TW201109031A - Method and kit for treating nicotine addiction - Google Patents

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201109031 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於戒煙領域且提供用於戒煙之方法及套組。 本發明根據35 U.S.C. § 119(e)主張優先於2009年7月31 ' 曰申請之美國臨時申請案第61/230,301號之權益，該臨時 、 申請案之全部内容係以引用方式併入本文中。 【先前技術】 吸煙及煙草使用係全球性保健問題。世界衛生組織 (World Health Organization)估計，當今世界範圍内有13億 吸煙者並且每年有近五百萬人因吸煙死亡。若當前吸煙模 式繼續發展，到2020年每年將有約一千萬人因吸煙而死 亡。美國疾病控制中心（U.S. Center for Disease Control) (CDC)認為，煙草使用係導致美國人口死亡之一個首要但 可預防的原因’其每年導致約438,〇〇〇人死亡。此外，據 估計每年與吸煙有關的醫療費用為約157〇億美元。Cdc估 計’在美國的四千五百萬成年吸煙者中，7〇%想戒煙，但 彼等盡力戒煙者僅有不足5%能在12個月後仍然不吸煙。 難以戒煙或停用煙草製品之一個原因係對香煙及其他煙 卓衣°0中之尼古丁成痛。尼古丁係一種小分子，其在吸入 * 體内後會快速進入血流並隨後穿過血腦屏障到達腦部。一 旦進入腦部’尼古丁與煙鹼受體結合，並引起諸如多巴胺 (dopamine)等刺激劑釋放，從而使吸煙者產生快感並導致 成瘾。 因此’業内仍需要用於治療尼古丁成癮之方法及套組。 I49844.doc 201109031 【發明内容】 根據某些實施例’提供治療個體尼古丁成瘾之方法，其 包：⑷藉由投與以下物質中之一或多者在個體體内誘導閾 值量之抗尼古丁抗體：⑴尼古丁免疫原性組合物及（π)包 含抗尼古丁抗體之組合物；及⑻向個體投與一個尼古丁受 體激動Μ或尼古丁文體括抗劑療程，其中截至該尼古丁受 體激動劑或尼古丁文體拮抗劑療程完成時個體體内達成抗 尼古丁抗體之閾值量。亦提供用於延長已戒煙個體之戒煙 持續時間、提高長期戒煙之可能性、促進個體戒煙、或防 止個體在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁之方法。 根據某些實施例，提供包含以下之方法：（a)向個體投與 尼古丁免疫原性組合物療程；及（}5)向個體投與尼古丁受體 激動劑療程；其中（a)與（b)療程之相對時間重疊。在某些 實施例中，（a)與（b)療程之相對時間使得截至尼古丁受體 激動劑療程完成時可在個體體内達成抗尼古丁抗體之第一 閾值3：。根據某些實施例，結合尼古丁免疫原性組合物來 使用抗尼古丁抗體或使用其來代替尼古丁免疫原性組合 物。 在任何實施例中，抗尼古丁抗體之第一閾值量可選自由 以下組成之群：至少約6 gg/mi、至少約丨〇 μ§/πι1、至少約 12 pg/ml、至少約15 pg/ml、至少約2〇 μβ/ιηι、至少約25 Mg/ml、至少約30 pg/ml、至少約35 pg/ml、至少約4〇 pg/ml、至少約45 pg/ml、及至少約50 pg/ml。在其他實施 例中’抗尼古丁抗體之第一閾值量係個體每天所吸香煙數 149844.doc 201109031 之至少約1.5倍至至少約2 〇倍。在已向個體投與尼古丁免 疫原性組合物之任何實施例中，抗尼古丁抗體之閾值量皆 可與個體已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相 關並選自由以下組成之群：對於已接受最多兩劑量之尼古 丁免疫原性組合物之個體，至少1 〇 pg/ml ;對於已接受三 、 劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 Mg/ml ;對 於已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少5〇

Kg/ml ;及對於已接受五劑量或更多劑量之尼古丁免疫原 性組合物之個體，至少60 μ§/ηι1。 在某些實施例中’截至尼古丁受體激動劑療程之約第6 週至約第12週達成抗尼古丁抗體之第一閾值量。 根據任何使用尼古丁免疫原性組合物之實施例，可根據 如下療程來投與尼古丁免疫原性組合物：包含經約6個月 時間投與一至六劑量之尼古丁免疫原性組合物。 根據任何使用尼古丁受體激動劑之實施例，尼古丁受體 激動劑之療程可包含經12週時間投與至少每日一次劑量之 尼古丁受體激動劑。 在某些實施例中，在尼古丁受體激動劑之療程（b)開始 之前開始尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合 1 物之療程（a)。在某些實施例中，在投與尼古丁受體激動劑 療程之第一劑量至少2週之前向個體投與尼古丁免疫原性 組合物療程之第一劑量。在某些實施例中，尼古丁免疫原 陡組合物及/或抗尼古丁抗體組合物之療程（a)與尼古丁受 體激動劑之療程（b)基本上同時開始。在某些實施例中，2 149844.doc 201109031 尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物之療程 Ο)開始之前開始尼古丁受體激動劑之療程（b)。 在某些實施例中，方法包含與尼古丁受體激動劑或尼古 丁爻體拮抗劑療程基本上同時投與包含抗尼古丁抗體之組 合物。在其他實施例中，方法包含在尼古丁受體激動劑或 尼古丁受體拮抗劑療程接近結束時投與包含抗尼古丁抗體 之組合物。 在某些實施例中，方法另外包含在投與第一劑量之尼古 丁受體激動劑後約一週時選擇預定戒煙日期或勸告個體戒 煙。在某些實施例中，在個體之抗尼古丁抗體含量至少為 第-閾值量時，選擇預定戒煙日期或勸告個體戒煙。 在任何使用尼古丁免疫原性組合物之實施例中，尼古丁 免疫原性組合物可包含含有3,胺甲基尼古丁之尼古丁載體 偶聯物。在某些實施例中，尼古丁減原性組合物包含與 適宜載體蛋白偶聯之3·胺甲基尼古丁。在某些實施例中， 載體蛋白包含重組外蛋白A。 在任何使用尼古丁受體激動劑之實施例中，尼古丁受體 激動劑可為部分尼古丁受體激動劑，例如伐倫克林 (varenicline)。 在某些實施例中’方法包含向個體投與尼古丁免疫原性 組合物療程，及向個體投與尼古丁受體拮抗劑療程。 在任何使用尼古丁党體拮抗劑之實施例中，截至尼古丁 受體枯抗劑之效力降低時可在個體體内達成抗尼古丁抗體 之閾值量。在任何使用尼古丁受體拮抗劑之實施例中，尼 I49844.doc 201109031 古丁爻體拮抗劑可包含安非他酮（bupr〇pi〇n)。 根據某些實施例’提供用於延長已戒煙個體之戒煙持續 時間、提尚個體長期戒煙之可能性、促進個體戒煙'或防 止個體在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁之方法，其 包3 (a)向個體投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 * 抗體組合物療程；及（b)向個體投與尼古丁受體激動劑療 程；其中（a)與（b)療程之相對時間重疊。 根據某些貫施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之方 法，其包含··（a)向個體投與尼古丁免疫原性組合物及/或 抗尼古丁抗體組合物療程；及（b)向個體投與尼古丁受體拮 抗劑療程；其中（a)與（b)療程之相對時間重疊。根據某些 實施例，（a)與（b)療程之相對時間使得截至尼古丁受體拮 抗劑療程結束時可在個體體内達成抗尼古丁抗體之第一間 值莖。根據某些實施例，（勾與（b)療程之相對時間使得截 至尼古丁爻體拮抗劑之效力降低時可在個體體内達成抗尼 古丁抗體之第一閾值量。在某些實施例中，尼古丁受體拮 抗劑包含部分尼古丁受體拮抗劑，例如安非他酮。 根據其他實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之方 法，其包含藉由投與（a)尼古丁免疫原性組合物及（b)包含 * 抗尼古丁抗體之組合物在個體體内誘導閾值量之抗尼古丁 抗體在某些實施例中，該等方法包含（a)投與尼古丁免疫 原性組合物及量測個體之抗尼古丁抗體血清含量；及0)若 所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量，則投與抗尼古 丁抗體。在其他實施例中，該等方法可另外包含投與尼古 149844.doc 201109031 丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 根據其他實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之方 法，其包含：（a)投與第一尼古丁免疫原性組合物及第一抗 尼古丁抗體組合物中之一或多者；（b)量測抗尼古丁抗體在 該個體血清中之含量；（c)若所量測抗尼古丁抗體血清含量 低於閾值量，則投與以下物質中之一或多者：⑴第二尼古 丁免疫原性組合物；（ii)第二抗尼古丁抗體組合物；及（Ui) 尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑。在某些實施例中，步驟 (a)另外包含投與尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗 劑。在某些實施例中，方法在步驟（c)之後另外包含（d)量 測抗尼古丁抗體在該個體血清中之含量；（e)若所量測抗尼 古丁抗體血清含量低於閾值量，則投與以下物質中之一或 多者··⑴尼古丁免疫原性組合物；（ii)抗尼古丁抗體；及 (iii)尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑。 根據某些實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之套 組，其包含：⑷至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物及 抗尼古丁抗體組合物中之一或多者；（b)至少一劑量之尼古 丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑；及（c)投與說明 書，其說明在重疊療程中如何向個體投與該（等）劑量之尼 古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物及該（等）劑 量之尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑，從而使 得截至尼古丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程完成時 個體中達成抗尼古丁抗體之間值量。在某些實施例中，套 組包3至》-劑量之尼古丁免疫原性組合物。在某些實施 149844.doc 201109031 例中，套組包含至少一劑量之抗尼古丁抗體組合物。在某 些實施例中，套組另外包含用於在得自個體之血清中檢測 抗尼古丁抗體之試劑。 根據某些實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之套 組，其包含：（a)至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體組合物；（b)至少一劑量之尼古丁受體激動 劑及/或尼古丁受體拮抗劑；及（c)投與說明書，其說明在 重疊療程中如何向個體投與該（等）劑量之尼古丁免疫原性 組合物及/或抗尼古丁抗體組合物及該（等）劑量之尼古丁受 體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 根據某些實施例，提供用於治療個體尼古丁成瘾之套 組，其包含：（a)至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體組合物；（b)投與說明書，其說明如何向個 體投與該（等）劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體組合物以及尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗 劑療程。 根據某些實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之套 組，其包含：（a)至少一劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼 古丁受體拮抗劑；及（b)投與說明書，其說明如何向個體投 與該（等）劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑 以及尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物療 程。 根據其他實施例，提供用於治療個體尼古丁成癮之套 組’其包含（a)至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物；（b) 149844.doc 201109031 至少一劑量之抗尼古丁抗體組合物；及（c)投與說明書，其 說明如何向個體投與該（等）劑量之尼古丁免疫原性組合物 及抗尼古丁抗體組合物以達成抗尼古丁抗體血清閾值含 量。 在本文所述套組之某些實施例中，說明書指明向個體投 與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物以及 尼古丁又體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑之相對時間應 使得截至尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑之療 程完成時個體體内可達成抗尼古丁抗體之第一閾值量。 根據其他實施例，提供包含以下之組合：（a)(i)尼古丁 免疫原性組合物及（u)抗尼古丁抗體組合物中之一或多 者，及（b)尼古丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗劑，該組合 用於治療個體之尼古丁成癮，其中投與尼古丁免疫原性組 合物及/或抗尼古丁抗體組合物以在個體體内誘導閾值量 之抗尼古丁抗體，且在投與尼古丁免疫原性組合物及/或 抗尼古丁抗體組合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑 或尼古丁受體拮抗劑療程，其中截至尼古丁受體激動劑或 尼古丁受體拮抗劑療程完成時個體中達成抗尼古丁抗體之 閾值量。該等組合之具體實施例包括彼等與本文所述方法 及套組類似者。 根據其他實施例，提供包含以下之組合：（a)⑴尼古丁 免疫原性組合物及（ii)抗尼古丁抗體組合物中之一或多 者，及（b)尼古丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗劑，該組合 用於延長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高個體長期戒煙 149844.doc •10· 201109031 之可能性、促進個體戒煙 丁戒斷後複吸尼古丁，其 、或防止個體在一段時間之尼古 中投與尼古丁免疫原性組合物及/ 或&尼# τ m組合物以在個體體内誘導閾值量之抗尼古 丁抗體且在投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗胆、”且口物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁 又體拮抗劑療程，纟中截至尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑療程完成時個體中達成抗尼古丁抗體之間值量。 z等”且&之具體貫施例包括彼等與本文所述方法及套組類 似者。 根據其他實施例’提供包含以下之組合：尼古丁免疫原 陡’·且σ物及抗尼古丁抗體組合物，該組合用於治療個體之 尼古丁成瘾，其中向個體投與尼古丁免疫原性組合物，量 /則個體之抗尼古丁抗體企清含量’且若所量測抗尼古丁抗 體血凊合量低於閾值量，則向個體投與抗尼古丁抗體組合 物。該等組合之具體實施例包括彼等與本文所述方法及套 組類似者。 根據其他實施例，提供包含以下之組合：（a)第一尼古丁 免疫原性組合物及第一抗尼古丁抗體組合物中之一或多 者，及（b)第二尼古丁免疫原性組合物、第二抗尼古丁抗體 組合物、及尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑，該組合用於 治療尼古丁成瘾’其中向個體投與第一尼古丁免疫原性組 δ物及/或第一抗尼古丁抗體組合物，量測個體之抗尼古 丁抗體ik清含量，且若所量測抗尼古丁抗體血清含量低於 閾值量，則向個體投與第二尼古丁免疫原性組合物、第二 149844.doc 201109031 抗尼古丁抗體組合物、或第二尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑。該等組合之具體實施例包括彼等與本文所述方法及 套組類似者。 根據其他實施例，提供尼古丁免疫原性組合物及 (11)抗尼古丁抗體組合物中之一或多者，及（b)尼古丁受體 激動劑或尼古丁受體拮抗劑之用途，其用於製造治療個體 尼古丁成癮之藥物，其中投與尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體組合物以在個體體内誘導閾值量之抗尼古 丁抗體，且在投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體組合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁 受體拮抗劑療程，其中截至尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑療程完成時個體中達成抗尼古丁抗體之閾值量。 s亥等用途之具體實施例包括彼等與本文所述方法及套組類 似者。 根據其他實施例’提供尼古丁免疫原性組合物及 (11)杬尼古丁抗體組合物中之一或多者，及尼古丁受體 激動劑或尼古丁受體拮抗劑之用途，其用於製造用於延長 已戒煙個體之戒煙持續時間'提高個體長期戒煙之可能 性、促進個體戒煙、或防止個體在一段時間之尼古丁戒斷 後複吸尼古丁之藥物，其中投與尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體組合物以在個體體内誘導閾值量之抗尼古 丁抗體，且在投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體組合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁 爻體拮抗劑療程’其中截至尼古丁受體激動劑或尼古丁受 149844.doc -12· 201109031 體拮抗劑療程完成時個體中達成抗尼古丁抗體之閾值量。 該等用途之具體實施例包括彼等與本文所述方法及套組類 似者。 根據其他實施例，提供尼古丁免疫原性組合物及抗尼古 丁抗體組合物之用途，其用於製造治療個體尼古丁成瘾之 藥物’其中向個體投與尼古丁免疫原性組合物，量測個體 之抗尼古丁抗體血清含量，且若所量測抗尼古丁抗體血清 含ΐ低於閾值量，則向個體投與抗尼古丁抗體組合物。該 等用途之具體實施例包括彼等與本文所述方法及套組類似 者。 根據其他實施例，提供（3)第一尼古丁免疫原性組合物及 第一抗尼古丁抗體組合物中之一或多者，及第二尼古丁 免疫原性組合物、第二抗尼古丁抗體組合物、及尼古丁受 體激動劑及/或拮抗劑之用途，其用於製造治療尼古丁成 瘾之藥物，其中向個體投與第—尼古丁免疫原性組合物及/ 或第一抗尼古丁抗體組合物，量測個體之抗尼古丁抗體血 月含量且若所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量， 則向個體扠與第二尼古丁免疫原性組合物、第二抗尼古丁 抗體組合物、或第二尼古丁受體激動劑及/或枯抗劑。該 等用途之具體實施例包括彼等與本文所述方法及套組類似 者。 【實施方式】 ;本文揭示可用於治療尼古丁成邊及尼古丁成瘸相關病 症、促進戒煙、延長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高長 149844.doc 13 201109031 期戒斷之可能性、防止在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼 « 古丁（例如降低複吸可能性）、及/或救治個體複吸（包括最 初根據本文所述的一種方法來治療而達成戒斷之個體的複 及）之方法及套組。本文所述方法及套組包括尼古丁免疫 原性組合物（例如尼古丁疫苗）及/或抗尼古丁抗體及/或尼 古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑之組合。 一實例性疫苗係基於尼古丁-半抗原載體偶聯物之疫 苗，其係由 Nabi Biopharmaceuticals 以 NicVAX® 之名研 發。NicVAX®尼古丁 -半抗原載體偶聯物（以及包含該偶 聯物之疫苗及免疫原性組合物）闡述於（例如）美國專利第 6,232,082號中，其全部内容係以引用方式併入本文中。下 文闡述其他適宜疫苗。 實例性抗尼古丁抗體及包含該等抗體之組合物闡述於 (例如）美國專利第6,232,082號中。根據某些實施例，抗尼 古丁抗體係特異性結合尼古丁之單株抗體、多株抗體、單 鏈抗體、重組抗體或其組合。或者或另外，使用結合尼古 丁之抗體片&。在某些實施例中’抗體或片段來自人類或 完全或部分人類化。下文闡述其他適宜抗體及抗體組合 物。 在某些實施例中，尼古丁受體激動劑係部分受體激動 劑。-實例性部分受體激動劑係伐倫克林（當前以 CHANTIX®或CHAMHX之名銷售）。在其他實施例中，尼 古丁受體结抗劑係非競爭㈣抗劑…實例性非競爭性枯 抗劑係安非他酮（當前以ZYBAN®之名銷售）。 149844.doc 14 201109031 本文所用術語「尼古丁受體激動劑」不包括尼古丁。 在某些實施例中，除尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑以 外還使用一或多種其他戒煙藥，或使用該等其他戒煙藥作 為尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之替代物。該等其他戒 煙藥之實例包括（但不限於）以下藥劑中之一或多者：煙驗 膽驗拮抗劑（例如美塞拉明（mecylamine))、單胺氧化酶抑 制劑、甘胺酸拮抗劑、阿片拮抗劑及激動劑、多巴胺D3结 抗劑、煙鹼配體、多巴胺吸收抑制劑、大麻素受體1拮抗 劑、尼古丁及/或可替寧（c〇tinine)代謝中所涉及酶（包括細 胞色素P450酶（例如細胞色素p450 2a6-CYP2A6)、搭氧化 酶、含黃素單氧化酶3、胺义甲基轉移酶 '及UDP-葡糖醛 酸基轉移酶）之抑制劑。 根據某些實施例，提供用於治療尼古丁成癮、促進戒 煙、延長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高長期戒斷之可 能性、防止在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁（例如 降低複吸可能性）、及/或救治個體複吸（包括最初根據本文 所述一種方法來治療而達成戒斷之個體的複吸）之方法， 其包含（a)向個體投與尼古丁免疫原性組合物療程；及卬) 向個體投與尼古丁受體激動劑或拮抗劑療程，其中（3)與 ⑻療程之相對時間重疊。因A，在某些實施例中，本文所 述方法、組合物及套組採用尼古丁免疫原性組合物與尼古 丁受體激動劑及/或拮抗劑之組合。在某些實施例中除 尼古丁免疫原性組合物以外投與抗尼古丁抗體，或投與該 等4几體作為尼古丁《疫原性組合物之替代物。本發明者相 149844.doc 201109031 ’本文所述組合可在改良尼古丁成瘾治療及促進戒煙方 面獲仔忍外益處。此改良效應可能部分係由於以下事實所 致.各組份影響尼古丁使用及/或成癮之不同方面。舉例 而言’尼古丁受體激動劑及拮抗劑在腦中之尼古丁受體位 點起主要作用，而抗尼古丁抗體（直接投與或藉由尼古丁 免疫原性組合物誘導）起次要作用，結合循環尼古丁。抗 尼古丁抗體（直接投與或藉由尼古丁免疫原性組合物誘導） 減少到達腦中之尼古丁之量。此可能與（例如）降低對尼古 丁之渴望有關。此外，使用尼古丁免疫原性組合物及/或 抗尼古丁抗體以及尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑可降低 生效所需尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之劑量。此外， 改良效應可係由於投與各組份之相對時間所致，其中各組 份補充並強化其他組份之效應。 尼古丁免疫原性組合物在個體體内誘導產生抗尼古丁抗 體。尼古丁疫苗之一般理論係其誘導尼古丁特異性抗體， S亥抗體結合尼古丁並減少尼古丁在腦中之分佈，從而阻斷 尼古丁之藥物效應（包括彼等導致尼古丁成瘾者）β例如， 參見 Hatsukani 等人，Clin. Pharm. & Ther. 78: 456-67 (2005)。直接投與抗尼古丁抗體可達成相同效應。使用 NicVAX®之先刖研究揭示，一旦抗尼古丁抗體含量達到第 一最小閾值量（此通常發生在投與第一劑量之NicVAX⑧後 四週或更久時）’尼古丁疫苗即產生顯著效力；且只要抗 尼古丁抗體含量維持在第二最小閾值量（在四次或五次投 與NicVAX®之療程後，其通常可維持一年或更久），其影 149844.doc •16- 201109031 響即可持續’如下文更詳細之論述。 尼古丁受體激動劑及拮抗劑藉由防止尼古丁與尼古丁受 體有效結合來作用於腦中之尼古丁受體，由此降低使用尼 古丁帶來之快感。使用伐倫克林之先前研究表明，其效力 一般在投與第一劑量後一週時顯著，且在整個投與過程 (通常為12週）中維持。使用安非他酮之先前研究表明其 效力一般在投與第一劑量後一週時顯著，且可在投與六至 七週後減小，即使繼續投與亦如此。隨後經常重複實施該 等藥物之治療療程，但與該等藥物有關之副作用使得並不 期望進行此重複。 根據本文所述方法，尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼 古丁抗體療程及尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑療程之相 對時間應使得，截至尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑療程 完成時及/或截至尼古丁受體激動劑或拮抗劑之效力在降 低時或已降低時，可在個體體内達成抗尼古丁抗體之第一 閾值置（例如藉由尼古丁免疫原性組合物誘導及/或藉由投 與抗尼古丁抗體）。舉例而言，尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體療程可在開始尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑療程之前開始，或 劑療程基本上同時開始 性組合物* 4日料私Ρ丄 或可與尼古丁受體激動劑及/或拮抗 舍。在實施例中，倘若尼古丁免疫原 '生組合物在相對於尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之療程/ 效力之持續時間較紐的時間内誘導抗尼古丁抗體，或在投

149844.doc 17 201109031 後開始。根據該等實施例中之每一者，尼古丁免疫原性組 合物及/或抗尼古丁抗體療程及尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑療程之相對時間重疊，或其投與可使得在尼古丁受體 激動劑及/或括抗劑療程完成之前及/或在尼古丁受體激動 劑及/或拮抗劑之效力降低至無效程度之前在個體體内達 成抗尼古丁抗體之第一閾值量（如下文更詳細之論述）。 根據某些實施例，提供用於治療尼古丁成癮、促進戒 煙、延長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高長期戒斷之可 能性、防止在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁（例如 降低複吸可能性）、及/或救治個體複吸（包括最初根據本文 所述一種方法來治療而達成戒斷之個體的複吸）之方法， 其包含（a)向個體投與尼古丁免疫原性組合物療程；及（匕） 向個體投與抗尼古丁抗體。可調整投與尼古丁免疫原性組 合物及抗尼古丁抗體之相對時間以在給定時間達成閾值量 之血清抗體。因此，在某些實施例中，本文所述方法、組 合物及套組採用尼古丁免疫原性組合物與尼古丁抗體組合 物之組合。在某些實施例中，除尼古丁免疫原性組合物以 外’與尼古丁免疫原性組合物同時或不同時（例如在投用 尼古丁免疫原性組合物後一週或數週）投與抗尼古丁抗 體’或投與該等抗體作為尼古丁免疫原性組合物之替代 物。 使用抗尼古丁抗體之實施例在改良尼古丁成癮治療及促 進戒煙方面獲得意外益處。此改良效應可能部分係由於能 比單獨使用尼古丁免疫原性組合物更可靠地在個體體内達 I49844.doc 201109031 成及/或維持抗尼古丁抗體之間值量所致。此外，由於投 與抗尼古丁抗體幾乎可立即提高血清抗體含量，故可向抗 尼古丁抗體含量低於閾值量之個體投與抗尼古丁抗體以幾 乎立即達成間值量。以，例如，投與尼古丁免疫原性组 合物通常可使抗尼古丁抗體血清含量逐漸升高，同時可調 整抗尼古丁抗體之投與以更快地達成閾值血清抗體含量。 另方面，可調整抗尼古丁抗體之投與以模擬使用尼古丁 免疫原性組合物時可達成之逐漸升高，從而可提供減少尼 古丁戒斷症狀及/或渴望之其他優點。因此，可根據（例如） 個體是否很需要能儘快停止尼古丁使用（例如對於癌症患 者而5可能很需要）或者是否可採用更緩慢之方法（例如對 於戒斷症狀成.為顯著問題之個體），來調整投與抗尼古丁 抗體之具體療程以滿足特定個體（或目標患者群）之需要。 因此，在某些實施例中，藉由投與尼古丁免疫原性組合 物、投與抗尼古丁抗體或投與二者而在個體體内獲得抗尼 古丁抗體。 根據本文所述方法’個體可比僅經一種抗尼古丁藥單獨 治療之個體（例如僅甩尼古丁免疫原性組合物或僅用抗尼 古丁抗體或僅用尼古丁受體激動劑或拮抗劑治療）更早戒 煙，且個體戒煙之可能性可高於僅用組合治療中之一種組 份治療之可能性（例如相對於使用尼古丁免疫原性組合物 但不使用抗尼古丁抗體或尼古丁受體激動劑或拮抗劑治 療’或使用尼古丁受體激動劑或拮抗劑但不使用尼古丁免 疫原性組合物或抗尼古丁抗體治療，或使用抗尼古丁抗體 I49844.doc -19· 201109031 且不使用尼古丁激動劑及/或拮抗劑或尼古丁免疫原性組 合物治療）。此外，本文所述方法可延長已戒煙個體（包括 已根據該等方法中之一者來治療而戒煙之個體）之戒煙持 續時間’提高長期戒斷之可能性，及/或防止在一段時間 之尼古丁戒斷（包括已根據該等方法中之一者來治療而達 成戒k/f之個體的戒斷）後複吸尼古丁（例如降低複吸可能 性）’及/或救治個體複吸（包括最初根據該等方法中之一者 來治療而達成戒斷之個體的複吸）。 在更詳細地闡述本發明之前，提供以下定義。 除非明確闡明僅表示單數，否則本文所用單數形式「一 (a、an)」及「該」表示單數及複數。 術語「約」及範圍（有或沒有術語「約」限定）之使用一 般思所包含數子並不限於本文所述之確切數字，且欲竟 指實質上在所引用範圍内的範圍，同時並不背離本發明之 範疇。熟習此項技術者可理解本文所用「約」且該術語可 在一定程度上根據使用其之上下文而變化。若使用熟習此 項技術者不理解之術語，則根據使用該術語之上下文， 「約」可意指該特定術語最多加或減1 〇%。 本文所用「個體」或「患者」可互換使用且意指期望停 止尼古丁使用或戒煙者’包括需要戒煙治療、尼古丁成瘾 治療、開始或延長尼古丁戒斷、及/或防止複吸尼古丁或 救治複吸者。個體或患者可為吸煙或使用其他煙草製品或 0且。爵煙草或使用其他尼古丁產品之人類個體。此一個體可 在生理上對尼古丁成瘾及/或在心理上對吸煙或使用其他 149844.doc • 20- 201109031 煙草或其他尼古丁產品成癔，或不成瘾。典型個體每天吸 煙或使用煙草或其他尼古丁產品，例如每天吸至少丨支香 煙或更多，例如每天至少約5支、至少約1 〇支、至少約j 5 支、至少約20支或更多香煙，包括少於1〇支、1 〇_2〇支、 2 0-30支、30-40支、或40支或更多（或使用相當量的其他煙 草或尼古丁產品）。其他尼古丁產品包括（但不限於）嚼煙、 煙斗、雪茄、電子香煙、及其他尼古丁遞送裝置。 本文所用「尼古丁免疫原性組合物」係指在個體體内誘 導抗尼古丁抗體或提高個體體内之抗尼古丁抗體含量之組 合物，例如尼古丁疫苗。此一組合物或疫苗一般呈能投與 個體之形式，且除抗原性部分以外可包含習用鹽水或緩衝 水性/谷液介質。視需要，組合物或疫苗另外包括可相對於 抗原以較小或較大比例存在之佐劑。「尼古丁免疫原性組 合物」可包括一或多種尼古丁疫苗或尼古丁免疫原性組合 物（獨立、同時或組合使用）之組合，且包括多價尼古丁疫 苗及尼古丁免疫原性組合物，該等多價尼古丁疫苗及尼古 丁免疫原性組合物包括兩種或更多種尼古丁抗原，例如其 可包含相同或不同尼古丁半抗原、相同或不同免疫原性載 體、或相同或不同尼古丁半抗原_載體偶聯物（例如藉由不 同連接體或在不同位點偶聯）。 本文所用「血清」包括血液或血漿。可使用個體之血液 樣品來評價血清抗體含量。或者或另外，可使用個體之唾 液來評價分泌抗體含量。為方便起見，論述血清抗體含 量，但不應理解為抗體含量可取決於分泌抗體含量。此 149844.doc •21 - 201109031 外，開業醫師可使用常規方法來測定相應的分泌抗體含 量。 本文所用術語「有效量」係指實現期望生物效應所需量 或足量°組合物之有效量係可達成此選定結果之量，且此 一量可由熟習此項技術者按常規方式來確定。該術語亦與 「足量」同義。任何特定應用之有效量可隨諸如以下等因 素而k ♦所治療疾病或病況、所投與特定組合物、個體身 材、及/或該疾病或病況之嚴重度。熟習此項技術者無需 過多實驗即可憑經驗確定特定組合物之有效量。應理解， 儘管已根據對多個個體進行之一或多種研究破定某一量為 有效量，但事實上在另一特定個體中該有效量可能不能實 現期望生物效應。 I· 尼古丁免疫原性組合物 文獻中已揭示尼古丁免疫原性組合物（例如疫苗）可作為 戒煙助劑。通常該等組合物包括投與後可誘導抗尼古丁抗 體之尼古丁-載體偶聯物。「尼古丁-載體偶聯物」表示包含 與免疫原性分子或載體相連之尼古丁半抗原（例如尼古丁 分子或尼古丁衍生物）之化合物。此一連接可為共價鍵， 且可為直接連接或經由連接體或連接部分來連接。尼古 丁 -載體偶聯物能誘導抗尼古丁抗體（例如特異性結合尼古 丁之抗體）。該等偶聯物之實例及其製備方法為業内所熟 知。例如，參見美國專利第6,232,082號（丑111^&1')、美國專 利申請案第2〇〇7/〇丨29551 A1號（Ennifar)、美國專利第 5,876,727 號（Swain)及美國專利第 6,932,971 號（Bachmann) 149844.doc •22- 201109031 (闡述尼古丁 -病毒樣顆粒偶聯物）。在某些實施例中，尼古 丁-載體偶聯物包括3'胺甲基尼古丁，例如與重組外蛋白a 偶聯之3’胺甲基尼古丁。一種非限制性尼古丁疫苗係由

Nabi Biopharmaceuticals (Rockville，MD)製造之NicVAX㊣ 產品。 本文所述尼古丁免疫原性組合物可含有至少一種佐劑。 用於本發明之佐劑經選擇以不抑制載體分子之效應。實例 性佐劑包括彼等人類生理上可接受者，包括明礬、 QS-21、皂苷及單磷醯酯a。 本文所述尼古丁免疫原性組合物可視需要含有一或多種 醫藥上可接受之賦形劑。實例性賦形劑包括（但不限於）無 菌水、鹽溶液（例如鹽水、磷酸鈉、氯化鈉）、醇、阿拉伯 膠、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、甘露醇' 碳水化 合物、硬脂酸鎂、黏性石蠟、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及 緩衝液。適用於本發明之其他賦形劑為業内已知。除醫藥 上可接受之常用賦形劑之外，組合物可含有可選組份以確 保純度、提高生物利用度及/或促進滲透。 尼古丁 -載體偶聯物之調配物可視需要含有至少一種輔 助劑，包括(但不限於)分散介質、塗料、微球體、脂質 體、微膠囊、脂質、表面活性劑、潤滑劑、防腐劑及穩定 劑。適用於疫苗調物中之其他輔助劑為業内已知。 、包括尼古丁 ·载體偶聯物之醫藥組合物可含有其他组份 以防止組合物受微生物侵染且防止微生物生長。纟一實施 例中，以耗粉劑形式製造組合物，其係在即將投與^ I49844.doc •23- 201109031 用醫藥上可接受之稀釋劑重構。製備無菌可注射溶液之方 法為熟習此項技術者所熟知，且包括(但不限於)乾燥、凍 乾、及旋轉乾燥。該等技術產生活性成份之粉劑，其中納 入有任何其他賦形劑。 在某些實施例中，尼古丁免疫原性組合物係延長釋放調 :物。該等實施例在尼古丁免疫原性組合物療程由單一劑 量之尼古丁免疫原性組合物組成日夺，或該療程僅由一次、 兩次、三次或四次劑量之尼古丁免疫原性組合物組成時尤 其可用。 免疫原性組合物可藉由多種方式來投與，包括㈣1 内'經口、經皮、皮下、或靜脈内投與模式。在含有半抗 原載體偶聯物之組合物欲用於注射時，通常將半抗原載： 偶聯物溶於具有醫藥上可接受之pH之水性鹽水溶液中。然 而，可使用半抗原載體偶聯物之可注射懸浮液。 尼古丁免疫原性組合物可以單一劑量或以多劑量來投 與。舉例而言’在首先投與一劑量之尼古丁免疫原性組： 物後，隨後可投與一或多次「加強劑量」。此一加強劑量 可提高抗尼古丁抗體含量。然而’尤其亦涵蓋投與單—劑 量之尼古τ載體偶聯物。本文所用尼古了免疫原性组合物 「療程」包括可有效誘導抗尼古丁抗體之任一劑量數（包 括單一劑量或多劑量），且包括僅使用一種尼古丁疫苗或 尼古丁免疫原性組合物之療程、及使用兩種或更多種不同 尼古丁疫遍或尼古丁免疫原性組合物之療程、及使用—戋 夕種夕彳貝尼古丁疫苗或尼古丁免疫原性組合物之療程。 149844.doc • 24 - 201109031 如上所述，使用NicVAX®之先前研究揭示，一旦抗尼古 丁抗體含量達到第一最小閾值量（通常在投與第一劑量之 NicVAX®約四週或更久後發生），尼古丁免疫原性組合物 在（例如）戒煙方面即產生顯著效力；且只要抗尼古丁抗體 含量維持在第二最小閾值量（在四次或五次投與NicVAX® 之療程後，其通常可維持約一年或更久），其影響即可持 續。此更詳細地闡述於以下文獻中：2009年6月9曰申請之 美國專利申請案第12/481,420號，其全部内容係以引用方 式併入本文中；及20 09年6月9曰申請之國際專利申請案第 PCT/US09/47679號’其全部内容係以引用方式併入本文 中。舉例而言’已確定在血清或分泌抗尼古丁抗體含量達 到閾值量時’戒煙嘗試成功之可能性顯著提高。不期望受 任何理論限制’人們相信血清或分泌抗尼古丁抗體含量愈 高，戒煙嘗試成功之機會愈大。 貫例性第一最小間值企清抗體含量包括至少約6 pg/ml、 至少約10终经/1111、至少約12 pg/ml、至少約15 pg/ml、至少 約20 pg/ml、至少約25 pg/ml、至少約30 pg/ml、至少約35 pg/ml、至少約40 pg/ml、至少約45 pg/ml、或至少約50 pg/ml，例如至少 6 pg/ml、至少 1〇 pg/ml、至少 12 pg/ml、 至少 15 pg/ml、至少 20 gg/ml、至少 25 pg/ml、至少 30 pg/ml、至少 35 pg/ml、至少 40 pg/ml、至少 45 pg/ml、或 至少50 gg/mi。在其他實施例中，第一最小抗尼古丁抗體 血清閾值含量（以pg/ml計）係個體每天所吸香煙數之至少約 1.5倍至至少約2.〇倍’例如每天所吸香煙數之15至2 〇倍。 149844.doc •25- 201109031 在其他實施例中，第一最小閾值量與個體在量測抗尼古丁 抗體含量之前已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直 接相關。舉例而言’第一指定閾值抗尼古丁抗體含量可選 自至少約1〇 pg/ml(對於最多兩次先前劑量）（例如至少 Kg/ml至至少25 pg/ml)、至少約25 pg/ml(對於三次先前劑 量）（例如至少25 pg/rnl至至少50 pg/ml)、至少約50 Kg/ml(對於四次先前劑量）（例如至少5〇 pg/ml至至少75 Kg/ml)、及至少約60 eg/mi(對於五次或更多先前劑量）（例 如至少60 pg/ml至至少75 pg/ml或至少10〇 μβ/ιη1)。開業醫 師可使用常規方法容易地確定相應的分泌抗體含量。 如熟習此項技術者可理解，給定尼古丁免疫原性組合物 所誘導之抗體含量及誘導某一閾值抗體含量所需時間可隨 不同個體及不同尼古丁免疫原性組合物而變化。舉例而 言’尼古丁免疫原性組合物之效能可取決於具體半抗原、 具體載體、具體半抗原-載體偶聯物、是否存在佐劑、及 佐劑（若存在）效能、以及投與途徑。因此，本文所提供劑 量準則僅為實例性，且給定尼古丁免疫原性組合物之適宜 劑量可由熟練的開業醫師來確定。 圖1展示在以301個人類個體實施之隨機、雙盲、臨床研 究中在第0週至第52週期間個體血清抗體含量之幾何平均 濃度（GMC)(pg/ml) »所有個體皆為重度吸煙者-平均每 天所吸香煙數為24支’且所有個體每天所吸香煙皆不少於 15支。201個個體接受NicVAX®治療且1〇〇個個體接受安慰 劑（磷酸鹽緩衝鹽水及明礬）治療。測試NicVAX®之兩個投 149844.doc •26- 201109031 藥方案及兩個劑量量。在方案1中，在第〇、6、12及26週 向5 0個個體靜脈内投用4〇〇叫或2〇〇叫NicVAX(g)(及明礬 佐劑）。在方案2中，在第〇、4、8、16及26週向51及50個 個體投用400盹或2〇〇 NicVAX(g)(及明礬佐劑）。在每個 投藥方案中，皆有50個安慰劑個體接受PBS及明礬。如圖j • 中所不’方案2較早達成較高血清抗體含量，且在整個52 週之研九期間方案2之血清抗體含量始終高於方案1之抗體 含量: 200 μ§/方案丄；口 ： 4〇〇 μ§/方案];▲ : 2〇〇 吨/ 方案2 : 400 pg/方案2)。如美國專利申請案第 12/481，420號及PCT/us〇9/47679中更詳細之論述，臨床試 驗'、、σ果表明，血清抗尼古丁抗體濃度較高之個體具有比抗 尼古丁抗體濃度較低之個體及安慰劑對照組更高之戒煙率 及更長之連續戒斷率。下表展示劑量組中截至第6個月、 第9個月及第12個月之時間點達成完全戒斷（「連續戒斷 率」）之個體之數畺及百分比，以及基於治療組及個體血 清抗體含量（高血清抗體含量對低血清抗體含量）之十二個 月連續戒斷（戒煙）之數量及百分比。 149844.doc •27- 201109031 表ΙΑ : NicVAX®方案之6個月、9個月及12個月連續戒斷率 6個月 9個月 12個月 NicVAX® 20週 34週 44週 CAR CAR CAR 方案2 18% 18% 16% (n=9/51) (n=9/51) (n=8/51) 400 pg p=0.015 ρ=0·016 p=0.038 方案2 14% 14% 14% (n=7/50) (n=7/50) (n=7/50) 200 pg p=0.054 p=0.053 p=0.056 方案1 6% 6% 6% (n=3/50) (n=3/50) (n=3/50) 4U0 pg p=0.87 p=0.92 p=0.96 方案1 200 pg 8% 6% 6% (n=4/50) p=0.84 (n=3/50) p=0.88 (n=3/50) p=0.88 安慰劑 6% (6/100) 6% (6/100) 6% (6/100) 表IB 基於NicVAX®抗體反應之6個月、9個月及12個月連續戒斷率 6個月 (19-26 週） 12個月 (19-52 週） 12個月 44週 NicVAX 高抗體含量 25%(n=15/61) p=0.02 OR=2.69 (1.14-6.37) 20%(n=12/61) p=0.04 OR=2.64 (1.03-6.79) 18%(n=ll/61) p=0.01 OR=3.84 (1.32-11.20) NicVAX 低抗體含量 9% (n= 13/140) p=0.46 OR=0.73 (0.31-1.71) 7%(n=10/140) p=0.43 OR-O.68 (0.26-1.76) 7% (n=10/140) p=0.67 OR=l.26 (0.43-3.65) IA.抗尼古丁抗體組合物 業内亦已揭示抗尼古丁抗體組合物。在本發明背景下， 除尼古丁免疫原性組合物以外還可使用抗尼古丁抗體組合 149844.doc •28- 201109031 物’或可使用該等抗尼古丁抗體組合物作為尼古丁免疫原 性組合物之替代物。舉例而言，抗尼古丁抗體可直接投與 個體以提供血清抗體含量，或用於補充因應尼古丁免疫原 性組合物達成之血清抗體含量。直接投與抗尼古丁抗體 (亦稱作「被動免疫」）使得可比僅投與尼古丁免疫原性組 合物更快地達到閾值血清抗體含量。或者或另外，若（例 如）尼古丁免疫原性組合物在個體體内不誘導抗尼古丁抗 體’或所產生抗體含量低於期望值，則直接投與抗尼古丁 抗體可在個體體内達成高於僅使用尼古丁免疫原性組合物 之血清抗體含量。 人們相信’使用抗尼古丁抗體之尼古丁疫苗及被動免疫 療法二者生效之主要機制在於抗尼古丁抗體與尼古丁之結 合’其隔絕血液中之尼古丁並防止其以高至足以誘導多巴 胺釋放之量到達腦部。抗尼古丁抗體可由個體自然因應尼 古丁免疫原性組合物（例如因應使用尼古丁免疫原性組合 物之主動免疫）而產生，或可直接投與個體。pentel等人，

Pharm. Biochem. & Behav. 65: 191-98 (2000)中所報導之實 驗顯示’在藥理模型及功能模型二者中評估時，在捕獲血 液中之尼古丁及降低腦中尼古丁含量方面，投與抗體之性 能與誘導抗體相同。具體而言，相對於接受來自未免疫兔 之兔免疫球蛋白（IgG)之大鼠，來自經免疫兔之純化抗體 在投與大鼠後顯示可顯著提高尼古丁在血液中之含量。此 外，與彼等接受非免疫IgG之動物相比，在接受含抗尼古 丁抗體之免疫IgG之動物中，到達腦中之尼古丁之量顯著 149844.doc -29- 201109031 降低（64%)。此效應亦顯示具有尼古丁特異性、IgG濃度依 賴性，其中較高濃度之抗尼古丁抗體可隔絕血液中之更多 尼古丁並降低更多腦尼古丁含量。 1. 抗尼古丁抗體之製備 本文所用術語「抗尼古丁抗體」意指特異性結合尼古丁 之抗體，包括單株及多株抗體、單鏈抗體、重組抗體、及 諸如此類’包括IVIG製劑。亦可使用特異性結合尼古丁之 抗體片段（例如Fab片段）。製造諸如單株抗體等抗體之方案 為業内所熟知且闡述於（例如）以下文獻中：Ausubel等人 (編輯），Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold

Spring Harbor Laboratory, (Cold Spring Harbor, NY) ' % 11 章；METHODS OF HYBRIDOMA FORMATION 257-271， Bartal & Hirshaut(編輯），Humana Press, Clifton NJ (1988) ; Vitetta等人，Immunol. Rev. 62:159-83 (1982);及

Raso’ Immunol· Rev. 62:93-117 (1982)。具體而言，製造抗 尼古丁抗體之方案闡述於（例如）美國專利第6，5 1 8，〇 3 1號 中’其全部内容係以引用方式併入本文中。 可如上文針對尼古丁免疫原性組合物所述來製備多株抗 體。舉例而言，使尼古丁-載體偶聯物（以及視需要佐劑）稀 釋於生理可耐受稀釋劑中（例如鹽水）以形成水性組合物。 將含有或不含佐劑之免疫刺激量之接種物投與哺乳動物 (例如人類）且隨後將經接種哺乳動物維持足夠長時間以產 生抗尼古丁抗體。加強劑量之尼古丁 -載體偶聯組合物可 進一步強化此過程。可藉由自動物采血並回收血清或血漿 149844.doc •30· 201109031 以供進—步處理來獲得抗體。可在適當選擇、分級分離及 純化後於人類或多種常用動物(例如山羊、靈長類動物、 驢豬兔、馬、母雞、荷蘭緒、大鼠、及小鼠）中製傷 抗體。 可藉由熟知技術收穫抗體並將其分離至期望程度，例如 醇分級分離及管㈣析，或免疫親和層析；亦即，使抗體 與諸如SePhadex™等層析f柱填料結合，使抗企清通過該 管柱’由此保留特定抗體並分離出其他免疫球蛋白(㈣ 及污染物，且隨後藉由用離液劑洗脫來回收純化抗體之 後視需要實施進-步純化抗體之步驟。在自已針對目標抗 原（例如尼古丁半抗原）產生抗體效價之人類血清或血聚分 離期望抗體時可遵循此程序，由此確保保留能結合尼古丁 之抗體。 σ 單株抗體組合物在可檢測限值内僅含有一種特異性結合 抗原之抗體。可使用習用技術來製備適宜單株抗體，例如 雜交瘤技術或噬菌體展示技術。舉例而言，為形成產生單 株抗體組合物之雜交瘤，使骨髓瘤或其他自身延續性細胞 系與得自經抗原高免疫之哺乳動物之外周血、淋巴結或脾 之淋巴細胞融合。骨髓瘤細胞系通常來自與淋巴細胞相同 之物種。通常使用聚乙二醇_使脾細胞與骨髓廇細胞融 合。根據融合雜合體對ΗΑΤ之敏感性來進行選擇。可使用 ELISA來鑑別可分泌本發明抗體分子之雜交瘤。在製備鼠 類或人類雜交瘤時通常使用Balb/C小鼠脾、人類外周血 淋巴結或脾細胞。適宜小鼠骨髓瘤包括次黃嘴吟-胺基蝶 149844.doc 201109031 呤-胸苷-敏感性（HAT)細胞系。一用於產生人類單株抗體 之實例性融合配偶體係SHM-D33，其係自ATCC(Manassas， VA)以CRL 1668之名購得之異源骨髓瘤。完全人類單株抗 體或人類化單株抗體可使用該等技術來產生。 可用於本發明之單株抗體組合物可藉由起始單株雜交瘤 培養來產生，該培養包含營養培養基，該培養基含有分泌 抗尼古丁抗體之雜交瘤。將該培養物在一定條件下維持足 夠時間以使雜交瘤可將抗體分子分泌至培養基中。然後收 集含抗體培養基’並藉由熟知技術進一步分離抗體。 或者，可藉由噬菌體展示技術或其他已知技術自雜交瘤 細胞選殖單株抗體’並將其插入可表現並產生大量抗體之 適宜表現細胞系中。實例性細胞系包括中國倉鼠卵巢細胞 系（CHO)、昆蟲細胞或其他細胞系。 本發明亦涵蓋製備單株抗體組合物之其他方法，例如種 間融合。熟習此項技術者可瞭解，抗體是否適用於本發明 为景主要取決於其抗原特異性。舉例而言，可使得自經尼 古丁免疫原性組合物治療之個體的人類淋巴細胞與人類骨 髓瘤細胞系融合以產生雜交瘤，可對該等雜交瘤進行篩選 以供產生可特異性結合尼古丁之抗體。因此，可使用經本 文所述尼古丁免疫原性組合物治療之人類作為欲用於本文 所述抗體組合物中之單株或多株抗體之來源。 如上所述，可用於本發明中之抗體組合物可包括全抗 體、抗體片段、及/或抗體亞片段。抗體可為任何種類（例 如IgG、IgM、IgA、IgD、IgE)之全分子免疫球蛋白、具有 149844.doc -32· 201109031 雙重或多重抗原或表位特異性之嵌合抗體或雜交抗體。片 段可為F(ab’）2、Fab，、Fab及諸如此類，包括雜交片段。亦 可使用藉由特異性結合尼古丁而起抗體樣作用之其他免疫 球蛋白或天然、合成或遺傳改造蛋白。具體而言，可在諸 如大腸桿菌（E. coli)等遺傳轉化宿主中表現並裝配Fab分 子。因此，可使用1載體系統來表現潛在多樣性等於或超 過生成前代抗體之個體的Fab，群。參見Huse，W. D_等人，

Science 246: 1275-81 (1989) 〇 抗體組合物可藉由將抗體調配至適合投與之組合物中來 製備，例如藉由與可包括其他可選試劑之醫藥上可接受之 賦形劑組合來製備，例如上文針對尼古丁免疫原性組合物 所論述。 抗尼古丁抗體可藉由業内熟知之方法來修飾以表現或改 良任何期望特性，例如提高穩定性或延長體内半衰期，或 使分離/純化更有效或效率更高。一非限制性實例性修飾 包括聚乙二醇化，例如使抗體與聚乙二醇部分偶聯以延長 體内循環/半衰期。 通 可將抗尼古丁抗體納入用於投與之醫藥組合物中心 常’此-組合物可在具有醫藥上可接受之pH之纟性鹽轉 液中包含抗體。然而，可使用抗體之可注射懸浮液。除醫 藥上可接受之常用賦形劑以外’，且合物可含有可選組份以 確保純度、提高生物利用度及/或促進渗透，例如上文針 對尼古丁免疫原性組合物所述。 在具體實施例中，抗尼古丁抗體組合物係包含抗尼古丁 149844.doc -33- 201109031 抗體之醫藥組合物，其無菌且 幻嗯疋，從而可耐受儲 存、分配及使用，且其視需要包括其他組份以防止組合物 受到微生物侵染並防止微生物生長。製備該等組合物之方 法為熟習此項技術者所熟知且包括 括（但不限於）真空乾燥、 凍乾及旋轉乾燥。該等技術產生活 T座玍居I·生成份之粉劑，在使用 前將其與任何其他賦形劑一起納入預混合物中，隨後對其 進行調配以供藉由期望途徑來投與。 2 ·抗尼古丁抗體之使用 如上所述，在本發明背景下，除尼古了Μ原性組合物 以外還可使用抗尼古Τ抗體組合物，或可制料抗尼古 丁抗體組合物作為Μ丁免疫原性組合物之替代物，同時 使用或不使用尼古丁受體激動劑及/或括抗劑。舉例而 言，可向個體投與抗尼古丁抗體以提供血清抗體含量，或 用於補充因應尼古丁免疫原性組合物達成之血清抗體含 量。因此，抗尼古丁抗體之閾值量可藉由投與尼古丁免疫 原性組合物、藉由投與抗尼古丁抗體、或藉由投與尼古丁 免疫原性組合物及抗尼古丁抗體二者（同時或依序）來達 成。由於投與抗尼古丁抗體幾乎可立即提高血清抗體含 .量，故投與抗尼古丁抗體及尼古丁免疫原性組合物及/或 尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之相對時間可靈活變動， 且可經調整以適應特定個體及方法。 舉例而言，在某些實施例中，向個體投與一或多次劑量 之尼古丁免疫原性組合物’且隨後量測個體之抗尼古丁抗 體也清含量；若該含量低於閾值量’則可向個體投與抗尼 149844.doc • 34· 201109031 =丁抗體以（例如）達成閾值量。此方法可作為獨立方法來 實施，或可與另外包含投與尼古丁受體激動劑及/或拮抗 劑之方法重疊。亦可實施包含投與抗尼古y抗體、量測血 清抗體含量及若未達到閾值量則投與額外抗尼古丁抗體之 方法而不使用尼古丁免疫原性組合物。舉例而纟，可量測 血清抗體含量（例如可藉由尼古丁免疫原性組合物來誘導 及/或藉由投與抗尼古丁抗體來達成），且若需要可藉由投 與抗尼古丁抗體來使其達到閾值量。在實施該等方法時可 使用或不使用尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗 劑。根據某些實施例，在使用尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑之治療療程開始之前、在使用尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑之治療療程期間、在使用尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑之治療療程接近結束時、或在使用尼古丁受體激 動劑及/或拮抗劑之治療療程之後（包括在預定戒煙日期之 則或之後、在達成戒煙戒斷之前或之後及/或在複吸之前 或之後），使抗尼古丁抗體血清含量達到閾值量，以（例如） 達成或維持閾值血清抗體含量’從而治療尼古丁成瘾，促 進戒煙，延長已戒煙個體之戒煙持續時間，提高長期戒斷 之可能性’防止在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁 (例如降低複吸可能性），及/或救治個體複吸（包括最初根 據本文所述一種方法來治療而達成戒斷之個體的複吸）。 在具體實施例中，量測個體之抗尼古丁抗體含量，且若該 含量低於閾值量’則向個體投與抗尼古丁抗體。可重複實 施此方法直至達成閾值抗體含量。 149844.doc -35· 201109031 在某些實施例中’投與包含抗尼古丁抗體之組合物以及 尼古丁免疫原性組合物，例如在投與一或多次劑量之尼古 丁免疫原性組合物之前、期間或之後投與。舉例而言，在 某些實施例中，在投與一或多次劑量之尼古丁免疫原性組 合物之前約1個月、之前約丨週、之前約3天、或之前約一 天投與-或多次劑量之抗體組合物。在其他實施例中，在 使用尼古丁免疫原性組合物之治療療程期間投與一或多次 劑量之抗體組合物。在其他實施例中，在投與一或多次劑 量之尼古丁免疫原性組合物之後約丨個月、之後約2週、之 後約1週、之後約3天或之後約丨天投與一或多次劑量之抗 體組合物。在其他實施例中，例如若尼古丁免疫原性組合 物不能有效誘導閾值血清抗尼古丁抗體含量，或若期望較 短尼古丁免疫原性組合物療程，則在已投與一次、兩次、 三次或更多劑量之尼古丁免疫原性組合物之後投與抗體組 合物。舉例而言，可在任一時間投與加強劑量之尼古丁免 疫原性組合物，除尼古丁免疫原性組合物以外還可投與抗 尼古丁抗體組合物，或可投與該等抗尼古丁抗體組合物作 為尼古丁免疫原性組合物之替代物。如上所述，可投與包 含抗尼古丁抗體之組合物以及尼古丁免疫原性組合物，且 係在相對於投與尼古丁免疫原性組合物之任一時間投與該 包含抗尼古丁抗體之組合物，以（例如）在任一給定時間達 成間值抗體含量。 在某些實施例中，在使用尼古丁受體激動劑及/或拮抗 劑之治療療程之前、期間或之後，獨立於尼古丁免疫原性 I49844.doc -36- 201109031 組合物投與包含抗尼古丁抗體之組合物。舉例而言，&某 些實施例中’在使用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之治 療療程之前約1個月、之前約1週、之前約3天、或之前約i 天投與一或多次劑量之抗尼古丁抗體組合物。在其他實施 例中，在使用尼古丁受體激動劑或拮抗劑之治療療程期間 投與一或多次劑量之抗尼古丁抗體組合物。在其他實施例 中’在使用尼古丁受體激動劑或拮抗劑之治療療程之後約 1個月、之後約2週、之後約1週、之後約3天、或之後約1 天投與一或多次劑量之抗尼古丁抗體組合物。 在某些實施例中’在使用尼古丁受體激動劑或拮抗劑之 治療療程之前、期間或之後投與包含抗尼古丁抗體之組合 物’其中不使用或另外使用尼古丁免疫原性組合物（且如 上所述在相對於投與尼古丁免疫原性組合物之任一時間投 與該包含抗尼古丁抗體之組合物）^舉例而言，可在投與 一或多次劑量之尼古丁免疫原性組合物之後（例如在兩次 或二次劑量之後）及在使用尼古丁受體激動劑或拮抗劑之 治療療程之前或期間或之後投與包含抗尼古丁抗體之組合 物。舉例而言，在某些實施例中，在投與尼古丁受體激動 劑及/或拮抗劑的同時投與抗體組合物。在其他實施例 中’在使用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之治療療程接 近結束或結束時投與抗體組合物。在某些實施例中，與尼 古丁受體激動劑及/或拮抗劑同時投與抗體組合物可提高 成功戒煙之可能性（例如促進戒煙），而在使用尼古丁受體 激動劑及/或结抗劑之治療療程接近結束時投與抗體組合 149844.doc -37· 201109031 物可促進預防所有個體的複吸，且可尤其有益於截至使用 尼古丁受體激動劑及/或括抗劑之治療療程結束時已停止 尼古丁使用之個體，例如防止複吸及/或延長戒煙持續時 間。在使用尼古丁爻體激動劑及/或拮抗劑之治療療程接 近結束時或結束之後投與抗體組合物亦可促進救治截至使 用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之治療療程結束時尚未 停止尼古丁使用之個體。 結合尼古丁免疫原性組合物使用抗尼古丁抗體組合物 (在某些實施例中）可有益於（例如）在個體之免疫系統對尼 古丁免疫原性化合物產生反應時緩和尼古丁之效應。如上 所述，直接投與抗尼古丁抗體使得可比僅投與尼古丁免疫 原性組合物更快地達到閾值血清抗體含量。另外，如上所 述，端視特定個體或目標患者群之需要，可調整抗尼古丁 抗體之投與以快速達成閾值血清抗體含量，或可調整其投 與以模擬使用尼古丁免疫原性組合物時可達成之逐漸升 高❶或者或另外，例如若尼古丁免疫原性組合物未能在個 體體内誘導抗尼古丁抗體，或所產生抗體含量低於期望 值，則直接投與抗尼古丁抗體可在個體體内達成高於僅投 與尼古丁免疫原性組合物之血清抗體含量。 可藉由任何適宜途徑來投與抗尼古丁抗體’例如鼻内、 真皮内、皮下、肌内或靜脈内。所投與抗體之量可取決於 多種因素，例如患者體重、年齡、總體健康狀況、抗尼古 丁抗體效價、及期望閾值抗體含量。在某些實施例中，投 與個體之抗尼古丁抗體之適宜量包括約i mg/kg體重以 149844.doc -38- 201109031 下、約1 mg/kg體重、約10 mg/kg體重、約20 mg/kg mg/kg 體 mg/kg 體 mg/kg 體 mg/kg 體 重、約30 mg/kg體重、約40 mg/kg體重、約5〇 重、約60 mg/kg體重、約70 mg/kg體重 '約 重、約90 mg/kg體重、約100 mg/kg體重、約15〇 重、約200 mg/kg體重、約300 mg/kg體重、約4〇〇 重、或約500 mg/kg體重。該等量可以單一劑量投與咬八 為多次劑量投與，例如間隔約2、4、8、12、1 δ斗。 Δ 1 8 或 24 ]、

施例中，以無規律間隔投與多次劑量。亦可根據與免疫原 性組合物類似之方案來投與抗體劑量，且可對其進行調節 以達成閾值抗體含量。 II·尼古丁受體激動劑 一般而言’尼古丁受體激動劑之作用在於結合尼古丁受 體，防止尼古丁分子有效佔據相同受體，由此減少或阻斷 腦中之尼古丁介導反應。本文所用術語「尼古丁受體激動 劑」不包括尼古丁。 尼古丁受體激動劑之一非限制性實例係伐倫克林，其 IUPAC名稱為7,891〇_四氫_61〇亞曱基_6Η吡嗪并[23_h] [3]苯并氮雜卓：（2匕311)_2,3_二羥基丁二酸鹽（1:1)，且係 由PfTizer以商品名CHANTIX®(在美國以外亦稱作 CHAMPIX)銷售。伐倫克林係對α4β2煙鹼乙醯膽鹼受體亞 型具有選擇性之部分激動劑。呈酒石酸鹽形式之伐倫克林 149844.doc -39- 201109031 係灰白色至淡黃色固體粉劑’其在水中溶解度較高。伐倫 克林酒石酸鹽之分子量為361.35道爾頓且分子式為 ΟηΗπ^-Ο^Η6。6。伐倫克林之化學結構展示於下文中。 已顯示伐偷克林可結合α4β2煙驗受體且用作低度激動劑 (即刺激受體介導活性但刺激程度顯著低於尼古丁），同時 防止尼古丁結合α4β2受體。由於伐倫克林阻斷尼古丁活化 α4β2受體及藉此刺激中樞神經邊緣多巴胺系統之能力，故 吸煙所產生之強化及獎賞體驗降低。伐倫克林亦可用於腦 中之其他受體’此結合亦有助於戒煙。 當前供應之CHANTIX®錠劑係用於以兩種強度經口投 與· 0.5 mg膠囊及ΐ·〇 mg膠囊。當前推薦之CHANTIX⑧劑 量係在1週遞增投與方案之後每天兩次，每次1 ，如下 所述：第1-3天：每天一次，每次〇 5 mg ;第4 7天：每天 兩次，每次0.5 mg ;第8天-治療結束：每天兩次，每次1 mg (bid)。CHANTIX®治療療程一般持續12週。 CHANTIX®之副作用尤其包括神經精神病事件（包括（但 不限於）抑鬱症、躁狂症、精神病、幻覺、偏執狂、妄想 症、自殺意念、自殺企圖及自殺死亡）、噁心、嗜睡、頭 暈、意識喪失、注意力不集中、熱潮紅、高血壓、血管性 水腫及皮膚反應。 在單獨使用時（例如不根據本發明來使用广一般命令個 體在開始彳X與CHANT7X®後戒煙丨週，且可建議在】2週結 束時成功知止吸煙之個體再進行】2週之使用⑧之 /〇療療程以提高長期戒斷之可能性。 I49844.doc 201109031 兩個獨立研究比較CHANTIX®、安非他酮及安慰劑之12 週療程之效力，並在第9-12週期間評價藉由一氧化碳確認 之連續戒斷率。 表II:連續戒斷率（第9-12週）(95%置信區間） 研究 伐偷克林 (1.0 mg 5 bid) 安非他酮 (150 mg SR » bid) 安慰劑 研究A 21% (17% ' 26%) 16% (12% ' 20%) 8% (5% ' 11%) 研究B 22% (17% ' 26%) 14% (11% ' 18%) 10% (7% ' 13%) III.尼古丁受體拮抗劑 一般而言，尼古丁受體拮抗劑防止尼古丁分子有效佔據 尼古丁受體，從而減少或阻斷腦中之尼古丁介導反應。 尼古丁受體拮抗劑之一非限制性實例係鹽酸安非他酮， 其係以商品名ZYBAN® (Glaxo-Wellcome)銷售。鹽酸安非 他酮亦係以商品名WELLBUTRIN®來銷售，其係作為抗抑 鬱藥來使用。鹽酸安非他酮之分子式為C13H18C1N0-HC1， 粉劑為白色晶體，且在水中溶解度較高。鹽酸安非他酮之 化學結構展示於下文中。 NHCiCHJg

當前供應之ZYBAN®錠劑係用於以150 mg緩釋錠劑形式 經口投與。 149844.doc 41 - 201109031 备刖推薦之ZYBAN®最大劑量係300 mg/天，以每天兩 次每次150 mg (bid)給藥。當前投藥方案包括：在最初3天 以每天150 mg/天開始’之後大多數個體之劑量增加至3〇〇 mg/天之推薦常用劑量，且建議個體逐次服藥之間間隔至 少8小時，且不推薦劑量超過3〇〇 mg/天。ζγΒΑΝ⑧之治療 療程一般持續7至12週。在申斷治療時，不需要ΖγΒΑΝ⑧ 之劑量漸減。 ΖΥΒΑΝ®之副作用尤其包括抑鬱症、自殺意念、自殺企 圖、自殺死亡、躁狂症、精神病、幻覺、偏執狂、妄想 症、癲癇、發熱、瘙癢、疹、噁心、胃部不適、嘔吐、注 意力不集中、頭痛、頭暈、失眠、焦慮、高血壓、顫抖症 及出汗》 在單獨使用時（例如不根據本發明來使用），一般建議個 體將「預定戒煙日期」設定在用ΖΥΒΑΝ⑧治療之最初2週 内，一般在第二週，此乃因需要約丨週之治療來達成穩定 狀態之安非他酮血液含量。在單獨使用時，截至用 ΖΥΒΑΝ® /0療第七週在戒斷方面尚無顯著進展之個體不太 叮此成功且叙中斷治療。相反，可建議在治療7至J 2 週後成功戒煙之個體繼續用ZybaN®治療。 文非他酮用作廣譜非競爭性尼古丁受體拮抗劑，其以一 定程度之選擇性阻斷尼古丁活化α3|32、以^及…煙鹼乙醯 膽鹼受體（nAChR)。人們發現安非他酮阻斷⑹^及以”之 效率係阻斷α7之效率的5〇及12倍。安非他嗣亦用於非尼古 丁受體且表現抗焦慮活性’且係去曱腎上腺素及多巴胺神 149844.doc •42· 201109031 經元吸收之相對較弱的抑制劑，且其不抑制單胺氧化酶或 血清素之重吸收。 研究已顯示，使用安非他酮之個體戒煙之可能性係使用 安慰劑之兩倍。亦已顯示安非他酮可降低尼古丁渴望及尼 古丁戒斷症狀。下表2展示ZYBAN®之臨床試驗結果。各 組之樣本量為N= 1 5 1 (安慰劑），N= 153(100 mg/天及150 mg/ 天），及 N=156(300 mg/天）。 表III : ZYBAN戒煙數據 自第4週至 指定週之戒斷 治療組 安慰劑 ZYBAN 100 mg/天 ZYBAN 150 mg/天 ZYBAN 300 mg/天 第7週(戒煙4週） 17% 22% 27% 36% 第12週 14% 20% 20% 25% 第26週 11% 16% 18% 19% IV.其他戒煙藥 在某些實施例中，除尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑以 外還使用一或多種其他戒煙藥，或使用該等其他戒煙藥作 為尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑之替代物。該等其他戒 煙藥之實例包括（但不限於）以下中之一或多種：煙鹼膽鹼 拮抗劑（例如美塞拉明）、單胺氧化酶抑制劑、甘胺酸拮抗 劑、阿片拮抗劑及激動劑、多巴胺D3拮抗劑、煙鹼配體、 多巴胺吸收抑制劑、大麻素受體1拮抗劑、尼古丁及/或可 替寧代謝中所涉及酶（包括細胞色素P450酶（例如細胞色素 p4 50 2A6-CYP2A6)、醛氧化酶、含黃素單氧化酶3、胺N- 149844.doc •43- 201109031 甲基轉移酶、及UDP-葡糖醛酸基轉移酶）之抑制劑。 V. 組合療法 如上所述，本發明方法係關於投與上述尼古丁免疫原性 組合物（例如疫苗）及/或抗尼古丁抗體及/或上述尼古丁受 體拮抗劑及/或尼古丁受體激動劑（或其他抗尼古丁藥）之組 合，以治療尼古丁成瘾及尼古丁成癩相關病症，促進戒 煙，延長已戒煙個體之戒煙持續時間，提高長期戒斷之可 能性，防止在-段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁（例如 降低複吸可能性），及/或救治個體複吸（包括最初根據該方 法來治療而達成戒斷之個冑的複吸）。根冑某些實施例， 在已確定當獨立使用時有效之療程中投與尼古丁免疫原性 組合物及/或抗尼古丁抗體組合物。根據某些實施例，在 ^確定當獨立使料有效之療程中投與尼古丁激動劑或枯 抗劑。根據其他實施例’以低於已確定在獨立使用時有效 之劑量之劑量投與尼古丁激動劑或拮抗劑。如上所述，在 某些實施例巾’療程之實施應使其重曼或使得不同治療效 應重疊，如上文及下文中更詳細地闡述。 儘S根據本文所述方法之具體實施例可使用上述尼古丁 又體激動劑及/或拮抗劑或其他戒煙藥中之任一種，但根 據其他具體實施例，本文所述方法不包括投與一或多種所 揭不藥劑。舉例而言，在某些具體實施例中，該方法不包 又與以下藥劑中之一或多種：伐倫克林；抗抑鬱藥，例 如安非他酮（ΖΥΒΑΝ⑨、WELLBUTRIN(g))、氟西汀（flu〇xetine) (百憂解（pr〇zac))、去曱替林（n〇nriptyHne)、多慮平 149844.doc 201109031 (doxepin)、地昔帕明（desipramine)、氯米帕明（clomipramine)、 丙咪嗓（imipramine)、阿米替林（amitriptyline)、曲米帕明 (trimipramine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、 舍曲林（sertraline)、苯乙肼（phenelzine)、反苯環丙銨 (tranylcypromine)、阿莫沙平（amoxapine)、馬普替林 (maprotiline)、曲唑酮（trazodone)、文拉法辛（veniafaxine)、 或美卓雜平（mirtrazapine) ; (5aS，8S，10aR)-5a，6,9,10-四 氫，7H，llH-8，10a-亞甲基吼啶并[2，，3，:5,6]吡喃并-[2,3-d]氮 雜卓（SSR59181；3);尼古丁受體拮抗劑，例如美卡拉明 (mecamylamine)、金剛烷胺（amantadine)、潘必啶 (pempidine)、二氫-β-刺桐定（dihydro-beta-erythroidine)、 六曱季銨（hexamethonium)、刺桐定鹼（erysodine)、松達氣 銨（chlorisondamine)、咪噻芬（trimethaphan camsylate)、氣 化筒箭毒驗（tubocurarine chloride)、及右旋筒箭毒驗 (d-tubocurarine);或單胺氧化酶抑制劑。 在某些實施例中，尼古丁免疫原性組合物療程包含經預 定時間投與單一劑量或多劑量。在某些實施例中，例如在 使用單-劑量之實施例中’可將尼古丁免疫原性組合物調 配為延長釋放組合物。在某些實施例中，向個體投與第一 劑量之尼古丁免疫原性組合物（尼古丁疫苗），之後投與一 或多次「加強劑量」。在某些實施例中，治療療程可包括 單一劑量、或在投與初始劑量之尼古丁疫苗後投與一次、 兩人一-人四··人、五次或六次加強劑量。在某些實施例 中，在初始疫苗接種後提供四次加強劑量。在某些實施例 149844.doc •45- 201109031 =初始疫苗接種後提供五次加強劑量。治療療程在提 =二加強劑量時結束。可在第一或另-先前療程結 〜"。第—或後續療程，例如在先前療程中最後—次投 樂後六個月或更次弓>4、 一 程後六個==提：者或另外’可在給定治療療 月：¾更久時另外提供一或多次加強劑量，例如在 最後一次投藥後六個月、1年、18個月'2年、3年、4年、 5年或更久時提供。 投與過程可表現為單次投與（單一劑量）或可延長預定時 間長度，例如約4週、約6週、約8週、約1〇週、約η週、 約14週、約16週、約18週、㈣週、約如、物週、約 2剛例如約6個月）、約28週、約肩、或更長時間。在一 實施例中，該過程延長約24至26週之預定時間長度，包括 至週例如24、25或26週（例如约6個月，例如6個 )某二實施例中’在治療療程期間可以規律性間隔 投與各劑量。舉例而言’在某些實施例中，在治療療程期 間每週-次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每 五週-次、每六週-次(等)投與加強劑量。在其他實施例 中，在治療療程期間以無規律間隔投與加強劑量。舉例而 言’在一實施例中，在第4週、第8週、第16週及第％週投 與加強劑量（相對於在〇時刻投與之第一劑量）。在另一實施 例中，在第6週、第12週及第16週及視需要在第26週投與 加強劑量（相對於在〇時刻投與之第一劑量）。在另一實施例 中’在第4週、第8週、第12週、第16週及第“週投與加強 劑量（相對於在0時刻投與之第一劑量），如圖2中所示。在 J49844.doc * 46 - 201109031 某些實施例中，根據個體之抗尼古丁抗體含量來選擇第二 或後續劑量之實施時間，如以下文獻中所述：2009年6月9 曰申請之美國專利申請案第12/481,420號’其全部内容係 以引用方式併入本文中；及2009年6月9日申請之國際專利 申請案第PCT/US09/47679號，其全部内容係以引用方式併 入本文中。 加強劑量可包括與第一劑量相同或不同之免疫原性組合 物（例如包含不同抗原性組份或不同調配物，或藉由不同 投與途徑來投與），且可包括使用一或多種不同免疫原性 組合物或多價組合物。在某些實施例中，在整個治療療程 中投與尼古丁免疫原性組合物NicVAX®。 在各次投藥中投與之尼古丁免疫原性組合物之劑量可等 於 '大於或小於先前投與個體之任何尼古丁免疫原性組合 物之劑量。如上所述，具體劑量可隨所使用尼古丁免疫原 性組合物而變。在某些實施例中，以已確定在獨立使用時 有效之劑量投與尼古丁免疫原性組合物。在某些實施例 中’ 一次劑量提供至少約5 尼古丁半抗原，例如5 尼 古丁半抗原。在某些實施例中，一次劑量提供至少約1〇 叩尼古丁半抗原’例如1〇 pg尼古丁半抗原。在某些實施 例中’一次劑量提供約16 pg尼古丁半抗原+/- 5 pg尼古丁 半抗原’包括約9至21 尼古丁半抗原、及9至21叩尼古 丁半抗原’例如9、10、12' 14、16、18' 20' 或 21 pg 尼 古丁半抗原。如上所述，尼古丁免疫原性組合物之效能可 取決於具體半抗原、具體載體、是否存在佐劑及佐劑（若 149844.doc 47· 201109031 存在）效能、以及投與途徑。因此，本文所提供劑量準則 僅為實例性，且給定尼古丁免疫原性組合物之適宜劑量可 由熟練的開業醫師來確定。在某些實施例中，基於所投與 載體蛋白之量’在給定治療療程中每次免疫以約彻μ之 劑量投與NicVAX⑧。在某些實施例中，基於所投與載體蛋 白之量，在給定治療療程中每次免疫以約2〇〇㈣之劑量投 與NicVAX®。在某些實施例中，基於所投與載體蛋白之 量，在給定治療療程中在—或多次免疫（包括所有免疫）中 以大於約400叫或小於約2〇〇吨之劑量投與NicVAx⑧。 如上所述，除尼古丁免疫原性組合物以外還可使用抗尼 古丁抗體組合物，或可使用該抗尼古丁抗體組合物作為尼 古丁免疫原性組合物之替代物，以在個體體内達成一定抗 尼古丁抗體含量。因此，可投與一或多次劑量之抗尼古丁 抗體組合物來代替尼古丁免疫原性組合物療程。或者，除 尼古丁免疫原性組合物療程以外可投與一或多次劑量之抗 尼古丁抗體組合物。在另一替代性實施例中，可投與一或 多次劑量之抗尼古丁抗體組合物來代替一或多次劑量之尼 古丁免疫原性組合物，且亦投與一或多次劑量之尼古丁免 疫原性組合物。 一般而a，個體在單次治療療程内（例如在6個月内）接 受之尼古丁疫苗劑量愈大’及/或抗尼古丁抗體之劑量愈 南’個體之抗體含量亦將愈高’且由此使得以下事件之可 能性愈大：成功治療尼古丁成瘾、成功戒煙 '成功延長戒 煙持續時間、降低複吸可能性、提高救治複吸之可能性、 149844.doc -48· 201109031 及提高成功達成長期戒斷之可能性。 根據某些實施例’根據上述治療療程投與尼古丁受體拮 抗劑及/或激動劑’例如已確定在獨立使用時有效之療 程。舉例而言’在某些實施例中，每天投與伐倫克林及/ 或安非他酮（通常以一次或兩次分開劑量），持續約丨2週。 如上所述’根據本文所述方法之某些實施例，尼古丁免 疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體療程與尼古丁受體激動 劑及/或拮抗劑療程重疊。在其他實施例中，尼古丁免疫 原性組合物及/或抗尼古丁抗體之效應與尼古丁受體拮抗 劑及/或激動劑療程重疊。一般而言，尼古丁免疫原性組 合物及/或抗尼古丁抗體療程及尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑療程之相對時間應使得截至尼古丁受體激動劑及/或 拮抗劑療程完成時及/或截至尼古丁受體激動劑或拮抗劑 之效力在降低時或已降低時可在個體體内達成抗尼古丁抗 體之第一閾值量（例如藉由尼古丁免疫原性組合物誘導及/ 或藉由投與抗尼古丁抗體）。如上所述，在某些實施例 中’實例性第一閾值血清抗體含量包括至少約6 μβ/ιη卜至 ;>、、勺10 Kg/rnl、至少約pg/mi、至少約15 pg/mi、至少約 20 pg/ml、至少約25 pg/ml、至少約3〇 、至少約 pg/ml至少約40 pg/mi、至少約45 pg/ml、或至少約50 μβ/Π11 ’ 例如至少 6 Pg/ml、至少 1〇 pg/ml、至少 12 pg/ml、 至少 15 μδ/ιη1、至少 20 pg/ml ' 至少 25 pg/ml、至少 30 μ§/Π1卜至少 35 叫/ml、至少 40 pg/rnl、至少 45 pg/ml、或 至^ 5 0 pg/mi。在其他實施例中，抗尼古丁抗體血清閾值 149844.doc -49- 201109031 含量（以gg/ml計）係個體每天所吸香煙數之至少約1.5倍至 至少約2.0倍’例如每天所吸香煙數之1.5至2·〇倍。在其他 貫施例中’第一最小閾值量與個體在量測抗尼古丁抗體含 量之前已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相 關。舉例而言’第一指定閾值抗尼古丁抗體含量可選自至 少約10 pg/ml(對於最多兩次先前劑量）（例如至少1〇 pg/ml 至至少25 pg/ml)、至少約25 pg/ml(對於三次先前劑量）（例 如至少25 pg/ml至至少50 pg/ml)、至少約50 pg/ml(對於四 次先前劑量）（例如至少50 pg/ml至至少75 pg/ml)、及至少 約60 pg/ml(對於五次或更多先前劑量）（例如至少6〇 μ§/πι1 至至少75 pg/ml或至少100 pg/ml)。開業醫師可使用常規 方法容易地確定相應的分泌抗體含量。 因此’根據本文所述方法之某些實施例，尼古丁免疫原 性組合物及/或抗尼古丁抗體療程及尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑療程之相對時間應使得截至尼古丁受體激動劑或 拮抗劑療程完成時及/或載至尼古丁受體激動劑或拮抗劑 之效力（例如在戒煙方面）在降低時或已降低時可在個體體 内達成此一抗尼古丁抗體閾值量。舉例而言，如上所述， 尼古丁受體激動劑或括抗劑療程通常具有約12週之持續時 間。對於此一尼古丁受體激動劑或拮抗劑療程而言，尼古 丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體療程及尼古丁受體 激動劑或拮抗劑療程之相對時間可經選擇以使得截至投與 尼古丁受體激動劑或拮抗劑之第1 2週（或更早，例如截至 投與尼古丁受體激動劑或拮抗劑之第6週至第12週，包括 149844.doc -50- 201109031 截至第6週、第7週、第8週、第9週、第1〇週、第丨丨週、或 第12週；或甚至更早，例如截至投與尼古丁受體激動劑或 拮抗劑之第丨週、第2週、第3週、第4周或第5週）可在個體 體内達成抗尼古丁抗體之第一閾值量。當然，若上下調矿 投與尼古丁受體激動劑或拮抗劑之療程持續時間，則可= 應調節達成抗尼古丁抗體之第一閾值量之實現時間。如上 所述，有時儘管繼續投與，但尼古丁受體激動劑或括抗劑 之效力在其投與過程中可能會減小，如先前針對安非他嗣 所報導，已報導安非他酮所表現之效力在投與之約第5週 至約第7週期間減小。當尼古丁受體激動劑或结抗劑之效 力在其投與過程期間減小時，尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體療程及尼竹受體激動劑或拮抗劑療程之 相對時間可經選擇以使得截至尼古丁受體激動劑或枯抗劑 =效力（例如在戒煙方面）降低時或已降低時（例如截至投與 安非他酮之約第5週至約第7週）可在個體體内達成抗尼古 丁抗體之第一閾值量。 在某些實施例中，在開始尼古丁受體激動劑或拮抗劑療 程之前開始尼古丁免疫原性組合物療程。在其他實施例 中尼古丁免疫原性組合物療程基本上與尼古丁受體激動 劑或拮抗劑療程同時開始。在某些實施例中，在開始尼古 丁受體激動劑或结抗劑療程之後開始尼古丁免疫原性組合 物療程。舉例而士 , + ^ ^ ^ 〇 而5 在一實施例中，在投與尼古丁疫苗療 耘之第一劑$兩週或更長時間後投與第—劑量之尼古丁受 體激動劑及/或拮抗劑。在其他實施例中，尼古丁疫苗療 149844.doc 51 201109031 程之第劑莖基本上與第一劑量之尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑同時投肖。圖2展示本發明组合療法之實例性投 藥方案。根據所述實施例，相對於投與尼古丁激動劑之療 耘（其中在自第〇周開始每天兩次劑量之〗2週療程中投與尼 古丁激動劑），在6劑量療程十於第_2週、第2週、第6週、 第10週、第14週及第24週投與尼古丁免疫原性組合物。如 上所述本發明亦包括在該等時間段中之任付一或多者中 或在.亥等時間段令之任何一或多者之前或之後投與抗尼古 丁抗體來代替尼古丁疫苗、或除尼古丁疫苗以外還投與抗 尼古丁抗體之方法。 根據本文所述方法之某些實施例，單獨投與抗尼古丁抗 體或與尼古丁免疫原性組合物組合投與以達成抗尼古丁抗 體之第一閾值量。實例性第一閾值血清抗體含量包括上述 之彼等，例如至少約6 pg/ml、至少約1〇 卜至少約12 pg/ml、至少約15 pg/mi、至少約2〇 pg/mi、至少約25 pg/ml、至少約30 pg/mi、至少約35 pg/mi、至少約4〇 Kg/ml '至少約45 gg/ml、或至少約50 pg/mi ,例如至少6 pg/ml、至少 1〇 gg/mi、至少 12 pg/mi、至少 15 gg/mi、至 少 20 pg/ml、至少 25 pg/ml、至少 30 pg/mi、至少 35 pg/ml、至少 40 pg/ml、至少 45 pg/ml ' 或至少 5〇 pg/ml ; 或抗尼古丁抗體灰清閾值含量（以pg/ml計）為個體每天所吸 香煙數之至少約1.5倍至至少約2，0倍，例如每天所吸香煙 數之1.5至2.0倍。在其他實施例中，第一最小閾值量與個 體在量測抗尼古丁抗體含量之前已接受之尼古丁免疫原性 149844.doc -52- 201109031 組合物之劑量數直接相關。舉例而言，第—指定閣值抗尼 古丁抗體含量可選自至少約10 “g/ml(對於最多兩次先前劑 量）（例如至少10 pg/ml至至少2S吒/如）、至少約25 Kg/ml(對於三次先前劑量）（例如至少25至至少 pg/mi)、至少約5〇 μ§/ιη1(對於四次先前劑量）（例如至少5〇 gg/ml至至少75 ^/ml)、及至少約6〇對於五次或更 多先前劑量）（例如至少60 μ§/ιη1至至少75 ™業醫師可使用常規方法容易地二相^ 抗體含量。 一如上所述，投與抗尼古丁抗體幾乎可立即對血清抗體含 量發生作用，1因此可控制並選擇投與抗尼古丁抗體之實 施時間以滿；i在特定方法背景下特定個體之需要。如上所 述，端視特定個體或目標患者群之需要，可調整抗尼古丁 杬體之投與以快速達成閾值血清抗體含 與以模擬使用尼古丁免疫原性組合物時可達=漸: 南。 本文所述方法可另外包含選擇預定戒煙日期，或勘告個 體在適宜的預定日期戒煙，且本文所述套組可包括關於適 宜預定戒煙日期之說明。在某些實施例中，預定戒煙日期 係在投與第一劑量之尼古丁受體激動劑或拮抗劑之後約卜 2週，例如在投與第一劑量之尼古丁受體激動劑或括抗劑 後週兩週或更久，在投與第一劑量之尼古丁受體 激動劑或拮抗劑之後最長約12週，例如在投與第—劑量之 尼古丁丈體激動劑或拮抗劑之後長達12週。在某些實施例 149844.doc •53- 201109031 中’預定戒煙日期係在投與第一劑量之尼古丁免疫原性組 合物及/或抗尼古丁抗體之後約1週、2週或更久’例如在 投與第一劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗 體之後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、或更 久’或在投與任何後續劑量（加強劑量）之尼古丁免疫原性 組合物及/或抗尼古丁抗體之前、之後或期間之任一時 間。在某些實施例中，預定戒煙日期係在投與後續劑量之 尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之前或之後約i 週、2週、或更久，例如在投與任何後續劑量（加強劑量）之 尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之前或之後i 週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、或更久，或 在投與任何其他後續劑量（加強劑量）之尼古丁免疫原性組 &物及/或抗尼古丁抗體之前 '之後或期間之任一時間。 在某些實施例中，預定戒煙日期係根據個體之抗尼古丁抗 體含量（經由尼古丁免疫原性組合物誘導及/或經由投與抗 尼古丁抗體來達成）來確定（如以下文獻中所述：2〇〇9年6月 9曰申請之美國專利申請案第12/481，42〇號，其全部内容係 以引用方式併入本文中；及2〇〇9年6月9日申請之國際專利 申請案第PCT/US09/47679號，其全部内容係以引用方式併 入本文中），例如如本文所述確定在達成閾值血清抗尼古 丁抗體含量的同時。根據圖2中所示之實施例，預定戒煙 日期係在尼古丁激動劑療程開始後約第旧（例如開始後約 1週）。 在某些實施例中，預；t戒煙日期係相對於尼古丁免疫原 149844.doc •54· 201109031 性組合物及/或抗尼古丁抗體劑量之投與來設定，例如在 投與加強劑量之尼古丁免疫原性組合物 繼之前或之後約丨週、2週、或更久，例如投== 量（加強劑量）之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體 之前或之後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、 或更久，或投與任一加強劑量之尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體之前、之後或期間之任一時間。在某些實 施例中，預定戒煙日期係投與最後一次劑量之尼古丁免疫 原性組合物及/或抗尼古丁抗體之後至少約丨週（例如丨週）。 在某些實施例中，預定戒煙日期係投與下一預定劑量之尼 古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之前至少約1週（例 如1週）。在某些實施例中，預定戒煙曰期係投與最後一次 劑里之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之後至 少約一週及投與下一預定劑量之尼古丁免疫原性組合物及/ 或抗尼古丁抗體之前至少約一週，例如投與最後一次劑量 之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之後至少一 週及投與下一預定劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗 尼古丁抗體之前至少一週《在其他實施例中，預定戒煙日 期係投與最後一次劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗 尼古丁抗體之後約2週、3週、4週、5週、6週、7週、8 週或更久及/或投與下一預定劑量之尼古丁免疫原性組 合物及/或抗尼古丁抗體之前約2週、3週、4週、5週、6 週、7週、8週、或更久。舉例而言，在第〇、4、8、12、 16及26週投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體 149844.doc -55· 201109031 之實施例中，可將一或多個預定戒煙日期設定在第〇、2、 4、6、10、14、18、及28週、或設定在第14、18、及28 週。如上所述，由於投與抗尼古丁抗體幾乎可立即對血清 抗體含量發生作用，故預定戒煙日期可設定在投與抗尼古 丁抗體期間，或可根據個體實際情況或是否方便稍晚於該 投與。 在某些實施例中’選擇多個預定戒煙日期。 在具體實施例中，在預定戒煙曰期之前或同時量測個體 之抗尼古丁抗體含量（例如血清抗體含量），且若含量低於 閾值量，則向個體投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼 古丁抗體。可重複實施此過程直至達成閾值抗體含量，可 將預定戒煙日期設定在此時。根據該等實施例，個體可在 預定戒煙日期之前達成抗尼古丁抗體之閾值量。 在某些實施例中’最初預定戒煙曰期係在投與第一劑量 之尼古丁受體激動劑或拮抗劑之後約1 _2週，例如在投與 第一劑量之尼古丁受體激動劑或拮抗劑之後一週或兩週。 對於未在最初預定戒煙日期戒煙或複吸之個體，可如上所 述根據第一劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體或根據任一後續劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或 抗尼古丁抗體來確定下一預定戒煙日期，例如在投與第— 劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體後、或 在投與後續劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體之前或之後約1週、2週、或更久，例如在投與第一劑 量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體之後、或 J49844.doc •56- 201109031 投與任一後續劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古 丁抗體之前或之後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7 週、8週、或更久，或在投與任一後續劑量（加強劑量）之尼 古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體期間，如上文所 論述。在某些實施例中’下一預定戒煙日期可根據個體之 抗尼古丁抗體含量來確定，如以下文獻中所述：2〇〇9年6 月9曰申請之美國專利申請案第12/481，42〇號，其全部内容 係以引用方式併入本文中；2〇〇9年6月9曰申請之及國際專 利申凊案第PCT/US09/47679號，其全部内容係以引用方式 併入本文中，例如如本文所述確定在達成閾值血清抗尼古 丁抗體含量之同時。 因此，根據本文所述方法，未在最初預定戒煙日期達成 成功戒煙嘗試或複吸之個體可能亦經成功治療，而不需要 進行再尼古丁文體激動劑或拮抗劑療程。因此，在某些 實施例中，本文所述方法僅包括單__尼古丁受體激動劑或 拮抗：治療療程，例如投與尼古丁受體激動劑或拮抗劑之 1 2週單-療私。然而，本發明包括其他實施例其中施用 夕個尼古丁受體激動劑或拮抗劑療程包括相同尼古丁受 體激動W或拮杬劑之多個療程及/或使用不同尼古丁受體 激動劑及/或不同拮抗劑之多個療程。各治療療程可與前 ，療程相同或不同。各治療療程之間之差異的非限制 ，貫例包括絲㈣時間、絲㈣:欠投與所提供之劑 里、投與之實施時間、所投與組合物等。 斤述根據本文所述方法，個體戒煙可早於單獨用 149844.doc •57- 201109031 尼古丁免疫原性組合物治療、單獨用抗尼古丁抗體治療、 或單獨用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑治療之個體。因 此，個體戒煙之可能性可高於僅用組合治療中之一組份治 療之可能性（例如使用尼古丁免疫原性組合物但不使用抗 尼古丁抗體或尼古丁受體激動劑或拮抗劑治療，或使用尼 古丁受體激動劑或拮抗劑但不使用尼古丁免疫原性組合物 或抗尼古丁抗體治療，或使用抗尼古丁抗體但不使用尼古 丁免疫原性組合物或尼古丁受體激動劑或拮抗劑治療）。 此外，本文所述方法可延長已戒煙個體之戒煙持續時間 (包括已根據該方法來治療而戒煙之個體），可提高長期戒 斷之可能性，可防止在一段時間之尼古丁戒斷（包括已根 據5亥方法來治療而達成戒斷之個體的戒斷）後複吸尼古丁 (例如降低複吸可能性），及/或可救治個體複吸（包括最初 根據該方法來治療而達成戒斷之個體的複吸）。另外，本 文所述方法使得可使用較低劑量之尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑且仍產生效力’如藉由本文所述參數來量測（例 如’提尚戒煙可能性’提高達成連續戒斷之可能性及提高 達成長期戒斷之可能性）；或可在原本不能成功之患者中 產生效力。 本發明亦包括監測並維持個體之抗尼古丁抗體含量以促 進長期戒斷之實施例’如美國專利申請案第丨2/48丨，420號 及PCT/US09/47679中所述。根據該等實施例，可在成功戒 煙嘗試後及/或在成功戒煙一段時間後評價個體之抗尼古 丁抗體含量’且可施用尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼 149844.doc •58· 201109031

古丁抗體之加強劑量或後續療程以使個體之抗體含量維持 在或恢復至第二最小閾值量。第二最小閾值量可與第一閾 值量㈣或不@，且可獨立地選自由以下組成之群：至少 約6 pg/m卜至少約10 μ§/ιη卜至少約12 卜至少約B pg/ml、至少約20 pg/ml、至少約2S μβ/ιη1、至少約3〇 μβ/ΐΏ1、至少約35吨/ml、至少約40 pg/ml、至少約45 Pg/m卜及至少約50 gg/mi ;或為個體每天所吸香煙數之約 1.5倍至約2.0倍，例如至少6 μβ/ηι1、至少1〇 ^/m卜至少 12 pg/m卜至少15 μβ/πι卜至少2〇叫/爪卜至少h叩/m卜 夕 30 pg/rnl、至少 35 pg/ml、至少 40 pg/ml、至少 45

Kg/ml、及至少5〇 μβ/πιι ;或為個體每天所吸香煙數之1 $ 至2.0倍。 在某些實施例中，方法另外包含在實施本文所述組合藥 物療法時進行戒煙勸告。 在上文更詳細論述之替代性實施例中，用被動免疫方法 來代替或補充上述尼古丁免疫原性組合物之使用，該被動 免疫方法涉及除尼古丁免疫原性組合物以外投與抗尼古丁 抗體或技與該等抗尼古丁抗體來代替尼古丁免疫原性組 &物根據该等實施例，抗尼古丁抗體係在欲治療個體體 外於諸如人類等適宜宿主哺乳動物中生成（根據業内已知 方法）’且將其投與該個體。 在貫例性貫施例中，將免疫原性組合物投與個體，之 後技與一或多次加強劑量之免疫原性組合物。測試個體之 抗尼古丁抗體血清含量’且若含量低於閾值量，則投與抗 149844.doc -59- 201109031 尼古丁抗體組合物劑量。在投與抗體組合物後，再次測試 個體之血清含量。若血清含量仍低於閾值，則投與另一抗 體組合物劑量，直至血清含量達到期望閾值為止。如上文 所論述’預定戒煙日期可經選擇以與個體抗尼古丁抗體血 清含量達到閾值量之時間一致或緊隨其後。 在具體實施例中，根據個體之抗尼古丁抗體血清含量來 提供個人化醫學方法： 個人化醫學實例1 ··使用尼古丁免疫原性組合物之初始治療 可向個體施用尼古丁免疫原性組合物療程，且第一血清 抗體測試日期經選擇以與預期個體之抗尼古丁抗體血清含 量達到第一閾值量之時間一致，該第一閾值量係（例如）上 述實例性第一閾值血清抗體含量，例如至少約1〇 μ§/πι1、 至少約1 2 pg/ml、至少約15 pg/ml、至少約2〇 pg/ml、至少 約25 pg/m卜至少約3〇 pg/m卜至少約35吨/⑹、至少約4〇 pg/m卜至少約45 Mg/m卜或至少約50 pg/ml，或等於個體 每天所吸香煙數之至少約1·5倍至至少約2.0倍、例如每天 所吸香煙數之1.5至2_0倍之抗尼古丁抗體血清閾值含量（以 pg/ml計）。在其他實施例中’第一最小閾值量與個體在量 測抗尼古丁抗體含量之前已接受之尼古丁免疫原性組合物 之劑量數直接相關。舉例而言’第一指定閾值抗尼古丁抗 體含量可選自至少約10 pg/ml(對於最多兩次先前劑量例 如至少10 pg/ml至至少25 pg/ml)、至少約25 pg/n^對於三 次先前劑量）（例如至少25 pg/ml至至少50 gg/ml)、至少約 50 pg/ml(對於四次先前劑量）（例如至少5〇 μβ/ηι1至至少75 149844.doc -60· 201109031

Kg/ml)、及至少約60 pg/ml(對於五次或更多先前劑量）（例 如至少60 pg/ml至至少75 μ§Λη1或至少1〇〇吨/⑺丨）。開業醫 師可使用常規方法容易地確定相應的分泌抗體含量。 第一血清抗體測試日期可為投與第一劑量之尼古丁免疫 原性組合物後數週，例如投與第一劑量之尼古丁免疫原性 組合物後兩週或更多週，端視尼古丁免疫原性組合物之免 疫原性效能及血清抗體之第一閾值而定。舉例而言，在尼 古丁免疫原性組合物療程依次包含初始劑量及四或五次加 強劑量之實施例中，第一血清抗體測試曰期可為投與第一 加強劑量（第二絕對劑量）後約1週。 若個體之抗尼古丁抗體血清含量在第一血清抗體測試日 期低於第一閾值量，則該方法可另外包含以下步驟中之一 或多者：⑴投與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物；（ii) 投與抗尼古丁抗體；或（iii)投與尼古丁受體激動劑及/或拮 抗劑療程。 若技與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物，則其可根據 原始投藥方案或根據經修改投藥方案來投與，在後一方案 中下劑量之提供可早於或晚於原始投藥方案。舉例而 言，延遲投與下一劑量之尼古丁免疫原性組合物可增強免 疫反應及/或提高在個體體内達成之抗尼古丁抗體含量。 在具體實施例中，下一劑量延遲約1週、約2週、約3週' 約4週、約5週、約6週或更長時間，例如延遲1週、兩週、 3週、4週、5週、6週、或更長時間。或者或另外，尼古丁 免疫原性組合物可與已投與之尼古丁免疫原性組合物相同 149844.doc • 61 - 201109031 或不同’不同之處在於(例如)包含不同劑量、抗原或佐劑 中之一或多者，或在不同載劑組合物中調配，或投與途徑 不同。 若投與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物，或若投與抗 尼古丁抗體組合物，則第二血清抗體測試日期可經選擇以 進—步幫助選擇預定戒煙日冑。或者，若投與抗尼古丁抗 體組合物，則所選擇劑量可達成第一閾值量。在該情形 下，投與抗體組合物之日期可成為預定戒煙日期及/或可 在該日期或之後勸告個體戒煙（或停用尼古丁）。若施用尼 古丁文體激動劑及/或拮抗劑療程，則可根據具體尼古丁 受體激動劑及/或拮抗劑來選擇預定戒煙日期，例如開始 尼古丁激動劑及/或拮抗劑（例如伐倫克林）療程後丨週，或 在尼古丁激動劑及/或拮抗劑（例如伐倫克林）療程期間之另 一時間，且另外測試或不測試個體之抗尼古丁抗體血清含 量。 若個體之抗尼古丁抗體血清含量在第一血清抗體測試曰 期等於或高於第一閾值量，則該曰期可成為預定戒煙曰期 及/或可在該曰期或之後勸告個體戒煙（或停用尼古丁）。 右選擇第·一血清抗體測試日期，且個體之抗尼古丁抗體 血清含量仍低於目標閾值量，則該方法仍可另外包含以下 步驟中之一或多者：（i)投與另一劑量之尼古丁免疫原性組 合物’（ii)投與抗尼古丁抗體；或（iii)投與尼古丁受體激動 劑及/或拮抗劑療程’如上文所論述❶如上所述，可根據 在量測抗尼古丁抗體含量前個體已接受之尼古丁免疫原性 149844.doc -62- 201109031 組0物之劑量數來選擇血清抗尼古丁抗體之閾值量。因 此’具體而言若在第一（或事先）血清抗體測試曰期或之後 向個體投與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物，則第二 (或後續）血清抗體測試日期之目標閾值量可與第一（或事 先）血清抗體測試日期之目標閾值量不同。 在任一時間’另一療法皆可與先前所投與者相同或不 同’例如投與相同或不同尼古丁免疫原性組合物、相同或 不同&體組合物、及/或相同或不同尼古丁受體激動劑及/ 或抬抗劑、或該等藥劑中一或多者之相同或不同組合，其 具有任一排列或組合。可重複實施血清抗體測試日期之選 擇及其他療法之選擇直至達到目標閾值血清抗尼古丁抗體 含量，或直至個體戒煙（或停用尼古丁）。 若個體之抗尼古丁抗體血清含量在第二（或後續）血清抗 體測試曰期等於或高於目標閾值量，則該日期可成為預定 戒煙日期及/或可在該曰期或之後勸告個體戒煙（或停用尼 古丁）。 根據該等實施例中之任一者，可使用抗尼古丁抗體組合 物來代替一或多次劑量之尼古丁免疫原性組合物，如上文 所論述。 個人化醫學實例2 : 使用尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁藥之初始治療 在另一實例中’可向個體施用本文所述之尼古丁免疫原 性組合物療程及尼古丁激動劑及/或拮抗劑療程，且第一 血清抗體測試日期可經選擇以與使用尼古丁激動劑及/或 149844.doc •63- 201109031 括抗劑之治療療程期間預期個體之抗尼古丁抗體血清含量 可達到第一閾值量（例如上述實例性第一閾值血清抗體含 量）之時間一致。第一血清抗體測試日期可為開始尼古丁 激動劑及/或拮抗劑療程後約1週，或尼古丁激動劑及/或拮 抗劑療程期間之另一時間，端視具體尼古丁激動劑及 拮抗劑而定。 若個體之抗尼古丁抗體血清含量在第一血清抗體測試日 期低於第一閾值量，則該方法可如上所述另外包含以下舟 驟中之一或多者：⑴投與另一劑量之尼古丁免疫原性組= 物；（ii)投與抗尼古丁抗體；或（iii)投與尼古丁受體激動劑 及/或拮抗劑療程。如在上述實施例中，若投與另—劑量 之尼古丁免疫原性組合物，則其可根據原始投藥方案或根 據經修改投藥方案來投與’在後一方案中下一劑量之提供 可早於或晚於原始投藥方案。此外，如上所述，尼古丁免 疫原性組合物可與已投與之尼古丁免疫原性組合物相同或 不同。 如上所述，若投與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物， 或若投與抗尼古丁抗體組合物，則可第二血清抗體測試日 期可經選擇以進一步幫助選擇預定戒煙日期。或者，若投 與抗尼古丁抗體組合物’則所選擇劑量可達成第一閾值 量°在該情形下’投與抗體組合物之日期可成為預定戒煙 曰期及/或可在5玄日期或之後勸告個體戒煙（或停用尼古 丁）。若施用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑療程，則尼古 丁受體激動劑及/或拮抗劑可與先前所投與者相同或不 149844.doc -64 - 201109031 同。此外’若施用尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑療程， 則可根據具體尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑來選擇預定 戒煙日期’例如在開始尼古丁激動劑及/或拮抗劑療程後i 週’或在尼古丁激動劑及/或拮抗劑療程期間之另一時 間’且另外測試或不測試個體之抗尼古丁抗體血清含量。 若個體之抗尼古丁抗體血清含量在第一血清抗體測試曰 期等於或高於第一閾值量，則該日期可成為預定戒煙曰期 及/或可在該日期或之後勸告個體戒煙（或停用尼古丁）。 如在上述實施例中，若選擇第二血清抗體測試日期，且 個體之抗尼古丁抗體血清含量仍低於目標閾值量，則該方 法仍可另外包含上文所列該等選擇中之一或多者，其具有 任一排列或組合。可重複實施血清抗體測試日期之選擇及 其他療法之選擇直至達到第一閾值血清抗尼古丁抗體含 里，或直至個體戒煙（或停用尼古丁）。如上所述，可根據 在量測抗尼古丁抗體含量前個體已接受之尼古丁免疫原性 組合物之劑量數來選擇血清抗尼古丁抗體之閾值。因此， 具體而言若在第一（或事先）血清抗體測試日期或之後向個 體投與另一劑量之尼古丁免疫原性組合物，則第二（或後 續）血清抗體測試日期之目標閾值量可與第一（或事先）血清 抗體測試日期之目標閾值量不同。若個體之抗尼古丁抗體 血清含量在第二（或後續）血清抗體測試曰期等於或高於目 標間值量’則該日期可成為狀戒煙日期及/或可在該日 期或之後勸告個體戒煙（或停用尼古丁）。 根據該等實施例中之任—者，可使用抗尼古丁抗體組合 I49844.doc •65- 201109031 物來代替一或多次劑量之尼古丁免疫原性組合物，如上文 所論述。 v. 套組 本文亦揭示可用於治療尼古丁成癮及尼古丁成癮相關病 症、促進戒煙、延長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高長 期戒斷之可能性、防止在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼 古丁（例如降低複吸可能性）、及/或救治複吸個體之套組。 在某些實施例中，套組包括至少一劑量之尼古丁免疫原 性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物、至少一劑量之尼古 丁受體激動劑或拮抗劑、及投與說明書，其說明在重疊療 程中如何投與該（等）劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗 尼古丁抗體組合物及該（等）劑量之尼古丁受體激動劑及/或 尼古丁受體拮抗劑。 在，、他貫她例中，套組包括至少一劑量之尼古丁免疫原 a物及/或抗尼古丁抗體組合物及投與說明書，其說 明如何投與該（等）劑量之尼古τ免疫原性組合物及/或抗尼 古丁抗體組合物以及尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體 拮抗劑療程。 二：他實施例中’套組包括至少一劑量之尼古丁受體激 或尼訂受體拮抗劑及投與說明書，其說明如何 技與该(等)劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼 ::及尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組= 在其他實施例令’套組包括以下令之一或多者：⑴尼古 149844.doc -66 - 201109031 丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物療程中之一 或多次劑量’及（ϋ)尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮 抗劑療程中之一或多次劑量，以及投與說明書，其說明在 重疊療程中如何投與尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古 丁抗體組合物以及尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮 抗劑。 在其他實施例中，套組包括（a)至少一劑量之以下中之一 或多者：⑴尼古丁免疫原性組合物及（ii)抗尼古丁抗體組 口物，（b)至少一劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受 體拮抗劑；及（c)投與說明書，其說明在重疊療程中如何向 個體投與該⑷劑量之尼古了免疫原性組合物及/或抗尼古 丁抗體組合物及該（等）劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼古 丁受體拮抗劑。

在其他貫施例中，套*且句杯$ ,卜 B 备，且包栝至少一劑量之尼古丁免疫原 性組合物及至少—杳,丨景夕p p I π & 之杬尼古丁抗體組合物及投與說明 書，其說明如何投與該（等）劑量之尼古丁免疫原性組合物 及/或抗尼古丁抗體組合物。舉例而纟，說明書可指示向 個體投與該（等）劑| β A β 之尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁 抗體組合物以達成抗居士丁 γ _ 成抗尼古丁抗體血清閾值含量，其中抗尼 古丁抗體血清閾值含量可為上 义任抗尼古丁抗體血清閾 值含量。 在該等實施例中之任—者中，說明書指明，尼古丁免疫 原性組合物及/或抗尼古丁抗體組合物療程及尼古丁受體 激動劑及’或尼古丁受體拮抗劑療程之相對時間係如上所 149844.doc -67- 201109031 述’例如應使得截至尼古丁受體激動劑或拮抗劑療程完成 時及/或截至尼古丁文體激動劑或拮抗劑之效力在降低時 或已降低時可在個體體内達成抗尼古丁抗體之第一閾值 量，如上文更詳細地論述。 在該4貫施例中之任一者中，套組可另外包括用於選擇 預定戒煙日期之說明書，其包括如上所述選擇之任何一或 多個預定戒煙日期。在某些實施例中，說明書指明，預定 戒煙日期應在投與第一劑量之尼古丁受體激動劑或拮抗劑 之後約1-2週，如上文所論述。在某些實施例中預定戒 煙曰期係在投與第一劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或 抗尼古丁抗體組合物後約丨週、2週或更久，或在投與任一 後續劑量之尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組 合物之前、之後或期間，如上文所論述。在某些實施例 中’預定戒煙日期係根據個體之抗尼古丁抗體含量來確 定，如上文所論述。根據上述最後的一些實施例，或根據 本文所述任何其他實施例，套組可另外包含可用於評價個 體抗尼古丁抗體含量之組件及其他使用說明書，如美國專 利申請案第12/481，420號及國際專利申請案第 PCT/US09/47679 號所述。 本文所述方法及套組之實施例並非意欲限制本發明。因 此，例如，任一特別闡述之實施例可與一或多個亦特別闡 述之其他實施例組合。所有該等組合及排列皆涵蓋於本發 明中。 以下具體實例僅用於說明性目的。該等實例不欲以任何 149844.doc -68- 201109031 方式來限制本發明之範圍。熟習本發明所述領域技術者可 瞭解本發明之其他態樣。 νι·實例 A. NicVAX®及伐倫克林 可使用N1CVAX®與伐倫克林之組合或伐倫克林加疫苗_ 女慰劑來實施雙盲 '安慰劑對照、共投與研究（附加 (add-on)研究）。該研究將使用6〇〇個年齡為18 65歲之人類 個體(男性及女性)來實施。所有個體皆可為重度吸煙者， 且所有個體每天所吸香煙皆不少於1〇支。而且，個體在過 去一年中未能連續三個月成功戒煙，研究設計展示於圖2 中〇 如圖2中所示，將個體隨機分至兩組中之一組中。_研 究組中之個體將接受伐倫克林與NicVAX⑧之組合。另一組 中之個體將接受伐倫克林加疫苗_安慰劑（磷酸鹽緩衝鹽水 及明礬）。 疫苗接種（N i c V A X ®或安慰劑）將相對於第一次投與伐倫 克林在第-2週時、隨後在第2、6、1〇、14及24週實施。在 每次預定疫苗接種中將投與400 μ§ NicVAX。在第一次疫 苗接種後兩週時，兩組皆開始12週之療程，其中每天投與 伐倫克林（CHANTIX®/CHΑΜΡΪΧ)。CHANTIX⑧將根據製 造商說明書（即第卜3天：每天一次，每次〇 5 mg;第Η 天：每天兩次，每次〇·5 mg;第8天至第12週治療結束 時：每天兩次，每次丨mg)來投與。 將預定戒煙日期（TQD)預定在第一次疫苗接種後3週時， 149844.doc •69· 201109031 例如在投與第一劑量之伐倫克林後i週時。兩個研究組之 預定戒煙日期及勸告方案可相同，從而消除在雙模擬比較 設計中成問題之偏差。 研究之主要臨床終點可為在第一次疫苗接種後第i 9 週連續戒煙。次要終點可包括在第9_12週戒斷及/或在第 37-52週戒斷。 結果 研究可顯示，NicVAX®與伐倫克林之組合提供與單獨使 用伐倫克林或^^卜乂八乂⑧相比提高之效力，且用NicVAX⑧進 行疫苗接種可降低最初經伐倫克林成功治療之個體之複吸 率。 B. NicVAX®及安非他酮 可設計類似研究並用Nic VAX®與安非他酮之組合來實 施。研九可顯示’ NicVAX®與安非他酮之組合提供與單獨 使用安非他酮或NicVAX®相比提高之效力，且用NicVAX⑧ 進行疫苗接種可降低最初經安非他酮成功治療之個體之複 吸率。 【圖式簡單說明】 圖1展示在個體之臨床研究中在第〇週至第52週期間個體 血β抗體含罝之幾何平均濃度（GMC)(pg/ml)，該臨床研究 評估兩種不同的疫苗接種方案，各方案具有兩種不同劑 量。: 200 μ8/方案 1 ; □ : 400 μβ/方案 1 ; ▲ : 200 μ§/ 方案 2 ; _ : 400 pg/方案 2)。 圖2展示本文所述方法之方案。 149844.doc -70-

Claims (1)

1. 201109031 七、申請專利範圍： 1 · 一種治療個體尼古丁成瘾之方法，其包含： (a) 藉由投與（1)尼古丁免疫原性組合物及（Η)包含抗尼 古丁抗體之組合物中之—或多者在個體體内誘導閾值量 之抗尼古丁抗體；及 (b) 向该個體投與尼古丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗 劑療程； 其中截至該尼^ 丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗劑療 程完成時在該個體體内達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 2. 如明求項丨之方法，其中步驟（句包含向該個體投與尼古 丁免疫原性組合物療程，且步驟（b)包含向該個體投與尼 古丁受體激動劑療程。 3. 如明求項i至2中任一項之方法，纟中該抗尼古丁抗體之 至少約6 pg/ml、至少約1 〇 閾值量選自由以下組成之群 μ§/πι1、至少約12 p_g/ml、至少約15卜至少約2〇 μδ/ΐΠΐ至少約25 μ§/ΓΏΐ、至少約30 pg/ml、至少約35 pg/ml至；約4〇叫/〇1卜至少約45、及至少約5〇 4·如：求項1至3中任-項之方法，其中步驟⑷包含向該個 體技/、尼古丁免疫原性組合物療程，且該抗尼古丁抗體 曰邊值里與㈣體已接雙之尼古丁免疫原性組合物之劑 罝數接相關並選自由以下組成之群：對於已接受最多 兩W里之尼古丁免疫原性組合物之個冑，至少1〇 μ§ _於已接文二劑量之尼古丁免疫原性組合物之個 I49844.doc 201109031 體’至少25 pg/ml ;對於已接受四劑量之尼古丁免疫原 性組合物之個體，至少5〇 μ§/πι丨；及對於已接受五劑量 或更多劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少6〇 pg/ml ° 5.如請求項1至4中任一項之方法，其中截至該尼古丁受體 激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程之約第6週至約第12週 時達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 6.如請求項1至5中任一項之方法其中根據包含經約6個 月時間技與一至六劑量之該尼古丁免疫原性組合物之療 程來投與該尼古丁免疫原性組合物。 7·如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟⑻包含經12週 時間杈與至少每日一次劑量之尼古丁受體激動劑。 8.如》月求項2至7中任一項之方法，# # 了 & 體激動劑之療程(b)之前投與該尼古丁免疫原性組合物。 9·如請求項1至8中任-項之方法，其中該方法包含與該尼 古丁受體激動劑或尼古了受體拮抗劑療程基本上同時投 與包含抗尼古丁抗體之組合物。 10.如請求項1至8中任— 古丁受體激動劑或尼 與包含抗尼古丁抗體 項之方法，其中該方法包含在該尼 古丁党體括抗劑療程接近結束時投 之組合物。 η·如請求項8之方法’其t在投與第—劑量該尼古丁受 激動劑療程之前至少2週時向該個體投與第-劑量該 古丁免疫原性組合物療程。 其另外包含選擇預定 12·如請求項1至丨丨中任—項之方法 149844.doc 201109031 戒煙日期，該日期約在投與該第一劑量之尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑後丨週時。 13. 14 15 16 17. 18. 19. 如5月求項1至12中任-項之方法，其另外包含將預定戒 日期選擇在該個體之抗尼古丁抗體含量至少為該閾值 量時。 士明求項1至13中任一項之方法，其中該尼古丁免疫原 性組合物包含尼古丁-載體偶聯物，該偶聯物包含與適宜 載體蛋白偶聯之3,胺甲基尼古丁。 汝吻求項1至14中任一項之方法，其中該尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑包含伐倫克林（varenicHne)。 .如請求項1至15中任一項之方法，其中步驟⑷包含向該 個體技與尼古丁免疫原性組合物療程，且步驟（b)包含向 該個體投與尼古丁受體拮抗劑療程。 .如請求項16之方法，其中截至該尼古丁受體拮抗劑之效 力降低時在該個體體内達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 如請求項1至17中任一項之方法，其中該尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑包含安非他酮（bupr〇pi〇n)。 種L長已戒煙個體之戒煙持續時間、提高長期戒煙之 可能性、促進個體戒煙、或防止個體在一段時間之尼古 丁戒斷後複吸尼古丁之方法，其包含： 0)藉由投與⑴尼古丁免疫原性組合物及（ii)包含抗尼 古丁抗體之組合物中之一或多種在個體體内誘導閾值量 之抗尼古丁抗體；及 (b)向該個體投與尼古丁受體激動劑或尼古丁受體括抗 I49844.doc 201109031 劑療程； 其中截至該尼古丁受體激動劑或尼古丁受體拮抗劑療 程完成時在該個體體内達成抗尼古丁抗體之閾值量。 20· —種治療個體尼古丁成瘾之套組，其包含： (a) 至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁抗 體組合物中之一或多者； (b) 至少一劑量之尼古丁受體激動劑及/或尼古丁受體 拮抗劑；及 (0投與說明書，其用於說明在重疊療程中如何向該個 體投與該（等）劑量之該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼 古丁抗體組合物及該（等）劑量之該尼古丁受體激動劑及/ 或尼古丁受體拮抗劑，從而使得截至該尼古丁受體激動 劑或尼古丁受體拮抗劑療程完成時可在該個體體内達成 抗尼古丁抗體之閾值量。 21 _如請求項2 0之套組，其包含至少一劑量之尼古丁免疫原 性組合物。 2 2 ·如明求項2 1之套組’其另外包含至少一劑量之抗尼古丁 抗體組合物。 _ 23. —種治療個體尼古丁成瘾之方法，其包含： (a) 向該個體投與尼古丁免疫原性組合物； (b) 量測該個體之抗尼古丁抗體血清含量；及 (c) 若所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量，則投 與抗尼古丁抗體。 24.如請求項23之方法，其中該抗尼古丁抗體之閾值量選自 149844.doc 201109031 由以下組成之群：至少約丨〇 μβ/ιη1、至少約丨2叫/m卜至 ;約15 pg/nU、至少約2〇 pg/ml、至少約25 gg/m卜至少 約30 pg/m卜至少約35吨岫卜至少約4〇 gg/m卜至少約 45 gg/m卜及至少約5〇 μ§/ιη卜 25. 如印求項23之方法，其中該抗尼古丁抗體之閾值量與該 個體已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相關 並選自由以下組成之群：對於已接受最多兩劑量之尼古 丁免疫原性組合物之個體，至少1〇 pg/ml ;對於已接受 二劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 pg/ml，對於已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個 體，至少50 pg/ml ;及對於已接受五劑量或更多劑量之 尼古丁免疫原性組合物之個體，至少6〇 pg/ml。 26. 如請求項23至25中任一項之方法，其另外包含投與尼古 丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 27. —種治療個體尼古丁成癮之套組，其包含： (a) 至少一劑量之尼古丁免疫原性組合物； (b) 至少一劑量之抗尼古丁抗體組合物；及 (c) 投與說明書’其用於說明如何向該個體投與該（等） 劑量之該尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁抗體組合物 以達成抗尼古丁抗體血清閾值含量。 2 8 · —種治療個體尼古丁成瘾之方法，其包含： (a) 投與第一尼古丁免疫原性組合物及第一抗尼古丁抗 體組合物中之一或多者； (b) 量測該抗尼古丁抗體在該個體血清中之含量； 149844.doc 201109031 (C)右所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量，則投 與以下中之一或多者： (1)第二尼古丁免疫原性組合物；（ii)第二抗尼古丁 抗體組合物；及（iii)尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑。 29.如請求項28之方法，其中步驟⑷另外包含投與尼古丁受 體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 3〇.如請求項28至29中任—項之方法，其在步驟⑷後另外包 含： (d) 量測抗尼古丁抗體在該個體血清中之含量； (e) 若所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量，則投 與以下中之一或多者： (1)尼古丁免疫原性組合物；（ii)抗尼古丁抗體；及 (iii)尼古丁受體激動劑及/或拮抗劑。 31. —種組合，其包含（3)(〇尼古丁免疫原性組合物及（丨丨）抗 尼古丁抗體組合物中之一或多者，及⑻尼古丁受體激動 或尼古丁党體拮抗劑，該組合用於治療個體之尼古丁 成癮，其中投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁 抗體組合物以在該個體體内誘導閾值量之抗尼古丁抗 體，且在投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗 體組合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁 受體拮抗劑療程，其中截至該尼古丁受體激動劑或尼古 丁受體拮抗劑療程完成時在該個體體内達成該抗尼古丁 抗體之間值量。 32.如請求項31之組合，其包含（a)尼古丁免疫原性組合物及 149844.doc 201109031 (b)尼古丁受‘體激動劑。 33.如請求項31至32中任一項之組合，其中該抗尼古丁抗體 之閾值量選自由以下組成之群：至少約6 gg/ml、至少約 10 pg/m卜至少約12㈣/如、至少約15 Hg/m卜至少約2〇 pg/ml '至少約25 pg/ml、至少約30 pg/ml、至少約35 pg/m卜至少約40 pg/ml、至少約45 pg/m卜及至少約50 pg/ml 〇 3 4 如請求項3 1至3 3中任一項之組合，其中該組合包含尼古 丁免疫原性組合物’且該抗尼古丁抗體之閾值量與該個 體已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相關並 選自由以下組成之群：對於已接受最多兩劑量之尼古丁 免疫原性組合物之個體’至少1 〇 pg/ml ;對於已接受三 劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 pg/ml ; 對於已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至 少50 pg/ml ;及對於已接受五劑量或更多劑量之尼古丁 免疫原性組合物之個體，至少60 pg/ml。 35.如請求項31至34中任一項之組合，其中截至該尼古丁受 體激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程之約第6週至約第12 週時達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 3 6.如請求項3 1至35中任一項之組合，其中根據包含經約6 個月時間投與一至六劑量之該尼古丁免疫原性組合物之 療程來投與該尼古丁免疫原性組合物。 3 7.如請求項3 1至3 6中任一項之組合，其中根據包含經12週 時間投與至少每曰一次劑量之該尼古丁受體激動劑之療 149844.doc 201109031 程來投與該尼古丁受體激動劑。 38. 如請求項32至37中任一項之組合，其中在該尼古丁受體 激動劑療程開始之前投與該尼古丁免疫原性組合物。 39. 如請求項31至38中任一項之組合，其中與該尼古丁受體 激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程基本上同時投與抗尼古 丁抗體》 40.如請求項31至38中任一項之組合，其中在該尼古丁受體 激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程接近結束時投與抗尼古 丁抗體。 41. 如請求項38之組合，其中在投與第一劑量該尼古丁受體 激動劑療程之前至少2週時向該個體投與第一劑量之該 尼古丁免疫原性組合物。 42. 如請求項31至41中任一項之組合，其中預定戒煙日期選 擇在投與該第一劑量之尼古丁受體激動劑或尼古丁受體 拮抗劑之後約1週時。 士-月求項31至42中任一項之組合，其中預定戒煙日期選 擇在該個體之抗尼古丁抗體含量至少為該間值量時。 44_如請求項3丨至43中任一 貝之組合，其中該尼古丁免疫原 性組合物包含尼古丁_載體偶聯物，該偶聯物包含與適宜 載體蛋白偶聯之3,胺甲基尼古丁。 45. 如請求項3丨至44中任一 項之，.且合，其中該尼古丁受體激 動Μ或尼古T f體括抗劑包含伐倫克林。 46. 如請求項3 j至45中任一 項之、，且合，其包含尼古丁免疫原 性組合物及尼古丁受體拮抗劑。 149844.doc 201109031 47·如凊求項46之組合，其中截至該尼古丁受體拮抗劑之效 力降低時在該個體體内達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 48. 如叫求項3丨至47中任一項之組合其中該尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑包含安非他酮。 49. 一種組合’其包含（a)(i)尼古丁免疫原性組合物及（Η)抗 尼古丁抗體組合物中之一或多者，及（b)尼古丁受體激動 齊1或尼古丁受體拮抗劑，該組合用於延長已戒煙個體之 戒煙持續時間，提高個體長期戒煙之可能性，促進個體 戒煙，或防止個體在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古 丁其中投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗 體組合物以在該個體體内誘導閾值量之抗尼古丁抗體， 且在投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組 合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁受體 者。抗劑療程，其令截至該尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體枯抗劑療程完成時在該個體體内達成該抗尼古丁抗體 之閾值量。 50. —種組合’其包含尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁抗 體組合物，該組合用於治療個體之尼古丁成癮，其中向 °玄個體技與該尼古丁免疫原性組合物，量測該個體之抗 尼古丁抗體血清含量，且若所量測抗尼古丁抗體血清含 里低於閣值量’則向該個體投與該抗尼古丁抗體組合 物。 5 1.如明求項5〇之組合’其中該抗尼古丁抗體之閾值量選自 由乂下、、且成之群：至少約丨〇 pg/ml、至少約丨2吨/ml、至 149844.doc 201109031 少約15 Pg/ml、至少約20 pg/ml、至少約25 pg/ml、至少 約30 pg/nU、至少約35叫/〇1卜至少約4〇 pg/m卜至少約 45 Kg/ml、及至少約 50 pg/ml。 52.如請求項50之組合，其中該抗尼古丁抗體之閾值量與該 値1 @ 6接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相關 並選自由以下組成之群：對於已接受最多兩劑量之尼古 丁免疫原性組合物之個體，至少i 〇 pg/ml ;對於已接受 二劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 pg/ml ’對於已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個 體’至少50 pg/ml ;及對於已接受五劑量或更多劑量之 尼古丁免疫原性組合物之個體，至少6〇 pg/ml。 5 3.如請求項5 〇至5 2中任 一項之組合，其另外包含尼古丁受 體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 54·種/且s，其包含（a)第一尼古丁免疫原性組合物及第一 杬尼古丁抗體組合物中之一或多者，及（b)第二尼古丁免

   尼古丁抗體組合物，量測該個體之抗尼古丁抗體血清含 量且右所置測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量，則 向該個體投與該第二尼 古丁抗體組合物、或第 劑。 二尼古丁免疫原性組合物、第二抗尼 或第二尼古丁受體激動劑及/或拮抗 5 5 ·如凊求項5 4之組合，其中 一起投與尼古丁受體激動劑及/ 149844.doc 201109031 或尼古丁受體拮抗劑以及該第一尼古丁免疫原性組合物 及/或第一抗尼古丁抗體組合物。 56. —種（a)(i)尼古丁免疫原性組合物及（η)抗尼古丁抗體组 合物中之一或多者、及（b)尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑之用途，其用於製造治療個體尼古丁成瘾之藥 物’其中投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗 體組合物以在該個體體内誘導閾值量之抗尼古丁抗體， 且在投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗體組 合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁受體 拮抗劑療程，其中截至該尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑療程完成時在該個體體内達成該抗尼古丁抗體 之閾值量。 57·如請求項56之用途，其中（a)包含尼古丁免疫原性組合物 且（b)包含尼古丁受體激動劑。 5 8.如„月求項56至57中任一項之用途，其中該抗尼古丁抗體 之閾值量選自由以下組成之群：至少約6 μ_、至少約 1〇 μ8/Π^、至少約12叫/〇1卜至少約15 pg/rn卜至少約20 Kg/ml、至少約25 gg/ml、至少約％卜至少約35 Kg/nd、至少約4〇 μ§/η^、至少約45、及至少約咒 Kg/ml ° 59.如凊求項56至58中任一 jg ^ m .a. +J., 1 項之用途，其中（a)包含尼古丁免 疫原性組合物，日兮i·*· p 一 羽且°玄抗尼古丁抗體之閾值量與該個體已 又之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相關並選自 、下、且成之群.對於已接受最多兩劑量之尼古丁免疫 149844.doc 201109031 原性組合物之個體’至少丨〇 μβ/ιη1 ;對於已接受三劑量 之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 ;對於 已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少5 〇 Kg/ml ;及對於已接受五劑量或更多劑量之尼古丁免疫原 性組合物之個體，至少6〇 pg/ml。 60. 如清求項57至59中任一項之用途，其中在開始該尼古丁 丈體激動劑之療程之前投與該尼古丁免疫原性組合物。 61. 如請求項56至60中任一項之用途，其中（a)包含抗尼古丁 抗體組合物’且其中抗尼古丁抗體基本上與該尼古丁受 體激動劑或尼古丁受體拮抗劑療程同時投與。 62·如請求項56至60中任一項之用途，其中（a)包含抗尼古丁 抗體組合物’且其中在該尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑療程接近結束時投與抗尼古丁抗體。 63. 如請求項60之用途’其中在投與第一劑量該尼古丁受體 激動劑療程之前至少2週時向該個體投與第一劑量之該 尼古丁免疫原性組合物。 64. 如請求項56至63中任一項之用途，其中預定戒煙日期選 擇在投與該第一劑量之尼古丁受體激動劑或尼古丁受體 拮抗劑後約1週時。 65. 如請求項56至64中任一項之用途，其中預定戒煙日期經 選擇在該個體之抗尼古丁抗體含量至少為該閾值量時。 66. 如請求項56至65中任一項之用途，其中該尼古丁免疫原 性組合物包含尼古丁 ·載體偶聯物，該偶聯物包含與適宜 載體蛋白偶聯之3,胺甲基尼古丁。 149844.doc 201109031 67·如請求項56至66中任一項之用途，其中該尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑包含伐倫克林。 68.如明求項56至67中任一項之用途’其中（a)包含尼古丁免 疫原性組合物且（b)包含尼古丁受體拮抗劑。 69·如睛求項68之用途’其中戴至該尼古丁受體拮抗劑之效 力降低時在該個體中達成該抗尼古丁抗體之閾值量。 70. 如請求項56至69中任一項之用途，其中該尼古丁受體激 動劑或尼古丁受體拮抗劑包含安非他酮。 71. 一種（a)(i)尼古丁免疫原性組合物及（π)抗尼古丁抗體組 合物中之一或多者、及（b)尼古丁受體激動劑或尼古丁受 體拮抗劑之用途，其用於製造用於延長已戒煙個體之戒 煙持續時間、提高個體長期戒煙之可能性、促進個體戒 煙、或防止個體在一段時間之尼古丁戒斷後複吸尼古丁 之藥物，其中投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古 丁抗體組合物以在該個體體内誘導閾值量之抗尼古丁抗 體，且在投與該尼古丁免疫原性組合物及/或抗尼古丁抗 體組合物的同時或依序施用尼古丁受體激動劑或尼古丁 受體抬抗劑療程，其中截至該尼古丁受體激動劑或尼古 丁又體拮抗劑療程完成時在該個體體内達成該抗尼古丁 抗體之閾值量。 —種尼古丁免疫原性組合物及抗尼古丁抗體組合物之用 途，其用於製造治療個體尼古丁成癌之藥物，其中向該 個體投與该尼古丁免疫原性組合物，量測該個體之抗尼 古丁抗體血清含量，且若所量測抗尼古丁抗體血清含量 149844.doc •】3- 201109031 低於閣值量’則向該個體投與該抗尼古丁抗體組合物。 73. 如請求項72之用途，其中該抗尼古丁抗體之閾值量選自 由以下組成之群：至少約10 pg/ml、至少約12 pg/ml、至 少約15 μδ/ιη卜至少約20 pg/m卜至少約25 pg/nd、至少 約30 μ§/ιη1、至少約35 pg/ml、至少約40 gg/ml '至少約 45 pg/ml、及至少約5〇 μ§/ιη1。 74. 如請求項72之用途，其中該抗尼古丁抗體之閾值量與該 個體已接受之尼古丁免疫原性組合物之劑量數直接相關 並選自由以下組成之群：對於已接受最多兩劑量之尼古 丁免疫原性組合物之個體，至少丨〇 μ§/ιη1 ;對於已接受 二劑Η之尼古丁免疫原性組合物之個體，至少25 Kg/ml ;對於已接受四劑量之尼古丁免疫原性組合物之個 體’至少50 μ§/ηιΐ ;及對於已接受五劑量或更多劑量之 尼古丁免疫原性組合物之個體，至少6〇 pg/ml。 75. 如請求項72至74中任一項之用途，其中向該個體投與尼 古丁受體激動劑及/或尼古丁受體拮抗劑。 76. —種（a)第一尼古丁免疫原性組合物及第一抗尼古丁抗體 組合物中之一或多者、及（b)第二尼古丁免疫原性組合 物、第二抗尼古丁抗體組合物、及尼古丁受體激動劑及/ 或拮抗劑之用途，其用於製造治療尼古丁成癮之藥物， 其中向個體投與該第一尼古丁免疫原性組合物及/或第一 抗尼古丁抗體組合物，量測該個體之抗尼古丁抗體血清 含量，且若所量測抗尼古丁抗體血清含量低於閾值量， 則向該個體投與該第二尼古丁免疫原性組合物、第二抗 149844.doc 201109031 尼古丁抗體組合物、或第二尼古丁受體激動劑及/或拮抗 劑。 77.如請求項76之用途，其中一起投與尼古丁受體激動劑及/ 或尼古丁受體拮抗劑與該第一尼古丁免疫原性組合物及/ ' 或第一抗尼古丁抗體組合物。 149844.doc -15-