TW201111389A - Process for preparation of 1,2-diamino-cyclohexane-platinum(II) complexes - Google Patents

Description

201111389 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1，2-二胺基-環己烷-鈿（II)錯合物，特 別是順式-草酸根-（反式-/-1，2-環己二胺）-鉑（Π )錯合 物（如奧沙利鉑（oxaliplatin ))之製造方法。再者，本 發明係關於高純度奧沙利鉑及其在醫藥組成物（例如用於 癌症的治療）中用作藥理活性化合物的用途。 〇 【先前技術】 “奧沙利鉑”，CAS編號〔6 1 825-94-3〕爲具有化學 名稱（π-4-2) -〔 （1R，2R) -1，2-環己二胺- N，N’〕-〔草 酸根鉑（Π )的Pt ( Π )-錯合物普遍使用的名稱 。習用名稱爲“順式-草酸根·（反式-/-I，2-環己二胺）-鉑 (II) ” 。奧沙利鈾爲對抗轉移性結腸直腸癌的細胞生長 抑制藥物。基本上，該奧沙利鉑錯合物爲3種異構物的混 〇 合物：順式-異構物（其係爲幾何異構物）及兩種反式-異 構物（反式-C/及反式-/)(其係爲光學異構物（鏡像異構 物））。奧沙利鉑爲具有下式的純反式W鏡像異構物：

儘管普遍都知道順式-鉑（II )化合物的抗腫瘤活性 -5- 201111389 但是此特定的Pt化合物在1976年才在名古屋大學（日本） 被 Yoshinori Kidani 教授發現（參照 US 4,169,846)。現在 奧沙利鉑常在癌症治療中被使用。 US 4，1 69,846中所述方法的根據爲該（5尸-4-2)-二 氯-〔（1R，2R ) -1,2-環己二胺-N，N’〕-鉑（II )錯合物（ 後文中縮寫爲（DACH) PtCl2)在水中與2當量的硝酸銀 (AgN03 )之反應、所得固相之除去及所得〔（1R,2R )-1,2-環己二胺-Ν,Ν’〕-鉑（II)二水二硝酸鹽（後文縮寫爲 (DACH) Pt (水）2-二硝酸鹽）與草酸及/或其鹼金屬鹽 類之後續反應。產物必須藉由再結晶化予以純化；所得奧 沙利鉑的最終產率經常相當低。因此，此通用步驟並不適 合工業應用。 隨後在專利文獻中揭示用於製備奧沙利鈾的各種不同 方法。 把主要焦點放在降低該奧沙利鉑產物的銀含量以滿足 醫藥規格的必備條件。根據European Pharmacopeia 04/2003，附件4.4，該銀含量必須低於5 ppm (經由AAS偵 測）。此技藝的現況經常記載純化步驟（其使用鹼性碘化 物自該（DACH ) Pt ( II )二水錯合物除去銀離子及其他雜 質）。 US 5,290,961 (及對應的EP 617043B1)揭示用於奧沙 利鈾製造的方法，其中在第一步驟中把不少於2當量的銀 加至該化合物（DACH ) PtCl2。其後，移除沉澱的AgCl並 添加碘化鈉及/或碘化鉀以將未反應的（D A C H ) P t C 12、其 201111389 副產物及未反應的銀離子轉化成其碘化合物，接著將它們 移除。在此步驟之後，添加草酸以形成該奧沙利鉑錯合物 〇 在WO 03/004505 A1中，記載以添加碘離子爲基礎之 類似純化步驟。 EP 1 680434B1揭示添加（NR4) NI類型的四級銨碘化 物化合物以供移除微量污染物。 0 EP 1 56 1 754B1描述奧沙利鉑的製造方法，其使用四碘 錯合物LPtl4作爲起始材料製備該化合物（DACH) Ptl2。 使此中間物與銀鹽諸如AgN03反應，移除沉澱的Agl並經 由草酸鹽化合物的添加將剩餘的（DACH ) Pt-(水）2-二 硝酸鹽錯合物轉化爲奧沙利鉑。 ES 2 1 8 3 7 1 4A1中揭示類似的製造方法，亦由K2Ptl4開 始。 使用該碘化合物K2PtI4作爲起始材料的方法之缺點爲 〇 此方法有額外步驟（由於由二氯化合物K2PtCl4製造K2PtI4 錯合物）。因此，整個程序耗時又昂貴。 再者’使用碘化物的製造方法由於鈾（II)單-和雙挑 基錯合物的形成而導致產物變色。粗製奧沙利鉑產物因此 必須由水再結晶化。 WO 20〇7/1408〇4揭示奧沙利鉑的製造方法，其中在各 種反應步驟中添加固態惰性材料及含陽離子交換基團的固 態聚合物材料。 EP 88 1 226教導使用脫氧的水及低氧環境製造奧沙利 201111389 鈾。此類方法太耗時又昂貴而無法在工業生產規模中運用 〇 總之’目前所揭示用於製造奧沙利鉑的方法遭遇到各 種缺點且耗時、冗長又昂貴。 【發明內容】 因此本發明的目的在於提供一種奧沙利鉑的製造方法 ’其迅速、簡單、直接、經濟且適於工業生產。此方法竟 然以高產率及高純度遞送該奧沙利鉑產物，適於醫藥用途 。再者，一目的是提供一種方法，其中所用的個別步驟竟 然不需要脫氧的水或低氧氣氛。 根據本發明申請專利範圍的製造方法能夠滿足這些目 的。 本發明提供一種用於製備結構式I的奧沙利鉑（順式-草酸根-(反式-/-1,2-環己二胺）-鉑-Π)之方法：

其包含下列步驟： a)使四氯鉛（II)酸鉀〔K2PtCl4〕與反式環己二 胺反應以獲得二氯-〔反式1，2-環己二胺_N,N，〕-鉛 (Π )錯合物， -8 - 201111389 ' b )使該二氯-〔反式-/-1，2-環己二胺-N，N’〕-餡（II )錯合 物與硫酸銀（Ag2S04 )反應以獲得〔反式小1，2-環己 二胺-N，N’〕-鉑（II )-二水硫酸鹽及氯化銀（AgCl ) ， c)使該〔反式- M，2-環己二胺-N，N’〕-鉛（II )-二水硫酸 鹽與草酸鋇（BaC204 )反應以產生奧沙利鉑（順式-草 酸根-(反式-/-1，2-環己二胺）-鈾-II )及硫酸鋇（ 〇 BaS〇4) ° 在下列方程式（1)至（3)中可描述本發明方法之反 應步驟a)至c)(其中“DACH”爲反式-/-1,2-環己二胺 的縮寫，而“ aq”表示該Pt硫酸鹽錯合物中的H20配位子 ): 步驟 a) : K2PtCl4 +反式- /-DACH = = >(DACH) PtCl2 ( 1 ) 步驟 b) ： ( DACH) PtCl2 + Ag2S04 = = > ( DACH ) Pt ( aq ) 2S04 + 2AgCl (2) ❹步驟 c) ： ( DACH ) Pt ( aq ) 2S04+BaC204 ==> ( DACH ) Pt ( C204 )+BaS04 ( 3) 在本發明的較佳具體實施例中，以分開成分的形式把 步驟c )用的草酸鋇（BaC2〇4 )加至該反應混合物。由此 其可在該反應期間“在原地”形成。在此案例中，在攪拌 之下以化學計量部份（即等莫耳）連續或同時添加草酸（ H2C2〇4)及氫氧化鋇（Ba(OH) 2)此兩化合物至該反應 混合物中： 步驟 cl) : (DACH) Pt ( aq) 2 S 04 + H2 C2 04 + B a ( OH ) 2 = = > 201111389 (DACH ) Pt ( C2〇4 ) +BaS04 ( 3，） 因此’在較佳具體實施例中，本發明的方法提供一種 用於製備結構式ί的奧沙利鉑（順式-草酸根-(反式-i，2 -環己二胺）-鉑-11 )之方法，其包含下列步驟： a)使四氯鉬（II)酸鉀〔K2PtCl4〕與反式-/-1,2-環己二 胺反應以獲得二氯·〔反式小1，2 -環己二胺-n , N，〕-鉑 (II)錯合物， b )使該二氯-〔反式小l，2-環己二胺-N，N，〕-鉑（II )錯合 物與硫酸銀（AgecU )反應以獲得〔反式w]，2_環己 二胺-N，N’〕-鉑（II) _二水硫酸鹽及氯化銀（AgC1) cl )使該〔反式-/-1,2-環己二胺-Ν,Ν，〕鉑（π )-二水硫 酸鹽與等旲耳部分的氫氧化鋇（B a ( 〇 Η ) 2 )和草酸 (Η2 C 2 ◦ 4 )反應以獲得奧沙利鉑（順式—草酸根—（反 式環己二胺）-鉑-π)及硫酸鋇（BaS〇4)。 在此較佳具體實施例中，可用不貴的起始材料，其可 在市面上輕易取得。 本發明的製備方法可另外包含在步驟b )之後移除沉 澱的氯化銀（AgCl)之步驟b’），及在步驟以/cl)之後 移除沉澱的硫酸鋇（B a S 〇 * )之步驟c，）。除了這些步驟 之外’此方法可增加其他用於移除雜質及/或單離及/或純 化該奧沙利舶產物的步驟。關於實例’本發明之製備方法 可包含下列步驟： a)使四氯鉛（II)酸鉀〔K2PtCl4〕與反式小丨，2-環己二 -10- 201111389 胺反應以獲得一氯-〔反式_ / _丨，2 -環己二胺_ N, N，〕—鉑 (II)錯合物， b)使該—氯-〔反式-厂丨’2 —環己二胺^”，〕_鉛（π)錯合 物與硫酸銀（AgzSO4)反應以獲得〔反式環己 —胺-n，n’〕-鈾（π ) _二水硫酸鹽及氯化銀（AgC1) b ’）移除沉澱的氯化銀（AgCl )， 〇 C) /Cl)使該〔反式-M，2-環己二胺 _N，N，〕—鉑（π)-二 水硫酸鹽與草酸鋇（BaC2〇4)(=步驟c))反應或與 等莫耳部份的氫氧化鋇（Ba ( OH ) 2 )及草酸（ Η2<：2〇4 )(=步驟cl ))反應以產生奧沙利鉛（順式_ 草酸根·（反式-/-1，2-環己二胺）-鉑-„)及硫酸鋇（ BaS04 )， c’）移除沉澱的硫酸鋇（BaS04)及 d )單離及/或純化該奧沙利鉑產物。 〇 本發明提供奧沙利鉑的製造方法，其迅速、直接、經 濟且適於工業生產。此方法以高產率及高純度，特別是以 低銀含量（<5 ppm )，提供該奧沙利鉑產物。比起先前技 藝的製造方法’本方法不使用依據添加碘化合物的純化步 驟。再者’不以化合物K2PtI4用作起始材料。 一般而言，本方法與先前技藝的製造方法不同於兩個 重要特徵。首先’其使用硫酸銀（而非硝酸銀）供步驟b )中的中間產物（DACH ) Pt ( aq ) 2錯合物之製備用。其 次’本方法使用草酸鋇（B aC 2 04 )或使用氫氧化鋇（B a ( -11 - 201111389 OH) 2)和草酸（H2C2〇4)的等莫耳混合物供步驟C)中奧 沙利鉬產物（DACH ) Pt ( C2〇4 )之製備用。 這些措施的組合導致非常有效的製造方法，其能以實 際上水不溶性B aS 04的形式自母液移除離子污染物（鋇離 子和硫酸根離子）。頃意外發現，在該BaS04沉澱物移除 之後，可藉由簡單的溶劑蒸發和結晶化自該母液以高純度 單離出該奧沙利鉑產物。 由於此方法中使用減少的處理步驟數目及清洗/純化 程序，所以產物產率非常高，達到至多80%。 總之，根據本發明的方法以高產率提供非常純的奧沙 利鉬產物，其可用作醫藥組成物中的藥理活性化合物。 【實施方式】 如先前提及的，該奧沙利鉑化合物爲3種異構物的混 合物。奧沙利鉑由純反式W鏡像異構物構成。爲了達到最 終奧沙利鉑產物的高光學純度，在此方法中應該使用具有 高光學純度的反式W-l，2-環己二胺〔 = (1R,2R)-二胺基 環己烷（D A C Η )〕配位子。 步驟a :四氯鉛（Π )酸鉀〔K2PtCl4〕，係用於步驟a )的起始材料，可輕易在市面上取得。典型地，該Pt含量 應該在46.0至47.5重量％的範圍中且該水含量應爲<1重量％ 〇 適合用作本發明的起始材料之（1R，2R)-二胺基環己 烷鏡像異構物應該具有9 9.5 %的最小光學純度，反式-c/ ( -12- 201111389 ' =1S，2S )異構物的含量應爲<0.1%。適合的DACH材料係由 新開發的鏡像異構物分離技術製造並可自幾個供應商取得 。於室溫攪拌氯鉑酸鉀（K2PtCl4 )和DACH的混合物經過 2至1 〇小時範圍，較佳4至8小時範圍中的時間。黃色（ DACH ) PtCl2沉澱出來並可例如以過濾器單元的過濾予以 單離。以純化的水有機溶劑諸如甲醇及/或丙酮清洗此中 間產物（DACH ) PtCl2。較佳在真空中進行乾燥1至6小時 Q 的時間。 步驟b ):大體上，步驟b )中所用的硫酸銀相對於起 始的（DACH ) PtCl2錯合物的用量係依化學計量使用，例 如對於每莫耳當量的起始Pt錯合物使用1莫耳當量的硫酸 銀。適於此方法的硫酸銀應該具有約68.0至69.5重量％ Ag 的銀含量和< 1重量％的水含量。適合的產品可自不同供應 商取得。 步驟c) /cl):步驟c)所用的草酸鋇（BaC2〇4)可 〇 從市面上取得或可在使用前於水中等莫耳量氫氧化鋇（Ba (OH ) 2 )和草酸（H2C204 )之間的簡單反應另外製備。 若使用步驟c 1 )，把該等成分氫氧化鋇（B a ( Ο Η ) 2 )和 草酸（h2c2o4)連續或同時加至該反應混合物。由此，在 該反應混合物中 在原地 形成早酸鎖（BaC2〇4)。氯氧 化鋇（B a (Ο Η ) 2 )可以其單水合物或其八水合物形式使 用；草酸可以其單純形式或以其二水合物形式使用。這些 起始化合物均易於在市面上取得。 大體上，在步驟c )中在添加草酸鋇（BaC204 )之後 13- 201111389 將pH調整至pH = 4至7的範圍，較佳爲# = 5至6_5的範圍。 在步驟cl)中，即若氫氧化鋇（Ba(〇H) 2)和草酸（ H2C204 )以個別化合物的方式加至該混合物，把pH調整至 相同pH範圍。 步驟b，）及c，）：在步驟b)之後進行沉殿的氯化銀之 移除（步驟b，）） ’及在步驟c)或步驟cl)之後進行沉 澱的硫酸鋇之移除（步驟c，））。這些步驟可藉由應用此 技藝中習知的標準分離和過濾操作進行。分離和過濾裝備 諸如抽吸漏斗、濾紙、壓濾機、離心分離機等等均可使用 。爲了改善該過濾方法’可在該過濾方法開始之前在該濾 紙上散佈活性碳（活化的碳）的含水懸浮液。沉澱的AgC1 (在步驟b，）中獲得）及硫酸鋇（在步驟c’）中獲得）的 濾餅一般經由XRF ( X-射線螢光）分析鉬殘餘物。若Pt殘 餘物能以該XRF光譜中的定義峰的形式見到，則可將對應 的濾餅再懸浮於純水中，攪拌並再過濾。最後可收集濾餅 以供Pt回收用。 步驟d):爲了產物單離及/或純化，於25至5(TC範圍 中的溫度利用水-噴射真空（10至20 Torr )在旋轉蒸發器 (例如“ Rotavapor” ）中濃縮步驟c )或步驟cl )中獲得 的所得水溶液。大體上，把水移除至幾乎乾燥。由此，使 該奧沙利鉑產物結晶化並沉澱。藉由過濾自該母液單離出 所得沉澱物並以冷的高純化水清洗，及其後以丙嗣清洗。 最後，在真空之下乾燥該產物1至5小時。 產物純度：典型地’在根據本發明所製備的奧沙利鉑 -14- 201111389 ' 產物中’該Ag含量爲<5 ppm ’較佳<3.5 ρριη (經由原子吸 收光譜法AAS檢測）。因此’該產物滿足European Pharmacopeia 04/2003，附件4.4的規範。必要的話，可增 加適當的在純水中再結晶化的步驟。本方法的普遍優點爲 沒有使用硝酸根離子（Ν Ο /離子）。因此，所得奧沙利鉑 產物被此離子污染的情形非常低；ΝΟΓ的含量典型爲<5 p p m，較佳< 1 p p m (經由離子層析法檢測）。類似地，n a + Q 和κ +的含量典型爲<5 ppm’較佳<1 ppm (經由離子層析法 檢測）。根據本發明所製備的最終奧沙利鉑產物顯露非常 高的光學純度。該反式-d(=lS，2S)異構物的濃度一般爲 <0.1%。此產物滿足 European Pharmacopeia 04/2003，附件 4.4規範之要求。 一般而言，純產物的總產率爲在6 0至8 0 %的範圍中， 更明確地説在65至80 %的範圍中（以該起始材中 所用的Pt爲基準）。結塊產物可在硏鉢中解除凝聚。爲防 Q 禦光的影響’把產物儲存在深色塑膠瓶中。 下列實施例可例證本發明而不會使其範圍縮小。 實施例 一般備註：除了最終產物的清洗/沖洗階段以外，所 有步驟均使用去離子水。在此，使用細菌含量有限（根據 European Pharmacopeia 4)的高度純化水。 分析程序：藉由AAS (原子吸收光譜法）偵測銀濃度 :使用XRF ( X-射線螢光光譜法）偵測殘餘鉑和銀含量。 -15- 201111389 藉由離子層析法（IC )測定鹼金屬離子（Na+、K+等等） 以及NOT含量。 實施例1 步驟a) : (DACH) PtCl2的製備 把 106.4 g 的氯鉑酸鉀 K：2PtCl4(0.25 6 mol; Pt 含量 47.0 重量％;相當於50.0 g Pt，供應商Umicore)放進5公升聚 丙烯槽中並溶於5公升的去離子水中。其後，添加3 0 g的 反式小1,2-環己二胺〔（R,R) -l，2-二胺基環己烷，CAS No_ 2043 9-47-8〕，光學純度99.5%)並於室溫攪拌該混合 物6小時。黃色產物（DACH ) PtCl2沉澱出來並透過過濾 器單元藉由過濾加以單離。以去離子水、甲醇及丙酮清洗 該濾餅並藉由真空乾燥4小時。產率> 9 5 %。 步驟b) : (DACH)PtCl2與硫酸銀的反應 把8公升的去離子水塡入20公升聚丙烯槽中及在攪拌 之下添加81.6 g硫酸銀Ag2S04( 0.26 mol;供應商Umicore )。接著，添加步驟a )中所製備的Pt錯合物（DACH ) PtCl2 ’及於室溫攪拌所得懸浮液2〇小時。藉由過濾移除沉 殺的AgCl (步驟b ’））。在開始過濾之前，把活性碳懸浮 液施於濾紙上。以去離子水清洗濾餅並加以收集以供Pt回 收用。濾液含有該（DACH ) Pt (水）2- ( II )-硫酸鹽錯 合物’其係用於步驟c )。 -16- 201111389 步驟cl ) : ( DACH ) Pt (水）2- ( II )-硫酸鹽與氫氧化 鋇和草酸的反應 把步驟b)所得含有該（DACH ) Pt (水）2- ( II )-硫 酸鹽錯合物的濾液（大約1〇至12公升）放在20公升的聚丙 烯槽中。其後，在攪拌之下添加32.4 g的草酸二水合物（ H2C204 X 2 H20 ; 0.26 mol)及81.6 g的氫氧化鋇八水合物（Ba (OH) 2 X 8 H20 ； 0.26 mol )。於室溫攪拌此反應混合物 0 20小時。使該懸浮液的pH維持於約PH = 6。接著透過過濾 器單元進行沉澱的BaS04之過濾’（步驟c’））。在過濾開 始之前，把活性碳的懸浮液施於濾紙上。以1 . 5公升的去 離子水清洗濾餅並加以收集以供Pt回收用。 於40°C在Rotavapor中蒸發所得溶液至幾乎乾燥，藉以 使該奧沙利鉑沉澱。以0.2至0.3公升的冷的高度純化水（ 無菌）並接著以丙酮清洗所得沉澱物。爲了防禦產物受光 影響，這些操作均在低強度光之下進行。最後，在真空之 〇 下乾燥該產物2小時。純產物的總產率爲6 5 %。 其後分析該產物的雜質。典型地，由原子吸收光譜法 (AAS)所偵測的Ag含量爲<5 ppm，較佳<3.5 ppm。必要 的話，增加在純化水中的再結晶化步驟。在此實施例中， 由離子層析法所偵測到的硝酸根含量爲< 1 ppm。 實施例2 根據實施例1進行本實施例，然而，用草酸鋇（ BaC204 )代替氫氧化鋇和草酸（即使用步驟c))。 -17- 201111389 藉著使等莫耳部份的草酸二水合物（H2C2〇4 X 2 H2〇 )與氫氧化鋇八水合物（Ba ( OH ) 2 x 8 H20 )在去離子 水中反應單獨製備草酸鋇。反應之後，藉由過濾單離沉澱 的草酸鋇並在使用之前乾燥。 把實施例1的步驟b )所得含有該（DACH ) Pt (水）2_ (II)-硫酸鹽錯合物之濾液（大約1〇至12公升）放在2〇公 升的聚丙烯槽中。其後在攪拌之下添加58 ·8 g的草酸鋇（ B a C 2 〇 4，〇. 2 6 m ο 1 )。於室溫攪拌此反應混合物2 0小時。 使該懸浮液的pH維持於約PH = 6 ° 依實施例1所述的方式進行此產物的進一步單離。

Claims (1)

1. 201111389 七、申請專利範固： 1 ·—種用於製備結構式I的奧沙利鉛（oxaliplatin ) (順式-草酸根-(反式-/-1,2-環己二胺）-鈷-II)之方法：

   其包含下列步驟： a) 使四氯鉑（II)酸鉀〔K2PtCl4〕與反式-/-1，2-環己二 胺反應以獲得二氯-〔反式-1，2 -環己二胺-N，N，〕-鈾 (II)錯合物， b) 使該二氯-〔反式- /-1,2 -環己二胺- N，N’〕-鉑（π)錯合 物與硫酸銀（Ag2S〇4 )反應以獲得〔反式1，2-環己 二胺-N，N，〕-鉑（11 )-二水硫酸鹽及氯化銀（A g C1 ) > c) 使該〔反式-/-1，2-環3二胺_N，N’〕-銷（11)-二水硫酸 鹽與草酸鋇（B aCzO4 )反應以產生奧沙利鉑（順式-草 酸根-(反式W-l，2·環己二胺）_銷-11)及硫酸鋇。 2. 一種用於製備結構式1的奧沙利鉑（順式-草酸根_ (反式W-l，2-環己二胺）—鈾·Π )之方法’其包含下列步 驟： a)使四氯鉑（II)酸鉀〔K2PtCl4〕與反式環己二 -19- 201111389 胺反應以獲得二氯-〔反式-Π，2_環己二胺-N，N’〕-鈾 (II)錯合物’ b)使該二氯-〔反式環己二胺-N，N，〕-鉑（II)錯合 物與硫酸銀（Ag2S04 )反應以獲得〔反式H2-環己 二胺-N，N’〕-鉑（Π)-二水硫酸鹽及氯化銀（AgCl) » cl )使該〔反式小1，】-環己二胺-N，N，〕·鈾（II )-二水硫 酸鹽與等莫耳部分之氫氧化鋇（Ba(〇H) 2)和草酸（ H2C204 )反應以獲得奧沙利鉛（順式-草酸根-(反式-/-1，2 -環己二胺）-鉑-11 )及硫酸鋇（B a S Ο 4 )。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於移除氯化銀的步驟b ’）。 4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於移除硫酸鋇的步驟c ’）。 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於移除氯化銀的步驟b ’）及用於移除硫酸鋇的步驟c ’）。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於單離及/或純化該奧沙利鉑產物的步驟d )。 7 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於移除氯化銀的步驟b ’）及用於單離及/或純化該奧沙利鉑 產物的步驟d )。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包含用 於移除硫酸鋇的步驟c，）及用於單離及/或純化該奧沙利鉑 產物的步驟d )。 -20- 201111389 9 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包 於移除氯化銀的步驟b ’）、用於移除硫酸鋇的步驟c， 及用於單離及/或純化該奧沙利鉑產物的步驟d )。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在添加 鋇（BaC：：〇4 )之後將pH調整至pH = 4至7的範圍，較 pH = 5至6.5的範圍。 11. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在添加 0 (Η2〇2〇4)和氫氧化鋇（Ba(OH) 2)之後將pH調 pH = 4至7的範圍，較佳爲pH = 5至6.5的範圍。.. 12. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟 中該草酸鋇（BaC2〇4)係於該反應混合物中在原處形) 1 3 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包 於移除氯化銀（A g C1 )的步驟b，）及用於移除硫酸 BaS04)的步驟c’） ’其中這兩步驟均藉由過濾進行。 14.如申請專利範圍第1或2項之方法，其另外包 Q 於單離及/或純化該奧沙利鉑產物的步驟d )，其中該 係藉由溶劑蒸發進行。 1 5 . —種如式I之奧沙利鉑，其可藉由申請專利 第1至1 4項中任一項之方法獲得，該奧沙利鉑具有<5 的硝酸根（ΝΟΓ )含量，較佳爲<1 ppm (經由離子層 檢測）。 1 6 . —種藉由申請專利範圍第1至1 4項中任一項 法獲得之奧沙利鈷的用途，係用作醫藥組成物中的藥 性化合物。 含用 草酸 佳爲 草酸 整至 含用 鋇（ 含用 步驟 範圍 ppm 析法 之方 理活 -21 - 201111389 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   -3- 201111389 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無 -4-