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TW201043620A - Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase - Google Patents

Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase Download PDF

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Publication number
TW201043620A
TW201043620A TW099115796A TW99115796A TW201043620A TW 201043620 A TW201043620 A TW 201043620A TW 099115796 A TW099115796 A TW 099115796A TW 99115796 A TW99115796 A TW 99115796A TW 201043620 A TW201043620 A TW 201043620A
Authority
TW
Taiwan
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alkyl
group
aryl
several embodiments
compound
Prior art date
Application number
TW099115796A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfredo C Castro
Lawrence K Chan
Mark L Behnke
Catherine A Evans
Louis Grenier
Michael J Grogan
Yves Leblanc
Tao Liu
Stephane Peluso
Daniel A Snyder
Thomas T Tibbitts
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
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Description

201043620 六、發明說明： 【明所屬技名好領3 相關申請案之交叉參考 本案請求美國臨時專利申請案第61/179,280、 61/179,283及6U179,285號，申請日2009年5月18日之優先 權’各案全文係以引用方式併入此處。 發明領域 本發明係有關於作為脂肪酸醯胺水解酶抑制劑之異。号 〇坐0林。 C先前技術；3 發明背景 脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)也稱作為油酿胺水解酶及 極樂醢胺(anandamide)酿胺水解酶為完好膜蛋白，其分解脂 肪酸第一酿胺類及乙醇醯胺類包括油酿胺及極樂醯胺。 FAAH於其作用部位分解神經調節脂肪酸醯胺且密切涉及 其調節作用。 已經驗證FAAH涉及多種生物程序及FAAH之抑制已經 顯示可有效用於治療多種病況。舉例言之，抑制FAAH已經 顯示可用於治療慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、 焦慮症、憂鬱症、飲食行為、運動障礙、青光眼、神經保 護及心血·管病。但目前的FAAH抑制劑缺乏活體内研究及治 療使用需要的標靶選擇性、生物活性及/或生物利用率。如 此’至今為止’ FAAH抑制劑之治療潛力仍然大致上未經探 201043620 【發明内容】 發明概要 本考x明長1供式⑴異°号唾淋FAAH抑制劑化合物：
或其藥學上可接受之形式， 其中： ⑴Ra、Rb、及Rj自分別係選自H、。丨丨。烷基及Ci丨。 全鹵烷基，Rd為-L-Z基，及z係選自sc6_14芳基； ⑻Ra、Rb、及Re各自分別係選自_H、Ci】。烧基及^〇 全鹵烧基’ RtL-Z基’及Z係選自3·14Μ雜環基及5_14員 雜芳基； (in) Ra及Rd係接合而形成Cwo碳環基或3_丨4員雜環基 稠合環，及Rb及Re分別係選自·H、L基及&W全南燒 基；或 (lv) Re及Rd係接合而形成％碳環基或3_14員雜環基 螺-稍合環，及_自_H、Ci_‘基及Cm 烷基； L為共價鍵或一價匸丨·6煙基，其中L之一個、二個或三 個亞甲基單70選擇性地且分開地以__個或多個氧、硫或氣 原子置換； G係選自-CN、-N02、-S(=〇)Re、_s〇2Re、_s〇2NRfRe、 201043620 -P02Re、-P〇2〇Re、-P〇2NRfRe、-(C=0)Re、-(C=0)0Re、 -(C=0)NRfRe、-Br、-I、-F、-Cl、-ORe、-ONRfRe、 -0NRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、-0NRfP02Re、-0NRfP020Re、 -SRe、-0S02Re、-NRfS02Re、-OP〇2Re、-〇P〇2〇Re、 -NRfP02Re、-NRfP020Re、-〇p〇2NRfRe、_〇(〇0)Re、 -0(C=0)0Re、-NRfRe、-NRf(C=0)Re、-NRf(C=0)0Re、 -0(C=0)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe、-〇(C=NRf)NRfRe、
-NRf(ONRf)〇Re、-[N(Rf)2Re]+X_其中x-為抗衡離子； 廿ΊΙ2Ι XV 1尔进 - φ 1^3.1〇 碳環基、c6.14芳基、3_14M雜環基及5_14M雜芳基；各個附 接至e氮原子之V分別係選自$、—基、或胺保護基;、 或RlRf接合轉成3_14員雜環基環或5_14員雜芳基環。 本發明也提供包含式(1)化合物或其藥學上可 式及藥學上可接受之喊物。 之形 本發月也提供肖㈣療個體之經faa 方法，包含對有之病况之
A ^ 體奸治療上有效量之式flW 物或其藥學上可接受之形式。 《式(!)化合 本發明之額外實施例之細 明部分及實例。其它本：：文心切細說 綱部分及中請專利範_更騎顯。，及優點由此詳細 定義 特定官能基及化學術纽 下。化學元杜# 。之疋義說明其進一步細節& I冊素週版本，化學心 封面㈣朗，及敎官能基-衫義t 5 201043620 中所述。此外，有機化學之一般原理及特定官能部分及反 應性係說明於有機化學，Thomas Sorrell，大學科學手冊，
Sausalito ’ 1999 ; Smith及March，March’s進階有機化學第 5 版，約翰威利父子公司’紐約，2001 ; Larock，综合有機 轉換’ VCH出版公司，紐約1989 ;及Carruthers，若干近代 有機合成方法第3版，劍橋大學出版社，劍橋1987。 若干本發明化合物包含一個或多個非對稱中心，如此 可以多種異構物形式，亦即對映異構物及/或非對映異構物 存在。此處提供之化合物可呈個別對映異構物、非對映異 構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之混合物形 式，包括外消旋混合物及一種或多種立體異構物豐富之混 合物。於若干實施例中，本發明化合物為對映異構純質化 合物。於若干其它化合物中，提供立體異構物混合物。 此外，除非另行指示，否則如此處所述之若干化合物 具有一個或多個雙鍵，其可呈順或反、或E或z異構物存在。 本發明額外涵蓋呈實質上不含其它異構物之個別異構物之 化合物，以及另外涵蓋呈多種異構物之混合物，例如E/z異 構物之外消旋混合物或一種E/Z異構物豐富之混合物。 「對映異構豐富」、「對映異構純質」及「對外消旋」 等詞於此處互換使用用來表示其中一種對映異構物之重量 百分比係大於外消旋組成物之對照混合物中一種對映異構 物之數量（例如大於1:1重量比）之組成物。舉例言之，（s)_ 對映異構物之對映異構豐富製劑表示具有（s)_對映異構物 相對於(R)-對映異構物大於50%重量比，更佳至少75%重量 201043620 比及又更佳至少80%重量比之化合物之製劑。於若干實施 例中，豐富可遠大於80%重量比，提供「實質上對映異構 豐富」、「實質上對映異構純質」戒「實質上非外消旋」製 劑’其係指具有一種對映異構物相對於另一種異構物至少 85%重量比，更佳至少9〇%重量比，及又更佳至少95%重量 比之組成物之製劑。於較佳實施例中，對映異構豐富組成 物就每單位重量之治療用途而言比較該組成物之外消旋混 合物具有更高強度。對映異構物可藉熟諳技藝人士已知方 法自混合物分離，包括對掌性高壓液相層析術(HPLC)及對 掌性鹽之形成及結晶化；或較佳對映異構物可藉非對稱性 合成製備。例如參考jacques等人，對映異構物、外消旋物 及光學分割（威利科技公司，紐約，1981); Wilen, S.H.等人， 四面體33:2725(1977); Eliel, E丄·碳化合物之立體化學（麥克 羅希爾公司，紐約，1962);及Wilen，S.H.，光學分割劑及 光學分割表，第268頁（E丄.Eliel編輯，諾特丹大學出版 社，諾特丹，印地安那州1972)。 當列舉一數值範圍時，意圖涵蓋於該範圍内之各個數 值及小範圍。例如「Ci_6烷基」意圖涵蓋Ci、c2、c3、c4、 c5、C6、。丨_6、c丨-5、C丨·4、c!_3、C“2、C2_6、C2_5、C2.4、C2-3、 C3-6、C3.5、c3.4、c4 6、c4 5、及c5 6烧基。 如此處使用「直接鍵」或「共價鍵」係指接合兩個基 團之單鍵。 如此處使用，單獨使用或作為另一個基團之一部分， 鹵」及「鹵素」係指氟（氟原子、-F)、氣(氣原子、-C1)、 201043620 溴（溴原子、-Br)、或碘(碘原子、-I)。 如此處使用，單獨使用或作為另一個基團之一部分， 「烷基」係指含1至1〇個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之一 價基團（「CM〇烷基」）。於若干實施例中’烷基含1至9個碳 原子（「C!_9烷基」）。於若干實施例中，烷基含1至8個碳原 子（「Cm烷基」）。於若干實施例中，烷基含1至7個碳原子 (「CM烷基」）。於若干實施例中，烷基含1至6個碳原子(「C〗·6 烷基」）。於若干實施例中，烷基含1至5個碳原子（「Cn5烷 基」）。於若干實施例中，烷基含1至4個碳原子（「Cw烷基」）。 於若干實施例中，烷基含1至3個碳原子（「Cw烷基」）。於 若干實施例中，烷基含1至2個碳原子（「CN2烷基」）。於若 干實施例中，烷基含1個碳原子（「C,烷基」）。於若干實施 例中，烷基含2至6個碳原子（「C2.6烷基」）。Cw烷基之實 例包括曱基(C0、乙基(C2)、正丙基(C3)'異丙基(C3)、正丁 基(C4)、第三丁基(CO、第二丁基(c4)、異丁基(c4)、正戊基 (C5)、3-戊基(C5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3_甲基_2_ 丁基 (cs)、第二戊基(cs)、及正己基(C6)。烧基之額外實例包括 正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另行規定，否則烷基之各 例分別為未經取代（「未經取代之烷基」）或經取代（「經取 代之烧基」）其係經以i、2、3、4或5個如此處所述之取代 基取代。於若干實施例中’烧基為未經取代之Cmo院基(例 如-ch3)。於若干實施财，院基為經取代之Cl·:。炫基。 此處疋義之「全画烧基」係指含1至10個碳原子之烧 基其中全部氫原子各自分別以齒素例如選自氣、漠、氣或 201043620 碘原子置換（「cMQ全_烷基」）。於若干實施例中，烷基部 分含1至8個碳原子（「Cw全_烷基」）。於若干實施例中， 烷基部分含1至6個碳原子（「CN6全函烷基」）。於若干實施 例中，烷基部分含1至4個碳原子（「Cm全鹵烷基」）。於若 干實施例中，烷基部分含1至3個碳原子（「Cw全鹵烷基」）。 於若干實施例中，烷基部分含1至2個碳原子（「Cu全鹵烷 基」）。於若干實施例中，全部氫原子各自皆經以氟原子置 換。於若干實施例中，全部氫原子各自皆經以氯原子置換。 Ό 全鹵烷基之實例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CC13、 _ -CFC12、-CF2C1 等。 如此處使用，單獨或作為另一個基團之一部分，「烯基」 係指含有2至1 〇個碳原子及一個或多個碳_碳雙鍵之直鏈或 分支烴基之一價基團（「C2-10烯基」）。於若干實施例中，烯 基含2至9個碳原子（「C29烯基」）。於若干實施例中，烯基 含2至8個碳原子（「C2·8烯基」）。於若干實施例中，烯基含 〇 2至7個碳原子（「CM烯基」）。於若干實施例中，烯基含2 至6個碳原子（「C2·6烯基」）。於若干實施例中，烯基含2至 個厌原子（「匚2·5稀基」）。於若干實施例中，稀基含2至4 ^反原子（C2_4燁基」）。於若干實施例中，稀基含2至3個 碳原「子（「CM烯基」）。於若干實施例中，烯基含〕個碳原 (2烯基」）。一個或多個碳-碳雙鍵可於内部(諸如於2_ :基)或端末(諸如W丁烯基χ4烯基之實例包括乙烯 二美^ 1·丙烯基(c3)、2_丙烯基(C3)、κ丁烯基(⑸、2丁 Ά)、丁二烯基(C4)等。C2.6烯基之實例包括前述c2_4 9 201043620 烯基及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基之 額外實例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等。 除非另行規定，否則烯基之各例分別為未經取代（「未經取 代之烯基」）或經以1、2、3、4或5個如此處所述之取代基 取代（「經取代之烯基」；)。於若干實施例中，烯基為未經取 代之C2_1G稀基。於若干實施例中，稀基為經取代之C2_]〇稀 基。 如此處使用，單獨或作為另一個基團之一部分，「炔基」 係指含有2至1〇個碳原子及一個或多個碳-碳參鍵之直鏈或 分支烴基之一價基團（「C2-10炔基」）。於若干實施例中，炔 基含2至9個碳原子（「c2_9炔基」）。於若干實施例中，炔基 含2至8個碳原子（「c2.8炔基」）。於若干實施例中，炔基含 2至7個碳原子（「c2_7炔基」）。於若干實施例中，炔基含2 至6個碳原子（「c26炔基」）。於若干實施例中，炔基含2至 5個碳原子（「c2_5炔基」）。於若干實施例中，炔基含2至4 個碳原子（「C2_4炔基」）。於若干實施例中，炔基含2至3個 碳原子（「C2_3炔基」）。於若干實施例中，炔基含2個碳原 子（「C2炔基」）。一個或多個碳-碳參鍵可於内部（諸如於2_ 丁炔基）或端末(諸如於1-丁炔基）。C2-4炔基之實例包括但非 限於乙炔基(C2) ' 1-丙炔基（C3)、2-丙炔基(CD、丨_丁炔基 (C〇、2-丁炔基(c4)等。C2-6炔基之實例包括前述C2_4炔基及 戊炔基(CD、戊二炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基之額外實 例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另行規定，否則炔 基之各例分別為未經取代（「未經取代之炔基」）或經以卜2、 10 201043620 3、4或5個如此處所述之取代基取代（「經取代之炔基」）。 於若干實施例中，炔基為未經取代之C21G炔基。於若干實 施例中，炔基為經取代之c210炔基。 「二價(^_6烴基」為二價Cl_6烷基、二價Cw烯基或二價 Cw炔基’其中烴鏈之一個、二個或三個亞曱基單元(_ch2_) 係選擇性地且分別地經以一個或多個氧、硫或氮原子置換。 如此處使用’單獨或作為另一個基團之一部分，「烷氧 0 基」係指經以氧原子取代之如此處定義之烷基，其中該附 接點為氧原子。於若干實施例中，烧基含丨至1〇個碳原子 - (「Cl_1G烷氧基」）。於若干實施例中，烷基含1至8個碳原子 • (「Cl_8炫氧基」）。於若干實施例中，烷基含1至6個碳原子 (「Cm烷氧基」）。於若干實施例中，烷基含丨至4個碳原子 (「Cm烷氧基」）。c,_4烷氧基之實例包括曱氧基(Ci)、乙氧 基(C2)、丙氧基(ο、異丙氧基(Μ、丁氧基似、第三丁氧 基(Cs)等。（：“院氧基之實例包括前述氧基以及戊氧 Ο 基(C5)、異戊氧基(C5)、新戊氧基⑹、己氧基(⑸等。烧氧 基之額外實例包括庚氧基(C7)、辛氧帥⑽。除非另行規 定，否職氧基之烧基部分各自分別為未經取代（「未經取 代^氧基」）或m、2、3、4或5個如前文說明之取代 基取代（「經取代之烧氧基」）。於若干實施例中，炫氧基為 未經取代之C2.10烧氧基(例如_〇叫。於若干實施例中，炫 氧基為經取狀Cw成氧基(例如如此處定義之全齒燒氧 基）。 全ii烧氧基」係減氧基其中燒基部分之全部氣原 11 201043620 子各自分別經以選自於氟、氣、溴及碘中之鹵原子置換。 於若干實施例中，烷基部分含1至10個碳原子（「CMo全鹵 烧氧基」）。於若干實施例中，烧基部分含1至8個唉原子 (「Cw全鹵烷氧基」）。於若干實施例中，烷基部分含丨至^ 個碳原子（「C1·6全函烷氧基」）。於若干實施例中，烷基部 分含1至4個碳原子（rCl 4全鹵烷氧基」）。於若干實施例中， 烷基部分含1至3個碳原子（「Cl_3全鹵烷氧基」）。於若干實 施例中，烷基部分含丨至2個碳原子（「(^^全函烷氧基」）。 於若干實施例中，全部氫原子各自經以氟置換。於若干實 施例中，全部氫原子各自經以氯置換。全齒烷氧基之實例 包括但非限於_〇CF3、-〇CF2CF3、-OCF2CF2CF3、-0CC13、 -OCFCl2、-〇CF2Cl 等。 如此處使用，單獨或作為另一個基團 -丨" 基」係指具有3至10個環碳原子（「c3 1()碳環基」）及於非芳 香環系具有零個雜原子之非芳香環系烴基基團。於若干實 施例中，碳環基含3至8個環碳原子（「Cw碳環基」）。於若 干實施例中，碳環基含3至6個環碳原子（「〇36碳環基」）。 於若干實施例中，碳環基含5至1〇個環碳原子（「q七碳環 基」）。CM碳環基」之實例包括但非限於環丙基(cj、環丁 基(CO、環戊基(Co、環戊烯基(Co、環己基(C6)、環己烯基 (C6)、環己二稀基(Q)等。c3_8碳環基之實例包括前述^ 碳環基及環庚基(C7)、環庚二騎((：7)、環庚三烯基a)、 環辛基(C8)、二環[2.2.1]庚基、二環[2 2 2]辛基等。c3⑺碳 環基之實例包括前述CM碳環基及八氫_1H_茚基、十氫萃 12 201043620 基、螺[4.5]癸基等。如前述實例舉例說明，於若干實扩例 中，碳環基為單環系（「單環系碳環基」_^(例= 有稠合環系、橋接環系或螺環系諸如二環系 s ^ 承（一環系碳環 基」）或三環系（「三環系碳環基」）)且可為飽和或可含有一 個或多個碳-碳雙鍵或參鍵。「碳環基」也包括其中々于文 定義之碳環基環係稠合-個或多個芳基或雜芳基其中 點係在碳環基環上之環系。除非另行規定，否則碳環基之 各例分別為未經取代（「未經取代之碳環基」）或經以丨^]、 3、4或5個如此處說明之取代基取代（「經取代之碳環美」）。 於若干實施例中，碳環基為未經取代之C3_1Q碳環二若 干實施例中，碳環基為經取代之Cm碳環基。 • 於若干實施例中，「碳環基」為含3至1〇個環碳原子之 飽和礙環基（「C3.1G環烧基」）。於若干實施例中，環烧基含 3至8個環碳原子（「Cw環烷基」）。於若干實施例中，環烷 基含3至6個環碳原子（「（：3_6環烧基」）。於若干實施例中， q 環烷基含5至6個環碳原子（「C5·6環烷基」）。於若干實施例 中，環烷基含5至10個環碳原子（「(^ ^環烷基」）。Gy環烷 基之實例包括環戊基(C5)及環己基(c5)。c3_6環烷基之實例 包括前述C5_6環烷基以及環丙基(C3)及環丁基(CJ。C3_8環烷 基之實例包括前述C3·6環烷基及環庚基(c7)及環辛基(Cs)。 除#另行規定，否則環烷基之各例分別為未經取代（「未經 取代之％烧基」）或經以1、2、3、4或5個如此處說明之取 代基取代（「經取代之環烷基」）。於若干實施例中，環烷基 為未經取代之C3-i〇環烷基。於若干實施例中，環烷基為經 13 201043620 取代之環烷基。 h蜀或作為另一個基團之 基」係指具有瑗石山π 雜環 環系基團，复中=子及1至4個環雜原子之3-14員非芳香 員雜環基」）、。μΓ原子分別係選自氮、氧及硫（「w 數允許時，附心::個或多個氣原子之雜環基中，當價 系（「單原子或氮原子。雜環基可為單環 或螺環系諸如二㈣」）或多環系（例如稠合環系、橋接環系 系雜環基」）），且V (「二環系雜環基」）或三環系（「三環 或參鍵。雜環基多I和或可含有一個或多個碳·碟雙鍵 或多個雜原子。「雜:其可包括於一個環或二個環中之-個 環係桐合—個•個t」也包括其中如前文定義之雜環基 或雜環基環上之产Γ 中該附接點係在碳環基環上 衣’、’或其中如前文定義雜環其 -個或多個芳基 ”基％係稠合 上之環系。於若=其中該附接點係在該雜環基環 至4個環雜原子之=例:，雜環基為具有環碳原子及1個 雜環基為具有，碳用；貝雜環基」)。於若干實施例中， 、原子及1個至4個環雜原子之5-8員非芳 至4個環雜原子$ %例中，雜環基為具有環碳原子及1個 別選自— 5’6員非芳香環系，其中各個雜原子係分 5_6^a!^(「5·6員雜環基」）°於若干實施例中， +眚1 ^ 至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。於若 干實施例中’ W員雜環基含有⑴個選自氮、氧及硫之環 201043620 =二=:’5,環基含有1個繼、 __ 一基，：雜::二:環基之實:包 二但非限於μ基' μ基及㈣基。 基、二_原子之3員_基之實例包括但非限於四氯咬喃 :基、四氫°塞吩基、二氫嗟吩基、㈣。定基、
及料基仏二酮。含2個雜原子之5員雜環基 個雜;^ 限於二科基吟㈣基及二斜基。含3 之5員雜環基之實例包括但非限於三料基”号二 2基、及紅料基。含1個雜原子之6員雜環基之實例 基、四氫料基、二氫対基、及俩 =32個雜原子之6員雜環基之實例包括但非限於蜋讲 ，、咪琳基、：如基、二十山基。含2個雜原子之6員雜 :基之實例包括但非限於三十山基。含^個雜原子之7員雜 環基之實例包括但非限於d丫畔基、崎哔基及辦基。含滷 雜原子之"雜縣之實他括但祕於㈣基、啊基及 噻咁基。二環雜環基之實例包括但非限於吲哚啉基、異吲 。朵琳基、二氫苯并°夫°南基、二氫苯并嗟吩基、四氫苯并。塞 吩基、四氯苯并吱喃基、四氫°弓卜朵基、四氫喧琳基、四氫 異喧琳基、十氫料基、十氫異《基、人氫切基、八 氫異嗉唏基、十氫嘹啶基、十氫-Μ-喑啶基、八氫吡咯并 [3,2-b]吡咯、吲哚啉基、呔醯亞胺基、萘醯亞胺基、咬咣 基、咬唏基、1乐苯并[e][i，4]二吖呼基、1，4,5,7_四氫哌喃 并[3,4七]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7_ 15 201043620 二氫-5H-咬喃并[3,2-b]旅喃基、5,7-二氫-4H-°塞吩并[2,3-c] 哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯許[2,3_b]°比°定基、2,3~二氫呋喃 并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫_1H-°比咯并[2,3_bl·比啶基、 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b] 吡啶基、1，2,3,4-四氫-1，6-嘹啶基等。除非另行規定，否則 雜環基之各例分別為未經取代（「未經取代之雜環基」）或經 以1、2、3、4或5個如此處所述之取代基取代（「經取代之 雜環基」）。於若干實施例中，雜環基為未經取代之3-14員 雜環基。於若干實施例中，雜環基為經取代之3-14員雜環 基。 如此處使用，單獨或作為另一個基團之一部分，「芳基」 係指含6至Μ個環碳原子及芳香環系中不含雜原子之單環 或多環(例如二環或三環）芳香環系（例如有6、1〇或14個於環 狀陣列中共享的π電子）之基團（「C6_14芳基」）。於若干實施 例中’芳基含6個環碳原子（「C6芳基」，例如笨基）。於若干 實施例中，芳基含10個環碳原子（「ClG芳基」；例如萘基諸 如1-萘基及2-萘基）。於若干實施例中，芳基含14個環碳原 子（「CM芳基」；例如蒽基）。「芳基」也包括其中如上定義 之芳基環係稠合一個或多個碳環基或雜環基其中該基團或 附接點係在芳基環上之環系。除非另行規定，否則芳基之 各例分別為未經取代（「未經取代之芳基」）或經以卜2、3、 4或5個如此處所述之取代基取代（「經取代之芳基」）。於若 干實她例中’芳基為未經取代之％芳基。於若干實施例 中，芳基為經取代之C6·丨4芳基。 16 201043620 部分 如此處使用，單獨或作為另一個基團之一部分，「雜芳 基」係指=環碳原子及_個環雜原子提供於芳香環系 員早壞或多環(例如二環或三環)芳香環系（例如於環 =列具有6、1〇或14個共享㈣子)之基團，其中各個雜
… 孔及硫（「5-14員雜芳基」）。於含有- =或多倾原子之料基中，_數允許，附接點可為石炭 :、或氮原+雜芳基多環系可於—個環或二個環包括一 :或夕個雜原子。「雜芳基」也包括其中如前文定義之雜芳 二％係稍合-個或多個芳基之⑽，其中該附接點係在芳 =上或在雜方基壤上，或其中如前文定義之雜芳基環係稠 =個或多個碳環基或雜環基之環系其中該附接點係在雜 :衣上。對其中—個環不含雜原子之多環隸芳基(亦即 3木基、㈣基、㈣基等），附接點可在任—個環上，亦 載，雜原子之％ (例如2 _啊基)或不含雜原子之環(例如 ’木基）。於若干實施例中，雜芳基為具有環碳原子及1 至4個提供於芳香縣之縣子之MG員料㈣，其中各 個雜原子分別係選自氮、氧及硫（「5__雜芳基」）。於若 干實施例t ’雜芳基為具有環碳原子及…個提供於芳香 環系之雜原子之5_8員芳香環系，其中各個雜原子分別係選 自氮、氧及硫（「，衫基」）„於若干實關中/雜1 基為具有環碳原子及…個提供於芳香環系之雜原子之 17 201043620 5-6貝芳香環系，其中各個雜原子分別係選自氮、氧及碟 (6員雜芳基」）。於若干實施例中，5_6員雜芳基含有1 至3個選自氮、氧及硫之雜原子。於若干實施例中，員 雜芳基含有1至2個選自氮、氧及硫之雜原子。於若干實= 例中，5_6員雜芳基含有1個選自氮、氧及硫之雜原子。^ 有1個雜原子之5M雜芳基之實例包括但非限於％略基、^ 喃基及嗟吩基。含有2個雜原子之5員雜芳基之實例包括但 非限於味唾基"比嗤基、十坐基、異十坐基"塞唾基及異 °塞唾基。含有3個雜原子之頂雜芳基之實例包括但非限於 三唑基 '噚二唑基、噻二唑基。含有4個雜原子之5員雜芳 基之實例包括但非限於四絲。含有i個雜原子之6員雜芳 基之實例包括但非限於対基。含有2個雜原子之6員雜芳 基之實例包括但非限於塔啡基、細基及吼讲基。含有垓 4個雜原子之6M雜芳基之實例分別包括但非限於三啡基及 四啡基。含有丨個雜原子之7員雜芳基之實例包括但非：於 啊基 '啊基及°塞呼基。5,6·二環雜芳基之實例包括但非 限於啊基、料絲、㈣基、苯并三絲、苯并嗟吩 基、異苯并嗟吩基、苯并吱味基、笨并異吱π南基、苯并喷 唑基、苯并十坐基、苯并異十坐基、苯并〇等二嗤基 '笨并 喧唾基、苯并異嗟唾基、笨并噻二唾基+巾基、及嗓呤 基。6,6-二環雜芳基之實例包括但非限於嘹啶基、喋啶基、 嗤琳基、異喧琳基 '嗜琳基、切琳基"太啤基及啥唾啉 基。三環雜芳基之實例包括但非限於菲啶基、二苯并呋喃 基、啼絲、Μ基、啡㈣基、啡啊基、及啡讲基。 201043620 除非另行規定，否則雜芳基之各例分別為未經取代（「未經 取代之雜芳基」）或經以卜2、3、邮個如此處所述之取 代基取代（「經取代之雜衫」）。於奸實施财，雜芳基 為未經取代之5_14貞料基。於若干實施财，雜芳基為 經取代之5-14員雜芳基。 「雜芳燒基」A「燒基」之子集且係指經以如此處定
義之雜芳絲狀如此歧狀録，其巾飾接點係在 烷基部分。 士此處使用，「部分不飽和」一詞係指包括至少一個雙 鍵或參鍵之環部分。「部分不飽和」—詞意圖涵蓋有多個不 飽和位置之環’但非意圖包括如此處定義之芳香族基(例如 芳基或雜芳基部分）。 如此處定義之烷基、烯基、炔基、碳烷基、雜環基、 芳基及雜芳基係視需要可經取代(例如「經取代之」或「未 备取代之」燒基、「經取代之」或「未經取代之」烯基、「經 取代之」或「未經取代之」炔基、「經取代之」或「未經取 代之」礙環基、「經取代之」或「未經取代之」雜環基、「經 取代之」或「未經取代之」芳基或「經取代之」或「未經 取代之」雜烷基）。一般而言，「經取代之」一詞無論前方 疋否有視需要可」一詞皆表示存在於一個基團（例如碳原 子或氮原子等）上之至少一個氫係經以可容許的取代基置 換例如當取代時可獲得穩定化合物之取代基，例如不會 自發地進行轉換例如藉重排、環化、消去或其它反應進行 轉換之化合物。除非另行指示，否則「經取代之」基團具 19 201043620 有於該基團之一個或多個可取代位置之取代基，且當於任 何給定結構式中多於一個位置係經取代時，該取代基於各 個位置為相同或相異。 碳原子取代基之實例包括但非限於鹵素（亦即氟(-F)、 溴（-Br)、氣(-C1)、及碘(-1))、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、 -OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X、-N(ORec)Rbb、 -SH、-SRaa、-SSRCC、-C(=0)Raa、-C02H、-CHO、-C(ORcc)2、 -C02Raa、-0C(=0)Raa、-0C02Raa、-C(=0)N(Rbb)2、 -0C(=0)N(Rbb)2 、 -NRbbC(=0)Raa 、 -NRbbC02Raa 、 NRbbC(=0)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、 -OC(=NRbb)Raa ' -OC(=NRbb)ORaa ^ -C(=NRbb)N(Rbb)2 ' -OC(=NRbb)N(Rbb)2 、 -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2 、 -C(=0)NRbbS02Raa、-NRbbS02Raa、-S02N(Rbb)2、-S02Raa、 -S020Raa、-OS02Raa、-S(=0)Ra、_〇S(=0)Raa、_Si(Raa)3、 -OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=〇)SRaa、-C(=S)SRaa、 -SC(=S)SRaa、-P(=0)2Raa、-〇P(=〇)2Raa、_P(=0)(R-)2、 -0P(=0)(Raa)2、-OP(=0)(ORcc)2、-P(=〇)2N(Rbb)2、 -0P(=0)2N(Rbb)2、-P(=0)(NRbb)2、-0P(=0)(NRbb)2、 -NRbbP(=0)(ORcc)2、-NRbbP(=〇)(NRbb)2、_P(Rec)2、-P(R“)3、 -OP(Rec)2、-OP(Rcc)3、_B(ORce)2、_BR、〇ReC)、Ci i〇烷基、 CM〇全i烷基、C2_1G烯基、C2-1G炔基、（33.14碳環基、3_14員 雜環基、（：6_Η芳基、及5-14員雜芳基，其中各個烷基、稀 基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、 1、2、3、4或5個Rdd基取代； 20 201043620 或於一個碳原子上之兩個偕氫(geminal hydrogen)係經 以基團二0、= S、= NN(Rbb)2、=NNRbbC(=0)Raa、 =NNRbbC(=0)〇Raa、=NNRbbS(=〇)2Raa、=NRbb、=N〇Rcc 置換；
Ra之各例分別係選自C丨-10炫基、CM0全鹵烷基、C2_丨〇 烯基、C2_1G炔基、C3-io碳環基、3-14員雜環基、c6.14芳基、 及5-14員雜芳基，其中各個烧基、稀基、快基、碳環基、 雜壞基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、1、2、3、4或5個 Rdd基取代； bb - R之各例分別係選自氫、-OH、-ORaa、_N(Rce)2、_CN、 -C(=0)Raa . -C(=〇)N(Rcc)2 > -C02Raa . -S02Raa > _c(=NRCC)0Raa、-c(，Rcc)n(Rcc)2、-so2n(r-)2、_S〇2r' s〇2〇Rec、_S0Raa、_c(=s)n(r«)2、_C(=0)SR“、_C(=S)SRCC、 -P( 0)2R > -P(=〇)(Raa)2 > -P(=〇)2N(Rcc)2 . -P(=〇)(NRcc)2 ^ CMQ烷基、烷基、c2_iq烯基、C21G炔基、Cw❶碳環 ❹ 基、3_14員雜環基、C6.14芳基、及5-14員雜芳基，或附接至 乳原子之兩個R«基接合而形成3_14員雜環基環或5_14員雜 方基ί衣，其中各個烧基、稀基、块基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基係分別經以〇、卜2、3、4或5個Rdd基取代； Rcc之各例分別係選自氫、cM。烧基、Cm。全㈣基、 之丨。烯基、。2_丨。炔基、C3_1〇碳環基、3_14員雜環基、Q丨* 芳基及5 14貝雜芳基，或附接至氮原子之兩個Ree基接合 而形成3-14員雜環基環或5_14員雜芳基環，其中各個烷基、 稀基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係^經 21 201043620 以0、1、2、3、4或5個Rdd基取代；
Rdd之各例分別係選自氫、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)2+X-、 -N(ORee)Rff ' -SH ' -SRee > -SSRee ' -C(=0)Ree ' -C02H ' -C02Ree、-0C(=0)Ree、-〇C02Ree、-C(=0)N(Rff)2 ' -OC(=0)N(Rff)2 、-NRffC(=0)Ree 、-NRffC02Ree 、 -NRffC(=0)N(Rff)2 、_C(=NRff)ORee 、-OC(=NRff)Ree 、 -OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-〇C(=NRff)N(Rff)2、 -NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffS02Ree、S02N(Rff)2、-S02Ree、 -S020Ree、-〇S02Ree、-S(=0)Ree、-Si(Ree)3、-〇Si(Ree)3、 -C(-S)N(Rff)2、-C(=〇)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、 -P(=〇)2Ree、·Ρ(=0)(γ)2、_〇p(=〇)(Ree)2、_〇p(=〇)(〇Ree)2、 q-6烷基、(^全_烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、碳環基、 3-10員雜環基、。芳基、及5_1〇員雜芳基，其中各個烧基、 烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經 以0 ' 1、2、3、4或5個心基取代，或兩個偕Rdd取代基可接 合而形成=0或=s ; :了刀別係選自C1_6烧基、C1_6全.基、。26稀 2-6块基、C㈣碳環基、C㈣絲、3_ 3·10員雜芳基，其中各個烧基、稀基、块基、確=、及 環基'芳基、及雜芳基係分賴以 2、雜 基取代； 2、3、4或5個11雜
Rff之各例分別係選自氫、Ci 6烷基、 C3-i〇碳環基、3-10員雜 烯基' c2_6炔基、 ci_6全南烷基、C2 基、CM0芳基、 22 201043620 及5-10員雜芳基，或附接至氮原子之兩個Rff基係接合而形 成3-10員雜環基或5_10員雜芳基環，其中各個烷基、稀基、 炔基、叙環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、i、 2、3、4或5個Rgg基取代；及
Rgg之各例分別為鹵素、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-OCw烧基、-OlSKCk院基)2、-ΝΑβ烧基)2、 -Νβκ 烷基）3χ、-NH(Ci_6 烷基）2X、-NHXCw 烷基）Χ、 -ΝΗ3Χ、-I^OCk烷基XCw烷基）、-NCOHXCw烷基）、 -NH(OH)、-SH、-SCu烧基、-SSCCu烧基）、-CPOXCk 烷基）、-co2h、-ccmCw烷基）、-ocpoxck烷基）、 -OCO/Cw 烷基）、-C(=0)NH2、-(:(=0)1^((:,.6 烷基）2、 -0(:(=0)1^((^.6烷基）、-NHCtOXCw烷基）、-Nfw 烷 基)CPOXCw烷基）、-NHCOXCk烷基）、-NHCPCONCC^ 烷基）2、-NHCpCON^Cu 烷基）、-NHC(=0)NH2、 -(:(=1^)0((^.6烷基）、-OCNI^Cw烷基）、-0(:(=1^)0(^-6 烷基、烷基）2、烷基）、 -C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(Ci_6烷基)2、-OCXNI^NHew烷 基）、-OC(NH)NH2、-NHCXNI^NCCk 烷基）2、 -NHC(=NH)NH2、-NHSO^Cu烷基）、-SCWCCk烷基)2、 SC^NI^Cu烧基）、-S〇2NH2、-S02Ci.6炫基、-SO2OC1-6院 基、-OSO2C1-6燒基、_SOCi-6炫基、_Si(Cl-6烧基)3、-〇Si(Ci-6 烷基）3、-CpSMC^ 烷基）2、-CPS^HCCm 烧基）、 -C(=S)NH2、-(:(=0)8((^.6 烷基）、-C(=S)SCV6 烧基、 -scpspcw烧基、-PpoMCw炫基）、-p(=〇)(Cn6烧基)2、 23 201043620 -OPhOXCw烷基)2、-OPpOXOCw烷基)2、Cw烷基、c“6 全鹵烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-IO碳壞基、C6-10方基、 3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕Rgg取代基可接合 而形成=0或二S ; 其中X_為抗衡離子。 如此處使用，「抗衡離子」為與帶正電荷之第四胺結合 俾便維持電子中性之帶負電之基團。抗衡離子之實例包括 鹵陰離子（例如 F-、Cl-、Br·、Γ)、N〇3·、C1CV、OH-、H2PO4’、 HSCV、磺酸根離子（例如甲磺酸根、三氟曱磺酸根、對甲 苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等）及羧酸根陰離子（例 如乙酸根、乙酮酸根、丙酸根、苯曱酸根、甘油酸根、乳 酸根、酒石酸根、乙醇酸根等）。 當價數允許時，氮原子可為經取代或未經取代，及包 括第一、第二、第三及第四氮原子。氮原子取代基之實例 包括但非限於氫、-OH、-ORaa、-N(RCC)2' -CN ' -C(=0)Raa、 -C(=〇)N(Rce)2、_C〇2Raa、_S〇2Raa、_C(=NRbb)Raa、 -C(=NRce)0R' -C(=Nir)N(R“)2、_s〇2N(Ree)2、_s〇2RCC、 -so2〇rcc、_S0Raa、_c(=s)n(r“)2、_c(=〇)SRee、_c(=s)srCC、 -P(=0)2Raa、_P(=〇)(Raa)2、_p(=〇)2N(Ree)2、p(=〇)(NRCC)2、
Cmg烷基、C1丨❹全_烷基、C2-1。烯基、C2」Q炔基、c3.1Q碳環 基、3-14員雜環基、c^4芳基、及5_14員雜芳基，或附接至 5原子之兩個RCC基接合而形成3-14員雜環基環或5-14員雜 芳基％其中各個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 24 201043620 芳基、及雜芳基係分別經以〇、1、2、3、4或5個Rdd基取代， 及其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd係如前文定義。 於若干實施例中，存在於氮原子之取代基為胺基保護 基。胺基保護基包括但非限於-OH、-ORaa、-N(Rec)2、 •c(=0)Raa、-C(=〇)N(RcV -C02Raa、-S02Raa、-C(=NRcc)Raa、 _C(=NRCC)〇Raa、-C(=NRec)N(Rcc)2、，S02N(Rcc)2、-S02Rcc、 _S〇2〇Rcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、_C(=0)SRcc、_C(=S)SRcc、 ¢) Cl-10烧基(例如芳烷基）、c2_1()烯基、c2_1()炔基、c3.1()碳環基、 3-14員雜環基、c614芳基、及5_14員雜芳基，其中各個烷基、 - 烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經 以〇、1、2、3、4或5個Rdd基取代，及其中Raa、Rbb、RCC及
Rdd係如前文定義。胺基保護基為技藝界眾所周知且包括詳 述於有機合成保護基，T_W. Greene及P.G.M· Wuts，第3版， 約輪威利父子公司，1999年之該等基團，以引用方式併入 此處。 〇 例如胺基保護基之實例諸如醢胺基(例如-C(=0)Raa)包 ，但非限於曱醯胺、乙醯胺、氣乙醯胺、三氣乙醯胺 '三 氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3_苯基丙醯胺、吡啶甲醯胺、3_ β比咬基賴胺、_N苯甲酿基笨基丙胺醢基衍生物、节酿 胺、對-苯基节酿基、鄰-硝苯基乙醯胺、鄰-稍笨氧乙酿胺、 乙醯乙醯胺、叹-二硫节基氧幾基胺）乙酿胺、3侦-經苯基) 丙醯胺、HUM肖苯基）丙醯胺' 2_曱基冬(鄰硎笨氧）丙土酿 胺、2-甲基·2|苯基偶氮笨氧）丙酿胺、4_氯丁醯胺、l 甲基〜肖丁醯胺、鄰4桂皮酿胺' _Ν_乙酿基蛋胺酸衍生 25 201043620 物、鄰-硝苄醯胺及鄰-(苄醯基氧曱基)苄醯胺。 胺基保護基諸如胺甲酸酯基（例如_C(=0)0Raa)包括但 非限於胺甲酸甲酯、胺曱酸乙酯、胺甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、胺甲酸9-(2-硫）芴基甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴）芴基 甲酯、胺曱酸2,7-二-第三丁基_[9-(l0,l0_二酮_l0,l0,10,10_ 四氫硫代黃嘌呤基)]甲酯（DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧苯甲 醯甲酯（Phenoc)、胺曱酸2,2,2-三氣乙酯（Troc)、胺曱酸2-三甲基矽烷基乙酯（Teoc)、胺曱酸2-苯基乙酯（hZ)、胺甲酸 1-(1-金剛烧基)-1-甲基乙酯（Adpoc)、胺甲酸1，1-二曱基-2-鹵乙酯、胺甲酸1,1-二曱基-2,2-二溴乙酯（DB-t-BOC)、胺甲 酸1，1-二甲基-2,2,2-三氣乙酯（丁€80〇、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基）乙酯（Bpoc)、胺曱酸1-(3,5-二-第三丁基苯基)_1_曱 基乙酯（t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2’-及4，-吡啶基）乙酯(pyoc)、 胺甲酸2-(N，N-二環己基羧醯胺）乙酯、胺曱酸第三丁酯 (BOC)、胺甲酸1-金剛烧醋（Adoc)、胺甲酸乙稀醋（Voc)、胺 甲酸烯丙酯（Alloc)、胺甲酸1-異丙基烯丙酯（Ipa〇c)、胺甲酸 桂皮酯（Coc)、胺甲酸4-石肖桂皮酯(Noc)、胺甲酸8-啥琳酯、 胺甲酸N-羥哌啶酯、二硫代胺甲酸烷酯、胺甲酸苄酯 (Cbz) '胺甲酸對-甲氧苄酯(M〇z)、胺甲酸對_硝苄酯、胺曱 酸對-溴苄酯、胺甲酸對-氯苄酯、胺甲酸2,4_二氯苄酯、胺 甲酸4-甲基亞磺醯基苄酯(Msz)、胺甲酸9_蒽基甲酯、胺甲 酸二苯基甲酯、胺甲酸2_甲基硫乙酯、胺甲酸2_甲基磺醯基 乙醋、胺甲酸2-(對-甲苯磺醯基）乙酯、胺甲酸[ίο，、二噻 0山基）甲酯（Dmoc)、胺甲酸4-甲基硫苯酯（Mtpc)、胺甲酸2,4- 26 201043620 二曱基硫苯酯（Bmpc)、胺曱酸2-膦基乙酯（Peoc)、胺曱酸2_ 三苯基膦基異丙酯（Ppoc)、胺甲酸1，1_二曱基_2_氰乙醋、胺 曱酸間-氣-對-醯基氧苄酯、胺甲酸對_(二羥彭醯基）节醋、 胺甲酸5-苯并異π夸唾基曱酯、胺甲酸2_(三氟甲基)_6—色酮基 (chromonyl)甲酯（Tcroc)、胺甲酸間-瑣苯酯、胺甲酸3,5_二 甲氧苄酯、胺甲酸鄰-硝苄酯、胺曱酸3,4-二甲氧-6-確节g旨、 月女甲酸本基（鄰-硝苯基）曱醋、胺曱酸第三戊醋、硫胺甲酸 S-苄酯、胺甲酸對-氰苄酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、 月女曱酸壤戊醋、胺曱酸環丙基曱醋、胺甲酸對_癸基氧节 酯、胺甲酸2,2-二甲氧羰基乙烯酯、胺甲酸鄰_(n，N-二曱基 羧醯胺）苄酯、胺甲酸1,1-二曱基_3_(N，N_二曱基羧醯胺）丙 酯、胺曱酸1,1-二甲基丙炔酯、胺曱酸二(2-吡啶基）曱酯、 胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2_硪乙酯、胺甲酸異冰片酯、 胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼酯、胺甲酸p_(p，_曱氧苯基偶 氮）苄酯、胺曱酸1-曱基環丁酯、胺甲酸1_曱基環己酯、胺 甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺曱酸1-甲基_1_(3,5_二甲氧苯 基）乙酯、胺曱酸1-曱基-1-(對-苯基偶氮笨基）乙酯、胺曱酸 1-甲基-1-苯基乙酯、胺甲酸1-甲基_1_(4_吡啶基）乙酯、胺甲 酸苯酯、胺甲酸對-(苯基偶氮）苄酯、胺甲酸2,4,6-三-第三 丁基苯酯、胺甲酸4-(三曱基銨）苄酯、及胺甲酸2,4,6-三甲 基苄醋。 胺基保護基諸如磺醯胺基(例如-S(=〇)2Raa)包括但非限 於對-曱苯磺醯胺(Ts)、笨磺醯胺、2,3,6-三曱基-4-甲氧笨石黃 醯胺(Mtr)、2,4,6-三曱氧苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲 27 201043620 氧苯確醯胺(Pme)、2,3,5,6-四曱基-4-曱氧苯磺醯胺_e)、 4-甲氧苯石黃醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯碍醯胺(Mts)、2,6_ 二甲氧-4-曱基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五曱基吱啶-6-磺 醯胺（Pmc)、曱磺醯胺（Ms)、β-三甲基矽烷基乙磺醯胺 (SES)、9-恩石黃醯胺、4-(4’，8’-二甲氧萘基甲基）苯續醯胺 (DNMBS)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺、及苯甲醯甲基 績醯胺。 其它胺基保護基包括但非限於啡嗟e井基_(1〇)_幾基衍 生物、-Ν’-對-甲苯磺醯基胺羰基衍生物、_N’_苯基胺硫幾 基衍生物、-N-苯曱醯基苯基丙胺醯基衍生物、_n_乙酿基 蛋胺酸衍生物' 4,5-二苯基-3-噚唾琳_2_酮、吹酿亞胺、 -N-二嗟丁二酿亞胺（Dts)、-N-2,3-二苯基順丁浠二酿亞胺、 -N-2,5-二曱基。比咯、-N-l，l，4,4-四曱基二矽烷基吖環戊烷加 合物（STABASE)、5-經取代之1，3-二甲基-i，3,5-三吖環己_2_ 嗣、5-經取代之1,3-一卞基-1，3,5-三。丫環己-2-嗣、1-經取代 之3,5-二硝-4-°比。定_、-Ν-甲基胺、-Ν-稀丙基胺、-Ν-[2-(三 甲基矽烷基）乙氧]甲基胺(SEM)、-N-3-乙醯氧丙基胺、 異丙基-4-石肖-2-酮-3-旅洛琳(pyro〇iin)_3-基)胺、第四錢鹽、 -N-苄基胺' -N-二(4-曱氧苯基）曱基胺、-N-5-二苯并環庚醯 胺、-N_三苯基甲基胺(Tr)、-N-[(4-曱氧苯基）二苯基甲基] 胺(MMTr)、-N-9-笨基芴基胺(PhF)、_ν·2,7-二氯-9-芴基亞 甲基胺、-N-鐵茂基(ferrocenyl)甲基胺(Fcm)、-N-2-。比〇定曱 基胺基Ν’-氧化物、二曱基硫亞曱基胺、亞苄基 胺、-N-對甲氧亞苄基胺、_N-二苯基亞曱基胺、-N-[(2-吡啶 28 201043620 ❹
基）三甲苯基]亞甲基胺、-n-(n’，n’-二甲基胺亞甲基）胺、 -Ν,Ν’-亞異丙基二胺、-N-對硝亞苄基胺、-N-亞水揚基胺、 -Ν-5-氯亞水楊基胺、-Ν-(5-氣-2-羥苯基）苯基亞甲基胺、_Ν_ 亞環己基胺、-Ν-(5,5-二甲基-3-酮-1-環己浠基)胺、·Ν-硼烧 衍生物、-Ν-二苯基二羥亞硼酸衍生物、-Ν-[苯基(五羰基鉻 -或鎢）羰基]胺、-Ν-銅螯合物、-Ν-鋅螯合物、-Ν-硝胺、_Ν-亞硝胺、胺Ν-氧化物、二苯基亞膦醯胺(Dpp)、二甲基硫亞 膦醯胺(Mpt)、二苯基硫亞膦醯胺(Ppt)、麟醯胺酸二烧酯、 磷醯胺酸二苄酯、磷醯胺酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰_硝苯 亞續醯胺(Nps)、2,4-二硝苯亞磺醯胺、五氯苯亞續醯胺、 2-硝-4-曱氧苯亞磺醯胺、三笨基甲基亞磺醯胺及3_硝吡啶 亞石黃醯胺(Npys)。 如此處使用，「離去基」為技藝界已知之術語指稱於非 均句鍵結裂解中帶有-對電子離去的分子片段，其中該分 子片段為陰離子或㈣分子，如參考Smhh，進階有 機化學第6版(501-502頁）。 此等及其它取代基實例之進_步細節係說明於詳細說 明、舉例制及中請專利範圍。本發明絕非限於前述 基之範例表單。 如此處使用，「其藥學上可垃 上了接又之形式」包括如後文及 此處定義之本發明化合物之藥學上可接受之鹽類、水八 物、溶劑合物、前藥、互變異構物、異構物、及/或多晶开:。 如此處使用，「醫藥上可接禹 要又之鹽」一詞係指該等晻 類，其於深度醫學判定範圍適人 ^ 固週〇用於接觸人類及低等動物 29 201043620 組織而無不當之毒性、刺激性、過敏反應等，且與合理之 效益/風險比可相匹配。藥學上可接受之鹽類為技藝界眾所 周知。例如S.M· Berge等人於製藥科學期刊1977，66，1-19 詳細說明藥學上可接受之鹽類。本發明化合物之藥學上可 接受之鹽類包括衍生自適當無機及有機酸類及鹼類者。藥 學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為與無機酸諸如鹽酸、 氫演酸、麟酸、硫酸及過氯酸或與有機酸諸如乙酸、草酸、 順丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、丁二酸或丙二酸或經由使 用技藝界已知之其它方法諸如離子交換法所形成之胺基之 鹽類。其它藥學上可接受之鹽類包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天冬酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環 戊烧丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙烧磺酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、 葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥-乙烷磺酸鹽、乳糖二酮酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂 基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺 酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 棕櫚酸鹽、巴母酸鹽（pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬 脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、正戊酸鹽等。衍生自適當鹼之鹽 類包括驗金屬鹽、驗土金屬鹽、銨鹽及Ν+((^_4烧基)4鹽。代 表性驗金屬鹽或驗土金屬鹽包括納、链、鉀、#5、鎮等。 30 201043620 其它藥學上可接受之鹽於適當時包括使用抗衡離子諸如函 陰離子、氫氧陰離子、羧酸根、磺酸根、磷酸根'硝酸根、 低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根所形成之無毒録陽離子、第 四銨陽離子'及胺陽離子。 於若干實施例中，其藥學上可接受之形式為異構物。 如此處使用「異構物」一詞包括任一種及全部幾何異構物 及立體異構物。例如「異構物」包括順-及反_異構物、e_ 0 及厶異構物、尺-及8-對映異構物、非對映異構物、異構 物、（L)-異構物、外消旋混合物、及其它落入於本發明範圍 . 之混合物。 ’ 於若干實施例中，其藥學上可接受之形式為互變異構 物。如此處使用「互變異構物」一詞包括由氫原子之至少 一次正式遷移及價數之至少一次改變（例如單鍵變成雙 鍵、參鍵變成單鍵 '或反之亦然）所得之兩種或多種可交互 轉換之化合物。互變異構物之正確比例取決於其它因素， 〇 包括溫度、溶劑、及pH。互變異構化反應（亦即提供成對互 變異構物之反應）可藉酸或驗催化。互變異構化之實例包括 酮-至-締醇；醯胺-至-醯亞胺；内醯胺_至_内醯亞胺；烯胺· 至-亞胺· ’及烯胺-至-(不同的）烯胺互變異構化。 溶劑:干實施例中’其藥學上可接受之形式為水合物或 水二0物。如此處使用「水合物」一詞係指與一個或多個 〆T非共價結合之化合物。同理，「溶劑合物」係指與一 個或夕询有機賴分子非共價結合之化合物。 ;若干實施例中’其藥學上可接受之形式為前藥。如 31 201043620 此處使用「前藥」-詞係指於體Μ要轉變來釋放親代化 合物之親代化合物衍生物。於某钱況下，前藥具有優於 親代化合物之改請物理性質及/或遞送性質。前藥典型經 設計來提升與親代化合物相關之藥學方面及/或藥力學方 面性質。前藥之優點在於其物理性f，諸如比較親代化合 物用於生理pH之腸道外投藥時具有提升的水雜，或可增 加至消化道的吸收，或可提升長期儲存之藥物安定性。 於若干實施例中，其藥學上可接受之形式為多晶形。 如此處使用，「多晶形」係指例如由於分子堆積差異及/或 固態化合物之分子構形所導致的具有多於一種晶體結構之 化合物。 序列識別號碼 SEQ ID NO:智人(Homo sapiens) FAAH胺基酸序列：
MVQYELWAALPGASGVA LACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENM draaqrfrlqnpdldseallalplpqlvqklhsrelapeavlftyvgkawevnkgtnc
VTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVH
VLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSP
LGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQF.AVRLSVGPMARDVESLA
LCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETK
QSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLONFKGDFVDPCLGDLVSILKLP
QWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDV
VLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTIVILYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGY
FGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 I.化合物 本發明提供式(I)異哼唑淋FAAH抑制劑化合物： 32 201043620
Ra (I) 或其藥學上可接受之形式， 其中： ()R R及R各自分別係選自h、Ch成基及 全鹵烷基，Rd為-L-Z基’及2係選自於C6 i4芳基； ⑼、及以自分別係選自·Η、^烧基及CM0 全鹵烧基，Rd為-L-Z基，及z係選自3·14員雜環基及514員 雜芳基； (ill) R及1^係接合而形成C3_10碳環基或3_14員雜環基 稠合環，及Rb及Re分別係選自_H、Cmg烷基及心⑴全函烷 基；或 (iv) Re及Rd係接合而形成c3_1()碳環基或3_14員雜環基 螺-稠合環，及Ra&Rb分別係選自-H、Cmo烷基及C^o全鹵 烧基； L為共價鍵或二價Cu烴基，其中L之一個、二個或三 個亞甲基單元選擇性地且分開地以一個或多個氧、硫或氮 原子置換； G係選自-CN、-N02、-S(=0)Re、-S02Re、-S02NRfRe、 -P02Re、-P020Re、-P02NRfRe、-(00)Re、-(C=0)0Re、 -(C=0)NRfRe、-Br、-I、-F、-Cl、-ORe、-〇NRfRe、 -0NRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、-0NRfP02Re、-0NRfP020Re、 33 201043620 -SRe、-0S02Re、-NRfS02Re、-0P02Re、-0P020Re、 -NRfP02Re、-NRfP020Re、-0P02NRfRe、-0(C=0)Re、 -0(C=0)0Re、-NRfRe、-NRf(C=0)Re、-NRf(C=0)ORe、 -0(C=0)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe、-0(C=NRf)NRfRe、 -NRf(C=NRf)ORe、-[N(Rf)2Re]+X·其中X-為抗衡離子；
各個Re係選自Cm〇烷基、C2.1()烯基、。炔基、C3.10 碳環基、C6_14芳基、3-14員雜環基及5-14員雜芳基；各個附 接至氮原子之Rf分別係選自-H、CMG烷基、或胺保護基； 或Re及Rf接合而形成3-14員雜環基環或5-14員雜芳基環。 基團G 如此處定義，G係選自-CN、-N〇2、-S(=0；)Re、-S02Re、 -S02NRfRe、-P02Re、-P02〇Re、_p〇2NRfRe、_(〇〇)Re、 -(C=0)0Re、-(C=0)NRfRe、-Br、-I、-F、-CL· -ORe、-〇NRfRe、 -0NRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、_〇NRfP〇2Re、-〇NRfP〇2〇Re、 -SRe ' -0S02Re ' -NRfS02Re > -〇P〇2Re > -OP〇2〇Re ' -NRfP02Re ' -NRfP020Re ^ -OP〇2NRfRe ' -0(C=0)Re ' -0(C=0)0Re、-NRfRe、-NRf(〇〇)Re、-NRf(C=0)ORe、 -〇(C=0)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe、-〇(C=NRf)NRfRe、 -NRf(C=NRf)ORe、-[N(Rf)2r]+X-其中x-為抗衡離子； 及其中Re係選自CM0烷基、Q丨〇烯基、C2 i〇炔基、C3丨〇 碳環基、C6-M芳基、3-14員雜環基及5_14員雜芳基；各個附 接至氮原子之R分別係選自、C^o烧基、或胺保護基； 或R與R接合形成3-14員雜環基環或5_i4員雜芳基環。 於若干實施例中，G非為離去基，例如G係選自_F、 34 201043620 -CN、-N〇2、-S(=0)Re、-S02Re、-S02NRfRe、-P02Re、 -P02ORe、-P02NRfRe、-(C=0)Re、_(C=0)0Re、及 -(C=0)NRfRe。 於若干實施例中，G係選自-CN及-N〇2。於若干實施例 中，G為-CN。於若干實施例中，G為-N〇2。 於若干實施例中，G係選自-S(=0)Re、-S02Re、及 -S02NRfRe。於若干實施例中，G為-S(=0)Re 〇於若干實施 例中，G為-S02Re。於若干實施例中，G為-S02NRfRe。 於若干實施例中，G係選自-P〇2Re、-P〇2〇Re、及 -P02NRfRe。於若干實施例中，G為-P〇2Re。於若干實施例 中，-P020Re。於若干實施例中，G為-P02NRfRe。 於若干實施例中，G係選自-(C=0)Re、-(C=0)0Re、及 -(C=0)NRfRe。於若干實施例中，G為-(C=0)Re。於若干實 施例中，-(C=0)0Re。於若干實施例中，G為-(C=0)NRfRe。 但於若干實施例中，g為離去基，例如g係選自-cn、 -Br、-I、-ORe、-ONRfRe、-0NRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、 -0NRfP02Re、-ONRfP02ORe、-SRe、-0S02Re、-NRfS02Re、 -0P02Re、-0P020Re、-NRfP02Re、-NRfP020Re、 -0P02NRfRe、-0(C=0)Re、-0(C=0)0Re、-NRfRe、 -NRf(C=0)Re 、 -NRf(C=0)ORe 、 -0(C=0)NRfRe 、 -NRf(C=NRf)NRfRe、-0(C=NRf)NRfRe、-NRf(C=NRf)〇Re、 及-[N(Rf)2Re]+X·其中X_為抗衡離子。 於若干實施例中，G為鹵素；亦即選自-F、-α、-Br、 及-I。於若干實施例中，G為-F。於若干實施例中，G為-Br。 35 201043620 於若干實施例中，G為-I。於若干實施例中，G為-Cl。但於 若干實施例中，G非為鹵素。例如於若干實施例中，G非為 -Br。於若干實施例中，G非為-I。於若干實施例中，G非為 -F。於若干實施例中，G非為-C1。 於若干實施例中，G係選自-ORe、-ONRfRe ' -ONRf(C=0)Re、-ONRfS02Re、-ONRfP02Re、-ONRfP02ORe、 -0S02Re、-0P02Re、-0P020Re、-OP02NRfRe、-0(C=0)Re、 -0(C=0)0Re、-0(C=0)NRfRe及-0(C=NRf)NRfRe。於若干實 施例中，G 係選自-ORe、-0(C=0)Re、-0(C=0)0Re、 -0(C=0)NRfRe及-0(C=NRf)NRfRe。於若干實施例中，G係 選自-ONRfRe、-0NRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、-ONRfP02Re、 -0NRfP020Re 、 -0P02NRfRe 、 -0(C=0)NRfRe 及 -0(C=NRf)NRfRe。於若干實施例中，G為-ORe。於若干實 施例中，G為-ONRfRe。於若干實施例中，G為 -ONRf(C=0)Re。於若干實施例中，G為-0NRfS02Re。於若 干實施例中，G為-0NRfP02Re。於若干實施例中，G為 0NRfP020Re。於若干實施例中，G為-OS02Re。於若干實 施例中，G為-0P02Re。於若干實施例中，G為-0P020Re。 於若干實施例中，G為-0P02NRfRe。於若干實施例中，G為 -0(C=0)Re。於若干實施例中，G為-0(C=0)ORe。於若干實 施例中，G為-0(C=0)NRfRe。於若干實施例中，G為 -0(ONRf)NRfRe。 於若干實施例中，G係選自-ORe及-SRe。於若干實施例 中，G係選自-ORe。於若干實施例中，G為-SRe。 36 201043620 於若干實施例中，G係選自-NRfS02Re、_NRfP02Re、 -NRfP020Re、-NRfRe、-NRf(〇0)Re、-NRf(00)ORe、 -NRf(C=NRf)NRfRe、_NRf(C=NRf)ORe、及-[N(Rf)2Re]+x-其 中X-為抗衡離子。於若干實施例中，G係選自_NRfS02Re、 -NRfP02Re、-NRfP02〇Re、-NRfRe、-NRf(C=0)Re、及 -NRf(C=0)0Re。於若干實施例中，G為-NRfS02Re。於若干 實施例中’ G為-NR P〇2Re。於若干實施例中，g為 -NRfP020Re 〇於若干實施例中，G為-NRfRe。於若干實施 例中，G為-NRf(C=0)Re。於若干實施例中，g為 _NRf(C=0)〇Re。於若干實施例中，G為-NRf(C=NRf)NRfRe。 於若干實施例中，G為-NRf(C=NRf)ORe。於若干實施例中， G為-[N(Rf)2Re]+X_其中X·為抗衡離子。 含括於基團尺6及1^之說明且進一步舉例說明於表及實 例中之G之額外實施例係提供如下及此處。 基團G之Re 如前文一般定義’於若干實施例中，其中G係選自 -S(=0)Re、-S02Re、-S02NRfRe、-P〇2Re、_p〇2〇Re、 -P02NRfRe、-(C=0)Re、-(C=0)0Re、-(C=0)NRfRe、-〇Re、 -ONRfRe、-ONRf(C=0)Re、-0NRfS02Re、-〇NRfP02Re、 -0NRfP020Re、_SRe、-0S02Re、_NRfS02Re、-〇P〇2Re、 -0P020Re、-NRfP02Re、-NRfP020Re、-〇P〇2NRfRe、 -0(C=0)Re、-0(C=0)0Re、-NRfRe、-NRf(C=0)Re、 -NRf(C=0)0Re、-0(C=0)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe、 -0(C=NRf)NRfRe、-NRf(C=NRf)ORe、及-[N(Rf)2Re]+X.其中 37 201043620 χ·為抗衡離子，Re係選自Cl.1Q烷基' C2_iq烯基、C2,炔基、 C3-10碳環基、c6_14芳基、3-14員雜環基及5-14員雜芳基。 於若干實施例中’ Re係選自CM0烷基、c2_10烯基' c2 iq 炔基、C3_1()碳環基、C6_H芳基、3-14員雜環基及5-14員雜芳 基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基 '芳基、雜環基、及 雜芳基係經以0、1、2、3、4或5個如後文及此處定義之ph 基所取代。 於若干實施例中’ Re為CM()烷基。於若干實施例中， R為C!_6烧基。於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4 或5個Rh基取代2Cl-6烷基。於若干實施例中，Re為經以〇、 1、2、3、4或5個Rh基取代之(^_5烧基。於若干實施例中， Re為經以0、1、2、3或4個Rh基取代之C] *烷基。於若干實 施例中’ Re為經以〇、卜2、或3個Rh基取代之Ci戚基。於 若干實施例中，Re為經以〇、個Rh基取代icy烷基。 烷基之實例包括但非限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 基及己基’其中各個基團係經以0、1、2、3、4或5個Rh 基取代。 於若干實施例中’ 1^為Cm全鹵烷基。於若干實施例 中，^為心·5全鹵烷基。於若干實施例中，^為心4全鹵烷 基。於若干實施例中，RegCl_3全鹵烷基。於若干實施例中， R為C1 _2王鹵燒基。R全鹵烧基之實例包括但非限於_cf3、 -CF2CF3、_CF2CF2CF3、_ccl3、_CFCl2、及 CF2a。 於若干實施例中，Re為C2_10炔基。於若干實施例中， 38 201043620 1^為〇2_6炔基。於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4 或5個Rh基取代之a 6炔基。於若干實施例中，Re為經以〇、 1 ' 2 ' 3、4或5個Rh基取代之c2.5块基。於若干實施例中， Re為經以〇、i、2、3或4個Rh基取代之c2_4炔基。於若干實 施例中，V為經以〇、1、2或3個Rh基取代之C2_3炔基。Re 炔基之實例包括但非限於乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基、^ 丁炔基、2-丁炔基、戊炔基及己炔基，其中此等基團係經 0 以0、1、2、3、4或5個Rh基取代。 於若干實施例中，Re為CVM芳基。於若干實施例中， - R為C6-10芳基。於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4 • 或5個…基取代之C6-i〇芳基。於若干實施例中，Re為經以〇、 1、2、3、4或5個Rh基取代之^芳基(例如苯基於若干實 施例中，Re為經以〇、1、2、3、4或5個以取代之Ci。芳基 (例如萘基）。 於若干實施例中，Re為笨基。於若干實施例中，以 〇 触G、卜2、3或_Rh絲狀轉。於若干實施例中，
Re為經以0小2或3個Rh基取代之苯基。於若干實施例中， Re為經以0、1或2個Rh基取代之笨基。於若干實施例中，^ 為經以0或酿h基取代之苯基。於若干實施例中，Re為經 二取代之苯基(亦即經以2個Rh基取代）。於若干實施例中， Re為經一取代之苯基（亦即經以丨個#基取代）。於若干實施 例t，Re為未經取代之苯基（亦即經以〇Rh基取代）。 於若干實施例中，Re為經以至少一個鄰位Rh基取代之 苯基。於若干實施例中，Re為經以至少—個間位Rh基取代 39 201043620 之苯基。於若干實施例中，Re為經以至少—個對位Rh基取 代之苯基。 於若干實施财，Re為下式苯基：
(Rh)x 其中X為0、卜2、3、4或5,及Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，X為G'b2、3或4。於若干實施例中，x 細、1、2或3。於若干實施例中，X為0、丨或2。於若干實 知例中’ X為G或卜於若干實施例中，咖。於若干實施例 中’ r為經二取代之苯基(亦即其中42)。於若干實施例 R為左取代之苯基（亦即其中乂為^。於若干實施例 中，Re為未經取代之苯基(亦即其中以〇)。 例如於若干實施例中，Re為下式中之任-者之經取代 之或未經取代之苯基：
其中Rh係如後文及此處定義。 40 201043620 於若干實施例中，Re為萘基。於若干實施例中，Re為 下式中之任一者之萘基： %ΛΜΤ 丄 %/vw Λ ό〇 Λ 或 % (i-b) ^(R^x (i-c) Ο
其中X為0、：1、2、3、4或5，及Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，X為0、1、2、3或4。於若干實施例中，X 為0、1、2或3。於若干實施例中，X為0、1或2。於若干實 施例中，X為0或1。於若干實施例中，Re為經三取代之萘基 (亦即其中X為3)。於若干實施例中，Re為經二取代之萘基（亦 即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經一取代之萘基（亦即 其中X為1)。於若干實施例中，Re為未經取代之萘基（亦即其 中X為0)。 例如於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代 之或未經取代之1-萘基：
41 201043620 其中Rh係如後文及此處定義。 例如於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代 之或未經取代之2-萘基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，1^為5-14員雜芳基。於若干實施例 中，Re為經以0、1、2、3、4或5個Rh基取代之5-10員雜芳 基。於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4或5個Rh基 取代之5-8員雜芳基。於若干實施例中，Re為經以0、1、2、 3或4個Rh基取代之5-6員雜芳基。於若干實施例中，Re為經 以0、1、2、3、4或5個Rh基取代之9-10員雜芳基。
Re雜芳基之實例包括但非限於吡咯基、呋喃基及噻吩 基、υ米β坐基、σ比σ坐基、σ号U坐基、異U号σ坐基、U塞σ坐基、異σ塞 0坐基、三α坐基、崎二α坐基、°塞二唾基、四β坐基、α比咬基(例 如2-π&σ定基、3-1¾°定基、4-11比β定基）、°荅讲基（例如3-11答σ井基、 42 201043620 4-嗒畊基）、嘧啶基(例如2_嘧啶基、4_嘧啶基、5_嘧啶基）、 財基、三啡基、四。井基、。丫呼基、啊基"塞呼基“引 哚基、異啊基、。弓丨峻基 '笨并三唾基、苯并嘆吩基、異 苯并噻吩基、苯并呋喃基、笨并異呋喃基、苯并咪唑基、 苯并噚唑基、苯并異哼唑基、苯并噚二唑基、苯并噻唑基、 苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲呻基、嘌呤基、嘹啶基、 喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噚啉基、呔啡基、 〇 喹唑啉基、菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡 噻畊基、啡噚畊基、及啡畊基，其中此等基團係經以0、i、 - 2、3、4或5個Rh基取代。 . 於若干實施例中，^為5員雜芳基。於若干實施例中，
Re為經以0' 1、2或3個Rh基取代之5員雜芳基。於若干實施 例中’ Re為選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、β比唑 基、噚唑基、異哼唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噚 二唑基、噻二唑基、及四唑基中之5員雜芳基，其中此等基 〇 團係經以0、1、2或3個Rh基取代。 例如於若干實施例中，Re為下式5員雜芳基：
(i-d) 其中Ya、Yb、Ye及Yd分別係選自CH、CRh、〇、s、.N、 或NRk，但限制條件為Ya、Yb、Yc及Yd中之至少一者為〇、 S、-Ν或NRk，及其中Rh及#係如後文及此處定義。 於上式(i-d)之若干實施例中’ ya為〇、s、_n、或NRk 43 201043620 及Yb、Ye及Yd分別係選自CH、CRh、-NRlN。於上式(i-d) 之若干實施例中’ Y^O、s、-N、或NRk&Yb、Yc及丫」分 別係選自CH或CRh。於上式(i-d)之若干實施例中，γ1〇、 S、或NRk、Ye為Ν及YlYd分別係選自CH或CRh。 於上式(i-d)之若干實施例中，Yb為〇、S、或NRk及Ya、 Yc及Yd分別係選自CH、CRh或N。於上式(i_d)之若干實施例 中，Υ%0、S、或NRkYa、Yc及yd分別係選自CH4CRh。 於上式(i_d)之若干實施例中，Yb為Ο、S、或NRk，Yd為N及 Ya&Ye及分別係選自CH或CRh。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之5員雜芳基：
其中X為0' 1或2，及Rh及Rk係如後文及此處定義。於 若干實施例中，Re為未經取代之5員雜芳基（亦即其中乂為 44 201043620 〇)。於若干實施射，Re為經取代之#雜芳基(例如其中X 机2)。於若干實施财，“經_取代之5員雜芳基(亦 即其中⑷）。於若干實施例中，Re為經二取代之5員雜芳 基(亦即其中X為2)。於若干實施例中，\為〇、…。於 實施例中，X為〇或1。 右 於若干實關巾，以6隸料。於若干實施例中， R為經以0小2、3或4個作取代之6員雜芳基。於 實施例中，Re為選自於由吼咬基(例如2_。比錄、3_。比咬基、 4-吡啶基）、+井基(例如井基、4_塔啡基）、喷咬基^例 如2-♦定基、4-錢基、5·㈣基卜比啡基、三啡基及四 以 啡基所組成之組群中之6員雜芳基，其中此等基團係經 0、1 ' 2、3、或4個Rh基取代。 舉例言之’於若干實施例中，Re為下式6員雜芳基： 丨 a—y^b (i-€> /其中wa、Wb、we、Wd及we分別係選自CH、CRh —限制條件為w、Wb、Wc、wd及we中之至少—者: 及其中前文及此處定義。 者為Ν’ 為經==中鄭咬基。於若干實施例中1 施例中、 基取代Μ絲。·於若干實 π与下式吡啶基：
Wc Ο (Rh)x 45 201043620 其中x為〇、1、2、3或4，及Rh係如後文及此處定義Q 於若干實施例中，Re為未經取代之η比α定基（亦即其中X為〇)。 於若干實施例中，Re為經取代之吡啶基(例如其中X為1、2、 3或4)。於若干實施例中，Re為經一取代之吡啶基（亦即其中 X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之ϋ比咬基（亦即其中 X為2)。R為經三取代之吼。定基（亦即其中X為3)。於若干實 施例中，X為0、1、2或3。於若干實施例中，X為〇、。 於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為2-吡啶基，例如具有式(i_e)其中 ^^為>|及Wb、Wc、Wd及We分別為CH或CRh。於若干實施 例中’ Re為3-吡啶基’例如具有式（i_e)其中Wb為N&wa、 Wc、Wd及分別為CH或CRh。於若干實施例中，^為咎 °比咬基’例如具有式（i_e)其中wc為n及wa、Wb、W^We 分別為CH或CRh。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之2-吼咬基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施财，Re為下式中之任—者之經取代之或 46 201043620 未經取代之3-吡啶基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之4-吡啶基：
其中Rh係如後文及此處定義。
於若干實施例中，Re為嗒讲基。於若干實施例中，Re 為經以0、1、2或3個Rh基取代之嗒畊基。例如於若干實施 例中，Re為下式嗒讲基： (Rh)x 其中X為0、1、2或3，及Rh係如後文及此處定義。於若 干實施例中，Re為未經取代之嗒讲基（亦即其中X為0)。於若 干實施例中，Re為經取代之嗒畊基(例如其中X為1、2或3)。 於若干實施例中，Re為經一取代之嗒畊基（亦即其中X為1)。 於若干實施例中，Re為經二取代之嗒讲基（亦即其中X為2)。 Re為經三取代之嗒讲基（亦即其中X為3)。於若干實施例中， 47 201043620 X為0、1、2或3。於若干實施例中，乂為〇、。於若干實 施例中，X為0或1。 於若干貫施例中，R為3-嗒畊基，例如具有式(丨_6)其中 Wa&Wb為N及W、W及你6分別為(：^或(：1111。於若干實施 例中，Re為4-»合畊基，例如具有式(i_e)其中wb及wC為N及 Wa、Wd&We分別為CH或CRh。 於若干實施例中，R為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之3-嗒畊基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為下式中之任 未經取代之4-嗒讲基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為嘧啶基。於若干實施例中， 為經以0、1、2或3個Rh基取代之嘴咬基。例如於若干實施 例中’ Re為下式嘧啶基：
其中X為0、1、2或3，及Rh係如後文及此處定義◦於若 干實施例中，Re為未經取代之嘧啶基（亦即其中X為0)。於若 48 201043620 干實施例中，Re為經取代之嘧啶基(例如其中χ為1、2或3)。 於若干實施例中，Re為經一取代之嘧啶基（亦即其中X為1)。 於若干實施例中，Re為經二取代之嗒4基（亦即其中χ為2)。 Re為經三取代之嘧啶基（亦即其中χ為3)。於若干實施例中， χ為0、1、2或3。於若干實施例中，χ為0、1或2。於若干實 施例中，χ為0或1。 於若干實施例中，Re為2-嘧啶基，例如具有式(i-e)其中 Wa及We為N及Wb、We、及Wd分別為CH或CRh。於若干實 〇 施例中，Re為4-嘧啶基，例如具有式（i-e)其中Wa&We為N . 及Wb、Wd及We分別為CH或CRh。於若干實施例中，Re為5- 嘧啶基，例如具有式（i-e)其中Wb&Wd為N及Wa、We及We 分別為CH或CRh。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之2-嘧啶基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之4-嘧啶基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 49 201043620 未經取代之5-嘧啶基：
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為吡"井基。於若干實施例中，Re 為經以0、1、2或3個Rh基取代之吡畊基。例如於若干實施 例中，Re為下式吼讲基：
其中X為0、1、2或3，及Rh係如後文及此處定義。於若 干實施例中，Re為未經取代之吡讲基（亦即其中X為〇)。於若 干實施例中，Re為經取代之吡畊基(例如其中X為1、2或3)。 於若干實施例中，Re為經一取代之吡畊基（亦即其中X為1)。 於若干實施例中，Re為經二取代之吡》井基（亦即其中X為2)。 Re為經三取代之°比畊基（亦即其中X為3)。於若干實施例中， X為0、1、2或3。於若干實施例中，X為0、1或2。於若干實 施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之°比讲基：
其中Rh係如後文及此處定義。 50 201043620 於若干實施例中，Re為三讲基。於若干實施例中，Re 為經以0、1或2個1^基取代之三畊基。例如於若干實施例 中，Re為下式三π井基： ,Ν^Ν 丨Ί
其中X為0、1或2，及Rh係如後文及此處定義。於若干 實施例中，Re為未經取代之吡啡基（亦即其中X為0)。於若干 實施例中，Re為經取代之吡畊基(例如其中X為1或2)。於若 干實施例中，Re為經一取代之吡畊基（亦即其中X為1)。於若 干實施例中，Re為經二取代之。比讲基（亦即其中X為2)。於若 干實施例中，X為0、1或2。於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為下式中之任一者之經取代之或 未經取代之三畊基：
WVW •丄 hK N ΛΛΑ/·N丄
N
其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為四畊基。於若干實施例中，Re 為經以0或1個Rh基取代之四畊基。例如於若干實施例中，
Re為下式四讲基： 'Ν^Ν (Rh)x 其中x為0或1，及Rh係如後文及此處定義。於若干實施 例中，Re為未經取代之吡畊基（亦即其中X為0)。於若干實施 51 201043620 例中，以經取代之吼縣（亦即其中χ為υ。於若干實施例 中，X為〇或1。 -於若干實施例中，Re為下式中之任—者之經取代之或 未經取代之四π萍基： ιΛΑΛ/ νΑ.
丄 fN 其中Rh係如後文及此處定義。 於若干實施财，Re為9員雜芳基(例如5,6·二環雜芳 基）。於若干實施例中，Re為經則、卜：+邮個^美 取代之5紅環雜芳基。於若干實_中，Re為選自於卜引 =基、異啊基、㉔基、苯并三錢、苯并嘆吩基、異 本并嘆吩基、苯并°夫喃基、苯并異°夫喃基、苯并《米唾基、 苯并啊基、苯并異料基m唾基、料射基、 苯并異射基、苯料二錄、，巾基、及料基所組成 之組群之5,6-二環雜芳基，其中此等基團係經以〇、卜2、3、 4或5個Rh基取代。 例如，於若干實施例中，Re為下式5,6_二環雜芳基：
其中 Ye、Yf、Yg、Yi、Yj、YkM、^c、CH、CRh、 Ο、S、_N、或NRk及r為C或N，但限制條件為ye、Yf、Yg 中之至卜者係選自Q、S、顿吧其中如後文 52 201043620 及此處定義。 於若干實施例中，Re為式(i_f)之5,6-二環雜芳基，其中 Ye係選自 Ο、S、或NRk，γη為C，及Yf、Yg、V、γί、Yk 及Υ分別為C、CH、或CRh。例如於若干實施例中，Re為 下式5,6-二環雜芳基：
<Rh)x-
(Rh)x 或
其中X為0、1、2、3、4或5及Rh及Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之5,6-二環雜芳基（亦 即其中X為0)。於若干實施例中，Re為經取代之5,6_二環雜
芳基（亦即其中X為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re 為經一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中乂為丨）。於若干實施 例中，Re為經二取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中乂為2)。於 若干實施例中，Re為經三取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中χ 為3)。於若干實施例中，乂為0、1χ243。於若干實施例中， X為〇、1或2。於若干實施例中，。 於若干實施例中，Re為式之5,6_二環雜芳基，其中ye 係選自 Ο、S、或NRk ; yg為N ; Ynge ; Yf為e、eH、geRh 或N ’及γ、YJ、Yk及Ym分別為c、、或cRh。例如於若 干實施例中’ Re為下式5,6_二環雜芳基：
53 201043620 其中χ為 〇、l、2、q h . Z 3、4或5及Rh及Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例φ 丁 ’ R為未經取代之5,6-二環雜芳基（亦 即其中X為0)。於若；余 卞貫施例中，Re為經取代之5,6_二環雜 芳基（亦即其中X為1
2、3、4或5)。於若干實施例中，Re 為經—取代之5,6--搏私A 一衣雜方基（亦即其中X為1)。於若干實施 例中，Re為經二取代夕 八<5,6-二環雜芳基（亦即其中χ為2)。於
右干實施例中’ R為經三取代之5,6二環雜芳基（亦即其中X 為3)。於若干實施例中，4〇小2或3。於若干實施例中， X為〇、1或2。於若干實施例中，X為〇或卜 於若干實施例中，Re為式之56_二環雜芳基，其中ye 為 NRk、S或Ο ; Ym為Μ ; Ylc ;及 Yf、yg、yi、Yj、及 Yk 分別為C、CH、或CRh。例如於若干實施例中，Re為下式5,6_ 二環雜芳基：
其中X為0、卜2、3、4或5及Rh及Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之5,6_二環雜芳基（亦 即其中X為0)。於若干實施例中，Re為經取代之5,6_二環雜 芳基（亦即其中X為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re 為經一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中X為1)。於若干實施 例中’ Re為經二取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中父為2)。於 若干實施例中，Re為經三取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中χ 為3)。於若干實施例中’X為0、1、2或3。於若干實施例中， 54 201043620 x為〇、1或2。於若干實施例中，χ為。 於若干實施例中，Re為式之5,6_二環雜芳基，其中Yg 為 〇、S、或NRk ; ΥΐΝ ; γη為 c ;及 Ye、Yf、γί、γϊ及 Yk 分別為C、CH、或CRh。例如於若干實施例中，Re為下式5,6_ 二環雜芳基：
義。於若干實_中，Re為未經取代之5,6_U芳基（亦 即其中X為G)。於若干實施例巾，Re為經取代之5,6_二環雜 芳基（亦即其中x為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re 為、λ!取代之5,6_一環雜芳基(亦即其中X為】）。於若干實施 例中，Re為經二取代之5,6-二環雜芳基(亦即其中X為2)。於 若干實施例巾’ Re為經三取代之5,6_二環雜芳基(亦即其中X 為3)。於若干實施例中，X為G、卜2或3。於若干實施例中， X為0、1或2°於若干實施射，X為0或卜 於若干實施例中，Re為式之5,6-二環雜芳基，其中Ye 係選自N; Y"為N;及6 Yi、Yj、γ1^γΠ1分別為C、CH、 或CR。例如於若干實施例卞，Re為下式5,6_二環雜芳基： 其中X為G、丨、2 ' 3、挪及“#係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之5,6-二環雜芳基(亦 55 201043620 即其中X為〇)。於若干實施例中，Re為經取代之5,6二環雜 芳基（亦即其中乂為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re 為、、工取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中X為1)。於若干實施 例中，R為經二取代之5,6_二環雜芳基(亦即其中X為2)。於 若干實施例中，Re為經三取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中χ 為3)。於若干實施例中，χ為〇、1、2或3。於若干實施例中， X為〇、1或2。於若干實施例中，乂為❶或】。 於若干κ知例中，R為1 〇員雜芳基(例如6,6_二環雜芳 基）。於若干實施例中’ Re為經以〇、12、3、4或$個#基 取代之6,6-二環雜芳基。於若干實施例中，Re為選自嘹啶 基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噚啉基、呔 畊基及喹唑啉基之6,6_二環雜芳基，其中此等基團係經以 〇、1、2、3、4或5個Rh基取代。 例如，於若干實施例中，Re為下式6,6_二環雜芳基： (*-g) 其中 W、Wg、wh、w1、WJ、wk、WmA wn分別係選自 C、CH、CRh或N，但限制條件為Wf、wg、<、wi、wj、 W、W及Wn中之至少_者為N，及其中#係如後文及此處 定義。 於若干實施例中，Re為喹啉基；例如具有式(i_g)其中 為N及^、Wf、wj、wk、ψη分別為c、ch、 CR。例如於若干實施例中，Re為下式喹啉基： 56 201043620
其中x為0、1、2、3、4或5及Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為未經取代之喹啉基（亦即其中X為0)。 於若干實施例中，Re為經取代之喹啉基（亦即其中X為1、2、 3、4或5)。於若干實施例中，Re為經一取代之喹啉基（亦即 其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之喹啉基（亦即 其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代之喹啉基（亦即 其中X為3)。於若干實施例中，X為0、1、2或3。於若干實 施例中，X為0、1或2。於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為異喹啉基；例如具有式(i-g)其 中 Wh為N及Wf、Wg、、Wj、Wk、Wm及Wn分別為C、CH、 CRh。例如於若干實施例中，Re為下式異喹啉基：
其中X為0、1、2、3、4或5及Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為未經取代之異喹啉基（亦即其中X為 0)。於若干實施例中，Re為經取代之異喹啉基（亦即其中X 為1、2、3、4或5) 〇於若干實施例中，Re為經一取代之異 喹啉基（亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之 異喹啉基（亦即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代 之異喹啉基（亦即其中X為3)。於若干實施例中，X為0、1、2 或3。於若干實施例中，X為0、1或2。於若干實施例中，X 為0或1。 57 201043620 於若干實施例中’ Re為喹谔啉基；例如具有式(i_g)其 中#及#為>^及Wg、Wh、如、wk、W*^Wn分別為C、CH、 CRh。例如於若干實施例中，Re為下式喹噚淋基：
其中X為0、1、2、3、4或5&Rh係如後文及此處定義。 於若干實施例中’ R為未經取代之喧0号淋基（亦即其中父為 〇)。於若干實施例中’ Re為經取代之喹噚啉基（亦即其中χ 為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，^為經一取代之喹 °号琳基(亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之 切琳基(亦即其巾42)。於若干實施财，"經三取代 之喹—基（亦即其中x為3)。於若干實施例中 ，X為0、1、2
X 或3於若干貫施例中，乂為〇、1或2。於若干實施例中 為0或1。 於5干實_中，R、3_14諸環基。於若干實施例 ’ R為請、1 ' 2、3、4或5佩h基取代之3·14員雜if 基。於若干實施例中，λ 1 貝雜王衣 跑你 R為經以〇、卜2、3、4或5個妒 取代之5-10員雜環基。於 暴 於右干實施例中，Re為經以0、；1、2 3、4或5個Rh基取代之s 2、 ^ 弋之8貝雜環基。於若干實施例中，Re 〜至以〇、1、2、3、4或5個枚取代之5 6員雜環基。於若 中’ Κ為經以G小2、3、4或5個4取代之Μ 雜環基Re之實例包括但非限於。丫口元基 T兀卷、°塞崎 土、。祖基、啊基、料基、四氫π㈣基、二氫咬喃基、 58 201043620 四氫嗟吩基、=氫。塞吩基、鱗咬基、二氫π比咯基、α比洛 基-2,5·二酮、二哼嗉基、噚噻嗦基、二噻嗱基、三唑啉基、 g二。純基H♦基Κ基、四氫“基、二氣吼 啶基、噻0山基、哌畊基、咮啉基、二噻n山基、二噚山基' 三啡咄基、吖啐基、噚啐基、噻啐基、吖咁基、噚咁基、 噻咁基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫 苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲 哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異 喹啉基、八氫吱唏基、八氫異咬唏基、十氫嘹啶基、十氫 -1，8-嘹啶基、八氫吼咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、呔醯亞 胺基、萘酿亞胺基、咬α完基、咬°希基、1H-苯并[e][l，4]二。丫 呼基、1，4,5,7-四氫11 底喃并[3,4-b]。比π各基、5,6二氮_4H_咬喃 并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2七]哌喃基、5,7-二氫-4H-。塞吩并[2,3-c]D底喝基、2,3-二氫_ih_u比洛并[2,3-b] 0比咬基、2,3-二風β夫喃并[2,3-b]n比唆基、4,5,6,7-四氫-1H· 吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7·四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、 及4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]°比啶基、1，2,3,4-四氫-1,6-°奈啶 基，其中此等基團係經以0 ' 1、2、3、4或5個Rh基取代。 於若千實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4或5個Rh基 取代之6員雜環基。於若干實施例中，Re為選自於哌啶基、 四氫哌喃基、二氫°比啶基、噻β山基、哌°井基、咮啉基、二 噻^山基、二山基、及二0井〇山基中之6員雜環基，其中此等 基團係經以0、1、2、3、4或5個…基取代。 例如於若干實施例中，K為下式6員雜環基： 59 201043620
W°—WP I—w* w*» ^ \ / ws—wr (i-h) 其中 W。、Wp、Wq、WrAWs分別係選自（：Ιί2、CHRh、 -C(Rh)2、-NRk、O或S，及Wl為N、CH、CRh，但限制條件 為W°、Wp、Wq、W及Ws中之至少一者係選自N、-NRk、Ο 或S，及其中Rh及Rk係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re為哌啶基。於若干實施例中，Re 為經以0、1、2、3、4或5個Rh基取代之哌啶基，例如具有 下式：
其中X為0、1、2、3、4或5及Rh&Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之哌啶基（亦即其中X 為0)。於若干實施例中，Re為經取代之哌啶基（亦即其中X 為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Rl經一取代之哌 啶基（亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之0底 啶基（亦即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代之哌 啶基（亦即其中X為3)。於若干實施例中，X為0、1、2或3。 於若干實施例中，X為0、1或2。於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為1-哌啶基，例如具有式(i-h)，其 中 \¥1為>4及W°、Wp、Wq、W1"及Ws分別係選自 CH2、CHRh、 -C(Rh)2。於若干實施例中，Re為2-哌啶基，例如具有式(i-h) 其中 W°為NRk ; Wp、Wq、及\¥5分別為 CHRh、-C(Rh)2或 60 201043620 CH2 ;及W1為CH或CRh。於若干實施例中，Re為3-哌啶基， 例如具有式（i-h)其中Wp為NRk ; W° ' Wq、Wf&Ws分別為 CHRh、-C(Rh)2或CH2;及妒為CH或CRh。於若干實施例中， Re為4-哌啶基，例如具有式(i-h)其中; W°、Wp、 及Ws分別為CHRh、_C(Rh)2或CH2 ;及W>CH或CRh。 於若干實施例中，Re為哌啡基。於若干實施例中，Re 為經以0、卜2、3或4個Rh基取代之哌畊基，例如具有下式：
其中X為0、1、2、3、4或5及Rh&Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之哌讲基（亦即其中X 為0)。於若干實施例中，Re為經取代之哌畊基（亦即其中X 為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re為經一取代之β底 啡基（亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之哌 畊基（亦即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代之哌 讲基(亦即其中X為3)。於若干實施例中，X為〇、1、2或3。 於若干實施例中，X為0、1或2。於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，1^為1-哌畊基，例如具有式(i-h)，其 中W1為N，Wq為NRk&W°、Wp、λΤ及Ws分別係選自CH2、 CHRh、-C(Rh)2。於若干實施例中，Rl2-哌啡基，例如具 有式(i-h)其中W°&Wf分別為NR1^Wp、Wq、及Ws分別為 CHRh、-C(Rh)2 或 CH2 ;及 W1 為 CH或 CRh。 於若干實施例中，Re為咮琳基。於若干實施例中，Re 為經以0、卜2、3或4個Rh基取代之咮啉基，例如具有下式： 61 201043620 k -HR' 其中x為0、1、2、3、4或5及Rh及Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之咮啉基（亦即其中X 為0)。於若干實施例中，Re為經取代之咮啉基（亦即其中X 為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Re為經一取代之咮 啉基（亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之咮 啉基（亦即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代之咮 啉基（亦即其中X為3)。於若干實施例中，X為0、1、2或3。 於若干實施例中，X為〇、1或2。於若干實施例中，X為0或1。 於若干實施例中，Re為式(i-h)咮啉基其中Wt為N，Wq 為Ο及W°、Wp、Wr及Ws分別係選自 CH2、CHRh、-C(Rh)2。 於若干實施例中，Re為二山基。於若干實施例中， Re為經以0、1、2、3或4個Rh基取代之二噚咄基，例如具有 下式：
或 ό」Λ 其中X為0、卜2 、4或5及Rh&Rk係如後文及此處定 義。於若干實施例中，Re為未經取代之二噚σ山基（亦即其中 X為0)。於若干實施例中，Re為經取代之二π号山基（亦即其中 X為1、2、3、4或5) 〇於若干實施例中，Re為經一取代之二 。号σ山基（亦即其中X為1)。於若干實施例中，Re為經二取代之 二。号。山基（亦即其中X為2)。於若干實施例中，Re為經三取代 之二噚咄基（亦即其中X為3)。於若干實施例中，X為0、1、2 62 201043620 或3。於若干實施例中，χ為〇、1或2。於若干實施例中，χ 為0或1。 於若干實施例中，Re為二噚》山基，例如具有式(i_h)， 其中W°及Wr為0及Wp、、Wr及Ws分別為CHRh、-C(Rh)2 或 CH2 ;及 W>CH 或 CRh。 其它式(i-h)所涵蓋之6員雜環基Re基包括單醣糖類，例 如選自於核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓 ❹ 糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖(iodose)、半乳糖及 塔洛糖。 - 於若干實施例中，Re為C3-10碳環基。於若干實施例 . 中’ Re為經以0、1、2、3、4或5個Rh基取代之C3-10碳環基。 於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3、4或5個Rh基取代 之C5-8碳環基。於若干實施例中，Re為經以〇、1、2、3或4 個Rh基取代之C5-6碳環基。於若干實施例中，Re為經以〇、 卜2、3、4或5個Rh基取代之C9-10碳環基。 Q Re2C3-1{)碳環基之實例包括但非限於環丙基、環丁 基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、 環庚基、及環庚二烯基，其中此等基團係經以〇、1、2、3、 4或5個Rh基取代。 基團G2Rf 如前文一般定義，於若干實施例中，其中G係選自 -S02NRfRe、_p〇2NRfRe、-(C=0)NRfRe、-〇NRfRe、 -ONRf(〇〇)Re、-〇NRfS02Re、-0NRfP02Re、-0NRfP020Re、 -NRfS02Re、_NRfP〇2Re、_NRfP〇2〇Re、-〇p〇2NRfRe、 63 201043620 -NRfRe ' -NRf(C=〇)Re ^ _NRf(c=〇)〇Re ^ -0(C-0)NRfRe > -NRf(C=NRf)NRfRe、_〇(c=NRf)NRfRe、_NRf(c=NRf)〇Re、 及-[N(Rf)2Re]+X_其中χ-為抗衡離子，附接至氮原子之各個 Rf分別係選自-Η或Cmg烷基，或胺基保護基，或Re&Rf接合 而形成3-14員雜環基環或5_14員雜芳基環。 於若干實施例中，1^為11或CM0烷基。 於若干實施例中，Rf為Η。 於若干實施例中，以為心^烷基。於若干實施例中， Rf為經以0、1、2、3、4或5個以基取代之Cmo烷基。Rf烷基 之實例包括但非限於曱基、乙基、丙基、烯丙基、及苄基。 於若干實施例中，Rf為未經取代之曱基，亦即-CH3。於若 干實施例中’ Rf為未經取代之乙基，亦即_CH2CH3。 於若干實施例中，Rf為胺基保護基。例如於若干實施 例中，Rf 係選自 _〇H、-ORi、_N(Rk)2、_c(=〇)Ri、 C(=0)N(Rk)2、-CC^Ri、-s〇2Ri、_c(=NRk)Ri、_c卜NRk)〇Rj、 _C(=NRk)N(Rk)2、-S02N(Rk)2、_S02Ri、_S020Ri、-SORi、 -C(=S)N(Rk)2、-C(=〇)SRi、_c(=s)SRi、Ci i◦烷基(例如芳烷 基）、C2_1G烯基、c2 lQ炔基、c3_1G碳環基、3_14員雜環基、 C6-u芳基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳 環基、雜環基、芳烷基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、 1、2、3、4或5個Μ基取代，其中Ri、Rk、Rm係如後文及此 處定義。 另外，於若干實施例中，Re與Rf接合形成3_14員雜環基 環或5-14員雜芳基環；例如當〇為_§〇2;^/1^、_p〇2NRfRe、 64 201043620 -(C=0)NRfRe、-〇NRfRe、-0P02NRfRe、-NRfRe、 -〇(C=〇)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe ' -〇(C=NRf)NRfRe、及 _[N(Rf)2Re]+x·其中X_為抗衡離子。於若干實施例中，其中 !^與1^接合形成3-14員雜環基環或5-14員雜芳基環，雜環基 環或雜芳基環係經以〇、1、2、3、4或5個Rh基取代，定義 如後文及此處定義。 於若干實施例中，G為-NRfRe，及Re與Rf接合形成3_14 〇 員雜環基環。於若干實施例中，G為-NRfRe，及1^與1^接合 形成經以0、1、2、3、4或5個Rh基取代之3-14員雜環基環。 • 於若干實施例中，G為-NRfRe，及11£與1^接合形成經以〇、ι、 . 2、3、4或5個Rh基取代之5-10員雜環基環。於若干實施例 中’ G為-NRfRe，及R%Rf接合形成經以〇、1、2、3、4或5 個Rh基取代之5-8員雜環基環。於若干實施例中，g為 -NRfRe，及Re與Rf接合形成經以〇'卜2或3個Rh基取代之5_6 員雜環基環。於若干實施例中，G為-NRfRe，及1^與1^接合 Q 形成經以〇、1、2、3、4或5個Rh基取代之9-10員雜環基環。 於若干實施例中，G為-NRfRe，及1^與1^接合形成選自 於0丫。元基、σ丫11 旦基、吼11 各咬基、二氫β比π各基、β比略_2,5_二 酮、三唑啉基、噚二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、二氫 吡啶基、噻咄基、派讲基、咮啉基、三畊吡基、吖啐基、 α号啐基、噻畔基、吖咁基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫 苯并噻吩基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、 十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲哚啉基及呔醯亞胺基中之 雜環基，其中此等基團係經以0、1、2、3、4或5個Rh基取 65 201043620 代。 例如’於若干實施例中，GVNRfRe，及R^Rf接合形 成選自於下列組群之5員雜環基環： τ τ ^ 〇 气ύ 其中x為ο、1'2或3’其中Rh及以係如後文及此處定義。 例如，於若干實施例中，G為视fRe，及R^Rf接合形 成選自於下列組群之6員雜環基環：
其中X為0 1、2或3’其中以的系如後文及此處定義。 。於若干實施例中，G為·NRfRe，及作的妾合形成Μ 貝雜芳基環。於若干實_中，G為_NRfRe，及Re與Rf接合 开7成、座以G卜2、3、4或5個Rh基取代之5_14貞雜芳基環。 於若干實施例中，G4_NRfRe，狀㈣接合形成經以〇小 3 4或5個R基取代之5_1〇員雜芳基環。於若干實施例 h為NR R ’及R$Rf接合形成經以〇、1、2、3或4個 R基取^之5·8員雜芳基環。於若干實施例中，G為_NRfRe， 取接合形成經以G小2、撕㈣基取代之5_6員雜 芳基％。於右干實施例中，G為-NRfRe ’及合形成 雜以〇、1 ， 、、、3、4或5個…基取代之5-14員雜芳基環。於 66 201043620 若干實施例中’ G為_NRfRe，及·Rf接合形成經以〇小 2、3、4或5個Rh基取代之91()員雜芳基環。 例如於若干實施例巾，Gg_NRfRe，及R%Rf接合形 成選自於下列組群之5員雜芳基環：
了丁丁 ^ ，，（气认， 其中X為〇、1或2 ’其中Rh及0係如後文及此處定義。 於若干實施例中，G為-NRfRe，及以與!^接合形成選自 於下列組群之9員雜芳基（r 5,6_二環雜芳基」）環：
其中X為0、卜2或3及Rh及Rk係如後文及此處定義。 基團G之取代基
Rh之實施例 如前文及此處使用，Rh之各例分別係選自鹵素（氟 Q (-F)、溴（-Br)、氣(-C1)、及碘(-1))、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 _S03H、-OH、_ORi、-〇N(Rk)2、_N(Rk)2、-N(Rk)3+X.、 -N(ORj)Rk、-SH、-SR^、-SSRj、-C(=0)Ri、-C02H、-CHO、 -COjR1 ' -OCC^O)^ ' -OCOzR1 ' -C(=0)N(Rk)2 - -OC(=0)N(Rk)2 、 -NRkC(=0)Ri 、 -^RkC02Rl 、 _NRkC(=0)N(Rk)2 、-C(=NRk)Ri 、-C(=NRk)ORi 、 -OC(=NRk)Ri 、-OC(=NRk)ORi 、-C(=NRk)N(Rk)2 、 -OC(=NRk)N(Rk)2、_NRkC(=NRk)N(Rk)2、-C(=0)NRkS02Ri、 -NRkS02Ri、-S02N(Rk)2、-SC^Ri、-SC^ORJ、-OSO#、 67 201043620 -8(=0)111、-08(=0)111、-S'r%、_(^(11丨)3、-C(=S)N(Rk)2、 -CpC^SR1、-CC^SR1、-SC(S)SRi、-P(=0)2Ri、-〇Ρ(=0)2Ι^、 -P(=0)(R')2 ^ -〇p(=〇)(Ri;>2 N .〇p(=〇)(〇Rj)2. -P(=〇)2N(Rk)2 ^ -0P(=0)2N(Rk)2 ^ -P(=0)N(Rk)2 ^ -0P(=0)N(Rk)2 . -NRkP(=0)(0R」)2、_NRkp(=〇)(NRk)2、_p(Rj)2、_p⑽3、 -OP(Rj)2、-OP(Rj)3、_B(〇Rj)2、_BRi(〇Rj)、Ci ,。烧基、Ci ⑺ 全鹵烧基、C2_1G烯基、C2_i。炔基、（：3.14碳環基、3-14員雜環 基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，其中烧基、稀基、快基、 碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、丄、2、 3、4或5個Rm基取代；
Ri於各次出現時分別係選自cM。烧基、Cl.a _烧基、 C2-1G烯基、C2-1G快基、（：3_14碳環基、3_14員雜環基、％ 芳基及5·14Μ雜綠，其中燒基、烯基、快基、礙環基、 雜環基、芳基、及雜祕各自分難以G小2、3、4或5 個Rm基取代；
Rk於各次出現時分別係選自氫、_〇H、_〇Ri、_N(Rj)2、 CN _C(_0)R、_C(=0)N(RJ)2、_c〇2Ri、s〇2Ri、 C(=NRj)ORi、_C(=NRj)N(Rj)2、s〇2N(Rj)2 s〇2Rj S020R、-SOR、-C(=s)N(Rj)2、_c(=〇)SRj、c(=s)SRj、 P( 〇)2R ' -P(-0)(R)2, -P(=0)2N(Rj)2 ^ _p(=〇)(NRj)2, Ci i〇 烧基、CM°M燒基、c㈣烯基、‘炔基、％碳環基、 3-M員雜環基、Q】4芳基及5_14員雜芳基、或附接至氮原子 之兩個縣接合而形成對m14M雜環基或5_14員雜芳 基環’其中烧基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、 68 201043620 及雜芳基各自分別經以〇、！、2、3、械5槪,基取代； 辦各次出現時分別係選自氫、Ci•滅基' Q“。全㈣ 基' C2_1D烯基' C2 1〇炔基、(^碳環基、3_14員雜環基、C6_14 方基及5·14員雜芳基、或附接至氮原子之兩個Rj基接合而形 成3]4員雜環基或5·14員雜芳基環，其中烧基、稀基、快基、 奴核基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、丨、2、 3、4或5個尺"1基取代； R於各次出現時分別係選自氟(_F)、溴卜Br)、氣(_C1)、 及埃(-1)、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR。、 -〇N(Rn)2、_N(Rn)2、_N(Rn)3+x.、_N(〇R〇)Rn、_SH、_SR。、 -SSR。、-C(=〇)R。、-C02H、-C02R°、-〇C(=0)R°、-〇C02R°、 -C(=0)N(Rn)2、-〇C(=〇)N(Rn)2 ' -NRnC(=0)R。' -NRnCO2R0、 -NR C(=〇)N(Rn)2、-C(=NRn)〇R。、-〇c(=NRn)R°、 OC(=NRn)〇R。、_c(=NRn)N(Rn)2、-〇c(=NRn)N(Rn)2、 -NRnC(=NRn)N(Rn)2 ' -NRnS02R° > -S02N(Rn)2 ' -S02R° ' -S〇2〇R°、_〇s〇2R。、_s(=〇)R°、_si(R°)3、-〇Si(R°)3、 _C(=S)N(Rn)2、-C(=O)SR0、-C(=S)SR〇、-SC(=S)SR0、 -P(=0)2R° x -P(=〇)(R°)2 λ -0P(=0)(R°)2 . -〇P(=〇)(〇r°)2 x Q-6烧基、Cw全齒烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_14碳環基、 3-14員雜環基、C^4芳基及5_14員雜芳基，其中烷基、烯基、 炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、 1 ' 2、3、4或5個Rp基取代，或兩個偕心取代基可接合而 形成=0或=S ; R〇於各次出現時分別係選自Cw烷基、Cl_6全函烷基、 69 201043620 c2-6烯基、c2_6炔基、r ^ ^ 基、C6.1〇芳基、3-10員雜環
基、及3-10員雜关I 方基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜環基、芳基、及、 久雜方基各自分別經以〇、1、2、3、4或5 個Rp基取代；
Rn於各次出現時分別係選自氫、Q 6烧基、^全鹵烧 基、C2·6烯基、C2_6块基、C3-ig碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基及5 1G員雜芳基、或附接至氮原子之兩個Rn基接合而 形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中烧基、稀基、快 基、奴％基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、i、 2、3、4或5個Rp基取代；及 RP於各次出現時分別為氟(_F)、溴(_Br)、氣(_cl)、及碘 (-1)、-CN、-N02、_n3 ' -S02H、-S03H、-OH、-OCk烧基、 -ONiCw烧基)2、_N(Cl 6烷基)2、_n(Ci_6烷基)3χ ' _nh(Ci 6 烷基)2X、-NHKCw烷基)X、-NH3X、烷基XCw烷 基）、-NCOHXCw 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SCy烧基、-SSfu 烷基）、-c(=o)(c丨-6 烷基）、-C02H、-co2(c丨-6 烷基）、 -OCtOXCw烷基）' -OCCMCw烷基）、-C(=0)NH2、 -(:(=0^((^.6烷基)2、-OCtCONHde烷基）、-NHCpOXCw 烷基）、-Νγκ烷基)(:(=0)((:,.6烷基）、-NHCOJCw烷基）、 -NHChCO^Cw 烷基）2、-NHCPCONI^Ck 烷基）、 -NHC(=0)NH2 ' -C(=NH)0(Ci.6^1.) ' -OC(=NH)(Ci.6^ 基）、-OCPNHPCk 烷基、-CbN^NCCK 烷基）2、 烷基）、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C丨_6烷 基）2、-OCXNI^N^Cw 烧基）、-OC(NH)NH2、 70 201043620 -NHC^NI^NCCk烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSOZCk烷 基）、-SOaNCCw烷基)2、-SOzNHCCw烷基）、-S02NH2、 -SOsCm烷基、-S〇2〇CN6烷基、-OSC^Cw烷基、-SOCw烷 基、-SKCw烷基)3、-OSKCw烷基)3、烷基)2、 烷基）、-C(=S)NH2、-(:(=0)8((:,.6烷基）、 -CPSPCk烷基、-scpspcw烷基、-PPOMCm烷基）、 -PtOXCw烷基)2、-OPPOXCk烷基)2、-OPtOXOCw烷 基)2、Ci_6烧基、C!-6全鹵烧基、C2-6稀基、C2-6块基、C3_i〇 ο 碳環基、C6_l4芳基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基；或兩個 偕Rp取代基可接合而形成=0或=S ; 其中X_為抗衡離子。 於若干實施例中，Rh係選自氟(-F)、溴（-Br)、氯(-C1)、 及破(-1)、_CN、-N〇2、-OH、-ORi、-SR1、-S02H、-S03H、 -N(Rk)2、-N(Rk)3+X、-0(=0)111、-CO2H、-CO2R1、-00(=0)1^1、 -OCOzRi、-C(=0)N(Rk)2、-0C(=0)N(Rk)2、-NRkC(=0)Ri、 Q -NMcoA、-NRkC(=0)N(Rk)2、-C(=NRk)Ri、-C(=NRk)ORi、 -OC(=NRk)Ri 、 -OC(=NRk)ORi 、 -C(=NRk)N(Rk)2 、 -OC(=NRk)N(Rk)2 ' -NRkC(=NRk)N(Rk)2 ^ -C(=0)NRkS02Ri > -NI^SC^、-S02N(Rk)2、-S02Ri、-S020Ri、-〇S02Ri、 -SpCOR1、-OS(=0)R丨、-C(=S)N(Rk)2、-C(=0)SRi、-(:㈣娜、 -SC(S)SRl ' ^(=0)2^ ' -0?(=0)2^ ' -?(=0)(^)2 ' -0Ρ(=0)(Ϊ02 、-0P(=0)(0Rj)2 、-P(=〇)2N(Rk)2 、 -0P(=0)2N(Rk)2、-P(=0)(NRk)2、-OP(=〇)(NRk)2、 -NRkP(=0)(0RJ)2、-NRkP(=〇)(NRk)2、-B(ORj)2、-BRi(ORj)、 71 201043620 "Ci-|G全_炫基、匚3_|4碳環基、3_i4員雜環基、c6_14 芳基及5-14員雜芳基，其中各個烧基、礙環基、雜環基、 芳基、及雜芳基分別經以〇小2、3、4或5個Rm基取代； 及其中χ-為抗衡離子。 於右干實施例中，Rh係選自氟(_F)、溴（_Br)、氣( C1)、 及峨(-1)、-CN、-NO〗、-OH、-OR1、-SR1、-N(Rk)2、-N(Rk)3+X.、 C(一C^R1、_c〇2Rl ' c〇2h、〇c(=〇)Ri、〇c〇2Ri、 -C(-0)N(Rk)2 ' _〇c(=〇)N(Rk)2、_NRkc(=〇)Ri、_NRkc〇2Ri、 -NR C(=〇)N(Rk)2 , -C(=〇)NRkS02Ri ' -NRkS02R' > _S02N(Rk)2、_s〇2Ri、Ci i〇烷基、C6芳基及5·6員雜芳基，其 中各個烧基、芳基、及雜芳基分別經以0、1、2、3或4個Rm 基取代；及其中χ-為抗衡離子。 於若干實施例中，Rl -OR1，例如選自-OCH3、-OCF3、 -OCH2CH3、-〇CH2CF3、-OiPr及-OnBu。 於若干實施例中，Rh為-SR1，例如選自-SCH3。 於若干實施例中，Rh為_N(Rk)2或-N(Rk)3+X-、，例如選 自-NH2、-ΝΗ3+Χ·、。 於若干實施例中，Rh為，例如選自-C(=0)CH3。 於若干實施例中，Rh為-CO#，例如選自-C02CH3。 於若干實施例中，Rh為-C(=0)N(Rk)2，例如選自 -C(=〇)NHOH 、 -C(=0)NH2 、 -C(=0)NHCH3 、 -c(=o)n(ch3)2、-C(=0)NHCH2CH3、-C(=0)NHCH2CF3、 -C(=〇)NH(CH2)i.6NH3+X 、-C(=0)NHCH2C(=0)0CH3 、 -c(=o)nhch2c(=o)oh及-c(=o)nhch2ch2oh。 72 201043620 於若干實施例中，Rh為-0C(=0)Ri，例如選自 -oc(=o)ch3。 於若干實施例中，Rh為-0C02Ri，例如選自-0C02CH3。 於若干實施例中，Rh為-0C(=0)N(Rk)2，例如選自 -oc(=o)nh2。 於若干實施例中，Rh為-NRkC(=0)Ri，例如選自 -nhc(=o)ch3。 於若干實施例中，Rh為-NRkC02Ri，例如選自 -NHC(=0)0CH3及-NHC(=0)0tBu。 於若干實施例中，Rh為-NRkC(=0)N(Rk)2，例如選自 -nhc(=o)nh2。 於若干實施例中，Rh為-C(=0)NRkS02Ri，例如選自 -C(=0)NHS02CH3 、 -C(=0)NHS02CH2CH3 、 -C(=0)NHS02C5H9及-C(=0)NHS02iBu。 於若干實施例中， -NHS02CH3。 於若干實施例中， _S02NH2、-S02N(CH3)2。
Rh為-NRkSC^Ri，例如選自
Rh為_S02N(Rk)2，例如選自 於若干實施例中，Rh為-SO#1，例如選自-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02C5H9及-S02iBu。
於若干實施例中，Rh為Cmo烷基，例如選自-CH3、 -CH2CH3、-iPr、-nBu、-CF3、-CH2CH2C02Me、-CH2CH2C02H 及-ch2ch2co2nh2。 於若干實施例中，Rh係選自-(:(=0)1^、-C02H及 73 201043620 -S02Ri。於若干實施例中，Rh為-C(=0)Ri。於若干實施例中， Rh為-C02H或-S02CH3。於若干實施例中，Rh為-C02H。於 若干實施例中，Rh為-S02CH3。 於若干實施例中，Rh之各例分別係選自氟（-F)、溴 (-Br)、氯(-C1)、及填(-1)、-NH2、-NH3+X、-CN、-N〇2、 -S02CH3、-S02CH2CH3、-S02C5H9、S02iBu、_S02NH2、 -so2n(ch3)2、-c(=o)nhso2ch3、-c(=o)nhso2ch2ch3、 -C(=0)NHS02C5H9、-C(=0)NHS02iBu、-C(=0)CH3、 -C02H、-C02CH、-OC(=0)CH3、-0C02CH3、-C(二0)NH0H、 -C(=0)NH2 、 -C(=0)NHCH3 、 -C(=0)N(CH3)2 、 -c(=o)nhch2ch3 、 -c(=o)nhch2cf3 、 -C(=0)NH(CH2)1.6NH3+X ' -0C(0)NH2 ' -NHC(=0)CH3 ' -NHC(=0)OCH3、-NHC(=0)0tBu、-NHC(=0)NH2、 -NHSO2CH3、-CH3、-CH2CH3、-iPr、-nBu、-CF3、-OH、 -OCH3、-SCH3、-OCF3、-〇CH2CH3、-OCH2CF3、-OiPr、 -OnBu、-CH2CH2C02Me、-CH2CH2C02H、-CH2CH2C02NH2、 -C(=0)NHCH2C(=0)0CH3、-c(=o)nhch2c(=o)〇h、 -C(=0)NHCH2CH2〇H、經以0、1或2個Rm基取代之(^6芳基 及經以0、1或2個1^基取代之5-6員雜芳基；及其中χ-為抗 衡離子。 於若干實施例中，Rh為經以〇、1或2個Rm基取代之^ 芳基(例如苯基）。於若干實施例中，Rh為經以丨個尺!!!基取代 之c6芳基（例如苯基）’及Rm為_c〇2h、-C〇2CH3、 -C02CH2CH3、及-c(=o)nh2。 74 201043620
於右干實施财’ Rh為㈣Q、域〗恤m基取代之Μ 員雜芳基。於若干實施财，Rh為㈣Q、丨朗·基取代 之5員雜彡基。5員雜芳狀基之實例包括但非限於吡咯 基、吱喃基、flg吩基、咪錢、㈣基κ基、異十坐 基、°塞唾基、異射基、三絲m ^塞二嗤基、 ^四唾基，其中此等基®係經則或1個it基取代。於若干 只％例中’ Rh 5員雜芳基係、選自㈣基及$二絲，其中 此等基團係經以0或1個Rm基取代。 ^之實施例 於右干實施例中，Ri於各次出現時分別係選自^烧 全基、‘稀基、C2 “。炔基、^。碳環基、3_14 貝雜環基、c6.14芳基、及5_14員 碳頊龙 丄4員雜芳基，其中各個烷基、 q、雜環基、芳基、及雜芳基為未經取代。 於若干實施例中，Ri為未經取 實施例中，"未經取代之Ci，、mM°烧基。於若干 中，代之Cl-〗〇全齒烷基。於若干實施例 K為未經取代之C2_1Q稀基。 取代之r 於右干實鈿例中，R1為未經 2-1〇块基。於若干實施 碳環基。於若.、 絲纟緣代之ho 於若干實"，中Ο R1為未經取代之3-H員雜環基。 卞實％例中，RI為未經 例中，弋之〇6-丨4方基。於若干實施 R為未峰代之Μ#雜芳基。 之實施例 ⑼例+’〜例分別係選自_-漠 卿、ο·2 韻„—·. )2、罐)2、娜η)3+χ' N(〇R、n sh、 75 201043620 -SR° ' -SSR° ' -C(=〇)R° . _c〇2H > -C02R° ' -0C(=0)R° ' -0C02R。、-C(=0)N(Rn)2、_〇c(=〇)N(Rn)2、-NRnC(=0)R0、 -NRnCO2R0 、-NRnC(=〇)N(Rn)2 、-C(=NRn)OR0 、 -〇C(=NRn)R〇、_〇C(=NRn)〇R〇、_C(=NRn)N(Rn)2、 -OC(=NRn)N(Rn)2 . -NRnC(=NRn)N(Rn)2 ' -NRnS02R° ' -S02N(Rn)2、-S02R0、_s〇2〇R0、-〇S02R0、-S(=0)R0、 -C(=S)N(Rn)2、-C(=〇)SR°、-C(=S)SR〇、-SC(=S)SR0、 -P(=0)2R° ' -P(=0)(R°)2 . .〇p(=〇)(R〇)2 . -〇P(=〇)(〇r°)2 . CN6烷基、Cw全i烷基、C3_1G碳環基、3·14員雜環基、c6 14 芳基及5-14員雜芳基’其中各個烷基、烯基、炔基、碳環 基、雜環基、芳基、及雜芳基分別經以〇、1、2、3、4或5 個Rp基取代。 於若干實施例中，Rm之各例分別係選自氟(_F)、溴(_Br)、 氣(-C1)、及碘(-1)、-CN、-N〇2、-S02H、-S03H、-OH、-OR。、 -ON(Rn)2、-N(Rn)2、-N(Rn)3+X_、-N(OR°)Rn、-SH、-SR°、 -SSR°、-C(=0)R。、-C02H、-C02R。、-0C(=0)R°、-OC02R0、 -C(=0)N(Rn)2、-0C(=0)N(Rn)2、-NRnC(=0)R°、-NRnC02R。、 NRnC(=0)N(Rn)2、-C(=NRn)OR。、-OC(=NRn)R。、 -OC(=NRn)OR。、-C(=NRn)N(Rn)2、-〇C(=NRn)N(Rn)2、 -NRnC(=NRn)N(Rn)2、-NRnS02R°、-S02N(Rn)2、_S02R〇、 -S020R0、-OS02R0、-S(=0)R0、-C(=S)N(Rn)2、-C(=0)SR〇、 -C(=S)SR〇、-SC(=S)SR0、-P(=〇)2R0、-〇P(=〇)(R0)2、 -0P(=0)(0R0)2、C卜6烧基、Ci_6全鹵炫基、C3-10碳環基、3-14 員雜環基、C6_14芳基、5-14員雜芳基。 76 201043620 於若干實施例中，Rm係選自氟(-F)、溴（-Br)、氯(-C1)、 及碘（-1)、-nh2、-nh3+x-、_cn、-no2、-S02CH3、 -SO2CH2CH3' -SO2C5H9' S02iBu ' -S02NH2 > -S02N(CH3)2 > -C(=0)NHS02CH3 、 -C(=0)NHS02CH2CH3 、 -C(=0)NHS02C5H9、-C(=0)NHS02iBu、-C(=0)CH3、 -C02H、-C02CH、-0C(=0)CH3、-0C02CH3、-C(=0)NH0H、 -C(=0)NH2 、 -C(=0)NHCH3 、 -c(=o)n(ch3)2 、 -C(=0)NHCH2CH3 、 -c(=o)nhch2cf3 、 -C(=0)NH(CH2)1.6NH3+X ' -0C(0)NH2 ' -NHC(=0)CH3 ' -NHC(=0)OCH3、-NHC(=0)0tBu、-NHC(=0)NH2、 -NHS02CH3、-CH3、-CH2CH3、-iPr、-nBu、-CF3、-OH、 -OCH3 ' -OCF3 ' -OCH2CH3 ' -OCH2CF3 ' -OiPr > -OnBu > -CH2CH2C02Me、-CH2CH2C02H、-CH2CH2C02NH2、 -c(=o)nhch2c(=o)och3、-C(=0)NHCH2C(=0)0H、及 -c(=o)nhch2ch2oh。
Rk之實施例 如前文及此處使用Rk之各例分別係選自_H、_〇H、 -OR1、-N(Rk)2、{(=0)1^、-C(=0)N(Rk)2、-CO#、_S〇2Ri、 -C(=NRk)Ri , -C(=NRk)〇Rj ^ -C(=NRk)N(Rk)2 > -S〇2N(Rk)2 > -SO#1、-S020Ri、-SORi、-C(=S)N(Rk)2、_C(=〇)SRi、 -CdSRi、Cl.1〇烷基(例如芳烷基）、c2_1()烯基、Cm炔基、 Cm碳環基、3-丨4員雜環基、^丨4芳基、及5_14員雜芳基， 其中各個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、 芳基、及雜芳基係分別經以0、1、2、3、4或5個尺1"基取代， 77 201043620 其中Rj、Rk、Rm係如前文及此處定義。 於若干實施例中，Rk之各例分別係選自-Η、-(:(=0)111、 -(3(=0)01^、-SO2R1、或(^-6烷基。於若干實施例中，Rk之 各例分別係選自-H或Cw烷基。於若干實施例中，Rk之各例 分別係選自-H及-CH3。於若干實施例中，Rk之各例分別係 選自-H。於若干實施例中，Rk之各例分別係選自-CH3。 基團 Ra、RlRc 如前文一般定義，其中Rd為基團-L-Z，Ra、Rb及Rc各 自分別係選自-Η、CM0烷基及CM0全鹵烷基。 於若干實施例中，Ra、Rb、及Rc各自分別係選自-H、 C〗_6烷基及Cw全鹵烷基。於若干實施例中，Ra、Rb、及Rc 各自分別係選自-Η、Cw烷基及CN3全鹵烷基。於若干實施 例中’ Ra、Rb、及Rc各自分別係選自·Η、_CH3、-CH2CH3 及-CF3。於若干實施例中，Ra、Rb、及Rc各自分別係選自-Η、 -CH3、及-CF3。 於若干實施例中，Ra及Rb為Η及Re係選自CN3烷基及C,-3 全鹵烷基。於若干實施例中，Ra及Rb為H&Rc係選自-CH3 及-CF3。於若干實施例中，Ra及Rb為Η及Re係選自-CH3。於 若干實施例中，Ra&Rb為Η及Rc係選自-CF3。 於若干實施例中，Rb及Re為Η及Ra係選自C!_3烷基及Cw 全鹵烷基。於若干實施例中，Rb及Rc為Η及Ra係選自-CH3 及-CF3。於若干實施例中，“及!^為Η及Ra係選自-CH3。於 若干實施例中，Rb及Rc為H&Ra係選自-CF3。 於若干實施例中，Ra、Rb、及RCS自分別係選自H、-CH3 78 201043620 及-CF3。於若干實施例中，Ra、Rb、及Re各自分別係選自Η 或-CH3。於若干實施例中，Ra、Rb、及Re為Η。 基團Rd 大致上如前文定義，於若干實施例中，Rd為基團-L-Z， 其中L為共價鍵或二價Cy烴基，其中L之1、2或3個亞甲基 單元選擇性地且分別經以一個或多個氧、硫或氮原子置 換，及
Z係選自C6-10芳基、3-14員雜環基或5-14員雜芳基。 Rd之基團L 大致上如前文定義，L為共價鍵或二價Cw烴基，其中 L之一、二或三個亞曱基單元選擇性地及分別地經以一個或 多個氧、硫或氮原子置換。 於若干實施例中，L為共價鍵。 於若干實施例中，L為二價Cw烴基，其中L之一、二 或三個亞甲基選擇性地及分別地經以一個或多個氧(-〇-)、 硫(-S-)或氮(例如-NR1-)原子置換。於若干實施例中，L為二 價Ci_6烴基，其中L之一、二或三個亞甲基選擇性地及分別 地經以一個或多個氧(-0-)原子置換。 於L之若干實施例中，二價Ci_6烴基為未經取代之二價 Cu烴基。 於若干實施例中，L為二價Cw烴基，其中L之一個亞 甲基單元係選擇性地及分別以一個氧、硫或氮原子置換。 於若干實施例中，L為二價(^_6烴基，其中L之一個亞甲基 單元係選擇性地及分別以一個氧原子置換。於若干實施例 79 201043620 中’ L為二價¢^6烴基’其中L之-個亞甲基單元係選擇性 地及分別以一個硫原子置換。於若干實施例中，L為二價A 6 烴基’其中L之-個亞甲基單^係選擇性地及分別以一貝個 原子置換。 例如於若干實施例中，L為二價Q烴基，其中L之一個 亞曱基係經以氧、硫或氮原子置換，例如[係選自氧(_〇_)、 硫(-S-)或氮(例如-NR1-)。於若干實施例中，L為氧(_〇_)。於 若干實施例中，L為硫(-S-)。於若干實施例中，L為氧(_〇_)。 於若干實施例中，L為氮(例如-NR1-)。 於若干實施例中，L係選自由_(c(R1〇Dm_、 -(C(R%)m-0-(C(Ri2)2)n-、_(C(Rn)2)m—s_(c(Rl2)2)n-、或 -((^(RUDm-NR^-i^R12)2；^-所組成之組群，其中m&n分別為 〇、1、2、3、4、5或6 ’及R1。、R"ARi2之各例分別係選自 Η、鹵素或Ci.6烧基。 於若干實施例中，L為-(C(R10)2)m-。於若干實施例中， L 係選自-CH2- 、-CH2CH2- ' -CH2CH2CH2- > -ch2ch2ch2ch2- 、 -ch2ch2ch2ch2ch2_ 及 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。 於若干實施例中，L為-(C(Rn)2)m-〇-(C(R12)2)n-。於若 干實施例中 ’ L係選自-〇_、-ch2o-、-OCH2-、-OCH2CH2-、 -OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-ch2ch2ch2o- ' -CH2OCH2CH2-、及-CH2CH2OCH2-。 於若干實施例中’ L為-(C(Rn)2)m-S-(C(R12)2)n-。於若 干實施例中，L係選自-S-、-CH2S-、-SCH2-、-SCH2CH2-、 80 201043620 -ch2ch2s- 、 -sch2ch2ch2- 、 -ch2ch2ch2s-、 -CH2SCH2CH2-、及-CH2CH2SCH2-。 於若干實施例中，L為-(CXRUDm-NRkCCXR12)^-。於 若干實施例中，L係選自-NR1-、-CHzNR1-、-NI^CHz-、 -NR^HjCHz- ' -CH2CH2NR1- > -NR'CHaC^CHi- ' -CH2CH2CH2NR1- 、 -CH2NR1CH2CH2- 、 及 -CHzC^NR^CHr ’其中R1係選自h、Cw烷基或胺基保護基。 於若干實施例中，R1係選自H或Cm烷基。於若干實施 例中，R1為氫。於若干實施例中，R1為_CH3。 其中Rd之基團Z為芳基之實施例 大致上如前文定義，於若干實施例中，乙為匕七芳基。 於若干實施例中，Z為c6.14芳基。於若干實施例中，z 為C6_14芳基。於若干實施例中，Z為經以0、1、2、3、4或5 個R基取代之C6_!4芳基。於若干實施例中，z為經以〇、1、 2、3、4或5個R基取代之C6芳基(例如苯基）。於若干實施 例中，Z為經以0、卜2、3、4或5個R15基取代之C丨〇芳基(例 如萘基）。 於若干實施例中，Z為笨基。於若干實施例中，z為經 以0、卜2、3或4個R15基取代之苯基。於若干實施例中，z 為經以0、1、2或3個R15基取代之苯基。於若干實施例中’ Z為經以0、1或2個R15基取代之苯基。於若干實施例中，z 為經以0或1個R15基取代之苯基。於若干實施例中，z為經 二取代之苯基（亦即經以2個RM基取代）。於若干實施例中， Z為經一取代之苯基（亦即經以1個R15基取代）。於若干實施 81 201043620 例中，Z為未經取代之苯基（亦即經以〇個R15基取代）。 於若干實施例中，z為經以至少一個鄰位R15基取代之 苯基。於若千實施例中，Z為經以至少一個間位R15基取代 之苯基。於若干實施例中，Z為經以至少一個對位R15基取 代之苯基。 於若干實施例中’ 2為經以一個鄰位R15基取代之經一 取代之苯基。於若干實施例中，z為經以一個間位R15基取 代之經一取代之苯基。於若干實施例中，z為經以一個對位 R15基取代之經一取代之苯基。 於若干實施例中，2為經以一個鄰位R15基及一個間位 R15基取代之經二取代之苯基。於若干實施例中，Z為經以 /個鄰位R15基及一個對位R15基取代之經二取代之苯基。於 若千實施例中，2為經以一個間位R15基及一個對位R15基取 代之經二取代之苯基。於若干實施例中，Z為經以兩個間位 r〖5基取代之經二取代之苯基。 於若干實施例中，Z為下式苯基：
(ii-a) 其中z為〇、1、2、3、4或5,及R15係如後文及此處定 義。於若干實施例中’ z為〇、1、2、3或4。於若干實施例 中，z為0、1、2或3。於若干實施例中’ z為〇、1或2。於若 千實施例中，z為〇或1。於若干實施例中，z為3。於若干實 施例中’ Z為經二取代之苯基（亦即其中z為2)。於若干實施 82 201043620 例中，Z為經一取代之苯基（亦即其中z為1)。於若干實施例 中，Z為未經取代之苯基（亦即其中z為0)。 例如於若干實施例中，Z為下式中之任一式之經取代之 或未經取代之苯基：
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為萘基。於若干實施例中，Z為下 式中之任一式之萘基：
(R15)z 或
其中z為0、1、2、3、4或5，及R15係如後文及此處定 義。於若干實施例中，z為0、1、2、3或4。於若干實施例 中，z為0、1、2或3。於若干實施例中，z為0、1或2。於若 干實施例中，z為0或1。於若干實施例中，Z為經三取代之 萘基（亦即其中z為3)。於若干實施例中，Z為經二取代之萘 基（亦即其中z為2)。於若干實施例中，Z為經一取代之萘基 83 201043620 (亦即其中z為1)。於若干實施例中，Z為未經取代之萘基（亦 即其中Z為0)。 例如於若干實施例中，Z為下式中之任一式之經取代之 或未經取代之1-萘基：
於若干實施例中，Z為下式中之任一式之經取代之或未 經取代之2-萘基：
^rR15 R15^^ ， 其中R15係如後文及此處定義。 84 201043620 實施例其中Rd之基®ζ^雜縣或雜芳基 大致上如前文定義，於若 雜環基及5-14員雜芳基。 U ’ Ζ係選自3-14員 於若干實施例中，2為5〈 中，ζ為經以(^、“、心雜:基^若干實施例 .4或5個R15基取代之5-10員雜芳 基。於右干實施例中’ζ為經以m3 取代之5·8員雜芳基。於若 4個R基 Ο Ο …… 右干實施例中，Ζ為經以〇、卜2、 3或4個R基取代之5_6員雜 、土。於若干實施例中，Ζ為經 1、2、3、4或5槪15基取代之㈣員雜芳基。 Ζ雜芳基之實例包括但非限於鱗基、吱喃基及嘆吩 :唾基“比唾基、十坐基、異十坐基、嗟唾基、異嘆 ° 土、三錢H基、紅絲、四絲、㈣基(例 W定基、3_対基、4_対基）、料基(例如3_塔啡基 4+丼基）、錢基(例如2_錢基、心做基、5_射基）、 ^井基、三畊基、四絲、啊基、啊基、嗟坪基"引 木基、啊基、異0引縣、〇弓卜坐基苯并三唾基、苯并嘆 吩基、異苯㈣吩基、料W基、苯并異料基、苯并 咪唑基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、苯并噚二唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲呻基、嘌呤 基、啼啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噚 啉基、呔啡基、喹唑啉基、菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑 基、吖啶基、啡噻畊基、啡噚畊基、及啡哜基，其中此等 基團係經以〇、1、2、3、4或5個R15基取代。 於若干實施例中，Ζ為經以〇、1、2或3個R,5基取代之5 85 201043620 員雜芳基於右干實施例中，z為選自吼略基、吱喊基、嗟 吩基 '味哇基、°比唾基、十坐基、異十坐基、嗟唾基、異 嘆坐基、二唾基、$二絲”K基及四唾基_之5員雜 芳基，其中各個基團係經以〇、1、2或3個R15基取代。 例如，於若干實施例中，Z為下式5員雜芳基：
(»-d) 其中γ、γ2、γ3及Y4分別係選自CH、CR15、〇、s、-N、 或NR18，但限制條件為γ1、γ2 ' γ3及γ4中之至少一者係選 自Ο、S、-Ν或NR18，及其中及Rl8係如後文及此處定義。 於上式（11-d)之若干實施例中，Y1為Ο、S、或NR18及Y2、 Y及Y刀別係選自CH、CR15或N。於上式（ii_d)之若干實施 例中’ Y1為0、S、或NR】8及Y2、γ3及Y4分別係選自⑶或 CR15。於上式（ii_d)之若干實施例中，γι為〇、s、或顺18， Υ3為Ν及Υ2及γ4分別係選自CH4CRi5。於上式（ii d)之若干 實施例中，Y1為S，Y3為N及Y2及Y4為Ch或CR15。於上式(ii_d) 之若干實施例中，Y丨為S，Y3為N，Y2為CRM及Υ4為CH。於 上式（ιι-d)之若干實施例中，γΐ為s及γ2、γ3及γ4為CH或 CR15。 於上式(ii-d)之若干實施例中，Υ2為〇、S、4NR18及γΐ、 Υ3及Υ4分別係選自CH、CR15或Ν。於上式(ii-d)之若干實施 例中，Y2為Ο、S、或NR18及Y1、Y3及Y4分別係選自（^或 CR15。於上式（ϋ-d)之若干實施例中，γ2為〇、s、或nr18， 86 201043620 Υ4為Ν及Υ1及γ3分別係選自CH或CR15。 於若干實施例中’Z為下式中之任一式之5員雜芳其
Ο 其中R15及R18係如後文及此處定義，及2為〇、丨或2。 z為0、1或2及R15及R18係如後文及此處定義。於若干實
施例中’z為未經取代之5員雜芳基(亦即其中2為〇)。於若干 實施例中’Z為經取代之5員雜芳基(例如其中z為丨或2)。於 若干實闕中，Z為經_取代之5員雜絲(亦即其中如）、。 於右干實施例巾，Z為經二取代之5員雜絲(亦即其中 2)。於若干實施例中，獅、1或2。於若干實施例中，2為〇 或1。 於若干實施例中’ z為經以〇、1、2、3或4個Rh基取代 之6員雜芳基。於若干實施例中，z為選自於由吼。定基(例如 2比疋基3比定基、4_„比咬基卜荅啡基(例如塔。丼基、 87 201043620 4-α荅讲基）、。密咬基(例如2-σ密β定基、4-α密咬基、5-σ密咬基）、 吼畊基、三畊基、及四畊基所組成之組群中之6員雜芳基， 其中此等基團係經以0、1、2、3或4個R15基取代。 例如於若干實施例中，Re為下式6員雜芳基： w1-w2
其中W1、W2、W3、W4及W5分別係選自CH、CR15或N， 但限制條件為W1、W2、W3、W4及W5中之至少一者為N， 及其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為吡啶基。於若干實施例中，Z為 經以0、1、2、3或4個R15基取代之吡啶基。例如於若干實 施例中，Z為下式吡啶基：
其中z為0、1、2、3或4，及R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為未經取代之吡啶基（亦即其中z為0)。 於若干實施例中，Z為經取代之吡啶基(例如其中z為1、2、 3或4)。於若干實施例中，Z為經一取代之吡啶基（亦即其中 z為1)。於若干實施例中，Z為經二取代之吡啶基（亦即其中z 為2)。於若干實施例中，Z為經三取代之吡啶基（亦即其中z 為3)。於若干實施例中，z為0、1、2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 88 201043620 於若干實施例中，Ζ為2-吡啶基，例如具有式（ii_e)其中 W1為N及W2、W3、W4及W5分別為CH或CRl5。於若干實施 例中，Z為3-吡啶基，例如具有式(ii_e)其中、 W3 ' W4及W5分別為CH或CRb。於若干實施例中，2為4_ 吡啶基，例如具有式(ii_e)其中W3為N及W〗、w2、w4及w5 分別為CH或CR15。 Ο 於若干實施例中，Re為下式中之任一式之經取代之或 未經取代之2-吡啶基：
N
R15 Ν· 'R15 R15 R15
N
R15 N
R15 R15. R15 r15
R15
R15 R15.
或 R15,其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為下式中之任—式之經取代 經取代之3-。比唆基： 一
其中R15係如後文及此處定義。 式之經取代之或未 於若干實施例中，z為下式中之任一 經取代之4-吡啶基： 201043620
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為嗒畊基。於若干實施例中，z為 經以0、1、2或3個R15基取代之嗒啡基。例如於若干實施例 中，Z為下式嗒。井基：
其中z為0、1、2或3，及R15係如後文及此處定義。於 若干實施例中，Z為未經取代之嗒啡基（亦即其中z為〇)。於 若干實施例中，Z為經取代之嗒畊基(例如其中z為1、2或3)。 於若干實施例中，Z為經一取代之嗒啡基（亦即其中2為〇。 於若干實施例中，Z為經二取代之嗒畊基（亦即其中2為2)。 於若干實施例中，Z為經三取代之嗒畊基（亦即其中2為3)。 於若干實施例中，z為0、1、2或3。於若干實施例中’ z為0、 1或2。於若干實施例中，z為〇或1。 於若干實施例中，Z為3-嗒讲基，例如具有式(11_e)其中 W1及W2及N及W3、W4及W5分別為CH或CR15。於若干實施 例中，Z為4-嗒畊基，例如具有式(U-e)其中貿2及臂3為N及 W1、W4及W5分別為CH或CRh。 於若干實施例中，Z為下式中之任一式之經取代之或未 經取代之3-嗒讲基： 90 201043620
N % 其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為下式中之任一式之經取代之或未 經取代之4-嗒畊基：
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為嘧啶基。於若干實施例中，Z為 經以0、1、2或3個R15基取代之嘧啶基。例如於若干實施例 中，Z為下式嘧啶基：
〇 其中Z為0、1、2或3，及R15係如後文及此處定義。於 若干實施例中，Z為未經取代之嘧啶基（亦即其中z為0)。於 若干實施例中，Z為經取代之嘧啶基(例如其中z為卜2或3)。 於若干實施例中，Z為經一取代之嘧啶基（亦即其中z為1)。 於若干實施例中，Z為經二取代之嗒讲基（亦即其中z為2)。 於若干實施例中，Z為經三取代之嘧啶基（亦即其中z為3)。 於若干實施例中，z為0、1、2或3。於若干實施例中，z為0、 1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中，Z為2-嘧啶基，例如具有式(ii-e)其中 91 201043620
Wi#為、WjW4分別為⑶或^^。於若干實施 例中，2為4_°密。定基，例如具有式(ii-e)其中W1及W3為N及 w、w及W分別為CH或CR15。於若干實施例中，2為5_ 嘧啶基，例如具有式(ii_e)其中W2及w4為N&wl、w3&w5 分別為CH或CR15。 於若干實施例中’ Z為下式中任一式之2_嘧啶基:
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中’ Re為下式中任—式之4寺定基：
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為下式巾任—式之5_„密咬基
其中R15係如後文及此處定義。 於右干實施例中，Z為吡畊基。於若干實施例中，2為 、、工以0、1、2或3個R15基取代之吼B井基。例如於若干實施例 中’ Z為下式η比讲基： C] (R15)z 92 201043620 其中Z為0、1、2或3，及R15係如後文及此處定義。於 若干實施例中，Z為未經取代之吼讲基（亦即其中z為0)。於 若干實施例中，Z為經取代之吡畊基(例如其中z為1、2或3)。 於若干實施例中，Z為經一取代之吡畊基（亦即其中z為1)。 於若干實施例中，Z為經二取代之吡畊基（亦即其中z為2)。 於若干實施例中，Z為經三取代之《比畊基（亦即其中z為3)。 於若干實施例中，z為0、1、2或3。於若干實施例中，z為0、 1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中，Z為下式中任一式之吡啡基：
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為三畊基。於若干實施例中，Z為 經以0、1或2個R15基取代之三讲基。例如於若干實施例中， Z為下式三σ井基：
其中ζ為0、1或2，及κ 1示：《〇佼文及此處定義。於若干 實施例中，Ζ為未經取代之°比讲基（亦即其中ζ為0)。於若干 實施例中，Ζ為經取代之。比啡基(例如其中ζ為1或2)。於若干 實施例中，Ζ為經一取代之°比讲基（亦即其中ζ為1)。於若干 實施例中，Ζ為經二取代之°比讲基（亦即其中ζ為2)。於若干 實施例中，ζ為0、1或2。於若干實施例中，ζ為0或1。 93 201043620 於若干實施例中，z為下式中之任一式之經取代之或未 經取代之三畊基：
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為四畊基。於若干實施例中，Z為 經以0或1個R15基取代之四讲基。例如於若干實施例中，Z 為下式四σ井基·
其中ζ為0或1，及R15係如後文及此處定義。於若干實 施例中，Ζ為未經取代之吡畊基（亦即其中ζ為0)。於若干實 施例中，Ζ為經取代之吡畊基(例如其中ζ為1)。於若干實施 例中，ζ為0或1。 於若干實施例中，Ζ為下式中任一式之四畊基： Ν I Ν
其中R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Ζ為9員雜芳基（例如5,6-二環雜芳 基）。於若干實施例中，Ζ為經以0、1、2、3、4或5個R15基 取代之5,6-二環雜芳基。於若干實施例中，Ζ為選自吲哚基、 異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻 94 201043620 吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并哼 唑基、苯并異噚唑基、苯并噚二唑基、苯并噻唑基、苯并 異°塞°坐基、苯并°塞二唾基、Sh巾基、及嘌呤基之5,6-二環雜 芳基，其中此等基團係經以〇、1、2、3、4或5個R15基取代。 例如，於若干實施例中，Z為下式5,6-二環雜芳基：
其中 Y5、Y6、γ7、γ9、γ10、γ11 及γ12分別為c、CH、 CR15、Ο、S、-Ν或NR18，及Υ13為C或Ν，但限制條件為Υ5、 Υ6、Υ7中之至少一者係選自Ο、S、-Ν、或NR18，及其中R15 及R18係如此處定義。 於若干實施例中，Z為式(ii-f)之5,6-二環雜芳基，其中 Y5係選自 Ο、S、或NR18，Y13為C，及Υ6、Υ7、Υ9、Y10、 Υ11及Υ12分別為C、CH、或CR15。例如，於若干實施例中， Z為下式5,6-二環雜芳基： (R1sk (R15)z
(R15)z
其中z為0、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 定義。於若干實施例中，Z為未經取代之5,6-二環雜芳基（亦 即其中z為0)。於若干實施例中，Z為經取代之5,6-二環雜芳 基(例如其中z為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Z為經 95 201043620 一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中2為〇。於若干實施例 中，Z為經一取代’6 —環雜芳基（亦即其中z為2) ^於若 干實施例中，Z為經三取代之5,6•二環雜芳基(亦即其中乙為 3)。於若干實施例中’z為0、卜2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，2為〇或卜 於若干實施例中，Z為5,6·二環雜芳基，其中γ5係選自 Ο、S、或NR18 ; Y7為N ; Y"為c ; γ6為c、⑶或⑶。或N， 及γ9、Y1G、Y11及Y12分別為C、CH、或CRl5。例如，於若 干實施例中’ z為下式5,6-二環雜芳基：
其中z為0、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 定義。於若干實施例中，Z為未經取代之5,6-二環雜芳基（亦 即其中z為0)。於若干實施例中，z為經取代之5,6-二環雜芳 基(例如其中z為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，z為經 一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中z為1)。於若干實施例 中，Z為經二取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中2為2)。於若 干實施例中，Z為經三取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中z為 3)。於若干實施例中’ z為〇、1、2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中，Z為5,6-二環雜芳基，其中Y5為NRk、 S或Ο ; Y12為N ; Y13為c ;及Y6、γ7 ' Y9、γ10及γ11 分別為 C、CH、或CR15。例如，於若干實施例中，z為下式5 6_二 環雜芳基： 96 201043620
(R15)z
其中2為〇、1、2、3、4或mRi^Ri8係如後文及此處 定義。於若干實施例中’ Z為未經取代之5,6_二環雜芳基（亦 即其中z為〇)。於条'干貫施例中，Z為經取代之5,6-二環雜芳 基(例如其中z為1 ' 2、3、4或5)。於若干實施例中，z為經 一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中2為1}。於若干實施例 中，Z為經二取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中z為2)。於若 干實施例中，Z為經三取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中冗為 3)。於若干實施例中’z為O'i'2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，冗制幻。 於若干實施例中，Z為5,6-二環雜芳基，其中γ7為〇、s 或NRk ; Υ丨2為Ν ; Υ丨3為c ;及丫5、γ6、γ9、及γπ分別為 C、CH、或CR15。例如，於从工拉,，丄 1夕J如，於右干實施例中，ζ為下式5,6_二 環雜芳基：
丁厶爽；U 。、“^^及尺及以^係如後文及此處 定義。於若干實施例中，ζ為未經取代之5 即其中綱。於若干實施例中，ζ為經取代之5,6_二環雜(芳 __^'2、3、4或5)。於若干實施例中，二 取厂之5,6 -%雜芳基（亦即其中鴣丨）。於若干實施例 97 201043620 中，Z為經二取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中z為2)。於若 干實施例中，Z為經三取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中2為 3)。於若干實施例中，2為〇、1、2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中’ Z為5,6-二環雜芳基，其中γ5係選自 Ο、S或NRk ; Y13為N ;及Y6、Y7、Y8、γ9及γΐα分別為〇、 CH、或CR15。例如’於若干實施例中，Z為下式5,6-二環雜 芳基：
其中z為0、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 定義。於若干實施例中’ Z為未經取代之5,6-二環雜芳基（亦 即其中z為0)。於若干實施例中，Z為經取代之5,6-二環雜芳 基(例如其中z為1、2、3、4或5)。於若干實施例中，z為經 一取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中2為1}。於若干實施例 中，Z為經二取代之5,6_二環雜芳基（亦即其中2為2)。於若 干實施例中，Z為經三取代之5,6-二環雜芳基（亦即其中冗為 3)。於若干實施例中，z為〇、}、2或3。於若干實施例中， z為0、1或2。於若干實施例中，。 於若干實施例中，Z為10員雜芳基（例如6,6_二環雜芳 基）。於若干實施例中，Z為經以〇、卜2、3、4或5個r15基 取代之6,6-二環雜芳基。於若干實施例中，2為選自嘹啶基、 嗓咬基、料基、異料基、料基、切储、吹^基
98 201043620 2、3、4或5個R15基取代。 例如於若干實施例中，Z為下式6,6-二環雜芳基：
(ii-g)
其中 W6、W7、W8、W9、W10、W11、W12及W13分別係 選自C、CH、CR15或N，但限制條件為W6、W7、W8、W9、 W1G、W11、W12及W13中之至少一者為N，及其中R15係如後 文及此處定義。 於若干實施例中，Z為喹啉基；例如具有式(ii-g)其中 W9為N及W6、W7、W8、W9、W1G、W11、W12及W13分別為 C、CH、或CR15 〇例如於若干實施例中，Z為下式喹啉基： ^ (Ri5)》吖s>
1 V 其中z為0、1、2、3、4或5及R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為未經取代之喹啉基（亦即其中z為0)。 於若干實施例中，Z為經取代之喹啉基(例如其中z為1、2、 3、4或5)。於若干實施例中，Z為經一取代之喹啉基（亦即 其中z為1)。於若干實施例中，Z為經二取代之喹啉基（亦即 其中z為2)。於若干實施例中，Z為經三取代之喹啉基（亦即 其中z為3)。於若干實施例中，z為0、1、2或3。於若干實施 例中，z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中，Z為異喹啉基；例如具有式(ii-g)其中 W8為N及W6、W7、W9、W10、W11、W12及W13分別為C、CH ' 99 201043620 或CR15 〇例如於若干實施例中，Z為下式異喹啉基：
r^>(Rl5)z 或 其中Z為0、1、2、3、4或5及R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為未經取代之異喹啉基（亦即其中z為 〇)。於若干實施例中，Z為經取代之異喹啉基(例如其中z為 卜2、3、4或5) 〇於若干實施例中，Z為經一取代之異喹啉 基（亦即其中z為1)。於若干實施例中，Z為經二取代之異喹 啉基（亦即其中z為2)。於若干實施例中，Z為經三取代之異 喹啉基（亦即其中z為3)。於若干實施例中，z為0、1、2或3。 於若干實施例中，z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 於若干實施例中，Z為喹哼啉基；例如具有式(ii-g)其中 W6及W9為N及 W7、W8、W1G、W11、W12及 W13分別為C、CH、 或CR15。例如於若干實施例中，Z為下式喹哼啉基：
其中z為0、1、2、3、4或5及R15係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Z為未經取代之喹噚啉基（亦即其中z為 0)。於若干實施例中，Z為經取代之喹哼啉基(例如其中z為 1、2、3、4或5) 〇於若干實施例中，Z為經一取代之喹口咢啉 基（亦即其中z為1)。於若干實施例中，Z為經二取代之喹噚 啉基（亦即其中z為2)。於若干實施例中，Z為經三取代之喹 噚啉基（亦即其中z為3)。於若干實施例中，z為0、1、2或3。 於若干實施例中，z為0、1或2。於若干實施例中，z為0或1。 100 201043620 於若干實施例中，Z為3_14員雜環基。於若干實施例 ，Z為經以0小2、3、4或5個Rl5基取代之3_14員雜環 土。於若干實施例中，Z為經以〇、i、2、3、4或5個以其 取代之5爛雜環基。於若干實施例中，z為經則、i 3、4或5個γ基取代之5_8員雜環基。於若干實施例中，z 為，、工以〇、卜2、3、4或5個R15基取代之5_6員雜環基。於若 干實施例中，Z為經以〇、卜2 ' 3、4或5個Rl5基取代之9_1〇 ^ 員雜環基。 雜環基Z之實例包括但非限於吖吭基、噚吭基、噻呒基、 丫旦基、气咀基、噻咀基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四 氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、吡咯基 . _2,5_二酮、二噚咮基、噚噻嗦基、二噻嗉基、三唑啉基、 0可一唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡 啶基、噻"山基、哌啡基、咮啉基、二噻。山基、二噚β山基、 二啡β山基、吖啐基、噚啐基、噻啐基、吖咁基、噚咁基、 〇 噻咁基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫 苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲 哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異 喹琳基、八氫咬唏基、八氫異咬唏基、十氫吟啶基、十氫 -Μ-嘹啶基、八氫吡咯并[3,2_b]吡咯、吲哚啉基、呔醯亞 胺基、萘醯亞胺基、咬咣基、咬唏基、1H_苯并[^,4]二吖 呼基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4仲比咯基、5,6-二氫-4H-吱喃 并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]娘喃基、5,7-二氫_4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H_吡咯并[2,3-b] 101 201043620 吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3_b]吡啶基、4,5,6,7四氫 吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、 及4,5,6,7-四氫噻吩并P,2-b]吡啶基、1，2,3,4-四氫·丨，6•嘹啶 基，其中此等基團係經以〇、i、2、3、斗或”固尺〗5基取代。 於若干實施例中，Z為6員雜環基。於若干實施例中，z 為經以0、卜2、3、4或5個R15基取代之6員雜環基。於若 干實施例中，Z為選自於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、 噻；基、哌啡基、咮啉基、二噻汕基、二噚„山基、及三啡咕 基中之6員雜環基’其中此等基團係經以〇、1、2、3、4或5 個尺]5基取代。 例如於若干實施例中，Ζ為下式6員雜環基： 一 |—W19 W16 w^-w17 (ii-h) 其中w14、w15、w16、W17及W18分別係選自Ch2、 CHR15、-C(R15)2 ' -NR18、〇或 s，及 W19為 N、CH、CR15， 但限制條件為w14、w丨5、w,6、W17、W,8及w丨9中之至小一 者為N、-NR18、o或s，及其中R】5及r18係如後文及此處定 義。 於若干實施例中，z為哌啶基。於若干實施例中，z為 經以0、1、2、3、4或5個R15基取代之哌啶基，例如具有下 式：
102 201043620 其中Z為0、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 定義。於若干實施例中，Z為未經取代之哌啶基（亦即其中z 為0)。於若干實施例中，Z為經取代之哌啶基(亦即其中z為 卜2、3、4或5)。於若干實施例中，Z為經一取代之π底°定基 (亦即其中ζ為1)。於若干實施例中’ Ζ為經二取代之哌啶基 (亦即其中ζ為2)。於若干實施例中，Ζ為經三取代之哌啶基 (亦即其中ζ為3)。於若干實施例中，ζ為0、1、2或3。於若 干實施例中，ζ為0、1或2。於若干實施例中’ ζ為〇或1 ° 於若干實施例中，Ζ為1-°辰咬基’例如具有式(ii_h) ’其 中W19為N及W14、W15、W16、W17及W18分別係選自CH2、 CHR15、-C(R15)2。於若干實施例中，Z為2-哌啶基’例如具 有式（ii-h)其中 W14 為 NR18 ; W15、W16、W17 及 W18 分別為 CHR15、-C(R15)2或CH2 ;及W19為CH或CR15。於若干實施例 中，Z為3-哌啶基，例如具有式(ii-h)其中W15為NR18 ; W14、 W16、W17及W18分別為CHR15、-C(R15)2或CH2 ;及W19為CH 或CR15。於若干實施例中，Z為4-哌啶基，例如具有式(ii-h) 其中 W16為NR18; W14、W15、W17及W18分別為CHR15、-C(R15)2 或 CH2 ;及 W19 為 CH 或 CR15。 於若干實施例中，Z為哌畊基。於若干實施例中，Z為 經以0、1、2、3或4個R15基取代之哌讲基，例如具有下式：
、R1\ 或 其中x為〇、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 103 201043620 定義。於若干實施例中，Z為未經取代之α辰°井基（亦即其中z 為0)。於若干實施例中，Z為經取代之11 底α井基（亦即其中z為 卜2、3、4或5) 〇於若干實施例中，Ζ為經一取代之哌口丼基 (亦即其中ζ為1)。於若干實施例中，Ζ為經二取代之哌讲基 (亦即其中ζ為2)。於若干實施例中，Ζ為經三取代之哌畊基 (亦即其中ζ為3)。於若干實施例中’ ζ為0、1、2或3。於若 干實施例中，ζ為0、1或2。於若干實施例中，ζ為〇或1。 於若干實施例中，Ζ為π底D井基，例如具有式(ii-h)，其中 W19為N，W16為NR18及W14、W15、W16、W17及W18分別為 CHR15、-C(R15)2、或CH2。於若干實施例中，Z為哌畊基， 其中 W19為 CH或CR15，W14及W17分別為NR18及 W15、W16、 及W18分別為CHR15、-C(R15)2或CH2。 於若干實施例中’ Z為經以0、1、2、3或4個R15基取代 之味琳基，例如具有下式：
其中ζ為0、1、2、3、4或5及R15及R18係如後文及此處 定義。於若干實施例中，Z為未經取代之味啉基(亦即其中ζ 為0)。於若干實施例中，Z為經取代之味啉基（亦即其中ζ為 1、2、3、4或5)。於若干實施例中，Z為經一取代之味琳基 (亦即其中ζ為1)。於若干實施例中，Z為經二取代之味啉基 (亦即其中ζ為2)。於若干實施例中，Z為經三取代之味啉基 (亦即其中ζ為3^於若干實施例中，2為〇、1、2或3。於若 干實施例中，ζ為0、1或2。於若干實施例中’ 2為〇或1。 104 201043620 於若干實施例中，Z為式(ii-h)味啉基其中W19為N，W16 為 Ο及W14、W15、W16及W17分別係選自 CH2、CHR15、 -C(R15)2。於若干實施例中，Z為味啉基其中W19為CH或 CR15，W14及W17分別係選自Ο及NR18，及W15、W16及W18 分別為CHR15、-C(R15)2或CH2。 於若干實施例中，Z為二噚α山基。於若干實施例中，z 為經以0、1、2、3或4個R15基取代之二哼α山基，例如具有
, 其中ζ為0、1、2、3、4或5及R15係如後文及此處定義。 . 於若干實施例中，Ζ為未經取代之二噚〇山基（亦即其中ζ為 0)。於若干實施例中，Ζ為經取代之二噚汕基（亦即其中ζ為 1、2、3、4或5)。於若干實施例中’ Ζ為經一取代之二〇咢0山 基（亦即其中ζ為1)。於若干實施例中，Ζ為經二取代之二噚咄 〇 基（亦即其中Ζ為2)。於若干實施例中，Ζ為經三取代之二噚。山 基（亦即其中ζ為3)。於若干實施例中，ζ為0、1、2或3。於 若干實施例中，ζ為0、1或2。於若干實施例中，ζ為0或1。 於若干實施例中，Ζ為二噚汕基，例如具有式（ii-h)，其 中 W14及 W17為 Ο及 W15、W16及 W18分別為 CHR15、-C(R15)2 或CH2 ;及W19為CH或CR15。於若干實施例中，Z為二噚口山 基其中W19為CH或CR15，W14及W16分別係選自Ο，及W15、 W17及W18分別為CHR15、-(：(1115)2或012。於若干實施例中， Z為二噚°山基其中W19為CH或CR15，W15及W17分別係選自 105 201043620 〇 ’及w'別為CHR丨5、娜,5)2或叫。 於若干實施例中，Z為C3_IQ碳環基。於若干實施例令， z為經以0、i、2、3、4或5個Rl5基取代之C31。碳環基。於 若干實施例中，Z為經以〇小2、3、4或5做,5基取代之 碳環基。於若干實施例中，z為經則小2、3或物 R15基取代之c5.6碳環基。於若干實_巾，z為經·、卜 2、3、4或5個!115基取代之(：9_1()碳環基。 實施例其中1^與1^接合(稠合） 大致上如刖文疋義，於若干實施例中，Ra&Rd接合形 成c3]。碳環基或3-14員雜環基稠合環，及RbARe分別係選自 _H、CM0烷基&Cm〇全齒烷基。 於若干實施例中，Rb及Re各自分別係選自_H、心烧 基、及C^6全鹵烷基。於若干實施例中，Rb&RC各自分別係 選自-H、Cw烧基、及Ci 3全_烧基。於若干實施例中，Rb 及R各自分別係選自_H、Ci烧基、及院基。於若干 實施例中’ Rb及RC各自分別係選自_H、_CH3及_CF3。於若 干實施例中，Rb及Re各自分別係選自视销”於若干實 施例中’ Rb及r各自分別係選自·HlCF3。於若干實施例 中，Rb及Rc皆為-H。 於若干實施例中，r#Rd接合形成〜碳環基或5_7員 雜環基稍合環。於若干實關巾，R%Rd^合形成下式之 C5·7碳環基或5-7員雜環基稠合環： 106 201043620
! I
Sc ^22 (»-j) 其中 w20、w21、w22 及 W23分別為 ch2、chr15、_c(r15)2 或服18，Rl、Rl8係如後文及此處定義，8為0 ' W2，及虛 線指示環稠合。 Ο 於若干實施例中，^與“接合形成c5.7碳環基稠合環。 例如於式（ιι-j)之若干實施例中，w2〇、w2,、w22及W23分別 - 為CH2、CHR或C(R15)2。:^及“可接合而形成的c5 7碳環 -- 基之實例包括但非限於環戊基、環己基及環庚基，其中此 ‘ 等基團係經以0 ' 1、2、3、4或5個R15基取代。 於若干實施例中，Ra與Rd接合而形成5_7員雜環基稠合 環。例如於式(ii-j)之若干實施例中，w2(^NRi8，及、 W22及W23分別為(Ή!、CHRi5或c(Ri5)2。於式(叫)之若干實 〇 施例中，W、NRl8，及w20、W22及W23分別為CH2、CHR15 或C(R15)2。於式(ii_j)之若干實施例中， W22為 NR18，及 W20、 W21及W23分別為CH2、CHR15或C(R15)2。Ra&Rd可接合而形 成之5-7員雜環基之實例包括但非限於吡咯啶基、吡唑啶 基 '咪唑啶基、哌啶基、哌畊基及吖啐基，其中此等基團 係經以0、1、2、3、4或5個R15基取代。 於若干實施例中，其中8為0，Ra與Rd接合而形成下式 之cs碳環基或5員雜環基稠合環： 107 201043620
其中 W20、W21及 W22 分別為 CH2、CHR15、-C(R15)2 或 NR18，R15及R18係如後文及此處定義，及虛線指示環稠合。 於式（ii-k)之若干實施例中，Ra與“接合形成C5碳環基 稠合環（亦即環戊基)例如其中W2Q、W21及W22分別為CH2、 CHR15、-C(R15)2。 於式（ii-k)之若干實施例中，Ra與Rd接合形成5員雜環基 稠合環（例如吡咯啶基），其中W21為NR18，及W2G、W22及 W23分別為CH2、CHR15、-C(R15)2。於式（ii-k)之若干實施例 中，^與!^接合形成5員雜環基稠合環(例如吡咯啶基），其 中 W20 為 NR18，及 W21、W22 及 W23 分別為 CH2、CHR15、 -C(R15)2。 於若干實施例中，其中S為1，Ra與“接合而形成下式 之C6碳環基或6員雜環基稠合環：
其中 W20、W21、W22及 W23分別為 CH2、CHR15、-C(R15)2 或NR18，R15及R18係如後文及此處定義，及虛線指示環稠合。 於式（ii-m)之若干實施例中，Ra與以接合形成C6碳環基 108 201043620 稠合環(亦即環己基)例如其切2。、w21、w22及w23分別為 CH2、CHR15、-C(R15)2。 於式(11 m)之右干實施例中，Ra與的妄合形成6員雜環 基稠合環(例如°底°定基），其中f為，，及ff及 W刀別為CH2、CHR、c(Rl5)2〇於式⑴_m)之若干實施例 中R與R接口幵7成6員雜環基稠合環(例如旅咬基），其中 W、NR' 及 W' w22 及 W23 分酬、CHR15、_c(Ri5)2。
於右干貝施例中’其中8為2，Ra與办合而形成下式 之C7碳環基或7員雜環基祠合環：
W22
W23
其中 W 、W 1、W22及 W23分別為 ch2、CHR15、_C(R15)2 或NR18, R15及R 8係如後文及此處定義，及虛線指示環稠合。 Ο 於式(11_n)之若干實施例中，Ra與Rd接合形成(：7碳環基 稠合環（亦即環庚基)例如其中w2〇、w2i、w22及w23分別為 CH2、CHR丨5、-C(R丨 5)2。 於式(11_n)之苦干實施例中，Ra與Rd接合形成7員雜環基 稠合環(例如吖啐基），其中W21為NR18，及W20、W22及W23 分別為CH2、CHR15、_C(R15)2。於式(ii n)之若干實施例中， Ra與Rd接合形成7員雜環基稠合環(例如吖啐基），其中w22 為NR18 ’ 及W2°、W21 及W23分別為Ch2、CHR15、c(Ri5)2。 109 201043620 實施例其中1^與1^接合(螺-稠合） 大致上如前文定義，於若干實施例中，：^及“接合形 成C3_1G碳環基或3-14員雜環基螺-稠合環，及Ra&Rb分別係 選自-H、CM0烷基及Cmo全鹵烷基。 於若干實施例中，Ra及#各自分別係選自-H、Cw烷 基、及Cm全鹵烷基。於若干實施例中，Ra及Rb各自分別係 選自-H、Cw烷基、及Cm全鹵烷基。於若干實施例中，Ra 及…各自分別係選自-Η、q烷基、及(^全鹵烷基。於若干 實施例中，Ra及Rb各自分別係選自-H、-CH3及-CF3。於若 干實施例中，Ra&Rb各自分別係選自-H及-CH3。於若干實 施例中，Ra及“各自分別係選自-H及-CF3。於若干實施例 中，Ra&Rb皆為-H。 於若干實施例中，：^與“接合形成C5.7碳環基、5-7員 雜環基、5,6-二環碳環基、6,6-二環碳環基、5,6-二環雜環 基或6,6-二環雜環基螺-稠合環。 例如於若干實施例中，1^與Rd接合形成(：5_7碳環基、5-7 員雜環基、5,6-二環礙環基、或5,6-二環雜環基螺-稠合環， 具有下式：
(iii-a) 其中 W24、W25、W26、W27、W28及 W29分別為 CH2、 110 201043620 CHR 、-C(Ri5)2或NRw ’選擇性地其中W25&w26係經以稠 合C6芳基環或稠合6員雜芳基環取代；分別為〇或丨；及 R15及R18係如後文及此處定義。於若干實施例中，〖為〇及v 為〇。於若干實施例中，t為〇及乂為丨。於若干實施例中，亡 為1及¥為〇。於若干實施例中，t為1及v為1。 於若干實施例中，r及Rd接合形紅5.禮環基螺_稠合 環。例如’於式之若干實施例中，W24、w25、w26、 〇 W27、界28及曹29分為™2、CHR15或C(R15)2。R>Rd可接合 而形成之C5 _7碳環基之實例包括但非限於環戊基、環己基及 環庚基’其中此等基團係經以〇、丨、2、3、4或，心基取 代。 ‘ 於若干實施例中，Re與Rd接合而形成5-7員雜環基，螺 稠合環。例如於式（iii_a)之若干實施例中，W25為NRls及 W26、W27、W28及W29分別為CH2、CHR15、-C(R15)2。於式 (m-a)之若干實施例中，w26為NR18及W24、W25、W27、W28 ❹ 及W29分別為CH2、CHR15、-C(R15)2。於式（iii-a)之若干實施 例中，W27為NR18及w24、W25、W26、W28及W29分別為CH2、 CHR15、-C(R15)2。Re與“可接合而形成之5_7員雜環基之實 例包括但非限於吨洛咬基、坐咬基、咪唾咬基、娘咬基、 派°井基及吖啐基，其中此等基團係經以0、1、2、3、4或5 個R15基取代。 於若干實施例中，其中t為0及ν為0，RC與Rd接合形成下 式之C5碳環基或5員雜環基螺_稠合環： 111 201043620
或NR18，及R15及R18係如後文及此處定義。 於若干實施例中，:^與以接合形成C5碳環基螺-稠合環 (例如環戊基）；例如具有式(iii-b)其中W25為NR18及W26、W27 及W28分別為CH2、CHR15或C(R15)2。 於若干實施例中，1^與1^接合形成5員雜環基螺-稠合 環；例如具有式（iii-b)其中W26為NR18及W25、W27及W28分 別為 CH2、CHR15 或 C(R15)2。 於若干實施例中，其中t為0及v為1，:^與!^接合形成下 式之(^6礙環基或6員雜環基螺-稠合環：
(iii-c) 其中 W25、W26、W27、W28及 W29分別為CH2、CHR15、 -C(R15)2或NR18，及R15及R18係如後文及此處定義。 於若干實施例中，:^與“接合形成C6碳環基螺-稠合環 (例如環己基）；例如具有式(iii-c)其中W25、W26、W27、W28 及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。 於若干實施例中，：^與尺11接合形成5員雜環基螺-稠合 112 201043620 環’例如具有式（iii-c)其中W26為NR18及w25、W27、W28及 分別為CH: 、CHR15或C(R15)2。於若干實施例中，rc與 ^接合形成5員雜環基螺-稠合環，具有式(iii-c)其中W27為 服18及％25、W26、W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。 於若干實施例中’其中t為1及▽為1，RC與Rd接合形成下 式之C7碳環基或7員雜環基螺_稠合環：
CHR、_C(R·]2或NR·。’及係如後文及此處定義。 於若干實施例中，Re與Rd接合形成(^7碳環基螺_稠合環 (例如環庚基）；例如具有式(iii-d)其中W24、W25、W26、W27、 W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。 於若干實施例中，：^與以接合形成7員雜環基螺_稠合 環；例如具有式(iii-d)其中W25為NR18及W24、w26、W27、 W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。於若干實施例中， 以與以接合形成7員雜環基螺-稠合環其中W26為NRi8及 W24、W25、W27、W28及W29分別為CH2、CHR15或C(Ri5)2。 於若干實施例中，Re與以接合形成7員雜環基螺_稠合環， 其中 W27為NR18及W24、W25、W26、W28及W29分別為Ch2、 CHR15 或 C(R15)2。 113 201043620 於若干實施例中，Re與Rd接合形成5,6-二環碳環基螺_ 稠合環或5,6-二環雜環基螺-稠合環。例如於式(iii-a)之若干 實施例中’ t及v皆為0，W25及W26經以稠合C6芳基環或稠合 6員雜芳基環取代，及W27為CH2、CHR15、-C(R15)2及NR18， 及W28為CH2、CHR15或C(R15)2。於式(iii-a)之若干實施例 中，1^與11(1接合形成5,6-二環碳環基螺-稠合環，例如其中1 及v皆為〇’W25及W26係經以稠合C6芳基環或稠合6員雜芳基 環取代，及W27及W28分別為CH2、CHR15或C(R15)2。於若干 實施例中，W25及W26係經以稠合芳基環取代。 例如，於若干實施例中’其中1及¥皆為0及w25及W26 係經以稠合C6芳基環取代，以與“接合形成下式之5,6-二環 碳環基螺-稠合環：
/W27 (R1\
〇ii-d) 其中 W27及W28分別為CH2、CHRl5及c(r15)2 ’ Z為Ο、1、 2、3或4 ;及R15係如後文及此處定義。於若干實施例中， W27及W28皆為CH2基。於若干實施例中’ z為0、1、2、3或 4。於若干實施例中，z為〇、1、2或3。於若干實施例中，z 為0、1或2。於若干實施例中’ z為2。於若干實施例中，z 為1。於若干實施例中’ 2為〇° 114 201043620
於若干實施例中，^與以接合形成6,6_二環碳環基螺_ 稠合環或6,6-二環雜環基螺_稠合環。例如於式（出_3)之若干 實施例中，t為〇及v為1 , w25及w26經以稠合。芳基環或稠 合6員雜芳基環取代，及w27及w28分別為CH2、CHR15、 -C(R15)2&NRi8，及|29為(：^2、（：111115或(：(1115)2 於式(出勾 之若干實施例中’ ：^與…接合形成6,6_二環碳環基螺-稠合 % ’例如其中t為〇及^^為1，W25及w26係經以稠合c6芳基環 或铜合6員雜芳基環取代，及W27、W28及W29分別為CH2、 CHR或C(R )2 °於若干實施例中，w25及w26係經以稠合 c6芳基環取代。 例如’於若干實施例中，其中t為0及V為1及W25及W26 係經以稠合C6芳基環取代，與Rd接合形成下式之6 6_二環 碳環基螺-稠合環：
為〇 1 2 3或4’及R係如後文及此處定義。於若干實 丨15、 貪施例中，z為0、1、2或3。於 ㈣中及<、如2基。於若干實施例中，z 為0、1、2、3或4。於若干 若干實施例中，z為〇、1或之 若干實施例中，z為1。於審 於若干實施例中，z為2。於 卞實施例中，z為0。 115 201043620 於另一面相中，Re與Rd接合形成下式之橋接碳環基或 橋接雜環基螺-稠合環：
其中 W30、W31、W32、W33及 W36分別為 CH2、CHR15、 -C(R15)2或NR18 ;及 W34及 W35分別為 CH或CR15，R15及R18 係如後文及此處定義。 於式（iii-f)之若干實施例中，W30、W31、W32、W33分別 為CH2、CHR15或C(R15)2 ; W36為NR18 ;及W34及W35分別為 CH或CR15。於式（iii-f)之若干實施例中，1W30、W31、W32、 W33及W36分別為CH2、CHR15或C(R15)2 ;及W34及W35分別為 CH或CR15。於式(iii-f)之若干實施例中，W34及W35為CH。 R15基 如此處使用，R15之各例分別係選自鹵素（亦即氟(-F)、 溴（_Br)、氣(-C1)、及碘(-1))、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、 -OH、-OR16、-ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X·、 -N(OR17)R18、-SH、-SR16、-SSR17、-C(=〇)R16、-C02H、 -CHO、-C02R16、-0C(=0)R16、-0C02R16、-C(=0)N(R18)2、 -0C(=0)N(R18)2、-NR18C(=0)R16、-NR18C02R16、 -NR18C(=0)N(R18)2、-C(=NR18)R16、-C(=NR18)OR16、 -OC(=NR18)R16、-OC(=NR18)OR16、-C(=NR18)N(R18)2、 116 201043620 -OC(=NR18)N(R18)2 、 -NR18C(=NR18)N(R18)2 、 -C(=0)NR18S02R16、-NR18S02R16、-S02N(R18)2、 _S02R16、-S020R16、-0S02R16、-S(=〇)Rl6、-0S(=0)R16、 -Si(R16)3、-OSi(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 -C(=S)SR16、-SC(=S)SR16、-P(=0)2R16、-0P(=0)2R16、 -P(=0)(R16)2 、-OP(=〇)(R16)2 、-0P(=0)(0R17)2 、 -P(=0)2N(R18)2 …OP(=〇)2N(R18)2、-P(=〇)(NR18)2、 -0P(=0)(NR18)2 、 -NR18P(=〇)(〇R17)2 、 -NR18P(=0)(NR18)2、-P(R17)2、-P(R17)3、-OP(R17)2、 -OP(R17)3、-B(OR17)2、-BR16(OR17)、Chq烷基、CM0全 鹵烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、(：3_14碳環基、3-14員雜環基、 C6-h芳基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳 環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、 4或5個R19基取代；或兩個偕R15基經以_〇(c(r2)2)i 2〇_基置 換其中R2為Η、Cl_6烷基或鹵素； R16之各例分別選自Cl l。烧基、〇11()全_烷基、C2 i〇稀 基、Cw炔基、C3_M碳環基、3-14員雜環基、c6_14芳基、及 5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4或5個R19基取 代； r18之各例分別係選自氫、-〇H、-〇Ri6、-N(R17)2、-CN、 -C(=0)R16、-C(=0)N(R17)2、-C02R16、-S02R16、 -C(=NR17)〇Rl6、-C(=NR17)N(R17)2、-S02N(R17)2、 -S02R17、-S〇2〇R17、_s〇Rl6、_C(=S)N(R17)2、 117 201043620 -C(=0)SR17、_C(=s)SR17 P(-O) NiRl7、 P(~〇)2Rl6 ^ -P(=〇)(Ri6)2 > -P(-(J)2N(R17)2、_P卜 r A )2、Cl-丨〇烷基、Ct_丨〇全鹵烷基、 C2-丨〇烯基、c2.10炔基、Γ „ Α . , . .D 3_丨0灭衣基、3-14員雜環基、c6-14 方基、及5-14貝雜芳基， 飞附接至虱原子之兩個R17基接合 而形成3-14貝雜環基或5_14 w u 貝雜方基蜋，其中各個烷基、烯 基、快基、碳環基、雜環其、笔甘 衣基方基、及雜芳基係分別經以〇、 1、2、3、4或5個r19基取代；
Rl7之各例分別係選自氫、Cm。烷基、Cl-〗。全齒烷基、 C2-H)稀基、C2.1G炔基' C31G碳環基、3_14員雜環基、 芳基及5 14員雜芳基’或附接至說原子之兩個基接合 而形成3·1領雜環基或5_Hf料基環，其巾各舰基、烯 基、炔基、奴％基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、 1、2、3、4或5個R19基取代； R之各例分別係選自氫、-CN、_no2、-N3、_so2h、 -S03H、-OH、-OR20、-〇N(R21)2、_N(R21)2、-N(R21)3+X-、 -N(OR20)R21、-SH、-SR20、-SSR20、-C(=0)R20、-CO2H、 -CO2R20、-OC(=0)R20、-〇C02R20、-C(=0)N(R21)2、 -0C(=0)N(R21)2、-NR2IC(=0)R20、-NR21C02R20、 -nr21c(=o)n(r21)2、-C(=NR21)OR20、-OC(=NR21)R20、 -OC(=NR21)OR20、-C(=NR21)N(R21)2、-OC(=NR21)N(R21)2、 -nr21c(=nr21)n(r21)2、-nr21so2r20、so2n(r21)2、-so2r20、 -S〇2〇R20、-OS02R20、-S(=0)R20、-Si(R20)3、-OSi(R20)3、 -C(=S)N(R21)2、-C(=0)SR20、-C(=S)SR20、-SC(=S)SR20、 -P(=0)2R2°' -P(=〇)(R20)2' -OP(=〇)(R20)2' -OP(=〇)(〇R20)2 ' 118 201043620
Cl-6燒基Ά㈣基、C26烯基 3_忉員雜環基、c c3_1Q^%基、 烯基、Μ、/，方基、及5-10員雜芳基，其中各個烧基、 以0、1、W環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經 接合而形成；=R22基取代’或兩一 Λ、r J刀別係選自Cl·6烧基、C|-6全齒貌基、c2.6烯
3二：:：、CLf基、C6·10芳基、3_10員雜環基、及 雜方基，其中各個炫基、烯基、块基、碳環基、雜 衣土芳基、及雜芳基係分別經以G、卜2、3、4或5個R22 基取代； R21之各例分難選自氫、Cl▲基、Ci 6全姐基、C26 婦基C2.6炔基、C31G碳環基、31G員雜環基、芳基、 及5-10員雜芳基’或附接至氮原子之兩個R21基接合形成 3-14員雜環基或M4M雜芳基環，其中各個絲、稀基、块 基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係分別經以0小2、 3、4或5個R22基取代；及 R22之各例分別為鹵素、_CN、_n〇2、_n3、-S02H、 -S03H、-OH、-〇Cl_6烷基、_0N(Cl 6烷基)2、_N(Ci 6烷基)2、 -NCCu 烧基)3X、·(C^ 烷基）2χ、-NHXCw 烷基）χ、 -ΝΗ3Χ、-NCOCw 烷基 XCk烷基）、-NCOHXCw烷基）、 -NH(OH)、-SH、-SC,.6烷基、-SSfw烷基）、-CbOXCw 烷基）、-C02H、-COXCw烷基）、-OC^OXCm烷基）、 -OCO/Cm烷基）' _c(=〇)NH2、-CeCONCCw 烷基）2、 -OCpCONHCCw烷基）、-NHCpoXCa烷基）、-N(CU6烷 119 201043620 基)(:(=0)((^-6烷基）、-NHCCMCw院基）、-NHCtOWCw 烷基）2、-NHCpC^NI^Cw 烷基）、-NHC(=0)NH2、 -(:(=^)0((^.6烧基）、-OCPNHXCw烷基）、-OCPNI^OCm 烷基、烷基）2、-CpNI^NHCCw 烷基）、 -C(=NH)NH2、-OCpNi^NCCK烷基)2、-OQNP^NHCCw烷 基）、-OC(NH)NH2、-NHC^N^NCCk 烷基）2、 -NHC(=NH)NH2、-NHSCMCk烧基）、-SOzNCCk说基）2、 -SC^NI^Cw烷基）、-S02NH2、-SOzCw烷基、-SC^OCw烷 基、-OSC^Cw烷基、-SOCw烷基、-Si(Ci_6烷基)3、-OSKCm 烷基）3、烷基）2、烷基）、 -C(=S)NH2、-COO^Cw 烷基）、-cpspc!—6 烷基、 -sc(=s)sc〗.6烧基 ' -p(=0)2(Cl 6烷基）、_P(=0)(Cl 6院基)2、 -OPbOXCK烧基)2、_〇p(=〇)(〇Ci 6烷基)2、Ci-6烧基、Ci-6 王1¾烧基C2-6婦基、〇2·6快基、C3-I0石炭壞基 ' C6-10 芳基、 3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕R22取代基可接合 而形成=〇或=s; 其中X為抗衡離子。 於若干實施例中，R15之各例分別係選自氟(_F)、溴 (-Br)、氯（-C1)、及碘（4)、_〇Ri6、_c(=〇)n(ri8)2、 _S〇2N(R )2、Cl_1Q炫基、Cwo全祕基、c2.丨〇稀基、c2.10 炔基、CVh芳基、及5_14員雜芳基其中各個烷基、烯基、 快基芳基及雜芳基分別經以G、l、2、3、4或5個R19基 取代。 於右干貫施例中’ Rl5分別係選自氟(-F)、漠(-Br)、氯 120 201043620 (-C1)、及碰(-1)、-OR16及cM0全鹵烷基。於若干實施例中， R15分別係選自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-C1)、及碘⑼及_〇Ri6。 於若干實施例中，R15分別係選自氟(_F)、溴(_Br)、氣( C1)、 及蛾(-1)及(^_10全鹵烧基。 於若干實施例中，R15係選自_ORi6&Ci i〇全鹵烷基。 於若干實施例中，R15為-OR!6。於若干實施例中，Rl6 係選自C!.丨0烷基、CM0全幽烷基、C210烯基、c2丨〇炔基、 0 C6-1Q芳基、及5-6員雜芳基，其中各個烷基、稀基、炔基、 芳基、及雜芳基分別經以0、i、2、3、4或5佩丨9基取代。 ' 於若干實施例中，R15為-OR16,及R16係選自Cmo烷基。 ， 於若干實施例中，Rl5為-〇R16,及R16係選自c“6烧基。於若 干實施例中，Rl5為-〇Rl6，及R16係選自c,.4烧基。於若干實 施例中，，及Rl6係選自Ci 2烧基。於若干實施例 中R為-OR，及R16為.(^、^卜必打如-正戊基。 於若干實施例中，R15為 〇 於若干實施例中，Rl5為-OR16及R16係選自Cl.10全鹵烧 基。於若干實施例中，R15為视16及尺16係選自Ci6全函烷 基。於若干實施例中，Rl5為_〇R，Rl6係選自心4全齒烷 基。於右干實施例中，Rl5為视16及R16係選自Cm全鹵烧 基。於若干實施例中，R15為-OR16及R16為-CF3、-CF2CF3、 CF2CF2CF3、-CC13、-CFC12、或_CF2a。於若干實施例中， R15為-OR16及R丨6為偶。 於若干實施例中，R15為-or10及R10係選自C2_10烯基。 於若干實施例中，Rl5為领16及R16係選自C2_6烯基。於若干 121 201043620 實施例中，Rl5為_QRl6及R16係選自c2.4稀基。於若干實施例 中’R為-OR16及Ri6係選自_CH2CHCH2(亦即稀丙基）。 於若干實施例中，為_ORi6&Ri6係選自C2炔基。 於若干實關中，…為⑽6狀16賴自^絲。於若干 實施例中，…為视丨6狀16係選自C2 4炔基。於若干實施例 中’ R15為-OR16及R16係選自_CH2CCH(亦即丙块基卜 於若干實施例中，R丨5為_〇R丨6,及Rl6係選自經以oq、 3或4個R基取代之芳基(例如苯基）。於若干實施例 中，R 5為-OR16，及R16為經以〇、丨或以固尺!9基取代之苯基。 於若干實施例中，Ri5為_0Rl6,及…6為經以丨個“9基取代 之苯基。於若干實施例中，Ri5為_〇Ri6，及Ri6為經以◦個尺丨9 基取代之苯基（亦即-C6H5)。 於若干實施例中，R15為_ORi6,及R!6係選自經以〇、i、 2、3或4個R19基取代之5_6員·雜芳基。於若干實施例中，Rls 為-OR16，及R16係選自經以〇、！、2、3或4個r19基取代之6 員雜芳基。於若干實施例中，R15為_ORi6，及Ri6係選自經 以〇、1、2、3或4個R19基取代之吡啶基(例如2_吼啶基、3_ 吡啶基、4-吡啶基）。於若干實施例中，R!5為_〇Ri6，及尺!6 係選自經以0、1、2或3個R19基取代之嘧啶基（例如2_嘧啶 基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）。 於若干實施例中’R15為-C(=0)N(R18)2。 於若干實施例中，R15為-S02N(R18)2。 於若干實施例中，R15為C^o烷基。於若干實施例中， ^^為匚!·6烷基。於若干實施例中’ R15為Cm烷基。於若干 122 201043620 實施例中，R15為(^_2烷基。於若干實施例中，R15係選自 -CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CC13、-CFC12、及-CF2C卜 於若干實施例中，R15係選自-CF3。 於若干實施例中，R15為經以ο、1、2、3、4或5個R19 基取代之CMG烷基。於若干實施例中，R15為經以0、1、2、 3、4或5個R19基取代之Cu烷基。於若干實施例中，R15為經 以0、1、2、3、4或5個R19基取代之(^-4烷基。於若干實施 _ 例中，R15烷基為未經取代(0個R19基）。於若干實施例中， ◎ R15為-CH3、-Et、-iPr、-nBu、-正戊基。 、 於若干實施例中，R15為經以Ο、1、2、3、4或5個R19 基取代之C2_1()烯基。於若干實施例中，R15為經以0、1、2、 3或4個R19基取代之C2_6烯基。於若干實施例中，R15為經以 0、1、2或3個R19基取代之C2_4烯基。於若干實施例中，R15 烯基為未經取代（0個R19基）。於若干實施例中，R15為 -CH2CCH(亦即烯丙基）。 q 於若干實施例中，R15為經以0、1、2、3、4或5個R19 基取代之C2_1()炔基。於若干實施例中，R15為經以0、1、2、 3或4個R19基取代之C2_6炔基。於若干實施例中，R15為經以 0、1、2或3個R19基取代之C2_4炔基。於若干實施例中，R15 炔基為未經取代（0個R19基）。於若干實施例中，R15為 -CH2CCH(亦即丙炔基）。 於若干實施例中，1115為(：6-14芳基。於若干實施例中， R15係選自經以0、1、2、3或4個R19基取代之C6芳基(例如苯 基）。於若干實施例中，R15為未經取代之苯基。於若干實施 123 201043620 例中，R為經一取代之苯基（亦即經以1個R19基取代）。 於若干實施例中’R15為經以〇、1、2、3'4或5個尺19 基取代之5-14員雜芳基。於若干實施例中，Rl5為經以〇小 2'3或4個R19基取代之5_6員雜芳基。於若干實施例中，妙 為經以〇、卜2 ' 3或4個R19基取代之6員雜芳基。於若干實 施例中，R15為經以〇小2、3或4個Rl9基取代之吼唆基(例
如2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基）。於若干實施例中，r1S 為經以0 ' 1、2或3個R19基取代之嘧啶基(例如2_嘧啶基、4_ 射基、5_♦定基）。於若干實施例中，RlS雜芳基為未經取 代(0個R19基）。 R18基 於若干實施例中，Ri8之各例分別係選自_H、_〇H、 -OR16、-ON(R17)2、_c(=〇)R16 -S02R16 、 -C(=NR,7)r16 、-c(=o)n(r17)2、_c〇2R16、 、-C(=NR17)〇Ri6 、 -C(=NR17)N(R,7)2 > -S02N(R,7)2 . -so2r16 > -so2〇R16 . -SOR16、-C(=S)N(R17)2、_C(=0)SR16 ' _c(=s)sr16、c 烷基(例如芳烷基）、C2-1G烯基' c2 lQ炔基、C31Q碳環基、3_14 員雜環基、C^4芳基、及5_14員雜芳基，其中各個烷基、 烯基'炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基、及雜芳基 係分別經以0、1、2、3、4或5個R19基取代，其中R16、R17、 R19係如前文及此處定義。 於若干實施例中，R〖7之各例分別係選自_H、 _C(=〇)Rl6、_C(=0)0Rl6、_s〇2Rl6、或 ^ 6 烷基。於若干實 施例中，R17之各例分別係選自_H或Ci 6烷基。於若干實施 124 201043620 例中，R17之各例分別係選自-Η及-CH3。於若干實施例中， R17之各例分別係選自-H。於若干實施例中，R17之各例分別 係選自-CH3。 式(I)化合物之額外實施例 如前文大致定義，本發明提供式(I)化合物：
m 或其藥學上可接受之形式，其中G、Ra、Rb、Re及Rd 係如此處定義。 於一個面相中，其中Ra、Rb、Re各自為H，及Rd為Z基， 本發明提供式(II)化合物：
⑽ 或其藥學上可接受之形式，其中G及Z係如此處定義。 於若干實施例中，L為共價鍵。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，G為-Br。但於若干實施例中，G非為鹵素 (例如-Br)。 例如於若干實施例中，其中L為共價鍵，Ra、Rb、Re 各自為Η，及G為-ORe基，本發明提供式(ΙΙ-a)化合物： 125 201043620
Rtt.
Z (II—3) 或其藥子上可接雙之形式，其中ReAZ係如此處定義 b) 於右干貫施例中’其中Z為苯基環，本發明提供式(11_ 化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中G、L、Ra、Rb、Rc、 妙及2係如此處定義。例如於若干實施例中，2為1及R15係 位在鄰位。於若干實施<列中，Z為1及R15係位在間位。於若 干實施例中，乙為1及Rl5係位在對位。於若干實施例中，z 為2及R15係位在間位及對位。於若干實施例中，l為共價 鍵。於若干實施例中，G為视e。於若干實施例中，G為.Br。 於右干實鈀例中，G非為鹵素(例如_Br)。於若干實施例中， R15係選自-OR16及CMo全鹵烷基。 例如於若干實施财，咖及R15為對㈣提供式(II_C) 化合物： 126 201043620
或其藥學上可接受之形式，其中G、L、Ra、Rb、Re、 R15及z係如此處定義。於若干實施例中，L為共價鍵。於若 干實施例中，G為-ORe。於若干實施例中，G為-Br。於若 干實施例中，G非為鹵素(例如-Br)。於若干實施例中，R15 係選自-OR16及C^o全鹵烷基。 例如於若干實施例中，z為2及R15為間位及對位而提供 式(II-c)化合物：
R1S
或其藥學上可接受之形式，其中G、L、Ra、Rb、Re、 R15及z係如此處定義。於若干實施例中，L為共價鍵。於若 干實施例中，G為-ORe。於若干實施例中，G為-Br。於若 干實施例中，G非為鹵素(例如-Br)。於若干實施例中，R15 係選自-OR16及C^o全鹵烷基。 例如於若干實施例中，其中Z為苯基環，及G為-ORe 127 201043620 基，本發明提供式(ΙΙ-d)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中L、Ra、Rb、RC、Rl5、 R及2係如此處定義。例如於若干實施例中，z為1及R15係位 在鄰位。於若干實施例中，z為1及R15係位在間位。於若干 實施例中，z為1及R15係位在對位。於若干實施例中，[為 共價鍵。於若干實施例中，Ris係選自_〇r16&Ci i〇全鹵烷基。 於若干實施例中，其中Z為苯基環，G為-ORe基，及Re 為苯基環，本發明提供式(II_e)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中L、Ra、Rb、Rc、R15、 R、x及z係如此處定義。例如於若干實施例中 ，z為1及R15 係位在鄰位。於若干實施例中，咖及r15係位在間位。於 若干實施例中’ Z為1及R15係位在對位。於若干實施例中， L為共價鍵。於若干實施例中，r15係選自_ 128 201043620 烧基。 於若干實施例中，其中Z為苯基環，G為-ORe*，及Re 為5員雜芳基環，本發明提供式(ΙΙ-ί)化合物：
(IW) 或其藥學上可接受之形式，其中Ya、Yb、Ye、Yd、L、 Ra、Rb、Re、R15及z係如此處定義。例如於若干實施例中， z為1及R15係位在鄰位。於若干實施例中，z為1及R15係位在 間位。於若干實施例中，z為1及R15係位在對位。於若干實 施例中，L為共價鍵。於若干實施例中，R15係選自-OR16及 ¢^.10全函烧基。
於若干實施例中，其中Z為苯基環，G為-ORe基，及Re 為6員雜芳基環，本發明提供式(Π-g)化合物：
(H-g)
或其藥學上可接受之形式，其中wa、wb、we、wd、 129 201043620
We、L、Ra、Rb、Rc ' R15及z係如此處定義。例如於若干實 施例中，z為1及R15係位在鄰位。於若干實施例中，2為1及 R15係位在間位。於若干實施例中，z為1及R15係位在對位。 於若干實施例中，R15係選自-OR16及CM0全鹵烷基。於若干 實施例中，L為共價鍵。於若干實施例中，Wb為N及Wa、 We、Wd、&We係選自CH或CRh。於若干實施例中，於若干 實施例中，，Wc為CRh及Wa、Wc、Wd、及\\^各自為 CH。於若干實施例中，wb及Wd為N及Wa、Wc、Wd&We係 選自CH或CRh。 於若干實施例中，其中Z為苯基環，G為-〇Re基，及Re 為9員雜芳基環’本發明提供式(II_h)化合物：
k或其藥學上可接受之形式，其中Ye、Yf、yg、Yi、Yj、 Y十、π、L、以、Rb、Re、Rl5及z係如此處定義。例如 二右干實施例中，…及Rl5係位在鄰位。於若干實施例 Z為1及R係位在間位。於若干實施例中，z為1及 係位在對位。於若干實_巾，r15麵自魏16狀11 燒基。於若干實施财，L為共價鍵。 於若干實施财’其中Z為苯基環，G為领e基，及Re 130 201043620 為10員雜芳基環，本發明提供式(Π-i)化合物：
或其藥學上可接受之形式， 其中 Wf、Wg、Wh、W1、Wj、Wk、Wm、Wn、L、Ra、
Rb、Re、R15及z係如此處定義。例如於若干實施例中，z為1 及R15係位在鄰位。於若干實施例中，z為1及R15係位在間 位。於若干實施例中，z為1及R15係位在對位。於若干實施 例中，R15係選自-OR16及Cun)全鹵烷基。於若干實施例中， L為共價鍵。 於若干實施例中，其中Z為苯基環，G為-NReR^i，本 發明提供式(Π-j)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中L、Ra、Rb、Re、Re、 Rf、R15及z係如此處定義。例如於若干實施例中，z為1及 131 201043620
Rl5係位在鄰位。於若干實施例中，她、位在間位, 於右干貫_中’ _及Rl5係位在對位。於若 中，R】5係選自-OW^C入内 實M歹丨 丨0王鹵烷基。於若干實施例中， =共價鍵。於若干實施例中，R、Rf接合形成㈣員锦 縣极。於轩實施例中，"Rf接合形成⑷員雜芳基 環。 土 本發明提供 於若干實關巾，其巾2為5貞雜芳基環 式(II-1)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中γι、γ2、γ3、γ4、G、
L、Ra、Rb&R、如此處定義。於若干實施例中，l為共價 鍵。於若干實施例中，G為_0Re。於若干實施例中，¥1為8， Y2為CR15，Y3為N，及γ4為Cj^cr15，其中Rl5係如前文及 此處定義。於若干實施例中，Y4為CH。於若干實施例中， 存在於Y2上之取代基為c6芳基(例如笨基）。 於若干實施例中，其中z為6員雜芳基環，本發明提供 式(ΙΙ-m)化合物： 132 201043620
或其藥學上可接受之形式，其中W^W'W'W'G、 L、Ra、Rb及Re係如此處定義。於若干實施例中，L為共價 _ 鍵。於若干實施例中，G為-ORe。於若干實施例中，該6員 〇 雜芳基環為吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）或 α密α定基(例如2-σ密咬基、4-^π定基、5-^σ定基）。 於若干實施例中，其中Ζ為9員雜芳基環，本發明提供 式(ΙΙ-η)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中Y5、Y6、Y7、Y9、Y1Q、 γΐι、γΐ2、γΐ3、G、L、Ra、Rb及Re係如此處定義。於若干 實施例中，L為共價鍵。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，其中Z為10員雜芳基環，本發明提供 式(11-〇)化合物： 133 201043620
G
(II*©) 或其藥學上可接受之形式’其中w6、w7、w8、w9、 w10、W11、w12、W13 b G、L、R、Rb及RC係如此處定義。 於若干實施例中，L為ϋ栌M ^ + 马共仏鍵。於若干實施例中，G為 f -ORe - :若干貫細例中，其中2為6員雜環基，本發明提供式 (II-P)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中w14、W15、w16、W17、
τϊτ 18 τ-τ Τ19 、W 、（}、[、尺'1^及1^係如此處定義。於若干實施 例中’[為共價鍵。於若干實施例中，G為-〇Re。 於另一面相，其中^與以接合形成Gw碳環基或3_14 員雜環基，本發明提供式(III)化合物： 134 201043620
❹ 或其藥學上可接受之形式，其中s為0、1或2及W2G、 W21、W22、W23、G、Re、Rd、R15及R18係如前文及此處定 義。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，其中s為0，本發明提供式(ΙΙΙ-a)化合 物：
(IH-a) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、W2Q、W21 及W22係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，其中s為0，W21為NR18，及W2G、W22 及W23分別為CH2、CHR15或C(R15)2，本發明提供式(III-b) 化合物：
《Illb) 135 201043620 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、R18及R15 係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，其中s為1，本發明提供式(III-c)化合 物：
或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、W2G、W21、 W22及W23係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為 -ORe。 於若干實施例中，其中s為1，W21為NR18，及W2G、W22 及W23分別為CH2、CHR15或C(R15)2，本發明提供式（III-d) 化合物：
(ffl-d) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、R18及R15 係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為-ORe。 於若干實施例中，其中s為1，W22為NR18，及W2G、W21 及W23分別為CH2、CHR15或C(R15)2，本發明提供式（III-e) 136 201043620 化合物：
Re
(ΠΙ-e) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、R18及R15 ^ 係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為-ORe。 〇 於若干實施例中，其中S為2，本發明提供式(m-f)化合 物：
(Iii-f) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、W2G、W21、 W22及W23係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為 -ORe。 於若干實施例中，其中s為2, W22為NR18,及W2Q、W21 及W23分別為CH2、CHR15或C(R15)2，本發明提供式(III-g) 化合物： 137 201043620
(ΐπ-g) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Rb、Re、R18及R15 係如前文及此處定義。於若干實施例中，G為-ORe。 於又另一面相，其中Re與Rd接合形成C3_1()碳環基或3-14 員雜環基環，本發明提供式(IV)化合物：
或其藥學上可接受之形式， 其中 W24、W26、W27、W28及W30分別為CH2、CHR15、 -C(R15)2或NR18，選擇性地，其中W25及W26係經以稠合C6 芳基環或揭合6員雜芳基環取代；t及v各自分別為0或1 ;其 中G、Ra、Rb、R15及R18係如前文及此處定義。於若干實施 例中，G為-ORe。於若干實施例中，t為0及v為0。於若干實 施例中，t為0及v為1。於若干實施例中，t為1及v為0。於若 干實施例中，t為1及v為1。 於若干實施例中，其中t為0及v為0,本發明提供式(IV-a) 化合物： 138 201043620
或其藥學上可接受之形式，其中G'R'Rb、w25、W26、 W及W係如别文及此處定義。於若干實施例中，〇為 -ORe。於若干實施例中’ W27為NR18，及W25、W26及W28分 別為CH2、CHR15或C(R〗5)2。於若干實施例中，w25、w26、 W27及W28分別為CH2、CHR15或C(R15)2。 於若干實施例中’其中t為〇，v為〇，W27為NR18，及 W25、W26及W28分別為CH2、CHR%c(Ri5)2，本發明提供 式(IV-b)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中G、Ra、Rb、R!5及Ris 係如前文及此處定義。於若干實施例中，〇為_〇11£;。 於若干實施例中’其中t為OhW，本發明提供式(工V_c) 化合物：
139 201043620 或其藥學上可接受之形式，其中〇、113、111)、\\^5、'\^26、 W27、W28及W29係如前文及此處定義。於若干實施例中，G 為-ORe。於若干實施例中，W26為NR18及W25、W27、W28及 W29分別為CH2、CHR15或c(R15)2。於若干實施例中，W27 為 NR18及 W25、W26、W28及 w29分別為 CH2、CHR15 或 C(R15)2。 於若干實施例中，W25、W26、W27、W28及W29分別為CH2、 CHR15 或 C(R15)2。 於若干實施例中，其中t*0 , V為i , W27為NR1S，及 W25、W26、W28及W29分別為Ch2、CHRi5或c(Ri5)2，本發明 提供式(IV-d)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中G、Ra、Rb、Ri5^i8 係如則文及此處定義。於甚工& 、右干實施例中，G為-〇Re。 及v為1 ’本發明提供式(IV_e) 於若干實施例中，其中t為1 化合物：
其中 G、Ra、Rb、w24、W25、 或其藥學上可接受之形式 201043620 W26、W27、w28及W29係如前文及此處定義。於若干實施例 中，G為-〇Re。於若干實施例中，W25為NR18及W24、W26、 W27、W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。於若干實施 例中，W26為NR18及W24、W25、W27、W28及W29分別為CH2、 CHR15或C(R15)2。於若干實施例中，W27為NR18及W24、W25、 W26、W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2。於若干實施 例中，W24、W25、W26、W27、W28及W29分別為CH2、CHR15 或 C(R15)2。 於若干實施例中，其中t為1，v為1，W27為NR18，及 W24、W25、W26、W28及W29分別為CH2、CHR15或C(R15)2， 本發明提供式(IV-f)化合物：
或其藥學上可接受之形式，其中(}、1^、111)、反15及&18 係如前文及此處定義。於若干實施例中，〇為_〇]^。 於若干實施例中，其中£為〇，¥為〇，W27&w28分別為 (¾、CHR15及C(R15)2 ’及f及w26為經以稠合^芳基環取 代’ Re與R接合形成式(Iv_g)之5,6二環碳環基_合環： 141 201043620
αν-g) 或其藥學上可接受之形式，其中G、Ra、Rb及R15係如 前文及此處定義。於若干實施例中，Ra及Rb為-Η。於若干 實施例中，ζ為1。於若干實施例中，G為-ORe。於若干實施 例中，R15係選自-OR16及C^o全鹵烷基。 本發明化合物之實例 式（I)、（II)化合物及其亞類之實例係列舉下表la-lm， 也以進一步細節說明於此處提供之實例1-253。化合物係使 用實例3 51詳細說明之方法檢定分析作為人FAAH抑制劑。 於若干實施例中，該化合物為表la所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表la· 化合物 G Ra Rc 1-10 -Br -Η -Η 1-17 -Cl -Η -Η 1-23 α0χ -Η -Η 1-24 ρχχ0λ -Η -Η 142 201043620 表la. 1-25 Λ入 -Η -Η 1-26 ,Λχ -Η -Η 1-27 NCXX0x -Η -Η 1-28 CN -Η -Η 1-29 -Η -Η 1-30 Me.//° -Η -Η 1-31 ：XX〇x -Η -Η 1-32 0-νΛ Η -Η -Η 1-33 όΛ -Η -Η 1-34 -Η -Η 1-35 <αΛ -Η -Η 1-36 α〇Λ -Η -Η 1-37 Ci。入 -Η -Η 1-39 .Ν -Η -Η 1-40 Me./Ν. XI。入 -Η -Η 143 201043620
表la· 1-41 Cl0A -H -H 1-42 ca0x -H -H 1-43 fA。' -H -H 1-44 Me n^n cCx。/、 -H -H 1-45 -OMe -H -H 1-47 .N. 0 -H -H 1-56 -H -H 1-57 aX、 H -H -H 1-58 CN -H -H 1-59 ςν' F -H -H 1-60 f3 -H -H 1-61 C02Me 0L0x -H -H 1-62 Me〇2CXl0A -H -H 1-63 Me 0=S=0 ά。、 -H -H 144 201043620
表la. 1-64 nh2 0=S=0 0L〇A -H -H 1-65 .N MeO人』'0入 -H -H 1-66 MeO、/N、 XX' -H -H 1-67 Μθ〇2〇^.Ν. XX)/' -H -H 1-68 Η .. ca0A -H -H 1-69 αΧ、 -H -H 1-90 Η2Ν /? a。》 -H -H 1-92 BocHN^N. -H -H 1-93 h2nvn、 -H -H 1-94 MelKtX〇A -H -H 1-98 Me〇A^Ci〇A -H -H 1-99 Η〇λ^α0Λ -H -H 1-100 -H -H 1-110 H〇2Ctl〇A -H -H 145 201043620
表la· i-m Me -H -H 1-146 c〇2h 6l0> -H -H 1-147 XX' -H -H 1-155 Me -H -H 1-159 Me b〇 -H -H 1-160 Me α〇Λ -H -H 1-197 Μ%〇λ -H -H 1-243 H -H -H 1-244 H0^rf 〇 Me -H -H 1-245 〇Vmx OH -H -H 1-256 ox -H -H 1-257 Me N、n, -H -H 146 201043620 表la. 1-260 -Η -H Me入 1-78 (順式） -Br -ch3 -H 1-82 (反式） -Br -ch3 -H 1-91 (反式） 0-〇Λ -ch3 -H 1-76 -Br -H -ch3 1-89 -H -ch3 1-130 -Br -H -cf3 1-131 γΛ -H -cf3 1-95 -Br -H -CH2CH3
於若干實施例中，該化合物為表lb所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
表lb. ga^O^0CF3 Ra 化合物 G Ra Rc 1-14 -Br -H -H 1-46 Me02C^^^〇> -H -H 1-53 .N. h2Ny^JL〇A 0 -H -H 1-54 Μθ^γΛ〇Α 0 -H -H 147 201043620 表lb. 1-55 -Η -Η 1-70 a0> -Η -Η 1-71 -Η -Η 1-72 .Ν 〇r^〇A -Η -Η 1-73 -Η -Η 1-83 -Η -Η 1-84 -Η -Η 1-85 -Η -Η 1-86 -Η -Η 1-96 μΛχ、 -Η -Η 1-97 h〇X〇l0a -Η -Η 1-105 -Η -Η
148 201043620
表lb· 1-106 -Η -Η 1-107 0 H认入 -Η -Η 1-108 -Η -Η 1-109 0 H U^〇> -Η -Η 1-112 n〇l〇a -Η -Η 1-118 H2 丫 -Η -Η 1-128 Η〇λ/Χλ0χ -Η -Η 1-132 xXa -Η -Η 1-133 Me、"0 ^XX0A -Η -Η 1-134 MeStl0A -Η -Η 1-135 Me. //° ^Χλ0Λ -Η -Η 1-136 Μ：Λ0λ -Η -Η 1-151 _XX入 -Η -Η 149 201043620
表lb. 1-152 h〇2CXX〇> -H -H 1-157 Me -H -H 1-161 BrtX0x -H -H 1-162 ^0Λ -H -H 1-163 -H -H 1-165 -H -H 1-173 ^Cl0A -H -H 1-174 N=N NyNH ά0Λ -H -H 1-175 N'NH -H -H 1-176 co2h -H -H 1-177 H〇2CXX0x -H -H 1-178 NCtl0x -H -H
150 201043620
表lb. 1-182 Et^X〇A -Η -Η 1-183 -Η -Η 1-184 Merfa〇x -Η -Η 1-186 ^α〇Λ -Η -Η 1-187 -Η -Η 1-188 H〇2C^tx0x -Η -Η 1-189 Ir^CioA -Η -Η 1-190 Me -Η -Η 1-191 f3c Me T^JLqA -Η -Η 1-192 Ν^α〇Λ -Η -Η 1-193 -Η -Η 151 201043620 表lb. 1-194 -Η -Η 1-195 Ί -Η -Η 1-199 Me ¥ ά0Λ -Η -Η 1-200 N = N -Η -Η 1-201 Ί -Η -Η 1-218 Me -Η -Η 1-220 -Η -Η 1-221 Ν-Ν V ά0χ -Η -Η 1-223 Me 0¾ 0.0Λ -Η -Η
152 201043620
表lb. 1-224 Me Μ °γΝ A， -Η -Η 1-225 Λ， -Η -Η 1-226 〇CTn Λ0λ -Η -Η 1-230 -Η -Η 1-236 ,Ν'ΝΗ Ν^0λ -Η -Η 1-246 Cw δΗ Η -Η -Η 1-248 asA -Η -Η 1-249 aSA w 0 -Η -Η 1-250 cT〇 -Η -Η 1-251 -Η -Η 1-253 αΝΛ -Η -Η 153 201043620 表lb. 1-255 Me -H -H 1-258 °7n 0l0a -H -H 1-75 -Br -H -ch3 1-88 -H -ch3 1-113 ho2c_n XX〇A -H -ch3 1-114 0 Ί -H -ch3 1-115 -H -ch3 1-116 F3C^k1Ci0a -H -ch3 1-117 -H -ch3 1-129 n〇L〇A -H -ch3 1-154 -H -ch3 1-156 Me y〇 -H -ch3
154 201043620
表lb. 1-158 Me -Η -ch3 1-164 %0Λ -Η -ch3 1-167 Me./ -Η -ch3 1-171 -Η -ch3 1-172 %0Λ -Η -ch3 1-185 <Γ1 N N w -Η -ch3 1-196 Et、/ N ^ΧΧ〇Λ -Η -ch3 1-198 广N -Η -ch3 1-222 Me 0¾ -Η -ch3 1-227 A。/、 -Η -ch3 155 201043620 表lb. 1-228 〇7N ά0Λ -Η -ch3 1-229 Me )=1 〇γΝ -Η -ch3 1-231 〇 'Vnh ΟγΝ ά0Λ -Η -ch3 1-232 ά0Λ -Η -ch3 1-233 Me、 /Me Ν 0=S=0 -Η -ch3 1-234 Me./Ρ -Η -ch3 1-235 Me 入々〇 Ί -Η -ch3 1-240 Me -Η -ch3
156 201043620 表lb. 1-241 ^Λ〇λ -Η -ch3 1-242 -Η -ch3 1-261 MeS. .Ν. Χλ〇Λ -Η -ch3
於若干實施例中，該化合物為表lc所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
表lc. ga^〇-cF3 Ra 化合物 G Ra Rc 1-168 α0Λ -H -H 1-169 Me、々〇 吸A -H -H 1-170 H〇2CtX〇A -H -H 1-216 Brti0x -H -H 1-217 0L0x -H -H 1-218 Me 、N1 -H -H 157 201043620
表lc. 〜 1-238 MeS、 1-259 Me V to V α0> -Η -Η tX0x -Η -Η 於若干實施例中，該化合物為表Id所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表Id.
R15 g^^0~0CF3
Ra 化合物 G Ra Rc R1S =鹵原子 __Μ20 -Βγ -H -H -F — -1-121 r~-~~— &〇χ -H -H -F 1-122 k 圓—.—__ Me02C^N. 。入 -H -H -F 1-123 _____Μ24 H02C^N. .Rr -H -H -F 1-125 1----- -H -H -H -H -Cl -Cl
於若干實施例中，該化合物為表16所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
158 201043620
表le· 化合物 G Ra Rc R16 =未經取代之 烧基 '快基 1-142 -Br -H -H 1-143 N^X〇 入 -H -H 1-144 Me〇2CXl〇A -H -H 1-145 H02C N -H -H 1-140 H02C N 认A -H -H Me |Me 1-141 -H -H Me 、,Me 1-15 -Br -H -H Me 、尸Me 1-137 MeO〇C^ .N. XX， -H -H n-正丁基 1-138 H02C N -H -H n-正丁基 1-139 α0χ -H -H n-正丁基 1-6 -Br -H -H -ch3 1-38 &〇Λ -H -H -ch3 1-77 (反式） -Br -ch3 -H -ch3 於若干實施例中，該化合物為表if所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
159 201043620 表If. 化合物 G Ra Rc R15 =烷基、芳基 1-20 -Br -H -H n-丁基 1-180 A' -H -H η-丁基 1-181 Μθ^Χ〇Λ -H -H η-丁基 1-179 -Br -H -H η-戊基 1-102 -Br -H -ch3 -c6h5 1-104 Ο。/' -H -ch3 -c6h5 1-9 -Br -H -H -c6h5 1-101 a0A -H -H -C6Hs 1-103 -H -H -c6h5 於若干實施例中，該化合物為表ig所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表ig. Gx^〇-R15 Ra 化合物 G R15 =鹵原子 1-3 -Br -Cl 1-153 nO-〇A -Cl 1-148 -Br -Br 1-149 Μθ〇2〇 、 -Br 1-150 H02C N \X〇> -Br 160 201043620
表lg. 1-237 Me、々〇 -Br _ -Br -F 於若干實施例中，該化合物為表lh所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表lh.
Ο
;*干實知例中，該化合物為表li所提供之任一種化 合物或其藥學切接受之形式：
161 201043620 於若干實施例中，該化合物為表ij所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
化合物 G Ra Rc R2 = H，鹵原子 1-126 -Br -H -H -F, -F 1-127 γΛ -H -H -F, -F νΛ^ 1-16 -Br -H -H -H 表lj. 於若干實施例中，該化合物為表lk所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表lk. Ra R18 化合物 G Ra Rc R18 1-22 -Br -H -H H, -CH2Ph 1-214 Me、/入 -H -H H, -CH2Ph 1-215 H02C N -H -H H, -CH2Ph 1-203 -Br -H -H -ch3, -ch3 1-212 Me、/ N -H -H -ch3, -ch3 1-202 -Br -H -H 10 162 201043620 表lk· 1-204 -Br -Η -Η -Η, -CH3 1-208 -Br /-Λ 1-209 -Br -Η -Η 於若干實施例中，該化合物為表η所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
表11· Ra R18 化合物 G Ra Rc R18 1-205 -Br -H -H 1-207 -Br -H -H -H, -CH3 1-206 -Br -H -H -ch3, -ch3 1-210 -Br -H -H /-Λ o 1-211 -Br -H -H 1-213 Me /P N 紙A -H -H -ch3, -ch3 於若干實施例中，該化合物為表lm所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表lm. 尸 Cl ΝΓ°νν\ Br’^ 1-4 1-5 163 201043620
式⑴、（III)化合物及其亞類之實例係列舉下表2a-2e， 也以進一步細節說明於此處提供之實例254-284。化合物係 使用實例351詳細說明之方法檢定分析作為人faAH抑制 劑。 於若干實施例中’該化合物為表2a所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 164 201043620 表2a. 化合物 G Ra Rc R15 R19 II-6 -Br -H -H -H -H 11-21 α〇Α -H -H -H -H 11-28 Μ%〇λ -H -H -H -H 11-18 -Br -H -ch3 -H -H 11-22 d0A -H -ch3 -H -H 11-23 .Ν. -H -ch3 -H -H 11-29 Me、/Ρ ^〇Λ -H -ch3 -H -H 11-19 (順式） -Br -ch3 -H -H -H 11-20 (反式） -Br ch3 -H -H -H 11-17 -Br -H -H -H -Cl
於若干實施例中，該化合物為表2b所提供之任一種化合物 或其藥學上可接受之形式：
表2b· 化合物 G Ra Rc 11-25 -Br -H -H 11-26 CX〇入 -H -H 11-27 h〇2c^n. 入 -H -H 165 201043620 於若干實施例中，該化合物為表2c所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
表2c. 化合物 G Ra Rc II-8 -Br -H -H 11-31 OH -H -H 11-30 CW 6h H -H -H
於若干實施例中，該化合物為表2d所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
表2d. Ra 化合物 G R18 Ra Rc II-15 -Br -H -H Ί 3 11-16 -Br I /P -H -H
於若干實施例中，該化合物為表2e所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 166 201043620 表2e·
Br
Br
III II-2
II-3 II-4
11-12
11-14
11-24 1117 式(I)、（IV)化合物及其亞類之實例係列舉下表3a至3d， 也以進一步細節說明於此處提供之實例285-350。化合物係 使用實例3 51詳細說明之方法檢定分析作為人FAAH抑制 劑。 167 201043620 於若干實施例中，該化合物為表3a所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式：
168 201043620
表3a. III-58 ΙΙΙ-49 -Br \ ΙΙΙ-50 CXa \ ΙΙΙ-9 -Br K° o- ΙΙΙ-47 -Cl K° 〇一 ΙΙΙ-53 cx〇入 K° o- ΙΙΙ-14 -Br -H ΙΙΙ-15 -Br M° Me ΙΙΙ-17 -Br 0 /= ΙΙΙ-19 -Br ΙΙΙ-20 -Br Cl ΙΙΙ-21 -Br OMe 169 201043620 表3a· III-22 -Br ΙΙΙ-23 -Br ΙΙΙ-24 -Br Me ΙΙΙ-25 -Br Cl ΙΙΙ-26 -Br cf3 ΙΙΙ-28 -Br ΙΙΙ-29 -Br ΙΙΙ-30 -Br ΙΙΙ-31 -Br ΙΙΙ-32 -Br ΙΙΙ-33 -Br ΙΙΙ-34 -Br ΙΙΙ-35 -Br H° OMe
170 201043620
171 201043620 於若干實施例中，該化合物為表3b所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表3b· (順式環稠合） 8 化合物 G R18 III-43 -Br Vx 0 / \ III-44 -Br /y〇J〇 〇 III-45 -Br /^σα 於若干實施例中，該化合物為表3c所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表3c· 化合物 G R15 III-63 -Br III-64 Y〇O III-66 -Br -ocf3 III-67 MeS^N. 认入 -ocf3 III-68 Me、/ -ocf3 172 201043620 表3c· III-70 Me -ocf3 III-71 Me 入 -ocf3 III-73 nOL〇X -OCF3 III-74 Η〇λα〇Λ -OCF3
於若干實施例中，該化合物為表3d所提供之任一種化 合物或其藥學上可接受之形式： 表3d. JOO Br III-l Br则 III-2 βγλΧ>^ III-3 IH-4 III-8 r>〇 hV 0 < III-IO 0 / III-ll 0 III-12 173 201043620
但於式（I)及（II)之若干實施例中，特別排除下列化合 物：
但於式（I)及(III)之若干實施例中，特別排除下列化合 物：
但於式（I)及(IV)之若干實施例中，特別排除下列化合 物：
174 201043620 II.藥學組成物 於若干實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物或 其藥學上可接受之形式及藥學上可接受之賦形劑之藥學組 成物。 藥學上可接受之賦形劑包括適合用於期望的特定劑型 之任一種及全部溶劑、稀釋劑或其它液體載媒劑、分散助 劑或懸浮助劑、界面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、 保藏劑、固體黏結劑、潤滑劑等。藥學組成物用劑之調配 〇 及/或製造上之一般考量可參考例如雷明頓(Remington，s)製 . 藥科學第 16版，E. W. Martin (默克出版(Mack Publishing , Co.)，賓州’伊士頓’ 1980) ’及雷明頓：製藥科學及實務， 第 21 版，（Lippincott Williams & Wilkins，2005)。 此處所述藥學組成物可藉製藥業界已知之任一種方法 製備。一般而言，此等製備方法包括下列步驟，將活性成 分與載劑及/或一種或多種其它輔助成分組合，以及然後若 Q 有所需及/或若屬期望，將產物成形及/或包裝成期望的單位 劑型或多劑單元。 藥學組成物可以散裝、呈單一單位劑型及/或多個單位 劑型製備、包裝及/或出售。如此處所用，「單位劑型」為 包含預定量活性成分及藥學組成物之分開量。活性成分之 數量通常係等於投予個體之活性成分劑量及/或此種劑量 之方便分量諸如此種劑量之二分之一或三分之一。 於本發明之藥學組成物中之活性成分、藥學上可接受 之載劑及/或任何額外成分及相對量可依接受治療個體之 175 201043620 妓、身材及/或情況而異，収進—步錄投予組成物之 路位而異。舉例言之’組成物可包含0.1%至100。/。（w/w)活 性成分。 用於製造所提供之藥學組成物之藥學上可接受之賦形 劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、界面活性劑及/ 或乳化劑、崩散劑、黏結劑、保_'緩衝劑、潤滑劑、 及/或_。如可可脂及栓賴、著色劑、包衣劑、 甜味劑、橋味劑及芳香劑也可存在於組成物。 稀释劑之實例包括碳酸舞、破酸鈉、礙酸妈、填酸二 妈、硫酸舞、磷酸氫舞、碟酸鈉 '乳糖 '歸、纖維素、 微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌糖醇、氯 化鈉、無水澱粉、玉米澱粉'粉狀糖等、及其組合物。 造粒劑及/或分散劑之實例包括馬鈴薯澱S、玉米澱 粉、樹薯搬粉、乙醇酸殿粉鈉、黏土、褐藻酸、瓜爾膠、 柑橘果肉、瓊脂、膨潤土、纖維素及木製品、天然海綿、 陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽類、碳酸鈉、交聯聚（乙 稀基比哈咬_)(克普維隆(Cr〇Sp〇vid〇ne))、幾甲基澱粉納 (乙醇酸澱粉鈉）、羧甲基纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉（克 卡蜜素(croscarmellose))、甲基纖維素、預膠化澱粉（澱粉 1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸 鎂鋁（維膠(Veegum))、月桂基硫酸鈉、第四銨化合物等、及 其組成物。 界面活性劑及/或乳化劑之實例包括天然乳化劑（例如 金合歡膠、壤脂、褐藻酸、褐藻酸納、西黃蓍膠、鹿角菜、 176 201043620 膽固醇、黃膠、果膠、明膠、卵黃、酪蛋白、羊毛脂、膽 固醇、蝶、及卵填脂）、膠體黏土（例如膨潤土[石夕酸銘]及維 膠[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇類（例如硬 脂醇、鯨蠟醇、油醇、一硬脂酸三醋精、二硬脂酸乙二醇 酯、一硬脂酸甘油酯、及一硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇）、 卡波莫(carbomer)(例如羧聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚 合物、及叛乙浠基聚合物）、鹿角菜膠、纖維素衍生物(例如 羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖 維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素）、山梨聚糖脂肪酸 酯類（例如聚氧伸乙基山梨聚糖一月桂酸酯[吐溫 (Tween)20]、聚氧伸乙基山梨聚糖[吐溫60]、聚氧伸乙基山 梨聚糖一油酸酯[吐溫80]、山梨聚糖一棕櫚酸酯[史邦 (Span)40]、山梨聚糖一硬脂酸酯[史邦60]、山梨聚糖三硬脂 酸酯[史邦65]、一油酸甘油酯、山梨聚糖一油酸酯[史邦 80]、聚氧伸乙基酯類（例如聚氧伸乙基一硬脂酸酯[密利 (Myrj)45]、聚氧伸乙基氫化蓖麻油、聚乙氧化蓖麻油、聚 氧亞甲基硬脂酸酯、及索路妥(Solutol)、蔗糖脂肪酸酯類、 聚乙二醇脂肪酸醋類(例如克利莫弗（Cremophor))、聚氧伸 乙基醚類(例如聚氧月桂基醚[布利吉(Brij)3〇])、聚（乙烯基_ 吡咯啶酮）、二乙二醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸 鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸 鈉、普隆尼克(Pluronic)F68、波洛沙莫(Poloxamer)188、西 曲溴銨(cetrimonium)、氯化鯨蠟基吡啶鑌、氣化苄烷鏽、 多庫酯（docusate)鈉等及/或其組合物。 177 201043620 黏結劑之實例包括澱粉（例如玉米澱粉及澱粉糊）、明 膠、糖類(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、 乳糖醇、甘露糖醇等）、天然及合成樹膠類(例如金合歡膠、 褐蕩酸納笑爾蘭苔萃取物、潘沃膠(panwar gum)、蓋提膠 (ghatti gum)、愛沙波以叩〇1)外殼黏質、羧甲基纖維素、曱 基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 經丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚（乙烯基 比洛°定酮）、矽醆鎂鋁（維膠）、及拉曲（larch)阿拉伯糖半乳 聚糖）、褐藻酸酯類、聚環氧乙烷、聚乙二醇、無機鈣鹽類、 矽酸 '聚甲基丙烯酸酯類、蠟類、水、醇類等、及/或其組 合物。 保藏劑之實例包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物保藏 劑、抗真菌保藏劑、醇保藏劑、酸性保藏劑、及其它保藏 劑。 抗氧化劑之實例包括α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞 血酿、丁基化經茴香_、丁基化經甲苯、一硫甘油、偏亞 硫酸氫鉀、丙酸、膽酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、 偏亞碗酸氫鈉、及亞硫酸鈉。 餐合劑之實例包括伸乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽類及 水合物（例如EDTA鈉、EDTA二鈉、EDTA三鈉、EDTA鈣二 納、EDTA二鉀等）、檸檬酸及其鹽類及水合物（例如檸檬酸 一水合物）、反丁烯二酸及其鹽類及水合物、蘋果酸及其鹽 類及水合物、磷酸及其鹽類及水合物、及酒石酸及其鹽類 及水合物。抗微生物保藏劑之實例包括氯化苄烷鏽、氣化 178 201043620 苄乙鏽、苄醇、溴硝醇(bronopol)、溴棕三曱胺(cetrimide)、 氣化鯨壤基°比咬鑌、氯己定(chlorhexidine)、氣丁醇、氯曱 紛、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海西提定(hexetidine)、 亞胺尿素(imidurea)、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯基汞、丙 二醇、及硫柳汞(thimerosal)。 抗真菌保藏劑之實例包括對經苯曱酸丁 g旨、對經苯甲 酸曱酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥 苯甲酸、苯曱酸鉀、山梨酸钾 '苯曱酸鈉、丙酸鈉、及山 梨酸。 醇保藏劑之實例包括乙醇、聚乙二醇、酚、酚系化合 物、雙酚類、氣丁醇、羥苯曱酸酯、及苯乙醇。 酸性保藏劑之實例包括維生素A、維生素C、維生素E、 /5胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨 酸及植酸。 其它保藏劑包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸迪特洛 賽(deteroxime)、漠棕三曱胺、丁基化經茴香醚(BHA)、丁 基化羥甲苯(BHT)、伸乙基二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月 桂基醚硫酸鈉（SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫 酸鉀、偏亞硫酸鉀、格來旦普拉斯(Glydant Plus) '菲諾尼 (Phenonip)、對經苯甲酸甲酯、加馬（Germall)l 15、吉馬本 (Germaben)II、紐隆（Neolone)、卡桑（Kathon)、及優索 (Euxyl)。於若干實施例中，保藏劑為抗氧化劑。於其它實 施例中，保藏劑為螯合劑。 緩衝劑之實例包括檸檬酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、 179 201043620 磷酸鹽緩衝液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡 萄糖二酸鈣、葡萄糖庚酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、 甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酮酸鈣、泛酸、二鹼 基磷酸鈣、磷酸、三鹼基磷酸鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、 氣化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、二驗基構酸奸、一驗基 磷酸鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸 檬酸鈉、乳酸鈉、二鹼基磷酸鈉、一鹼基磷酸鈉、磷酸鈉 混合物、卓美沙明（tromethamine)、氫氧化鎂、氫氧化I呂、 褐藻酸、無熱原水、等張食鹽水、林格氏溶液、乙醇等、 及其組合物。 潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二 氧化石夕、滑石、麥芽、山榆酸甘油S旨、氳化植物油類、聚 乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫 酸鎂、月桂基硫酸鈉等、及其組合物。 油類之實例包括苦杏仁油、杏仁油、酷·梨油、巴西掠 摘果油、香橙油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、黃金 菊油、菜籽油、葛縷籽油、巴西蝶油、蓖麻油、桂皮油、 可可脂、椰子油、鳕魚肝油、咖D非油、玉米油、棉軒油、 而$苗鳥油、桉油、月見草油、魚油、亞麻籽油、香葉草油、 葫蘆油、葡萄籽油、榛子油、喜壽花油、肉豆蔻酸異丙酯、 荷荷芭（jojoba)油、庫桂（kukui)核果油、薰衣草油 (lavandin)、薰衣草油（lavender)、檸檬油、山胡椒油、澳洲 胡桃油、錦葵油、芒果籽油、牧場草籽油、紹油、肉豆謹 油、橄欖油、柳撥油、大西洋棘胸鯛油、栋網油、棕糊仁 180 201043620 油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、 米糠油、迷迭香油、紅花籽油、檀香油、沙瓜納（sasquana) 油、歐薄荷油、海氣李油、芝麻油、牛油樹油、聚石夕氧油、 大豆油、葵花籽油、茶樹油、莉油、山茶油、香根草油、 核桃油、及小麥胚芽油。油類之實例包括但非限於硬脂酸 丁酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油酯、賽可洛美辛康 (cyclomethicone)、癸二酸二乙 S旨、代美辛康（dimethicone) 360、肉豆蔻酸異丙S旨、礦油、辛基十二烧醇、油醇、聚石夕 〇 氧油、及其組合物。 口服及腸道外投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之 乳液劑、微乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及驰劑。 除了活性成分外，液體劑型可包含技藝界常用的惰性稀釋 劑諸如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲醯胺、油類（例如棉籽油、花生油、玉米 Q 油、胚芽油、橄檀油、蓖麻油、及芝麻油）、甘油、四氳糠 醇、聚乙二醇類、及山梨聚糖之脂肪酸酯類及其混合物。 除了惰性稀釋劑外，口服組成物可包括輔劑諸如濕潤劑、 乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、及芳香劑。於腸道外投 藥之若干實施例中，本發明之綴合物混合增溶劑諸如克利 莫弗（Cremophor)、醇類、油類、改性油類、二醇類、聚山 梨酸酯類、環糊精類、聚合物類及其組合物。 注射用製劑例如無菌注射用水性或油性懸浮液劑可使 用適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑根據已知技藝調配。無菌 181 201043620 注射用製劑可為於無毒性腸道外可接受之稀釋劑或溶劑之 無菌注射用溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇之溶 液。有用之可接受之載媒劑及溶劑有水、林格氏溶液U.S.P. 及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油類習用作為溶劑或 懸浮介質。用於此項目的，可採用任一種品牌之固定油包 括合成一酸甘油醋或二酸甘油S旨。此外，脂肪酸諸如油酸 用於注射劑之製備。 注射用調配物可經滅菌，例如通過保留細菌之過濾器 過濾滅菌，或摻混呈無菌固體組成物形式之滅菌劑滅菌， 該固體組成物可於使用前溶解於或分散於無菌水或其它無 菌注射介質。 為了延長藥效，期望減慢藥物自皮下注射或肌肉注射 的吸收。可使用具有不良水中溶解度之結晶材料或非晶材 料之液體懸浮液達成。然後藥物之吸收速率係依據其溶解 速率而定，而溶解速率又係依據晶體大小及結晶形式決 定。另外，腸道外投藥劑型之延遲吸收可經由將藥物溶解 於或懸浮於油載媒劑而達成。 經直腸或經陰道投藥之組成物典型為栓劑，栓劑之製 法係將本發明之綴合物混合適當非刺激性賦形劑或載劑而 製備，該等賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟 其於周圍溫度為固體，但於體溫為液體，因此於直腸或於 陰道腔内熔解而釋放活性成分。 口服投藥用之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、散 劑、及粒劑。此等固體劑型中，活性成分混合至少一種惰 182 201043620 性藥學上可接τ之賦形劑或栽劑諸如檸檬酸納或碟酸二妈 及/或a)填充劑或增ϊ劑諸如殿粉類、乳糖、嚴糖、葡萄糖、 甘路糖醇' 及石夕Sit ’ b)黏結劑如㈣基纖維素、褐蕩酸醋 類、明膠 '聚乙烯基-比·定酮、簾糖及金合歡膠；c)保濕 劑諸如甘油；d)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯澱粉或 樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽類及碳酸鈉；e)溶液延遲 劑諸如礦脂；f)吸收加速劑諸如第四銨化合物；g)濕潤劑諸 如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤 土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙 二醇類、月桂基硫酸鈉及其混合物。以膠囊劑、鍵劑及丸 劑為例，該劑型可包含緩衝劑。 類似類型之固體組成物可用於軟填充及硬填充明膠膠 囊劑作為填充劑’該膠囊劑係使用下列賦形劑諸如乳糖 (lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇類等。錠 劑、糖衣錠劑、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型可使用包 衣及殼體諸如腸衣及製藥調配業界眾所周知之其它包衣製 備。選擇性地也可包含不透明化劑且可具有只釋放活性成 分之組成物，或選擇性地以延遲方式優先於腸道之某個部 分釋放。可使用之埋入式組成物之實例包括聚合物質及蠟 類。類似類型之固體組成物可用於使用乳糖或乳糖及高分 子量聚乙二醇等之賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊劑内作為 填充劑。 活性成分可呈使用前述一種或多種賦形劑之微包膠形 式。錠劑、糖衣錠劑、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型可 183 201043620 以包衣及殼體製備，諸如腸衣、釋放控制包衣及製藥調配 業界眾所周知之其它包衣製備。此等固體劑型中，活性成 分可混合至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉。如 同於一般實務上，此等劑型可包含惰性稀釋劑以外之額外 物質，例如打鍵潤滑劑及其它打旋助劑諸如硬脂酸鎂及微 晶纖維素。於膠囊劑、鍵劑及丸劑之情況下，劑型可包含 緩衝劑。可選擇性地包含不透明化劑且可具有選擇性地以 延遲方式只於或優先於腸道的某個部分釋放活性成分之組 成。可使用之埋入式組成物之實例包括聚合物質及蝶類。 本發明化合物之局部投藥及7或經皮投藥之劑型包括 軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑'散劑、溶液劑、 噴霧劑、吸入劑及/或貼片劑。通常活性成分係於無菌條件 下混合藥學上可接受之載劑及/或任何所需保藏劑及/或視 需要而定添加緩衝劑。此外’本發明涵蓋經皮貼片的使用， 及經常具有提供活性成分之控制式遞送入體内的額外優 點。此等劑型例如可經由將活性成分溶解於及/或分散於適 當介質製備。另外或此外’經由提供速率控制膜及/或經由 將活性成分分散於聚合物基體及/或凝膠可控制釋放速率。 用於遞送此處所述之皮内藥學組成物之適當裝置包括 短針頭裝置諸如美國專利案4,886,499 ; 5，190,521 ; 5,328,483 ; 5,527,288 ; 4,270,537 ; 5,015,235 ; 5,141,496及 5,417,662所述。皮内組成物可藉限制針頭穿入皮膚的有效 穿透長度之裝置投藥，諸如PCT公告案WO 99/34850及其功 能相當物所述。透過液體喷射注射器或透過刺穿角質層而 184 201043620 產生喷射到達真皮遞送液體疫苗至真皮之喷射注射裝置也 適合。喷射注射裝置例如說明於美國專利案5,480,381 ; 5,599,302 ； 5,334,144 ； 5,993,412 ； 5,649,912 ； 5,569,189 ； 5,704,911 ； 5,383,851 ； 5,893,397 ； 5,466,220 ； 5,339,163 ； 5,312,335 ； 5,503,627 ； 5,064,413 ； 5,520,639 ； 4,596,556 ； 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460;及PTC公告案 WO 97/37705 及WO 97/13537。子彈式粉末/顆粒遞送裝置係使用壓縮氣 0 體來加速粉末形式的疫苗通過皮膚外層至真皮層也屬適 合。另外或此外，可用於習知皮内投藥之傳統結核菌素試 驗方法(mant〇ux method)之習知注射器也屬適宜。 : 適合供局部投藥之調配劑包括但非限於液體製劑及/ . 或半液體製劑諸如硬膏劑、洗劑、水包油型乳液劑及/或油 包水型乳液劑諸如乳膏劑、軟膏劑及/或糊劑，及/或溶液劑 及/或懸浮液劑。可局部投予之調配劑例如包含自約丨％至約 10% (w/w)活性成分，但活性成分之濃度可高達活性成分於 Ο 〉谷劑之溶解度極限。局部投藥用調配物可進一步包含此處 所述額外成分中之一者或多者。 本發明之藥學㈣物可製備、包裝及/或出售呈適合透 過鼻腔經肺投藥之調配物。此種調配物可包含無水粒子其 包含活性成分且具有約0.5奈米至約7奈米，或約峰米至約 6奈米之範圍之直徑。此等組成物習知係呈乾粉形式用於使 用種包3乾粉貯器之裝置投藥，推進劑流可導引朝向該 f粉貯器來分散粉末及/或使用自我推進溶劑/粉末分散容 諸如〇 3 成分溶解於及/㈣浮於密封容器内的低 185 201043620 沸推進劑之裝置。此種粉末包含粒子，其中至少98%重量 比粒子具有大於0.5奈米之直徑，及以數目計，至少95%粒 子具有小於7奈米之直徑。另外，至少95%重量比粒子具有 大於1奈米之直徑，及以數目計，至少90%粒子具有小於6 奈米之直徑。乾粉組成物可包括固體細粉稀釋劑諸如糖且 方便地以單位劑型提供。 低沸推進劑通常包括於大氣壓下具有低於65°F之沸點 之液體推進劑。通常推進劑係占組成物之50%至99.9% (w/w)，及活性成分係占組成物之0.1 %至20% (w/w)。推進 劑可進一步包含額外成分諸如液體非離子性及/或固體陰 離子性界面活性劑及/或固體稀釋劑（其具有與組成活性成 分之粒子相同等級的粒徑）。 調配供肺臟遞送之藥學組成物可提供呈溶液及/或懸 浮液小滴形式之活性成分。此等調配物可製備、包裝及/或 出售為水性及/或稀釋醇性溶液劑及/或懸浮液劑，選擇性地 為無菌且包含活性成分以及方便地可使用任何霧化 (nebulization)及/或喷霧裝置投予。此等調配物可進一步包 含一種或多種額外成分包括但非限於橋味劑諸如糖精鈉、 揮發油、緩衝劑、界面活性劑及/或保藏劑諸如羥苯甲酸曱 酯。藉此種途徑投予之小滴可具有自約0.1奈米至約200奈 米之範圍之平均直徑。 此處所述用於經肺臟遞送之調配物可用於本發明之藥 學組成物之鼻内遞送。適合供鼻内投予之另一種調配物為 包含活性成分且具有自約0.2微米至約500微米之平均粒子 186 201043620 之粗粉。此種調配物係藉保持靠近鼻孔的粉末容器通過鼻 通道快速吸入而投予。 適合用於經鼻投藥之調配物例如包含低抵(w/w) 及高達100% (w/w)活性成分，及可包含一種或多種此處所 述之額外成分。本發明之藥學組成物可製備、包裝及/或出 售呈適合經頰投藥之調配物。此等調配物例如可呈鍵劑及/ 或口含錠劑型，使用習知方法製造，且含有例如〇1%至2〇% (w/w)活性成分，差額包含口腔可溶解及/或可分解的組成 物，及選擇性地一種或多種此處所述額外成分。另外，適 合供經頰投藥之調配物可包含粉末及/或氣霧化及/或霧化 溶液及/或懸浮液其中包含該活性成分。此種已粉化的、氣 霧化的、及/或氣霧化的調配物當分散時可具有自約〇1奈米 至約200奈米之範圍之平均粒徑及/或小滴直徑，且可進一 步包含一種或多種此處所述之額外成分。 本發明之藥學組成物可製備、包裝及/或以適合眼部投 藥之調配物出售。此等調配物例如可呈眼用滴劑形式例如 包括0.1 %至1.0 % (w/w)活性成分於水性或油性液體載劑之 溶液劑及/或懸浮液劑。此等滴劑可進一步包含緩衝劑、鹽 類及/或一種或多種其它此處所述額外成分。其它有用之可 經眼部投藥之調配物包括包含呈微晶形式及/或微脂粒製 劑形式之活性成分。耳用滴劑及/或眼用滴劑預期涵蓋於本 發明之範圍。 雖然此處提供之藥學組成物之說明主要係針對適合投 予人類之藥學組成物，但熟諳技藝人士須了解此等組成物 187 201043620 通常適合投予各種動物。適合投予人類之藥學組成物修改 來允許組成物適合投予各種動物之方法為眾所周知，熟諳 技藝之動物用藥之藥理學者可使用習知實驗設計及/或執 行此等修改。藥學組成物之調配及/或製造之一般考量可參 考雷明頓：製藥科學及實務第21版，Lippincott Williams &
Wilkins，2005 〇 本發明進一步涵蓋藥學包及/或套件組❶所提供之藥學 包及7或套件組可包含所提供之組成物及容器（例如小瓶、安 瓶、瓶子、注射器及/或分散器包裝或其它適當容器）。於若 干實施例中，所提供之套件組可選擇性地進一步包括第二 容器其中包含所提供之投予個體之製劑組成物的適當稀釋 及或懸浮用之水性載劑。於若干實施例中，所提供之調配 物容器及溶劑容器之内容物組合而形成至少一個單位劑 型。 於若干實施例中，本發明所提供之組成物可結合自控 式止痛裝置(PCA)使用，其中個體可視需要投予例如鴉片類 止痛劑用於疼痛管理。 選擇性地，單一容器可包含一個或多個腔室用來容納 所提供之組成物及/或合宜的鮮或稀_水性載劑。於若 干實施例中’單—容器適合修改成該容器可接受物理修改 允許一腔至及/或個別腔室組分的組合。舉例言之，箔 袋或塑膠袋可包含由穿孔封所隔開的兩個❹讎室，一 生打破4¾、封的信號時，該穿孔封可打破來允許兩個 個別腔室之内容物組合。藥學包或套件組如此包含此種多 188 201043620 腔室谷益包括所提供之組成物及適當溶劑及/或適當用於 懸浮之水性載劑。 選擇性地，使用指南可額外提供於本發明之此種套件 組。此等指南通常係提供用法用量之指示。於其它實施例 中，指南進一步提供有關用於投藥之特定容器及/或系統之 特化指令的相關細節。又復，指南可提供結合及/或組合額 外治療之特化指令。於一個非限制性實例中，本發明之調 0 配物可結合鴉片類止痛劑投藥使用，該投藥選擇性地包含 使用自控式止痛（PC A)裝置。如此，所提供之調配物之使用 - 指南可包含結合PCA投藥裝置使用之指南。 . IH.使用及治療方法 • 本發明提供治療FAAH媒介之病況之方法，包含對有需 要之個體投予治療上有效量之式⑴化合物或其藥學上可接 受之形式。 本發明也提供於個體抑制FAAH之方法，包含對有需要 〇 之個體投予治療上有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受 之形式。 本發明也提供一種於試管内或活體外抑制Faah路徑 的活化之方法，包含以足夠減少FAAH路徑活化之數量允許 FAAH蛋白質接觸式⑴化合物。 本發明也提供式(I)化合物用於個體治療FAAH媒介之 病況之用途。 本發明也提供式(I)化合物用於藥物之製造之用途。於 右干實施例中，該藥物係用於治療FAAH媒介之病況。 189 201043620 預期投藥+ Γ 個體」包括但非限於人類（亦即任何年齡 群的男性或+<1>4_ 性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青春期） 或成人個體（你丨i ± > (例如青年成人、中年成人或老年成人))及/或其 它靈長類(例‘ &
镝猴、恆河猴）；哺乳動物包括商業上相關的 哺乳動物諸如A 牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓 '及/或犬；及 /或鳥類包括两 。菜上相關之鳥類諸如雞、鴨、鶴及/或火雞。 此處使用且除非另行規^，否則「處理」、「治 及處理法i， ’、 /㈡盡4個體患有特定疾病、病症或病況時用 來減輕疾病、〇 瑪症或病況嚴重程度或延遲或減緩疾病或病 況的進行之動作。 「此處使用，除非另行規定，否則「預防」、「防止」 及預防去」涵蓋個體開始患有特定疾病、病症或病況前 用以抑制或減輕疾病、病症或病況之嚴重程度之動作。 ::此處使用，除非另行規定，否則「管理」、「管理中」 B理去」等涵盍已經患有該疾病、病症或病況之個體 預防特m病症或病況的復發，及/或延長已經患有該 疾^、病錢叙之個體維持緩解的_ 1等術語涵"蓋 «周Ρ Λ疾病病症或病況之臨界值、發展及/或持續時間， 或改變個體回應於該疾病、病症或病況之方式。 如此處使用，除非另行規定，否則「治療上有效量 之化合物為足夠於疾病、病症或病況的處理或管理上提供 治療效果，或延遲或減低與該疾病、病症或病況相關之— 種或多種症狀之數量。治療上有效量之化合物表示單獨或 組合其它治療來提供疾病、病症或病況之治療或管理上之 190 201043620
治療效果之治療劑數量。「治療上有效量—::體=:!少或避免疾病或病況之二:: 強另一種治療劑之治 療功效之數量 詞可涵蓋可改 因、或增 如此處使用，除非 … 另仃規疋，否則「預防上有效量 之化合物為足夠預防疾病、病症或病 或病況相關聯之一種或多種症狀之數量:預= 化合物表示單獨使用或組合其它藥劑可有效直之 況之預防上提#預防& η 卜n病症或病 权供預防玫果之治療劑數量 一詞涵蓋可改善整體預 ^」 之數量。 u胃”—_防狀預防功效 病、病症 如此處使用，「抑制作用」、「抑制中」、「抑制」及「抑 制劑」等詞係指-種化合物相較於載媒劑可減低、中止或 防止細胞内特定生物程序之活性(例如以沾活性)之能力。
「FAAH媒介之錢」如此處❹仙可藉抑制f處 活性處理之疾病、病症或病況。疾病、病症或病況於此處 係互換使用。FAAH媒介之病況包括但非限於疼痛病況、發 炎病況、免疫病症、中樞神經系統病症、瘤癇、憂鬱症、 焦慮症、焦慮相關病況、睡眠障礙、進食行為障礙、運動 障礙、青光眼、神經保護、噁心及嘔吐、成癘及心血管病。 於若干實補中，FAAH媒介之病況為疼痛病況。如此 處使用「疼痛病況」包括但非限於神經病變性疼痛（例如周 邊神經病變性疼痛）、中樞神經痛、去除傳入神經痛、慢性 疼痛（例如慢性傷害性疼痛及其它形式的慢性疼痛諸如術 後疼痛，例如於髖關節、膝關節或其它置換手術後的疼 191 201043620 痛）、術轉痛、傷害性受體刺激、紐疼細如幻肢痛及 暫時性急性《)'非發炎性疼痛、發炎性賴、癌症相關 性疼痛、創傷痛、燒傷痛、術後疼痛、與醫療手術相關的 疼痛、與經前煩躁症及/或經祕候群相關的疼痛、與慢性 疲勞症候群相關的疼痛、與早產相關的疼痛、與物質濫用 及/或成瘾相關的疼痛(例如戒斷病狀）、關節痛、關節炎疼 痛（例如與類風濕性關節炎、骨關節炎相關的疼痛）、腰薦 痛、肌肉骨胳痛、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、下背痛、頸痛、 牙痛及牙#/和疼痛、内臟痛等。 ▲於若干實施例中。疼痛病況為神經病變性疼痛。「神經 病變性疼痛」—詞係指因神經受傷所導致的疼痛。神經病 變性疼痛係與傷害轉魅別後者為涉及皮膚及結締組 織的小皮膚神纟確切經m喊傷害㈣發的疼痛。 神經病變性疼痛典型持續時間長或慢性，且經常係在最初 的急性組織傷害之後的數日或數月才發展出。神經病變性 疼痛可I#及持久自發的疼痛以及痛覺異常，痛覺異常為 對正常不痛的刺激產生疼痛反應 。神經病變性疼痛也具有 :見 s ，痛覺過敏係對通常為不重要的疼痛刺激t 如牙藏剔牙的反應加重。神經病變性;疼痛病況可能於神！ 兀傷二紐展出，所導致的疼痛可能持續數月或數年，； ==先的傷害已經癒合之後。神經元傷害可能發」 ^疚^背根砷經、脊索或腦部的某些區域。神經； , 尿病性神經病變(例如周邊糖尿病,1 ;“㈣―；非特異性下背痛；多發性硬化d 192 201043620 疼痛，腕隧道症候群、纖維性肌痛；HIV相關之神經病變; 神經痛諸如雜後神經痛及三叉神經痛；及因肉體創傷、 截肢癌症、化學治療誘導疼痛（例如化學治療誘導周邊神 經病變）、化學治療、手術、侵入性醫療程序、毒素、燒烫 傷感染或慢性發炎病況所導致的疼痛。神經病變性疼 痛可能因周邊神轉礙所導致，諸如神_ ;神經壓迫； 神經壓碎、神錄伸或不完全神輯面；單發性神經病變 或多發性神_變。神經病賴疼痛也可因下贈礙所致 諸如方根神經節壓迫；脊索發炎；脊索挫傷、幢瘤或半切 術，腦幹、視丘或腦皮質腫瘤；或腦幹、視丘或腦皮質創 傷。 神經病變性疼痛之症&為多樣性經常被描述為自發性 發射與撕裂性疼痛’或進行巾錢雜疼痛。此外，此乃 與正4不痛的感覺相關聯的疼痛諸如「針銷與針頭」（感覺 異常與感覺遲鈍）、對觸覺的敏感度增高（感覺過敏）、無害 的刺激後的疼痛感（動態、靜態或熱痛覺異常）、對有害刺激 的敏感度增加(熱、冷、機械痛覺過敏）、於刺激移開後持續 疼痛感（痛覺過度）或選擇性感覺路徑的不存在或缺陷(痛覺 遲純）。 於若干實施例中，疼痛病況為非發炎疼痛及/或發炎性 疼痛。非發炎疼痛之類別包括但非限於周邊神經病變性疼 痛（例如因周邊神經系統之病灶或功能異常所引發的疼 痛）、中樞神經痛（例如因中樞神經系統之病灶或功能異常所 引發的疼痛）、去除傳入神經痛（例如因感覺神經輸入至中樞 193 201043620
施例中，疼痛病況(例如發炎性疼痛或非發炎,丨 神經系統喪失所5丨發的疼痛）、慢性傷 型的癌症痛）、傷害料體的有 置重複改變）。於若干實 t非發炎性疼痛）係與發 炎病況及/或免疫病症有關。 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為發炎病況。「發 炎病況」一詞係指以下列病徵為其特徵之該等疾病、病症 或病況：疼痛（痛（dolor)，來自於有害物質的產生與神經的 刺激）、發熱（熱(calor)，來自於血管擴張）、發紅（紅(mbor)， 來自於血管擴張與血流增加）、腫脹（腫（tumor) ’來自於體 液的流入過度或流出的限縮），及/或功能喪失（機能障礙 (function laesa)，可能為部分或全部、暫時性或永久性）。 發炎呈現多種形式以及包括但非限於急性、黏連性、萎縮 性、卡他性、慢性、硬變性、擴散性、瀰漫性、滲出性、 纖維蛋白性、纖維化性、病灶性、肉穿腫性、增生性、肥 厚性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、實質性、塑形 性、產出性、增殖性、假膜性、化膿性、硬化性、漿液塑 形性、漿液性、單純性、特異性、亞急性、釀腹性、毒性、 創傷性、及/或潰瘍性發炎。 發炎病況之實例包括但非限於與下列疾病相關聯之發 炎：痤瘡、貧血(例如再生不良性貧血、溶金性自體免疫性 194 201043620 貧血）、氣喘、動脈炎(例如，多發性動脈炎、一過性動脈炎、 多發性動脈結節、主動脈弓症候群（高安氏動脈炎)）、關節 炎(例如，結晶性關節炎、骨關節炎、乾癖性關節炎、痛風 性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏關節 ^&直性脊椎炎、肌炎（或殿粉樣變性病（amyl〇SiS))、肌 萎縮性脊側索硬化症、自體免疫病、過敏症或過敏反應、 動脈粥狀硬化、支氣管炎、黏液囊炎、慢性攝護腺炎、結 0 膜炎、南美錐蟲病（查加斯氏病h慢性阻塞性肺疾、皮肌炎、 憩室炎、糖尿病（例如，第一型糖尿病、第二型糖尿病）、皮 炎、嗜伊紅血球性胃腸道病症（例如，嗜伊紅血球性食道 : 炎、嗜伊紅血球性胃炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、嗜伊紅血 • 球性大腸炎广濕疹、子宮内膜炎、胃腸出血、胃炎、胃食 道逆流病（GORD，或其同義字GERD)、奇蘭_巴爾氏症候 群、感染症、缺血性心臟病、川崎症、腎小球腎炎、齒齦 炎、過度敏感、頭痛（例如，偏頭痛型頭痛、緊張型頭痛）、 ❹ 雜塞(例如，術後腸阻塞及敗血病期間腸阻塞）、特發性血 小板缺乏性紫瘢、間質性膀胱炎、發炎性腸病（IBd)(例如， 克隆氏病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、淋巴球性大腸 炎、缺血性大腸炎' 轉向性大腸炎、貝歇特氏症候群、非 確定性大腸炎）、發炎性腸症候群(B s)、狼瘡、多發性硬化 症、硬斑症、重症肌無力、心肌缺血、腎病症候群、尋常 型天皰瘡、惡性貧血、消化性潰癌、乾癖、多肌炎、原發 性膽汁性肝硬化、與腦病症(例如，帕金錢病、二丁頓氏 病、及阿茲海默氏病）相關聯之神經發炎、與顱内放射線傷 195 201043620 害相關聯之慢性發炎、骨盆腔發炎病、再灌流傷害、區域 性腸炎、風難、线性紅斑性狼瘡、硬皮病' 硬皮腫 (scier〇d°ma)、肉狀瘤病、脊柱關節病、修格連氏症候群、 甲狀腺炎 '移植排斥、肌腱炎、創傷或受傷(例如，；東傷、 化學刺激物 '毒m、缝傷、物理性傷害）、血管炎、 白斑病、及韋格納氏肉芽腫病。於若干實施例中，發炎病 況為急性發炎病况(例如，因感染而導致發炎）。於若干實施 例中，發炎病況為慢性發炎病況(例如，因氣喘、關節炎及 發炎性腸病而導致發炎）。料化合物也可用於治療與創傷 及非炎性肌痛相_的發炎。該等化合物也可用於治療^ 癌症相關聯的發炎。 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為免疫病症。免疫 病=諸如自體免疫病包括但非限於關節炎（包括類風濕性 關卽炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、退化性關節病諸如 骨關節炎、系統性紅斑性狼瘡、修格連氏症候群、僵直性 脊椎炎、未分化的脊椎炎、貝歇特氏病、溶血性自體免疫 型貧血、多發性硬化症、肌萎縮性脊側索硬化症、肌炎（或 焱粉樣變性病（amyl〇sis))、急性肩痛、乾癖性關節炎、及幼 =型關節炎）' 氣喘、動脈粥狀硬化、骨質疏鬆症、支氣管 人肌腱火、皮膚發炎病症（例如，乾癬、濕疹、燒燙傷、 皮乂）it尿症、嗜伊紅血球病、胃腸病症(例如，發炎性腸 病(IBD)、>肖化性潰癌、區域性腸炎、趙室炎、胃腸道出血、 ^隆氏病、胃炎、腹瀉、腸躁症、及潰瘍性大腸炎）、及藉 田I蠕動促進劑可改善的病症（例如，腸阻塞、術後腸阻 196 201043620 塞 '及敗血病期間腸阻塞；胃食道逆流病（Gord，或其同 義字GERD)·，嗜伊紅血球性食道炎、胃輕癱諸如糖尿病性 胃輕癱；食物不对性及食物過敏及其它機能性腸病，諸如 非潰瘍性消化不良(NUD)及非心原性胸痛(NCCp，包括肋骨 軟骨炎)）。 於若干實施例中’免疫病症為胃腸病症。於其它實施 例中，免疫病症為發炎性腸病（例如，克隆氏病及/或潰瘍性 〇 大腸炎）、消化性潰瘍、區域性腸炎、憩室炎、胃腸道出血、 克隆氏病、胃炎、腹瀉、腸躁症、及潰瘍性大腸炎。於其 . 它實施例中，免疫病症為發炎性腸病(IBD)。 : 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為皮膚病況。於某 些實施例中，皮膚病況為搔疼(癢感）、乾癖、濕療、燒烫傷 或皮炎。於若干實施例中，皮膚病況為乾癖。於若干實施 例中，皮膚病況為搔癢。 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為焦慮症。「焦慮 Q 症」一詞如此處使用包括但非限於焦慮症及焦慮相關的病 況邊如，fe床焦慮症、恐’症、廣場恐懼症、全面性焦慮 障礙、特異性恐懼症、社交恐懼症、強迫症、急性壓力症 候群、創傷後壓力症候群、帶有焦慮特徵的調適障礙、與 憂鬱症相關聯之焦慮症、因全身性病況所致之焦慮症、及 物質誘發的焦慮症、及與物質濫用及/或成癮相關的焦慮症 (例如，戒斷症狀、依賴性、復原）。本治療也可能於個體(例 如，寒、慮症個體)誘導或促進睡眠。 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為睡眠病況。「睡 197 201043620 眠病况」包括但非限於失眠、嗜眠、睡眠絕息症候群、不 寧腿症候群(RLS)、睡眠週期延遲症候群(DSpS) 、週期性肢 動症（PLMD) '呼吸不全症候筆、快速動眼期行為障礙 (RBD)、輪值工作睡眠障礙(SWSD)、及睡眠問題(例如，異 睡症)諸如夢魘、夜驚、夢„藝、頭猛撞、打軒、及牙關緊閉 及/或磨牙（夜間磨牙症）。 於若干實施例中，FAAH媒介之病況為憂鬱症。「憂鬱 症」一詞用於此處包括但非限於憂鬱病症或病況諸如，重 度憂鬱症（單極性憂鬱症）、情感障礙(慢性輕度憂鬱症）、兩 極性病症（躁鬱症）、及季節型情感障礙、與物質濫用及/或 成瘾相關之憂鬱症(例如，戒斷）。憂鬱症可能為臨床憂鬱症 或亞臨床憂鬱症。憂鬱症可能與經前症候群及/或經前煩躁 症有關。 於若干實施例中’ FAAH媒介之病況為精神分裂症。 於若干實施例中’ FAAH媒介之病況為飲食行為。「飲 食行為」一詞用於此處包括但非限於飲食障礙(例如，各種 本質的厭食症及惡病體質，過食導致肥胖）、癌症相關之體 重減輕、其它全身性疾病相關之體重減輕、未能茁壯相關 之體重減輕、及其它消耗性病況。此處揭示之化合物也可 用於個體減少體脂及治療或預防肥胖。此處揭示之化合物 也可用於預防或治療與此等健康狀況相關的疾病。於若干 實施例中，飲食行為之治療涉及個體體重的減輕。於某些 實施例中’飲食行為之治療涉及個體食欲的控制。於若干 實施例中，FAAH媒介之病況為代謝障礙及/或脂質障礙。 198 201043620 於若干實施例中，FAAH媒介之病况為運動障礙。 於若干實施例中，FAAH媒介之病况為認知促進（例 如’學習增強與記憶力促進）。於某些實施财，此處揭示 之化合物可用於注意力缺乏症的治療。 於其它實施例中，FAAH媒介之病況為青光眼。 Ο
於若干實_巾，FAAH齡之錢騎經退化。 於又其它實施例中，FAAH媒介之病況為神經保護。 於又復其它實施例巾，FAAH媒介之錢為心管病。 提供之化合物可使用有效用於治療之任何投藥量及 2投藥途徑投予。確切需要量將因個體而異，依據個體 * j、年齡及-般狀況、感染嚴重程度、特定組成物、 八投藥模式、其活性模式等而異。 j處所提供之化合物典型係魏成單位劑型方便投藥 ”用藥劑里的-致。但須了解本發明組成物之總每日用量 係由臨床醫師於深度醫療狀範_決定。㈣特定個體 或有機體之特定治療有效劑量將依據多項ϋ素決定，包括 奴β療的疾病、病症、或病況及病症嚴重程度；所採用之 特定活性成分之活性；所制之特以成物；個體年齡、 體重:-般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑 及所採用之特定活性化合物之排泄速率；治療持續時間； 與所採用之特定活性成分組合或同時使用之藥物；等醫療 業界眾所周知之因素。 此處所提供之化合物及組成物可藉任-種途徑投予， 199 201043620 包括經口、經靜脈、經肌肉、動脈内、骨髓内、鞘内、皮 下、室内、經皮、皮内、經直腸、陰道内、腹内、局部（例 如藉散劑、軟膏劑、乳膏劑、及/或滴劑劑型）' 經黏膜、經 鼻、經頰、經腸道、經舌下；經氣管内滴注、支氣管滴注 及/或吸入；及/或呈經口喷霧劑、經鼻喷霧劑及/或氣霧劑 投予。特別預期之途徑為系統性靜脈注射、透過血液及/或 淋巴供應之區域投藥及/或直接投予患部。通常最適當之投 藥途徑係依據多項因素決定，包括藥劑性質(於胃腸道環境 之安定性）、個體之情況(例如該個體是否可耐受口服投藥） 等。 要求達成治療上有效量之化合物之確切數量將因個體 而異’例如依據個體之種族、年齡及一般情況、副作用或 病症之嚴重程度、特定化合物之身分、投藥模式等。期望 劑量可每日投予3次、每日2次、每日丨次、每隔丨日、每隔3 曰、每週、每2週、每3週、或每4週。於若干實施例中，期 望之劑量可使用多次投藥遞送(例如2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或更多次投藥）。 於若干實施例中，每日一次或多次投予7〇千克成人之 化合物之治療有效|包含母個卓位劑型約〇·〇〇〇 1毫克至約 3000毫克，約0.0001毫克至約2000毫克，約〇 〇〇〇1毫克至約 1000毫克，約0.001毫克至約1000毫克，約0 01毫克至約1000 毫克，約〇.1毫克至約1〇〇〇毫克，約丨毫克至約1〇〇〇毫克， 約1毫克至約100毫克，約10毫克至約1〇〇〇毫克，或約1〇〇毫 克至約1000毫克本發明化合物。須了解如此處說明之劑量 200 201043620 範圍提供將所提供之藥學組成物投予成人之投藥指南。例 如投予兒童或青少年之劑量可由醫師或熟諳技藝人士決 定’且可低於或等於投予成人之劑量。 也須了解如此所述之化合物或組成物可組合一種或多 種額外治療活性劑投藥。化合物或組成物可於一種或多種 額外治療雜叙㈣、之前或之後财。Α致上各活性 劑將與對該騎蚊之劑量及/或_投予。進—步須了解 Ο
用於本組合物之額外治療活性劑可於單一組成物共同投予 或於不同組成物分別投予。用於本療法之特定組合物將考 慮本發明化合物與該額外治療活性劑之可相容性及/或欲 達成之期望療效。通常職組合❹之麟治療活性劑之 用量水平係不超㈣侧使狀水平。於轩實施例中， 組合使用之水平係低於個別使用之水平。 化合物或組成物可組合改良其生物利用性、減少及/或 修改其代謝、抑制其排泄、及/或修飾其體内之分佈的化風 劑-起奸。也須了解所採狀治射對姉病症達成^ 望效果(例如化合物可組合抗發炎劑、抗域 :等投予…可達成不同效果(例如不良副作= 抗病毒 活性劑之實例包括但非限於抗癌劑、抗生素、 抗 鴉片 助 劑、麻醉劑、抗凝企劑、酶抑制劑、__ 1 發炎劑或非類固醇抗發炎劑、抗M織胺、免疫:醇抗 腫瘤劑、抗原、疫苗、抗體、解除充血劑、鎮定劑、、 劑、疼痛緩解劑、止痛劑、解熱劑、激素、前列腺素： 201 201043620 孕劑、抗青光眼劑、眼科藥劑、抗膽鹼激性劑、抗鬱劑、 抗精神病劑、催眠劑、安神劑、抗抽搐劑/抗癲癇劑(例如紐 倫疋(Neurontin)、來利卡(Lyrica)、華普洛(vaipr〇ates)(例如 第帕康〇)epacon))、及其它神經安定劑）、肌肉鬆弛劑、抗 痙攣劑、肌肉收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑、 抗A检劑、抗凝血劑、抗膽鹼激性劑、β腎上腺素激性阻斷 劑、利尿劑、心血管活性劑、血管活性劑、血管擴張劑、 抗高血壓劑、血管生成劑、細胞_胞外基質交互作用調節劑 (例如細胞生長抑制劑及抗黏著分子）或DNA、RNA、蛋白 質-蛋白質交互作用、蛋白質-受體交互作用之抑制劑/嵌入 劑專。活性劑包括小型有機分子諸如藥物化合物（例如由美 國食品藥物管理局（FDA)核准例如提供於聯邦法規(CFR)之 化合物、胜肽類、蛋白質類、碳水化合物類、單醣類、募 醣類、、核蛋白類、黏蛋白類、脂蛋白類、合成多肽類或 蛋白質類、鏈接至蛋白質之小分子、糖蛋白類、類固醇類、 核酸類、DNA、RNA、核苷酸類、核苷類、募核苷酸類、 反訊息募核苷酸類、脂質類、激素類、維生素類及細胞類。 於若干實施例中，額外治療活性劑為疼痛缓解劑。疼 痛緩解劑之實例包括但非限於止痛劑諸如非麻醉性止痛劑 [例如水楊酸酯類如阿斯匹靈（aspirin)、伊布普芬 (ibuprofen)(莫奇(MOTRIN)、亞迪維(ADVIL))、奇托普芬 (ketoprofen)(歐路迪(ORUDIS))、納普洛森(naproxen)(納普 洛辛(NAPROSYN))、乙醯胺芬(acetaminophen)、引朵美沙 辛（indomethacin)]或麻醉性止痛劑[例如鴉片類止痛劑諸如 202 201043620 查馬朵（tramadol)、吩坦尼（fentenyl)、沙芬塔尼（sufentanil)、 嗎啡、氫嗎啡酮(hydromorphone)、可待因（codeine)、經可 待因（oxycodone)、及布普諾芬(buprenorphine)];非類固醇 抗發炎劑(NSAID)[例如阿斯匹靈、乙醯胺芬、c〇x_2抑制 劑];類固醇或抗風濕劑；偏頭痛製劑諸如β腎上腺素激性 阻斷劑、麥角衍生物；三環抗鬱劑（例如安米奇提林 (amitryptyline)、迪西普明（desipramine)、伊米普明 (imipramine);抗癲癇劑（例如克隆納西半（ci〇naxepam)、丙 戊酸（valproic acid)、苯巴比妥（phenobarbital)、顛通 (phenytoin)、提亞根(tiagaine)、噶巴片定(gabapentin)、卡 巴馬平(carbamazepine)、托皮拉美(topiramate)、丙戊酸鈉）； (¾2激動劑；選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)、選擇性正腎 上腺素吸收抑制劑；苯并二吖呼類；美西利定 (mexiletine)(美西提(MEXITIL));弗雷坎尼(flecainide)(坦柏 可（TAMBOCOR)) ; NMDA受體拮抗劑[例如K他命 (ketamine)、右美莎芬（detromethorphan)、美沙 _ (methadone)];及局部用劑[例如辣椒素（左斯奇(Zostrix))、 EMLA乳膏劑、利多卡因（lidocaine)、普利洛卡因 (prilocaine)] ° 於其它實施例中，額外治療活性劑為抗發炎劑。抗發 炎劑之實例包括但非限於阿斯匹靈；伊布普芬；奇托普芬； 納普洛森；伊托朵拉(etodolac)(洛定(LODINE)) ; COX-2抑 制劑諸如希樂克西（celecoxib)(希樂葆（CELEBREX))、洛菲 克西(rofecoxib)(偉克適(VIOXX))、瓦迪克西(valdecoxib)(貝 203 201043620 斯查（BEXTRA))、帕雷克西（parecoxib)、伊托利克西 (etoricoxib)(MK663)、迪拉克西（deracoxib)、2-(4-乙氧-笨 基)-3~(4_曱石黃酿基-苯基比〇坐并[l，5_b]塔哄、4_(2_酮_3_笨 基·2,3-二氫D唇。坐-4-基）苯石黃醢胺、達布費隆(darbufelone)、 弗洛蘇來(flosulide)、4-(4-環己基-2-曱基-5-P等唑基)-2-氟笨 續醯胺）、美洛西康（meloxicam)、尼美蘇來(nimesulide)、1-甲基磺醯基-4-(l，l-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2,4-二烯-3-基) 苯、4-(1,5-二氫-6-氟-7-甲氧-3-(三氟甲基)-(2)-苯并硫哌喃 并(4,3-c)吼唑-1-基）苯磺醯基、4,4-二甲基-2-苯基-3-(4-曱基 石頁酿基）本基）¾-丁細嗣、4-胺-N-(4-(2 -氣-5-二氣曱基)-嘆α坐 -2-基)-苯石黃酷胺、1-(7-第三丁基-2,3-二氯-3,3-二甲基-5-苯 弁-α夫喃基)-4-環丙基丁-1-酮、或其生理上可接受之鹽類、 酉旨類或溶劑合物；沙林達(sulindac)(奇諾力（CUNORIL)); 代可洛芬納（diclofenac)(扶他林(VOLTAREN));派洛西康 (piroxicam)(復得健(FELDENE));迪夫路尼沙(diflunisal)(多 洛必（DOLOBID))、納布美東（nabumetone)(雷拉芬 (RELAFEN))、歐沙普辛(oxaprozin)(德普洛(DAYPRO))、引 朵美沙辛（引朵辛（INDOCIN));或類固醇諸如派迪亞皮 (PEDIAPED)普尼索隆(prednisolone)填酸鈉口服溶液劑、強 美卓(SOLU-MEDROL)曱基普尼索隆丁二酸鈉注射劑、普雷 隆(PRELONE)品牌普尼索隆糖漿劑。 抗發炎劑之額外實例包括納普洛森，市面上可以EC-納普洛辛(NAPROSYN)延遲釋放錠劑、納普洛辛、阿納普 洛（ANAPROX)及阿納普洛DS錠劑及阿納普洛懸浮液劑等 204 201043620 劑型得自羅氏公司（Roche Labs)、希樂葆品牌之希樂克西錠 劑、偉克適品牌之洛菲克西、希樂斯東(CELESTONE)品牌 之貝他美沙松(betamethasone)、克普拉明（CUPRAMINE)品 牌之青黴胺(penicillamine)膠囊劑、第偏φΕΡΕΝ)品牌之可 滴定青黴胺錠劑、長效美卓(DEPO-MEDROL)品牌之甲基普 尼索隆乙酸鹽注射用懸浮液劑、亞拉瓦(ARAVA)雷路諾麥 (leflunomide)錠劑、亞助菲定(AZULFIDINE)EN錠劑品牌之 蘇法沙辛（sulfasalazine)延遲釋放錠、復得健品牌之派洛普 西康膠囊劑、卡他夫蘭（CATAFLAM)品牌之代可洛芬納卸 錠劑、扶他林品牌之代可洛芬納鈉延遲釋放錠劑、扶他林 -XR品牌之代可洛芬納鈉延長釋放錠劑、或安布列 (ENBREL)伊天納賽(etanerecept)產品。 V.生物活性之測定方法 此處提供之化合物用於多種治療用途之活性測定方法 為技藝界所已知。此等包括但非限於高產出量篩檢來識別 結合至及/或調節已分離之FA AH活性之化合物以及試管内 及活體内治療模型。 可用於筛檢此處提供之化合物之檢定分析可檢測抑制 劑結合至FAAH或經由酶基質諸如油酿乙醇酿胺或極樂醢 胺（花生四烯酸乙醇醯胺，ananadamide)水解所產生之反應 產物(例如脂肪酸酿胺或乙醇胺)之釋放。酶基質可標記來協 助所釋放的反應產物之檢測。美國專利案第5,559,410號揭 示咼產出量之蛋白質篩檢方法’及美國專利案第5,576,220 及5,541,061號揭示用於配體/抗體結合篩檢之高產出量方 205 201043620 法。 篩檢FA AH抑制劑之抗痛覺效應之方法係揭示於技藝 界。例如化合物可於小鼠熱板試驗及小鼠福馬林試驗中測 試，測量對熱或化學導致組織傷害的痛覺反應(例如參考美 國專利第6,326,156號有關抗痛覺活性篩檢方法之說明；也 參考 Cravatt 等人，Proc. Natl. Acad. Sci· U.S.A. (2001) 98:9371-9376) 〇 兩種於藥理上有效的焦慮症動物研究模型為升高的零 迷宮試驗，及隔離誘導超音波發射試驗。零迷宮包含升高 的環形平台有兩個開放性象限及兩個封閉性象限且係基於 動物本能探索環境與動物畏懼開放空間間的矛盾（例如參 考 Bickerdike，M.J.等人，Eur. J. Pharmacol., (994) 271， 403-411 ; Shepherd, J_K.等人，精神藥理學，（1994) 116， 56-64)。臨床上使用之解焦慮藥諸如苯并二吖呼類提高耗在 開放隔間的時間比例，以及進入開放隔間的次數。 抗焦慮化合物之第二試驗為超音波發聲模型，測量大 鼠的雛鼠離開窩發出緊張誘導的聲音的次數（例如參考 Insel，T.R_ 等人 ’ Pharmacol. Biochem· Behav., 24, 1263-1267(1986) ; Miczek，K_ A.等人，精神藥理學，121， 38-56 (1995); Winslow，J.T.等人，生物精神病學，i5,745-757 (1991))。 此處提供之化合物用於治療憂鬱症之效果可於大鼠之 慢性輕度緊張誘導興趣缺失研究模型試驗。本研究模型係 基於觀察到慢性輕度緊張造成對獎賞回報的敏感度逐漸降 206 201043620 低，例如蔗糖的消耗量減低，而此項減低可藉長期使用抗 鬱劑治療而以劑量相依性逆轉。例如參考Willner, Paul，精 神藥理學，1997，134，319-329。 抗鬱劑活性之另一項試驗為強迫游泳試驗（自然266， 730-732 ’ 1977)。本試驗中，動物放置在水容器之前3〇分鐘 或60分鐘投予藥劑’紀錄其維持不活動的時間。小鼠不活 動時間縮短為抗鬱劑活性的指示。 抗鬱劑活性之類似試驗為小鼠尾巴懸吊試驗（精神藥 理學，85，367-370，1985)。本試驗中，動物以尾巴懸吊之 前30分鐘或60分鐘投予藥劑，紀錄其維持不活動的時間。 小鼠不活動時間縮短為抗營劑活性的指示。 動物研究模型可用來評估試驗化合物之抗抽搐活性 (例如參考美國專利案第6,309,406及6,326,156號）。 已經報告FA AH之抑制可於試驗動物誘導睡眠（例如參 考美國專利案第6,096,784號）。誘導睡眠化合物之研究方法 為技藝界所已知（例如參考美國專利第6,096,784及 6,271,015號）。化合物可投予試驗動物（例如大鼠或小鼠）或 人類以及隨後監視耗在睡眠(例如眼睛閉上、馬達寂靜）的時 間（例如起點、持續時間）。也參考WO 98/24396。 誘導強直性昏厥之FAAH抑制劑之篩檢方法也為技藝 界眾所周知(例如參考Quistand等人，毒理學及應用藥理學 173:48-55 (2001); Cravatt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)) ° 評估食慾行為之方法為技藝界眾所周知（例如參考美 207 201043620 國專利案第6,344,474號）。—⑽估對食慾行紅影響之方 法係對大⑽恤娜卩制卩騎料_糖溶液進食 的影響（例如參考w.c. Lynch等人，Physi〇1屬心，1993,54, 877-880)。 兩項神經病變性疼痛藥理上有效的動物研究模型為大 鼠脊神經接合模型（Chung模型）及大鼠化學治療誘導神經 病變性疼痛之研究模型。於此等模型確定神經病變後，作 為機械式痛覺異常的測量值，係使用房福瑞(v〇n Frey)纖絲 刺激測量足掌退縮臨界值(例如參考Kim SH&Chung JM， 疼痛（1992) 50，355-63 ; Nozaki-Taguchi N等人，疼痛（2001) 93 ’ 69-76)。6a床上使用的神經病變性疼痛藥物諸如佳巴潘 廷(Gabapentin)(紐隆廷(Neuromin))可提高使用房福瑞纖絲 刺激時足掌退縮的臨界值。 兩個藥理上有效的發炎性疼痛及機械性疼痛之動物研 究模型為使用輔劑或產生關節退化之化學劑處理大鼠之關 節壓迫研究模型。使用臨床上所使用之抗炎劑諸如拿波森 (naproxen)處理可提高對關節壓迫的行為反應之臨界值（例 如參考Wilson AW等人，歐洲疼痛期刊（2006) 10，537-49 ; Ivanavicius SA等人，疼痛（2007) 128，272-282)。 藥理上有效的癌症疼痛之動物研究模型為小鼠模型， 此處於根骨植入纖維肉瘤細胞來產生足掌之痛覺過敏。以 臨床上使用的止痛劑諸如嗎D#治療可提高對機械性痛覺之 行為反應的臨界值（例如參考Khasabova等人，神經科學期 刊(2008) 28，11141-52)。 208 201043620 實例 現在大致上說明本發明，參考下列實例將更容易了 解s括下列實例僅供舉例說明本發明之某些面相及實施 例而非意圖限制本發明。 一般合成方法 方法1
3_溴-異噚唑啉類製備之一般條件：烯（1.2當量）及碳酸 氫卸(2.5當量）懸浮於乙酸乙醋（相對於烯為〇4〇 M)。添加 N，N_二漠曱酿聘（1.0當量），允許反應於23°C攪拌14至28小 時。當藉薄層層析術分析判定完成時，反應分溶於水及第 二丁基甲基醚，有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 於減壓下濃縮。已漠縮之反應混合物藉急速二氧化石夕凝膠
G 層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化提供期望的3-溴-異噚唑啉。 方法2
3-溴-異十轉類製備之—般條件：燒瓶内進給乙酸酸 -水合物(1.0當量)及經胺鹽酸鹽(11當量）。混纟物溶解於 水(相對於乙醛酸一水合物為2 〇 M)及於23〇c攪拌24小時。 混合物以水稀釋及以乙酸乙醋萃取。有機層以硫酸鈉脫水 209 201043620 及濃縮獲得期望之粗產物肟，其係直接用於隨後之環化加 成反應。自第一步驟所得肟（丨丨當量）懸浮於二曱氧乙烷： 水(v/v)之3:1混合物（相對於肟為〇 15 M)及冷卻至〇t：。添加 N-溴丁二醯胺(NBS)(2.0當量）及允許反應於23t：攪拌2〇分 鐘。然後所得混合物添加至烯（1〇當量）及碳酸氫鉀(2 5當量） 於二甲氧乙烷（相對於晞為15〇 M)之溶液及允許反應於 23 C攪拌2〇小時。當藉薄層層析術分析判定完成時，反應 分溶於水及第三丁基曱基醚，有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水及於減壓下濃縮。已濃縮之反應混合物藉急速二氧 化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望之3溴異 °号π坐琳。 方法3
H〇Re NaOH
用於3-芳基氧·異噚唑啉類或3_雜芳基氧_異„号唑啉類 之製備之一般條件：微波反應小瓶内進給給定之3_溴_異。号 唾琳（1_0當量）及醇(例如酚或羥吡啶乂3 〇當量）及溶解於Ν· 曱基吼洛咬(相對於異噚唑啉為〇 5〇 Μ)。加入軋碎的氫氧化 納（2.0當量）及混合物經密封及於15〇它於微波反應加熱3〇 分鐘°然後反應分溶於水及第三丁基甲基醚，有機層以鹽 水洗務’以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。已濃縮之反應混 合物藉急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲 得期望之異噚唑啉。 210 201043620 方法4
Rb ORe -{
N 用於3-芳基氧_異„号唑琳
Rdlc 之製備之料基氧·異十坐琳類 #醇J、乂瓶内進給給定之3-溴-異十坐啉(1.0 虽里)蝴例㈣杨t旬㈣當量)及溶解於NN 甲醢胺（相對於異十坐琳為〇·4 ，一土 Μ)添加氮化鈉（2.0當量） :允:反應攪拌10分鐘直到氣體之逸出停止。然後反應加 熱至CM1至5小時。於藉薄層層析術分析狀反應為完 成後，然、纽應分溶於水及第三了基甲絲，有機層以i N Na〇H及财絲，以魏域水及於減壓τ濃縮。已濃縮 之反應w昆5物藉急速二氧化石夕凝膠層析術（乙酸乙醋/己烧 類)純化獲得期望之異B号唾琳。 方法5
H0Re CS2CO3
用於3-芳基氧··異n号唑啉類之製備之一般條件：燒瓶内 進給給定之溴-異噚唑啉（1.〇當量）及醇（例如酚或羥吡 «定)(2.〇當量）及溶解於队〜二甲基甲醯胺或N-甲基η比洛咬 酮(相對於異噚唑啉為〇15 Μ)。添加碳酸鉋（1.2至3當量）及 反應於油浴加熱至12〇。〇歷1小時。然後反應分溶於水及第 三丁基甲基喊，有機層以鹽水洗條，以硫酸鈉脫水及於減 211 201043620 壓下濃縮。已濃縮之反應混合物藉急速二氧化矽凝膠層析 術（甲醇/二氣甲烷)純化獲得期望之異噚唑啉。 方法6
NaHMDS
〇 P(Ph)3MeBr 用於烯類之製備之一般條件：於氮氣氣氛下，〇·25 Μ 甲基三苯基溴化鱗（1.1當量）溶解於四氫呋喃冷卻至0°C，隨 後混合物以六甲基二石夕胺烧鈉（NaHMDS)於四氫呋喃（1.0 Μ，I.2當量）逐滴處理。於0°C又攪拌30分鐘後’添加給定 之醛或酮及允許反應徐緩溫熱至23°C隔夜。混合物以飽和 氯化敍淬媳及濃縮去除四氫吱喃。然後混合物以水稀釋及 以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於 減壓下濃縮。已濃縮之反應混合物藉急速二氧化矽凝膠層 析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的稀。 方法7 nBuLi 〇 P(Ph)3MeBr Ra>. Rb
用於烯類之製備之一般條件：於氮氣氣氛下，〇 15 M 甲基三苯基溴化鱗（1 _5當量）溶解於四氫呋喃冷卻至 -78 C ’隨後混合物以正丁基裡於己燒類（2.5 Μ，1·5當量） 逐滴處理。又於-78°C攪拌1小時後，添加給定之醛或酮及 允許反應徐緩溫熱至23°C隔夜。混合物以飽和氣化銨淬熄 212 201043620 及濃縮去除四氫呋喃。然後混合物以水稀釋及以乙酸乙酯 萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。 已濃縮之反應混合物藉急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙 醋/己烷類）純化獲得期望的烯。 方法8 KOtBu 〇 P(Ph)3MeBr Ra、^Rb
U -π~~ |T
Rd Rc II Rd 人 Rc
Ra^Rb 〇
用於烯類之製備之一般條件：於氮氣氣氛下，0.12 M 甲基三苯基溴化鱗(2.5當量）溶解於四氳呋喃，隨後分成六 份添加第三丁氧化鉀(4.0當量）。又於23°C攪拌1小時後，添 加給定之醛或酮及反應加熱至55°C歷2小時。混合物以飽和 * 氯化銨淬熄及濃縮去除四氫呋喃。然後混合物以1 NHC1酸 化至pH 5-6及以二氯曱烷萃取。有機層以鹽水洗滌，及然 後以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。已濃縮之反應混合物藉 ^ 急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望 ❹ 的浠。 方法9
用於苯乙烯類製備之一般條件：於氬氣氣氛下無水燒 瓶内進給芳基溴（1_0當量），乙烯基三氟硼酸鉀（1.2當量）， 1,1”-貳（二苯基膦)-芴二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.02當量) 213 201043620 及三乙基胺（1.0當量）及混合物懸浮於異丙醇（相對於芳基 溴為0.25 M)及於80°C加熱2至24小時。然後混合物以水稀釋 及以乙醚萃取。有機層以鹽水洗滌及然後以硫酸鎂脫水及 於減壓下濃縮。已濃縮之反應混合物藉急速二氧化矽凝膠 層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的苯乙烯。 方法10
用於苯乙烯類之製備之一般條件：於氮氣氣氛下無水 燒瓶内進給芳基溴（1.0當量），三丁基乙烯基錫（1.1當量）及 溶解於甲苯(相對於溴化物為0.3 M)。所得混合物進一步以 氮氣滌氣10分鐘隨後添加肆（三苯基膦）鈀（0.1當量）及反應 回流1.5小時。於藉TLC分析判定反應完成後，允許其冷卻 及即刻載荷至二氧化矽凝膠管柱上，於該處藉急速二氧化 矽凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷類）純化提供期望的苯乙 晞。 方法11
用以將吡啶基及嘧啶基二羥硼酸水解成其相對應之酚 之一般條件：燒瓶内進給給定之二羥硼酸或其酯（1.0當量） 214 201043620
壓下濃縮至全部四氫吱喃皆去除。 :溫。40分鐘後，反應於 。所得固體藉真空過濾 〇 收集，以過量水洗蘇及於真空烤爐内於4〇t乾燥3日獲得期 望的酚，80%產率。 . 對掌性HPLC方法 • 化合物之對映異構或非對映異構混合物可使用已知方 . 法包括對掌性高壓液相層析術(HPLC)分離。可用於分離此 等本發明化合物之混合物之對掌性HPLC管柱實例包括但 非限於開羅派克(ChiralPak) AD-H，開羅派克OD-H，開羅 派克AY，瑞吉派克(RegisPack)及s s威爾科及麗 〇 士(LUX)纖維素2 HpLC管柱。此等管柱中之一者或多者用 於分離本發明化合物之對映異構混合物俾獲得實質上對映 異構純質化合物。 實例式I化合物之合成 實例化合物之合成陳述如下。化合物係使用實例351詳 細說明之方法檢定分析作為人類FAAH抑制劑。活性標示為 「A」指示具有小於或等於1〇〇 nM Ki之化合物，「B」指示 具有ΙΟΟηΜ至1 μΜΚ;之化合物，及「C」指示具有大於或 等於1 μΜΚί之化合物。 215 201043620 實例1
M a Mb (Ι-Ϊ) 3-漠-4,5-二氫異噚唑I-1a及Mb係使用方法2以一步驟 式自苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hPLc方法。 [M-H]-=225.〇m/z。活性：b 實例2
1-2 籩 _-2b (1-2) 3-溴-4,5-二氫異噚唑^以及j_2b係使用方法2以一步驟 式自4-氟苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之對
軍性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方 法。活性：B 實例3
3_溴_4,5_二氫異噚唑及I-3b係使用方法2以一步驟 式自4-氯苯乙烯製備。此等化合物係、使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考企匕處揭#讀掌性HpLc* 法。[Μ-Η]-=259·〇 m/z。活性：a 216 201043620 實例4
3-溴-4,5-二氫異哼唑I-4a及I-4b係使用方法2以一步驟 式自3-氣苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-=258.9 m/z。活性：B。 實例5
(1-5)
3-溴-4,5-二氫異哼唑1-5&及1-51)係使用方法2以一步驟 式自3-氣苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-=258.9 m/z。活性：B。 實例6
3-溴-4,5-二氫異噚唑I-6a及I-6b係使用方法2以一步驟 式自4-甲氧苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之 217 201043620 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-=255.0 m/z。活性：A。 實例7
OMe OMe
3-溴-4,5-二氫異噚唑I-7a及I-7b係使用方法2以一步驟 式自3-曱氧苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-=255_0 m/z。活性：B。 實例8
MeO
\-$b (1*8) 3-溴-4,5-二氫異噚唑1-8&及1-81)係使用方法2以一步驟 式自2-甲氧苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-=255.0 m/z。活性：C。 實例9
l-da l-9b (1-9) 218 201043620 3-溴-4,5-二氳異哼唑1-9&及1-91)係使用方法2以一步驟 式自4-乙烯基聯苯製備。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M+H]+=301_6 m/z。活性：A。 實例10
M Oa 1-1 Ob 〇 (hm 3-溴-4,5-二氫異噚唑I-10a及I-1 Ob係使用方法2以一步 . 驟式自4-苯氧苯乙烯製備。此等化合物係使用技藝界已知 • 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 • HPLC方法。[M-H]-=317_0 m/z。活性：A。 實例11
3-溴-4,5-二氫異噚唑1-11&及1-1113係以二步驟製備，始 於使用方法8自3-苯氧苄醛之烯形成接著為使用方法2之環 化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=317.0 m/z。活性：A。 實例12 219 201043620
M 2a H2b (M2) 3-溴-4,5-二氫異噚唑1-123及1-1213係以二步驟製備，始 於使用方法8自4-(吡啶-3-基氧）苄醛之烯形成接著為使用方 法2之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [Μ-Η]-=318·0 m/z。活性：A。 實例13
N3a M 3b (1-13) 3-溴-4,5-二氫異哼唑I-13a及I-13b係以二步驟製備，始 於使用方法8自4-(嘧啶-2-基氧）苄醛之烯形成接著為使用方 法2之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=319.0 m/z。活性：A。 實例14
M 4a l-14b (1-14) 220 201043620 3-漠-4,5-二氫異—叫如揭係以二步驟製備，始 於使用方法8自4-三氟甲氧苄醛之烯形成接著為使用方法丄 之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=309.6 m/z。活性：A。 實例15
Ο 3-溴-4,5-二氫異噚唑I-15a及I-15b係以二步驟製備，始 於使用方法8自4-異丙氧苄醛之烯形成接著為使用方法2之 環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=238.0 m/z。活性：A。 實例16
221 201043620 實例17
3-氣-4,5-二氫異噚唑i_i7a及I-17b係使用實例1〇之類似 程序製備，但使用N-氣丁二醯胺替代N-溴丁二醯胺。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=273.1 m/z。活性： A 〇 實例18
3_溴_4,5·二氫異噚唑係以二步驟製備，始 於使用方法9自3-(4-漠笨氧)_6_曱心荅畊之稀形成接著為使 用方法2之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌 性HPIX方法分離。例⑹參考此處揭示之對掌性帆c方 法。[M-H]-=333.0 m/z。活性：b。 實例19
222 201043620 3-溴-4,5-二氳異哼唑1-19&及1-1%係以二步驟製備，始 於使用方法9自2-(4-溴苯基)-5-苯基-1,3.4-哼二唑之烯形成 接著為使用方法2之環化加成。此等化合物係使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M-H]-=369.0 m/z。活性：A。 實例20
i-2〇b 3-溴-4,5-二氳異噚唑I-20a及I-20b係以二步驟製備，始 於使用方法8自4-丁氧苄醛之烯形成接著為使用方法1之環 化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=297.0 m/z。活性：A。 實例21
3-溴-4,5-二氫異噚唑1-213及1-211)係以二步驟製備，始 於4-乙烯基苯甲酸與苄醇間之偶合如下：4-乙烯基苯甲酸 (1.0當量）溶解於N，N-二曱基甲醯胺(相對於酸為0.20 M)。添 加苄醇（2.0當量）接著添加EDC (1.05當量）及催化量之 DMAP(0.05當量）。允許反應於23°C攪拌14小時，隨後反應 223 201043620 分溶於水及第三丁基曱基醚，及有機層以0.5 Μ檸檬酸溶液 洗滌(2次)及以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（1次），以硫酸鎂脫水 及於減壓下濃縮。已濃縮的反應混合物藉急速二氧化矽凝 膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的酯。然後此種 化合物使用方法1轉成期望的3-溴-4,5-二氫異Df唑。此等化 合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=359.8 m/z。活性： A 〇 實例22
α-22) 3-溴-4,5-二氫異11号唑1-223及1-2213係使用實例21之類似 程序製備，但使用苄基胺替代苄醇。此等化合物係使用技 藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對 掌性HPLC方法。[M-H]-=358.9 m/z。活性：Β。 實例23
3-苯氧-4,5-二氫異[1号唑1-23&及1-2313係使用方法3自化 合物1-10及酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 224 201043620 HPLC方法。[M-H]-=331.10 m/z。活性：C。 實例24
α*24) 3-苯氧-4,5-二氫異噚唑I-24a及I-24b係使用方法4自化 合物M0及4_氟酚以一步驟式製備。此等化合物係使用枝藝 〇 界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=350.3 m/z。活性：C。 、 實例25
(1-25) 3-苯氧_4,5-二氫異噚唑l-25a及I-25b係使用方法4自化 合物1-10及3-氟酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=349.3 m/z。活性：B。 實例26
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑1_26&及1-2613係使用方法4自化 合物1-10及3-三氟甲基酚以一步驟式製備。此等化合物係使 225 201043620 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=400.3 m/z。活性：C。 實例27
NC
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑1-273及1-2713係使用方法3自化 合物1-10及4-氰酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[Μ-Η]-=356·1 m/z。活性：A。 實例28
l-28b
3-苯氧-4,5-二氳異哼唑I-28a及I-28b係使用方法4自化 合物1-10及2-氰酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=357.3 m/z。活性：C。 實例29
1-291) 0*29) 226 201043620 3-苯氧-4,5-二氫異。号。坐i-29a及I-29b係使用方法4自化 合物1-10及4-硝酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=376.8 m/z。活性：B。 實例30
α·3〇) 3-本氧_4,5_二氫異〇号〇坐I_3〇a及I-30b係使用方法4自化 合物1-10及4-甲基磺醯基酚以一步驟式製備。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭 示之對掌性HPLC方法。[M_H]_=409.0 m/z。活性：a。 實例31
(1-31) 3_苯氧_4,5_二氫異哼唑^以及^比係使用方法4自化 合物I-1G及4_甲基_3_氟_—步驟式製備。此等化合物係使 用技藝界已知之對t‘ftHPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=364.4 m/z。活性：c。 實例32 227 201043620
微波反應小瓶内進給外消旋化合物1-10 (1.0當量）及苯 胺(4.0當量）。混合物經密封及於微波反應器於150°C加熱2 小時。然後反應分溶於水及第三丁基甲基醚’及有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。已濃縮之反應 混合物藉急速二氧化石夕凝膠層析術（乙酸乙酯/己垸類）純化 獲得期望的3-胺-4,5-二氫異哼唑1-323及1-321)。此等化合物 可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=330.1 m/z。活性：c。 實例33
l-33a μ331ι
1-(4,5-二氫異哼唑基)吡啶_2_(1H)__I_33a&I_33b 係 使用方法3自夕卜消'旋化合物㈣及之食比唆以一步驟式製 備此等化合物係使用枝藝界已知之對掌性^pLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性肌C方法 ° [M-H]-=332.1 m/z。活性：c。 實例34 228 201043620
(1-34) 微波反應小瓶内進給外消旋化合物1-10 (1.0當量）及 1，2,4_三唑之鈉鹽（2.0當量）。此等反應劑溶解於N-甲基吡咯 啶(相對於化合物1-10為0.18 M)。混合物經密封及於微波反 應器内於l〇〇°C加熱30分鐘。添加過量水及褐色固體沈澱 出，使用真空過濾分離及乾燥獲得期望的3-(1Η-1，2,4-三唑 -1-基)-4,5-二氫異噚唑〗_34a及I-34b。此等化合物係使用技 藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對 掌性HPLC方法。[M-H]-=306.1 m/z。活性：C。 實例35
(1-35) Q 吡唑(3.〇當量）溶解於N，N-二甲基甲醯胺(0.60 Μ相對於 吡唑)及添加NaH (60%於礦油分散液，3.0當量）及允許反應 於氮下攪拌5分鐘。隨後添加外消旋化合物(M〇)。然後反 應加熱至90°C歷14小時隨後經冷卻及以甲醇(〇·3〇 μ相對於 吡唑)淬熄。粗產物混合物通過棉花過濾及藉半製備性反相 層析術直接純化獲得期望的3-(1Η-吡唑小基)_4,5_二氮異 噚吐I-35a及1-3%。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方法。 [Μ+Η]+=306·4 m/z 〇 活性：C 0 229 201043620 實例36
3-(吡啶-4-基氧)-4,5-二氫異哼哇I-36a及I-36b係使用方 法3自化合物1-10及4-羥吡啶以一步驟式製備。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=332.1 m/z。活性：C。 實例37
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-37a及I-37b係使用方 法3或方法5自外消旋化合物1-10及3-羥吡啶以一步驟式製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=332.1 m/z。活性：A。 實例38
230 201043620 (°比D定、3-基氧)_4,5-二氫異噚唑I-38a及I-38b係使用方 自#哺旋化合物16及3經吼唆以一步驟式製備。此等化 口物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考 此處揭示> I & <對掌性HPLC方法。[M-H]-=270.1 m/z。活性：B。 實例39
Ο (1-39) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-39a及I-39b係使用方 法3或方法5自外消旋化合物1-1 〇及5-羥菸鹼酸甲酯以一步 驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=392.2 m/z。活性：A。 實例40
❹ 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-40a及I-40b係使用方 法4自外消旋化合物1-10及5-羥-2-甲基吡啶以一步驟式製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=346·1 m/z。活性：Α。 實例41 231 201043620
3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-41&及1-411)係使用方 法3自外消旋化合物1-10及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=333.1 m/z。活性： A 〇 實例42
3-(喹啉-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-42a及I-42b係使用方 法3自外消旋化合物1-10及3-羥喹啉以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=382.1 m/z。活性： A。 實例43
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-43a及I-43b係使用方 法3自外消旋化合物1-10及5-氟-3-羥吡啶以一步驟式製備。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 232 201043620 如參考此處揭不之對掌性HpLC方法。[M H卜ho」m/z。 活性：A。 實例44
〇 3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基氧)_4,5_二氫異皞 唾I-44a及I-44b係使用方法3自外消旋化合物1_1〇及1甲基 ' -1H_吡咯并[2,3_b]吡啶-5-酚以一步驟式製備。此等化合物 . 係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 • 揭不之對掌性HPLC方法。[M-H]-=385.1 m/z。活性：B。 實例45
(1*45) 小瓶内進給外消旋化合物M〇 (1〇當量）及溶解於曱醇 (0.05 Μ相對於異崢唑）。添加碳酸鉀(5 〇當量)及反應經密封 及加熱至50(：歷24小時。然後反應分溶於水及乙酸乙酿， 及有機層以鹽水洗務，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。已 遭縮之反應混合物藉急速二氧切凝膠層析術（乙酸乙醋/ 己烷類）純化獲得期望的甲氧_4,5_二氫異愕唑^々化及 I-45b。此等化合物可制技藝界已知之對掌，&HpLC方法分 233 201043620 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ-Η]-=269·1 m/z。活性：c。 實例46
(1*46) 3十比咬-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-46a及I-46b係使用方 法5自外消旋化合物1-14及5-羥菸鹼酸曱酯以一步驟式製 備此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=384.0 m/z。活性：B。 實例47
外消旋化合物1-39溶解於氨於甲醇(7·〇 Μ於甲醇，0.02 Μ相對於異噚唑）。反應經密封及允許於23°C攪拌24小時， 隨後於氮氣流下去除溶劑及過量氨獲得淺褐色固體，固體 使用己燒類濕磨獲得期望的醯胺I-47a及I-47b呈白色固 體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=374.0 m/z。活性：b。 實例48 234 201043620
3-溴-4,5-二氫異噚唑1-48&及1-481?係使用方法2自3-苯 基-1-丙烯以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M-H]-=239.0 m/z。活性：C。
實例49
3-溴-4,5-二氫異噚唑1-49&及1-4%係使用方法2自4-苯 基-1-丁烯以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M-H]-=253.0 m/z。活性：B。 實例50
I撕 嫌 (I-S0) 酚（1.0當量）溶解於乙醇(0.5 Μ相對於酚)及添加氫氧化 鈉（1.0當量）接著添加4-溴-1-丁烯。混合物回流加熱1小時， 隨後於減壓下去除大部分溶劑。然後反應分溶於水及第三 丁基甲基醚，及有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減 235 201043620 壓下濃縮獲得粗產物烯，其直接使用方法2以一步驟轉變成 期望的3-溴-4,5-二氫異哼唑1-5(^及1-5013。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M-H];269.0 m/z。活性：Β。 實例51
Br
i-S1a l«S1b (1-51)
酚（1.2當量）溶解於N，N-二曱基甲醯胺(0.4 M相對於酚) 及添加碳酸鉋（1.3當量）接著添加5溴-1-戊烯（1.0當量）及碘 化四丁基敍(0.10當量）。混合物加熱至50°C歷16小時。然後 反應分溶於水及第三丁基甲基醚，及有機層以稀氫氧化鈉 溶液、水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗 產物烯使用方法2以一步驟直接轉變成期望的3-溴-4,5-二 氫異噚唑I-51a及I-51b。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-=283.0 m/z。活性：A。 實例52
l*52a (1-52) 2-苯乙醇（1.0當量）溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(〇·8 Μ相 對於醇）及添加軋碎的氫氧化鈉（2.0當量）接著添加烯丙溴 (1.0當量）及碘化四丁基銨(0.10當量）。混合物於室溫攪拌48 236 201043620 小時。然後反應分溶於水及第三丁基甲基醚，及有機層以 稀Na2S203溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃 縮。已濃縮之反應混合物藉急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸 乙酯/己烷類）純化獲得期望的烯，其使用方法1以一步驟直 接轉變成期望的3-溴-4,5-二氫異哼唑1-523及1-5213。此等化 合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=285.6 m/z。活性： B。
實例53
外消旋化合物1-46溶解於氨於曱醇(7.0 Μ於甲醇，0,02 Μ相對於異噚唑反應經密封及允許於23它攪拌72小時， 隨後於氮氣流下去除溶劑及過量氨獲得淺褐色固體，固體
使用己燒類濕磨獲得期望的酿胺I-53a及I-53b呈白色固 體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLc方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=366.0 m/z。活性：b。 實例54
ocf3 外消旋化合物1-46溶解於氨於甲基胺（2 ()騰四氮咬 237 201043620 喃，0.02 Μ相對於異噚唑）。反應經密封及允許於23°C攪拌 72小時，隨後於氮氣流下去除溶劑及過量氨獲得淺褐色固 體，固體使用己烷類濕磨獲得期望的醯胺I-54a及I-54b呈白 色固體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=380.0 m/z。活性：Α。 實例55
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-55a及I-55b係使用方 法5自外消旋化合物I - 4 6及5 -羥菸鹼酸甲酯以一步驟製備且 於急速二氧化矽凝膠層析術期間自反應中呈副產物分離。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=367.0 m/z。 活性：C。 實例56
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-56a及I-56b係使用方 法5自外消旋化合物1-10及5-羥-2-三氟甲基吡啶以一步驟式 製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=401·5 238 201043620 m/z。活性：A。 實例57
3-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-57& 及I-57b係使用方法5自外消旋化合物1-10及1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-6-酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M-H]-=370.0 m/z。活性：A。 實例58
CN CN
3-苯氧-4,5-二氫異哼唑1-58&及1-5813係使用方法5自外 消旋化合物1-10及3-氰酚以一步驟式製備。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=356.8 m/z。活性：B。 實例59
239 201043620 3-苯氧-4,5-二氫異哼唑i-59a及I-59b係使用方法4自外 消旋化合物1-10及2-氟酚以一步驟式製備。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=350.3 m/z。活性：B。 實例60
3-苯氧-4,5_二氫異噚唑i_6〇a及I-60b係使用方法4自外 消旋化合物1-10及4-氟-3-(三氟曱基）酚以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。活性：C。 實例61
(1-61) 3-苯氧-4,5-二氫異噚唑l-61a及I-61b係使用方法5自外 消旋化合物I-10及3-羥苯甲酸甲酯以一步驟式製備。此等化 合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=390.5 m/z。活性： A。 實例62 240 201043620
(1-62) 3-苯氧-4,5-二氫異噚唑I-63a及I-63b係使用方法4自外 消旋化合物I -10及4 -羥苯甲酸甲酯以一步驟式製備。此等化 合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=389.7 m/z。活性： Α。
實例63
3-苯氧-4,5-二氳異噚唑I-63a及I-63b係使用方法4自外 消旋化合物1-10及3-(甲基磺醯基)酚以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=409.0 m/z。活性： C。 實例64 NH2 nh2 0=8=0 0=8=0
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑1-64&及1-6扑係使用方法5自外 241 201043620 消旋化合物1-10及3-羥苯磺醯胺以一步驟式製備。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=409.0 m/z。活性：C。 實例65
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-65a及I-65b係使用方 法5自外消旋化合物1-10及5-甲氧吡啶-3-酚以一步驟式製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=363.2 m/z。活性：A。 實例66
3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-66a及I-66b係使用方 法5自外消旋化合物1-10及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=364.6 m/z。活 性：A。 實例67 242 201043620
(1-67} 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-67a及I-67b係使用方 法3自外消旋化合物j；-10及5_羥吡啶曱酸甲酯以一步驟式製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=392.1 m/z。活性：a。 實例68
(1-68) 3-(1Η-吼咯并[2,3-b]。比啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑 及I-68b係使用方法5自外消旋化合物1_1〇及111吡咯并 O [2,3_b]吡啶_5_酚以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPL C方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M-H]-=370.0 m/z。活性：A。 實例69
(149) 於使用方法11自6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼崠_2_ 243 201043620 基)呋喃并[3,2-b]。比啶製備呋喃并[3,2-b]吡啶-6-酚後，使用 方法5自外消旋化合物1-10及呋喃并[3,2-b]吡啶-6-酚以二步 驟式製備6-(4,5-二氫異哼唑-3-基氧）呋喃并[3,2-b]吡啶 I-69a及I-69b。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [Μ+Η]+=374·2 m/z。活性：A。 實例70
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-70a及I-70b係使用方 法5自外消旋化合物1-14及3-羥吡啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=324.l m/z。活 性：A。 實例71
(1-71)
ocf3 mb 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-71&及1-7113係使用方 法5自外消旋化合物1-14及5-溴-3-羥吡啶以一步驟式製備。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=402.5 m/z。 活性：A。 244 201043620 實例72
外消旋化合物1-71 (1.0當量），苯基二羥硼酸（丨^當 量）’乙酸鉀（1.0當量），碳酸鉋(3 〇當量），及二氯[u，_貳(二 苯基膦)鐵茂]鈀(II)二氯曱烷加合物（14 m〇i%)懸浮於丨毫升 DMSO且使用氬氣滌氣。所得混合物經密封及加熱至8〇。〇 歷1小時。粗產物混合物以過量水移轉至分液漏斗及以曱基 第二丁基_萃取(2次）。有機層經組合，以硫酸鈉脫水及使 用急速二氧化矽凝膠層析術(梯度2%至1〇%曱醇）純化獲得 期望的3-(。比啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑l-72a及I-72b呈白色 固體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=4〇2 3 m/z。活性：B。 實例73
外消旋化合物1-71 (1.〇當量），3-胺甲醯基苯基二羥硼 酸(1·1當量），乙酸鉀（1.0當量），碳酸铯(3,0當量），及二氯 [1，1 ’ -武（二苯基膦)鐵茂]纪(η)二氯甲烷加合物（丨4 m〇i%)懸 浮於1毫升DMSO且使用氬氣滌氣。所得混合物經密封及加 熱至80°C歷1小時。粗產物混合物以過量水移轉至分液漏斗 245 201043620 及以甲基第三丁基_萃取(2次）。有機層經組合，以硫酸納 脫水及使用急速一氧化石夕凝膠層析術(梯度2%至1 〇%甲醇) 純化獲付期望的3-(。比咬_3-基氧）-4,5-二氫異σ号唾i_73a及 I-73b呈白色固體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方法。 [M-H]-=442_0 m/z。活性：A。 實例74
Br l*T4e l-74b (1-74) 3-溴-4,5-二氫異噚唑”如及口仆係使用方法1自4_乙 烯基苯甲酸曱酯以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=283.6 m/z。活性：A。 實例75
3-溴-4,5-二氫異哼唑I-75a及I-75b係以二步驟製備，始 於使用方法6自4’(三氟甲氧）苯乙酮之烯形成接著為使用方 法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=323.0 m/z。活性：A。 246 201043620 實例76
3-溴-4,5-二氫異噚唑I-76a及I-76b係以二步驟製備，始 於使用方法6自4’-苯氧苯乙酮之烯形成接著為使用方法2之 環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=331.0 m/z。活性：A。 實例77
1-77* l-77b (1-77)
3-溴-4,5-二氫異噚唑1-77&及1-771)係使用方法2自反-茴 香腦以一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-=269.0 m/z。活性：C。 實例78
(1-78) 3-溴-4,5-二氫異噚唑I-78a及I-78b係以二步驟製備，始 於使用方法6自4-苯氧苄醛之烯形成（但使用溴化乙基三苯 247 201043620 基鱗置換塢化曱基三苯基鱗）接著為使用方法2之環化加 成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLc方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M_h]_=3310 m/z。活性：a。 實例79
(Ϊ-82) 3_壤-4,5-二氫異噚唑“以及^沘係以3步驟自4_苯氧 卞醛製備如下：4_苯氧苄醛（1.0當量）溶解於四氩呋喃（0.20 Μ相對於四氫呋喃）及冷卻至(TC。逐滴添加乙基溴化鎂（1.〇 Μ於THF ’ 1_2當量），隨後允許反應於2；rc攪拌2小時。混 合物以飽和氯化銨淬熄及濃縮去除四氫呋喃。然後混合物 以水稀釋及以第三丁基曱基醚萃取。有機層以水及鹽水洗 將’然後以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。已濃縮的反應混 合物藉急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲 得期望的醇1-80。 然後已純化之醇1-80溶解於吡啶(0.80 Μ相對於醇）。添 加磷醯氣（1·1當量）及混合物加熱至回流歷2小時。此點後反 應冷卻至0 °C及藉添加過量水淬熄。然後混合物以乙酸& 稀釋。有機層以水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水及於減 壓下濃縮。已濃縮的反應混合物藉急速二氧化矽凝朦層析 術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的烯1-81。 248 201043620
Me
1-19 1-80 Ι-8Ϊ
然後烯1-81使用方法2轉成期望的3-溴-4,5-二氫異噚唑 I-82a及I-82b。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=331.0 m/z。活性：B。 實例80
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-83a及I-83b係使用方 法5自外消旋化合物I-14及3-(5-羥吡啶-2-基）苯甲酸甲酯以 一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [Μ+Η]+=460·1 m/z。活性：B。 實例81
249 201043620 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-84a及I-84b係使用方 法5自外消旋化合物1-14及3-(5-羥吡啶-2-基）苯甲酸乙酯以 一步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=474.1 m/z。活性：B。 實例82
外消旋化合物1-83(1.0當量）溶解於1:1四氫呋喃/水 (0.06 M)及添加氫氧化鋰（8.0當量）。允許反應於室溫攪拌1 小時，隨後於氮氣流下去除四氫呋喃及剩餘溶液以1 N HC1 酸化至pH小於2提供期望的酸I-85a及I-85b，呈白色固體， 其係透過真空過濾分離。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-=443.0 m/z。活性：B。 實例83
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-86a及I-86b係使用方 法5自外消旋化合物1-14及6-苯基吡啶-3-酚以一步驟式製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 250 201043620 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=402.2 m/z。活性：B。 實例84
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-87a及I-87b係使用方 法5自外消旋化合物1-12及3-羥吡啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=333.5 m/z。活 性：A。 實例85
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-88a及I-88b係使用方 法5自外消旋化合物1-75及3-羥吡啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=34〇·2 m/z。活 性：B。 實例86 251 201043620
3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異哼唑I-89a及I-89b係使用方 法5自外消旋化合物1-76及3-羥吡啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=348.4 m/z。活 性：A。 實例87
3-苯氧-4,5-二氫異哼唑1-9〇3及1-901)係使用方法4自外 消旋化合物1-10及4-羥苯磺醯胺以一步驟式製備。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=410.8 m/z。活性：A。 實例88 b
剛b (1-91) 反式3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-91a及I-91b係使 用方法5自外消旋化合物1-78或1-82及3-羥吡啶以一步驟式 252 201043620 製備。此等化合祕使^藝界已知之_性肌c方法分 離。例如參考此處齡切f ,_LC方法。[m+h]+=346 2 m/z。活性：C。 實例89
(1-92) l«92a 〇 於使用方法11自5_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二π号硼棟-2- 基)t定1基胺甲酸第三丁醋形成(5_經_吼咬_2·基)_胺甲酸 • 第三丁®1後，使用方法5自外消旋化合物Ι·Η)及(5·經-吼。定 ·2-基）_胺甲酸第三丁 S旨以二步驟式製備3十比咬-3-基 氧)_4,5_一氫異十坐Ι_92_-9213。此等化合物係使用技藝界 已知之對¥性HP L C方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=447.9 m/z。活性：c。 實例90
t-93b (1-93) ο Η2Ν<χ〇Ι> l-93a 外消旋3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑j_92溶解於三 氟乙酸(0.20 Μ相對於異噚唑)及於室溫攪拌丨小時。然後於 減壓下去除溶劑及粗產物殘餘物與曱笨共沸蒸館(2次)獲得 ϊ-9%及I-93b呈TFA鹽（白色固體）。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 253 201043620 性HPLC方法。[M+H]+=347.1 m/z。活性：A。 實例91
‘Mb _> 外消旋3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異谔唑1-93溶解於二 氣曱烷(0.03 Μ相對於異噚唑），隨後添加三乙基胺(4.0當量） 及乙酐(3.0當量）。允許反應攪拌16小時，隨後以乙酸乙酯 稀釋及以飽和碳酸氫鈉洗滌(2次)及以鹽水洗滌（1次）。然後 有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得乙酸酯I_94a及 I-94b呈白色固體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方法。 [M-H]-=388.1 m/z。活性：A。 實例92
3-/臭-4,5_二氫異坐I_95a及I-95b係以二步驟製備，始 於使用方法8自H4-苯氧苯基）丙]，之稀形成接著為使用 方法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+:=347.7 m/z。活性：A。 實例93 254 201043620
l·働
OGFj I-96D (1-96)
3-(吡啶-3_基氧)-4,5-二氫異噚唑I-96a及I-96b係根據下 述程序以一步驟式自外消旋化合物1-14及5-經η比咬甲酸曱 醋製備：臭-5-(4-(三氟甲氧）苯基)_4,5_二氫異坐（ι·〇當 量），5_羥<*比咬甲酸甲酯（1·2當量），及碳酸氫铯（15〇當量） 懸浮於Ν，Ν-二曱基曱醢胺(0.32 Μ相對於二氫異α号嗤）。然後 混合物以氬氣除氣，隨後加熱至13(TC歷4小時，隨後只有 期望的產物及相對應的酸藉LC/MS為目測可見。允許反應 冷卻至室溫及藉傾倒入氣化銨於水溶液(30%重量比，〇〇8 Μ相對於二氫異噚唑)淬熄。水相以乙酸乙酯萃取(2次），以 硫酸鈉脫水’過渡及濃縮成產物褐色固體，固體可自絕對 乙醇再結晶獲得外消旋3-(吼啶-3-基氧)-4,5-二氫異崎0坐 1-96，其係藉過濾分離呈白色固體(25%產率）。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=383.8 m/z。活性：Α。 實例94
W7a |-97b (1-97) 外消旋3-(°比β定-3-基氧)-4,5 -二氮異β号嗤]_96(ι _〇當量） 255 201043620 溶解於1:1四氫呋喃/水(0.06 Μ)及添加氫氧化鋰（8.0當量）。 允許反應於室溫攪拌1小時，隨後於氮氣流下去除四氳呋喃 及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸I-97a及 I-97b，呈白色固體，其係透過真空過濾分離。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=369.3 m/z。活性：A。 實例95
(1-98) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-98a及I-98b係使用方 法5自外消旋化合物I-10及3-(5-羥吡啶-2-基）丙酸甲酯以一 步驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=418.1 m/z。活性：A。 實例96
外消旋3-(α比啶-3-基氧）-4,5-二氫異哼唑1-98(1.0當量） 溶解於1:1四氫呋喃/水(0·06 M)及添加氫氧化鋰(8.0當量）。 允許反應於室溫攪拌1小時，隨後於氮氣流下去除四氫呋喃 及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸I-99a及 256 201043620 1-9% ’呈白色固體，其係透過真空過濾分離。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 揭不之對掌性HPLC方法。[M-H]-=402.8 m/z。活性：A。 實例97
MOOb
外消旋化合物1-98溶解於氨於甲醇(7.0 Μ於甲醇，0.02 Μ相對於異噚唑）。反應經密封及允許於23°C攪拌72小時， 隨後於氮氣流下去除溶劑及過量氨獲得淺褐色固體，固體 使用己烷類濕磨獲得期望的醯胺Ι-lOOa及Ι-lOOb呈白色固 體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=404·5 m/z。活性：a。 實例98
卜购 ι-_ (M01) 3十比啶-3-基氧)-4,5-二氫異0号唑i_i〇ia及i_i〇ib係使用 方法5自外消旋化合物I - 9及3 -羥吡啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=316.8 m/z。活 性：A。 257 201043620 實例99
1-102a M 02b (1*102) 3-溴-4,5-二氫異噚唑I-102a及I-102b係以二步驟製備， 始於使用方法8自1-(聯苯-4-基）乙酮之烯形成接著為使用方 法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=315.7 m/z ° 活性：A。 實例100
3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-103a及I-103b係使用 方法5自外消旋化合物1-9及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=318·7 m/z。活 性：A。 實例101
258 201043620 3-(嘴咬_5__其知 丞氧)-4,5 -二氫異噚唑丨〇4a及ι_ 1 〇4b係使用 法5自外消方疋化合物ι ι〇2及5_經射以一步驟式製備。此 等化0物係使用技藝界已知之對掌朗P L C方法分離。例如 /考此處揭不之對掌性HPLC方法。[M+H]+=332.6 m/z。活 性：A。 實例102
H〇$a (M05) M05b
外'肖旋3十比咬·3-基氧)-4,5-二氫異十坐1-97(1.0當量） ^於二氯甲貌(0.03 M相對於異料）。添加亞顧氣(2 〇 田里）及反應於至溫授拌i小日夺，隨後於減壓下濃縮成嗜唆 色固體’固體與甲苯共沸蒸館(2次）。所得固體再溶解於四 氯夫喊(0.03 Μ相對於異十坐），隨後添加甘胺酸甲則$當 里）接著添加二乙基胺(3 G當量）。反應於室溫授拌！小時， 隨後使用過量水及乙酸乙g旨移至分液漏斗。然後有機層以 飽和礙錢及鹽水洗務，以硫酸鎮脫水及於減壓下 濃縮獲得粗產物’粗產物使用急速二氧化概膠層析術（乙 酸乙醋/己烧類）純化獲得醯胺及卜娜呈白色固體。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性肌c方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[m_h]_=437 5 活性：A。 實例103 259 201043620
鳴 M06b (ΜΘ6) 外消旋3-(吼啶_3_基氧)_4,5-二氫異哼唑1-105 (l.o當量) 溶解於1:1四氫呋喃/水（〇 〇6 M)及添加氫氧化鋰（8〇當 量）。允許反應於室溫攪拌1小時，隨後於氮氣流下去除四 氫呋喃及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸 I-106a及I-l〇6b，呈白色固體，其係透過真空過濾分離。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=423.7 m/z。活 性：A。 實例104
⑽1 ^lOTb (1-107) 260 1 十比°定-3-基氧)·4,5-二氫異谔唑I-107a及I-l〇7b係使用 實例102之類似程序製備，但使用甲基胺替代甘胺酸甲酯。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC^法分離。例 如參考此處揭*之對掌性HpLc方法。[m+h]+=382 5 m/z。 活性：A。 實例105 201043620 Ο
OCF^ Μ咖 ο Me
OCF3 M08b α-108) Ο 3-(吡啶_3-基氧)-4,5-二氫異噚唑uoh及M〇8b係使用 實例102之類似程序製備，但使用二曱基胺替代甘胺酸甲 醋。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLc方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。[M+H]+=396 6 m/z。活性：B。 實例106 〇
M 09a Ο
OCFs Ι·1 的 Κι (1-109) 3-(口比咬-3-基氧）_4,5_二氮異十坐11〇9&及11〇外係使用
貫例102之類似程序製備，但使用乙醇胺替代甘胺酸甲醋。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Hp L c方法分離。例 如參考此處揭不之對掌性HPLC方法。[M-H]-=409·9 m/z。 活性：A。 實例107 Μ10·
(1410) 外消旋3_(吡啶、3-基氧)-4,5-二氫異嘮唑1-67 (1.0當量） 溶解於1:1四氫吱°南/水(0.06 M)及添加氫氧化鋰(8.0當量）。 261 201043620 允許反應於室溫攪拌1小時，隨後於氮氣流下去除四气σ夫喃 及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸 及I-ll〇b，呈白色固體’其係透過真空過濾分離。此等化人 物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=376.5 m/z。活,降 1土 · A。 實例108 Ο 0
外消旋3-(°比°定_3_基氧)_4,5_二氫異。号β坐ι_67溶解於_ 甲基胺於甲醇(2·〇 Μ於甲醇’ 0.02 Μ相對於異噚唑）。反應 經密封及允許於23°C攪拌72小時，隨後於氮氣流下去除溶 劑及過量二甲基胺獲得淺褐色固體，固體使用己烷類濕磨 獲得期望的醯胺I-llla及I-lllb呈白色固體。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考此處揭 示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=405.1 m/z。活性：A。 實例109
1-112* Uinb (1-112) 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異。号唑1-112a及1-112b係使用 方法5自外消旋化合物1-14及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 262 201043620 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。活性：A。 實例110
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氳異噚唑I-113a及I-113b係使用 方法5自外消旋化合物1-75及5_經°比啶甲酸曱酯以二步驟式 製備接著於實例94之相同條件下水解。此等化合物係使用 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[μ-η]-=380·7 m/z。活性：A。 實例111
1-114b
(W14) 3-(。比咬-3-基氧）·4,5-二氫異π号唑及係使 用實例102之類似程序製備，但使用甲基胺(2 〇 四氫呋 喃）替代甘胺酸甲酯而自外消旋化合物製備。此等化 合物係使用技藝界已知之对掌性Hp L c方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=396.4 m/z。活性： A 〇 實例112 263 201043620
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-115a及I-115b係使用 實例102之類似程序自外消旋化合物1-113製備，但使用乙基 胺替代甘胺酸甲酯。此等化合物係使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[Μ+Η]+=411·1 m/z。活性：A。 實例113 f3c八
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-1163及1-1161?係使用 實例102之類似程序自外消旋化合物1-113製備，但使用三氟 乙基胺替代甘胺酸甲酯。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-=461.7 m/z。活性：B。 實例114
(M17) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-117&及1-1171»係使用 264 201043620 實例102之類似程序自外消旋化合物1-113製備，但使用羥基 胺鹽酸鹽替代甘胺酸甲酯。此等化合物係使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=398.4 m/z。活性：A。 實例115 〇 0
外消旋3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-105溶解於氨 於甲醇(7.0 Μ於甲醇，0.02 Μ相對於異噚唑）。反應經密封 及允許於23°C攪拌72小時，隨後於氮氣流下去除溶劑及過 量氨獲得淺褐色固體，固體使用己烷類濕磨獲得期望的醯 胺I-118a及I-118b呈白色固體。此等化合物係使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=325.1 m/z。活性：B。 實例116
3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-119&及1-11913係以三 步驟合成，始於使用方法9將4-溴二氟聯苯轉成其相對 應之烯，接著使用方法1環化加成，接著使用方法5置換5-羥嘧啶。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 265 201043620 [M+H]+=354.3 m/z。活性：A。 實例117 F e
Df M20a |·1 勘 〇cf3 3_溴_4,5·二氫異噚唑M2〇a及I_l20b係以二步驛製備， 始於使用方法8自3-氟-4-(三氟曱氧）苄醛之烯形成接著為使 用方法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌 f·生HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性方 法。[M+H]+=327 5 m/z。活性：A。 實例118
(1-121) 3_(°密°疋基氣)-4,5-二氫異0夸唑I-121a及I-121b係使用 方'去5自外消旋化合物1-120及5-經嘧啶以一步驟式製備。此 ^ ° 藝界6知之對掌性^PLC 方法分離。例如 參考此處揭不之對掌性HpLc方法。[m+h]+=344_1 m/z。活 性：A。 實例119 266 201043620
(htm 3-〇比啶-3-基氧)-4,5-二氫異D号唑I-122a及I-122b係使用 Ο
方法5自外消旋化合物i_i2〇及5-羥吡啶甲酸曱酯以一步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Hplc方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性Hplc方法。 [Μ+Η]+=400·3 m/z。活性：A。 實例120
(H23) H〇2Ct 外消％3-(β比咬_3_基氧)-4,5-二氫異π号哇ι_ΐ22 (1 .〇當量） 溶解於1:1四氫呋喃/水（〇·〇6 M)及添加氫氧化鋰（8 〇當 量）。允許反應於室溫攪拌丨小時，隨後於氮氣流下去除四 氫咬味及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸 I-123a及I-I23b，呈白色固體，其係透過真空過濾分離。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=386.3 m/z。活 性：A。 實例121 267 201043620
(1-124) 3-溴-4,5-二氫異噚唑1-1243及1-12415係以二步驟製備， 始於使用方法8自3-氯-4-(三氟曱氧）苄醛之烯形成接著為使 用方法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+=345.5 m/z。活性：A。 實例122
(1-125) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-125a及I-125b係使用 方法5自外消旋化合物1-124及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=359.7 m/z。活 性：A。 實例123
(1-126) 268 201043620 3-溴-4,5-二氫異π号唑丨26a及I-126b係以二步驟製備， 始於使用方法8自2,2-二氟-1，3-苯并二哼呃-5-羧醛之烯形 成接著為使用方法1之環化加成。此等化合物係使用技藝界 已知之訝掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=3〇5 6 m/z。活性：a。 實例124
3十比啶-3-基氧)-4,5-二氳異噚唑I-127a及I-127b係使用 方法5自外消旋化合物1-126及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=321.8 m/z。活 性：B。
實例125
3-(°比°定-3-基氧)-4,5_二氫異今唾i_i28a及I-128b係以實 例96中類似化合物1-99之方式製備，但外消旋化合物〗_丨4用 作為起始物料來替代外消旋化合物1-10。此等化合物係使用 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[M+H]+=398.2 m/z。活性：A。 269 201043620 實例126
(1-129) 3-(嘧咬-5-基氧)_4,5_二氫異噚唑M29a及I-129b係使用 方法5自外消旋化合物1-75及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=339.8 m/z。活 性：A。 實例127
(H30) 3-漠-4,5-二氫異噚唑係以二步驟始於4_ 笨氧笨基二魏硼酸與2_溴3,3,3_三氟丙_丨_烯間之偶合製備 如下·甲笨溶液(〇 25 Μ相對於二經棚酸)於密封管内冷卻至 〇C，隨後添加2-漠_3,3,3-三氟丙小稀(〇·83當量）接著添加鈀 肆(2.5 mol%)。混合物以氬氣滌氣隨後添加2.〇 Μ碳酸鈉溶 液（丨.5當量）’接著添加二羥硼酸（1〇當量）於甲醇（1.0 μ相對 於二羥硼酸）。混合物以氬氣滌氣第二次，隨後於油浴加熱 至70°C歷20小時。允許反應冷卻，隨後使用過量水及乙酸 乙西旨移至分液漏斗，以2.0 Μ碳酸鈉溶液洗滌（1次）及以水洗 270 201043620 務(2次）。有機層經脫水及濃縮獲得黑色油，油藉急速二氧 化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的烯，呈 油’ 35%產率’其係使用方法1直接轉成期望的外消旋3-溴 -4,5-二氫異巧唾。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方 法。[M+H]+—385.6 m/z。活性：B。 實例128
“131* |.131b (I-I31)
G 3-(嘴'1疋-5-基氣)_4,5-二氫異11号唾1_1313及1_13113係使用 方法5自外消旋化合物1-130及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性111>1^方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=401.4m/Z。活 性：A。 實例129
首先使用方法11自2-(甲基旬喊咬_5_基二經石朋酸製備 2-(甲基硫)錢-5-盼之後，使用方法5以一步驟式自外消旋 化合物1-14及2-(甲基硫)嘧啶-5-酚製備3_(嘧啶_5基氧)4,5_ 二氫異十坐WhWb。此等化合物係使用㈣界已知 271 201043620 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=372.2 m/z。活性：B。 實例130
外消旋3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異崎唑1-132溶解於二 氯曱烷(0.5 Μ相對於異噚唑），隨後一次添加間氣過苯甲酸 (2.0當量）及允許反應於室溫攪拌1小時。藉LC/MS測定反應 完成後，溶劑經蒸發。然後粗產物混合物再溶解於第三丁 基甲基醚(0.5 Μ)，隨後徐緩添加己烷直至固體沈澱。然後 透過真空過濾收集固體及以1:1己烷類/第三丁基甲基醚洗 滌獲得期望的3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異噚唑1-133a及 I-133b呈白色固體。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=404.1 m/z。活性：A。 實例131
首先使用方法11自6-(甲基硫）吡啶-3-基二羥硼酸製備 6-(甲基硫)吡啶-3-酚之後，使用方法5以一步驟式自外消旋 化合物1-14及6-(曱基硫)吡啶-3-酚製備3-(吡啶-3-基氧)-4,5- 272 201043620 二氫異噚唑I-134a及I-134b。此等化合物係使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=372.4 m/z。活性：A。 實例132
Ο 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-135a及I-135b係以類 似化合物1-133於實例130之方式而自1-134製備。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=403.2 m/z。活性：A。 實例133
Ι·13ββ Μ3βΙ» (Ι-ΙΜ) ❹ 首先使用方法11自5-氟-6-曱氧β比咬-3-基二經棚酸製備 5-氟-6-甲氧η比咬_3_齡之後’使用方法5以一步驟式自外消旋 化合物1-14及5-氟-6-曱氧吡啶-3-酚製備3-(吡啶-3-基 氧)-4,5-二氫異嘮唑i_i36a及I-136b。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=373.4 m/z。活性：b。 實例134 273 201043620
M 37a Μ 37b (1437)
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-137a及I-137b係以三 步驟製備，始於4-丁氧苄醛使用方法8接著為使用方法1之 環化加成。所得溴-4,5-二氫異噚唑係與5-羥吡啶甲酸曱酯 使用方法5反應。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=370.1 m/z。活性：A。 實例135
1-138a M 38b (M38)
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-1383及1-13813係使用 類似實例94之水解條件以一步驟式自化合物1-137製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=357.7 m/z。活 性：A。 實例136
3-(嘧啶-5-基氧）-4,5-二氫異噚唑I-139a及1-13%係以三 步驟製備，始於4-丁氧苄醛使用方法8接著為使用方法1之 274 201043620 環化加成。所得溴_4,5_二氫異噚唑係與5_羥嘧啶使用方法5 反應。此專化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[m+H]+=314.9 m/z。活性：a。 實例137
M40b (1-140)
G 3-(°比啶基氧)-4,5-二氫異σ号唑I-140a及I-140b係以四 步驟製備，始於4-異-丙氧苄搭使用方法8接著為使用方法！ 之環化加成。所得溴-4,5-二氫異噚唑係與5-羥吡啶曱酸甲 酉曰使用方法5接著使用類似實例94之條件水解。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=343.5 m/z。活性：A。 實例138
(1*141) 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異哼唑以三 步驟製備，始於4-異丙氧苄醛使用方法8接著為使用方 之環化加成。所得溴-4,5-二氫異噚唑係與5_羥嘧啶使用方 法5反應。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性Ηριχ方法。 275 201043620 [Μ+Η]+=299·3 m/z。活性：A。 實例139
M42a Μ421» (!·142)
3-溴-4,5-二氫異崎唑1-142&及1-14213係使用方法1之環 化加成條件自乙酸4-乙烯基苯酯以三步驟製備。所得乙酸 酯溶解於四氫呋喃（1.0當量，0·18 Μ相對於溴異哼唑）及於 冰浴冷卻至0°C。添加氮氧化鋰(3·〇當量，1.0 Μ於水)及允 許反應攪拌30分鐘，隨後使用過量水及乙酸乙酯移至分液 漏斗。有機層以飽和氯化銨萃取，以硫酸鈉脫水及蒸發獲 得期望的酚，定量產率，其係直接使用。酚（1.00當量）溶解 於乙腈（0.20 Μ相對於起始物料）及於冰浴冷卻至〇°C。添加 丙炔溴（2.0當量）接著添加碳酸鉋(3.0當量）。允許反應攪拌2 小時隨後以飽和氣化銨淬熄及以過量水及乙酸乙酯移至分 液漏斗。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發獲得期望之外消旋炔 1_142 ’其係藉急速二氧化矽凝膠層析術（乙酸乙酯/己烷類) 純化獲得期望的外消旋化合物，70%產率。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性HPL c方法分離。例如參考此處揭 示之對掌性HPLC方法。[m+h]+=279.7 m/z。活性：A。 實例140
276 201043620 3_(σ密啶-5-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-143a及I-143b係使用 方法5自外消旋化合物〗_142及5_羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=296.5 m/z。活 性：B。 實例141 Ο
mo2c^,H
Μ 44a
3-(°比咬-3-基氧)_4,5_二氫異σ号唑係使用 方法5自外消旋化合物1_142及5_羥吡啶甲酸甲酯以一步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=353.5 m/z。活性：A。 實例142
1*14Sb (I-14S) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-145a及I-145b係使用 類似實例94之水解條件以一步驟式自外消旋化合物1-144製 備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[m+H]+=338.8 m/z。活性：A。 實例143 277 201043620
3 ·苯氧-4,5 -二氫異噚唑I-146a及I-146b係使用類似實例 9 4之水解條件以一步驟式自外消旋化合物I - 61製備。此等化 合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=376.2 m/z。活性：B。 實例144
(M47)
3 -苯氧-4,5 -二氫異噚唑μ丨473及丨47b係使用類似實例 94之水解條件以一步驟式自外消旋化合物丨_62製備。此等化 合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考 此處揭不之對掌性HPLC方法。[M+H]+=375.7 m/z。活性： A。 實例145
Br
!·14β&ι
(1-148) 3-漠-4,5-二氫異噚唑i48a及l i48b係使用方法i以一 夕驟式自1-溴_4_乙烯基笨製備。此等化合物係使用技藝界 278 ^1〇4362〇 〇史對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 C方法。[M+H]+=350.5 m/z。活性：a。 實例146 ,Ah-Br ij M4Sa M4Sb (1449) 3-(。比啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑i_149a及I-149b係使用
方法5自外消旋化合物1-148及5-羥吡啶曱酸甲酯以—步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-=378.4 m/z。活性：A。 實例147
_«娜《 MSOb (I-1S0)
3-(吡啶_3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-150a及I-150b係使用 類似實例94之水解條件以一步驟式自外消旋化合物1-1494 製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=362·6 m/z。活性.A。 實例148
(M51) 279 201043620 M°tb啶_3_基氧)_4,5-二氫異噚唑I-151a及I-151b係使用 方法5自外消旋化合物1-14及4-羥吡啶甲酸甲酯以一步驟式 製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=384.2 m/z。活性：a。 實例149
1-15¾ M 52b (I-JS2) 外消旋3-(。比啶-3-基氧)-4,5-二氫異唑1-151 (1.0當量） 溶解於1:1四氫呋喃/水(0.06 M)及添加氫氧化鋰(8.0當量）。 允許反應於室溫攪拌丨小時，隨後於氮氣流下去除四氫呋喃 及剩餘溶液以1 N HC1酸化至pH小於2提供期望的酸l-l52a 及LlUb，呈白色固體，其係透過真空過濾分離。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-: =368.9 m/z 〇 活性：A 〇 實例ISO /*™-\ hQl, 〇A^\J^a M$3a l-1S3b (14S3) 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑M53a及I-153b係使用 方法1以二步驟自丨_氣_4-乙烯苯製備。所得溴_4,5-二氫異噚 唑係與5-羥嘧啶使用方法5反應。此等化合物係使用技藝界 已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 280 201043620 HPLC方法。[M+H]+=277.3 m/z。活性：B。 實例151
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-154a及I-154b係使用 方法5自外消旋化合物1-75及6-(呋喃-3-基)吡啶-3-酚以一步 驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=406.3 m/z ° 活性：A ° 實例152
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-155a及I-155b係根據 下述程序自外消旋酸M10製備：於微波反應器管内，乙醯 肼（1.0當量）及酸1-110 (1.0當量）溶解於無水乙腈（各0.1 M)。添加經聚苯乙烯支載之三苯膦（3.0當量）及三氣乙腈 (2.0當量），及混合物經密封及於微波反應器於not加熱2 小時。此時藉LC/MS判定反應為不完全，故又添加丨.5當量 三苯基膦樹脂接著又添加10當量三氯乙腈。容器再度密封 及又於130°C加熱2小時。完成時’已濃縮之反應混合物藉 281 201043620 急速二氧化矽凝膠層析％(己烷類/乙酸乙酯）純化獲得期望 之外消旋$二1等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性111^(：方 法。[M+H]+=415.5 m/z。活性：a。 實例153
(M56) 3-(n比咬-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑μ156&及係使用 實例152之類似程序製備’但使用外消旋化合物MU作為起 始酸。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分 離。例如參考此處揭不之街掌性HpLC方法。[M+H]+=422 〇 m/z。活性：A。 實例154
Me
3-(吡啶-3-基氧、 ;~^二氫異噚唑1-157&及1-15713係使用 實例丨52之類似程序贺 我備’但使用外消旋化合物1-97作為起 始酸。此等化合物係 掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=407·2 ’τ'1之用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對
m/z。活性：A 282 201043620 實例155
(M5S) 3_(吡啶-3-基氧)-4,5-二氳異噚唑1-1583及1-15813係根據 下述程序自外消旋酸1-113製備：乙醯肼（1.0當量)及酸1-113 (1·〇當量）溶解於無水二氣曱烷(各〇·1 M)及以EDC (1.05當 量）及DMAP (0.10當量）處理，隨後允許反應混合物於23°C 攪拌6小時。反應完成後，使用過量二氣甲烷及水稀釋入分 液漏斗及有機層各以0.5 Μ水性檸檬酸及飽和水性碳酸氫 鈉洗二次。有機層以硫酸鈉脫水及濃縮成白色固體。此固 體溶解於無水THF及添加1.2當量勞森氏試劑（Lawesson，s reagent)。混合物密封於試管内及於微波反應器於115。〇加 熱30分鐘。已漠縮的反應混合物藉急速二氧化石夕凝膠層析 術（乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的外消旋噻二唑1-158。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=438.2 m/z。 活性：A。 實例156
283 201043620 3-苯氧-4,5-二氫異噚唑1-159&及1-15%係使用實例152 之類似程序製備，但使用外消旋化合物1-147作為起始酸。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=413.6 m/z。 活性：A。 實例157
3-苯氧-4,5-二氫異哼唑I-160a及I-160b係使用實例152 之類似程序製備，但使用外消旋化合物1-146作為起始酸。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=414.4 m/z。 活性：A。 實例158
(!·_ 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-162a及I-162b係根據 下述程序製備：外消旋二氫異噚唑1-161係使用方法5以一步 284 201043620 驟式自化合物1-14及6-溴吡啶-3-酚製備。化合物 置於 微波小瓶内及然後溶解於二噚°山（0.02 M)。添加2<二 、二丁基 錫烷基)噻唑及鈀肆及反應以氬氣滌氣。此時反應扒地 〜八做波反 應器加熱20分鐘隨後藉TLC分析不再存在有起始物料 應混合物經濃細及精急速·一氧化石夕凝膠層析術（己境類/ 酸乙酯）純化獲得期望的外消旋。塞η坐1-162，50%產率。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 Ο 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-=1 2〇7.3 m/z。活性. A 〇 實例159
285 1 -( °比咬-3 -基氧)_2,5 -二氫異噚唑μ! 63 3及μ丨63 b係使用 實例158之類似程序製備’但使用2_(三丁基錫烷基）哼唑替 代2-(三丁基錫烷基)噻唑。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性1€1>1^ 2 方法。[M+H]+=393.2 m/z。活性：a。 實例160 201043620 3十比°定基氧)_4,5·二氫異十坐I-l64a及I-lMb係使用 實例158之類似程序製備，但使用外消旋化合物1-75替代化 合物1-14作為起始物料。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+=423.4 m/z。活性·· a。 實例161
卜1β热 (M6S) 3-(吡啶-3-基氧)_4,5_二氫異哼唑M65a&n65b係根據 下述程序製備：外消旋二氫異噚唑1-161及碳酸鈉（10.0當量) 置於微波小瓶内。添加曱笨、乙醇及水之2:2:1混合物（〇〇2 Μ相對於1-161)接著添加第三丁基4_(4,4,5 5_四甲基_13 2_ 二4糊棟-2-基)-lH-吡唑_丨_羧酸二羥硼酸（15當量混合物 以1氣務氣20分鐘時後，添加鈀肆(4 m〇l%)，反應經密封 及於油浴加熱至8〇。〇歷π小時。然後允許反應混合物冷 卻’隨後以過量乙酸乙酯及水移至分液漏斗。有機層以水 及飽和亂化鈉洗務。水層以乙酸乙g旨回萃取。有機層經組 合’以硫酸鈉脫水及濃縮獲得粗產物油，及藉急速二氧化 矽凝膠層析術（己烷類/乙酸乙酯）純化獲得期望的外消旋吡 。坐1-165，36%產率。此等化合物係使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方 286 201043620 法。[Μ+Η]+=392·4 m/z。活性：C。 實例162
1*166a 1.1 働 (M66) 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-166a及I-166b係使用 方法5以一步驟式自外消旋化合物1及5-羥嘧啶製備。 [M-H]-=241.5 m/z。活性：B。
實例163
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-167a及I-167b係以類 似化合物1-135於實例132之方式製備，但使用外消旋化合物 1-75作為溴-異哼唑起始物料。此等化合物係使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=417.3 m/z。活性：A。 實例164
_·锄a Μ勘 (Μ68) 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-168a及I-168b係使用 方法1之環化加成條件自1-(三氟曱基)-4-乙烯基苯以二步驟 287 201043620 式製備。所得溴-4,5-二氮異噚唑使用方法5與5_羥嘧啶反應 獲得外消旋化合物1-168。此等化合物係使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC 方法。[M+H]+=309.8 m/z。活性：B。 實例165
CM69) 3十比啶-3-基氧)-4,5-二氫異十坐l-i69a及l-169b係使用 方法1之環化加成條件以三步驟式自丨_(三氟甲基)_4•乙烯基 苯製備。所得溴-4,5-二氫異噚唑係使用方法5與6_(曱基硫) 吡啶-3_酚（使用方法n自6_(甲基硫）吡啶_3_基二羥硼酸製 備）反應接著於類似實例130之條件下氧化。此等化合物係 使用技藝界已知之鱗性Η P L c方法分離。例如參考此處揭 不之對掌性HPLC方法。[M+H]+=387.2 m/z。活性：Α。 實例166
*·170* I 销b (M70) (匕疋基氧）_4,5-二氫異0等0坐I-170a及I-l70b係使 方去5之環化加成條件以三步驟式自1-(三氟甲基乙 ' ，備所彳于〉臭_4,5-二氫異巧β坐係使用方法5與5_^D比 疋甲反應接著使賴似實例94之條件水解。此等化 口物係使用技藝界已知之對掌㈣P L C方法分離。例如參考 288 201043620 此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=353.0 m/z。活性： A 〇 實例167
H〇aC
M71b Ο 1-(4,5-二氫異噚唑_3_基）_1士1,2,4-三唑-3-羧酸1-171& 及I-171b係使用類似實例35之程序製備，但使用外消旋化合 物1-75作為起始溴-異。号《•坐及使用ih-1，2,4-三吐-3-叛酸曱酯 作為親核化合物。此外，於反應或後續處理期間之某一點， 酯水解成相對應之酸。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-=356.6 m/z。活性：C。 實例168
Ο 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異。号唑I-172a及I-172b係使用 方法5自外消旋化合物1-75及吡唑并[1,5-a]吡啶-2-酚以一步 驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=378.1 m/z。活性：C。 289 201043620 實例169
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-173a及I-173b係使用 類似實例161之程序製備，但使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼咮-2-基)-1Η-吡唑-1-羧酸第三丁酯替代4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼嗉-2-基)-1Η-吡唑-1-羧酸第三丁酯。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=390·6 m/z。活 性：A。 實例170
N=N N=N
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑1-1743及1-17413係使用方法5自 外消旋化合物1-14及3-(1Η-四唑-5-基）酚以一步驟式製備。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=392.3 m/z。 活性：B。 實例171 290 201043620
3-苯氧-4,5-二氳異哼唑1-175&及1-1751)係使用方法5自 外消旋化合物1-14及4-(1Η-四唑-5-基）酚以一步驟式製備。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=391.6 m/z。 活性：B。 實例172
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑I-176a及I-176b係以二步驟式自 外消旋化合物1-14製備。溴-4,5-二氫異噚唑1-14使用方法5 與3-羥苯曱酸甲酯反應，接著使用實例94之類似條件水 解。[M+H]+=368_0 m/z。活性：C。 實例173
3-苯氧-4,5-二氳異噚唑I-177a及I-177b係以二步驟式自 外消旋化合物1-14製備。溴-4,5-二氳異哼唑1-14使用方法5 與4-羥苯甲酸甲酯反應，接著使用實例94之類似條件水 291 201043620 解此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=368.0 m/z。活性：B。 實例174
1-178« 卜 178b (1-178) 於使用方法11自5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二哼硼咮-2-基）吡啶甲腈製備5-羥吡啶曱腈後，3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二 氮異°号唑I-178a及I-178b係使用方法5以二步驟式自外消旋 化合物1~14及5-羥吡啶甲腈製備。此等化合物係使用技藝界 已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[m+h]+=350.0 m/z。活性：Β。 實例175
1-17& M 79b (1-179) 3-溴-4,5-二氫異呤唑丨79a及I-179b係使用方法1以一 步驟式自1-戊基_4_乙烯基苯製備。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=283.6 m/z。活性：A。 實例176
*1 抑 a 1-1 e〇b 292 201043620 3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-18〇3及1-18013係使用 方法5自外消旋化合物1-179及5-羥嘧啶以一步驟式製備。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=298.7 m/z。活 性：B。 實例177
(1481) . 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-181a及I-181b係以二 ' 步驟式自外消旋化合物1-179製備，經由首先使用方法5允許 . 1-179與6-(甲基硫）吡啶-3-酚(使用方法11自6-(甲基硫）吡啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=375.4 ❹ m/z。活性：A。 實例178
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-182a及I-182b係以二 步驟式自外消旋化合物1-14製備，經由首先使用方法5允許 1-14與6-(乙基硫）吡啶-3-酚（使用方法11自6-(乙基硫）吡啶 293 201043620 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=417.1 m/z。活性：A。 實例179
1-133a 1-183b (1483) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-183a及I-183b係以二 步驟式自外消旋化合物1-14製備，經由首先使用方法5允許 1-14與6-(環戊基硫）吡啶-3-酚（使用方法11自6-(環戊基硫) 吡啶-3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件 下氧化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=456_8 m/z。活性：B。 實例180
M84a M 84b (I-1B4) 3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異哼唑1-1843及1-1841?係以二 步驟式自外消旋化合物1-14製備，經由首先使用方法5允許 1-14與6-(異丁基硫）吡啶-3-酚（使用方法11自6-(異丁基硫) 吡啶-3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件 下氧化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 294 201043620 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [Μ+Η]+=444·7 m/z。活性：B。 實例181
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I_185a及I-185b係使用 實例178之類似程序製備，但使用外消旋化合物1-75置換化 合物1-75作為起始物料及使用2-(三丁基錫烷基)噚唑（如同 實例158)替代2-(三丁基錫烷基)噻唑。此等化合物係使用技 藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參考此處揭示之對 羊性HPLC方法。[M+H]+=407.2 m/z。活性：Α。 實例182
3十比咬-3-基氧)_4,5-二氫異哼唑μΐ86&及I-186b係使用 類似實例161之程序製備，但使用2呋喃基二羥硼酸替代 4-(4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二噚硼唓_2_基)_1Η_π比唑小羧酸第 三丁醋。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLc方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。 [M+H]+=392.2 m/z。活性：a。 295 201043620 實例183
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-187&及1-18713係使用 類似實例161之程序製備，但使用5-甲基呋喃-2-基二羥硼酸 替代4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二口号硼咮-2-基)-1Η-°比唑-1-羧 酸第三丁酯。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=406.3 m/z。活性·· A ° 實例184
3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異噚唑之對映異構物I-188a 及I-188b係使用類似實例161之程序製備，但使用5-硼代呋 喃-2-羧酸替代4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二。夸硼咮-2-基)-1Η-吡唑-1-羧酸第三丁酯。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+=435.5 m/z。活性：C。 實例185
296 201043620 比啶-3-基氧)-4,5-二氫異σ号唑I_i89a及I-189b係使用 類似實例161之程序製備，但使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二口咢硼咮-2-基）-1Η-吡唑替代4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-_ζ_σ号硼崠_2_基)_1H_吡唑小羧酸第三丁酷。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[m+H]+=406.2 m/z。活性：A。 實例186
Me
3-(。比咬-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑係使用 類似實例161之程序製備，但使用&二甲基_1H_n比嗤_5_基 -經删酸替代4·(4,4,5,5·四甲基_u，2_二刊味_2_基)_1H_ 吼唾-1_叛酸第三丁 S旨。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法㈣。例如參考此處揭示讀掌性HpLC方 法。[M+H]+=419.4 m/z。活性：A。 實例187
3-(«比。疋_3_基氧)_4,5-二氫異噚唑μΐ91&及係使用 類似實例161之程序製備，但使用丨曱基_3-( 三氟曱基)-1Η- 297 201043620 吡唑-5-基二羥硼酸替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二哼硼 嗉-2-基)-1Η-吡唑-1-羧酸第三丁酯。此等化合物係使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+=473.3 m/z。活性：C。 實例188
1-1 S2b (1-192) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-192a及I-192b係使用 類似實例161之程序製備，但使用1H-吡唑-5-基二羥硼酸替 代4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼咮-2-基）-1Η-吡唑-1-羧酸 第三丁酯。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=391.4 m/z。活性：Α。 實例189
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-193a及I-193b係使用 類似實例161之程序製備，但使用5-硼噻吩-2-羧酸替代 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二口号硼咮-2-基）-111-吡唑-1-羧酸第 三丁酯。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=450_6 m/z ° 活性：B ° 298 201043620 實例190
Μβ1
Ο
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-194a及I-194b係根據 下述程序製備：外消旋二氫異哼唑1-161 ’三鹼基磷酸鉀(3.0 當量），4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼咮-2-基）異噚唑（1.2 當量）及鈀催化劑（10 mol°/。）置於微波小瓶。添加二噚汕（〇.1 Μ相對於1-161)及混合物以氬氣滌氣20分鐘，隨後反應經密 封及於油浴加熱至85°C歷Π小時。然後允許反應混合物冷 卻，隨後以過量乙酸乙酯及水移至分液漏斗。有機層以水 及飽和氯化鈉洗滌。水層以乙酸乙酯回萃取。有機層經組 合，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得粗產物油，油藉急速二氧化 矽凝膠層析術（己烷類/乙酸乙酯）純化獲得期望的外消旋吼 "坐1-194，小於5%產率。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+=392.2 m/z。活性：A。 實例191
M9Sa 299 201043620 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-195&及1-19513係根據 下述程序製備：外消旋二氫異哼唑Ι-Π8(1.0當量）溶解於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺(0.1 Μ相對於異噚唑），隨後添加氣化銨 (3.1當量）及疊氮化鈉（1.5當量）。然後反應於油浴加熱至 120°C歷時4小時，隨後反應以過量乙酸乙酯及水移至分液 漏斗。有機層以水及飽和氯化鈉洗蘇，以硫酸鈉脫水及濃 縮獲得粗產物油，油藉急速二氧化矽凝膠層析術（己烷類/ 乙酸乙酯）純化獲得期望的外消旋吡唑1-195，小於5%產 率。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=393.2 m/z。活性：A。 實例192
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異崎唑I-196a及I-196b係以二 步驟式自外消旋化合物1-75製備，經由首先使用方法5允許 1-75與6-(乙基硫）°比啶-3-酚（使用方法11自6-(乙基硫）《比啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=431.3 m/z。活性：A。 實例193 300 201043620
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-197a及I-197b係以二 步驟式自外消旋化合物1_1〇製備，經由首先使用方法5允許 1-10與6-(甲基硫）吡啶-3-酚（使用方法11自6-(曱基硫）吡啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例13〇之條件下氧 化°此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=411.4 m/z。活性：A。 實例194
(1498)
Ι·1 抑 b
於使用方法11自2-(1Η-吡唑-1-基）-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二哼硼嗉-2·基）吡啶合成6-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-3-酚 後，使用方法5自外消旋化合物1-75及6-(1Η-吡唑-1-基)吡啶 -3-酚以一步驟式製備3-( °比啶-3-基氧）-4,5-二氳異噚唑 1-198a及I-198b。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=405.3 m/z。活性：A。 實例195 301 201043620
3-苯氧-4,5-二氫異噚唑I-199a及1-19%係使用方法5自 外消旋化合物1-14及3-(3-甲基-1,2,4-哼二唑-5-基）酚以一步 驟式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=406.3 m/z。活性：C。 實例196
3-苯氧-4,5-二氫異哼唑I-200a及I-200b係使用方法5自 外消旋化合物1-14及4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）酚以一步驟式 製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=406.4 m/z。活性：B。 實例197
302 201043620 一苯氧4,5-一氫異气唾卜观丑及^⑽係使用方法5自 卜肖疋化σ物!_14及4_(1，3,4_4二唾_2_基）紛以一步驟式製 等化α物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示切掌性ΗΡΙΧ方法。[Μ+Η]+=392.2 m/z。活性：a。 實例198 〇
\ 3_溴_4,5-二氫異噚唑U〇2a及I-202b係根據下述程序以 • 三步驟式製備：4一乙稀基苯曱酿氯（1.0當量）溶解於二氯曱 烷(0.375 Μ相對於苯乙烯)隨後添加咮啉(3 〇當量）。允許反 應於室温攪拌14小時隨後開始形成白色沈澱。然後反應使 用過量水及二氯甲烷移至分液漏斗。有機層以水(1次）、丄Ν Q HdG次）、飽和碳酸氫鈉（1次)及鹽水（1次)洗滌，隨後以硫 酸鈉脫水及》辰縮獲得黃色油。然後此粗產物量直接用於使 用方法1形成期望的外消旋溴異《号唑。此等化合物係使用技 藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對 掌性HPLC方法。[M+H]+=338.7 m/z。活性：b。 實例199
|-2〇北 (1-203) 303 201043620 溴-4,5. Λτ- 乳異噚唑j_2〇3a及係使用類似實例 1兇之程序製備， ’但使用二甲基胺於四氫呋喃（2.0 M)替代味 啉。此等化合物 離。例如參考此處揭 m/z。活性：a。 實例200 ^ ° 係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 Μ n A,I AL· X. 示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=299.3
“2〇4a HN^Me gr
l-204b HN-Me 3-演-4,5' (1-204》 乳異。号唑I-2〇4a及I-204b係使用類似實例 198之程序製備， 々 但使用甲基胺於四氫呋喃（2_0 M)替代味 示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=282.6 琳此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭 m/z。活性：b。 實例201
丨·初8* NZOSb (1-205) 304 201043620 油。然後此粗產物量直接用於使用方法1形成期望的外消旋 溴異噚唑。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLc方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=374.6 m/z。活性：A。 實例202
(1-206) 3 —溴·4,5-二氫異D等唑I_2〇6a及I-206b係使用類似實例 2〇1之程序製備，但使用：曱基胺於四氫M(2.GM)替代味 琳此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。[m+h]+=332 6 m/z。活 1生：a。 實例203
〇 Me S-NH II Ο (1-207) 3 /臭4,5_一氮異鸣唑I_2〇7a及I-207b係使用類似實例 201之6序製備’但使用甲基胺於四氫吱喃㈣μ)替代味 琳此等化合物係使用枝藝界已知之對掌性HpLc方法分 離例士參考此處揭不之對掌性肌c方法。[m+h]+=31826 m/z。活，)生：a。 實例204 305 201043620
(1-208) 3-臭-4,5-二氫異η号β坐i_2〇8a及I-208b係使用類似實例 198之程序製備，但使用旅^定來替代味淋。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=339.3 m/z。活性：A。 實例205
(1-獅> 3-溴-4,5·二氫異噚唑I-209a及I-209b係使用類似實例 198之程序製備’但使用。比洛。定來替代咮琳。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭 示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=322.6 m/z。活性：a。 實例206
(1-210) 3-溴-4,5-二氫異噚唑1-21 Oa及1-21 Ob係使用類似實例 2〇1之程序製備，但使用哌啶來替代咮啉。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=472_6 m/z。活性：a。 201043620 實例207
(1-211) 3 -淳-4 5 -知
、，-一氧異噚唑l-211a及I-211b係使用類似實例 2〇1之程序製備’但使料°各。t來替代咮#。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性肌c方法分離。齡參考此處揭 示之對4性HPLC方法。[M+H]+=358 6 m/z。活性：A。 實例208
(1-212)
3-(吡啶-3-基氧)_4,5-二氫異噚唑wna及I-212b係以二 步驟式自外消旋化合物1-203製備，經由首先使用方法5允許 1-203與6-(甲基硫）°比°定-3-酚(使用方法η自6-(甲基硫）〇比啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=390.4 m/z。活性：B。 實例209
Me、/ l.213a (1-213) 1413b 307 201043620 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-2133及1-2131)係以二 步驟式自外消旋化合物1-202製備，經由首先使用方法5允許 1-202與6-(曱基硫）吡啶-3-酚(使用方法11自6-(甲基硫）吼啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=426·2 m/z。活性：Α。 實例210
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑1-2143及1-21413係以二 步驟式自外消旋化合物1-21製備，經由首先使用方法5允許 1-21與6-(曱基硫）吡啶-3-酚（使用方法11自6-(甲基硫）吡啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=352.2 m/z。活性：A。 實例211
(1-215) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑I-215a及I-215b係以二 步驟式自外消旋化合物1-21製備。溴-4,5-二氫異哼唑1-21使 308 201043620 用方法5與5·鮮甲酸甲S旨反應，接著使用實例％之類似條 T水解。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HpLC方法 刀離。例如參考此處揭示之對掌性册方法。 [Μ+Η]+=418·3 m/z。活性：B。 實例212
3-(吡啶-3-基氧)-4,5_二氫異噚唑I-216a及I216b係使用 方法1之環化加成條件以二步驟式自(三氟曱基)_4_乙烯基 笨製備。所得溴-4,5-二氫異噚唑係與2_溴_5_羥吡啶使用方 法5反應獲得外消旋化合物1-216。此等化合物係使用技藝界 已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[m+H]+=389.1 m/z。活性：b。 實例213
(1-217) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-217a及I-217b係使用 類似實例212之程序製備，但使用3-(1,3,4-噚二唑-2-基)酚替 代2-溴-5-羥吡啶。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=376.4 m/z。活性：A。 309 201043620 實例214 M\. Me
3-(°比啶-3-基氧)-4,5-二氫異哼唑1-218&及1-2181^係使用 類似實例161之程序製備，但使用丨_甲基_4_(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二噚石朋味_2_基“Η-吡唑替代4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二。号硼嗦_2_基)_ih-吡唑-1-羧酸第三丁酯。此等化合 物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=404.8 m/z。活性：A。 實例215
3-('1比咬-3-基氧)-4,5-二氫異。号唑1_219&及1-21913係使用 類似實例161之程序製備，但使用ι_甲基_4_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二4侧味-2-基）-1Η-«比吐替代4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二哼棚味-2-基）-出-°比唾-1-幾酸第三丁酯及使用外 消旋溴吡啶1-216替代I-161作為起始物料。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M+H]+=390.3 m/z。活性：A。 實例216 310 201043620
3-(吼咬-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑丨心咖及^施係根據 下述程序製備：酸1-97(1.0當量）溶解於二氯甲烷(〇〇8M)。 添加草醯氣（1.5當量）接著添Mi滴队：^-二曱基曱醯胺。反應 於室溫攪拌20分鐘隨後於減壓下濃縮。然後粗產物料再溶 解於二氣曱烧隨後添加甲績醯胺（12當量）、DMAp 〇 〇 mol%)及三乙基胺（1.5當量）。3小時後，藉LC/MS分析測定 反應完全。然後反應混合物使用過量乙酸乙酯及水移至分 液漏斗。有機層以1 N HC1及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於 減壓下濃縮獲得期望的磺醯胺。此等化合物係使用技藝界 已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=446.1 m/z。活性：A。 實例217
3-(苯氧)-4,5-二氫異崎。圭1-221 a及1-22!b係使用方法5 自外消旋化合物1-14及3-(4Η-1，2,4-三。坐_4_基）紛以一步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=392.0 m/z。活性：C。 311 201043620 實例218
□
l_222b 3-(苯氧)-4,5-二氫異噚唑1-222&及1-22213係根據下述程 序以三步驟式製備·· 3 -羥苯甲酸甲酯與外消旋溴異哼唑I - 7 5 使用方法5反應。所得甲酯（1.0當量）溶解於甲醇(0.08 M)， 隨後添加肼(50當量，50%重量比於水)及允許反應攪拌14小 時。然後反應混合物於減壓下濃縮及直接用於次一步驟。 添加原乙酸三乙酯（8.0當量）及反應經密封及加熱至回流歷 時14小時。然後反應使用過量乙酸乙酯及水移至分液漏 斗。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃 縮獲得粗產物料，其係使急速二氧化矽凝膠層析術(梯度乙 酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的外消旋噚二唑1-222。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=42〇.5 m/z。活 性：A。 實例219
(1-223) 312 201043620 3-(苯氧)-4,5-二氫異噚唑[223 a及使用類似實例 218之程序製備，但使用外消旋化合物i_ 1 $替代化合物ι_75 作為起始物料。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。 [M+H]+=406.5 m/z。活性：a。 實例220
3 -(苯氧)-4,5-二氫異噚唑l-224a及I-224b係根據下述程 序以三步驟式製備：3-氟-5-羥苯甲酸甲酯與外消旋溴異噚 唑M4使用方法5反應。所得甲酯（1.0當量）溶解於甲醇(〇.〇8 M)，隨後添加肼(50當量，50%重量比於水)及允許反應攪拌 14小時。然後反應混合物於減壓下濃縮及直接用於次一步 驟。添加原乙酸三乙酯（8.0當量）及反應經密封及加熱至回 流歷時14小時。然後反應使用過量乙酸乙酯及水移至分液 漏斗。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下 濃縮獲得粗產物料，其係使急速二氧化矽凝膠層析術(梯度 乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的外消旋噚二唑〗_224。此 等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=424.5 m/z。活 性：A。 313 201043620 實例221 严*1 严Μ iS ΚΙ r\ κι
3-(苯氧)-4,5-二氫異哼唑I-225a及I-225b係使用類似實 例220之程序製備，但使用原甲酸三乙酯替代原乙酸三乙酯 來形成期望的哼二唑。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+=410.3 m/z。活性：A。 實例222
3-(苯氧)-4,5-二氫異噚唑I-226a及I-226b使用類似實例 220之程序製備，但於第一步驟使用4-氟-5-羥苯甲酸甲酯替 代3-氟-5-羥苯甲酸甲酯。 外消旋化合物1-15替代化合物1-75作為起始物料。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ+Η]+=410.4 m/z。活 性：A。 實例223 314 201043620
3_(苯氧)-4,5-二氫異噚唑I-227a及I-227b使用類似實例 222之程序製備，但使用外消旋化合物^^替代化合物114 作為起始物料。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hplc方法。 [Μ+Η]+=424·2 m/z。活性：A。 實例224
(1-228) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑l-228a及I-228b係根據 下述程序以三步驟式製備：5-羥菸鹼酸曱酯與外消旋溴異 噚唑1-75使用方法5反應。所得甲酯（1.0當量）溶解於曱醇 (0.08 M) ’隨後添加肼(50當量，50%重量比於水)及允許反 應攪拌14小時。然後反應混合物於減壓下濃縮及直接用於 次一步驟。添加原乙酸三乙酯（8.0當量）及反應經密封及加 熱至回流歷時14小時。然後反應使用過量乙酸乙酯及水移 至分液漏斗。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於 減壓下濃縮獲得粗產物料，其係使急速二氧化矽凝膠層析 術（梯度乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的外消旋哼二唑 315 201043620 1_228。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性hplc方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[m+h]+=4〇7.5 m/z。活性：A。 實例225
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-229a及I-229b係使用 類似實例224之程序製備，但使用原乙酸三乙酯替代原甲酸 三乙酯來形成期望的噚二唑。此等化合物係使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+=422.0 m/z。活性：A。 實例226
3-(苯氧)_4,5-二氫異噚唑I-230a及I-230b使用類似實例 224之程序製備，但使用外消旋化合物1-145替代化合物75 作為起始物料。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=393.2 m/z。活性：A。 316 201043620 實例227
3-(°比。定-3-基氧)-4,5-二氣異π号。坐1-23la及1-23 lb係根據 下述程序以三步驟式製備：5-羥菸鹼酸甲酯與外消旋溴異D号 唑1-75使用方法5反應。所得甲酯（1·〇當量）溶解於甲醇(〇.〇8 M)，隨後添加肼(50當量，50°/❶重量比於水)及允許反應攪拌 14小時。然後反應混合物於減壓下濃縮及直接用於次一步 驟。醯肼溶解於二噚>>山（0.12 Μ相對於醯肼）。添加N，N-羰基 二咪唑（1.2當量）及反應經密封及加熱至回流歷4小時。然後 反應使用過量乙酸乙酯及水移至分液漏斗。有機層以水及鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物料，其 係使急速二氧化矽凝膠層析術(梯度乙酸乙酯/己烷類）純化 獲得期望的外消旋1，3，4-噚二唑-2(3H)-酮1-231。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[m+H]+=423.4 m/z。活性：B。 實例228
317 201043620 3-(苯氣）4 s - & _一氧異。号唑I-232a及I-232b係使用方法5 自外化合物二唾_2_基)紛以一步驟式 製備料化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離例如參考此處揭不之對掌性肌C方法。[Μ+Η卜 =406.5 m/z。活性：a。 實例229
3_(笨氧）-4,5-二氫異噚唑^2332及I-233b係使用方法5 自外消旋化合物1-75及3-羥-Ν,Ν-二曱基苯磺醯胺以一步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=445.4 m/z。活性：C。 實例230
3-(苯氧)-4,5-二氫異噚唑I-234a及I-234b係使用方法5 自外消旋化合物1-75及4-(甲基磺醯基)酚以一步驟式製備。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性Η P L C方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=415.6 m/z。 318 201043620 活性：Β。 實例231
卜235b (1-235) Ο 3-(苯氧）-4,5-二氫異哼唑1-235&及1-23513係使用方法5 自外消旋化合物1-75及4-羥-N，N-二甲基苯磺醯胺以一步驟 式製備。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=445_3 m/z。活性：C。 實例232
M61 2)\^CCh 1) =™StM03 Cul, DfEA 3>TMSN3tnnw
t«23et> (1-236) 3·(»比咬-3-基氧>4,5_二氫異哼唑uhauwb係根據 下述程序以二步驟式製備：外消旋二氫異噚唑1-161 (1.0當 里）溶解於N，N_二甲基甲醯胺(0.1 M)。添加峨化銅（1.0當量) 接者添加二甲基矽烷基乙炔(3 〇當量)及卿_二異丙基乙基 蓋）添加趣肆（15 mol%)及反應經密封於微波反應 m内及於100 C加熱丨小時。允許反應冷卻隨後以 乙酸乙酯 及水移至刀液漏斗。然後有機層以水及鹽水洗務，以硫酸 319 201043620 納脫水，濃縮及藉急速二氧化矽凝膠層析術純化(梯度乙酸 乙酯/己烷類）。然後經由將此物料溶解於甲醇(0.07 M)及添 加碳酸鉀(3.0當量）而將TMS基脫保護。於室溫攪拌4小時 後’反應以乙酸乙酯及水移至分液漏斗。然後有機層以水 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，濃縮及藉急速二氧化矽凝膠 層析術純化(梯度乙酸乙酯/己烷類）。然後所得炔經由首先 溶解於淨三甲基矽烷基醯胺(80當量），反應混合物以氬氣滌 氣及於微波反應器内加熱至iio°c歷3小時而轉成期望的三 °坐。又加熱4小時後，藉LC/MS分析反應為60%完全，此時 經濃縮及直接藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯度甲醇/二氣 甲烷)純化獲得期望的外消旋三哇1-236。此等化合物係使用 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[M+H]+=392_9 m/z。活性：A。 實例233
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑I-237a及I-237b係以二 步驟式自外消旋化合物1-148製備，經由首先使用方法5允許 1-148與6-(甲基硫）吡啶-3-酚(使用方法11自6-(甲基硫）吡啶 -3-基二羥硼酸合成）反應，接著於類似實例130之條件下氧 化。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=396.6 320 201043620 m/z。活性：A。 實例234
MeS CF3 ’奶私 f-258b (1-238)
十比°定_3_基氣)-4,5-二氫異噚唑I-238a及I-238b係使用 方法1之環化加成條件以三步驟式自1-(三氟甲基)-4-乙烯基 苯製備。所得溴~4,5-二氫異哼唑係使用方法5與6-(曱基硫) 比0疋-3-盼（使用方法^自甲基硫）吡啶_3_基二羥硼酸製 備）而獲得化s物1_238。此等化合物係使用技藝界已知之對 掌性HPLCI法讀。紗參料賴权料性肌^
法。[Μ+Η]+=355·3 m/z。活性：A。 實例235
3-(吡啶-3-基氧）_45 _ 田 一氧異噚唑I-240a及I-240b係根據 下述程序以二步驟式製偌. 衣两· 6-溴吡啶_3_酚（1 〇當量）及碳酸 納（1〇_〇當量）添加錢波小瓶。添加甲苯、乙醇及水(〇16 Μ ’ 2:2:1 v/v)接著添加 〒基-4-(4,4,5,5_ 四甲基_ι，3,2-二哼 321 201043620 硼嗱-2-基)-1 Η-«比唑（1.5當量）。混合物以氬氣滌氣15分鐘接 著添加鈀肆（4 mol%)。然後反應管覆蓋鋁鉑及於油浴加熱 至80cC歷時17小時。冷卻後反應以過量水及乙酸乙酯移至 分液漏斗。然後有機層以水（1次）、飽和氣化銨（1次）、及鹽 水（1次)洗膝。水層經組合及以乙酸乙⑤曰洗務（1次）。然後有 機層經組合，以硫酸鈉脫水，濃縮及使用急速二氧化矽凝 膠層析術(梯度甲醇/二氯甲烷)純化獲得6_(1_甲基_1H_°比唑 _4_基）0比°定-3-盼1-239至白色固體。然後此種化合物使用方 法5與外消旋3-溴-4,5-二氫異β号唑1-75反應獲得期望的外肖 旋化合物1-240。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性^^1^方法。 [Μ+Η]+=419·3 m/z。活性· Α。
3-(0比°定-3-基氧)-4,5-二氫異0号°坐1_241&及1-24113係使用 類似實例235之程序製備，但於第一步驟使用1_曱基 -5-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二刊味-2-基)-1心比°坐替代1-甲 基斗(4,4,5,5·四甲基-1,3,2-二哼硼咮_2-基)-出-吡唑作為二 羥硼酸醋。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性肌以 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=406.2 m/z。活性：A ° 322 201043620 實例237
(1-242) ❹ 3 (比啶-3·基氧)-4,5-二氫異噚唑I-242a及I-242b使用類 似實例188之程序製備，但使科消旋化合物Ι·75替代化合 物1_14為起始物料。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性肌c方法。 [M+H]+=406.3 m/z。活性：Α。 實例238
l*243a (1-1243)
“243b
G 2-(4,5-二氫異哼唑_3_基胺）乙醇[24%及卜以儿係根據 下述程序以二步驟製備：外消旋3_溴_4,5_二氫異哼唑1-1〇 (1.0當量）溶解於正丁醇(0.57 !^)接著添加（第三丁基二甲基 矽烧基氧）甲胺（1.2當量)及碳酸鈉(2.5當量）。反應密封於微 波反應小瓶及於150°C加熱1小時，隨後藉LC/MS分析極少 有產物形成。然後反應再度密封及於微波中又於120。(：加熱 24小時，隨後以過量水及第三丁基曱基醚移至分液漏斗。 水層以第三丁基甲基醚洗滌(2次）及組合有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得橙色固體，固體使用急速二 323 201043620 氧化石夕政膠層析術(梯度乙酸乙s|/己烧類）純化獲得期望的 夕燒基醚d後此—化合物（1〇當量）溶解於曱醇(〇⑽M) 及於冰浴冷卻至叱。逐縣加乙_(5〇當量），隨後允許 反應於0°⑽拌3G分鐘。然後於氮氣流下錯溶劑及剩餘乙 醯氣’隨後粗產物料藉急速二氧⑽凝膠層析術(梯度乙酸 乙醋/甲醇）純化獲得外消旋物〗_243。此等化合物係使用技 藝界已知之對掌性HPL C方法分離。例如參考此處揭示之對 掌性HPLC方法。[m+H]+=300.2 m/z。活性：B。 實例239
2-((4,5-二氫異崎唾_3_基)（曱基)胺）乙酸U44a及I-244b 係根據下述程序以二步驟式製備：外消旋3-漠_4,5-二氫異 °号唑I -10於實例23 8之相同條件下經由與肌胺酸乙醋反應而 轉成相對應之3-胺-4,5-二氫異4唑。然後乙酯使用實例119 之類似條件水解獲得外消旋混合物1-244。此等化合物係使 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 之對掌性HPLC方法。[M-H]-=327.5 m/z。活性：b。 實例240
324 201043620
2-(4,5-二氫異谔唑-3-基胺）醇^斗化及以4%係根據下 述程序以一步驟製備：外消旋3-溴-4,5-二氫異噚唑1-10 d.o 當量）溶解於正丁醇(0·64 Μ)接著添加（S)-2-胺-1-苯基乙醇 (1.2當量）及碳酸鈉（2.5當量）。反應經密封及於油浴加熱至 120°C歷18小時，隨後允許其冷卻及然後使用過量水及第三 丁基曱基醚移至分液漏斗。水層以第三丁基甲基醚洗滌(2 次)及組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得橙 色固體’固體使用急速二氧化矽凝膠層析術(梯度曱苯/己烷 類至曱苯/乙酸乙酯）純化獲得外消旋物1-245呈白色固體。 此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=374.20 m/z。活性：C。 實例241
OCF, l-246a
OCF3 l-246b
(1*246) 2-(4,5-二氫異噚唑-3-基胺）醇1-246&及1-2461)係使用類 似實例240之程序製備’但使用外消旋3-溴-4,5-二氫異噚唑 1-14替代3-溴-4,5-二氫異噚唑1-10作為起始物料及使用 (R)-2-胺-1-苯基乙醇替代(S)-2-胺-1-苯基乙醇。此等化合物 係使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=365.6 m/z。活性：C。 實例242 325 201043620
(1-248) 3-(苯基硫)-4,5-二氫異哼唑I-248a及I-248b係根據下述 程序以二步驟式製備：N，N-二溴曱醛肟（1·0當量）溶解於四 氫呋喃。添加噻吩(2.0當量）接著添加氫化鈉（1.98當量）。攪 拌1小時後，反應經濃縮及藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯 度乙酸乙酯/己烷類）純化獲得期望的羥曱醯亞胺基二硫代 酸二苯酯1-247。然後二硫代酸酯（1.0當量）再溶解於乙腈 (1.0 Μ)接著添加1-(三氟甲氧)-4-乙烯基苯(2.4當量），硝酸 銀（1.0當量）及碳酸鉀（1.0當量）。允許反應於室溫攪拌三 曰，隨後經濃縮及藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯度乙酸乙 酯/己烷類）純化獲得外消旋3-(苯基硫）-4,5-二氫異哼唑 1-248。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=339.9 m/z。活性：C。 實例243
3-(苯基亞磺醯基)-4,5-二氫異噚唑I-249a及I-249b係經 由外消旋3-(苯基硫）-4,5-二氫異哼唑1-248之氧化製備。 3-(苯基硫)-4,5-二氫異崎唑1-248(1.0當量）溶解於乙醇（0.15 326 201043620 M)接著添加過量過氧化氫於水(30%重量比大於50當量）及1 N HC1 (〇_29 M)。反應於室溫攪拌14小時隨後以過量水及二 氯甲燒移至分液漏斗。水層以二氯甲炫萃取（1次），以硫酸 鎮脫水及濃縮獲得粗產物，自己烷類再結晶獲得期望的外 消旋3-(苯基亞磺醯基)_4,5-二氫異哼唑1-249。此等化合物係 使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭 示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=355.5 m/z。活性：C。 實例244 〇
- a-2sa) — 3_(苯基磺醯基)-4,5-二氫異噚唑I_25〇a&i_250b係經由 外消旋3-(苯基亞確醯基)-4,5-二氫異$ β坐1-249之氧化製 備。3-(苯基亞磺醯基)-4,5-二氫異噚唾^的溶解於二氣甲烷 (0.03 Μ)。分成兩份添加間氯過苯曱酸(77%重量比，2.95 ¢) 當量）及允許反應於至溫授拌14小時隨後以過量水及二氣 曱烷移至分液漏斗。有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌(2次），以 硫酸鎂脫水及濃縮獲得粗產物固體，其係自二氯甲烷/己烷 類再結晶獲得期望的外消旋3,(笨基;^基)_4,5_二氫異崎 。坐1-250。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性肌c方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。 [M+H]+=371‘7 m/z。活性：c。 實例245 327 201043620 h〇2c
〇CF3 1*251 a
HOaC
l-2S1b (1-251) 3-(笨基硫)-4,5-二氫異噚唑1_251&及1-2511)係使用類似 實例242之程序製備，但使用‘毓苯曱酸甲酯來置換硫酚而 形成所需經曱醯亞胺二硫代酸酯。然後所得甲酯環加合物 使用實例94之類似條件水解獲得外消旋3_(苯基硫)_4,5_二 氯異坐1-251。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌方法。 [M+H]+=384.1 m/z。活性：c。 實例246
N-乙基-N-笨基_4,5_二氫異噚唑_3_胺及^253b係 根據下述程序以二步驟式製備：N，N_二溴甲醛肟（ι 〇5當量） 溶解於乙腈。添加硫酚（1_〇當量）及N_乙基苯胺（1〇當量）及 允許反應於室溫攪拌2小時，隨後添加三乙基胺(5 〇者量卜 授拌1小時後，現在已經由反應中沈殿出之固體經過渡出及 濾液經濃縮及藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯声乙匕 己燒類含1%三乙基胺）直接純化獲得期望的甲酿亞胺硫代 酸酯1-252。然後甲醯亞胺硫代酸酯（1.0當量）再容解於乙^ 328 201043620 (1·0 Μ)接著添加1-(三氟曱氧)-4-乙烯苯(2.4當量），硝酸銀 當量)及碳酸鉀（1.17當量）。允許反應於室溫攪拌1曰隨 後藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯度乙酸乙酯/己烷類含1〇/〇 二乙基胺)純化獲得外消旋4,5-二氫異畤唑-3-胺1-253。此等 化合物係使用技藝界已知之對掌性HP L C方法分離。例如參 考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=352.l m/z。活 性：C。 實例247
l-255b (1-255) N-甲基-N-苯基-4,5-二氫異噚唑-3-胺1-2553及1-25515係 根據下述程序以三步驟製備：Ν,Ν-二溪甲經將（1 .〇5當量） 溶解於乙腈。添加硫紛（1_〇當量）及4-(甲基胺）苯甲酸甲酯 (1·〇當量）隨後分成三份添加三乙基胺(3.0當量）。授拌3小時 後，以過量水及二鼠甲烧將反應移至分液漏斗。有機層以1 N HC1洗滌(2次），以硫酸鎂脫水’濃縮及使用急速二氧化 矽凝膠層析術(梯度乙酸乙酯/己烷類含0.5 %三乙基胺接著 為梯度曱醇/二氯甲烧含0.5%三乙基胺）純化獲得期望的甲 酿亞胺硫代酸酯1-254。然後甲醯亞胺硫代酸酯（1〇當量）再 溶解於乙腈（1.0 Μ)接著添加1-(三氟甲氧)乙烯基苯（18 當量），硝酸銀(2.3當量）及碳酸奸(2.1當量）。允許反應於室 329 201043620 溫攪拌1日隨後藉急速二氧化矽凝膠層析術(梯度乙酸乙酯/ 己烷類含0.5%三乙基胺接著為梯度甲醇/二氯甲烷含0.5% 三乙基胺）純化。然後所得外消旋甲酯環化加合物使用類似 實例94之條件水解獲得外消旋N-甲基-N-苯基-4,5-二氫異 口号唑-3-胺1-255。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=381.5 m/z。活性：C。 實例248
l-258a i-256b (1-256) 3-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫異噚唑I-256a及I-256b係使用 實例238之類似程序製備，但使用吡咯啶置換(S)-2-胺-1-苯 基乙醇。此等化合物係使用技藝界已知之對掌性HPLC方法 分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+=310.3 m/z。活性：C。 實例249
3-(1-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-。比唑-5-基氧）-4,5-二氫異 噚唑I-257a及I-257b係使用方法5自化合物1-10及1-甲基 330 ^1〇4362〇 、3、(三 & 〜虱甲基)-1Η-吡唑-5_酚以一步驟式製備。此等化合物 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 示之對掌性HPLC方法。[m+h]+=403.7 m/z。活性：B。 實例2S〇
I^SBa
OCF3 -(笨氧基)-4,5-二氣異哼唑I 258a及I 258b係使用方法 自外消旋化合物1-14及3_(1，3,4_噚二唑_2_基）酚以丨步驟製 #此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分 離例如參考此處揭不之斟掌性HpLC方法。[m+h]+ = 3Μ·4 m/ζ。活性：a。 實例251
3_(°比唆_3_基氧>4’5、二氫異十坐及μ25%係使用 f W 15 21 g Μ備’但使射卜消旋化合物I _ 17 g作為起 始酸。此等化合物可使用彳轉界已知之對掌性HpLc方法分 離。例如參考此賴$ <對冑㈣pLG #法。[m+h]+ = ·7 m/z。活性：A。 實例252 331 201043620
卜26伽 i-260b (1*260) 乙酸4,5-二氫異4 °坐-3-基_係根據下列 程序以3步驟製備：外消旋溴異噚唑^0(10當量）溶解於四 氫呋喃（1.0 Μ)。添加1Ν氫氧化鈉溶液(4 〇當量)接著添加歸 丙醇(45當量）。反應經密封及加熱至6〇°C歷經3小時。允許 反應混合物冷卻，及然後使用過量水及乙酸乙酯移轉至分 液漏斗。有機層以水及鹽水洗務，以硫酸納脫水及於減壓 下濃縮獲得粗產物料’使用急速二氧化矽凝膠層析術純化 (梯度乙酸乙酯/己烷類）。然後所得烯丙基醚（10當量）溶解 於四氫呋喃（0.2 M)。添加曱酸(5_〇當量）接著添加四羥曱基 鈀（10 mol%)，隨後允許反應於室溫攪拌2小時。反應混合 物以過量水及乙酸乙酯移轉至分液漏斗。有機層以飽和碳 酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及使用急速二氧化矽凝 膠層柝術純化(梯度乙酸乙酯/己烷類）。所得異噚唑啶_3_酮 (1.0當量）溶解於二氯甲烷(0·3 M)隨後添加Ν,Ν-二甲基胺吡 °定（1.0當量）及乙酐（1.0當量）。於室溫攪拌14小時後，反應 以過量水及乙酸乙酯移轉至分液漏斗。有機層以1Ν鹽酸及 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得期望之外消旋乙酸酯 1-260。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+ = 297.8 m/z。活性：D。 332 201043620 實例253
l-261a 1-261 b (1-261)
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氳異噚唑1-261&及1-2611)係於首 先使用實例11自6-(曱基硫）吡啶-3-基二羥硼酸製備6-(曱基 硫)吡啶-3-醇後，使用方法5以1步驟自外消旋化合物1-75及 6-(曱基硫)吡啶-3-醇製備。此等化合物可使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M+H]+ = 386.2 m/z。活性：A。 實例254
ll-1a 11-1 b (IM)
3-溴-4,5-二氫異哼唑11-13及11-113係使用方法2自4-乙烯 基吡啶以1步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-= 226.0 m/z。活性：C。 實例255
(H-2) 3-溴-4,5-二氫異哼唑11-23及11-2匕係使用方法2自3-乙烯 333 201043620 基吡啶以1步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。226.0 m/z。活性：C。 實例256
Br
ll-3a H-3b (II-3) 3-溴-4,5-二氫異噚唑II-3a及II-3b係使用方法2自2-乙烯 基吡啶以1步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-= 226.0 m/z。活性：C。 實例257
ll-4a IMb (II-4) · 3-溴-4,5-二氫異噚唑11-4&及11-413係始於使用方法8自1-苯基-1H-吡唑-4-曱醛之烯形成，接著使用方法2藉環化加成 而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-= 291.0 m/z。活性：B。 實例258
ll-Sa ll*5b (II-5) 334 201043620 3-溴-4,5_二氫異噚唑II-5a及II-5b係始於使用方法8自2-苯基-1，3-噻唑-4-甲醛之烯形成’接著使用方法2藉環化加成 而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性ΗΡΙχ方法。 308.0 m/z。活性：c。 實例259 Ο
3-溴-4,5-二氫異噚唑係始於使用方法8自2-苯基-1，3-噻唑-5-曱醛之烯形成，接著使用方法丨藉環化加成 而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-= 308.0 m/z。活性：A。 實例260
3-演-4,5-二氫異'•号β坐n_7a及n_7b係始於使用方法8自5- 苯基噻吩-2-甲醛之烯形成，接著使用方法1藉環化加成而以 2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+= 309.6 m/z。活性：A。 實例261 335 201043620 KT0、 ,s
3-溴-4,5-二氫異噚唑II-8a及II-8b係始於使用方法8自4-苯基噻吩-2-甲醛之烯形成，接著使用方法2藉環化加成而以 2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HpLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性^11>1^方法。= 307·0 m/z。活性：a。 實例262
3_演_4,5_二氬異十坐II-9a及II-%係始於使用方法8自6- 喹啉甲醛之烯形成，接著使用方法2藉環化加成而以2步驟 製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ-Η]-= 276·0 m/z。活性：a。 實例263
3屬_4,5~二氫異噚唑ΙΙ-lOa及II-l〇b係始於使用方法8 自3-喹啉甲醛之烯形成 ，接著使用方法2藉環化加成而以2 步驟製備°此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方 336 201043620 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[Μ_Η]·= 276.0 m/z。活性：a。 實例264
3-漠-4,5-二氫異哼唑H-lla及n_llb係始於使用方法1〇 自6-溴喹噚啉之烯形成’接著使用方法2藉環化加成而以2 步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-= 277.0 m/z。活性：A。 實例265
Me Me 11.12» (II-12) 3-漠-4,5-二氫異号唾H-12a及II-12b係始於使用方法9 自5-溴-1-甲基-1H-吲哚之烯形成，接著使用方法2藉環化加 成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M-H]-= 278.0 m/z。活性：A。 實例266
337 201043620 3-溴-4,5-二氫異噚唑π-13a及II-13b係以2步驟始於以 Boc保護2-胺-6-溴笨并噻唑製備如下：苯并噻唑（1〇當量) 溶解於二氣曱烷(相對於噻唑為〇·12 M)。然後添加二碳酸二 第三丁酯（3.0當量），接著分成五份添加〇ΜΑΡ(0.20當量）。 允許反應於23°C攪拌2小時，隨後藉TLC分析不再含有SM。 反應藉添加甲醇(75當量）淬熄及允許攪拌1〇分鐘隨後反應 分溶於水及二氯曱烷，及有機層以〇·5 Μ檸檬酸溶液洗滌(2 次）及以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（1次），以硫酸鎂脫水及於減 壓下濃縮獲得粗產物固體，其係使用方法9接著使用方法2 直接轉成期望的3-溴-4,5-二氫異噚唑。此等化合物可使用 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[M-Η]- = 397.0 m/z。活性：Β。 實例267
1-烯丙基n底啡溶解於二氯甲烧(相對於旅啡為1.1 M)。 添加碳酸鉀（1.5當量）接著添加二碳酸二第三丁酯（1.1當 量）。允許反應授拌16小時，隨後分溶於水及第三丁基甲基 醚，有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲 得粗產物烯，其使用方法1以1步驟直接轉成期望的3-溴 -4,5-二氫異唑11-143及11-1扑。此等化合物可使用技藝界已 知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 338 201043620 HPLC方法。[M-H]- = 347.1 m/z。活性：A。 實例268
(Π*15)
3-溴-4,5-二氫異哼唑II-15a及II-15b係始於使用方法8 自4-甲醯基哌啶-1-羧酸苄酯之烯形成，接著使用方法2藉環 化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]-= 366.1 m/z。活性：B。 實例269
H-16a il-16b (IM6)
3-溴-4,5-二氫異噚唑II-16a及II-16b係始於使用方法8 自4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯之烯形成，接著使用方法2 藉環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M-H]-= 332.1 m/z。活性：A。 實例270
(Π-Π) 339 201043620 3 -溴-4,5 -二氫異哼唑II-17a及II-17b係始於使用方法8 自2-(4-氯苯基)噻唑-5-甲醛之稀形成，接著使用方法1藉環 化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+= 342.5 m/z。活性：A。 實例271
3-溴-4,5-二氫異噚唑Ii_i8a及II-18b係始於使用方法8 自1-(2-苯基噻唑-5-基）乙酮之烯形成，接著使用方法1藉環 化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M+H]+= 322_3 m/z。活性：A。 實例272
3 -溴-4,5-二氫異噚唑11_ 19a及II-19b係始於使用方法8 自2-苯基噻唑-5-甲醛之烯形成，接著使用方法1環化加成而 以2步驟製備但使用溴乙基三苯基膦鑌置換溴甲基三苯基 膦鑌。[M+H]+= 325.1 m/z。活性：A。 實例273 340 201043620
3-漠-4,5-二氫異噚唑仏衡及n_2〇b係呈反式非對映異 構物，其也於實例272之環化加成期間形成。此等化合物可 使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭 示之對单性HPLC方法。[m+H]+= 324.9 m/z。活性：C。 實例274
吡啶_3_基氧)-1 2,3-二氫異。号唑II-21a及II-21b係使用 方法3以1步驟自外消旋化合物II-6及3-羥吡啶製備。此等化 合物可使用技藝界已知之對掌性肌〇方法分離^例如參考 此處揭不之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 325.1 m/z。活性： 實例275
341 1 十比咬_3~基氧)-4,3-二氫異哼唑II-22a及II-22b係使用 2 方法3以1步驟自外消旋化合物11-18及5-羥嘧啶製備。此等 3 化合物可使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分離。例如參 201043620 考此處揭系之對掌性1^!^：方法。[M+H]+= 34〇_4 m/z。活 性：A。 實例276
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑II-23a及II-23b係使用方 法5以1少驟自外消旋化合物H-18及3-羥吡啶製備。此等化合 物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 339·3 m/z。活性：A。 實例277
3-溴-4,5-二氫異噚唑n_24a及II-24b係始於使用方法8 自1-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基）乙酮之烯形成，接著使用方 法1藉環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界 已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+= 339.0 m/z。活性：b。 實例278
342 201043620 3·溴 _4,5-二氫 異噚唑II-25a及II-25b係始於使用方法8 1 5_°比°疋_3_基°塞吩-2-甲醛之烯形成，接著使用方法1藉環化 加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性hPLC* 法。[M+H]+n , 1〇·3 m/z。活性：A。 實例279
3_(喷°疋~5'基氧)_4,5·二氫異噚唑II_26a及II-26b係使用 方去5以1步驟自外消旋化合物11-25及5-羥嘧啶製備。此等 化口物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參 考此處揭不之詞掌性HPLC方法。[M+H]+= 325.1 m/z。活 性：A。 實例280
(11-27) 3气嘧啶·3-基氧)-4,5_二氫異嘮唑II-27a及II-27b係根據 下述程序以2步驟自外消旋化合物11-25製備：5-羥吡啶甲酸 甲西曰使用方法5反應，接著為甲酯水解。外消旋3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑11-27之曱酯（1〇當量）溶解於丨：】四氫 夫南/水(0.06 M)及添加氫氧化鋰(8.〇當量）。允許反應於室 伽·攪拌1小時，隨後於氮氣流下去除四氫呋喃，及其餘溶液 343 201043620 mN鹽酸酸化至pH小於2提供期望的酸似％及化⑽呈白 色固體，其顧過麟喊絲。此仏合物可使用技藝 界已知之詩性肌c方法分離。例如參考此㈣示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+= 367.5 m/z。活性：a。 實例281
3-(吡啶-3-基氧）_4,5-二氫異噚唑^之如及n_28b係以2 步驟自外消旋化合物II-6製備，其製法係經由首先使用方法 5允許II·6與6-(甲基硫）吼。定_3_醇（使用方法11|6 (曱基硫） 吡啶-3-基二羥硼酸製備）反應，接著根據下述程序氧化··外 消旋3-(6-(曱基硫）吼啶-3-基氧）_4,5_二氫異噚唑溶解於二 氣甲烧(就異°f。坐而言為0·5 M) ’隨後以丨整份添加間_氯過 苯曱酸(2.0當量）及允許反應於室溫攪拌丨小時。於藉1^/1^^ 測定反應完成後，蒸發去除溶劑。然後粗產物混合物再度 溶解於第三丁基甲基醚(0.5 M) ’隨後徐緩添加己烷直至固 體沉澱。然後透過真空過濾收集固體’及以丨：丨己烷類 /MTBE洗滌獲得期望的3-(吡啶-3-基氧)_4,5_二氫噚唑π_2% 及II-29b呈白色固體。此等化合物可使用技藝界已知之對掌 性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLc方 法。[M+H]+= 404.1 m/z。活性：A。 實例282 344 201043620
*l*29a ||-29b (0*29) 3-(吡啶-3-基氧）_4,5_二氫異崎唑n_29a及II-29b係以2 步驟自外消旋化合物II_18製備，其製法係經由首先使用方 法5允§午11-18與6-(甲基硫）D比„定_3_醇(使用方法η自6-(曱基 硫)吡啶-3_基二羥硼酸製備）反應，接著於實例烈丨之類似條 件下氧化。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HpLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。[M+H]+= 417.9 m/z。活性：a。 實例283
述程序以1步驟製備：外消旋3_漠_4,5二氫異噚唑18(1 〇當 量）溶解於正丁醇(0.64 M)，接著添加(S)_2_胺苯乙醇（1.2 當量）及碳酸鈉（2.5當量）。反應經密封及於油浴内加熱至 120 C歷18小時，P錢允許其冷卻及然後使_量水及第三 丁基曱基醚轉移至分液漏斗。水層以第三丁基甲基醚洗滌 (2-人）’及組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲 付橙色IU體’該固體使用急速二氧化⑪凝膠層析術純化(梯 度曱苯/己燒類至甲苯/乙酸乙西旨）獲得外消旋π_3〇呈白色固 345 201043620 體。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 374.20 m/z。活 j生：C。 實例284
(11-31) 2-(4,5-二氫異哼唑-3-基胺）醇II-31 a及II-31 b係使用實 例283之類似程序製備，但使用（R)-2-胺-1 -苯乙醇替代（S)-2-胺-1-苯乙醇。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC 方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。 [M+H]+= 366.4 m/z。活性：C。 實例285
(1IH) 3-溴-4,5-二氫異崎唑III-1係使用方法1以1步驟之亞曱 基環己烷製備。[M-H]-= 217.0 m/z。活性：A。 實例286
_"*2a (m-2) 8r 3-溴-4,5-二氫異。号唑111-2&及111-21)係始於使用方法6自 4-第三丁基環己酮之烯形成，接著使用方法1藉環化加成而 346 201043620 以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性 HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性册^方法。 [M-H]-= 273.1 m/z。活性：b。 實例287
3-溴-4,5-二氫異噚唑m_3a及m_3b係始於使用方法6自 4_苯基環己_之稀形成，接著使用方法1藉環化加成而以2 步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性肌c方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性册^方法。卜= 293.0 m/z。活性：a。 實例288
Br iiu^) 3-漠-4,5_二氣異十坐m-4係始於使用方^自i 4_ 螺[4.5]癸相之埽， ^ 步驟製H 无1精娘化加成而以2 〆娜衣询 275.0 m/z。活性：C 0 實例289
(111-8) 347 201043620 程序還原成化合物III-5 :於氫化鋁鋰(4.0當量）於乙醚(相對 於氮化物為1 ·〇 Μ)之溶液内添加4-嗣環己炫竣酸乙S曰於乙 醚(相對於酯為2.0 Μ)。反應加熱至回流2小時，隨後於冰浴 冷卻及藉隨後添加異丙醇' 50% NaOH於水及水淬熄。然後 昆合物經過濾及濾餅以過量乙醚洗漪；。然後濾液以水及鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得澄清油，其未 經進一步純化即供使用。 然後化合物111-5(1.0當量）溶解於吡咬（相對於醇為0.90 M)。添加對-曱苯磺醯氣（1.1當量）及充許反應攪拌16小時， 隨後以數滴水淬熄，以過量二氣曱烧稀釋及以水、稀鹽酸 及鹽水洗滌。然後有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲 得灰白色固體，其未經進一步純化即直接使用。 然後酚（1.2當量）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（相對於曱 苯石黃酸根為0·20 M)。添加碳酸铯（1.3當量）接著添加化合物 111-6(1.0當量）及ΤΒΑΙ(0·10當量）。反應加熱至4〇。〇歷19小 時’隨後以第三丁基甲基醚稀釋及以稀氫氧化鈉、水及鹽 水洗滌，及然後以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得化合物 ΙΙΙ-7呈澄清油’其未經進一步純化即供使用。
粗產物烯使用方法2以1步驟直接轉成期望的非對映異 構物3-溴-3,4-二氫異噚唑III-8a及III-8b。此等化合物可使用 348 201043620 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[M+H]+= 323.6 m/z。活性：A。 實例290
(ΙΠ-9)
3-溴-4,5-二氫異噚唑111-9係始於使用方法7自1-(第三 丁氧羰基)-4-哌啶酮之烯形成，接著使用方法1或方法2藉環 化加成而以2步驟製備。[M-H]-=318.1 m/z。活性：A。 實例291
3-溴-4,5-二氫異噚唑ΙΙΙ-lOa及ΙΙΙ-lOb係始於使用方法7 自1-(第三丁氧羰基)-3-哌啶酮之烯形成，接著使用方法1藉 環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。[M-H]-= 318.1 m/z。活性：C。 實例292
(111-11) 3-溴-4,5-二氫異哼唑ΙΙΙ-lla及ΙΙΙ-llb係始於使用方法7 自N-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶酮之烯形成，接著使用方法1 349 201043620 藉環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+= 304.7 m/z。活性：B。 實例293
(ΙΙΪ"Ί 2) 3-溴-4,5-二氫異噚唑III-12a及III-12b係始於使用方法7 自1-(第三丁氧羰基)-4-噚吖啐之烯形成，接著使用方法1藉 環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界已知之 對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC 方法。332.1 m/z。活性：A。 實例294
(ΙΠ-13) 3-溴-4,5-二氫異噚唑IIl-i3a及in_i3b係始於使用方法7 自N-(第三丁氧羰基)_去曱基莨菪酮之烯形成，接著使用方 法1藉環化加成而以2步驟製備。此等化合物可使用技藝界 已知之對掌性HP L C方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。344.1 m/z。活性：C。 實例295
(UI-I4) 350 201043620 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-9溶解於三氟乙酸(相對於異噚 唑為0.2 0 Μ)及於室溫攪拌1小時。然後於減壓下去除溶劑及 粗產物殘餘物與曱苯共沸蒸餾（2次)獲得ΙΙΙ-14呈TFA鹽（白 色固體）。[Μ-Η]-= 218.0 m/z。活性：C。 實例296
{ΙΠ-15) 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-14溶解於二氯甲烷（相對於異 噚唑為0.03 M)隨後添加三乙基胺（4.0當量）及乙酐（3.0當 量）。允許反應攪拌16小時，隨後以乙酸乙酯稀釋及以稀鹽 酸、稀氫氧化鈉及然後以鹽水洗滌。然後有機層以硫酸鈉 脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物料，其使用急速二氧化矽 凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷類）獲得乙酸酯III-15呈白 色固體。[M-H]-= 260.0 m/z。活性：C。 實例297
(ΙΠ-16) 3-溴-4,5-二氫異噚唑III-14溶解於二氣曱烷（相對於異 哼唑為0.05 M)隨後添加三乙基胺（4.0當量）及苄醯氯（1.25 當量）。允許反應攪拌16小時，隨後以乙酸乙酯稀釋及以稀 鹽酸、稀氫氧化鈉及然後以鹽水洗滌。然後有機層以硫酸 鈉脫水及於減壓下濃縮獲得乙酸酯III-16呈白色薄膜。 [M-H]-= 332.0 m/z。活性：A。 351 201043620 實例298
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-14溶解於二氣曱烷（相對於異 哼唑為0.05Μ)隨後添加三乙基胺(4.0當量）及苯磺醯氣（1.25 當量）。允許反應攪拌16小時，隨後以乙酸乙酯稀釋及以稀 鹽酸、稀氫氧化鈉及然後以鹽水洗滌。然後有機層以硫酸 鈉脫水及於減壓下濃縮獲得磺醯胺ΙΙΙ-17呈白色固體。 [Μ-Η]-= 358.0 m/z。活性：Β。 實例299
αιι-ΐ8) 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-14溶解於二氯曱烷（相對於異 噚唑為0.05 M)隨後添加三乙基胺(4.0當量）及氯甲酸苄酯 (1.25當量）。允許反應攪拌16小時，隨後以乙酸乙酯稀釋及 以稀鹽酸、稀氫氧化鈉及然後以鹽水洗滌。然後有機層以 硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物料，其使用急速二 氧化矽凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷類）獲得胺甲酸酯 III-18呈白色固體。[M-H]-= 352.0 m/z。活性：A。 實例300
(111-19) 352 201043620 3-溴-4,5-二氳異噚唑III-14溶解於二氣曱烷（相對於異 哼唑為0.06 Μ)隨後添加三乙基胺(2.5當量）及苄醛（1.25當 量）接著添加三乙醯氧硼氫化鈉（1.5當量）。允許反應攪拌16 小時，隨後以乙酸乙酯稀釋及以稀氫氧化鈉及然後以鹽水 洗滌。然後有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產 物料，其使用急速二氧化矽凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷 類)獲得Ν-苄基哌啶ΙΙΙ-19呈白色固體。[M-H]-= 308.1 m/z。 活性：A。 實例301
3-溴-4,5-二氫異噚唑III-20係使用實例300之類似程序 製備，但使用4-苄醛置換苄醛。[M+H]+= 342.6 m/z。活性： A。 實例302
3-溴-4,5-二氫異噚唑III-21係使用實例300之類似程序 製備，但使用4-甲氧苄醛置換苄醛。[M+H]+= 338.7 m/z。 活性：A。 實例303 353 201043620
3-溴-4,5-二氫異噚唑ΙΠ-22係使用實例300之類似程序 製備，但使用2-吡啶羧醛置換苄醛。[M+H]+= 312.1 m/z。 活性：B。 實例304
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-23係使用實例300之類似程序 製備，但使用3-吡啶羧醛置換苄醛。[Μ+Η]+= 312·4 m/z。 活性：B。 實例305
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-24係使用實例300之類似程序 製備，但使用4-甲基苄醛置換苄醛。[M+H]+= 322.5 m/z。 活性：A。 實例306
354 201043620 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-25係使用實例300之類似程序 製備，但使用3,4-二氣苄醛置換苄醛。[M+H]+= 378.6 m/z。 活性：A。 實例307
3-溴-4，5-二氫異噚唑III-26係使用實例300之類似程序 製備，但使用4-三氟甲基苄醛置換苄醛。[M+H]+= 376.6 m/z。活性：A。 實例308
(III-27)
3-溴-4,5-二氫異噚唑III-27係使用實例300之類似程序 製備，但使用3-氯苄醛置換苄醛。[M+H]+= 342.6 m/z。活 性：A。 實例309 (III-28) 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-28係使用實例300之類似程序 製備，但使用氫桂皮醛置換苄醛。[M+H]+= 336.7 m/z。活 性：A。 355 201043620 實例310
(ΙΠ-29) I 3_溴_4,5_二氫異哼唑ΙΠ-14溶解於N,N-二曱基曱醯胺 (相對於異哼唑為0.05 Μ)隨後添加碳酸鉀(3.0當量）接著添 加碘化鉀（0.2當量）及2-溴乙苯(3.0當量）。反應於油浴加熱 至70°C歷經16小時，隨後使用急速二氧化矽凝膠層析術直 接純化（乙酸乙酯/己烷類）獲得胺III-29呈油。[M+H]+= 324.6 m/z。活性：A。 實例311
(1H-30) 3-溴-4,5-二氫異噚唑III-30係使用實例290之類似程序 製備，但使用1-苯基-4-哌啶酮置換1-(第三丁氧羰基)-4-哌 °定酮。[M+H]+= 297.0 m/z。活性：B。 實例312 (III-31) 3-溴-4,5-二氫異噚唑III-30溶解於氯仿（相對於異噚唑 為0.01 M)隨後添加溴（1.0當量）。允許反應攪拌16小時，隨 後以水稀釋及以飽和碳酸鈉洗滌。然後有機層以硫酸鈉脫 水，及於減壓下濃縮獲得III-31呈黃色固體。[M+H]+= 377.0 m/z。活性：B。 356 201043620 實例313
3-溴-4,5-二氫異噚唑III-32係使用實例300之類似程序 製備，但使用環己羧醛置換苄醛。[M+H]+= 390.5 m/z。活 性：A。 實例314
Br (III-33) 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-33係使用實例300之類似程序 製備，但使用特戊醛置換苄醛。[M+H]+= 290.5 m/z。活性： B。 實例315
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-34係使用實例297之類似程序 製備，但使用氫桂皮醛置換苄醯氯。[M+H]+= 352.8 m/z。 活性：A。 實例316
(III-35) 3-溴-4,5-二氫異噚唑III-35係使用實例299之類似程序 357 201043620 製備，但使用氣曱酸甲酯置換氯曱酸苄酯。[M+H]+= 378.8 m/z。活性：B。 實例317
Me (111-36) 3-溴-4,5-二氫異哼唑ΙΙΙ-36係使用實例299之類似程序 製備，但使用氣甲酸異丁酯置換氣曱酸苄酯。[Μ+Η]+= 318.7 m/z。活性：Α。 實例318
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-37係使用實例299之類似程序 製備，但使用氯曱酸苯酯置換氯甲酸苄酯。[M+H]+= 340.7 m/z。活性：A。 實例319
(ΙΠ-38) 3-溴-4,5-二氫異哼唑III-38係使用實例299之類似程序 製備，但使用氣曱酸2,2,2-三氣乙酯置換氣曱酸苄酯。 [Μ+Η]+= 394·5 m/z。活性：B。 實例320 358 201043620
C^le atum 3_溴-4,5-二氫異噚唑III-14溶解於二氣甲烷(相對於異 。号唑=〇.〇5 M)隨後添加三乙基胺（5.〇當量）及羰基二咪唑 (1.25當量）。允許反應攪拌2小時，隨後添加茴香醇(2 5當 更）接著添加催化作用的硫酸氫四丁銨及水性氫氧化 納（相對於異十坐為〇.1〇 M)。允許非均質混合物揽掉叫、 時隨後以乙酸乙s旨稀釋。水層又以乙酸乙醋洗2次，隨後 ^合 1有機層’以切鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物 ；、吏用心速一氣化矽凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷類） 獲得胺甲酸細·39呈白色_。[M+H]+ =说9 _。活 性：A。 實例321
,3 /臭-4,5-—氣異气唑IIM〇係使用實例32〇之類似程序 象備但使用4_氯节醇置換菌香醇。[M+H]+= 388.8 m/z。 活性：A。 實例322 359 201043620
3- /臭、4，5-二氫異噚唑m_4 i &及ΙΠ_4!b係使用實例32〇之 類似私序製備，但使用第二苯乙醇置換茴香醇。此等化合 物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[m+H]+= 368.8 m/z。活性：Α。 實例323
(IIM2) 3_環戊烯-1-醇（1.0當量）溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（相 對於醇為0·80 Μ)及使用ΤΒΑΙ(0.10當量)接著藉軋碎的氫氧 化鈉(2.0當量）處理。然後添加苄基溴（L2當量）及允許反應 於室溫攪拌48小時。然後反應以第三丁基曱基醚稀釋及以 稀Na2S2〇3及鹽水洗滌。然後有機層以硫酸納脫水及於減壓 下濃縮獲得粗產物料，其使用急速二氧化矽凝膠層析術純 化（乙酸乙酯/己烷類）獲得期望之環烯呈無色油。然後此種 化合物使用方法1摘述之環化加成程序轉成期望的3-溴 -4,5-二氫異噚唑III-42。此等化合物可使用技藝界已知之對 掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方 法。[M-H]- = 295_0 m/z。活性：B。 實例324 360 201043620
tR-43& "M3b (IIM3) 3_溴-4,5-二氫異谔唑III-43a及III-43b係使用方法1以1 步驟自N-(第三丁氧羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯製備。此等化合 物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M-H]-= 290.0 m/z。活性：B。 實例325
ΙΙΙ·44β ||L (ΙΙΙ-44) 外消旋3-溴-4,5_二氫異噚唑m_43溶解於三氟乙酸(相 對於異噚唑為0·20 M)及於室溫攪拌1小時。然後於減壓下去 〇 除溶劑及粗產物殘餘物與甲苯共沸蒸餾(2次)獲得三氟乙酸 鹽呈白色固體，其溶解於二氯甲烷（相對於異崎唑為0·05 Μ)’隨後添加三乙基胺(4 〇當量)及氯甲酸苄酯〇乃當量）。 允許反應授拌16小時，隨後以乙酸乙醋稀釋及以稀鹽酸、 稀氫氧化納及然後以鹽水洗務。然後有機層以硫酸納脫水 及於減壓下濃縮獲得粗產物料，其使用急速二氧化石夕凝膠 層析術純化（乙酉夂乙醋/己燒類）獲得胺甲酸醋瓜44呈白色 固體。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性肌C方法分 離。例如參考此處揭示之對掌性HpLC方法。[m+h]+= 324 6 361 201043620 m/z。活性：a。 實例326
外消旋3 -溴-4,5 -二氫異噚唑III-43溶解於三氟乙酸(相 對於異σ号唾為0.20 M)及於室溫攪拌1小時。然後於減壓下去 除溶劑及粗產物殘餘物與甲苯共沸蒸餾(；2次)獲得三氟乙酸 鹽呈白色固體’其溶解於二氣甲烷（相對於異噚唑為0.06 Μ)’隨後添加三乙基胺(2.5當量）及4_氯苄醛(L25當量)接著 添加三乙醢氧硼氫化鈉（1.5當量）。允許反應攪拌16小時， 隨後以乙酸乙酯稀釋及以稀氫氧化鈉然後以鹽水洗滌。然 後有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物料，粗 產物料使用急速二氧化矽凝膠層析術純化（乙酸乙酯/己烷 類）獲得Ν-苄基哌啶in-45呈白色固體。此等化合物可使用 技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之 對掌性HPLC方法。[M+H]+= 316.6 m/z。活性：C。 實例327
3-(π比唆-3-基氧)-4,5-— 51異。号〇坐iii_46係使用方法5以1 步驟自化合物III-18及3-超°比°定製備。[M+H]+= 369.4 m/z。 活性：A。 362 201043620 實例328
{111-47) 3-氣-4,5-二氫異噚唑III-47係以2步驟製備，始於使用方 法6自1-(第三丁氧羰基)-4-哌啶酮之烯形成，接著為使用方 法2之環化加成，但使用N-氣丁二醯胺置換N-溴丁二醯胺。 [M+H]+= 274_9 m/z。活性：A。
實例329
3-氣-4,5-二氫異噚唑III-48係使用實例301之類似程序 製備，但使用3-氯-4,5-二氩異噚唑III-47置換3-溴-4,5-二氫 異噚唑III-9。[M+H]+= 298.6 m/z。活性：A。
實例330
3-溴-4,5-二氫異哼唑III-49係使用實例300之類似程序 製備，但使用4-乙炔基羧醛置換苄醛。[M+H]+= 335.1 m/z。 活性：A。 實例331 363 201043620
(ΙΠ-50) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑ΙΙΙ-50係使用方法5以1 步驟自化合物ΙΙΙ-49及3-羥吡啶製備。[M+H]+= 348.6 m/z。 活性：A。 實例332
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑III-51係使用方法5以1 步驟自化合物III-20及3-羥吡啶製備。[M-H]-= 358.1 m/z。 活性：A。 實例333
3-(嘧啶-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑III-52係使用方法5以1 步驟自化合物III-20及5-羥'^密。定製備。[M+H]+= 360.2 m/z。 活性：A。 實例334 364 201043620
基氧)_4,5_二氫異π号哇m_54係以3步驟自化 口物III.9製備，始於使用方法5自化合物m_9及5♦密唆合 成3-(t疋_3_基氧)_4,5_二氫異十謹。然後化合物见_53 使用實例295之類似條件脫保護，及然後使用實例297之類 似私序轉成期望產物m_54，但使用氫桂纽置鮮酿氣。 [Μ+Η]+〜367.6 m/z。活性：β。 實例335
(HI-5S) 3十密啶·5_基氧)-4,5_二氫異噚唑111_55係使用實例334 之類似程序以3步驟自化合物ΠΙ_9製備，但使用4_氣苄醯氯 〇 置換氫桂皮醛。[M-H]-= 372.9 m/ζ。活性：A。 實例336
(ΠΙ-56) 、(嗜啶-5-基氧)_4,5-二氫異°号唑III-56係使用實例295 =類似條件始於脫保護而以2步驟自化合物III-53合成。所 4寻知 〜虱乙酸鹽（1·〇當量）然後溶解於二氣甲烷（相對於異哼 坐為Ο.11 Μ)，隨後添加異氰酸苯酯（1.5當量)接著添加吡啶 ‘里）。允許反應於室溫授拌隔夜，隨後反應以過量水 365 201043620 及二氯曱烷移至分液漏斗。有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌(2 次），以硫酸鎂脫水及濃縮獲得白色固體，藉急速二氧化矽 凝膠層析術純化（梯度乙酸乙酯/甲醇）。[M+H]+= 353.6 m/z。活性：C。 實例337
(III-S7) 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異。号唑III-57係使用實例295 之類似條件始於脫保護而以2步驟自化合物III-53合成。所 得三氟乙酸鹽（1.0當量）然後溶解於二氯曱烷（相對於異哼 唑為0.11：\1)，隨後添加5,5,5-三氟戊酸（1.5當量）、£〇(：(1.5 當量）及三乙基胺(3.0當量）。允許反應於室溫攪拌14小時， 隨後反應以過量水及二氯曱烷移至分液漏斗。有機層以飽 和碳酸氫鈉洗滌（2次），以硫酸鎂脫水及濃縮獲得白色固 體，藉急速二氧化矽凝膠層析術純化（梯度乙酸乙酯/甲 醇）。[M+H]+= 373.7 m/z。活性：C。 實例338
(III-獨 3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑III-58係根據下述程序 以3步驟自化合物III-16製備：使用方法11自6-(曱基硫)吡啶 -3-基二羥硼酸製備6-(甲基硫）吡啶-3-醇。然後3-溴-4,5-二 氫異哼唑III-16與6-(甲基硫）吡啶-3-醇使用方法5反應。所得 366 201043620 3 (比疋3基氧)_4,5-一虱異σ号唾溶解於二氣曱烧(相對於異 °亏唑為0.5 Μ)隨後一次添加間_氣過苯甲酸(2 〇當量），及允 許反應於室溫攪拌丨小時。藉得反應完成後，反應 使用過量水及二氣甲烷移至分液漏斗。有機層以飽和碳酸 氫鈉洗滌(2次)及1N N a Ο Η洗（1次），以硫酸鎂脫水及濃縮獲 得白色固體，其藉急速二氧化矽凝膠層析術純化(梯度乙酸 乙酯/甲醇）。[M+H]+= 415.8 m/z。活性：Β。 實例339
an-S9) 3-(°比》各咬-1-基)-4,5-二氫異噚唑ΙΠ-59係根據下述程序 以1步驟製備：3-溴_4,5-二氫異噚唑ΠΙ_18(1〇當量）溶解於正 丁醇（0.64 Μ)，接著添加吡咯啶（丨2當量）及碳酸鈉（2.5當 量）。反應經密封及於油浴加熱至12〇°c歷經18小時，隨後 允許其冷卻及然後使用過量水及第三丁基甲基醚移轉至分 液漏斗。水層以第三丁基甲基醚洗滌(2次)及組合有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得橙色固體，其使用急 速二氧化矽凝膠層析術純化（梯度乙酸乙酯/己烷類）獲得 ΙΠ-59呈白色固體。[M+H]+= 345.4 m/z。活性：C。 實例340
367 201043620 —氫異可唑-3·基)_1_曱基碘化吡咯啶鏘III-60係 =下述料合成：3令咖·卜基)#二氫異十跡％ =解於曱醇(G.G44峨著添加曱基帅Q22 μ)。允許反應 置72小時，隨後經濃縮及使用高壓液相層析術純化(0.1% 甲酸）°期望洗提分經;東乾獲得期望產物加若干雜質，經由 以己烷類洗滌固體去除雜質。活性：c。 實例341 ΗΟ 0
〇
111-61
(111-62) 3_溴_4,5_二氫異噚唑m_62a及III-62b係根據下述程序 以—步驟合成.苯基二羥硼酸(2 〇當量）懸浮於甲苯(相對於 爛酸為0.23 M)及加$至獲得溶液。蒸發去除溶劑及重 複此項處理。然後所得酐再溶解於二氣甲院(〇 23 M)。添加 Μ里-3,4-一氫萘-ΐ(2Η)-_(ι·〇當量），三乙基胺(5 〇當量）及 乙酸銅(0_95當量）’及反應經密封及於室溫授摔16小時。然 後此合物使用過量二氣甲烷及水移至分液漏斗。然後有機 層以水、稀氫氧化鈉及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及 濃縮獲得ΙΙΙ-61呈褐色油，該油使用方法5接著使用方法丨直 接轉成外消叙3->臭-4,5-二氫異η号嗤ηι_62。此等化合物可使 368 201043620 用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示 <對掌性HPLC方法。[M+H]+= 359.5 m/z。活性：a。 t 例 342
(111-63)
3~溴_4,5-二氫異噚唑III-63a及III-63b係使用實例341之 、程序1備，但使用5-|%-2,3-二氫-1H-節-1-酮用於第一 斗。罝換6-羥_3,4_二氫萘_1(2H)酮作為起始物料。此等化合 使用技藝界已知之對掌性HpLC方法分離。例如參考此 ^揭不之對掌性HpLC方法。[M+H]+= 343.7 m/z。活性：a。 實例343
〇 (ΙΠ-64) 3·(嘴0定-5-基氧)-4,5-二氫異噚唑Ill-60a及III_6〇b係使 相方、、έΊ 以1步驟自外消旋化合物ΙΙΙ-63及5-羥ρ密咬製備。此 I匕〇物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如 专此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+=361.2m/z。活 ’改：A。 實例344 369 201043620 ο f3co
1)SOCI3 1)Α〇Γ
F3CO ο
III-65 1) 方法5 2) 方法l
3-溴-4,5-二氫異噚唑IH_66a及III-66b係根據下述程序 以四步驟合成：具有10/30溫度計埠口的250毫升圓底瓶裝 配有撥棒、類比溫度计及艾林(Allihn)冷凝器。添加3_(3_(二 氟甲乳）本基）丙酸(0.22莫耳，1.0當量）溶解於亞續醯氣(6.0 §里）’及於油洛回blL 1小時’於回流期間跨該小時之内溫 為78°C至82°C。此時，冷凝器以短徑頭部及具有無水氬氣 流進氣口的溫度計置換，藉蒸餾去除揮發物。當蒸餾完成 時，環己烷（100毫升）添加至該燒瓶内，及以相同方式蒸餾 出來獲得期望之醯氣，定量產率，呈褐色油，其係直接供 使用。然後2升3頸圓底瓶裝配機械攪拌器、熱偶碳棒及25〇 毫升壓力平衡的滴液漏斗。該圓底瓶内進給三氣化鋁(〇233 莫耳，1.08當量)及二氣曱烷(0.24 M)，然後攪拌45分鐘來儘 可能溶解多量。然後反應於冰浴内冷激至内溫低於2.5。〇。 透過添加漏斗以15分鐘時間添加醯氯（ι·〇當量，0.215莫耳) 於200宅升二亂甲烧之溶液。添加完成後，自該浴中移開冰 且以室溫水（浴溫18。〇置換，及允許反應又再進行2小時， 此時藉TLC及LC/MS分析指示反應完成。然後反應混合物 以冰(500克）及然後以水(6〇〇毫升）處理，隨後混合物攪拌】 370 201043620 小時至全部固體皆溶解。分離各層，及水層以乙醚(350毫 升）萃取。組合有機層以水洗滌(250毫升，1次），半飽和碳 酸氫鈉(250毫升’ 1次），鹽水洗滌(250毫升，1次），以硫酸 鎂脫水及濃縮獲得5-(三氟甲氧)_2,3_二氫 呈桃紅色固體，疋量產率。然後此材料使用方法5接著使用 方法1直接轉成外消旋3-溴-4,5-二氫異噚唑ΙΠ-66。此等化合 物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此 處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 335·6 m/z。活性：a。
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異噚唑III-67a及III-67b係於 首先使用方法11自6-(甲基硫)吡啶-3-基二羥硼酸製備6-(甲 基硫)-吡啶-3-醇後，使用方法5自外消旋化合物ΙΠ-66及 6-(甲基硫)-吡啶-3-醇以2步驟製備。此等化合物可使用技藝 界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌 性HPLC方法。[M+H]+= 396_7 m/z。活性：A ° 實例346
371 201043620 3十比啶_3_基氧)、4 $ ^ 、二氫異噚唑III-68a及III-68b係使 用類似實例338之氧化 制进，，& 取件以1步驟自外消旋化合物ΙΙΙ-67 製備。此等化合物可使 缺，， ^妓藝界已知之對掌性HPLC方法分 離。例如參考此處揭示 、對旱性HPLC方法。[Μ+Η]+= 429.4 m/z。活性：a ^ 實例347 Βγ + ^矿0 Pd(PPh3)4_ Νθ2〇〇3 Ν—Μ
"•69
3 (比。疋基氧）·4,5-二氫異噚唑III-70a及III-70b係根 據下述序以2步驟製備：6_、;臭心定_3·醇(1 G當量)及峻酸納 (10.0田里）添加至微波瓶。添加甲苯乙醇及水（〇 16M，2 : 2*1 V/V)接著添加1_甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼 $-2-基)_1Η_Π比唾（15當量）。混合物以氬氣滌氣丨5分鐘接 著添加四經甲基纪(4 m〇1%)。然後反應管覆蓋鋁箔及於油 ’合加熱至8〇t歷經π小時。於冷卻後反應以過量水及乙酸 乙西旨移至分液漏斗。然後有機層以水（1次）、飽和氣化銨（1 人)及鹽水（1次）洗滌。水層經組合及以乙酸乙酯洗滌（1次）。 然後有機層經組合，以硫酸鈉脫水，濃縮及使用急速二氧 化石夕凝膠層析術純化（梯度曱醇/二氯曱烷）獲得6-(1-曱基 _1H~°比唾_4_基）吡啶-3-醇III-69呈白色固體。然後此種化合 物使用方法5與外消旋3-溴-4，5-二氫異噚唑III-66反應獲得 372 201043620 期望的外消旋化合物m-7〇。此等化合物可使用技藝界已知 之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處揭示之對掌性 HPLC方法。[M+H]+= 430.0 m/z。活性：A。 實例348
3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異哼唑III-71a及III-71b係使 用實例347之類似程序製備，但於第一步驟使用1-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二。号硼咮-2-基）-1Η-吡唑置換1-曱 基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼咮-2-基）-1Η-吡唑作為二 羥硼酸酯。此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方 法分離。例如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 430.0 m/z。活性：A。 實例349
3-(吡啶-3-基氧）-4,5-二氫異哼唑III-73a及III-73b係根 373 201043620 據下述程序以3步驟製備：5-羥菸鹼酸曱酯（1.0當量）溶解於 曱醇(0.08 M)，隨後添加肼(50當量，50%重量比於水)及允 許反應攪拌14小時。然後反應混合物於減壓下濃縮及直接 用於次一步驟。添加原甲酸三乙酯（8.0當量）’及反應經密 封及加熱至回流歷經14小時。然後反應使用過量乙酸乙酯 及水移至分液漏斗。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水及於減壓下濃縮獲得粗產物料，其係使用急速二氧化矽 凝膠層析術純化（梯度甲醇/二氣甲烷）獲得期望之二D署唑 III-72。然後此化合物使用方法5與外消旋3-溴-4,5-二氫異_ 唑III-66反應獲得期望的外消旋化合物m_73。此等化合物 可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例如參考此處 揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 419.5 m/z.。活性：A。 實例350
3-(吡啶-3-基氧)-4,5-二氫異D等唑m_74a& m_74b之對 映異構物係根據下述程序以2步驟製備：外消旋3_溴_4 5_二 氫異·ΙΙΙ·66使用方法5與5__驗酸甲軌應。所得醋 (1.0當量）溶解於1 : 1四氫吱喃/水(〇〇6 Μ)及添加氫氧化链 (8.0當量）。料反應於室溫、時，隨後於氮氣流下去 除四氫吱喃，及其餘溶液以⑺鹽酸酸化至ρΗ小於2而提供 外消旋期望的酸m-74呈白色固體，其係藉真空過濾分離。 374 201043620 此等化合物可使用技藝界已知之對掌性HPLC方法分離。例 如參考此處揭示之對掌性HPLC方法。[M+H]+= 395.5 m/z。 活性：A。 實例351 人類FAAH之抑制 人類FAAH之製備：c〇S-7細胞於前一日以1 : 5分裂入 15〇毫米乂25耄米細胞培養皿(康寧公司（C〇rning inc.)，型錄 號碼430599)。根據FuGENE 6轉染試劑（羅氏公司（R0Che)， 型錄號碼11814 443 〇〇1)於30%至40%融合度進行暫時性轉 染。 轉染程序：FuGENE轉染6試劑(45微升）添加至15毫升 錐形試管的1410微升培養基(DMeM，不含血清不含青黴素 /鏈黴素(pen/strep))及於室溫培養5分鐘，接著添加FAAH質 體DNA(15微克）(歐利金(〇HGene))型錄號碼TC119221，基 因庫存取號碼ΝΜ_001441·1，0.67微克/微升)及進一步於室 溫培養15分鐘。所得溶液以逐滴方式添加至30%至40°/。融合 的COS-7細胞之一培養皿。COS-7細胞培養皿隨後培養48小 時。然後收穫細胞。 收穫程序：自培養皿中抽吸培養基及細胞以10毫升PBS 清洗。移出PBS及添加3毫升PBS至培養孤。培養皿經刮取 而再度懸浮細胞，及隨後細胞懸浮液收集於15毫升錐形 管。細胞於工作檯頂離心機經由於1200 rpm離心5分鐘製造 成丸粒。去除PBS及細胞丸粒於液態氮中急速冷凍及儲存於 -80〇C 〇 375 201043620 COS-7細胞-FAAH純化： (1)分選：得自暫時性轉染的冷;東細胞丸粒於冰上解来及再 懸浮於 12.5 mM Hepes pH 8.〇，1〇〇 福 Naa，i _ EDTA(10毫升/0.2克細胞丸粒）。丸粒經杜恩斯均化器 (d〇Unce)均化，及然後超音波震盪製造細胞萃取物。隨 後細胞萃取物於1000 g離心去除細胞碎片。拋棄丸粒及 上清液於13,000 g離心20分鐘。丸粒含有與膜結合的 FAAH。上清液經拋棄，及丸粒再度溶解。 ⑺再度溶解：關注的選分（13,〇〇〇 G，膜選分)再懸浮於2 3 宅升再懸浮緩衝液(20 mM海佩斯(Hepes) pH 7.8，10% v/v甘油 ’ 1 mM EDTA，1°/。崔頓(Triton) X-100)及樣本 於冰上培養1小時’及然後離心去除任何粒狀物質。取 一整份含有已溶解之人類FAAH之上清液，及於液態氮 中快速冷凍且儲存於-80°C直至使用時。 (3)決定特徵：藉布拉弗(Bradford)檢定分析測定蛋白質濃 度。 SDS凝膠法及西方墨點法證實FAAH的存在 FAAH活性檢定分析 Km測定-96孔檢定分析 線性相依性-96孔檢定分析 標準化合物Ki測定-3 84孔檢定分析 人類FAAH檢定分析；實驗方案：0.1毫克/毫升人類 FAAH溶液係於FAAH反應缓衝液内調製，及滴量24微升至 384孔孔板。於其中添加1微升得自DMS0儲備溶液之經3倍 376 201043620 一系列稀釋的抑制劑。FAAH溶液及抑制劑於室溫培養30 分鐘。藉添加25微升40 μΜ AMC花生四烯醯胺於FAAH反應 緩衝液引發反應，獲得0.05毫克/毫升之終反應人FAAH製劑 濃度及20 μΜ AMC花生四烯醯基酶基質濃度，反應體積50 微升。允許反應於室溫進行4小時。藉添加25微升12 μΜα-酮雜環(飢門化學公司（Cayman Chemicals)型錄號碼10435) 中止反應。微力價孔板係於印維森(envisi〇n)孔板讀取器内 讀取。 原始螢光作圖於y軸，及抑制劑濃度作圖於X軸獲得劑 量反應抑制曲線。資料帶入單一位置競爭抑制方程式，將 人類酶之Km分別固定於12 μΜ及9 μΜ。 其它可用來測定藉本發明化合物抑制FAAH之檢定分 析包括：（1)與高產出量篩檢可相容之用於脂肪酸醯胺水解 酶之基於螢光的檢定分析，說明於Manjunath等人，分析生 物化學(2005) 343 : 143-151 ;及(2)使用基於微粒體螢光檢 定分析之用於發現脂肪酸醯胺水解酶抑制劑之高產出量篩 檢。Wang等人，生物分子篩檢(2〇〇6) 1_9。 實例352 FAAH之絲胺酸-241與異噚唑啉間形成共價複體之證據 使用活性位置導向之不可逆抑制劑甲氧花生四烯醯氟 膦酸酯處理大鼠FAAH蛋白質結果導致晶體結構，其中甲氧 花生四烯醯基膦酸酯係共價結合至Ser_24丨支鏈(Bracey等 人，科學(2002) 298 : 1793-1796)。 基於此項資料獲得一項假說，本發明之異D等唑啉化合 377 201043620 物與Ser-241之親核支鏈形成共價複體。此假說係符合動力 學資料，提示之結合涉及活性位置Ser-241對異哼唑啉親電 子基團的攻擊，結果導致離去基自胞溶性埠口消失，隨後 形成共價酶-異哼唑啉加合物。隨後活性的回收涉及去醯化 反應，對共價酶-異崎β坐琳加合物而言，去醯化反應之進行 無效率（若有）。 活性回收實驗係透過跳躍稀釋法進行，該方法涉及快 速稀釋酶-抑制劑複體低於其名目Ki 5倍，及以時間之函數 測量活性。經2小時時間極少或未再獲得酶活性，指示大致 上為不可逆抑制，或極為緩慢可水解的錯合物，證實前述 假說。 其它實施例 熟諳技藝人士了解或可使用不超過例行性實驗確定， 對此處所述本發明特定實施例之多個相當物。此等相當物 意圖藉由如下申請專利範圍所涵蓋。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 378

Claims (1)

  1. 201043620 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：
    (I) 或其藥學上可接受之形式， 其中： 〇 (v) Ra、Rb '及^各自分別係選自Η、CM()烷基及 Cmo全鹵烷基，Rd為-L-Z基，及Z係選自於C6.14 芳基； (vi) Ra、Rb、及Rc各自分另〇系選自-H、Cmo：^基 及C^o全鹵烷基，1^為丄-2基，及Z係選自3-14 員雜環基及5-14員雜芳基； (vii) Ra及Rd係接合而形成C3_1()碳環基或3-14員雜 環基稠合環，及Rb&Re分別係選自-H、CM0 烧基及Cl. 10全鹵烧基；或 (viii) Re&Rd係接合而形成C3_1()碳環基或3-14員雜 環基螺-稠合環，及Ra&Rb分別係選自-H'C^o 烷基及C 1-10 全鹵烧基； L為共價鍵或二價Ci_6烴基，其中L之一個、二個或 三個亞曱基單元選擇性地且獨立地以一個或多個氧、硫 或氮原子置換； G係選自-CN、-N02、-S(=0)Re、-S02Re、-S02NRfRe、 379 201043620 -P02Re' -P020Re、-P〇2NRfRe、-(C=0)Re、_(C=0)0Re、 -(C=0)NRfRe、_Br、-I、-F、-Cl、-ORe、_〇NRfRe、 -ONRf(C=0)Re 、-0NRfS02Re 、-0NRfP02Re 、 -0NRfP020Re、-SRe、-0S02Re、-NRfS02Re、-OP02Re、 -OP02ORe、-NRfP02Re、-NRfP020Re ' -〇P〇2NRfRe、 -0(C=0)Re、-0(C=0)0Re、-NRfRe、-NRf(C=0)Re、 _NRf(C=0)0Re、-〇(C=0)NRfRe、-NRf(C=NRf)NRfRe、 -0(C=NRf)NRfRe、-NRf(C=NRf)〇Re、-[N(Rf)2Re]+x-其中 X為抗衡離子； 各個Re係選自Cm。烷基、C2.1Q烯基、(^。炔基、c31〇 碳環基、C6_H芳基、3-14員雜環基及5_14員雜芳基；各 個附接至氮原子之Rf分別係選自_H、Cmq烷基、或胺保 濩基，或Re&Rf接合而形成3_14員雜環基環或5_14員雜 芳基環。 2. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中Ra、Rb、及^各 自分別係選自H、Ch。烧基及Cl_1〇全齒烧基，Rd為基團 -L-Z ’及Z係選自於(：6-丨4芳基； 3. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中Ra、Rb、及以各 自刀別係選自Η、CM()絲及Cl !。全㈣基，Rd為基團 -L-Z，及z係選自於3_14員雜環基； 4·如申請專利範圍第i項之化合物，其中Ra、Rb、及^各 自分別係選自H、CM。絲及Ci，全纽基，Rd為基團 _L_Z，及Z係選自於5_14員雜芳基； 5.如申請專利範圍第！項之化合物，其中l為共價鍵或l為 380 201043620 二價Cu烴基，其中L之一、二或三個亞甲基單元係以一 個或多個氧原子置換。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中L為共價鍵。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中L為未經取代之二 價CN6烴基，其中L之一個亞甲基單元係以氧原子置換。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中L為-Ο-。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra、Rb、及Re各 自分別係選自-Η、Cw烷基及(^_3全鹵烷基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ra、Rb、及Re各 自分別係選自-Η、-CH3及-CF3。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中Ra&Rb為-Η及Re 係選自-CH3及-CF3。 12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中Rb及Re為-H及Ra 係選自-CH3及-CF3。 13. 如申請專利範圍第10項之化合物，Ra、Rb、及Re各自為 -Η。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中1^與1^接合形成 C3.1G碳環基稠合環，及Rb&Re分別係選自-Η、Cw烷基 及(^_3全_烷基。 15. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中Rb&Re皆為-H。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中^與!^接合形成 3-14員雜環基稠合環，及Rb及Re分別係選自-H、Cw烷 基及C 1-3 全鹵烧基。 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Rb及Re皆為-H。 381 201043620 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中尺。與!^接合形成 C3-10碳環基螺稠合環，及Ra&Rb分別係選自_H、Ci 3貌 基及^1_3全_烧基。 19·如申請專利範圍第18項之化合物，其中Ra&Rb皆為_h。 2〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rc與Rd接合形成 3_14員雜環基螺稠合環，及Ra&Rb分別係選自屮、Ci 3 燒基及Cu全齒烧基。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中Ra及Rb皆為_H。 22. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中z為苯基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中該化合物具有下 式：
    或其藥學上可接受之形式； 其中z為0、1、2、3、4或5 ;及 各個Rl5分別係選自氟(-F)、溴（-Br)、氯(-C1)、及碘 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR16、 -〇n(r18)2、-n(r18)2 ' -n(r18)3+x·、-N(ORi7)Rl8、_SH、 -SR16、-SSR17、-C(=0)R16、_c〇2H、-CHO、-C(OR17)2、 -C02R16 ^ -0C(=0)R16 > -〇C02R16 > -C(=0)N(R18)2 > -〇C(=0)N(R18)2 ^ -NRI8C(=0)R16 , -nr18co2r16 ' -NR C(=0)N(R18)2、-C(=NR18)R16、_c(=NR18)OR16、 382 201043620 -OC(=NR18)R16、-OC(=NR18)OR16、-C(=NR18)N(R18)2、 -oc(=nr18)n(r18)2 、 -nr18c(=nr18)n(r18)2 、 -C(=0)NR18S02R16、-NR18S02R16、-S02N(R18)2、 -S02R16、-S〇2〇R16、-0S02R16、-S(=0)R16、-OS(=0)R16、 -Si(R16)3、-OSi(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 -C(=S)SR16、-SC(=S)SR16、-P(=0)2R16、-OP(=〇)2R16、 -P(=0)(R16)2、-0P(=0)(R16)2、-0P(=0)(0R17)2、 -p(=o)2n(r18)2、-op(=o)2n(r18)2、-p(=o)(nr18)2、 -op(=o)(nr18)2、-nr18p(=o)(or17)2、-nr18p(=o)(nr18)2、 -P(R17)2、-P(R17)3、-〇P(R17)2、-〇p(R17)3、-B(OR17)2、 -BR16(OR17)、Cb丨0炫基、Cwo全鹵炫基、C2.i〇浠基、c2.1q 炔基、〇3_14碳環基、3-14員雜環基、c6_丨4芳基、及5-14 員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4或5個R19 基取代；或兩個偕R15基經以基置換其中 R2為Η、Ci_6烧基或画素； Rl6之各例分別選自Cmq烷基、Cmo全_烷基、c2_1{) 烯基、C2_10炔基、（：3_14碳環基、3-14員雜環基、（：6.14芳 基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4 或5個R19基取代； R18之各例分別係選自氫、-OH、-〇R16、-N(R17)2、 -CN、-C(=0)R16、-C(=〇)N(R17)2、-C02R16、-S02R16、 _c(=nr17)or16、_c(=nr17)n(r17)2、-so2n(r17)2、 383 201043620 -S02R、-S020R”、_s〇r16、_c(=s)N⑻7) C(=0)SRP、_C(=S)SR17、中0)2R16、脊0)(R162/ -P㈣娜1 V件0)(NRl7)2、Cm。烧基、Ci，全南2烧 土 2 10烯基匸2_10块基、c3_1〇碳環基、3_i4員雜環基、 6 14¾土及5 14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個R17 基接合而形成3·14員雜環减5-14員雜芳基環，其中各 個炊基、稀基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以〇、1、2、3、4或hiuRi9基取代； R17之各例分別係選自氫、c丨】〇烷基、c丨丨〇全鹵烷 基、Cwo稀基、(:㈣炔基、C3_iq碳環基、3_14員雜環基、 G-h芳基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個 基接合而形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各 個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個R19基取代； R19之各例分別係選自氫、-CN、-N〇2、-N3、-S0&、 -S03H、-0H、-0R2()、-0N(R21)2、-N(R2I)2、-N(R21)3+X- -n(or2())r21、-SH、-sr2q、-ssr2Q、-c(=o)r2G、-(：〇2只、 -C02R2° ' -0C(=0)R2° ' -0C02R2° ' -C(=0)N(R2l)2 λ _0C(=0)N(R21)2、-NR21C(=0)R20、-NR21C02R20、 _NR21C(=0)N(R21)2、-C(=NR21)OR20、-OC(=NR21)R2〇、 OC(=NR21)OR2。、-C(=NR21)N(R21)2、-OC(=NR21)N(R2l)2、 -nr21c(=nr21)n(r21)2、-nr21so2r2。、so2n(r21)2、 -S02R20、-S〇2〇R20、-OS02R20、-S(=0)R20、-Si(R20)3、 -OSi(R20)3、-C(=S)N(R21)2、_C(=0)SR20、-C(=S)SR2〇、 384 201043620 _SC(=S)SR20、 P(-〇)2r2。、_P(=〇)(r2G) 〇P(=〇)(〇r^)2 , c n ( 〇)(R )2、 c翁cw炭二 ㈣基、C2·6烯基、 員雜芳基，其中：基、3爾環基、&❶芳基、及5-1。 各個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 方土及雜芳基係分別經以〇、卜2、 基取代，或兩個偕⑽服 2 取代基可接合而形成=〇或=s ; R2G之各例分別係選自Cw烷基、Ci^全_烷基、Cw
    晞基（：2_6炔基、c3 碳環基、c6 1。芳基、3,員雜環基、 及3-10員雜芳基，其中各個烧基、稀基、快基、碳環基、 雜裒基芳基、及雜芳基係分別經以0、1、2、3、4或5 個R22基取代； 〆 r21之各例分別係選自氫、C“6烧基、CV6全齒烧基、 C2_6烯基、C2-6炔基、C3_1Q碳環基、3_1〇員雜環基、c6 i〇 芳基、及5-10員雜芳基，或附接至氮原子之兩個R21基接 合形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各個烷 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係 分別經以0、1、2 ' 3、4或5個R22基取代；及 R22之各例分別為鹵素、-CN、-N02、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-OCw烷基、烷基)2、-NCCw烷 基)2、-Nfw 烷基)3X、-NHfw 烷基)2X、-NHKCw 烷 基)X、-NH3X、-NCOCw烷基XCm烷基）、-NCOHXCw 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SCw烷基、-SSCCw烷基）、 -ctoxcw 烷基 烷基 v-ocpoxc^ 烷基）、-OCO/Cw烷基）、-C(=0)NH2、-CbCOlSKCu烷 385 201043620 基)2、_OC卜CONHCCk烷基）、-nhc(=o)(c“6烷基）、 -Ν((^-6烷基）¢:(=0)((^.6烷基）、-NHCC^Ck烷基）、 NHCpCONCCu 烷基）2、-NHCpCONHde 烷基）、 -NHC(=0)NH2 ' -C(=NH)0(Ci.6^, ' -OC(=NH)(Ci.6 烷基）、-OCpN^OCw烷基、-CpNH^CCw烷基)2、 -CpNI^NHCCw烷基）、-C(=NH)NH2、 烷基）2、-OC^NI^NHCCu 烷基）、-OC(NH)NH2、 -NHC^NH^CCw烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSCMCk 烷基）、-SC^NCCm烷基)2、-SC^NHCCw烷基）、-so2nh2、 -SC^Ck 烷基、-SC^OCm 烷基、-OSOfM 烷基、-SOCk 烷基、-SKCw烷基)3、-OSKCw烷基)3、烷 基)2、烷基）、-C(=S)NH2、-CtCOSCCK 烷基）、-CCDSC!—6烷基、-SCpSpCw烷基、4(=0)2((:,-6 烷基）、-PCKDXCw 烷基）2、-oppoxcw 烷基）2、 -0P(=0)(0C】-6烧基)2、Cw烷基、Ci_6全鹵烷基、C2-6烯 基、c2—6炔基、c3_1G碳環基、c6_1()芳基、3-10員雜環基、 5-10員雜芳基；或兩個偕尺22取代基可接合而形成=〇或 二S ; 其中X—為抗衡離子。 24_如申請專利範圍第23項之化合物，其中R15係選自氟 -so2n(r18)2、Cl_1〇 烷基、c丨丨。全鹵烷基、c2_i。烯基、c2i。 炔基、C6_M芳基、及5_14員雜芳基其中各個烷基、烯 基、快基、芳基、及雜芳基分別經以〇、i、2、3、4或5 386 201043620 個R19基取代。 25.如申請專利範圍第23項之化合物，其中2為1或2。 26·如申請專利範圍第乃項之化合物，其中2為1。 27.如申請專利範圍第26項之化合物，其中該化合物為下式 化合物：
    〇 或其藥學上可接受之形式。 28.如申請專利範圍第27項之化合物，其中該化合物為下 式：
    或其藥學上可接受之形式；
    其中R16分別係選自CM0烷基、(^_10全函烷基、c ^-10 烯基、c2_10炔基、c3_1()碳環基、3_14員雜環基、七芳 基、及5-14員雜芳基，其中各個烷基、烯基、炔基、碳 %基、雜環基、芳基、及雜芳基分別係經以0、卜2、3、 4或5個R19基取代。 29_如申請專利範圍第28項之化合物，其中該化合物為下 式：
    387 201043620 或其藥學上可接受之形式。 士申明專利範圍第28項之化合物其中該化合物為下
    ocf3 或其藥學上可接受之形式。 31· =申請專利範圍第27項之化合物’其中該化合物為下 G
    cf3
    或其藥學上可接受之形式。 2·如申請專鄕圍第25項之化合物，其中2為2。 3·如申請專利範圍第32項之化合物，其巾該化合物為下 式：
    CJ 或其藥學上可接受之形式。 34 ’如申請專利範圍第33項之化合物，其中該化合物為 式： ’、、、卜 G
    388 201043620 或其藥學上可接受之形式。 35. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中2為5員雜芳基。 36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中該化合物具有下 式：
    或其藥學上可接受之形式； 其中γ1、Y2、γ3及γ4分別係選自CH、CR15、〇、s、 -N、或NR〖8，但限制條件為γΐ、γ2、γ3及γ4中之至少— 者係選自Ο、S、-Ν或NR18 ;及 各個R15分別係選自氟(_F)、溴(-Br)、氣(-C1)、及碘 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR16、 -ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X·、-N(OR17)R18、-SH、 -SR16、-SSR17、-C(=0)R16、-C02H、-CHO、-C(OR17)2、 -C02R16、-〇C(=0)R16、-〇C02R16、-C(=0)N(R丨8)2、 -0C(=0)N(R18)2、-NR18C(=0)R16、-NR18C02R16、 -NR18C(=0)N(R18)2、-C(=NR18)R16、-C(=NR18)OR16、 -OC(=NR18)R16、-oc(=nr18)or16、-C(=NR18)N(R18)2、 -OC(=NR18)N(R18)2 、 -NR,8C(=NR,8)N(R,8)2 、 -C(=0)NR18S02R16、-NR18S02R16、-S02N(R18)2、 -S02R16、-S〇2〇R16、-0S02R16、-S(=0)R16、-〇S(=0)R16、 -Si(R16)3、-OSi(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 389 201043620 -C(=S)SR16、_SC卜S)SRl6、_p(=〇)2Rl6、_〇p(=〇)2Rl6、 -P(=0)(R 丨 6)2、_OP(=〇)(ri6)2、_〇p(=〇)(〇R 丨、、 -P(=0)2N(RI8)2 , -OP(=〇)2N(R18)2 > -P(=〇)(NR18)2 . -〇p(=o)(nr18)2、_nr，=0)(0r17)2、撼18p(=〇)(NRl8)2、 _P(R 7)2、_P(Rl7)3、—OP(Rl7)2、-〇P(R17)3、-B(OR丨7)2、 BR (OR )、cM。烷基、Cm〇全鹵烷基、C2丨。烯基、q丨。 块基、（：3.14碳環基、3_14員雜環基、^ i4芳基、及μ 員雜芳基’其中絲、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4或5個r19 基取代；或兩個偕R〗5基經以基置換其中 R為Η、Ci-6烧基或函素； R16之各例分別選自Cl_1G烷基、〇11()全_烷基、& 1〇 烯基、C2-丨〇炔基、C3_丨4破環基、3_14員雜環基、C6丨4芳 基、及5-14員雜芳基，其中院基、烯基、炔基、碳環基、 雜壞基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、丨、2、3、4 或5個R19基取代； R之各例分別係選自氫、_〇H、_〇R16、_N(R17)2、 -CN、-C(=0)R16、-C(=0)N(R丨7)2、_c〇2R,6 s〇2R〗6 -C(=NR,7)0R16 ^ -C(=NR17)N(R17)2 > -S02N(R17)2 s ~so2r17、_so2oh17、_sor16、_c(=s)n(r17)2 -C(=0)SR17、-C(=S)SR17、_p(=0)2r16、_p(K)XRl6：b -ρ(=0)2ν(ι〇2、-ρ(=ο)_ν CM。院基全齒烷 基、C2.|〇烯基、C2_l()炔基、c3 1()碳環基、3_14員雜環基、 C6-14芳基、及5_14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個Rl7 390 201043620 基接合而形成3·14員雜環基或5_14M雜絲環，其中各 個炫基、烯基、快基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個尺丨9基取代； 方 R17之各例分別係選自氫、Ci i〇烧基、Ci 1〇全自境 基、c2-1()烯基、c2·】。炔基、C3 ]。碳環基、3_14員雜環基、 C6-h芳基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個汉〇 基接合而形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各 0 個烷基、烯基、炔基'碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1 ' 2、3、4或5個R19基取代； R19之各例分別係選自氫、_CN、-N〇2、-N3、-S〇2jj、 - -s〇3h、-〇H、-〇R2°、-on(r21)2、-n(r21)2、_n(r21)3+x-、 . -N(OR2°)R21、-SH、-SR2。、_SSR2。、_c(=〇)r2。、_c〇2H、 -C02R20、-0C(=0)R20、_〇c〇2R20、_c(=〇)N(R21)2、 -0C(=0)N(R21)2、_NR21C(=0)R20、-NR21C02R20、 -NR21C(=0)N(R21)2、_c(=NR21)OR20、-〇C(=NR2l)R20、 O _OC(=Nr2〗)0r2°、-C(=NR2丨)N(R21)2、-〇C(=NR21)N(R21)2、 -NR21C(=NR21)N(R21)2、_NR21S02R2()、so2n(r21)2、 -S02R20、-S〇2〇R2〇、_〇s〇2r20、_s(=〇)R20、_si(R2〇L、 -OSi(R20)3、-C(=S)N(R21)2、-C(=0)SR20、-C(=S)SR20、 -SC(=S)SR20 - -P(=〇)2r20 . -P(=〇)(R20)2 , -〇P(=〇)(R20)2 λ _〇p(=o)(or2°)2、Cl 6院基、Cl 6全鹵烷基、c2 6稀基、 C2-6炔基、C3-i〇碳環基、3-10員雜環基、c6.1()芳基、及5-10 員雜芳基，其中各個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基、及雜芳基係分別經以0、卜2、3、4或5個R22 391 201043620 基取代，或兩個偕R19取代基可接合而形成=〇或; 之各例刀別係選自c丨4烧基、c]_6全鹵院基、c2 6 土 C2.6快基<^3_丨0碳環基、q_1〇芳基、3_i〇員雜環基、 及3-10員雜芳基，其巾各憾基、縣、炔基、碳環基、 雜環基、¥基、及雜芳基係分別經以G、丨、2、3、4或5 個R22基取代； R21之各例分別係選自氫、Ci_6烷基、Ci 6全鹵烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、C：M()碳環基、3_1〇員雜環基、 芳基、及5-10員雜芳基，或附接至氮原子之兩個R2,基接 合形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各個烷 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係 分別經以0、1、2、3、4或5個R22基取代；及 22 R 之各例分別為 _ 素、_CN、_n〇2、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-OCk烷基、_ON(Cl 6烷基)2、_N(Ci 6烷 基)2、-MCw烷基)3x、-NHCCu烧基)2X、-NHzCCw烷 基)X、-NH3X、-NCOCk院基XCw烷基）、-NCOHXCu 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SC"烧基、-SSfw烧基）、 -CbOXCM烷基）、-C02H、-CO/Cm烷基）、-OCXOXCw 烷基）、-OCO/Cw烷基）、-C(=〇)NH2、-(:(=0)1^((^-6烷 基)2、-OCbCONHCCK烷基）、-NHCpOXCu烷基）、 -N(Ci.6烧基）C^OXCk烧基）、-NHC〇2(Ci_6烧基）、 -NHC(=0)N(C!-6 烷基）2、-NHCpCON^Cu 烷基）、 -NHC(=0)NH2 ' ' -OC(=NH)(C1.6 烷基）、-OCtNt^OCw烷基、烷基)2、 392 201043620 烷基）、-C(=NH)NH2、-◦CpNH^CCu 烷基）2、-OC(NH)NH(Ci-6 烷基）、-〇C(NH)NH2、 -NHQNI^NKm烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSCMCw 烷基）、-S02N(CN6烷基)2、-SC^NHCCw烷基）、-S02NH2、 -SO2C1-6院基、-S〇2〇Ci_6烧*基、-OSO2C1.6烧基、-SOC1.6 烷基、-SKCw烷基)3、-OSKCw烷基)3、-ChSWCCw烷 基)2、烷基）、-C(=S)NH2、-CPCOSCCw ^ 烷基）、-cespcw烷基、-SCPSPCm烷基、4(=0)2((^.6 烷基）、+(=0)((:,-6 烷基）2 ' -OPtOXCw 烷基）2、 -OPOOXOCw烷基)2、Cw烷基、Cw全鹵烷基、C2-6烯 * 基、C2-6炔基、C3-1()碳環基、c6.1()芳基、3-10員雜環基、 . 5_10員雜芳基；或兩個偕R22取代基可接合而形成=〇或 =s ； 其中X為抗衡離子。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中R15係選自氟 〇 (-F)、漠，(_Br)、氣(_C1)、及碘(-1)、-OR16、-C(=0)N(Ri8)2、 -S〇2N(R18)2、Cwo烧基、Cwo全函烷基、c2_10烯基、c2 l〇 炔基、C6_H芳基、及5_14員雜芳基，其中各個烷基、烯 基、快基、芳基、及雜芳基分別經以〇、丨、2、3、4或5 個V9基取代。 38. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中Y1為S，Y3為N， 及Y2及Y4分別為CH或CR15。 39·如申睛專利範圍第38項之化合物，其中該化合物為下 式： 393 201043620
    或其藥學上可接受之形式。 4〇‘如2申請專利範圍第36項之化合物，其中V為s，及各個 Υ 'γ3及γ4分別為CH或CR15。 41.如申請專利範圍第4G項之化合物，其中該化合物為下 式：
    或其藥學上可接受之形式。 42·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 式： 下 Rc
    或其藥學上可接受之形式； 其中： CHR15、-C(R,5)2 w20、W21、W22及 W23分別為 ch2 或 NR18 ; s為0、1或2 ;及 各個尺刀別係選自氟(-F)、溴（-Br)、氣(-C1)、及蛾 394 201043620 (-1)、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR16、 -ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X.、-N(OR17)R18、-SH、 -SR16、-SSR17、-C(=0)R16、-C02H、-CHO、-C(OR17)2、 -C02R16、-0C(=0)R16、-0C02R16、-C(=0)N(R18)2、 -0C(=0)N(R18)2、-NR18C(=0)R16 > -nr18co2r16 ' -nr18c(=o)n(r18)2、-C(=NR18)R16、-C(=NR18)OR16、 -OC(=NR18)R16、-OC(=NR18)OR16、-C(=NR18)N(R18)2、 -oc(=nr18)n(r18)2 、 -nr18c(=nr18)n(r18)2 、 o -c(=o)nr18so2r16、-nr18so2r16、-S02N(R18)2、 -S02R16、-S〇2〇R16、-0S02R16、-S(=0)R16、-0S(=0)R16、 ^ -Si(R16)3、-OSi(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 -C(=S)SR16、-SC(=S)SR16、_P(=〇)2R16、_〇P(=〇)2R16、 -P(=0)(R16)2、-〇P(=〇)(R16)2、-〇P(=〇)(〇R17)2、 -P(=o)2N(R18)2、-〇P(=〇)2N(R18)2、-p(=〇)(NR18)2、 -OP(=〇)(NR18)2、-NR18P(=〇)(〇R17)2、-NR18P(=〇)(NR18)2、 〇 -p(Rl7)2、-P(R丨7)3、-〇p(r17)2、-〇p(r17)3、-B(〇R17)2、 -BR16(〇r17)、Cwo烷基、CM。全 i 烷基、Cu。烯基、C2-i〇 炔基、C3-14碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14 員雜芳基，其中烷基、烯基'炔基、碳環基、雜環基、 务基、及雜芳基各自分別經以0、1、2、3、4或5個R19 基取代；或兩個偕R15基經以_〇(C(r2)2)1-2〇_基置換其中 R為Η、Ck院基或鹵素； R之各例分別選自Cl-ίο烧基、C!_10全齒烧基、C2-10 烯基、C2_1()炔基、C3-14碳環基、3-14員雜環基、c6-14芳 395 201043620 基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜核基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇i、2、3、4 或5個R19基取代； R18之各例分別係選自氫、_〇H、_〇R16、七(幻乃、 -CN、-C(=0)R16、-C(==〇)N(Rn)2、_c〇2Rl6、_s〇2Rl6、 -C(=NR17)OR16 ^ -C(=NR17)N(R17)2 , -S02N(Rn)2 -so2r 、-s〇2〇Rn、-sor16、_c(=s)n(r”)2 -C(=0)SR17、-C(=S)SR”、_p(=〇)2Rl6、_p(=〇)(Rl6)2 _P(=〇)2N(Rl7)2、·Ρ(=〇)(顺17)2、Cu1G烧基、Cl，全㈣ 基、c2_10烯基、C2_10块基、C31。碳環基、3_14員雜環基、 C6-14芳基、及5·’料基，或附接至氮原子之兩個f 基接合而形成3·14員雜環基或5·14Μ雜絲環其中各 個烧基、稀基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個尺19基取代；’、方 R17之各例分別係選自氫、c]‘基、c⑽全㈣ 基、c2.1()稀基、C2.1()块基、c3，碳環基、3_14員雜環基、 c6.14芳基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個Ri7 基接合而形成3_14員雜環基或5_14員雜絲環其中各 個烧基、烯、块基、後環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個R〗9基取代； 、-斗^ -INU2' -1N3 ' -S〇2H S03H、-OH、-OR20 ' -〇N(r21)2、_n(r21)2、_n(r2、+x -N(OR20)R21、-SH、-SR20 -C02R20、-OC(=0)R20、 、-ssr2°、-C(=0)R2〇、_c〇2H -0C02R20、-C(=〇)n(r2i)2、 396 201043620 -OC(=0)N(R21)2、-NR21C(=0)R20、-NR21C〇2R20、 -nr21c(=o)n(r2I)2、-C(=NR21)〇R20、-〇C(=NR21)R20、 -OC(=NR21)OR20、-C(=NR21)N(R21)2、-〇C(=NR21)N(R21)2、 -nr21c(=nr21)n(r21)2、-NR21S02R2〇、so2N(R21)2、 -S02R20、-S02OR20、-〇S02R20、，S(=0)R20、-Si(R20)3、 -〇Si(R20)3、-C(=S)N(R2丨)2、-C(=〇)SR20、_C(=S)SR20、 -SC(=S)SR2°、-P(=〇)2R2。、_p(=〇xR20)2、_〇p(=〇)(R20)2、 Ο
    -〇P(=〇)(〇R20)2、C16烷基、Ci 6全鹵烷基、烯基、 C2·6炔基、Cl丨o碳環基、3_10員雜環基、Cw。芳基、及5_1〇 員雜芳基，其中各個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、卜2、3、4或5個R22 基取代，或兩個偕R19取代基可接合而形成=〇或=s ; R20之各例分別係選自Cn6絲、Cm全—基、& 烯基、C2-6炔基、ChG碳環基、C6.1Q芳基、3·10員雜環基、 及3-1〇員雜芳基’其中各個烧基、稀基、块基、碳、 及雜芳基係分別經則、卜2、3、二 心谷例义別係選自氮、Ci6烧基、Ci6全 c2-6稀基' c2.6块基、C3 iQ碳環基、3_iq員基^ 芳基、及5·喝芳基，或附接至氣原 基:: 基、稀基、炔基1環基、雜環基、芳基各個烧 分舰2則十3、4或5做1取代；及雜方基係 护之各例分別為《、-CN'_N02、N3、娜H、 397 201043620 -S03H、-OH、-OCi—6烷基、-ONCQ—6烷基)2、-ΝΘμ烷 基）2、-NCCi-6烷基)3Χ、-NHCCm烷基)2Χ、-NHdCw烷 基)X、-NH3X、-NCOCy烷基XCw烷基）、-NeHXCw 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SCw烷基、-SSCCw烷基）、 -(:(=0)((^.6 烷基 h-CC^H'-CC^Cw 烷基 h-OCpOXCw 烷基）、-OCOdCM烷基）、-C(=0)NH2、-(:(=0)1^((^-6烷 基)2、-(ΧχΚ^ΝΗγκ烷基）、-NHC^OXCm烷基）、 -N(C〗-6烷基）¢:(=0)((:,-6烷基）、-NHCCMCw烷基）、 -NHCPCOISKCk 烷基）2、-NHC(=0)NH(C丨-6 烷基）、 -NHC(=0)NH2 > -C(=NH)0(Ci.6^,^) ' -OC(=NH)(C1，6 烷基）、-OCpN^OCw烷基、-CpNP^IsKCw烷基)2、 -C(=NH)NH(Cn6 烷基）、-C(=NH)NH2、-OCpNH^fK 烷基）2、-OC^NP^N^Ck 烷基）、-OC(NH)NH2、 -NHC^NI^NCCk烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSOXCk 烷基）、-SC^NCCw烷基)2、-SC^NHCCw烷基）、-S02NH2、 -SOsCu烷基、-SOsOCu烷基、-OSC^Cm烷基、-SOCi.6 烷基、-skCm烷基)3、-osKCw烷基)3、烷 基)2、6烷基）、-C(=S)NH2、-(:(=0)8((^.6 烷基）、-CpspCw烷基、-scespcw烷基、4(=0)2((:,.6 烷基）、-PtOXCM 烷基）2、-OPtCOCCw 烷基）2、 -OPeOXOCw烷基)2、Cu烷基、CN6全鹵烷基、c2.6烯 基、C2-6炔基、C3.10碳環基、C6.1Q芳基、3-10員雜環基、 5-10員雜芳基；或兩個偕R22取代基可接合而形成=〇或 =s ; 398 201043620 其中x_為抗衡離子。 43. 如申請專利範圍第42項之化合物，其中s為0。 44. 如申請專利範圍第42項之化合物，其中W2Q、W21及W22 分別為CH2、CHR15、-C(R15)2或NR18。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中該化合物為下 式：
    或其藥學上可接受之形式。 46.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下 式：
    或其藥學上可接受之形式； 其中 W24、W25、W26、W27、W28及 W29分別為 CH2、 CHR15、-C(R15)2或NR18，或選擇性地其中W25及W26係經 以稠合C6芳基環或稠合6員雜芳基環取代；t及v分別為0 或1 ;及 各個R15分別係選自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-C1)、及碘 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR16、 -on(r18)2、-n(r18)2、-n(r18)3+x-、-N(OR17)R18、-SH、 -SR16、-SSR17、-C(=0)R16、-C02H、-CHO、-C(OR17)2、 399 201043620 -C02R16、-0C(=0)R16、-oco2r16、-c(=o)n(r18)2、 -0C(=0)N(R18)2、-NR18C(=0)R16 ' -NR18C02R16 ' -nr18c(=o)n(r18)2、-C(=NR18)R16、-C(=NR18)OR16、 -OC(=NR18)R16、-OC(=NR18)OR16、-C(=NR18)N(R18)2、 -oc(=nr18)n(r18)2 、 -nr18c(=nr18)n(r18)2 、 -C(=0)NR18S02R16、-NR18S02R16、-S02N(R18)2、 -S02R16、-S〇2〇R16、-OS02R16、-S(=0)R16' -0S(=0)R16、 -Si(R16)3、-〇Si(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 -C(=S)SR16、-SC(=S)SR16、-P(=0)2R16、-0P(=0)2R16、 -P(=〇)(R,6)2、-OP(=〇)(R16)2、-〇p(=〇x〇r17)2、 -p(=o)2n(r18)2、-〇P(=〇)2N(R18)2、-p(=o)(nr18)2、 -0P(=0)(NR丨 8)2、-NR18P(=〇X〇R丨 7)2、-NR18P(=〇)(NR18)2、 -P(R17)2 ^ -P(R17)3 ^ -〇P(R17)2 > -OP(R17)3 ^ -B(〇R17)2' -BR (OR )、C〗_丨〇烧基、C]-】〇全鹵烧基、C2-10稀基、C2-10 炔基、C3_丨4碳環基、3-14員雜環基、C6_丨4芳基、及5-14 員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4或5個R19 基取代；或兩個偕R15基經以-0((:(1^)2)^0-基置換其中 R2為Η、（^6烷基或鹵素； R16之各例分別選自cM0院基、Cwo全鹵烧基、c2-10 烯基、C2_1()炔基、c3_14碳環基、3-14員雜環基、（：6.|4芳 基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜％基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4 或5個R19基取代； 400 201043620 Rl8之各例分別係選自氫、-OH、-OR16、-N(R17)2、 、-C(=〇)N(R17)2、-co2R16、-so2r16、
    -CN、-C(=0)R16、 -C(=NR17)OR16、 -——一 “-w"、必· ν-3·ΐ(τ/火艰签、j —丄碎貝濰環基、 CVm芳基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個Rn 基接合而形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各 個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個W9基取代； Rl7之各例分別係選自氳、CM0烷基、CM0全鹵烷 基、C2_丨〇烯基、Cm炔基、Cyo碳環基、3-14員雜環基、 基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個y7 基接合而形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各 個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個R19基取代； R19之各例分別係選自氫、-CN、-N02、-N3、-so2h、 -S03H、-OH、-OR20、-〇N(R21)2、-N(R21)2、-N(R21)3+X-、 -N(OR20)R21、-SH、-SR2°、-SSR20、-C(=0)R20、-C02H、 -co2r20、-oc(=o)r20、-oco2r20、-c(=o)n(r21)2、 -0C(=0)N(R21)2、-NR21C(=0)R20、-NR21C02R20、 -nr21c(=o)n(r21)2、-C(=NR21)OR20、-OC(=NR21)R20、 -OC(=NR21)OR20、-C(=NR21)N(R21)2、-OC(=NR21)N(R2l)2、 401 201043620 视2=(骤21)哪21)2、_nr21s〇2r2。、⑽雜、、 S02R、_s〇2〇r2。、_〇s〇2r20、_s(=〇)r20、、 -〇skr2V -c(=s)N(R21)2、-c(=〇)SR2。、c(=s)sr20、 -SC(=S)SR20 > -P(=〇)2R20, -P(=O)(R20)2, _〇P(=〇)(r2〇)2 , -〇p(=〇X⑽。)2、Ci虞基、Ci 6全鹵烧基、^稀基、 C2-6炔基' C3,碳環基、3-10員雜環基、C6_10芳基、及5_1〇 員雜芳基’其中各個烧基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基、及雜芳基係分別經以0、卜2、3、4或5個r22 基取代，或兩個偕R!9取代基可接合而形成或; R20之各例分別係選自Cl_6烷基、€1-6全_烷基、C2 6 烯基炔基、C3-丨❹碳環基、C6_10芳基、3-10員雜環基、 及3-1〇員雜芳基，其中各個烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜環基、芳基、及雜芳基係分別經以〇、卜2、3、4心 個R22基取代； 5 R21之各例分別係選自氫、Cl_6烷基、Cm全鹵烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、c3_1G碳環基、3-10員雜環其 it 甘 土、。6-10 芳基、及5-10員雜芳基，或附接至氮原子之兩個基接 合形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各個烷 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳美係 分別經以0、1、2、3、4或5個R22基取代；及 ’、 R22之各例分別為函素、_CN、-N02、-N3、、S() H -S03H、-OH、-Ο。烷基、-〇N(Cl-6烷基)2、_N(Ci 6烷 基)2、-I^Cu 院基)3X、_NH(C] 6 烧基)2χ、_Nh犯俨 基)X、-NH3X、烷基XCm烷基）、-N(〇h)(Ci 402 201043620 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SC"烷基、-SSfw烷基）、 -CCOXCm 烷基 h-CC^H'-COXCK 烷基 h-OCpOXCw 烷基）、-OCOXCk烷基）、-C(=0)NH2、-CPCONCCk烷 基)2、-OCeCONI^Cw烷基）、-NHCPOXC^烷基）、 -NCCm烷基）CtOXCK烷基）、-NHCO/Cw烷基）、 NHCtCONCCu 烷基）2、-NHCpCONHCCu 烷基）、 -NHC(=0)NH2 ' -C(=NH)0(C,.6^1.) ' -OC(=NH)(Ci.6 烷基）、-OCPNHPCk烷基、烷基)2、 -CpN^N^Ca烷基）、-C(=NH)NH2、-OCpNH^CCu 烷基）2、-OC^NH^I^Ck 烷基）、-OC(NH)NH2、 -NHCCNJ^NCCw烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSCMCw 烷基）、-SOx^Cw烷基)2、-SCbNHCCw烷基）、-S02NH2、 -SC^Ck烷基、-SOaOCw烷基、-OSC^Cw烷基、-SOCk 烧基、-Si(Ci-6烧基)3、_〇Si(Cl-6烧基)3、_C(-S)N(Ci.6烧 基)2、-C(=S)NH(C丨.6烷基）、-C(=S)NH2、-CpCOSde 烷基）、-cpspcw 烷基、-SCpSfCk 烷基、-p(=〇)2(Cl 6 烷基）、4(=0)((^-6 烷基）2、-〇P(=〇)(Ci-6 烷基）2、 -OPHDXOCw烷基)2、Cw烷基、C“6全鹵烷基、c2_6烯 基、c2.6块基、C3.1()碳環基、c6-i〇芳基、3-10員雜環基、 5-10員雜芳基；或兩個偕R22取代基可接合而形成=0或 二S ; 其中X·為抗衡離子。 47.如申請專利範圍第46項之化合物’其中該化合物為下 式. 403 201043620
    或其藥學上可接受之形式。 48. 49. 如申明專利範圍第46項之化合物，其中t為〇，乂為i及w25 及w為經以稠合C6芳基環取代，及w27及w28分別為 CH2、CHR15及 C(R15)2。 如申3月專利範圍第48項之化合物，其中該化合物具有下
    或其藥學上可接受之形式； 其中z為0、1、2、3或4 ;及 各個R15分別係選自氟(_F)、溴（_Br)、氯(_cl)、及碘 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S〇2H、-S03H、-OH、-OR16、 -ON(R18)2 ' -N(R18)2 ' -N(R18)3+x- > -N(OR17)R18 ' -SH ' -SR16、-SSR17、-C(=0)R16、_c〇2h、-CHO、-C(OR丨7)2、 -C02R16、-0C(=0)R16、-〇c〇2R16、-C(=0)N(R18)2、 -0C(=0)N(R18)2、-NR18C(=〇)R16、-NR18C02R16、 -nr18c(=o)n(r18)2、-C(=NR18)R16、-C(=NR18)OR16、 -OC(=NR,8)R16 > -OC(=NR,8)〇r16 . -C(=NR18)N(R18)2 > 404 201043620 -OC(=NR18)N(R18)2 、 -nr18c(=nr18)n(r18)2 、 -C(=0)NR18S02R16、-NR18S02R16、-S02N(R18)2、 -S02R16、-S〇2〇R16、-0S02R16、-S(=0)R16、-0S(=0)R16、 -Si(R16)3、-OSi(R16)3、-C(=S)N(R18)2、-C(=0)SR16、 -C(=S)SR16、-SC(=S)SR16、-P(=〇)2R16、-〇p(=〇)2R16、 -P(=0)(R16)2、-OP(=〇)(R16)2、_〇P(=〇)(〇r17)2、 -P(=0)2N(R18)2、-〇P(=〇)2N(R18)2、-P(=〇)(NR18)2、 〇 -〇P(=〇)(NR18)2、-NR18P(=〇)(〇R17)2、-NR18P(=0)(NR18)2、 -P(R17)2、-P(R17)3、_〇P(R17)2、-OP(R17)3、-B(OR17)2、 -BR16(〇R17)、Cho烷基、cM0全鹵烷基、c2.丨〇烯基、c2-10 „ 炔基、C3_H碳環基、3-14員雜環基、c6_14芳基、及5-14 , 貝雜方基，其中烧基、稀基、快基、碳環基、雜環基、 芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1、2、3、4或5個R19 基取代；或兩個偕R15基經以基置換其中 R為Η、Ci_6烧基或函素； Q Rl6之各例分別選自Cum烷基、C丨-丨〇全鹵烷基、C2-10 烯基、C2-1()炔基、c3_14碳環基、3-14員雜環基、c6_14芳 基、及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、 雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、1 ' 2、3、4 或5個R19基取代； R18之各例分別係選自氫、-OH、-〇R16、-N(R17)2、 -CN、-C(=0)R16、-C(=0)N(R17)2、-C02R16、-S02R16、 -C(=NR17)〇R16 . -C(=NR17)N(R17)2 > -S02N(R,7)2 ' -S02R17、-S〇2〇R17、-SOR16、-C(=S)N(R17)2、 405 201043620 、作0)2R,6、_p(, 基、c2_10烯基、c2_l〇块基 Q说 丨〇奴％基、3-14員雜掙A 基接口而I成3·14員雜環基或叫雜芳基環 個烷基、烯基、炔基户"〒各 、丞妷裱基、雜環基、芳基、 基係分別經以〇、l、n 19 雜方 1 3、4或5個R19基取代； R17之各例分別係、選自氫、Ci成基、Cm。全· 基、c2_10烯基、。2_丨。炔基、。31〇碳環基、3_14員雜環基、 C6-14芳基、及5-14員雜芳基，或附接至氮原子之兩個^ 基接合而形成3·14員雜環基或5_14M雜絲環，其中各 個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基係分別經以0、1、2、3、4或5個RB基取代； R19之各例分別係選自氫、-CN、_N〇2、_N3、_s〇2H、 -S03H、-OH、-OR2()、-〇N(R21)2、-N(R21)2、-N(R21)3+x--N(OR20)R21、-SH、-SR20、-SSR20、-C(=0)R20、-C02h、 -C02R20、-OC(=0)R20、-oco2r20、-C(=Q)N(R21)2、 -0C(=0)N(R21)2 ' -NR2IC(=0)R20 > -NR21C02R20 . -NR21C(=0)N(R21)2、-C(=NR21)OR20、-OC(=NR21)R20、 -OC(=NR21)OR20、_c(=nr21)n(r21)2、-oc(=nr21)n(r21)2、 -nr21c(=nr21)n(r21)2、-nr21so2r2°、S02N(R21)2、 -S02R20、-S〇2〇R2。、-〇S〇2R2。、-S(=0)R20、-Si(R20)3、 -OSi(R20)3、-C(=S)N(R21)2、-C(=0)SR20、-C(=S)SR20、 -SC(=S)SR20 > -P(=0)2R20' -P(=〇)(R20)2' -〇P(=〇)(R20)2 , 406 201043620 -OP(=〇)(OR20)2、 Cl-6貌基、
    〇 及3_1G貝雜芳基，其中各個炫基、 C2-6婦基、 基、芳基、及5_10 炔基、碳環基、雜環 =0或; 良、<^_6全_烷基、 >芳基、3-10員雜環基、 烯基、炔基、碳環基、 雜裒基务基、及雜芳基係分別經以〇、卜2、3 個R22基取代； R21之各例分別係、選自氫、Ci说基、CiA _燒基、 c2_6烯基、c2_6炔基、C31G碳環基、3_1〇員雜環基、a ^ 方基'及5-10員料基，或附接至氮原子之兩個r21基接 合形成3-14員雜環基或5_14貝雜芳基環，其中各個烧 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係 分別經以0、1、2、3、4或5個R22基取代；及 22 R 之各例分別為 ώ 素、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-OCw烷基、-ΟΝγΜ烷基)2、-Nfw烷 基)2、-Nfw烷基)3x、-NHCCw烷基)2X、-NHJCm烷 基)X、-NH3X、-NCOCu疏基XCk烷基）、-NCOHXCu 烷基）、-NH(OH)、-SH、-SCu烷基、-SSfw烷基）、 4(=0)((^.6烷基h-COzH'-CO/C^烷基）、-0(:(=0)((^-6 烷基）、-occmCk烷基）、-c(=o)nh2、-ctoyNCCK烷 基)2、-OCXK^NHCCw烷基）、-NHCpOXCw烷基）、 407 201043620 -Nde烷基）CtOXCM烷基）、-NHCCMC^烷基）、 -NHCpC^i^Cu 烷基）2、-NHCpC^NHde 烷基）、 -NHC(=0)NH2 ' -C(=NH)0(C1，6^^) ' -OC(=NH)(Ci.6 烷基）、-OCpN^OCw烷基、-CpNHONCCw烷基)2、 -C(=NH)NH(C!-6烷基）、-C(=NH)NH2、-OCpNHONCCa 烷基）2、-OC^NH^P^Cm 烷基）、-OC(NH)NH2、 -NHCXNt^NCCM烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSOWCu 烷基）、-SC^NCCw烷基)2、-SC^NHCCm烷基）、-S02NH2、 -SCM^.e烷基、-SC^OCw烷基、-OSC^Cm烷基、-SOCk 烧基、-Si(Ci.6烧基)3、_〇Si(Ci_6烧基)3、-C(=S)N(Ci.6烧 基)2、烷基）、-c(=s)nh2、 烧基）、-C(=S)SCi.6烧基、_SC(=S)SCi.6烧基、4(=0)2((^-6 烷基）、4(=0)((:,-6 烷基）2、-OPpOXC^ 烷基）2、 -OPPOXOCk烧基)2、Ci_6烧基、Cu全鹵烧基、c2_6浠 基、C2_6炔基、C3-10碳環基、C6-i〇芳基、3-10員雜環基、 5-10員雜芳基；或兩個偕R22取代基可接合而形成或 =s ; 其中X·為抗衡離子。 50_如申請專利範圍第49項之化合物，其中W27及w28皆為 (:氏基。 51.如申請專利範圍第50項之化合物，其中該化合物為下 式： 201043620 或其藥學上可接受之形式。 52. 如雨述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中α係 選自-C卜-Br、-I、-〇Re、〇NRfRe、_〇NRf(c=〇)Re、 -0NRfS02Re、_〇NRfp〇2Re、_〇NRfp〇2〇Re、_SRe、 -OS02Re、-NRfS〇2Re、-〇p〇2Re、_〇p〇2〇Re、_NRfp〇2Re、 NRfP〇2〇Re、_〇p〇2NRfRe、_〇(c=〇)Re、_〇(c = 〇)〇Re、 Ο -NRfRe、-NRf(C=0)Re、-NRf(C=0)0Re、-0(C=0)NRfRe、 -NRf(C=NRf)NRfRe、-〇(C=NRf)NRfRe、-NRf(C=NRf)ORe、 及-[N(Rf)2Re]+x_其中χ-為抗衡離子。 53. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中Gg_〇Re。 54. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中Re為C6_14芳基。 55_如申請專利範圍第54項之化合物，其中Re為苯基。 56. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中Re為經一取代之 苯基。 57. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中Re為下式苯基：
    其中： X為0、1、2、3、4、或5，及 各個Rh分別係選自氟(-F)、>臭(-Br)、氯(-C1)、及破 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR1、 -ON(Rk)2、_N(Rk)2、-N(Rk)3+X.、-N(ORj)Rk、-SH、-SR1、 -SSRj、-C(=〇)Ri、-C02H、-CHO、-C02Ri、-0C(=0)Ri、 -0<：02β、-C(=0)N(Rk)2、_〇C(=0)N(Rk)2、-NRkC(=0)Ri、 409 201043620 -皿如灰、-NRkC(=0)N(Rk)2 、-C(=NRk)Ri > -C(=NRk)〇Ri 、-OCC^NR^R1 、-OC(=NRk)ORi 、 -C(=NRk)N(Rk)2、-〇C(=NRk)N(Rk)2、-NRkC(=NRk)N(Rk)2、 -C(=0)NRkS02Ri、-NRkS02Ri、-S02N(Rk)2、-S02Ri、 -S02ORi、-〇S〇2Ri、4(=0)1^、-08(=0)1^、-S'R%、 -(^(的3、-C(=S)N(Rk)2、-CH^SRi、-CbSARi、 -SC(S)SR_、-P(=〇)2R·、-〇ρ(=〇)2β、_p(=〇)(Ri)2、 -OP(=〇)(R')2 . -0P(=0)(0Rj)2 . -P(=〇)2N(Rk)2、 -0P(=0)2N(Rk)2、-P(=0)N(Rk)2、_〇p(=〇)N(Rk)2、 -NRkP(=〇)(〇RJ)2、_NRkP(=〇)(NRk)2、_p(Rj)2、_p(Rj)3、 -OP(RJ)2、-〇P(RJ)3、-B(0R』)2、_BRi(〇Rj)、cl i〇烷基、 CMG全i烷基、c2_丨〇烯基、C2.1G炔基、（：3_14碳環基、3-14 員雜環基、Q-m芳基及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、 炔基、碳環基、雜環基 '芳基、及雜芳基各自分別經以 〇 ' 1、2、3、4或5個Rm基取代； β於各次出現時分別係選自Cm〇烷基、Ci hk^ _烷 基、C2_1G烯基、C2.1Q炔基、（：314碳環基、3_14員雜環基、 Q-m芳基及5-14員雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳 環基、雜壞基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、卜2、 3、4或5個1^基取代； R於各次出現時分別係選自氳、_〇H、_〇Ri、 -N(R〇2、-CN、-(:(=0)111' -C(=〇)N(Rj)2、-C〇2Ri、-SO#、 -C^NROOR1 ^ -C(=NRj)N(RJ)2 . -S〇2N(Rj)2 ^ -S02Rj . -S02ORj、-SOR1、-C(=S)N(Rj)2、_c(=〇)sRj、_c(=S)SRj、 4l〇 201043620 -p ㈣ π、_P(=〇)(R1)2、吟_⑽2、件〇)(娜、 Cl—10烷基、〇1，全_烷基、h。烯基、c2_10炔基、C314 碳環基、3·14員雜環基' %芳基及5·叫雜芳基、或 附接至氣原子之兩個Rj基接合而形成散^叫員雜 環基或5-14員雜芳基環，其中烧基、稀基、块基、碳環 基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以0、卜2、3、 4或5個Rm*取代；
    Rj於各次出現時分別係選自氫、‘絲、Cl.1〇全 齒烧基、C2·1。稀基、C2,块基、CW炭環基、3_14員雜 環基、C6.14絲及5_14M雜轉、或附接錢原子之兩 個Rj基接合而形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其 中烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基各自分別經以0、1、2、3、4或5個Rm基取代； R於各次出現時分別係選自氟(_F)、溴（_Br)、氣 (-C1)、及峨(-1)、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、 -OR。、-ON(Rn)2、-N(Rn)2、-N(Rn)3+X-、-N(OR°)Rn、-SH、 -SR0、-SSR0、-C(=0)R0、-C02H、-C02R0、-0C(=0)R°、 -OCO2R0 、-C(=0)N(Rn)2 、-0C(=0)N(Rn)2 、 -NRnC(=0)R0、-NRnC02R0、-NRnC(=0)N(Rn)2 、 -C(=NR")OR° 、 -OC(=NRn)R° 、 -OC(=NRn)OR° 、 -C(=NRn)N(Rn)2、-OC(=NRn)N(Rn)2、-NRnC(=NRn)N(Rn)2、 -NRnS02R。、-S02N(Rn)2、-S02R。、-S02OR°、-0S02R。、 -S(=0)R°、-Si(R°)3、-OSi(R〇)3、-C(=S)N(Rn)2、 -C(=0)SR°、-C(=S)SR。、-SC(=S)SR。、-P(=0)2R0、 411 201043620 =(=〇)抑、-〇P(=〇)(m2、_op(=0)(〇rq)2、Ci 6 烧基、 6王基、c2 6烯基、c26块基、C3_14碳環基、314 雜裱基、c6.14芳基及5-14員雜芳基，其中烧基、稀基、 炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以 1 2、3、4或5個Rp基取代，或兩個偕尺·^取代基可接 合而形成=0或=S ; R°於各次出現時分別係選自Cl_6烷基、〇1_6全_烷 基、c2.6烯基、c2 6炔基、C31。碳環基、c㈣芳基、3_1〇 員雜環基、及3-H)員雜芳基，其中院基、烯基、块基、 石反^基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、丄、 2、3 ' 4或5個Rp基取代； Rn於各次出現時分別係選自氫、Cl 6烷基、Ci 6全由 烧基、C2_6稀基、C2·6炔基、C3_1G碳環基、3-10員雜環基、 CVio芳基及5-10員雜芳基、或附接至氮原子之兩個Rn* 接合而形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中院 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各 自分別經以0、1、2、3、4或5個Rp基取代；及 Rp於各次出現時分別為氟(-F)、溴(-Br)、氣(-C1)、 及峨(-1)、-CN、-N〇2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OCi.6 烷基、-OI^Cw烷基)2、-N(CV6烷基)2、烷基)3X、 -N^Ck烷基)2X、-NH/Cw烷基)X、-NH3X、-NpCu 烷基XCk烷基）、-NaHKCu烷基）、-NH(OH)、-SH、 -SC1-6炫*基、-SS(Ci-6烧基）、-C(=0)(Ci-6烧基）、_co2h、 -C〇2(Ci.6烧基）、_〇C(=〇)(Ci_6烧基）、-〇C〇2(Ci.6烧基）、 412 201043620 -C(=0)NH2、-CtCONiCK烷基）2、-0(:(=0^11((^.6烷 基）、-NHCpOXC^烷基）、-N(c“6烷基）CtOXCw烷 1.) ' -NHC02(C,.6^&) ' -NHC(=0)N(Ci.6^ 1-)2 ' -NHCeCONHCCM烷基）、-NHC(=0)NH2、-CeN^CKCu 烷基）、-OCpNHXCw烷基）、-OCpNI^OCw烷基、 烷基）2、-C^NP^NHCCk 烷基）、 -C(=NH)NH2、-OCpNHONCCw烷基)2、-OC^NI^NHCCk 烷基）、-OC(NH)NH2、-NHC^NP^NCCk 烷基）2、 -NHC(=NH)NH2、-NHSOXCk烷基）、-SOzNCCk烷基)2、 -SOsNHCCu烷基）、-S02NH2、-SOsCw烷基、-SCbOCw 烷基、-OS02CK烷基、-SOCi.6烷基、-SKCw烷基)3、 -OSKCw烷基)3、-CPSMCCk烷基)2、-C(=S)NH(C丨·6烷 基）、-C(=S)NH2、-(:(=0)8((^.6烷基）、-cpspc^烷基、 -scpspcw烷基、-PhOMCw烷基）、-ppoxc^烷 基)2、_0P(=0)(Ci.6烷基)2、-OPPOXOC^烷基)2、Cm 烷基、<^_6全_烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、C3_1G碳環基、 C6_14芳基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基；或兩個偕Rp 取代基可接合而形成=0或=s ; 其中x_為抗衡離子。 58.如申請專利範圍第57項之化合物，其中Rh係選自氟 (-F)、溴(-Br)、氯(-C1)、及碘(-1)、-CN、-N02、_OH、 -ORj、-SR1、-N(Rk)2、-N(Rk)3+X.、-(：(=0)1^、-(：02Ι^、 -C02H ' -0。(=0政、-〇C02Ri、-C(=0)N(Rk)2、 -OC(=0)N(Rk)2 、 -NRkCpO)!^ 、 -NRkC02Ri 、 413 201043620 -NRkC(=0)N(Rk)2 ' -C(=0)NRkS02Ri ' -NRkS02R' ' -S02N(Rk)2、-S02Ri、Cmo烷基、C6芳基及5-6 員雜芳基， 其中各個烷基、芳基、及雜芳基分別經以Ο、1、2、3或 4個1^基取代；及其中Χ_為抗衡離子。 59. 如申請專利範圍第58項之化合物，其中Rh係選自分別經 以 0或 1 個Rm*取代之-C(=0)Ri、-C02H、-S02Ri、及5 員 雜芳基。
    60. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中該5員雜芳基係 選自α比D各基、吱喃基、D塞吩基、咪°坐基、°比峻基、°号σ坐 基、異0号σ坐基、α塞β坐基、異°塞β坐基、三嗤基、4二α坐基、 0塞二°坐基、及四°坐基。 61. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中該苯基為下式中 之任一者之經一取代之苯基：
    62.如申請專利範圍第57項之化合物，其中該苯基為下式中 之任一者之經二取代之苯基：
    63.如申請專利範圍第53項之化合物，其中G為-0Re係選 414 201043620
    64. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中^為孓“員雜芳 基。 65. 如申請專利範圍第64項之化合物，其中R>6員雜芳基。 6·如申請專利範圍第65項之化合物，其中Re為吡啶 67 .如申請專利範圍第66項之化合物，其中Re為經一取代之 °比啶基。 415 201043620 68. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中Re為3-吡啶基。 69. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中Re為下式吡啶 基：
    X為0、1、2、3或4，及 各個Rh分別係選自氟(-F)、溴（-Br)、氯(-C1)、及碘 (-1)、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-OR1、 -ON(Rk)2、-N(Rk)2、-N(Rk)3+X·、-N(ORj)Rk、-SH、-SR1、 -SSRj、-(:(=0)1^、-C02H、-CHO、、-0C(=0)Ri、 -OCC^Ri、-C(=0)N(Rk)2、-0C(=0)N(Rk)2、-NRkC(=0)Ri、 -NRkcC^Ri 、-NRkC(=0)N(Rk)2 、-C(=NRk)Ri ' -C(=NRk)ORi 、-OC(=NRk)Ri 、-OC(=NRk)ORi 、 -C(=NRk)N(Rk)2、-OC(=NRk)N(Rk)2、-NRkC(=NRk)N(Rk)2、 -ChC^NR^C^Ri、-NRkSC^i、-S02N(Rk)2、-SC^Ri、 -S02〇Ri、-OSOA、-8(=0)11丨、-08(=0)11丨、-SYR%、 -OS^R% ' -C(=S)N(Rk)2、-C(=0)SRi、-C(=S)SRi、 -SC(S)SRi、-PpOhR1、-0Ρ(=0)2Ι^、-Ρ(=〇)(Ι^)2、 -OP(=〇)(R')2 > -OP(=0)(ORj)2 > -P(=0)2N(Rk)2 > -〇P(=0)2N(Rk)2 ' -P(=0)N(Rk)2、-〇p(=0)N(Rk)2、 _NRkP(=〇)(〇Rj)2、-NRkP(=〇)(NRk)2、-P(Rj)2、-P(Rj)3、 -〇P(Rj)2、-OP(Rj)3、-B(OR」)2、、Cl.1〇烷基、 Ci-i〇* _ 烧基、C2.1G浠基、C2-1()炔基、（：3_14碳環基、3-14 員雜環基、C6-h方基及5-14員雜芳基，其中院基、浠基、 416 201043620 炔基、碳環基、雜職、芳基、及㈣基各自分別經以 0、1、2、3、4或5個^基取代； R1於各次出現時分別係選自Cm。絲、&，全祕 基、c2.10烯基、c2.,0炔基、C314碳環基、3_14員雜環基、 C6.14芳基及5·14員料基，其巾絲、烯基、炔基、破 環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、卜2、 3、4或5個1^基取代； 0 #於各次出現時分別係選自氫、-OH、-OR1、 -N(RV -CN、-。(哪^、_C(=〇)N(Rj)2、_c〇2Ri、_s〇2Ri、 -C(=NRj)ORi、、_s〇2N(Rj)2、_s〇2Rj、 - _S〇2〇Rj、-S0R1、-C(=S)N(Rj)2、-C(=0)SRj、-C(=S)SRj、 -P(=〇)2Rl、-P(=0)(Ri)2、_P(=〇)2N(Rj)2、_P(=0)(NRj)2、 Cmo烷基、烷基、C2_1G烯基、C21G炔基、C314 碳環基、3-14員雜環基、C6_M芳基及5_14員雜芳基、或 附接至氮原子之兩個Rj基接合而形成對1^之3_14員雜 〇 環基或5-14員雜芳基環，其中烷基、烯基、炔基、碳環 基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以〇、卜2、3、 4或5個Rm基取代； Rj於各次出現時分別係選自氫、Cm〇烷基、心^全 鹵烧基、C2_10烯基、c2_10炔基、C3_14碳環基、3-14員雜 環基、CVh芳基及5-14員雜芳基、或附接至氮原子之兩 個W基接合而形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其 中烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳 基各自分別經以0、1、2、3、4或5個Rm基取代； 417 201043620 Rm於各次出現時分別係選自氟（-F)、溴（-Br)、氣 (-C1)、及碘(-1)、-CN、-N〇2、-N3、-S〇2H、-S03H、-OH、 -OR°、-ON(Rn)2、-N(Rn)2、-N(Rn)3+X·、_N(OR°)Rn、-SH、 SR。、-SSR。、-C(=0)R。、-C02H、-C〇2R。、-OC(=0)R〇、 -〇C02R° 、 -C(=0)N(Rn)2 、 -〇C(=0)N(Rn)2 、 -NRnC(=0)R0、-NRnC02R0、-NRnC(=0)N(Rn)2、 -C(=NRn)OR。、-〇C(=NRn)R。、_〇c(=NRn)OR。、 -C(=NRn)N(Rn)2、-〇C(=NRn)N(Rn)2、-NRnC卜NRn)N(Rn)2、 -NRnS02R。、-S02N(Rn)2、-S02R。、-S〇2〇R。、-〇S〇2R。、 -S(=0)R。、_Si(R、、_〇Si(R〇)3、_c(=s)N(Rn)2、 -C(=0)SR。、-C(=S)SR。、_SC(=S)SR。、_p(=〇)2R。 -P(=0)(RQ)2、_0P卜0)(I〇2、_〇p(=〇)(〇rQ)2、Cl 6烧基、 Ci-6全i烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、（^〜碳環基、3_14 員雜環基、C6_14芳基及5_14員雜芳基，其中烧基、烯基、 块基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各自分別經以 0、1、2、3、4或5個RP基取代，或兩個偕Rm取代基可接 合而形成=〇或=s ; K於各次出現時分別係選自Ci6烧基、全齒燒 :、C2.6烯基、c2.6炔基、c3._環基、c㈣芳基、㈣ 員雜環基、及3_1G員雜芳基，其中絲、稀基、从、 麵基、雜職、絲、及料基各_經以 2、3、4或5個Rp基取代； Rn於各次出現時分別係選自气 烷其r w 自虱、。1…烷基、Ci-6全齒 坑基、C2观、心炔基、環基、3爛雜環基、 418 201043620 C^o芳基及5-10員雜芳基、或附接至氮原子之兩個尺„基 接合而形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中炫 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基各 自分別經以0、1、2、3、4或5個Rp基取代；及 Rp於各次出現時分別為氟(-F)、溴（-Br)、氣(_C1)、 及碘(-1)、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-〇CN6 烷基、烷基)2、-NCCw烷基)2、-NiCM烷基)3X、 -NHfw 烷基)2X、-NHXC!—6 烷基)X、-NH3X、^(OCm 烷基XCk烷基）、-NCOHXCw烷基）、-NH(OH)、-SH、 -SC!_6烧基、-SS(Ci.6烧基）、-C(=0)(Ci.6烧基）、-CO2H、 -CCMCw烷基）、-OCtOXCM烷基）、-OCOXCw烷基）、 -C(=0)NH2、-(:(=0^((^.6烷基）2、-OCPCONHCCk烷 基）、-NHCpOXCw烷基）、-Νγκ烷基）CPOXCk烷 基）、-NHCOXCk 烷基）、-NHCeO)]^：^ 烷基）2、 -NHC(=0)NH(C!-6烷基）、-NHC(=0)NH2、-CbN^CKC^ 烷基）、-OCpNHXCu 烷基）、-OCpNHeCw 烷基、 -CPNP^ISKCk 烷基）2、烷基）、 -C(=NH)NH2、-OCPNI^ISKCk烷基)2、 烷基）、-OC(NH)NH2、-NHC^NI^Nd6 烷基）2、 -NHC(=NH)NH2、-NHSO^Ck炫基）、-SC^ISKCk炫基）2、 -SC^NP^Cu烧基）、-S02NH2、-SO2CM烷基、-SOzOCm 烷基、-OSOfw烷基、-SOCw烷基、-SiCCu烷基)3、 -OSKCu烧基)3、-CpSMCw院基)2、烧 基）、-C(=S)NH2、-(:(=0)8((^.6烷基）、-Cpspcw烷基、 419 201043620 -SC^SCw烧基、评〇)2(Ci 6烧基）、_p(=〇)(Ci 6貌 基)2、-OPpOXC^烷基)2、_〇p(=〇)(〇Ci 6烷基、c“6 烷基、Cm全齒烷基、c2.6烯基、c2 6炔基、^⑺碳環基、 Cm4芳基、3-14員雜環基、5_14員雜芳基；或兩個偕汉p 取代基可接合而形成=〇或:; 其中X—為抗衡離子。 70. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中Rh係選自氟 (-F)、漠（-ΒΓ)、氯⑷）、及峨㈠）、謂、_N〇2、_〇h、 -OR1、-SR1、-N(Rk)2、_N(Rk)3+x·、_c(=〇)Ri、_c〇2Ri、 -C02H、-OCPCOR1、_〇c〇Ri c(=〇)N(Rk)2 -oc(=o)N(Rk)2、_NRkc(=0)Ri、NRkc02R1 -NRkC(=0)N(Rk)2、_c(=〇)NRks〇2Ri、NRks〇次、 -S〇2N(Rk)2、_S〇2Ri、Cmq院基、C6芳基及5_6員雜芳基， 其中各個烧基、綠、及料基分別㈣G、卜2、3或 4概基取代；及其中χ-為抗衡離子。 71. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中Rh#選自分別經 以0或1個…基取代之-C(=〇)Ri、-C〇2H ' -S〇2r、及 雜芳基。 72. 如申請專圍第71項之化合物，其中％員雜芳基係 選自比各基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、哼唑 基、異十坐基、嗟唾基、異嗔唾基、三唾基”等二唾基、 〇塞一 °坐基、及四D坐基。 73. 如申請專利朗第36項之化合物，其巾該対基為下式 之3-吡啶基。 420 201043620
    74.如申請專利範圍第66項之化合物，其中G為-ORe係選
    421 201043620
    422 201043620
    75. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物為實質 上對映異構純質。
    76. -種藥學組成物，包含如中請專利範圍第1至乃項中任 一項之化合物或其藥學上可接受之形式，及藥學上可接 受之賦形劑。 77. -種治療*FAAH媒介之病況之方法，包含對有需要之 個體投予治療上有效量之如申請專利範圍第I%項中 任一項之化合物或其藥學上可接受之形式。 78· 一種治療疼痛病況、發炎病況、免疫病況、皮膚病況、 焦慮症或焦慮症相關病況、㈣症、睡眠病況、精神分 裂症、進食行為、運動障礙、學習失能、青光眼、神經 423 201043620 退化'神經健或錢管狀方法， 體投予治療上有效量之如申請專利範圍第二:::: 一項之化合物或其轉上可接受之 75項中任 7 9.如申請專利範圍第7 8項之方法 ^ 痛病況。 、以方去包含治療疼 8 〇 ·如申請專利範圍第7 9項之方法，其中該疼痛广 广痛-中樞疼痛、去傳入疼痛、:::選自 受趙，、急性疼痛、非發二 發麟痛、與癌症相關之疼痛、創、 痛、術前疼痛、術後疼痛、與醫療程序 經前煩躁障礙相關聯之疼痛、與經前症候群相^之= 痛、與慢倾勞症候群相_之疼痛、與早疼 用及/或成瘕相關聯之疼痛、關節痛之 p' *腰薦相、肌肉骨_、頭痛、 肌肉痛、下背痛、頸痛、癌症痛、牙痛面二 痛、内臟痛及與多發性硬化症_相關聯之疼痛疼 81:::::範_項之方法，—神經 必如申請專利範圍第81項之方法，其中該神經病變性 係選自周邊神經病變性相、糖尿病性神經病變、坐= 神經痛、非特異性下背痛、多發性硬化症疼痛；: 症候群、纖維肌痛、HIV相關之神經病變、神經痛、： 疹後神經痛、三叉神經痛、因物理創傷導致之疚痛： 截肢導致之疼痛、因癌症導致之疼痛、化學治療绣發2 424 201043620
    疼痛、化學治療誘發之周邊神經病變、化學治療導致之 疼痛、手術導致之疼痛、侵入性醫療程序導致之疼痛、 毒素導致之疼痛、燒燙傷導致之疼痛、感染導致之疼 痛、發炎病況導致之疼痛、周邊神經病症導致之疼痛、 神經瘤導致之疼痛、神經壓迫導致之疼痛；神經軋碎導 致之疼痛、神經伸展或不完全神經斷面、單—神經病變 導致之疼痛、多發性神經病變導致之疼痛、背根神經節 壓迫導致之疼痛、脊索發炎導致之疼痛、脊索插傷、腫 瘤或半切除導致之疼痛、腦幹、視丘或腦皮質腫瘤導致 之疼痛、及腦幹、視丘或腦皮質創傷導致之疼痛。 83_如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛病况為 病變疼痛。 @ 84. 如申請專利範圍第83項之方法，其中該關節病變疼 與=風濕性關節炎、骨關節炎、結晶性關節炎、乾瓣性 關即火、痛風性關節炎、反應性關節炎、或萊特氏關扩 炎(Reiter’s arthritis)相關聯之疼痛。 郎 85. 如申請專·圍第78項之方法，其巾射奸含治 炎病況。 ’、戈 队如申料圍第85項之方法，其巾該發炎錢 類風濕性關節炎、發炎性腸病、氣喘及乾癖。 87.^請專圍第78項之方法，其中該方法包含治療憂 其中該方法包含治療焦 88.如申請專利範圍第％項之方法 慮相關病況。 425 201043620 89.如申請專利範圍第78項之方法，其中該方法包含治療癲 癇。 426 201043620 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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