_ 曱基苯甲酸甲酯（1克，2·4毫莫耳，1當量）在Me〇H/THF之 1:1混合物中之混合物内，在環境溫度下，添加5當量之 NaOH，並加熱至60°C ’歷經5小時。使混合物冷卻至環境 溫度，然後於冰水浴中，以1.5N HC1慢慢地使反應浮滅， 然後濃縮。將具有白色沉殿物之混合物以水稀釋，並過 渡’以獲得固體。將其以水進一步洗蘇，及在真空中乾 燥。產量：0.850克（90%)。此酸亦藉由三氟甲烷續酸2_(4· 氣本基）-3-(曱基fe甲酿基）本并咬喃-5 -基g旨與4_曱基3 155366.doc -618- 201124403 (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯曱酸之偶合 (Cs2C03 ’（Ph3)4Pd，H20/l，4-二氧陸圜（1:5)，90°C)，以如 所述之類似方式製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2.32 (s, 3H), 2.82-2.83 (d, 3H, J=4.6 Hz), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.56-7.57 (d, 1H, J=1.44 Hz), 7.75-7.77 (d, 1H, J=8.48 Hz), 7.81-8.03 (m, 2H), 8.46-8.48 (d, 1H, J=4.7 Hz), 12.92 (s，1H). LCMS : (ES + ) m/z=404.0 (M+H)。 1-(嘧啶-2-基）環丙胺 於氬大氣下，使2-氰基嘧啶（5克，47.6毫莫耳，1當量） 溶於無水THF中’然後’在環境溫度下慢慢添加異丙醇鈦 (17毫升’ 57.1毫莫耳’ 1.2當量），並將反應混合物攪拌15 分鐘。於環境溫度下’經由注射器慢慢添加THF中之溴化 乙基鎂（1M溶液）（107毫升，809毫莫耳，2.5當量）（在添加
EtMgBr期間，反應物質變成黑色）。接著，將反應物質攪 拌一小時。在〇°C下，經過注射器慢慢添加BF3.EtO (16.7 毫升’ 119.0毫莫耳’ 2.5當量）。使混合物達到環境溫度， 並再攪拌一小時。將50毫升水添加至反應混合物中，並經 過CELITE®過濾，且以水與醋酸乙酯洗滌床。以1〇%
NaOH溶液使反應物質鹼化（pH=9)，然後以DCM萃取，及 以鹽水溶液洗滌。使所需要之產物藉矽膠（23〇_4〇〇)管柱層 析純化，使用DCM/曱醇作為溶離劑。產量：21克（3〇%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.49-1.52 (m, 2H), 1.59- 1.62 (m, 2H), 7.47-7.49 (t, 1H, J=4.80), 8.83-8.84 (d, 2H, J=4.8 0) 〇 155366.doc 619- 201124403
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-甲基-5-〇-(嘧啶-2-基）環丙基胺 曱酿基）本基）笨并咬喃-3-缓酿胺 於3-(2-(4-氟苯基）·3·(曱基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基>4_ 曱基苯曱酸（0.1克，0.25毫莫耳，1當量）、卜（嘧啶_2_基）環 丙胺（0.041克，0.3毫莫耳，1.2當量）（6〇。/。純度）、ΗΟΒΤ (0.057 克 ’ 〇_42 毫莫耳，1.7 當量）、EDC.HC1 (0.086 克， 0.44毫莫耳’ 1.8當量）在DCM中之混合物内，在環境溫度 及氮氣下，添加二異丙基乙胺（〇16克，ι·3毫莫耳將透 明混合物於環境溫度下攪拌12小時。使混合物濃縮，以水 稀釋’並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗務，以硫酸鈉 脫水乾燥’及濃縮。使所得之產物藉管柱層析（中性氧化 鋁），使用0.5%曱醇/DCM進一步純化，及最後藉製備型 HPLC純化。產量：0.15 克（14%)。NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 1.33-1.36 (m, 2Η), 1.59-1.61 (m, 2H), 2.31 (s，3H)，2.82-2.83 (d，3H，J=4.8 Hz)，7.26-7.29 (t，1H， J=4.8 Hz), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H，J=8.4 Hz)，7.86-7.87 (d，2H，J=4.4 Hz)，7.98-8.02 (m， 2H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.67-8.68 (d, 2H, J=4.8 Hz), 9.20 (s，1H). LCMS : (ES+) m/z=521.2 (M+H)。管柱：Ascentis Express C18 (5X2.1 毫米-2.7微米）。流動相八：2°/。1^0^· 98% H20-1〇 mM NH4COOH。流動相B : 98% MeCN-2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：1毫升/分鐘。 155366.doc -620- 201124403 時間 %A %B 0.0 100.0 0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 100.0 3.6 100.0 0.0 RT分鐘：1.908，波長：220毫微米。 HPLC方法： 管柱：2〇1^八乂@(：18(4.6><150毫米-5.0微米） A :緩衝劑：20 mM醋酸銨 B :甲醇 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 RT分鐘：19.7 RT分鐘：19.7 波長：254毫微米， 波長：220毫微米， HPLC方法： 8111^^(：18(4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A:缓衝劑：MeCN(95:5) 流動相B : ACN :缓衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 -621 · 155366.doc 201124403 時間 B% 0 10 12 100 15. 100 波長：254毫微米，RT分鐘：17.2 波長：220毫微米，RT分鐘：17.2 HPLC方法： XBridge苯基（4.6X150)毫米，3.5 微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A:緩衝劑：MeCN(95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 0 B% 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，rt分鐘：15.764 波長：220毫微米，RT分鐘：15.764 3-氟基-5-碘基-4-甲基苯甲酸 使3-氟基-4-曱基苯曱酸（1克，6·48毫莫耳，j當量）溶於 三氟甲烷磺酸（10毫升）中，並使反應物冷卻至〇〇c。於上述 溶液中，分次添加N-碘基琥珀醯亞胺（1.46克，6.48毫莫 耳，1當量）’並將反應物在室溫下攪拌14小時。稍後將上 述溶液倒入50毫升冰水中’過濾所獲得之固體。使固體溶 155366.doc -622- 201124403 於醋酸乙醋中’以硫代硫酸鈉溶液與鹽水洗滌，使有機層 濃縮’以獲得所要之產物，為淡褐色固體。產量：15克 (83〇/„) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.35 (s, 3Η), 7.68 (d，1Η，J=8 Ηζ)，8.14 (s，1Η)，13.50 (br，1Η)。 3 -氟基-5-換基-4-曱基苯曱酸甲酯 使3 -氟基-5-埃基-4-曱基苯甲酸（13克，4.6毫莫耳，1去 量）溶於甲醇中，並以濃疏酸（0.49毫升，9.2毫莫耳，2當 量）處理。將上述溶液在50°C下攪拌15小時。稍後移除溶 劑’並於所形成之殘留物中’添加乙驗，且將有機層以 10%碳酸氫鈉溶液與水洗滌。最後，使有機層濃縮，並藉 急驟式石夕膠管柱層析純化，使用240-400石夕膠，且使用己 烷中之10% EtOAc作為溶離劑。產量：1克（77%)。ijj NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.64 (d，1H，J=8 Hz), 8.25 (s, 1H)。
3-氟基-4-曱基-5-(3,3,4,4-四甲基硼伍圜-1-基）苯曱酸甲酯 使3 -氣基-5-破基-4-曱基苯甲酸曱g旨（0.85克，2.89毫莫 耳，1當量）、醋酸鉀（1.41克，14.45毫莫耳，5當量）、雙品 吶可基二硼（1.1克，4.33毫莫耳，1.5當量）及1，1-雙（二笨基 膦基）二環戊二烯鐵）_二氯鈀（Π) (0.047克，0.057毫莫耳， 0.02當量）之混合物溶於DMF中，並將反應物在90°C下攪拌 1 8小時。稍後移除溶劑，添加水，且將有機層以二氣曱烷 萃取，以2M HC1、10%氣化鋰及鹽水洗滌。使有機層濃 縮，並添加己烷。將所獲得之固體過濾，及乾燥，以獲得 所要之產物，為白色固體。產量：0.35克（41°/())。lHNMR 155366.doc -623· 201124403 (400 MHz, CDC13) ： δ 1.35 (s, l2H)5 2.49 (s, 3H), 3.90 (s 3H), 7.69-7.71 (d, 1H, J=8 Hz), 8.18 (s5 1H) 〇
3-氟基-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）、 4·曱基苯甲酸曱酯 於三氣甲烷磺酸2-(4-敗苯基）_3•(曱基胺甲醯基）笨并呋 喘-5·基，克’ L2毫莫耳’ i當量）、二經基硼烷醋(〇42 克，1.4毫莫耳，1.2當量）在1冬二氧陸園/j^o (5:1)中之混 合物内，添加碳酸铯（1_17克，3.6毫莫耳，3當量），並使 氮氣通過溶液，歷經ίο分鐘。然後，將肆三苯膦鈀（〇14 克，0.1 2毫莫耳，〇· 1當量）添加至反應混合物中，且使氮 氣再一次通過溶液，歷經1 5分鐘。將上述反應混合物在微 波中於90°C下加熱一小時《將約100毫升水添加至反應渑 合物中’並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗滌兩次，脫 水乾燥，及濃縮’以獲得產物。使所得之產物藉管柱層析 進一步純化’使用40% EtOAc/己烧作為溶離劑。產量： 0.5 克（40%)。NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ 2.23 (d， 3H, J=1.9 Hz), 2.82-2.83 (d, 3H, J=4.6 Hz), 3.8 (s, 3H), 7.39-7.43 (t, 2H, J=8.4 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.61 (S} 1H), 7.70-7.72 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.78-7.80 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.49-8.51 (d, 1H, J=4.7 Hz). LCMS ： (ES+) m/z=436 (M+H). PHENOMENEX® Luna C18 155366.doc -624· 201124403
(4.6又3.0毫米_5.0微米）。流動相八：10%(：113〇11-90%112〇-10 mM NH4〇Ac。流動相 B : 90% CH3OH-10% H2O-10 mM NH4OAc。流率：5毫升/分鐘》
RT分鐘：2.135，波長：220毫微米
3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_4_甲基 苯曱酸 於3 -氟基-5-(2-(4 -氟苯基）-3-(曱基胺甲酿基）苯并吱喃_5_ 基）-4-曱基苯曱酸甲酯（〇 3克，〇 68毫莫耳，1當量）在 MeOH/THF之1:1混合物中之混合物内，在環境溫度下，添 加5當量之NaOH，並加熱至60°C，歷經5小時。使混合物 冷卻至環境溫度，然後於冰水浴中冷卻。以1 5N HC1慢慢 地使其酸化，接著濃縮。將具有白色沉澱物之混合物以水 稀釋，並過濾，以獲得固體。將其以水再洗滌，及在真空 中乾燥。產量：0.2克（6〇%)。111>^11(400 1^1^，0河30-d6) : δ 2.22 (s, 3Η), 2.82-2.84 (d, 3H, J=4.6 Hz), 7.39-7.43 (m, 3H)S 7.61 (s, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.66-7.70 (m5 1H), 7.78-7.80 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.01-8.03 (m, 155366.doc •625 - 201124403 2H), 8.49-8.51 (d, 1H, J=4.76 Hz), 13.2 (s, 1H). LCMS ： (ES-) m/z=420.0 (M-H). CHR〇MOLITH®SpeedROD C18 (4.6X3.0毫米 _5·〇微米）。流動相 a : i〇〇/。CH3OH-90% H20-0.1¼ TFA。流動相 b : 90% CH3OH-1〇0/。H2O-0.1% TFA。 流率：5毫升/分鐘。 時間 ^ΓΊ 0.0 L*_l 星·丨丨U ^ 0.0 2.0 100.0 3.0 0.0 RT分鐘：2.040，波長：220毫微米。 1-(吡啶-2·基）環丙胺 在氬大氣下，使2-氰基吡啶（5克，48.0毫莫耳，1當量） 溶於無水THF中。於此混合物中’在環境溫度下，慢慢添 加異丙醇鈦（17毫升，57.6毫莫耳，i.2當量）。將反應物質 攪拌15分鐘。於室溫下，經由注射器慢慢添加THF中之溴 化乙基鎂（1M溶液）（107毫升，809毫莫耳，2.5當量）（在添 加EtMgBr期間，反應物質變成黑色然後，將反應物質 攪拌一小時，並在〇°C下慢慢添加Et2〇 (16 7毫升， 120.0毫莫耳，2.5當量）。在添加過程完成後，使反應物質 達到環境溫度’且再持續攪拌一小時。最後，添加5〇毫升 水’並使反應物質經過CELITE®過濾。將床以水與醋酸乙 酯進一步洗滌。以10% NaOH溶液使濾液鹼化（pH=9)，接 著以DCM萃取，並以鹽水溶液洗滌，使所需要之產物藉矽 膠（60-120)管柱層析純化，使用DCM/曱醇作為溶離劑。產 155366.doc -626- 201124403 量：1.3 克（23%)。NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.12-1.14 (m，2Η)，1.27-1.29 (m，2Η)，2·12 (寬廣 s，2Η)，7.03-7.07 (t， 1H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.60-7.62 (t, 1H), 8.48-8.49 (d, 1H)。
5-(3-氟基-2-曱基-5-( 1-(吡啶_2_基）環丙基胺曱醯基）苯基）_ 2-(4-氟苯基）-N-甲基笨并呋喃_3·緩醯胺 於3-氟基-5-(2-(4-氟笨基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5-基）-4-甲基苯甲酸（0.2克’ 0.47毫莫耳，1當量）、1-(吡啶_ 2-基）環丙胺（0.075克，5.5毫莫耳，ι·2當量）（60%純度）、 HOBT (0.81克 ’ 0.015 毫莫耳，1 7 當量）、EDC.HC1 (0.16 克，00.83毫莫耳’ 1.8當量）在DCM中之混合物内，在環境 溫度及氮氣下’添加二異丙基乙胺（〇.3〇克’ 2.3毫莫耳， 5 _〇當量）。將透明混合物於環境溫度下攪拌丨2小時。使混 合物濃縮’以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水再 洗務’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所得之產物藉管柱 層析（中性氧化鋁）’使用〇,5〇/〇曱醇/dcm進一步純化，且使 用製備型HPLC達成另外之純化。產量：〇丨克（50。/。）。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.39-1.42 (m, 2Η), 1.67-1.70 (m，2Η)，2.21-2.22 (d，3Η，J=2.24 Ηζ)，2.9-3.0 (d，3Η, J=4.88 Hz), 5.98-5.99 (s, 1H), 7.06-7.09 (dd, 1H, J=5.2, 7.2 Hz), 7.18-7.36 (m, 5H), 7.53-7.62 (m, 4H), 7.76 (d, 1H, J=1.36 Hz), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.4 (s, 1H). LCMS ： (ES + ) 155366.doc •627- 201124403
Atlantis dC 18 。B :乙腈。流 m/z=538.2 (M+H). LCMS 方法：管柱： (50X4.6 毫米-5微米）。A : 10 mM NH4OAc 率：1毫升/分鐘。 時間 %B 0.0-3.0 30-95 3.0-4.0 95 4.0-4.5 95-30 4.5-6.0 30 RT分鐘：3.665，波長：220毫微米 HPLC方法資訊：
SunfireC18 (4.6X150)毫米，3.5微米 缓衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A:緩衝劑：MeCN(95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 |時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：10.441 波長：220毫微米，RT分鐘：10.441 純度：96% 又64(1§6苯基（4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 155366.doc -628 * 201124403 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 0 B% 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，rt分鐘：9.592 波長：220毫微米，rt分鐘：9.592 純度：95.9% 3,5-二羥基-4-曱基苯甲酸曱酯 使3,5-二羥基-4-甲基苯曱酸（5_〇克，29.79毫莫耳，1.〇當 量）與PTSA (1.13克，5.94毫莫耳，0.2當量）溶於50毫升曱 醇中’並將混合物加熱至回流，歷經6小時。使曱醇蒸 發。將所形成之固體以10%碳酸氫鈉溶液洗滌。以醋酸乙 酯萃取水溶液三次。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空下蒸發。產量：5.25克（96%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.93 (s, 2H), 9.53 (s，2H). LCMS : (ES+) m/z=183 (M+H).方法：管 柱：PHENOMENEX® Luna C18 (4.6x30)毫米，5微米。流 動相 A : 10% MeOH-90% H2O-10 mM NH4OAc。流動相b : 90%MeOH-10%H2〇-10mMNH4〇Ac。流率：5毫升/分鐘 時間(分鐘） %A %B 0.0 100.0 0.0 2.0 0.0 100.0 3.0 0.0 0.0 155366.doc • 629· 201124403 RT分鐘：0.956 波長：220毫微米 3-(苄氧基）-5-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯 使3,5-二經基-4-甲基苯曱酸甲酯（3.5克，19.22毫莫耳， 1.0當量）溶於300毫升DMF中。在此溶液中，添加碳酸鉀 (2.52克，18.26毫莫耳，0.95當量）。於此經攪拌懸浮液 中’逐滴添加溴化苄（3· 12克，18.26毫莫耳，0.95當量）（以 5 0毫升DMF稀釋），歷經3小時期間。將溶液在環境溫度下 攪拌過夜。然後於減壓下蒸發DMF。將殘留物以水洗務， 並以DCM萃取產物三次。使合併之DCM層以硫酸鈉脫水 乾燥’及在真空下蒸發。使所需要之產物藉矽膠（24〇_4〇〇) 管柱層析純化，使用1 0%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑β產 量：1.6克（30%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.07 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33-7.35 (d, 1H, J=7.04 Hz), 7.39-7.42 (t, 2H, 1=7.40
Hz)，7.46-7.48 (d，2H，J=7.48 Hz)，9.78 (s，1H)。 3-(苄氧基）-4-甲基-5-(三氟曱基磺醯氧基）苯曱酸甲酯 使3-(苄氧基）-5-羥基-4-曱基苯曱酸甲酯（3.0克，11〇2毫 莫耳，1.0當量），接著為N-苯基雙（三氟甲基磺醯亞胺） (5.9克’ 1ό·53毫莫耳，1.5當量）溶於dcm中。於此經攪拌 溶液中’逐滴添加TEA(3.34克，33.06毫莫耳，3.0當量 將所形成之溶液在環境溫度下攪拌過夜。於此反應物質 中’添加水’並分離DCM層。以DCM萃取水層兩次。使 合併之DCM層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使所形成之油 155366.doc 630· 201124403 藉矽膠（60-120)管柱層析純化，使用5%醋酸乙酯/己烷作為 溶離劑。產量：4.0 克（80%)。4 NMR (400 MHz, DMSO):5 2.26(s，3H)，3.90(s，3H)，5_77(s，2H)，7.36- 7.39 (d, 1H, J=8.20 Hz), 7.43-7.45 (t, 2H, J=7.60 Hz), 7.51 (s，3H), 7.70 (s，1H)。 3-(苄氧基）-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2- 基）苯曱酸甲酯 於3-(芊氧基）-4-甲基-5-(三氟甲基磺醯氧基）苯甲酸甲酯 (1.2克，2.96毫莫耳，1.〇當量）在ι，4_二氧陸圜中之溶液 内’添加DCM中之PdCl2(dppf)複合物（242毫克，0.296毫 莫耳，0.1當量）’接著為雙（品吶可基）二硼（1 ·5克，5 93毫 莫耳’ 2.0當量）。於此經攪拌溶液中，添加tea (1.5克， 14.83毫莫耳及5.0當量）。將反應混合物慢慢加熱至 110C，並在搶封管中保持兩天。在減壓下蒸發1，4·二氧陸 園。於殘留物中添加水，且以DCM萃取水層三次。使合併 之DCM層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下蒸發。使粗製物 藉矽膠（60-120)管柱層析純化，使用丨％醋酸乙酯/己烷作為 溶離劑》產量：0.8 克（7〇%)。iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) : δ 1.39 (s，12H)，2.53 (s，3H), 3.91 (s，3H)，5.17 (s，2H)，7.33-7.35 (d，1H，J=7.36 Hz), 7.39-7.42 (t, 2H， J=7.50 Hz), 7.48-7.50 (d, 2H, J=7.40 Hz), 7.67-7.68 (d, 1H, J=1.20 Hz), 8.00-8.01 (d, 1H, J=l.4〇 Hz) 〇 155366.doc •631 - 201124403
3-(苄氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_ 基）-4-甲基苯曱酸甲醋 於二氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋 喃-5-基酯（0_5克，1.2毫莫耳，1當量）、二羥基硼烷酯（〇55 克，1.4毫莫耳，1.2當量）在1，4·二氧陸園/h2〇 (5:1)中之混 合物内， 添加碳酸絶（1.37克’ 4.2毫莫耳，3當量），並使氮氣通過 溶液，歷經10分鐘。然後’將肆三苯基膦鈀（012克，016 毫莫耳’ 0.1當量）添加至反應混合物中，且使氮氣再一次 通過15分鐘。將上述反應混合物在微波中於9〇°c下加熱一 小時。將約100毫升水添加至反應混合物中，並以Et〇Ac萃 取。將有機層以水再洗滌兩次，並以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮’以獲得產物。使所得之產物藉管柱層析進一步純 化，使用60-120矽膠與40% EtOAc/己烷系統。產量：〇.3 克（48%)。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ 2.20 (s，3H)， 2.82-2.83 (d, 3H, J=4.6 Hz), 3.8 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H), 7.52-7.56 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H, J=8.44 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.49-8.50 (d, 1H, J=4.52 Hz). LCMS ： (ES+) m/z=524.0 (M+H). CHROMOLITH® SpeedROD C18 (4.6X3.0 毫米-5.0微米）。流動相 A : 10% CH3OH-90% H2O-0.1% TFA。流動相 B: 90% CH3OH-10% 155366.doc •632 · 201124403 H2O-O· 1%TFA。流率：5宅升/分鐘。 時間 0.0 °/〇B 0.0 2.0 100.0 3.0 0.0 RT分鐘：2.303，波長：220毫微米
3-(爷氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱酿基）笨并吱。南_5_ 基）-4-甲基苯甲酸 於3-(苄氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并咬 味-5-基）-4-甲基苯甲酸曱醋（0.3克，0.57毫莫耳，1當量）在 MeOH/THF之1:1混合物中之混合物内，在環境溫度下，添 加5當量之NaOH，並將所形成之混合物加熱至60°C，歷經 5小時。使混合物冷卻至環境溫度，然後在冰水浴中冷 卻。以1 ·5Ν HC1使反應混合物酸化，接著濃縮。將具有白 色沉澱物之混合物以水稀釋，並過濾，以獲得固體。將其 以水再洗滌，及在真空中乾燥。產量：0.2克（70%)。〗Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.19 (s, 3Η), 2.82-2.83 (d, 3H, J=4.56 Hz), 5.27 (s, 2H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H, J=8.44 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.49-8.50 (d, 1H), 13.0 (s, 1H). LCMS ： (ES+) m/z=510 (M+H). Ascentis Express C18 (5.0X2.1-2.7 155366.doc - 633 - 201124403 微米）。流動相 A: 2% MeCN-98% Η20-1〇 mM NH4COOH。 流動相 B : 98% MeCN-2% Η2〇·10 mM NH4COOH。流率： 5毫升/分鐘。 時間 %A %B 0.0 100.0 0.0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 100.0 3.6 100.0 0.0 RT分鐘：1.963，波長：220毫微米]
5-(3-(苄氧基）-2-曱基-5-(1-(吡啶_2_基）環丙基胺甲醯基）笨 基）-2_(4_氟苯基）-N-甲基笨并呋喃_3_羧醯胺 於3-(苄氧基）-5-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺曱醢基）苯并呋 喃-5-基）-4-甲基苯甲酸（0.2克，〇_4〇毫莫耳，1當量）、卜 (吡啶-2·基）環丙胺（0.064克，0.47毫莫耳，！ 2當量）（6〇% 純度）、HOBT (0.68 克，0.012 毫莫耳，17 當量）、EDC HC1 (0.064克，〇·72毫莫耳，L8當量）在DCM中之混合物内， 在環境溫度及氮氣下，添加二異丙基乙胺（〇 26克，2 〇毫 莫耳，5.0當量）。將透明混合物於環境溫度下攪拌12小 時。使混合物濃縮，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。將有機 層以水再洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所得之產 物藉官柱層析（中性氧化鋁），使用〇 5%甲醇/DCM，並藉製 備型HPLC進一步純化。產量：〇 17克（7〇%)。〗H nmr 155366.doc -634· 201124403 (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.26-1.27 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.81-2.82 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.13-7.15 (q, 1H, J=4.4 Hz), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.58 (d, 4H), 7.65-7.69 (t, 2H, J=3.9 Hz), 7.74-7.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.43-8.48 (dd, 2H, J=4.89 Hz), 9.186 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=626 (M+H). Ascentis Express C18 (5.0又2.1-2.7微米）。流動相八：2%]\^匚义98%1120-1〇111]^ NH4COOH。流動相 B : 98% MeCN-2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：5毫升/分鐘。 ____時間 %A %B 0.0 100.0 0.0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 100.0 3.6 100.0 0.0
2-(4-氟苯基）-5-(3-羥基_2-甲基-5-(1-(吡啶-2·基）環丙基胺 甲酿基）苯基）-Ν-乙基苯并呋喃-3-羧醯胺 於3-(苄氧基）-5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）笨并呋 喃-5-基）-4-甲基笨曱酸（〇 17克，〇 27毫莫耳，1當量）在 DCM中之溶液内’添加dcm中之BC13(0.32克，2_7毫莫 耳，10當量）。將透明混合物於環境溫度下攪拌過夜。 LCMS顯不所要之產物。以1〇% NaHC〇3使混合物淬滅，並 155366.doc •635· 201124403 以EtOAc萃取》將有機層以水再洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，及濃縮。將所得之產物藉管柱層析（中性氧化鋁），使 用0.5%曱醇/DCM進一步純化，並使其以製備型HpLC另外 純化》產量：0.048 克（33%)。>H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_ d6) . δ 1.22-1.24 (m，2H)，1.51.1.53 (m，2H)，2.09 (s，3H)， 2.82-2.83 (s，3H，J=4.4 Hz)，7.12-7.15 (q，1H), 7.30-7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H, J=8 Hz), 7.74-7.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.43-8.48 (dd, 2H, J=16, 4.8 Hz), 9.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H)· LCMS : (ES+) m/z=536_2 (M+H).管柱：Ascentis
Express C18 (5X2」毫米-2.7 微米）。流動相 A: 2% MeCN_ 98% H2〇-10 mM 丽4C00H。流動相 B :㈣ MeCN 2% H2O-10 mMNH4COOH。流率：1毫升/分鐘。 1.5 0.0 3.2 0.0 3.6 100.0
100.0 100.0 0.0 RT分鐘：1.862 ’波長：220毫微米 HPLC方法資訊： 81111打代（：18(4.6乂150)亳米，35微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2 5 流動相A:緩衝劑：MeCN(95.5) 流動相8:河6〇1^:緩衝劑（95-5) 155366.doc -636 - 201124403 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：9.255 波長：220毫微米，RT分鐘：9.255 純度：95.2% 乂34(1吕6苯基（4.6\150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：9.046 波長：220毫微米，RT分鐘：9.046 純度：95.8% 2 -氟基-3-埃基-4-曱基苯曱赌 使2,2,6,6-四甲基-4-六氫吡啶（TMP) (550毫克，3.93毫莫 耳，2.1當量）在THF (5毫升）中之溶液，於氮大氣下冷卻 至-78°C。慢慢添加正-丁基鋰（1.6M，在己烷中，1.52毫 155366.doc -637- 201124403 升，3·96毫莫耳，2.1當量），保持溫度低於_7〇〇c。在添加 後，使反應混合物溫熱至_50 C，並搜拌一小時。透明溶 液變得混濁，顯示鹽形成。使反應混合物冷卻至_8〇。〇， 且慢慢添加2-氟基-4-曱基苯甲腈(250毫克，1.85毫莫耳， 1·〇當量）在THF (1毫升）中之溶液，保持溫度低m_7〇〇c。 然後’使混合物溫熱至-50°C ’並攪拌30分鐘。使混合物 再冷卻至-78°C ’且慢慢添加碘（516毫克，2.03毫莫耳，1.1 當量）在THF (1毫升）中之飽和溶液，保持溫度低於_7(rc。 在添加後’使混合物溫熱至環境溫度。將反應混合物倒入 飽和NazS2。3溶液（10毫升）中’並攪拌3〇分鐘。分離有機 層，且以醋酸乙酯萃取水層。合併有機層，以鹽水洗滌， 及以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發揮發性物質。使粗產 物於矽膠（60-120)管柱層析下純化， 使用0.5%醋酸乙醋/己烧作為溶離劑。產量：is?毫克 (38%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.55 (s, 3Η), 7.13- 7.15 (d, 1Η，J=7.92 Hz), 7.48-7.50 (t，1Η, J=4.80 Hz)。 2 -氟基-3-碘基-4-曱基苯甲酸 將2-氟基-3-碘基-4-甲基苯甲腈(450毫克，ι·7ΐ毫莫耳， 1.0當量）在2毫升二氧陸圜與60%硫酸（2毫升）中之混合物， 於115 C下，在油浴中加熱12小時。使混合物冷卻至室溫 後，將其傾倒於10克冰上。過遽黃褐色固體，以水，接著 以醋酸乙酯洗滌。使已收集之固體乾燥，而得2•氟基_3_碘 基-4-曱基苯曱酸，為黃褐色結晶性固體。將濾液轉移至分 液漏斗。分離醋酸乙酯層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 155366.doc -638· 201124403 燥，及濃縮，而得另外之2_氟基-3·碘基-4-甲基苯甲酸。 產量：450 毫克（93%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2·48 (s，3Η)，7.27-7.29 (d，1Η，J=8.00 Ηζ)，7.74-7.78 (t， 1H，J=7.82 Hz)，13.2 (b，1H)。 2-氟基-3-碘基-4-甲基苯甲酸甲酯 於2-氟基-3-碘基-4-甲基苯甲酸（450毫克，1.6毫莫耳， 1.0當量）在甲醇（5毫升）中之溶液内’添加催化量之濃HC1 (0· 1毫升）。將所形成之溶液在80°C下加熱至回流過夜。蒸 發甲醇。於此殘留物中添加水，並以醋酸乙酯萃取水層三 次。使合併之醋酸乙酯萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 蒸發，而得2-氟基-3-峨基-4-曱基苯甲酸曱醋。產量：450 毫克（95%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) : δ 2.49 (s，3H)， 3.85 (s, 3H), 7.30-7.32 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.76-7.80 (t, 1H，J=7.82 Hz). LCMS : (ES+) m/z=295 (M+H)。 2-氟基-4-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2·基） 苯曱酸曱酯 於2·氟基-3-碘基-4·甲基苯甲酸甲酯（1.1克，3.74毫莫 耳，1.0當量）在DMSO中之溶液内，添加υ,ι，-雙（二苯基鱗 基）二環戊二烯鐵]-二氣鈀（3〇5毫克，〇37毫莫耳，〇1當 量），接著為雙（品吶可基）二硼（19克，7 48毫莫耳，2.0當 量）。於此溶液中，添加醋酸鉀（183克，18.7毫莫耳，5.0 €里）’並使氮氣通過10分鐘。將所形成之溶液在80。〇下 以微波照射40分鐘。以鹽水溶液使反應混合物淬滅。以醋 酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 155366.doc -639- 201124403 燥，且使透明醋酸乙酯層在真空下蒸發。使粗製物藉矽膠 (60-120)管柱層析純化，使用丨％醋酸乙酯/己烷作為溶離 劑。產量· 400毫克（36%)。NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.38 (s, 12H), 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.98-7.00 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.81-7.85 (t, 1H, J=7.82 Hz). LCMS ： (ES+) m/z=295 (M+H) 〇
2-氟基-3-(2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_ 4-甲基苯甲酸甲酯 於三氟甲烧磺酸2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋 喃-5-基酯（0.4克，0.96毫莫耳，1當量）、二羥基硼烧酯 (0.366克，1.24毫莫耳’ ι·3當量）在ι，4_二氧陸圜/h2〇(5:i) 中之混合物内’添加碳酸铯（0.938克，2_87毫莫耳，3當 量）’並使氮氣通過10分鐘。然後，將肆三苯膦纪（〇. 111 克，0.095毫莫耳’ 0.1當量）添加至反應混合物中，且使氮 氣再一次通過混合物，歷經15分鐘。將上述反應混合物在 微波中於9〇°C下加熱一小時。將約1〇〇毫升水添加至反應 混合物中’並以EtOAc萃取》將有機層以水再洗滌兩次， 且以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，以獲得產物。使所得之產物 藉管柱層析進一步純化，使用60-120矽膠與25% EtOAc/己 烷作為溶離劑。產量：0.320克（76%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-dg) · δ 2.19 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.64 Hz), 155366.doc -640· 201124403 3.85 (s, 3H), 7.31-7.34 ow r 〇 -34 (d, 2H, J=8.28 Hz), 7.39-7.44 (t, 2H, J=8.90 Hz)，7.54 (s 1tn 7 i
Vs, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.97-8.01 (m，2H)，8.45-8.46 (d iu τ j να, 1H, J=4.32 Hz). LCMS ： (ES + ) m/z=436 (M+H).方法.L . ^ ^ Θ 忐·官柱.CHR〇MOLITH®SpeedRod (：18(4.6\30)毫米’5微米。流動相八：1〇%他洲-9〇% H20 0.1/〇 TFA 〇 /,¾ % ^ b . 90〇/〇 MeOH.10〇/o h2O-0.1% TFA。流率：5毫升/分鐘。 - ] %A %B 0.0 100.0 0.0 2.0 0.0 100 0 3.0 0.0 0.0 RT分鐘：2.034 波長：220毫微米
2-氟基-3-(2-(4-氟笨基）_3_(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基 4-甲基苯曱酸 於3-氣基-5-(2-(4-氣笨基）_3_(甲基胺曱醯基）苯并呋喃·5_ 基）-4-甲基苯曱酸甲酯（〇 32〇克，1當量）在Me〇H/THF之1:1 見合物中之昆合物内’添加1M Na〇H溶液（0.088克，2.20 毫莫耳，3.0當量）’並加熱至9〇c>c，歷經3小時。使混合物 冷卻至環境溫度，接著在冰水浴中冷卻。 以1.5N HC1使其 酸化’然後蒸發揮發性物質。將具有白色沉澱物之混合物 155366.doc -641 · 201124403 以水稀釋，及過濾’以獲得產物。將其以水再洗滌’及在 真空中乾燥。產量：0.220 克（71%)。lH NMR (400 MHz， DMSO-d6) : δ 2.17 (s，3H)，2.81-2.82 (d，3H，J=4.60 Hz)， 7.28-7.33 (m, 2H, J=4.33 Hz), 7.39-7.44 (m, 2H, J=8.88 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.24 Hz), 7.78-7.83 (m, 2H, J=5.93 Hz), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.45-8.47 (d, 1H, J=4.60 Hz), 13.13 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=422.0 (M+H).方法：管柱： CHROMOLITH® SpeedRod C18 (4.6x30)毫米，5微米。流 動相 A : 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。流動相 B : 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。流率：5毫升/分鐘。 _ 時間(分鐘） %A 0.0 100.0 0.0 2.0 0.0 100.0 3.0 0.0 0.0 RT分鐘：1.961 波長：220毫微米
5 (2氟基甲基(吡啶基）環丙基胺甲醯基）苯基）_ 2-(4-氟苯基）_N-曱基苯并呋喃_3_羧醯胺 ； 土 3 (2-(4-氟本基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5_ 土）甲基笨曱酸（0.1克，0.273毫莫耳，1.0當量）在DMF (5.0毫升）中^>、々a 〇谷液内’添加丨七比啶_2•基）環丙胺（〇〇38 155366.doc •642· 201124403 克 ’ 0.285 毫莫耳，ι·2當量）、TBTU (0.130克，0.403 毫莫 耳，1.7當量）及DIPEA (〇·ι54克，】187毫莫耳，5 〇當 量）。將混合物在環境溫度及氮大氣下攪拌丨2小時。濃縮 DMF，並於此殘留物中添加水，及以醋酸乙酯萃取。使合 併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發醋酸乙酯。使粗製 物藉製備型TLC純化，以己烷/Et〇Ac (5:5)溶離。使產物以 DCM與己烧藉再結晶進一步純化。產量：0.045克（39%)。 ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ 1.23-1.25 (m, 2Η), 1.51- 1.54 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.0 Hz), 7.13-7.15 (t, 1H, 1=3.78 Hz), 7.27-7.29 (d, 1H, J=8.00 Hz), 7.33-7.35 (d, 1H, J=4.26 Hz), 7.39-7.44 (m, 3H, J=5.26 Hz), 7.56-7.60 (t, 2H, J=7.56 Hz)s 7.68-7.72 (m, 1H), 7.80-7.82 (d, 1H, J=8.44 Hz), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.43-8.49 (m, 2H), 9.12 (s, 1H). LCMS: (ES+) m/z=538.0 (M+H).方法：管 柱：CHROMOLITH®SpeedRodC18(4_6x30)毫米，5微米 β 流動相 A : 10% MeOH-90% H2O-0.1°/。TFA。流動相 Β : 90% MeOH-lO% H2O-0.1% TFA。流率：5毫升/分鐘。 時間(分鐘） %Α %Β — 0.0 100.0 0.0 — 2.0 0.0 100.0 3.0 0.0 0.0 RT分鐘：1.813 波長：220毫微米 HPLC方法： 155366.doc • 643 - 201124403 管柱：8111^1^(：18(4.6父150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2 5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% _ 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：10.566 (純度：98.287%) 波長：220毫微米，rt分鐘：10.041 (純度：97.3%) 管柱：又31^经6苯基（4.6乂150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相8:1^〇1:緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，rt分鐘：1〇 〇41 (純度：98.3%) 波長：220毫微米，rt分鐘：10.041 (純度：97.3%) 2-曱基啰唑-4-甲腈 在室溫下’使乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽（25克，340毫莫 155366.doc • 644 - 201124403 耳’ 1當量）與胺基乙腈(38.5克，410毫莫耳，i.2當量）懸浮 於二氯曱院（3 00毫升）中。逐滴添加三乙胺（1484毫升， 380毫莫耳，1.1當量），歷經丨小時。在添加完成後，使反 應混合物冷卻至〇t，添加水（125毫升），分離有機層，及 以50毫升二氯曱烷萃取水層。使合併之二氯甲烷混合物濃 縮至50毫升。將乙醚（500毫升）添加至此溶液中，然後，使 其冷卻至o°c。於上述溶液中，添加甲酸乙酯（1393克， 190毫莫耳’ 0.55當量），接著添加第三-丁醇鉀（2〇6克， 172毫莫耳，0.51當量）。將反應物在室溫下攪拌9〇分鐘， 並於50°C下90分鐘。在回流條件下，添加氯基三曱基矽烷 (56.5克，520毫莫耳，1.5當量），且將反應物於5(Γ(：下攪拌 5小時。稍後添加水’並以二氣甲烷萃取產物，且將有機 層以水洗滌，及藉管柱層析純化，產生產物，為無色油。 產量：6克（16%)總產率。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2_5 (s，3H)，8.07 (s，1H)。 1-(2-甲基噚唑-4_基）環丙胺 在室溫下，使2-甲基哼唑-4-甲腈（5克，461毫莫耳，1當 量）溶於無水THF中，並於其中逐滴添加異丙醇鈦（ιν) (16 毫升，655毫莫耳，1.2當量）’歷經丨5分鐘期間。將所形成 之混合物攪拌10分鐘，且在環境溫度下，慢慢逐滴添加溴 化乙基鎂（85毫升，17份體積），並將反應物攪拌丨小時。稍 後於環境溫度下慢慢添加BF3.醚化物（ι6·7毫升，115毫莫 耳，2.5當量）’且將上述溶液在環境溫度下攪拌3小時。最 後添加水，並使用1 0%氫氧化鈉溶液使ρΗ來到丨〇。將反應 155366.doc •645· 201124403 混合物以二氯甲烧萃取，濃縮，及藉Combiflash層析純 化。產量：1.5 克（20%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 0.93 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 7.33 (s，1H). LCMS : (ES+) m/z=138.9 (M+H)。
苯基）-N-甲基-5-(2-曱基-5-(1-(1•甲基-1Η·ρ 比哇-3-基）環丙基胺曱醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺 於3-(2-(4 -氟苯基）-3-(甲基胺曱酿基）苯并咬喃-5-基）-4_ 甲基苯曱酸（0.15克，0.37毫莫耳，1當量）、ΐ_(2-甲基噚唑-4-基）環丙胺（0.066克，0.47毫莫耳，1.2當量）、ΗΟΒΤ (0.092 克 ’ 0.68 毫莫耳，1.7 當量）、EDC.HC1 (0.14 克，0.73 毫莫耳，1_8當量）在DCM中之混合物内，在環境溫度及氮 氣下，添加二異丙基乙胺（0.26克，2.2毫莫耳，5.0當量 將透明混合物於環境溫度下攪拌12小時。使混合物濃縮， 以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。將有機層以水再洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所得之產物藉管柱層析（中性 氧化铭）使用0.5%甲醇/DCM作為溶離劑，接著藉製備型 HPLC 進一步純化。產量：0.〇2 克（20%)。iH NMR (400
2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.6 Hz), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (s5 IH), 7.75-7.71 (d, 1H，J=8.4 Hz)，7.80-7·81 (s與 m，2H)，7 97 8 〇i (m，2H)， 155366.doc -646 - 201124403 8.47-8.48 (d, 1H, J=4.76 Hz), 9.1 (s, 1H). LCMS ： (ES + ) m/z=524.2 (M+H). LCMS方法：CHROMOLITH®SpeedROD C18 (4.6X3.0 毫米-5.0微米）。流動相 A : 2% MeCN-98% H2O-10 mM NH4COOH。流動相 B : 98% MeCN-2〇/〇 H2O-10 mMNH4COOH。流率：1毫升/分鐘。 時間 %B 0.0 0.0 2.0 100.0 3.0 100.0 RT分鐘：2.018，波長：220毫微米 HPLC方法：
SunfireC18(4.6X150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :缓衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :缓衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：10.757 波長：220毫微米，RT分鐘：10.757 純度：96.7% 乂81^(1§6苯基（4_6乂150)毫米，3.5微米 155366.doc •647- 201124403 緩衝劑：0.05% TFA在水中’ pH2 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) /瓜動相B . MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：9 993 波長：220毫微米，RT分鐘：9 993 純度：96.7% 1-(嘧啶-5-基）環丙胺 在氬大氣下，使5-氰基嘧啶（5克，47 6毫莫耳，！當量） 溶於無水THF中’然後在環境溫度下慢慢添加異丙醇欽 毫升’ 57.1毫莫耳’ L2當量），並將所形成之物質搜摔Η 分鐘。於上述經攪拌溶液中，在環境溫度下，經由注射器 慢慢添加溴化乙基鎂（在THF中之1M溶液，107毫升， 809_3毫莫耳’ 2·5當量）（在添加EtMgBr期間，反應物質轉 變成黑色）。接著，將反應物質攪拌一小時，在〇。匚下，經 過注射器慢慢添加8?3.£1〇(16.7毫升，119.0毫莫耳，25 當量）。然後，使反應物達到環境溫度，並再持續攪拌一 小時。最後，藉由添加50毫升水使反應淬滅，且使反應物 質通過CELITE®，並以水與醋酸乙酯洗滌床。以ι〇% NaOH溶液使濾液鹼化（pH=9)，接著以DCM萃取及以鹽 I55366.doc -648- 201124403 水溶液洗滌。使所需要之產物藉矽膠（60_12〇)管柱層析純 化，使用DCM/甲醇作為溶離劑。產量：〇丨克（5%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 1.04-1.08 (q, 2H, J=3.96 Hz)5 1.18-1.25 (q5 2H, 1=3.96 Hz), 8.26 (d, 2H), 9.〇5 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=136 (M+H)。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5_(2·甲基_5_(1_(嘴咬_5·基）環丙基胺 甲酿基）本基）苯并咬嗔_3_叛酿胺 於3-(2-(4-氟苯基）-3_(甲基胺曱醯基）苯并呋喃巧-基 曱基苯甲酸(0.1克’ 0.25毫莫耳，i當量）、卜(嘧啶_5基)環 丙胺（0.041克，〇·3毫莫耳，1.2當量）（6〇%純度）、Η〇Βτ (0.057 克 ’ 0.42 毫莫耳，1.7 當量）、EDC (〇〇86克， 0.44毫莫耳，1.8當量）在1)(：]^中之混合物内，在環境溫度 及氮氣下，添加二異丙基乙胺（0·162克，i 2毫莫耳，5 〇 當量）。將透明混合物於環境溫度下攪拌過夜。使混合物 濃縮，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所得之產物藉管柱層 析（中性氧化鋁），使用0.5%甲醇/DCM進一步純化，且最後 使其藉製備型HPLC純化。產量：0.02克（2〇%^ 4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ 1.34-1.35 (m, 2Η), 1.41-1.42 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.56 Hz), 738-7.45 (m, 4H), 7.58 (d, 1H, J=0.96 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 155366.doc •649- 201124403 7.81 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.46-8.47 (d, 1H, J=4.6 Hz), 8.64 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=521.2 (M+H). LCMS方法：管柱： 八3〇6!^5£乂？代33(^18(5又2.1毫米-2.7微米）。流動相八：20/〇 ACN-98% H2〇-l〇 mM NH4COOH。流動相丑：98%八0>1· 2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：1 毫升/分鐘。 時間 %A — --1 %B 0.0 100.0 一 “ 0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 '100.0 3.6 100.0 L 0.0 RT分鐘：1.825，波長：220毫微米 HPLC方法： 5111^^0：18(4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B · M e C N :緩衝劑（9 5:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 _------ » B% 0 10 12 100 " 15 100 波長：254毫微米，rT分鐘：1〇 〇61 波長：220毫微米，rt分鐘：1〇.〇61 155366.doc •650· 201124403 純度：92.3% 乂61：丨(186苯基（4.6父150)毫米，3.5微求 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘
12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：9.542 波長.2 2 0毫微米，rt分鐘：9.5 4 2 純度：92.5% 1_(1_甲基-lH-t坐_3_基）環丙胺 於-78°C下，將溴化乙基鎂（25莫耳，im，在醚中）添加 至1-甲基-ΙΗ-咐吐_3_曱腈（0·5克，1毫莫耳）與Ti(〇i_ Pr)4(l.l毫莫耳）在EhO (5毫升）中之溶液内。將黃色溶液攪 拌1 0分鐘。使溶液溫熱至環境溫度（丨小時）後，添加 BF3_〇Et2(2毫莫耳）。將混合物攪拌卜】、時後，添加1N HC1 與謎。將NaOH (10%)添加至所形成之兩透明相中，並以 醚萃取混合物。使合併之醚層脫水乾燥（Na2S〇4) ’過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化 (Et2〇)。NMR (400 MHz，CDC13) : δ 0.94-1.05 (m，4H)， 2.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.92 (d, 1H), 7.23-7.24 (d, 1H). 155366.doc -651 · 201124403 LCMS : (ES+) m/z發現值 137.7。
2-(4-氟苯基）-：^-曱基-5-(2-曱基-5-(1-(1-曱基-111-吡唑-3-基）環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃_3-羧醯胺 於3-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-4-曱基苯甲酸（0.15克，0.37毫莫耳，1當量）、1-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）環丙胺（0.061克，0.44毫莫耳，1_2當量）、HOBT (0.057 克，0.42 毫莫耳，1.7 當量）、EDC.HC1 (0.086 克， 0.44毫莫耳’ 1.8當量）在DCM中之混合物内，在環境溫度 及氮氣下’添加二異丙基乙胺（0.16克，1.2毫莫耳，5.0當 量）。將透明混合物於環境溫度下攪拌12小時《使混合物 濃縮’以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所得之產物藉管柱層 析（中性氧化鋁）’使用0.5%曱醇/DCM，且最後藉製備型 HPLC進一步純化。產量：〇.06 克（4〇〇/0)1h NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 1.12-1.16 (m, 2Η), 1.20-1.23 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.82-2.83 (d, 3H, J=4.64 Hz), 3.37 (s, 3H), 5.9-6.0 (d, 1H, J=2.12 Hz), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.58 (d, 1H, J=1.68 Hz), 7.75-7.77 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.81-7.83 (t, 2H, J=2.87 Hz), 7.98-8.46 (m, 2H), 8.47-8.48 (d, 1H, J=4.52 Hz), 9.14 (s’ 1H). LCMS : (ES+) m/z=523.2 (M+H). LCMS方法：管 柱：Ascentis Express C18 (5X2.1毫米 _2.7微米）e 流動相 155366.doc •652· 201124403 A : 2% MeCN-98% H2O-10 mM NH4COOH。流動相 B : 98% MeCN-2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：1毫升/分 鐘。 時間 %A %B 0.0 100.0 0.0 1.0 70.0 30.0 2.5 0.0 100.0 4.0 0.0 100.0 RT分鐘：1.882，波長：220毫微米 HPLC方法資訊： 8\11^^(：18(4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A:緩衝劑：MeCN(95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 25 100 30 100 波長：254毫微米，RT分鐘：16.999 波長：220毫微米，RT分鐘：16.999 純度：96% 父81^£1§6苯基（4.6乂150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 155366.doc - 653 - 201124403 流動相8:]^€>1:緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，rt分鐘：15.556 波長：220毫微米，rt分鐘：15.556 純度：97% 2-曱氧基-4-曱基苯甲酸甲酯 使曱基2-甲氧基-4-甲基苯甲酸（1.5克，9.0毫莫耳，1當 量）溶於DMF中，將碘化甲烷（ο.%毫升，13.5毫莫耳，1.5 當量）添加至其中，接著添加碳酸鉀（3.u克，22 5毫莫 耳’ 2.5當量）。將上述混合物在室溫下攪拌12小時。最 後’使反應混合物通過CELITE®。蒸發濾液，並添加水， 且以醋酸乙酯萃取產物。將有機層以水洗滌，及濃縮。產 量：1·6克（98%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 2.31 (s， 3Η), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.14 (d，1H)。 ’ 5-破基-2-甲氧基-4_甲基苯甲酸甲酯 使2-曱氧基-4-曱基笨曱酸甲酯（15克，8 32毫莫耳 a 量）浴於甲醇中。於此溶液中，在室溫下，逐滴添加甲醇 中之單氣化碘（6·75克，41.6毫莫耳，5當量）。將反應混合 物於50°C下加熱15小時。最後，濃縮曱醇，以水稀釋，並 155366.doc -654- 201124403 以醋酸乙酯萃取。將有機層以0.1N HCl (50毫升）、水（1〇〇 毫升）及鹽水溶液（100毫升）洗滌。使產物藉管柱層析純 化，使用60-120矽膠，並使用5%醋酸乙酯/己烷作為溶離 劑。產量：1.7 克（80%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 2.44 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 8.20 (s，1H). LCMS : (ES+) m/z=307.0 (M+H)。 2-曱氧基-4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯甲酸曱酯 使5-碘基-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（1.5克，4.9毫莫 耳，1當量）、雙品吶可基二硼（1.49克，5·8毫莫耳，1.2當 量）、醋酸鉀（1.44克，14.7毫莫耳，3當量）及？(!（(^?〇(：12 (0.4克’ 0.49毫莫耳，0.1當量）溶於DMF中。使氮氣通過混 合物’歷經10分鐘，並將混合物在90°C下攪拌14小時。稍 後使溶液通過CELITE®。蒸發濾液，並以水稀釋，且以醋 酸乙酯萃取，及藉管柱層析純化，使用60-120矽膠，並使 用20%醋酸乙酯/己院作為溶離劑。產量：1.2克（80%)。 NMR (400 MHz，CDC13): δ 1·33 (s，12H)，2·56 (s，3H)， 3.86 (s, 3Η), 3.91 (s, 3Η), 6.75 (s, 1Η), 8.21 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=307_2 (M+H)。
5-(2-(4 -敦苯基）-3-(曱基胺曱酿基）苯并吱喃-5-基）-2 -曱氧 基-4-曱基笨甲酸曱酉旨 155366.doc -655 - 201124403 使2-甲氧基_4_甲基_5-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧硼伍圜_ 2-基）苯曱酸曱酯（1.2克，3.92毫莫耳，i當量）、三氟曱烷 續酸2-(4-氟苯基）_3_(甲基胺甲醯基）笨并呋喃_5_基酯（16 克’ 3.92毫莫耳，1當量）、碳酸絶（38克，117毫莫耳，3 當量）及肆三笨基膦鈀（〇.丨3克，0.11毫莫耳，〇〇3當量）溶 於1，4-二氧陸圜/水中，並將上述溶液在9〇。〇下攪拌1〇小 時。然後’以水稀釋反應混合物’且將產物以醋酸乙酯萃 取’並藉Combiflash層析純化’使用40%醋酸乙酯/己院作 為溶離劑。產量：0.95 克（55°/。）。NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.3 (s, 3Η), 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H)，3.88 (s，3H)，7.15 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.64 (m，2H)， 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J=8.48 Hz), 8.00-8.01 (m, 2H), 8.48 (d，1H)· LCMS : (ES + ) m/z=448 (M+H)。
5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃·5_基）-2-甲氧 基-4-甲基苯甲酸 使5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃-5-基）-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（〇·9克，2毫莫耳，1當量）與氫 氧化鈉（0.4克，10毫莫耳，5當量）溶於曱醇/水（20/5毫升） 中，並將反應物在50°C下攪拌10小時。然後，使反應混合 物濃縮，且以水稀釋，並利用濃HC1使溶液之pH值來到 3。將所獲得之固體過濾，及乾燥過夜。產量：0.72克 155366.doc •656- 201124403 (82%) 〇 !h NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2·29 (s，3H)， 2.87 (d, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7- 57 (m，2H)，7.65 (d，1H，J=8.74 Hz)，7,98-8.01 (m，2H)， 8- 46 (q, ih, J=4.40 Hz), 12.5 (br s, 1H). LCMS ： (ES+) m/z=43 4 (M+H).方法：流動相A :水；流動相B : 0.1%丙 酮在水中；流率：2毫升/分鐘。
RT分鐘：1.741 波長：220毫微米 另外之LCMS係利用Shimadzu-VP儀器，使用在220毫微 米下之UV偵測及Waters MICROMASS®進行。HPLC方法： 溶劑 A=10% MeOH 90% H2〇 0.1% TFA，溶劑 Β=90ο/〇 MeOH 10% H20 0.1% TFA，開始％ B=0，最後％ B = 10〇， 梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分 鐘’管柱：PHENOMENEX® Luna，3.0x50毫求，S10 ; (ES+) m/z (M+H)+=434.10，HPLC Rt=1.653 分鐘。
2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶_2_基）環丙基 胺曱醯基）苯基）-N-曱基苯并吱喃_3_叛酿胺 於5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）笨并呋喃_5_基）_2· 甲氧基-4-曱基笨曱酸（0.2克，〇.46毫莫耳，i當量）、κ(嘧 155366.doc -657. 201124403 。定-2·基）環丙胺（〇_〇74克，0.55毫莫耳，1.2當量）、h〇bt (0.105克，0.77毫莫耳，1.7當量）、EDC.HC1 (〇.〇 158克， 0.82毫莫耳，ι·8當量）在DCM中之混合物内，在環境溫度 及氮大氣下，添加二異丙基乙胺（0.297克，2.2毫莫耳， 5.〇當量）^將透明混合物於環境溫度下攪拌12小時。使混 合物濃縮’以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水再 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所得之產物藉管柱 層析（中性氧化鋁），使用0.5%甲醇/DCM，並藉製備型 HPLC進一步純化。產量：〇.055 克（45%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.43-1.44 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.56 Hz), 4.01 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.26-7.29 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.33-7.36 (dd, 1H, J=8.4, 4 Hz), 7.38-7.43 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.50-7.51 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.48-8.49 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.7 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.87 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z=551.2 (M+H).管柱：Ascentis Express C18 (5X2.1 毫米-2.7微米）。流動相 A : 2% MeCN-98°/〇 H20-10 mM NH4COOH。流動相 B : 98% MeCN-2% H2〇-l〇 mM NH4COOH。流率：1毫升/分鐘 時間 %A %B 0.0 100.0 0.0 1.0 70.0 30.0 2.5 0.0 100.0 4.0 0.0 100.0 155366.doc •658- 201124403 RT分鐘：1.946，波長：220毫微米 HPLC方法：
SunfireC18 (4.6X150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 25 100 30 100 波長：254毫微米，RT分鐘：18.209 波長：220毫微米，RT分鐘：18.209 純度：99.4% 又31*丨(1§6苯基（4.6乂150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :缓衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 25 100 30 100 波長：254毫微米，RT分鐘：16.549 -659- 155366.doc 201124403 波長：220毫微米，rt分鐘：16.549 純度：99.5%
2-(4 -氟本基）-5-(4 -甲氧基-2-甲基- 5-(ι_(2_曱基α号唾_4_基） 環丙基胺甲酿基）苯基）-Ν-甲基苯并吱喃_3_叛酿胺 使5-(2-(4-氟苯基）-3-(曱基胺曱醯基）苯并呋喃_5_基）_2_ 曱氧基-4-曱基苯甲酸（0.15克，0.34毫莫耳，1當量）、^(2 — 甲基〃号唑-4-基）環丙胺（0.047克，〇_34毫莫耳，1當量）、 EDCI.HC1 (0.076克 ’ 0.4毫莫耳 ’ 1.2當量）、ΗΟΒΤ (0.054 克，0.4毫莫耳，2當量）及TEA (0.14毫升，丨.〇2毫莫耳，3 當量）溶於二氣甲烷中，並將反應物在室溫下攪拌14小 時。以水稀釋反應物，且將產物以二氣甲烧萃取，及藉製 備型HPLC純化，產生所要之產物。產量47毫克（25%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.12-1.15 (m, 2Η), 1.21-1.24 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.60 Hz), 3.95 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.34-7.40 (t, 2H, J=3.21 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.67 (s, 1H). LCMS ： (ES+) m/z=554.2 (M+H).管 柱：Ascentis Express C18 (5X2.1 毫米-2.7微米流動相 A : 2% ACN-98% H2O-IO mM NH4COOH。流動相 b : 98% ACN-2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：1毫升/分鐘 155366.doc •660- 201124403 時間 %A o/oB 0.0 100.0 0 1.0 70.0 30.0 2.5 0.0 100.0 4.0 0.0 100.0 RT分鐘：1.964，波長：220毫微米 HPLC方法： 8\11^^(：18(4.6乂150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相6:]^6〇>^:緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：11.403 波長：220毫微米，RT分鐘：11.402 純度：98.8% 乂814(1&6苯基（4_6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 • 661 - 155366.doc 201124403 時間 Β°/〇 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：10.588 波長：220毫微米，RT分鐘：10.588 純度：98.96%
2-(4-氟苯基）-5-(4-甲氧基-2·曱基-5-(1-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）環丙基胺甲’醯基）苯基）-Ν·甲基苯并呋喃-3-羧醯胺 於5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺曱醯基）苯并呋喃-5-基）-2-曱氧基-4-甲基苯曱酸（0.15克，〇_35毫莫耳，1當量）、1-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）環丙胺（0.058克，0.42毫莫耳，1.2當 量）、11031'(0.〇8克，0.069毫莫耳，1.7當量）、£0€.11(1：1 (0.073克，0.014毫莫耳，1.8當量）在DCM中之混合物内， 在環境溫度及氮氣下，添加二異丙基乙胺（〇 297克，2 2毫 莫耳，5.0當量）。將透明混合物於環境溫度下撥拌12小 時。使混合物濃縮，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。將有機 層以水再洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所得之產 物藉管柱層析（中性氧化鋁）’使用〇 5%曱醇/DCM進—步純 化，並藉製備型HPLC達成最後純化。產量：〇 〇6克 (懷）。NMR (400 MHz，DMs〇_d6) : δ i 181 2〇 -4H)，2.29 (s，3H)，2.81_2.82 (d，3H，j=4 64 Hz)，3 73 〇 155366.doc •662- 201124403 3H), 3.96 (s, 3H), 6.06-6.07 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.32-7.34 (dd, 1H, J=8.4} 1.6 Hz), 7.38-7.42 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.48-7.49 (d, 2H, J=2.34 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.71-7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97-7.97-8.01 (m, 2H), 8.47-8.48 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.69 (s, 1H). LCMS ： (ES+) m/z=553.2 (M+H).管柱：Ascentis Express C18 (5X2.1 毫米-2.7 微 米）。流動相 A: 2% MeCN-98% H2O-10 mM NH4COOH。 流動相 B : 98% MeCN-2% H2O-10 mM NH4COOH。流率： 1毫升/分鐘。 時間 %A 100.0 %B 0.0 0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 100.0 RT分鐘：1.937 ’波長_· 220毫微米 HPLC方法： 8111^1^(：18(4.67150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2 5 流動相A:緩衝劑：MeCN(95:5) "il動相 B . MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘
155366.doc •663 · 201124403 波長：254毫微米，RT分鐘：11.289 波長：220毫微米，RT分鐘：11.289 純度：99.3% 乂81^§6苯基（4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 鲁 流動相B : MeCN :緩衝劑（95 :5) 流率：1毫升/分鐘 時間 0 B% 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：10.548 波長：220毫微米，RT分鐘：10.548 純度：99.5% 1-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）環丙胺 使1-曱基-1H-咪唑-4-甲腈(〇.5克，4_6毫莫耳，j當量）容 於THF中，並於其中，逐滴添加異丙醇鈦（1 6克，5 6毫莫 耳，2.5當量），歷經15分鐘。將混合物在室溫下攪拌。分 鐘，然後，於室溫下添加溴化乙基鎂（1.6克，u 5毫莫 耳，2.5當量），歷經15分鐘。將反應混合物攪拌丨小時。添 加BF3醚化物（〇·8克，5.6毫莫耳，2.2當量），且將混合物在 室溫下攪拌1小時。將1N Na〇H溶液添加至混合物中，以 使pH來到9_10。使反應物質經過CELITE®過濾，並以DCM 155366.doc • 664 - 201124403 洗滌渡液。使有機混合物濃縮，且將殘留物於石夕膠上藉急 驟式層析’使用10%氣仿/曱醇純化。產量：〇6克。1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 0.97 (t, J=3.4 Hz, 2H), l.〇〇 (t, J=3.4Hz，2H)，3.63(s，3H)，7.28(s，lH)，7.31(s，lH)· LCMS : (ES+) m/z=138.2 (M+H)。
2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基·2-甲基-5-( 1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）環丙基胺曱醯基）苯基）-N-曱基笨并呋喃-3-羧醯胺 使5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并呋喃_5_基）_2_ 曱氧基-4-曱基苯曱酸（0.2克’ 1當量）、ι_(ι_曱基_ih-咪。坐-4-基）環丙胺（0.07 克 ’ 1.1 當量）、EDCI.HC1 (0.13 克，1_5 當 量）、HOBT (0.094克，1.5 當量）及 TEA (0.19 毫升，3 當量） 溶於二氯甲烷中’並將上述溶液在室溫下攪拌18小時。稍 後添加水，且分離有機層。將有機層以水洗滌，且使粗產 物藉製備型HPLC純化。產量：24_69毫克（10°/。）。4 NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1.39 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.99-3.01 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98-7.99 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.95 (s，1H)· LCMS : (ES + ) m/z=553.2 (M+H).方法：管柱： Ascentis Express Cl 8 (5X2.1 毫米-2.7微米）。流動相 A : 2% ACN-98% H2O-10 mM NH4COOH。流動相B : 98% ACN- 155366.doc •665· 201124403 2% H2O-10 mM NH4COOH。流率：1毫升/分鐘。 時間 %A %B | 0.0 100.0 0 1.5 0.0 100.0 3.2 0.0 100.0 RT分鐘：1.854 波長：220毫微米 HPLC管柱： 81111负^(：18(4.6又150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : MeCN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 25 100 30 100 RT分鐘：11.685 RT分鐘：11.685 波長：254毫微米， 波長：220毫微米， 純度：99.1% HPLC管柱： 乂814(1经6苯基（4.6\150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 155366.doc -666- 201124403 流動相8:]^〇\[中之〇.〇5%丁？八：緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 25 100 30 100 管柱：Symmetry C18 (19X250X10 μ) 流動相：0.1% TFA (A)，MeCN (Β) 梯度液：
波長 254毫微米 ’ RT分鐘：13.396 波長 220毫微米 ’ RT分鐘：13.396 純度 96.5% 製備型HPLC方法： RT : 10.5 分鐘 使5-甲基異十坐-3·甲腈（1·〇克，】毫莫耳）溶於thf中 逐滴添加Ti(〇i-Pr)4 (1.2毫冑耳），歷經5_1〇分鐘期間，^ 將反應混合物在室溫下攪拌15分 …'佼使其冷卻j 〇〇C，且逐滴添加EtMgBr (2·5毫莫耳），藤η , Λ 、)歷，，！ 10-15分鐘董 間。將其在代下料15分鐘，接著於室溫下搜拌H、/ 使混合物再一次冷卻至+ λ。 ^ ° …C並在0CT，逐滴添水 155366.doc -667- 201124403 BF3〇Et2(2毫莫耳），歷經5-1 〇分鐘期間。將混合物於〇。〇下 攪拌10分鐘’且在室溫下1小時後，於〇〇c下添加1Ν NaOH。將DCM添加至反應混合物中，然後，將其搜拌5_ 10分鐘。使此鹼性溶液經過CEUTE®過遽，並以DCM洗 滌。濃縮有機層’並將殘留物在矽膠上藉急驟式層析，使 用10%氣仿/甲醇純化。產量：0.6克。1η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.96-1.05 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 5.59 (s, 1H). LCMS : (ES+) m/z發現值 138.7。
2-(4-氟苯基）-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基異嘮唑-3_基） 環丙基胺甲酿基）苯基）苯并吱喃-3·敌酿胺-於3-(2-(4 -氟苯基）-3-(曱基胺曱酿基）苯并咬％_5_基）_4_ 曱基苯甲酸（0.15克，0.37毫莫耳，1當量）、胺（〇.〇6克， 0.43 毫莫耳，1.2 當量）、HOBT (0.084 克，0·62 毫莫耳，17 當量）、丑0(：.11(：1(0.127克，0.087毫莫耳，1.8當量）在 DCM中之混合物内，在環境溫度及氮氣下，添加二異丙基 乙胺（0.239克’ 1.8毫莫耳，5.0當量）。將透明混合物於環 境溫度下授拌12小時。LCMS顯示所要之產物。使混合物 濃縮，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以水再洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，然後濃縮。將所得之產物 藉管柱層析（中性氧化鋁），使用0.5%曱醇/DCM，並藉製備 型 HPLC 進一步純化。產量：0.03 克（20%)。NMR 〇00 155366.doc -668- 201124403 MHz，DMSO-d6) : δ 1.24-1.29 (m, 4H)，2.29 (s，3H)，2.32 (s, 3H), 2.81-2.82 (d, 3H, J=4.6 Hz), 6.05 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.97-8.0 (m, 2H), 8.46-8.47 (m, 1H), 9.24 (s, 1H). LCMS ： (ES + ) m/z=524.2 (M+H). LCMS 方法：管柱：Ascentis
Express C18 (5X2.1 毫米-2.7 微米）。流動相 A: 2% ACN- 98% H2O-10 mJVf NH4COOH 。流叙士0 4 勒相 B : 98% ACN-2% H2O-10mMNH4COOH。流率：1毫升/八^
管柱：Atlantis T3 (4_6χ 150毫米-5 A :緩衝劑：20 mM醋酸敍在水中 B ： MeCN 流率：1毫升/分鐘 時間 — B% 20 0 35 35 30^^ 100 100 波長：254毫微米，RT分鐘：15.155 I55366.doc •669· 201124403 波長：220毫微米，RT分鐘：15.155 HPLC方法： 51111行代（：18(4.6乂15 0)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：MeCN (95:5) 流動相B : ACN :缓衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 0 10 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：18.678 波長：220毫微米，RT分鐘：18.678 純度：99.4% 又814(1§6苯基（4.6乂150)毫米，3.5微米 緩衝劑：0.05% TFA在水中，pH 2.5 流動相A :緩衝劑：ACN (95:5) 流動相B : ACN :緩衝劑（95:5) 流率：1毫升/分鐘 時間 B% 10 0 12 100 15 100 波長：254毫微米，RT分鐘：17.135 • 670- 155366.doc 201124403 波長：220毫微米’ rt分鐘：17.1 35 純度：99.5% 5_曱基嘍唑-2-羧甲醛 於BuLi (5毫莫耳）在醚中之溶液内，在_78。匸下，逐滴添 加5-甲基嘧唑（5莫耳）在醚中之_78。〇下之溶液，歷經丨.5小 時。立即添加DMF (5毫莫耳）在醚中之溶液，並使反應物 溫熱至室溫，且攪拌過夜。將冰添加至混合物中，接著緩 慢添加4N HC1。以醚萃取混合物。以固體NaHC〇3使水層 來到pH 7 · 5，並以喊萃取。使合併之含鱗萃液脫水乾燥， 過濾，及濃縮，以獲得粗製殘留物，將其在矽膠上藉急驟 式層析，使用10¾ EtOAc/己烷純化。產量：6克。in NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.56 (s5 3H), 7.79 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). LCMS : (ES + ) m/z=128 (M+H)。 5-曱基嘍唑-2-羧甲醛月亏 於5-曱基嘍唑-2-羧曱醛（4.8毫莫耳）在DCM中之溶液内， 添加吡啶（4.8毫莫耳）與只〇>^2.11(：1(4.8毫莫耳）。將反應 混合物在環境溫度下攪拌12小時，然後以DcM稀釋，及以 水萃取。使有機萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得粗 製月亏。產量：6克；LCMS : (ES+) m/z=143 (M+H)。 5-甲基嘧唑-2-曱腈 使5-甲基嘍唑·2-羧曱醛肟（4.2毫莫耳）溶於DCM中，並分 一人添加CDI (4.3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過 伏’然後添加水。將混合物以DCM萃取，且使有機層脫水 乾燥’及濃縮’以獲得粗製殘留物，將其在矽膠上藉急驟 155366.doc -671 - 201124403 式層析，使用io〇/〇 Et0Ac/己烷純化。產量：32克；m NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2.59 (s, 3H), 7.71 (Sj 1H) 〇 1-(5-甲基嘧唑-2-基）環丙胺 使5-甲基㈣-2-甲腈（1.〇克，i毫莫耳）溶於thf中。將 Ti(Oi ΡΓ)4(1·2毫莫耳）逐滴添加至混合物中，歷經分鐘 期間，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，使其 冷卻至〇°(：,且逐滴添加£1]\^31(2.5毫莫耳），歷經1〇_15 分鐘期間。將反應混合物於0。(：下再一次攪拌15分鐘，接 著在環境溫度下攪拌i小時。然後，將BF3 〇Et2(2 5毫莫 耳）逐滴添加至混合物中，歷經5_1〇分鐘期間，使其再一次 冷卻至0°C。將混合物在〇。(：下攪拌1〇分鐘，並於環境溫度 下1小時後，將IN NaOH添加至已冷卻至〇°c之混合物中。 將DCM添加至反應混合物中，且攪拌5_1〇分鐘。使此鹼性 溶液經過CELITE®過渡’並以DCM洗務。濃縮有機層，且 將殘留物於矽膠上藉急驟式層析，使用1〇%氣仿/甲醇純 化。產量：0.6克；】H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.20 〇， 2H), 1.31 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 7.26 (s, 1H). LCMS ： (ES+) m/z發現值 154.7。 2-(4-氟苯基）-5-(4-曱氧基-2-曱基_5-(1·(5-曱基嘧唑-2-基） 環丙基胺甲酿基）苯基）-Ν·曱基苯并吱喃_3_叛醯胺 使5-(2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基）苯并吱喃_5_基）·2_ 甲氧基-4-甲基苯甲酸（0.2克’ 1當量）、基嘧唑_2_ 基）環丙胺（0.07克，1當量）、EDCI.HC1 (0.13克，1·5當 量）、ΗΟΒΤ (0.094克，1.5 當量）及 TEA (0.19 毫升，3 當量） 155366.doc -672- 201124403 溶於二氣甲院中，並將上述溶液在室溫下攪拌18小時。然 後’將水添加至混合物中，且分離有機層。將有機層以水 洗滌’並使產物藉製備型Hplc純化。產量：65毫克 (25%) » ln NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.43-1.46 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.03 (d, J=5.2 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H)S 5.89 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.51 (d, J=4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). LCMS ： (ES + ) m/z=570.2 (M+H)。 一般程序：使5-(5-(1-氰基環丙基胺曱醯基）_2_曱基苯 基）-2-(4-氟苯基）_N_甲基苯并呋喃_3_羧醯胺（448毫克）溶於 丁-1-醇（22.50毫升）中，並均勻分配至15份在微波小玻瓶 (2-5毫升尺寸）中之經預稱重醯肼内，接著以固體添加 K：2C〇3(8.85毫克）。將小玻瓶以氬沖洗，並加蓋，然後於 BIOTAGE®微波反應器中，在165。〇下加熱3〇分鐘。使試樣 藉由SPEEDVAC®乾燥，溶於DMF (1_8毫升）中，及藉製備 型HPLC純化。純化方法：Cw313a (19x100毫米）：溶劑 A=5:95 MeCN :水；溶劑 b=95:5 MeCN :水；改質劑=ι〇 mM NH4OAc ; 0’（25 毫升/分鐘）=30°/〇 B，0.5,（12.5 毫升/分 鐘）=30% B，2’（12.5 毫升/分鐘）=30% B，2.5' = 30% B， 22'=95°/〇 B ’ 36'=95% B。HPLC純度係使用 Waters ZQ，以 ESCi質譜儀測定。溶劑a=5:95 MeCN :水；溶劑b=95:5 MeCN :水；改質劑=10 mM NH4OAc。滯留時間係以分鐘 記錄。 155366.doc •673· 201124403 分析方法A :
Waters XBridge 4.6X50毫米 5微米 C18v 時間 B% 流率(毫升/分鐘） 0·00， 5 2.00 8.00， 95 2.00 9.00， 95 2.00 9.0Γ 5 2.00 10.00 5 2.00
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 4.73 89.3 587.33 A 4.76 90.6 587.33 A 5.44 88.5 620.37 A b-</NvYoc^p〇_F 5.4 93.4 616.33 A 5.37 100 620.187 A 3.85 98.3 553.181 A 5 100 616.218 A 155366.doc •674- 201124403
結構 HPLC Rt %純度 發現值 MS離子 HPLC 方法 5.84 88.8 620.29 A 4.86 100 616.166 A 4.28 100 552.208 A 4.32 100 552.207 A 4.37 95 587.153 A 4.94 94.9 578.118 A
NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1·41 (寬 廣 s.，2Η) 1.62 (寬廣 s.，2Η) 2.28-2.47 (m, 3Η) 2.89 (d， J=4.69 Hz, 3H) 7.29-7.51 (m, 5H) 7.66 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.86-7.99 (m, 2H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2H) 8.44 (d, J=4.10 Hz, 1H) 8.61 (寬廣 s·, 1H) 9.17 (s, 1H) 9.32 (寬廣 s·，2H)。
NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1.42 (寬 155366.doc - 675 - 201124403 廣 s·，2H) 1.61 (寬廣 s·，2H) 2.22-2.44 (m，3H) 2.56-2.63 (m， 3H) 7.32-7.55 (m, 4H) 7.66 (s, 1H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.89-8.03 (m, 2H) 8.04 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2H) 8.44 (d, J=4.10 Hz，1H) 8.66 (d，J=4.10 Hz, 2H) 9.33 (寬廣 s·, 1H) 14.09 (寬廣 s_，1H)。
!H NMR (600 MHz,<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1.42 (寬 廣 s.，2H) 1·60 (寬廣 s·，2H) 2.37 (s，3H) 2.89 (d，J=4.10 Hz， 3H) 7.31-7.51 (m, 4H) 7.51-7.59 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.80-7.94 (m, 2H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2H) 8.27 (s，1H) 8.44 (d，J=4.10 Hz，1H) 9.31 (寬廣 s·， 1H) 13.93 (寬廣 s.，1H)。
NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1.40 (寬 廣 s.，2H) 1.60 (寬廣 s·，2H) 2.36 (s，3H) 2.89 (d，J=4.69 Hz, 3H) 3.86 (s，3H) 7.23-7.49 (m，5H) 7.53 (寬廣3.，111)7.55-7.62 (m, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.20 Hz, 1H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.44 (d，J=4.69 Hz, 1H) 9.31 (寬廣 s·，1H) 13.77 (寬廣 s.， 1H)。
155366.doc -676- 201124403 !H NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1.40 (寬 廣 s., 2H) 1.60 (寬廣 s·，2H) 2.37 (s，3H) 2.89 (d，J=4.69 Hz， 3H) 7.32-7.54 (m, 4H) 7.65 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.85-7.96 (m，1H) 7.96-8.11 (m, 3H) 8.27 (s，1H) 8.43 (寬 廣 s·，1H) 9.31 (s，1H) 13.84 (寬廣 s.，1H)。
NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1·39 (寬 廣 s., 2H) 1.57 (寬廣 s.，2H) 2.36 (s，3H) 2.89 (d，J=4.69 Hz, 3H) 7.36-7.60 (m, 3H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.85-7.96 (m, 1H) 8.04 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 8.43 (d, J=4.69 Hz，1H) 9.27 (寬廣 s.，1H) 14.10 (寬廣 s·，1H)。
]H NMR (600 MHz，<DMSO-d6_CDCl3>) δ ppm 1.41 (寬 廣 s.，2H) 1.61 (寬廣 s.，2H) 2.37 (s，3H) 2·89 (d，J=4.69 Hz， 3H) 7.28-7.58 (m, 4H) 7.65 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.86-8.02 (m, 1H) 8.02-8.18 (m, 3H) 8.27 (s, 1H) 8.44 (d, J=4.10 Hz，1H) 9·31 (寬廣 s_，1H) 13.90 (寬廣 s_, 1H)。
4 NMR (600 MHz，<DMSO-d6一CDC13>) δ ppm 1.39 (寬 廣 s·, 2H) 1.59 (寬廣 s·，2H) 2.36 (寬廣 s·, 3H) 2.89 (d， 155366.doc - 677 - 201124403 J=4.1〇 Hz, 3H) 3.85 (s, 3H) 6.99 (m, 2H) 7.29-7.54 (m, 4H) 7.65 (s，1H) 7.75 (d，J=8.20 Hz，1H) 7.82-7.99 (m，3H) 7.99-8.14 (m，2H) 8.27 (s, 1H) 8.43 (寬廣 s.，1H) 9 29 (s， 1H) 13.63 (寬廣 s.，1H)。 ’ 熟諳此藝者將明白的是，本揭示内容並不限於前文說明 例’且其可以其他特定形式，纟未偏_其基本特質下具體 因此所想要的是，實例應於所有方面被認為是說明 在請求項等效附之請求項而非前文實例，且 包含於其中。 ，、義與範圍内之所有變化係因此意欲被 155366.doc 678-

Claims (1)

  1. 201124403 七、申請專利範圍： 1 · 4-敦基- 2- (4 -氣苯基）-N-甲基-5-(2-曱基- 5- (1-(°密咬-2-基） 環丙基胺甲醯基）苯基）苯并呋喃-3-羧醯胺，如下式：
    或其醫藥上可接受之鹽。 2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥 上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。 3. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用 途，其係用於製備治療C型肝炎感染之藥劑。 155366.doc 201124403 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    155366.doc -2-
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