TW201103907A

TW201103907A - Amide derivatives as neuropeptide Y5 receptor ligands

Info

Publication number: TW201103907A
Application number: TW099107952A
Authority: TW
Inventors: Bin Chen; James Ford Burns; Dario Doller
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2009-03-20
Filing date: 2010-03-18
Publication date: 2011-02-01
Also published as: AU2010226553A1; MX2011009886A; AU2010226553B2; CA2756003A1; SG174472A1; EP2408767A4; AR075898A1; WO2010108052A2; EP2408767B1; ZA201106812B; NZ595265A; IL215226A0; BRPI1014526A2; JP2012521350A; EA201171149A1; CN102356079A; WO2010108052A3; EP2408767A2; CL2011002319A1; KR20110136818A

Description

201103907 六、發明說明：【本發明所屬之技術領域】本發明係關於位於神經肽γ Y 5受體上的配位子之新穎化合物。本發明的個別態樣係關於包含該化合物之醫藥組成物及該化合物用於治療與情緒、壓力、認知、壓力及癡呆有關之病症的用途。【先前技術】神經肽Y ( NPY)為表現於周圍與中樞神經系統的36 個胺基酸神經肽。此肽為胰多肽族中的一員，其亦包括胰多肽（PP )及肽YY ( ργγ ) ，NPY之生物作用係經由其與屬於G蛋白偶合受體超家族之受體交互作用而媒介。近來’有五種NPY受體亞型被複製出來：γι (D.

Larhammar 專人，j. Bi〇i. chem.，1992，267，10935-10938); Y2 (C. Gerald 等人，j. Bi〇1. Chem，ι995，27〇, 26758-26761); Y4 (J. Bard 等人，j. Bi〇1 Chem，1995, 27〇, 26762-26765); Y5 (C· Gerald 等人，j. Biol. Chem.，1995, 270, 26758-26761);及 y6 (P. Gregor 等人，j· Bi〇1 Chem , 1996, 271，27776-27781)。除了㈧亞型外，所有受體亞型皆表現於多種生物種，y6亞型已被發現表現於老鼠與兔子’ 但不表現於大鼠與靈長類。曾以藥理數據為基準提出丫3亞型》但該亞型尚未被複製，且其存在尚待被完整地建立。 NPY具有多種生理作用。以動物研究為基礎，明顯的是有助益的關係存在於NPY及其受體與患有如憂鬱症、焦慮症及肥胖症等病症之間。例如’ Νργ的表現經證實對能 201103907 量狀態為敏感的’而施用NPY會降低能量消耗β NPY的另一顯著能力為強烈刺激進食（S. Kalra等人，Endocr. Rev.， 1999, 20, 68-100)。也已證實NPY Y5受體是負責NPY誘導之食物攝取之受體亞型（C. Gerald等人，Nature，1996，382, 168-171) 〇亦已報導NPY Y5受體媒介與壓力及神經内分泌病症有關之 CNS 作用（M. Walker 等人 JPET, 2009，328，3. pg. 901-911)。Lu AA33810，一種選擇性Y5受體拮抗劑，於血漿 ACTH中減弱的增加及藉由腦室内注射 cPP(l-7)，NPY(19-23)，Ala31，Aib32, Gin34 誘發皮質醇]。在經受社父互動測試的史一道二氏（Sprague Dawley)大鼠中，Lu AA338 10 (3-30毫克/公斤，ρ·〇·)在急性或慢性治療之後產生類似抗焦慮作用。在夫林德敏感系（Flinders Sensitive Line)大鼠中，Lu AA33810的慢性給藥（10毫克/公斤/天，腹腔）於社交互動測試中產生類似抗焦慮作用，以及在強迫游泳測試中產生類似抗憂鬱作用。在暴露於慢性溫和壓力之韋斯（Wistar)大鼠中，Lu AA33810的慢性給藥（3、10毫克/公斤/天’腹腔）產生類似抗憂鬱活性，亦即在蔗糖消耗中，壓力-誘發減少的正常化。 PCT公開案No_WO 03/51397 請求NPYY5受體拮抗劑於治療癡呆以及治療認知損傷病症之用途’損傷病症諸如與精神分裂症（CIAS)有關聯之認知損傷。此申請案進一步揭露NPY Y5受體拮抗劑於治療精神分裂症的陽性及陰性態樣、自閉症、ADHD及阿茲海默症之用途。NPY Y5受體 201103907 括抗劑’ MK.G557目前正被測試於具有精神分裂症之病患中的認知損傷之治療的臨床試驗中。 -^ 雖然遭受這些病症的病患有可得的治療選擇，但是許多這些選擇缺乏所欲的功效且伴隨著所不欲的副作用，舉例而言，對治療情緒病症來說，SSRIs已經是报大的進步；然而，許多病患並未對治療完全反應。因此，對於用於治療该病症之新穎療法存在一個未被滿足的需要。在尋找新療法的嘗試中，發明人已找出—系列由式t 所代表之新穎化合物且發現該化合物結合至Νργ 典體。因此，本發明提供一種新穎化合物，其作為用於治療由ΝΡΥ Υ5受體所調節之病症的藥物。【發明内容】本發明的目標係提供一種為位於ΝΡΥ Υ5受體上配位子的化合物。因此，本發明係關於式I化合物。

其中r1為（VC7烷基、cvc：7全氟烷基、Cl_C7烷氧基或齒素；其中R2為CVC7烷基；其中 R3 為 Η、Ci-C7 烧基、CVC·?烷氡基、-(ch2)uOH、 N(R4)C(0)C〗-C7 烷基或-N(R4)C(〇)Cl_c7 烷氧基；其中R4為Η或CVC7烷基； 201103907 其中 X 為-CH2-、_〇_、{邮·、撤5_或 _CH2Nr5_ ; 其中R為Η、C1-C7烷基' 苯基或《比啶基，其中該苯基及〇tb 啶基係視需要經Ci_C7烷基、C,-C7全氟烷基、Cl_c7烷氧基或鹵素取代；其中Ar為二價芳族部分’其係選自由苯基、吡啶、嘧啶、嗒畊、吡畊、咪唑、吡唑、三唑、聘唑及異聘唑所組成之群組；其中各個m及n獨立地為從〇至5 (含）之整數；其中u為〇或1 ;且其中各個t及s獨立地為從〇至2(含）之整數；或其醫藥上可接受的鹽類。在本發明之個別具體態樣中，化合物選自實驗段落所揭示之特定化合物的其中之一。另外，本發明提供包含治療有效量之式j化合物及醫藥上可接爻之載劑的醫藥組成物。本發明亦提供一種製造醫藥組成物的方法，其包含摻合治療有效量之式j化合物及醫藥上可接受之載體。本發明提供一種治療遭受憂鬱症之個體的方法，其包含對該個體投予治療有效量之式Ϊ化合物。另外，本發明進一步提供一種治療遭受焦慮症之個體的方法，其包含對該個體投予治療有效量之式I化合物。本發明亦提供一種治療遭受認知病症之個體的方法，其包含對該個體投予治療有效量之式I化合物。此外，本發明係關於如在式Z中所定義之化合物用於製 6 201103907 造用於治療憂鬱症之藥物的用途。本發明係關於如在式] 中所定義之化合物於製造用於治療焦慮之藥物的用途。本發明進-步提供如在式ί中所定義之化合㈣於製造用於治療認知病症之藥物的用途。【實施方式】如先前所述，本發明為基於式〗化合物為位在Νργ 梵體上之配位子及就其本身而言有用於治療相關病症之發現。再者，本發明的某些態樣係如下被更詳細地解釋，但此敘述並不意圖為所有本發明可被實施之不同方式或所有可被加入本發明之特徵的詳細目錄。因此，以下說明書係意圖例示說明一些本發明的具體實例而非徹底地界定其所有排列、組合及變數。當用於本文時，術語“ Cl_C7烷基”指的是具有從i至 7個（含）碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。該取代基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、2-丙基、丨_ 丁基、2_ 丁基、 2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基及正己基。類似地，術語“直鏈或支鏈CrCU烷基”指的是具有從1至4個（含）碳原子的飽和烴》該取代基的例子包括，但不限於曱基、乙基及正丁基。同樣地，術語“C^-C7烷氧基”指的是具有包括從1至 7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷氧基，其在氧上具有開放 4貝。該取代基的例子包括，但不限於甲氧基、乙氧基、正丁氧基、第三丁氧基及正庚氧基。當用於本文時，術語“ Ci-C?全氟燒基”指的是經【或 201103907 多個氟原子取代的具有從1至7個（含）碳原子的直鏈或支鍵飽和烴。該取代基的例子包括，但不限於三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、1，2-二氟乙基及3,4_二氟庚基。類似地，術語“直鏈或支鏈c^-c：4氟烷基”指的是具有從1至4 個（含）碳原子飽和烴，其中每個碳原子經丨或多個氟原子取代。術語“鹵素指的是氣、氣、溴及峨。當用於本文時，術語“情緒病症，，包括重鬱症；輕鬱症；心情惡劣；循環精神病；雙極憂鬱症；及憂鬱症NUD ; 及憂鬱性肥胖。再者，“重鬱症”係進一步分成抑鬱型或非典型憂鬱症^ 畲用於本文時，術語"焦慮症”包括恐慌症；空曠恐懼症；社交懼怕症（又名社會焦慮症）；強迫症；及泛焦慮症。當用於本文時，術語“壓力相關病症，，包括急性壓力病症；失調症；創傷後壓力病症；衰竭憂鬱症；及壓力跟隨⑽ess following)(例如手術及熱症狀（fever conditions))。當用於本文時，術語“睡眠病症”包括原發性失眠及關於畫夜節律擾亂之病症。當用於本文時，術語“認知損傷/障礙”包括與下列有關聯之認知損傷：精神分裂症；癡呆；自閉症；ADHD;及阿兹海默症。此外，“癡呆”係進一步分成年齡引導（叩 preceding)癡呆或AIDS癡呆。當用於本文時，術語“物質依賴/濫用”包括酒精；尼 201103907 古丁；及古柯鹼成癮。當用於本文時，術語“代謝病症”包括異常也脂症. 高脂血症；胰島素敏感度減弱；超重/肥胖；高灰謝症候群；及糖尿病。部包括神經病性 IBS ;慢性疲勞肌筋膜疼痛及當用於本文時，術語“慢性疼痛病症” 疼痛；神經痛性疼痛；偏頭痛；纖維肌痛；症候群；慢性緊張型頭痛；慢性下背疼痛；慢性骨關節炎。當用於本文時，化合物的"治療有效量"意謂足以治療、緩解或部分抑止給定疾病及其併發症的臨床表現的量。足以完成的量，此係定義為"治療有效量"。出於各個目的有效量將視該疾病或損傷的嚴重程度以及個體的體重及一般狀況而定。應了解決定適當的劑量係可使用藉由建立一個矩陣值及測試在矩陣中的不同點之常規實驗達成，其皆在經過訓練的醫師的一般技藝中。、當用於本文時，”治療”意指以對抗症狀例如疾病或病症為目的之病患的管理及照顧。該術語意欲包括治療病患所遭受的給定症狀的全部範圍’例如給予活性化合物以減輕徵狀或併發症’延遲疾病、病症或症狀之發展，減輕或減緩徵狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或症狀，以及預防症狀，其中預防係被瞭料以對抗疾病、症狀或病症為目的之病患的管理及照顧，及包括給予活性化合物以預防徵狀或併發症之襲擊。但是，預防疾病的(預防的) 及治療的(治愈的)治療係本發明之兩個不同態樣。被治療的 201103907 病患係較佳為哺乳動物，特別是人類。本發明的具體實例係提供如下。在一具體實例中，Ar為苯基。在分開的具體實例中，Ar為吡啶或喷α定。在一具體實例中，A r為嗒明：、吡阱或.三唑。在-具體實例中’ Ar為味唾、吼唾、聘唾或異聘唾。在-具體實例中，1為i及其中環已烷部分係呈順式構形。在-具體實例中1為U其中環已烷部分係呈反式構形。在一具體實例中，X為_CH2- » 在一具體實例中，X為。在一具體實例中，X為_Ch2〇·。在一具體實例中，X為_NRS_& R5為Η或C^C4烷基。在一具體實例中，X為_CH2NR5_ ;及R5為H或Ci_C4 院基。在一具體實例中，R1為Ci_C4烷氧基或Cl_C4全氟烷基，及m為0、1或2。在一具體實例中，R1為Cl-c：4烷基、F或C1;及m為〇、 1或2。在一具體實例中，η為〇。在一具體實例中，s為〇或j。在一具體實例中，R3為Η » 在一具體實例中，R3為Ci_C4烷基、Cl_C4烷氧基或 201103907 -(CH2)u0H ;及 U 為 0。在一具體實例中，R3為CVC4烷基、CrC4烷氧基或 -(CH2)u〇H ;及 U 為 1 » 在一具體實例中’ R3為烷基或 -NiRqc^COCVC^烷氧基；及其中R4為11或CVC4烷基。在另一具體實例中，化合物為選自由下列所組成之群組·反-4-(2-側氧比洛咬-1-基）-環己甲酸[5-(3 5 -二氣-笨基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧•吡咯啶-U基）_環己曱酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-n比咬-2-基]-酿胺’順_4-(2-側氧_ η比略咬 -1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氣-苯基比咬_2-基]_醢胺；順 -4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）_吡啡 -2-基]-醢胺；4-(2-側氧-四氫吖唉-1·基）_環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順_4·(2_側氧-哌啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]_醯胺；順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己甲酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-侧氧-η比咯啶-1-基）_環己甲酸[5-(3·氣-5-曱基-苯基）-D比啶-2_基]·醯胺；順-4-(2-側氧-聘唾。定-3-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]_酿胺；反-4-(2-側氧-聘唑 °定-3-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-°比咬-2-基]-醢胺；順 -4-(2-側氧·腭唑啶_3_基）·環己甲酸[5-(3,5-二氟·苯基）_。比啡 -2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-曜1Ό定-3-基）-環己甲酸[ι_(3,5· 二氟-苯基）-1Η-°比唾-3·基]-醯胺，反-4-(2-側氧_[ι，3)聘β丫 -3-基）-環己曱酸[ι_(3,5-二氟-苯基）-1Η-β比唑-4-基]-醯胺；順 -4-(2-側氧-[1，3)腭吖0山-3_基）-環己曱酸[丨气允弘二氟-苯 201103907 基）-1Η-吡唑_4_基]-醯胺；反-4·(2_側氧-[1，3)聘吖σ山-3-基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；順-4-(2-側氧 _[1，3)腭吖口山-3-基）-環己曱酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-[1，3)聘吖-3-基）-環己甲酸[5-(3,5-—氯!-本基）_ π比明:_ 2 -基]-酿胺，順-4 - ( 2 -側氧-四氮-痛π定-1 _ 基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-。比啶-2-基]-醯胺；反-4-(2-側氧-四氫-嘧啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醢胺；順-4-(2-側氧-咪唑啶-l-墓）-環己甲酸[5-(3,5-二氟 -苯基）-°比n定-2 -基]-酿胺，順-4 - (3 -曱基-2 -側氧-四氯-嘴α定-1 _ 基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(3-曱基-2-側氧-咪唑啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；反-4-(3-甲基-2-側氧-咪唑啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氣-本基）-0比0定-2-基]-酿胺，順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[5-(3,5-二敗-苯基）-B比π定-2-基]-酿胺；反 -4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-¾己甲酸[5-(3,5-二敗-苯基）-D比**定 -2-基]-醯胺；反-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[1-(3,5-二氣-本基）-1H π比。坐-4 -基]-酿胺，順-4 - ( 3 -側氧-嗎福林-4 · 基）-環己甲酸[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；反 -4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑 -4-基]-醯胺；順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[1-(2-氟-本基）-1Η -D比。坐-4 -基]-酿胺，順-4 - (3 -側氧-嗎福林-4 -基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啡-2-基]-醯胺；及順-4-(3-側氧 -嗎福林-4-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯 12 201103907 基）-嘴淀-2-基]-醯胺；順-4-(2 -側氧-聘唾咬-3-基）_環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基]-醯胺及順-4-(3-曱基_2_側氧_ 咪唑啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）_嘧咬_2_基]_酿胺。在分開的具體實例中’化合物係選自揭露於實驗段落中的化合物之一。醫藥上可接受之鹽類本發明亦包括本發明化合物之鹽類，典型而言係醫藥上可接受之鹽類。該鹽類包括醫藥上可接受之酸加成鹽類。酸加成鹽類包括無機酸鹽及有機酸鹽。適合的無機酸代表實例包括鹽酸，氫溴酸，氣蛾酸，磷酸，硫酸’磺胺酸，硝酸及類似物。適合的有機酸代表實例包括蟻酸，醋酸，三氣醋酸，三氟醋酸，丙酸，苯甲酸’肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，甘醇酸，衣康酸，乳酸，甲磺酸，馬來酸’蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸’丙酮酸，水楊酸，琥珀酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，酒石酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，雙亞甲基水揚酸，乙烷二磺酸’葡萄糖酸，檸康酸，天冬胺酸，硬脂酸，棕櫚酸，EDTA，甘醇酸，對-胺基苯甲酸’谷胺酸’苯績酸，對-甲苯績酸，命驗醋酸’及8 _鹵化茶驗（例如8 _漠茶驗及類似物）。其他醫藥上可接受之無機或有機酸加成鹽類的實例包括在 S.M. Berge 等人，j pharm. sci·，1977, 66, 2 所列之醫藥上可接受的鹽類。再者’本發明化合物可以非溶劑化也可以與例如水’ 13 201103907 乙醇和類似物：口糸上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。 °藉由已知方式將外消旋形式拆分成光學鏡像體，例如藉由以光學活性酸將其非對映異構型鹽類分離及以驗處理釋放光學活性胺化合物。這類非對映異構型鹽類的分離可藉由例如分段結晶法達成。適合於該目的的光學活性酸可包括但不限於：扣或κ酒石酸、苦杏仁酸或樟腦磺酸。用於將外消旋物拆分成光學鏡像體的另一方法係根據在光學 ’舌性基質上的層析法。本發明的化合物也可藉由非對映異構型衍生物自手性衍化劑如手性烧基化㈣化劑之形成及層析分離’接著將手性辅助劑裂解而拆分。任何上述方法可應用於將本發明化合物本身的光學鏡像體拆分，或將合成中間物的光學鏡像體拆分，該合成中間物係可接著以本文所述之方法轉化成以光學拆分之最終產物，其為本發明的化合物。可使用熟習該項技術者所知的其他用於將光學異構體拆刀的方法。這些方法包括於j jaques，A C〇iiet an(j s. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons，New York，1981内的相關討論。光學活性化合物亦可從光學活性起始材料製備。醫藥組成物本發明進一步提供含有治療有效量之式I化合物及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。本發明亦提供含有治療有效量之實驗段落所揭示之特定化合物其中之一及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。 14 201103907 本發明化合物可單獨施用或與其他醫藥上可接受之载體或輔藥-併施用’可為單一劑量或多重劑量。可將根據本發明的醫藥組成物與醫藥上可接受之載體或稀釋物及任何其他已知佐藥及輔藥根據習知的技術一起調配，該習知技術例如揭示於 Remingt〇n: The Science and practice

Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co.,

Easton，PA，1995。 ’ 可將本醫藥組成物特定配製為以任何適合途徑施用，如絰口，直腸，鼻，肺，局部（包括頰與舌下），經皮，腦池内，腹膜間位，陰道及腸外（包括皮下，肌肉内，腦脊髓膜内，靜脈内，皮内）。應認知施用途徑可依受試者的一般症狀及年紀，欲治療症狀之性質，及活性成分作調整。 ° 口服之醫藥組成物包括固體劑型，如膠囊，藥片，糖衣藥丸，藥A，鍵劑，粉末，及顆粒。在適當情況下，該組成物可覆以外衣’如腸内外衣，或用已知方法達成可控制活性物質釋放量之配製，如持續或延長藥物釋放。口服之液體劑量形式包括溶液，乳狀液，懸浮液，糖漿，及酏劑。非口服施用之醫藥組成物包括無菌水溶液及非水溶液之注射液，分散劑，懸浮液或乳狀液，以及於施用前可在無菌注射液或分散劑中復原之無菌粉末。其他適合的施用型態包括但不限於，栓劑，喷液，軟膏，乳f*，凝膠，吸入劑，膏藥貼布，及植入劑。 15 201103907 0.001至約1〇〇毫克/公斤體從約0.01至約50毫克/公斤日從約0.05至約1〇毫克/公 —至多份，典型為每曰一至方式’欲治療患者的性別，治療症狀及所欲治療的任何諳本技藝者明白的其它因素典型口服劑量為每曰從約重。典型口服劑量亦可為每曰體重。典型口服劑量亦可為每斤體重。口服劑量通常為每曰三份。實際劑量依施用頻率及年齡’體重’與一般症狀，欲共存疾病的性質與嚴重性及熟而定。配製物可由熟習該技術者已知之方法以單位劑量方式表現。以例證為目的，口服典型單位劑量可含有從約〇〇1 至約毫克，從約恤至約遍毫克，或從約G 5至約 200毫克。就非口服途徑如靜脈内注射，腦脊髓膜内注射及肌内注射等而έ，典型劑量約為口服劑量的一半。本發明亦提供一種製造醫藥組成物之方法，其包括混合治療有效量之式I化合物及醫藥上可接受之載體。在本發明之具體態樣中，在上述方法中所使用之化合物為實驗段落所揭示之特定扣合物之一。本發明所使用之化合物通常以自由物質或其醫藥上可接受之鹽類使用》—實例為具有自由鹼效用之化合物之酸加成鹽。當化學式1之化合物含有自由鹼時’該鹽類可由習知方式藉由以一莫耳當量之醫藥上可接受之酸處理式I自由驗之溶液或懸浮液來製備。適用之有機及無機酸類的代表實例說明於上。 16 201103907 對非口服施用而言，可使用式[化合物在無菌水溶液， :「醇水溶液，維他命E水溶液，或芝麻油或花生油中的 z合液該溶液可視情況作適當緩衝，並使液體稀釋劑先以充伤的食鹽水或葡萄糖成為等滲壓。水溶液尤其適合靜脈内注射，肌内注射，皮下注射，及腹膜内注射。使用熟諸本技藝者已知的標準技術可將式I化合物輕易地併入已知的無菌水性介質中。適用之製藥載體包括惰性固態稀釋物或填充物，無菌 =液及各種有機溶劑。固態載體的實例包含乳糖，石膏粉，蔗糖’環狀糊精，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎖，硬脂酸，及低院基喊纖維素。液態载體的實例包含但不限於，糖漿，花生油，撖欖油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺’聚氧乙烯及水。同理，載體或稀釋劑可包含任何，知長效釋放物質’如單硬醋酸甘油醋或雙硬脂酸醋，可單獨或混蠟使用·>經由組合式ϊ化合物與醫藥上可接受之載體所形成的醫藥組成物接著可輕易地以各種適合於所揭示施用路徑的劑型施用。可將調配物藉由配藥技藝中已知的方法以單位劑量合宜地表現。適用口服之本發明調配物可以離散單位如膠囊或藥片來表現，個別含有預定量之活性成分，亦可選擇性添加賦形劑。再者’口服調配物可呈粉狀、顆粒狀、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液’或水包油或油包水型液體乳液形式。以粉末若將固態載體用於口服施用，可將製齊丨壓片 17 201103907 或小粒形式放入硬膠囊中，或者其可呈含片或錠劑形式。固體載體量可廣泛地改變，但是以每劑量單位從約25毫至約1公克。若使用液態載體’則製劑可呈糖漿，乳化劑，軟凝膠膠囊或無菌注射液如水性或非水性之懸浮液或溶液的形式。式I化合物的用途如上所述，式I化合物為位於NPY Y5受體上的配位子。本發明提供-種治療遭受情緒病症之個體的方法，Α 包含投予該個體治療有效量的本發明化合物❶本發明提供 -種治療遭受認知病症之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量的本發明化合物。本發明進一步提供一種治療遭受肥胖之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量的本發明化合物。在本發明的具體實例中，該個體為人類。另外，本發明係關於本發明的化合物用於製造用於治療憂鬱症之藥物的用途。再者’本發明係關於本發明的化合物用於製造用於治療焦慮之藥物的用途。本發明進一步提供本發明的化合物用於製造用於治療肥胖之藥物的用途。 ΝΡΥ與諸如憂鬱症及焦慮之情緒病症之間的聯結被建立於文獻中。例如，舉例而t，經受慢性溫和壓力之大鼠展現失樂症狀，其為臨床憂•症的一種特徵（p Wilder等人之 EUr. J· Pharmac〇〗·，199?，34〇, 121132);彼等也包括在下視丘中上升的NPYmRNA水平，伴隨在海馬中的降低 18 201103907

Sergeyev 等人之 Psychopharmacology， 2005, 178, 1 1 5-1 24)。與慢性溫和壓力有關聯的行為改變係以各種抗憂鬱劑逆轉（p. Willner 等人之 Eur. J. Pharmacol·，1997，340, 121-132)。在抗憂鬱療法的一種研究中，以西酞普蘭 (citalopram)治療的大鼠出現海馬NPY受體結合水平的增加，而似NPY之免疫反應性沒有任何改變（H. Hu sum等人之 Neuropsychopharmacology, 200 1, 2，1 83-191);相反地，電痙攣休克造成海馬的似NPY之免疫反應水平的增加，而 NPY受體結合沒有任何改變。這些發現聯想到異常的NPY 水平在憂鬱性疾病中發揮作用，而能夠調節特別在邊緣區域中的NPY及/或NPY受體機能的試劑可用於治療憂鬱症。Y5為在邊緣區域中表現的NPY受體（M. Wolak等人之 J. Comp· Neurol.，2003, 22，285-3 1 1 ;及 K. Nichol 等人之 J. Neurosci·，1999，19，10295-10304)。因此能夠調節 Y5 受體機能的試劑因此預期可用於治療憂鬱症。焦慮症的動物模式也顯露出異常的NPY含量。在一個實例中，與母體分離的大鼠在整個成長期出現焦慮及憂鬱顯型（R. Huot 之 Psychopharmacology，2001，158，366-73); 彼等也包括在下視丘中上升的似NPY之免疫反應水平，伴隨在海馬及皮質中的降低（P. Jimenez-Vasquez之Brain Res. Dev.，2001，26，149-152 ; H. Husum 與 A. Mathe 之 Neuropsychopharmacology, 2002，27:756-64 ;及 H. Husum 等人之 Neurosci Lett., 2002，333, 127-130)。在第二個實例中，經受恐懼制約的大鼠出現增加的似焦慮症行為；彼等 19 201103907 也包括在下視丘、杏仁核及坐核中上升的Νργ水平，伴隨在額狀皮質中的降低。以恐懼制約所造成的行為改變可藉由以抗焦慮藥物治療而逆轉。在恐懼制約的一個研究中，似焦慮症行為及變更的ΝΡΥ表現兩者係藉由以二氮平 (diazepam)治療而逆轉（R Krysiak 等人之 Neur〇peptides， 2000，34，148-57)。這些發現進一步聯想Νργ在焦慮症中發揮作用，而能夠調節特別在邊緣區域中的Νργ及/或受體機能的試劑可用於治療焦慮症。Υ5為在邊緣區域中表現的 ΝΡΥ 受體（Μ. Wolak 等人之 J· Comp. Neur〇1，2〇〇3，22, 85 311 ’ 及 κ. Nichol 等人之 j. Neurosci.，1999，19, 10295-10304)。因此能夠調節γ5受體機能的試劑因此預期可用於治療焦慮症。數個團體揭露ΝΡΥ Υ5受體與關於畫夜節律擾亂之睡眠病症之間的連接。此連接為基於以下發現：Νργ γ5受體調節在下視丘的視交叉上核（SCN)中一個重要生理反應的發生，其係對ΝΡΥ的施加起反應。舉例而言，w〇 99/〇591 i 及WO 05/30208揭露此關聯且提出Νργ γ5受體配位子用於治療睡眠病症的用途。因此，式j化合物被預期可用於治療睡眠病症，其主要包括失眠及關於於週日性規律變化擾亂之病症。醫藥工業的目標亦在於ΝΡΥ Υ5受體拮抗劑作為治療 ⑽知損傷/障礙病症的可能療法。舉例而言，Νργ γ5受體拮抗劑ΜΚ-0557目前為於臨床試驗用於治療於患有精神分裂症的病患之認知損傷。為了支持此適應症，W〇〇3/51356 20 201103907 提出ΝΡΥ Y5党體拮抗作用可用於治療癡呆。因此，預期式 I化合物可用於治療認知損傷/障礙病症，諸如與精神分裂症 (CIAS)有關聯之認知損傷。本發明的化合物亦預期治療精神分裂症的陽性及陰性態樣；癡呆；自閉症；adhd;及阿兹海默症。 WO 02/28393揭露一種減少遭受酒精中毒之病患自我施用酒精之方法，該方法包含施用Νργ γ5受體拮抗劑。因此，預期式I化合物可用於治療物質依賴/濫用病症，諸如酒精中毒以及尼古丁及古柯鹼成癮。另外，預期式I化合物可用於治療代謝病症，諸如異常血脂症；高脂血症；胰島素敏感度減弱；高血糖；代謝症候群；及糖尿病》在鞘内施用及ICV施用之後及在直接輸液至特定大腦區域之後’在大鼠及小鼠皆顯示ΝΡΥ的類似止痛作用。這些研堯已用於脊柱疼痛模式或“棘上”模式。γ5受體亞型的參與已被連結至慢性疼痛病症（w〇ldbye等人之 Brain Research，2007, 49-55)。因此，預期式工化合物可用於治療慢性疼痛病症’諸如神經病性疼痛，·神經痛性疼痛；偏頭痛；纖維肌痛；IBS ;慢性疲勞症候群；慢性緊張型頭痛；慢性下背疼痛；肌筋膜疼痛及慢性骨關節炎。再者’在帕金森氏症中的認知及情緒損傷之治療被預期可為式I化合物的適應症標粗。式I化合物亦可被用於治療相關病症且衝動性係侵略性的。本發明將由接下來的實驗被更好地瞭解。然而，該技 21 201103907 藝中熟習者將容易地理解於其中討論的特定方法及結果僅為如在隨後的申請專利範圍中被更完整敘述的本發明的例示說明。另外，於流程1 -6所描述的變數係與記載於發明内容中的變數一致。 22 201103907 實驗段落一般方法：無水溶劑係購自Aldrich Chemical Company 且以收到狀態使用。NMR光譜係在Bruker Avance 400光譜儀或 300MHz (Varian)上以 CDC13、DMSO-d6 或 CD3OD 作為溶劑測得。化學位移（d )以ppm表示，耦合常數（J) 則以赫茲表示，分裂模式係如下所述：s=單峰；d=雙重峰； t=三重峰；q==四重峰；sept=七重峰；br=寬锋；m=多重峰； dd=雙重峰的雙重峰；dt=三重峰的雙重峰；td=雙重峰的三重峰，dq=四重峰的雙重峰。除非有其他註明，否則質譜係使用電喷灑離子化技術 (ESMS、Micromass Platform II 或 Quattro Micro)或 Waters ZQ質譜儀與Agilent 1100 HPLC系統和使用DAD/UV之自動進樣器和Waters ELSD偵測系統以及Inertsil ODS-3管柱所測得。有四種方法用於LC-MS的測定：方法A : C18管柱，中性pH ’ 20%至90%含0.2%曱酸銨之乙腈/h2〇 ;或方法B: C18管柱’酸性pH， 0%至30%含0.2%乙酸之乙猜/H2O ’或方法C. C8管柱，中性pH，10%至90%含 0.2%甲酸銨之乙腈me ;或方法d : C18管柱，中性pH， 0%至30%含0.2%甲酸銨之乙腈/h2〇。在某些例子中’製備本發明化合物的方法係藉由指出諸如鹼或溶劑之代表性試劑被一般性地描述。所顯示的特定試劑為代表性的，但不為包括一切的且不以任何方式限制本發明。注意到流程1-6描述在本發明化合物合成期間使用選 23 201103907 擇性保護基。該技藝中熟習者將能對特定反應選擇適當保護基。此外’在合成式I化合物的下述合成方法中，將對於言#如胺基、醯胺基、羧酸及羥基之取代基的保護及去保護策略併入可為必要的。用於保護及去保護該基團之方法是技藝中所熟知的及可於T. Green等人之Protective Groups in Organic Synthesis > 1991 » 2nd Edition » John Wiley & Sons，New York 發現。 24 201103907 式ι化合物之製備流程1 PG ,0

Ο ο

a. NaBH(0Ac)3 ’二氣乙燒，室溫至回流 b. NaOH ’四氫吱喃，水，室溫至約6〇〇匸 c. 草醯氯，二曱基曱醯胺，二氣乙烷，室溫 d. 三乙胺，二氯乙烷，室溫

程1之步驟二H2且s為〇_2之式1化合物可根據描述於流或可藉由技二二1:及：111的起始材料是商業上可得的 A〒的已知步驟士、在力T 7. 〇成。概括地說，在還原劑的

與式Ιπ<_合提供式1… 酿…其進-步水解形成式ν之内酿胺酸。轉化成式VI 25 201103907 之酿氣後接著與式VII之胺反應提供式i化合物。代表性中間物係根據流程1合成。其中心為Η且3為i之式IV中間物：4_(2_側氧吡咯 °定-1 -基）-環己甲酸乙酯

克，80.00毫莫耳）一次性加入及使反應加熱至使4-側氧·環己曱酸乙酯（6·8〇8克，4〇〇〇毫莫耳）與4 胺-丁酸甲酯鹽酸鹽（6.144克，4〇.〇〇毫莫耳）在攪拌下分散於1，2-二氣乙烷（125毫升）中。將三乙醯氧硼氫化鈉（1696 400毫升乙酸乙酯將反應混合物稀釋，將其轉移至分液漏斗及以150毫升的水接著1〇〇毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機相經硫酸鈉除水、過濾及濃縮以提供為順式與反式異構物混合物的所欲產物，其係在無進一步純化下被使用。’H NMR (400 MHz，CDC13) 5 4· 1 (q，2H)，3.9 (m， 1H), 3.3 (t, 2H), 2.60 (S} 1H), 2.30 (t, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.05-1.70 (m, 3H), 1.60-1.30 (m, 5H), 1.2 (t,3H) 〇 ESI-MS m/z: 240 (M+H)+; tR=0.77 分鐘（方法 A)。其中R3為H且sgi之式乂中間物：4_(2側氧D比洛

莫耳）溶解於四氫呋喃（200毫升）與甲醇（1〇〇毫升）中。將1M

26 201103907 應在室溫下攪拌2天。將反應混合物濃縮至〜5〇毫升及以 300毫升乙酸乙酯萃取。以！ M鹽酸水溶液將水相酸化至 pH〜1及以200毫升乙酸乙酯萃取3次。使合併的有機相經硫酸鈉除水、過濾及濃縮以提供為順式與反式異構物混合物之標題化合物。其係藉由質譜引導（mass directed)製備型 HPLC分離[管柱：inertsii C18，3〇χ5〇毫米$微米粒子大小。梯度：乙腈於水中，於3分鐘中5_95%，以5分鐘的週期。介於6-18%乙腈之間的淺梯度係使用在〇5125 分鐘之間以分開順式及反式異構物。流速：1〇〇毫升/分。動相添加劑：66 mM乙酸》]。順式異構物：8〇〇毫克，9 5 % 產率：4 NMR (400MHz，CDC13) 5 4.00 (m，1H)，3.35 (t， 2H), 2.73(s, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.63 (m，6H)。ESI-MS m/z : 212 (M+H)+ ; tR = 0.68 分鐘（方法D)。順式立體化學係根據在nmR光譜中之環己烷環cq 上之次曱基質子的化學位移（4.〇〇ppm)與分裂（m)及根據環己烷環C-4上之次甲基質子化學位移（2.73ppm)與分裂（s)確定。反式異構物：1.7克，20%產率：4 NMR (400MHz CDC13) (5 3.98 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 2.40 (tj 2H), 2.25 (m} 1H), 2.12 (d, 2H), 2.03 (t, 2H) 1.80 (d, 2H), 1.60 (m} 2H), 1.45 (m，2H)。ESI-MS m/z : 212 (M+H)+ ; tR = 0.76 分鐘（方法D)。反式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環匸」上之次甲基質子的化學位移（3.98ppm)與分裂（m)及根據環己烧環C-4上之次甲基質子的化學位移（2.25ppm)與分裂 27 201103907 (m)確定。本發明的化合物

氟本基）-π比。定_2·基]_醯胺據於流程1之步驟製備。 -1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二

莫耳）接著Ν,Ν-二甲基曱醯胺（15微升，將莫耳） (150 微 0.19毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌3小時。所產生的側氧-(吡咯啶-1 基）_環己甲醯氣溶液係在無進一步純化下使用® 將5-(3,5·二氟-苯基）-吡啶-2-基胺（1〇3毫克，0.50毫莫耳）及三乙胺（140微升’〖·〇〇毫莫耳）溶解於二氣甲烷（1〇毫升）。將作為於二氣甲烷（5毫升）之溶液的4_(2_侧氧·吡咯啶 -1-基）-環己甲醯氣（115毫克，〇.5〇毫莫耳）加入及使反應混合物在55°C下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，以20毫升乙酸乙酿稀釋反應混合物，將其轉移至分液漏斗及以丨〇毫升水洗滌。使有機相經硫酸鈉除水、過濾及在真空下濃縮。產物係藉由質譜引導製備型HPLC分離至產生4毫克，2% 產率的反式產物，其為白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8 39 (s, 1Η), 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.00 (dd, 2H), 6.75 (tt, 1H), 3.96 (tt, 1H), 3.29 (t, 2H), 2.34 28 201103907 (t, 2H), 2.19 (tt, 1H), 2.06 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.69 (q, 2H), 1.46 (q, 2H) ° ESI-MS m/z ： 400 (M + H)+ ； tR = 1.17分鐘（方法A) <反式立體化學係根據在NMR光譜中環己院環C-1上之次曱基質子的化學位移（3 96ppm)與分裂（tt)確定。同樣地，下列化合物係以類似於實施例丨a之方法製備：實施例lb順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己曱酸 [5-(3,5-二氟-苯基）_D比啶_2_基]_醯胺

由順-4-(2-側氧-吡咯啶-丨—基兴環己甲酸及5_(3,5二氟_ 笨基比0定基胺製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.48 (d，1H)，8·35 (d，1H)，8.19 (s，1H)，7.91 (dd，1H)，7.10 (d，2H)，6.85 (tt，1H)，4.07 (m，1H)，3.38 (t，2H)，2.73 (br s， 1H)，2.41 (t，2H)，2.26 (d，2H)，2.00 (m，2H)，1.86 (m，4H)’ 1.68 (d，2H) 〇 ESI-MS m/z : 400 (M+H)+ ; tR = 1.22 分鐘（方法A)。順式立體化學係根據在nmr光譜中環己烷環1 之人曱基質子的化學位移（4 〇7ppm)與分裂（m)及根據環元裒C 4上之次甲基質子的化學位移（2.73ppm)與分裂（br s)確定。 [5-(3,5- 實施例lc順-4-(2-側氧-吡咯啶_ι_基）_環已甲酸

二氯-苯基）-°比啶-2-基]•醯胺由順-4-(2-側氧-吡咯啶·丨—基）·環己曱酸及5 (3,5•二氣 29 201103907 笨基）-吡啶-2-基胺製備 β iH NMR (4〇〇 MHz，CDcij 5 9.23 (s，1H)，8.40 (d，2H)，7.9 (d，1H)，7.45-7.35 (3H), 4.04

(m5 1H), 3.38 (t, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.39 (t, 2H), 2.22 (d, 2H)S 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.63 (d, 2H) 〇 ESI-MS m/z : 432 (M+H)+ ; tR = 1.49 分鐘（方法 A)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環c-l上之次曱基質子的化學位移（4.〇4ppm)與分裂（m)及根據環己烷環C-4上之次曱基質子的化學位移（2 74ppm)與分裂（bj> s)確定。實施例id順-4-(2-側氧-"比嘻咬-1-基）_環己曱酸 [5_(3,5-二氟-苯基）_。比啡_2_基]_醯胺

由順-4-(2-側氧-吼》各咬_1_基）·環己甲酸及5_(3,5_二乳_ 本基）-0比啡-2-基胺製備。1η NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.60 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.88 (t, 1H)，4.06 (m，1H)，3.38 (t，2H)，2.75 (s，1H)，2.40 (t，2H)， 2.24 (d，2H)，2.00 (m，2H)，1.85 (m，4H)，1.67 (br s，2H)。 ESI-MS m/z : 401 (M+H)+ ; tR = 1.20 分鐘（方法 a)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環c-i上之次甲基質子的化學位移（4.06ppm)與分裂（m)及根據環己烧環c-4上之次甲基質子的化學位移（2.75ppm)與分裂（s)確定。實施例le 4-(2-側氧-四氫。丫唉_1_基）_環己曱酸[5-(3，5_ 二氟-笨基）-吡啶-2-基]-醯胺 201103907

F P~^yy〇^i 由4-(2-側氧-四氫吖唉·卜基環己甲酸及5_(3,5_二氟· 苯基）-°比啶-2-基胺製備。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.88 (br s, 1H), 8.49 (Sj 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.06 (dm, 2H), 6.81 (tt> ih), 3.76 (t, 2H), 3.69 (br s, 1H), 2.78(t，2H)，2.59 (br s，ih)，uo.ug (m，8H)。ESI-MS m/z : 3 86 (M + H)+ ; tR = i.i6 分鐘（方法 A)。實施例If順-4-(2-側氧-哌啶-i_基）_環己曱酸[5_(3,5· 一乱·笨基）_D比咬-2-基]•醯胺

由順側氧-哌啶-1-基）-環己曱酸及5-(3,5-二氟-苯基）-口比咬-2-基胺製備。ijj NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.79 (br s, 1H), 8.45-8.38 (2H), 7.95 (dd, 1H), 7.〇6 (dm, 2H>, 6.84 (tt, 1H), 4.59 (τη, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.59 (d，2H)〇ESI-MSm/z:414(M+H)+;tR= i.3l 分鐘（方法 A)。順式立體化學係根據在：^以尺光譜中環己烷環c—丨上之次曱基質子的化學位移（4.59ppm)與分裂（叫及根據環己烷環c_4 上之-人甲&質子的化學位移（2 73ppm)與分裂㈣確定。實施例lg順_4_(2_側氧_n比咯啶小基）_環己甲酸 [5·(3·氟-5-曱基-苯基）_吼啶_2•基]•醯 H,C ^ 31 201103907 由順-4 - (2 -側氧-〇比略喷_ 1甘、棊）-環己甲酸及5-(3-氟-5-曱基-苯基）-。比啶-2-基胺製備。！ H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.46 (s, 1Η)，8.29 (d，m、0 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd,lH), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6 so ^ , 89 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.41 (， 41 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m ，，

vm，4H), 1.63 (m，2H) 〇 ESI-MS m/z : 396 (M+H)+ ; tR = 1.32 八从， 2分鐘（方法C)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己燒環CM上之次甲基質子的化學位移(4.03ppm)與分裂㈣及根據環己烷環c_4上之次甲基質子的化學位移（2.69ppm)與分裂（br s)確定。實施例lh順-4-(2-側氧.β比洛b定小基環己甲酸[5(3_ 氣-5-曱基-苯基）-α比。定-2-基]•酿胺 h3q 由順-4-(2-側氧-吡咯啶-1_基）_環己曱酸及5_(3·氣_5_曱基-苯基）-吡啶-2-基胺製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.45 (d，1H)，8.29 (d，1H)，8.23 (s，1H)，7.88 (dd，1H)， 7.33 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.18 (M，1H)，4.08 (m，1H)， 3.36 (t, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.42-2.34 (5H), 2.23 (d, 2H), 197 (m，2H)，1.91-1.72 (m，4H), 1.68-1.60 (2H)。ESI-MS m/z : 412 (M+H)+ ; tR = 1_42分鐘（方法A)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環C-1上之次甲基質子的化學位移（4.08ppm)與分裂（m)及根據環己烧環C-4上之次曱基質子的化學位移（2.69ppm)與分裂（br s)確定。 32 201103907 實施例 li順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基]-醯胺

由順-4 - ( 2 -側氧-°比0各咬-1 -基）-環己曱酸及5 - (3，5 -二氣-苯基）-嘧啶-2-基胺製備。ESI-MS m/z: 401 (M+H)+; tR = 0.92 分鐘（方法A)。式I化合物之製備流程2

a. 三乙胺，二氯甲烷，0°C至室溫

b. 碳酸鉀，乙腈，室溫至約70°C c. 氫氧化鈉，曱醇，水，室溫 d. 亞硫醯氯，二氯甲烧，0°C至室溫

e. 二異丙基乙胺，二氣乙烷，0°C至約60°C 33 201103907 其中X為〇且8為1之式I化合物可根據描述於流程2 =步驟合成。式VIII及Ix的起始材料是商業上可得的或可 la由技藝中的已知步驟合成。概括地說，< VIII之胺基酯铩與式IX之氣曱酸氣烷酯結合提供式X之胺曱酸氣烷酯其 π X鹼處理進一步形成式幻之聘唑烷酮酯酸。水解成式之酸接著轉化成式XIII之醯氣，接著與式νπ之胺反應提供式I化合物。代表性中間物係根據流程2合成。其中R3為Η之式X中間物：順·4_(2_氣_乙氧基羰基胺基）-環己甲酸曱酯

向順-4-胺-環己甲酸甲酯· HC1 (1 93克，9 99毫莫耳） (Journal 〇f Fluorine Chemistry，1996, 80, 35-40)於二氣甲烧（20毫升）之溶液中添加三乙胺（42毫升，3〇 1毫莫耳），接著在0°C下逐滴加入氯甲酸2-氣乙酯（ι·57克，u 〇毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）之溶液。使混合物在室溫下授掉3 小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇毫升）將反應泮滅。在攪拌0.5小時後，將反應混合物轉移至分液漏斗。使有機層分離，以鹽水洗滌，經MgS〇4除水及在真空下濃縮羞生粗產物（2.60克，產率=98%)，其係在無進一步純化下用於下列反應。1HNMR(400 MHz，CDCl3)<5 4 83 (brslH) 4.30 (t，2H)，3.73-3.60 (m，6H)，2.49 (m，1H)，1.92-1.50 (m 8H)。ESI-MS m/z : 264.0 (M+H)+ ; tR = 〇·94 分鐘（方法 A)。’ 34 201103907 其中R_3為Η之式XI中間物：順-4·(2_側氧-腭唑啶-3-基）-環己甲酸甲酯

將碳酸鉀（10.5克，76.0毫莫耳）添加至順-4-(2-氣-乙氧基羰基胺基）-環己甲酸曱酯（10.0克，37.9毫莫耳）於乙腈 (200毫升）之溶液。反應混合物係在7〇。C下劇烈攪拌24小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾及在真空下濃縮。殘餘物係藉由急驟層析法（矽凝膠，從4/6乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯之梯度）純化產生順_4-(2-側氧-聘唑咬 -3-基）-環己甲酸曱酯（5.66克；產率=65.7%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 4.30 (m，2H)，3.72 (m，1H)，3.70 (s，3H)， 3.50 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H)。ESI-MS m/z : 227.9 (M+H)+ ; tR = 0.58 分鐘（方法 A)。其中R3為H之式XII中間物：順-4-(2-側氧·聘唑咬-3_ 基）-環己曱酸

將氫氧化鈉（1.25克，31.3毫莫耳）於水（15毫升）之溶液添加至4-(2-側氧-曙唑啶-3-基）-環己甲酸甲酯（3.36克，14.8 毫莫耳）於曱醇（5 0毫升）之溶液。將混合物在室溫下搜拌過夜。使反應混合物在真空下濃縮。使殘餘物溶解於8.〇毫升水中及藉由添加12N HC1將pH調整至〜4。以二氯甲烧 (5x10毫升）萃取混合物。將合併的有機相經MgS〇4除水及在真空下濃縮提供粗產物（3.0克，95%)，其係在無進一步 35 201103907 純化下使用。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 5 10.80 (br s， !Η), 4.33 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.75 (m, 1H), 2-29 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 6H) 〇 ESI-MS m/z ： 213.9 。tR = 〇·97 分鐘（方法 B)。本發明化合物貫施例2a - 2d的化合物係根據於流程2之步驟製備。實施例2a順-4_(2_側氧-聘唑啶_3_基）_環己曱酸 [5-(3,5-二氟·苯基）_D比啶·2_基]_醯胺

在室溫下’將亞硫醯氣（2.50毫升，34.3毫莫耳）添加到順-4-(2-側氧·聘唑啶_3_基）_環己曱酸（3 4〇克，15 9毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）之溶液。使混合物攪拌3小時。使揮發物在真空下移除提供中間物醯氣.將5_(3,5二氟_苯基）_ 吡啶-2-基胺（2.20克，1〇.7毫莫耳）添加到醯氣中。將12_ 一氣乙院（70毫升）加入，接著加入N N_二異丙基乙胺（5 〇〇毫升’ 28.7毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌過夜。產生的沉澱物係藉由過濾收集及以小量的乙酸乙酯洗滌。 LC/MS顯示其為純的產物（1.5〇克經合併的有機濾液係轉移至分液漏斗及以飽和NaHCCh水溶液接著鹽水洗滌，經 MgS〇4除水及在真空下濃縮。所產生的褐色固體係從 DCM/EtOAc結晶產生另一種ι ·42克產物。將母液濃縮及藉 36 201103907 由使用從30%乙酸乙酯/70%己烷至loo%乙酸乙醋的溶劑梯度之MPLC純化給出另外0.37克的所欲產物。Nmr (400 MHz, CDC13) ： (5 8.49 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8 〇6 (br s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4 34 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.26 (m 2H)，1.95-1.75 (m，6H)。ESI-MS m/z : 401.9 (M+H)+ ; t ’ 1.20分鐘（方法A)。同樣地’下列化合物係類似於實施例2a之方法製備. 實施例2b反-4-(2-側氧-聘唑啶-3-基）-環己甲酸 [5-(3,5 -二-苯基）-η比咬_2_基]-酿胺

由反-4-(2-側氧-聘唑啶_3_基）-環己甲酸及5-(3,5-二敗_ 苯基）吡啶-2-基胺製備。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)(5 10.63 (br s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.95 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.52 (m，4H)。 ESI-MS m/z : 402.0 (M+H)+ ; tR = 1.17 分鐘（方法 A)。實施例2c順-4-(2-側氧-腭唑啶-3-基）-環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-吡啡_2_基]-醯胺

由順-4-(2-側氧-聘唑啶·3·基）·環己甲酸及5_(3,5-二氟-苯基）-吡明=-2-基胺製備。NMR (400 MHz, CDC13) <5 9.60 (d，1H)，8.66 (d，1H)，8.01 (br s，1H)，7.55 (m，2H)， 37 201103907

6.90 (m，1H)，4.35 (m，2H)，3.82 (m，1H)，3.58 (m, 2H)， 2.76 (m，1H)，2.27 (m，2H)，1.95-1.76 (m，6H)。ESI-MS m/z : 403.0 (M + H)+ ; tR= i 18 分鐘（方法 A)。實施例2d順-4-(2-側氧·聘唑啶-3-基）-環己曱酸 [1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑_3_基]-醯胺

由順-4-(2-側氧·聘唑啶_3_基）_環己甲酸及i_(3,5_二氟苯基）-0 比唑-3-基胺製備。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.94 (br s，1H)，7.83 (d，1H)，7.18 (m，2H)，7.01 (d，1H)， 6.72 (m，1H)，4.33 (m，2H)，3.81 (m，1H)，3.56 (m，2H)， 2.69 (m，1H)，2.25 (m，2H)，1.94-1.77 (m，6H)。ESI-MS m/z : 390.9 (M+H)+ ; tR = 1.05 分鐘（方法 A)。實施例2e順-4-(2-側氧-聘唑啶-3-基）-環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶_2_基]-醯胺

由順-4-(2-側氧-聘唑啶_3_基）_環己曱酸及5-(3,5-二氟-苯基）-嘧啶-2-基胺製備。ESI-MS m/z : 402.9 (M + H)+ ; tR = 0.89分鐘（方法A)。 38 201103907 式i化合物之製備流程3

a. 硼氫化鈉，乙醇，室溫 b. N，N-羰基二咪唑，二甲胺基吡啶，氣仿，室溫至回流甲醇，水，室溫 C. 亞硫酿氣’二氯甲烷，〇〇c至室溫四氫呋喃，室溫至回流 d. e. 其中X為0且s為2之式合物可根據描述於流程3 之步驟合成。式Π及XIV的起始材料是商業上可得的或可藉由技藝中的已知步驟合成。概括地說，在還原劑的存在下，式II的胺基酯與式XIV的胺基醇結合提供式χν的胺基醇，其進一步以N，N_羰基二咪唑處理以形成式XVI的環胺曱酸酯。水解成式XVII之酸，接著轉化成式XIII之醯氣1 39 201103907 接著與式VII之胺反應提供式I化合物。代表性中間物係根據流程3合成。其中R·3為Η之式χν中間物：4-(3-羥基-丙基胺基）-環己甲酸乙酯 Η ο 將3-胺-1-丙醇（1_78克，23 8毫莫耳）添加至4側氧_ 環己甲酸乙酯（3.85克，22.6毫莫耳）於乙醇（50毫升）之溶液。使混合物在室溫下攪拌丨小時。將四氫硼酸鈉（M1克， 29.4毫莫耳）加入及使所產生的混合物在室溫下授拌1小時。藉由加入1.10毫升的水將反應淬滅。將二氣甲烷（6〇毫升）添加至混合物中及藉由過濾將所產生的白色固體移除。將濾液在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物，其係在無進一步純化下使用。lH NMR (4〇〇 ΜΗζ， CDC13) 5 4.14-4.07 (m, 2H), 3.82 (m5 2H), 2.89 (m, 2H), 2.7〇_1·00 (m，17H)。ESI-MS m/z : 230.1 (M+H)+ ; tR = 0.58 分鐘（方法B) e 其中R·3為H之式XVI中間物：4_(2_側氧_全氫]，3明； 3_基）-環己甲酸乙酯.

將4-二甲胺基吡啶（15 〇毫克，〇 123毫莫耳）及N N 羰基二咪唑（2.〇9克，12.9毫莫耳）添加至4-(3-羥基-丙基胺 201103907 基）-環己甲酸乙醋（2.82克’ 12.3毫莫耳）於氣仿⑽毫升）之溶液。使反應在室溫下攪拌2小時，接著回流18小時。在冷卻至室溫之後，將混合物轉移至分液漏斗及以飽和NH^C1 接著鹽水洗滌。使有機相經MgS〇4除水及在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物，其係在無進一步純化下使用。NMR (4〇〇 MHz, CDC13) <5 4.25-4.15 (m， 5H)，3·21 (m，2H)，2·80-1.ΐ〇 (m，14H)。ESI-MS m/z : 256.0 (M+H)，tR-1.65 分鐘。ESI-MS m/z : 256.0 (M+H). ; tR = 1.74 分鐘（方法B)。其中R3為H之式XVII中間物：4-(2·側氧·全氫_ 1，3_ 啡_3_基）-環己甲酸

將氫氧化鈉（0.924克，23.1毫莫耳）於水（15毫升）之溶液添加至4-(2-側氧-全氫-l，3-啡-3-基）-環己甲酸乙醋（2.95 克’ 11.6毫莫耳）於曱醇（5〇毫升）之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使溶劑在真空下移除。使殘餘物溶解於 10毫升的水中及藉由添加12N HC1將PH調整至〜4»以 CHCh/i-PrOmi萃取混合物。合併的有機相係經MgS〇4 除水及在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物’其係在無進一步純化下使用。1H NMR (400 MHz， CDC13) d 9.50 (br s, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.14 (m5 1H), 3.21 (m，2H)，2.72-1.10 (m，11H)。ESI-MS m/z : 228.0 (M+H)+; tR=〇.94 分鐘。ESI-MS m/z: 228.0 (M+H)+; tR = 1.01 201103907 分鐘（方法B)。本發明化合物實施例3 a - 3 g的人4·/» μ g的化0物係根據於流程3之步驟製實施例3a及3b順相丨包从丨貝斗^-倒氧-全氫-^-畊-:^基卜環己甲酸[5-(3,5·二氟-苯基)_吡啶，2_基]醯胺及反邻-側氧_ 全氫-U3I3-基）-環己甲酸[5_(3,5_二私苯基）κ2· 基]-醯胺

产將亞硫醯氣（0.10毫升，137毫莫耳）添加至4_(2_側氧· 全氫-1，3|3-基)_環己甲酸(15〇毫克，〇 66毫莫耳)於二氣曱烷(10毫升)之溶液。使反應混合物在室溫下攪拌3小時。使揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於四氮咬喃（2 〇毫升）及將5-(3,5-二氟-苯基X咬_2_基胺（136毫克，〇 66〇毫莫耳）加入。使反應混合物回流丨8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物轉移至分液漏斗及以飽和NaHC〇3接著鹽水洗滌。有機相係經MgS〇4除水及在真空下濃縮。產物混合物係藉由使用從30%乙酸乙酯/70%己烷至1〇〇%乙酸乙酯的洛劑梯度之MPLC純化提供所欲產物。（順式產物28毫克；產率=10%。）4 NMR (400 MHz, CDC13) : <5 8·4〇 (dd, 1H)，8.24 (d，1H)，8.02 (br s，1H)，7.90 (dd，1H)，7.01 (m， 42 201103907

>> 4.15 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), ^95-1.60 (m，8H)。ESI-MS 2H)，6.76 (m，1H)，4.21 (m，1H)，4 2H)> 1-95-1.60 (m, 8H) 〇 ESI-MS 1.17 >鐘（方法A)。順式立體化學己烷環C-1上之次甲基質子的化學 2.63 (m，1H)，2.18 (m，2H)，ι·9 m/z . 415_9 (M+H) , tR = .1.17 分鐘係根據在NMR光譜中環己烷環c_ 位移（4.2lppm)與分裂（111)及根據環己烷環c_4上之次甲基質子的化學位移（2.63ppm)與分裂確定。

7.54 (m，2H)，7.25 (m，1H)，4.21 (t，2H)，3.86 (m，1H)，3.20 (t，2H)，2.47 (m，1H)，1.97-1.88 (m，4H)，1_69 (m，2H)，1.54 (m，4H)。ESI-MS m/z : 415.9 (M+H)+ ; tR= 1.13 分鐘（方法

DMS A)。反式立體化學係根據在nmr光譜中環己烧環c-1上之次甲基質子的化學位移（3.86ppm)與分裂（m)及根據環己烷 C-4上之次曱基質子的化學位移（2 47ppm)與分裂（m)確定。同樣地’下列化合物係類似於實施例3a及3b之方法製備：實施例3c反-4-(2_側氧-[1，3)腭吖u山-3-基）·環己曱酸 [1-(3,5-一苯基）-1Η-°ϋ^-4-基]-醢胺

由反-4_(2·侧氧-全氫-1,3-畊基）-環己甲酸及1-(3,5_ 二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 ΜΗζ， 43 201103907 CDC13)： δ 7.85 (br s，1H)，7.81 (d，1H)，7.17 (m，2H)，7·02 (m，1H)，6.71 (m，1H)，4.25 (t，2H)，4.16 (m，1H)，3.27 (t， 2H)，2.31-1.5 3 (m，11H)。ESI-MS m/z : 404.9 (M+H)+ ; tR = 1.01分鐘（方法A)。實施例3d順-4-(2-側氧-[1，3)腭吖π山-3-基）-環己甲酸 [1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-°比唑-4-基]-醯胺

由順-4-(2-側氧-全氫-1，3-啡-3-基）-環己甲酸及1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz， CDC13)： δ 7.92 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.26 (m, 2H)，2.69 (m, 1H)，2.25 (m，2H), 2.04-1.69 (m，8H)。ESI-MS m/z : 404.9 (M + H)+ ; tR = 1.04 分鐘（方法 A)。實施例3e反-4-(2-側氧-[1，3)腭吖π山-3-基）-環己曱酸 [1-(2-氟-苯基）-111-吼唑-4-基]-醢胺

由反-4-(2-側氧-全氫-1，3-啡-3-基）-環己甲酸及1-(2-氟-苯基）-1Η-η比唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 8.09 (br s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 201103907 2.26-1.49 (m，11H)。ESI-MS m/z : 386.9 (M+H)+ ; tR= 0.88 分鐘（方法A)。實施例3f順-4-(2-側氧-[1，3)聘吖口山-3-基）-環己甲酸 [1-(2 -敗-苯基-基]-酿胺

由順-4-(2-側氧-全氫-l，3-啡-3-基）-環己甲酸及1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。4 NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.09 (br s，1H)，7.94 (t，1H)，7.78 (m，1H)，7.26 (m，3H)， 7.00 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.69 (m，1H)，2.24 (m，2H)，2.04-1.66 (m，8H)。ESI-MS m/z: 386.9 (M + H)+ ; tR = 0.93 分鐘（方法 A)。實施例3g順-4-(2-側氧-[1，3)腭吖d山-3-基）-環己甲酸 [5-(3,5_二氟-苯基）-η比啡·2·基]_醯胺

由順-4-(2•側氧-全氫-1，3-啡-3-基環己甲酸及5-(3,5-二氟-苯基）-吡啡-2-基-胺製備。NMR (400 ΜΗζ， CDC13) ： δ 9·60 (d，1Η)，8.65 (d，1Η)，7.97 (br s，1Η)， 7.55(m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.27 (t，2H)，2.76 (m，1H)，2.27 (m，2H), 2.06-1.69 (m, 8H)。 ESI-MS m/z : 416.9 (M+H)+ ; tR = 1.19 分鐘（方法 A)。 45 201103907 式i化合物之製備流程4

a. 三乙醯氧基硼氫化鈉’二氯甲烷。室溫 b. HC1，二腭烷，二氣甲烷，室溫 b. N，N-羰基二咪唑，三乙胺’二甲胺基吡啶，氯仿，室溫至回流 c. 氫氧化鈉，曱醇，水’室溫 d·亞硫醯氯，二氯甲烷，〇°C至室溫 e.四氫呋喃，室溫至回流其中X為NH且s為1或2之式I化合物可根據描述於流程4之步驟合成。式II及式XIX之起始材料是商業上可付的或可藉由技藝中的已知步驟合成。概括地

劑的存在下，々TT h L 式Π之酮酯與式χιχ之單保護二式XX單保鳟_的叉妝，° 〇知供。楚一胺。這被去保護成式χχι 一步以N，N-銷耸_ , Λ w 丹係進 ’炭基—咪唑處理形成式久XII之j衣脲g旨。水解成 46 201103907 式ΧΧΠΙ之酸，接著轉化成式XXIV之醯氯，接著與式VII 之胺反應k供式I化合物。代表性中間物係根據流程4合成。其中尺3為Η且s為2之式XX中間物：心（3-第三-丁氧基羰基胺基-丙基胺基）_環己甲酸乙酯將义^-胺基丙基八第三丁氧基^曱醯胺^…❹克，“” 毫莫耳）添加至4-側氧·環己曱酸乙酯（2.50克，14.7毫莫耳）於二氯甲烷（60毫升）中之溶液。使混合物在室溫下攪拌1 小時。然後將三乙醯氧硼氫化鈉（5.〇克，23.6毫莫耳）加入及使所產生的混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物係藉由添加飽和ΝΗβΙ淬滅。使相分離及以二氣甲烷萃取水相。使合併的有機相在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物（4.71克；產率=97.6%)，其係在無進一步純化下使用。NMR (400 MHz，CDC13) 5 5.37 (m， 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.29 (τη, 2H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.65-1.50 (m, 12H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 3H) 〇

其中R3為H且s為2之式XXIi中間物：4_(2側氧_四氫-嘧啶-1-基）-環己甲酸乙酯

將4M的氯化氫於1，4-二聘烷（2〇毫升）添加至4_(3_第 201103907 二-丁氧基羰基胺基-丙基胺基）_環己甲酸乙酯（47〇克，14 3 毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）中之溶液。使混合物在室溫下攪拌3小時。使揮發物在真空下移除提供為順式及反式異構物混合物的粗產物4-(3-胺-丙基胺基）_環己甲酸乙酯· 2[HC1] (4.30 克；產率=99.7%)。ESI-MS m/z : 229.1 (M+H)+ ; tR = 0.27 分鐘（方法 B)。將此中間物（4.30克，14.3毫莫耳）溶解於氯仿（1〇〇毫升）及二乙胺（5.0毫升，35.9毫莫耳）中，將4-二曱胺基吡啶（20 毫克，0.164毫莫耳）及N，N-羰基二咪唑（2 43克，15.〇毫莫耳）加入。在室溫下攪拌1小時之後，使混合物回流丨8小時在冷部至室溫之後，將反應混合物轉移至分液漏斗及以飽和nici接著鹽水洗滌。使有機相經MgS〇4除水及在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物，其係在無進一步純化下使用。iH NMR (400 MHZ，CDC1J 5 4.70-4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.70-1.43 (m, 11H), 1.32-1.24 (m, 3H)。ESI-MS m/z: 255.0 (M+H)+ ; tR= K66 分鐘（方法 b)。其中R3為H且s為2之式χχιπ中間物：4_(2側氧_ 四氫-嘧啶-1-基）-環己甲酸將氫氧化鈉（0.50克，12毫莫耳）於水（6毫升）中之溶液添加至4-(2-側氧-四氫-嘧啶-1-基環己曱酸乙酯（1〇〇克， 48 201103907 3·93毫莫耳）於曱醇（30毫升）之溶液。使混合物在室溫下攪拌過夜。使揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於6毫升水中及藉由添加12NHC1將pH調整至〜3。將混合物轉移至分液漏斗及以二氣甲烷（5x5毫升）萃取。將合併的有機相經 MgS〇4除水及在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物，其在無進一步純化下用於下列反應。1h (400 MHz, DMSO-d6) .5 12.13 (br s, 1H), 6.12 (m, 1H)} 4.06 (m，1H)，3.10-2.98 (m，4H)，2.56-1.30 (m’ UH)。’ ESI-MS m/z : 22U (M+H)+ ; tR = 〇% 分鐘，esi ms : 227.1 (M+H) ，tR =1.09 分鐘（方法 b)。本發明化合物實施例4a _ 4c的化合物係根據於流程4之步驟製備。實施例4a及4b順-4-(2-側氡_四氫_嘯啶小基）環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）“比咬七基]-醯胺及反_4_(2_側氧-四氫-㈣基）-環己甲酸[5_(3,5•二氣_苯基）_口比咬_2_基]_酿

在室溫下將亞硫醯氯（〇.1〇毫升，137毫莫耳）添加至 4-(2-側氧·四氫-嘧啶_丨_基環己甲酸（149毫克，〇 66亳莫耳）於二氣曱烷（10毫升）之溶液。使反應混合物在室溫下攪 49 201103907 拌3小時。使揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於四氫呋喃（20毫升將5-(3,5-二氟-苯基）·。比啶_2•基胺（136毫克，0.66毫莫耳）加入及使反應混合物回流過夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物轉移至分液漏斗及以飽和NaHC〇3 接著鹽水洗滌。使有機相經MgS〇4除水及在真空下漠縮。殘餘物係藉由使用從30%乙酸乙酯/7〇%己烷至1〇〇%乙酸乙醋的溶劑梯度之MPLC純化給出所欲產物。順式產物22 毫克 ’ 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.48 (dd，1H)，8 37 (br s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 6H), 1.65 (m，2H)。ESI-MS m/z: 415.0 (M+H)+; tR = 1·16 分鐘（方法A)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己院環C -1 上之次曱基質子的化學位移（4.41ppm)與分裂（m)及根據環己烷環C-4上之次曱基質子的化學位移（2·73ρριη)與分裂（m) 確定。反式產物 23 毫克，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.62 (br s, 1H)} 8.75 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 6H)。ESI-MS m/z : 415.0 (M+H)+ ; tR = 1.11 分鐘（方法A)。反式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環c-i上之次曱基質子的化學位移（4 08ppm)與分裂及根 201103907

據環己院環 C-4 上之·灸 ψ M. W -Z. AA vu ia. V* ΖΟ Λ C 、-人Τ基質子的化學位移（2.45ppm)與分裂（m)確定。同樣地’下列化合物係類似於實施例4a及4b之方法製備：實施例4c順_4-(2-側氧-咪唑啶_ι_基）_環己曱酸 [5-(3,5-—氟-本基）〇比„定_2·基]•醢胺

F

由順-4-(2-側氧-咪唑啶_丨_基）_環己甲酸及5_(3,5-二氟_ 苯基）-吡啶-2-基胺製備。NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.48 (m，1H)，8.34 (m, 1H)，8.28 (br s，1Η)，7.90 (m，1H)， 7.10 (m，2H)，6.85 (m，1H)，4.46 (br s，1H), 3.83 (m，1H)， 3-49-3.38 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.25 (m5 2H), 1.90-1.65 (m, 6H)。ESI-MS m/z . 400.9 (M+H)+ ; tR= 1.11 分鐘（方法 a)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己烧環C-1上之次甲基質子的化學位移（3.83ppm)與分裂（m)及根據環己烷環C-4 上之次曱基質子的化學位移（2.72ppm)與分裂（m)確定。 51 201103907 式i化合物之製備流程5

a. R5X，氫化鈉，四氫呋喃，〇«>c至室溫 b氫氧化鈉，甲醇，水，室溫氯乙烷，室溫至回流 c. 兑硕_醞虱，二 e.二異丙基乙胺其中X為NR s為1或2之式！化合物可根據描述於流程5之步驟合成。式ΧΧΠ之環脲自旨係在驗及烧基齒化物的存在下燒化提供式χχνΙ之Ν烧基脈醋，其係直接水解成式XXVI1之酸。轉化成式XXVIII之醯氣後，接著與式 νπ之胺反應提供式I化合物。代表性中間物係根據流程5合成。其中R3為Η、s為2且R5為CH3的式XXV中間物：順-4-(3-甲基-2-側氧-四氫_嘧啶_丨_基）_環己甲酸及反_4_(3· 甲基-2-側氧-四氳_嘧啶_卜基環己甲酸 201103907 將氫化鈉（0.190克的60%油分散液，7.92毫莫耳）添加至4-(2-側氧-四氫-嘧啶基）·環己甲酸乙酯（1〇〇克，3% 毫莫耳）於四氫呋喃（60毫升）之溶液。在將其於室溫下攪拌 1小時之後，將碘f烷（0.600毫升，9.64毫莫耳）加入及使所產生的混合物在室溫下攪拌過夜。將氫氧化鈉（〇 5〇克， 12.5毫莫耳）於水（6毫升）之溶液加入及使混合物在室溫下攪拌過夜。使揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於6毫升的水中及藉由添加12NHC1將pH調整至〜4。將混合物轉移至分液漏斗及以二氯甲烧（5χ8毫升）萃取。合併的有機相係經MgS〇4除水及在真空下濃縮提供粗產物，其係藉由質譜引導型HPLC純化（在逆相液相層析/質譜（RpHpLc/Ms) 純化系統上純化。梯度：乙腈於水中，以5分鐘的循環時間於2.8分鐘+ 9_95%。係使用介於1〇 25%之間的淺梯度的乙腈介於0.5-2.5分鐘以分離順式及反式異構物。流速： 1〇〇毫升/分鐘。動相添加物：17mM的乙酸。管柱 C18 30 x 50毫米，5微米粒子大小）給出順式產物⑺克）及反式產物（0.24克）。順式產物，iH Nmr (彻 CDC13) : 5 1〇.〇伽 s’ 1H)，4 37 ㈦，ih)，3 加，犯)，

3-15 (m, 2H), 2.94 (Sj 3H), 2.67 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.90 (-5 H), 1.73.^53 (m> 6H)〇 ESI.MS m/2： 241 〇 (M+H)+; tR 刀、·里（方法B)。順式立體化學係根據在nmr光譜中環己烷環C-1匕> -a ® # μ 之-人甲基質子的化學位移（4.37ppm)與分裂 (m)及根據環己烷環斗上之-人甲基質子的化學位移 (2.67Ppm)與分裂（m)確定。 53 201103907 反式產物，1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 10.75 (br s 1H), 4.30 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 2H),

1.60 (m，2H)，1.41 (m，2H)。ESI-MS m/z : 241.0 (M+H)+ ; tR =:1.35分鐘（方法B)<>反式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環c-i上之次曱基質子的化學位移（4 3〇ppm)與分裂 (m)確定。本發明化合物實施例5a - 5c的化合物係根據於流程5之步驟製備。實施例5a順-4-(3-甲基-2-側氧-四氫-嘧啶_丨_基）·環己曱酸[5-(3,5 - 一氟-苯基）_〇比咬-2-基]-酿胺

在室溫下將亞硫醯氣（0.10毫升，137毫莫耳）添加至順 -4-(3-甲基-2-側氧-四氫·嘧啶_丨_基）_環己甲酸（15〇毫克， 0.624毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之溶液。使混合物在室溫下攪拌3小時。使揮發物在真空下移除。使殘餘物溶解於 1，2-二氯乙烷（20毫升）。將5·(3,5_二氣-苯基）_π比啶_2基胺 (130毫克，0.63毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺（〇 22〇毫升， 1.26毫莫耳）加入。將反應混合物回流丨8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物轉移至分液漏斗及以飽和NaHc〇3 接著鹽水洗滌。合併的水相係以二氣甲烷萃取。合併的有機相經MgS〇4除水及在真空下濃縮。產物係藉由使用從％ 54 201103907 %乙酸乙酯/70%己烷至loo%乙酸乙酯的溶劑梯度之 MPLC 純化（55 毫克；產率=21%)β 丨H (4〇〇 MHz， CDC13)： 5 8.48 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (dd，1H)，7.09 (m，2H)，6.84 (m，1H)，4.36 (m，1H)，3.20 (m， 4H), 2.95 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 2H),

1.81 (m, 4H)，1.62 (m，2H)。ESI-MS m/z : 428.9 (M+H)+ ; tR =1.26分鐘（方法A) 〇順式立體化學係根據在NMr光譜中環己烷環c-i上之次甲基質子的化學位移（4 36ppm)與分裂 (m)及環己烷環c_4上之次甲基質子的根據化學位移 (2.70ppm)與分裂（m)確定。同樣地’下列化合物係類似於實施例5a之方法製備：實施例5b順-4-(3-曱基-2-側氧-味吐。定-1-基）_環己甲酸[5_(3,5·二氟-苯基）-°比啶-2-基]-醯胺

由順-4-(3-曱基-2-側氧-咪唑啶-1_基環己甲酸及 5-(3,5-二氟-苯基）·吡啶·2_ 基胺製備。iH NMR (400 MHz， CDCI3) δ 8.46 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H) 〇 ESI-MS m/z ： 414.9 (M+H)+ ； tR = 1.25 分鐘（方法A)。順式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環C-1上之次甲基質子的化學位移（3 g〇ppm)與分裂（m)及根據環己烧環C-4上之次甲基質子的化學位移（2.70ppm)與分裂（m)確定。 55 201103907 實施例5c反-4-(3-曱基-2-側氧·咪唑啶_丨·基環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-α比啶_2_基]-醯胺

由反-4-(3-甲基-2-側氧-咪唑啶_丨_基）_環己甲酸及 5-(3,5-一氟-苯基）-» 比啶 _2_ 基胺製備。NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 10.62 (br s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (m，4H)。ESI-MS m/z : 414.9 (M+H)+ ; tR= 1.20 分鐘（方法 A)。反式立體化學係根據在NMR光譜中環己烷環上之次甲基質子的化學位移（3.49ppm)與分裂（m)及根據環己烷環C-4上之次甲基質子的化學位移（2 51ppm)與分裂（⑺）確實施例Sd順-4-(3-甲基-2-側氧-咪唑啶-1_基）_環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）_嘧啶_2_基]_醯胺

F

由順4 (3-甲基側氧_。米唾咬_ 1 _基）_環己甲酸及 5_(3,5_二氟-苯基）-嘧啶-2-基胺製備。ESI-MS m/z : 416.0 (M+H)+; tR=〇.91 分鐘（方法 A)。 56 201103907 式i化合物之製備流程6

a·硼氫化鈉，乙醇，室溫 b. 氯乙酿氯’三乙胺，二氯甲烷，〇〇c c. 氫化鈉，四氫呋喃’室溫，然後氫氧化鈉，水，室溫 d. 亞硫醯氯’二氯甲烷，〇〇c至室溫 e. 二乙胺’二氯曱烷，室溫至回流 ' - 其中X為CH2〇且S為1之式I化合物可根據描述於流。之步驟合成。式11及χχνπ起始材料是商業上可得的或可藉由技藝中的已知步驟合成。概括地說，式II之胺基酯係在還原劑的存在下與式χχνπ之胺基醇結合提供式 XXVIII之胺基醇’其係進一步以氣乙醯氣處理形成式χχιχ 57 201103907 氛醯胺。鹼處理使得環化成嗎福林酮及水解該酯提供式 XXX之酸。轉化成式XXXI醯氣，接著與式νπ胺反應提供式I化合物。代表性中間物係根據流程6合成》其中R3為Η且s為1之式XXVIII中間物：4(2·經基_ 乙基胺基）-環己甲酸乙酯一 Ογ^ 0 將乙醇胺（1_36毫升，22.6毫莫耳）添加至4_側氧環己甲酸乙酯（3.85克，22.6毫莫耳）於乙醇（50毫升）之溶液。使混合物在室溫下攪拌1小時。將四氫硼酸鈉（丨·丨丨克，29 4 毫莫耳）加入及使所產生的混合物在室溫下攪拌丨小時。藉由添加水（1.1毫升）將反應淬滅。將二氣曱烷（6〇毫升）加入及藉由過濾移除白色固體。使濾液在真空下濃縮提供為順式及反式異構物混合物的粗產物，其係在無進一步純化下用於下列反應。11^]^(400]^2，€〇(：13)5 4.12.(111，211) 3,63 (m，2Η)，2.87-2.74 (m，2Η)，2.66-1.00 (m，15Η)。 ESI-MS m/z : 216.1 (Μ+Η)+ ; tR= 0.23 分鐘（方法 Α)。其中R3為Η且s為1之式ΧΧΙΧ中間物：4_[(2氯-乙醯）-(2-羥基-乙基）-胺基]-環己曱酸乙酯

在〇 °C下’使4-(2-羥基-乙基胺基）_環己甲酸乙酯（215 克’ 9.99毫莫耳）及三乙胺（2·78毫升，2〇〇毫莫耳）溶解於 58 201103907 二氣曱烷（20毫升）中。將氣乙醯氯（〇 8〇〇毫升，1〇〇毫莫耳）於20毫升二氯甲烷逐滴加入。使混合物攪拌3小時。將混合物轉移至分液漏斗及以飽和碳酸氫鈉及接著鹽水洗滌。有機相係經MgS〇4除水及在真空下濃縮。殘餘物係藉由使用從50%乙酸乙酯/50%己烷至1〇〇%乙酸乙酯之溶劑梯度的MPLC純化給出為順式及反式異構物混合物的標題化合物（1.89 克；產率=64·9%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) 占 4.20-4.07 (m，4H)，3·73 (m，2H)，3.61 (m，1H)，3.47 (m， 2H), 2.70-1.24 (m, 13H) 〇 ESI-MS m/z ： 292.0 (M+H)+ ； tR= 0.73 分鐘，ESI-MS m/z : 292 〇 (M+H)+ ; tR= 〇 % 分鐘（方法A) 〇其中R·3為H且s為1之式χχχ中間物：4_(3_側氧_嗎福林-4-基）-環己甲酸

將氫化鈉（84.0毫克的60%於礦物油中分散液，35〇毫莫耳）添加至4-[(2-氯-乙醯羥基-乙基）_胺基]_環己甲酸乙酯（511毫克，1.75毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）之溶液。使混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。將氫氧化鈉溶液（2〇m， 1 ·〇毫升）及曱醇（20毫升）加入。使所產生的混合物在室溫下攪拌過夜。使揮發物在真空下移除。使殘餘物溶解於水（5 毫升）中及以3N HC1將pH調整至〜4。將溶液轉移至分液漏斗及以一氣曱烷萃取。使合併的有機相經MgS〇4除水及在真二下濃縮給出為順式及反式異構物混合物的標題化合物。（0.312 克；產率=78 4%)。iH (4〇〇 MHz，CDC13) 59 201103907 6 10.20 (br s，1H)，4.45 (m，1H)，4.20 (s，2H)，3.86 (m， 2H), 3.27 (m, 2H), 2.75-1.40 (m, 9H) ° ESI-MS m/z : 228.0 (M+H) ; tR=〇.95 分鐘。ESI-MS m/z: 228.0 (M+H)+; tR = 1.03 分鐘（方法B)。本發明化合物實施例6a - 6h的化合物係根據於流程6之步驟製備。實施例6a及6b順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）_吡啶·2-基]_醯胺及反·4_(3_側氧嗎福林 -4-基）-環己甲酸[5-(3,5_二氟_苯基）_η比啶_2_基]_醯胺

在〇°C下將亞硫醯氣（0.200毫升，2.74毫莫耳）添加至 4-(3-側氧-嗎福林_4_基）·環己甲酸（〇 31〇克，1 %毫莫耳）於一氣甲烧（1 〇毫升）之溶液。使混合物在室溫下搜拌3小時°使揮發物在真空下移除提供中間物醯氣。將其溶解於二氣甲烧（10毫升）及在〇下添加至三乙胺（1〇〇毫升， 7.17毫莫耳）及5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基胺（0.281克， 1.36毫莫耳）於1〇毫升二氣甲烷之溶液。使混合物回流18 小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物轉移至分液漏斗及以鹽水洗滌。以二氣甲烷萃取水相。使合併的有機相經 MgS〇4除水、過濾及在真空下濃縮。殘餘物係藉由使用從 3〇%乙酸乙酯/70%己烷至100%乙酸乙酯的溶劑梯度之 201103907 HPLC純化給出所欲產物。順式產物 40 毫克，4 NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.4〇 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.〇! (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (m 2H), 3.24 (m, 2H), 2.64(m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.79 (m, 2H) 1.59 (m，4H)°ESI-MS m/z: 415.9 (M+H)+;tR= 1.15 分鐘（方法A)。順式立體化學係根據在nMR光譜中環己烷環c- i 上之次甲基質子的化學位移（4.50ppm)與分裂（m)及根據環己烧環C-4上之次甲基質子的化學位移（2.64ppm)與分裂（m) 確定。反式產物 96 毫克，lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 10.65 (br S} 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m，1H)，4.22 (m，1H)，4.03 (s，2H)，3.81 (m, 2H)，3.27 (m，2H)，2.50 (m，1H)，1.95 (m，2H)，1.68-1.47 (m，6H)。 ESI-MS m/z: 415.9 (M+H)+; tR= 1.11 分鐘（方法 a)。反式立體化學係根據在nmr光譜中環己烷環c-l上之次曱基質子的化學位移（4.22ppm)與分裂（m)及根據環己烷環c_4上之次曱基質子的化學位移（2.50ppm)與分裂（m)確定。同樣地，下列化合物係類似於實施例6a及6b之方法製備：實施例6c反-4-(3-侧氧-嗎福林-4-基）-環己曱酸 [1-(3,5-二氟-笨基）_ΐΗ-β比唑-4-基]-醯胺

61 201103907 由反-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸及1-(3,5-二氟-苯基）-1Η·吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz，CDC13): <5 7.92 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 404.9 (M+H)+; tR= 0.98 分鐘（方法 A)。實施例6d順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己曱酸 [1-(3,5-二氟-苯基）·1Η-。比唑-4-基]-醯胺

由順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸及1-(3,5-二氣-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz, CDC13): <5 7.97 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.78 (m, 2H)S 3.32 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H) 〇 ESI-MS m/z ： 404.9 (M + H)+ ； tR = 1.02 分鐘（方法A)。實施例6e反-4-(3-側氧·嗎福林·4_基）-環己甲酸[ι_(2-敦-苯基-基]-酿胺

由反-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸及1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz, CDCl〇 : 5 8.21 (br s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 62 201103907 7.00 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 2H)。ESI-MS m/z : 386.9 (M+H)+ ; tR = 0.85 分鐘（方法 A)。實施例6f順·4-(3-侧氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-°比唑-4-基]-醯胺

由順-4-(3-侧氧-嗎福林-4·基）-環己甲酸及1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-3-基胺製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) : <5 8.25 (br s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.68-1.59 (m，2H)。ESI-MS m/z : 386.9 (M+H)+ ; tR = 0.89 分鐘（方法A)。實施例6g順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己曱酸 [5-(3,5-二氟-苯基）_吡啩-2_基]-醯胺

由順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸及5-(3,5-二氟-苯基）-吡啡-2-基胺製備。1H NMR (400 MHz，CDC13): ά 9.60 (d, 1Η), 8.65 (d, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.55(m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.73-1.64 (m，2H)。ESI-MS m/z : 416.9 (M+H)+ ; tR = 1.16 分鐘（方法A)。 63 201103907 實施例6h順_4-(3·侧氧 [5-(3,5-一氟-苯基）-变咬_2_基] •嗎福林·4-基）-環己甲酸酿胺

〇.

由順-4-(3-側氧·嗎福抹4 | 钿杯4-基）-環己甲酸及5-(3,5-二氟· 苯基）-嘧啶-2-基胺製備。iH XTAm 裂備 H NMR (400 MHz, CDC13):占 8·81 (s，2H)，8.26 (br s 7 λ，， ’ )> 7.07(m, 2H), 6.91 (m，1H) 4.59 (m, 1H), 4.21 (s 2H^ ^ oa / 2H), 3.86 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (m，1H), 2.25 (m，2H) 2 D) k m、 Λλ ·〇2 (m，2H)，U4 (m，2H)，1.63 (m， 2H)。ESI-MS m/z: 416 9 fiu+u、·*·. W.9 (M+H) ; tR= 0.86 分鐘（方法 a)。實施例7對經複製的神經狀γ5受體的試管内藥理評估0 本發明化合物的藥理性質係使用揭露於美國專利ν〇 6，124,33 1 (其内容係以引用方式併人本文）之方案對經複製的人類NPY Y5焚體§平估。用於細胞培養、瞬時轉染及膜收穫（其為技藝中所熟知的）之步驟係描述於其中。結合至膜務竿液之放鼾配位早簡單地說，將來自轉染細胞（典型表現於LM(tk·)細胞）的膜懸浮液及丨25!·ΡΥΥ放射配位子（PerkinElmer, Waltham ΜΑ)在補充有〇丨％牛企清白蛋白之結合緩衝液中稀釋以產生最佳膜蛋白濃度，使得在檢定中被膜結合的 125Ι-ΡΥΥ少於移交至樣品的丨力邛丫丫的1〇%(對競爭結合檢定而言，100,000 dpm/樣品=〇·〇8 ηΜ)。在 30%DMSO 的存在下’以經補充的結合緩衝液將測試化合物稀釋至所欲 64 201103907 濃度。結合檢定係在96孔聚丙烯微滴定盤藉由混合 125I-PYY、測試化合物（25微升）及最後，膜懸浮液（200微升）執行。最終DMSO = 3% »樣品係在室溫下培育約120分鐘。培育係藉由在Whatman GF/C濾器（以1%聚乙亞胺預塗覆及在使用前空氣乾燥）上過濾，接著以冰冷的結合缓衝液洗條而終止》被濾器收集的膜係以MeltiLex固態閃爍體 (Wallac ’ Turku ’ Finland)含浸及在 Wallac MicroBeta Trilux 計算125Ι·ΡΥΥ。非專一性結合是藉由l〇〇〇 nM豬NPY定義。專一性結合典型為80% ;大部分非專一性結合與濾器有關聯。結合數據係使用在GraphPAD Prism套裝軟體（San Diego ’ Calif.)上可得的非線性回歸及統計技術分析。例示如上之本發明化合物對人類NPY Y5受體的結合親和度係測定為約1 〇 μΜ或更小。對大部分化合物而言，結合親和度係測定為約丨.〇 μΜ或更小。對數種化合物而言’結合親和度係測定為約10〇 ηΜ或更小。一些結合至受體的化合物具有小於約1 ΟηΜ的結合親和度。表I :所選化合物的結合親和度實施例 No. la 2a 3a 4a J >rw 5a 5b 6a Ki (ηΜ) 720 8 6 9 12 3.8 8

量的ΝΡΥ Χ_5 -依賴性抑复 65 201103907 將穩定的轉染細胞饋到96孔微滴定盤中及培養直到匯合。為了減少受體減敏作用的可能性，介質的血清組份係在檢定之前經4至16小時減少到1.5%。細胞係在下列中洗滌： Hank'S緩衝鹽水或補充有0.1%牛血清白蛋白加上1〇〇 μΜ

ΙΒΜΧ 的 HBS (150 mM NaCl，20 mM HEPES，1 mM CaCl2， 5 mM KC1 ’ 1 mM MgCl2 及 10 mM 葡萄糖）。在 i〇% dMSO 的存在下’以檢定緩衝液將測試化合物稀釋至所欲濃度，然後轉移至細胞板及使其在37°C下於5% C02培育20分鐘 (最終DMSO = 1%)。然後以NPY (至多1〇 μΜ)刺激細胞5 分鐘，接著以毛喉素（1〇 μΜ)刺激另外5分鐘。然後將檢定終止及細胞内的cAMP係藉由高通量時間解析螢光測定儀 (highthroughput time-resolved fl〇urometry)(HTRF 套組，得自（^8丨〇’86(1如(1’1^入)被量化》測試化合物在激動劑（仰丫）活性上的作用係使用在GraphPAD Prism套裝軟體（San Diego ’ CA)中可得的非線性回歸及統計技術分析。實施例 2a及5b的化合物係測定作用為在npy Y5受體上的拮抗劑。實施例8活體内檢定本發明化合物的活體内作用可藉由使用下列活體内行為動物模式評估。下述的行為模式並不意圖為測定本發明化合物治療對應的病症之功效唯一的模式。丝_敏動劑刺激的傲食_檢定。_在查理河實驗室（Charles River Laboratories) (Kingston，NY)將引導套管植入史一道二氏大鼠（250-275克）的側腦室及在2·3天之後送至動物場。在一 66 201103907 週的適應期間之後，成功的套管定位係藉由回應血管收縮素II (100微克）的腦室内輸液之強烈飲用確認，在餵食研究開始前的至少5天，使大鼠在廢物托盤上、藉由不鏽剛支樓物懸浮之具有線柵地板的籠子中適應。食物係在測試的早晨移除。為了研究藉由化合物對Ys受體-誘發餵食阻斷，動物係單獨以媒液（20%環糊精於蒸餾H20)或化合物口服給藥，接著在1小時後Y5受體-選擇性肽激動劑“卩⑺沁奈莫耳於一般鹽水中）腦室内輸液（5微升經i分鐘）。選擇〇 6 奈莫耳劑量的cPP是因為其正好低於從初步實驗（數據未提供）測定的EDm劑量（0·75奈莫耳）及提供強烈的餵食訊號。將動物返回餵食籠及使其經丨小時可得預秤重量的食物。淨食物攝取=預秤重量_(最終量+溢出量）。為了測試餵食反應的非專一性抑制，我們評估化合物（3〇毫克/公斤）對藉由2奈莫耳NPY利發的飯食作用，引起餵食反應的劑量與0.6奈莫耳的cPP相等。一可用於此處的步驟係類似於先前所述（Luki 等人之 Psych〇pharmac〇1〇gy 2〇〇ι ’ 以及下列修改。可使用雄性史—道二氏大鼠。游泳期間係進，約5分鐘’藉由將大鼠安置在填充約3〇公分深在約 23〇C下的水之塑膠玻璃圓筒（約私公分高χ 2〇公分的直徑）。本發明化合物或媒液（約〇〇1%乳酸，約阳6)係以1 毫升/公斤溶液口服施用。測試期間係錄影及記錄以供單— 評估人隨後計分，該評估人為對治療條件不知情。不動性係計為大鼠維持在水中浮動’僅做出為了維持其頭於水上 67 201103907 的移動的時間。游泳m大鼠做出超過維持其頭於水上所必要之主動的游泳動作的時間。此步驟係如先前所述（File及Hyde Bi·. J Pharmacol. 1987, 62, 19 24)使用成對不熟悉的雄性史—道一氏大鼠，其先前是單獨居住的，在低光條件下執行約15 刀鐘及在則一天暴露至測試場所約15分鐘。本發明化人物氣—氮平或媒液係以〜1 .〇毫升/公斤溶液腹腔注射。所有測試期$係錄影及、纪錄以供隨後計A。主㈣社交互動定義為聞、梳毛、咬、擊打及爬上爬下，以及運動活性(定義為跨格次數）係由單一評估人計分，該評估人為對各對的治療不知情。 :慢性溫和壓力（CMS)測試係如先前所述 (Papp等人，2002)使用雄性韋斯大鼠執行。大鼠首先在食物及水被剝奪14小時後，接著放置M糖溶液在家籠中i小時的期間，訓練成在一系列的基線測試消耗1%蔗糖溶液。根據其最終蔗糖攝取計分，將動物分成二個配對的組，一個持續經受慢性溫和壓力連續不斷8_9週及另一個分開居住的團體為非受壓的對照組。二組皆經受一週一次的蔗糖 ’肖耗測s式’大約在早上1〇 : 〇〇及在如同訓練期間的類似條件下。在2-3週的壓力後，蔗糖攝取計分係用來進一步分開承受壓力組及對照組二組成為配對的組（每組n = 8)。在接下來的5週期間，除了在蔗糖測試接下來那天的17: 〇〇腹腔注射被省略之外，承受壓力的動物及對照的動物皆在接 68 201103907 近10: 00及17: 00接受一天二次媒液（0.25%羥基丙基/5 · 甲基纖維素，1毫升/公斤）、本發明化合物或西酞普蘭的腹腔注射。在5週之後，腹腔注射在二組中皆終止。在最後一次腹腔注射24小時之後，所有動物皆被犧牲及將腦部移除0 新穎物體識別：新穎物體識別為海馬體依賴、非空間、視覺記憶任務，其利用了鼠類對在其環境中的新穎性的先天驅力（innate drive)。媒液及/或測試化合物係在訓練或測試之前從30分鐘至24小時的間距下，以根據實驗設計（腹腔注射，口服或皮下注射）的給藥量施用。步驟1:將在其家籠中的動物從動物飼養所運送到昏暗的（5-6勒克司）訓練室及使其適應約45分鐘。步驟2 :將動物個別放置在訓練/測試室中習慣3-15分鐘。然後使動物返回其家籠。在最後一個動物習慣之後，在將其返回聚居室之前，將其維持在測試室約15分鐘。步驟3 :在開始習慣之後那天，將動物返回測試室及如步驟1所述適應。藉由將動物鼻子面對牆壁放置到空室長牆位置的中心開始訓練步驟。在1分鐘的再習慣之後，將動物自室中移除及將其放在維持籠（holding cage)經10秒的時間。在此延遲期間，二個相同物體係放置在從室的二個短邊牆的侧邊數來8公分處；物體對係在條件間隨機分派進去。將動物返回該室經3 -15分鐘之期間的探索。在訓練期間之後，將動物返回其家籠。在最後一個動物受訓練之後及在被返回其聚居地之前，使動物維持在 69 201103907 測試室約1 5分鐘。步驟4.在延遲間隔（1小時至數週，常為24小時）之後’將動物再次返回測試室及如於步所描述地適應。在此之後，使個別動物如於 '艾鄉3所描述的再習慣空室1分鐘。為了測試，蔣_ ^將一個新的物體放在室中：一個與在訓練期間所使用的物體. •w遐相冋，同時另一個是新穎的。新穎物體的位置對各動物合勁物而言是隨機的。使動物主動探索3 -15分鐘。在測試期問 + . 化費在探索新穎戋熟悉物體的時間量係使用手持計 4賴飞，物體探索分析程式紀錄。錄影機或以電腦為主的【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

Claims

201103907 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

其中R1為CVC7烷基、CVC7全氟烷基、CVC7烷氧基或鹵素；其中R2為（VC?烷基；其中R3為H、CVC?烷基、CVC7烷氧基、-(CH2)uOH、烷基或烷氧基；其中R4為Η或CVC7烷基；其中 X 為-CH2-、-Ο-、-CH20-、-NR5-或-CH2NR5-; 其中R為H、C1-C7炫基、苯基或η比咬基，其中苯基及吡啶基視需要經CVC?烷基、CVC7全氟烷基、C^-C^ 烷氧基或齒素取代；其中Ar為二價芳族部分，其係選自由苯基、ti比啶、嘧啶、嗒畊、吡畊、咪唑、吡唑、三唑、腭唑及異聘唑所組成之群組；其中各個m及η獨立地為從〇至5 (含）之整數·，其中u為〇或1;且其中各個1及s獨立地為從〇至2 (含）之整數；或其醫藥上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中^為苯基。 3. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中㈣吡啶或嘧 71 201103907 咬0 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A、吡啡或三唑。、 r為嗒啡、如申請專利範圍第1項之化合物，其中唑、聘唑或異聘唑。 u Γ為咪唑、吡如申請專利範圍帛1項之化合物，其中tA 己烷部分係呈順式構形。為1且其中環如申請專利範圍帛i項之化合物，其己烷部分係呈反式構形。 4 1且其中環其中X為-CH2-。其中X為-〇… 其中X為_CH2〇·。 '中X為-NR5-及其如申請專利範圍第丨項之化合物如申請專利範圍第1項之化合物如申請專利範圍第丨項之化合物如申請專利範圍第〗項之化合物中R5為Η或（VC4烷基。如申請專利範圍第1項之化合物，其及其中R5為Η或CVC4烷基。為-CH2NR5-; 如申請專利範圍第1項之化合物，其中, 氧基或C!-C4全氟炫基；及其中姐為〇為匸！ C4炫如申請專利範圍第1項之化合物，其中尺/或2。基、F或C1;及其中m為〇、ι或2。為CiC4烧如申請專利範圍第1項之化合丹Τ η為〇。如申請專利範圍第1項之化合物，其十s厂如申請專利範圍第1項之化合物，其中汉3為〇或1。如申請專利範圍第1項之化合物，1為Η。 /、T R 為 CVC4 烷 72 201103907 I 基、C〗-C4烷氧基或_(Ch2)u〇h ;及u為0。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r3為d-C^烷基、C〗-C4烷氧基或_(CH2)uOH ;及u為1。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 N(R4)C(0)Ci-C4 烷基或烷氧基；及其中R4為Η或C1-C4烧基。 2 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由所下列組成之群組：反-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶 -2-基]·醯胺；順-4-(2-側氧-吡咯啶-1-基）_環己曱酸 [5-(3,5-二氯-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧咯啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）_°比明:-2-基]-醯胺；4-(2-側氧-四氫吖唉-1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-哌啶-1-基）·環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-側氧 -吡咯啶-1-基）-環己曱酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基）_吡啶-2-基]-醯胺·，順_4-(2-側氧比咯咬-1-基）_環己甲酸[5-(3-氣-5-甲基-苯基）_吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(2-侧氧-腭。坐啶-3-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-°比咬-2-基]-酿胺；反-4-(2-側氧-聘唑啶-3-基）-環己甲酸[5_(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]·醯胺；順-4-(2-側氧-腭唑咬-3-基）·環己曱酸[5-(3,5·二氟-苯基）-吡明=-2-基]-醯胺；順-4_(2-側氧-聘唑啶-3-基）_環己曱酸[丨-(3,5-二氟-苯基）_1士吡 73 201103907 唑-3-基]-醯胺；反-4-(2-側氧-[1，3)聘吖汕-3-基）-環己甲酸[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醢胺；順-4-(2-側氧-[1，3)腭吖汕-3-基）-環己曱酸[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；反-4-(2-側氧-[1，3)聘吖汕-3-基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吼唑-4-基]-醯胺；順-4-(2-側氧 _[1，3)腭吖〇山-3-基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑 -4-基]-醯胺；順-4-(2-側氧-[1，3)腭吖汕-3-基）-環己甲酸 [5-(3,5-二氣-苯基）-β比明1 -2-基]-酿胺，順-4-(2-側氧-四氫-嘧啶-1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；反-4-(2-側氧-四氫-嘧啶-1-基）-環己甲酸 [5 - ( 3，5 -二氣-苯基）-B比咬-2 -基]-酿胺，順-4 - ( 2 -側氧-0米唑啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-η比啶-2-基]-醯胺，順-4 - (3 -曱基-2 -側氧-四氮-喊。定-1 -基）-環己曱酸 [5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；順-4-(3-曱基-2-側氧-咪唑啶-1-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶 -2-基]-醢胺；反-4-(3-曱基-2-側氧-咪唑啶-1-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吼啶-2-基]-醯胺；順-4-(3-側氧 -嗎福林-4-基）-環己曱酸[5-(3,5-二氟-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺；反-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己曱酸 [5-(3,5-二敗-本基）-D比0定-2-基]-酿胺，反-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己曱酸[1-(3,5-二氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；反-4-(3-側氧-嗎福林 -4-基）-環己曱酸 [1-(2-氟-苯基）-1Η-。比唑-4-基]-醯 201103907 « 胺；順-4-(3-側氧-嗎福林_4·基）-環己甲酸[1-(2-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺；順-4-(3-側氧-嗎福林-4-基）-環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-°比明基]-醯胺；及順 -4-(3-側氧-嗎福林_4_基）_環己甲酸[5-(3,5-二氟-苯基）-峨啶-2-基]-醯胺；順_4_(2_側氧-吡咯啶-1·基）_環己甲酸 [5_(3,5-二氟-苯基）·嘧啶_2_基]-醯胺；順·4_(2_側氧_聘 °坐。定-3-基）-環己甲酸[5_(3,5_二氟-苯基）_嘧啶_2_基]醯細及順-4-(3-甲基-2-側氧-η米吐咬-1 -基）_環己甲酸 [5-(3,5-二氟-苯基）_嘧啶_2_基]_酿胺。 22. 種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1-21項中任一項的化合物及醫藥上可接受的载劑。 23. —種如申請專利範圍第1-21項中任一項的化合物的用途，其係用於製造有用於治療ADHD的藥物。 23. -種如申請專利範圍第K2l項中任一項的化合物的用途，其係用於製造有用於治療認知病症的藥物。 24. 「種如申請專利範圍第⑽項中任一項的化合物的用途，其係用於製造有用於治療精神分裂症的藥物。八、圖式：無 75