TW201105667A - Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders - Google Patents
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Description
201105667 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於一種使用二氫嗉啶基及相關化合 物治療眼科疾病之方法，諸如濕性年齡相關黃斑部變性、 糖尿病性視網膜病變及高度近視。 本申請案主張2009年5月8曰申請之美國臨時專利申請案 第61/176,567號之權利，該案之内容以引用的方式併入本 文中。 【先前技術】 眼科疾病在世界範圍内影響數百萬患者且導致視力受 損。視力損失程度隨著眼科疾病之類型及可用治療選擇之 I巳疇而變化。需要新穎且較佳之治療選擇的例示性眼科疾 病包括糖尿病性視網膜病變、年齡相關黃斑部變性、脈絡 膜新生Jk管及黃斑部水腫。許多此類疾病可引起患者之視 力貫質性損失，且糖尿病性視網膜病變尤其困擾大量患 者。舉例而言’約_的羅患糖尿病10年或10年以上之患 者出現糖尿病性視網膜病變。 糖尿病性視網膜病變為在罹患糖尿病 ^ - 一 芯百τ田於内卿 s之、、，田胞（亦即視網膜微血管内皮細胞）發生變化而出現 艮病纟患糖尿病期間，高血糖症可以許多方式引起損 舉例而5，葡萄糖或葡萄糖代謝物結合於蛋白質之胺 基’導致組織損傷β 、 另外，過量葡萄糖進入多元醇路徑 中，導致山梨糖醇穑甲 , 。山条糖醇不能由視網膜細胞代謝 可4成高細胞内決 滲透壓、細胞内水腫、彌散障礙 148I68.doc 201105667 (impaired diffusion)、組織低氧、毛細血管細胞損傷及毛 細企管變弱。糖尿病性視網膜病變亦涉及毛細血管基底膜 增厚’繼而可能阻止外被細胞（視網膜毛細血管中之主要 血管周細胞類型）與内皮細胞接觸。在患糖尿病性視網膜 病變期間’外被細胞及内皮細胞死亡經由細胞凋亡機制而 發生’其中外被細胞之損失可能增加毛細血管之滲透性且 導致血液-視網膜障壁破壞及血流調節異常。毛細血管變 弱導致動脈瘤形成及進一步漏出。高血糖症之此等後果亦 可損害視網膜中之神經元功能。 隨著糖尿病誘發之微血管病理向前發展，視網膜毛細血 管最終變得閉塞且導致視網膜内多灶區域發生缺血低氧。 非灌注組織中之低氧狀況引發產生能夠刺激自現有血管異 常生長出新血管（血管生成）之生長因子。此等病理性新血 管生長至玻璃體中且可導致失明，一種稱為增生性糖尿病 性視網膜病變之病狀，因為新血管較脆弱且易於使血液漏 入眼睛中。增生型糖尿病性視網膜病變之特徵在於可突出 至玻璃體中之視網膜及視神經盤的新生血管、纖维組織增 生、玻璃體出血及視網膜剝離。 年齡相關黃斑部變性為在美國年齡超過6〇歲之個體中嚴 重視力損失的另一主要原因。年齡相關黃斑部變性以乾性 形式或濕性形式發生。在濕性形式之年齡相關黃斑部變性 中，血管因布魯赫氏膜（Bruch，s membrane)中之缺陷而自 脈絡膜毛細企管層m在一些情況下自下伏視網膜色 素上皮層生長。自此等血管逸出之漿液滲出物或出血性滲 148168.doc 201105667 出物構成組織導致黃斑部區域之纖維血管結疤並伴隨視網 膜神經層（neuroretina)變性、視網膜色素上皮層剝離及撕 裂、玻璃體出血及中心視力永久性喪失。 脈絡膜新生血管涉及在眼睛脈絡膜層中形成新血管且導 致患者中心視力迅速惡化。當前針對脈絡膜新生血管之治 療選擇包括雷射治療，但此療法僅對小部分患者群體起作 用。舉例而言，即使使用成功的習知雷射光凝固術，新生 血管仍在約50-70%之患者眼睛中復發。 黃斑部水腫為嚴重視力障礙之常見原因，且可能在黃斑 部（對視力最至關重要的視網膜中心之5%)内出現與背景型 糖尿病性視網膜病變相關之腫脹、漏出及硬滲出物時出 現。背景型糖尿病性視網膜病變通常由視網膜微循環發生 變化所致之視網膜微動脈瘤組成。此等微動脈瘤通常為用 檢眼鏡檢查時以視網膜中散佈之紅點（其中微小、變弱之 血管已鼓出）形式而觀察到的視網膜病變中最早可見之變 化。背景型糖尿病性視網膜病變中之眼部發現物向前發展 至出現棉絮狀點、視網臈内出血、流體自視網膜毛細血管 中漏出、及視網膜滲出。血f渗透性增加亦與局部生長因 子(諸如血管内皮生長因子)之含量升高有關。黃斑部富含 錐細胞，其為伯測顏色且決定白天視力之神經末梢。當視 網膜毛細血管渗透性增加影響黃斑部時，在中心視場之十 部或恰於其側部出現模糊。視力損失可為期數月向前發 展。 因此，需要治療眼科疾病之新穎組合物及方法，諸如糖 148168.doc 201105667 尿病性視網膜病變、 生血管及黃斑部水腫 優勢。 濕性年齡相關黃斑部變性、脈絡膜新 。本發明解決此需要且具有其他相關 【發明内容】 本發明提供作為趨化因子受體調節劑（例如结抗劑）之二 氫喑啶基及相關化合物’其用途在於治療眼科疾病。因 此，本發明之—態樣提供-種治療選自由以下組成之群之 疾病的方法：濕性年齡相關黃斑部變性、脈絡膜新生血 管、糖展病性視網膜病變、眼内新生血管、視_靜脈阻 塞、早產兒視龍病變、血管樣狀、高度近視、黃斑部 水m織漿“、視網膜剝離、色素性視網膜炎、缺 血性視網膜病變、虹膜新生血管、角膜新生血管、.視網膜 新生企管、糖尿病性視網膜缺血、增生性玻_視網膜病 變、葡萄膜炎、虹膜炎、發炎性眼病及乾性年齡相關黃斑 部變性。該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本 文所述化合物，諸如式Ϊ_Α化合物，
(I-A) 或其醫樂學上可接受之鹽，其中：變數係如[實施方式] 中所定義。在某些實施例中’該化合物具有式以…- A2 ^ I-A3 ^ I-A4 ^ I-A5 ^ I-A6 . I-A7 ^ I-A8 ^ I-Bl > I-B2 或 Ι-Cl。 本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式^化 I48168.doc 201105667 合物，例如式1-八、1-八1、1_八2、1_八3、1_八4、1_八5、1_ A6、Ι·Α7、Ι·Α8、I-B1、化合物，及醫藥學上 可接受之載劑。 本發明之另一態樣提供本文所述化合物之用途，其係用 於製造供治療眼科疾病（諸如一或多種本文所述之眼科疾 病）用之藥物。 【實施方式】 現將更具體地描述本發明之特徵及其他細節。應瞭解， 本文所述之特疋貫施例係為說明而展示，且不限制本發 明。可在不脫離本發明範疇之情況下於各種實施例中採用 本發明之主要特徵。除非另有說明，否則所有份數及百分 比皆以重量計。此外，若變數未附有定義，則以該變數之 先前定義為準。 治療應用 本發明提供作為趨化因子受體調節劑（例如拮抗劑）之二 氫喑啶基及相關化合物，其用途在於治療眼科疾病。二氫 喑啶基及相關化合物可調配成供投與患者之醫藥組合物， 且較佳為趨化因子CCR2受體之拮抗劑。經由對趨化因子 CCR2受體之拮抗作用，二氫喑啶基及相關化合物使據知 促進例如血笞生成之各種單核細胞趨化蛋白（諸如Mcp_ 1) 之影響降至最低。 趨化因子為—組6]5 kDa發炎性/免疫調節多肽因子，其 係由諸如巨噬細胞、單核細胞、嗜伊紅白血球、嗜中性白 血球、纖維母細胞、血管内皮細胞、平滑肌細胞及肥大細 148168.doc 201105667 胞之多種細胞在發炎部位釋放。趨化因子能夠刺激細胞定 向遷移，此過程稱為趨化現象。各趨化因子含有4個半胱 胺酸殘基（C)及2個内部二硫鍵。基於2個胺基末端半胱胺 酸殘基係直接鄰接（r CC」）或由一個胺基酸隔開 (「CXC」）’可將趨化因子分為兩個次家族。此等差異與 兩個次豕族組織成獨立的基因簇相關聯。諸如rAnTES、 MIP-la、MlP-lp、單核細胞趨化蛋白（mcp_i、MCP-2、 MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性粒細胞趨化因子 (eotaxin)(嗜酸性粒細胞趨化因子_丨及嗜酸性粒細胞趨化因 子-2)之CC趨化因子尤其對細胞類型中之巨噬細胞、τ淋巴 細胞、嗜伊紅白血球、樹突狀細胞及嗜驗性細胞具有趨化 性。 MCP-1為由單核細胞/巨噬細胞、平滑肌細胞、纖維母細 胞及血管内皮細胞產生之CC趨化因子。其導致單核細 胞、記憶性T淋巴細胞、T淋巴細胞及自然殺手細胞發生細 胞遷移及細胞黏附’且介導嗜驗性細胞釋放組織胺。在單 核細胞/巨嗤細胞及/或Τ細胞之積聚據信對病症之起始或發 展具有重要性的病症（諸如動脈粥樣硬化及類風濕性關節 炎）中已發現MCP-1之高度表現。 已公開之文獻顯示’諸如MCP-1及MIP-la之趨化因子將 單核細胞及淋巴細胞吸引至病症部位且介導其活化，並因 此據信與深入涉及單核細胞及淋巴細胞之病症的起始、發 展及維持密切相關。趨化因子會與屬於G蛋白偶合七跨膜 域蛋白之家族的特異性細胞表面受體結合，該等受體稱為 148168.doc 201105667 「趨化因子受體」。一旦趨化因子受體結合其同源配位 體，即經由相關三聚G蛋白轉導細胞内信號，尤其引起以 下反應：細胞内鈣濃度迅速增加、細胞形狀改變、細胞黏 附分子之表現增加、細胞脫粒及促進細胞遷移。 已選殖編碼特異性趨化因子受體之基因，且現已知此等 受體為存在於各種白血球群體上之G蛋白偶合七跨膜受 體。迄今為止，已鑑別至少11種CC趨化因子受體（CCR1-CCR11)。舉例而言，MIP-la為CCR1及CCR5之配位體，且 MCP-1為CCR2A及CCR2B之配位體。 CCR2(亦稱為CKR-2、MCP-1RA或MC1RB)主要表現於 單核細胞及巨噬細胞上，且為巨噬細胞依賴性炎症所必 需。CCR2為G蛋白偶合受體（GPCR)，其以高親和力（尺d為 1 nM)結合於趨化因子之MCP家族之若干成員（CCL2、 CCL7、CCL8等），從而引發導致帶有受體之細胞定向遷移 的趨化性信號。 科學文獻支持使用趨化因子CCR2受體拮抗劑治療各種 眼科疾病。詳言之，多項科學報導說明新生血管與MCP-1 蛋白之間的聯繫。因為MCP-1為趨化因子CCR2受體之配 位體，故拮抗趨化因子CCR2受體之化合物為用於與眼組 織之新生血管相關之眼科疾病的具前景之治療劑，該等眼 科疾病為諸如與濕性年齡相關黃斑部變性有關之脈絡膜新 生血管、血管樣條紋、高度近視、眼組織漿菌病、糖尿病 性視網膜病變及視網膜分支靜脈阻塞。 舉例而言，Yoshida及合作者已研究MCP-1及巨噬細胞發 148168.doc 201105667 炎性蛋白-1 α(ΜΙΡ- 1 α)在小鼠缺血性視網膜病變模型中之作 用。Yoshjda等人，义 ZewAroc.价〇/., 2003，73:137-144。其 研究結果表明，MCP-1及ΜΙΡ-Ια涉及於誘發視網膜新生血 管中且在缺血性視網膜病變誘發之炎症中起作用。視網膜 新生血管為眼内新生血管之一種形式’眼内新生血管為患 有增生性糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞及早產兒 視網膜病變之患者視力下降的主要原因。據報導，共同投 與MCP-1及MIP-la之中和抗體會使視網膜新生血管抑制 30%。此等研究結果表明，調節Mcpj作用之化合物可適 用於治療眼内新生血管，及其所致之病症’諸如增生性糖 尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病 變。
Tsutsumi及合作者所進行之科學研究之結果表明，調節 MCP-1作用之化合物在治療以下疾病方面可提供治療潛 力：脈絡膜新生血管（諸如與年齡相關黃斑部變性有關之 脈絡膜新生血管）、血管樣條紋、高度近視、眼組織漿菌 病、糖尿病性視網膜病變及視網膜分支靜脈阻塞。參見
Tsutsumi等人，J· 价0/·, 2003, 74:25-32。詳言之，
Tsutsumi及合作者研究巨噬細胞參與形成脈絡膜新生血管 之機制。該等研究利用CCR2*因剔除（κ〇)小鼠，因為 MCP-1(CCR2之主要配位體）與巨噬細胞遷移高度相關，實 際上，先前研究已顯示巨噬細胞不會募集至CCR2基因剔 除小鼠之發炎性病灶。Tsutsumi及合作者之研究顯示， CCR2基因剔除（K0)小鼠中新血管之數目顯著低於對照小 148168.doc -10· 201105667 鼠。
Yamada及合作者之科學研究結果顯示，針對脈絡膜新生 血管（CNV)之療法使得Mcp」蛋白之含量較低。Yamada等 人，/πναί. , 2007, 48:1839-1843。該 研究調查阿托伐他汀（atorvastatin)對實驗性CNV之作用。 科學報導表明，阿托伐他汀藉由抑止巨噬細胞浸潤至視網 膜色素上皮層/脈絡膜中而抑制CNV。作者亦闡明， CCL2/MCP-1蛋白之平均含量在接受阿托伐他 汀之患者中 顯著較低。因為在發炎及血管生成過程之早期發生單核細 胞募集，且MCP-1涉及於單核細胞募集中，故有理由相信 能夠調節MCP-1作用之治療劑可幫助治療脈絡膜新生血 管。 除上述内容以外，若干科學報導說明巨噬細胞之存在與 脈絡膜新生血管之間的聯繫。此發現為瞭解CCR2拮抗劑 能夠治療脈絡膜新生血管之潛在機制的重要步驟，因為巨 噬細胞由MCP-1蛋白募集且（：(：112拮抗劑調節Mcp_丨蛋白之 受體的活性。 舉例而言，Bainbridge闡明，巨噬細胞表現造成脈絡膜 新生血笞之促血笞生成細胞因子。Bainbridge,五印
Op/ziAa/mo/.’ 2007, 2:981-986。Bainbridge進一步闡明，咸 k控制脈絡膜新生灰管之發展至少部分取決於巨噬細胞與 視網膜色素上皮層之相互作用。如上所述，因為Mcp_ 1可 募集巨噬細胞，故調節厘(：15_1作用之化合物可提供使巨噬 細胞募集降至最低之方式且在治療脈絡膜新生血管方面提 148I68.doc 201105667 供治療效益。
Espinosa-Heidmann、Sakurai 及 Izumi-Nagai 之科學報導 進一步說明’咸信巨嗤細胞在脈絡膜新生血管（Cnv)之發 展中起作用。Espinosa-Heidmann及合作者研究用氯屈膦酸 鹽脂質體（clondrate liposome，CL2MDP-lip)治療是否會減 輕小鼠CNV模型中新生血管之嚴重度。Espin〇sa_Heidmann 等人，/«ναί. 5W·, 2003，44:3586-3592。 其得出結論：使用ChMDP-lip使巨噬細胞耗盡會降低CNV 之大小、細胞數及血管分佈，從而支持以下假設，即巨噬 細胞促進CNV病變之嚴重度。Sakuri及合作者藉由使用 ChMDP-lip選擇性地耗盡巨噬細胞來研究巨噬細胞在雷射 誘發之CNV之發展中的作用。Sakurai等人，/wve此 &Z··，2003, 44:3578-3585。其發現，巨噬 細胞耗盡會降低雷射誘發之CNV的大小及漏出且與巨噬細 胞浸潤及VEGF蛋白之減少相關聯。jzumi_Nagai &合作者 研究介白素IL-6在雷射誘發之CNV之發展中的作用。
Izunu-Nagai等人，j·2007 170:2149-2158。其 發現，IL-6受體中和會顯著抑制炎症相關分子（諸如Mcp_ 1、細胞内黏附分子-1、VEGF)並抑制巨噬細胞浸潤至CNv 中。 科學文獻亦支持使用趨化因子CCR2受體拮抗劑治療糖 尿病性視網膜病變。詳言之，多項科學報導說明糖尿病性 視網膜病變與MCP-1蛋白之間的聯繫。舉例而言，在對糖 尿病患者之糖尿病性視網膜病變之發展中所涉及之發炎性 148J68.doc -12· 201105667 及血管生成因子的研究中’ Maier及合作者觀測到玻璃體 中IP-10、MCP-1及VEGF之含量顯著增加，其表明此等因 子涉及於糖尿病性視網膜病變之發展中。Maier等人， Mo/ecw/ar 厂⑷⑽，2〇〇8，14:637 643。因而，調節mCP_^ 體/舌性之治療劑在預防及/或治療糖尿病性視網膜病變方 面可提供治療效益。 此外’科學報導說明血管生成與MCP-1蛋白之間的聯 繫。MCP-1蛋白之血管生成促進作用使此蛋白牽涉於與眼 組織之血管生成相關的多種眼科疾病中，諸如濕性年齡相 關黃斑部變性。MCP—i與眼組織之血管生成之間的關聯性 亦表明，能夠藉由諸如拮抗MCpq之受體而抑制河^卩“活 性的化合物在治療與眼組織之血管生成相關的病症方面可 具有治療潛力》 舉例而言，Ma及合作者之新近報導描述 之血管生成效應的作用。Ma等人，別2〇〇7，1〇9:987_ 994。其研究結果表明，Mcp i藉由增強壁細胞 cell)向内皮細胞遷移而介導丁(}1?_|3刺激之血管生成，從而 促進新血管成熟。當藉由添加MCPd之抗體而阻斷MCP4 活性時，此TGF-β促進之新血管形成會減弱。
Hong& δ作者研究Mcp_丨誘導血管生成之機制。H〇ng等
人，5/⑽式 2005, 105(4): H05-1407。其結果表明，MCiM 誘導之血管生成為兩步過程，包括Mcp-1誘導基 因表現及隨後VEGF_A誘導血管生成。此血f生成可影響 腫瘤、發炎性病灶（諸如動脈粥樣斑塊（arther〇mat〇us 148168.doc -13- 201105667 plaque))及動脈阻塞性病症之增長。Hong所進行之研究對 Niyama及Parenti之較早報導中所含之資訊作了補充。 Niyama及合作者研究MCP-1在缺血誘發之新生血管中的作 用。Niyama等人，乂 Jw. Co//· C^Wo/.，2004，44:66卜 666。其結果表明’ MCP-1參與血管生成及動脈生成（兩種 新生血管類型）。Parenti及合作者研究MCP-1對血管平滑肌 細胞增殖及遷移之作用。parenti等人’如乂户知⑽厂 //扣"Cz>c.户/z少hc»/.，2004，286:H1978-H1984。其得出結 論：MCP-1經由自分泌產生血管内皮生長因子_a(vegfa) 而直接促進血管平滑肌細胞增殖。 科學文獻亦支持使用趨化因子CCR2受體拮抗劑治療與 感光細胞凋亡相關之眼科疾病。感光細胞凋亡可導致視力 損失且與若干眼科疾病相關，包括黃斑部變性、視網膜剝 離、糖尿病性視網膜病變及早產兒視網膜病變。參見，例 如 Nakazawa等人，PNAS，2〇〇7, 1〇4:2425 243〇。Nakazawa 及合作者進行了評估MCP-1在視網膜剝離之實驗模型中介 導感光細胞；周亡之作用的研究（同上研究結果表明， MCP-1在介導視網膜剝離中感光細胞凋亡方面起關鍵作 用。此外’ MCP-1阻斷抗體減少視網膜剝離誘發之感光細 胞凋亡的1 ^此等結果表明，能夠藉由諸如拮抗MCP4之 受體而抑制MCP-1活性的化合物在治療MCp_丨誘發之感光 細胞凋亡及/或與MCP-1誘發之感光細胞凋亡相關之眼科疾 病方面可具有治療潛力。 因此，本發明之一態樣提供一種治療選自由以下組成之 148168.doc 14 201105667 总；;的方法.濕性年齡相關黃斑部變性、脈絡膜新生 = &病性視網膜病變（包括增生性糖尿病性視網膜 \ 1)眼内新生血官、視網膜靜脈阻塞（包括視網膜分支 祕阻塞及視網膜中央靜脈阻塞）、早產兒視網膜病變、 血b樣條紋、南度近視、黃斑部水腫、眼組織漿菌病、視 網膜^離'色素性視網膜炎、缺血性視網膜病變、虹膜新 生血f、角膜新生血管、視網膜新生血管、糖尿病性視網 膜缺血#生性玻璃體視網膜病變、葡萄膜炎、虹膜炎、 《火性眼病及乾性年齡相關黃斑部變性。該方法包含向有 需要之患者投與治療有效量之本文所述化合物，諸如式卜 A化合物： 4 ^VvA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： I為氫；各自視情況經丨、2或3個1取代基取代之烷 基烧氧基烧基、貌氧基苯基、烧硫基烧基、烧基胺 基、-S〇2(烷基）、（：3_6環烷基、C：3·6雜環烷基、芳基、雜芳 基芳烷基或雜芳烷基；或Ri為視情況經取代之（Cl_Cj_ 烷基）-Ria ’其中R〗a為各自視情況經丨、2或3個r5取代基取 代之C3_6環烷基、CM雜環烷基、芳基或雜芳基； γ為直接鍵或為各自可視情況經丨、2或3個尺5取代基取代 之 CO、S02、-N(H)CO、-N(H)S〇2、C(=NH)、Ci 4 伸烷 基、Cm伸烯基、CM伸炔基、伸環烷基、伸芳基、伸 148l68.doc 15 201105667 雜環烧基、伸雜芳基、-C(O)伸烷基、_N(H)c(〇)伸烷基 或-0-伸烷基； R 3為氫；各自視情況經1、2或3個R 5取代基取代之烷 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或 -N(R6)(R7);或 R3 為 ’其為含有至少一個氮原子 的視情況經取代之稠合芳族或部分芳族雙環或三環； R4為氫；鹵基；視情況雜有氧或硫之C1-8烷基、稀基或 炔基；環烷基；烷氧基；芳基烷氧基；或雜芳基烷氧基； R5若存在’則在每次出現時獨立地表示氫、函基、羥 基、院基、烯基、環烷基、院氧基、_C〇2h、-CO2CW 烷基、氰基 '芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、側氧基 (oxo)、-CF3、-〇-CF3、-0-CHF2、-〇-CH2F、-〇-芳基、 -N(H)院基、_n(H)S02-烧基、-N(H)C(0)烧基、-S02N(H) 烷基、-S02N(烷基）C(0)烷基或_c(〇)n(h)so2烷基； R6為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R7為氫或C】.3烷基； η為 〇、1、2或 3 ; ρ為1或2 ; Α丨、A2、A;及A*獨立地為N4C_r5，其限制條件為、、 A2、/3或A,中之至少兩者為C_R5 ;且 為視情況經取代之5員、6員或7員單環或雙環，其 視情況含有選自由〇、s、s〇、s〇2、Ν·Η、N•烷基及屮 〇烷基組成之群的雜原子，其中8為（：1_(：2伸烷基或c2_C4 148168.doc •16- 201105667 伸婦基，且其中該環視情況經_個齒基、f基或乙基取 代’或經偕取代以形成環丙基環。 在某些實施财，R丨為氫。在某些其他實施例中，r丨為 炫基。在某些其他實施例t，R|為烧氧基院基、炫氧基 -CHF2 '烷氧基_ch2F、烷氧基_CF3、&環烷基、心雜 環燒基 '芳基、雜芳基或（Ci_c6伸烧基）Ria，其中Ria為各 自可獨立地視情況經卜2或3似5取代基取代之CW纽 基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些其他實施例 中’ Ri為烷氧基烷基。此外，例示性R丨部分包括偶· 0-CH3 ^ -ch2-0-cf3 . -ch2-0-chf2 . -ch2-0-ch2f ^ -ch2-〇-ch2-Ch3、-CH2_0_CH_(CH3)A CH2_cn。 其中Z為1、2或3 ; y 在某些其他實施例中，R1為1); 為1 2、3或 4 ;且)(為 〇、NH、CH2 CF2或烷基）。
在某些其他實施例中，
_ °視If况在碳上經i ' 2或3個R$取代，且其中尺6為氫、 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或S〇2R8;且心 為烷基、脂環基、芳基、雜環基或雜芳基。在某些其他實 148168.doc • 17· 201105667 施例中’RA〖7’其中RAR8可與其所連接之氮一起形 成自身可視情況經i、2或3個r5取代之3員、4員、5員或6 衣，或R?為氫或C|_3烷基；且心為烷基、脂環基、芳 基、雜環基或雜芳基。 在某些實施例中，γ為CH2。在某些其他實施财’ γ為 卜在某些其他實施例中，γ為|丫I。在某些其他實
Ν
or! 其中η為〇、1或2
HO 或
〇 某些其他實施例中，R3為
OH
0H
F.
0H Rn Me A、、Χ>
Ο
HO
tX^Ri1., JO3 cK6燒基 1 或：其中R"為氫；或為 中任— l-C6伸烷基）環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其 c —者可視情況㈣基、經基、烧基、縣、環烧基、 基:3基、<灿、'C〇2Cl.3烧基、氰基、芳基、雜芳 3、_〇-CF3、-〇-CH2F或-〇-CHF2取代。
V 148168.doc 201105667 在某些其他實施例中，R3為，其中m為1、2或 3 ;且R"在每次出現時獨立地表示羥基、鹵基、烷氧基、 鹵基-烷氧基、Cu烷基- S(0)2-NH-、-C02H、C〗_3烷基 -C(0)-NH-、烷基-S02NHC0-、芳基、經鹵基取代之芳 基、或雜芳基；或其中兩個連接於相鄰碳原子之Rn—起形 广/ rNi 、、 拿、或 F 。 ,0、 忐0—
I48168.doc -19- 201105667
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其中R11為氫、低碳烷基、羥基、胺基、烷 氧基、so2-低碳烷基，或未經取代之脂環、芳環、雜環或 雜芳環；且R12為氫或Cu烷基。 在某些實施例中 在某些實施例中
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其中W丨、W2、W3 ' w4、W5及W6獨立地為C、N、 C=0、C-OH、C-OR1〇4C-R10 ; R10為氫、Ci-6炫基、Cbs貌 硫基、C!-5燒氧基、鹵素、經基、氰基、經鹵素取代之C1#: 1 -6 烧基或經函素取代之匚1.5烧氧基；尺11為鼠，或為€!1.6燒 基、（CrC6伸烷基）環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中任— 者可視情況經鹵基、羥基、烷基、烯基、環烷基、CK3燒 氧基、-C02H、-CC^Cu烷基、氰基、芳基、雜芳基、 -CF3、-0-CF3、-0-0^#或-0-(：耶2取代；R12a為 Η、南 基、烷氧基或烷基；且R'為烷基、函烷基或環烷基。 在某些實施例中
其中Rl 1為 氫、曱基、乙基或丙基。 在某些實施例中，R5為氟。在某些其他實施例中，r5為 氣。在某些其他實施例中’R5包括曱基、乙基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲基或三氟曱氧基。當兩個r5基團連接於同 一碳時，其可一起形成3員、4員、5員或6員環或側氧基 148168.doc -21- 201105667 (亦即c=o)。
為氫、鹵基、烷基、齒烷基、鹵烷氧基、烷氧基或氰基；且
Rua及RUb各自獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷 氧基、鹵烷氧基；或若尺…及尺⑴連接於同一碳，則可與 其所連接之碳一起形成C = 〇。 在某些實施例中，r12為氫 某些其他實施例中，R12為氟 基。 鹵基、院基或函烧基。在 氣、曱基、乙基或三氟曱
在某些實施例中，R ua及Ϊ11η各自獨立地為氫、鹵基、 烷基、_烷基、烷氧式七 ^ β 孔基或_烷氧基。在某些其他實施例 中，Rl3a及Ri3b各自獨立 ^ ^ 、 地為氟、虱、曱基、乙基、三氟 曱基、曱氧基或三氟甲氧基。 148168.doc -22· 201105667
7R12，且 R, ^13a Rl3b^ 燒基或#貌基 在某些實施例中，¢¢:為
Rna及Rnb各自獨立地為氫、齒基、 在某些實施例中，R4為氫。 在某二實施例中，n及？為！。在某些其他實施例中，η為 >在某些其他實施例中’ _ 2。在某些實施例中，ρ為 ’在某些其他實施例中，？為2。在某些實施例中，ρ為 且η為1或2。在某些其他實施例中，ρ為2且〇為1。 在某些實，例中，化合物為式Ι-Α1化合物： /MpR1 人2 ，其中變數係如上文針對式 Ι-A所定義。 在某些實施例中，化合物為式LA2化合物： r3-y
•At‘（I-A2)，其中變數係如上文針對式 Ι-A所定義 在某些實施例中’化合物為式I_A3化合物：
(I_A3) ’其中變數係如上 文針對式 Ι-A所定義。 在某些實施例中，化合物為式IA4化合物： (Ι·Α4)，其 ”“R3b 各自獨 立地為氫、鹵基、羥基、低碳烷基、低碳烯基、環烷基、
Cu烷氧基、氰基或CF3，或R3a與R3b 一起形成〈〇1 ' 0—！、 148I68.doc •23- 201105667 K：!
或一人’且其餘變數係如上文針對式I-A 所定義。 在某些實施例中，化合物為式I_A5化合物：
(I-A5) 其中Q)為芳環或不飽和環，其可視情況經丨或2個選自 以下之基團取代：i基、經基、烧基、烯基、環烧基、 C,-3烧氧基、-C02H、-COsCu烷基、氰基、芳基、雜芳 基、-CF3、-〇-CF3、-〇-CH2F、_〇_CHF2、_N(H)烷基、 -N(H)S02-烷基、-N(H)C(0)烷基或 _s〇2N(H)烷基；u系 選自由H、鹵基、烷基或烷氧基組成之群；且其餘變數係 如上文針對式Ι-A所定義。 在某些實施例中，化合物為式Ι-Α6化合物：
(Ι-Α6) 其中Ri4及R,5各自獨立地為視情況經取代之烷基，或與 其所連接之碳一起形成視情況含有一個選自由〇、S、NIi 及N-烷基組成之群之雜原子的3員、4員、5員或6員環，該 %視情況經1、2或3個選自由齒基、烷基、烷氧基及鹵烷 氧基組成之群的基團取代；R12a係選自由Η、鹵基、烷基 或炫< 氧基組成之群；且其餘變數係如上文針對式i_A所定 148168.doc •24· 201105667
在某些實施例中，化合物為式I-A7化合物：
其中Rm係選自由Η、鹵基、烷基或烷氧基組成之群； 且其餘變數係如上文針對式所定義。 在某些實施例中，化合物為式^八8化合物：
其中R10為Η ;或為烷基、環烷基、（Ci_c6伸烷基）環烷 基、芳烧基' 雜芳院基’其中任一者可視情況經函基 '經 基、烷基、烯基、環烷基、Ci 3烷氧基、{〇#、_c〇2Ci 3 烧基、氰基 '芳基、雜芳基、_CF3、_〇CF3、〇CH2F或 -〇-CHF2取代；R12a係選自由H、_基烧基或烧氧基組成 之群，且其餘㉖數係如上文針對式A所定義。 在某些實施例中， 為1。在某些其他實 中’ P為2且η為1。 本發明提供上述化合物之一，其中ρ 轭例中，ρ為2。在某些其他實施例 在某些實施例中，化合物為式
Ι-Β 1化合物： I48168.doc •25· 201105667
或其醫藥學上可接受之鹽，I 族性且視情況具有一或多個雜:為二情况具有部分芳 環；γ可為直接鍵或烷基；且复飴’’經取代之環或雙 所定義。Cy之料涵義包括Γ 係如上文針對式1-A i.
V
F A. \
OH
I Ο.V
OH R,i
、V
、V
R,
OH R11
f 、X v 、、/ 、<ς —、Y H?〇、vX>” /O 取 ，其中R1丨為氫；或為c丨_6烷 基、（c,-c6伸烧基）環燒基、芳烧基或雜芳烧基，其中任一 者可視情況經齒基、經基、烷基、稀基、環烷基、C1.3院 氧基、-CG2H、_C〇2Cl.3烧基、氰基、芳基、雜芳基、 -cf3、-o，cf3、-〇_CH2I^_q_CHF2sr。 在某些實施例中，化合物為式1-;62化合物··
Rl2a '05； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中為視情況經1或2個 選自由ii基、烷基及側氧基組成之群之基團取代的不飽和 雜環；丫為（：1-(：3伸烷基；且1為烷氡基烷基或烷基；且 Rih#選自由Η、鹵基、烷基或烷氧基組成之群；且其餘 變數係如上文針對式丨-A所定義《在某些實施例中，Α!、 Α2、Α3及Α4獨立地為ν或C-R5，其限制條件為A!、Α2、Α3 148l68.doc ·26· 201105667 或^中之至少兩者為c_R5;Ri為燒氧基烧基π在每次出 現時獨立地表示氫、齒η燒基、稀基、環烧基、 统氧基、氰基或_CF3; Rl2a為氫基、院基或院氧基^ 為…，γ為視情況經…個選自 由函基、烧基及側氧基組成之群之基團取代的不飽和雜 環。 ” 在某些實施例中，化合物為式化合物：
AfA2(I-B3) 或其醫藥學上可接受之鹽’其中〇為視情況具有部分芳 族性且視情況具有一或多個雜原子的未經取代之環或雙 %，Y可為直接鍵或烷基；且其餘變數係如上文針對式I—A 所定義。Cy之特定涵義包括：
V 0
OH Ο
V
OH Rn v〇: \
'0
o OH R11
HO
>11
P
或' ，其中Rn為氫；或為c16烧 基、（C^C：6伸烷基）環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中任一 者可視情況經鹵基、羥基、烷基、烯基、環烷基、 氧基、-C〇2H、-CC^Cw烷基、氰基、芳基、雜芳基、 、-0-CF3、-〇-CH2F或-〇-CHF2取代。 148I68.doc •27· 201105667 在某些實施例中，化合物為式I-B4化合物：
R A, (I-B4) 其中G)為視情況經1或2個選自由鹵基、烷基及側氧基 組成之群之基團取代的不飽和雜環；丫為Ci_C3伸烷基；且 R!為烧氧基烧基或烧基；Rl2a係選自由H、㈣、烧基或 烷氧基組成之群；且其餘變數係如上文針對式所定 義。 在某些實施例中，本發明提供上述化合物之―，其中p 為1。在某些其他實施例中，p為2。在某些其他實施例 中，η為1或2。在某些其他實施例中，1?為2且11為1。 在某些實施例中，化合物為式1-(：1化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Ri為烷氧基烷基； R2為烧基、鹵烧基、鹵素或貌氧基；
R3為
14816S.doc -28· 201105667 r4在每次出現時獨立地表示氫或烷基；且 η及p各自獨立地表示1或2。
在某些實施例中，心為-(CH2)x-0-(CH2)x-H，其f X獨立 地表示1、2或3。在某些實施例中，&為鹵烷基。在某些 其他實施例中，R2為-CF3。在某些實施例中，其中R, A 。在某些實施例中，R4獨立地表示曱基、乙基 或丙基。在某些實施例中，η及p為1。 在某些實施例中，化合物為（1_(4-羥基-3-甲氧基苄基）_ 4-異丁基哌啶基）（3_(三氟曱基）_7,8_二氫―丨^喑。定_ 6(5Η)-基）甲酮；7_((4·異丁基_4_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四 氫-1，6-嗓啶-6-羰基）哌啶-卜基）曱基）_卜甲基喹啉_2(11{> 酮；（3-(環丙基甲基羥基_3_甲氧基苄基）„比咯啶_3_ 基）(3-(三氟曱基）_7 8_二氫_16峰啶_6(5Η)_基）甲_ ; ' ((3-(環丙基曱基）·3_(3_(三氟甲基）_5 6,7,8四氫_丨，6•喑啶_ 6-羰基）吡咯啶4 —基）曱基）4甲基喹啉_2(1Η)酮； ((3-(¾丙基曱基）_3_(3_(三氟曱基）5,6,7,8_四氫--嗜啶_ 6-羰基）吡咯啶基）甲基）“·甲基喹啉_2(1Η)_酮； ((3-(環丙基甲基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫-^喑。定- 6_扠基）吡咯啶-1·基）曱基）-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；3-(環丙 基甲基）小(3备4_經基苄基）„比咯咬_3_基）(3_(三氟甲基）_ 7,8-一虱-i’6_喑啶_6(5H)•基）甲酮；（3·(環丙基甲基）_ι·((四 氫·2Η“底喃基）甲基）°比-各咬-3-基）(3-(三氟曱基）·7,8•二 氫-1，6-嗉啶-6(5Η)_基）甲_ ;或其醫藥學上可接受之鹽。 148168.doc •29- 201105667 在某些其他實施射，化合物為（3(環丙*甲基）小 ((2,2-二曱基四氫·2H•派喃I基）甲基）d比咯啶小基㈣三 氟甲基）-7,8·二氫十卜峰咬邓办基）曱酮；（3(環丙基甲 基）-1俗甲氧基-2-甲基_2,3_二氣笨并。夫喃_6•基）甲基）吼 嗣，5~((3-(環丙基甲基）_3_(3_(三氟甲基）·5,6,7,8_四氣_16_ 嗉咬-6-越基）吼咯。定小基）曱基）_3_曱基苯并[d]噻。圭_2(叫 酮’ 5-((3-(¼丙基甲基）_3_(3_(三敦曱基）_5,6,7,8-四氮·〜 喑啶-6-羰基）吼咯啶_丨_基）甲基）笨并[d]噻唑-2(3h)_酮；3· (%丙基曱基）-^(4,羥基_4_(6_曱氧基吡啶_3基）環己基）吡 咯疋3_基）(3(二氟曱基）_7,8_二氫-1，6-口奈啶-6(5H)-基）甲 銅’（3-(環丙基甲基）小（2,2_二曱基咬烷_6_基）甲基）。比咯 啶3基）（3-(二氟甲基）_7,8_二氫喑啶_6(5h) —基）曱酮； M(3-(環丙基甲基）_3♦(三i甲基）_5,6,7,8_四氫小㈠ 啶_6_羰基）吡咯啶-1·基）曱基）喹啉-2(1H)-酮；5_(1_(3_(環 丙基甲基）_3_(3_(二氟甲基）_5,6,7,8四氮—以哈。定·6_羰基） 匕咯疋1-基）乙基）]，3_二曱基_1Η苯并[d]咪唑2(阳)· 綱’（1-((1H-。引唾-5-基）曱基）-3-(環丙基甲基）吼咯啶_3_ 基）（3-(二氟曱基广7,8_二氫喑啶_6(5h)_基）曱酮；（弘 (衣丙基曱基羥基_4_(6_曱氧基吡啶-3基）環己基）吡 咯定3基）(3-(二氟甲基）_7,8_二氫Μ·喑啶基）甲 酮’ 6-((3-(環了基曱基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四氮-π 峰咬-6’基）料咬小基）甲基）小曱基啥嘛_2(叫赋；6_ ((3_異戊基_3-(3-(三氟f基）_5,6,7,8_四氫{“奈以羰基） 148168.doc •30· 201105667 〇比略咬-1-基）甲基）-1_曱基嗜 至取-2(1H)-酮；6-((3-苄基-3- (3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫4 6 H喑啶-6-羰基）吡咯啶·1·基） 甲基）-1-曱基喹啉-2(1Η)-_ · /明’ 6-((3_(環丙基曱基）_3_(3_(三 氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶辛山甘、 疋-6-羰基）吡咯啶-卜基）甲基）· 1-甲基喹啉-2(1H)-酮；5-((3 rTro 1 w 丙基甲基）_3_(3 (三氟甲 土）’6,7,8四氫1，6奈啶·6_羰基比咯啶小基）甲基）_3_甲 基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；^ _ Α ((3_異丁基-3-(3-(三氟曱基）- 5,6,7,8-四氫-1，6-崎咬-6-銷其、„1^ , 大基）比咯啶-1-基）甲基）-3-曱基笨 开[d]噁唑-2(3Η)-酮；7-((3，甲备 # m w ,Λ U (甲氧基甲基）-3-(3-(三氟曱基）_ :，’8_四氮定Μ基)対咬基）甲基H-甲基喧 以 U (甲礼基甲基）-3-(3-(三氟曱基）_ ，6,7,8-四氫-l，6-嗜咬 _6-羰其Λ ^ 厌基）比咯啶-1-基）曱基）-1-曱基喹 琳-2(1Η)-酮；（R)-7-((3-(甲 _ # m w (曱氧基甲基）-3-(3-(三氟曱基）· ’ ’，8四虱-1’6-喑啶-6_羰基)吡咯啶-1-基)甲基)小甲基喹 琳部H)，；5-((3_(M基甲基）3-(3 (三氣曱基）_5,6,7,8_ :風·1，6·嗜咬-6^基）°比°各咬-1-基）甲基)-3-甲基笨并刚 j -2叫酮；5_(1_(H甲氧基甲基）_3_叫三氟甲基）-’ ’8四氫-1，“奈口定-6_幾基）0比洛咬-1-基）乙基）-1，3-二甲 二Η苯并[d]咪嗤_2(3H)•酮；（卜(心經基4 (6-曱氧基吡 美基）％己基）-3-(甲氧基甲基）D比略。定_3_基）(3_(三氟曱 ϋ’8~一氣_1’6+定·6(5Η)_基）甲酮；6-((3-(甲氧基甲 ^ 3·(3'(三氟甲基)-5,6，'8-四氫-1，6-峰咬-6-幾基)。比咯D定· 3 基）:基）-4-甲基-2H-笨并[b][1，4]嗯嗪 _3(4Η)__ ; 6_(卜 ((甲乳基甲基）_3_(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，6·嗜唆_6_ 148168.doc •31 - 201105667 羰基）吡咯啶-1·基）乙基）_4_甲基_2H_苯并[b][i，4]噁嗪_ 3(4H)-_ ’· 5-(1-(3-(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟甲基）5,6,7,8_ 四虱-1，6-嗉啶_6_羰基）吡咯啶基）乙基）_3•曱基笨并噁 唑-2(3H)-酮；（1_(4_環丙基_4•羥基環己基(曱氧基曱基） 比各疋3-基）（3_二敗甲基）_7,8_二氫_ι，6·咕咬_6(5h)-基）曱 酮；6-氣-7_((3·(曱氧基甲基）_3_(3_(三氟甲基）5,6 7,8•四 氫_1，6_峰啶-6_羰基）吡咯啶-1-基）曱基）-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；6-氣-5·((3·(曱氧基曱基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四 氫-1，6-喑啶-6-羰基）η比咯啶“·基）甲基）_3_曱基苯并[d]噁 唑-2(3H)-酮；5_((3_(甲氧基甲基）·3_(3_(三氟甲基）5 6 7,8_ 四氫-1，6-嗜啶-6-羰基）吡咯啶_ι_基）甲基）“，弘二曱基_1Η_ 苯并[d]咪唑_2(3Η)_酮；5_((3_(曱氧基曱基）3(3_(三氟曱 基）-5,6,7,8-四氫-1,6-嗉咬-6-羰基）。比咯啶_ι_基）甲基）_3_曱 基苯并[d]噁唑_2(3Η)_酮；（R)-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三 氣曱基）-5,6,7,8 -四氫-1,6-哈咬-6-幾基）〇比嘻咬-1-基）曱基）_ 3-曱基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮及（S)-6-((3-(曱氧基曱基）-3-(3~(二氣曱基）-5,6,7,8 -四氫-1，6 -峰口定-6~数基比口各。定基） 甲基）-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；3-乙基-6-((3-(甲氧基 曱基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）。比咯 咬-1-基）曱基）苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；5-溴-6-((3-(曱氧基 甲基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，6-峰《定-6-獄基）。比咯 。定-1-基）甲基）-3-甲基笨并[d]»惡坐-2(3Η)-酮；6-((3-(曱氧 基曱基）-3-(3-(二氟曱基）-5,6,7,8 -四氫-D各啶-1-基）甲基）-3,5-二甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；5-((3- 148168.doc -32- 201105667 ，共丁基-4-(3-(三 羰基）哌啶-1-基）曱基）·3· (乙氧基曱基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫-i，6·喑啶·6·羰 基）。比咯啶-1-基）曱基）-3-甲基苯并[d]噁唑_2(3Η)-酮；5-((3-(曱氧基甲基）-3-(7-(三氟曱基）“，之，3,4-四氫異啥琳-2-%基）吡咯啶基）曱基）_3·曱基苯并[d]噁唑_2(3Η)酮；5_ ((3_異丙基-3-(3-(三氟甲基）·5,6,7,8_四氫·丨，6_喑啶_6_羰基） 11比咯啶_1_基）曱基）_3_甲基苯并[d]噁唑-2(3U)-酮；2-(1-((3_曱基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑_5_基）甲基）-3-(3-(―氟甲基）-5,6,7,8-四氫_1，6-喑啶_6_羰基）〇比β各啶_3_基）乙 腈；5-((3_(羥甲基）·3_(3_(三氟甲基）5,6,7,8_四氫--喑 啶-6-羰基）吡咯啶基）甲基）_3_甲基苯并[d]噁唑_2(3η)_ 酮，（3·(甲氧基甲基）-1-(4-(6-曱氧基〇比啶_3_基）環己基）0比 各定3-基）(3-(二氟甲基）_7,8-二氫喑啶_6(5Η)基）甲 酮；（1-(4-經基-4十密咬-5_基）環己基）_3_(甲氧基甲基）吼咯 疋-3-基）(3-(二氟曱基）_7,8_二氫_16_崎〇定-6(5η)_基）甲酮； (3 —(曱氧基甲基）-1-(4-(嘧啶-5-基）環己基）吡咯啶_3_基）(3_ (二既甲基）-7,8-二氫-1，6_啥啶_6(5Η)_基）甲酮；（卜(4·⑷氣 苯基）環己基）-3-(甲氧基甲基）吼㈣_3_基）(3_(三氣甲基）_ 7,8-二氫―以令定部Η)_基）甲_ ; 6_((4_異丁基 氟甲基）·5,6,7,8-四氫_ι，6-嗉啶_ 甲基苯并[d]噻唑-2(3Η)-酮；亡 ，6-((4-異丁基-4-(3-(三氟甲
-甲腈；5-((3·(甲氧基甲 148168.doc • 33- 201105667 基）-3-(7-(三氟曱基）-1,2，3,4-四虱異啥琳-2 -幾基）β比洛咬·ι_ 基）甲基）-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；6-(3-(曱氧基甲 基）-1-((3-甲基-2-側氧基_2,3-二氫苯并[d]噁唑_5_基）甲基） 吡咯啶_3_羰基）·5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-3-曱腈；5-((3-(甲 氧基曱基）-3-(1，2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基）吼咯啶-卜基）曱 基）-3-甲基苯并[d]-惡唑-2(3Η)-酮；5-((3-(甲氧基曱基）_3-(3-(二氣甲基）-6,7_二·氫- 5Η-0比〇各并[3,4-b]0比咬-6 -幾基）。比 B各咬-1-基）甲基）_3_甲基苯并[d]°惡。坐-2(3H)-酿I ; 5-(2-(3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰 基）吡咯啶-1-基）丙-2-基）-3-甲基苯并[d]噁唑_2(3H)_酮；5_ (1-(3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8_四氫·^卜嗉 啶-6-羰基）吡咯啶_丨_基）環丙基）_3_曱基苯并[d]噁唑_2(3h)_ 酮，6-(1-(3_(乙氧基曱基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8四氫_ Μ V、啶-6-羰基）-比咯啶+基）乙基）4甲基_2H-苯并 嚼唤-3(4H)_酮；7_((3_(f氧基甲基）3(3(三氟甲 基）_5,6,7,8-四氫-1,6-嗉啶-6_羰基）吡咯啶_丨_基）甲基）_丨曱 基喹喏啉-2(1H)-酮；7-(1-(3-(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟曱 基）-5,6,7,8-四氫-1,6-4啶-6-羰基）吡咯啶基）乙基）_卜曱 基圭喏啉-2(1H)-酮；5-(3-(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟曱基 5’6’7,8-四氫— Μ·嗉啶_6_羰基）吡咯啶q基）_3曱基_ 3’5’6,7-四氫-2H-茚并[5,6-d]噁唑_2_酮；6-(3-(曱氧基曱 土）3 (3-(二氟曱基）_5,6,7,8-四氫_i，6_味咬_6_獄基）〇比0各咬_ 1 基）-1-曱基-7,8-二氫-1H-茚并[4,5_d]噁唑-2(6H)-酮；6-((3_(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫_丨，6_嗉啶_ 148168.doc •34- 201105667 6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）-1-甲基吲哚啉-2-酮；6-( 1-(3-(甲氧基曱基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-叛 基）。比洛。定-1 -基）乙基）-1 -曱基0引η朵淋-2- _;( 1 -(4-(5 -敗0比 唆-2-基）環己基）-3-(甲氧基甲基）吡咯啶-3-基）(3-(三敦甲 基）-7,8-二氫奈咬-6(5Η)-基）甲酮；（1-(4-氣-4-(6-甲氧 基吡啶-3-基）環己基）-3-(曱氧基甲基）吡咯啶_3_基）（3_(三氟 甲基）-7,8-二氫-1，6-峰咬-6(5 Η)-基）甲酮；（3-(曱氧基曱 基）-1-(4-(嘧啶-2-基）環己基）吡咯啶_3_基）(3-(三氟甲基）_ 7,8-二氫-l，6-嗉啶-6(5Η)-基）甲酮；或其醫藥學上可接受之 鹽。
在某些實施例中，疾病為濕性 絡膜新生血管、糖尿病性視網膜 網膜靜脈阻塞'早產兒視網膜病 視、黃斑都士陆.w 中，疾病為濕性年齡相關黃斑部變性 糖尿病性視網膜病變、眼内新生血管 早產兒視網膜病變、 、黃斑部水腫、眼組織漿菌病、 網膜炎。在某些其他實施例中， 部變性。在某些其他實施例中， 糖尿病性視網膜病變。在某些實 本發明進-步提供本文 途，其係用
,腰病變。在某些實施例中 一步提供本文所述化合物（諸 於製造供治療本文所述之眼S 病變、眼内新生血管、視 變、▲管樣條紋、高度近 、視網臈剝離或色素性視 疾病為濕性年齡相關黃斑 疾病為脈絡膜新生血管或 中’患者為人類。 如式I化合物）之用 148J68.doc 之眼科疾病用之藥物。 •35· 201105667 本文所述化合物拮抗CCR2功能之能力可使用適合之筛 選法（例如高通量分析法）來測定。舉例而言，可在細胞外 酸化分析法、約流分析法、配位體結合分析法或趨化性分 析法中測試藥劑（參見’例如Hesselgesser等人，j价0/. Chem. 273(25):15687-15692 (1998) ； WO 00/05265 ； ^ WO 98/02151)。 「前藥」包括於活體内轉化產生式（I)化合物或該化合物 之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉 化可經由多種機制發生，諸如經由在血液中水解。舉例而 言’若式（1)化·合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用以 下基團置換酸基之氫原子而形成之g旨：諸如（c丨_c8)烧基、 (Cz-C】2)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之ι_(烷醯氧基） 乙基、具有5至10個碳原子之1_曱基_ι_(烷醯氧基）乙基、 具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原 子之1-(烧氧基幾氧基）乙基、具有5至8個碳原子之i_甲基_ 1-(烧氧基幾氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烧氧基幾 基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之丨-⑺-(烷氧基羰基）胺 基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ_ 丁内酯_4_基、二_ N，N-(C|-C2)烷基胺基（C2-C3)烷基（諸如β-二甲基胺基乙 基）、胺甲醯基-((VC2)烷基、ν，Ν-二（C「C2)烷基胺曱醯 基-(C〗-C2)院基，及（N-派咬基）(c2_C3)烧基、（N，Dfc咯啶 基）（C2-C3)烧基或（N-嗎淋基）(c2-c3)烧基。 類似地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用 148168.doc -36- 201105667 以下基團置換醇基之氫原子而形成：諸如（(：丨-(：6)烷醯氧基 甲基、l-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1-甲基-l-((Ci-C6)烷醯氧 基）乙基、（q-C6)烷氧基羰氧基甲基、烷氧基羰 基胺基甲基、丁二酿基、（C】-C6)烧醯基、α-胺基（CVC4)烧 醯基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基（其中各α_ 胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸）、ρ(〇)(〇η)2、 -P(〇)(〇(Ci-C6)烧基）2 ’或糖基（該基團係藉由移除半縮路 形式之碳水化合物之羥基而產生）。 若式（I)化合物併有胺官能基’則前藥可藉由用以下基團 置換胺基中之氫原子而形成：諸如R_幾基、R〇_幾基、 NRR’-羰基，其中R及R，各自獨立地為（Ci_Ci〇)烷基、 C7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然α_胺醯基或天然α_胺醯 基-天然α-胺醯基；-C(0H)C(0)0Y丨，其中Y1為H、（Ci_c6) 烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中γ2為（Ci_C4)烷基且γ3為 (CVC6)烷基、羧基（Cl_C6)烷基、胺基（CiC4)烷基或單-Ν_ (Ci-c：6)烷基胺基烷基或二_N，N_(Ci_C6)烷基胺基烷基； -奶⑽’其中Y4為Η或甲基且Y5為單l(Ci_C6m基胺基 或二-N’NJCVC6)烷基胺基、N-嗎啉基、哌啶基或吡咯 咬-1 ·基。 式⑴化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因此以 不同立體異構形式存在。式m仆人机+ β丄 社式（1)化0物之所有立體異構形式 以及其混合物(包括外消旋混合物)欲構成本發明之一部 分。另外’本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體 例而言，若式（I)化合物併有雙鍵或 汁韦又键次稠碳，則順式與反式形 148168.doc -37- 201105667 式以及混合物皆涵蓋於本發明之範疇内。 非對映異構體混合物可基於其物理化學差異而由熟習此 項技術者熟知之方法（諸如層析及/或分步結晶）分離成其個 別非對映異構體。對映異構體可由以下方式分離：藉由使 對映異構體混合物與適當光學活性化合物（例如對掌性助 劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氣化物（M〇sher，S acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混 合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化成 (例如水解成）相應的純對映異構體。對映異構體亦可藉由 使用對掌性HPLC管柱來分離。 式（I)化合物可以與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙 醇及其類似溶劑）之非溶劑化形式以及溶劑化形式存在， 且本發明欲涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。 本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，除了一或 多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之 原子質量或質量數的原子置換以外，其與本文中所述之化 合物相同。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括 氫、碳、氮 '氧 '磷、氟及氣之同位素，分別為諸如2H、 3H、,3C ' 14C、15N、18〇、17〇、31P、32P、35S、18ρ 及 36c卜 某些經同位素標記之式⑴化合物（例如經3H及14c標記之 式（I)化合物）適用於化合物及/或受質組織分佈分析法。 川V* 化（亦即3H)同位素及碳14(亦即14c)同位素因其製備簡易性 及可偵測性而尤其較佳。此外，經較重同位素（諸如氣（亦 148168.doc -38- 201105667 2 即H))取代因較高代謝穩定性而可提供某些治療優勢（例如 /舌體内半衰期延長或劑量需求減少），且因此在某些情況 下"T較佳經同位素標記之式（I)化合物一般可藉由遵循類 似於下文流程及/或實例中所揭示之程序，用經同位素標 s己之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 本發明化合物可以將提供最佳醫藥功效之劑量投與有治 療需要之患者（動物及人類）。應瞭解，任何特定應用中所 需使用之劑量因患者而異，不僅依據所選特定化合物或組 合物，而且依據投藥途徑、所治療病狀之性質、患者之年 齡及狀況、隨後患者同時遵循之藥療或特殊膳食、及熟習 此項技術者應瞭解之其他因素，其中適當劑量最終由主治 醫師判斷。 本發明化合物可以約〇·01毫克/日至約i 〇〇毫克/日範圍内 之劑置投與患者。本文中所用之術語「單位劑量」係指含 有經計算以產生所要治療作用之預定量之本發明化合物的 實體離散單元。待投與之劑量可視患者之身體特徵、患者 症狀之嚴重度及投與藥物所用之方式而變化。既定患者之 具體劑1通；ϋ由主治醫師之判斷來設定。亦應注意，本發 明化合物可用於持續釋放型、控制釋放型及延遲釋放型調 配物中，該等形式亦為一般技術者所熟知。 本發明之組合物及組合療法可與多種醫藥賦形劑組合投 與，如本文所述，該等賦形劑包括穩定劑、載劑及/或囊 封調配物。 本發明之水性組合物包含有效量的溶解或分散於醫藥學 I48l68.doc -39- 201105667 上可接受之載劑或水性介質中之本發明肽。 「醫藥學上或藥理學上可接受」包括視需要而投與動物 或人類時不會產生有害反應、過敏反應或其他不良反應的 分子實體及組合物。「醫藥學上可接受之載劑」包括任何 及所有溶劑、分散介質 '包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等 張劑及吸收延遲劑，及其類似物。該等介質及試劑用於醫 藥學活性物質之用途在此項技術中已為熟知。除非任何習. 知介質或試劑與活性成分不相容，否則應涵蓋其在治療組 合物中之用途。補充性活性成分亦可併入組合物中。 為向人類投藥’製劑應符合FDA生物製劑標準局（fda Office of Biologies standards)所要求之無菌、熱原性一 般安全及純度標準。 本發明之醫藥組合物可以醫藥製劑之形式（例如以固 體、半固體或液體形式）使用，其含有一或多種作為活性 成刀之本發明化合物與適於外部、經腸或非經腸應用之有 機或無機載劑或賦形劑之混合物。活性成分可例如與用於 鍵劑、丸粒、膠囊、栓劑、溶液、乳液、t浮液及任何其 他適用形式的醫藥學上可接受之常用無毒載劑混配。可使 用之載劑為水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠（gum acacia)、 明膠、甘露糖醇、；殿粉糊、三石夕酸鎮、滑石、玉米殿粉、 角蛋白、膠態二氧切、馬給薯澱粉、脲及其他適用於以 固體、半固體或液體形式製造製劑的载劑，且另外可使用 助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑以及香料。活性標的化人 物係以足以對病症之進程或狀況產生所要作用的量包括於 148168.doc 201105667 醫樂組合物中。 為製備固體組合物（諸如錠劑），將主要活性成分與醫藥 載劑（例如習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、 山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠） 及其他醫藥稀釋劑（例如水）混合，以形成含有本發明化合 物或其醫藥學上可接受之無毒鹽之均質混合物的固體預調 配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，意謂活性 成刀均勻分散於整個組合物中，使得該組合物可易於細分 成同等有效之單位劑型（諸如錠劑、丸劑及膠囊）。接著將 此固體預調配組合物細分成含有〇1 至約5〇〇 本發明 活性成分的上述類型之單位劑型。新穎組合物之錠劑或丸 Μ可包覆包衣或以其他方式混配以提供具有持久作用優勢 之劑型。舉例而言，鍵劑或丸劑可包含内部劑量組分及外 部劑篁組分’後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸 衣層隔開’該腸衣層用以阻止在胃中崩解且使得内部組分 完整傳遞至十二指腸中或延遲釋放。多種物f可用於該等 腸衣層或包衣，該等物質包括以聚合酸以及聚合酸與諸 如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之物質的混合物。 可併有本發明組合物以供經口投藥或注射投藥之液❹ 式包括水溶液、經適當調味之„、水性或油性懸浮液^ 及與可接受之油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花 形成之乳液或與適於靜脈内使用之增溶劑或乳化劑形成之 乳液，以及_及類似醫㈣劑。適用於水性懸浮液之八 散劑或懸浮劑包括合成膠及天_，諸如黃箸膠、阿二 148I68.doc -41 · 201105667 膠、褐藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮或明膠。 供吸入或吹入之組合物包括含於醫藥學上可接受之水性 或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。液 體或固體組合物可含有如上所述之醫藥學上可接受之適合 賦形劑。組合物較佳係經口或經鼻呼吸道途徑投與，以達 成局部或全身作用。較佳於醫藥學上可接受之無菌溶劑中 之組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可自喷霧 裝置直接呼吸，或可使噴霧裝置連接至面罩、帳篷或間歇 性正壓呼吸器。溶液、懸浮液或散劑組合物可自以適當方 式傳遞調配物之裝置（較佳經口或經鼻）投與。 療上过床病狀及病症時，本發明化合物可呈含有醫 樂學上可接受之習知無毒载劑、佐劑及媒劑之劑量單位調 7物形式’經口、局部、非經腸、經由吸人喷霧或經直腸 技一本文中所用之術語非經腸式包括皮下注射、靜脈内 注射、肌肉内、胸骨内注射或輸注技術。 預期本文所述之化合物可使用此項技術中已知之標準藥 物傳遞方法來投與患者，該等方法為諸如⑴以例如灌藥 (水性或非水性溶液或懸浮液）及㈣_如乾向頰内、舌下 及全身吸收之錠劑）、大丸劑、散劑、顆粒劑、及施用於 舌之：劑形式經口投藥；⑺非經腸投藥，諸如皮下、肌肉 猙脈内或硬膜外注射，(3)經眼，諸如玻璃體内注射丨 (4)局部投藥’諸如以施用於皮膚之乳霜、軟膏或控制釋放 1 '片或喷霧之形式；（5)陰道内或直腸内，例如以子宮 148l68.doc •42· 201105667 托、乳霜或泡沫劑之形式；（6)舌下；（7)經皮；或（8)經 鼻。亦涵蓋使用眼内藥物傳遞裝置或植入物投與化合物。 多種眼内藥物傳遞裝置及植入物在此項技術中為已知的且 預期其可用於投與本文所述之化合物。參見，例如美國專 利第 6,074,661 號、第 6,3 31，313 號、第 6,3 69，116 號及第 6,699,493號；及美國專利申請公開案第2〇〇7〇〇59336號、 第20060182783號及第20 06 0110429號，其各自以引用的方 式併入本文中。在某些實施例中，提供眼内藥物傳遞裝置 或植入物以控制釋放/緩慢釋放本文所述之化合物。 沾習此項技術者根據本發明將獲知含有本發明組合物或 活性組分或成分之水性組合物的製備。通常，該等組合物 可製備成可注射劑（液體溶液或懸浮液）形式；亦可製備成 適用於在注射前經由添加液體而製備溶液或懸浮液的固體 形式；且亦可將製劑乳化。 適於可注射使狀醫藥形式包括：無菌水性溶液或分散 液’包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物·，及用 於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。在所有 Μ下’該开彡式必須無菌且流動程度必須保持易注射性。 其必須在製造及儲存條件下敎且必須㈣微生物（諸如 細菌及真菌）之污染作用。 溶液 亦可在甘油、液體聚乙二醇 /、’邑&物以及油中製 ’此等製劑含有防腐 可在與界面活性劑（諸如㈣基纖維素）適當混合之水中 =備呈游離驗或藥理學上可接受之鹽形式之活性化合 備分散液。在一般儲存及使用條件下 J48l68.doc •43· 201105667 劑以防止微生物生長。 醫藥學上可接受之鹽包括與無機酸或有機酸形成之酸加 成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫 酸或磷酸，該等有機酸為諸如乙酸、草酸、酒石酸、順丁 烯一酸、反丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、曱磺酸、杏仁 酉文.丁 一酉文笨曱酸、抗壞血酸、曱烧績酸、α_ _戊二 酸、α-甘油磷酸、葡萄糖磷酸及其類似酸。與游離羧基 形成之鹽亦可衍生自無機驗，諸如氫氧化納、氫氡化斜、 風氧化4安、氫氧化飼、氫氧化鎂或氫氧化鐵；及有機驗， 諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因（procaine)及其 類似驗。醫藥學上可接受之鹽的其他實例包括式工化合物 之四級衍生物，諸如經化合物u四級銨化之化合物，其 中垸基、苯基_Ci 6烧基或c"環烷基，且τ為對應 於酸之陰離子的基團。心之適合實例包括甲基、乙基及正 丙基及異丙基；以及节基及苯乙基。τ之適合實例包括函 離子’例如氣離子、漠離子或蛾離子。醫藥學上可接受之 鹽的其他實例亦包括内鹽，諸如Ν-氧化物。預期本文所述 之化合物可以鹽形式存在。 一本發明之治療組合物或藥理組合物一般將包含有效量的 =或ϋ於醫藥學上可接受之介質中之組合療法組分。 2樂學上可接受之介質或載劑包括任何及所有溶劑、分散 介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑 ^_物1#介質㈣劑用於醫藥活性物質之用途在 此項技術中已為熟知。補充性活性成分亦可併入本發明之 I48I68.doc • 44 - 201105667 治療組合物中。 熟習此項技術者根據本發明將獲知醫藥組合物或藥理組 合物之製備。通常，該等組合物可製備成可注射劑(液體 ☆液或懸浮液）形式；適於在注射前於液體中製成溶液或 懸浮液之固_式；供經口投藥之錠劑或其他㈣形式； 定時釋放膠囊形式.七$ a & β 丁千〃屣仏式，或當前所用之任何其他形式，包括乳 霜、洗劑、漱口劑、吸入劑及其類似形式。 無菌可，主射,谷液係藉由將所需量之活性化合物視需要與 上文所列之各種其他成分—起併人適當溶劑中，接著進行 過濾滅菌來製備。分散液一般係藉由將各種經滅菌之活性 成分併入含有基礎分散介質及上文所列之其他所需成分的 無菌媒劑中來製備。在無菌散劑用於製備無菌可注射溶液 之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其 產生來自先前經無菌過濾之溶液的活性成分外加任何其他 所要成分的散劑。 亦預期製備供直接注射之更為濃縮或高度濃縮之溶液， 其中設想使用DMSQ作為溶劑以使得渗透極其迅速，從而 將高濃度之活性劑傳遞至小區域。 在調配後，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以治療 有效之量投與。調配物易於以多種劑型(諸如上述可注射 溶液類型）投與，但亦可採用藥物釋放膠囊及其類似劑 型。 舉例而言，對於以水溶液形式非經腸投藥，必要時，應 對溶液進行適當緩衝，且首先使収量鹽水或葡萄糖錢 148168.doc •45- 201105667 體稀釋劑等張。此等特定水溶液尤其適於靜脈内、肌肉 内、皮下及腹膜内投藥。就此而言，熟習此項技術者根據 本發明將獲知可採用之無菌水性介質。 除了經調配以供非經腸投藥（諸如靜脈内或肌肉内注射） 之化合物以外，其他醫藥學上可接受之形式包括例如供經 口投藥之錠劑或其他固體；脂質體調配物；定時釋放膠 囊’及當前所用之任何其他形式，包括乳霜。 在手術領域中，外科醫師、内科醫師或健康照護工作者 使用無菌調配物（諸如以鹽水為主之洗液）清潔特定區域亦 可尤其有用。本發明之治療調配物亦可以漱口劑形式或連 同抗真菌試劑一起復原。亦設想吸入劑形式。本發明之治療 調配物亦可製備成適於局部投藥之形式，諸如乳霜及洗劑。 適用於此類溶液中之防腐劑包括氣苄烷銨（benzalk〇nium chloride)、苄索氣敍（benzethonium chloride)、氣丁醇、硫 柳汞（thimerosal)及其類似物。適合之緩衝劑包括硼酸、碳 酸氫納及破酸氫鉀、棚酸納及棚酸鉀、碳酸鈉及碳酸钟、 乙酸鈉、磷酸二氫納及其類似物’該等緩衝劑之量足以將 pH值維持在約pH 6與pH 8之間且較佳維持在約pH 7與pH 7.5之間。適合之張力劑為葡聚糖40、葡聚糖70、右旋 糖、甘油、氣化鉀、丙二醇、氣化納及其類似物，以使得 眼用溶液之氣化鈉當量在0.9%士0.2%之範圍内。適合之抗 氧化劑及穩定劑包括亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代亞 硫酸鈉、硫脲及其類似物。適合之濕潤劑及澄清劑包括聚 山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282(pol〇xamer 148168.doc -46 - 201105667 282)及泰洛沙泊（tvi〇xann丨、、ώ人 I S之増黏劑包括葡聚糖 40、葡聚糖70、明膠、甘油、經乙基纖維素、經甲基丙基 纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、石蠘脂1乙二醇、聚乙 烯醇'聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素及其類似物。 在調配後，治療劑將以與劑量調配物相容之方式且以藥 理子上有效之$投與。調g&物易於以多種劑型（諸如上述 可注射溶液類型）投與，但亦可採用藥物釋放膠囊及其類 似劑型。 在上下文中，活性成分之量及待投與之組合物之體積視 欲治療之宿主動物而^。投藥所需之活性化合物的精確量 視從業醫師之判斷而定且因各個體而異。 通常利用分散活性化合物所需之最小組合物體積。適合 之投藥方案亦可變化，但典型的為初始投與化合物並監測 結果，且接著以其他時間間隔給與其他控制劑量。舉例而 言，對於非經腸投藥，將製備經適當緩衝且必要時使之等 張的水溶液且用於靜脈内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内投 藥。可將一種劑量溶解於1 mL等張Naci溶液中，且添加至 1000 H1L皮下灌注流體中或注射於建議輸注部位處（參見， 例如 Remingion、Pharmaceutical Sciences ,第 15 版，第 1035-1038 頁及第 1570-1580頁）。 在某些實施例中，活性化合物可經口投與。此可預期用 於一般對消化酶之蛋白水解作用具抗性或已促使對消化酶 之蛋白水解作用具抗性的藥劑。預期該等化合物包括經化 學設計或改質之藥劑；右旋肽；及為避免肽酶及脂肪酶降 148168.doc • 47- 201105667 解而處於疋時釋放膠囊中之肽及脂質體調配物。 載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙 醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其適合混合物及植物 油的心绡或分散介質。可例如藉由使用包衣（諸如卵磷 知）藉由維持所需粒度（在分散液之情況下）及藉由使用界 面活性劑來維持適t流動性。可藉由各種抗 菌軸如對經基苯甲酸醋、氯丁醇、苯紛、，梨酸2 柳水及其類似物）來防止微生物作用。在許多情況下，較 佳將包括等張劑’例如糖或氣化納。可藉由在組合物中使 用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射組合 物之吸收。 σ 適於其他投藥模式之其他調配物包括栓劑1於栓劑， 傳統黏合劑及載劑可包括例如聚烧二醇或三酸甘油醋；該 等栓劑可由含有〇.5%至10%、較佳1%至2%範圍内之活性 成分的混合物形成。 口服調配物包括通常採用之賦形劑，諸如醫藥級甘露糖 醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂及 其類似物。此等組合物採用溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、 膝囊、持續釋放型調配物或散劑之形式。 在某些限定實施例中’口服醫藥組合物將包含惰性稀釋 劑或可同化食用性載劑’或其可封裝於硬殼或軟殼明膠膝 囊中’或其可壓製成錠劑’或其可直接與膳食食物合併。 對於經口投與治療劑，活性化合物可與賦形劑合併且以如 下形式使用：可攝入錠劑、經頰鍵劑、糖衣旋、膠囊、酏 I48J68.doc •48- 201105667 劑、懸浮液、糖漿、粉片（wafer)及其類似形式。該等組合 物及製劑應含有至少〇.1%之活性化合物。組合物及製劑之 百分比當然可變化，且宜介於單位重量之約2%至約75%之 間或較佳介於25%至嶋之間。該等治療上適用之組合物 中活性化合物之量應為將獲得適合劑量之量。 錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似劑型亦可含有以下 各物：黏合劑，如黃蓍冑、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠； 賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯 澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；且可 添加甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精，或調味劑，諸如胡 椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除 上述類型之物質以外，其亦可含有液體載劑。各種其他物 質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之實體形 式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可經蟲膠、糖或兩者包 覆。酏劑之糖漿可含有活性化合物、蔗糖作為甜味劑、對 羥基苯曱酸曱醋及對羥基苯甲酸丙醋作為防腐劑、染料及 調味料（諸如櫻桃或橙調味劑）。 有利地本舍明亦供患有可由CCR2拮抗劑改善之本 文所述病症或病狀或處於患該病症或病狀之風險中之消費 者使用的套組。該等套組包括適合之劑型（諸如上述劑型） 及描述使用該劑型介導、減輕或預防本文所述之眼科疾病 之方法的說明書。該等說明書將指導消費者或醫務人員根 據熟習此項技術者已知之投藥模式來投與劑型。該等套組 宜以單一套組單位或多個套組單位封裝及銷售。 148168.doc -49- 201105667 由於本發明之一態樣係關於用可獨立投與之活性成分的 組合治療本文所述之病症/病狀，因此本發明亦係關於將 獨立醫藥組合物以套組形式組合。套組通常包含投與獨立 組分之指南》當獨立組分較佳以不同劑型（例如口服及非 經腸劑型）投與時，以不同給藥時間間隔投與時，或當處 方醫師需要滴定組合之個別組分時，套組形式尤其有利。 化合物之生物活性 本文所述之化合物對本文所述之用途的適用性可由此項 技術中已知之方法及分析法來判定。據發現，以下測試尤 其有利。 為測定化合物實現趨化性之能力，可使用兩種格式之分 析法： 使用淨#登至（hoyden 之才法.·用含有〇 1% BSA之RPMI洗滌細胞兩次，且使其在37〇c、5% c〇2下於 RPMI 0.1 % BSA中挨餓2小時。挨餓之後，將細胞以】x j 〇6 個細胞/毫升（在一些情況下，細胞密度可變化以便研究可 用於分析法之最佳細胞數目）再懸浮於RPMI 0·1〇/ο BSA中。 將母1 00微升約1 X 1 〇5個細胞添加至具有8 孔徑過滤器之 博伊登室設備之上部孔中。用RPMI 〇.1% BSA將趨化因子 稀釋至指定濃度，且將200 pL混合物添加至博伊登室之下 部孔中。在37°C、5% C〇2下維持2小時後，移除上室中所 殘留之細胞。用甲醇固定過濾器下表面中遷移之細胞，且 用15% Giemsa染色。在1〇個高倍視場中對細胞計數。 疫居象經梁好fneuroprobej之才法..用含有BSA之 148168.doc -50- 201105667 RPMI洗：；條細胞兩次’且使其在37〇c、5% c〇2下於RpMI 0.1% BSA中挨餓2小時。挨餓之後，將細胞以1χ1〇6個細 胞/毫升再懸浮於RPMI 〇·10/0 bsa中，且在37°C、50/〇 C02 下用1 pg/mL Calcein AM染色30分鐘。用pbs洗滌經染色 之細胞兩次，且以lxl〇6個細胞/毫升再懸浮於RpMI 〇 1% BSA中。將約25 μί細胞添加至具有8 μιη孔徑過濾器之96 孔神經探針板的上室中。用rpmi 〇丨％ B s Α將趨化因子稀 釋至指定濃度’且將30 pL混合物添加至96孔神經探針板 之下至中。在37°C、5% C02下維持2小時後，移除上室中 所殘留之細胞，且用PBS沖洗一次。以在λ 450 — 530下由 Cytofluor量測之螢光值來測定過濾器下表面以及下室中遷 移之細胞。 為測定化合物結合於CCR2且阻斷MCP-1結合之能力， 以下分析法適用。為使可靠性及再現性達到最大，此分析 法中使用過度表現CCR2之人類重組CHO-K1細胞。在1% DMSO、25 mM HEPES(pH 7.4)、1 mM CaCl2、0.5% BSA、5mMMgCl2、0·l%疊氮化鈉存在下，將濃度漸增之 拮抗劑與細胞一起培育。化合物之效能經計算隨著能夠結 合於受體之經1251標記之MCP-1(1 nM)之量減少而變化。執 行參考標準作為各分析法之組成部分以確保所得結果之有 效性。若提供IC5〇值，則其係藉由使用數據分析工具箱 (Data Analysis TooIbox)(MDL Information Systems, San Leandro，CA，USA)進行非線性最小平方回歸分析來測定e 若提供抑制常數Ki ’則Ki值係使用測試化合物之IC5Q觀測 148168.doc C： -51 - 201105667 值、分析法中所採用之放射性配位體之濃度以及配位體之 歷史KD值（在麥迪遜藥理檢驗中心（MDS Pharma Services) 經實驗獲得）’利用Cheng及Prusoff之方程式（Cheng，Y.，
Prusoff，W.H., 5/oc/iew. 22:3099-3108，1973)來 計算。若提供界定競爭性結合曲線斜率之希爾係數 coefficient ’ nH)，則其係使用數據分析工具箱來計算。希 爾係數顯著相差1.0可表明以單一結合位點進行結合置換 並不遵循質量作用法則。若提供無平均值標準誤差（SEm) 之ICm、Kj及/或nH數據，則數據不足以定量，且所提供之 值（Kj、IC5G、nH)應相應地作解釋。 本發明化合物之功效可進一步使用（GTP γ S)分析法來測 定’其中既定结抗劑之效能係藉由在經放射性標記之Gtp 結合於細胞膜或完整細胞中所觀測之抑制作用來評估。在 若干濃度下一式兩份（η=2)測試化合物以獲得劑量反應曲 線及IC5〇估算值。分析緩衝劑為2〇 mM HEPES(pH 7.4)、 100 mM NaCl、10 pg/mL皂苷（saponin)、1 mM MgCl2。於 冰上融解之膜上進行分析且用分析緩衝劑稀釋以得到2 5 〇 pg/mL(5 μβ/20 μ!〇，保持在冰上。2〇 μΙ^5 μΜ GDP(最終 1 μΜ)。將10 pL濃度漸增之拮抗劑與2〇 膜（5吨）一起相 繼添加至微孔板（Optiplate)(Perkin Elmer)之孔中，且在室 溫下預培育15分鐘。向其中添加1〇吣分析緩衝劑或 EC8〇(l〇x)之參考促效劑（MCP-1 R&D Systems，279-MC)、 20 μί GTPg35S(最終 0.1 nM)、20 pL PVT-WGA 珠粒 (Amersham，RPNQ001)。將以分析緩衝劑稀釋之對照拮抗 148168.doc •52· 201105667 劑RS 102895(T〇cris，2089)用於各分析法中作為參 . 巧0將 板用頂部密封件（topseai)覆蓋，置於迴轉式震盪器上之八 鐘，在室溫下培育30分鐘，以2000 rpm離心1〇分鐘，在= 溫下培育2小時，且以T〇pC〇unt(Packard)計數丨分鐘。 本文所述之化合物用於治療以下疾病之功效可使用此項 技術中已知之程序來評估：濕性年齡相關黃斑部變性、脈 絡膜新生血管、糖尿病性視網膜病變、眼内新生血管、視 網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、血管樣條紋、高度近 視、黃斑部水腫及眼組織漿菌病。 化合物之製備 本發明之化合物可如以下流程令所述來製備。起始物質 市售可得或由報導文獻中或如所說明之已知程序來製備。 本發明提供製備如上文所定義之式j化合物之程序，其包 含式（11)、式（111)、式（IV)、式（VII)及式（VIII)之中間物的 不同組合順序》
R_ = Η、烷基 其中Β及R1係如式J中所定義，χ及γ可為c或nr,，R，為Η 或烷基，R表示氫或保護基。 148168.doc -53- 201105667 藉由使用中間物II、III、IV、V、VI、VII及VIII製備標 的分子la及lb之一般程序概述於流程1及流程2中。在存在 或不存在催化劑DMAP之情況下使用諸如HOBt/EDCI、 PyBrop/EDCI之活化試劑使酸（III)與胺（IV)在形成標準醯胺 鍵下偶合，得到中間物Va及Vb。移除Boc保護基得到胺 (VI)。在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉之還原 試劑存在下用醛或酮（VII)進行還原胺化，最終得到化合物 I。在高溫下於諸如K2C03或Cs2C03之鹼與諸如DIEA或 TEA之有機鹼組合存在下用烷基li化物或芳基鹵化物 (VIII)使胺（VI)烷基化，亦得到式I化合物。可藉由對掌性 鹽技術，視分離性質而定使用正相、逆相或對掌性管柱進 行層析來將該方法所產生之對映異構體、非對映異構體、 順/反異構體之混合物分離成其單一組分。 流程1
R3CH2X(Vm),鹼 或 R3CRO (VII) NaBH(0Ac)3 R3
la (X=Cn、Br 或 I) (R =H、烧基） R2與R9可連接在一起形成環 148168.doc -54- 201105667 流程2
Boc-
1丄DA
Boc、 /Sw ^C〇2Me
LiOH
Boc〜
〇CH lib 2.R1X 偶合劑 R2R9NH (IV)
TFA/DCM R3CH2X (VIII)，鹼 或 R3CRO (VII) NaBH(OAc)3
lUb
(X=a、Br或I) R2與R9可連接在一起形成環 (R = H、烧基） 製備中間物Villa、Vlllb之程序於流程3中說明。中間物 (VIIa)7-(溴甲基）-卜甲基喹啉-2(1H)-酮係藉由遵循文獻程 序（Bioorg· Med. Chem. Lett.，17(4)，874-878; 2007)來製 備。 流程3
ch3i ΚΜη04 室溫，10小時 乙腈，3小時
Br NBS, CCI4
A旧N 3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫·1,6-4啶（IVa)之合成已報導 於文獻（WO 2005/1〇5〇92)中。實例1及3之標的分子之製備 148168.doc -55- 201105667 程序於流程4及5中說明。使用諸如HOBt/EDCI之活化試劑 使酸（III)與胺（IV)在形成標準醯胺鍵下偶合不能成功得到 所要中間物Va及Vb。變更方法為使用亞硫醯氣將酸（III)轉 化成酸氣化物（IX)，隨後在三乙胺存在下與胺（IV)進行偶 合反應。用20% TFA之DCM溶液移除Boc保護基得到胺 (VI)。在微波儀器中於110°C下在K2C03及DIEA存在下用 中間物（VIII)使胺（VI)烷基化，得到實例1及3。 流程4
20%TFA/DCM
Via
流程5
實例3 148168.doc •56· 201105667 流程6
HN
Boc~~N、
rC〇2H SOCIa 或(CO)CI2 B〇c_N' \^COCI
,cf3 2HCI
DCM 0、
TEA, DCM IXc
Bod
20% TFA/DCM
NaBH(OAc)3
實例29 流程7 κχχ
K2C〇3, DMF 0 Cl
微波 ^1,30 分鐘 Pf〇M S-^^s NBS/CCU m^ °<XXer POMCI roM=特戊醯氧基曱基
POM "〇f:〇7c K2C〇3, DIE A, ^(5^:30 分鐘
021-4 實例12 流程8
Vic 1, AcOH.DCM,室溫 Ο 2. NaBH(OAc)3
1.CF3C〇2H，DCM,室溫
2. Hg, Pd/C, MeOH
148168.doc •57- ς 201105667 流程9
流程10
定義 為方便起見，在通篇說明書、實例及隨附申請專利範圍 中所用之某些術語收集於此。 148168.doc -58- 201105667 「CCR2受體調節劑」&「CCR2調節劑」包括對咖2受 體具有作用之化合物，包括主要對CCRU有調節作用之 彼專化合物。 冶療」包括使病狀、病症、疾病及其類似者得到改良 之任何作用，例如減輕、減少 '調節或消除。 付號「一」指示連接點。 「烷基」包括飽和脂族基團，例如直鏈烷基，諸如甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基 及夭基，刀支鏈烷基（例如異丙基、第三丁基及異丁基）丨 ，燒基（脂環基），如環丙基、環戊基、環己基、環庚基及 核辛基）；經低碳烷基取代之環烷基；及經環烷基取代之 •元基S貫施例令’脂環不包括橋接環。在一實施例 中’烷基經取代。 燒基」亦可視情況包括雜原子，亦即，氧、I、硫或 鱗原子置換一或多個烴主鏈碳原子之情形，尤其為取代對 所得化合物之功效無不利影響之情形。 直鏈或分支鏈烷基之主鏈可具有6個或6個以下碳原子 (例如對於直鏈而言為Ci_C0，對於分支鏈而言為C3_c6), 且更佳具有4個或4個以下碳原子。較佳環烷基 之環結構具 有3至8個碳原子，且其環結構更佳具有$或6個碳。「a· 匕」包括含有1至6個碳原子之烷基。 經取代之烷基」係指烴主鏈之一或多個碳上之氫經取 代基置換的烧基部分。該等取代基可包括烧基、稀基、炔 基、_素、經基、烧基幾氧基、芳基幾氧基、烧氧基截氧 148168.doc •59· 201105667 基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷 氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰 基、胺基、醯基胺基、曱脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫 基、硫代缓酸醋基、硫酸s旨基、烧基亞續醯基、續酸根 基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氱基、疊氮 基或雜環基。 除非另有指示，否則「伸烷基」意謂具有指定碳原子數 目之直鏈或分支鏈飽和脂族二價基團（例如（Ci 6)伸烧基包 括亞甲基（-ch2_)、伸乙基（-ch2ch2_)、伸丙基（_ch2Ch2CH2_) 及其類似基團）。伸烷基可如針對烷基所規定或如另外所 指示，視情況經取代。 除非另有指示，否則「伸烯基」意謂含有雙鍵且具有指 定碳原子數目之直鏈或分支鏈二價基團；例如伸乙基及伸 丙基。伸烷基可如針對烷基所規定或如另外所指示，視情 況經取代。 月 除非另有指示，否則「伸炔基」意謂含有參鍵且具有指 定碳子原數目之直鏈或分支鏈不飽和二價基團；例如伸乙 炔基及伸丙炔基。伸炔基可如針對烷基所規定或如 指示，視情況經取代。 :芳基」包括具有芳族性之基團’包括可包括0至4個雜 ，'之5員及6員非共軛（亦即單環）芳族基圏，以及星’、 少-個芳族環之共軛(亦即多環)系统。芳;、有至 #、t « 土之貫例包括 土、曱苯基及其類似基團。多環芳基 一 匕祜二環及雙 148168.doc 201105667 環系統，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯 并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧苯基、喹啉、異喹啉、嗉 啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤 (deazapurine)、吲哚嗪、萘滿及亞曱基二氧苯基。 環結構中具有雜原子之芳基亦可稱為「芳基雜環」、「雜 環」、「雜芳基j或「雜芳族」；例如吡咯、呋喃、噻吩、 噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁 唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶。芳族環可在一或多個環位 置上經以下基團取代：例如齒素、羥基、烷氧基、烷基羰 氧基、芳基幾氧基、烧氧基幾氧基、芳氧基幾氧基、幾酸 醋基、烧錢基、絲胺基纟m⑥基胺基㈣、稀基 胺基幾基、烧基m基、芳縫基、㈣基減、稀基幾 基、烧氧基幾基、胺基幾基、烧硫基鼓基、填酸醋基、膦 酉夂基亞膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、曱脒基、亞胺 基硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯 基、院基亞續酸基、續酸根基、胺石黃醯基、續酿胺基、硝 基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、院基芳基、或芳 族或雜芳族部分。 除非另有指示’否則「伸芳基」意謂芳族二價基團。芳 職團包括可包括0至4個雜原子之5員及6員非共輛（亦即 :環)芳族部分’以及具有至少一個芳族環之共軛(亦即多 %)系統。伸芳基可如針對芳基所述或如另外所指示，視 情況經取代。 除非另有指示，否則「伸雜芳基」意謂雜芳族二價基 148168.doc 201105667 團°伸雜芳基可如針對芳基所述或如另外所指示，視情況 經取代。 「烷基芳基」或「芳烷基」部分為經芳基取代之烷基 (例如笨曱基（苄基））》 稀基^基」或「芳稀基」部分為經芳基取代之稀基。 「烷基雜芳基」或「雜芳烷基」部分為經雜芳基取代之 烷基（例如苯甲基（苄基。 「烯基雜芳基」或「雜芳烯基」部分為經雜芳基取代之 稀基。 烯基」包括在長度及可能性取代方面與上述烷基類 似、但含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。舉例而言， 術語「烯基」包括直鏈烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯 基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯 基）、分支鏈烯基、環烯基（諸如環丙烯基、環戊烯基環 己婦基、環庚稀基及環辛稀基）、經院基㈣基取代之環 烯基、及經環烷基或環烯基取代之烯基。 「烯基」亦可視情況包括雜原子，亦即，氧、氮、硫』 磷原子置換-或多個烴主鏈碳原子之情形，尤其為取二 所得化合物之功效無不利影響之情形。 直鏈或分支鏈稀基之主鏈可具有6個或6個以下碳原^ (例如對於直鏈而言為c2_c6、對於分支鏈而言為 較佳環烯基之環結構具有3至8個 卞且其環結構更召 具有5或6個碳。術語「c2-C^ ,句紅入▲ 2匕6」包括含有2至6個碳原子之 稀基。 148l68.doc •62· 201105667 經取代之烯基」係指一或多個烴主鏈碳原子上之氫經 取代基置換之烯基部分。該等取代基可包括烷基、炔基、 鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、 芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烧基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫 基獄基、烧氧基、破酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、 胺基、醯基胺基、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳 硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根 基、胺績醯基、續醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮 基或雜環基。 「炔基」包括在長度及可能性取代方面與上述烧基類 似、但含有至少一個參鍵之不飽和脂族基團。舉例而言， 「炔基」包括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基）、 刀支鏈块基、及經環烧基或環烯基取代之炔基。 「炔基」#可視情況包括雜原子，亦即，氧、氮、硫或 磷原子置換-或多個烴主鏈碳原子之情形，尤其為取代對 所得化合物之功效無不利影響之情形。 直鏈或分支鏈快基之主鏈可具有6個或6個以下碳原子 ⑼如對於直鏈而言為C2_c6、對於分支鍵而言為c3-c6)。 術语包括含有2至6個碳原子之炔基。 「經取代之炔基」係指—$纟彳^ + u λ κ π 4夕個烴主鏈碳原子上之氫經 取代基置換之炔基部分。該黧Α π a , x寺取代基可包括烷基、炔基、 鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳χ 方丞极氧基、烷氧基羰氧基、 148168.doc • 63 · 201105667 芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫 基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、 胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺 基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基 羰基胺基、胺甲酿基及脲基）、曱脒基、亞胺基、硫氫 基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞 磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱 基、氰基、疊氮基或雜環基。 除非碳之數目另有說明，否則「低碳烷基」包括如上文 定義，但主鏈結構具有1至1 0個、更佳1至6個碳原子之烷 基。「低破稀基」及「低碳_快基」具有相應鍵長》例如2至 5個碳原子。 「醯基」包括含有醯基（CH3CO-)或羰基之化合物及部 分。「經取代之醯基」包括一或多個氫原子經以下基團置 換之醯基：例如烧基、炔基、函素、經基、炫基幾氧基、 芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、 烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基 羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯 基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二 烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯 基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及 脲基）、曱脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫 代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺 148168.doc -64- 201105667 酿基、確醯胺基、石肖基、三氣甲基、氰基、疊氣基、雜環 基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。 又 「醯基胺基」包括酿基部分鍵結於胺基之部分。舉例而 言，該術語包括烧基幾基胺基、芳基㈣胺基、胺甲酿基 及脲基。「烷基胺基」包括烷基部分鍵結於胺基之部分； 「二烷基胺基」、「芳基胺基」、「二芳基胺基」及「烷基芳 基胺基」以類似方式命名。在—些實施例中，「胺基」可 包括醯基胺基及/或院基胺基。 「烷氧基烷基」包括烷氧基鍵結於烷基之部分；「烷氧 基芳基」、「硫代烷氧基烷基」、「烷基胺基烷基」及「烷硫 基烧基」以類似方式命名。 「烧氧基（alkoxy/alkoxyl)」包括共價鍵聯於氧原子之烷 基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括曱氧基、乙氧基、異 丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。在一實施例中，烧氡 基經取代。經取代之烷氧基之實例包括齒化烷氧基。經取 代之烧氧基可包括烯基、炔基、函素、羥基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯 基、烧基幾基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸 S旨基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、曱脒 基、亞胺基、硫虱基、炫疏基、芳硫基、硫代叛酸醋基、 硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基或雜環基取代基。經 鹵素取代之烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟曱氧基、三 148168.doc -65· 201105667 氟甲氧基、氯甲氧基、二氣甲氧基及三氣甲氧基。 社術語「雜環烧基」、「雜環基」或「雜環基團」包括閉環 結f，例如包括一或多個雜原子之3員至1〇員環或4員至7 員％。雜環基可為飽和或不飽和的且包括吡咯啶氧雜環 戊烷、硫雜環戊烷H底嗪、嗎啉、内醋、内醯胺 (諸如氮雜環丁酮及料咬酮）、4内醯胺、仙醋及其類 T基團。雜環基團可具有芳族特徵，諸如吡咯及呋喃。雜 %基團包括稠環結構，諸如㈣及異㈣。雜環基團之其 j L括比啶及。示呤β雜環基團亦可在—或多個組成原 子上經以下基團取代：例如鹵素、低碳烷基、低碳烯基、 低碳院氧基、低碳烧硫基、低碳烧基胺基、低碳烧基叛 肖基、經基、-CF3、-CN或其類似基團。雜環烧基、 雜環基或雜環基團包括螺環基團。 雜％可在一或多個位置上經諸如上述之取代基取代，該 等取代基為例如函素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、 烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷 氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、 膦馱基、亞膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、甲脒基、亞 胺基硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯 基、嶒酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、 氰基 f氮基、雜環基、或芳族或雜芳族部分。在一實施 例中’雜環不包括橋接環。 除非另有指不’否則術語「伸雜環烷基」意謂包括一或 夕個雜原子之閉環結構（例如3員至1〇員環或4員至7員環）之 148168.doc -66 - 201105667 二價基團。伸雜環烷基可如針對雜環基所述視情況經取 代。 術語「硫幾基」《「硫叛基」包括含有碳經由雙鍵連接 於硫原子之化合物及部分。 術5吾「醚」包括含有氧鍵結於兩個不同碳原子或雜原子 之化合物或部分。舉例而言，該術語包#「烷氧基烷 基」，其係指共價鍵結於與另一烷基共價鍵結之氧原子的 炫基、稀基或炔基。 術語「酯」包括含有碳或雜原子結合於與羰基之碳鍵結 之氧原子的化合物及部分。術語「酯」包括烷氧基羧基， 諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰 基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基係如上文所定義。 術語「硫醚」包括含有硫原子鍵結於兩個不同碳或雜原 子之化合物及部分。硫醚之實例包括（但不限於）烷硫基烷 基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語Γ烷硫基烷基」包括 烧基、烯基或炔基鍵結於與烷基鍵結之硫原子的化合物。 類似地，術語「烷硫基烯基」及「烷硫基炔基」係指烷 基、烯基或炔基鍵結於與炔基共價鍵結之硫原子的化合物 或部分。 術語「羥基（hydroxy/hydroxyl)」包括具有·〇Η或_〇-之基 團。 術語「鹵素」包括氟、溴、氣、碘等。術語「全鹵化」 一般係指所有氫經鹵素原子置換之部分。 「雜原子」包括不同於碳或氫之任何元素的原子。雜原 148168.doc •67· 201105667 子之實例包括氮、氧、硫及磷。 卩刀芳族之雙環系統」意謂形成雙 兩個環環之雙„統。 ^ 主Γ —些本發明化合物之結構包括不對稱碳原子。 ,、瞭解’除非另有指示，否則由該不對稱性產生之 、冓（例如所有對映異構體及非對映異構體）皆包括於本 發明之範疇内。兮笙 • 痒異構體可藉由典型分離技術及控制立 體化：之合成法以實質上純的形式獲得。此外，本申請案 中所淪述之結構以及其他化合物及部分亦包括其所有互變 體。適當時’烯烴可包括E-幾何型或Z-幾何型。 「接觸」係指在活體外或活體㈣統t使指定部分集合 在起。舉例而言’使趨化因子受體與本發明化合物「接 J匕括將本發明化合物投與具有趨化因子受體之個體或 患者（諸如人類），以及例如將本發明化合物引入含有含趨 化因子受體之細胞製劑或純化製劑的樣本中。 選擇性」意謂與至少一種其他趨化因子受體相比，或 較佳與同一種類之所有其他趨化因子受體（例如所有CC型 受體）相比，化合物以較高親和力或效能結合於或抑制趨 化因子受體。在一些實施例中，本發明化合物對CCR2之 結合選擇性或抑制選擇性超過任何其他趨化因子受體。選 擇性可為至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約 100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1〇〇〇倍。結 合覩和力及抑制劑效能可根據此項技術中之常規方法來量 測。 H8168.doc -68 · 201105667 本文中所用之「陰離子基團」係指在生理pH值下帶負電 荷之基團。較佳之陰離子基團包括羧酸酯基、硫酸酯基、 磺酸酯基、亞磺酸酯基、胺基磺酸酯基、四唑基、磷酸酯 基、膦酸酯基、亞膦酸酯基或硫代磷酸酯基或其功能等效 物。陰離子基團之「功能等效物」欲包括生物電子等排體 (bioisostere) ’例如羧酸酯基之生物電子等排體。生物電 子等排體涵蓋典型生物電子等排體等效物與非典型生物電 子等排體等效物。典型生物電子等排體及非典型生物電子 等排體在此項技術中為已知的（參見，例如Silverman，R B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,
Academic Press, Inc.: San Diego, Calif·，1992，第 19-23 頁）。 「個體（individual)」、「患者」或「受檢者卜心“叫」可 互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、 大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或 靈長類動物，且最佳為人類。本發明化合物可投與哺乳動 物，諸如人類，但亦可投與其他哺乳動物，諸如需要獸醫 治療之動物，例如家畜（例如狗、貓及其類似動物卜農畜 (例如牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗動物(例如大 鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物）。以本發明方法治療之 ^乳動物最好為需要調節趨化因子受體活性之哺乳動物。 「調節」包括拮抗作用（例如抑制作用）、促效作用、部分 拮抗作用及/或部分促效作用。在_些實施例中，本發明 化合物為趨化因+受體之拮抗劑(例如抑制劑）。 148168.doc -69- 201105667 在本說明書中，術語「治療有效 將引發組織、系統、動 」…月本發明化合物 醫師或其他臨床醫師所尋求 邊、内科 γ尸哥承之生物反應或醫 本發明化合療有效 反應的罝。 铲火夕r、以/口療例如類風濕性關 郎火之病症。化合物之治療有 里為在患有與白Jk球募集 及/或活化異常相關之病症的個 >、 肋· τ便付藉由趨化因子盥 受體（諸如CCR2)結合而介導之 .,. 而μ導之一或多種過程受到抑制的 量。該等過程之典型實例包括白血球遷移、整合素活化、 細胞内游離約濃度瞬間增加及促炎性介體之顆粒釋放。或 者，化合物之治療有S量為$成所要治療及/或預防作用 所需之量，諸如可預防或減少與白血球募集及/或活化異 常相關之病症有關之症狀的量。 實驗部分 藉由參考以下實例將更容易理解目前一般描述之本發 明’該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目 的而包括在内，且不欲限制本發明。 以下提供製備式la及lb所涵蓋之化合物的代表性程序：
A :酯烷基化之一般程序（流程1或流程2之步驟1) 向-78°C下冷卻之經3〇(^保護的旅啶-4-甲酸酯或吡咯啶 -3-曱酸酯（1當量）於四氫呋喃（THF)中之溶液中添加新鮮製 148168.doc •70· 201105667 備之二異丙基胺基鋰（LDA)溶液（1當量）。將溶液在-78°c 下攪拌15分鐘’且在〇°C下攪拌45分鐘。添加適當烷基鹵 化物’且繼續攪拌隔夜。藉由在ISC〇系統（5_10〇/〇 EtOAc/ 己烷）上進行矽膠層析來純化粗產物，收集到式IIa或IIb化 合物，產率 50°/。-75〇/〇。 B:皂化之一般程序（流程1或流程2之步驟2) 在90°C下，將酯Ila或IIb(l當量）以及LiOH或KOH(10當 量）於MeOH/H2〇/THF(2.5/2.5/1.0)之混合物中加熱2至16小 時。在真空下移除溶劑。用乙酸乙酯洗滌殘餘物以移除未 反應之酯。將經分離之水層用1 M HC1酸化至pH 4，隨後 用乙酸乙酯萃取（3次）。在移除溶劑及/或藉由在5% MeOH/DCM中進行矽膠層析而純化後，收集到式nia或 Illb之產物。 C:醯胺形成之一般程序（流程4及5中之步驟丨及之） 向酸Ila或IIb(l當量）之二氣曱烷（Dcm)溶液中添加2 Μ 乙二醯氣或SOCh之DCM溶液（3當量）及數滴二甲基甲醯胺 (DMF)。在室溫下攪拌混合物2小時且在減壓下濃縮。在 〇°C下’將產物添加至iva於DCM中之溶液（1當量）及三乙 胺（2.6當量）中。在〇。〇下攪拌混合物1小時，用dcm稀釋， 且用碳酸氫鈉溶液及水洗滌。經硫酸鈉乾燥溶液且藉由石夕 膠層析來純化，收集到所要產物。 D :移除Boc基團之一般程序（流程i或流程2之步驟4) 在〇°C下於DCM中攪拌經Boc保護之胺Va或Vb(l當量）， 且緩慢添加三氟乙酸（TFA) »添加三氟乙酸（TFA)之後立即 148168.doc -71 - 201105667 移除冰浴。在室溫下攪拌所得溶液1 ·5小時，接著添加少 量異丙醇。在減壓下濃縮溶液’得到呈三氟乙酸鹽形式的 未經保δ蔓之胺Via或VIb，其未經進一步純化即用於下一步 驟中。可經由標準鹼性處理（碳酸氫鈉溶液）將化合物VIa 或VIb轉化成游離鹼。 E :還原胺化之一般程序（流程1或流程2之步驟5) 將醛或酮VII(1當量）、乙酸（15當量）及胺VI(12至丨5當 里）於DCM/MeOH(l :2)中之混合物在室溫下授拌1小時。添 加二乙醯氧基棚氫化鈉（2至3當量），且在室溫下攪拌反應 混合物1 6小時。在減壓下濃縮溶劑後，將所得殘餘物溶解 於乙酸乙酯中，接著用水及鹽水洗滌。乾燥有機萃取物， 過濾並濃縮。藉由在ISCO系統上進行矽膠層析或藉由逆相 製備型HPLC來純化粗產物，得到純度大於95%之所要最終 產物I。 F:用烷基齒化物或苄基齒化物烷基化之一般程序（流程工 或流程2之步驟5) 將派咬或吼洛啶中間物VI(1當量）、烷基鹵化物/苄基函 化物VIII(1.2當量）、二異丙基乙胺（15當量）及碳酸鉀（25 g量）於DMF中之混合物於微波儀器（pers〇nai chemistry EmrySTM Optimizer微波反應器）中在！ 1〇t下照射約2〇至3〇 分鐘。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌經 合併之有機層（3次），接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由在ISCO系統上進行管柱層析（最終產物呈游離 鹼形式）或藉由逆相製備型HPLC來純化粗產物，得到純度 148168.doc -72· 201105667 大於95%的呈三氟乙酸鹽形式之所要最終產物卜 G ··苄基溴化之一般程序（流程3) 向1，7-二甲基喹啉·2(1//)·酮（5當量）於2〇 mL 中之溶 液中添加偶氮雙（異丁腈）(AIBN)(1當量）及疼溴代丁二醯胺 (1當量）°在80。(：下攪拌溶液6小時。用DCM萃取產物，用 水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將產物蒸發至乾燥且藉由矽膠層 析來純化’得到所要產物。 Η :還原胺化之一般程序（流程6之步驟4) 將VIc(i當量）、適當酮（1當量）及Ti(〇z.Pr)4(l .25當量）之 THF 洛液於微波儀器（pers〇nai Chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器）中在i〇(rc下照射3〇分鐘。冷卻反應 混合物且添加NaBH(OAc)3(3當量）。將混合物在室溫下揽 拌隔仪。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙自旨中 且用飽和碳酸氫鈉洗條。用鹽水洗務有機層，接著經硫酸 鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPlc來 純化粗產物’得到純度大於95%的呈三氟乙酸鹽形式之所 要最终產物。 中間物lib 3-(環丙基曱基）吡咯啶_1,3_二甲酸1-第三丁酯3-甲酯
標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序A來製備。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 3.93-3.77 (m, 1Η), 3.72 (s -73- 14S168.doc 201105667 3H), 3.45-3.22 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H) ； MS (ESI) w/z: Cl5H25N〇4之計算值：283.2 ;實驗值：306 (M+Na)+。 中間物Illb 1-(第三丁氧基羰基）·3-(環丙基甲基）吡咯啶_3_甲酸
標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序β來製備。 將3-(環丙基曱基）吡咯啶-L3-二曱酸丨_第三丁酯3_甲酷 (1.00 g，3.5 mmol)溶解於 2 mL MeOH 中，且添加 ΚΟΗ(0·59 g，10.6 mmol)於2 mL H20中之溶液。將反應混 合物在130°C下微波處理30分鐘。蒸發甲醇，且向殘餘物 中添加 10 mL 10% KHS04溶液。用 EtOAc(2 X 20 mL)萃取 酸。經NazSCU乾燥經合併之有機部分；蒸發溶劑，得到 0.98 g呈橙色油狀之所要產物（定量產量），其靜置時即結 晶。lHNMR(400 MHZ，CDCl3):δ3·81-3.93(m，lH)，3·36- 3.44 (m，2H)，2.28 (d, 1H)，2.33-2.46 (m，1H)，1.83-1.91 (m，1H)，1.60-1.70 (m，2H)，1.45 (s，9H)，0.62-0.75 (m， 1H), 0.42-0.50 (m, 2H), 0.05-0.12 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: Cl4H23N〇4之計算值：269.2 ;實驗值：292 (M+Na)+。 中間物Vb 3-(環丙基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6，7,8-四氫-1,6-峰咬-6- 148168.doc -74- 201105667 羰基）吡咯啶-1_甲酸第三丁酯
標題化合物係根據結合流程5所述之一般程序C來製備。 向1-(第三丁氧基羰基）-3-(環丙基甲基）吡咯啶_3_甲酸 IIIb(300 mg，i.ii mm〇i)於 μ mL CH2C12 中之溶液中添加 亞硫醯氣（0.24 mL，3.34 mmol)及兩滴DMF。在室溫下授 拌混合物約1至2小時。移除溶劑後，將殘餘物再溶解於 CH2C12(13 mL)中，隨後添加3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫 -1,6-啼咬鹽酸鹽（iVa)(320 mg，1.16 mmol)及三乙胺（0.78 mL，5.5 mmol)。LC-MS分析指示，在室溫下攪拌i小時後 反應完成。用水（2次）及鹽水（3次）洗滌混合物。濃縮溶劑 後’藉由矽膠急驟層析來純化粗殘餘物，得到3〇〇 mg(產 率 60%)所要產物。MS (ESI) w/π C23H30F3N3O3之計算值： 453.2 ;實驗值：453.7 (M+Na)+。 中間物VIb (3-(環丙基甲基）咕咯啶-3-基）(3-(三氟甲基）_7,8_二氫 喑啶-6(5H)-基）甲酮
標題化合物係根據結合流程5所述之一般程序〇來製備。 將3-(環丙基曱基）-3-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8_四氫_ls6_嗉啶 148168.doc -75- 201105667 6-艘基）η比η各啶_丨_曱酸第三丁酯溶解於8 mL CH2C12中，接 著在室溫下向該溶液中添加2 mL TFA^攪拌反應混合物4 小時且蒸發溶劑。獲得呈三氟乙酸鹽形式之所要產物，其 未經進一步應用即用於下一步驟。iH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.78 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 6.86 (br s5 1H), 4.88 (dd，2H)，3.98 (m，3H)，3.42 (d，1H)，3.33 (m，1H)， 3.22 (br s，2H)，2.63 (m，1H)，2.20 (m，1H)，2.01-1.73 (m，
3H), 0.68 (s, 1H), 0.53 (br s, 2H), 0.066 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: CuH22F3N3〇之計算值：353.2 ;實驗值：354.1 (M+H)+。 中間物Villa 7-(溴甲基）-1-甲基喹啉·2(1Η)-酮
標題化合物係根據結合流程3所述之一般程序g來製備。 將7 -甲基啥琳（3 g ’ 20_95 mmol)溶解於20 mL石典代曱烧中 且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物溶解於3 〇 mL乙腈中 且逐份添加KMn04(6.62 g ’ 41 _90 mmol)。授拌反應混合物 1小時’同時由紫色變成棕色。小心添加偏亞硫酸氫鈉溶 液之飽和溶液。接著添加10% HC1且用二氣甲烷萃取。經 NaaSO4乾燥溶劑且由旋轉式蒸發器蒸發。藉由ISC〇急驟 層析（1%至4% CH2C12/CH30H)來純化粗產物，得到2.75 g (76%)純產物。1η NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.63 (d，1H), 148168.doc -76- 201105667 7.43 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7.12 (d，1H), 6.61 (d，1H)，3.75 (s，3H)，2.57 (s，3H) ; MS (ESI) m/z: ChHhNO之計算值： 173.21 ;實驗值·· 173.2 (M)+。
向 1，7-二甲基喹啉·2(1Η)-酮（1.2 g，6.92 mm〇l)於 2〇 mL CCl4t之溶液中添加AIBN(0.227 g，ι·38爪茁〇1)及#•漠代 丁二醯胺（1.23 g，6.92 mmol)。在80°C下攪拌溶液6小時。 用二氯甲烧萃取產物並用水洗滌，且經Na2s〇4乾燥。將產 物蒸發至乾燥且由ISCO系統（1%至4% CH2C12/CH30H)純 化’得到 1.25 g (72%)。咕 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.64 (d, 1Η), 7.53 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ； MS (ESI) m/z: CuH10BrNO 之计异值· 252.11 ;實驗值：252 1 (M)+。 基於上述程序合成—系列化合物。該等化合物之結構及 MS特性（若可得）概述於表丨中： :裳例编號 V. ；.；-：. . ' -V. ___ m/z ^—r t··.,-一·^ )计寒分子董 合成方法 1 。说0{or ' V *. - · 541.2 / \ ·.· . ； 540.3 流程4 2 4°WFs HO 506.1 505.3 流程4 --—~~~~__ 3 ——--- 525.2 524.2 流程5 148I68.doc 77· 201105667 ':雜ik. .-,.-.-.V.. . " ·, ί . , .〜5 . 广:;…雜耩與·、 • . : f f . ·, · V V.:. , 翁1 - k 乂 r合:應晚' 5.，l', .·-；： 4、5 (對映異構體I) 525.2 524.2 流程5 4、5 °x5〇r^〇〇rCF3 (對映異構體II) 525.2 524.2 流程5 6 ::xr 气 or 490.1 489.2 流程5 7 H>xN〇iar 478.1 477.2 流程5 8 0〇r^ccrCF3 452.2 451.2 流程5 9 tr^ayCF3 480.2 479.3 流程5 10 530.2 529.3 流程5 11 彳XT气〇T3 531.1 530.2 流程5 12 〇^：iXN〇{caCF3 517.1 516.2 流程7 148168.doc -78- 201105667 實作丨編號' Λ:.¾ 結構… ....' ..〆.', · V ： .... >:, ' ''.. :: -.，々 .> .- mJz 計算分手量 • , . -、· 合成方法: 13 、。沪 559.2 558.3 流程5 14 ^QQr^OQr- 528.1 527.3 流程5 15 Qi00^0〇rCF3 511.2 510.2 流程7 16 彳：o^ar3 542.4 541.3 流程6 17 Njo^cxT3 484 483.2 流程5 18 ^^〇7CF! 559 558.3 流程8 19 。/ρσ^ατ 539.4 538.3 流程5 20 cr 守 or 541.4 540.3 流程5 21 561.3 560.2 流程5 22 。^σ^〇Τ 525.1 524.2 流程5 I48168.doc -79- 201105667 :實例編赛 m/z：< , 計算発子量, ·-. ： ·> · ·：；.. Ί 7·'- ν:舍威本Ά: .;d:. fd.-. 23 彳xr气〇Γ3 515.1 514.2 流程5 24 K^N〇{a7cF3 517.2 516.2 流程5 25 0xbo^N°{〇7CF3 515 514.2 流程5 26、27 (對映異構體I) 515 514.2 流程5 26、27 ◦xixrN〇{a7CF3 (對映異構體Π) 515 514.2 流程5 28 〇K：xrN°{〇QrCF3 521.1 520.2 流程5 29 / υ\ ,ν 532.0 531.3 流程6 30、31 .j5^^;〇7CF3 on (異構體A) 549.2 548.3 流程8 30 ' 31 、。沪of'CQT (異構體B) 549.2 548.3 流程8 148168.doc 80- 201105667 '實例編笨 • r·-(:. .,·Ύ .»· <>：φ ' < ; :纪、', .'Ά. '·. . .¾ . ' . ·、. ::'ί: rm/z ; 丨計算分宇量 合成方法 32 519.3 518.2 流程5 33 X^^CCr"3 533.2 532.2 流程6 34 ^〇x/^；CCrCF3 519.2 518.2 流程6 35 482.2 481.3 流程8 36 〇OX°iCQCF3 549 548.2 流程5 37 。敏 N〇{ar 539 538.2 流程5 38 。虹 N〇f〇T3 / U、 518 517.2 流程5 39 〇 虹 Ν〇{αΤ3 505.1 504.2 流程5 40、41 〇 虹 Ν〇{αΤ3 (對映異構體I) 505.1 504.2 流程5 40 ' 41 。松 Νυ{〇Τ3 (對映異構體II) 505.1 504.2 流程5 148168.doc • 81- 201105667 々气.4.¾¾'押 ϊ.' ί::零 , · . ’ 心、.... ’七>.,· · m/z :：" Ί,-' ，麵! :.- ~ r . - i' ' ' __ 42 519.2 518.2 流程5 43 。仰0{or 583.2 582.11 流程5 44 -fo^or3 519.2 518.2 流程5 45 °Ί 519.2 518.53 流程5 46 。彳:〇r〇fcaCF3 °\ 504.2 503.51 流程5 47 ^〇iXN^orrCF3 503.1 502.53 流程5 48 〇 彳：〇Γ〇^〇ζΤ u NC N 500.3 499.48 流程5 49 。彳：〇Γ〇^〇ζΤ3 U OH N 491.2 490.47 流程5 50、51 (異構體I) 533.2 532.60 流程8 50、51 (異構體π) \〇~00〇^Q(yF3 〇、 N 533.2 532.60 流程8 148168.doc 82- 201105667 -?· ,·' 1 V _.u 結構.' m/z 、’- 計算分子量 合成方法 52、53 (異構體II) ^〇f：CCrCF3 520.2 519.26 流程8 52、53 (異構體π) 〇^>〇f;CCrCF3 520.2 519.26 流程8 54'55 (異構體π) (X>〇^Q(TF3 0\ N 504.3 503.55 流程8 54、55 (異構體π) (X>〇^〇(ycF3 0\ N 504.3 503.55 流程8 56、57 (異構體I) F^O-〇^〇ryCF3 0、 N 520.2 519.57 流程9 56、57 (異構體II) 〇、 N 520.2 519.57 流程9 58 ◦foro^ccr 547.0 546.65 流程4 59 。，:m^ccr 531.2 530.58 流程4 — QrofapT3 \ CN — — 流程5 — 〇r〇fc〇rCF3 °\ — — 流程5 148168.doc -83- 201105667 丨杨織fc -r ： - V-. ' ’Η:龜賴 . . . · ·. · · · .-'-i'-rh/z,r v '<；' . .s t Λ十耸分:系量 合成每齡: — 〇 彳 IXO^OQT °\ -- — 流程5 — o^^ro^OO °\ — — 流程5 -- 〇虹〇(如3 — — 流程5 — 0、 N — — 流程6 — K^〇^c〇rCF3 0、 Ν — — 流程6 — — — 流程6 — 0x；x^r〇fccrCF3 — — 流程5 — °x；x/〇f;〇?CF3 — — 流程6 — Z^(ar — — 流程5 — °^fQr〇^CCrCF3 -- — 流程5 •84- 148168.doc 201105667 實例編號 ,-' -V ' 心結構 '广.:乂’ v ·' ,'-·5 · . V - . ' % . . -< . j · .)-m/z 計算分子量 合成方法 — °i^N〇|rrycF3 0、 N — — 流程5 — 0=9〇V〇^CCrCF3 0、 N 一 — 流程6 — F<K>〇^〇ryCF3 -- — 流程8 一 .j〇^>〇^0〇rCF3 、。入〆 〇、 N -- — 流程8 — C;K>〇^Q(yCF3 0、 N — — 流程8 — 一 — 流程8 — F^〇〇(〇〇rCF3 〇’、 N ~ — 流程10 — 0XJXjLn^An-yycf3 — — 流程10 — 、X^o^OT3 0八〆 〇’、 N — - 流程10 — \〇·α〇Ά〇ζΤ3 °\ — — 流程10 實例1 •85- 148168.doc 201105667 7-((4-異丁基-4-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-p奈咬擬 基）哌啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1孖)-酮
標題化合物係根據流程4中所述之一般程序來製備：將 (4-異丁基。底。定-4-基）（3-(三氟甲基）-7,8-二氫-1，6 -峰咬 -6(5H)-基）甲酮 VIa(56 mg，0.094 mmol)、中間物 vnia(25 mg ’ 0.098 mmol)、二異丙基乙胺（70 pL，0.39 mmol)及碳 酸鉀（3 3 mg ’ 0.23 5 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物於微波 儀器（Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器）中 在110 °C下照射3 0分鐘。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀 釋。用鹽水洗滌有機層（3次），接著經Na2S04乾燥，過遽 且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC來純化粗產物， 得到純度大於95%的呈三氟乙酸鹽形式之所要最終產物 (36.2 mg，產率 71%) : NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 8.72 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 0.81 (m, 6H) ； MS (ESI) m/z: C3〇H35F3N402之計算值：540.3 ;實驗值：541.2 (m+H)+。 實例2 (1-(4-羥基-3·甲氧基苄基）-4-異丁基哌啶_4-基）(3-(三氟甲 -86 - I48168.doc 201105667 基）_7,8_二氫-1，6-喑啶-6(5孖)-基）甲酮
標題化合物係根據流程4中所述之一般程序來製備（2.〇 mg ’ 產率 4%) ·· iH NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.72 (s， 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.67 (m，5H)，0.82 (m，6H) ; MS (ESI) m/z: C27H34F3N303之計算 值：505.3 ;實驗值：506.1 (M+H)+。 實例3 7-((3-(環丙基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-口奈 咬-6-幾基比洛咬_i-基）甲基）-1_甲基啥淋_2(1/〇-酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（9.1 mg’ 產率39%): β NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 8.71 (s， IH), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d，1H)，6.75 (d，1H)，4.85 (m，2H), 4.57 (q，2H)，3.96 (br s，2H)，3.78 (s, 3H)，3.60 (br s，1H)，3.44 (br s，1H)， 3-12 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.54 148168.doc -87 - 201105667 (s，1H), 0.42 (S, 2H), 0.05 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C29H3丨F3N402之計算值：524.2 ;實驗值：525.2 (M+H)+。 實例4及5 65)-7-((3-(環丙基甲基）_3_(3_(三氟曱基）_5 6,7 8_四氫_16_ 峰咬-6-裁基）》比洛咬基）甲基）曱基喹啉_2(111)_酮及 (7^-7-((3-(環丙基甲基）_3_(3气三氟甲基）5 6,7,8_四氫_16_ 喑啶-6-羰基）吡咯啶·1_基）甲基）_1β甲基喹啉·2(1Η)·酮
CF3 °xixr^〇T3 藉由使用對掌性管柱進行正相製備型HPLC將外消旋混 合物（比率約1:1)分離成兩種對映異構體，得到對映異構體 I(>9 5。/。ee ’於4_79分鐘時溶離）及對映異構體n(>95% ee ; 於8.03分鐘時溶離）。 實例6 (1-(4-羥基-3-甲氧基苄基）_3_(環丙基甲基）吡咯啶_3基）(3-(二氟甲基）-7,8-二氫-i，6_嗉啶_6(5H)基）甲酮
‘題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（乂6 mg ’ 產率 7%) : NMR (4〇〇 MHz，cD3〇D): § 8 η (s， 1Η)，8.05 (s，1Η)，7.08 (s，1Η)，6.95 (d，1Η)，6.86 (d，1Η)， 148168.doc •88- 201105667 4·82 (m，2H)，4.59 (d，1H)，4 28 (q，2H)，3.97-3.92 (m，2H)， 3·89 (s，3H)，3.54 (m，2H)，3.18-3.12 (m，3H)，2.49 (m， 2H)，2.00 (m，ih)，1.80 (dd，2H)，0.53 (d，1H), 0.433 (d， 2H)，0.02 (m，2H) ; ms (ESI) w/z: C26H30F3N3O3之計算 值：489·2 ;實驗值：490.1 (M+H)+。 實例7 (3-(環丙基甲基）小(3_氟冬羥基节基）e比咯啶_3_基）（3_(三敦 甲基）-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5/〇-基）甲酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（4.〇 mg ’ 產率 5%) : NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.08 (s， 1Η)，7.27 (d，1Η)，7.15 (d，1Η)，7.00 (t，1Η)，4.49 (d，1Η)， 4.29 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.53-0.44 (m, 3H), 〇.〇5 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C25H27F4N302之計算值：477.2 ;實驗值：478.1 (M+H)+。 實例8 (3-(環丙基甲基）-1-((四氫_2好_哌喃-4-基）甲基比咯啶-3-基）(3-(三氟甲基）-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5开)-基）甲嗣
148I68.doc -89 201105667 標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（5.6 mg ’ 產率 4%) : iH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇D): δ 8.72 (s， 1H)’ 8·06 (m，1Η)，4,84 (s，1Η), 4.71 (d，1Η)，3.98-3.94 (m， 4H)，3.64 (m，旧），3.48 (m，2H)，3.12 (m，6H)，2.48 (s，1H)， 2.13 (s, 2H), 1.86-1.80 (dd, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.49-1.29 (m, 3H), 0.58-0.47 (m, 3H), 0.05 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z·. C24H32F3N3〇2之計算值：451.2 ;實驗值：452.2 (M+H)+。 實例9 (3 (環丙基甲基卜^-((2,2-二甲基四氫-2/Γ-旅喊_4_基）曱基）啦 略咬3基）(3-(二I曱基）-7,8-二览奈咬-6(5//·)-基）甲明
標題化合物係根據流程5令所述之一般程序來製備（36 5 mg ’ 產率 29.6%)。]h NMR (400 MHz, Me〇H-d4): δ 9.04 (s，1Η)，8.55 (s，1Η)，4_66 (d，1Η)，3.99 (m, 2Η)，3 75 (m， 3H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 1H)5 2.32 (m? 2H)，2.04 (d，1H)，1.75 (m，4H)，h24 (m，10H)，〇 55 (m， 3H)，0.10 (d，2H) ; MS (ESI) w/z: c26H36F3N3〇2之計算值：， 479·3 ;實驗值：480.2 (M+H)+。 實例10 氫苯并呋喃- (3-(環丙基甲基）-1((5-甲氧基_2_甲基_2, 6-基）甲朴比々咬·3·基）(3_(三氟甲基）一7,8_二氣从喊咬 6(5丑)-基）甲嗣 148168.doc -90· 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（30.5 mg，產率 22.5%)。'H NMR (400 MHz，MeOH-d4): δ 8.71 (s, 1Η), 8.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.44 (m, 3H)，0.10 (m，2H) ; MS (ESI) m/π C29H34F3N303 之計算 值：529.3 ;實驗值：530.2 (M+H)+。 實例11 5-((3-(環丙基甲基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫-16喑 咬-6-幾基比咯啶基）甲基）_3_甲基苯并[d】噻唑_2(3好)酮
仏題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（42.0 mg ’ 產率 35.5%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.71 (s， 1Η)’ 7.69 (s，1Η)，7.35 (d，1Η)，7.12 (m，2Η)，4.79 (m，1Η)， 3.83 (d，2H)，3.66 (q，2H)，3.47 (m，3H)，3.27 (d，1H)，3.13 (q，2H)，2.97 (s，1H)，2.69 (m，2H)，2.59 (m，1H)，2.42 (m， 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.59 (m, 148168.doc -91 - 201105667 2H)，0·41 (m，2H); MS (ESI) C27H29F3N402S之計算 值：530.2 ;實驗值：531.1 (M+H)+。 實例12 5-((3-(環丙基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）苯并μ]噻唑_2(3/〇_酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（73 _9 mg ’ 產率 56.4%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.71 (s， 1Η), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.Π (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.79 (m，2H)，3.92 (m，1H)，3.80 (m，1H)，3.62 (q，2H)， 3-26 (d5 1H), 3.11 (q5 2H), 2.71 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.95 (m, lH), 1-81 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)，0.59 (m，1H)，（Mo (m，2H)，-0.07 (m，2H) ; MS (ESI) m/z: C26H27F3N4〇2s 之計算值：516.2 ;實驗值：517.1 (M+H)+ 〇 實例13 3-(環丙基甲基羥基_4_(6甲氧基e比啶_3_基）環己基） 吼洛咬-3-基）(3-(三氟甲基)_7,8二氫山6_喑啶_6(5丑)-基）甲酮
148168.doc -92- 201105667 β 物係根據與針對實例3〇所述相同之程序來製備 (70·0 mg，產率 73.7%)。4 NMR (300 MHZ，CD3C13): δ (，）’ 8.29 (d，1Η)，8.06 (s，1Η)，7.97 (dd，1Η)，6.93 (d，m)，4.60 (m，2H)，3 96 (m，7H), 3 72 (m，1H)，3 38 (m， 1H), 3.13 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (bs, )’ 95 1,82 (m，5H), 1.69 (m, 1H)，0·60 (bs，1H)，0-46 (bs’ 2H), 0.02 (bs，2H) ; MS (ESI) w/z: C3()H37F3N403之計 算值.558.3 ;實驗值：559.2 (M+H)+。 實例14 (3-(環丙基甲基}-1_(2,2_二甲基咣烷_6基）甲基）吡咯啶_3_ 基）(3-(三氟甲基）_7,8_二氫d，6喑啶_6(5丑)基）甲酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備乂35 mg’ 產率 16%)。NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.73 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60-3.90 (m, 6H), 3.62-3.01 (m, 4H), 2.90-2.20 (m, 8H), 1.80 (d, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.61-0.02 (m, 5H) ； MS (ESI) m/z: C30H36F3N3O2之計算值：527.3 ;實驗值：528」 (M+H)+。 實例15 7-((3-(環丙基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫-16.4 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）喹啉·2(1/〇-酮 148168.doc -93- 201105667 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下中間物來製 備。 間甲苯基肉桂酿胺
將間甲苯胺（5 g，46.64 mmol)及吡啶（3.77 mL·，46.64 mmol)溶解於無水二氣曱烷（25 mL)中。向反應混合物中添 加肉桂醯氣（7.72 g，46.64 mmol)且在〇。(：下攪拌3小時。在 用水及2 N HC1洗滌下，用二氣甲烷萃取反應混合物。移 除溶劑，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 7-甲基啥琳-2(1丑)-鲷
ο ,, Η 將間曱苯基肉桂醯胺（2 g，〇 834 mmol)及A1C13(1.12 g， 0.834 mmol)在l〇〇t：下加熱丨小時。添加水且過濾固體，得 到1，2 g粗產物。 7_(溴曱基）啥淋-2(li7)-酮
0 Η 才示通化合物係根據流程3中所述之一般程序來製備（9〇 mg，產率 24%)。】H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.64 (d， 1Η)，7.55 (d，1Η)，7.38 (s，1Η)，7.28 (d, 1Η)，6.73 (d，1Η)， 4·60 (s，2H) ; MS (ESI) m/z: C10H8BrNO之計算值： 148168.doc • 94- 201105667 236·9 ;實驗值：238.1 (M+H)+。
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（20 mg ’ 產率 27%)。NMR (400 MHz，CD3OD)·· δ 8.76 (s， 1Η), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.70-4.40 (m, 6H), 4.00-3.01 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 0.60-0.02 (m，5H); MS (ESI) w/2: C28H29F3N402之計算 值：510.2 ;實驗值：511.2 (M+H)+。 實例16 5-(1-(3-(環丙基甲基）_3_(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗓 咬-6-幾基）吼嘻咬_1_基）乙基）-1,3-二甲基-1好-苯并[rf]咪唾· 2(3丑)-酮 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示中間物 來製備。 5_乙醯基-1，3-二甲基-1/T-苯并M】咪唑-2(3/0-酮
將乙醯基-l/ί-苯并间咪唑·2(3//)_酮（1 g，5_67 mmol)、峨代曱烧（3.22 g，22.71 mmol)及碳酸鉋（4_62 g， 148168.doc -95- 201105667 14_19 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。將反應混合物在l〇〇t 下微波照射30分鐘。移除溶劑且用二氣曱烷萃取。藉由矽 膠層析（ISCO)來純化，得到5-乙醯基-1，3-二甲基-1//-苯并 [4 咪唑-2(3//)-酮（0.95 g，82%)。NMR (400 MHz， CDC13)： δ 7.79 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.50 (s, 6H)，2.62 (s，3H) ; MS (ESI) m/z: C"H12N202之計算值： 204.1 ;實驗值：205.2 (M+H)+。
標題化合物係根據流程6中所述之一般程序使用1當量 Ti(OiPr)4來製備（14 mg，產率4%)。4 NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-6.90 (m, 3H), 4.90-4.65 (m, 4H), 4.20-3.80 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.95-2.36 (m, 4H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.80 (d, 3H), 0.60-0.02 (m, 5H) ； MS (ESI) m/z: C29H34F3N5〇2之計算值：541.3 ;實驗值：542.4 (M+H)+。 實例17 (1-((1/T-吲唑-5-基）甲基）_3_(環丙基曱基）0比咯啶_3_基）(3_ (三氟甲基）-7,8-二氫-1,6-峰啶_6(5if)-基）甲酮
148168.doc 96 201105667 標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（38 mg ’產率 16%)。】H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.28 (bs, 2H), 9.94 (bs, 1H), 9.77 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.85-1.78 (m, 16H), 0.49-0.32 (m5 3H), -0.01 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z\ C26H28F3N5〇之計算值：483 2 ;實驗值：484 (m+h)+。 實例18 (3-(環丙基甲基）-1(4—羥基_4(6甲氧基b比啶_3基）環己基） 吡咯啶-3-基）(3-(三氟甲基广7,8_二氫4,6呤啶_6(5好)基）甲酮
才示題化合物係根據實例3 〇中所述之程序來製備（丨5 mg， 產率 8%)。NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 8.63 (s, 1H)， 8.15 (s，1H)，7.96 (s，ih), 7.65 (d, 1H)，6.74 (d, 1H)，4.73 (s, 2H), 3.88-3.60 (m, 6H), 3.24-3.04 (m, 6H), 2.42-1.56 (m, 12H), 0.59-0.37 (m, 3H), -0.04-0.23 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C30H37F3N4O3 之計算值：558 3，實驗值：559 (M+H)+。 實例19 6-((3-(環丁基甲基）-3-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8•四氮]，6•，奈 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）甲基喹啉酮 148168.doc •97- 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（7.1 mg三氟乙酸鹽，產率 4%) : NMR (400 MHz，MeOH-d4): δ 8.71 (s, 1Η), 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 4.56 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.35 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (m} 1H), 2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.82-1.5 (m, 5H), 1.3-0.7 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z: C30H33F3N4〇2之計算值：53 8.3 ;實驗值：539.4 (M+H)+。 實例20 6-((3-異戊基_3_(3_(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫-1、喑啶_6羰 基比略咬―1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(l/〇-酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（9.0 mg三氟乙酸鹽， 產率 2.4%):NMR (400 MHz，MeOH- d4): δ 8.71 (s，1H)，8 〇7 (爪，1H)，7 95 (d，1H)，7 82 (d， 1H)，7.77 (S，1H)，7.44 (d, 1H)，6.75 (dd，2H)，4.55 (m，4H)， 3·98-3.39 (m，明)，3.78 (s，3H)，3.10 (m，4H)，2.63-1.20 (m， 3H)’ l10-0.50 (m，9Ή) ; MS (ESI) m/z: C30H35F3N4O2之計 148168.doc -98- 201105667 算值：540.3 ; 實驗值：541.4 (M+H)+。 實例21 6-((3_节基_3-(3_(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰基） 吼略咬_1_基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1丑)-酮
‘題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（17.0 mg一氣乙酸鹽’產率 3%) : n]VIr (4〇〇 MHz，DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1Η), 8.17 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m, 5H), 6.69 (d, 1H), 4.85 (m，2H)，4.53 (m，2H)，3.91 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.12 (m， 6H), 2.97 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.3 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z: C32H31F3N4〇2之計算值：56〇 2 ;實驗值：561 3 (M+H广。 實例22 6-((3-(環丙基甲基）_3_(3_(三氟甲基）5,6,78四氫_16喑 啶_6_羰基）吡咯啶-1-基）甲基）〇甲基喹啉_2(1丑)酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（2 i. 〇 mg二敦乙酸鹽，產率15%):111]^[尺（4〇〇]^112，〇]^0- d6): δ 8.82 (s，1H)，8.20 (m，m)，7 96 (m，1H)，7 87 (s， 148I68.doc .99· 201105667 1H)，7.78(m，1H)，7.67(d，1H)，6.7i(d，iH)，4.8G(m，2H)， 4 48 (S，2H)，4.35_3.77(m，3H)，3.67(S，3H)，3.51_3.27(m， 5H), 3.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 〇 58 〇 〇〇 ^ ^ ； ^ (ESI)_:C29h3iF3n4〇2之計算值：524 2;實驗值 I」 (M+H)+。 實例23 5-((3-(環丙基甲基)_3♦(三氧甲基)切細氫·以啥
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（5·2 mg三氟乙酸鹽，產率 1%) : A NMR (400 MHz，MeOH-d4): δ 8.71 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.33 (m，3H)，4.80 (m，2H)， 4.45 (m, 2H), 4.15-3.50 (m, 3H), 3·43 (s> 3H)> 3.45-3.32 (m，1H)，3.31-3.18 (m，1H)，3.12 (m，2H)，2.65 (s，1H)， 2·51 (m，1H)，2.32-1.88 (m, 1H)，i·84 (m，2H)，0.6·(-0.16) (m，5H) ; MS (ESI) w/z: C27H29F3N4O3之計算值：514.2 ; 實驗值：515.1 (M+H)+。 實例24 5-((3-異丁基-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰 基）吡咯啶-1-基）甲基）-3-甲基苯并噁唑_2(3丑酮 148168.doc -100- 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（21 mg三氟乙酸鹽，產率19%):丨只>^11 (400]^出，]\^011- d4): δ 8.71 (s，1H)，8.11-8.00 (m，1H)，7.37'7.23 (m，3H)， 4.85 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 4H), 4.15-3.90 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.48-1.36 (m，2H)，0.89-0.60 (m，7H) ; MS (ESI) w/z: C27H31F3N4〇3 之計算值：516.2 ;實驗值：517.2 (M+H)+。 實例25 7-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1丑)-鲷 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示令間物 來製備。 3_(甲氧基甲基）吡咯啶-1，3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯
標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序A來製備。 在氬氣下，將吡咯啶-1,3-二曱酸1-第三丁酯3-甲酯（7.27 g， 31_7 mmol)溶解於80 mL THF 中。在-78°C 與-68°C 之間，於 30分鐘内添加2M LDA於庚烷/THF/乙苯中之溶液（19 mL， 38 mmoip在-78°C下攪拌反應混合物45分鐘。在-78°C下， I48l68.doc -101· 201105667 經11分鐘添加純的溴（曱氧基）曱烷（5 25 g，41 2 mm〇1)。 使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌20小時。將反應混合物冷 卻至-20C 且以50 mL 10% NH4C1淬滅。用 50 mL EtOAc 萃 取水層。用50 mL鹽水洗滌有機層，隨後經Na2S〇4乾燥。 蒸發溶劑且藉由使用己烧/Et〇Ac( 10:1至2:1及1/3)進行2次 石夕膝急驟層析來純化所得殘餘物，得到4.5 g(產率52%)所 要產物。MS (ESI) w/z: C13H23N05之計算值：273.2 ;實驗 值：295 (M+Na)+。 1-(第三丁氧基羰基）-3-(甲氧基甲基）吡咯啶·3_甲酸nic
Boc~n3^\|^ OH 〇、 標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序b來製備。 將3-(曱氧基曱基）吡洛咬-1,3-二曱酸1-第三丁酯3-曱酯（4.5 g，
16.5 mmol)溶解於30 mL MeOH中，且添加 20 mL LiOH溶 液（0·79 g，33 mmol)。將反應混合物於5個小瓶中在130°C 下微波處理25分鐘。蒸發甲醇且用KHS04固體將殘餘物酸 化至 pH 1-2。用 EtOAc(3x50 mL)萃取酸。用 1 N KHS04及 鹽水洗滌經合併之有機部分，隨後經Na2S04乾燥。蒸發溶 劑’得到7.09 g所要酸（粗產率91°/。）。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.70 (bs, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.62-3.41 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: C12H21N05之計算值：259.1 ;實驗 值：260 (M+l)+。 148l68.doc -102- 201105667 3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）·5,6,7,8_四氫-M_喑啶_6_ 羰基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯Vc
標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序C來製備。 在室溫下’向1-(第三丁氧基羰基）·3_(甲氧基曱基）吡咯啶 -3-曱酸（3 g ’ 11.6 mmol)於二氯曱烷（30 mL)中之溶液添加 2 Μ乙二醯氯之二氯甲烧溶液（17 mL，34 mmol)及數滴 DMF。在室溫下攪拌混合物2小時且在減壓下濃縮至乾 燥。在0°C下，將二氯化3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-l，6-哈 啶（3.19 g，11.6 mmol)於3 0二氯甲烷及三乙胺（3.1 g，30 mmol)中之溶液添加至上述殘餘物中。在〇°c下搜拌混合物 1小時，用二氣甲烷（1〇〇 mL)稀釋且用碳酸氫鈉溶液（2x50 mL)及水（3 X 1 00 mL)洗務，經硫酸鈉乾燥，且藉由使用 2.5% MeOH之CHAl2溶液作為溶離劑進行石夕勝層析來純 化，得到產物（1.7 g，產率 33%)。4 NMR (400 MHz， CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.80 (s5 2H), 4.1〇-2.95 (m, 13H), 2.40-2.15 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ； MS (ESI) m/z: C21H28F3N304之計算值：443.2;實驗值：466 (M+Na)+。 (3-(甲氧基甲基）《比咯啶-3-基）(3-(三氟甲基）·7,8_二氫·1>6_ 喑啶-6(5丑)-基）甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽Vic 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下中間物來製 備。 148168.doc -103· 201105667 Ο
標題化合物係根據結合流程2所述之一般程序D來製備。 在室溫下’將3-(甲氧基甲基）_3_(3-(三氟甲基）_5,6,7,8_四 氫-1，6-嗜啶-6-羰基）吡咯啶曱酸第三丁酯（1 7 g，3 84 〇^〇1)溶解於5〇1^。出(：12及161^1^八中。攪拌反應混合 物17小時且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於CH2Ci2中，且用5〇 mL飽和NaHC〇3洗滌有機層兩次，隨後經]^&2；§〇4乾燥。蒸 發溶劑，得到所要產物（1_3 g，定量產量卜iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13): δ 8.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.13-3.89 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.12-
2.97 (m，5H)，2.22-2.18 (m，1H), 2.04-1.97 (m，1H); MS (ESI) m/z: C丨6H2〇F3N302(游離驗）之計算值：343 2 ;實驗 值：344 (M+H)+。
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備。將 (3-(曱氧基曱基）吡咯啶-3-基）(3-(三氟曱基）_7,8_二氫_1>6_ 峰咬-6(5//)-基）甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽（128 5 mg > 0.505 mmol)、7-(溴曱基）-1-曱基喹琳_2(1//)-酮（289 mg，0.505 mmol)、K2C03(139 mg，1 mmol)及 DIEA(130 mg，1 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物在10(rc下微波處理3〇分 148168.doc •104- 201105667 鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾， 濃縮且藉由逆相製備型HPLC來純化，得到純度大於98%之 所要最終產物（32 mg三氟乙酸鹽，產率8.5%)。]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1Η), 10.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)，7.39 (d，1H)，6.69 (d，1H)，4.8-4.28 (m，4H)，3.87-2.21 (m，18H) ; MS (ESI) m/z: C27H29F3N4〇3之計算值：514.2 ; 實驗值：515 (M+H)+。 實例26及27 (5)-7-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三敗甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰基比咯啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉_2(1Η)_酮及 甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）·5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰基）吡咯啶-1_基）甲基）_1_甲基喹啉_2(111)_酮
cf3 藉由使用對掌性管柱進行正相製備型HPLC將外消旋混 合物（比率約1:1)分離成兩種對映異構體，得到對映異構體 I(>95% ee ;於6.38分鐘時溶離）及對映異構體II(>95% ee ; 於9.01分鐘時溶離）。 實例28 5-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氣甲基）·5,6,7,8_四氮山卜奈 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）_3_甲基苯并【d】噻唑_2(3丑)酮 148168.doc -105- 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用Vic來製 備（44.6 mg，產率 58.7%)。NMR (400 MHz，CD3C13): δ 8.74 (s，1Η)，7.74 (s，1Η)，7.45 (d, 1Η)，7.39 (s，1Η)，7.16 (d, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.31 (dd, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.67 (s，3H)，2.46 (s, 1H) ; MS (ESI) w/z: C25H27F3N403S之 計算值：520.2 ;實驗值：521.1 (M+H)+。 實例29 5-(1-(3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫·ι，6_喳 咬-6-幾基）”比洛咬-1-基）乙基）_ι，3-二甲基丑-苯并丨</]咪唆-2(3好)·酮
標題化合物係根據流程6中所述之一般程序來製備：將 (3-(曱氧基曱基）。比咯啶-3-基）(3-(三氟甲基）-7,8-二氫-ΐ，6-喑啶-6(5Η)-基）曱酮 VIc(50 mg，〇·146 mmol)、5-乙醯基-1，3-二曱基-1H-苯并 μ]咪唑-2(3i/)-酮（30 mg，0.146 mmol) 及 TKO’PrhGl mg，0.182 mmol)於 THF(2.5 mL)中之混合 物於微波儀器（Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波 反應器）中在100°C下照射30分鐘。冷卻反應混合物且添加 148168.doc -106- 201105667
NaBH(OAc)3(93 mg，0.438 mmol)。將混合物在室溫下搜 掉隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於3〇 mL乙酸 乙酯中且用飽和NaHC03洗滌》用鹽水洗滌有機層次）， 接著經NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備 型HPLC來純化粗產物’得到純度大於95%的呈三氟乙酸鹽 形式之所要最終產物（18.0 mg，產率23.2%) : 4 NMR (300 MHz, CD3CI3): δ 8.71 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7-〇l (bs, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.10-3.86 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 6H), 3.12 (m, 3H), 2.91 (bs, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.81 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C27H32F3N5〇3之計算值：531.3 ;實驗值：532·〇(μ+Η)+。 實例30及31 4-羥基-4-(6•甲氧基吡啶基）環己鲖
標題化合物係基·於國際專利申請公開案第WO 2004/050024號中所述之程序來製備，該案以引用的方式 併入本文中。 (1-(4-羥基-4-(6-甲氧基°比啶基）環己基）-3_(甲氧基甲基） 吡咯啶-3-基）(3-(三氣中基)_7,8-二氫-1,6-哈唆_6(5ί〇-基）甲酮 148168.doc ，107- 201105667
標題化合物係根據流程2中所述之一般程序來製備：將 4-羥基-4-(6-曱氧基吡啶_3_基）環己酮（71 ，〇 32 mmol)、（3-(甲氧基曱基）吡咯啶_3_基）(3_(三氟甲基）78_二 氫-1，6·喑啶-6(5H)-基）曱酮 VIc(l00 mg，0.29 mm〇1)及乙酸 (20 pL，0.34 mmol)於二氣乙烷（3 mL)中之混合物在室溫 下攪拌〇·5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（丨23 mg，0.576 mmol)且在室溫下授拌反應混合物2小時。在減壓下遭縮溶 劑後，將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著用 NaHC03、水及鹽水洗滌。乾燥有機萃取物，過濾且濃 縮。獲得呈異構體混合物形式之粗產物，藉由逆相製備型 HPLC將其進一步分離’得到異構體A(於10.092分鐘時溶 離）及異構體B(於1丨·269分鐘時溶離）。 異構體I(l〇·2 mg): !H NMR (300 MHz，MeOH-d4): δ 8.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.93 (d，1H)，4.87 (m，2H)，3.94 (m，5H)，3.90 (s，1H)，3.66 (m， 3H), 3.36 (m, 1H), 3.10 (bs, 2H), 2.65 (s, 7H), 2.36-2.33 (m, 5H), 1-82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C28H35F3N4〇4之計算值：548.3 ;實驗值：549.2 (M+H)+。 異構體 Π(4.4 mg):NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.72 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.70-3.65 (m, 148168.doc -108- 201105667 3H)，3.36 (m，1H)，3.12 (t，2H)，2.65 (s，7H)，2.37-2.30 (m， 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.94 (m, 4H) ； MS (ESI) w/z: C28H35F3N4〇4之計算值：548.3 ;實驗值：549.2 (M+H)+。 實例32 6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8·四氫-1,6-嗉 啶-6-羰基）《比咯啶-1-基）曱基）-4-甲基-2开-苯并[6][1，4]噁 嗪-3(4丑)-酮 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示中間物 來製備。 4-甲基_3·側氧基_3,4_二氫-2/Γ-苯并[0][1，4】噁嗪-6_甲醛
將3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并〇Π1，4]噁嗪-6-曱醛（0.5 g，2.82 mmol)、碘代甲烷（〇.6 g，4.23 mmol)及碳酸鉋 (1.37 g ’ 4.23 mmol)溶解於無水二曱基曱醯胺（2 mL)中。 將反應混合物在100°C下微波照射30分鐘《移除溶劑，且 用水洗滌殘餘物並用二氯曱烷萃取。藉由矽膠層析QSCO) 來純化’得到4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2/f-苯并[b][l，4] 噁嗪-6-f.COAg’SSyO^^HNMRGOOMHz’DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.80 (s，2H)，3.34 (s，3H) ; MS (ESI) m/z: C10H9NO3之計算 值：191.1 ;實驗值：192.1 (M+H)+。 148168.doc •109· 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用Vic來製 備（20 mg，產率22%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.20-7.00 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.01 (m, i〇H), 3.52 (s, 3H), 3.31 (s, 3H) ； MS (ESI) m/z: C26H29F3n4〇4 之計算值：518.2 ;實驗值：519.3 (M+H)+。 實例33 6-(1-(3-(甲氧基甲基）_3·(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗱 啶-6-羰基）吡咯啶基）乙基）-4-甲基-2丑-苯并[办][1，4]噁 嗪-3(4/〇-酮 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示中間物 來製備。 6-乙醢基_4_曱基_2丑-苯并[办】[1，4]噁嗪-3(4/〇-酮
將 6-乙醯基 _2//_ 苯并 μ][ι，4]噁嗪-3(47/)-酮（1 g，5.23 mmol)、碘代甲烷（i.n g，7.84 mmol)及碳酸鉋（2.55 g， 7.84 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。將反應混合物在1〇〇。(：下 微波照射3 0分鐘。移除溶劑且用二氣曱烧萃取。藉由矽膠 I48168.doc -110· 201105667 層析（isco)來純化，得到6_乙醯基_4_m_苯并⑷[i 4] 噁嗪-3(4//)-酮（〇·9 g，84%)。iH NMR (4〇〇 MHz，cdci〇: δ 7.63 (s’ 1H)，7.60 (d，1H)，7.01 (d，1H), 4.70 (s，2H)，3.42 (s，3H)，2.60 (s，3H) ; MS (ESI) m/z·· C"HuN03之計算值： 205.1 ;實驗值：206.1 (M+H)+。
標題化合物係根據流程6中所述之一般程序使用1當量
Ti(0/Pr)4來製備（5 mg，產率4%) : iH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.79 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.22 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 5.01-4.50 (m, 5H), 4.22-3.70 (m, 6H), 3.40-3.22 (m, 8H), 2.61-2.30 (m, 4H), 1.80 (d, 3H) ； MS (ESI) m/z: C27H3丨F3N404之計算值·· 532.2;實驗值：533.2 (M+H)、 實例34 5-(1-(3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫-l，6-喑 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）乙基）-3-甲基苯并μ】噁唑-2(3Λ>酮 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示中間物 來製備。 5-乙醯基-3-甲基苯并[rf】噁唑-2(3开)-酮
148168.doc • 111 · 201105667 將 5-乙醯基苯并[d]噁唑-2(3//)-酮（0.5 g，2.82 mmol)、 峨代曱烧（0.6 g，4.23 mmol)及碳酸絶（1·37 g，4.23 mmol) 溶解於DMF(2 mL)中。將反應混合物在100°C下微波照射 30分鐘。移除溶劑且用二氣曱烷萃取。藉由矽膠層析 (ISCO)來純化，得到5-乙醯基-3-甲基苯并[闳噁唑-2(3//)-酮（0.4 g，74%)。'H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.89 (d， 1H)，7.80 (s，1H)，7.00 (d，1H)，3.48 (s，3H), 2.60 (s，3H); MS (ESI) 所/z: C丨〇H9N〇3之計算值：191.1 ;實驗值：192.1 (M+H)+。
才示化合物係根據流程6中所述之一般程序使用1當量
Ti(OzPr)4 來製備（9 mg ’ 產率 7%) : NMR (300 ΜΗζ， CDC13): δ 8.70 (s, 1Η), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.90-3-81 (m, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.31-3.05 (m, 6H), 2.60-2.48 (m, 2H)，1.80 (d，3H) ; MS (ESI) m/z: c26h29F3N4〇4之計算 值.518.2;實驗值：519.2 (m+H)+。 實例35 (1-(4-環丙基-
基）(3-三氟甲基）-7,8-二氫-i，6_峰咬部外基）甲酮 下所述之裎序經由以下所示中間物 標題化合物係使用如 來製備。 148168.doc -112- 201105667 8-環丙基-1,4-二氧雜螺[4·5】癸_8_醇
將M_二氧雜螺[4.5]癸-8-酮（2 g，12.80 _〇1)溶解於無 水四氫呋喃（20 mL)中。將反應混合物冷卻至_78。(：。經1〇 niL ’ 25·61 mmol)。攪拌 分鐘逐滴添加溴化環丙基鎂（5 j 2 反應混合物4小時，以飽和N^Cl淬滅且用乙酸乙酯萃取。 蒸發溶劑，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 4-環丙基-4-經基環己酮
將8-環丙基-1，4_二氧雜螺[4.5]癸-8-醇（1.8 g)溶解於丙酮 (30 mL)中。添加水（15 mL)及濃鹽酸之溶液。將反應混合 物授拌隔夜。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且用飽和 NaHC〇3洗務。藉由矽膠層析來純化，得到4_環丙基_4_羥 基環己酮（0.5 g，27%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 2.80-2.69 (m，2Η)，2.50-2.42 (m，2Η)，1.99-1.78 (m，4Η)， 1.01-0.99 (m, ih), 0.50-0.47 (m, 4H) ； MS (ESI) m/z: c9h14o2之計算值：1541 ;實驗值：155丨（m+h)+。
標題化合物係根據流程8中所述之一般程序來製備（12 -J13· 148168.doc 201105667 mg，產率 6%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 11 ·5〇 (br s， 1H), 8.80 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)} 4.90-4.68 (m, 4H), 3.99-3.03 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.60-1-50 (m, 10H), 0.05-0.01 (m, 5H) ； MS (ESI) m/z\ C25H34F3N3O3 之計算值：481.3 ;實驗值：482.2 (M+H)+。 實例36 6-氣-7-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1/0-酮 標題化合物係使用如下所述之程序經由以下所示中間物 來製備。 #-(4-氣-3-甲基苯基）肉桂醯胺
在〇°C下，向二氣曱烷（100 mL)及吡啶（20 mL)中之4-氣-3-曱基苯胺（3.33 g，19.98 mmol)中添加肉桂醯氣（2.83 g， 19.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。由旋轉式蒸發 器在減壓下移除溶劑及吡啶。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且 用 1 N HCl(2xl00 mL)、水（2x100 mL)、碳酸氫鈉溶液 (2M00 mL)洗滌’且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，回收到 白色固體（5.38 g，產率99%)。該產物未經進一步純化即用 於下一步驟。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 7.76-7 24 (m, 10Η), 6.58 (d, 1H), 2.55 (s, 3H) ； MS (ESI) m/z: C16Hl4ciN〇 之計算值：271.1 ;實驗值：272 (M+H)+。 148168.doc -114· 201105667 6-氣-7-甲基喹啉_2(l/〇-酮
0 Π 將#-(4-氣-3-甲基苯基）肉桂醯胺（2.75 g，10.15 mmol)及 氯化鋁（1_35 g，10.15 mmol)之混合物在lOOt：下加熱2小 時。向反應混合物中添加冰。用二氯曱烷萃取混合物，經 硫酸鈉乾燥且藉由矽膠急驟層析（用4%甲醇之二氯曱烷溶 液溶離）來純化，得到以下異構體之混合物（1..1)(600 mg): 6-氯-7-曱基喹啉_2(1//)_酮及6-氣-5-曱基喹啉-2(1//)-酮。 該混合物未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z: C10H8C1NO之計算值：193.0 ;實驗值：194 (M+H)+。 6-氯-1，7·二甲基喹啉_2(1丑)-酮
將6-氯-7-甲基喹啉_2(1//)-酮、6-氣-5-曱基喹啉-2(1//)-酮、CsaCO3及碘曱烷於DMF中之混合物於微波反應器中在 100°C下加熱30分鐘。用二氯曱烷稀釋混合物，以水洗滌 且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，粗產物（6〇〇 mg)未經純化 即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: C]丨H,〇C1NO之計算 值：207.1 ;實驗值：208 (M+H)+。 7-(溴曱基）-6-氣-1-甲基喹啉_2(1丑)-酮 148168.doc •115· 201105667
向〉谷解於四氣化碳（3〇 mi)中之粗6-氣_丨，7_二曱基喹啉 -2(1//)-酮（600 mg)中添加NBS(5159 mg，2·9 _〇1)及 ΑΙΒΝ(23·8 mg，〇·145 mmol)。在回流下加熱混合物3小 時，用二氣甲烷稀釋，由碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經硫酸 鈉乾燥’藉由矽膠層析（用二氣曱烷溶離）來純化，得到兩 種異構體之混合物（550 mg) ^此混合物未經進一步純化即 用於下一步驟。MS (ESI) m/z: C"H9BrClNO之計算值： 285 ;實驗值：286 (M+H)+。
才示化合物係根據流程5中所述之一般程序使用VIc來製 備（5 mg ’ 產率 1%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 10.12 (bs, 1Η), 10.05 (bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.80-2.21 (m，20H) ; MS (ESI) m/z: C27H28ClF3N4〇3之計算值： 548.2 ;實驗值：549 (M+H)+。 實例37 6-氯-5-((3-(曱氧基甲基）-3-(3-(三氟曱基）·5,6,7,8- 四氫-l，6-喑啶-6-羰基）咐i咯啶-l-基）甲基）-3-曱基苯并[rf]噁唑-2(3丑)-酮 148168.doc •116- 201105667
α 〇、^^ν夕 標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用Vic來製 備（10 mg，產率 6%)。NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.61 (s, 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88-2.47 (m, 18H), 2.49-2.47 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z: C25H26C1F3N404之計算值：538.2;實驗值：539 (M+H)+。 實例38 5_((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）-1,3-二甲基-1丑-苯并"】咪唑-2(3/〇-酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（15 mg，產率 8%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.61 〇, 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H)S 4.56 (s, 2H), 3.86-2.24 (m, 23H) ; MS (ESI) m/z: C26H30F3N5O3之計算值： 517.2 ;實驗值：518 (M+H)+。 實例39 5-((3-(曱氧基曱基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲基）-3-甲基苯并[rf】噁唑-2(3丑)·鲷 148168.doc •117- 201105667
才示7化合物係根據流程5中所；七，A τ所述之一般程序使用Vic來製 備（15.3 1^三氟乙酸鹽’產率17%):1111^(4〇〇腿, Me〇H-d4): δ 8.7G (s，1H)，8,G3 (s，1H)，7⑴（m，3H)，* 84 (m，2H)，4.45 (m，4H)，3.95 (m，4H)，3 78 3 52 (叫 4H)， 3.43 (S，3H)，3.4〇_3.2〇 (m，1H)，3 〇9 (m，2h)，2 65 (s, 2H) ; MS (ESI) ▲ C25H27F3N4〇4之計算值：5〇4 2 ;實驗 值：505.1 (M+H)+。 實例40及41 W-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7 8四氮_16_ 喑咬-6-幾基）》比咯咬小基）甲基卜3_甲基苯并⑷噁嗤_2(3Η)_ 酮及W-6-((3-(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,78四氮_ 1，6·嘧啶-6-羰基）吡咯啶4 —基）甲基）_3_甲基苯并[d】噁唑· 2(3H)-酮
藉由使用對掌性管柱進行正相製備型HPLC將外消旋混 合物（比率約1:1)分離成兩種對映異構體，得到對映異構體 1(於6.98分鐘時溶離）及對映異構體π(於14 47分鐘時溶 離）。 對映異構體I>99% ee; 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 148168.doc -118- 201105667 8.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.98-3.62 (m, 4H), 3.23 (m, 3H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.63 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z: C25H27F3N404之計算值：504.54 ;實 驗值：505.1 (M+H)+。 對映異構體 II > 98.6% ee ; 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.12 (ds 1H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.06-3.74 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.23 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.52 (m, 1H)S 2.30 (m, 1H), 2.06 (m，1H)，1.62 (m，1H) ; MS (ESI) w/z: C25H27F3N404之計算 值：504.54 ;實驗值：505.1 (M+H)+。 實例42 3-乙基-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰基）咐《咯啶-1-基）甲基）苯并[</】噁唑-2(3/〇-酮
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用Vic來製 備（9.0 mg三氟乙酸鹽，產率3%) : 4 NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, 148l68.doc •119· 201105667 3H) ； 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.75-3.35 (m, 4H), 3.34-2.92 (m, 7H), 2.30-2.05 (m, 1H), 1.28 (t, 3H) ； MS (ESI) m/z: C26H29F3N404之計算值：5 1 8.2 ;實驗值：5 19.2 (M+H)+。 實例43 5-漠-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫- 1，6-嗉啶-6-羰基）》比咯啶-1-基）甲基）_3_甲基苯并[内噁唑_ 2(3开）-嗣
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用vie來製 備（45.0 mg三氟乙酸鹽’產率 3%) : NMR (300 MHz，
MeOH-d4): δ 8.61 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s，1H)，4.76 (m，2H)，4.54 (m，2H)，3.86 (m，2H)，3.60 (m， 3H), 3.45 (m5 3H)S 3.33 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H) ； 'h NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.70-4.30 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: C25H26BrF3N404之計算值：582·1 ;實 驗值：583.2 (M+H)+。 實例44 148168.doc -120· 201105667 6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑 啶-6-羰基比咯啶-1-基）甲基）-3,5-二甲基苯并μ]噁唑-2(3孖)-酮
在氮氣下於微波管中，將5-溴-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）甲 基）-3-曱基苯并[刃噁唑-2(3//)-酮（30 mg，〇.〇4 mmol)溶解 於THF中。添加氯化甲基鋅（0.06 mL，2 Μ溶液，0.12 mmol)及Pd(PtBu3)2(l mg，0.002 mmol)。用氮氣淨化反應 混合物5分鐘’隨後在微波照射（Personal Chemistry Emrys™ Optimizer)下於100°C加熱30分鐘。反應完成後， 用乙酸乙酯稀釋混合物，以1 N HC1水溶液、鹽水洗務， 且經矽藻土過濾。經Na2S〇4乾燥濾液並濃縮。藉由製備型 HPLC來純化殘餘物，得到純產物（1 mg三氟乙酸鹽，產率 19%) · 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.72 (s, 1Η), 8 05 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.52 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.53-3.50 (m, 5H)，3.20-3.10 (m，3h)，2.70-2.50 (m 2H)，2.51 (s，3H) ; MS (ESI) m/z: C26h29F3N4〇4之計算值： 518.2 ;實驗值：519.2 (M+H)+。 實例45
咬-6-幾基)吼4咬-1-基）甲基)-3-甲基苯并间嗔嗤_2(3H)嗣 148168.doc -121 - 201105667
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（110·0 mg) : 1h NMR (400 MHz，CDC13): δ 8 69 (s，1Η)，7.64 (s， 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13-6.94 (m, 3H), 4.60-4.03 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.40- 3.26 (m, 5H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.78- 2.73 (m, 2H), 2.55-2.46 (m5 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.09- 2.02 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z: C26H29F3N4〇4 之計算值：518.53 ;實驗值：519.2 (M+H)+。 實例46 5-((3-(甲氧基甲基）-3-(7-(三氟曱基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-2-幾基）"比略咬-1-基）甲基）-3-甲基苯并丨d]噪唾-2(3H)-酮鹽 酸鹽
標題化合物係根據流程5中所述之一般程序使用vic來製 備（100.0 mg) : 4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6): δ 7.69-7.61 (m，2Η), 7.55-7.51 (m，2Η)，7.00-6.92 (m, 2Η)，4.80-4.63 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.95-2.88 (m3 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 148168.doc -122· 201105667 2.30-2.20 (m，1H) ; MS (ESI) c26h28F3N3〇4之計算 值：503.51 ;實驗值：504_2 (M+H)+。 實例47 S-((3-異丙基-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫q，6·喑啶_6_羰 基）吼咯啶-1-基）甲基）-3-甲基苯并[d】噁唑_2(3H)酮鹽酸鹽
cf3 標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（48 5 mg) ： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (Sj 1H), 8.16 (s，1H)，7.47-7.32 (m，3H)，4.82-4.79 (m，2H)，4.45-4.19 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 1H)’ 0.98 (d，6H) ; MS (ESI) m/z: C26H29F3N4〇3之計算值： 502.53 ;實驗值：503.1 (M+H)+ 〇 實例48 2- (1-((3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d】噁唑-5-基）甲基）- 3- (3-(二氟甲基）_5,6,7,8 -四氫-1，6-咱咬-6 -幾基）°比洛唆-3-基）乙腈鹽酸鹽： I48I68.doc
cf3 標題化合物係根據流程5中所述之一般程序來製備（480.0 mg) ： 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.20 -123- 201105667
2.20 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, iH) ; Ms (ESI) m/z: C25H24F3N5〇3 之計算值：499.48 ·，實驗值：5〇〇 3 (M+H)+。 實例49 5-((3-(經甲基）-3-(3-(二氟甲基）_5,6,7,8_ran6 )^^_6 ^ 基）啦咯啶-1-基）甲基）-3-甲基苯并[d]噁唑_2(3H)酮：
在-78°C下’向來自實例39之化合物（77〇 mg，丨52 mmol)於14 mL DCM中之經攪拌溶液中添加BBr3(4.58 mmol)於DCM中之溶液^ 1小時後，將反應混合物升溫至 -25°C且由TLC監測反應。完成後，以飽和NaHC〇3淬滅混 合物。分離有機層且用乙酸乙酯（3 XI 〇〇 mL)萃取水層。用 鹽水洗滌經合併之有機層’經MgS〇4乾燥且濃縮得到粗產 物，藉由急驟管柱層析將其純化，得到172 mg標題化合物 (0.351 mmol > 23%) ： !Η NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s，1H)，7.89 (s，1H)，7.20-7.15 (m，3H)，4.83-4.79 (m，2H)， 4.15-3.85 (m，2H)，3,81-3.60 (m，2H)，3.40 (s，2H)，3.35 (s， 3H)，3.30-3.00 (m，3H), 2.80-2.60 (m，3H)，2.32-2.20 (m， 1H)，2.10-1.99 (m，1H) ; MS (ESI) m/z·· C24H25F3N404之計 算值：490.47 ;實驗值：491.1 (M+H)+。 148168.doc -124- 201105667 實例50及51 (3-(甲氧基甲基）小(4_(6_甲氧基吡啶_3_基）環己基洩咯啶 3-基）(3-(三氟甲基）_7’8-二氫♦奈咬_6(5h)基）甲酮
&題化σ物係根據流程8(步驟2)中所述之程序使用來自 實例52及Μ之化合物來製備：獲得呈異構體混合物形式之 粗產物’ #由逆相製備型Ηριχ將其進—步分離，得到異 構體I及異構體II。 ' 異構體 Ϊ (1 · 3 m g、· 1 口 S) . H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.7〇 (s，1H)，8·00 (s 1 tr\ n 5 H)> 7.67 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.68 (d, 1H)，4.89 (m，2H)，3.91 (m，2H)，3 5Q (% 3h)，3 % &肩， 3.U (S，3H)’ 2.75 (m，3H)，2.258 (m，8H)，1.50 (m，6H) MS (ESI) m/z: C〇0u r XT ^ ^ 28H35F3N4〇3之計异值：532.60 ;實驗值： 533.4 (M+H)+。 異構體 Π(161 mg) : lji NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.70 (S，1H)，8·00 (S，1H)，7.67 (s，1H)，7.42 (m，1H)，6.68 (d， 1H)，4.89 (m，2H) i 〇w ”T、， ’ 3.91 (m，2H)，3.50 (m，3H)，3.26 (s，3H)， 3.11 (s, 3H), 2.75 OTT、’ (ηι, 3H), 2.258 (m, 8H), 1.50 (m, 6H)； MS (ESI) m/z: C28H35f3N4〇3之計算值：532 6〇 ;實驗值： 533.2 (M+H)+。 實例52及53 (1-(4-經基-4-(化I基）環己基)3(甲氧基甲基广比洛咬_3_ 148168.doc -125· 201105667 -ϊ，6-喑啶-6(5H)-基）甲鲖
cf3 基）(3-(三氟甲基）-7,8-二氣 標題化合物係根據實例3〇及31(流程8)中之程序來製 備。獲得呈異構體混合物形式之粗產物，ϋ由逆相製備型 肌C將其進—步分離，得到異構體I及異構體Η。 異構體I : MS 之計算值：519 % ; 實驗值：520 (M+H)+。 異構體 II : MS (ESI) w/z: C26h32F3N5〇3 之計算值：519 % ; 實驗值：520 (M+H)+。 實例54及55 (3-(甲氧基甲基）-1-(4-(嘧啶_5_基）環己基）β比咯啶_3基）(3 (三氟甲基）-7,8-二氫-ΐ，6·喑啶·6(5Η)_基）甲酮
€ Ν 標題化合物係根據流程8(步驟2)中所述之程序使用來自 實例52及53之化合物來製備。獲得呈異構體混合物形式之 粗產物，藉由逆相製備型HPLC將其進一步分離，得到異 構體I及異構體II。 異構體 1(33.8 mg) : NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.89 (s，1Η)，8.74-8.70 (m，2Η)，8.69 (s，1Η)，8.10 (s, 1Η)，4.85- 148168.doc -126- 201105667 4.82 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.55-2.12 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 2H) ； MS (ESI) m/π C26H32F3N502之計算值：503.55 ;實驗值：504 (M+H)+。 異構體II : 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.30-1.35 (m, 23H)； MS (ESI) w/z: C26H32F3N502之計算值：503.56;實驗值： 504 (M+H)+。 實例56及57 (1-(4-(4-氟苯基）環己基）·3_(甲氧基甲基）吼咯啶基 (三氟曱基）_7,8_二氫_1，6_喑啶-6(5Η)-基）甲酮
標題化合物係根據流程8中所述之一般程序來製備。獲 得呈異構體漠< 合物形式之粗產物，藉由逆相製備型HPlc 將其進一步分離’得到異構體丨及異構體Π。 異構體 1(60 mg):NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (d, 1Η), 8.43 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.45-1.70 (m，17H) ; MS (ESI) m/z: C28H33F4N302 之計算值： 519.57 ;實驗值：520 (M+H)+。 8.83 異構體 Π(30 mg) : NMR (400 MHz，CD3OD): δ 148168.doc •127- 201105667 (s’ 1H)，8.24 (s，1H)，7.23 (m，2H)，7.01 (m，2H)，4.90 (m， 2H)，4.61 (m，1H)，4.00 (m，3H)，3.72 (m，4H)，3.45_l 6〇 (m, 17H) ; MS (ESI) m/z: C28H33F4N302 之計算值： 519.57 ;實驗值：520 (M+H)+。 實例58 6-((4_異丁基-4-(3_(三氟甲基）_5,6,7,8·四氫·嗉啶·6羰 基）哌啶-1-基）甲基）-3_曱基苯并[d】噻唑_2(3Η)·_二三 乙酸鹽
标題化合物係根據流程4中所述之一般程序來製備（j 5 mg，產率 4.5%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.56 (bs，2Η)’ 8.77 (s，1Η)，8.22 (s，1Η)，7.79-7.73 (m，1Η)，7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00-4.84 (m, 2H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34-2.80 (m, 6H), 2.20-!·31 (m, 7H), 0.90-0.80 (m, 6H) ； MS (ESI) m/z\ C28H33F3N4〇2S之計算值：546 65 ;實驗值：547 (m+h)+。 實例59 ’ 6-((4-異丁基_4_(3·(三氟甲基卜5,6,7,8_四氫·li6喑啶_6羰 基）哌啶-1-基）甲基）-3_甲基苯并[dj噁唑_2(3H)_酮
148168.doc •128· 201105667 標題化合物係根據流程4中所述之一般程序來製備（48 mg) ： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.10 (m, 4H), 2.56 (d, 2H), 1.59 (m, 4H)，0.713 (m，6H); MS (ESI) w/z: C28H33F3N403之計算 值：530.58 ;實驗值：531.2 (M+H)+。 實例60 本文所述化合物之生物活性可使用此項技術中已知之分 析法（諸如AequoScreen™分析法）來評估。
AequoScreenTM分析法之一般程序： 用PBS-EDTA使在不含抗生素之培養基中生長至對數中 期之 AequoScreen™ CCR2b(FAST-060A)細胞脫離，進行離 心且以1 X 106個細胞/毫升之濃度再懸浮於分析緩衝劑 (DMEM/HAM，s F12以及HEPES(不含酚紅）+ 0.1%無蛋白酶 之BSA)中。在室溫下將細胞與腔腸素h(coelenterazine h) 一起培育至少4小時。在測試之前作出劑量反應曲線。參 考促效劑為MCP-1。 對於促效劑測試，將50 μί細胞懸浮液與50 μί測試化合 物於96孔板中混合。使用濱松功能藥物篩選系統 6000(Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000 » FDSS 6000)記錄所產生之光發射。 首次注射後培育15分鐘之後，使1 〇〇 μί含有測試化合物 之所得細胞懸浮液與100 μ!>參考促效劑於96孔測試板中混 合。使用與促效劑測試相同之光度計記錄所產生之光發射。 148168.doc •129- 201105667 為使各板中及不同實驗中所記錄之光發射標準化(測定 l〇〇/° L號」），一些孔含有100 μΜ毛地黃皂苷 (digitomn)、飽和/農度之Ατρ(2〇 μΜ)及濃度等於在測試驗 證期間所獲得之ECso的參考促效劑。 測試化合物之促效劑活性可以在其ECl⑽濃度下參考促 效劑之活性百分比表示。測試化合物之拮抗劑活性可以在 其ECsq濃度下參考促效劑活性之抑制百分比表示。 結果： 使用上述方法收集之若干化合物的生物活性數據於表2 中提供。 表2 實例編號 始構 Ca—流 1 ---------- ----- ++ 2 + 3 --—--------一一· °t^^C〇rCF3 -Η-+ 4、5(對映異構體p -- +++ 4、5(對映異構體Π) +++ t4S168.doc -130- 201105667 實例編號 . - . ... ' 結構 Ι〇5〇(μΜ) Cal 6 -H- 7 ：xrN^c〇rCF3 + 8 〇r〇^〇〇rCF3 ++ 25 °txr^〇T3 0、 N +++ 9 -H- 17 + 10 + 26、27(對映異構體II) 0、 N + 26、27(對映異構體I) 0、 N +++ 11 〇ro^〇^F +++ 148168.doc 131 - 201105667 實例編號 結構 ICso(rM) Ca—流 12 ++ 22 + 23 +++ 15 〇j?^N〇^C〇^F + 28 〇k：^o^〇q^f +++ 39 〇<^τ〇^Ν^Ρ 〇、 +++ 32 參 〇f〇〇V +++ 42 +++ 29 ◦，：0^C〇^F +++ 148168.doc •132· 201105667 f例編號. _ ' , ' ' 結構 Ι〇50(μΜ) Ca"1"1"流 33 0、 N +++ 36 ox5〇cn^oo^f U 〇、 N ++ 34 0 F N +++ 40、41(對映異構體I) 。棒 〇f〇o^F 、 N +++ 40、41(對映異構體II) 。棒 〇fc〇^; 久V N ++ 37 0\ N +++ 38 ixr〇(〇^F + 43 〇、 +++ 44 。虹 〇、 +++ 148168.doc -133- 201105667 實例編號 結構. IC5〇(hM) '.Ca"1"1·流 35 0 N ++ 30、31(異構體I) 0、 N +++ 30、31(異構體II) Ά輕 Ο、 N + 16 °1^〇^〇〇HF + 24 +++ 45 4：〇rofayCF3 °Ί +++ 46 〇^ix〇^〇acF3 °\ +++ 47 +++ 48 。彳：〇Γ〇^〇ζΤ U NC Ν ++ 148168.doc -134 · 201105667 實例編號 ' : , . Ϊ ' . - · 結構 • · 1<：50轉） Cal 49 OH Ν + 50、51(異構體I) 0、 N -H-+ 50、51(異構體II) x°-〇-〇-〇<^QryCF3 0\ N +-H- 52、53(異構體II) (5^'or ++ 52、53(異構體II) + 54、55(異構體II) (X>〇^Q^CF3 ++ 54、55(異構體II) (>〇-〇|〇ryCF3 0\ N ++ 56、57(異構體I) F~〇-〇-〇<^QrycF3 0、 N +++ 56、57(異構體I) F-〇-〇-〇<^QryCF3 0、 N -H-+ 58 C^OT3 + 148168.doc •135- 201105667 α.當 IC50>l〇〇〇 nM時，以「+」表示；當 1000 nM>IC5〇>200 nM 時，以「++」表示；當IC5〇<2〇〇nM時，以「+++」表示。 等效物 熟習此項技術者應認識到或能夠僅僅使用常規實驗即可 確疋本文所述之特定程序的眾多等效物。該等等效物被視 為處於本發明之範疇内。可在不脫離本發明之精神及範疇 的情況下對本發明作出各種替代、變更及修改。其他態 樣、優勢及修改處於本發明之範疇内。在通篇申請案中
引用之所有參考文獻、 内谷係出於所有目的以 等專利、申請案及其他 本發明及其實施例。 148168.doc 136·
Claims (1)
- 201105667 七 1. 、申請專利範圍： 一種式Ι-A化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其中： Ri為氫；各自視情況經1、2或3個尺5取代基取代之烷 基、烷氧基烷基、烷氧基苯基、烷硫基烷基、烷基胺 基、-S〇2(烷基）、Cw環烷基、（^^雜環烷基、芳基、雜 ^基、^•烧基或雜芳院基；或心為視情況經取代之（Ci_ C6伸烧基）-Rla ’其中Ria為各自視情況經1、2或3個尺5取 代基取代之C3.6環烷基、c3_6雜環烷基、芳基或雜芳基； Y為直接鍵或為各自可視情況經1、2或3個R5取代基取 代之 CO、S02、-N(H)CO、-N(H)S02、C(=NH)、Cm伸 烧基、C2_4伸烯基、C：2·4伸炔基、C3-6伸環烷基、伸芳 基、伸雜環烷基、伸雜芳基、-C(O)伸烷基、·Ν(Η)(：(0) 伸烷基或-ο-伸烷基； R3為氫；各自視情況經1、2或3個R_5取代基取代之院 基、稀基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或 -N(R6)(R7);或 R3 為 ，其為含有至少一個氮原 子的視情況經取代之稠合芳族或部分芳族雙環或三環； R4為氫；鹵基；視情況雜有氧或硫之CKS烷基、稀基 或炔基；環院基；烧氧基；芳基烧氧基；或雜芳基烧氧 基； I48168.doc 201105667 Rs若存在，則在每次出現時獨立地表示氫、鹵基、羥 基、烷基、烯基、環烷基 '烷氧基、_C〇2H、-COzCw烷 基、氰基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、側氧基 (oxo)、-CF3、-〇-CF3、-0-CHF2、-〇-CH2F、-Ο-芳基、 -N(H)烷基、-N(H)S02-烷基、-N(H)C(0)烷基、-S02N(H) 烷基、-S02N(烷基）C(0)烷基或-C(0)N(H)S02烷基； R6為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R7為氫或Cw烷基； π 為 0、1、2或 3 ; P為1或2 ; A!、A2、A;及A*獨立地為N或C-Rs，其限制條件為 A丨、日八2、As或A*中之至少兩者為c_r5 ;且 為視情況經取代之5員、6員或7員單環或雙環， 其視情況含有選自由〇、s、s〇、s〇2、N_H、N_烷基及 N-CO-烷基組成之群的雜原子，其中3為^42伸烷基或 C2 C4伸烯基，且其中該環視情況經i或2個鹵基、曱基或 乙基取代，或經偕取代以形成環丙基環；其係用於製造 供…療選自由以τ組成之群之疾病用的藥物··濕性年齡 ㈣黃斑部變性、脈絡膜新生血管、糖尿病性視網膜病 變眼内新生也管、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病 文血“羡條紋、高度近視、黃斑部水腫、眼組織漿菌 病、視網膜剝㉟、色素性視網膜炎、缺血性視網膜病 隻虹膜新生血管、角膜新生血管、視網膜新生血管、 病丨生視網獏缺血、增生性破璃體視網膜病變、葡萄 148168.doc 201105667 '炎虹膜炎、發炎性眼病及乾性年齡相關黃斑部變 性。 、 2. 士 °月求項1之用途，其中R1為氫；烧基、燒氧基烧基、 院氧基-chf2、烧氧基_CH2F、以基·％、C3 6環炫 2、C3·6雜環烧I、芳基、雜芳基或（cvc6伸烧基）-Rla ; 1 a為各自可獨立地視情況經1、2或3個R5取代基取 代之Cw環烷基、C36雜環烷基、芳基或雜芳基。 3. 如。月求項i之用途，其中Ri為院氧基烧基。 4. 如請求項i之帛途，其中Rl為偶-〇_叫、_〇_ C F 、 〇 ‘ H2-O-CHF2 ' -CH2-O-CH2F ' -CH2-O-CH2-CH3 ' -ch2-〇_ch_(CH3)2或 _CH2_CN。 5·如吻求項1之用途，其中y為ch2、、6. 如 請求項1之用途 7·如請求項1之用途 8·如請求項1之用途 其中Y為ch2。 其中R3為0J>L 其中¢¢)一丨係由以下表示 I48168.doc 201105667其中W!、W2、W3、W4、W5及W6獨立地為C、N、 C = 0、C-OH、C-OR1(^C-R丨〇 ; Rio為氫、Ci.6烧基、Ci.5烧硫基、Cj.5烧氧基、鹵素、 羥基、氰基、經鹵素取代之匚^烷基或經鹵素取代之CN5 烧氧基； Rh在每次出現時獨立地為氫；或為CN6烷基、（Ci-Ce 148168.doc -4- 201105667 伸烧基）環烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中任一者可視情 況經鹵基、羥基、烷基、烯基、環烷基、Cl_3烷氧基、 -C02H、-COsCw烷基、氰基、芳基、雜芳基、-cf3、 -o-cf3、-〇-CH2F或-〇-CHF2取代； 9. Ri2a為Η、鹵基、烷基或烧氧基；且 R'為烷基、齒烷基或環烷基。 10.其中Ri2在每次出現時獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷 基、鹵烷氧基、烷氧基或氰基；且 Rna及Rnb各自獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷 氧基、鹵烷氧基，或若尺山及尺…連接於同一碳，則可與 其所連接之碳一起形成C = 〇。 148168.doc 201105667 11.如請求項1之用途，其中?R12 Rna及RUb各自獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基。 12. 如請求項1之用途，其中r4為氫。 13. 如請求項1之用途，其中η及卩為i。 14. 如請求項1之用途，其中該化合物為式IB2化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A丨、A2、As及A*獨立地為N或C-Rs，其限制條件為 Αι、A2、a3或A4中之至少兩者為C_r5 ; Ri為烷氧基烷基； h在每次出現時獨立地表示氫、齒基 '羥基、烷基、 烯基、環烷基、烷氧基、氰基或_CF3 ; Riu為氫、鹵基、烷基或烷氧基； η為1或2 ; 丫為C丨-c3伸烷基；且、烷基及側氧基組 況經1或2個選自由齒基、尤 成之群之基團取代的不飽和雜環。 且八2、A3及A 15.如請求項14之用途，其中或C-R ; 為 C-R5 〇 16_如請求項1之用途，其中該化合物為式其中該化合物為式Ι-Cl化合物·· 148168.doc 201105667 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rl為烷氧基烷基； R·2為烷基、鹵烷基、鹵素或烷氧基 R3為或 r4 R4在母次出現時獨立地表示氫或烧基；且 η及p各自獨立地表示1或2。 17·如請求項16之用途，其中rkCH2)x_〇_(CH2)x_h，其中 X獨立地表示1、2或3。 18. 如請求項16之用途，其中r2為鹵烷基。 19. 如請求項16之用途，其中尺2為_(^3。 + 〇Κ〇Τ^-| 2〇·如請求項I6之用途，其中尺3為 1。 21 _如請求項16之用途，其中&獨立地表示曱基、乙基或丙 基0 22·如請求項16之用途，其中η及ρ為1。 23.如請求項1之用途，其中該化合物為： (1-(4-羥基-3-甲氧基节基）_扣異丁基哌啶_4•基(三 氟曱基）-7,8-二氫_1，6_嗉啶-6(5Η)-基）甲輞；7((4 基-4-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8-四氫+6·峰啶·㈠炭基作唆_ 1-基）甲基）-1-曱基喹琳-2(1Η)-酮；（3_(頊^ w V 丙基曱基 148168.doc 201105667 經基-3-甲氧基节基）D比哈咬-3·基）（3 (三氟甲基）_7,8_二 氫-1，6·喑啶-6(5Η)-基）曱酮；7_((3_(環丙基甲基）_3(3_ (三氣甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-嗓嘴_6_幾基）〇比②咬小基） 甲基）小甲基喧琳-2(1Η)-酮；（外7_((3_(環丙基甲基）小 (3-(三氟甲基）-5’6,7,8-四氫-1，6-喑啶_6_羰基）〇比咯啶小 基）甲基）-卜甲基喧琳-2(1Η)-酮；（吟7_((3_(環丙基甲基）_ 3-(3-(三氣甲基 基）甲基）小甲基㈣-2(1Η)，；（3_(環丙基甲基）小(3_ 乳-4-經基节基）。比洛咬-3_基）(3_(三氟甲基）_7,8_二氣 峰。定-6(5Η)-基）甲嗣；（3_(環汚基甲基）小（（四氫.派 喃-4-基）曱基）吼咯唆·3_基）（3_(三氟甲基）7,8•二氮.π 嗉啶-6(5H)-基）甲酮；或其醫藥學上可接受之鹽。 24.如請求項1之用途，其中該化合物為： (3(%丙基甲基）-1-((2,2-二甲基四氫_2^1〇底喃_4_基）甲 基）。比咯咬-3-基）(3-(三氟甲基）_7,8_二氣峰咳，5h)_ 基）甲嗣；（3-(環丙基曱基H_((5_甲氧基_2甲基_2,3二氮 苯并呋喃-6-基）曱基）吡咯啶_3_基）（3•(三氟曱基）7,8_二 氫-1，6-喑啶-6(5H)-基）曱酮；5_((3_(環丙基曱基）3_(3_ (二氟甲基）-5,6,7,8-四氫-i，6-喑啶_6_羰基”比咯啶_丨_基） 曱基）-3-曱基苯并[d]噻唑_2(3H)_酮；5_((3_(環丙基甲 基）-3-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8-四氫-i，6-峰啶-6-羰基）〇比咯 啶-1-基）甲基）苯并[d]噻唑_2(3H)-酮；3-(環丙基曱基）β1_ (4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基）環己基）吡咯啶_3基）（3_ (二氟曱基）-7,8-二氫-1，6-峰啶_6(5Η)_基）曱酮；（3-(環丙 148168.doc 201105667 基甲基）-1-(2,2-二曱基17克院-6-基）曱基）η比洛咬_3_基）(3_ (三氟曱基）-7,8-二氫-I/-»1奈咬-6(5H)-基）甲酿I ; 7-((3-(環 丙基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫·1，6-峰咬·6-幾 基）0比0各咬-1-基）甲基）0奎琳-2(1Η)-酿| ; 5-(1-(3-(環丙基曱 基）-3-(3-(三說甲基）-5,6,7,8 -四氫- ΐ，6-峰咬-6-幾基）〇比略 啶-1-基）乙基）-1,3-二甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2(3Η)-酮； (1-((1Η-σ引哇-5-基）曱基）-3-(環丙基曱基）η比略咬_3_基）(3_ (三氟曱基）-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5Η)-基）甲酮；（3_(環丙 基曱基）-1-(4-羥基-4-(6-甲氧基咐啶-3-基）環己基）°比咯 0定-3-基）(3-(三氟甲基）-7,8-二氫-1，6 ->»奈咬-6(5Η)-基）甲 酮；6-((3-(環丁基曱基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氮-l，6-嗉啶-6-羰基）吡咯啶-l·基）甲基）-l_甲基喹啉-2(lH)-酮；6-((3-異戊基-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫·1，6-喑 啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）曱基）-1-甲基喹啉-2(1Η)-酮；6-((3-苄基-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-ρ奈咬-6-幾基） 吡咯啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1Η)-酮；6-((3-(環丙基 曱基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-.四氫-1，6-嗱啶-6-羰基）°比 咯啶-1-基）曱基）-1-甲基喹啉-2(1Η)-酮；5-((3-(環丙基甲 基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1,6-嗉啶-6-羰基）吡咯 啶-1-基）曱基）-3-曱基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；5-((3-異丁 基-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶-6-羰基）°比咯 啶-卜基）曱基）-3-曱基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；7-((3-(曱氧 基曱基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1,6-嗉啶-6-羰基） »比咯啶-1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1Η)-酮；（S)-7-((3-(甲 148168.doc 201105667 氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-6-羰 基）°比咯啶-卜基）甲基）-1-曱基喹啉-2(1H)-酮；（R)-7-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-幾基）°比咯啶·1-基）甲基）-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；5-((3-(甲氧基曱基）-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶-6-幾基）°比嘻啶-l-基）甲基）-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮； 5-(1-(3-(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟甲基） -5,6,7,8-四氫-1,6- 喑啶-6-羰基）吡咯啶_丨_基）乙基卜丨，、二甲基_1H苯并[d] 咪唑-2(3H)-酮；（ι_(4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_3-基）環己 基）-3-(甲氧基甲基）吡咯啶-3_基）（3_(三氟曱基）·7,8二氫_ 1，6-喑啶-6(5Η)-基）甲酮；6_((3_(甲氧基曱基）_3_(3(三氟 曱基）-5,6,7,8-四氫-ΐ，6-峰咬_6_羰基）吡口各啶基）甲基）· 4-曱基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 _3(4H)-酮；6-(1-(3-(甲氧基 甲基）-3-(3-(三氟曱基“，^^氫+卜峰啶冬羰基^比 咯啶小基）乙基）-4_曱基_2H_苯并[b][1，4]噁嗪_3(4H)_ 酮；5-(1-(3-(曱氧基甲基）_3_(3_(三氣甲基）·5,6,7,8·四氮_ l，6崎咬-6-幾基）吼咯唆1基）乙基）_3_甲基苯并⑷β惡嗤_ 2(3Η)-酮；（1♦環丙基_4_經基環己基）_3_(曱氧基甲基） 比各定3基）(3·二氣甲基）_7,8_二氫μ峰咬ΜΗ)基） 甲酮，6-氣-7-((3-(曱氧基曱基）_3 (3 (三氣曱基>5 6,7,8_ 四氫-1，6-崎啶幾基）吼咯。定小基）曱基）小甲基喹琳_ 2(m)-嗣；6_氣I.(甲氧基甲基）_3_(3_(三氟曱基）_ 5,6,7,8-四氫]，6+定_6_幾基）吼〇各咬小基）曱基甲基 苯并[外惡唾·2(3Η)，； 5_((3_(曱氧基甲基）_3 —(3_(三氣甲 148168.doc -10- 201105667 基）-5,6,7,8-四氫-1,6-4啶-6-羰基）α比咯啶·卜基）曱基）_ 1，3-二甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2(3Η)-酮；5-((3-(甲氧基甲 基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，6-嗜咬-6-幾基）°比洛 咬-1-基）曱基）-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；（R)-6-((3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫-l，6-崎咬-6-幾基）吡咯啶-1-基）甲基）-3-曱基苯并[d]噁唑_2(3H)_酮及 (S)-6-((3-(曱氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫-l，6-喑啶-6-羰基）吡咯啶-l-基）甲基）-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3 H)-酮；3 -乙基-6-((3-(甲氧基甲基）·3 _(3-(三氟曱基）_ 5,6,7,8-四氫-1，6-峰咬-6-幾基）咐*略咬-1-基）曱基）苯并[(1] 噁唑-2(3Η)-酮；5-溴-6-((3-(甲氧基曱基）_3·(3_(三氟甲 基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）吡咯啶_ι_基）曱基）·3-甲基苯并[d]噁唑-2(3Η)-酮；6-((3-(甲氧基曱基）_3_(3·(三 氟甲基）-5,6,7,8 -四氫-1,6 -峰。定-6-幾基）》比洛咬-1·基）甲 基）-3,5 -二甲基苯并[d]°惡嗤-2(3 Η)-酮；5-((3-(乙氧基甲 基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）。比咯 咬-1-基）甲基）-3-甲基苯并[d]°惡<-2(3H)-酮；5-((3-(甲氧 基甲基）-3-(7-(三氟甲基）-l，2,3,4-四氫異喹啉_2-幾基）〇比 P各啶-1-基）甲基）-3-曱基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；5_((3_異 丙基-3-(3-(二氟曱基）-5,6,7,8-四氫_1，6-<»奈口定-6-幾基）口比 咯啶-1-基）曱基）-3-曱基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；2-(1-((3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）甲基）_3_(3_(三 氟甲基）-5,6,7,8-四氫- i，6-u奈。定-6-幾基）〇比略唆_3_基）乙 腈’ 5-((3-(赵曱基）-3-(3-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫_ι，6_峰 148168.doc -II - 201105667 °定冬幾基）。比咯°定-1 -基）甲基）-3-甲基苯并[d]噁唑 -2(3H)-酮，（3 (甲氧基P基）-丨-(4-(6-甲氧基〇比啶_3_基）環己基） 比口各咬％基）（3-(三氟甲基）-7,8_二氫-1，6_峰啶·6(5Η)-基） 甲酮，〇-(4-羥基_4_(嘧啶-5-基）環己基）-3-(f氧基f基） 〇比口各C基）（3-(三氟甲基）-7,8-二氫-1，6“奈啶_6(511)-基） 甲嗣’（3-(曱氧基甲基）小密咬_5基）環己基）。比咯咬_ 3基）（3 (―氟甲基）-7,8-二氫-1,6-咕啶-6(5H)-基）甲酮； (1-(4-(4-氟苯基）環己基）_3_(甲氧基甲基^比咯啶基）^_ (二氟甲基）-7,8-二氫_ι，6_嗱啶_6(5H)_基）甲酮；6((4_異 丁基-4-(3-(二氟曱基广5,6,7,8_四氫-丨，6-喑啶_6_羰基）哌 咬-1-基基）·3-甲基苯并[d]噻吃_2(3H)__ ; 6((4異丁 基4 (3 (二氟甲基）_5,6,7,8_四氫'卜喑啶羰基）哌啶_ 1-基）曱基）-3-曱基苯并[d]噁唾_2(3H)酮；2_(3(曱氧基 曱基）1-((3-曱基_2_側氧基_2,3·二氮苯并⑷鳴唾·5基）甲 基）吡咯啶-3-羰基）_7_(三氟甲基四氫異喹啉-% 甲腈；5-((3-(曱氧基甲基）·3·(7 (三敗甲基）-^，认四氳 異哇淋-2~%基）。比。各咬_丨_基）曱基）_3_曱基苯并⑷噁啥― 2(3Η)酮，6_(3·(甲氧基曱基甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]H5_^甲基）^各咬_3_徵基）5,6,7,8_四 氫-1，6+定-3-甲腈；5_((3_(曱氣基甲基）_3_(1，2,3,4-四氫 異噎琳-2-叛基）料咬小基）曱基）3甲基苯并⑷d惡嗤_ 2(3H)酮’ 5_((3_(曱氧基曱基）_3 (3_(三氟曱基）_6,7_二 氮~5H_°比口各并[3,4帅比咬冬越基）《比咯咬小基）甲基）-3-曱基苯并阶惡唾_2(311)·酮；5_(2_(3 (甲氧基甲基）_3_(3_ 148168.doc •12· 201105667 (二氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）《比咯啶-1-基） 丙-2-基）-3-甲基苯并[d]噁唑_2(3Η)-酮；5-(1-(3-(甲氧基 甲基）-3-(3-(三氟曱基）_5,6,7,8_四氫-U6_嗉啶_6_羰基）吡 咯啶_1-基）環丙基）-3-曱基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-(1-(3-(乙氧基甲基）_3_(3_(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫it崎啶_ 6_羰基比咯啶-1-基）乙基）-4-曱基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4Η)*^ ; 7-((3-(甲氧基曱基)-3-(3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫_1，6-唯啶羰基）吡咯啶-1-基）曱基）-1-曱基喹喵啉_ 2(1H)_綱；7-0-(3-(曱氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）- 5.6.7.8- 四氫-i，。嗉啶_6羰基）吡咯啶卜基）乙基）_丨·甲基 啥°右琳~2(111)_酮；5_(3-(曱氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）- 5.6.7.8— 四氫―1，6-喑啶-6-羰基）吡咯啶-1-基）-3-甲基- 3,5,6’7-四氫_211_茚并[5,64]噁唑_2-酮；6_(3_(甲氧基曱 基）_3_(3-(二氟甲基）_5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-6-羰基）。比咯 疋 _1_ 基）_1·甲基 _7,8-二氳-m-茚并[4,5-d]噁唑-2(6Η)-嗣’ 甲氧基曱基）_3_(3•(三氟曱基）·5,6,7,8_四氮_ l6-%啶_6_羰基）吡咯啶-1-基）曱基）-1-曱基吲哚啉-2-嗣’ 6_(1_(3-(甲氧基甲基）-3-(3-(三氟甲基）·5,6,7,8-四氫-1,6 V、啶_6-羰基）吡咯啶-1-基）乙基）-1-曱基吲哚啉-2- _ ’環己基）_3_(甲氧基甲基^比咯 疋3_基）（3(三氣甲基）-7,8-二氫-1，6-嗉啶-6(5H)-基）曱 酮’（1_(4_氟-4_(6-曱氧基°比啶-3-基）環己基）-3-(曱氧基 甲基）比°各°定_3_基）(3-(三氟甲基）-7,8-二氫-1，6-4咬-6(5H)基）甲§同；（3-(甲氧基曱基）-1-(4(喊。定-2-基）環己 148168.doc -13· 201105667 基）吼咯咬-3-基）(3_(三氟节基）_7,8_二& 基）Μ，·或其醫藥學上可接受之鹽。^1，6,咬-6(5H)-25.如請求項1之用途，其中該化合物為：之鹽 ’或其醫藥學上可接受 26.如請求項1之用途，其中該化合物為：27_如凊求項1至26中任一項之用途， 齡相關黃斑部變性。 28. 如明求項1至26申任一項之用途， 新生血管或糖尿病性視網膜病變。 29. 如請求項丨之用途，其中患者為人_ 其中 該 病為濕性年 其中該疾病為脈絡膜 148168.doc 201105667 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：148168.doc
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