TW201033225A

TW201033225A - Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same

Info

Publication number: TW201033225A
Application number: TW098141800A
Authority: TW
Inventors: Toru Hibi; Akira Yamamoto; Hidemasa Katsumi
Original assignee: Teikoku Pharma Usa Inc
Priority date: 2008-12-09
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2010-09-16
Also published as: IL210968A0; MX2011002257A; JP2012511511A; WO2010068358A1; US20100034752A1; CA2734283A1; AU2009325041A1

Description

201033225 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供藉由肺内途徑投與雙磷酸鹽活性劑協同吡唑酮衍生物至病人的方法。亦提供用於實施本發明之具體實施例的醫藥組成物。根據本發明之具體實施例的方^ 組成物可用於各種不_應用上，包括但不侷限於治療吸收性疾病病症。〃月

【先前技術1 雙磷酸鹽及其藥理上可接受鹽已被用於各種不同用上例如’雙罐酸鹽已被用於治療骨質疏鬆症、技: 症和癌症病人作為骨吸收抑制劑。雙麟酸鹽通常被口服和靜脈内投藥。然而，口服

G 雙鱗酸鹽具有其缺點。例如，口服投與雙鱗酸魄的生物可利用率。由於低生物可利用率，‘ 而及/或多次口服缝，其可造成病人對治療療由=性的問題。此外’雙磷酸鹽可能刺激胃腸道0、因此，胃腸被要求禁食且細服投藥後簡站立以避免晴f的副作用，故此可造成額外之病人順從性的問題點，但是你去二克些口服投藥上的缺因此雙物通常必需在小化費數小_時間進行緩慢的靜脈注射。基於上述口服和靜脈雙磷酸鹽投藥的缺點，已建議以 3 201033225 吸入方法投與雙磷酸鹽，請看美國專利案號6,743,414。然而，雙磷酸鹽的吸入投藥可能造成肺黏膜組織的損傷。【發明内容】本發明提供藉由肺内途徑投與雙鱗酸鹽活性劑協同吡唑酮(pyrazolone)衍生物之黏膜保護劑至病人的方法。亦提供用於實施本發明之具體實施例的醫藥組成物。根據本發明之具體實施例的方法和組成物可用於各種不同的應用上，包括但不侷限於治療骨吸收性疾病病症。 ❹ 定義當描述該化合物時，含有此類化合物的醫藥組成物及利用此類化合物和醫藥組成物的方法除非另有明述否則具有下列的意義。亦應瞭解任何下文中定義的基團可被各種的取代基所取代，以及個別的定義擬包括其範_的此類經取代基團。 “烧基”特別指具有兩至10個碳κ早子、高至8個碳原子、高至6個碳至9個碳原或-個碳原子:軍價飽和脂族經基。該:鏈可3:= 鏈。此名詞的實例為甲基、乙基、馮直鏈戈支基、異丁基、第二丁基、第三丁基、土異丙基、正丁三辛基等。該名詞，，院基”亦包括:j己基、正辛基、第 “環烷基，，指具有從3至約1〇個沪我的糸烷基。及具有包括稠環和橋接環系統的單的環狀經基團以性地被1 S 3個燒基所取代 :或多_環’其可選擇貝環垸基團的實施例包括 201033225 單環構造例如環丙基、 1·甲基環丙基、2-曱其_"、土、環戊基、環己基、環辛基、 “雜環烧基環戊基、2,甲基環辛基等。原子的安定雜環非^—❹_立選自N、〇和s之雜環及僅需包括-雜F矢環和稠環。一稠雜環系統可包括碳但不侷限於α丫丙_，環非芳族環的實施例包括’ “关美、吖丁啶基和哌啶基。

子所產二從母芳族環系統之單碳原子移除一氮原的早賈芳族經基。典型的芳基包括，但不侷限於何玍自本、乙笨、二审盆硝基笨等。 —f基本、曱苯、二曱苯、苯胺、氯苯、方說基’或，，芳基烷基，，指或多個如上疋義之芳基取代之如上定義的烷基雜芳基拍安定雜環芳族環和含有一或多個獨立選自 N、〇和S之雜原子_環。—娜縣統可包括及需包括-雜環。此類雜環芳族環的實施例包括，

於吡啶、嘧啶和吡畊基。〜不侷限 4鹵素”指氟、氯、溴和碘。在一些具體實施例鹵素為氟或氯。、“經取代”指一或多個氫原子分別獨立被相同或不同取代基所取代之基。，，經取代，，基特別指具有選自由骏基1經取代胺基、胺羰基、胺羰胺基、胺羰氧基、芳基、芳'^某^ 疊氮基、羧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、崮素、羥基、酮基、硝基、硫烷氧基、經取代硫烷氧基、硫芳某、經取代硫芳基、硫酮基、硫醇基、烷基-s(o)-、芳基_s(〇)、 5 201033225 烷基-S(〇)2_和芳基_s(0)：r構成之群組的一或多個取代基，例如1至5個取代基及特別指1至3個取代基之基。發明之詳細說明本發明提供藉由肺内途徑投與雙磷酸鹽活性劑協同„比唾酮衍生物之黏膜保護劑至病人的方法。亦提供用於實施本發明之具體實施例的醫藥組成物。根據本發明之具體實施例的方法和組成物可用於各種不同的應用上，包括但不侷限於治療骨吸收性疾病病症。在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非僅侷限於所述的特定具體例，及因此其必然有許多不同的變化。亦應瞭解此處所使用之術語僅為說明特定具體實施例之目的而非限制，因此本發明的範圍僅侷限於申請專利範圍附件。虽陳述一範圍内之值時，應瞭解除非另外明述該範上下限間之值及該陳述範圍内的任何其他陳述值或居 Ϊ二否則其居間值之單位下限的十位數仍被包含於本發 2圍内。這些較小範圍的上下限值可被獨立包含於較特^^以及亦屬於本發㈣範圍而其陳述範圍並無任勺寺=排除限制。當陳述範圍包含—或兩種限制值時，匕1-或兩種限制值的範圍亦包含於本發明的範圍内和熟= 技術和科學名庫用之任何類似或相同的方法和材料亦可用於本發明之實務或試驗中，但仍於下文中詳述其代 201033225 性方法和材料。應注意除非本文中附件内所使用的單"有明述否則此處及申請專利範圍意。其進一步應' ”an"和”the"皆包括複數的涵件。依此，此聲:月可各申請專利範圍已排除任何選擇性的元 "唯一，，等專有名做為所述專利申請元件有關之"專屬”、制。 5吏用的則置基礎，或做為否定性的限 e φ 述和說明:1::=熟習本技術的人士將瞭解’此處所地和任何其他夂組件和特性’其可輕易精神。可依敘述==不:離本發明的範圍或序實施任何利述的=何其他邏輯上可行的順八告明書=引述的全部公開案及專利係將各獨立 ^益1視杨由引述被併人於此㈣確及獨立敘述以及藉由！丨職併人於此以便引述與該方法及/或材料有關的^和說明。任何弓丨證之公㈣料若已揭示於本申請日之前時，並不得因此推斷本發明已承認為瓢竊自先前的發明而喪失先於該公開資料的權利。此外，所述之公告曰期 <能和實際之公告日期有所不同，因此必需自行加以確認。在進一步說明本發明之前，首先更詳細描述本發明，接著探討其各種組成物例如可被用於本發明的調配物和套組’以及討論可使用本發明方法和組成物的各種代表性應 201033225 本發明的態樣包括投與雙磷酸鹽活性劑協同吼唑_街生物之黏膜保護劑至病人的方法。該病人為需要以雙嶙酸鹽活性劑治療一可治癒的疾病或症狀(如下文中所詳述）。 “協同”一詞指於投與雙磷酸鹽活性劑之前或之後高至 5小時或更長例如1 〇小時、15小時、20小時或更長的任何時間點同時投與適量的π比嗤酮衍生物。在某些具體實施例中，該雙磷酸鹽活性劑和吡咯酮衍生物被連續地投與至病人，例如在吡唑酮衍生物之前或之後投與該雙磷酸鹽活性劑。在其他具體實施例中’該雙磷酸鹽活性劑和吡唑_衍生物被同時投與至病人，例如該雙鱗酸鹽活性劑和吡唾_ 衍生物在相同時間以分開調配物被同時投與至病人，或被結合成投與至該病人的單一調配物。該雙鱗酸鹽活性劑和吡唑酮衍生物不論是否如上述被連續或同時地投藥，就本發明之目的而言該藥劑視為被共同或組合（即，協同）投藥。兩種藥劑可有不同的投藥途徑’較佳的投藥途徑包括，但不侷限於詳述於下文中者。雙磷酸鹽活性劑本發明的方法中’雙鱗酸鹽活性劑係協同吡唑酮被投藥。重要的雙磷酸鹽活性劑包括能抑制骨吸收的雙磷酸鹽化合物。雙磷酸鹽化合物亦被稱為雙磷酸鹽或雙填酸。該雙鱗酸鹽活性劑具有局骨組織親和力。在—此呈體實施例中’該雙填酸鹽活性劑在細胞的細胞能量代謝^路内被代謝成能與腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競爭的化合物。在一些具體實施例中’該雙磷酸鹽活性劑能結合法尼基(farynesyl)雙 201033225 磷酸鹽合成酶(FPPS)及抑制FPPS的酵素活性。FPPS係一種涉及3-羥基-3-曱基戊二醯基-輔酶A(HMG-Co A)還原酶徑路（或曱羥戊酸代謝徑路）的酵素。用於本組成物内的雙磷酸鹽活性劑包括’但不侷限於述於美國專利案號 4,621,077 ； 5,183,815 ； 5,358,941 ； 5,462,932 ； 5,661,174 ； 5,681,590 ； 5,994,329 ； 6,015,801 ； 6,090,410 ； 6,225,294 ； 6,414,006 ; 6,482,411 ;和6,743,414的化合物；藉由引述將其揭示併入於此。〇在某些具體實施例中，該雙磷酸鹽活性劑係式⑴化合物： 2 Λ 〇 R2 〇

I I I

HO-P-C·-P-OH

I I, I OH R OH (I)，或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，以及其前藥形式和其立體異構物； ❹ 其中： R1係氫、-OH或鹵素；以及 R2係鹵素、直鏈或支鏈經取代或未經取代Ci〜Cio燒基、直鏈或支鏈經取代或未經取代Ci〜ci〇環炫基、直鏈或支鏈經取代或未經取代CcCiG芳基、直鏈或支鏈經取代或未經取代CpCw芳炫基、經取代或未經取代C广C1G雜環燒基或經取代或未經取代CrCio雜芳基，其中r2的各碳原子可選擇性地被一氮或硫原子所取代以及R2總共不超過3個氮或硫原子。 201033225 在某些具體實施例中，r2係鹵素、直鏈或支键經取代或未經取代Ci〜C9炫基、直鏈或支鏈經取代或未經取代 Cl〜c9環烷基、直鏈或支鏈經取代或未經取代c广C9芳基或直鏈或支鏈經取代或未經取代α〜(：9芳烷基，其中r2的各碳原子可選擇性地被一氮或硫原子所取代以及r2總共不超過2個氮或硫原子’其中R2不超過8個碳原子。在某些具體實施例中，R2係直鏈或支鏈C广Ο炫基’2 其中R2的各碳原子可選擇性地被一氮原子所取代以及R © 内的氮總數不超過1個，其中該烷基可選擇性地被胺基所取代。在一些具體實施例中，R1係經基或氟以及R2係氣或一直鏈或支鏈匚广(:5烷基，其可選擇性地被取代基例如胺基及/或氟原子及其與鹼金屬、有機鹼和鹼性胺基酸之鹽所取代。在一些具體實施例中，R2係：

其中X係一鹵素。在一些具體實施例中，R2係：

其中X係一鹵素；以及R1係氫。 201033225 在一些具體實施例中，R2係-CH3、-CH2-CH2-NH2 (ch2)3-nh2、-(ch2)5-nh2、，(ch2)2_n(ch3)2、

為=刪繼繼—1(其懷合物

❹ ❹ 11 201033225 121268-Π-5)，其以下式(II)為代表：

/NH

h2po3〆

OH ‘P〇3H2

其他重要的特殊雙磷酸鹽包括’但不侷限於：（二氯亞Λ 曱）雙磷酸(氯屈磷酸鹽；CAS登錄號10596-23-3) ; (1-羥亞乙基)雙磷酸鹽(依替磷酸鹽；CAS登錄號7414-83-7) ; (1-羥基-3-(甲苯胺基）亞丙基)雙磷酸(伊班磷酸鹽；CAS登錄號 114084-78-5);((環庚胺基)亞甲基)雙鱗酸(英卡鱗酸鹽(inca- dronate); CAS 登錄號 124351-85-5); (1-經基-2-(味σ坐基（l，2-a) °比咬-3-基）亞乙基）雙磷酸（米諾礙酸鹽(minodronate) ; CAS 登錄號127657-42-5); (6-胺基-1-羥亞乙基)雙磷酸(奈立磷

酸鹽；CAS登錄號79778-41-9); (3·(二曱胺基)-1-經亞丙基) 雙構酸(奥帕磷酸鹽；CAS登錄號63132-39-8) ; (3-胺基-1-羥亞丙基)雙磷酸（帕米璘酸鹽；CAS登錄號57248-88·1); (1·羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基)雙磷酸(利塞磷酸鹽；CAS登錄號105462-24-6); (((4-氯苯基)硫代)亞甲基)雙磷酸(替魯石粦酸鹽；CAS登錄號89987-06-4) ; (1-經基-2-(1Η-咪咬-1-基) 亞乙基)雙礎酸(α坐來磷酸鹽；CAS登錄號118072_93-8);((環庚胺基)亞甲基)雙磷酸(英卡磷酸鹽；CAS登錄號124351-85 -5); 5-胺基-1-羥戊烷-I，1·雙磷酸；雙氟甲烧雙罐酸(CAS登 12 201033225 錄號^0596-32-4);以及其藥理上可接受鹽。

藥理上可接受鹽包括，但不侷限於鹼金屬鹽(例如鈉和鹼土金屬鹽(例如鈣）、無機酸鹽(例如HCi)，以及有酸孤(=如檸檬酸和胺基酸如離胺酸）。在一具體實施例中，〜雙性劑係鈉鹽。當該雙填酸鹽活性劑儀何会域才又藥在某二具體實施例中，該酮衍生物可被視為黏膜保蠖劑。黏膜保護劑，，一詞指當雙磷酸鹽活性劑經由肺内途U皮才又與至病人時可降低其所造成之刺激性的藥物。因此黏膜，4劑可降低雙墙酸鹽所造成的肺部刺激。重要的π呆護劑為可降低雙礙酸鹽所造成刺激約2至10倍或更高祕物’例如#由原位經肺吸收試驗及/或肺部發炎 ❹ A驗的、適*對照如惰性傳遞載劑内作為唯一活性或更高。劑的雙填酸鹽本身比较時約MM吾或更高，及包括約100倍在某些具體實施例中，該吡唑酮衍生物係式(III)的化合

201033225 或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，及其前藥和其立體異構物；其中： R3係氫、芳基、具有i至5個碳原子的烷基，或總共具有 1至6個碳原子的烷氧羰基烷基； R係氫、芳氧基、芳基巯基、具有丨至5個碳原子的烷基，或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R3和R4相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烧基；以及 R5係氫、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、苄基、萘基，或經取代或未經取代苯基。在一些具體實施例中，R3係具有丨至5個碳原子的烷基；R4係氫；以及R5係一未經取代笨基，或經丨至3個取代基所取代的苯基，該取代基可為相同或不同及其可選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有丨至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、具有總共2至5個石厌原子的烧氧Ik基、具有1至3個碳原子的烧疏基、具有1 至4個碳原子的烷胺基、具有總共2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟曱基、羰基、氰基、羧基、硝基、胺基、磺醯基和乙醯胺基所構成的群組。在一些實例中，R3係具有1至5個碳原子的烷基；R4 係氮；以及R5係一未經取代苯基。在某些具體實施例中’該《比唑酮衍生物係3_曱基I苯基-2_β比唾淋-5-酮（依達拉酮（edaravone);商品名Radicut(三 201033225 菱製藥公销製造和販售）；CAS登錄號89_25·8)，其以下式(IV)為代表： )==Ν η3〆 (IV) β 其他重要的特殊吡唑酮衍生物黏膜保護劑包括，但不侷限於.3-曱基-Η4-甲笨基)η比唑琳_5•酮(CAS登錄號86_ 92-0)，3-(乙氧羰基)-1-笨基吡唑啉_5_酮(CAS登錄號89 33_ 8)’3-曱基-1-(4-磺酸苯基)-2-吡唑啉_5_酮((：:八8登錄號89_36 -1) ; 1-(3-氯苯基)-3-曱基—2-啦唑啉_5•酮(CAS登錄號9〇_31 -3) ; 1-(2-氯苯基)-3甲基-2-吡唑啉_5_酮(CAS登錄號14580 -22-4) ; 1-苯基-3-羧基吡唑啉_5_酮(CAS登錄號119-18-6); 1-(4-((2-羥乙基）磺醯基）苯基)_3_曱基-2-吡唑啉-5-酮（CAS ❹ 登錄號21951-34-8);以及其藥理上可接受鹽。在某些具體實施例中，一或多種其他黏膜保護劑亦可被投與至一病人，例如美國專利申請序號11/935,764中所述的保護酵素和保護肽，藉由引述將其揭示併入於此。如上所述，本方法係使用一有效量的吡唑酮衍生物黏膜保護劑。在某些具體實施例中，該吡唑酮衍生物的用量不超過所使用雙磷酸鹽活性劑的用量。在其他具體實施例中，該有效量與活性劑的用量相同，以及在某些具體實施例中，該有效量多於雙磷酸鹽活性劑的用量。該有效量可 15 201033225 憑經驗輕易地被測定。在一些具體實施例中，該雙磷酸鹽活性劑可為阿侖磷酸鹽’以及該黏膜保護劑可為化學保護劑例如吡唑酮衍生物黏膜保護劑。在這些具體實施例中，該吡唑酮衍生物黏膜保護劑可為依達拉酮，因而使阿侖磷酸鹽協同依達拉酮被投藥。調配物和投藥亦提供用於本方法之含有該雙磷酸鹽活性劑及/或吡唑❹ _衍生物的醫藥組成物。在某些具體實施例中，該例如醫藥上可接受鹽型的雙磷酸鹽活性劑及/或吡唑酮衍生物被配製成可用於肺内投與至一病人。在某些具體實施例中，當以分開調配物投與該化合物時（如其被連續地投藥的具體實施例中者）提供各含有不同活性劑的分開或不同的組成物。在一些具體實施例中，提供包括雙磷酸鹽活性劑和吼唑酮衍生物的單一調配物。藉由說明，該雙磷酸鹽活性劑及/或^比峻嗣衍生物可與❹ 習知醫藥^可接受载體和賦形劑（即載劑）相混合成適合用於肺内投藥的劑型。此釋適當的劑型包括水溶液、懸浮液等。此類醫藥組成物在某些具體實施例中含有從約〇1%至約90/〇重里比的活性化合物’例如從約1〇/〇至約6㈣包括從約1%至約30%重量比的活性化合物。 = 態組成物可為化合物或醫藥上可接受鹽於一適當液體載劑内的懸净液或溶液，該載劑為例如但不偈限於甘油山4醇、非水性溶劑例如但不偈限於聚乙二醇、油或 16 201033225 水，以及懸浮劑、防腐劑、表面活性劑、濕潤劑、調味劑或著色劑等。或者，可從可重構粉末製備一液態調配物。” 可重構”和”重構”意指藉由加入適當溶劑或水而將實質上乾燥或經脫水化合物或化合物的混合物回復至液態。在某些重要的具體實施例中，該雙鱗酸鹽活性劑和吼唑酮衍生物被以單一醫藥調配物被投藥，其除了有效量的各別藥物之外含有其他適當化合物和載劑，以及亦可被用 ❹ 於混合其他活性劑。因此，本發明亦包括含有醫藥上可接受賦形劑的醫藥上組成物。醫藥上可接受賦形劑包括，例如可輕易取得的任何適當載劑、佐劑、載體或稀釋劑。本發明的醫藥組成物可進一步含有技術中所習知的其他活性劑。熟習本領域之技術者將瞭解本發明的調配物可使用各種的適當投藥方法，及一特定調配物雖然可使用超過一種以上的投藥途徑，但是一特定途徑可產生比另一途徑更快 ❹ 速和更有效的反應。需要時可使用醫藥上可接受賦形劑。賦形劑的選擇部分決定於特定化合物，以及用於投與該組成物的特定方法。因此，本發明之醫藥組成物具有各式各樣的適當調配物。下列方法和賦形劑僅作為範例而任何情況下非為本發明的限制。在某些具體實施例中，本發明的調配物可被製成經由吸入投藥的喷霧式調配物。在一些情況下，該醫藥組成物係一種液體微粒喷霧劑。在其他情況下，該醫藥組成物係一種固體微粒喷霧劑。在這些情況下，該固體微粒喷霧劑 17 201033225 可為乾粉末。本發明的喷霧式調配物（即吸入性調配物)可共同使用加壓推喷劑，例如二氯二氟曱烷、丙烷、氮等。本喷霧式§周配物亦可被配製成例如用於喷霧器或霧化哭内之非加壓式製劑的藥物。熟習本領域之技術者將可輕易地暸解視特定化合物、輸送載劑的性質等可使用不同的劑量濃度。熟習本^域之技術者可藉由各種的方法輕易地測定出一已知化合物的適合劑量。本發明内文中被投與至特別指人類之動物的劑量必需能在-段合理時間於該動物體内產生預防或治療的反應。熟習本領域之技術者將瞭解該劑量將視各種因素 4 特定化合物的強度、化合物的生物可利用率、動物的病況和該動物的體重，以及該疾病病的階段。投藥劑量亦將決定於可能伴：程度和該疾藥之任何孩副作用的存在、性轉定化合物投可降低骨吸收之骨損失的骨吸收抑;別=比較已知酸鹽可測定出適當的魅和投藥方法_抓未修飾雙鱗產生骨吸收抑制而無明顯副作用_ 當的劑量為可當地投與某些化合物之下，本發明^ ^適當劑量及適效應，例如從部分抑制至其太& ，、廣泛圍的細胞内該醫藥組成物可視需;含有以::吸收。如緩衝劑、表面活性劑、黏度調 j可接受成分，分已為技術情習知。請相如 ]、存料。這些成藉由弓丨述將其揭示併人於此。私利軸5,985,310，遇口用於本發明調配物的其 201033225 他成分可參考賓州Philadelphia市之Mace出版公司的第版（1985)雷明登(Remington)製藥科學。 ” 在某些具體實施例中，本發明的調配物係藉由肺内、徑被投與至宿主。在一些具體實施例中，該肺内投藥^ 係以吸入劑型直接進入呼吸道内，或直接被投與至'

道、氣管、支氣管、小支氣管、肺、肺泡管、肺泡囊肺泡。可藉由習知方法投與該調配物，例如但不侷限於7或定量吸入器、喷霧器、霧化器、呼吸啟動吸入器或: 吸入器。本發明之方法亦包括以滴管、吸管或套管末配物直接投入宿主的鼻腔或口腔内。 x °周在某些具體實施例中，該調配物係粉末型。用於目的時’該粉末不得大於約⑽微米之直徑的平均教，藥在某些具體實闕巾，細齡目體粉末的平均二。微米或更小，例如約10微米或更小的直經25 之藥物的平均粒徑範圍為從約1微米至約10微来，二冷f 約2微米至約8微米，包括約2微米至約6微米、。入治療之粉末的平均粒徑範圍為從約％米至約 ^及性劑的濃度視所需劑量而定。精確視二二二=:性別和身體狀況、疾病的性決定於-狀病人所需之藥物有效^處=易地些具體實施例中，該調配物為含有八推喷劑或推噴劑和溶劑内之活性劑的粉末嘖^式“：铷於該推喷劑通常包含可提供調配物所需蒸汽液 19 201033225 態氟氯化礙(CFCs)的混合物。被廣泛用於吸入投藥之喷霧調配物内的推喷劑包括，但不侷限於推嘴劑u(三氯氟曱烷；CAS登錄號91315-61-6)、推喷劑12(二氯氟曱烷；CAS 登錄號75_7卜8)、推喷劑114(1,2-二氯-1，1,2,2-四氟乙烧； CAS登錄號76-14-2)。其他常用的推喷劑包括’但不侷限於供應自DuPont氟化工有限公司（德拉瓦州，Wilmington 市）的推喷劑113(1，1，2-三氣-1，2,2-三氟乙烷；CAS登錄號 76-13-1)、推喷劑142b(l-氣-1,1-二氟乙烷；CAS登錄號 75-68-3)、推喷劑 152a(U_二氟乙烷；CAS 登錄號 75-37-6)、推噴劑124(2-氯-1,1,1,2-四氟乙烷；〇入8登錄號2837-89· 0)、1«^-2276&(1,1,1，2,3,3,3-七氟丙烷；€八8登錄號 431-89- 0) 、1^八-236£&(1，1，1，3,3,3_六氟丙烷；〇八8登錄號 690-39- 1) 、二氧化碳推喷劑(CAS登錄號124-38-9)和二曱醚(CAS 登錄號 115-10-6)。推喷劑 HFA-134a(l，l，l，2-四氟乙烷；CAS 登錄號811-97-2)亦為醫療用喷霧式調配物的常用推喷劑。在某些具體實施例中，該推喷劑的含量為約40%至90%重量比’例如約50%至80%，包括約60%至70%的總吸入組成物。該吸入組成物亦可含有分散劑和溶劑，例如填酸鹽緩衝液(PBS)。表面活性劑亦被用作為分散劑。表雙侧活性劑的重量比為"100至二表== 物内具有極低藥物濃度時該表面活性劑可在-些具體實施例中，該表面活性劑的含量不超過5%重量比的總調配物。 20 201033225 本發trr狀調配物可_任何簡便的吸μ蓄於、、' 或霧化器。及“、嘴霧器合的的方法和組成物中，該醫藥組成物可捧八稀釋劑、賦形劑或载劑被投藥。此外，2適告二袖月载劑材料的混合物於需要或必要時亦可：性备的賦：劑、潤滑劑、分解劑和著色劑。入適缺成在—些具體實關巾’㈣藥組成物係—種包含餘酸鹽活性劑或其藥理上可接受鹽，以：雙磷二在;些情況下’該醫藥組成物含 1該西藥組成物進一步包含一或多種賦形劑，二：滑劑、黏結劑、分解劑、安定劑或遮蔽劑。 ❹ 當的;膜劑。Γ:二粉末調配物的顆粒表面被塗佈以適 ^纟某些情況下’該醫藥組成物進-步包含、潤β “例如蔗糖脂肪酸酯或可於化合物顆粒之間提供取動性以及^生吸入裝置之閥門配件潤滑度的其他物質。月在二些具體實施例中，該醫藥組成物係含有雙生劑或，藥理上可接受鹽，以及—或多種黏膜保護溶液或懸洋調配物。在某些具體實施例中，該溶液或懸浮 ”周配，3有*解或懸浮於水内的藥物。在某些具體實中》亥冷液或懸浮調配物進一步含有一或多種的共溶劍，例如仁不侷限於乙醇、丙二醇和聚乙二醇。在—些情況下， 21 201033225 該溶=或懸浮調配物進一步包含一或多種保存劑、助溶劑、緩衝劑、等滲劑、表面活性劑、吸收促進劑或增稠劑。在某些具體實施例中，該醫藥組成物係一種懸浮調配物及進一步包含懸浮劑。實用性卜本方去可用於各種的應用上，某些應用方法中係調節至少「種細胞功能例如抑制骨重吸收的方法。本方法可被、降低機率或預防骨吸收、骨質的喪失骨質疏 =症、月質減少症、尿路結石、高錢症、 =炎)、骨轉移、多發性骨趙瘤、腫瘤骨病變，以2 =或《加骨脆性危險的其他疾病。在本發明的一些且體亦可用於降低非脊椎性骨折的可能性或 Γ為私暂^些具體實施例中’需使用雙碟酸鹽活性劑的病病鬆或更年期後病人。在某些具體實施例中，該應用中，’本方法和組成物可用於㈣酸鹽6知的❹ i別通」治療能被雙璘酸鹽治療的疾病或病症中。本發明組成物治療的疾病和病症包括，但不減少症、尿路結石、高蝴症骨病變，骨炎）、骨轉移、多發性骨綱、腫瘤用途中，蚀it 骨脆性危險的其他疾病。在這些性之下降低有害組錢將可在㈣所欲㈣酸鹽活 22 201033225 依此，本方法藥。一種代表性成物可被用於雙磷酸鹽適應症的於鬆症及以骨吸吹、:療方法為轉骨性疾病，例如骨質^ “治療,，—質喪失為特徵的相關疾病。種症 ❹ ❹ 狀，廣羲上”改善亡可改善與病人疾病有關的至少一種種參數例如症狀碉指可降低伴隨被治療疾病之至少理狀態或至少、幅度。依此，治療亦包括完全抑制其症止如結朿該病人伴奴其之症狀，例如預防其發生，或中根據本方h疾病或至少伴隨該疾病的症狀。類，，或，，哺乳動物，治療各種的病人。m常此類病人為，，哺乳包括肉食目（如/思些名詞廣泛用於描述哺乳類的生物，鼠)，及靈長目…和貓)、嚅齒目(如小白鼠、天竺鼠和大中，該病人Ah人類、黑麵和猴）。在許多具體實施例病包括他應用之外’此處揭示的方法可用於治療骨疾镂碰龄月質疏鬆症的症狀。在此類應用中，將一有效量的病人1活性劑和Dtb相衍生物黏膜保護劑投與至需要的 J ^ :療如上述定義廣泛被用於指例如包括至少改善一種该疾病的症狀，以及完全中止如治癒，包括逆轉及/ 或元全根除疾病的症狀。〆可利用任何習知的方法診斷出需要本方法的個體，其通系被稱為需要本方法者，例如其罹患一標的疾病症狀或在實施本方法之前被判定為可能罹患本標的疾病者。可使用本方法和組成物的特定用途包括述於美國專利 23 201033225 案號 4,621，077 ; 5，183,815 ; 5,358,941 ; 5,462,932 ; 5,661， 174 ； 5,681,590 ； 5,994,329 ； 6,015,801 ； 6,090,410 ； 6,225,294 ； 6,414,006 ; 6,482,411和6,743,414 ;藉由引述將其揭示併入於此。套組和系統亦提供用於實施如上所述之本發明方法的套組。例 ❹ 如，用於實施本方法的套組和系統包括一或多種醫藥調配物，其兼含有雙填酸鹽活性劑和D比峻酮衍生物或其中之一。依此，在某些具體實施例中該套組包括以一或多種單位劑量存在的單一醫藥組成物，該組成物含有雙構酸鹽活性劑和吡唑酮衍生物。在又其他具體實施例中，該套組可包括二或多種分的醫藥組成物，其各含有一或多種雙填酸鹽活性劑或。tU細衍生物麵保護劑的單位劑量。此處”單位劑量，，一詞指適合用於人類和動物之單一劑量的實體分開單位’各單位含有足以產生所欲效應之預設 ❹ ί丨的合物以及醫藥上可接受稀釋劑、載體或載劑。本發购單位劑型的規格視所使㈣定化合物和欲達到的效應、卩及伴隨各化合物在動物體内的藥物動力學 *7n riXT Ο ^ 本方二套組可進一步包括用於實施内，_可存在以=== ==上，資訊，在套組包裝内印刷有:纽氏、樂品說明書等。另-種方法為-種電腦 24 201033225 可讀取媒體，例如記錄或儲存資訊的磁 cd、dvd、電月自可讀取記憶鮮。又另—種方法為被置於可從遠端經 f網路存取資㈣—網址上。任何方便衫法可被用於該套組内。

此處系統-列指單—或分開組成物内含有許多被共同用於實施本方法的雙磷酸鹽活性劑和黏膜保護劑。例如，根據本發明的系統為共同使用本發明之雙磷酸鹽活性劑和黏膜保護劑的分開獲得劑型及共同投與至一個體。下列實施例可提供熟習此項技術者有關製造和使用本發明的完整揭就卿，並且_關發明麵認定的發明範圍亦絲示本發日㈣舰於下制實驗。_已努力確保所使用數字(例如，數量、溫度等}的準驗仍可能發生某些錯誤和偏差。除非另有說明位為重量單位、分子量為平均好量《、溫度為攝氏度，以及壓力為在或接近大氣壓。【實施方式】 I·肺部發炎試驗 A.投藥溶液利用pH 7.4的等滲磷酸鹽缓衝液(PBS)製備用於經肺給藥的12.5笔克/毫升阿命填酸鹽(T〇r〇I1t〇化學公司）。 B·添加黏膜保護劑的投藥溶液利用ΡΗ 7·4的等滲磷酸鹽緩衝液(PBS)製備用於經肺給藥的12.5宅克/毫升阿余填酸鹽(Toronto化學公司）和2毫 25 201033225 克/毫升依達拉酮(Toronto化學公司）。 C·肺部發炎試驗此試驗測定藥物經由肺内途徑投與藥物之後對病人呼吸道的刺激程度。利用LDH-細胞毒性試驗（日本大阪Wako Pure化學工業有限公司）檢測乳酸鹽脫氫酶(LDH)的活性。 LDH為存在於全部細胞類型内的一種穩定酵素。當細胞的質膜受損時可從該細胞迅速釋出LDH。測量血清内的LDH 活性強度為細胞毒性試驗中最廣泛被使用的指標。若偵測❹ 出高強度的LDH活性表示具有高強度的刺激，反之低強度的LDH活性表示具有低強度的刺激。經由肺部途徑以液體調配物將磷酸鹽緩衝液(PBS)、阿侖磷酸鹽(5毫克/公斤），或結合依達拉酮(0.8毫克/公斤）的阿侖構酸鹽(5毫克/公斤）投與至大鼠。投與該液體調配物之後，從鼠的主動脈採血，及以鹽水注入肺動脈灌洗大鼠肺部。從頸部中央切開以暴露出氣管，及將聚乙烯管插入氣管以利用16毫升PBS(每次以4毫升清洗四次）清洗氣管（支❹ 氣管肺泡灌洗術(BAL))。獲得的BAL灌洗液(BALF)在4°C 以200x克離心7分鐘，及測量上清液樣本的LDH活性。此檢測的結果記錄於第1圖。 II.投藥途徑分析 A.投榮溶液利用pH 7.4的等滲磷酸鹽緩衝液(PBS)製備用於靜脈給藥的I2.5毫克/毫升阿侖磷酸鹽(Tor〇nto化學公司）。 26 201033225 利用pH 7.4的等滲磷酸鹽緩衝液(PBS)製備用於經肺給藥的12.5毫克/亳升阿侖磷酸鹽(Toront〇化學公司）及12.5 毫克/亳升阿侖磷酸鹽+2毫克/毫升依達拉酮(Toronto化學公司）。 B·經肺給藥依下述方法(下列方法係根據揭示於Enna SJ，Schanker LS. ·糖和尿素從大鼠肺部的吸收作用；dm. :尸知，222, 409〜414(1972)的方法）進行經肺吸收試驗。此試驗係使用體重250至300克的韋斯(Wistar)雄大鼠。在戊巴比妥麻醉之下，從大鼠頸部中央切開以暴露出氣管。將2.5釐米長的聚乙烯管(Π) 1.5毫米，OD 2.3釐米）從第4和第5氣管軟骨環之間的曱狀軟骨插入至〇 6釐米深處，然後縫合該皮膚切口。將1〇〇微升微量注射器（71〇號 Micr〇liter ’ Hamiltoii公司）充填入1〇0微升的投藥溶液。將大鼠置於80。(：。通過上述的聚乙烯管將該微量注射器的尖端插入氣管内1至2毫米以及隨著大鼠丨至2秒的呼吸投與注射器内的溶液。藉由肺内途徑將測試調配物投與至該大鼠。投藥後45秒，將大鼠置於i〇〇C。及以時變方式從頸靜脈採取250微升的血液樣本。離心其血液樣本（13,〇〇() rPm’ 1〇分鐘）而獲得血漿部分及在分析之前將其儲存於如 t：。、 c•靜脈給藥此試驗係使用體重250至3〇〇克的韋斯雄大鼠。經由 27 201033225 股靜脈將1毫克/公;t的阿命魏鹽投與至大鼠。離心直企液樣本_00啊’ 10分鐘）而獲得血漿部分及在分析之前將其儲存於-30°c。 D·分析條件參考Wong等人”以螢光侧法藉*逆向HpLc測定人類全血和尿_帕_料”，制㈣c&_¥(雇4) 18: 98〜1〇1中所述的方法進行此檢測。以5〇〇微升超純水稀釋獲得自5亥大鼠的12〇微升血漿部分。加入75微升的三❹ 氯乙酸(TCA)以移除蛋白質及離心該混合物似簡啊，5 刀鐘）。以渡過器（0.45微米）過滤其上清液。將氯化妈和單鹼式磷酸鈉加入600微升的經過濾上清液。加入氫氧化鈉將pH調節至12而使其沈澱。離心該混合物及以5〇〇微升超，水清洗該沈澱物。將鹽酸加至該沈澱物使其溶解及加入氫氧化鈉而獲得沈殺物。離心之後，以5〇〇微升超純水清洗及將沈澱物溶解入100微升的5〇毫克分子Na2EDTA (pH 10)。在加入30微升的螢胺/乙腈溶液(3毫克螢胺/每毫❹ 升乙腈)之後，在激烈授拌之下加入100微升的二氣曱烧及離心（13,000 rpm，5分鐘）。收集獲得的上清液及將其1〇微升的注射量在下列條件下進行螢光逆向HPLC的測定。使用設備：Shimadzu LC-10A系統管柱：COSMOSILC18(4.6xl5〇毫米）流動相：95% 1毫克分子Na2EDTA_曱醇（(97 : 3)藉由 NaOH調節至pH 6.5)，5%曱醇流速：1.0毫升/分鐘 28 201033225 侦測器*榮光偵測器(Εχ : 395奈米，Em : 480奈米）柱溫：40°c E.結果上述分析的結果示於第2和3目。該結果證明雙鱗酸 =σ依達拉酬組合具有與翔雙璘酸鹽崎相同的雙碟酸鹽血中濃度。 e ❹ 為清礎瞭解之目的上述發明雖然已藉由圖表及實施例細說明’但熟習本技藝之人士極明顯可藉由本發明昍夕進行f種程度的變化和修改’而其仍未偏離本發月之申請專利範圍附件的精神或範圍。㈣^^述内容僅說明本發明的原理。將瞭解熟習本 =之技術者可想出各㈣安排其，雖然未明確描述或示 ^，但:具體化本發_原理及仍在其精神和範圍内。 it發:=2ΐ部實例和條件句主要擬幫助讀者瞭 =本發明之發明者所提供的原理和概Μ進—步瞭解本領域，以及被認為非僅侷限於此類特別引述的實例和條件。 t二：Sit明的原理、態樣和具體實施例以及八特疋實例的全部陳述均屬於其構造和功能此外，此類相等物擬包括目前已知> 望& = 4物等物，即不論構造而可執行相同功::::==相非==所示及描述的該舉例二範=列的申請專利範圍附件更具趙化本 29 201033225 【圖式簡單說明】第1圖係下述實驗部分中大鼠肺内投與填酸鹽緩衝液 (PBS)、阿侖磷酸鹽和阿侖磷酸鹽協同依達拉酮之後肺泡沖洗液(BALF)内所觀察到的LDH活性。第2圖係大鼠肺内投與阿侖磷酸鹽(ALN)之後的血漿濃度-時間曲線。第3圖係大鼠投與阿侖磷酸鹽(ALN)之後的藥動學參數。【主要元件符號說明】無

Claims

201033225 七、申請專利範圍： 1· 一種投與需要之病人一有效量雙磷酸鹽活性劑的方法，該方法包含：藉由肺部途徑投與該病人協同11比哇酮衍生物的一有效量雙構酸鹽活性劑。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該雙構酸鹽活性劑係式(I)化合物：

OH (I)，或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，以及其則藥形式和其立體異構物；其中： R1係氫、-ΟΗ或鹵素；以及 R2係鹵素、直鏈或支鏈經取代或未經取代Cl〜Cl0烧基、直鏈或支鏈經取代或未經取代C广C1()環燒基、直鏈或支鏈經取代或未經取代C广C1G芳基、直鏈或支鏈經取代或未經取代C广ClQ芳烧基、經取代或未經取代 CfCiG雜環垸基或經取代或未經取代Cl〜ClG雜芳基，其中R2的各碳原子可選擇性地被/氮或硫原子所取代以及R2總共不超過3個氮或硫原子。 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中該雙鱗酸鹽活性劑係列舉於表1内的化合物。 31 201033225 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該雙磷酸鹽活性劑係阿侖磷酸鹽(alendronate)。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該吡唑酮衍生物係式(III)化合物：

或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，及其前藥形式和其立體異構物；其中： R3係氫、芳基、具有1至5個碳原子的烷基，或總共具有1至6個碳原子的烷氧羰基烷基； R4係氫、芳氧基、芳基巯基、具有1至5個碳原子的烷基，或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R3和R4 相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烷基；以及 R5係氫、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、苄基、萘基，或經取代或未經取代苯基。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中： R3係具有1至5個碳原子的烷基； R4係氫；以及 R5係一未經取代苯基，或經1至3個取代基所取代的 201033225 笨基’該取代基可為相同或不同及其可選自由具有1 至6個碳原子之烷基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、具有總共2至5個碳原子的燒氧縣、具有i至3個碳原^的烧魏基、具有1至4個碳原子的烷胺基、具有總共2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟曱基、羧基、氰基、羥基、硝基、胺基、磺醯基和乙醯胺基所構成的群組。

7.如申請專職圍第6項之方法，其巾触侧衍生糸依達拉闕（edaravone)或其生理上可接受鹽或其水合物0 8.如申請專利範圍第！項之方法，其中該雙麟酸鹽活性劑和該吡唑酮衍生物被同時地投與至該病人。 9·如申請專利範圍第1項之方法，其性劑和觀姻衍生馳連續祕含吸如中請專利範圍第1項之方法，其中該肺部途徑包 ^如申請專利範圍第W之方法，其中該方法係一種 /口療月吸收疾病之病人的方法。專鄉㈣11項之料，其巾該病人已被 °〆斷出罹患骨吸收疾病。 I3.如申請專利範圍第11項之方法，診斷出具有罹患骨吸收疾病的危險。其中及病人已被病料㈣_ 11項之料，其巾該骨吸收疾病係月質疏鬆症、骨質減少症、尿路結石、高血触、 33 201033225 氏症、骨轉移、多發性骨髓瘤，或腫瘤骨病變。 15· —種醫藥組成物，其包含生理上可接受載劑内之雙構酸鹽活性劑和η比唾綱衍生物。 16.如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該雙礙酸鹽活性劑係式(I)化合物：〇 R2 :丨 ΗΟ—丨·一c—丨一〇Η 〇H R1 0H (I), # 或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，以及其前藥形式和其立體異構物；其中： R1係氫、-OH或鹵素；以及 R係鹵素、直鏈或支鏈經取代或未經取代烷基、直鏈或支鏈經取代或未經取代Cl〜c1G環烷基、直鍵或支鏈經取代或未經取代Cl〜ClG芳基、直鏈或支键經取代或未經取代Ci〜CiG芳烧基、經取代或未經取代❹ Cl〜C1G雜環烷基或經取代或未經取代Cl〜c1()雜芳基’ 其中R2的各碳原子可選擇性地被一氮或硫原子所取代以及R總共不超過3個氮或硫原子。 17·如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該雙磷酸鹽活性劑係列舉於表1内的化合物。 18·如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該雙磷酸鹽活性劑係阿侖磷酸鹽。 34 201033225 19.如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該吡唑酮衍生物係式(III)化合物：

或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，及其前藥和 ❹ 其立體異構物；其中： R3係氫、芳基、具有1至5個碳原子㈣基，或總共具4有1至6個碳原子的烷氧羰基烷基； R係氫、芳氧基、芳基疏基、具有i至5個碳原子的烷基，或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R3和R4 相5互偶合形成具有3至5個碳原子的亞院基 ;以及 R係氫、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個 ❹ "^原:㈣絲、具有1至3個碳原子的羥烧基、节基、萘基，或經取代或未經取代苯基。 2;·如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中： R係具有1至5個碳原子的烷基； R4係氫；以及未經取代苯基’或經丨至3個取代基所取代的本基，該取代基可為相同或不同及其可選自由具有1 t古,反原子之烷基、具有1至5個碳原子的烷氧基、、至3個碳原子的羥烷基、具有總共2至5個碳 35 201033225 原子的烷氧羰基、且古有1至4個磁届工<、至3個碳原子的烷皲基、昱炭原子的烷胺基、具有始丘2 $ ^ 子的二烷胺基、_ 二有—、2至8個碳原羥基、石肖基、胺基、氣甲基、縣、氧基、 %酿基和乙酿胺基所構成 21.如申請專利範圍第2 的群級。其中該醫其中該噴其中該噴其中該固其中該粉 1生:二 =或其生理上可:受鹽:^ 藥組成物係」種喷霧^第15項之醫藥組成物·“. 23.如申請專利範霧劑係-種液體微粒噴霧劑。項之醫藥組成物 24·如申請專利範霧劑係一種固體微粒喷霧劑。、之醫藥組成物： 25. 如申請專利範固體微粒噴霧劑包含一乾粉末。工之醫藥組成物， 26. 如申請專利範圍第乃末包含大小範圍從約丨_ $ ^之醫樂組成物， 97 微未至約100微米的顆粒。組包含料收疾叙紅料組該垄 (a) 雙磷酸鹽活性劑；以及 (b) η比唾剩衍生物。 U，如申請專利範圍第27項之活性劑係式_合物: H其中該雙礙酸鹽 36 201033225 HO-—P—C-—p 〇H I I I 0H R1 oh (I), 或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，以及其前藥形式和其立體異構物；其中： Rl係氫、-OH或鹵素；以及〇 r2係鹵素、直鏈或支鏈經取代或未經取代Crew烷基、直鏈或支鏈經取代或未經取代CpCio環烷基、直鏈或支鏈經取代或未經取代CfCto芳基、直鏈或支鏈經取代或未經取代Cr-Cw芳烷基、經取代或未經取代 ci〜Ci〇雜環烷基或經取代或未經取代雜芳基’ 其中R2的各碳原子可選擇性地被氮或硫原子所取代以及R2總共不超過3個氮或硫原子。 29. 如申請專利範圍第28項之套組，其中該雙磷酸鹽 ❹ 活性劑係列舉於表1内的化合物。 30. 如申請專利範圍第29項之套組’其中該雙磷酸鹽活性劑係阿侖磷酸鹽。 31. 如申請專利範圍第27項之套組，其中該吡唑酮衍

(III)， 37 201033225 或生理上可接受鹽、溶劑合物、水合物，及其前藥形式和其立體異構物；其中： R3係氫、芳基、具有1至5個碳原子的烷基，或總共具有1至6個碳原子的烷氧羰基烷基； R4係氫、芳氧基、芳基巯基、具有1至5個碳原子的烷基，或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R3和R4 相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烷基；以及 ^ R5係氫、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、苄基、萘基，或經取代或未經取代苯基。 32. 如申請專利範圍第31項之套組，其中： R3係具有1至5個碳原子的烷基； R4係氫；以及 R5係一未經取代苯基，或經1至3個取代基所取代的苯基，該取代基可為相同或不同及其可選自由具有1❹ 至6個碳原子之烷基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、具有總共2至5個碳原子的烧氧幾基、具有1至3個碳原子的炫疏基、具有1至4個碳原子的烷胺基、具有總共2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、胺基、磺醯基和乙醯胺基所構成的群組。 33. 如申請專利範圍第32項之套組，其中該°比唑_衍 38 201033225 生物係依達拉酮或其生理上可接受鹽或其水合物。

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