TW201033218A - Synthesis of morphine-6-glucuronide or a derivative thereof - Google Patents

Description

201033218 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備嗎_ -6-葡萄糖醛酸苷（M6G)或其衍生 物之方法。 【先前技術】 嗎啡係目前廣泛用於治療中度至強度疼痛之止痛劑。此 鴉片類用於約80%之術後急性疼痛病例上°儘管其具有高 效力，但嗎啡用途會伴隨許多不想要的副作用、鴉片類特 擊 徵，諸如呼吸不順暢、喂心、嗯吐、腸螺動抑制、成瘾性 及对藥性（Minoru Nariata et al.，Pharmacol. Et Ther. 2001, 89, 1-15)。 已知嗎_會進行實質上新陳代謝，而特別導致嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷（M6G)之形成。由於該代謝產物親水性特 性，其極少會穿透至大腦中。其止痛活性比經由中樞投藥 之嗎啡所呈現的止痛活性更強，而呼吸不順暢、嘔心及嘔 ❹ 吐也減低（Paul et al·，J. Pharmacol· Exp· The 1989，251， 477-483 ； Frances et al., J. Pharmacol. Exp. The 1992, 262, 25-31)。專利申請案WO 95/05831中描述以口服形式治療 - 疼痛之M6G之用途。 . M6G係於 1968年由 Yoshimurai等人合成（Yoshimura，H.;

Oguri, K. ； Tsukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119)。以工業規模而言，以Koenig s-Knorr原理為基 礎之方法係低產率。除此之外，終產物中所存在的極微量 重金屬難以去除。最後，銀鹽必須加以回收。經由以原酸 144935.doc 201033218 酉曰形式存在於二甲基。比咬高氯酸鹽中之酿供體之合成來合 成M6G之方法係進一步解釋於專利申請案w〇 99/6443〇 中。然而’該方法僅得到約3 0%之低糖化作用產率。除此 之外，此等與用攪拌方式在非均勻介質之糖基化作用有關 之方法難以實施於工業埤模上。 其他進行Ο型糖基化的方法業已發展出來，特別是經由 以亞胺或硫芳基形式之活化作用。這些須在特定條件 (即，嚴格無水條件（換言之，含水量小於1〇〇 ppm)及低溫 條件）下進行的步驟在工業規模上會造成主要限制。除此 之外，經由硫芳基中間產物之活化作用通常係使用硫酚， 其會釋放出噁心難聞氣味，這是工業規模實施上的問題。 因此在工業規模上，仍有需要一種不僅可高產量且具有 最小技術限制而可生產此等衍生物方法之需求。 【發明内容】 本發明目標係提出以至少6〇%產率製備M6G或其衍生物 、、 X方法的糖基化步驟係在均質化介質中進行，此 *T耐又潮濕（即，其可允許高達沖瓜範圍之含水量）、 及在約20°C溫度下進行。 、'星由如本發明方法可達到此目標包含醣衍生物與作為 糖化何生物之供體之三齒代乙醯亞胺酯及作為糖基化衍生 物又體之一嗎啡衍生物之組合用途，使其可能獲得極佳立 體選擇性。 現已發現具有最小工業限制且符合產率之方法。 因此’根據本發明第—態樣係關於製備M6G或其衍生物 144935.doc 201033218 之方法，其包含由以下組成之步驟： 在芳族溶劑（未經取代或經 及（C】-C4)貌氧基組成之群之—夕 原子、（C丨-C4)烧基 小於或等於·20。。之熔點:戈：個取代基取代，其具有 -ΤΓ , ~~氣甲續酸三甲基矽酯存在 ⑴使對應下式（I)之化合物

其中： 心表不羰基、其中之Rs表示（Ci_C4)烷烴二基、埽 烴二基、（C2-C4)炔烴二基、雜原子（C1_C4)烷烴二基、雜環 (C3-C6)烷烴二基、（C5-C14)芳烴二基、雜原子（c4_Ci())芳烴 二基、二（C1()-C16)芳烴-氧化_二基或二（Ci。-Ci6)芳烴二基 之COR5CO、其t之116表示（C1_C4)烷烴二基、（CVC4)烯烴 二基、（C2-C4)炔烴二基、雜原子（Cl_c4)烷烴二基、雜環 (C3-C6)烧烴一基、（Cs-Cm)芳烴二基、雜原子（Cd。）芳經 一基、一（Cl0-Ci6)^r 煙-氧化-二基或二（Ci〇-Ci6)方趣二基 之 S02R6S02， 與對應下式（π)之葡萄糖醛酸衍生物反應， 144935.doc 201033218

PGO PG

其中： PG表示乙酿基、異丁醯基或苯甲醯基或三甲基乙醢 X表示三函代乙醯亞胺酯基’及 R4表示（CVC4)烷基羧酸酯基， (ii) 步驟⑴所獲得之產物與強鹼劑反應，且然後 (iii) 回收步驟（ii)所獲得之產物。 本發明一目標亦為對應於下式（ΠΙ)化合物，

(III) 其中： 1^係如以上定義， R2及R3獨立地表示以 基團： 上定義之基團PG或對應下式（IV)之

PGO PG

144935.doc (IV) 201033218 其中： R4及PG係如以上定義， 前提為R·2及尺3中至少一者表示式（IV)基團。 本發明一目標亦為對應於下式（I)化合物：

其中： 心係如以上定義。 【實施方式】 本發明上下文中，係採用下列定義： -基團PG : —種保護基團，其首先可保護合成期間之反 應性官能基（例如羥基或胺基），並且，其次係在合成結束 • 時再生完整反應性官能基。保護基團與保護及去保護方法 之實例係由Greene等人於第二版「有機合成令之保護基 團」所述（John Wiley & Sons，Inc” New York) 199卜特定 言之係指乙酿基、異丁醯基或苯曱醯基或三甲基乙醯基； -鹵原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； -(CrC4)烷基：含1至4個碳原子之經取代或未經取代， 直鏈或支鏈之飽和脂肪族基團，論述實例包括曱基、 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等基團, -羥基：-OH ; 144935.doc 201033218 _(CVC4)烧氧基：係指-0-(^4)炫基，其中（Cl_c4)烧基 如前定義； -羰基：c=o ; -(CVC4)烷烴二基 代、直鍵 '支鍵或環狀 含1至4個碳原子之經取代或未經取 之二價飽和脂肪族基團 論述實例 包括甲烷二基（-CH2-) 基（-ch(ch3)ch2-)、 團； 、乙燒二基（·ί：Η2-(：；Η2)、丙烷_2,3-二 丙烷-1，3-二基（-CH2-CH2-CH2-)等基 -(CrC4)烯烴二基：含2至4個碳原子之直鏈或支鏈單不 飽和或多不飽和二價脂肪族基團，其包含例如，一或兩個 不飽和乙烯，論述實例包括乙烯·二基（ ch=ch )、丨丙烯 -1,3-二基（-CH2-CH=CH-)等基團； -(Cz-C4)炔烴二基：含2至4個碳原子之直鏈或支鏈、單 不飽和或多不飽和二價脂肪族基團，其包含例如一或兩個 未飽和炔烴，論述實例包括乙炔二基（_(^(：_)及1丙炔_13_ 二基（-C = C-CH2-)基團； -(Cs-Cm)芳烴二基：含5至14個碳原子之經取代或未經 取代二價環狀芳族基團；論述實例包括基團（_〇__)、 (今（~P)、（XXX); -雜原子（C^-C：4)烧煙二基：較佳含1至4之間個碳原子之 如上定義之經取代或未經取代之烷烴二基，其包含—或多 個雜原子’例如氮、氧或硫、論述實例係醚氧化物二基·， -雜環（C3-C6)烷烴二基：較佳含3至6之間個之碳原子之 如以上定義之經取代或未經取代之環狀（C3_C6)烷烴二基， 144935.doc •10· 201033218 氮、氧或硫，論述實例包 環硫乙烧二基及。比„南二其 其包含一或多個雜原子，例如 括環氧乙烷二基、氮丙咬二基 基團； '雜原子（c4-c10)芳烴-A + ㈨方皂―基.較佳含4至10之間個碳原子 之二價環狀芳族基團，且&人 于 囡其包含一或多個雜原子，例如， 氮、氧及硫，論述實例包括基團··

<(Cl°_Cl6)芳烴二基：包含兩個芳環之二價基團，每 個環可能各獨立地經取代< 可 八4禾經取代，較佳含10至16個碳 原子，論述基團係： -二（C丨。-(：丨6)芳烴氧化二基：包含兩個芳環之二價基 φ目’每個環各獨立地經取代或未經取代，含10至16個碳原 子，論述實例係基團： ;及 -心(:4)炫基繞酸醋基團：_C0_0_(C〜烧基，基團 (C1-C4)院基如前定義， 術。強驗劑」係指熟習此項技術者所習知方法中，可 在中性水溶液中充分解離或在中性水溶液中至少有較高解 離度之任何驗劑。特^言之，術語「強驗劑」表示氫氧化 144935.doc 201033218 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化銨； -術語：「室溫」指20至25°C範圍之溫度。 式（I)化合物

I 其中，1^表示羰基、其中之R5表示烷烴二基、 (C2-C4)烯烴二基、（C2-C4)炔烴二基、雜原子（CVC4)烷烴二 基、雜環（c3-c6)烷烴二基、（c5-c14)芳烴二基、雜原子 (c4-c10)芳烴二基、二（c10-c16)芳烴-氧化-二基或二 (C丨0-C16)芳烴二基之COR5CO、其中之R6表示（CVC4)烷烴 二基、（C2-C4)烯烴二基、（C2-C4)炔烴二基、雜原子（CVC4) 烷烴二基、雜環（c3-c6)烷烴二基、（c5-c14)芳烴二基、雜 原子（c4-c1())芳烴二基、二（c1()-c16)芳烴-氧化-二基或二 (c1(rc16)芳烴二基之so2r6so2。 在論述式（I)化合物中，特別是指： -對苯二曱酸二嗎啡-3-基酯， -間苯二甲酸二嗎啡-3-基酯， -鄰苯二曱酸二嗎。非-3-基酯， -富馬酸二嗎啡-3-基酯， -苯-1,2-二磺酸二嗎啡-3-基酯 -苯-1,3-二磺酸二嗎啡-3-基酯， 144935.doc -12- 201033218 -噻吩-2,5-二羧酸二嗎啡_3_基酯， -萘-2,7-二羧酸二嗎啡_3_基酯， 氧基苯曱酸二嗎啡_3_基酯， -二苯基-4,4，-二羧酸二嗎啡_3_基酯，及 •碳酸二嗎°非-3-基酯。 以上定義之式⑴化合物可根據各種方法製備特別是

由嗎啡之紛基與二竣酸進行酯化反應，並藉由共濟蒸 用去除水分。 亦可根據下述方法製備。 根據本發明一個特定實施例的方法，在步驟⑴之前，立 包含由以下組成之步驟：其中將r!如前定義之式尺仰化 。物與馬#於包含至少水、強驗劑及芳族溶劑之兩相介質 中反應，芳族溶劑係未經取代或經選自由齒原子、（c C) 烧基W收氧基組叙群之-或多個取代基取代\ ^ 溶劑具有小於或等於_20°C之熔點。 在製備式(I)化合物之程序中’較佳係引入相對於式

RlCl2化合物過量的嗎啡’例如，每1㈣化合物RlCl2引入 2.2 mol嗎啡之莫耳比。 使用之強鹼劑係氫氧化鈉。 特疋5之’以上論述之製程中使用之溶劑係氣苯、甲 苯1，2 一氣苯、us二說苯及ns三甲笨。使用氣苯 係有利的，因為其提供該等試劑最佳溶解。 π有利地，首先製備嗎啡與水之混合物，且以使其可能獲 得大於或等於10之ΡΗ之量添加強驗劑至其中。授拌該混合 144935.doc -13. 201033218 物直到獲得均質化溶液。將該溶劑及式RiCh化合物添加 至該均勻溶液中，較佳係慢慢地並有力地攪拌以使形態轉 化。 本發明一目標亦係對應於式（I)之化合物。 該等化合物係用作合成M6G或其衍生物之中間產物。 式（II)化合物 對應於下式（II)之葡萄糖醛酸衍生物

PG表示乙醯基、異丁醯基、苯曱醯基或三甲基乙醯 基， X表示三齒代乙醯亞胺酯基及 R4表示（cxl-cyl)烷基羧酸酯。 特定言之，式（II)葡萄糖醛酸衍生物係具有一或多個以 下特徵之彼等物質： -PG表示乙醯基， -X表示-OCNHCl3 或-OCNPhCF3，及 -R4表示甲基羧酸酯基。 根據本發明製程之特定實施例，式（Π)葡萄糖醛酸衍生 物係2,3,4-三-Ο-乙醯基-α-D-葡萄糖醛酸酯三氯乙醯亞胺甲 基醋。 144935.doc • 14- 201033218 式（II)化合物係以此項技術中所習知之各種方法製備。 例如，2,3，4-三-0-乙醯基-α-D-葡萄糖醛酸酯三氯乙醯亞 胺曱基酯係如以下方案1描述之方法合成： 方案1

嗎福林

ACA°cO ch2ci2 OAc K2C〇3 CH2CI2 OAc 該等合成方法係特別述於針對2,3,4-三-O-乙醯基-a-D-葡 萄糖酸酸S旨三氯乙醯亞胺S旨之Chem. Pharm. Bull. 53 (6) 684-687 (2005)、針對三-Ο-三甲基乙醯基衍生物之J. Chem· Soc. Perkin Trans. 1 1995、及針對三- Ο-苯曱酸酉旨衍 生物之Liebigs Ann. Chem. 1983，570-574。 步驟（i)之參數 如前表明，本發明製程步驟⑴中，在有芳族溶劑及三氟 曱磺酸三甲基矽酯存在下，將式（I)化合物與式（II)葡萄糖 醛酸衍生物進行反應。 可以使用如前定義之芳族溶劑，特別係指氯苯、曱苯、 1,2-二氯苯、1，3,5-三氟苯基及1，3,5-三甲苯。步驟⑴期間 及在如前所示式（I)化合物之製備期間，使用氯苯是特別有 利的。 144935.doc -15- 201033218 根據特定一個實施例中，該式（II)衍生物與該式（I)化合 物之莫耳比係介於2與5之間，且特別是為4。 該反應係在弱路易斯酸（三氟甲磺酸三甲基矽酯 (TMSOTf))存在下進行。 丁1^8〇丁£與式（1)化合物之莫耳比係介於2.2與20之間，且 特別是3.1。 根據特定一個實施例中，該TMSOTf係以兩階段引入： 在添加葡萄糖醛酸衍生物之前，將第一部分引入至溶於芳 族溶劑之式（I)化合物溶液中，以便鹽化式（I)化合物之兩個 氮原子，及然後將剩餘的部分在添加葡萄糖醛酸衍生物後 引入，以進行Ο-糖基化作用。 進行步驟⑴會導致形成對應於下式（III)之化合物：

(III) 其中： R丨係如以上定義， R2及R3獨立地表示以上定義之基團PG或對應於下式（IV) 之基團：

PGO PG

(IV) 144935.doc -16- 201033218 其中： R4及PG係如以上定義， 限制條件為R2及R3中至少一者表示式（Iv)基團。 本發明目標亦對應於式_化合物，該等化合物係作為 合成M6G或其衍生物之中間產物。 較佳地，&及Rs兩者代表式（IV)基團。 在本發明目標之式（ΠΙ)化合物中，第—群化合物具有— 或多個以下特徵： ' -R!表示對苯二甲醯基， -I及I中至少一者表示式（IV)之基團，其中心係23，4_ 三-〇-乙醯基·β·ϋ-葡萄糖經酸甲基s旨基图及扣係乙酿基， 在該等化合物中，特定論述之化合物係 -6-0-(甲基2,3,4-三乙醯基仰_葡萄糖駿酸醋基）嗎 ’-3-基對苯二曱酸6_〇_乙醯基嗎啡_3_基酯，及 [6 〇 (甲基2,3,4-二-〇-乙醯基_p_D_葡萄糖酸酸醋）嗎 φ 啡―3-基]對苯二曱酸酯。 步梯（Π)之參數 如剛所不’將步驟⑴所獲得之產物（即，式（III)化合物） 與強驗劑反應。 • 根據特定-個實施财，在添加錢劑之前，根據此項 技術中各知之方法，例如，藉由提取有機相，選擇性地在 減壓下，最後以蒸發作用，將芳族溶劑去除。 矣又而13然後將式（Ιπ)化合物溶解於比例範圍為20/80 至80/20水-醇類處合物（例如甲醇/水混合物）中，同時授 144935.doc 201033218 拌，直到獲得均勻混合物。 該混合物通常冷卻至小於或等於5 °c之溫度。 然後通常以可獲得大於或等於1〇’及特定言之大於或等 於12.5之pH之量，將強驗劑引入該混合物中，並保持不要 超過5°C之溫度。 根據特定一個實施例中’該強鹼劑係氫氧化鈉。 然後將所獲得之混合物加熱至（例如）2(rc 一段足以完成 §玄反應之時間，例如1小時。 當欲得到呈鹼形式之M6G或其衍生物時，酸化預先冷卻 _ 至例如】於或等於5 C之溫度之該混合物，以使其具有小 於將口成產物pKai pH ’例如至pH=5 6。特定言之係藉由 添加鹽酸進行酸化作用。 然後將所獲得之混合物加熱至（例如）2(TC —段足以完成 該反應之時間，例如30分鐘。 步驟（iii)之參數 .藉由（例如）過遽及然後於真空下濃縮過遽物，回收步驟 (ii)後所得之產物，其獲得之H即為粗產物形式。 © 有利地，可以純化形式回收產物，其係藉由此項技術中 =任何純化方法，特定言之，藉由脫鹽，其中較合適接 者a由離子父換樹脂上之—或多個步驟之吸附作用及去吸 附:用且然後視需要—或多個溶解/蒸發/結晶循環完成。-針對特殊目的去除之殘留醋酸納及對苯二甲酸鈉 例如’於5〇C時，於乙醇（特定言之於甲醇） 可冷解M6G或其衍生物之條件下，重新懸浮過滤物 144935.doc -18- 201033218 超過3小時，且然後過濾獲得之混合物以去除固體顆粒， 及藉由例如減壓下蒸發乾燥獲得之殘留物。 使用離子交換樹脂繼續進行純化。根據特個實施例 中，將之前所獲得之殘留物重新懸浮於去礦物質水中，且 然後例如藉由添加硫酸將該懸浮液酸化至pH介於2與4之間 特疋。之係大於或等於3 m及在可吸附m6G或 〃衍生物之條件下，使濾出物與陽離子樹脂接觸，例如並 鲁於20°C授拌30分鐘’且然後過滤。重複該等操作直到遽出 物不含M6G或其衍生物。然後以驗溶液（例如，以氨水）將 該樹脂釋出所吸收的物質。獲得之鹼溶液經酸化至5與7之 間之pH及特疋3之為6，且然後藉由例如減壓下蒸發乾 燥。 最後，此殘留物重新懸浮於比例範圍為2〇/8〇至8〇/2〇之 水-醇類混合物（例如甲醇/水混合物）中，且於使其完全溶 解之條件下加熱，例如回流3〇分鐘，且然後緩慢將該均質 • 化混合物冷卻，例如至〇°C，時間超過2小時，第一次結晶 會在3 5 °C時出現。 該結晶係於例如燒結漏斗中分離，例如以曱醇清洗，最 後藉由例如加熱及於真空下蒸發進行乾燥。 本發明係藉由下列實例以非限制性方式加以說明。 實例 合成作用 方案2描述合成式⑴及式（m)化合物及亦M6G&其衍生 物之中間產物。 144935.doc -19- 201033218 方案2中，當未描述起始化合物及試劑之製備方法時， 該等起始化合物及試劑係可購得的，或以描述於文獻中或 亦如本文所述或此項技術中習知方法製備。 方案2

以下實例描述製備根據本發明之某些化合物。該等實例 並未限制及僅用於說明本發明。 製備式（I)化合物 實例1- 對苯二甲酸二嗎啡-3-基酯 144935.doc -20- 201033218

於室溫下，將對笨二甲醯氯（12.0公克，0.0594 mol)逐份 添加至含嗎啡單水化物（4〇.〇公克，0.132 mol)之0.66 N氫 氧化鈉（300毫升，0.198 mol)及氯苯（300毫升）之溶液中， ❹ 添加時間超過2.5小時。在添加完成後，攪拌該反應介質 15分鐘。 濾出所形成之沉澱，並於氣苯/0.66 Ν氫氧化鈉混合物 (300毫升/300毫升）中再漿化，且然後以水清洗（3x250毫 升）以獲得呈白色晶體之對苯二甲酸二嗎_-3-基酯（38.2公 克，92%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)5 8.30 (s，4Η，CH-對苯二曱 酯），6.87(d，2H，J 8.0 Hz, H-1)，6.67 (d，2H，J 8.0 Hz, H-2)， 馨 5.83 (m, 2H, H-8), 5.32 (m, 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.0 Hz, H-5), 4.20 (m, 2H, H-6), 3.40 (m, 2H, H-9), 3.10 (m, 2H, H-10a), 2.74 (m, 2H, H-14), 2.67-2.61 (m, 2H, H-16a), 2.47 (s, 6H, NCH3), 2.42-2.31 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.13-2.05 (m，2H，H-15a)，1.96-1.92 (m，2H，H-15b)。 13C NMR (75 MHz, -CDC13) δ 163.3 (C=0), 148.8 (C-ipso)，134.3 (C-8)，130.5 (CH-對苯二甲酸酯），129.7， 128.6 (C-ipso)，127.8 (C-7)，126.4 (C-ipso)，121.1 (C-l), 144935.doc -21- 201033218 120.0 (C-2), 92.5 (C-5), 65.9 (C-6), 58.9 (C-9), 46.4 (C- 16), 43.1 (NCH3), 42.7 (C-13), 40.5 (C-14) 35.3 (C-15), 20_9 (C-10) 〇 高解析度質量（ES) -C42H42N2〇8[M+H2]2+之計算值： m/z=351.1471 -實測值： ，、 m/z=351.1467。 以下實例2至11之化合物係以相同方法製備 實例2- 間苯二甲酸二嗎嗓-3-基瑪

OH

^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.〇〇 rt 1T V 5 J 1.5 Hz, H- 2'), 8.44 (dd, J 1.5 Hz, J 8.0 Hz, H-4' u

5 n'6 )> 7.66 (t, 1H, J 8.0 Hz, H-5，），6.87 (d, 2H, J 8.0 Hz H 1、

6,67 (d, 2H，J 8.0 Hz, H-2), 5.83 (m, 2H, H-8), 5.32 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.0 Hz, H-5), 4.20 (ms 2H, H-6) ^ J·40 (m, 2H, H-9), 3.09 (m，2H, H-lOa), 2.72 (m，2H, H-14、， ”，2.66-2.60 (m，2H， H-16a), 2.47 (s, 6H, NCH3), 2.43-2.30 、m，4H，H-10b，H- 16b), 2.15-2.04 (m, 2H, H-15a), 1.95-1 Ql , (m, 2H, H- 15b)。 質量（化學電離）：[M+H]+=701.6。 實例3- 鄰苯二甲酸二嗎啡-3-基曄 144935.doc -22· 201033218

NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (dd, 2H, J 3.5Hz, J 6.0 Hz, H-3', H-6'), 7.67 (dd, J 3.5 Hz, J 6.0 Hz, H-4', H-❿ 5'), 6.87 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-l), 6.59 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.74 (m, 2H, H-8), 5.29 (m, 2H, H-7), 4.81 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.15 (m, 2H, H-6), 3.37 (m, 2H, H-9), 3.06 (m, 2H, H-lOa), 2.70 (m, 2H, H-14), 2.61-2.56 (m, 2H, H-16a), 2.44 (s, 6H, NCH3), 2.42-2.27 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.08-2.05 (m, 2H，H-15a)，1.80 (m, 2H，H-15b)。 質量（化學電離）：[Μ+Η]+=701·6。 實例4- 富馬酸二嗎啡-3-基酯

NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.23 (s, 2H, CHCOO), 6.81 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-l), 6.64 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.78 (m, 144935.doc -23- 201033218 2H, H-8), 5.30 (m, 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.0 Hz, H-5), 4.19 (m, 2H, H-6), 3.42 (m, 2H, H-9), 3.08 (m, 2H, H-lOa), 2.74 (m, 2H, H-14), 2.69-2.63 (m, 2H, H-16a), 2.47 (s, 6H, NCH3), 2.42-2.30 (m, 4H, H-10b, H-16b), 2.16-2.06 (m, 2H, H-15a)，1.92 (m, 2H，H-15b)。 質量（化學電離）：[M+H]+=651_6 實例5- 苯-1,2-二磺酸二嗎啡-3-基酯

*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24 (dd, 2Η, J 3.5 Hz, J 6.0 Hz, H-3', H-6'), 7.77 (dd, J 3.5 Hz, J 6.0 Hz, H-4', H-5'), 6.79 (d, 2H, J 8.5 Hz, H-l), 6.51 (d, 2H, J 8.5 Hz, H-2), 5.69 (m, 2H, H-8), 5.22 (m, 2H, H-7), 4.81 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5)，4.15 (m, 2H，H-6), 3.35 (m，2H, H-9)，3.02 (m, 2H, H-lOa), 2.65 (m, 2H, H-14), 2.60-2.54 (m, 2H, H-16a), 2.41 (s, 6H, NCH3), 2.40-2.22 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.05- 2.00 (m，2H，H-15a), 1.77-1.72 (m，2H, H-15b)。 質量（化學電離）：[M+H]+=773.6 實例6- 苯-1，3-二磺酸二嗎啡-3-基酯 144935.doc -24- 201033218

NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24 (m, 3H, H-2', H-4', H-6'), 7.78 (t, 1H, J 8.5 Hz, H-5'), 6.51 (m, 4H, H-l, H-2), 5.66 (m, 2H, H-8), 5.27 (m, 2H, H-7), 4.85 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.15 (m, 2H, H-6), 3.34 (m, 2H, H-9), 3.03 (m, 2H, H-lOa), 2.65 (m, 2H, H-14), 2.61-2.55 (m, 2H, H-16a), 2.42 (s, 6H, NCi/j), 2.35-2.24 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.09-1.99 (m，2H，H-15a), 1.79-1.75 (m，2H, H-15b)。 質量（化學電離）：[M+H]+=773.6。 實例7- 噻吩-2,5-二羧酸二嗎啡-3-基酯

NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 2Η, 6.86 (d, 1H, J 8.0 Hz, H-l), 6.66 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.79 (m, 2H, H-8), 5.30 (m, 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.18 (m, 2H, H-6), 3.40 (m, 2H, H-9), 3.09 (m, 2H, H-lOa), 2.75 (m, 2H, H-14), 2.68-2.62 (m, 2H, H-16a), 2.41 (s, 6H, NCH3), 2.40-2.30 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.14- 144935.doc -25- 201033218 2.05 (m, 2H，H-15a), 1.95-1.90 (m, 2H，H-15b)。 質量（化學電離）：[Μ+Η]+=708·6 實例8-萘-2,7-二羧酸二嗎徘-3-基酯

4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.83 (s，2Η, Η-Γ, Η-8’）， 8.27 (dd, J 1.5 Hz, J 8.5 Hz, 2H, H-3', H-6'), 8.08 (d, 2H, J 8.5 Hz, H-4', H-5'), 6.92 (d, 1H, J 8.0 Hz, H-l), 6.69 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.84 (m, 2H, H-8), 5.34 (m, 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.20 (m, 2H, H-6), 3.40 (m, 2H, H-9), 3.11 (m, 2H, H-lOa), 2.74 (m, 2H, H-14), 2.68-2.61 (m5 2H, H-16a), 2.47 (s, 6H, NC//3), 2.44-2.32 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.14-2.05 (m, 2H, H-15a), 1.96-1.90 (m, 2H, H-15b)。 質量（化學電離）：[Μ+Η]+=751·6 實例9- 4,4’-氧基苯甲酸二嗎啡-3-基酯

344935.doc -26- 201033218 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 4H, J 8.5 Hz, H-2', H-6'), 7.14 (d, 4H, J 8.5 Hz, H-3', H-5'), 6.87 (d, 2H, J 8.5 Hz, H-l), 6.67 (d, 2H, 7 8.5 Hz, H-2), 5.82 (m, 2H, H-8), 5.31 (m，2H, H-7)，4.95 (d，2H，J 6.5 Hz，H-5), 4.20 (m， 2H, H-6), 3.40 (m, 2H, H-9), 3.10 (m, 2H, H-lOa), 2.73 (m, 2H, H-14), 2.66-2.61 (m, 2H, H-16a), 2.42 (s, 6H, NCH3), 2.40-2.30 (m, 4H, H-10b, H-16b), 2.18-2.10 (m, 2H, H-秦 15a), 1.95-1.90 (m, 2H，H-15b)。 質量（化學電離）：[Μ+Η]+=793·5。 實例10- 二苯基-4,4'-二羧酸二嗎#-3-基酯

!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 4Η, J 8.0 Hz, H-2', H-6'), 7.79 (d, 4H, J 8.0 Hz, H-3', H-5'), 6.90 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-l), 6.68 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.84 (m, 2H, H-8), 5.32 (m, 2H, H-7), 4.95 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.22 (m, 2H, H-6), 3.41 (m, 2H, H-9), 3.11 (m, 2H, H-lOa), 2.74 (m, 2H, H-14), 2.68-2.63 (m, 2H, H-16a), 2.43 (s, 6H, NCH3), 2.42-2.32 (m, 4H, H-10b, H-16b), 2.17-2.11 (m, 2H, H-15a), 1.95-1.90 (m, 2H，H-15b)。 質量（化學電離）：[M+H]+=777.5。 ’ 144935.doc -27· 201033218 實例11- 碳酸二嗎啡-3-基酯

1), 6.59 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.70 (m, 2H, H-8), 5.23 (m, 2H, H-7), 4.97 (d, 2H, J 6.5 Hz, H-5), 4.15 (m, 2H, H-6), 3.36 (m, 2H, H-9), 3.11 (m, 2H, H-l〇a), 2.69 (m, 2H, H-14), 2.68-2.60 (m, 2H, H-16a), 2.43 (s, 6H, NCH3), 2.40- 2.27 (m，4H, H-10b，H-16b), 2.10-2.04 (m, 2H, H-15a)， 1.94-1.90 (m, 2H, H-15b) ° 質量（化學電離）：[Μ+Η]+=597·5。 糖基化作用 於至溫下，將TMSOTf(27微升，0.15 mmol)添加至含二 嗎啡-3-基對苯二甲酸酯（50毫克，〇.〇71 mmol)之氣苯（4毫 升）溶液中。將該反應混合物攪拌3分鐘，接著添加曱基 2,3,4-三-〇-乙醯基_a_D-葡萄糖醛酸酯三氣乙醯亞胺酯（171 毫克，〇·36 mmol)，且然後添加TMSOTf(13微升，0.071 mmol) ° 於室溫下，攪拌反應介質30分鐘。 添加NaHCO3(100毫克），接著添加CH2C12(5毫升）及水（5 毫升）。分離該有機相並經Na2S04乾燥。 在減壓下去除該溶劑。獲得比例為7/30/63之三種產物： 144935.doc •28· 201033218 · 3一 ΓΓ:醯基嗎啡冬基]對苯二曱酸酯、6-〇_乙醯基嗎啡 (甲基2,3,4-二_〇·乙醯基_p_D_葡萄糖醛酸酯）嗎 啡-3-基對4二甲酸及二[6_〇·(甲基2,3,4_三乙酿基_卜 D·葡萄糖駿酸賴)嗎，卜3_基]對苯二甲酸醋之混合物。 藉由反相製備色譜法純化（95/5至20/80之（Η2Ο+0.1ο/0 TFA)/CH3CN梯度），使三種成分分離。 實丨 對苯一甲酸二[1 2 3-0-乙酿基嗎_ _3-基】醋

144935.doc -29· 1 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.30 (s，4H，C7/-寿茗二 f 2 MM), 6.91 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-l), 6.66 (d, 2H, J 8.0 Hz, H-2), 5.67 (m, 2H, H-8), 5.46 (m, 2H, H-7), 5.15 (m, 4H, φ H-5, H-6), 3.43 (m, 2H, H-9), 3.10 (m, 2H, H-10a), 2.81 (m, 2H, H-14), 2.67 (m, 2H, H-16a), 2.47 (s, 6H, NC/f3), 2.43-2.34 (m, 4H, H-lOb, H-16b), 2.14-1.91 (m, 10H, CH3CO, H-15)。 3 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.4, 163.2 (C=0), 149.5, 13 3.6, 132_5, 131.8, 131.6 (C-φίο)，130.3 (CH-對苯二曱酸 酯），129.2 (C-7)，128.7 (C-8)，121·9 (C-l)，119.5 (C-2)， 88.7 (C-5), 68.0 (C-6), 58.9 (C-9), 46.5 (C-16), 42.8 (^CH3), 42.7 (C-13), 40.3 (C-14) 35.0 (C-15), 20.8 (C-10), 201033218 20.6 (C//3CO)。 高解析度質量（ES) -C46H46N201()[M+H2]2+計算值： m/z=393.1576 •實測值： m/z=393.1560。 實例13- 6-0-(甲基2,3,4-三-〇-乙醯基-p-D-葡萄糖醛酸 酯）嗎啡-3-基對苯二甲酸6-0-乙醢嗎啡-3-基酯

*11 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.31 (m，4H，C//-對苯二曱 酯），6.89 (m，2H，H-l，H-l·)，6.65 (m，2H，Η-2, Η-2，），5·77 (m, 1H, H-8'), 5.68 (m, 1H, H-8), 5.46 (m, 1H, H-7), 5.33 (m，1H，H-7，），5.19 (m，2H，H-3"，H-4"), 5.15 (m，1H, H-6)， 4.96 (m，3H，H-2"，H-5, H-5，），4.86 (d，1H，7.5 Hz，H-l")， 4.31 (m, 1H, H-6'), 4.05 (m, 1H, H-5"), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.48 (m, 2H, H-9, H-91), 3.11 (m, 2H, H-lOa, H-10a'), 2.85-2.65 (m, 4H, H-14, H-14', H-16a, H-16a'), 2.52-2.37 (m, 10H, NC//3, H-lOb, H-10b', H-16b, H-16b'), 2.15-1.85 (m, 13H，H-15, H-15'，C7/3CO), 1.73 (s，3H，CT/3CO)。 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.4, 170.1，169.4, 169.0, 144935.doc •30- 201033218 167.3, 163.6, 163.3 (C=0), 150.4, 149.5, 133.7, 133.6 (C-ipso), 132.0, 131.6, 130.8, 130.6, 130.3 129.0, 128.9 (CH-對苯二曱酯，C-8, C-8'，C-7, C-7'，〇和£?)，122.2, 122.0 (Ο-ΐ， C-l')， 119.6, 119.3 (C-2, C-2'), 99.3 (C-Γ), 89.8, 88.7 (C-5, C-5')，73.7 (C-6')，72.7 (C-5，），71.8 (C-3"或 C-4")， 71.0 (C-2")，69.4 (C-3"或 C-4"), 67.9 (C-6)，59.0, 58.8 (C-9, C-9'), 46.6, 46.3 (C-16, C-16'), 42.8 (NCH3), 40.6, 40.2 (C-φ 14, C-14') 35.2, 34.9 (C-15, C-15'), 21.2, 21.0, 20.7, 20.6, 20.5, 20.4 (C-10, C-10, C/i3CO) 〇 高解析質量（ES) -C57H6〇N2018[M+H]2+計算值： m/z=530.1921 -實測值·· m/z=530.1918。 實例l4- 二[6-0-(甲基2,3,4-三_〇_乙醢基_p_D-葡萄糖 醛酸酯）嗎啡-3-基】對苯二甲酸酯

iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.34 (s，4H，CH-對苯二曱 酸酯），6.90 (d，2Η，·/ 8·0 Ηζ，H-l)，6.63 (d，2Η，·/ 8.0 Ηζ， Η-2), 5.77 (m, 2Η, Η-8), 5.34 (m, 2Η, Η-7), 5.23 (m, 4Η, Η-3', Η-4'), 5.02-4.94 (m, 4Η, Η-2', Η-5), 4.86 (d, 2Η, J 7.5 144935.doc • 31 · 201033218 Ηζ，Η-Γ)，4.32 (m，2H，H-6)，4.06 (d，2H，·/ 9.5 Hz，H-5，）， 3.72 (s, 6HS OCH3), 3.48 (m, 2H, H-9), 3.11 (m, 2H, H-10a), 2.75-2.60 (m, 4H, H-14, H-16a), 2.51-2.25 (m, 10H, NCH3i H-lOb, H-16b), 2.16-1.90 (m> J6H, H-15, CH3C〇), 1.75 (s，6H，C//3CO)。 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 170.0, 169.4, 169.3, 167.4, 163.9 (C=0)，150.4, 133.7, 132.5, 131.7, 131.4 (C-i沖）， 130.6 (CH-對苯二甲酸酯，C-8)，128.9 (C-7)，122.0 (C-l)， 119.3 (C-2), 99.2 (C-l')5 88.7 (C-5), 73.6 (C-6), 72.9 (C- 5')，71.7 (C-3’或 C-4’），70.9 (C-2，），69.4 (C-3,或 C-4·)，58.8 (C-9), 52.9 (OCH3), 46.2 (C-16), 43.1 (NC//3), 41.1 (C-14), 35.7 (C-15), 21.0 (C-10), 20.6, 20.5, 20.4 (CH3CO) ° 高解析質量（ES) •C68H74N2026[M+H]2+計算值： m/z=667.2265 -實測值： 。 皂化獲自O-葡萄糖普保合之中間產物 在處理及提取獲自偶合作用之有機相（氣苯）後，於減壓 下（15毫巴）蒸發掉該氯苯，以獲得棕色油脂（m=47 4公 克）。在30°C下，將甲醇（140毫升）與去礦物質水（35毫升） 之混合物邊攪拌邊添加至該油脂中，並直到獲得均質化混 合物。然後將該混合物冷卻至_5°c。 將62.5毫升/辰縮虱氧化鈉溶液（3〇%. m/m)添加至該混合 物中，主思反應器中溫度不要超過5。匚。然後於2〇(>c時， 在氮氣下，加熱該混合物（PH=12.72)1小時，且然後冷卻 144935.doc •32- 201033218 至-3〇C。 將37毫升鹽酸溶液（37% HC1)添加至因此獲得之混合物 中（pH=5.6)。然後於20。(：下’加熱該混合物並維持此溫度 達30分鐘（pH穩定於5.6)。然後過濾該混合物並於真空下 (15毫巴）濃縮所獲得之濾出物，以獲得67〇公克乾燥萃取 物。 純化獲自皂化及酸化作用之殘留物 φ 於50°C時’將該殘留物懸浮於500毫升甲醇中3小時（脫 鹽）’以便在減壓下（15毫巴）過濾及蒸發之後獲得含30.8 公克經HPLC分析之嗎啡（約30%)及M6G(約70%)之混合物 之殘留物。 將之前獲得之殘留物懸浮於100毫升去礦物質水中，並 以98% ΗΑ〇4(2毫升）將所獲得之懸浮物酸化至3.58，且然 後過濾。 將6公克以商品名「irp 69」購自Rohm & Hass公司之樹 脂添加至濾出物（根據由HPLC所獲得之估算，其相對於所 包含之M6G之重量比為3)中。於20°C ’攪拌因此獲得之均 質化混合物30分鐘且然後過濾。 重複該操作直到所含M6G被耗盡》 用經稀釋氨水（3% NKUOH)將所獲得樹脂釋出被吸附的 物質，及用經稀釋HC1將所獲得之鹼性溶液（ρΗ=1〇·9)中性 化至約5至6之pH。 減壓下（15毫巴），蒸發所獲得之酸性含水溶液，可獲得 5.6公克乾燥殘留物。 144935.doc •33· 201033218 其經HPLC確認（M6G含量約80%)。

再結晶M6G 將先前殘留物（5.55 g)懸浮於水（166.5 ml)及甲醇（277.5 ml)混合物_。該混合物經回流（90°C)30分鐘，且然後冷卻 至0°C超過2小時。第一次結晶會在35°C時形成。 該結晶物係於燒結漏斗中分離及然後以5毫升曱醇清 洗。經80°C，在15毫巴下乾燥之後，可分離出2.6公克純 化的M6G(有機物純度> 99%)。

HPLC(M6G含量）=98.6°/〇 質量（化學電離）=[M+H]+=462.2。 13C NMR (75 MHz, CDC13)(D20/交換NaOD) δ (ppm土0.01 ppm): 129.71, 127.42 (Cl, C2); 155, 73, 149.25 (C3, C4); 98.19 (C5); 111.12 (Cl'); 85.82, 85.17, 82.94, 82.77, 81.40 (C6, C2', C3', C4', C5'); 68.66 (C9); 55.76 (C16); 52.07 (C13); 50.79 (C17); 48.34 (C14); 42.80 (C15); 30.70 (CIO); 185.30 (C02H) 144935.doc -34-

Claims (1)

1. 201033218 七、申請專利範園： 1. 一種製備嗎啡-6-葡萄糖酸酸普或其衍生物之方法，其包 含以下所組成之步驟： (1)在未經取代或經選自由鹵原子、（Ci_C4)烷基及 (G-C4)烷氧基之群之一或多個取代基取代之芳族溶剤 (該等溶劑具有小於或等於_2〇t之熔點），及三氟甲磺酸 三甲基石夕炫S旨存在下， 使對應於下式（I)之化合物

   其中： 心表示羰基，其中之1表示（CVC4)烷烴二基、（C2_C4) ❹ 烯烴二基、（C2-C4)炔烴二基、雜原子（Cl_c4)烷烴二 基、雜環（C3-C6)烷烴二基、（c5_Ci4)芳烴二基、二 (C1(rc16)芳烴-氧化-二基、二（CiQ_Ci6)芳烴二基或雜原 子（c4-c10)芳烴二基之C0R5C0 ’其中之r6表示（Ci_c4) 烷烴二基、（c2-c4)烯烴二基、（C2_C4)炔烴二基、雜原 子（CVC4)烧烴二基、雜環（c3_c6)烷烴二基、（CVCi4) 芳fe二基、雜原子（c4-c10)芳烴二基、二（Cl〇_Ci6)芳 烴-氧化-二基或二（Ci〇-C16)芳烴二基之S〇2R6S〇2， 與對應於下式（II)之葡萄糖盤酸衍生物反應， 144935.doc 201033218

   OPG (II) 其中： PG表示乙酿基、異丁醯基或苯甲醯基或三甲基乙酿 基， X表示三鹵代乙醯亞胺酯基，及 R4表不（〇丨-〇4)烧基叛酸醋基， (ii) 使步驟⑴所獲得之產物與強鹼劑反應，且然後 (iii) 回收於步驟⑴所獲得之產物。 2. 如請求項1之製備方法，其中在步驟⑴之前，使其中& 如請求項1所定義之式R】C12化合物與嗎啡於至少包含 水、強鹼劑及芳族溶劑之兩相介質中反應，該芳族溶劑 係未經取代或經一或多種選自由自原子、（Ci_C4)烷基及 (CrC4)烷氧基所組成之群的取代基取代’該溶劑具有小 於或等於-2〇t之熔點。 八特徵在於該式⑴之化合物係 3. 如請求項1或2中之方法， 選自由以下所組成之群. -對苯二甲酸二嗎啡_3_基酯， -間苯二甲酸二嗎啡_3_基酯， _鄰苯二甲酸二嗎啡·3_基酯， -畐馬酸^一嗎哪-3、基醋， -苯-1，2-二磺酸二嗎啡_3_基酯， -苯-1，3-二磺酸二嗎啡_3•基酯， 144935.doc 201033218 1吩_2,5_二緩酸二嗎啡-3-基酯， -萘·2’7-二羧酸二嗎啡基酯， 4,4-氧基笨曱酸二嗎啡基酯， -二本基-4,4、二羧酸二嗎啡_3_基酯，及 _碳酸二嗎啡-3-基酯。 4.如先前請求項φ& — + 中4 一項之方法，其特徵在於該式之 化合物具有—或多個以下特徵：

   -PG表示乙醯基， X表示-〇CNHCl3 或-〇CNPhCF3，及 •R4表示曱基羧酸酯基團。 先前明求項中任一項之方、法，其特徵在於該式⑼之 化合物係2,3,4_三_〇·乙醯基灿_葡萄糖搭酸醋三氯乙酿 亞胺甲基酿。 6.如先刖。月求項中任一項之方法，其特徵在於該等芳族溶 劑係選自氯笨、甲苯、.二氯笨、u，5_三氣苯及 φ 1,3,5-三曱苯。 如先前請求項中項之方法，其特徵為該強驗劑係氣 氧化鈉。 8.如先前請求項中任-項之方法，其特徵在於該式（π)葡 萄糖醛酸衍生物對該式（I)化合物之莫耳比係介於2及5之 間。 9.如先前請求項中任一項之方其特徵在於三氟甲磺酸 三甲基矽烷醋對該式⑴化合物之莫耳比係介於22及2〇之 間。 144935.doc 201033218 一種式（III)化合物

   ίο. (III) 其中： 係如請求項1所定義， 1所定義之PG或下式（IV)之 R2及R3獨立表示如請求項 基團：

   OPG (IV) 其中： R·4及PG係如請求項1所定義， 11. 12. 限制條件為中至少—者表M(IV)基團。 如請求項10之化合物’其特徵在於該化合物具有 個以下特徵： 夕 •心表示對苯二甲酸酯基團， _R2及R3中至少一者表示式（IV)基團，其中I係甲基 2’3,4-二_〇_乙醯基_卜1)_葡萄糖醛酸酯基及1^係乙醯旯。 如吻求項10或11之化合物，其特徵在於該化合物 由下列所組成之群： 自 144935.doc 201033218 _6_0-(甲基2,3,4·三-Ο-乙醯基-β-D-葡萄糖醛酸酯）嗎 啡-3-基對苯二甲酸6-0-乙醯基嗎#-3-基酯，及 -二[6-0-(甲基2,3,4-三-0-乙醯基-β-D-葡萄糖醛酸酯） 嗎°非-3-基]對苯二曱酸酯。 13. —種式（I)化合物

   其中： 係如請求項1所定義。 14.如請求項13之化合物，其係選自由下列所組成之群： -對苯二曱酸二嗎啡-3-基酯， -間苯二甲酸二嗎啡-3-基酯， 〇 -鄰苯二甲酸二嗎啡-3-基酯， -富馬酸二嗎啡-3-基酯， -苯-1，2 -二續酸二嗎D非-3 -基醋， 苯-1，3 -二續酸二嗎徘-3 -基醋’ -噻吩-2,5-二羧酸二嗎啡-3-基酯， -萘-2,7-二羧酸二嗎啡-3-基酯， -4,4'-氧基苯曱酸二嗎啡-3-基酯， -二苯基-4,4'-二羧酸二嗎徘-3-基酯，及 -二碳酸嗎啡-3-基酯。 144935.doc 201033218 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為·'（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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